RS63155B1 - N-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksiamidna jedinjenja kao inhibitori kalikrein plazme - Google Patents

N-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksiamidna jedinjenja kao inhibitori kalikrein plazme

Info

Publication number
RS63155B1
RS63155B1 RS20220301A RSP20220301A RS63155B1 RS 63155 B1 RS63155 B1 RS 63155B1 RS 20220301 A RS20220301 A RS 20220301A RS P20220301 A RSP20220301 A RS P20220301A RS 63155 B1 RS63155 B1 RS 63155B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
phenyl
pyrazole
oxopyridin
fluoro
Prior art date
Application number
RS20220301A
Other languages
English (en)
Inventor
Rebecca Louise Davie
Hannah Joy Edwards
David Michael Evans
Simon Teanby Hodgson
Original Assignee
Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52349552&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS63155(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kalvista Pharmaceuticals Ltd filed Critical Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS63155B1 publication Critical patent/RS63155B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na enzime inhibitore koji su inhibitori kalikrein plazme i na farmaceutske kompozicije koje sadrže i koriste se kao inhibitori.
Pozadina pronalaska
[0002] Heterociklični derivati ovog pronalaska su inhibitori kalikrein plazme i imaju brojne terapeutske primene, posebno u lečenju vaskularne propustljivosti mrežnjače povezane sa dijabetičkom retinopatiom i dijabetičkim makularnim edemom.
[0003] Kalikrein plazma je serinska proteaza slična tripsinu koja može da oslobodi kinine od kininogena (pogledati K. D. Bhula i saradnici, “Kalikrein-Kinin Kaskada”, Encyclopedia of Respiratory Medicine, str. 483-493; J. W. Brajant i saradnici, “Kalikrein-kinin sistem humane plazme: fiziološki i biohemijski parametri” Kardiovaskularni i hematološki agensi u medicinskoj hemiji, 7, str. 234-250, 2009.; K. D. Bhula i saradnici, Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; i D. J. Kampbel, “Ka razumevanju kalikrein-kinin sistema: uvidi u meranja kininskih peptida”, Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). To je suštinski član kaskade unutrašnje koagulacije krvi iako njegova uloga u ovoj kaskadi ne uključuje oslobađanje bradikinina ili enzimsko cepanje. Prekalikrein plazma je kodirana jednim genom i sintetiše se u jetri. Izlučuju ga hepatociti kao neaktivnu prekalikrein plazmu koja cirkuliše u plazmi kao heterodimerni kompleks vezan za kininogene visoke molekulske težine koji su aktivirani da bi aktivirali kalikrein plazmu. Kinini su moćni posrednici zapaljenja koji deluju preko G proteina vazanog za receptore i antagonisti kinina (kao što je bradikinin antagonist) su prethodno istrazeni kao potencijalni terapeutski agensi za lečenje brojnih poremećaja (F. Markou and D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).
[0004] Smatra se da kalikrein plazma ima ulogu u brojnim zapaljenskim poremećajima. Glavni ihibitor kalikrein plazme je serpin, C1 inhibitor esteraze. Pacijenti koji imaju genetski nedostatak C1 inhibitora esteraze pate od naslednog angioedema (HAE) koji dovodi do povremenih otoka lica, ruku, grla, gastrointestinalnog trakta i genitalija. Plikovi koji nastaju pri akutnim epizodama sadrže visok nivo kalikrein plazme koja cepa kininogene visoke molekulske težine oslobađajući bradikinin, što dovodi do povećane vaskularne propustljivosti. Pokazalo se da je lečenje HAE velikim proteinom inhibitora kalikrein plazme efikasno, sprečava se oslobađanje bradikinina koji uzrokuje povećanje vaskularne propustljivosti (A. Lehman "Ekalantid (DX-88), inhibitor kalikrein plazme za lečenje naslednog angioedema i sprečavanje gubitka krvi u hirurgiji na kardiovaskularnoj pumpi” Expert Opin. Biol. Ther. 8, str. 1187-99).
[0005] Sistem kalikrein-kinin plazme je abnormalno bogat kod pacijenata sa uznapredovalim dijabetičkim makularnim edemom. Nedavno je objavljeno da kalikrein plazma doprinosi vaskularnim disfunkcijama mrežnjače kod pacova sa dijabetesom (A. Klermont i saradnici, “Kalikrein plazma posreduje vaskularnu disfunkciju mrežnjače i indukuje zadebljanje mrežnjače kod pacova sa dijabetesom”, Diabetes, 2011, 60, str. 1590-98). Štaviše, primena ASP-440 inhibitora kalikrein plazme je poboljšala i vaskularnu propustljivost mrežnjače i abnormalnosti protoka krvi u mrežnjači kod pacova sa dijabetesom. Zbog toga bi inhibitori kalikrein plazme trebali da imaju upotrebu kao tretman smanjenja vaskularne propustljivosti mrežnjače povezane sa dijabetičkom retinopatiom i dijebetičkim makularnim edemom.
[0006] Druge komplikacije dijabetesa kao što su moždano krvarenje, nefropatija, kardiopatija i neuropatija, od svih koje imaju veze sa kalikrein plazmom, takođe se mogu smatrati metama za inhibitor kalikrein plazme.
[0007] Sintetički inhibitori sa malim molekulima kalikrein plazme su prethodno opisani, na primer od strane Gereta u saradnika (“Peptid aldehid…” J. Peptid Res. 52, str. 62-71 (1998)), T. Griesbahera i saradnika (“Učešće kalikrein tkiva, ali ne kalikrein plazme u razvoju simptoma posredstvom endogenih kinina kod akutnog pankreatitisa kod pacova” British Journal of Pharmacology 137, str. 692-700 (2002)), Evans (“Selektivni dipeptidni inhibitori kalikreina” WO03/076458), Šelk i saradnici (“Inhibitori kininogenaze” WO92/04371), D. M. Evans i saradnici (Imunolfarmakologija, 32, str. 115-116 (1996)), Šelk i saradnici (“Inhibitori kininogena" WO95/07921), Antonson i saradnici ("Noviderivati peptida" WO94/29335), J. Kort i saradnici ("Šestočlani heterocikli korisni kao inhobitori serin proteaze" WO2005/123680), J. Sturzbeher i saradnici (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, str. 1929-34 (1994)), Ketner i saradnici (US 5,187,157), N. Teno isaradnici (Chem. Pharm. Bull. 41, str. 1079-1090 (1993)), W. B. Jangisaradnici (“Inhibitori malih molekula kalikrein plazme" Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, str. 2034-2036 (2006)), Okada isaradnici ("Razvojmoćnih i selektivnih inhibitora plazminai kalikrein plazma iistrazivanjanaodnosu struktura-aktivnost" Chem. Pharm. Bull. 48, str. 1964-72 (2000)), Steinmecer isaradnici (“Inhibitori serin proteaze slične tripsinu i njihova priprema i upotreba” WO08/049595), Zang isaradnici (“Otkriće visoko potentnih inhibitoramalih molekula kalikreina" Medicinal Chemistry 2, str. 545-553 (2006)), Sinha isaradnici (“Inhibitori kalikreinplazme" WO08/016883), Shigenaga isaradnici (“Inhibitori kalikrein plazme" WO2011/118672) i Kolt isaradnici ("Biohemijskakarakterizacija novog specifičnog kalikrein inhibitora visokog afiniteta", British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649). Takođe, Steinmecer isaradnici ("Serin proteaza inhibitori" WO2012/004678) opisujeciklične analoge peptida koji su inhibitori humanog plazmina i kalikrein plazme.
[0008] Do danas, nijedan sintetski inhibitor malih molekula kalikrein plazme nije odobren za medicinsku upotrebu. Molekuli koji su opisani i poznati u struci imaju nedostatke kao što su slaba selektivnost u odnosu na srodne enzime kao što su KLK1, trombin i druge serin proteaze, i slabu oralnu raspoloživost. Inhibitori velikog proteina kalilrein plazme predstavljaju rizik od anafilatičke reakcije kao što je prijavljeno za Ekalantid. Stoga ostaje potreba sa jedinjenjima koji selektivno inhibiraju kalikrein plazmu, koja ne dovode do anafilakse i koja su oralno raspoloživa. Šta više većina molekula poznatih u struci imaju vesoko polarnu i jonizujuću funkciju guanidina ili amidina. Dobro je poznato da takve funkcionalnosti mogu biti ogranične na propustljivost creva i stoga na oralnu raspoloživost. Na primer, Tamie J. Hilkot i Sukano Sinha ("ASP-634: Oralni lek kandidat za dijabetički makularni edem", ARVO 2012 6. maj-9.maja, 2012, Fort Lauderdale, Florida, Prezentacija 2240) su pisali da ASP-440, benzamid, ima nedostatak loše oralne raspoloživosti. Dalje se navodi da se absorpcija može poboljšati stvaranjem proleka kao sto je ASP-634. Međutim, dobro je poznato da prolek može imati nekoliko nedostataka, na primer lošu hemijsku stabilnost i potencijalnu toksičnost inertnog nosača ili neočekivanog metabolita. U drugom izveštaju, indol amidi se navode kao jedinjenja koja mogu da prevaziđu probleme vezane sa lekovima koji imaju lošu ili neadekvatnu ADME-toksičnost i fizičkohemijske osobine, iako nije predstavljena ili potvrđena inhibicija kalikrein plazme (Grifioen isaradnici, “Derivati Indol amidAisrodnajedinjenjazaupotrebuulečenju neurodegenerativnihbolesti", WO2010, 142801).
[0009] BioCryst Pharmaceuticals Inc. je izvestio o otkriću oralno raspoloživog inhibitora kalikrein plazme BCX4161 ("BCX4161, Oralni Kalikrein Inhibitor: BezbednostifarmakokinetičkirezultatiFaze 1 ispitivanja na zdravim volonterima", Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Issue 2, Supplement, februar 2014, strana AB39 i"Jednostavan, osetljiviselektivnifluorogenitestzapraćenje inhibitorne aktivnosti BCX4161 kalikrein plazmeu aktiviranoj plazmi", Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Issue 2, Supplement February 2014, strana AB40).
[0010] Postoji samo nekoliko izveštaja o inhibitorima kalikrein plazme koji nemaju funkcionalnosti guanidina i amidina. Jedan primer je Brendl i saradnici ("N-((6-amino-piridin-3-il)metil)-heteroaril-karboksiamidikao inhibitori kalikrein plazme" WO2012/017020), koji opisuje jedinjenja koja imaju funkcionalnost aminopiridina. Oralna efikasnost na modelu pacova je demonstrirana pri visokim dozama od 30 mg/kg i 100 mg/kg ali farmakokinetički profil nije objavljen. Stoga još uvek nije poznato da li će takva jedinjenja obezbediti dovoljnu oralnu raspoloživost ili efikasnost za napredovanje do klinike. Drugi primeri su Brendl i saradnici ("Aminopiridine derivati kao inhibitori kalikrein plazme" WO2013/111107) i Flohr i al. ("5-očlani heteroarilkarboksamidni derivati kao inhibitori kalikrein plazme" WO2013/111108). Međutim, nijedan od ovih dokumenata na navodi nikakve in vivo podatke i zbog toga još nije poznato da li će takva jedinjenja obezbediti dovoljnu oralnu raspoloživost ili efikasnost za napredovanje do klinike. Drugi primer je Alen i saradnici “Benzilamin derivati” WO2014/108679.
[0011] Zbog toga ostaje potreba da se razviju novi inhibitori kalikrein plazme koji će biti korisni u lečenju širokog spektra poremećaja, posebno smanjena vaskularne propustljivosti mrežnjače povezane sa dijabetičkom retinopatiom i dijabetičkim makularnim edemom. Poželjna jedinjenja će imati dobar farmakokinetički profil i posebno će biti pogodna kao lekovi za oralnu primenu.
Sažetak pronalaska
[0012] Obim pronalaska je definisan priloženim zahtevima. Svaki primer ili izvođenje koje ne spada u obim priloženih zahteva je opisano u svrhe reference.
[0013] Ovaj pronalazak se odnosi na niz heterocikličnih derivata koji su inhibitori kalikrein plazme. Ova jedinjenja pokazuju dobru selektivnost za kalikrein plazmu i potencijalno su korisna u lečenju oštećenje oštrine vida, dijabetičke retinopatije, makularnog edema, naslednog angioedema, dijabetesa, pankreatitisa, moždanog krvarenja, nefropatije, kardiomiopatije, neuropatije, zapaljenskih bolesti creva, artritisa, zapaljenja, septičkog šoka, hipotenzije, karcinoma, sindroma respiratornih problema kod odraslih, rasprostranjene intravaskularne koagulacije, operacija kardiopulmonarnog bajpasa i postoperativnog krvarenja. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije inhibitora, na upotrebu kompozicija kao terapeutskih agenasa i na metode lečenja upotrebom obih kompozicija.
[0014] U prvom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži: (i) farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač ili pomoćnu supatancu, i (ii) jedinjenje formule (I) ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili rastvor, pri čemu je jedinjenje formule (I),
pri čemu
B je fenil supstituisan sa 1 do 4 supstituenta odabranim između alkil<b>, alkoksi, -OH, -halo, -CN, heteroaril, -COOR8, -NHCOR8, -CONR8R9, -OCF3 I -CF3;
ili je B izabran između benzotiofenila, benzofuranil i 5- ili 6-to članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabranih od N, O i S; pri čemu pomenuti 5- ili 6-to člani heterociklični prsten može biti aromatičan ili nearomatičan; i pri čemu pomenuti benzotiofenila, pomenuti benzofuranil ili pomenuti 5- ili 6-to člani heterociklični prsten je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabranih od alkil<b>, alkoksi, -OH, -okso, -halo, -CN, heteroaril, -COOR8, -NHCOR8, -CONR8R9, -OCF3 I -CF3;
W je C i X, Y, i Z su nezavisno odabrani od C, N, O i S, tako da prsten koji sadrži W, X, Y i Z je petočlani aromatični heterocilk;
R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, -alkil, -cikloalkil, -NR8R9, -CN, -NR8COR9 i -CF3; pri čemu je najmanje jedna od R5 i R6 prisutna i nije H;
R7 je H;
A je izabran između arila i heteroarila; pri čemu je aril supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno odabranih od alkila, alkoksia, metilendiokdi, etilendioksi, -OH, -halo, -CN, -heteroarila, -(CH2)0-3-O-heteroaril, aril<b>, -O-aril<b>, -(CH2)1-3-aril<b>, -(CH2)1-3-heteroaril, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, -OCF3i-CF3; i heteroaril je supstituisansa 1, 2 ili 3 supstituenatanezavisnoodabranihod alkil, alkoksi, -OH, -OCF3, -halo, -CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -(CH2)0-3-NR10R11, heteroaril<b>, -COOR10, -CONR10R11 i-CF3;
R8 i R9 su nezavisno odabrani između H i alkila;
alkil je linearni zasićeni ugljovodonik koji ima do 10 atoma ugljenika (C1-C10) ili razgranati zasićeni ugljovodonik sa između 3 i 10 atoma ugljenika (C3-C10); alkil opciono može biti supstituisansa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabranih između (C1-C6)alkoksi, -OH, -CN, -CF3, -COOR10, -CONR10R11, fluoro i -NR10R11;
alkil<b>je linearni zasićeni ugljovodonik koji ima do 6 ugljenikovih atoma ili razgranati zasićeni ugljovodinonik sa između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkil<b>može opciono biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabranih od (C1-C6)alkoksi, -OH, -CN, -CF3, -COOR10 i fluoro;
cikloalkil je monociklični zasićeni ugljovodonik sa između 3 i 6 ugljenikovih atoma;
alkoksi je linearan ugljovodonik sa O-vezom i između 1 i 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili razgranat ugljovodonik sa O-vezom i između 1 i 6 ugljenikovih atoma (C1-C6); alkoksi može opciono biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabranih od -OH, -CN, -CF3, -COOR10, fluoro i NR10R11;
aril je fenil, bifenil ili naftil; aril opciono može biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od alkil, alkoksi, metilendioksi, etilendioksi, -OH, -halo, -CN, -heteroaril, -(CH2)0-3-O-heteroaril, aril<b>, -O-aril<b>, -(CH2)1-3-aril<b>, -(CH2)1-3-heteroaril, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, -OCF3i-CF3;
aril<b>je fenil, bifenil ili naftil, koji mođe biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih između alkil, alkoksi, -OH, -COOR10, -CONR10R11, -CF3i -NR10R11;
heteroaril je 5, 6, 9 ili 10-to člani mono- ili biciklični aromatični prsten koji sadrži, ako je moguće, 1, 2, 3 ili 4 člana prstena nezavisno odabranih između N, -NR8, S and O; heteroaril možebitiopciono supstituisansa 1, 2 ili 3 supstituentanezavisnoodabranihod alkil, alkoksi, -OH, -OCF3, -halo, -CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -(CH2)0-3-NR10R11, heteroaril<b>, -COOR10, -CONR10R11 i-CF3;
heteroaril<b>može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih između alkil, alkoksi, -OH, -halo, -CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -COOR10, -CONR10R11, -CF3i -NR10R11;
R10 i R11 su nezavisno odabrani od H, alkila, arila<b>i heteroarila<b>ili R10 i R11 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-mo člani ugljenikov heterocikllični prsten, opciono može sadržati dodatni hetero atom izabran od N, S i O, koji može biti zasiće ili nezasićen sa 1 ili 2 dvostruke veze i koji može biti opciono mono- ili disupstituisan sa supstituentima odabranim između -okso, alkil, alkoksi, -OH, -halo i -CF3.
[0015] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I),
pri čemu
B je fenil supstituisan sa 1 do 4 supstituenta odabranim između alkil<b>, alkoksi, -OH, -halo, -CN, heteroaril, -COOR8, -NHCOR8, -CONR8R9, -OCF3 I -CF3;
ili je B izabran između benzotiofenila, benzofuranil i 5- ili 6-to članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabranih od N, O i S; pri čemu pomenuti 5- ili 6-to člani heterociklični prsten može biti aromatičan ili nearomatičan; i pri čemu pomenuti benzotiofenila, pomenuti benzofuranil ili pomenuti 5- ili 6-to člani heterociklični prsten je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabranih od alkil<b>, alkoksi, -OH, -okso, -halo, -CN, heteroaril, -COOR8, -NHCOR8, -CONR8R9, -OCF3 I -CF3;
W je C i X, Y, i Z su nezavisno odabrani od C, N, O i S, tako da prsten koji sadrži W, X, Y i Z je petočlani aromatični heterocilk;
R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, -alkil, -cikloalkil, -NR8R9, -CN, -NR8COR9 i -CF3; pri čemu je najmanje jedna od R5 i R6 prisutna i nije H;
R7 je H;
A je izabran između arila i heteroarila; pri čemu je aril supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno odabranih od alkila, alkoksia, metilendioksi, etilendioksi, -OH, -halo, -CN, -heteroarila, -(CH2)0-3-O-heteroaril, aril<b>, -O-aril<b>, -(CH2)1-3-aril<b>, -(CH2)1-3-heteroaril, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, -OCF3i-CF3; i heteroaril je supstituisansa 1, 2 ili 3 supstituenatanezavisnoodabranihod alkil, alkoksi, -OH, -OCF3, -halo, -CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -(CH2)0-3-NR10R11, heteroaril<b>, -COOR10, -CONR10R11 i-CF3;
R8 i R9 su nezavisno odabrani između H i alkila;
alkil je linearni zasićeni ugljovodonik koji ima do 10 atoma ugljenika (C1-C10) ili razgranati zasićeni ugljovodonik sa između 3 i 10 atoma ugljenika (C3-C10); alkil opciono može biti supstituisansa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabranih između (C1-C6)alkoksi, -OH, -CN, -CF3, -COOR10, -CONR10R11, fluoro i -NR10R11;
alkil<b>je linearni zasićeni ugljovodonik koji ima do 6 ugljenikovih atoma ili razgranati zasićeni ugljovodinonik sa između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkil<b>može opciono biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabranih od (C1-C6)alkoksi, -OH, -CN, -CF3, -COOR10 i fluoro;
cikloalkil je monociklični zasićeni ugljovodonik sa između 3 i 6 ugljenikovih atoma;
alkoksi je linearan ugljovodonik sa O-vezom i između 1 i 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili razgranat ugljovodonik sa O-vezom i između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkoksi može opciono biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabranih od -OH, -CN, -CF3, -CONR10R11, fluoro i NR10R11;
aril je fenil, bifenil ili naftil; aril opciono može biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od alkil, alkoksi, metilendioksi, etilendioksi, -OH, -halo, -CN, -heteroaril, -(CH2)0-3-O-heteroaril, aril<b>, -O-aril<b>, -(CH2)1-3-aril<b>, -(CH2)1-3-heteroaril, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, -OCF3i-CF3;
aril<b>je fenil, bifenil ili naftil, koji može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih između alkil, alkoksi, -OH, -COOR10, -CONR10R11, -CF3i -NR10R11;
heteroaril je 5, 6, 9 ili 10-to člani mono- ili biciklični aromatični prsten koji sadrži, ako je moguće, 1, 2, 3 ili 4 člana prstena nezavisno odabranih između N, -NR8, S and O; heteroaril možebitiopciono supstituisansa 1, 2 ili 3 supstituentanezavisnoodabranihod alkil, alkoksi, -OH, -OCF3, -halo, -CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -(CH2)0-3-NR10R11, heteroaril<b>, -COOR10, -CONR10R11 i-CF3;
heteroaril<b>je 5, 6, 9 ili 10-to člani mono- ili biciklični aromatični prsten koji sadrži, ako je moguće, 1, 2 ili 3 člana prstena nezavisno odabranih između N, -NR8, S and O; pri čemu heteroaril<b>možebitiopciono supstituisansa 1, 2 ili 3 supstituentanezavisnoodabranihod alkil, alkoksi, -OH, -halo, -CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -COOR10, -CONR10R11,-CF3i NR10R11;
R10 i R11 su nezavisno odabrani od H, alkila, arila<b>i heteroarila<b>ili R10 i R11 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-mo člani ugljenikov heterocikllični prsten, opciono može sadržati dodatni hetero atom izabran od N, S i O, koji može biti zasiće ili nezasićen sa 1 ili 2 dvostruke veze i koji može biti opciono mono- ili disupstituisan sa supstituentima odabranim između -okso, alkil, alkoksi, -OH, -halo i -CF3; i tauntomeri, stereoizomeri (uključujući njihove enantiomere, diastereoizomere i racemske i neracemske smeše), njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvore;
pri čemu jedinjenje nije odabrano od:
benzoevekiseline, 3-[[[[1-[(3-hlorofenil)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il]karbonil]amino]metil]-; benzoeve kiseline, 4-[[([1-[(3-hlorofenil)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il]karbonil]amino]metil]-;
2-furankarboksilna kiselina, 5-[[[[1-[(3-hlorofenil)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il)karbonil]amino]metil]-; benzoeve kiseline, 5-[[[[1-[(3-hlorofenil)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il]karbonil]amino]metil]-2-metoksi-;
3-furankarboksilna kiselina, 5-[[[[1-[(3-hlorofenil)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il]karbonil]amino]metil]-2-metil-; i
benzoeve kiseline, 4-[[[[1-[(3-hlorofenil)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il]carbonil]amino]metil]-2-metoksi-.
[0016] Biće razumljivo da određena jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u obliku rastvora, na primer hidrata, kao i u obliku nerastvorljivim oblicima. Treba razumeti da pronalazak obuhvata sve rastvorljive forme.
[0017] U daljem aspektu, takođe su obezbeđena jedinjenja formule (I), pri čemu:
B je odabrano od fenilam tiofenila, benzotiofenila i piridila, svaki supstituisan sa 1 do 3 supstituenata odabranih od alkil<b>, alkoksi, -halo, -CN,-COOR8, -CONR8R9, -OCF3i -CF3; pri čemu su
alkil<b>, alkoksi, R8 i R9 definisani u prethodnom tekstu;
W je C i X, Y, i Z su nezavisno odabrani od C, N, O i S, tako da prsten koji sadrži W, X, Y i Z je petočlani aromatični heterocilk;
R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, -alkil, -cikloalkil, -NR8R9, -CN, -NR8COR9 i -CF3; pri čemu je najmanje jedna od R5 i R6 prisutna i nije H;
R7 je H;
A je izabran između:
pri čemu su alkil, cikloalkil, alkoksi, R8 i R9 definisani u prethodnom tekstu;
i tauntomeri, stereoizomeri (uključujući njihove enantiomere, diastereoizomere i racemske i neracemske smeše), njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvore.
[0018] U daljem aspektu, takođe su obezbeđena jedinjenja formule (I), pri čemu:
B je odabrano od fenila i piridila, svaki supstituisan sa 1 do 3 supstituenata odabranih od metil, etil, metoksi, etoksi, -CF3, -CN i F;
W je C, X je N i Y i Z su nezavisno odabrani od C i N;
R7 je H i R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, CH2OCH3, ciklopropil -NH2i -CF3; pri čemu je najmanje jedna od R5 i R6 prisutna i nije H;
A je izabran između:
i tauntomeri, stereoizomeri (uključujući njihove enantiomere, diastereoizomere i racemske i neracemske smeše), njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvore.
[0019] Aspekti pronalaska opisani u prethodnom tekstu takođe mogu sadržati i sledeće karakteristike:
- B je fenil supstituisan sa 1 do 4 supstituenta odabranih između alkil<b>, alkoksi, -OH, -CN, heteroaril, -COOR8, -NHCOR8, -CONR8R9, -OCF3i -CF3; ili je B odabran između benzotiofenila, benzofuranila i 5- ili 6-to članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabranih od N, O i S; pri čemu pomenuti 5- ili 6-to člani heterociklični prsten može biti aromatični ili nearomatični; i pri čemu pomenuti benzotiofenil, pomenuti benzofuranil ili pomenuti 5- ili 6-to člani heterociklični prsten je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabranih od alkil<b>, alkoksi, -OH, -okso, -halo, -CN, heteroaril, -COOR8, -NHCOR8, -CONR8R9, -OCF3i -CF3;
- B je fenil supstituisan sa 1 do 4 supstituenta odabranih između alkil<b>, alkoksi, -OH, -halo, -CN, heteroaril, -COOR8, -NHCOR8, -CONR8R9, -OCF3i -CF3; ili je B odabran između benzotiofenila, benzofuranila i 5- ili 6-to članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabranih od N, O i S; pri čemu pomenuti 5- ili 6-to člani heterociklični prsten može biti aromatični ili nearomatični; i pri čemu pomenuti benzotiofenil, pomenuti benzofuranil ili pomenuti 5- ili 6-to člani heterociklični prsten je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabranih od alkil<b>, alkoksi, -OH, -okso, -halo, -CN, heteroaril, -COOR8, -NHCOR8, -CONR8R9, -OCF3i -CF3; pri čemu su alkil<b>, alkoksi, R8 i R9 su definisani u prethodnom tekstu.
- B je odabran između fenila, piridila, pirimidona, pirimidina, tiazolila, izotiazola, pirazolila, imidazolila, izoksazolila, oksazolila, tiofenila, benzotiofenila i furanila, svaki supstituisan, kada je moguće, sa 1 do 3 supstituenta odabranih između alkil<b>, alkoksi, -OH, -okso, -halo, -CN, -COOR8, -CONR8R9, -OCF3i -CF3; pri čemu su alkil<b>, alkoksi, R8 i R9 su definisani u prethodnom tekstu.
- B je odabran između fenila, piridila, pirimidona, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, tiofenila, benzotiofenila i furanila, svaki supstituisan, kada je moguće, sa 1 do 3 supstituenta odabranih između alkil<b>, alkoksi, -OH, -okso, -halo, -CN, -COOR8, -CONR8R9, -OCF3i -CF3; pri čemu su alkil<b>, alkoksi, R8 i R9 su definisani u prethodnom tekstu.
- B je odabran između fenila, tiofenila, benzotiofenila i piridila, svaki supstituisan, kada je moguće, sa 1 do 3 supstituenta odabranih između alkil<b>, alkoksi, -halo, -CN, -COOR8, -CONR8R9, -OCF3i -CF3; pri čemu su alkil<b>, alkoksi, R8 i R9 su definisani u prethodnom tekstu.
- B je odabran između fenila i piridila, svaki supstituisan, kada je moguće, sa 1 do 3 supstituenta odabranih između alkil<b>, alkoksi, -CN, -CF3i -halo; pri čemu su alkil<b>i alkoksi su definisani u prethodnom tekstu.
- B je odabran između fenila i piridila, svaki supstituisan, kada je moguće, sa 1 do 3 supstituenta odabranih između alkil<b>, alkoksi, -CF3i -halo; pri čemu su alkil<b>i alkoksi su definisani u prethodnom tekstu.
- B je odabran između fenila i piridila, svaki supstituisan, kada je moguće, sa 1 do 3 supstituenta odabranih između metila, etila, metoksi, etoksi, -CF3, -CN i F.
- B je odabran između fenila i piridila, svaki supstituisan, kada je moguće, sa 1 do 3 supstituenta odabranih između metila, etila, metoksi, etoksi, -CF3, Cl, CHF2i F.
- B je odabran između fenila supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta odabranih između metila, etila, metoksi, etoksi, -CN, -CF3, Cl, CHF2i F.
- B je odabran između fenila supstituisanog sa 1 do 3 supstituenta odabranih između metila, etila, metoksi, etoksi, -CF3, Cl, CHF2i F.
- W je C i X, Y, i Z su nezavisno izabrani između C i N, tako da je prsten koji sadrži W, X, Y i Z petočlani aromatični heterocikl.
- W je C i X, Y, i Z su nezavisno izabrani između C i N, tako da je prsten koji sadrži W, X, Y i Z izabran od pirola, pirazola, imidazola i 1, 2, 3-triazola.
- W je C i X, Y, i Z su nezavisno izabrani između C i N, tako da je prsten koji sadrži W, X, Y i Z izabran od pirazola i imidazola.
- W je C.
- X je N.
- W je C, X je N i Y i Z su odabrani od C i N.
- W je C, X je N, Y je N i Z je C.
- W je C, X je N, Y je C i Z je N.
- R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, alkila, cikloalkila, -NR8R9, -CN, -NR8COR9 i -CF 3; pri čemu najmanje jedan R5 i R6 je prisutan i nije H; pri čemu su alkil, cikloalkil, R8 i R9 definisani u prethodnom tekstu.
- R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, CH2OCH3, cikloalkila, -CN, -NR8R9, -NR8COR9 i -CF3; pri čemu najmanje jedan R5 i R6 je prisutan i nije H; pri čemu su alkil, cikloalkil, R8 i R9 definisani u prethodnom tekstu.
- R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, cikloalkila, -CN, -NR8R9, -NR8COR9 i -CF 3; pri čemu najmanje jedan R5 i R6 je prisutan i nije H; pri čemu su cikloalkil, R8 i R9 definisani u prethodnom tekstu.
- R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, CH2OCH3, cikloalkila, -CN, -NR8R9,i -CF3; pri čemu R8 i R9 su H i cikloalkil definisani u prethodnom tekstu; i, pri čemu najmanje jedan R5 i R6 je prisutan i nije H.
- R7 je H.
- R7 je H i R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, CH2OCH3, ciklopropil, -CN, -NH2 i -CF3; pri čemu najmanje jedan R5 i R6 je prisutan i nije H.
- R7 je H i R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, CH2OCH3, ciklopropil, -NH2, -CN i -CF3; pri čemu najmanje jedan R5 i R6 je prisutan i nije H.
- R7 je H i R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, CH2OCH3, ciklopropil, -NH2 i -CF3; pri čemu najmanje jedan R5 i R6 je prisutan i nije H.
- R7 je H, R6 je odsutan i R5 je odabrani od CH2OCH3, ciklopropil, -NH2 i -CF3.
- R7 je H, R6 je odsutan i R5 je odabrani od CH2OCH3.
- W je C, X je N, Y i Z su odabrani između C i N, R7 je H i R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, CH2OCH3, cikloalkil, -NR8R9i -CF3; pri čemu R8 i R9 su H i cikloalkil definisani u prethodnom tekstu.
- W je C, X je N, Y je N, Z je C, R7 je H, R6 je odsutan i R5 je odabran od CH2OCH3, ciklopropil, -NH2 i -CF3. - A je je odabran od arila i heteroarila, svaki supstituisan kako je opisano u prethodnom tekstu.
- A je fenil, piridil, tiofenil ili kvinolin, svaki supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih izmedju alkil, alkoksi, -halo, -CN, aril<b>, -(CH2)1-3-aril<b>, -(CH2)1-3-heteroaril, -(CH2)0-3-NR10R11 i-CF3; pri čemu su alkil,alkoksi, heteroaril, aril<b>, R10 i R11 definisani u prethodnom tekstu.
- A je fenil ili piridil, svaki supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih izmedju alkil, alkoksi, -halo, -(CH2)1-3-aril<b>, -(CH2)1-3-heteroaril, -CF3i -(CH2)0-3-NR10R11; pri čemu su alkil,alkoksi, heteroaril, aril<b>, R10 i R11 definisani u prethodnom tekstu.
- A je piridil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih izmedju alkil, -halo, -CF3 i -NR10R11; pri čemu su alkil, heteroaril<b>, R10 i R11 definisani u prethodnom tekstu.
- A je piridil supstituisan sa heteroaril<b>ili -NR10R11 i opciono, 1 ili 2 dodatna supstituenta nezavisno izabranih od alkil, -halo i -CF3; pri čemu su alkil, heteroaril<b>, R10 i R11 definisani u prethodnom tekstu.
- A je fenil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih izmedju alkil, -halo, -(CH2)1-3-heteroaril, -CF3 i-(CH2)1-3-NR10R11; pri čemu su alkil, heteroaril, R10 i R11 definisani u prethodnom tekstu.
- A je fenil supstituisan sa -(CH2)1-3-heteroaril ili -(CH2)1-3-NR10R11i opciono, 1 ili 2 dodatna supstituenta nezavisno izabranih od alkil, -halo i -CF3; pri čemu su alkil, heteroaril, R10 i R11 definisani u prethodnom tekstu. - A je izabran od:
- A je izabran od:
1
- A je izabran od:
- A je izabran od:
- A je:
- A je:
- R8 i R9 su nezavisno odabrani između H i alkila; pri čemu je alkil definisan u prethodnom tekstu.
- R8 i R9 su nezavisno odabrani između H i metila, etila, n-propila i izopropila.
- R8 i R9 su nezavisno odabrani između H i metila.
- R10 i R11 su nezavisno odabrani između H, alkila, arila<b>i heteroarila<b>ili R10 i R11 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-mo člani heterociklični prstem koji sadrži ugljenik, koji opciono sadrži dodatne heteroatome odabrane od N, S i O, koji može biti zasićen ili nezasićen sa 1 ili 2 dvostruke veze i koji može biti opciono mono- ili disupstituisan sa supstituentima odabranim između -okso, alkil, alkoksi, -OH, -halo i -CF3; pri čemu su alkil, alkoksi, aril<b>i heteroaril<b>definisani u prethodnom tekstu.
- R10 i R11 su nezavisno odabrani između H i alkila ili R10 i R11 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i formiraju 5- ili 6-to člani heterociklični prstem koji sadrži ugljenik, koji opciono sadrži dodatne atom N, koji može biti zasićen ili nezasićen sa 1 ili 2 dvostruke veze i koji može biti opciono mono- ili disupstituisan sa supstituentima odabranim između -okso, alkil, alkoksi, -OH, Cl, F i -CF3; pri čemu su alkil i alkoksi definisani u prethodnom tekstu.
- R10 i R11 su nezavisno odabrani između H i alkila ili R10 i R11 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i formiraju 5- ili 6-to člani heterociklični prstem koji sadrži ugljenik, koji opciono sadrži dodatne atom N, koji može biti zasićen ili nezasićen sa 1 ili 2 dvostruke veze i koji može biti opciono mono- ili disupstituisan sa supstituentima odabranim između -okso, metil, Cl i F; pri čemu je alkil definisan u prethodnom tekstu.
- R10 i R11 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i formiraju 5- ili 6-to člani heterociklični prsten koji sadrži ugljenik, koji opciono sadrži dodatne atom N, koji može biti zasićen ili nezasićen sa 1 ili 2 dvostruke veze i koji može biti opciono mono- ili disupstituisan sa supstituentima odabranim između -okso, metil, Cl i F.
- R10 i R11 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i formiraju 6-to člani heterociklični prstem koji sadrži ugljenik, koji opciono sadrži dodatne atom N, koji može biti zasićen ili nezasićen sa 1 ili 2 dvostruke veze i koji može biti opciono okso supstituisan.
- R10 i R11 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i formiraju 5- ili 6-to člani heterociklični prstem koji sadrži ugljenik.
- R10 i R11 su nezavisno izabrani između H i alkil<b>; pri čemu je alkil<b>definisan u prethodnom tekstu.
[0020] Ovaj pronalaska takođe obuhvata, ali nije ograničen na, jedinjenja navedena u nastavku:
1
N-(3,5-Dimetoksibenzil)-3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksiamid; 3-Amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina 2-fluoro-3-metoksibenzilamid;
1-(7-hloro-kvinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina 2-fluoro-3-metoksi-benzilamid; N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(3-etoksifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; 1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-N-{[3-(trifluorometoksi)fenil]metil}-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(4-metilfenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(2-fluoro-5-metoksifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2,4-dimetoksifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2,6-difluoro-4-metoksifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2,6-difluorofeni)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(2-hloro-6-fluorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(4-hloro-2,6-difluorofeni)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(4-hloro-2-fluorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(3-hloro-2,6-difluorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometi)pirazol-4/karboksiamid;
N-[(3-hloro-2-fluorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(5-hloro-2-fluorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluoromethil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2,6-dihlorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; N-{[5-hloro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2,4-dimetilfenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(2,6-dimetilfenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; 1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)-N-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-4-karboksiamid; N-[(3-fluoro-2-metilfenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(4-hloropiridin-2-il)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; 3-(metoksimetil)-N-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(4-fluoro-5-metoksipiridin-3-il)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(4-acetamidopiridin-3-il)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-{[2-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirazol-4-karboksiamid;
N-[(4-fluoropiridin-3-il)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; 3-(metoksimetil)-N-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; 3-(metoksimetil)-N-[(6-metoksipiridin-2-il)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(3-hlorotiofen-2-il)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(3-hloro-5-metiltiofen-2-il)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(5-hloro-1-benzotiofen-3-il)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(5-hloro-1-benzotiofen-3-il)metil]-3-(metoksimetil)-1-{[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-karboksiamid;
N-[(5-hloro-1-benzotiofen-3-il)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-karbamoilfenil)metil]-3-ciklopropil-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(3-karbamoilfenil)metil]-3-ciklopropil-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(4-karbamoilfenil)metil]-3-ciklopropil-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
3-ciklopropil-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-3,6-dimetoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
1
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metilamino)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-(etilamino)-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(izopropilamino)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-amino-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-{[4-(trifluorometoksi)fenil]metil}pirazol-4-karboksiamid; 3-(dimetilamino)-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-amino-N-[(2,6-difluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2,6-difluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metilamino)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluorofenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; 3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil}metil}pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-5-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(3-hloro-5-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-(difluorometil)fenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-(difluorometil)-3-metoksifenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-amino-N-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-acetamido-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil]metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil]metil]-3-(N-metilacetamido)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(3-chloro-2,6-difluorofenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksi-4-metilfenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-cijano-5-metoksifenil]metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(5-hloro-2-cijanofenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(6-cijano-2-fluoro-3-metoksi)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[3-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
1
N-{[5-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-(difluorometil)-6-fluorofenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-(difluorometil)-5-metoksifenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[6-(difluorometil)-2-fluoro-3-metoksifenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-(difluorometil)-6-fluoro-3-metoksifenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-hloro-5-metoksifenil]metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-karbamoil-6-fluorofenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-karbamoil-5-metoksifenil]metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
2-({[3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}metil)benzoevakiselina; N-{[2-fluoro-6-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-fluoro-5-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[3-(difluorometoksi)-2-fluorofenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[3-(difluorometoksi)fenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-( difluorometoksi)-6-fluorofenil] metil }-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-( difluorometil)-6-fluoro-4-metilfenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2,5-difluorophenil)methil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(3-fluoro-5-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2,5-difluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-6-metilfenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(5-chloro-2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(6-chloro-2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-fluoro-3-metoksi-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
1
N-{[2-fluoro-4-metil-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il) metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[4-hloro-2-fluoro-6-( trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il) metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-cijano-N-[(2-fluoro-3-metoksifenill)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(2-fluoro-3-hidroksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-amino-N-[(2-fluoro-3-hidroksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; metil 2-({[3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}metil)benzoat N-[(3-ethil-2-fluorofenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il) metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-( metoksimetil)-N-[(3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopirazin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2,6-difluoro-3-metoksifenil)methmetilil]-1-({4-[(4-fluoro-2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}etil)-3-(metoksimetil)pirazol-4-karboksiamid;
1-({4-[(5-fluoro-2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)etil]-3-(metoksimetil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2,6-difluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(5-fluoro-2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}etil)-3-(metoksimetil)pirazol-4- karboksiamid;
N-[(2,6-difluoro-3- metoksifenil)metil]-1-({4-[(4-etoksi-2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoksimetil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(5-metoksi-4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoksimetil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-{[5-(2-oksopiridin-1-il)tiofen-3-il]metil}pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({5-[(2-oksopiridin-1-il)metil]tiofen-3-il}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-amino-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; 3-metoksimetil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 6-cijano-2-fluoro-3-metoksi-benzilamid;
3- metoksimetil-1-(2-pirolidin-1-il-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 6-cijano-2-fluoro-3-etoksi-benzlamid;
1-(2-pirolidin-1-il-pirimidin-5-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 6-cijano-2-fluoro-3-metoksi-benzilamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-fluoro-6-oksopiridin-1-il)metil]fenil}etil)-3-(metoksimetil)pirazol-4-karboksiamid;
1-({4-[(2-hloro-6-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2,6-difluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({2-[(metilamino)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2,6-difluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(etoksimetil)-1-{[2-(metilamino)piridin-4-il]metil} pirazol-4-karboksiamid;
1
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-{[2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]metil}pirazol-4-karboksiamid; N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-{[2-(trifluorometoksi)enil]etil}pirazol-4-karboksiamid; 2-amino-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}etil)imidazol-4-karboksiamid; 2-ciklopropil-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)etil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-2-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]enil}etil)imidazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)etil]-1-{[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]metil}-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; 3-amino-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-{[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-{[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-karboksiamid; 3-metoksimetil-1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 6-cijano-2-fluoro-3-metoksibenzilamid;
1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilna iselina 6-cijano-2-fluoro-3-metoksibenzilamide;
3-amino-N-[(7-hloro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil) pirazol-4-karboksiamid;
3-amino-N-[(7-hloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-il)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)etil]fenil}metil) pirazol-4-karboksiamid
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvori.
[0021] Ovaj pronalazak takođe obuhvata, ali nije ograničen na, jedinjenja navedena u nastavku:
3-Amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 2-fluoro-3-metoksibenzilamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}etil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-5-metoksifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}etil)-3-(trifluorometil) pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)etil]fenil}metil)-3-(trifluorometil) pirazol-4-karboksiamid;
N-[(4-hloro-2,6-difluorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}etil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil) pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)etil]enil}etil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(5-hloro-1-benzotiofen-3-il)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil) pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-fluoro-6-(trifluoromethil)phenil]methil}-1-({4-[(2-oxopyridin-1-il)methil]phenil}methil)-3-(trifluorome- thil) pirazol-4-karboksiamid;
3-ciklopropil-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)etil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-3,6-dimetoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-(dimetilamino)-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]enil}etil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-5-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-(difluorometil)fenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
1
N-{[2-(difluorometil)-3-metoksifenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-amino-N-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-acetamido-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)etil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(3-hloro-2,6-difluorofenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]enil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(5-hloro-2-cijanofenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(6-cijano-2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[5-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvori.
[0022] Ovaj pronalazak takođe obuhvata, ali nije ograničen na, jedinjenja navedena u nastavku:
3-Amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 2-fluoro-3-metoksibenzilamid;
N-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]etil}-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid;
3-ciklopropil-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il) metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil) pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-3,6-dimetoksifenil)etil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-(dimetilamino)-N-[(2-fluoro-3- metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il) metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-5-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il) metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-(difluorometil)fenil]etil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin -1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-(difluorometil)-3-metoksifenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil) pirazol-4-karboksiamid;
3-amino-N-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(5-hloro-2-cijanofenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(6-cijano-2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[5-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-(difluorometil)-6-fluorofenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-(difluorometil)-5-metoksifenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-(difluorometil)-6-fluoro-3-metoksifenil]etil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil) pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-karbamoil-6-fluorofenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2-karbamoil-5-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-(14-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-{[2-(difluorometoksi)-6-fluorofenil]etil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(2,5-difluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
N-[(6-hloro-2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-(metoksimetil)-N-[(3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il) metil]fenil}metil) pirazol-4-karboksiamid; N-[(2,6-difluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(5-fluoro-2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoksimetil)pirazol-4-karboksiamid;
2
3-amino-N-[(7-hloro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid;
3-amino-N-[(7-hloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-il)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil) pirazol-4-karboksiamid
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvori.
Terapeutske primene
[0023] Kao što je prethodno pomenuto, jedinjenja ovog pronalaska su moćni i selektivni inhibitori kalikrein plazme. Stoga su korisni u lečenju stanja bolesti za koje je uzročni faktor prekomerna aktivnost kalikrein plazme.
[0024] Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), kako je definisano u priloženim zahtevima, za upotrebu u medicini.
[0025] Takođe je otkrivena upotreba jedinjenja formule (I) u proizvodnji lekova za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja u koje je uključena aktivnost kalikrein plazme.
[0026] Ovaj pronalaz takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I), kako je definisano u priloženim zahtevima, za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja u kojima je uključena aktivnost kalikrein plazme, pri čemu bolest ili stanje u kojima je uključena aktivnost kalikrein plazme su izabrani od oštećenja vida, dijabetičke retinopatije, dijebetičkog makularnog edema, nasčednog angioedema, dijabetesa, pankreatitisa, moždanog krvarenja, nefropatije, kardiomiopatije, neuropatije, zapaljenskih bolesti creva, artritisa, zapaljenja, septičkog šoka, hipitenzije, karcinoma, sindroma respiratornih problema kod odraslih, disemenovane intravaskularne kolugacije, operacije kardiopulmonarnog bajpasa i post operativnog krvarenja.
[0027] Takođe je otkrivena metoda lečenja bolesti ili stanja u koje je uključena aktivnost kalikrein plazme, koja obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjanje formule (I) subjektu kom je to potrebno.
[0028] U poželjnom aspektu, bolest ili stanje u koje je uključena aktivnost kalikrein plazme je vaskularna propustljivost mrežnjače povezana sa dijabetičkom redinopatiom i dijabetičkim makularnim edemom.
Kombinovana terapija
[0029] Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima. Pogodne kombinovane terapije uključuju jedinjenje formule (I), kako je definisano u priloženim zahtevima, kombinovano sa jednim ili više agenasa odabranih od agenasa koji inhibiraju faktor rasta koji potiče od trombocita (PDGF), endotelni faktor rasta (VEGF), integrin alfa5beta1, steroide, druge agense koji inhibiraju kalikrein plazmu i druge inhibitore zapaljenja. Specifičani primeri terapeutskog agensa koji se može kombinovati sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju one otkrivene u EP2281885A iod strane S. Patelau Retini, 2009 Jun;29(6 Suppl):S45-8.
[0030] Kada se koristi kombinovana terapija, jedinjenja ovog pronalaska i pomenuti kombinovani agensi mogu postojati u istim ili različitim farmaceutskim kompozicijama i mogu pbiti primenjivani odvojeno, uzastopno ili istovremeno.
[0031] U drugom aspektu, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjenja u kombinaciji sa laserskim tretmanom mrežnjače. Kombinacija laserske terapije sa intravitrealnim ubrizgavanjem inhibitora VEGF-a za tretman dijabetičkog makularnog edema je poznata (Elman M., Aiello L., Beck R.isaradnici "Nasumičnoispitivanjekoje procenjuje ranibizumab plus brziiliodloženi laser ili triamcinolone plus brzi laser zadijabetički makularni edem". Ophthalmology. 27 April 2010).
Definicije
[0032] Pojam “alkil” obuhvata zasićenene ugljovodonične ostatke uključujući:
- linearne grupe do 10 ugljenikovih atoma (C1-C10) ili do 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili do 4 ugljenikova atoma (C1-C4). Primeri takvih alkil grupa uključuju, ali ne ograničavaju, na C1- metil, C2- etil, C3- propil i C4- n-butil.
- Razgranate grupe sa 3 do 10 ugljenikovih atoma (C3-C10) ili do 7 ugljenikovih atoma (C3-C10) ili do 4 ugljenikova atoma (C3-C4). Primeri takvih alkil grupa uključuju, ali ne ograničavaju, C3 - izo-propil, C4 - sec-butil, C4 - izo-butil, C4 - tert-butil i C5 - neo-pentil.
svaki opciono supstituisan kako je prethodno navedeno.
[0033] Cikloalkil je monocikličan zasićeni ugljovodonik sa 3 do 7 ugljenikovih atoma, ili 3 do 6 ugljenikovih atoma ili 3 do 5. ugljenikova atoma. Opciono, cikloalkil može biti supstituisan sa sa supstituentom odabranim od alkil, alkoksi i NR12R13; pri čemu R12 i R13 su nezavisno izabrani između H i alkil ili R12 i R13 zajedno sa azotom za koji su zakačeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-mo člani heterociklični prsten koji može biti zasiće ili nezasićen sa 1 ili 2 dvostruke veze i koji može biti opciono moni- ili disupstituisan sa supstituentima odabranim od -okso, alkil, alkoksi, -OH, F i -CF3, Cikloalkil grupe mogu sadržati 3 do 7 ugljenikovih atoma ili ili 3 do 6 ugljenikovih atoma ili 3 do 5 ili 3 do 4 ugljenikova atoma. Primeri pogodnih monocikličnih cikloalkilnih grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
[0034] Pojam “alkoksi” obuhvata ugljovodonične ostatke sa O-vezom uključujući:
- linearne grupe sa između 1 i 6 ugljenikovih atoma (C1-C6), ili između 1 i 4 ugljenikovih atoma (C1-C4). Primeri takvih alkioksi grupa uključuju, ali ne ograničavaju, na C1- metoksi, C2- etoksi, C3- n-propoksi i C4- n-butoksi.
- Razgranate grupe sa između 3 do 6 ugljenikovih atoma (C3-C6) ili između 3 i 4 ugljenikova atoma (C3-C4). Primeri takvih alkioksi grupa uključuju, ali ne ograničavaju, C3- izo-propoksi i C4- sec-butoksi ili tert-butoksi.
svaki opciono supstituisan kako je prethodno navedeno.
[0035] Ako nije drugačije naznačeno, halo je izzabran između Cl, F, Br i I.
[0036] Aril je definisan u prethodnom tekstu. Tipično, aril će biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta. Opciono supstituenti su odabrani od onih koji su navedeni u prethodnom tekstu. Primeri pogodnih aril grupa uključuju fenil i naftil (svaki opciono supstituisan kako je navedeno u prethodnom tekstu). Poželjni aril je odabran od fenila, supstituisanog fenila (pri čemu su supstituenti odabrani od onih navedenih u prethodnom tekstu) i naftila.
[0037] Heteroaril je definisan u prethodnom tekstu. Tipično, heteroaril će biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta. Opciono supstituenti su odabrani od onih koji su navedeni u prethodnom tekstu. Primeri pogodnih heteroaril grupa uključuju tienil, furanil,pirolil, pirazolil, imidazoil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, thiadiazolil, tetrazolil, piridinil, piradazinil, pirimidinil, pirazinnil, indolil, benzimidazolil, benzotriazolil, kvinolinil i izokvinolinil (opciono supstituisani kako je navedeno u prethodnom tekstu.
[0038] Pojam “N-veza” , kao što je “pirilidinil sa N-vezom”, znači da je heterociklična grupa povezana sa ostatkom molekula preko azota u prstenu.
[0039] Pojam “O-veza” , kao što je “ugljovodonični ostatak sa O-vezom”, znači da je ugljovodonični ostatak povezana sa ostatkom molekula preko atoma kiseonika.
[0040] U grupama kao što je -(CH2)1-3-aril, “-“ označava mesto vezivanja supstituenske grupe za ostatak molekula.
[0041] “Farmaceutski prihvatljiva so” označava fiziološki ili toksikološki prihvatljivu so i uključuje, kada je prikladno, farmaceutski prihvatljive adicione soli sa bazama i farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama. Na primer (i) gde jedinjenje pronalaska sadrži jednu ili više kiselih grupa, na primer karboksi grupe, farmaceutski prihvatljiva adiciona so sa bazom koja se može formirati uključuju natrijum, kalijum, kalcijum, magneijum i amonijum soli, ili soli sa organskim aminima kao što je dietilamin, N-metil-glukamin, dietanolamin ili amino kiseline (npr. lizin) i slično; (ii)gde jedinjenje pronalaska sadrži baznu grupu, kao što je amino grupa, farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline koje se mogu formirati uključuju hidrohloride, hidrobromide, sulfate, fosfate, acetate, citrate, laktate, tartatrate, mesilate, sukcinate oksalate, fofosfate, esilate, tosilate, benzosulfonate, naftalendisulfonate, maleate, adipate, fumarate, hipurate, kamdorate, ksinafoate, p-acetamidobenzoate, sukcinate, askorbate, oleate, bisulfate i slično.
[0042] Hemisoli kiselina i baza takođe se mogu formirati, na primer, hemisulfati i hemikalcijum soli.
[0043] Za pregled odgovarajućih soli, pogledati “Priručnik farmaceutskih soli: svojstva, izbor i upotreba” od Stahla i Vermuta (Wiley-VCH, Weinheim, Nemačka, 2002).
[0044] “Prolek” se odnosi na jedinjenje koje se in vivo konvertuje metaboličkim putem (npr. hidrolizom, redukcijom ili oksidacijom). Pogodne grupe za formiranje prolekova su opisane u ’Vežbemedicinske hemije, 2. izdanje,str. 561-585 (2003) iu F. J. Leinveber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
[0045] Jedinjenja pronalaska mogu postojati i u rastvornom i u nerastvornom obliku. Pojam “solvat” se ovde koristi da opiše molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje pronalaska i tehiometrijsku količinu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanola. Pojam “hidrat” se koristi kada je rastvarač voda.
[0046] Kada jedinjenja pronalaska postoje u jednom ili više geometrijskih, optičkih, enantiomernih, diastereizomernih i tautomernih oblika, uključujući ali ne ograničavajući se na cis- i trans- oblike, E- i Z- oblike, R-, S- i mezo- oblike, keto- i enol- oblike. Ako nije drugačije naglašeno referenca na određeno jedinjenje uključuje sve takve izomerne oblike, uključujući i druge njihove smeše. Tamo gde ke prikladno takvi izomeri se mogu odvojiti od njihovih smeša primenom ili prilagođavanjem poznatih metoda (npr. hromatografske tehnike i tehnnike rekristalizacije). Tamo gde je prikladno, takvi izomeri se mogu dobiti primenom ili prilagođavanjem poznatih metoda (npr. asimetrična sinteza).
[0047] Ukoliko nije drugačije naglašeno, jedinjenja pronalaska uključuju jedinjenja koja se razlikuju jedino u prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja u kojima je vodonik zamenjen deuterijumom ili triticijumom, ili gde je ugljenik zamenjen sa<13>C ili<14>C, su u okviru ovog pronalaska. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitički pribor ili sonde u biološkim testovima.
[0048] U kontekstu ovog pronalaska, reference na “lečenje” ovde uključuju reference na kurativni, palijativni i profilaktički tretman.
Opšte metode
[0049] Jedinjenja formule (I), kako je definisano priloženim zahtevima, treba da bude procenjena njihova biofarmaceutska svojstva, kao što su rastvorljivost i stabilnost rastvora (preko pH), propustljivost itd., kako bi se odabralo najviše odgovarajućih oblika doza i način primene za lečenje predloženih indikacija. Mogu se primeniti sami ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija). Generalno, mogu biti primenjeni kao formulacija zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci. Pojam “pomoćna supstanca” se ovde upotrebljava da opiše bilo koji sastojak osim jedinjenja pronalaska koja mogu dati ili funkcionalanu (tj. kontrolu brzine oslobađanja leka) i/ili nefunkcionalanu (npr. obradu pomoćnog sredstva ili razblaživača) karakteristiku formulaciji. Odabir pomoćne supstance će u velikoj meri zavisiti od faktora kao što su poseban način primene, efekat pomočne supstance na rastvorljivost i stabilnost i prirodan oblik doza.
[0050] Jedinjenja pronalaska namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se da vati kao čvrsta ili tečna; kao tablete, kapsule ili rastvori. Farmaceutske kompozicije pogodne za isporuku jedinjenja ovog pronalaska i metode za njhovu pripremu biće očigledne ekspertima u struci. Takve kompozicije i metode za njhovu pripremu mogu se naći na primer u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19.izdanje (Mack Publishing Company, 1995).
[0051] Shodno tome, kao što je definisano u priloženim zahtevima, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač ili pomoćnu supstancu.
[0052] Za lečenje stanja kao što je vaskularna propustljivost mrežnjače povezane sa dijabetičkim makularnim edemom, jedinjenja pronalaska mogu biti primenjena u formi pogodnoj za injektovanje u očni region pacijenta, posebno podnoj za intravitrealno injektovanje. Predviđeno je da formulacije pogodno za takvu upotrebu budu u obliku sterilnih rastvora jedinjenja pronalaska u odgovarajućem vodenom nosaču. Kompozicije mogu biti primenjene na pacijentu pod nadzorom dezurnog doktora.
[0053] Jedinjenja pronalaska mogu takođe biti primenjena direktno u krvotok, u potkožno tkivo, u mišić ili u unitrašnji organ. Pogodna sredstva zaparentalnu primenu uključuju intravensku, intraarterijalnu, intraperitonealnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauteralnu, intrasternalnu, intrakranijalnu, intramusklularnu, intrasinovijalnu i subkutanu. Pogodan alat za parenteralnu upotrebu uključuje injektore sa iglom (uključujući mikroigle), injektore bez igle i infuzione tehnike.
[0054] Parentalne formulacije su tipično vodeni ili uljani rastvori. Tamo gde je rastvor vodeni, pomoćna supstanca kao što je šećer (uključujući ali ne ograničavajući se na glukozu, manitol, sorbitol, itd.), soli, ugljeni hidrati i puferski agensi (poželjno na pH od 3 do 9), ali za neke aplikacije, oni mogu biti prikladniije formulisani kao sterilni nevodeni rastvori ili kao osušeni oblici koji će se koristiti u kombinaciji sa pogodnim nosačem kao sterilni, pirogen bez vode.
[0055] Parentalne formulacije mogu uključivati implante izvedene od razgradivih polimera kao što su poliestri (npr. Polimlečna kiselina, polilaktat, polilaktat-ko-glikolid, polikapro-lakton, polihidroksibutirat), poliortoestri i polianhidridi. Ove formulacije mogu biti primenjene hiruškim rezom u potkožno tkivo, mišićno tkivo ili direktno u specifični organ.
[0056] Priprema parentalnih formulacija u sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može se lako postići korišćenjem standarnih farmaceutskih tehnika dobro poznatih ekstima u struci.
[0057] Rastvorljivost jedinjenja formule (I), kako je definisano u priloženim zahtevima, koja se koriste za pripremu parentalnih rastvora može se povećati upotrebom odgovarajućih tehnika forulacije, kao što je ugradnja ko-rastvarača i-ili rastvorljivost-agensi za poboljšavanje kao što su surfaktanti, micelarne strukture i ciklodekstrini.
[0058] U jednom izvođenju, jedinjenja pronalaska se mogu primeniti oralno. Oralna primena može uključivati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt i/ili bukalnu, lingualnu ili sublingualnu primenu kojom jeinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
[0059] Formulacije pogodne za oralnu primenu uključuju čvrste čepove, čvrste mikročestice, polučvrste i tečne (uključujući višefazne ili dispergovane sisteme) kao što su tablete; meke ili tvrde kapsule koje sadrže multi- ili nano čestice, tečnosti, emulzije ili praškove; lozenge (uključujući napunjenje tečnošću); žvake, gelove, brzo dispergujuće oblike doza; filnove, ovule, sprejeve i bukalne-mukoadhenzivne flastere.
[0060] Formulacije pogodne za oralnu primenu mogu takođe biti napravljene tako da isporuče jedinjenje pronalaska trenutnim oslobađanjem ili uz održavanje određene brzine, pri čemu profil otpuštanja može biti odložen, pulsni, kontrolisan, produžen ili odložen i produžen ili modifikovan na način koji optimizuje terapeutsku efikasnost pomenutih jedinjenja. Sredstva za isporuku jedinjenja na način koji održava brzinu su poznata struci i uključuju sporo oslobađejuće polimere koji mogu biti formulisani sa pomenitum jedinjenjima da bi se kontrolisalo njihovo otpuštanje.
[0061] Primeri polimera koji održavaju brzinu uključuju razgradive i nerazgradive polimere koji se mogu koristiti za otpuštanje pomenutih jedinjenja difuzijom ili kombinacijom difuzije i erozije polimera. Primeri polimera koji održavaju brzinu uključuju hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil celulozu, metil celulozu, etilcelulozu, natrijum carboksimetil celulozu, polivinil alkohol, polivinil pirolidin, ksantan gumu, polimetaklirale, polietilen oksid i polietilen glikol.
[0062] Tečne (uključujući višefaznne i disperzni sistem) formulacije uključuju emulsije, rastvore, sirupe i eliksire. Takve formulacije mogu biti predstavljene kao punioci u mekim ili tvrdim kapsulama (napravljenim, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze) i tipično sadrže nosač, na primer, voda, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilceluloza ili pogodno ulje i jedan ili više emulgatora i/ili agenasa za suspendovanje. Tečne formulacije takođe mogu biti pripremljene rekonstrukcijom čvrste supstance, na primer, iz kesice.
[0063] Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti u oblicima doziranja koji se brzo rastvaraju i brzo raspadaju, kao što su oni opisani u Liang i Chen, Ekspertsko mišljenje kod terapeutskih pacijenata, 2001, 11 (6), 981-986.
[0064] Formulacija tableta je diskutovana u Farmaceutski oblici doziranja: Tablete, Vol. 1, od H. Liebermanai L. Lachmana (Marcel Dekker, New York, 1980).
[0065] Primena na ljudima, ukupna dnevna doza jedinjenja pronalaska je tipično u opsegu od 0,01 mg i 1000 mg ili između 0,1 mg i 250 mg ili između 1 mg i 50 mg u zavisnosti naravno od načina primene.
[0066] Ukupna doza se može primeniti u pojedinačnim ili podeljenim dozama i može, prema nahođenju lekara, da bude i izvan tipičnog opsega ovde datog. Ove doze se zasnivaju na prosečnom ljudskom subjektu težine od 60 do 70 kg. Lekar će lako odrediti doze za subjekte čija težina je izvan ovog opsega, kao što su bebe i starije osobe. Stručnjaci u oblasti će lako razumeti poznate varijacije uslova i procesa sledećih pripremnih procedura koje se mogu koristiti za pripremu ovih jedinjenje.
Metode sintetisanja
[0067] Jedinjena ovog pronalaska mogu biti pripremljena u skladu sa procedurama iz sledećih šema i primera, korišćenjem odgovarajućih materijal, i dalje ilustrovanim specifičnim primerima datim u nastavku. Štaviše, korišćenjem
2
procedura opisanih ovde, neko sa uobičajenim veštinama u struci može lako pripremiti dodatna jedinjenja koja spadaju u obim koji se ovde traži ovog pronalaska. Jedinjenja ilustrovana u primerima se međutim ne mogu tumačiti kao formiranje jedine vrsta koja se smatra kao pronalazak. Primeri dalje mogu ilustrovati detalje za pripremu jedinjenja ovog pronalaska.
[0068] Jedinjena ovog pronalaska mogu biti izolovana u obliku njihovoh farmaceutski prihvatljivih soli, kao što su one opisane u prethodnom tekstu.
[0069] Možda će biti neophodno zaštititi reaktivne funkcionalne grupe (npr. hidroksi, amino, tio ili karboksi) u intermedijerima koji se koriste u pripremi jedinjenja pronalaska da bi se izbeglo njihovo neželjeno učešće u reakciji koja vodi ka formiranju jedinjenja. Mogu se koristiti konvencijalne zaštitne grupe, a primer te opisane od strane T. W. Greenea i P. G. M. Vutsau "Zaštitne grupe u organskoj hemiji" John Wiley and Sons, 4. izdanje, 2006. Na primer, uobičajena amino zaštitna grupa pogodna za upotrebu ovde je tert-butoksi karbonil (Boc), koji se brzo ukljanja tretmanom sa kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonih u organskom rastvaraču kakav je dihlorometan. Alternativno, amino zaštitna grupa može biti benziloksikarbonil (Z) grupa koja se može ukloniti hidrogenizacijom sa paladijumskim katalizatorom atmosferi vodonika ili 9-fluorometiloksikarbonil (Fmoc) grupa koja može biti uklonjenarastvorima sekundarnih organskih amina, kakvi su dietilamin ili piperidin, u organskom rastvaraču. Karboksil grupe su tipično zaštićene kao estri kao što su metil, etil, benzil ili tert-butil koji se svi mogu ukloniti hidrolizom u prisustvu baza kakve su litijum ili natrijum hidroksid. Benzil zaštitne grupe takođe mogu biti uklonjenje hidrogenizacijom sa paladijumskim katalizatorom u atmosferi vodonika, dok se tert-butil grupe takođe mogu ukloniti sa trifluorosirćetnom kiselinom. Alternativno, trihloro estar zaštitna grupa je uklonjena sa cinkom u sirćetnoj kiselini. Uobičajena hidroksi zaštitna grupa pogodna za upotrebu ovde je metil etar, uslovi uklanjana zaštite obuhvataju refluksovanje u 48% vodenom rastvoru HBr tokom 1-24 sata, ili mešanjem sa boran tribromidom u dihlormetanu tokom 1-24 sata. Alternativno gde je hidroksi grupa zaštićena kao benzil etar, uklanjanje zaštite uključuje hidrogenizaciju sa paladijumskim katalizatorom u atmozferi vodonika.
[0070] Primeri sintetskih metoda koje mogu biti korišćene za pripremu 4-karboksiimidazola su opisane u EP 1426364 A1 (“Imidazol-derivati kao faktor Xa inhibitora", str. 27-28).
[0071] Jedinjena prema opštoj formuli i mogu biti pripremljena korišćenjem konvencijalnih sintetskih metoda, na primer, ali ne ograničavajući na put koji je prikazan u Šemi 1. Amin 2 je spojen sa kiselinom 1 da bi se dobilo jedinjenje 3. Ovo spajanje je tipično izvedeno korišćenjem standardnih uslova spajanja kao što su hidroksibenzotiazol i karbodiimid, kao što je vodeni rastvor karbodiimida, u prisustvu organske baze. Druge standardne metode spajanja uključuju reakciju kiselina sa aminima u prisustvu 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminium heksafluorofosfata, 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridiri-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronium hexafluorofosfatf(V), benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidinofosfoium heksafluorofosfataili bromo-trispirolidino-fosfoium heksafluorofosfata u prisustvu organske baze kakve je trietilamin, diisopropiletilamin ili N-metilmorfolin. Alternativno, formiranje amida se može odviti preko kiselog hlorida u prisustvu organske baze. Takvikiseli hloridi se mogu formirati metodama dobro poznatim u literaturi, na primer reakcijom kiseline sa oksalil hloridom ili tionil hloridom.
[0072] Alternativno, jedinjenja prema opštoj formuli i mogu biti pripremljena korišćenjem puta prikazanog u Šemi 2a. Kiselina 4 se može spojiti sa aminom 2 upotrebom pogodnih metoda spajanja kako je prethodno opisano da bi se dobilo jedinjenje 5. U tipičnom drugom koraku azot heterocikličnog prstena je aklilovan sa jedinjenjem 6 da bi se dobilo jedinjenje 7. Alkilovanje može biti u prisustvu baze kao što je kalijum-karbonat, cezijum-karbonat, natrijum-karbonat ili natrijum-hidrat u čijem slučaju je odlazeća grupa halid ili sulfonat. Alternativno, alkilovanje može biti u prisustvu alkohola pod Mitsubnobu uslovima u prisustvu trifenilfosfina.
[0073] U varijaciji Šeme 2a jedinjenje prema opštoj formuli i mogu biti pripremljena upotrebom puta prikazanog na Šemi 2b. Šema 2b se razlikuje od Šeme 2a u tome što je pola Y jednako sa N pa se stoga može primeniti strategija zaštitnae grupe i sintetički koraci se mogu izvesti drugim redom. Pirazol karboksilne kiseline, zaštićen kao estar (PG) kao što j eprethodno opisano, jedinjenje 8 je alkilovano sa jedinjenje 6. Alkilovanje se može izvesti u prisustvu baze kao što je kalijum-karbonat, cezijum-karbonat, natrijum-karbonat ili natrijum-hidrat u čijem slučaju je odlazeća grupa halid ili sulfonat. Alternativno, alkilovanje može biti u prisustvu alkohola pod Mitsubnobu uslovima u prisustvu trifenilfosfina. U ovom slučaju postoje dva moguća azota za alkilovanje pa postoji mogućnost za formiranje dva refioizomera 9 i 10. Jedinjenja 9 i 10 se mogu razdvojiti u ovoj fazi ili u sledećij fazi upotrebom metoda odvajanja dobro poznatih stručnjacima u oblasti, na primer hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Zaštitne grupe jedinjenja 9 su uklonjenje hidrolizom da bi se dobila odgovarajuća kiselina 11, korišćenjem standardnih metoda koje su opisane u prethodnom tekstu. Jedinjenje 11 može biti spojeno sa aminom 2 korišćenjem pogodne metode spajanja kako je prethodno opisano da bi se dobilo jedinjenje 12.
2
[0074] Alternativno, jedinjenja prema opštoj formuli i mogu biti pripremljena korišćenjem puta prikazanog na Šemi 3. Pirol 17 se može formirati u dva koraka od kojih prvi uključuje reakciju natrijumove soli alkil ketoacetata 13, tipično zasićenog zaštitnom grupom (PG) kako je opisano u prethodnom tekstu, sa hloroketonom 14 u prisustvu baze kakva je kalijum-karbonat da bi se dobilo jedinjenje 15 koje u tipičnom drugom koraku reaguje sa aminom 16 u prisustvu kiseline kao što su, ali ne ograničavajuće,derivati sulfonske kiseline, npr. p-toluensulfonska kiselina da bi se dobilo jedinjenje 17, koje se u tipičnom trećem koraku hidrolizuje u odgovarajuću kiselinu 18 korišćenjem standardnih metoda kao što je opisano u prethodnom tekstu. U tipičnom četvrtom koraku kiselina 18 se može spojiti sa aminom 2 odgovarajućom metodom spajana kao što je prethodno opisano da bi se dobilo jedinjenje 19.
2
[0075] Amin, jedinjenje 2 može biti pripremljeno korišćenjem konvencionalnih sintetskih metoda, na primer, ali ne ograničavajuće na, put prikazan na Šemi 4. Nitril jedinjenja 20 se redukuje pomoću standardnih redukcionih agenasa uključujući, ali ne ograničavajući na, litijum aluminijum hidrid, natrijum borohidrid, natrijum borohidrid i nikal-hlorid, natrijum borohidrid i kobalt-hlorid, boran, i katalitičkom hidrogenizacijom preko katalizatora kao što su paladijum, platina ili Ranej nikal. U nekim slučajevima, na primer kada je redukcioni agens natrijum borohidrid ili se koristi katalitička hidrogenizacija, moguće je sprovesti in situ zaštitu amino grupe koja se dobija, na primer dobijeni karbamat 21, na primer tert-butoksi karbamat. Ovo može biti korisno da bi se na primer omogućilo prečišćavanje intermedijernog jedinjenja 21 hromatografijom. Zštitna grupa se zatim ukljanja korišćenjem standardnih ulova prethodno opisanih da bi se dobilo jedinjenje 2.
2
Primeri
[0076] Obim pronalaska je definisan priloženim zahtevima. Bilo koji od sledećih primerana koji ne spadaju u obim priloženih zahteva je opisan u referentne svrhe.
[0077] Pronalazk je ilustrovan sledećim nelimitirajućim primerima u kojima se koriste sledeće skraćenice i definicije:
[0078] Sve reakcije su izvođene. U atmosferi azota ako drugačije nije naglašeno.
[0079]<1>H NMR spektar je sniman na Bruker (400MHz) spekrometru u odnosu na rastvor deuteriuma i na rt.
[0080] Molekulski joni su dobijeni korišćenjem LCMS koja je sprovedena korišćenjem Chromolith Speedrod RP-18e kolone, 50 x 4.6 mm, sa linearnim gradijentomod 10% do 90% 0.1% HCO2H/MeCN u 0.1% HCO2H/H2O tokom 13 min, brzina protoka 1.5 mL/min, iliupotrebom Agilent, X-Select, kiselo, 5-95% MeCN/vodatokom 4 min. Podaci su skupljani korišćenjem Thermofinnigan Surveyor MSQ masenog spektrometerasa elektosprajjonizaciomu kombinaciji sa Thermofinnigan Surveyor LC sistemom.
[0081] Kada su produkti prečišćeni fleš hromatografijom, “silika” se odnosi na silika gel za fromatografiju, 0.035 to 0.070 mm (220 to 440 mesh) (npr. Merck silika gel 60) iprimenjeni pritisak azota do 10 p.s.i ubrzano eluiranje kolone. Reversne faze preparativnog HPLC prečišćavanja su izvođene korišćenjem Waters 2525 binary gradient pumping sistema pri brzini protoka od tipično 20 mL/min korišćenjem Waters 2996 detektora fotodiodnogniza.
[0082] Svi rastvori i komercijalni reagensi su korišćeni kako su primljeni.
[0083] Hemijska imena su generisana korišćenjem automatizovanog softvera kakav je Autonom softver, obezbeđen kao deo ”ISIS Draw paketaiz MDL Informacionog Sistemaili Chemaxon” softvera obezbeđenog kao komponenta ”MarvinSketch” ili kao komponenta ”IDBS E-WorkBook”.
A. 1-(4-Hidroksimetil-benzil)-1H-piridin-2-on
[0084] 4-(Hlorometil)benzilalkohol (5.0 g, 31.93 mmol) je rastvoren u acetonu (150 mL). 2-hidroksipiridine (3.64 g, 38.3 mmol) ikalijumkarbonat (13.24 g, 95.78 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 3 hrs nakon čega je rastvarač uklonjen vakuumom i ostatak uzet u hroloform (100 mL). Ovaj rastvor je ispran vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušen (Na2SO4) i uparen pod vakuumom. Ostaci su prečišćeni fleš hromatografijom (silika), eluiranjem 3% MeOH / 97% CHCl3, da bi se dobilabela čvrsta supstanca identifikovana kao 1-(4-hidroksimetil-benzil)-1H-piridin-2-one (5.30g, 24.62mmol, 77% prinos).
[M+Na]+ = 238
2
B1. 1-(4-hlorometil-benzil)-1H-piridin-2-on
[0085] 1-(4-Hidroksimetil-benzil)-1H-piridin-2-one (8.45 g, 39.3 mmol), suvi DCM (80 mL) i trietilamine (7.66 ml, 55.0 mmol) su ohlađeni u hladnom kupatilu. Metanesulfonil hlorid (3.95 ml, 51.0 mmol) je dodat u hladno kupatilo i mešan tokom 15 min. Hladno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno na rt temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je podeljena između DCM (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim DCM (2 x 50 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani saslanim rastvorom (50 mL), osušeni iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 1-(4-hlorometil-benzil)-1H-piridin-2-one (8.65 g, 36.6 mmol, prinos 93 %) kao bledo žuta čvrsta supstanca. [MH]+ = 234.1
B2. 1-(4-bromometil-benzil)-1H-piridin-2-on
[0086] 1-(4-Hidroksimetil-benzil)-1H-piridin-2-one (2.30 g, 6.97 mmol) je rastvoren u DCM (250 mL). U ovaj rastvor je dodat fosfor tribromid (5.78 g, 21.37 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt tokom 18 hrs i razblažena sa CHCl3(250 mL). Filtrat je ispran sa zasićenim NaHCO3(aq) (30 mL), vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušenim (Na2SO4)i uparen pod vakuumu da bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao 1-(4-bromometil-benzil)-1H- piridin-2-one (2.90 g, 10.43 mmol, 98%).
[M+H]+ = 277.7
C. Metil 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilat
[0087] Kalijum-karbonat (51.9 mg, 3.76 mmol) je dodat u rastvor metil 3-(metoksimetil)-1H-pirazol-4-karboksilata (320 mg, 1.88 mmol; CAS no. 318496-66-1 (sintetisan prema metodi opisanoj u WO 2012/009009)) i 1-(4-(hlorometil)benzil)piridin-2(1H)-one (527 mg, 2.26 mmol) u DMF (5 mL) i grejan na 60 °C tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana saslanim rastvorom (2 x 100 mL), osušena pomoću magnezijum-sulfata, filtrirana i redukovana pod vakuumom. Sirov proizvod je prečišćenpomoću fleš hromatografije (40 g kolona, 0-100% EtOAc u izoheksanu) da bi se dobila dva regioizomera. Drugi izomer skupljan je sa kolone kako bi se dobio metil 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilat (378 mg, 1.01 mmol, prinos 53.7 %) kao bezbojna guma.
[MH]+= 368.2
D. 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina
[0088] U metil 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilat (3.77 g, 10.26 mmol) u THF (5 mL) i MeOH (5 mL) je dodat 2M rastvor NaOH (15.39 ml, 30.8 mmol) i mešan na rt tokom noći. 1M HCl (50 mL) je dodata i ekstrahovano je sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (50 mL), osušen pomoću magnezijum-sulfata, filtriran i redukovan pod vakuumom da bi se dobila 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin- 1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilinakiselina (1.22 g, 3.45 mmol, prinos 33.6 %) kao beli prašak.
[MH]+ = 354.2
G. [4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol
[0089] 4-(hlorometil)benzilalkohol (5.47 g, 34.9 mmol) je rastvoren u acetonu (50 mL). 4-metilpirazol (2.86 g, 34.9 mmol) ikalijum-karbonat (5.07 g, 36.7 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na rt tokom 18 hrs ina 60 °C tokom 30 hrs nakon čega je rastvarač uklonjen pod vakuumom i ostatak je uzetu EtOAc (100 mL). Ovaj rastvor je ispran vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušenim (MgSO4) iuparen pod vakuumom. Ostatak je prečićšen fleš hromatografijom (silika), gradijent eluenta od 10 do 80% EtOAc u izoheksanu, frakcije su kombinove i uparene pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao [4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol (3.94 g, 18.90 mmol, prinos 54%).
[MH]+ = 203
H. 1-(4-hlorometil-benzil)-4-metil-1H-pirazol
[0090] [4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol (2.03 g, 10.04 mmol) i trietilamin (1.13 g, 11.54 mmol) je rastvoren u DCM (40 mL). U ovaj rastvor je u kapima dodat metansulfonil hlorid (1.26 g, 11.04 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt tokom 18 hrs i razblažena sa CHCl3(250 mL). Smeša je isprana sa zasićenim NH4Cl (30 mL), vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušenim (Na2SO4) i uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografijom (silika), gradijent eluenta od 0 do 60% EtOAc u izoheksanu, frakcije su kombinovane i uparene pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao 1-(4-hlorometil-benzil)-4-metil-1H-pirazol (1.49 g, 6.62 mmol, prinos 60%). [MH]+ = 221, 223
M.3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karbokslinakiselina etil estar
2
[0091] 1-(4-bromometil-benzil)-1H-piridin-2-one (850 mg, 3.06 mmol) je rastvorenu DMF (10 mL). 5-amino-1H- pirazol-4-karboksilnakiselinaetil estar (522 mg, 3.36 mmol) i cezijum-karbonat (1.99 g, 6.11 mmol) sudodati i reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 18 hrs nakon čega je reakciona smeša razblažena EtOAc (100 mL). Ovaj rastvor je ispran vodom(30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušenim (Na2SO4) iuparen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografijom (silika), gradijent eluenta od 30% Pet Ether / 70% EtOAc do 100% EtOAc, da bi se dobila dva regioizomera. Drugi izomer je skinut sa kolone da bi se dobio 3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina etil ester (480 mg, 1.36mmol, prinos 45%) kao bela čvrsta supstanca.
[MH]+ = 353.1
N. 3-Amo-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
[0092] 3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina etil ester (480 mg, 1.36 mmol) jerastvorenu THF (50 mL) ivodi (5 mL). Dodat je litijum-hidroksid (16 3mg, 6.81 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 18 hrs nakon čega su isparljive supstance uklonjene vakuumom i vodeni ostaci su isprani sa CHCl3(150 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa 1M HCl do pH7 i ekstrahovan sa CHCl3(3 x 50 mL). Ekstrakti su kombinovani i isprani vodom (30 mL), brine (30 mL), osušenim (Na2SO4) i uparen pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao 3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina (370 mg, 1.14mmol, prinos 84%).
[MH]+ = 325.2
P. (2-Fluoro-3-metoksi-benzil)-ugljenične kiselina tert-butil ester
[0093] 2-fluoro-3-metoksibenzonitril (500 mg, 3.31 mmol) je rastvoren u metanolu (40 mL). Ovaj rastvor je ohlađen na 0 °C. Dodati su nikal (II) hlorid heksahidrat (79 mg, 0.33 mmol) i di-tertbutil dikarbonat (1.44g, 6.62mmol), a nakon njih i natrijum borohidrid (876 mg, 23.16 mmol) u porcijama. Reakciona smeša je mešana, ostavljena da se zagreje do rt i mešana tokom 3 dana. MeOH je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u CHCl3(150 mL), ispran sazasićenim NaHCO3(aq) (50 mL), water (50mL), slanim rastvorom (50mL), osušenim (Na2SO4) i uparen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (silika), eluent 20% EtOAc / 80% Pet. Etar, da bi se dobila čvrsta Bela supstanca identifikovana kao (2-fluoro-3-metoksi-benzil)-karbaminskakiselina tert-butil estar (540 mg, 0.2 mmol, prinos 64%). [MH]+= 255.8
Q. 2-Fluoro-3-metoksi-benzilamin hidrohlorid
[0094] (2-fluoro-3-metoksi-benzil)-karbamidnakiselina tert-butil estar (600 mg, 2.35 mmol) je rastvoren u 4M HCl u dioksanu (40 mL). Nakon 2 hrs na rt rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobila svetlo žuta čvrsta supstanca identifikovana kao 2-fluoro-3- metoksi-benzilamin hidrohlorid (414 mg, 2.17 mmol, prinos 92%).
[MH]+ = 155.9
T. 1-tert-Butil-4-etil 3-aminopirazol-1,4-dikarboksilat
[0095] U etil estar 5-amino-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (250 mg, 1.61 mmol) u DCM (10 mL) dodat je ditert-butil dikarbonat (352 mg, 1.61 mmol) i diizopropiletilamin (702 mL, 521 mg, 4.03 mmol) i reakciona smeša je mešana na rt tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, dodata je voda, razdvojena, isprana slanim rastvorom, osušenim (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Fleš hromatografijom je dobijen 1-tert-butil-4-ethil 3-aminopirazol-1,4-dikarboksilat kao bela čvrasta supstanca (122 mg, prinos 30%).
[MH]+ = 256.2
U. Etil 3-acetamido-1H-pirazol-4-karboksilat
[0096] Smeša 1-tert-butil 4-etil 3-aminopirazol-1,4-dikarboksilatai acetil hloridaje mešana na 0 °C zatim zagrevan do refluksa tokom 2 hrs. Višak acetil hlorida je uklonjen pod vakuumom. Dodata je voda i dobijana smeša je mešana tokom 18 hrs na rt. Precipitat je prikupljen vakuum filtracijom i osušen kako bi se dobio etil 3-acetamid-1H-pirazol-4-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (46 mg). Vodeni filtrat je ekstrahovan sa DCM (4 x 15 mL) i kombinovani organski slojevisu osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom kako bi se dobio jos jedan deo eetil 3-acetamid-1H-pirazol-4-karboksilata (48 mg) (sveukupni prinos 94 mg, 99 %).
[MH]+= 197.8
V. Estar 5-Dimetilamino-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
[0097] Estar 5-amino-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1.0 g, 6.45 mmol) je rastvoren u metanolu (200 mL) i rastvor je pročišćen azotom. Dodat je formaldehid (37% težinski, 4.5 mL, 21.18 mmol), a zatim 10% Pd/C (1.0 g). Reakciona smeša je mućkana na Parr hidrogenatoru na 10 psi tokom 18hrs. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit kako bi se uklonio katalizator i ostatak je ispran sa metanolom (200 mL) ivodom (20 mL). Kombinovani filtrati su upareni pod vakuumom. Sirovi ostatak je titrovan sa metanol/dietil etrom i filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo bezbojno ulje identifikovano kao jedinjenje iz naslova (1.1 g, 6.00 mmol, prinos 93%).
[MH]+= 183.7
Primer 1
N-(3,5-dimetoksi benz il)-3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)meti l)ben zil)-1H-pirazol-4-karboksmid
[0098]
[0099] U smešu 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (80 mg, 0.226 mmol), (3,5-dimetooksifenil)metanamina (45.4 mg, 0.272 mmol) i HATU (95 mg, 0.249 mmol) u anhidrovanom DCM (1.5 mL) i anhidrovanom DMF (0.3 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (99 ml, 0.566 mmol) i smeša je mešana na rt tokom noći. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom i ostatak prečišćen fleš hromatografijom napunjenom u DCM, eluirano sa gradijentom od 1 do 10% MeOH (koji sadrži 0.3% NH3)/DCM da bi se dobila guma. Ovo je rastvoreno u acetonitrilu (0.5 mL) i dodata je voda (3 mL), formiran precipitat. Ovo je stavljeno u ultrazvučno kupatilo, onda filtrirano i osušeno pod vakuumom da bi se dobio N-(3,5-dimetoksibenzil)-3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksiamid (76 mg, 0.150 mmol, prinos 66.1 %) kao lepljiva bledo žuta čvrsta supstanca.
[0100] NMR (d6-DMSO) δ: 3.20 (3H, s), 3.71 (6H, s), 4.32 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.53 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 6.7, 1.4Hz), 6.37 (1H, t, J = 2.3Hz), 6.40 (1H, dd, J = 9.2, 1.4Hz), 6.44 (2H, d, J = 2.3Hz), 7.20-7.29 (4H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 9.1, 6.6, 2.1Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 2.1Hz), 8.24 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 5.9Hz).
[MH]+ = 503.3
[0100] NMR (d6-DMSO) δ: 3.20 (3H, s), 3.71 (6H, s), 4.32 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.53 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 6.7, 1.4Hz), 6.37 (1H, t, J = 2.3Hz), 6.40 (1H, dd, J = 9.2, 1.4Hz), 6.44 (2H, d, J = 2.3Hz), 7.20-7.29 (4H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 9.1, 6.6, 2.1Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 2.1Hz), 8.24 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 5.9Hz).
[MH]+ = 503.3
Primer 2
3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzi l]-1H-p irazol-4-karboksilnakiselina 2-fluoro-3-metoksibenzilamid
[0101]
1
[0102] 3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina (75 mg, 0.23 mmol) je rastvorena u DCM (20 mL) i DMF (1 ml). Ovaj rastvor je ohlađen na 0 °C. Dodat je 2-fluoro-3-metoksibenzilamin hidrohlorid (53 mg, 0.28 mmol), a zatim HOBt (34 mg, 0.25 mmol) i trietilamin (70 mg, 0.69 mmol). Dodat je karbodiimid (53 mg, 0.28 mmol) rastvorljiv u vodi. Reakciona smeša je mešana, zagrejana do rt i mešana tokom 3 dana. Smeša je razblažena hloroformom (200 mL) iisprana NaHCO3(aq) (50mL), vodom (50mL) islanim rastvorom (50mL), osušena (Na2SO4) i uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silica), eluent 4% MeOH / 96% CHCl3, da bi se dobila bela čvrsta supstanca identifikovana kao 3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 2-fluoro-3-metoksi-benzilamid (92 mg, 0.20 mmol, prinos 86%).
[MH]+ = 462.2
[0103] 1H NMR: (d6-DMSO) δ: 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.04 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.21-6.24 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 0.7Hz), 6.86-6.87 (1H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 6.6, 1.6Hz), 8.00 (1H, s), 8.27 (1H, t, J = 5.9Hz).
Primer 3
1-(7-hloro-guinolin-3-ilmet iil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina 2-fluoro-3-metoksi benz ilamid
[0104]
(7-hloro-kvinolin-3-il)-metanol
[0105] 7-hlorokvinolin-3-karboksilnakiselina (500 mg, 2.4 mmol) je rastvorena u anhidrovanom THF (20 mL) i ohlađena na -2.0 °C. U ovaj rastvor su dodati trietlamin (1.0 mL, 7.23 mmol) i izobutul hloroformat (0.38 mL, 2.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na -20 °C tokom 20 min i onda then sipana u rastvor natrijum borohidrida (731 mg, 19 mmol) uvodi (2 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana do rt i mešana 18 hours. Smeša je razblažena EtOAc (50 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je isparan vodom (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i uparen pod vakuumom kako bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluirana sa EtOAc/Pet.Etromda bi se dobio (7-hloro-kvinolin-3-il)-metanol kao prljavo bela čvrsta supstanca, 134 mg, prinos 29%.
[MH]+= 194.1
3-bromometil-7-hloro-kviinolin
[0106] (7-hloro-kvinolin-3-il)-metanol (134 mg, 0.692 mmol) je rastvoren u DCM (5 mL). Dodat je PBr3(65 mL, 0.692 mmol) i reakcija je mešana 3 hrs na rt. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa razblaženim NaHCO3(aq) (10mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je isparan vodom (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4), filtrirani koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobila žuta čvrsta supstanca identifikovana kao 3-bromometil-7-hloro-kvinoline(78mg, prinos 44%).
[MH]+ = 257.6
Metil estar 1-(7-hloro-kvinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilnekiseline
[0107] Metil 3-(metoksimetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (51 mg, 0.304 mmol; CAS no. 318496-66-1 (sintetisan prema metodi koja je opisana u WO 2012/009009)) jeuzetu DMF (2 mL) i tretiran kalijum-karbonatom (84 mg, 0.608 mmol) i 3-bromometil-7-hloro-kvinolinom (78 mg, 0.304 mmol). Reakcija je mešana tokom noći na rt. Dodati su EtOAc (60 mL) ivoda (20 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je isparan vodom (3 x 10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušeni (MgSO4), profiltrirani i upareni pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiran EtOAc / Pet.Etrom da bi se dobila dva izomerska proizvoda. Brži proizvod je identifikovan kao neželjeni regioizomer. Sporiji proizvod je dao žuto ulje i identifikovan je kao metil estar 1-(7-hloro-kvinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (53 mg, prinos 50%).
2
[MH]+ = 345.8
1-(7-hloro-kvinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina
[0108] Umetil estar 1-(7-hloro-kvinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilnekiseline (53 mg, 0.153 mmol) u etanolu (10 mL) je dodat natrijum-hidroksid (61 mg, 1.53 mmol) i reakcija je zagrevana na snažnom refluksu tokom 4.5 hrs. Smeša je ohlađena i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen vodom (5 mL), podešena na pH 3.6 sa 2M HCl i ekstrahovana sa 90% hloroformom / 10% izo-propil alkoholom (6 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni(Na2SO4), profiltrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobila 1-(7-hloro-kvinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina kao bledo žuta čvrsta supstanca (50 mg, prinos 98%).
[MH]+ = 332
1-(7-hloro-kvinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina 2-fluoro-3-metoksibenzilamid
[0109] 1-(7-hloro-kvinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina (25 mg, 0.075 mmol) je sipan DCM (5 mL) na 0 °C. U rastvor je dodat trietilamin (52 mL, 0.377 mmol), HOBt (12 mg, 0.09 mmol) i karbodiimid rastvorljiv u vodi (20 mg, 0.106 mmol). Nakon 15 min, 2-fluoro-3-metoksi-benzilamin hidrohlorid (14 mg, 0.075 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana na rt i mešana tokom vikenda. Reakcija je razblažena sa CHCl3(50 ml) i isprana zasićenim vodenim NaHCO3(20 ml) nakon čega i vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4), profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom,eluiran 6% Metanol / 94% DCM da bi se dobila bela čvrsta supstanca (16 mg, 45% yield) identifikovana kao 1-(7-hloro-kvinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina 2-fluoro-3-metoksi-benzilamid.
[MH]+ = 469
1H NMR (DMSO): 3.20 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.54 (2H, s), 5.57 (2H, s), 6.87-6.91 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.37 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.2 Hz).
Primer 41
3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitril
[0110] U veliku vialu za mikrotalasnu je dodat cijanobakar (1.304 g, 14.56 mmol) u rastvoru 2-bromo-3-fluoro-4-metoksipiridina (1 g, 4.85 mmol) u DMF (5 mL). Reakciona viala je zatvorena i zagrevana na 100 °C tokom 16 hrs. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i EtOAc (20 mL). Gusta suspenzija je promešana na ultrazvučnom kupatilu i zahtevala je dodatak vode (40 mL) i EtOAc (2 x 50 mL) sa ponovnim mešanjem na ultrazvučnom kupatilu kako bi se razbio čvrsti precipitat. Kombinovani slojevi su profiltrirani kroz čep celita i organski sloj je izolovan, ispran slanim rastvorom (50 mL), osušena magnezijum-sulfatom, profiltrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobila svetlo zelena čvrsta supstanca identifikovana kao željeno jedinjenje 3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitril (100 mg, 0.578 mmol, prinos 12 %).
Tert-butil estar (3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-ilmetil)-karbamidnekiseline
[0111] 3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitril (100 mg, 0.578 mmol) je rastvoren u anhidrovanom metanolu (10 mL, 247 mmol) i dodat je nikal hlorid heksahidrat (14 mg, 0.058 mmol), a nakon njega i di-tert-butil dikarbonat (255 mg, 1.157 mmol). Dobijeni svetlo zeleni rastvor je ohlađen u ledeno-slanom kupatilu do -5 °C i onda je u porcijama dodat natrijum-borhdrid (153 mg, 4.05 mmol) održavajući reakcionu temperaturu na ∼ 0 °C. Tamno braon rastvor je ostavljen da se meša na 0 °C i lagano zagreva na rt nakon čega je ostavljen da se meša na rt tokom 3 hrs. Reakciona smeša je uparena do suva na 40 °C kako bi se dobio crni ostatak koji je razblažen DCM (10 mL) i ispran natrijumhidrogenkarbonatom (10 mL). Formirana je emulzija pa su organske materije razdvojene preko kertridza za fazno odvajanje i koncentrovane. Sirova tečnost je prečišćena hromatografijom, elutirana sa EtOAc / izo-heksanom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova tert-butil estar (3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-ilmetil)-karbamidne kiseline kao bistro žuto ulje (108 mg, prinos 62 %).
[MH]+= 257
C-(3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-il)-metilamin hidrohloridnaso
[0112] Tert-butil estar (3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-ilmetil)-karbamidne kiseline (108mg, 0.358mmol) je unet u izopropil alkohol (1 mL) ionda je dodata HCl (6N u izo-propil alkoholu) (1 mL, 0.578 mmol) na rt i ostavljeno da se meša na 40 °C tokom 2 hours. Reakciona smeša je koncentriovana pod sniženim pritiskom i titrovana etrom, mešana na ultrazvučnom kupatilu i onda dekantovana da bi se dobila čvrsta supstanca krem boje (75 mg, prinos 55%) identifikovanakao C-(3-fluoro-4-metoksi-piridin-2- il)-metilamin hidrohloridnaso.
[MH]+= 157
3-Methoxymethil-1-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-ilmethil)-benzil]-1H-pyrazole-4-carboxilic acid (3-fluoro-4-meth- oxy-pyridin-2-ilmethil)-amide
[0113] 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina (75 mg, 0.212 mmol), C-(3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-il)-metilamin hidrohloridnaso (49 mg, 0.212 mmol) i HATU (89 mg, 0.233 mmol) sususpendovani u anhidrovanom DCM (3 mL) u koji je dodat trietilamin (177 mL, 1.270 mmol), promešano na ultrazvučnom kupatilu i ostavljeno da se meša na rt tokom 4 hours. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom I dobijeni ostatak je ugašen rastvorom amonijum-hlorida (5 mL). Dobijena je prljavo bela čvrsta supstanca koje je promešana na ultrazvučnom kupatilu, profiltrirana pod sniženim pritiskom, isprana vodom ionda stavljena u vakuum peć na 40 °C preko noći. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom eluiran (1% amonijum-metanol) /DCM da bi se dobilo 3-metoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-ilmetil)-amid kao bela čvrsta supstanca (67 mg,prinos 64%).
[MH]+ = 492
NMR (d6-DMSO) δ: 3.25 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.46-4.57 (4H, m), 5.07 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 1.4, 6.7Hz), 6.39 (1H, ddd, J = 0.7, 1.4, 9.2Hz), 7.17-7.28 (5H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 2.1, 6.6, 8.9Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 0.7, 2.1, 6.8Hz), 8.21-8.2.9 (2H, m), 8.42 (1H, t, J = 5.4Hz).
Primer 77
6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzoevakiselina
[0114] U suspenziju 2-fluoro-3-metoksi benzojeve kiseline (10 g, 58.8 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 mL) i vodi (50 mL) na rt je dodat u kapima bromin (6.06 mL, 118 mmol). Reakcia je grejana na 60 °C tokom 1 hr. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i profiltriran je beli precipitat. Čvrsta supstanca je isprana vodom (200 mL) i izo-heksanom (50 mL) da bi se dobila 6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzoeva kiselina kao bela čvrsta supstanca, 12.098 g, prinos 82 %.
[MH]+= 249/251
(6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-fenil)-metanol
[0115] U promešani rastvor 6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzoeve kiseline (4.13 g, 16.58 mmol) u THF (20 mL) je dodat 4-metilmorfolin (1.914 mL, 17.41 mmol) i nakon njega izobutil hloroformat (2.15 mL, 16.58 mmol). Nakon 1 hour reakciona smeša je profiltrirana kako bi se uklonile soli koje su nastale, čvrsta supstanca je isprana sa dodatnim THF (10 mL). Filtrat i ispiranja su kombinovana i ohlađena na 0 °C u ledenom kupatiluionda je u porcijama dodat NaBH4(0.659 g, 17.41 mmol) u hladnoj vodi (10 mL)(nastao je gas), onda su zagrejani na sobnu temperaturu i mešani tokom 2 hours. Reakciona smeša je ugašena pažljivim dodavanjem 1M HCl (30 mL) dok nije dobiijen kiseli pH. Proizvod je ekstrahovan sa dietil etrom (150 mL). Organski sloj je onda ispran sa 2M NaOH (2 x 100 mL) da bi se uklonila karboksilna kiselina sa početka, zatim zakišeljen ispiranjem sa 1M HCl (100 mL), nakon toga slanim rastvorom (100 mL), osušen magnezijumsulfatom,profiltriran i rastvarač uklonjen vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom, eluiran sa 0-50% EtOAc / izo-heksana kako bi se dobio (6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-fenil)-metanol kao bezbojno ulje, 1.37g, prinos 50%.
[MH]+= 217/219
1-bromo-2-hlorometil-3-fluoro-4-metoksi-benzena
[0116] Rastvor (6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-fenil)-metanola (500 mg, 2.127 mmol) u anhidrovanom DCM (4 mL) je tretiran sa trietilaminom (415 mL, 2.98 mmol), nakon toga sa metansulfonil hloridom (214 mL, 2.77 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je podeljena između DCM (50 mL) i zasićenog vodenog NH4Cl (40 mL). Organski sloj je prikupljen i vodeni slojje ekstrahovan sa dodatnim DCM (40 mL). Kombinovane organski slojevi su i sprani vodom (40 mL), slanim rastvorom (40 mL), osušen (Na2SO4), profiltrirani koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa gradijentom od 0 do 30% EtOAc/izo-heksana da bi se dobio 1-bromo-2-hlorometil-3-fluoro-4-metoksi-benzen (468 mg, prinos 86%) kao bela čvrsta supstanca.
2-(6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzil)-izoindol-1,3-dion
[0117] U rastvor 1-bromo-2-hlorometil-3-fluoro-4-metoksi-benzena (460 mg, 1.815 mmol) u anhidrovanom DMF (5 mL) je dodat kalijumftalimid (403 mg, 2.178 mmol) i smeša je zagrejavana na 90 °C tokom noći. Smeša je razblažena sa EtOAc (75 mL) i isprana sa vodom (3 x 35 mL), slanim rastvorom (35 mL), osušena (Na2SO4), profiltrirana i koncetrovana do žute čvrste supstance. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom, eluiransa gradijentom od 0 do 50% EtOAc / izo-heksan. Željeni proizvod 2-(6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzil)-izoindol-1,3-dion je izolovan sa belim iglicama, 372 mg, prinos 56%.
[MH]+ = 364.0/366.0
6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzilamin
4
[0118] Suspenzija 2-(6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzil)-izoindol-1,3-diona(0.368 g, 1.011 mmol) u metanolu (7.5 mL) je tretirana sa hidrazin hidratom (0.064 mL, 1.314 mmol) i reakciona smeša je grejna na refluksu tokom 5 hrs. Sirova smeša je punjena direktno u SCX kolonu (8 g), ispranasa MeOH ieluiranasa 1% NH3/MeOH dabi se dobio 6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzilamin (204 mg, prinos 85 %) kao žuto ulje.
[MH]+ = 233.9/235.9
3-metoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin)-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina 6-bromo-2-fluoro- 3-metoksi-benzilamid
[0119] Balon od 25 mL je napunjen sa 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilnom kiselinom (130 mg, 0.368 mmol), (6-bromo-2-fluoro-3-metlioksi-benzilaminom (86 mg, 0.368 mmol), HATU (154 mg, 0.405 mmol), anhidrovanim DCM (3 mL) ianhidrovanim DMF (0.5 mL). N,N-disopropiletilamin (160 mL, 0.920 mmol) je dodat i smeša je mešana na soboj temperaturi tokom noći. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom i ponovo rastvorena u MeOH (4 mL) onda prečišćena sa SCX, isprana MeOH, eluirana sa 1% NH3/MeOH. Ostatak je dalje prečišćen hromatografijom elutiranjem sa gradiejentom od 0 do 10% MeOH (koji sadrži 0.3% NH3) / DCM da bi se dobio 3-metoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzilamid (191 mg, prinos 89 %) kao bele pene.
[MH]+ = 569.2/571.2
3-metoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin)-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazole-4-carboxytic acid 6-cyano-2-fluoro- 3-methoxy-benzilamide
[0120] U degaziran rastvor dicijanocinka (24.13 mg, 0.205 mmol) i 3-metoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin- 1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina 6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzilamida (90 mg, 0.158 mmol) u dimetilacetamidu (1.2 mL.) je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (18.26 mg, 0.016 mmol) i smeša je zagrevana na 110 °C tokom noći. Smeša je prečišćena hromatografijom eluiranjem sa gradijentom od 0 do 10% (0.3% NH3/MeOH) / DCM da bi se dobio 3-metoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina 6-cijano-2-fluoro-3-methoksi-benzilamid kao bledo žuta pena, 21 mg, prinos 25%.
[MH]+= 516.3
1H NMR (d5-DMSO) δ: 3.21 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.47-4.55 (4H, m), 5.06 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.21 (1H, td, J = 6.7, 1.4Hz), 6.39 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.17-7.31 (5H, m), 7.40 (1H, ddd, J = 8.9, 6.6, 2.1Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.6, 1.5Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.8, 2.1Hz), 8.20 (1H, s), 8.40 (1H, t, J = 5.2Hz)
Primer 83
2-hloro-3-fluoro-6-metoksi-benzaldehid
[0121] U balon koji sadrži metanol (8 mL, 198 mmol) i ohlađen je u ledeno-slanom kupatilu je polako dodat natrijumhidrid (1.318 g, 33.0 mmol). Kada je dodavanje završeno hladno kupatilo je uklonjeno ibalon je zagrejan do rt. U drugom sudu (250 mL balon), 2-hloro-3,6-difluorobenzaldehid (5 g, 27.5 mmol) je rastvoren u smeši anhidrovannog metanola (60 mL, 1483 mmol) i THF (25 mL, 305 mmol) i zagrejan na 60 °C. Dok jena 60 °C u reakcionu smešu je polako dodat rastvor natrijum metoksida. Nakon završenog dodavanja reakciona smeša je ostavljena da se greje na 60 °C tokom noći. Rastvaarač je. Uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobila jasno žuta čvrsta supstanca koja je ugašena vodom (100 mL), mešana na ultrazvučnom kupatiluiondaostavljen da se meša 30 min. Dobijena žuta čvrsta supstanca je profiltrirana, isprana vodom i onda ostavljena da se suši pod sniženim pritiskom pre prenošenja u vakuum pećna 40 °C tokom noći. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa EtOAc / izo-heksanom kako bi se dobilo željeno jedinjenje 2-hloro-3-fluoro-6-metoksi-benzaldehid kao prljavo bela čvrsta supstanca, 3.19 g, prinos 61%.
[MH]+ = 189/191
2-hloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metoksi-benzen
[0122] 2-hloro-3-fluoro-6-metoksi-benzaldehid (2 g, 10.61 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DCM (30 mL, 466 mmol) ispod balona napunjenog azotom i ohlađen u ledeno-slanom kupatilu.U rastvor je dodat dietifaminosumpor trifluorid(4.20 mL, 31.8 mmol) je u kapljicama da nastane žuti rastvor. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 5 min ionda je uklonjeno ledeno kupatilo i reakcija je ostavljena da se zagreje do rt tokom noći. Reakciona smeša je polako ugašena u zasićenom natrijum-hidrogenkarbonatu (100 mL), organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (100 mL) i osušen korišćenjem ketrirdza za fazno razdvajanje. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo narandzasto ulje koje je prečišćeno hromatografijom eluiranjem sa EtOAc / izo-heksanom. Izolonan je 2-hloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metoksibenzen (1.0g, 43% prinos) Kao bledo žuto ulje koje je postajalo čvrsto stajanjem.
2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzonitril
[0123] 2-hloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metoksi-benzen (1g, 4.75 mmol) je rastvorenu anhidrovanom dimetilacetamidu (7 mL, 74.7 mmol) u koji je dodat dicijanocink (0.558 g, 4.75 mmol). Onda je azot pušten u reakcionu smešu tokom 20 min, a onda su dodati tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0) (0.087 g, 0.095 mmol) i [1,1’bis(difenilfosfin)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom (0.139 g, 0.190 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 150 °C tokom noći u atmosferi azota.Reakciona smeša je ugašena u vodi (100 mL) ionda ekstrahovana EtOAc (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom(3 x 200 mL), osušeni magnezijumsulfatom, profiltrirani i upareni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo braon ulje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom elutiranjem sa EtOAc / izo-Heksanom kako bi se dobio 2-difluorometil-6-fluoro-3- metoksi-benzonitril (182 mg, prinos 17 %) kao braon čvrsta supstanca.
[MH]+ = 202.1
Tert-butil ester(2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzil)-karbamidne kiseline
[0124] 2-(difluorometil)-6-fluoro-3-metoksi-benzonitril (182 mg, 0.778 mmol) je rastvoren u anhidrovanom metanolu (5 mL, 124 mmol) u koji je dodat nikal-hlorid heksahidrat (19 mg, 0.078 mmol), a nakon njega i di-tert-butil dikarbonat (343 mg, 1.556 mmol). Dobijen je svetlo zeleni rastvor koji je ohlađen u ledeno-slanom kupatilu na -5 °C i onda je u porcijama dodatnatrijum-borohidrid (206 mg, 5.45 mmol), uz održavanje reakcione temperature na ∼ 0 °C. Tamno braon rastvor je ostavljen da se meša na 0 °C ida se lagano zagreje na rt preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i onda je razdeljeno između DCM (10 mL) i vode (10 mL). Vodeni deo je re-ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušen korišćenjem ketrirdza za fazno razdvajanje i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa EtOAc / izo-heksanom da bi se dobio tert-butil estar (2-difluorometil- 6-fluoro-3-metoksi-benzil)-karbamidne kiseline kao bela voštana supstanca (158 mg, prinos 63%).
[MNa]+ = 328
2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzilamin hidrohlorid
[0125] Tert-butil estar (2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzil)-karbamidne kiseline (158 mg, 0.492 mmol) je sipan u izo-propil alkohol (1 mL) i onda je dodata HCl (6N u izo-propil alkoholu) (1 mL, 0.778 mmol) i mešano na 40 °C tokom 1 hour. Formiran je prljavo beli precipitat, prikupljen je vakuum filtracijom i ispran izo-propil alkoholom (1 mL) da bi se dobio željeni proizvod 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzilamin hidrohlorid kao prljavo bela čvrsta supstanca (43 mg, prinos 22%).
[MH]+ = 206
3-metoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazot-4-karboksilnakiselina 2-difluorometil-6- fluoro-3-metoksi-benzilamid
[0126] 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina (58 mg, 0.162 mmol), 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzilamin hidrochloridnaso (40.2 mg, 0.163 mmol) and HATU (68.3 mg, 0.180 mmol) sususpendovane u anhidrovanom DCM (3 mL) u koji je dodat trietilamin (91 mL, 0.653 mmol), promućkan na ultrazvučnom kupatilu i onda ostavljen da se meša na rt tokom 3 hrs. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je ugašen rastvorom amonijum-hlorida (5 mL), dobijena svetlo braon čvrsta supstanca je ostavljena da se meša na rt preko vikenda. Čvrsta supstanca je filtrirana pod sniženim pritiskom, isprana vodom, osušena pod sniženim pritiskom i onda onda stavljena u eksikator na 50 °C na 3 hours. Željeni proizvod, 3-etoksimetil-1-[4-(2-okso-2H -piridin-1-ilmetil)-benzil-1-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzilamid (74 mg, prinos 83 %) je izolavanikao kremasta čvrsta supstanca koja slobodno teče.
[MH]+ = 541.2
NMR (d6-DMSO) δ 3.12 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.52-4.59 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.21 (1H, td, J = 1.4, 6.7Hz), 6.39 (1H, dt, J = 1.0, 9.2Hz), 7.15-7.44 (8H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 0.7, 2.1, 6.8Hz), 8.08 (1H, t, J = 4.9Hz), 8.22 (1H, s)
Primer 126
5-bromometil-2-fluoro-piridin
[0127] 2-fluoro-5-metilpiridin (5.0 g, 45 mmol) je raastvoren u 1,2-dihloroetanu (120 mL). U rastvor su dodati N-bromosukcinimid (9.61 g, 54 mmol) i azobisisobutironitril (739 mg, 4.5 mmol). Reakcija je mešana na refluksu (95 °C) tokom 5 hours, a onda je reakcija ohlađena na rt. Reakciona smeša je razblažena sa CHCl3(50 mL) i isprana sa zasićenim NaHCO3(1 x 20 mL), vodom (1 x 20 mL), a nakon toga i slanim rastvorom (1 x 20 mL), osušena (Na2SO4) i profiltrirana kroz PS papiri uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika), eluiranjem sa 10% EtOAc, 90% Pet. Etrom, da bi se dobilo bezbojno ulje identifikovano kao 5-bromometil-2-fluoro-piridin, 5.9g, prinos 69%.
[MH]+ = 191.76
NMR (CDCl3): 4.46 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 7.84 (1H, td, J = 7.8, 2.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz) Etil estar 1-(6-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilnekiseline
[0128] Etil 3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilat (1.57g, 7.53mmol) je rastvoren u DMF (20 mL), dodati su 5-bromometil-2-fluoro-piridin (1.3g, 6.84mmol) i cezijum-karbonat (6.69g, 20.53mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 18 hours nakon čega je reakciona smeša razblažena sa EtOAc (100 mL), ovaj rastvor je ispran vodom (1 x 30 mL), slanim rastvorom (1 x 30 mL), osušen (Na2SO4) i profiltriran kroz PS papir i uparen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika), eluiranjem sa 85% Pet. Etrom, 15% EtOAc da bi se dobila bela penasta čvrsta supstanca (1.26 g, 58% yield) identifikovana kao etil estar 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline.
[MMeCN]+= 358.75
1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina
[0129] Etil estar 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilnekiseline (1.26 g, 3.97 mmol) je rastvoren u THF (50 mL) ivodi (5 mL), a onda je dodat litijum-hidroksid (476 mg, 19.86 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 18 hrs nakon čega je rastvor koncentrovan pod vakuumom i ostatak je sipan u EtOAc (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan i zakišeljen sa 1M HCl na pH2 i ekstrahovansa CHCl3(3 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani vodom (1 x 30 mL) nakon toga i slanim rastvorom (1 x 30 mL), osušeni (Na2SO4) i profiltrirani kroz PS papir i upareni pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika), eluiranjem sa 3%MeOH, 97% CHCl3, da bi se dobilo bezbojno ulje identifikovano kao 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, 946 mg, prinos 82%.
[MH]+ = 289.82
1-(6-Pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina
[0130] 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (300 mg, 1.04 mmol) je rastvoren u dioksanu (25 mL) i pirolidinu (2 mL) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 18 hrs. Nakon završetka reakciona smeša je razblažena EtOAc (100 mL), ovaj rastvor je ispran vodom (1 x 30 mL), slanim rastvorom (1 x 30 mL), osušen (Na2SO4) i profiltrirani kroz PS papir i upareni pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika), eluiranjem sa 1% AcOH, 9% MeOH, 90% CHCl3da bi se dobila bela penasta čvrsta supstanca (267 mg, prinos 76%) identifikovanakao 1-(6-pirrolidin- 1-il-piridin-3-ilmetil)-3- trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina.
[MH]+ = 340.72
1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina 2-fluoro-3-metoksibenzilamid
[0131] 2-fluoro-3-metoksi-benzilaminhidrohlorid (56 mg, 0.294 mmol) i 1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil )-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilnakiselina (100 mg, 0.294 mmol) su kombinovani i sipani u DCM (10 mL) na 0 °C. u rastvor je dodat HOBt (48 mg, 0.353 mmol), trietilamin(205 mL, 1.469 mmol) i karbodiimid rastvoran u vodi (79 mg, 0.411 mmol). Reakcija je zagrejana na rt i mešana 3 dana. Reakcija je razblažena CHCl3(50 mL) i dodat je zasićeni vodeni NaHCO3(20 ml.). Organski sloj je razdvojen, osušen (MgSO4), profiltriran i koncentrovan. Sirovi proizvodje prečišćen hromatografijom eluiranjem sa MeOH / DCM da bi se dobio željeni proizvod 1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil )-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 2-fluoro-3-metoksi-benzilamid kao bela čvrsta supstanca, 95 mg, prinos 68%.
[MH]+ = 478.0
1H NMR (DMSO) δ: 1.90-1.94 (4H,m), 3.31-3.37 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.26 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.36 (1H, d, J = 0.6Hz), 8.74 (1H, t, J = 5.8Hz)
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
Tabela 12: Nazivi jedinjenja
�
�
�
Biološke metode
[0132] Sposobnost jedinjenja formule (I) da inhobora kalikrein plazmu može se odrediti korišćenjem sledećih bioloških testova:
Određivanje IC50kalikrein plazma
[0133] Inhibitorna aktivnost kalikrein plazme in vitro je odredjena korišćenjem standardnih objavljenih metoda (pogledati npr. Johansen isaradnici, Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori isaradnici, Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebeher isaradnici, Biol. Chem. Hoppe-Seiler, 1992, 373, 1025). Humana kalikrein plazma (Protogen) je inkubirana na 25 °C sa fluorogenim substratom H-DPro-Phe-Arg-AFC itest jedinjenjem različitihkoncentracija. Rezidualna aktivnost enzima (početna brzina reakcije) je određena merenjen promene optičke absorbance na 410nm i određena je IC50vrednost za test jedinjenje.
[0134] Dobijeni podaci iz ovoh testova su prikazani u Tabeli 14.
[0135] Odabrana jedinjenja su dalje testirana na inhibitornu aktivnost u odnosu na srodni enzim KLK1. Sposobnost jedinjenja formule (I) da inhibiraju KLK1 se može odrediti korišćenjem sledećeg biološkog testa:
Određivanje IC50KLK1
[0136] Inhibitorna aktivnost KLK1 in vitro je odredjena korišćenjem standardnih objavljenih metoda (pogledati npr. Johansen isaradnici, Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori isaradnici, Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebeher isaradnici, Biol. Chem. Hoppe-Seiler, 1992, 373, 1025). Humani KLK1 (Kalibiohem) je inkubiran na 25 °C sa fluorogenim substratom H- DVal-Leu-Arg-AFC itest jedinjenjem različitihkoncentracija. Rezidualna aktivnost enzima (početna brzina reakcije) je određena merenjen promene optičke absorbance na 410nm i određena je IC50vrednost za test jedinjenje.
[0137] Dobijeni podaci iz ovog testa su prikazani u Tabeli 14.
[0138] Odabrana jedinjenja su dalje testirana na inhibitornu aktivnost u odnosu na srodni enzim FXIa. Sposobnost jedinjenja formule (I) da inhibiraju FXIa se može odrediti korišćenjem sledećeg biološkog testa:
Određivanje % inhibicije FXIa
[0139] Inhibitorna aktivnost FXIa in vitro je odredjena korišćenjem standardnih objavljenih metoda (pogledati npr. Johansen isaradnici, Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori isaradnici, Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebeher isaradnici, Biol. Chem. Hoppe-Seiler, 1992, 373, 1025). Humani FXIa (Enzim istraživačkih laboratorija) je inkubiran na 25 °C sa fluorogenim substratom Z-Gly-Pro-Arg-AFC i40mM test jedinjenja. Rezidualna aktivnost enzima (početna brzina reakcije) je određena merenjen promene optičke absorbance na 410nm i određena je IC50vrednost za test jedinjenje.
[0140] Dobijeni podaci iz ovog testa su prikazani u Tabeli 14.
Farmakokinetika
[0141] Farmakokinetičke studije jedinjenja iz Tabele 15 su sprovedene da bi se procenila farmakokinetika nakon jedne oralne doze kod mužjaka Sprague-Dawley pacova. Dva pacova su dobila pojedinačnu dozu od 5 mL/kg nominalne kompozicije test jedinjenja 2 mg/mL (10 mg/kg) na nosaču. Nakon doziranja, uzimani su uzorci krvi u periodu od 24 sata. Vremena uzimanja uzoraka su bila 5, 15 i 30 minuta i 1, 2, 4, 6, 8 i 12 sati. Nakon prikupljanja, uzorci krvi su centrifugirani i analizirane su frakcije plazme na koncentraciju test jedinjenja pomoću LCMS. Dobijeni podaci o oralnoj izloženosti iz ovih studija su prikazani u tabeli ispod:
1

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi: 1. Farmaceutska kompozicija sadrži: (i) farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač ili pomoćnu supstancu, i (ii) jedinjenje formule (I), ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljivu so ili njihov rastvor, pri čemu je jedinjenje formule (I):
    pri čemu B je fenil supstituisan sa od 1 do 4 supstituenata izabranih između alkil<b>, alkoksi, -OH, -halo, -CN, hetoroaril, -COOR8, -NHCOR8, -CONR8R9, -OCF3i -CF3grupe; ili je B izabran od benzotrifenila, benzofuranila i 5-to ili 6-to članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od N, O i S; pri čemu pomenuti 5-to ili 6-to člani heterociklični prsten može biti aromatični ili nearomatični; i pri čemu je pomenuti benzotrifenil, pomenuti benzofuranil ili pomenuti 5-to ili 6-to člani heterociklični prsten supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta izabrana između alkil<b>, alkoksi, -OH, -halo, -CN, hetoroaril, -COOR8, -NHCOR8, -CONR8R9, -OCF3i -CF3grupe; W je C i X, Y i Z su nezavisno izabrani između C, N, O i S, tako da je prsten koji sadrži W, X, Y i Z petočlani aromatični heterocikl; R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, alkil, cikloalkil, -NR8R9, -CN, -NR8COR9 i -CF3; pri čemu je najmanje jedan R5 i R6 prisutan i nije H; R7 je H; A je odabran između arila i heteroarila; pri čemu je aril supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od alkil, alkoksi, metilendioksi, etilendioksi, -OH, halo, -CN, heteroarila, -(CH2)0-3-O-heteroaril, aril<b>, -O-aril<b>, -(CH2)1-3-heteroarila, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, -OCF3i -CF3; i heteroaril je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od alkila, alkoksi, -OH, -OCF3,halo, -CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -(CH2)0-3-NR10R11, heteroaril<b>, -COOR10, -CONR10R11 i -CF3; R8 i R9 su nezavisno izabrani između H i alkila; alkil<b>je linearni zasićeni ugljovodonik koji ima do 10 atoma ugljenika (C1-C10) ili razgranati zasićeni ugljovodonik sa izmedju 3 i 10 atoma ugljenika (C3-C10); alkil<b>može opciono biti suptituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabranih od (C1-C6) alkoksi, -OH, -CN, -COOR10, -CONR10R11 i fluoro grupe; cikloalkil je monociklični zasićeni ugljovodonik sa između 3 i 6 ugljenikovih atoma; alkoksi je linearni ugljovodonik sa O-vezom i između 1 i 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili razgranati ugljovodinik sa O-vezom i između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkoksi može opciono biti suptituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabranih između -OH, -CN, -CF3, -CONR10R11, fluoro i NR10R11; aril<b>je fenil, bifenil ili naftil; aril može opciono biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih između alkil, alkoksi, metilendioksi, etilendioksi, -OH, halo, -CN, heteroaril, -(CH2)0-3-O-heteroaril, aril<b>, -O-aril<b>, -(CH2)1-3-aril<b>, -(CH2)1-3-heteroaril, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, -OCF3i -CF3; heteroaril<b>je 5, 6, 9 ili 10-to člani mono- ili bicklični aromatični prsten, koji sadrži, gde je moguće, 1, 2 ili 3 člana prstena nezavisno odabranih između N, -NR8, S i O; pri čemu heteroaril<b>može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih između alkil, alkoksi, -OH, halo, -CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -COOR10, -CF3, -NR10R11; R10 i R11 su nezavisno odabrani između H, -alkil, -aril<b>i -heteroaril<b>ili R10 i R11 zajedno sa atomom azota preko kog su zakačene za 4-, 5-, 6- ili 7-mo člani ugljenikov heterociklični prsten, opciono sa dodatnim heteroatomom odabranim između N, S i O, koji mogu biti zasićeni ili nezasićeni sa 1 ili 2 dvostruke veze i koji 2 mogu opciono biti moni- ili disupstituisani sa supstituentima odabranim između -okso, alkil, alkoksi, -OH, -halo i -CF3.
  2. 2. Jedinjenja formule (I) ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor, za upotrebu u medicini, pri čemu je jedinjenje formule (I) definasano u patentnom zahtevu 1.
  3. 3. Jedinjenja formule (I) ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), za upotrebu u metodama lečenja bolesti ili stanja u kojima je aktivnost kalikrein plazme implicirana, pri čemu bolest ili stanje u kojima je aktivnost kalikrein plazme implicirana su odabrani između oštećenja vida, retinopatije uzrokovane dijabetesom, mukularnog edema uzrokovanog dijabetesom, naslednog angioedema, dijabetesa, pankreatitisa, cerebralnog krvarenja, nefropatije, kardiomiopatije, neuropatije, zapaljenskih bolesti creva, artritisa, zapaljenja, septičkog šoka, hipotenzije, karcinoma, sindroma respiratornog šoka kod odraslih, diseminirane intravaskularne koagulacije, operacije kardiopulmonarnog bajpasa i postoperativnog krvarenja, pri čemu je jedinjenje formule (I) definisano u patentnom zahtevu 1.
  4. 4. Jedinjenja formule (I) ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), za upotrebu u metodama lečenje bolesti ili stanja u kojima je aktivnost kalikrein plazme implicirana, pri čemu bolest ili stanje u kojima je aktivnost kalikrein plazme implicirana je vaskularna propustljivost mrežnjače povezana sa retinopatiom uzrokovanom dijabetesom i dijabetesnim muskularnim edemom, pri čemu je jedinjenje formule (I) definisano u patentnom zahtevu 1.
  5. 5. Jedinjenje formule (I),
    pri čemu B je fenil supstituisan sa od 1 do 4 supstituenata izabranih između alkil<b>, alkoksi, -OH, -halo, -CN, hetoroaril, -COOR8, -NHCOR8, -CONR8R9, -OCF3i -CF3grupe; ili je B izabran od benzotrifenila, benzofuranila i 5- ili 6-to članog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabranih od N, O i S; pri čemu pomenuti 5-to ili 6-to člani heterociklični prsten može biti aromatični ili nearomatični; i pri čemu je pomenuti benzotrifenil, pomenuti benzofuranil ili pomenuti 5-to ili 6-to člani heterociklični prsten supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta izabranih između alkil<b>, alkoksi, -OH, -okso, -halo, -CN, hetoroaril, -COOR8, -NHCOR8, -CONR8R9, -OCF3i -CF3grupe; W je C i X, Y i Z su nezavisno izabrani između C, N, O i S, tako da je prsten koji sadrži W, X, Y i Z petočlani aromatični heterocikl; R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, alkil, cikloalkil, -NR8R9, -CN, -NR8COR9 i -CF3; pri čemu je najmanje jedan R5 i R6 prisutan i nije H; R7 je H; A je odabran između arila i heteroarila; pri čemu je aril supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od alkila, alkoksi, metilendioksi, etilendioksi, -OH, -halo, -CN, heteroarila, -(CH2)0-3-O-heteroaril, aril<b>, -O-aril<b>, -(CH2)1-3-aril<b>, -(CH2)1-3-heteroarila, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, -OCF3i -CF3; i heteroaril je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od alkila, alkoksi, -OH, -OCF3,halo, -CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -(CH2)0-3-NR10R11, heteroaril<b>, -COOR10, -CONR10R11 i -CF3; R8 i R9 su nezavisno izabrani između H i alkila; alkil je linearni zasićeni ugljovodonik koji ima do 10 atoma ugljenika (C1-C10) ili razgranati zasićeni ugljovodonik sa izmedju 3 i 10 atoma ugljenika (C3-C10); alkil može opciono biti suptituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabranih od (C1-C6) alkoksi, -OH, -CN, -CF3-COOR10, -CONR10R11, fluoro i -NR10R11; alkil<b>je linearni zasićeni ugljovodonik koji ima do 6 atoma ugljenika ili razgranati zasićeni ugljovodonik sa izmedju 3 i 6 atoma ugljenika (C3-6); alkil<b>može opciono biti suptituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabranih od (C1-C6) alkoksi, -OH, -CN, -CF3,-COOR10, -CONR10R11 i fluoro; cikloalkil je monociklični zasićeni ugljovodonik sa između 3 i 6 ugljenikovih atoma; alkoksi je linearni ugljovodonik sa O-vezom i između 1 i 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili razgranati ugljovodinik sa O-vezom i između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkoksi može opciono biti suptituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabranih između -OH, -CN, -CF3, -CONR10R11, fluoro i NR10R11; aril je fenil, bifenil ili naftil; aril može opciono biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih između alkila, alkoksi, metilendioksi, etilendioksi, -OH, halo, -CN, heteroarila, -(CH2)0-3-O-heteroarila, aril<b>, -O-aril<b>, -(CH2)1-3-aril<b>, -(CH2)1-3-heteroaril, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, -OCF3i -CF3; aril<b>je fenil, bifenil ili naftil, koji može opciono biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih između alkil, alkoksi, -OH, halo, -CN, -COOR10, -CONR10R11, -CF3i NR10R11; heteroarilje 5, 6, 9 ili 10-to člani mono- ili bicklični aromatični prsten, koji sadrži, gde je moguće, 1, 2, 3 ili 4 člana prstena nezavisno odabranih između N, -NR8, S i O; heteroarilmože biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih između alkil, alkoksi, -OH, -OCF3, halo, -CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -(CH2)0-3-NR10R11, -heteroaril<b>, -COOR10, -CONR10R11 i -CF3; heteroaril<b>je 5, 6, 9 ili 10-to člani mono- ili bicklični aromatični prsten, koji sadrži, gde je moguće, 1, 2 ili 3 člana prstena nezavisno idabranih između N, -NR8, S i O; pri čemu heteroaril<b>može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih između alkila, alkoksi, -OH, halo, -CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -COOR10, -CONR10R11, -CF3, -NR10R11; R10 i R11 su nezavisno odabrani između H, -alkila, -aril<b>i -heteroaril<b>ili R10 i R11 zajedno sa atomom azota preko kog su zakačene za 4-, 5-, 6- ili 7-mo člani ugljenikov heterociklični prsten, opciono sa dodatnim heteroatomom odabranim između N, S i O, koji mogu biti zasićeni ili nezasićeni sa 1 ili 2 dvostruke veze i koje mogu opciono biti moni- ili disupstituisani sa supstituentima odabranim između -okso, alkil, alkoksi, -OH, -halo i -CF3; i tautomeri, stereoizomeri (uključujući enantiomere, distereoizomere i njihove racemske i neracemske smeše), ili farmaceutski prihvatljive soli ili njihove rastvore; pri čemu jedinjenje nije odabrano od: benzoeve kiseline, 3-[[[[1-[(3-hlorofenil)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il]karbonil]amino]metil]-; benzoeve kiseline, 4-[[([1-[(3-hlorofenil)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il]karbonil]amino]metil]-; 2-furankarboksilna kiselina, 5-[[[[1-[(3-hlorofenil)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il)karbonil]amino]metil]-; benzoeve kiseline, 5-[[[[1-[(3-hlorofenil)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il]karbonil]amino]metil]-2-metoksi-; 3-furankarboksilna kiselina, 5-[[[[1-[(3-hlorofenil)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il]karbonil]amino]metil]-2-metil-; i benzoeve kiseline, 4-[[[[1-[(3-hlorofenil)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il]karbonil]amino]metil]-2-metoksi-.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1; jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 4; ili jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je B odabrano od fenila, tiofenila, benzotiofenila i piridila, svaki supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabranih od alkil<b>, alkoksi, -halo, -CN, -COOR8, -CONR8R9, -OCF3 i -CF3grupe; pri čemu su alkil<b>, alkoksi, R8 i R9 definisani u patentnom zahtevu 1, ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6; jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 2 do 4, ili 6; ili jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 5 do 6, pri čemu je B je odabrano od fenila i piridila, svaki supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabranih od alkil<b>, alkoksi, -CF3i -halo; pri čemu su alkil<b>i alkoksi definisani u patentnom zahtevu 1, ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor. 4
  8. 8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6; jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6; ili jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je B je piridil supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabranih od alkil<b>, alkoksi, -CF3i -halo; pri čemu su alkil<b>i alkoksi definisani u patentnom zahtevu 1, ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili od 6 do 8; jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 4, ili od 6 do 8; ili jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 5 do 8, pri čemu W je C i X, Y i Z su nezavisno odabrani između C i N, tako da je prsten koji sadrži W, X, Y i Z petočlani aromatični heterocikl, ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili od 6 do 9; jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 4, ili od 6 do 9; ili jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 5 do 9, pri čemu W je C, X je N i Y i Z su izabrani između C i N, ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili od 6 do 10; jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 4, ili od 6 do 10; ili jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 5 do 10, pri čemu su R5 i R6 nezavisno odsutni ili nezavisno odabrani od H, CH2OCH3, cikloalkil, -NR8R9, -NR8COR9, -CN i -CF3; pri čemu su cikloalkil, R8 i R9 definisani u patentnom zahtevu 1; i pri čemu je najmanje jedan od R5 i R6 prisutan i nije H, ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 6, 7 ili od 9 do 11; jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 4, 6, 7 ili od 9 do 11; ili jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 5 do 7 ili od 9 do 11, pri čemu je R5 CH2OCH3, ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili od 6 do 12; jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 4 ili od 6 do 12; ili jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 5 do 12, pri čemu je A fenil supstituisan sa -(CH2)1-3-heteroaril ili -(CH2)1-3-NR10R11 i, opciono, 1 ili 2 dodatna supstituenta nezavisno izabrana od alkila, halo i -CF3; pri čemu su alkil, heteroaril, R10 i R11 definisani u patentnom zahtevu 1, ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili od 6 do 12; jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 4 ili od 6 do 12; ili jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 5 do 12, pri čemu je A piridil supstituisan sa heteroaril<b>ili -NR10R11 i opciono, 1 ili 2 dodatna supstituenta nezavisno odabranih od alkila, halo i -CF3; pri čemu su alkil, heteroaril<b>, R10 i R11 definisani u patentnom zahtevu 1, ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 13 ili 14; jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 13 ili 14; ili jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 13 ili 14, pri čemu su R10 i R11 zajedno sa atomom azota kojim su vezani za 5- ili 6-to člani heterociklični prsten koji sadrži ugljenik, opciono sadrži dodatni atom N koji može biti zasićen ili nezasićen sa 1 ili 2 dvostruke veze, i opciono mono- ili disupstituisan sa supstituentima odabranim od -okso, -metil, Cl i F, ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili od 6 do 12; jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 4 ili od 6 do 12; ili jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 5 do 12, pri čemu je A izabrano od:
    ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor.
  17. 17. Farmaceutska kompozicije prema patentnom zahtevu 16; jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16; ili jedinjenje prema patentnom zahtevu 16, pri čemu je A izabrano od:
    ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 6, 7 ili od 9 do 11; jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 4, 6, 7 ili od 9 do 11; ili jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 5 do 7 ili od 9 do 11, pri čemu je A izabrano od:
    ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1; jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 4; ili jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je jedinjenje izabrano od: 3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina 2-fluoro-3-metoksibenzilamid; N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksamid; N-[(2-fluoro-5-metoksifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksamid; N-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(4-hloro-2,6-difluorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; N-{[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(5-hloro-1-benzotiofen-3-il)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-karboksiamid; 3-ciklopropil-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(2-fluoro-3,6-dimetoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksamid; 3-(dimetilamino)-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboskiamid; N-[(2-fluoro-5-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboskiamid; N-[(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboskiamid; N-{[2-(difluorometil)fenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboskiamid; N-{[2-(difluorometil)-3-metoksifenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboskiamid; 3-amino-N-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboskiamid; 3-acetamido-N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboskiamid; N-[(3-hloro-2,6-difluorofenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboskiamid; N-[(5-hloro-2-cianofenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboskiamid; N-[(6-ciano-2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboskiamid; N-{[5-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboskiamid; N-{[2-(difluorometil)-6-fluorofenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metill)pirazol-4-karboskiamid; N-{[2-(difluorometil)-5-metoksifenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboskiamid; N-{[2-(difluorometil)-6-fluoro-3-metoksifenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-yl)metil]fenil}metil)pirazole-4-karboksiamid; N-[(2-karbamoil-6-fluorofenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(2-karbamoil-5-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-(14-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-{[3-(difluorometoksi)-2-fluorofenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-{[2-(difluorometoksi)-6-fluorofenil]metil}-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karbosiamid; N-[(2,5-difluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(2-fluoro-6-metilfenil)metil]-3-(metoksometil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(6-hloro-2-fluoro-3-metoksofenil)metil]-3-(metoksometil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; 3-amino-N-[(2-fluoro-3-hidroksofenill)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(3-etil-2-fluorofenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; 3-(metoksimetil)-N-[(3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; N-[(2,6-difluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(5-fluoro-2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoksimetil)pirazol-4-karboksiamide; 3-amino-N-[(7-hloro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoksazin-2-il)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid; 3-amino-N-[(7-hloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-il)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-karboksiamid ili farmaceutski prihvatljiva so ili njihov rastvor.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija sadrži (i) jedinjenje ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), ili farmaceutski prihvatljivu so ili njihov rastvor, kako je definisano u patentnom zahtevu 5, i (ii) farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač ili pomoćnu supstancu.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 3, 6 do 7, od 9 do 11, od 13 do 17, ili 19, ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), za upotrebu u metodama lečenja bolesti ili stanja u kom je aktivnost kalikrein plazme implikovana, pri čemu je bolest ili stanje u kom je aktivnost kalikrein plazme implikovana nasledni angioedem.
  22. 22. Jedinjenje kako je definisano prema bilo kojem od patentnih zahteva 3, od 6 do 7, od 9 do 11, od 13 do 17, ili 19, ili tautomer, stereoizomer (uključujući enantiomer, distereoizomer i njihovu racemsku i neracemsku smešu), za upotrebu u metodama lečenja bolesti ili stanja u kom je aktivnost kalikrein plazme implikovana, pri čemu je bolest ili stanje u kom je aktivnost kalikrein plazme implikovana dijabetesni makularni edem. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220301A 2014-11-27 2015-11-26 N-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksiamidna jedinjenja kao inhibitori kalikrein plazme RS63155B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1421083.5A GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2014-11-27 Enzyme inhibitors
EP19176610.4A EP3556752B1 (en) 2014-11-27 2015-11-26 N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63155B1 true RS63155B1 (sr) 2022-05-31

Family

ID=52349552

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210205A RS61497B1 (sr) 2014-11-27 2015-11-26 Jedinjenja n-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksamida kao inhibitori kalikreina plazme
RSP20191116 RS59395B1 (sr) 2014-11-27 2015-11-26 Jedinjenja n-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksamida kao inhibitori kalikreina plazme
RS20220301A RS63155B1 (sr) 2014-11-27 2015-11-26 N-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksiamidna jedinjenja kao inhibitori kalikrein plazme

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210205A RS61497B1 (sr) 2014-11-27 2015-11-26 Jedinjenja n-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksamida kao inhibitori kalikreina plazme
RSP20191116 RS59395B1 (sr) 2014-11-27 2015-11-26 Jedinjenja n-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksamida kao inhibitori kalikreina plazme

Country Status (41)

Country Link
US (7) US10364238B2 (sr)
EP (4) EP4039681A1 (sr)
JP (5) JP6653702B2 (sr)
KR (2) KR102267623B1 (sr)
CN (2) CN110577519A (sr)
AR (2) AR102850A1 (sr)
AU (2) AU2015352193B2 (sr)
BR (1) BR112017010882B8 (sr)
CA (1) CA2967894C (sr)
CL (1) CL2017001362A1 (sr)
CO (1) CO2017006230A2 (sr)
CY (3) CY1122255T1 (sr)
DK (3) DK3224256T3 (sr)
EC (1) ECSP17039127A (sr)
ES (3) ES2908303T3 (sr)
FI (1) FIC20265004I1 (sr)
FR (1) FR26C1004I1 (sr)
GB (1) GB201421083D0 (sr)
HR (3) HRP20191524T1 (sr)
HU (3) HUE053317T2 (sr)
IL (2) IL278182B (sr)
LT (4) LT3556752T (sr)
MA (3) MA52063B1 (sr)
MD (3) MD3224256T2 (sr)
ME (1) ME03514B (sr)
MX (2) MX2020013038A (sr)
MY (1) MY176853A (sr)
NO (1) NO2026004I1 (sr)
NZ (1) NZ731945A (sr)
PH (1) PH12017500901B1 (sr)
PL (3) PL3556752T3 (sr)
PT (3) PT3556752T (sr)
RS (3) RS61497B1 (sr)
RU (1) RU2707870C2 (sr)
SG (2) SG11201703988PA (sr)
SI (3) SI3567037T1 (sr)
SM (3) SMT202200107T1 (sr)
TW (2) TWI741377B (sr)
UA (1) UA123087C2 (sr)
WO (1) WO2016083820A1 (sr)
ZA (1) ZA201907052B (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
EP4019022B1 (en) 2015-10-01 2024-01-31 BioCryst Pharmaceuticals, Inc. Human plasma kallikrein inhibitors
RS60600B1 (sr) * 2016-05-31 2020-08-31 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Derivati pirazola kao inhibitori kalikreina plazme
GB201609519D0 (en) * 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
US11168080B2 (en) 2017-04-26 2021-11-09 Mitobridge, Inc. Dynamin-1-like protein inhibitors
GB201719882D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201721515D0 (en) * 2017-12-21 2018-02-07 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibtor
WO2019106359A1 (en) * 2017-11-29 2019-06-06 Kalvista Pharmaceuticals Limited Enzyme inhibitors
IL274557B2 (en) 2017-11-29 2024-09-01 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibitor
GB201719881D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
KR20200143376A (ko) 2018-03-13 2020-12-23 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 혈장 칼리크레인 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 및 이의 용도
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
GB201910125D0 (en) * 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of angioedema
GB201910116D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of hereditary angioedema
CN114206852A (zh) 2019-08-09 2022-03-18 卡尔维斯塔制药有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂
ES2987744T3 (es) 2019-09-18 2024-11-18 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibidores de calicreína plasmática y usos de los mismos
WO2021055589A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
CN113004286B (zh) * 2019-12-20 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的三环类化合物及其用途
TW202144331A (zh) * 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
JP7245397B2 (ja) * 2020-03-04 2023-03-23 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 複素環化合物
BR112022025528A2 (pt) 2020-06-16 2023-01-17 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar atividade visual prejudicada, retinopatia diabética, edema macular diabético, oclusão de veia retinal, angioedema hereditário, diabete, pancreatite, hemorragia cerebral, nefropatia, cardiomiopatia, neuropatia, doença intestinal inflamatória, artrite, inflamação, choque séptico, hipotensão, câncer, síndrome da angústia respiratória do adulto, coagulação intravascular disseminada, coagulação sanguínea durante cirurgia de desvio cardiopulmonar ou hemorragia do pós-operatório de cirurgia e para tratar uveíte, uveíte posterior, edema macular relacionado com a idade úmido
WO2022010828A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Plasma kallikrein inhibitors
TW202228686A (zh) 2020-10-15 2022-08-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 血管性水腫之治療
WO2022084693A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
WO2022172006A1 (en) 2021-02-09 2022-08-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023002219A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023185634A1 (zh) * 2022-03-30 2023-10-05 南京明德新药研发有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂环类化合物
IL316435A (en) 2022-04-27 2024-12-01 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitor formulations
IL318607A (en) * 2022-07-29 2025-03-01 Rezolute Inc Plasma kallikrein inhibitors
EP4673437A1 (en) 2023-02-27 2026-01-07 Kalvista Pharmaceuticals Limited New solid form of a plasma kallikrein inhibitor
AU2024307587A1 (en) 2023-06-30 2026-02-19 Longwood Pharmaceuticals (Hangzhou) Co., Ltd Heteroaromatic formamide compounds and uses thereof in medicine
WO2025153806A1 (en) 2024-01-15 2025-07-24 Kalvista Pharmaceuticals Limited Methods for determining amidolytic activity
WO2025172693A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Oral sebetralstat for the treatment of an attack of hereditary angioedema
WO2025172692A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Oral sebetralstat for the treatment of an attack of hereditary angioedema

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
US5786328A (en) 1995-06-05 1998-07-28 Genentech, Inc. Use of kunitz type plasma kallikrein inhibitors
US7101878B1 (en) 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
ATE355064T1 (de) 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
DE60235114D1 (de) 2001-11-01 2010-03-04 Icagen Inc Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz
GB0205527D0 (en) 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
AU2003230829B8 (en) 2002-04-26 2008-12-11 Eli Lilly And Company Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
EP1426364A1 (en) 2002-12-04 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
WO2004069792A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline-derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor
AU2004268614C1 (en) 2003-08-27 2010-10-28 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
ES2367312T3 (es) 2004-09-03 2011-11-02 Yuhan Corporation DERIVADOS DE PIRROLO [3,2-c] PIRIDINA Y PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS.
US8841259B2 (en) 2005-02-24 2014-09-23 Joslin Diabetes Center Compositions and methods for treating vascular permeability
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101142363B1 (ko) 2005-06-27 2012-05-21 주식회사유한양행 피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물
KR20080032188A (ko) 2005-07-14 2008-04-14 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
WO2007011328A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Jackson Kenneth A A method for disabling a hypodermic needle after use
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
GB0606876D0 (en) 2006-04-05 2006-05-17 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070258976A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Ward Keith W Combination Therapy for Diseases Involving Angiogenesis
US7718693B2 (en) 2006-07-06 2010-05-18 Glaxo Group Limited Receptor antagonists and their methods of use
AU2007281220B2 (en) 2006-07-31 2013-08-15 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
PT2439205E (pt) 2006-12-29 2015-07-16 Abbvie Deutschland Compostos de carboxamida e seus usos como inibidores de calpaína
WO2008091692A2 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Joslin Diabetes Center, Inc. Methods of diagnosing, treating, and preventing increased vascular permeability
CA2680173A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
SG179437A1 (en) 2007-03-30 2012-04-27 Sanofi Aventis Pyrimidine hydrazide compounds as pgds inhibitors
CN101679291A (zh) 2007-04-03 2010-03-24 葛兰素集团有限公司 作为p2x7调节剂的咪唑烷甲酰胺衍生物
CL2008002172A1 (es) 2007-07-26 2008-11-21 Syngenta Participations Ag Compuestos derivados de pirazol-etiloxiamidas; compuestos intermediarios; metodo para controlar o prevenir la infestacion de plantas utiles por parte de microorganismos fitopatogenos; y composicion para controlar y proteger contra microorganismos fitopatogenos.
WO2009026407A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Allergan, Inc. Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009083553A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Rheoscience A/S Azine compounds as glucokinase activators
WO2009097141A1 (en) 2008-01-31 2009-08-06 Joslin Diabetes Center Methods for treatment of kallikrein-related disorders
WO2009106980A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
WO2009114677A1 (en) 2008-03-13 2009-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
CA2730078A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Daiichi Sankyo Company, Limited Nitrogen-containing aromatic heterocyclyl compound
US8324385B2 (en) 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP2013515000A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 血漿カリクレインの阻害薬のプロドラッグ
JP2011157349A (ja) 2010-01-07 2011-08-18 Daiichi Sankyo Co Ltd 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物を含有する医薬組成物
JP5709902B2 (ja) 2010-01-28 2015-04-30 ザ メディシンズ カンパニー （ライプツィヒ） ゲーエムベーハー トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤、ならびにその調製および使用
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
ES2483802T3 (es) 2010-07-07 2014-08-07 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Inhibidores de serina proteasa
EP2595986A2 (en) 2010-07-14 2013-05-29 Addex Pharma SA Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
US9290485B2 (en) * 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
EP2458315B1 (de) 2010-11-25 2017-01-04 Balcke-Dürr GmbH Regenerativer Wärmetauscher mit zwangsgeführter Rotordichtung
US8691861B2 (en) 2011-04-13 2014-04-08 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
WO2012174362A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
GB2494851A (en) 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
WO2013049096A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
WO2013048982A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
WO2013111108A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP2807156A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
WO2013120104A2 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013130603A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Ganglioside gd2 as a marker and target on cancer stem cells
GB201212081D0 (en) 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
AU2014204889A1 (en) 2013-01-08 2015-06-11 European Molecular Biology Laboratory Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
IL273688B2 (en) 2013-01-20 2024-12-01 Dyax Corp Evaluation and treatment of bradykinin-mediated disorders
ES2853483T3 (es) 2013-03-15 2021-09-16 Verseon Int Corporation Compuestos aromáticos multisustituidos como inhibidores de la serina proteasa
HUE034829T2 (en) 2013-05-23 2018-03-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic derivatives
GB2517908A (en) 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
HUE14755117T2 (hu) 2013-08-14 2018-12-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plazma-kallikrein inhibitorok
WO2015103317A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
PL3828173T3 (pl) 2014-03-07 2022-12-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Podstawiane pirazole jako inhibitory ludzkiej kalikreiny osoczowej
WO2015171527A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds
WO2015171526A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Tricyclic pyrazolopyridine compounds
MX381342B (es) 2014-07-16 2025-03-12 Lifesci Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticos inhibidores.
CA2959026C (en) 2014-08-22 2023-10-24 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compositions and uses of amidine derivatives
BR112017004704A2 (pt) 2014-09-17 2018-01-23 Verseon Corp composto, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou distúrbio em um indivíduo
GB201421088D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
US10532995B2 (en) 2015-02-27 2020-01-14 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
CA2991171A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
EP3317241A4 (en) 2015-07-01 2019-01-23 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC INHIBITING COMPOUNDS
EP3368524B1 (en) 2015-10-27 2021-08-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
WO2017072020A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
RS60600B1 (sr) 2016-05-31 2020-08-31 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Derivati pirazola kao inhibitori kalikreina plazme
GB201609519D0 (en) 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609602D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Chemical compounds
GB201609601D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
WO2018011628A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
WO2019106359A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Kalvista Pharmaceuticals Limited Enzyme inhibitors
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201719882D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
MX378283B (es) 2025-03-10
JP6995101B2 (ja) 2022-01-14
JP2025000918A (ja) 2025-01-07
MD3556752T2 (ro) 2022-07-31
LT3556752T (lt) 2022-03-10
HUE047425T2 (hu) 2020-04-28
IL278182B (en) 2022-09-01
JP2022180520A (ja) 2022-12-06
HK1244268A1 (en) 2018-08-03
PT3567037T (pt) 2021-02-23
KR20170090451A (ko) 2017-08-07
PH12017500901B1 (en) 2022-04-27
US10611758B2 (en) 2020-04-07
MX2017006823A (es) 2017-09-27
BR112017010882A2 (pt) 2017-12-26
MA47217B1 (fr) 2021-04-30
TWI686383B (zh) 2020-03-01
LT3567037T (lt) 2021-02-25
CN107108576A (zh) 2017-08-29
US10364238B2 (en) 2019-07-30
AR121273A2 (es) 2022-05-04
US20180319782A1 (en) 2018-11-08
SG11201703988PA (en) 2017-06-29
EP3224256B1 (en) 2019-07-03
RU2017122364A3 (sr) 2019-06-19
US20200361923A1 (en) 2020-11-19
HRP20220314T1 (hr) 2022-05-13
KR102267623B1 (ko) 2021-06-18
AR102850A1 (es) 2017-03-29
NO2026004I1 (no) 2026-01-16
MA41014A (fr) 2017-10-04
UA123087C2 (uk) 2021-02-17
BR112017010882B1 (pt) 2023-10-31
SMT202100112T1 (it) 2021-05-07
TWI741377B (zh) 2021-10-01
ES2858082T3 (es) 2021-09-29
FR26C1004I1 (fr) 2026-03-06
BR112017010882B8 (pt) 2023-11-14
MD3567037T2 (ro) 2021-05-31
DK3556752T3 (da) 2022-03-07
AU2019240616A1 (en) 2019-10-17
ECSP17039127A (es) 2017-12-01
CY1125214T1 (el) 2023-06-09
RS59395B1 (sr) 2019-11-29
MD3224256T2 (ro) 2019-12-31
US11198691B2 (en) 2021-12-14
PL3556752T3 (pl) 2022-05-02
PT3556752T (pt) 2022-04-14
EP3556752A1 (en) 2019-10-23
PL3567037T3 (pl) 2021-06-14
CA2967894A1 (en) 2016-06-02
CN110577519A (zh) 2019-12-17
CY1122255T1 (el) 2020-11-25
IL278182A (en) 2020-11-30
IL252287A0 (en) 2017-07-31
HRP20210350T1 (hr) 2021-04-16
ZA201907052B (en) 2025-01-29
SI3224256T1 (sl) 2019-12-31
US20220289729A1 (en) 2022-09-15
US11084809B2 (en) 2021-08-10
WO2016083820A1 (en) 2016-06-02
PT3224256T (pt) 2019-09-23
JP7148683B2 (ja) 2022-10-05
NZ770256A (en) 2021-11-26
JP6653702B2 (ja) 2020-02-26
PH12017500901A1 (en) 2017-12-18
LT3224256T (lt) 2019-09-25
CN107108576B (zh) 2020-03-10
US20190300517A1 (en) 2019-10-03
JP2017535568A (ja) 2017-11-30
RU2707870C2 (ru) 2019-12-02
HUE057647T2 (hu) 2022-05-28
MA52063A (fr) 2021-05-26
DK3224256T3 (da) 2019-09-23
LTPA2026502I1 (sr) 2026-02-10
KR102496404B1 (ko) 2023-02-06
TW201625548A (zh) 2016-07-16
GB201421083D0 (en) 2015-01-14
TW202026285A (zh) 2020-07-16
ME03514B (me) 2020-04-20
EP3224256A1 (en) 2017-10-04
JP2020033357A (ja) 2020-03-05
ES2908303T3 (es) 2022-04-28
FIC20265004I1 (fi) 2026-01-13
RU2019131174A (ru) 2019-10-10
US20190330200A1 (en) 2019-10-31
RS61497B1 (sr) 2021-03-31
CO2017006230A2 (es) 2017-09-11
NZ731945A (en) 2021-07-30
US20250074903A1 (en) 2025-03-06
PL3224256T3 (pl) 2020-01-31
MA47217A (fr) 2019-11-13
KR20210075227A (ko) 2021-06-22
MY176853A (en) 2020-08-24
DK3567037T3 (da) 2021-02-08
AU2019240616B2 (en) 2021-07-29
US20200199116A1 (en) 2020-06-25
ES2745815T3 (es) 2020-03-03
SMT201900497T1 (it) 2019-11-13
AU2015352193B2 (en) 2019-10-10
SI3556752T1 (sl) 2022-05-31
EP3556752B1 (en) 2022-01-05
SG10201907819WA (en) 2019-09-27
CL2017001362A1 (es) 2018-02-09
CA2967894C (en) 2024-01-30
MA41014B1 (fr) 2019-09-30
EP3567037A1 (en) 2019-11-13
CY1124046T1 (el) 2022-05-27
MA52063B1 (fr) 2022-01-31
US11001578B2 (en) 2021-05-11
IL252287B (en) 2020-11-30
HRP20191524T1 (hr) 2019-11-29
MX2020013038A (es) 2022-12-09
AU2015352193A1 (en) 2017-06-08
EP3567037B1 (en) 2020-12-23
HUE053317T2 (hu) 2021-06-28
RU2017122364A (ru) 2018-12-27
SI3567037T1 (sl) 2021-04-30
SMT202200107T1 (it) 2022-05-12
EP4039681A1 (en) 2022-08-10
JP2021185138A (ja) 2021-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7148683B2 (ja) 血漿カリクレイン阻害剤としてのｎ－（（ヘタ）アリールメチル）－ヘテロアリール－カルボキサミド化合物
RU2821520C2 (ru) N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина
HK40077719A (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40016863B (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40016863A (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40013206B (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40013206A (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
BR122020026459B1 (pt) Compostos de n-((het)-arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inibidores de calicreína plasmática, seus usos, e composição farmacêutica
HK1244268B (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
NZ770256B2 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors