RS59395B1 - Jedinjenja n-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksamida kao inhibitori kalikreina plazme - Google Patents

Jedinjenja n-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksamida kao inhibitori kalikreina plazme

Info

Publication number
RS59395B1
RS59395B1 RSP20191116A RS59395B1 RS 59395 B1 RS59395 B1 RS 59395B1 RS P20191116 A RSP20191116 A RS P20191116A RS 59395 B1 RS59395 B1 RS 59395B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
fluoro
pyrazole
methoxy
compounds
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Rebecca Louise Davie
Hannah Joy Edwards
David Michael Evans
Simon Teanby Hodgson
Original Assignee
Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52349552&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59395(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kalvista Pharmaceuticals Ltd filed Critical Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS59395B1 publication Critical patent/RS59395B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na inhibitore enzima koji su Inhibitori kalikreina plazme i na farmaceutske kompozicije koje sadrže takve inhibitore.
Stanje tehnike
[0002] Heterociklični derivati ovog pronalaska su Inhibitori kalikreina plazme i imaju brojne trepaeutske primene, naročito u lečenju vaskularne propustljivosti mrežnjače povezane sadijabetičkom retinopatijom idijabetičkim makularnim edemom.
[0003] Kalikrein plazme je serin proteaza slična tripsinu koja može da oslobodi kinine iz kininogena (videti K. D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedia of Respiratory Medicine, p483-493; J. W. Bryant et a/., "Human plasma kallikrein-kinin system: pisiological and biochemical parameters" Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p234-250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; i D. J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). To je suštinski član kaskade unutrašnje koagulacije krvi iako njegova uloga u ovoj kaskadi ne uključuje oslobađanje bradikinina ili enzimsko razlaganje. Prekalikrein plazme je kodiran pojedinačnim genom i sintetiše se u jetri. Izlučuje se pomoću hepatocita kao neaktivan prekalikrein plazme koji cirkuliše u plazmi kao heterodimerni compleks vezan za kininogen visoke molekulske mase koji se aktivira kako bi se dobio aktivan kalikrein plazme. Kinini su snažni inflamatorni medijatori koji deluju preko G proteinskih parova receptora i antagonista kinina (kao što su antagonisti bradikinina) prethodno su ispitivani kao potencijalna terapeutska sredstva za lečenje brojnih poremećaja (F. Marceau i D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).
[0004] Smatra se da kalikrein plazme igra ulogu u velikom broju zapaljenskih poremećaja. Glavni inhibitor kalikreina plazme je inhibitor serpin C1 esteraza. Pacijenti kod kojih je prisutan genetski nedostatak inhibitora C1 esteraze pate od naslednog angioedema (HAE) koji dovodi do naizmeničnog oticanja lica, ruku, grla, gastro-intestinalnog trakta i genitalija. Plikovi koji su nastali tokom akutne epizode sadrže visoke nivoe kalikreina plazme koji razlaže kininogen visoke molekulske mase oslobađajući bradikinin koji dovodi do povećane vaskularne permeabilnosti. Lečenje velikim proteinom inhibitora kalikreina plazme pokazuje da efektivno leči HAE sprečavanjem oslobađanja bradikinina koji izaziva povećanu vaskularnu permeabilnost (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther.8, p1187-99).
[0005] Sistem kalikrein-kinin plazme je abnormalno prisutan kod pacijenata kod kojih je uznapredovao diabetički makularni edem. Nedavno je objavljeno da kalikrein plazme doprinosi retinalnoj vaskularnoj disfunkciji kod pacova sa dijabetesom (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats"Diabetes, 2011, 60, p1590-98). Pored toga, davanje inhibitora kalikreina plazme ASP-440 je poboljšalo i vaskularnu permeabilnost mrežnjače i abnormalnosti krvnog toka mrežnjače kod pacova sa dijabetesom. Zbog toga inhibitor kalikreina plazme bi trebalo da se koristi kao tretman za smanjivanje vaskularne permeabilnosti mrežnjače povezane sa dijabetičkom retinopatijom i dijabetičkim makularnim edemom.
[0006] Ostale komplikacije dijabetesa kao što su cerebralno krvarenje, nefropatija, kardiomiopatija i neuropatija, sve su povezane sa kalikreinom plazme i takođe mogu da se smatraju kao ciljana mesta za inhibitor kalikreina plazme.
[0007] Sintetički i mali molekuli inhibitora kalikreina plazme opisani su prethodno, na primer u Garrett et al. ("Peptide aldeide " J. Peptide Res. 52, p62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats" British Journal of Pharmacology 137, p692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D. M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, p115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335), J. Corte et al. ("Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors" WO2005/123680), J. Stürzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, p1929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5,187,157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, p1079-1090 (1993)), W. B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg. Med. Chem. Letts.16, p2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull. 48, p1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, p545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein" WO08/016883), Shigenaga et al. ("Plasma Kallikrein Inhibitors" WO2011/118672), i Kolte et al. ("Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor", British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649). Takođe, Steinmetzer et al. ("Serine protease inhibitors" WO2012/004678) opisuju analoge cikličnih peptida koji su inhibitori ljudskog plazmina i kalikreina plazme.
[0008] Do danas, ni jedan mali sintetički molekul inhibitora kalikreina plazme nije odobren za medicinsku upotrebu. Molekuli opisani u poznatoj praksi trpe zbog ograničenja kao što su slaba selektivnost preko srodnih enzima kao što su KLK1, trombin i druge serin proteaze, i slaba oralna raspoloživost. Veliki proteini inhibitora kalikreina plazme predstavljaju rizike od anafilaktičkih reakcija, kao što je bilo prijavljeno za ekalantid. Stoga ostaje potreba za jedinjenjima koja selektivno inhibiraju kalikrein plazme, koja ne izazivaju anafilaksu i koja su oralno dostupna. Dalje, ogromna većina molekula u poznatoj praksi imaju svojstvo visoko polarne i jonizujuće funkcionalnosti guanidina ili amidina. Dobro je poznato da ovakve funkcionalnosti mogu biti ograničavajuće za propustljivost creva i samim tim na oralnu dostupnost. Na primer, postoji izveštaj od Tamie J. Chilcote i Sukanto Sinha ("ASP-634: An Oral Drug Candidate for Diabetic MacularEdema", ARVO 2012 May 6th - May 9th, 2012, Fort Lauderdale, Florida, Presentation 2240) da ASP-440, benzamidin, trpe od loše oralne dostupnosti. Dalje se izveštava da se apsorpcija može poboljšati stvaranjem proleka kao što je ASP- 634. Međutim, dobro je poznato da prolekovi mogu da imaju nekoliko nedostataka, na primer, slabu hemijsku stabilnost i potencijalnu toksičnost od inertnog nosača ili od neočekivanih metabolita. U drugom izveštaju, tvrdilo se da su amidi indola kao jedinjenja koja mogu prevazići probleme povezane sa lekovima koji imaju lošu ili neadekvatanu ADME-toks. i fizičkohemijska svojstva iako inhibicija kalikreina plazme nije prikazana ili tvrđena (Griffioen et al, "Derivati amida indola i srodna jedinjenja za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih bolesti", WO2010, 142801).
[0009] BioCryst Pharmaceuticals Inc. su izvestili o otkriću oralno dostupnog inhibitora kalikreina plazme BCX4161 ("BCX4161, An Oral Kallikrein Inhibitor: Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healti Volunteers", Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Issue 2, Supplement, February 2014, strana AB39 i "A Simple, Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma", Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Issue 2, Supplement February 2014, strana AB40). Međutim, ljudske doze su relativno velike, trenutno se testiraju kao dokaz koncepta istrživanja u dozama od 400 mg tri puta dnevno.
[0010] Postoji samo nekoliko izveštaja o inhibitorima kalikreina plazme koji ne sadrže funkcionalnosti guanidina ili amidina. Jedan primer je Brandl et al. ("N-((6-amino-piridin-3-il)metil)-heteroarilkarboksamidi kao Inhibitori kalikreina plazme" WO2012/017020), koji opisuje jedinjenja koja imaju funkcionalnost aminopiridina. Oralna efikasnost na modelu pacova je pokazana u relativno visokim dozama od 30 mg/kg i 100 mg/kg ali farmakokinetički profil nije prijavljen. Tako još nije poznato da li će takva jedinjenja obezbediti dovoljnu oralnu dostupnost ili efikasnost za progresiju ka klinici. Ostali primeri su Brandl et al. ("Derivati aminopiridina kao Inhibitori kalikreina plazme" WO2013/111107) i Flohr et al. ("5-očlani heteroarilkarboksamidni derivati kao Inhibitori kalikreina plazme" WO2013/111108). Međutim, nijedan od ovih dokumenata ne sadrži nikakve in vivo podatke i zato još nije poznato da li takva jedinjenja mogu da obezbede dovoljnu oralnu dostupnost ili efikasnost za napredovanje u klinici. Drugi primer je Allen et al. "Derivati benzilamina" WO2014/108679. Pored toga, Inhibitori kalikreina plazme su opisani u WO2014/188211. Zbog toga ostaje potreba za razvojem novih inhibitora kalikreina plazme koji će imati primenu u lečenju širokog spektra poremećaja, posebno za smanjenje vaskularne propustljivosti mrežnjače povezane sa dijabetičkom retinopatijom i dijabetičkim makularnim edemom. Poželjna jedinjenja će imati dobar farmakokinetički profil i naročito će biti pogodna kao lekovi za oralnu isporuku.
Suština pronalaska
[0011] Obim pronalaska je definisan priloženim patentnim zahtevima. Bilo koji primer ili izvođenje koje ne spada u obim priloženih patentnih zahteva je opisan u svrhe reference.
[0012] Ovaj pronalazak se odnosi na niz heterocikličnih derivata koji su inhibitori kalikreina plazme. Ova jedinjenja pokazuju dobru selektivnost za kalikrein plazmu i potencijalno su korisni u lečenju oštećene oštrine vida, dijabetičke retinopatije, makularnog edema, naslednog angioedema, dijabetesa, pankreatitisa, cerebralnog krvarenja, nefropatije, kardiomiopatije, neuropatije, zapaljenske bolesti creva, artritisa, zapaljenja, septičkog šoka, niskog krvnog pritiska, kancera, respiratornog distres sindroma kod odraslih, diseminovane intravaskularne koagulacije, hirurgiji pomoću vantelesnog krvotoka i post operativnog krvarenja. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije inhibitora. Otkrivena je upotreba kompozicija kao terapeutskih sredstava, i postupci lečenja koristeći ove kompozicije.
[0013] U prvom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenja formule I
gde
B je fenil supstituisan sa 1 do 4 supstituenata izabranih od alkil<b>, alkoksi, OH, halo, CN, heteroaril, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3, i CF3;
ili B je izabran kao benzotiofenil, benzofuranil, benzomorfolinil, i 5 ili 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od N, O i S; gde pomenuti 5 ili 6-očlani heterociklični prsten može biti aromatičan ili nearomatičan; i gde pomenuti benzotiofenil, pomenuti benzofuranil, pomenuti benzomorfolinil ili pomenuti 5 ili 6-očlani heterociklični prsten je supstituisan sa 1 do 3 supstituenata izabranih od alkil<b>, alkoksi, OH, okso, halo, CN, heteroaril, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3i CF3;
W je C i X, Y i Z su nezavisno izabrani od C, N, O i S, tako da prsten koji sadrži W, X, Y i Z je petočlani aromatični heterocikl;
R5 i R6 su nezavisno odsutni ili nezavisno izabrani od H, alkil, cikloalkil, alkoksi, halo, OH, aril, heteroaril, N-vezani pirolidinil, N-vezani piperidinil, N-vezani morfolinil, N-vezani piperazinil, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9 i CF3; gde je najmanje jedan od R5 i R6 prisutan i njie H;
R7 je H;
A je izabrano od aril i heteroaril; gde je aril supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od alkil, alkoksi, metilendioksi, etilenedioksi, OH, halo, CN, heteroaril, - (CH2)0-3-O-heteroaril, aril<b>, -O-aril<b>, -(CH2)1-3-aril<b>, -(CH2)1-3-heteroaril, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, OCF3i CF3; i heteroaril je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od alkyl, alkoksi, OH, OCF3, halo, CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -(CH2)0-3-NR10R11, heteroaril<b>, -COOR10, - CONR10R11 i CF3;
R8 i R9 su nezavisno izabrani od H i alkil;
alkil je linearni zasićeni ugljovodonik koji ima do 10 atoma ugljenika (C1-C10) ili je razgranat zasićen ugljovodonik sa između 3 i 10 atoma ugljenika (C3-C10); alkil može opciono da bude supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih od (C1-C6)alkoksi, OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoro i NR10R11;
alkil<b>je linearni zasićeni ugljovodonik koji ima do 6 atoma ugljenika ili je razgranat zasićen ugljovodonik sa između 3 i 6 atoma ugljenika (C3-6); alkil<b>može opciono da bude supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih od (C1-C6)alkoksi, OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11 i fluoro;
cikloalkil je monociklični zasićeni ugljovodonika sa između 3 i 6 atoma ugljenika; alkoksi je linearni O-vezani ugljovodonik sa između 1 i 6 atoma ugljenika (C1-C6) ili razgranat O-vezani ugljovodonik sa između 3i 6 atoma ugljenika (C3-C6); alkoksi može opciono da bude supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih od OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoro i NR10R11;
aril je fenil, bifenil ili naftil; aril može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od alkil, alkoksi, metilendioksi, etilendioksi, OH, halo, CN, heteroaril, -(CH2)0-3-O-heteroaril, aril<b>, -O-aril<b>, -(CH2)1-3-aril<b>-(CH2)1-3-heteroaril, -COOR10, - CONR10R11, (CH2)0-3-NR10R11, OCF3i CF3;
aril<b>je fenil, bifenil ili naftil, koji može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od alkil, alkoksi, OH, halo, CN, -COOR10, -CONR10R11, CF3i NR10R11;
heteroaril je 5, 6, 9 ili 10-očlani mono- ili bi-ciklični aromatični prsten, koji sadrži, kada je moguće, 1, 2, 3 ili 4 člana u prstenu nezavisno izabranih od N, NR8, S i O; heteroaril može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od alkil, alkoksi, OH, OCF3, halo, CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -(CH2)0-3-NR10R11, heteroaril<b>, -COOR10, -CONR10R11 i CF3; heteroaril<b>je 5, 6, 9 ili 10-očlani mono- ili bi-cillični aromatični prsten, koji sadrži, kada je moguće, 1, 2 ili 3 člana u prstenu nezavisno izabranih od N, NR8, S i O; gde heteroaril<b>može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od alkil, alkoksi, OH, halo, CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -COOR10, -CONR10R11, CF3i NR10R11;
R10 i R11 su nezavisno izabrani od H, alkil, aril<b>i heteroaril<b>ili R10 i R11 zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju heterociklični ugljenični prsten koji sadrži 4-, 5-, 6- ili 7-članova, koji opciono sadrži dodatni heteroatom izabran od N, S i O, koji može biti zasićen ili nezasićen sa 1 ili 2 dvostruke veze i i koji može biti opciono mono- ili di-supstituisan sa supstituentom izabranim od okso, alkil, alkoksi, OH, halo i CF3;
I tautomere, stereoizomere (uključujući njihove enantiomere, dijastereoizomere i racemske i neracemske smeše), farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate;
gde je jedinjenje izabrano od:
i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
[0014] Razumeće se da određena jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u solvatnim, na primer hidratnim, kao i u nesolvatnim oblicima. Treba razumeti da ovaj pronalazak obuhvata sve takve solvatne oblike.
[0015] Ovaj pronalazak takođe obuhvata, ali nije ograničen na, jedinjenja navedena u nastavku:
3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-{[4-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirazol-4-karboksamid;
N-[(3-fluoro-4-metoksipiridin-2-il)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil} metil)pirazol-4-karboksamid;
N-[(3-fluoro-6-metoksipiridin-2-il)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil] fenil}metil)pirazol-4-karboksamid;
N-[(2,6-difluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil] fenil}metil)pirazol-4-karboksamid;
N-[(2,6-difluoro-3-metoksifenil)metil]-3-(metoksimetil)-1-({4-[(4-metil-2-oksopiridin-1-il)metil] fenil}metil)pirazol-4-karboksamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-2-metil-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-karboksamid;
N-[(2-fluoro-3-metoksifenil)metil]-1-({4-[(2-oksopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-2-(trifluorometil) imidazol-4-karboksamid;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.
Therapeutska primena
[0016] Kao što je prethodno napomenuto, jedinjenja ovog pronalaska su jaki i selektivni inhibitori kalikreina plazme. Ona su zbog toga korisna u lečenju bolesti kod kojih je uzrok nastajanja prekomerna aktivnost kalikrein plazme.
[0017] Prema tome, otkriveno je jedinjenje formule (I) za upotrebu u medicini.
[0018] Takođe je otkrivena upotreba jedinjenja formule (I) u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koja obuhvataju aktivnost kalikreina plazme.
[0019] Takođe je otkriveno jedinjenje formule (I) za upotrebu u lečenju ili sprečavanju bolesti ili stanja koja obuhvataju aktivnost kalikreina plazme.
[0020] Takođe je otkriven postupak lečenja bolesti ili stanja koja obuhvataju aktivnost kalikreina plazme koji sadrži davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) subjektu kome je to potrebno.
[0021] U jednom otkriću, bolest ili stanje koje obuhvata aktivnost kalikreina plazme je izabrana od oštećene oštrine vida, dijabetičke retinopatije, dijabetičkog makularnog edema, naslednog angioedema, diabetesa, pankreatitisa, cerebralnog krvarenja, nefropatije, kardiomiopatije, neuropatije, zapaljenske bolesti creva, artritisa, zapaljenja, septičkog šoka, niskog krvnog pritiska, kancera, respiratornog distres sindroma kod odraslih, diseminovane intravaskularne koagulacije, hirurgije pomoću vantelesnog krvotoka i post operativnog krvarenja.
[0022] U poželjnom otkriću, bolest ili stanje koje obuhvata aktivnost kalikreina plazme je vaskularna propustljivost mrežnjače povezana sa dijabetičkom retinopatijom i dijabetičkim makularnim edemom.
Kombinovana terapija
[0023] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se daju u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima. Pogodne kombinovane terapije uključuju jedinjenje formule (I), kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima, u kombinaciji sa jednim ili više sredstava izabranih od sredstava koja inhibiraju trombocitni faktor rasta (PDGF), vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), integrin alfa5beta1, steroida, drugih sredstava koja inhibiraju kalikrein plazme i drugih inhibitora zapaljenja. Specifični primeri terapeutskih sredstava koji mogu da se kombinuju sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju one otkrivene u EP2281885A i od S. Patel u Retina, 2009 Jun;29(6 Suppl):S45-8.
[0024] Kada je kombinovana terapija primenjena, jedinjenja ovog pronalaska i navedene kombinacije sredstava mogu postojati u istim ili različitim farmaceutskim kompozicijama, i mogu se davati odvojeno, uzastopno ili istovremeno.
[0025] U drugom otkriću, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se daju u kombinaciji sa laserskim lečenjem mrežnjače. Poznata je kombinacija laserske terapije sa intravitrealnim ubrizgavanjem inhibitora VEGF za lečenje dijabetičkog makularnog edema (Elman M, Aiello L, Beck R, et al. "Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema". Ophthalmology.27 April 2010).
Definicije
[0026] Pojam "alkil" obuhvata ostatke zasićenih ugljovodonika uključujući:
- linearne grupe do 10 atoma ugljenika (C1-C10), ili do 6 atoma ugljenika (C1-C6), ili do 4 atoma ugljenika (C1-C4). Primeri takvih alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na njih, C1-metil, C2- etil, C3- propil i C4- n-butil.
- razgranate grupe između 3 i 10 atoma ugljenika (C3-C10), ili do 7 atoma ugljenika (C3-C7), ili do 4 atoma ugljenika (C3-C4). Primeri takvih alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na njih, C3- izo-propil, C4- sec-butil, C4- izo-butil, C4- terc-butil i C5- neo-pentil.
Svaki opciono supstituisan kao što je rečeno iznad.
[0027] Cikloalkil je monociklični zasićeni ugljovodonik sa između 3 i 7 atoma ugljenika, ili između 3 i 6 atoma ugljenika, ili između 3 i 5 atoma ugljenika. Opciono, cikloalkil može biti supstituisan sa supstituentom izabranim od alkil, alkoksi i NR12R13; gde su R12 i R13 nezavisno izabrani od H i alkil ili R12 i R13 zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten koji može biti zasićen ili nezasićen sa 1 ili 2 dvostruke veze i i koji može biti opciono mono- ili disupstituisan sa supstituentima izabranim od okso, alkil, alkoksi, OH, F i CF3. Cikloalkil grupe mogu da sadrže od 3 do 7 atoma ugljenika, ili od 3 do 6 atoma ugljenika, ili od 3 do 5 atoma ugljenika, ili od 3 to 4 atoma ugljenika. Primeri pogodnih monocikličnih cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
[0028] Pojam "alkoksi" obuhvata O-vezane ostatke ugljovodonika uključujući:
- linearne groupe između 1 i 6 atoma ugljenika (C1-C6), ili između 1 i 4 atoma ugljenika (C1-C4). Primeri takvih alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na njih, C1- metoksi, C2-etoksi, C3- n-propoksi i C4- n-butoksi.
- razgranate groupe između 3 i 6 atoma ugljenika (C3-C6) ili između 3 i 4 atoma ugljenika (C3-C4). Primeri takvih alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na njih, C3- izo-propoksi, i C4- sec-butoksi i terc-butoksi.
svaki opciono supstituisan kao što je rečeno iznad.
[0029] Ako nije drugačije naglašeno, halo je izabran od Cl, F, Br i I.
[0030] Aril je definisan iznad. Tipično, aril je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta. Opcioni supstituenti su izabrani od onih opisanih iznad. Primeri pogodnih aril grupa uključuju fenil i naftil (svaka opciono supstituisana kao što je navedeno iznad). Poželjno, aril je izabran od fenil, supstituisanog fenila (gde su pomenuti supstituenti izabrani od onih opisanih iznad) i naftil.
[0031] Heteroaril je definisan iznad. Tipično, heteroaril je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta. Opcioni supstituenti su izabrani od onih opisanih iznad. Primeri pogodnih heteroaril grupa uključuju thienil, furanil, pirolil, pirazolil, imidazoil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzimidazolil, benzotriazolil, hinolinil i izohinolinil (opciono supstituisan kao što je navedeno iznad).
[0032] Pojam "N-vezani", kao što je kod "N-vezani pirolidinil", znači da je heterocikloalkil grupa pridružena ostatku molekula preko atoma azota u prstenu.
[0033] Pojam "O-vezani", kao što je kod "O-vezani ostatak ugljovodonika", znači da je ostatak ugljovodonika pridružen ostatku molekula preko atoma kiseonika.
[0034] U grupama kao što je -(CH2)1-3-aril, "-" označava mesto vezivanja grupe supstituenta za ostatak molekula.
[0035] "Farmaceutski prihvatljiva so" znači fiziološki ili toksikološki tolerantna so i uključuje, kada je prikladno, farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli i farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Na primer (i) gde jedinjenje prema pronalasku sadrži jednu ili više kiselih grupa, na primer karboksi grupe, farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli koje mogu da se obrazuju uključuju natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i amonijum soli, ili soli sa organskim aminima, kao što je, dietilamin, N-metil-glukamin, dietanolamin ili aminokiseline (npr. lizin) i slično; (ii) gde jedinjenje prema pronalasku sadrži baznu grupu, kao što je amino grupa, farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli koje mogu da se obrazuju uključuju hidrohloride, hidrobromide, sulfate, fosfate, acetate, citrate, laktate, tartrate, mezilate, sukcinate, oksalate, fosfate, ezilate, tozilate, benzensulfonate, naftalendisulfonate, maleate, adipate, fumarate, hipurate, kamforate, ksinafoate, p-acetamidobenzoate, dihidroksibenzoate, hidroksinaftoate, sukcinate, askorbate, oleate, bisulfate i slično.
[0036] Hemisoli kiselina i baza takođe mogu da se obrazuju, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli.
[0037] Za pregled pogodnih soli, videti "Handbook of Pharmaceutical Soli: Properties, Selection and Use" od Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[0038] "Prolek" se odnosi na jedinjenje koje je konveribilno in vivo pomoću metaboličkih procesa (npr. hidrolizom, redukcijom ili oksidacijom). Pogodne grupe za stvaranje prolekova su opisane u The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003) i u F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
[0039] Jedinjenja prema pronalasku mogu da budu i u nesolvatnim i u solvatnim oblicima. Pojam ’solvat’ ovde se koristi kako bi se opisao molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje prema pronalasku i stehiometrijsku količinu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanola. Pojam ’hidrat’ koristi se kada je rastvarač voda.
[0040] Gde jedinjenja ovog pronalaska postoje u jednom ili više geometrijskih, optičkih, enantiomernih, diastereomernih i tautomernih oblika, uključujući ali ne ograničavajući se na cis- i trans-oblike, E- i Z-oblike, R-, S- i mezo-oblike, keto-, i enol-oblike. Ako nije drugačije naglašeno, referenca na određeno jedinjenje uključuje sve takve izomerne oblike, uključujući racemske i druge njihove smeše. Ako je prikladno, takvi izomeri se mogu izdvojiti iz njihovih smeša pomoću primena ili prilagođavanja poznatih postupaka (npr. hromatografske tehnike i tehnike rekristalizacije). Gde je pogodno, takvi izomeri mogu da se pripremaju primenom ili prilagođavanjem poznatih postupaka (npr. asimetrične sinteze).
[0041] Ako nije drugačije naglašeno, jedinjenja prema pronalasku uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja u 13
kojima je vodonik zamenjen deuterijumom ili tricijumom, ili u kome je ugljenik zamenjen sa C ili 14
C, spadaju u obim ovog pronalaska. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitička sredstva ili probe u biološkim testovima.
[0042] U kontekstu ovog pronalaska, preporuke za "lečenje" uključuju preporuke za kurativni, palijativni i profilaktički tretman.
Opšti postupci
[0043] Jedinjenja formule (I), kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima, treba da se procene za njihova biofarmaceutska svojstva, kao što su rastvorljivost i stabilnost rastvora (preko pH), propusnost, itd., da bi se izabrao najprihvatljiviji dozni oblik i način davanja za lečenje predložene indikacije. Mogu da se primenjuju pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja ovog pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija). Generalno, oni će se davati kao formulacija zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Pojam ’ekscipijens’ se ovde koristi da opiše bilo koji sastojak osim jedinjenja prema pronalasku koja mogu da pruže ili funkcionalnu (t.j.,kontrolisana brzina otpuštanja leka) i/ili nefunkcionalnu (t.j., pomoć u preradi ili razblaživač) karakteristiku formulacija. Izbor ekscipijensa će u velikoj meri zavisiti od faktora kao što su određeni način davanja, efekat ekscipijensa na rastvorljivost i stabilnost, i priroda doznog oblika.
[0044] Jedinjenja pronalaska namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se primeniti kao čvrsta ili tečna, kao što je tableta, kapsula ili rastvor. Farmaceutske kompozicije pogodne za za isporuku jedinjenja ovog pronalaska i postupci za njihovo dobijanje biće očigledni onima koji su iz ove oblasti struke. Takve kompozicije i postupci za njihovo dobijanje mogu da se nađu, na primer, u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
[0045] Prema tome, kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.
[0046] Za lečenje stanja kao što je vaskularna propustljivost mrežnjače povezana sa dijabetičkom retinopatijom i dijabetičkim makularnim edemom, jedinjenja prema pronalasku mogu se davati u obliku pogodnom za injektiranje u okularni region pacijenta, posebno, u obliku pogodnom za intravitrealno injektiranje. Predviđeno je da formulacije pogodne za ovakvu upotrebu uzimaju oblik sterilnih rastvora jedinjenja prema pronalasku u pogodnom vodenom nosaču. Kompozicije mogu da se daju pacijentu pod nadzorom lekara.
[0047] Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu da se daju direktno u krvotok, u potkožno tkivo, u mišić, ili u unutrašnji organ. Pogodni načini za parenteralno davanje uključuju intravensko, intraarterijsko, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno, intrasinovijalno i subkutano. Pogodni uređaji za parenteralno davanje uključuju injektore sa iglom (uključujući mikroigle), injektore bez igala i infuzione tehnike.
[0048] Parenteralne formulacije su tipično vodeni ili uljani rastvori. Kada je rastvor vodeni, ekscipijensi kao što su šećeri (uključujući ali nije ograničeno na glukozu, manitol, sorbitol, itd.), soli, ugljeni hidrati i puferi (poželjno na pH vrednosti od 3 do 9), ali, za neke primene, oni mogu biti pogodnije formulisani kao sterilan nevodeni rastvor ili kao suvi oblik mogu da se koriste u vezi sa pogodnim nosačem kao što je sterilna voda bez pirogena.
[0049] Parenteralne formulacije mogu da uključe dodatke koji su dobijeni od razgradljivih polimera kao što su poliestri (t.j., polilaktidna kiselina, polilaktidi, polilaktid-ko-glikolid, polikapro-lakton, polihidroksibutirat), poliortoestri i polian- hidridi. Ove formulacije mogu se davati preko hiruških rezova u potkožno tkivo, mišićno tkivo ili direktno u specifične organe.
[0050] Pripremanje parenteralne formulacije pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može uspešno da se izvrši upotrebom standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate stručnjacima u praksi.
[0051] Rastvorljivost jedinjenja formule (I), kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima, koja se koriste za dobijanje parenteralnih rastvora može se povećati upotrebom odgovarajućih formulacionih tehnika, kao što je primena ko-rastvarača i/ili sredstava za povećanje rastvorljivosti kao što su surfaktanti, micelarne strukture i ciklodekstrini.
[0052] U jednom otkriću, jedinjenja prema pronalasku mogu se davati oralno. Oralno davanje može uključivati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, i/ili bukalno, lingvalno, ili sublingvalno davanje pri čemu jedinjenje ulazi direktno iz usta u krvotok.
[0053] Formulacije pogodne za oralnu primenu uključuju čvrste čepove, čvrste mikročestice, polučvrste i tečne supstance (uključujući višefazne ili disperzne sisteme) kao što su tablete; meke ili čvrste kapsule koje sadrže multi- ili nano čestice, tečnosti, emulzije ili prahove; lozenge (uključujući i one ispunjene tečnošću); tablete za žvakanje; gelove; dozne oblike koji brzo disperguju; filmove; ovule; sprejove; i bukalne/mukoadhezivne flastere.
[0054] Formulacije pogodne za oralnu primenu mogu takođe da budu napravljene tako da otpuštaju jedinjenja prema pronalasku trenutno ili da imaju produženo dejstvo, gde profil otpuštanja može da bude odložen, pulsni, kontrolisan, zadržan, ili odložen i zadržan ili modifikovan na takav način koji optimizuje terapeutsku efikasnost pomenutih jedinjenja. Sredstva za isporuku jedinjenja na način koji održava brzinu su poznati u praksi i uključuju sporo otpuštanje polimera koji mogu da budu formulisani sa pomenutim jedinjenjima kako bi se kontrolisalo njihovo oslobađanje.
[0055] Primeri polimera sa produženim otpuštanjem uključuju razgradljive i nerazgradljive polimere koji se mogu koristiti za oslobađanje navedenih jedinjenja difuzijom ili kombinacijom difuzije i polimerne erozije. Primeri polimera sa produženim dejstvom uključuju hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil celulozu, metil celulozu, etil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, polivinil alkohol, polivinil pirolidon, ksantan gumu, polimetakrilate, polietilen oksid i polietilen glikol.
[0056] Tečne formulacije uključujući višefazne i disperzne sisteme )uključuju emulzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takve formulcije mogu biti predstravljene kao punila u mekim i tvrdim kapsulama (napravljene, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze) i tipično sadrže nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelulozu, ili pogodno ulje, i jedan ili više emulgatora i/ili ili sredstava za suspendovanje. Tečne formulacije se takođe mogu pripremiti ponovnim nastajanjem iz čvrste supstance, na primer, iz kesice.
[0057] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe da se koriste u doznim oblicima za brzo rastvaranje, brzo raspadanje, kao što je opisano u Liang i Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
[0058] Formulacija tableta opisana je u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1, by H. Lieberman i Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
[0059] Za primenu na humane pacijente, ukupna dnevna doza jedinjenja prema pronalasku je tipično u opsegu 0,01 mg i 1000 mg, ili između 0,1 mg i 250 mg, ili između 1 mg i 50 mg zavisno, naravno, od načina davanja.
[0060] Ukupna doza može da se daje u pojedinačnoj ili podeljenim dozama i može, prema uputstvima lekara, da odudara od tipičnog opsega koji je ovde dat. Ove doze su zasnovane na prosečnom ljudskom subjektu koji ima prosečnu masu od oko 60kg do 70kg. Lekar je u mogućnosti da odredi doze za subjekte čija masa ne pripada ovom opsegu, kao što su deca i starije osobe
Postupci sinteze
[0061] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se pripremaju u skladu sa procedurama sledećih šema i primera, upotrebom odgovarajućih materijala, i dalje su prikazani specifični primeri dati u tekstu ispod. Pored toga, koristeći procedure koje su ovde opisane, prosečni stručnjaci iz ove oblasti mogu lako da pripreme dodatna jedinjenja koja spadaju u obim ovog pronalaska. Jedinjenja prikazana u primerima ne treba, međutim, tumačiti tako da obrazuju samo grupu jedinjenja koja se smatra ovim pronalaskom. Primeri dalje ilustruju detalje za pripremanje jedinjenja ovog pronalaska. Stručnjaci iz ove oblasti će lako da razumeju da poznate varijacije uslova i procesa sledećih preparativnih postupaka mogu da se koriste u pripremi ovih jedinjenja.
[0062] Jedinjenja prema pronalasku mogu da budu izolovana u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao što su one prethodno opisane iznad.
[0063] Možda će biti potrebno da se zaštite funkcionalne grupe (npr. hidroksi, amino, tio ili karboksi) u intermedijerima koji se koriste za dobijanje jedinjenja prema pronalasku da bi se izbeglo njihovo neželjeno učestvovanje u reakciji koja dovodi do nastajanja jedinjenja. Mogu da se koriste uobičajene zaštitne grupe, na primer one opisane od strane T. W. Greene i P. G. Wuts in "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006. Na primer,opšta amino zaštitna grupa pogodna ovde za upotrebu je terc-butoksi karbonil (Boc), koja se lako uklanja tretmanom sa kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonik u organskom rastvaraču kao što je dihlormetan. Alternativno, amino zaštitna grupa može da bude benziloksikarbonil (Z) grupa koja može da bude uklonjena hidrogenizacijom sa paladijumskim katalizatorom pod atmosferom vodonika ili 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc) grupa koja može da bude uklonjena pomoću rastvora sekundarnih organskih amina kao što je dietilamin ili piperidin u organskom rastvaraču. Karboksilne grupe su tipično zaštićene kao estri kao što je metil, etil, benzil ili terc-butil koji sav može da se ukloni pomoću hidrolize u prisustvu baza kao što je litijum ili natrijum hidroksid. Benzil zaštitne grupe takođe mogu da se uklone hidrogenizacijom sa paladijumskim katalizatorom pod atmosferom vodonika dok terc-butil grupe takođe mogu da se uklone sa trifluorsirćetnom kiselinom. Alternativno trihloretil estar zaštitna grupa se uklanja sa cinkom u sirćetnoj kiselini. Opšta hidroksi zaštitna grupa pogodna ovde za upotrebu je metil etar, uslovi uklanjanja zaštite sadrže refluksovanje u 48% vodenoj HBr u toku 1-24 sata, ili mešanjem sa bor tribromidom u dihlormetanu tokom 1-24 sata. Alternativno, gde je hidroksi grupa zaštićena kao benzil etar, uslovi uklanjanja zaštite sadrže hidrogenizaciju sa paladijumskim katalizatorom pod atmosferom vodonika.
[0064] Primeri sintetskih postupaka koji se mogu korisititi za dobijanje 4-karboksimidazola opisani su u EP 1426364 A1 ("Imidazol-derivatives as factor Xa inhibitors", p27-28).
[0065] Jedinjenja prema opštoj formuli I mogu se dobiti korišćenjem konvencionalnih sintetskih postupaka na primer ali nije ograničeno na, putem prikazanim u šemi 1. Amin 2 je spojen sa kiselinom 1 da bi se dobilo jedinjenje 3. Ovo spajanje se tipično vrši korišćenjem standardnih uslova spajanja, kao što su hidroksibenzotriazol i karbodiimid, kao što je karbodiimid rastvorljiv u vodi, u prisustvu organske baze. Ostali standardni postupci spajanja uključuju reakciju kiselina sa aminima u prisustvu 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamin heksafluorofosfata, 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametil izouronijum heksafluorofosfata(V), benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidino fosfonijum heksa fluoro fosfata ili bromo-trispirolidinofosfonijum heksafluorofosfata u prisustvu organskih baza kao što su trietilamin, diizopropiletilamin ili N-metilmorfolin. Alternativno formiranje amida može se odvijati preko kiselog hlorida u prisustvu organske baze. Takvi kiselinski hloridi mogu da se obrazuju postupcima dobro poznatim u literaturi, na primer reakcijom kiseline sa oksalil hloridom ili tionil hloridom.
Šema 1
[0066] Alternativno, jedinjenja prema opštoj formuli I mogu da se dobiju korišćenjem puta prikazanog u šemi 2a. Kiselina 4 može da se poveže sa aminom 2 korišćenjem odgovarajućih postupaka povezivanja kao što je prethodno opisano da se dobije jedinjenje 5. U tipičnom drugom koraku azot iz heterocikličnog prstena je alkilovan sa jedinjenjem 6 da bi se dobilo jedinjenje 7. Alkilovanje se može izvesti u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum karbonat ili natrijum hidrid u kom slučaju je odlazeća grupa halogenid ili sulfonat. Alternativno, alkilovanje se može izvesti upotrebom alkohola pod Mitsunobu uslovima u prisustvu trifenilfosfina.
Šema 2a
[0067] U varijaciji šeme 2a jedinjenja prema opštoj formuli I mogu da se dobiju korišćenjem puta prikazanog u šemi 2b. Šema 2b razlikuje se od šeme 2a po tome što je deo Y jednak sa N zato se strategija zaštitne grupe može primeniti i koraci sinteze sprovesti drugačijim redom. Pirazol karboksilna kiselina, zaštićena kao estar (PG) kao što je prethodno opisano, jedinjenje 8, je alkilovano sa jedinjenjem 6. Alkilovanje se može izvesti u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum karbonat ili natrijum hidrid u kom slučaju je odlazeća grupa halogenid ili sulfonat. Alternativno, alkilovanje se može izvesti upotrebom alkohola pod Mitsunobu uslovima u prisustvu trifenilfosfina. U ovom slučaju postoje dva moguća azota za alkilovanje i zato postoji mogućnost da se obrazuju dva regioizomera 9 i 10. Jedinjenja 9 i 10 mogu da se razdvoje u ovoj fazi ili u sledećoj fazi sinteze upotrebom postupaka za razdvajanje dobro poznatim stručnjacima iz ove oblasti, na primer hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Zaštitna grupa jedinjenja 9 je uklonjena hidrolizom da bi se dobila odgovarajuća kiselina 11 upotrebom standardnih postupaka koji su ranije opisani. Jedinjenje11 može da se poveže sa aminom 2 korišćenjem odgovarajućih postupaka povezivanja kao što je prethodno opisano da se dobije jedinjenje 12.
Šema 2b
[0068] Alternativno, jedinjenja prema opštoj formuli I mogu da se dobiju korišćenjem puta prikazanog u šemi 3. Pirol 17 može da nastane u dva koraka od kojih prvi uključuje reakciju natrijumove soli alkil ketoacetata 13, tipično zaštićenog zaštitnom grupom (PG) kao što je prethodno opisano, sa hloroketonom 14 u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat da bi se dobilo jedinjenje 15 koje u tipičnom drugom koraku reaguje sa aminom 16 u prisustvu kiseline kao što je ali nije ograničeno na derivate sulfonske kiseline npr. p-toluensulfonska kiselina da se dobije jedinjenje 17 koje u tipičnom trećem koraku zatim hidrolizuje u odgovarajuću kiselinu 18 upotrebom standardnih postupaka kao što je prethodno opisano. U tipičnom četvrtom koraku kiselina 18 može da se poveže sa aminom 2 korišćenjem odgovarajućih postupaka povezivanja kao što je prethodno opisano da se dobije jedinjenje 19.
Šema 3
[0069] Amin, jedinjenje 2 može se dobiti korišćenjem konvencionalnih sintetskih postupaka na primer, ali ne ograničeno na, puteve opisane u šemi 4. Nitrilno jedinjenje 20 je redukovano pomoću standardnih redukcionih sredstava uključujući ali nije ograničeno na litijum aluminium hidrid, natrijum borhidrid, natrijum borhidrid i nikal hlorid, natrijum borhidrid i kobalt hlorid, boran, i katalitičkom hidrogenizacijom preko katalizatora kao što su paladijum, platina ili Reni nikal. U nekim slučajevima, na primer kada je redukujuće sredstvo natrijum borhidrid ili se koristi katakitička hidrogenizacija, moguće je izvesti in situ zaštitu nastale amino grupe, na primer nastajanjem u karbamat 21, na primer terc-butoksi karbamat. Ovo može biti korisno da se omogući na primer prečišćavanje hromatografijom intermedijernog jedinjenja 21. Zaštitna grupa se zatim uklanja korišćenjem standardnih uslova kao što je prethodno opisano da bi se dobilo jedinjenje 2.
Primeri Šema 4
[0070] Obim pronalaska je definisan u priloženim patentnim zahtevima. Bilo koji od sledećih primera koji ne spada u obim priloženih patentnih zahteva je opisan u svrhu kao referenca.
[0071] Pronalazak je ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima u kojima su korišćene sledeće skraćenice i definicije:
[0072] Sve reakcije su sprovedene pod atmosferom azota ako drugačije nije naglašeno.
<1>H NMR spektri su snimani na Bruker (400MHz) spektrometru sa naznakom da je deuterijum rastvarač i na sobnoj temperaturi.
[0073] Molekularni joni su dobijeni upotrebom LCMS koja je izvedena korišćenjem Chromolith Speedrod RP-18e kolone, 50 x 4,6 mm, sa linearnim gradijentom od 10% do 90% 0,1% HCO2H/MeCN u 0,1% HCO2H/H2O preko 13 min, brzinom protoka 1,5 mL/min, ili korišćenjem Agilent, X-Select, kisele, 5-95% MeCN/voda preko 4 min. Podaci su prikupljeni upotrebom Thermofinnigan Surveyor MSQ masenog spektrometra sa elektosprejnom jonizacijom zajedno sa Thermofinnigan Surveyor LC sistemom.
[0074] Gde se proizvodi prečišćavaju pomoću fleš hromatografije, ’silika’ se odnosi na silikagel za hromatografiju, 0,035 do 0,070 mm (220 do 440 mesh) (npr. Merck silikagel 60), i primenjen pritisak azota do 10 p.s.i ubrzava eluiranje kolone. Prečišćavanje preparativnom HPLC sa reverznom fazom je izvedeno pomoću binarnog gradijenta Waters 2525 sistema za pumpanje sa brzinom protoka od tipično 20 mL/min koristeći Waters 2996 fotodiodni detektor.
[0075] Svi rastvarači i komercijalni reagensi su korišćeni onako kako su dobijeni.
[0076] Hemijski nazivi su generisani pomoću automatizovanog softvera kao što je softver Autonom koji je isporučen kao deo paketa ISIS Draw iz MDL Information Systems ili softvera Chemaxon koji je isporučen kao komponenta MarvinSketch ili kao komponenta od IDBS E-WorkBook.
A. 1-(4-hidroksimetil-benzil)-1H-piridin-2-on
[0077] 4-(hlorometil)benzilalkohol (5,0 g, 31,93 mmol) je rastvoren u acetonu (150 mL). 2-hidroksipiridin (3,64 g, 38,3 mmol) i kalijum karbonat (13,24 g, 95,78 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na 50°C u toku 3 sata, posle toga se rastvarač uklanja u vakuumu i ostatak se prenosi u hloroform (100 mL). Ovaj rastvor je ispran sa vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušen (Na2SO4) i uparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silikagel), eluent 3% MeOH / 97% CHCl3, da bi se dobila bela čvrsta supstanca 1-(4-hidroksimetil-benzil)-1H-piridin-2-on (5,30g, 24,62mmol, 77% prinosa).
[M+Na]<+>= 238
B1. 1-(4-hlorometil-benzil)-1H-piridin-2-on
[0078] 1-(4-Hidroksimetil-benzil)-1H-piridin-2-on (8,45 g, 39,3 mmol), suvi DCM (80 mL) i trietilamin (7,66 ml, 55,0 mmol) su ohlađeni u ledenom kupatilu. Metansulfonil hlorid (3,95 ml, 51,0 mmol)se dodaje i meša u ledenom kupatilu u toku 15 min. Ledeno kupatilo se uklanja i mešanje nastavlja na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je podeljena između DCM (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim DCM (2 x 50 mL) i spojeni organski slojevi isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani da bi se dobilo 1-(4-hlorometil-benzil)-1H-piridin-2-on (8,65 g, 36,6 mmol, 93 % prinosa) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[MH]<+>= 234.1
B2.1-(4-bromometil-benzil)-1H-piridin-2-on
[0079] 1-(4-Hidroksimetil-benzil)-1H-piridin-2-on (2,30 g, 6,97 mmol) je rastvoren u DCM (250 mL). U ovaj rastvor je dodat fosfor tribromid (5,78 g, 21,37 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati i razblažena sa CHCl3(250 mL). Filtrat je ispran sa zas. NaHCO3(aq) (30 mL), vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušen (Na2SO4) i uparen u vakuumu da se dobije bela čvrsta supstanca koja je identifikovana kao 1-(4-bromometil-benzil)-1H- piridin-2-on (2,90 g, 10,43 mmol, 98%).
[M+H]+ = 277.7
C. Metil 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilat [0080] Kalijum karbonat (519 mg, 3,76 mmol) je dodat u rastvor metil 3-(metoksimetil)-1H-pirazol-4-karboksilata (320 mg, 1,88 mmol; CAS no.318496-66-1 (sintetizovan prema postupku opisanom u WO 2012/009009)) i 1-(4-(hlorometil)benzil)piridin-2(1H)-ona (527 mg, 2,26 mmol) u DMF (5 mL) i zagrevani na 60°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa slanim rastvorom (2 x 100 mL), osušena preko magnezijum sulfata, proceđena i redukovana u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije (40 g kolona, 0-100% EtOAc u izoheksanima) da bi se dobila dva regioizomera. Drugi izomer sa kolone je sakupljen da bi se dobio metil 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilat (378 mg, 1,01 mmol, 53,7 % prinosa) kao bezbojna guma.
[MH]+ = 368.2
D.3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina [0081] U metil 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilat (3,77 g, 10,26 mmol) u THF-u (5 mL) i MeOH (5 mL) je dodat rastvor 2M NaOH (15,39 ml, 30,8 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. 1M HCI (50 mL) je dodat i ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (50 mL), osušen preko magnezijum sulfata, proceđen i redukovan u vakuumu da se dobije 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin- 1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (1,22 g, 3,45 mmol, 33.6 % prinosa) kao beli prah.
[MH]<+>= 354.2
G. [4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol
[0082] 4-(hlorometil)benzilalkohol (5,47 g, 34,9 mmol) je rastvoren u acetonu (50 mL).4-metilpirazol (2,86 g, 34,9 mmol) i kalijum karbonat (5,07 g, 36,7 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati i na 60 °C tokom 30 sati posle toga je rastvarač uklonjen u vakuumu i ostatak prenet u EtOAc (100 mL). Ovaj rastvor je ispran sa vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušen (MgSO4) i uparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silikagel), eluacioni gradijent od 10 do 80% EtOAc u izo-heksanu, frakcije spojene i uparene u vakuumu da bi se dobila bela čvrsta supstanca [4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol (3,94 g, 18,90 mmol, 54% prinosa).
[MH]<+>= 203
H.1-(4-hlorometil-benzil)-4-metil-1H-pirazol
[0083] [4-(4-Metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol (2,03 g, 10,04 mmol) i trietilamin (1,13 g, 11,54 mmol) su rastvoreni u DCM (40 mL). U ovaj rastvor je kap po kap dodat metansulfonil hlorid (1,26 g, 11,04 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati i razblažena sa CHCl3(250 mL). Smeša je isprana sa zasićenim NH4Cl (30 mL), vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušena (Na2SO4) i uparena u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silikagel), eluacioni gradijent od 0 do 60% EtOAc u izo-heksanu, frakcije spojene i uparene u vakuumu da bi se dobila bela čvrsta supstanca 1-(4-hlorometil-benzil)-4-metil-1H-pirazol (1,49 g, 6,62 mmol, 60% prinosa).
[MH]<+>= 221, 223
M. Etil estar 3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
[0084] 1-(4-Bromometil-benzil)-1H-piridin-2-on (850 mg, 3,06 mmol) je rastvoren u DMF (10 mL). Etil estar5-amino-1H- pirazol-4-karboksilne kiseline (522 mg, 3.,36 mmol) i cezijum karbonat (1,99 g, 6,11 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 18 sati, posle toga je reakciona smeša razblažena sa EtOAc (100 mL). Ovaj rastvor je ispran sa vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušen (Na2SO4) i uparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silikagel), eluacioni gradijent od 30% Pet etrom / 70% EtOAc do 100% EtOAc, da bi se dobila dva regioizomera. Drugi izomer sa kolone je sakupljen da bi se dobio etil estar 3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (480 mg, 1,36mmol, 45% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
[MH]<+>= 353.1
N. 3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina [0085] Etil estar 3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (480 mg, 1,36 mmol) je rastvoren u THF (50 mL) i vodi (5 mL). Litijum hidroksid (163mg, 6,81 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 50 °C u toku 18 sati, posle toga su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu i vodeni ostatak je ispran sa CHCl3(150 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa 1M HCI do pH 7 i ekstrahovan sa CHCl3(3 x 50 mL). Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušeni (Na2SO4) i upareni u vakuumu da bi se dobila bela čvrsta supstanca 3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (370 mg, 1,14mmol, 84% prinosa). [MH]<+>= 325.2
P. Terc-butil estar (2-fluoro-3-metoksi-benzil)-karbaminske kiseline
[0086] 2-Fluoro-3-metoksibenzonitril (500 mg, 3,31 mmol) je rastvoren u metanolu (40 mL). Ovaj rastvor je ohlađen na 0 °C. Nikal (II) hlorid heksahidrat (79 mg, 0,33 mmol) i di-tercbutil dikarbonat (1,44g, 6,62mmol) su dodati a zatim u porcijama natrijum borhidrid (876 mg, 23,16 mmol). Reakciona smeša je mešana, ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 3 dana. MeOH je uklonjen u vakuumu. Ostatak je rastvoren u CHCl3(150 mL), ispran sa zas. NaHCO3(aq) (50 mL), vodom (50mL), slanim rastvorom (50mL), osušen (Na2SO4) i uparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silikagel), eluent 20% EtOAc / 80% Pet.eter, da bi se dobila bela čvrsta supstanca terc butil estar(2-fluoro-3-metoksi-benzil)-karbaminske kiseline (540 mg, 0,2 mmol, 64% prinosa).
[MH]<+>= 255.8
Q. 2-fluoro-3-metoksi-benzilamin hidrohlorid
[0087] Terc butil estar (2-fluoro-3-metoksi-benzil)-karbaminske kiseline (600 mg, 2,35 mmol) je rastvoren u 4M HCl u dioksanu (40 mL). Nakon 2 sata na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije bledo žuta čvrsta supstanca identifikovana kao 2-fluoro-3- metoksi-benzilamin hidrohlorid (414 mg, 2,17 mmol, 92% prinosa).
[MH]<+>= 155.9
T.1-terc-butil 4-etil 3-aminopirazol-1,4-dikarboksilat
[0088] U etil estar 5-amino-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (250 mg, 1,61 mmol) u DCM (10 mL) je dodat di-terc butil dikarbonat (352 mg, 1,61 mmol) i diizopropiletilamin (702 mL, 521 mg, 4,03 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, dodata je voda, odvojena, isprana sa slanim rastvorom, osušena (MgSO4), proceđena i koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija daje 1-terc-butil 4-etil 3-aminopirazol-1,4-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu (122 mg, 30% prinosa).
[MH]<+>= 256.2
U. Etil 3-acetamido-1H-pirazol-4-karboksilat
[0089] Smeša 1-terc-butil 4-etil 3-aminopirazol-1,4-dikarboksilata i acetil hlorida je mešana na 0 °C, zatim zagrevana u refluksu tokom 2 sata. Višak acetil hlorida je uklonjen u vakuumu. Dodata je voda i nastala smeša mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi. Talog je sakupljen ceđenjem na vakuumu i osušen da bi se dobio etil 3-acetamido-1H- pirazol-4-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (46 mg). Vodeni filtrat je ekstrahovan sa DCM (4 x 15 mL) i spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), proceđeni i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio dodatni prinos etil 3-acetamido-1H-pirazol-4-karboksilata (48 mg) (obuhvatan prinos 94 mg, 99 %).
[MH]<+>= 197.8
V. Estar 5-dimetilamino-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
[0090] Estar 5-Amino-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1,0 g, 6,45 mmol) je rastvoren u metanolu (200 mL) i rastvor je očišćen azotom. Formaldehid (37% po masi, 4,5 mL, 21,18 mmol) je dodat a zatim 10% Pd/C (1,0 g). Reakciona smeša je mućkana na Parovom hidrogenatoru na 10 psi tokom 18sati. Reakciona smeša je proceđena kroz celit da se ukloni katalizator i ostatak ispran sa metanolom (200 mL)i vodom (20 mL). Spojeni filtrati su upareni u vakuumu. Sirovi ostatak se triturira sa metanol/dietil etrom i filtrat se koncentruje da bi se dobilo bezbojno ulje identifikovano kao naslovno jedinjenje (1,1 g, 6,00 mmol, 93% prinosa).
[MH]+= 183.7
Primer 1
N-(3,5-dimetoksibenzil)-3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksamid
[0091]
[0092] U smešu 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (80 mg, 0,226 mmol), (3,5-dimetoksifenil)metanamina (45,4 mg, 0,272 mmol) i HATU (95 mg, 0,249 mmol) u anhidrovanom DCM (1,5 mL) i anhidrovanom DMF (0,3 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (99 ml, 0,566 mmol) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i ostatak prečišćen pomoću fleš hromatografije punjenjem u DCM, eluiranjem sa gradijentom od 1 do 10% MeOH (koji sadrži 0,3% NH3)/DCM da bi se dobila guma. Ona je rastvorena u acetonitrilu (0,5 mL) i dodata je voda (3 mL), obrazujući talog. On je tretiran ultra zvukom, zatim proceđen i osušen pod vakuumom da bi se dobio N-(3,5-dimetoksibenzil)-3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksamid (76 mg, 0,150 mmol, 66.1% prinosa) kao lepljiva bledo žuta čvrsta supstanca.
NMR (d6-DMSO) δ: 3.20 (3H, s), 3.71 (6H, s), 4.32 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.53 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 6.7, 1.4Hz), 6.37 (1H, t, J = 2.3Hz), 6.40 (1H, dd, J = 9.2, 1.4Hz), 6.44 (2H, d, J = 2.3Hz), 7.20-7.29 (4H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 9.1, 6.6, 2.1Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 2.1Hz), 8.24 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 5.9Hz).
[MH]<+>= 503.3
Primer 2
2-fluoro-3-metoksi-benzilamid 3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4 karboksilne kiseline
[0093]
[0094] 3-Amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (75 mg, 0,23 mmol) je rastvorena u DCM (20 mL) i DMF (1 ml). Ovaj rastvor je ohlađen do 0 °C. 2-Fluoro-3-metoksibenzilamin hidrohlorid (53 mg, 0,28 mmol) je dodat, zatim HOBt (34 mg, 0,25 mmol) i trietilamin (70 mg, 0.,9 mmol). Zatim je dodat karbodiimid rastvoran u vodi (53 mg, 0,28 mmol). Reakciona smeša je mešana, ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 3 dana. Smeša je razblažena sa hloroformom (200 mL) i isprana sa NaHCO3(aq) (50mL), vodom (50mL) i slanim rastvorom (50mL), osušena (Na2SO4) i uparena u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silikagel), eluent 4% MeOH / 96% CHCl3, da bi se dobila bela čvrsta supstanca 2-fluoro-3-metoksi-benzilamid 3-amino-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (92 mg, 0,20 mmol, 86% prinosa).
[MH]<+>= 462.2
<1>H NMR: (d6-DMSO) δ: 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.04 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.21-6.24 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 0.7Hz), 6.86-6.87 (1H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 6.6, 1.6Hz), 8.00 (1H, s), 8.27 (1H, t, J = 5.9Hz).
Primer 3
2-fluoro-3-metoksi-benzilamid 1-(7-Hloro-hinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
[0095]
(7-hloro-hinolin-3-il)-metanol
[0096] 7-Hlorohinolin-3-karboksilna kiselina (500 mg, 2,4 mmol) je rastvorena u anhidrovanom THF-u (20 mL) i ohlađena do -20 °C. U ovaj rastvor je dodat trietilamin (1,0 mL, 7,23 mmol) i izobutil hloroformijat (0,38 mL, 2,9 mmol). Reakciona smeša je mešana na -20 °C u toku 20 min i zatim sipana u rastvor natrijum borhidrida (731 mg, 19 mmol) u vodi (2 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 18 sati. Smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušen (Na2SO4), proceđen i uparen u vakuumu da se dobije a žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa EtOAc/Pet etrom da bi se dobio (7-hloro-hinolin-3-il)-metanol kao beličasta čvrsta supstanca, 134 mg, 29% prinosa.
[MH]<+>= 194.1
3-Bromometil-7-hloro-hinolin
[0097] (7-Hloro-hinolin-3-il)-metanol (134 mg, 0,692 mmol) je rastvoren u DCM (5 mL). PBr3(65 mL, 0,692 mmol) je dodat i reakcija je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku, reakciona smeša je zaustavljena sa razblaženim NaHCO3(aq) (10mL). Slojevi su razdvojeni i organski je ispran sa vodom (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan u vakuumu da bi se dobila žuta čvrsta supstanca identifikovana kao 3-bromometil- 7-hloro-hinolin (78mg, 44% prinosa).
[MH]<+>= 257.6
Metil estar 1-(7-hloro-hinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline [0098] Metil 3-(metoksimetil)-1H-pirazol-4-karboksilat (51 mg, 0,304 mmol; CAS br. 318496-66-1 (sintetizovan prema postupku opisanom u WO 2012/009009)) je rastvoren u DMF (2 mL) i tretiran sa kalijum karbonatom (84 mg, 0,608 mmol) i 3-bromometil-7-hloro-hinolinom (78 mg, 0,304 mmol). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. EtOAc (60 mL) i voda (20 mL) su dodati i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom (3 x 10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušen (MgSO4), proceđen i uparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa EtOAc / Pet.etar da bi se dobila dva izomerna proizvoda. Brži proizvod je identifikovan kao nepoželjan regioizomer. Sporiji proizvod je dao žuto ulje i ono je identifikovano kao metil estar 1-(7-hloro-hinolin- 3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (53 mg, 50% prinosa).
[MH]<+>= 345.8
1-(7-Hloro-hinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
[0099] U metil estar 1-(7-hloro-hinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (53 mg, 0,153 mmol) u etanolu (10 mL) je dodat natrijum hidroksid (61 mg, 1,53 mmol) i reakcija je zagrevana na snažnom refluksu u toku 4,5 sati. Smeša jeohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa vodom (5 mL), podešen na pH 3,6 sa 2M HCI i ekstrahovan sa 90% hlorofrom / 10% izopropil alkohol (6 x 15 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), proceđeni i koncentrovani u vakuumu da se dobije 1-(7-hloro-hinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina kao bledo žuta čvrsta supstanca (50 mg, 98% prinosa).
[MH]+ = 332
2-fluoro-3-metoksibenzilamid 1-(7-Hloro-hinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
[0100] 1-(7-Hloro-hinolin-3-ilmetil)-3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (25 mg, 0,075 mmol) je rastvorena u DCM (5 mL) na 0 °C. U rastvor je dodat trietilamin (52 mL, 0,377 mmol), HOBt (12 mg, 0,09 mmol) i karbodiimid rastvoran u vodi (20 mg, 0,106 mmol). Nakon 15 min, dodat je 2-fluoro-3-metoksi-benzilamin hidrohlorid (14 mg, 0,075 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko vikenda. Reakcija je razblažena sa CHCl3(50 ml) i isprana sa zas. aq. NaHCO3(20 ml) zatim sa vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa 6% metanol / 94% DCM da se dobije bela čvrsta supstanca (16 mg, 45% prinosa) identifikovana kao 2-fluoro-3-metoksi-benzilamid 1-(7-hloro-hinolin-3-ilmetil)- 3-metoksimetil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline.
[MH]<+>= 469
1H NMR (DMSO): 3.20 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.54 (2H, s), 5.57 (2H, s), 6.87-6.91 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.37 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.2 Hz)
Primer 41
3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitril
[0101] U veliku mikrotalasnu bočicu, dodat je cijanobakar (1,304 g, 14,56 mmol) u rastvor 2-bromo-3-fluoro- 4-metoksipiridina (1 g, 4,85 mmol) u DMF (5 mL). Reakciona bočica je zapečaćena i zagrevana na 100 °C u toku 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i EtOAc (20 mL). Gusta suspenzija je tretirana ultrazvukom i potrebnom dodatnom vodom (40 mL) i EtOAc (2 x 50 mL) sa ultrazvukom da bi se razgradila istaložena čvrsta supstanca. Spojeni slojevi su proceđeni kroz čep od celita i organski sloj je izolovan, ispran sa slanim rastvorom (50 mL), osušen preko magnezijum sulfata, proceđen i rastvarač uklonjen pod sniženim protiskom da se dobije bledo zelena čvrsta supstanca identifikovana kao željeno jedinjenje 3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitril (100 mg, 0,578 mmol, 12 % prinosa)
terc-butil estar (3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-ilmetil)-karbaminske kiseline
[0102] 3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-karbonitril (100 mg, 0,578 mmol) je rastvoren u anhidrovanom metanolu (10 mL, 247 mmol) i nikal hlorid heksahidrat (14 mg, 0,058 mmol) je dodat zatim u di-tercbutil dikarbonat (255 mg, 1,157 mmol). Dobijeni bledo zeleni rastvor je ohlađen u ledeno slanom kupatilu na -5 °C i onda je natrijum borhidrid (153 mg, 4,05 mmol) dodat u porcijama održavajući reakcionu temperaturu na ~0°C. Tamno braon rastvor je ostavljen da se meša na 0 °C i polako ostavljen da se zagreje do sobne temperature i zatim ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Reakciona smeša je uparena do suva na 40 °C da bi se dobio crni ostatak koji je razblažen sa DCM (10 mL) i ispran sa natrijum hidrogen karbonatom (10 mL). Nastala je emulzija tako da su organski razdvojeni pomoću kertridža za razdvajanje faza i koncentrovani. Sirova tečnost je prečišćena hromatografijom eluiranjem sa EtOAc / izo-heksan da bi se dobilo naslovno jedinjenje, terc-butil estar (3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-ilmetil)-karbaminske kiseline kao bistro žuto ulje (108 mg, 62 % prinosa) [MH]<+>= 257
C-(3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-il)-metilamin hidrohloridna so
[0103] Terc-butil estar (3-Fluoro-4-metoksi-piridin-2-ilmetil)-karbaminske kiseline (108mg, 0,358mmol) je rastvoren u izo-propil alkoholu (1 mL) i zatim je HCl (6N u izo-propil alkoholu) (1 mL, 0,578 mmol) dodat na sobnoj temperaturi i ostavljen da se meša na 40 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i zatim triturisana sa etrom, tretirana ultrazvukom i zatim dekantovana da se dobije čvrsta supstanca krem boje (75 mg, 55% prinosa) identifikovana kao C-(3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-il)-metilamin hidrohloridna so.
[MH]<+>= 157
(3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-ilmetil)-amid 3-metoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
[0104] 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (75 mg, 0,212 mmol), C-(3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-il)-metilamin hidrohloridna so (49 mg, 0,212 mmol) i HATU (89 mg, 0,233 mmol) su suspendovani u anhidrovanom DCM (3 mL) kojima je dodat trietilamin (177 mL, 1,270 mmol), tretirani ultrazvukom i zatim ostavljeni da se mešaju na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je tretiran rastvorom amonijum hlorida (5 mL). Dobijena je beličasta čvrsta supstanca koji je tretirana ultrazvukom, proceđena pod smanjenim pritiskom isprana sa vodom i zatim postavljena u vakuum pećnicu na 40 °C preko noći. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa (1% amonijakmetanol) /DCM da bi se dobio (3-fluoro-4-metoksi-piridin-2-ilmetil)-amid 3-metoksimetil-1-[4-(2-okso2H- piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline kao bela čvrsta supstanca (67 mg, 64% prinosa)
[MH]<+>= 492
NMR (d<6>-DMSO) δ: 3.25 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.46-4.57 (4H, m), 5.07 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 1.4, 6.7Hz), 6.39 (1H, ddd, J = 0.7, 1.4, 9.2Hz), 7.17-7.28 (5H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 2.1, 6.6, 8.9Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 0.7, 2.1, 6.8Hz), 8.21-8.29 (2H, m), 8.42 (1H, t, J = 5.4Hz)
Primer 77
6-Bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzojeva kiselina
[0105] U suspenziju 2-fluoro-3-metoksibenzojeve kiseline (10 g, 58,8 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 mL) i vodi (50 mL) na sobnoj temperaturi je dodat brom (6.06 mL, 118 mmol) kap po kap. Reakcija je zatim zagrevana do 60 °C tokom 1 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i beli talog je proceđen. Čvrsta supstanca je isprana sa vodom (200 mL) i izo-heksanom (50 mL) da se dobije 6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzojeva kiselina kao bela čvrsta supstanca, 12,098 g, 82 % prinosa.
[MH]<+>= 249/251
(6-Bromo-2-fluoro-3-metoksi-fenil)-metanol
[0106] U mešani rastvor 6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzojeve kiseline (4,13 g, 16,58 mmol) u THF (20 mL) je dodat 4-metilmorfolin (1,914 mL, 17,41 mmol) i zatim izobutil hloroformijat (2,15 mL, 16,58 mmol). Nakon 1 sata reakciona smeša je proceđena da se uklone nastale soli, čvrsta supstanca je isprana sa dodatnim THF (10 mL). Filtrat i ispiranja su spojeni i ohlađeni do 0 °C u ledenom kupatilu i zatim NaBH4(0,659 g, 17,41 mmol)se doda u hladnoj vodi (10 mL) je dodat iz jednog dela (gas se razvija), zatim se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša tokomr 2 sata. Reakciona smeša je zaustavljena pažljivim dodavanjem 1M HCl (30 mL) dok se ne postigne kiseli pH. Proizvod je ekstrahovan u dietil etru (150 mL). Organski sloj je zatim ispran sa 2M NaOH (2 x 100 mL) da se ukloni početna karboksilna kiselina, zatim zakišeljen ispiranjem sa 1M HCI (100 mL), zatim slanim rastvorom100 mL), osušen preko magnezijum sulfata, proceđen i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa 0-50% EtOAc / izo-heksan da bi se dobio (6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-fenil)-metanol kao bezbojno ulje, 1,37g, 50% prinosa.
[MH]<+>= 217/219
1-Bromo-2-hlorometil-3-fluoro-4-metoksi-benzen
[0107] Rastvor (6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-fenil)-metanola (500 mg, 2,127 mmol) u anhidrovanom DCM (4 mL) je tretiran sa trietilaminom (415 mL, 2,98 mmol), zatim metansulfonil hloridom (214 mL, 2,77 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na temperaturi okoline preko noći. Reakciona smeša je podeljena između DCM (50 mL) i zas. aq. NH4Cl (40 mL). Organski sloj je sakupljen a vodeni je ekstrahovan sa dodatnim DCM (40 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (40 mL), slanim rastvorom (40 mL), osušeni (Na2SO4), proceđeni i koncentrovani . Sirov material je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa gradijentom od 0 do 30% EtOAc/izo-heksan da bi se dobio 1- bromo-2-hlorometil-3-fluoro-4-metoksi-benzen (468 mg, 86% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.
2-(6-Bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzil)-izoindol-1,3-dion
[0108] U rastvor 1-bromo-2-hlorometil-3-fluoro-4-metoksi-benzena (460 mg, 1,815 mmol) u anhidrovanom DMF (5 mL) je dodat kalijum ftalimid (403 mg, 2,178 mmol) i smeša je zagrejana na 90 °C preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc (75 mL) i isprana sa vodom (3 x 35 mL), slanim rastvorom (35 mL), osušena (Na2SO4), proceđena i koncentrovana do žute čvrste supstance. Sirov material je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa gradijentom od 0 do 50% EtOAc / izo-heksan. Željeni proizvod 2-(6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzil)-izoindol-1,3-dion je izolovan kao bele igle, 372 mg, 56% prinosa.
[MH]<+>= 364.0/366.0
6-Bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzilamin
[0109] Suspenzija 2-(6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzil)-izoindol-1,3-diona (0,368 g, 1,011 mmol) u metanolu (7,5 mL) je tretirana sa hidrazin hidratom (0,064 mL, 1,314 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u refluksu tokom 5 sati. Sirova smeša je napunjena direktno na kolonu SCX (8 g), isprana sa MeOH i eluirana sa 1% NH3/MeOH da bi se dobio 6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzilamin (204 mg, 85 % prinosa) kao žuto ulje
[MH]<+>= 233.9/235.9
6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzilamid 3-metoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
[0110] Sud od 25 mL je napunjen sa 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilnom kiselinom (130 mg, 0,368 mmol), (6-bromo-2-fluoro-3-metoksi-benzilaminom (86 mg, 0,368 mmol), HATU (154 mg, 0,405 mmol), anhidrovanim DCM (3 mL) i anhidrovanim DMF (0,5 mL). N,N-dizopropiletilamin (160 mL, 0,920 mmol) je dodat i smeša je ostavljena da se meša na temperaturi okoline preko noći. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom i ponovo rastvorena u MeOH (4 mL) zatim prečišćena pomoću SCX, isprana sa MeOH, eluiranjem sa 1% NH3/MeOH. Ostatak je zatim prečišćen hromatografijom eluiranjem sa gradijentom od 0 do 10% MeOH (koji sadrži 0,3% NH3) / DCM da bi se dobio 6-bromo-2- fluoro-3-metoksi-benzilamid 3-metoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (191 mg, 89 % prinosa) kao bela pena. [MH]<+>= 569.2/571.2
6-cijano-2-fluoro-3-metoksi-benzilamid 3-metoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
[0111] U degazirani rastvor dicijanocinka (24,13 mg, 0,205 mmol) i 6-bromo-2-fluoro-3-metoksibenzilamida 3-metoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (90 mg, 0,158 mmol) u dimetilacetamidu (1,2 mL) je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (18,26 mg, 0,016 mmol) i smeša je zagrevana do 110 °C preko noći. Smeša je prečišćena hromatografijom eluiranjem sa gradijentom od 0 do 10% (0,3% NH3/MeOH)/DCM da se dobije 6-cijano-2-fluoro-3-metoksi-benzilamid 3-metoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina kao bledo žuta pena, 21 mg, 25% prinosa.
[MH]<+>= 516.3
<1>H NMR (d<6>-DMSO) δ: 3.21 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.47-4.55 (4H, m), 5.06 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.21 (1H, td, J = 6.7, 1.4Hz), 6.39 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.17-7.31 (5H, m), 7.40 (1H, ddd, J = 8.9, 6.6, 2.1Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.6, 1.5Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.8, 2.1Hz), 8.20 (1H, s), 8.40 (1H, t, J = 5.2Hz)
Primer 83
2-hloro-3-fluoro-6-metoksi-benzaldehid
[0112] U sud ohlađen ledenom solju koji sadrži metanol (8 mL, 198 mmol) polako se dodaje natrijum hidrid (1,318 g, 33,0 mmol). Kada je dodavanje završeno kupatilo za hlađenje je uklonjeno i zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature. U drugom sudu (sud od 250 mL), 2-hloro-3,6-difluorobenzaldehid (5 g, 27,5 mmol) je rastvoren u smeša anhidrovanog metanola (60 mL, 1483 mmol) i THF (25 mL, 305 mmol) i zagrejan do 60 °C. Dok se na 60 °C rastvor natrijum metoksida polako dodaje u reakcionu smešu. Kada je dodavanje završeno reakciona smeša jeostavljena da se zagreje na 60 °C preko noći. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da se dobije svetlo žuta čvrsta supstanca koja je ugašena sa vodom (100 mL), tretirana ultrazvukom i zatim ostavljena da se meša u toku 30 min. Dobijena žuta čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa vodom i zatim ostavljena da se osuši pod smanjenim pritiskom pre prebacivanja u vakuum peć na 40 °C preko noći. Sirov je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa EtOAc / izo-heksan da bi se dobilo željeno jedinjenje 2-hloro-3-fluoro-6-metoksi-benzaldehid kao beličasta čvrsta supstanca, 3,19 g, 61% prinosa.
[MH]<+>= 189/191
2-hloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metoksi-benzen
[0113] 2-hloro-3-fluoro-6-metoksi-benzaldehid (2 g, 10,61 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DCM (30 mL, 466 mmol) pod balonom napunjenim azotom i ohlađen u ledeno slanim kupatilom. U rastvor je dodat kap po kap dietilaminosumpor trifluorid (4,20 mL, 31,8 mmol) da se dobije žuti rastvor. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 5 min i zatim je uklonjeno kupatilo za hlađenje i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je lagano zaustavljena u zasićenom natrijum hidrogen karbonatu (100 mL), organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom (100 mL) i osušen upotrebom kertridža za odvajanje faza. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da se dobije narandžasto ulje, koje je prečišćeno hromatografijom eluiranjem sa EtOAc / izo-heksan.2-hloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metoksibenzen (1,0g, 43% prinosa) je izolovan kao bledo žuto ulje koje stajanjem očvršćava.
2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzonitril
[0114] 2-hloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metoksi-benzen (1g, 4,75 mmol) je rastvoren u anhidrovanom dimetilacetamidu (7 mL, 74,7 mmol) kome je dodat dicijanocink (0.558 g, 4.75 mmol). Azot je produvavan u reakcionu smešu tokom 20 min zatim su dodati tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0) (0,087 g, 0,095 mmol) i [1,1’bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (0.139 g, 0.190 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 150 °C preko noći pod atmosferom azota. Reakciona smeša je zaustavljena u vodi (100 mL) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 200 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (3 x 200 mL), osušeni preko magnezijum sulfata, proceđeni i upareni pod smanjenim pritiskom da se dobije tamno braon ulje. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa EtOAc / izo-heksan da bi se dobilo 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzonitril (182 mg, 17 % prinosa) kao braon čvrsta supstanca.
[MH]<+>= 202.1
Terc-butil estar (2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzil)-karbaminske kiseline
[0115] 2-(difluorometil)-6-fluoro-3-metoksi-benzonitril (182 mg, 0,778 mmol) je rastvoren u anhidrovanom metanolu (5 mL, 124 mmol) kome je dodat nikal hlorid heksahidrat (19 mg, 0,078 mmol) zatim di-terc-butil dikarbonat (343 mg, 1,556 mmol). Nastali bledo zeleni rastvor je ohlađen u ledeno slanom kupatilu na -5 °C a zatim je natrijum borhidrid (206 mg, 5,45 mmol) dodat u porcijama, održavajući reakcionu temperaturu na ~0 °C. Tamno braon rastvor je ostavljen da se meša na 0 °C i polako ostavljen da se zagreje do sobne temperature preko noći. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i zatim podeljen između DCM (10 mL) i vode (10 mL). Vodeni ekstrakt je ponovo ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni pomoću kertridža za odvajanje faza i koncentrovani u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa EtOAc / izo-heksan da se dobije terc-butil estar (2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksibenzil)-karbaminske kiseline kao bela voštana čvrsta supstanca (158 mg, 63% prinosa).
[MNa]<+>= 328
2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzilamin hidrohlorid
[0116] Terc-butil estar (2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzil)-karbaminske kiseline (158 mg, 0,492 mmol) je rastvoren u izo-propil alkoholu (1 mL) i zatim je dodata HCI (6N u izo-propil alkoholu) (1 mL, 0,778 mmol) i mešano je na 40°C tokom 1 sata. Nastao je beličast talog i on je sakupljen pomoću ceđenja vakuumom i ispran sa izo-propil alkoholom (1 mL) da se dobije željeni proizvod 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzilamin hidrohlorid kao beličasta čvrsta supstanca (43 mg, 22% prinosa). [MH]<+>= 206
2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzilamid 2-metoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
[0117] 3-(metoksimetil)-1-(4-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (58 mg, 0,162 mmol), 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzilamin hidrohloridna so (40,2 mg, 0,163 mmol) i HATU (68,3 mg, 0,180 mmol) su suspendovani u anhidrovanom DCM (3 mL) kojima je dodat trietilamin (91 mL, 0,653 mmol), tretirano ultrazvukom i zatim ostavljeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak pomešan sa rastvorom amonijum hlorida (5 mL), obrazujući bledo braon čvrstu supstancu koja je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko vikenda. Čvrsta supstanca je proceđena pod smanjenim pritiskom isprana sa vodom, osušena pod smanjenim pritiskom i zatim stavljena u desikator na 50 °C u toku 3 sata. Željeni proizvod, 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoksi-benzilamid 3-,etoksimetil-1-[4-(2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (74 mg, 83 % prinosa) je izolovan kao kao žitka kremasta čvrsta supstanca.
[MH]<+>= 541.2
NMR (d<6>-DMSO) δ 3.12 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.52-4.59 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.21 (1H, td, J = 1.4, 6.7Hz), 6.39 (1H, dt, J = 1.0, 9.2Hz), 7.15-7.44 (8H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 0.7, 2.1, 6.8Hz), 8.08 (1H, t, J = 4.9Hz), 8.22 (1H, s)
Primer 126
5-Bromometil-2-fluoro-piridin
[0118] 2-fuoro-5-metilpiridin (5,0 g, 45 mmol) je rastvoren u 1,2-dihloroetanu (120 mL). U ovaj rastvor je dodat N-bromosukcinimid (9,61 g, 54 mmol) i azobisizobutironitril (739 mg, 4,5 mmol). Reakcija je mešana na refluksu (95 °C) tokom 5 sati zatim je reakcija ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa CHCl3(50 mL) i isprana sa zas. NaHCO3(1 x 20 mL), vodom (1 x 20 mL), zatim slanim rastvorom (1 x 20 mL), osušena (Na2SO4) i proceđena kroz PS papir i uparena u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (silikagel), eluiranjem sa 10% EtOAc, 90% pet.eter, da se dobije bezbojno ulje identifikovano kao 5-bromometil-2-fluoro-piridin, 5,9g, 69% prinosa.
[MH]<+>= 191.76
NMR (CDCl3): 4.46 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 7.84 (1H, td, J = 7.8, 2.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz)
Etil estar 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline [0119] Etil 3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilat (1,57g, 7,53mmol) je rastvoren u DMF (20 mL), dodati su 5-bromometil-2-fluoro-piridin (1,3g, 6,84mmol) i cezijum karbonat (6,69g, 20,53mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 18 sati posle toga je reakciona smeša razblažena sa EtOAc (100 mL), ovaj rastvor je ispran sa vodom (1 x 30 mL), slanim rastvorom (1 x 30 mL), osušen (Na2SO4) i proceđen kroz PS papir i uparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silikagel), eluiranjem sa 85% pet.etra, 15% EtOAc da se dobije a bela penasta čvrsta supstanca (1,26 g, 58% prinosa) identifikovana kao etil ester 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline.
[MMeCN]<+>= 358.75
1-(6-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
[0120] Etil estar 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1,26 g, 3,97 mmol) je rastvoren u THF (50 mL) i voda (5 mL) zatim litijum hidroksid (476 mg, 19,86 mmol) su dodati. Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 18 sati posle toga rastvarač je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prenet u EtOAc (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan i zakišeljen sa1M HCI do pH 2 i ekstrahovan sa CHCl3(3 x 50 mL). Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom (1 x 30 mL) zatim slanim rastvorom1 x (30 mL), osušeni (Na2SO4) i proceđeni kroz PS papir i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silikagel), eluiranjem sa 3%MeOH, 97% CHCl3, da se dobije bezbojno ulje identifikovano kao 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, 946 mg, 82% prinosa.
[MH]<+>= 289.82
1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina [0121] 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (300 mg, 1,04 mmol) je rastvorena u dioksanu (25 mL) i pirolidinu (2 mL) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 18 sati. Po završetku, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), ovaj rastvor je ispran sa vodom (1 x 30 mL), slanim rastvorom (1 x 30 mL), osušen (Na2SO4) i proceđen kroz PS papir i uparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa 1% AcOH, 9% MeOH, 90% CHCl3da se dobije bela penasta čvrsta supstanca (267 mg, 76% prinosa) identifikovana kao 1-(6-pirolidin-1-ilpiridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina.
[MH]<+>= 340.72
2-fluoro-3-metoksi-benzilamid 1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
[0122] 2-fluoro-3-metoksi-benzilamin hidrohlorid (56 mg, 0,294 mmol) i 1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (100 mg, 0,294 mmol)su spojeni i preneti u DCM (10 mL) na 0 °C. U rastvor je dodat HOBt (48 mg, 0,353 mmol), trietilamin (205 mL, 1,469 mmol) i karbodiimid rastvoran u vodi (79 mg, 0,411 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 3 dana. Reakcija je razblažena sa CHCl3(50 mL) i dodat je zas. aq. NaHCO3(20 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa MeOH / DCM da bi se dobio željeni proizvod 2-fluoro-3-metoksibenzilamid 1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline kao bela čvrsta supstanca, 95 mg, 68% prinosa.
[MH]<+>= 478.0
<1>H NMR (DMSO) δ: 1.90-1.94 (4H,m), 3.31-3.37 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.26 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.36 (1H, d, J = 0.6Hz), 8.74 (1H, t, J = 5.8Hz)
Tabela 1
(nastavak)
Tabela 2
Tabela 3
Tabela4
Tabela 5
Tabela 6
Tabela 7
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Tabela 8
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Tabela 9
Tabela 10
138 502.5
Ċ
Tabela 11
Tabela 12: nazivi jedinjenja
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Tabela 13: NMR podaci za primere (rastvarač d6 DMSO)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Biološki postupci
[0123] Sposobnost jedinjenja formule (I) da inhibiraju kalikrein plazme može da bude određena korišćenjem sledećih bioloških testova:
Određivanje IC50za kalikrein plazme
[0124] Inhibitorska aktivnost kalikreina plazme in vitro određuje se koristeći standardne objavljene postupke (videti npr. Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac.1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Humani kalikrein plazme (Protogen) inkubira se na 25 °C sa fluorogenim supstratom H-DPro-Phe-Arg-AFC i različitim koncentracijama ispitivanog jedinjenja. Preostala aktivnost enzima (početna brzina reakcije) se određuje merenjem promene optičke apsorbancije na 410nm i određuje se IC50vrednost za ispitivano jedinjenje.
[0125] Podaci dobijeni iz ovih testova su prikazani u tabeli 14.
[0126] Odabrana jedinjenja dalje se analiziraju na inhibitornu aktivnost prema srodnom enzimu KLK1. Sposobnost jedinjenja formule (I) da inhibira KLK1 može da bude određena koristeći sledeći biološki test:
Određivanje IC50za KLK1
[0127] Inhibitorna aktivnost KLK1 in vitro određuje se koristeći standardne objavljene postupke (videti npr. Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac.1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Humani KLK1 (Callbiochem) se inkubira na 25 °C sa fluorogenim supstratom H- DVal-Leu-Arg-AFC i različitim koncentracijama ispitivanog jedinjenja. Preostala aktivnost enzima (početna brzina reakcije) se određuje merenjem promene optičke apsorbancije na 410nm i određuje se IC50vrednost za ispitivano jedinjenje.
[0128] Podaci dobijeni iz ovog testa su prikazani u tabeli 14.
[0129] Odabrana jedinjenja dalje se analiziraju na inhibitornu aktivnost prema srodnom enzimu FXIa. Sposobnost jedinjenja formule (I) da inhibira FXIa može da bude određena koristeći sledeći biološki test:
Određivanje % inhibicije za FXIa
[0130] Inhibitorna aktivnost FXIa vitro određuje se koristeći standardne objavljene postupke (videti npr. Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac.1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Humani FXIa (Enzime Research Laboratories) se inkubira na 25 °C sa fluorogenim supstratom Z-Gly-Pro-Arg-AFC i 40 µM ispitivanog jedinjenja. Preostala aktivnost enzima (početna brzina reakcije) se određuje merenjem promene optičke apsorbancije na 410nm.
[0131] Podaci dobijeni iz ovog testa su prikazani u tabeli 14
Tabela 14
(nastavak)
(nastavak)
Farmakokinetika
[0132] Farmakokinetička istraživanja jedinjenja u tabeli 15 su izvedena da bi se procenila farmakokinetika sledećih pojedinačnih oralnih doza kod mužjakae Sprague-Dawley pacova. Dvojici pacova data je po jedna doza od 5 mL/kg nominalnih 2 mg/mL (10 mg/kg) kompozicije ispitivanog jedinjenja sa nosačem. Posle doziranja, sakupljeni su uzorci krvi tokom perioda od 24 sata. Vremena uzorkovanja su bila 5, 15 i 30 minuta, zatim 1, 2, 4, 6, 8 i 12 sati. Nakon uzimanja, uzorci krvi su centrifugirani i frakcija plazme analizirana za koncentraciju ispitivanog jedinjenja pomoću LCMS. Podaci o oralnoj izloženosti dobijeni ovim istraživanjima su prikazani u nastavku:
Tabela 15: podaci o oralnoj izloženosti

Claims (9)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje izabrano od:
    i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano od:
    i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano od:
    i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano od:
    i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabranim od:
    i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano od:
    i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano od:
    i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano od:
    i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, prema bilo kom od zahteva 1 do 8 i farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač ili ekscipicijens. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RSP20191116 2014-11-27 2015-11-26 Jedinjenja n-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksamida kao inhibitori kalikreina plazme RS59395B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1421083.5A GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2014-11-27 Enzyme inhibitors
EP15804210.1A EP3224256B1 (en) 2014-11-27 2015-11-26 N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors,
PCT/GB2015/053615 WO2016083820A1 (en) 2014-11-27 2015-11-26 N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors,

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59395B1 true RS59395B1 (sr) 2019-11-29

Family

ID=52349552

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191116 RS59395B1 (sr) 2014-11-27 2015-11-26 Jedinjenja n-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksamida kao inhibitori kalikreina plazme
RS20210205A RS61497B1 (sr) 2014-11-27 2015-11-26 Jedinjenja n-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksamida kao inhibitori kalikreina plazme
RS20220301A RS63155B1 (sr) 2014-11-27 2015-11-26 N-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksiamidna jedinjenja kao inhibitori kalikrein plazme

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210205A RS61497B1 (sr) 2014-11-27 2015-11-26 Jedinjenja n-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksamida kao inhibitori kalikreina plazme
RS20220301A RS63155B1 (sr) 2014-11-27 2015-11-26 N-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksiamidna jedinjenja kao inhibitori kalikrein plazme

Country Status (42)

Country Link
US (7) US10364238B2 (sr)
EP (4) EP3556752B1 (sr)
JP (5) JP6653702B2 (sr)
KR (2) KR102496404B1 (sr)
CN (2) CN110577519A (sr)
AR (2) AR102850A1 (sr)
AU (2) AU2015352193B2 (sr)
BR (1) BR112017010882B8 (sr)
CA (1) CA2967894C (sr)
CL (1) CL2017001362A1 (sr)
CO (1) CO2017006230A2 (sr)
CY (3) CY1122255T1 (sr)
DK (3) DK3224256T3 (sr)
EC (1) ECSP17039127A (sr)
ES (3) ES2908303T3 (sr)
FI (1) FIC20265004I1 (sr)
FR (1) FR26C1004I1 (sr)
GB (1) GB201421083D0 (sr)
HR (3) HRP20191524T1 (sr)
HU (3) HUE047425T2 (sr)
IL (2) IL278182B (sr)
LT (4) LT3224256T (sr)
MA (3) MA47217B1 (sr)
MD (3) MD3567037T2 (sr)
ME (1) ME03514B (sr)
MX (2) MX378283B (sr)
MY (1) MY176853A (sr)
NL (1) NL301364I2 (sr)
NO (1) NO2026004I1 (sr)
NZ (1) NZ731945A (sr)
PH (1) PH12017500901B1 (sr)
PL (3) PL3224256T3 (sr)
PT (3) PT3224256T (sr)
RS (3) RS59395B1 (sr)
RU (1) RU2707870C2 (sr)
SG (2) SG11201703988PA (sr)
SI (3) SI3556752T1 (sr)
SM (3) SMT202200107T1 (sr)
TW (2) TWI741377B (sr)
UA (1) UA123087C2 (sr)
WO (1) WO2016083820A1 (sr)
ZA (1) ZA201907052B (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
MY198346A (en) 2015-10-01 2023-08-28 Biocryst Pharm Inc Human plasma kallikrein inhibitors
IL263235B (en) 2016-05-31 2022-07-01 Kalvista Pharmaceuticals Ltd History of pyrazoles as plasma kallikrein inhibitors
GB201609519D0 (en) * 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
WO2018200674A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 Mitobridge, Inc. Dynamin-1-like protein inhibitors
GB201719882D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201721515D0 (en) * 2017-12-21 2018-02-07 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibtor
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
WO2019106359A1 (en) * 2017-11-29 2019-06-06 Kalvista Pharmaceuticals Limited Enzyme inhibitors
HUE057912T2 (hu) 2017-11-29 2022-06-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plazma kallikrein inhibitort tartalmazó dózisformák
KR20200143376A (ko) 2018-03-13 2020-12-23 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 혈장 칼리크레인 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 및 이의 용도
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
GB201910125D0 (en) * 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of angioedema
GB201910116D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of hereditary angioedema
WO2021028645A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
CN114667289B (zh) 2019-09-18 2025-08-26 武田药品工业有限公司 杂芳基血浆激肽释放酶抑制剂
EP4031547B1 (en) 2019-09-18 2024-07-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof
CN113004286B (zh) * 2019-12-20 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的三环类化合物及其用途
TW202144331A (zh) * 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
JP7245397B2 (ja) * 2020-03-04 2023-03-23 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 複素環化合物
JP7776453B2 (ja) 2020-06-16 2025-11-26 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 血漿カリクレイン阻害剤
KR20230038526A (ko) 2020-07-10 2023-03-20 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 혈장 칼리크레인 억제제
TW202228686A (zh) 2020-10-15 2022-08-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 血管性水腫之治療
US20230381162A1 (en) 2020-10-23 2023-11-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
JP2024505596A (ja) 2021-02-09 2024-02-06 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド 遺伝性血管性浮腫の治療
WO2023002219A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023185634A1 (zh) * 2022-03-30 2023-10-05 南京明德新药研发有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂环类化合物
US20250281397A1 (en) 2022-04-27 2025-09-11 Kalvista Pharmaceuticals Limited Formulations of a plasma kallikrein inhibitor
JP2025526464A (ja) * 2022-07-29 2025-08-13 レゾリュート インコーポレイテッド 血漿カリクレインの阻害剤
WO2024180100A1 (en) 2023-02-27 2024-09-06 Kalvista Pharmaceuticals Limited New solid form of a plasma kallikrein inhibitor
WO2025001956A1 (zh) 2023-06-30 2025-01-02 远森制药（杭州）有限公司 杂芳族甲酰胺类化合物及其在医药上的应用
WO2025153806A1 (en) 2024-01-15 2025-07-24 Kalvista Pharmaceuticals Limited Methods for determining amidolytic activity
WO2025172692A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Oral sebetralstat for the treatment of an attack of hereditary angioedema
WO2025172693A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Oral sebetralstat for the treatment of an attack of hereditary angioedema

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
US5786328A (en) 1995-06-05 1998-07-28 Genentech, Inc. Use of kunitz type plasma kallikrein inhibitors
US7101878B1 (en) 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
PL215901B1 (pl) * 1999-04-15 2014-02-28 Bristol Myers Squibb Co Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek
EP1441734B1 (en) 2001-10-26 2007-02-28 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase
AU2002363250A1 (en) 2001-11-01 2003-05-12 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
GB0205527D0 (en) 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
KR100755577B1 (ko) 2002-04-26 2007-09-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 타키키닌 수용체 길항제로서의 트리아졸 유도체
EP1426364A1 (en) 2002-12-04 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US20040192728A1 (en) 2003-02-03 2004-09-30 Ellen Codd Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
NZ592039A (en) 2003-08-27 2013-03-28 Ophthotech Corp Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
MX2007002214A (es) 2004-09-03 2007-05-07 Yuhan Corp Derivados de pirrolo[3,2-c]piridina y procesos para su preparacion.
EP2500031A3 (en) 2005-02-24 2012-12-26 Joslin Diabetes Center, Inc. Compositions and Methods for Treating Vascular Permeability
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101142363B1 (ko) 2005-06-27 2012-05-21 주식회사유한양행 피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물
EA200800321A1 (ru) 2005-07-14 2008-06-30 Такеда Сан Диего, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы
WO2007011328A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-25 Jackson Kenneth A A method for disabling a hypodermic needle after use
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
GB0606876D0 (en) 2006-04-05 2006-05-17 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070258976A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Ward Keith W Combination Therapy for Diseases Involving Angiogenesis
CA2655675A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Glaxo Group Limited Substituted n-phenylmethyl -5-oxo-proline-2-amides as p2x7-receptor antagonists and their methods of use
JP5322935B2 (ja) 2006-07-31 2013-10-23 アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 血漿カリクレインの阻害薬
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
KR101578674B1 (ko) 2006-12-29 2015-12-18 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 카복스아미드 화합물 및 칼페인 억제제로서의 이의 용도
US20100119512A1 (en) 2007-01-25 2010-05-13 Joslin Diabetes Center Methods of diagnosing, treating, and preventing increased vascular permeability
AU2008223348A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
DK2142516T3 (da) 2007-03-30 2013-04-15 Sanofi Sa Pyrimidinhydrazidforbindelser i ders egenskab af pgds-inhibitorer
CA2682649A1 (en) 2007-04-03 2008-10-09 Glaxo Group Limited Imidazolidine carboxamide derivatives as p2x7 modulators
WO2009012998A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
EP2185506A1 (en) 2007-08-22 2010-05-19 Allergan, Inc. Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009083553A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Rheoscience A/S Azine compounds as glucokinase activators
EP2259679A4 (en) 2008-01-31 2011-09-14 Joslin Diabetes Ct METHODS OF TREATING KALLIKREIN RELATED DISORDERS
WO2009106980A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
US8324199B2 (en) 2008-03-13 2012-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
CN102149680B (zh) 2008-07-08 2014-12-10 第一三共株式会社 含氮芳族杂环化合物
US8324385B2 (en) 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2512466A4 (en) 2009-12-18 2013-07-03 Activesite Pharmaceuticals Inc PRODRUGS OF INHIBITORS OF PLASMATIC KALLICREIN
JP2011157349A (ja) 2010-01-07 2011-08-18 Daiichi Sankyo Co Ltd 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物を含有する医薬組成物
ES2569983T3 (es) 2010-01-28 2016-05-13 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Inhibidores de serinproteasa de tipo tripsina y su preparación y uso
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
EP2590945B1 (en) 2010-07-07 2014-04-30 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Serine protease inhibitors
US20130210809A1 (en) 2010-07-14 2013-08-15 Christelle Boléa Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
US9290485B2 (en) * 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
EP2458315B1 (de) 2010-11-25 2017-01-04 Balcke-Dürr GmbH Regenerativer Wärmetauscher mit zwangsgeführter Rotordichtung
WO2012142308A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
US9133128B2 (en) 2011-06-17 2015-09-15 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
GB2494851A (en) 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
WO2013048982A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
EP2760828B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
US20140378474A1 (en) * 2012-01-27 2014-12-25 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP2807156A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
NZ628762A (en) 2012-02-10 2016-07-29 Constellation Pharmaceuticals Inc Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013130603A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Ganglioside gd2 as a marker and target on cancer stem cells
GB201212081D0 (en) 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
CN104918942A (zh) 2013-01-08 2015-09-16 萨维拉制药有限公司 嘧啶酮衍生物和它们用于治疗、改善或预防病毒疾病的用途
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
WO2014113712A1 (en) 2013-01-20 2014-07-24 Dyax Corp. Evaluation and treatment of bradykinin-mediated disorders
CN110179795A (zh) 2013-03-15 2019-08-30 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物的制药用途
MY174018A (en) 2013-05-23 2020-03-04 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic derivates
GB2517908A (en) 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
CA2920815C (en) 2013-08-14 2021-09-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Inhibitors of plasma kallikrein
BR112016015449A8 (pt) 2013-12-30 2020-06-09 Lifesci Pharmaceuticals Inc compostos inibidores terapêuticos, composição farmacêutica os compreendendo e uso dos mesmos
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
CN106257976B (zh) 2014-03-07 2021-02-02 拜奥克里斯特制药公司 人类血浆激肽释放酶抑制剂
WO2015171527A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds
WO2015171526A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Tricyclic pyrazolopyridine compounds
MX381342B (es) 2014-07-16 2025-03-12 Lifesci Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticos inhibidores.
US10905683B2 (en) 2014-08-22 2021-02-02 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compositions and uses of amidine derivatives
US10189810B2 (en) 2014-09-17 2019-01-29 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
GB201421088D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
CN107405333A (zh) 2015-02-27 2017-11-28 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的被取代的吡唑化合物
WO2017001926A2 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Lifesci Pharmaceuticals, Inc Therapeutic inhibitory compounds
WO2017001936A2 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
JP6855477B2 (ja) 2015-10-27 2021-04-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 血漿カリクレイン阻害薬としてのヘテロアリールカルボキサミド誘導体
WO2017072020A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609519D0 (en) 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
IL263235B (en) 2016-05-31 2022-07-01 Kalvista Pharmaceuticals Ltd History of pyrazoles as plasma kallikrein inhibitors
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609601D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
GB201609602D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Chemical compounds
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
CN110022875A (zh) 2016-07-11 2019-07-16 莱福斯希医药公司 治疗性抑制化合物
GB201719882D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
WO2019106359A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Kalvista Pharmaceuticals Limited Enzyme inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MD3567037T2 (ro) 2021-05-31
LT3224256T (lt) 2019-09-25
RS61497B1 (sr) 2021-03-31
JP2020033357A (ja) 2020-03-05
HRP20220314T1 (hr) 2022-05-13
AU2019240616B2 (en) 2021-07-29
TW202026285A (zh) 2020-07-16
MD3224256T2 (ro) 2019-12-31
EP3567037B1 (en) 2020-12-23
BR112017010882B8 (pt) 2023-11-14
FIC20265004I1 (fi) 2026-01-13
NO2026004I1 (no) 2026-01-16
CA2967894A1 (en) 2016-06-02
RU2017122364A (ru) 2018-12-27
PL3556752T3 (pl) 2022-05-02
CY1125214T1 (el) 2023-06-09
NZ731945A (en) 2021-07-30
RU2019131174A (ru) 2019-10-10
JP2025000918A (ja) 2025-01-07
AR102850A1 (es) 2017-03-29
JP2022180520A (ja) 2022-12-06
JP2017535568A (ja) 2017-11-30
US10611758B2 (en) 2020-04-07
CY1122255T1 (el) 2020-11-25
CN110577519A (zh) 2019-12-17
PT3567037T (pt) 2021-02-23
EP4039681A1 (en) 2022-08-10
SMT202100112T1 (it) 2021-05-07
TWI741377B (zh) 2021-10-01
PL3567037T3 (pl) 2021-06-14
GB201421083D0 (en) 2015-01-14
LTPA2026502I1 (sr) 2026-02-10
WO2016083820A1 (en) 2016-06-02
RS63155B1 (sr) 2022-05-31
CN107108576B (zh) 2020-03-10
NL301364I2 (nl) 2026-03-30
AR121273A2 (es) 2022-05-04
MA47217B1 (fr) 2021-04-30
JP7148683B2 (ja) 2022-10-05
US20190330200A1 (en) 2019-10-31
DK3224256T3 (da) 2019-09-23
US20200361923A1 (en) 2020-11-19
AU2015352193A1 (en) 2017-06-08
MA41014A (fr) 2017-10-04
MA41014B1 (fr) 2019-09-30
ME03514B (me) 2020-04-20
SI3556752T1 (sl) 2022-05-31
RU2017122364A3 (sr) 2019-06-19
US11084809B2 (en) 2021-08-10
MY176853A (en) 2020-08-24
DK3567037T3 (da) 2021-02-08
SMT201900497T1 (it) 2019-11-13
US11198691B2 (en) 2021-12-14
ES2908303T3 (es) 2022-04-28
MA52063B1 (fr) 2022-01-31
PL3224256T3 (pl) 2020-01-31
KR102496404B1 (ko) 2023-02-06
MX2020013038A (es) 2022-12-09
CL2017001362A1 (es) 2018-02-09
MX2017006823A (es) 2017-09-27
AU2019240616A1 (en) 2019-10-17
LT3567037T (lt) 2021-02-25
SI3224256T1 (sl) 2019-12-31
US10364238B2 (en) 2019-07-30
ES2745815T3 (es) 2020-03-03
JP6995101B2 (ja) 2022-01-14
NZ770256A (en) 2021-11-26
BR112017010882B1 (pt) 2023-10-31
ECSP17039127A (es) 2017-12-01
JP2021185138A (ja) 2021-12-09
ES2858082T3 (es) 2021-09-29
MX378283B (es) 2025-03-10
FR26C1004I1 (fr) 2026-03-06
SG10201907819WA (en) 2019-09-27
CN107108576A (zh) 2017-08-29
LT3556752T (lt) 2022-03-10
EP3224256A1 (en) 2017-10-04
CO2017006230A2 (es) 2017-09-11
IL252287A0 (en) 2017-07-31
US20250074903A1 (en) 2025-03-06
SI3567037T1 (sl) 2021-04-30
SMT202200107T1 (it) 2022-05-12
CA2967894C (en) 2024-01-30
HK1244268A1 (en) 2018-08-03
SG11201703988PA (en) 2017-06-29
PT3224256T (pt) 2019-09-23
US20200199116A1 (en) 2020-06-25
HRP20191524T1 (hr) 2019-11-29
PH12017500901B1 (en) 2022-04-27
TWI686383B (zh) 2020-03-01
US20220289729A1 (en) 2022-09-15
HUE053317T2 (hu) 2021-06-28
HRP20210350T1 (hr) 2021-04-16
KR20210075227A (ko) 2021-06-22
PH12017500901A1 (en) 2017-12-18
BR112017010882A2 (pt) 2017-12-26
CY1124046T1 (el) 2022-05-27
JP6653702B2 (ja) 2020-02-26
IL252287B (en) 2020-11-30
EP3556752B1 (en) 2022-01-05
KR20170090451A (ko) 2017-08-07
EP3556752A1 (en) 2019-10-23
PT3556752T (pt) 2022-04-14
US11001578B2 (en) 2021-05-11
IL278182B (en) 2022-09-01
TW201625548A (zh) 2016-07-16
AU2015352193B2 (en) 2019-10-10
DK3556752T3 (da) 2022-03-07
MA47217A (fr) 2019-11-13
ZA201907052B (en) 2025-01-29
EP3224256B1 (en) 2019-07-03
MD3556752T2 (ro) 2022-07-31
EP3567037A1 (en) 2019-11-13
US20180319782A1 (en) 2018-11-08
RU2707870C2 (ru) 2019-12-02
UA123087C2 (uk) 2021-02-17
US20190300517A1 (en) 2019-10-03
HUE047425T2 (hu) 2020-04-28
MA52063A (fr) 2021-05-26
IL278182A (en) 2020-11-30
HUE057647T2 (hu) 2022-05-28
KR102267623B1 (ko) 2021-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7148683B2 (ja) 血漿カリクレイン阻害剤としてのｎ－（（ヘタ）アリールメチル）－ヘテロアリール－カルボキサミド化合物
EP3464271B1 (en) Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
RU2821520C2 (ru) N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина
HK40077719A (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40016863A (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40016863B (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40013206B (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK40013206A (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
HK1244268B (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
BR122020026459B1 (pt) Compostos de n-((het)-arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inibidores de calicreína plasmática, seus usos, e composição farmacêutica
HK40005626A (en) Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
HK40005626B (en) Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
NZ770256B2 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors