RS63320B1 - Supstituisani pirazolopirimidini kao aktivatori glukocerebrozidaze - Google Patents

Supstituisani pirazolopirimidini kao aktivatori glukocerebrozidaze

Info

Publication number
RS63320B1
RS63320B1 RS20220422A RSP20220422A RS63320B1 RS 63320 B1 RS63320 B1 RS 63320B1 RS 20220422 A RS20220422 A RS 20220422A RS P20220422 A RSP20220422 A RS P20220422A RS 63320 B1 RS63320 B1 RS 63320B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
c2alkyl
pharmaceutical composition
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
RS20220422A
Other languages
English (en)
Inventor
Juan Jose Marugan
Noel Southall
M Ehud Goldin
Samarjit Patnaik
Ellen Sidransky
Omid Motabar
Wendy Westbrook
Wei Zheng
Original Assignee
The U S A As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The U S A As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services filed Critical The U S A As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services
Publication of RS63320B1 publication Critical patent/RS63320B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak je delom ostvaren uz podršku Vlade od strane Nacionalnog instituta za zdravlje. Vlada ima određena prava na ovaj pronalazak.
STANJE TEHNIKE
[0002] Gošeova bolest spada u retke bolesti i pogađa 1 od 40,000 rođenih beba sa naročito vizokom učestalošću kod Aškenazi Jevreja poreklom iz Istočne Evrope (oko 1 od 800 živorođenih). Prouzrokovana je urođenim genetskim mutacijama u GBA (glukozidaza, beta kiselina) genu, koje dovode do snižene aktivnosti glukocerebrozidaze (GCase ili kisele betaglukocerebrozidaza), enzima koji se nalazi u ćelijskim organelama nazvanim lizozimi, koji je odgovoran za razgradnju masnog materijala nazvanog glukocerebrozid (ili glukozil ceramid). Nakupljanje ovog lipida unutar ćelija dovodi do njihovog abnormalnog oticanja što prouzrokuje probleme širom organizma. Bolest je kategorizovana u tri tipa: neuronopatična (tipovi 2, 3) i ne-neuronopatična (tip 1) sa blagim do teškim simptomima koji se mogu pojaviti u bilo koje vreme od detinjstva do punoletstva. Kliničke manifestacije obuhvataju uvećanu slezinu/jetru, anemiju, manjak trombocita, neurodegeneracije, kao i bolest kostiju sa različitim težinama što zavisi od tipa bolesti i vremena dijagnostikovanja. Snižavanje aktivnosti GCase pripisuje se manjku proteina u lizozomu. Nakon proizvodnje u endoplazminom retikulumu (ER), proteini koji se neispravno sklope, degradiraju se u ER i ne transportuju se u lizozom gde mogu da hidrolizuju glukocerebrozid.
[0003] Postojeće opcije lečenja Gaucher-ove bolesti obuhvataju enzimsku nadoknadu (CEREZYME) ili terapiju redukcijom supstrata (ZAVESCA) koja košta između $100,000 do >$200,000 godišnje. Razvoj iminošećera izofagomina (PLICERA) kao molekularnog šaperona, zaustavljena je nakon Faze 2 kliničkih ispitivanja, pokazujući povećanje količine GCase u ćelijama bele loze u krvi ali nedostatak smanjivanja visceralnih simptoma. Tako da postoji potreba za razvojem nove šaperonske terapije za Gaucher-ovu bolest. Ovo izlaganje ispunjava ovu potrebu i obezbeđuje dodatne prednosti, objašnjene u izlaganju u nastavku.
[0004] WO 2009/152083 A1 izlaže jedinjenja pirazolo[2,3-B]pirazina koja deluju kao inhibitori kinaze. Jedinjenja imaju opštu formulu
[0005] U poređenju sa jedinjenjima zahteva, jedinjenja izložena u WO 2009/152083 A1 imaju različitu strukturu jezgra i ne uključuju karboksamid u definisanju L1. Sem toga, ova jedinjenja nisu registrovana da imaju glukocerebrozidaznu aktivnost.
KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0006] Ovde su opisani supstituisani pirazolopirimidini i dihidropirazolopirimidini i srodna jedinjenja, postupci za njihovu proizvodnju, kompozicije koje sadrže opisana jedinjenja i, postupci za primenu opisanih jedinjenja. Izloženo je jedinjenje koje ima Formulu (I) i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule (I)
gde je prsten
prstenski sistem formule
(i)
u kojoj je R5opciono supstituisana vinil grupa i R6i R7imaju definicije date u nastavku, ili
(ii)
gde R5, R6, i R7imaju definicije date u nastavku.
R1je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, (mono- ili biciklični karbocikl)Co-C4alkil ili (mono- ili biciklični heterocikl)C0-C4alkil, od kojih je svaki R1nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od: halogena, hidroksila, cijano, nitro, amino, -CHO, -COOH, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C1-C6alkoksi, C2-C6alkanoila, (mono- ili di- C1-C6alkilamino)C0-C4alkila, mono- ili di-C1-C6alkilkarboksamida, C1-C6alkilestra, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfonila, C1-C2haloalkila, i C1-C2haloalkoksi, i sa 0 ili 1 supstituentom, odabranim od Y-Z- gde je Z kovalentna veza, C1-C4alkilen, -S-, -O-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, ili -C(O)NH-, pri čemu je R vodonik ili C1-C4alkil, i Y je fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od: halogena, hidroksila, cijano, nitro, amino, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, trifluorometila, difluorometila, i trifluorometoksi; i R2je vodonik, C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, i (fenil)C0-C2alkil.
[0007] Ili, R1i R2su spojeni i formiraju 5- do 7-člani heterocikloalkilni prsten koji ima 0 ili 1 dodatni heteroatom, odabran od N, O, i S, pri čemu je 5- do 7-člani heterocikloalkilni prsten opciono spojen sa fenilom ili piridilom; pri čemu je 5- do 7-člani heterocikloalkilni prsten nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih od: halogena, hidroksila, C1-C2alkila, i C1-C2alkoksi.
[0008] R3je vodonik ili C1-C2alkil.
[0009] R5je halogen, hidroksil, amino, cijano, C1-C4alkil, vinil, ciklopropil, ciklopropilidenil, C1-C4alkoksi, difluorometil, trifluorometil, ili fenil.
[0010] R6je halogen, hidroksil, C1-C4alkil, ili C1-C4alkoksi.
[0011] R7je halogen, hidroksil, amino, cijano, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, difluorometil, ili trifluorometil, ili
R7je fenil ili 5- do 7-člani heterocikloalkilni prsten koji ima 1 ili 2 heteroatoma odabrana od N, O, i S, od kojih je svaki R7direktno vezan preko kovalentne veze ili je vezan preko C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, ili C1-C4alkilamino grupe, i od kojih je svaki R7nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od halogena, hidroksila, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, (mono- i di-C1-C2alkilamino)C0-C4alkila, C1-C2haloalkila, i C1-C2haloalkoksi; ili
R6i R7zajedno formiraju 5- ili 6-člani karbociklični prsten bez dodatnih tačaka nezasićenja, pri čemu je prsten nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od C1-C2alkila i C1-C2alkoksi.
[0012] U izvesnim ostvarenjima, R1nije nesupstituisani fenil, dihidroindenil, benzi[b][1,4]diokolil, benzo[d][1,3]diokol-5-il, cikloheksil, piridil, ili fenil supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od hloro, fluoro, C1-C4alkila, C1-C2alkoksi, acetila, i trifluorometila, kada je R6vodonik, R5i R7su oba metil, ili kada je R6vodonik i jedan od R5i R7je metil dok je drugi fenil. Isto tako, R1nije 1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-4-il kada je R6vodonik i jedan od R5i R7je metil dok je drugi fenil.
[0013] Izložena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule I, ili njegovu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema ma kom od patentnih zahteva 1 do 4. Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema ma kom od patentnih zahteva 1 do 4 a za primenu kao lek, kako je zahtevano u patentnom zahtevu 5. Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema ma kom od patentnih zahteva 1 do 4 za primenu u lečenju Gaucher-ove bolesti kod pacijenata ili prevenciju simptoma Gaucher-ove bolesti kod pacijenata koji imaju mutaciju na GBA genu putem primenjivanja efektivne količine farmaceutske kompozicije pacijentu kako je zahtevano u patentnom zahtevu 6. Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema ma kom od patentnih zahteva 1 do 4 za primenu za povećanje količine beta glukocerebrozidaze u beloj lozi krvnih ćelija kod pacijenta koji ima mutaciju na GBA genu putem primenjivanja efektivne količine farmaceutske kompozicije pacijentu kako je zahtevano u patentnom zahtevu 7. Pronalazak se odnosi na jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kako je zahtevano u patentnom zahtevu 8.
[0014] Izložen je postupak lečenja Gaucher-ove bolesti kod pacijenta ili prevenciju ili smanjivanje težine simptoma Gaucher-ove bolesti kod pacijenta koji ima mutaciju na GBA genu koji obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu.
[0015] Izložen je postupak povećanja količine beta glukocerebrozidaze u beloj lozi krvnih ćelija kod pacijenta koji ima mutaciju na GBA genu, koji obuhvata davanje efektivne količine jedinjenja Formule (I) pacijentu.
DETALJAN OPIS
[0016] Ovde su opisani supstituisani pirazolopirimidini i dihidropirazolopirimidini i srodna jedinjenja, koji su korisni kao šaperoni glukocerebrozidaze. Izvesni supstituisani pirazolopirimidini i dihidropirazolopirimidini i srodna jedinjenja koji su izloženi u ovoj prijavi, moćni su i selektivni aktivatori glukocerebrozidaze. Ova jedinjenja su korisna u lečenju Gaucherove bolesti i prevenciji simptoma Gaucher-ove bolesti kod osoba koje imaju mutirani GBA gen.
TERMINOLOGIJA
[0017] Jedinjenja su opisana upotrebom standardne nomenklature. Ukoliko nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni izrazi imaju ista značenja kako ih uobičajeno tumače stručna lica u ovoj oblasti kojima je i namenjen ovaj pronalazak.
[0018] Izrazi "a" i "an" (neodređeni članovi u engl. jeziku, prim. prev.) ne označavaju ograničenje količine, već pre označavaju prisustvo najmanje jedne od stavki na koje se odnose. Izraz "ili" znači "i/ili". Izrazi "obuhvataju", "imaju", "uključuju", i "sadrže" treba da se protumače kao izrazi otvorenog kraja (tj., značeći "uključujući, ali se time ne ograničavajući"). Navedeni opsezi vrednosti su samo namenjeni da posluže kao skraćeni postupak, odnoseći se pojedinačno na svaku zasebnu vrednost koja je unutar opsega, ukoliko nije ovde drugačije naznačeno, kao što je svaka zasebna vrednost inkorporirana u Opis, kao da je ovde pojedinačno navedena. Završne tačke svih opsega su obuhvaćene unutar opsega i nezavisno se mogu kombinovati. Svi postupci, koji su ovde opisani se mogu izvesti prikladnim redosledom, ukoliko nije ovde drugačije naznačeno, ili jasno kontekstom protivrečeno. Korišćenje bilo kog i svih primara, ili jezika za navođenje primera (npr., "kao"), namenjeno je samo boljoj ilustraciji pronalaska i nije namenjeno ograničavanju okvira pronalaska, sem ukoliko nije drugačije zahtevano. Nikakvi izrazi u Opisu ne bi trebalo da budu shvaćeni da ukazuju na element koji nije u zahtevu što je suštinsko za praktikovanje pronalaska kako je ovde primenjen. Ukoliko nije drugačije definisano, tehnički i naučni izrazi koji su ovde korišćeni imaju ista značenja kao što se uobičajeno razumeju od strane stručnih lica u ovoj oblasti kojima je pronalazak i namenjen.
[0019] Podrazumeva se da sva jedinjenja obuhvataju sve moguće izotope atoma koji se pojavljaju u jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različit maseni broj. Kao opšti primer, a bez ograničavanja, izotopi vodonika obuhvataju tricijum i deuterijum i, izotopi ugljenika obuhvataju<11>C,<13>C, i<14>C.
[0020] Izraz "supstituisan" označava da je bilo koji ili više vodonika na označenom atomu ili grupi zamenjeno sa izborom od indikovanih grupa, uz uslov da naznačena atomska normalna valenca nije prevaziđena. Kada je supstituent okso (tj., =O), onda su 2 vodonika na atomu zamenjena. Kada su aromatični delovi supstituisani okso grupom, aromatični prsten je zamenjen odgovarajućim delimično nezasićenim prstenom. Na primer, piridil grupa supstituisana sa okso je piridon. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije dovode do stabilnih jedinjenja ili korisnih sintetskih intermedijera. Stabilno jedinjenje ili stabilna struktura znači da se implementira jedinjenje koje je dovoljno robustno da preživi izolaciju iz reakcione smeše, a zatim i formulisanje u efektivno terapeutsko sredstvo.
[0021] Pogodne grupe koje mogu biti prisutne na "opciono supstituisanom" položaju uključuju, ali se ne ograničavaju na, npr., halogen, cijano, hidroksil, amino, nitro, oko, azido, alkanoil (kao što je C2-C6alkanoil grupa kao acil i slične); karboksamido; alkilkarboksamid; alkil grupe, alkoksi grupe, alkiltio grupe uključujući one koje imaju jednu ili više tioetarskih veza, alkilsulfinil grupe uključujući one koje imaju jednu ili više sulfinil veza, alkilsulfonil grupe uključujući one koje imaju jednu ili više sulfonil veza, mono- i diaminoalkil grupe uključujući one koje imaju jedan ili više N atoma, svi od prethodno pomenutih opcionih alkil supstituenata mogu imati jednu ili više metilen grupa zamenjenih kiseonikom ili sa -NH-, i imati od oko 1 do oko 8, od oko 1 do oko 6, ili od 1 do oko 4 atoma ugljenika, cikloalkil; fenil; fenilalkil sa benzilom koja je fenilalkil grupa, fenilalkoksi sa benziloksi koja je fenilalkoksi grupa.
[0022] Crtica ("-") koja nije između dva slova ili simbola, koristi se da označi tačku vezivanja za supstituent.
[0023] "Alkil" obuhvata i razgranati i ravan lanac zasićenih alifatičnih ugljovodoničnih grupa, koje imaju preciziran broj atoma ugljenika. Izraz C1-C2alkil označava alkil grupu koja ima od 1 do otprilike 2 atoma ugljenika, npr., metil odnosno, etil. Slično, "alkenil" je razgranati ili ravan lanac nezasićene ugljovodonične grupe, koja ima preciziran broj atoma ugljenika i najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i, alkinil je je razgranati ili ravan lanac nezasićene ugljovodonične grupe, koja ima preciziran broj atoma ugljenika i najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu.
[0024] "Alkilen" je ravnolančani ili razgranat zasićeni bivalentni ugljenični lanac koji ima naznačen broj atoma ugljenika.
[0025] "Alkilestar" je alkil grupa kao što je prethodno definisana, koja je povezana preko estarske veze. Estarska veza može biti u bilo kojoj organizaciji atoma, npr., grupa formule -O(C=O)alkil ili grupa formule -(C=O)Oalkil.
[0026] "Alkilestar" " je alkil grupa kao što je prethodno definisana, koja je povezana preko estarske veze. Estarska veza može biti u bilo kojoj organizaciji atoma, npr., grupa formule -O(C=O)alkil ili grupa formule -(C=O)Oalkil.
[0027] "Alkilestar" je alkil grupa kao što je prethodno definisana, koja je povezana preko estarske veze. Estarska veza može biti u bilo kojoj organizaciji atoma, npr., grupa formule -O(C=O)alkil ili grupa formule -(C=O)Oalkil.
[0028] "Alkanoil" je alkil grupa kao što je prethodno definisana, koja je povezana preko keto (-(C=O)-) mosta. Alkanoil grupe imaju naznačen broj atoma ugljenika, uz to da je ugljenik keto grupe uključen u broj atoma ugljenika. Na primer a C2alkanoil grupa je acetil grupa koja ima formulu CH3(C=O)-.
[0029] "Alkilsulfonil" je grupa sa formulom alkil-(SO2)-, pri čemu je alkil grupa takva alkil grupa, kako je prethodno definisana, koja ima definisan broj atoma ugljenika. Alkilsulfonil grupa, kao primer je metilsulfonil.
[0030] "Alkiltio" označava alkil grupu kako je prethodno definisana, povezanu preko sumporne veze, tj. grupa formule alkil-S-. Primeri uključuju etiltio i pentiltio.
[0031] "Alkoksi" označava alkil grupu kako je prethodno definisana, sa naznačenim brojem atoma ugljenika, povezanu preko kiseoničnog mosta.
[0032] "Cikloalkil" je zasićena ugljovodonična prstenasta grupa, koja ima prciziran broj atoma ugljenika, obično od 3 do otprilike 7 atoma ugljenika. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil, baš kao i premošćene ili ušančene zasićene prstenaste grupe, kao što su norboran ili adamantan.
[0033] "Mono- ili biciklični karbocikl" je 3- do 8-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aromatični prsten koji sadrži samo atome ugljenika u prstenu ili 6 do 11-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aromatični biciklični karbociklični sistem prstenova koji sadrži samo atome ugljenika u prstenu. Ukoliko nije drugačije naznačeno, karbociklična grupa može biti vezana za svoju privezanu grupu na bilo kom atomu ugljenika ako rezultira u stabilnoj strukturi. Kada je indikovano, ovde opisani karbociklični prstenovi mogu biti supstituisani na ma kom mogućem ugljeniku u prstenu ukoliko je dobijeno jedinjenje stabilno. Karbociklične grupe obuhvataju cikloalkil grupe, kao što su ciklopropil i cikloheksil; cikloalkenil grupe, kao što su cikloheksenil, premošćene cikloalkil grupe; i aril grupe, kao što je fenil.
[0034] "Halo" ili "halogen" označava fluoro, hloro, bromo, ili jodo.
[0035] "Heterocikloalkil" je zasićena ciklična grupa koja ima naznačen broj atoma u prstenu koji sadrži od 1 do otprilike 3 heteroatoma odabrana od N, O, i S, sa ostalim atomima, koji su atomi ugljenika. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju tetrahidrofuranil i pirolidinil grupe.
[0036] "Mono- ili biciklični-heterocikl" je 5- do 8-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aromatični prsten koji sadrži od 1 do otprilike 4 heteroatoma odabrana od N, O, i S, sa ostalim atomima, koji su atomi ugljenika, ili 7- do 11-člani biciklični zasićeni, delimično nezasićeni, ili aromatični heterociklični prstenasti sistem, od kojih svaki sadrži najmanje 1 heteroatom u višestrukom sistemu prstenova odabran od N, O, i S i sadrži do otprilike 4 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S u svakom prstenu višestrukog prstenastog sistema. Ukoliko nije drugačije naznačeno, heterociklični prsten može biti vezan za grupu koju supstituiše na bilo kom od heteroatoma ili atoma ugljenika koji dovodi do stabilne strukture. Kada je naznačeno, ovde opisani heterociklični prstenovi mogu biti supstituisani na atomu ugljenika ili azota ukoliko je nastalo jedinjenje stabilno. Atom azota u heterociklu može opciono biti kvaternizovan. Poželjno je da ukupan broj heteroatoma u heterocikličnim grupama nije veći od 4 i da ukupan broj S i O atoma u heterocikličnoj grupi nije veći od 2, poželjnije ne veći od 1. Primeri heterocikličnih grupa uključuju: piridil, indolil, pirimidinil, piridizinil, pirazinil, imidazolil, oksazolil, furanil, tiofenil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, hinolinil, pirolil, pirazolil, benz[b]tiofenil, izohinolinil, quinazolinil, hinoksalinil, tienil, izoindolil, dihidroizoindolil, 5,6,7,8-tetrahidroizohinolin, piridinil, pirimidinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil, piperidinil, i pirolidinil.
[0037] "Mono- i/ili di-alkilamino" označava sekundarne ili tercijarne alkil amino grupe, pri čemu su alkil grupe kao što su prethodno definisane i imaju naznačen broj atoma ugljenika. Tačka vezivanja alkilamino grupe je na azotu. Alkil grupe se biraju nezavisno. Primeri mono- i dialkilamino grupa uključuju etilamino, dimetilamino, i metil-propil-amino.
[0038] "Mono- ili di-alkilkarboksamid" je grupa koja ima formulu -(C=O)Nalkil1alkil2, gde su alkil1i alkil2grupe nezavisno odabrane alkil grupe kako su ovde definisane, povezane preko karboksamidne veze. Karboksamidna veza može biti bilo koje orjentacije, npr., -NH(C=O)- ili -(C=O)NH-.
[0039] "Haloalkil" označava i razgranale i ravnolančane alkil grupe koje imaju preciziran broj atoma ugljenika, supstituisane sa 1 ili više halogenih atoma, generalno do najvećeg mogućeg broja halogenih atoma. Primeri haloalkila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, trifluorometil, difluorometil, 2-fluoroetil, i penta-fluoroetil.
[0040] "Haloalkoksi" označava haloalkil grupu kako je prethodno definisana, povezanu preko kiseoničnog mosta (kiseonik alkoholnog radikala).
[0041] "Farmaceutske kompozicije" označavaju kompozicije koje sadrže najmanje jedno aktivno sredstvo, kao što je jedinjenje ili so Formule I, i najmanje još jednu drugu supstancu, kao što je nosač. Farmaceutske kompozicije ispunjavaju standarde U.S. FDA GMP (dobra proizvođačka praksa) za humane ili ne-humane lekove.
[0042] "Nosač" označava diluent, podlogu, ili vehikulum sa kojim se aktivno jedinjenje primenjuje. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" označava supstancu npr., podlogu, diluent, ili vehikulum, koja se koristi u izradi farmaceutske kompozicije i koja je generalno bezbedna, netoksična i nije niti biološki niti na drugi način nepoželjna, i uključuje nosač koji je prihvatljiv za veterinarsko primenjivanje kao i za humano farmaceutsko korišćenje. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" obuhvata oba izraza i jedan i više od jednog takvog nosača.
[0043] "Pacijent" označava čoveka ili ne-čoveka, tj, životinju kojima je potrebno medicinsko lečenje. Medicinsko lečenje može uključiti tretman postojećeg stanja, kao što je bolest ili poremećaj, profilaktički ili preventivni tretman, ili dijagnostički tretman. U nekim ostvarenjima, pacijent je čovek.
[0044] "Obezbeđivanje" označava davanje, primenjivanje, prodaju, distribuciju, transfer (sa ili bez profita), proizvodnju, sjedinjavanje, ili izdavanje.
[0045] "Tretman" ili "lečenje" označava davanje aktivnog jedinjenja pacijentu u količini dovoljnoj za merljivo smanjenje svakog simptoma poremećaja kog posreduje beta-glukocerebrozidaza, npr., prouzrokovanje regresije poremećaja, funkcije jetre, smanjenje anemije, povećanje broja trombocita, ili smanjenje brzine neurodegeneracije ili degeneracije kostiju. U izvesnim ostvarenjima, lečenje Gaucher-ove bolesti može otpočeti pre nego što pacijent ispolji simptome bolesti.
[0046] "Terapeutski efektivna količina" farmaceutske kompozicije označava količinu koja je delotvorna, kada se primeni pacijentu, da obezbedi terapeutsku korist, kao što je ublažavanje simptoma, npr., količinu delotvornu da umanji simptome Gaucher-ove bolesti.
[0047] Značajna promena je svaka promena koja se može otkriti, a koja je statistički značajna u standardnom parametarskom testu statističke značajnosti, kao što je Studentov T-test, gde je p < 0.05.
HEMIJSKI OPIS
[0048] Jedinjenja formule I mogu imati jedan ili više asimetričnih elemenata, kao što su stereogenski centri, stereogenske ose i slično, npr., asimetrične atome ugljenika, tako da jedinjenja mogu postojati u različitim stereoizomernim formama. Ova jedinjenja mogu biti, na primer, racemati ili optički aktivni oblici. Za jedinjenja sa dva ili više asimetričnih elemenata, ovakva jedinjenja mogu dodatno biti smeše dijastereomera. Za jedinjenja koja imaju asimetrične centre, obuhvaćeni su svi optički izomeri u čistom obliku i u obliku njihovih smeša. U ovim situacijama, pojedinačni enantiomeri, tj., optički aktivni oblici mogu da se dobiju asimetričnom sintezom, sintezom počevši od optički čistih prekursora, ili razdvajanjem racemata. Razdvajanje racemata se, isto tako, može postići, na primer, konvencionalnim postupcima, kao što su kristalizacija u prisustvu sredstva za razdvajanje, ili hromatografijom, korišćenjem, na primer hiralne HPLC kolone. Ovde su razmotreni svi oblici bez obzira na postupke, koji su korišćeni za njihovo dobijanje.
[0049] Svi oblici (na primer solvati, optički izomeri, enantiomerni oblici, polimorfi, slobodna jedinjenja i soli) aktivnog sastojka mogu da se upotrebe bilo sami ili u kombinaciji.
[0050] Izraz "hiralan" se odnosi na molekule, koji imaju svojstvo ne-supernemogućnosti slike u ogledalu partnera.
[0051] "Stereoizomeri" su jedinjenja, koja imaju identičan hemijski sastav, ali se razlikuju u pogledu organizacije atoma ili grupa u prostoru.
[0052] "Dijastereomer" je stereoizomer sa dva ili više centara hiralnosti i čiji molekuli nisu slike u ogledalu jedan drugome. Dijastereomeri imaju različite fizičke osobine, npr., tačke topljenja, tačke ključanja, spektralna svojstva, i reaktivnosti. Smeše dijastereomera se mogu razdvojiti analitičkim procedurama koje primenjuju visoke rezolucije, kao što su elektroforeza, kristalizacija u prisustvu sredstva za razdvajanje, ili hromatografija, koja koristi, na primer hiralnu HPLC kolonu.
[0053] "Enantiomeri" se odnosi na dva stereoizomera jedinjenja, koja su ne-supernemoguće slike u ogledalu jedan drugome. Smeše u odnosu 50:50 enantiomera se označavaju kao racemske smeše ili racemati, koje se mogu javiti tamo gde nema stereoselekcije ili stereospecifičnosti u hemijskoj reakciji ili procesu.
[0054] Stereohemijske definicije i konvencije, koje su ovde korišćene, uopšteno prate: S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima, tj., mogu da rotiraju ravan ravanski-polarizovane svetlosti. U opisivanju optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L ili R i S se koriste da označe apsolutnu konfiguraciju molekula oko svog hiralnog centra(centara). Prefiksi d i 1 ili (+) i (-) se koriste da označe smer rotacije ravanski-polarizovane svetlosti koji jedeinjenje ima, sa (-) ili 1 označava se da je jedinjenje levorotirajuće. Jedinjenje koje ima prefiks (+) ili d je desnorotirajuće.
[0055] "Racemska smeša" ili "racemat" je ekvimolarna (ili 50:50) smeša dve enantiomerne vrste, koja nema optičku aktivnost. Racemska smeša se može pojaviti tamo gde nema stereoselekcije ili stereospecifičnosti u hemijskoj reakciji ili procesu.
[0056] "Farmaceutski prihvatljive soli" uključuju derivate izloženih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano obrazovanjem njihovih neorganskih i organskih, ne-toksičnih, kiselih ili baznih adicionih soli. Soli ovde izloženih jedinjenja mogu da se sintetišu od matičnog jedinjenja koje sadrži bazne ili kisele delove konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli mogu da se izgrade reakcijom slobodnih kiselih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što su Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat, ili slične), ili reakcijom slobodnih baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Ove reakcije se uobičajeno izvode u vodi ili u organskom rastvaraču, ili mešavini ovih. Generalno, praktično su se koristili ne-vodeni medijumi, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Soli ovih jedinjenja dalje obuhvataju solvate jedinjenja i soli jedinjenja.
[0057] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ovima ograničeni, soli mineralnih ili organskih kiselina sa baznim ostacima kao što su amini; alkalne ili organske soli sa kiselim ostacima kao što je karboksilna kiselina; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne ne-toksične soli i kvaternerne amonijum soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od ne-toksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, konvencionalne ne-toksične kisele soli uključuju one, izvedene od neorganskih kiselina kao što su: hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna, azotna i slične; i soli izgrađene od organskih kiselina, kao što su: sirćetna, propanska, jantarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzojeva, salicilna, mezilatna, ezilatna, bezilatna, sulfanilna, 2-acetoksibenzojeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izetjonska, HOOC-(CH2)n-COOH gde je n 0-4, i slične. Liste dodatnih pogodnih soli mogu se pogledati, npr., u: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p.1418 (1985).
[0058] Ovde su izloženi mali molekuli koji aktiviraju GCase enzim. Podaci ukazuju na to da ovi mali molekuli mogu da deluju kao šaperoni, koji pomažu pogrešno prostorno organizovanom proteinu da zauzme ispravan položaj i mogu da se prenesu sa endoplazminog retikuluma u lizozom. Većina malih molekula šaperona, opisanih u literaturi su inhibitori GCase i tako mogu potencijalno inhibirati enzimsku aktivnost u lizozomu. Ovdašnje hemijske serije imaju prednosti kao jedinjenja koja ne inhibišu, već pre aktiviraju GCase. Hemijska klasa pirazolo[1, 5-a] pirimidin-3-karboksamida je, isto tako, strukturno udaljena od iminošećera, često opisivanih kao šaperoni u literaturi, i drže obećanje spram selektivnosti prema drugim glikozidazama.
[0059] Osim jedinjenja Formule (I), prethodno prikazanih u delu Kratko izlaganje suštine pronalaska, takođe su izložena i Jedinjenja II i III, koja su subformule Formule I, kao i jedinjenja u kojima promenljive, npr., R1-R7imaju sledeće definicije.
[0060] U Formuli III, izloženo je da je Rsa vodonik, C1-C4alkil, C3-C7cikloalkil, ili 4- do 7-člani ugljenično povezani heterocikloalkil, koji ima 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, S, i O.
[0061] U izvesnim ostvarenjima Formule III, izloženo je da je Rsa vodonik ili ciklopropil.
[0062] Ovde su obuhvaćena i jedinjenja i soli za Formulu II u kojoj:
R2je vodonik ili metil.
[0063] Dalje su ovde obuhvaćena i jedinjenja i soli za Formulu II u kojoj:
R5i R7su oba metil; ili
jedan od R5i R7je metil dok je drugi fenil; ili
jedan od R5i R7je metil dok je drugi difluorometil.
[0064] Ovde su obuhvaćena jedinjenja i soli za Formulu II u kojoj:
R1je (pirimidinil)C0-C4alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (pirazolil)C0-C2alkil, (pirolil)C0-C2alkil, (imidazolil)C0-C2alkil, (tienil)C0-C2alkil, (oksazolil)C0-C2alkil, (tiazolil)C0-C2alkil, pirolidinil, naftil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidronaftil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrofuranil, morfolinil, piperidinil ili tiomorfolinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od: halogena, hidroksila, cijano, nitro, amino, -CHO, -COOH, C1-C6alkila, C1-C6alkoksi, C2-C6alkanoila, mono- ili di-C1-C6alkilamino, mono- ili di-C1-C6alkilkarboksamida, C1-C6alkilestra, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfonila, C1-C2haloalkila, i C1-C2haloalkoksi, i sa 0 ili 1 supstituentom odabranim od Y-Z- gde je Z kovalentna veza, C1-C4alkilen, -S-, -O-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, ili
-C(O)NH-, gde je R vodonik ili C1-C4alkil, i Y je fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od: halogena, hidroksila, cijano, nitro, amino, C1-C4alkila, i C1-C4alkoksi.
[0065] Izložena su Jedinjenja i soli Formula I, II, i III u kojima je R1(fenil)C0-C2alkil, supstituisan sa najmanje jednim supstituentom, odabranim od: cijano, trifluorometila, CH3C(O)NH-, ili R1je cikloheksil, supstituisan sa najmanje jednim trifluorometilom, C3-C6alkilom; ili R1je dihidroindenil, hinolinil, ili izohinolinil; od kojih svaki R1može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenta nezavisno odabranih od: halogena, hidroksila, cijano, nitro, amino, -CHO, -COOH, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C2-C4alkanoila, mono- ili di-C1-C4alkilamino, C1-C2haloalkila, i C1-C2haloalkoksi.
[0066] Izložena su jedinjenja i soli Formule I, II, i III u kojima:
R2je vodonik ili metil; a R7je C1-C4alkil, difluorometil, ili fenil. U nekim ostvarenjima je izloženo da je R7difluorometil.
[0067] Izložena su Jedinjenja i soli Formula I, II, i III u kojima:
R2je vodonik ili metil; i R7je metil ili difluorometil; i
R1je (fenil)C0-C2alkil, (piridil)C0-C2alkil, (cikloheksil)C0-C2alkil, pirazolil, furanilnaftil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidronaftil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil tetrahidrofuranil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, tiomorfolinil, dihidroindenil, benzo[b][1,4]dioksinil, ili benzo[d][1,3]diokolil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od: halogena, hidroksila, cijano, nitro, amino, -CHO, -COOH, C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C2-C4alkanoila, mono- ili di-C1-C4alkilamino, mono- ili di-C1-C4alkilkarboksamida, C1-C4alkilestra, C1-C2alkilsulfonila, trifluorometila, trifluorometoksi, i difluorometila, i sa 0 ili 1 supstituentom odabranim od Y-Z- gde je Z kovalentna veza, C1-C4alkilen, -S-, -O-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, ili -C(O)NH-, gde je R vodonik ili C1-C4alkil, a Y je fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih od: halogena, hidroksila, C1-C2alkila, i C1-C2alkoksi.
[0068] Jedinjenja Formule I imaju sledeće tautomerne formule:
FARMACEUTSKI PREPARATI
[0069] Supstituisani pirazolopirimidini i dihidropirazolopirimidini, koji su ovde izloženi, mogu da se primene kao čista hemikalija, ali se naročito primenjuju u vidu farmaceutske kompozicije, na primer, farmaceutske formulacije koja sadrži supstituisano pirazolopirimidinsko ili dihidropirazolopirimidinsko jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Farmaceutska kompozicija može biti formulisana u vidu injektabilne tečnosti, aerosola, kreme, gela, tablete, pilule, kapsule, sirupa, ili transdermalnog flastera.
[0070] Supstituisani pirazolopirimidini i dihidropirazolopirimidini mogu se primeniti oralno, površinski, parenteralno, inhalaciono ili sprejem, sublingvalno, transdermalno, putem bukalne primene, rektalno, kao rastvor za oko, ili drugim putevima, u jediničnim doznim formulacijama koje sadrže konvencionalne farmaceutski prihvatljive nosače. Farmaceutska kompozicija može biti formulisana kao ma koji farmaceutski koristan oblik, npr., kao aerosol, krema, gel, pilula, kapsula, tableta, sirup, transdermalni flaster, ili oftalmički rastvor. Neki dozni oblici, kao što su tablete i kapsule, podeljeni su u jedinične doze prikladne veličine, koje sadrže odgovarajuće količine aktivnih komponenti, npr., efektivnu količinu za ostvarivanje željene namene.
[0071] Nosači obuhvataju podloge i diluente i, moraju imati dovoljno visoku čistoću i dovoljno nisku toksičnost da bi se uvrstili kao pogodni za primenjivanje pacijentu koji se leči. Nosač može biti inertan ili može imati sopstvene farmaceutske benefite. Količina nosača koja se koristi zajedno sa jedinjenjem je dovoljna da obezbedi praktičnu količinu materijala za primenjivanje jedinjenja po jedinici doze.
[0072] Klase nosača obuhvataju, ali nisu ovima ograničene, vezujuća sredstva, puferujuća sredstva, agense za boju, diluente, sredstva za raspadljivost, emulgatore, sredstva za aromu, sredstva za klizanje, lubrikanse, konzervanse, stabilizatore, surfaktante, sredstva za tabletiranje, i vlažeća sredstva. Neki nosači mogu biti ubrojani u više od jedne klase, na primer, biljno ulje može biti korišćeno kao lubrikans u nekim formulacijama i i kao diluent u drugim. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača obuhvataju šećere, skrobove, celuloze, sprašenu tragakantu, slad, želatin, talk, i biljna ulja. Opciono aktivni i/ili inaktivni agensi mogu biti obuhvaćeni farmaceutskim kompozicijama, uz uslov da takvi agensi suštinski ne interferiraju sa aktivnošću hidrazonskih i diacil hidrazinskih jedinjenja, koja se koriste u farmaceutskim kompozicijama. Opciono aktivan je dodatni aktivan agens koji nije jedinjenje ili so Formule I.
[0073] Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane za oralno primenjivanje. Ove kompozicije sadrže između 0.1 i 99 težinskih % (tež.%) hidrazonskog ili diacil hidrazinskog jedinjenja i obično, bar otprilike 5 tež.% hidrazonskog ili diacil hidrazinskog jedinjenja. Neka ostvarenja sadrže od otprilike 25 tež.% do otprilike 50 tež. % ili od oko 5 tež.% do oko 75 tež.% hidrazonskog ili diacil hidrazinskog jedinjenja.
POSTUPCI LEČENJA
[0074] Jedinjenja Formule I ili njihova so, kao i farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja, korisni su za lečenje bolesti lizozomalnog odlaganja, uključujući Gaucher-ovu bolest. Jedinjenja Formule I ili njihova so, kao i farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja, takođe su korisne u prevenciji pojavljivanja simptoma bolesti lizozomalnog odlaganja, kao što je Gaucher-ovu bolest, kod pacijenata koji imaju mutaciju GBA gena. Izloženo je da postupak lečenja bolesti lizozomalnog odlaganja kod pacijenta obuhvata davanje pacijentu efektivne količine jedinjenja ili soli Formule I: U ostvarenju, pacijent je sisar, specifično primat, još preciznije čovek. Efektivna količina farmaceutske kompozicije može biti količina koja je dovoljna za inhibiciju progresije bolesti ili poremećaja; ili prouzrokovanje regresije bolesti ili poremećaja.
[0075] Efektivna količina jedinjenja ili kompozicije koja je ovde opisana će takođe obezbediti dovoljnu koncentraciju supstituisanih pirazolopirimidinskih ili dihidropirazolopirimidinskih jedinjenja kada se primeni pacijentu. Dovoljna koncentracija je koncentracija jedinjenja ili soli Formule I u organizmu pacijenta, koja je neophodna da spreči ili da se izbori sa poremećajem. Takva količina može biti eksperimentalno utvrđena, na primer testiranjem koncentracije jedinjenja u krvi, ili teoretski, izračunavanjem bioraspoloživosti.
[0076] Izloženo je da postupci lečenja obuhvataju primenjivanje izvesnih doznih količina supstituisanog pirazolopirimidinskog ili dihidropirazolopirimidinskog jedinjenja ili soli pacijentu. Dozni nivoi svakog jedinjenja od otprilike 0.1 mg do otprilike 140 mg po kilogramu telesne težine na dan, korisni su u lečenju prethodno indikovanih stanja (oko 0.5 mg do oko 7 g po pacijentu na dan). Količina jedinjenja, koja se može kombinovati sa materijalima nosačima, da bi se proizveo pojedinačni dozni oblik će varirati u zavisnosti od pacijenta kog treba lečiti i posebnog načina primenjivanja. Dozni jedinični oblik će generalno sadržavati između od otprilike 1 mg do otprilike 500 mg svakog aktivnog jedinjenja. U izvesnim ostvarenjima, 25 mg do 500 mg, ili 25 mg do 200 mg jedinjenja Formule I se daje pacijentu dnevno. Učestalost doziranja može, isto tako, varirati zavisno od jedinjenja koje se primenjuje, kao i naročite bolesti koja se leči. Međutim, za tretman većine bolesti i poremećaja, može se primeniti dozni režim od 4 puta na dan ili manje, a u izvesnim ostvarenjima se primenjuje dozni režim od 1 ili 2 puta dnevno.
[0077] Međutim, biće jasno da će poseban nivo doze za svakog posebnog pacijenta zavisiti od različitih faktora, uključiv: aktivnost specifičnog korišćenog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme primenjivanja, način primenjivanja, kao i brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova kao i težinu bolesti koja podleže terapiji.
[0078] Izložen je postupak lečenja poremećaja lizozomalnog odlaganja kod pacijenata određenih da im je takav tretman neophodan, postupak obuhvata davanje pacijentu efektivne količine jedinjenja Formule I. Jedinjenja i soli Formule I, koji su ovde obezbeđeni, mogu da se primene sami, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih agenasa.
[0079] Ovi izloženi postupci lečenja su takođe korisni za tretman sisara koji nisu ljudi, uključujući veterinarske primene, kao što je lečenje konja i stoke npr. stoka, ovce, krave, koze, svinje i slično, kao i kućnih ljubimaca (životinje za društvo) kao što su psi i mačke.
[0080] Za primene u dijagnostici ili istraživanju, pogodni subjekti će biti veliki broj sisara uključujući glodare (npr. miševi, pacovi, hamsteri), zečevi, primati, kao i svinje, kao što su inbred svinje i slični. Sem toga, za in vitro primenjivanje, kao što je in vitro dijagnostika i primene u istraživanjima, pogodno za korišćenje biće i telesne tečnosti (npr., krv, plazma, serum, ćelijska intersticijalna tečnost, saliva, feces i urine) i uzorci ćelija i tkiva prethodno navedenih subjekata.
PRIMERI
[0081] Sledeći Primeri su dati kao način ilustracije a ni na koji način ne kao ograničenja. Ukoliko nije drugačije precizirano, svi reagensi i rastvarači su standardnog komercijalnog stepena čistoće i koriste se bez prethodnog prečišćavanja. Polazni materijali se mogu nabaviti od komercijalnih snabdevača, kao što su Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), ili se mogu sintetisati korišćenjem procedura poznatih u ovoj oblasti.
PRIMER 1. SINTETIČKA ŠEMA ZA PROIZVODNJU SUPSTITUISANIH PIRAZOLOPIRIMIDINA I DIHIDROPIRAZOLOPIRIMIDINA
[0082] Sintetski redosled (Šema 1), korišćen za stvaranje supstituisanih pirazolopirimidina i dihidropirazolopirimidina, a koji je ovde dat, počinje kondenzovanjem 1,3-diketona 6 sa etil 3-amino-1H-pirazol-4-karboksilatom 7 u sirćetnoj kiselini. Ovakve reakcije su izlagane i ranije. Vidi na primer, WO 2008/134035 i Huppatz, J. L. Aust. J. Chem.1985, 38, 221-230. Početni napori za pojednostavljenje ispitivanja amida SAR koncentrisali su se na upotrebu acetilacetona kao diketona radi eliminacije formiranja regioizomera (R1=R2=CH3). Sa nesimetričnim ketonima se obrazuje smeša regioizomera (8, 9) koji se uobičajeno razdvajaju hromatografijom. Hidroliza estra zatim daje kiselinu, koja se kupluje sa aminima ili anilinima da bi se stvorila jedinjenja (10, 11) za biološku analizu.
PRIMER 2. SINTEZA N-(4-ETINILFENIL)-5,7-DIMETILPIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-3-KARBOKSAMIDA
[0083] Korak 1. Sinteza 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline (12)
[0084] Pentan-2,4-dion (1.46 ml, 14.2 mmol), etil 3-amino-1H-pirazol-4-karboksilat (2.00 g, 12.9 mmol) su grejani u zatvorenoj epruveti sa sirćetnom kiselinom (10 ml) na 110°C preko noći. Završetak reakcije se određuje pomoću LCMS (LC-MS: rt (min) = 3.08). Sirćetna kiselina se uklanja duvajućim vazduhom sa balonom koji se greje na 75°C. Sirovi ostatak etil 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (pretpostavlja se da je 12.89 mmol) se suspenduje u MeOH (15 ml) i tretira sa 7.2 M natrijum hidroksidom (5.37 ml, 38.7 mmol). Smša se greje na 80°C (na ovoj temperaturi se rastvara čvrsta materija) i zatim meša tokom 3 h. Reakciona smeša se ohladi i neutrališe do pH 6-7. Žitka masa se filtrira preko Büchnerovog levka pod vakuumom, čvrsti ostatak se ispira sa vodom i zatim dietil etrom kako se dobija 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (1.4 g, 7.3 mmol, 57 % prinos).
LC-MS: rt (min) = 2.61.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.57 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 7.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
[0085] Korak 2. Sinteza N-(4-etinilfenil)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (13)
[0086] 5,7-Dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (722 mg, 3.78 mmol), 4-etinilanilin (442 mg, 3.78 mmol), i HATU (1436 mg, 3.78 mmol) se stave u DMF (10 ml) i zatim obrade sa diizopropiletilaminom (1.979 ml, 11.33 mmol). Sadržaj se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Proizvod se istaloži iz reakcione smeše. Reakciona smeša se razblaži sa vodom, filtrira preko Büchnerovog levka pod vakuumom. Ostatak se ispira sa vodom (X2), zatim sa CH2Cl2, dietil etrom i, suši se na vazduhu kako se dobija N-(4-etinilfenil)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (500 mg, 1.72 mmol, 46 % prinos).
LC-MS: rt (min) = 3.65.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.71 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 4.11 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H).
PRIMER 3. PROTOKOL TESTA ZA AKTIVNOST GLUKOCEREBROZIDAZE
[0087] qHTS test za inhibitore i aktivatore N370S glukocerebrozidaze kao potencijalni šaperonski tretman Gaucher-ove bolesti: Primarna skrin konfirmacija
[0088] Ovo je fluorogeni enzimski test sa 4-metilumbeliferil-beta-D-glukopiranozidom kao supstratom i N370S glukocerebrozidazom iz homogenata humane slezine kao enzimskog preparata. Kada se završi hidroliza ovog fluorogenog supstrata, nastali proizvod, 4-metillumbeliferon, može biti ekscitovan na 365 nm i emitovati na 440 nm što se može detektovati standardnim čitačem fluorescencije na pločama. Podaci su normalizovani prema kontrolama za bazalnu aktivnost (bez enzima) i 100% aktivnost (sa enzimom). AC50 vrednosti su određene iz podataka koncentracija-odgovor modelovanog sa standardnom Hillovom jednačinom.
[0089] Homogenat humane slezine se priprema na sledeći način putem homogenizovanja slezine sa test puferom koji sadrži 50mM limunske kiseline (titrirane sa kalijum fosfatom do pH 5.0), 100 mM kalijum hlorida, 10 mM natrijum hlorida, 1mM magnezijum hlorida, 0.01% Tween-20. Koncentracija proteina u homogenatu humane slezine je aproksimativno 1.35 ug/ ul.
[0090] Test je izveden na pločama sa 1536 pozicija prema sledećem protokolu. (1) 2 ul homogenata slezine (27ug konačno) se doda u svaku poziciju. (2) 23 nL test jedinjenja u DMSO rastvoru se doda u svaku poziciju. Konačna koncentracija jedinjenja u test poziciji je 0.5 nM do 58 uM. (3) 2 ul supstrata (1 mM konačno) se doda u svaku poziciju. (4) Test ploče se inkubiraju na 37°C u toku 40 min. (5) Doda se 2 ul stop rastvora (1M NaOH i 1M glicin smeša, pH 10) u svaku poziciju. (6) Detekciju na test ploči izvršiti na ViewLux čitaču ploča (PerkinElmer) korišćenjem 365 nm ekscitacije sa emisijom na 440nm.
PRIMER 4. ŠAPERONSKA AKTIVNOST N-(4-ETINILFENIL)-5,7-DIMETILPIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-3-KARBOKSAMIDA (NGC00188758-01)
[0091] Aktivnosti šaperona NGC00188758-1(1µM i 5 µM), izofagomina (1 µM), i vehikulumske kontrole su ispitane na fibroblastima poreklom od N370S pacijenata na šaperonsku aktivnost. GCase je vizualizovana crvenim bojenjem (anti GCase R386 antitelo), lizozom sa zelenim (LAMP), a jedro sa plavim (DAPI). Preklapanje svih bojenja je pokazalo svetlo žutu boju (zbog preklapanja crvene i zelene boje), boja indikuje prisustvo GCase u lizozomu. Sve podešenosti lasera su bile konstantne tokom imidžing analiza svih polja. I izofagomin i NGC00188758-1 pokazuju značajan porast aktivnosti GCase u lizozomu u odnosu na vehikulumsku kontrolu.
PRIMER 5. TEST SELEKTIVNOSTI: QHTS TEST ZA INHIBITORE I AKTIVATORE N370S GLUKOCEREBROZIDAZE KAO MOGUĆI ŠAPERONSKI TRETMAN GAUCHER-OVE BOLESTI: SUPROTAN SKRIN ALFA-GLUKOZIDAZE
[0092] Da bi se opisala selektivnost jedinjenja, skrinirani su odabrani pogodci iz primarnog skrina prema prečišćenoj alfa-glukozidazi, povezanoj šećernoj hidrolazi. Alfa-glukozidaza je odgovorna za hidrolizu terminalnih, ne-redukujućih 1,4-povezanih alfa-D-glukoza ostataka uz oslobađanje alfa-D-glukoze. Ovo je fluorogeni enzimski test koji koristi 4-metilumbeliferil-alfa-D-piranozid kao supstrat i humanu alfa-glukozidazu kao enzimski preparat. Kada je hidroliza ovog fluorogenog supstrata završena, dobijeni proizvod, 1.4-metilumbeliferon, može se ekscitovati na 365 nm i emitovati na 440 nm. Emisija se detektuje standardnim čitačem fluorescentnih ploča. Podaci su normalizovani prema kontrolama za bazalnu aktivnost (bez enzima) i 100% aktivnost (sa enzimom). AC50 vrednosti su određene iz podataka koncentracija-odgovor modelovanog sa standardnom Hillovom jednačinom.
[0093] Test je izveden na pločama sa 1536 pozicija prema sledećem protokolu. (1) Dodati 2 ul/poziciji enzima humane alfa-glukozidaze (4 nM konačno) u test puferu (50 mM limunska kiselina (titrirana sa kalijum fosfatom do pH 5.0), 0.005% Tween-20, pH 5.0) u svaku poziciju. (2) Dodati 23 nL jedinjenja u DMSO rastvoru. Konačna titracija jedinjenja je 0.7 nM do 77 uM. (3) Dodati 1 ul supstrata (400 uM konačno). (4) Inkubirati na sobnoj temperaturi u toku 20 min. (5) Dodati 2 ul stop rastvora (1M NaOH i 1M glicin smeša, pH 10) (6) Detekciju na test ploči izvršiti na ViewLux čitaču ploča (PerkinElmer) sa Ex=365 nm i Em=440nm.
PRIMER 6. TEST LIZOZOMALNE TRANSLOKACIJE: AKTIVNOST ŠAPERONA U GAUCHER-OVIM FIBROBLASTIMA POSLE VIŠEDNEVNE INKUBACIJE SA JEDINJENJEM
[0094] Ovim testom se kvantitativno određuje translociran glukocerebrozidazni protein u fibroblastima pacijenta posle produžene inkubacije sa jedinjenjem. Fibroblasti testirani ovim eksperimentom su bili homozigotni za N370S glukocerebrozidaze.
[0095] Primarno, dermalni fibroblasti poreklom iz biopsija kože od dva prethodno opisana N370S/N370S Gaucher pacijenta (Goker-Alpan et al, 2008) kao i kontrolni su zasejani u Lab-Tek 4 slajdove sa komorama (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA). Posle tretmana sa jedinjenjem, fibroblasti su fiksirani u 3% paraformaldehidu. Ćelije su permeabilizovane sa 0.1% Triton-X u toku 10 min. i blokirane u PBS koji je sadržavao 0.1% saponina, 100 µM glicina, 0.1% BSA i 2% seruma magarca, a zatim je sledila inkubacija sa mišijim monoklonskim anti-LAMP1 ili LAMP-2 (1:100, Developmental Studies Hybridoma bank, University of Iowa, Iowa City, IA) i zečijim poliklonskim anti-GCase R386 antitelom (1:500). Ćelije su isprane i inkubirane sa sekundarnim magarećim anti-mišijim ili anti-zečijim antitelima konjugovanim sa ALEXA-488 odnosno, ALEXA-555 (Invitrogen, Carlsbad, CA), ponovo isprane i, postavljene u VectaShield sa DAPI (Vector Laboratories, Burlingame, CA).
[0096] Ćelije su snimane pomoću Zeiss 510 META konfokalnim laser-skenirajućim mikroskopom (Carl Zeiss, Microimaging Inc., Germany) korišćenjem Argon (458, 477, 488, 514 nm) 30 mW lasera, HeNe (543 nm) 1 mW lasera, i laserske diode (405 nm). Slike malog i velikog uvećanja su pravljene korišćenjem Plan-Apochromat 20X/0.75 objektiva odnosno, Plan-Apochromat 100x/1.4 oil DIC objektiva. Slike su pravljene sa isto podešenim laserima i sve slike su kolabirale z-gomile. Slike su ukazale na značajnu translokaciju proteina glukocerebrozidaze u lizozome u fibroblastima tretiranim jedinjenjem u odnosu na netretirane fibroblaste.
PRIMER 8. DODATNA JEDINJENJA
[0097] Sledeća jedinjenja su proizvedena prema procedurama datim u Primerima 1 i 2. Stručna lica u ovoj oblasti će znati da se reagensi i reakcioni uslovi moraju varirati kako bi se dobila pobrojana jedinjenja. Ove varijacije će biti lako uočljive stručnim licima u oblasti organske hemijske sinteze. Jedinjenja ovog pronalaska su ona koja se podudaraju sa okvirom patentnih zahteva. Druga jedinjenja su izložena kao reference.
[0098] Podaci o LCMS retencionim vremenima su dobijena kako sledi:
Postupak 1. kolona: Fenomenex Luna C18 (3 mikrona, 3 x 75 mm). vreme prolaska: 8 min. Gradijent: 4% do 100% acetonitril u vodi preko 7 min. Mobilna faza: acetonitril (0.025 % TFA), voda (0.05 % TFA). Brzina protoka: 1 mL/min. Temperatura: 50oC. UV talasna dužina: 220 nm, 254 nm
2. Postupak 2: detekcija UV214, Gemini kolona, Rastvarač A je voda, Rastvarač B je 90% acetonitril, 10% voda; 0.1% AcOH modifikator. Gradijent početnih uslova je 100% A sa vremenom zadržavanja 0.5 min; vreme gradijenta je 3 min. Gradijent finalne conc. je 100% B. gradijent finalnog zadržavanja je 0.5 min. Vreme prolaska je 5 min. Brzina protoka 1.5 ml/min.
Postupak 3. detekcija UV220, Fenomenex Luna 2.5 mikrona C18 100X2.00 mm kolona, Rastvarač A je voda (0.05% TFA), Rastvarač B je acetonitril (0.025% TFA). Gradijent početnih uslova je 95% A, 5% B sa vremenom zadržavanja 0.1 min; vreme gradijenta je 2.1 min. Gradijent finalne conc. je 100% B, 5% A. gradijent finalnog zadržavanja je 0.5 min. Onda sledi još jedno zadržavanje tokom sledećih 0.3 min sa 98% A, 2% B. Vreme prolaska je 3 min. Brzina protoka 0.30 do 0.5 ml/min.
[0099] LCMS retenciona vremena su iz Postupka 1 osim, ukoliko nije drugačije naznačeno.

Claims (8)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje formule
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, gde R1je (pirimidinil)C0-C4alkil, (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil, (pirazolil)C0-C2alkil, (pirolil)C0-C2alkil, (imidazolil)C0-C2alkil, (tienil)C0-C2alkil, (oksazolil)C0-C2alkil, (tiazolil)C0-C2alkil, pirolidinil, naftil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidronaftil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrofuranil, morfolinil, piperidinil, ili tiomorfolinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od: halogena, hidroksila, cijano, nitro, amino, -CHO, -COOH, C1-C6alkila, C1-C6alkoksi, C2-C6alkanoila, mono- ili di-C1-C6alkilamino, mono- ili di-C1-C6alkilkarboksamida, C1-C6alkilestra, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfonila, C1-C2haloalkila, i C1-C2haloalkoksi, i sa 0 ili 1 supstituentom, odabranim od Y-Z-, pri čemu je Z kovalentna veza, C1-C4alkilen, -S-, -O-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, ili -C(O)NH-, pri čemu je R vodonik ili C1-C4alkil, a Y je fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana od: halogena, hidroksila, cijano, nitro, amino, C1-C4alkila, i C1-C4alkoksi; R2je vodonik ili metil; R3i R6su oba vodonici; i R5i R7su oba metil; ili je jedan od R5i R7metil dok je drugi fenil; ili je jedan od R5i R7metil, a drugi je difluorometil; pod uslovom da: R1nije nesupstituisani cikloheksil kada su i R5i R7oba metil ili je jedan od R5i R7metil, a drugi je fenil; R1nije 1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-4-il kada je jedan od R5i R7metil, a drugi fenil.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija zahteva 1, naznačena time, što su i R5i R7oba metil.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija zahteva 1 ili 2, naznačena time, što je jedinjenje odabrano od: N-(4-terc-butilcikloheksil)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 5,7-dimetil-N-(hinolin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; 5,7-dimetil-N-(hinolin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; i N-(izohinolin-5-il)-7-metil-5-metilen-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što je kompozicija u obliku oralnog doznog oblika.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4 za upotrebu kao lek.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4 za upotrebu u lečenju Gaucherove bolesti kod pacijenata ili za prevenciju simptoma Gaucher-ove bolesti kod pacijenta koji ima mutaciju GBA gena, davanjem efektivne količine farmaceutske kompozicije pacijentu.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4 za upotrebu u povećanju količine beta glukocerebrozidaze u belim krvnim zrncima pacijenta koji ima mutaciju GBA gena davanjem efektivne količine farmaceutske kompozicije pacijentu.
  8. 8. Jedinjenje formule
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R1je (pirimidinil)C0-C4alkil, (pirazolil)C0-C2alkil, (pirolil)C0-C2alkil, (imidazolil)C0-C2alkil, (tienil)C0-C2alkil, (oksazolil)C0-C2alkil, (tiazolil)C0-C2alkil, pirolidinil, naftil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidronaftil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrofuranil, morfolinil, piperidinil, ili tiomorfolinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od: halogena, hidroksila, cijano, nitro, amino, -CHO, -COOH, C1-C6alkila, C1-C6alkoksi, C2-C6alkanoila, mono- ili di-C1-C6alkilamino, mono- ili di-C1-C6alkilkarboksamida, C1-C6alkilestra, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfonila, C1-C2haloalkila, i C1-C2haloalkoksi, i sa 0 ili 1 supstituentom, odabranim od Y-Z-, pri čemu je Z kovalentna veza, C1-C4alkilen, -S-, -O-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, ili -C(O)NH-, pri čemu je R vodonik ili C1-C4alkil, a Y je fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih od: halogena, hidroksila, cijano, nitro, amino, C1-C4alkila, i C1-C4alkoksi; ili (C3-C7cikloalkil)C0-C4alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od: halogena, hidroksila, cijano, nitro, amino, -CHO, -COOH, C1-C6alkila, C1-C6alkoksi, C2-C6alkanoila, mono- ili di-C1-C6alkilamino, mono- ili di-C1-C6alkilkarboksamida, C1-C6alkilestra, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfonila, C1-C2haloalkila, i C1-C2haloalkoksi, i sa 0 ili 1 supstituentom, odabranim od Y-Z-, pri čemu je Z kovalentna veza, C1-C4alkilen, -S-, -O-, -NR-, -C(O)-, -NHC(O)-, ili -C(O)NH-, pri čemu je R vodonik ili C1-C4alkil, a Y je fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih od: halogena, hidroksila, cijano, nitro, amino, C1-C4alkila, i C1-C4alkoksi; R2je vodonik ili metil; R3i R6su oba vodonici; i R5i R7su oba metil; ili jedan od R5i R7su metil, a drugi je fenil; ili je jedan od R5i R7metil, a drugi je difluorometil; pod uslovom da: R1nije 1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-4-il kada je jedan od R5i R7metil, a drugi fenil. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220422A 2010-12-08 2011-12-08 Supstituisani pirazolopirimidini kao aktivatori glukocerebrozidaze RS63320B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42094610P 2010-12-08 2010-12-08
EP18165005.2A EP3366688B1 (en) 2010-12-08 2011-12-08 Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63320B1 true RS63320B1 (sr) 2022-07-29

Family

ID=45498099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220422A RS63320B1 (sr) 2010-12-08 2011-12-08 Supstituisani pirazolopirimidini kao aktivatori glukocerebrozidaze

Country Status (24)

Country Link
US (3) US9353117B2 (sr)
EP (2) EP3366688B1 (sr)
JP (1) JP6154746B2 (sr)
KR (1) KR101931224B1 (sr)
CN (1) CN103534255B (sr)
AU (1) AU2011338377B2 (sr)
BR (1) BR112013014242B1 (sr)
CA (1) CA2820362C (sr)
CY (1) CY1125186T1 (sr)
DK (2) DK2649075T3 (sr)
ES (2) ES2912284T3 (sr)
HR (1) HRP20220512T1 (sr)
HU (1) HUE038635T2 (sr)
IL (2) IL226767B (sr)
LT (1) LT3366688T (sr)
MX (2) MX385600B (sr)
PL (2) PL3366688T3 (sr)
PT (2) PT3366688T (sr)
RS (1) RS63320B1 (sr)
RU (1) RU2603637C2 (sr)
SI (2) SI2649075T1 (sr)
TR (1) TR201810523T4 (sr)
WO (1) WO2012078855A1 (sr)
ZA (1) ZA201304215B (sr)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3366688T3 (pl) 2010-12-08 2022-05-23 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Podstawione pirazolopirymidyny jako aktywatory glukocerebrozydazy
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
AU2012272815B2 (en) * 2011-06-22 2017-09-07 The General Hospital Corporation Treatment of proteinopathies
AP2013007331A0 (en) 2011-06-24 2013-12-31 Amgen Inc TRPM8 antagonists and their use in treatments
EP2723718A1 (en) 2011-06-24 2014-04-30 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
KR20140077963A (ko) * 2011-10-20 2014-06-24 글락소스미스클라인 엘엘씨 시르투인 조절제로서의 치환된 비시클릭 아자-헤테로사이클 및 유사체
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
LT3418281T (lt) 2012-12-07 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinai, naudotini kaip atr kinazės inhibitoriai, skirti vėžinių ligų gydymui
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3964507A1 (en) 2013-10-04 2022-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE046727T2 (hu) 2013-12-06 2020-03-30 Vertex Pharma Az ATR-kináz inhibitoraként használható vegyület, 2-amino-6-fluoro-N-[5-fluoro-piridin-3-IL]-pirazolo-[1,5-A]-pirimidin-3-karboxamid, ennek elõállítása, különbözõ szilárd formái és ezek radioaktív nyomjelzett származékai
CN106456628A (zh) 2014-03-19 2017-02-22 无限药品股份有限公司 用于治疗PI3K‑γ介导的障碍的杂环化合物
ES2777608T3 (es) 2014-06-05 2020-08-05 Vertex Pharma Derivados radiomarcados de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-N-[5-fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útiles como inhibidores de ATR cinasa, la preparación de dicho compuesto y diferentes formas sólidas del mismo
US11179394B2 (en) 2014-06-17 2021-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of Chk1 and ATR inhibitors
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3215505B1 (en) 2014-11-03 2019-07-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Piperidinylpyrazolopyrimidinones and their use
EP3215511B1 (en) * 2014-11-06 2024-04-17 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
WO2016073889A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
US20180185368A1 (en) 2014-11-06 2018-07-05 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
WO2017004408A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Northwestern University Substituted 4-methyl-pyrrolo[1.2-a]pyrimidine-8-carboxamide compounds and uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity
US20190092789A1 (en) * 2015-09-04 2019-03-28 Lysosomal Therapeutics Inc. Heterobicyclic pyrimidinone compounds and their use in the treatment of medical disorders
WO2017040879A1 (en) * 2015-09-04 2017-03-09 Lysosomal Therapeutics Inc. Thiazolo(3,2-a) pyrimidinone and other heterobicyclic pyrimidinone compounds for use in medical therapy
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
WO2017161137A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Lysosomal Therapeutics Inc. Methods and compositions for treating a neurodegenerative disorder in a sphingotyped subject
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017176961A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Imidazo [1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
MX388912B (es) * 2016-04-06 2025-03-20 Lysosomal Therapeutics Inc Compuestos de pirrol[1,2-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos
KR20180133461A (ko) * 2016-04-06 2018-12-14 리소소말 테라퓨틱스 인크. 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 화합물 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도
WO2017192931A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
WO2017192930A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
WO2017192929A1 (en) * 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED PYRROLO[1,2-α]TRIAZINES AND RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2018083085A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag PYRAZOLO[1,5a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS IRAK4 MODULATORS
IL317854A (en) * 2017-07-28 2025-02-01 Takeda Pharmaceuticals Co TYK2 inhibitors and their uses
EP3661919A4 (en) 2017-08-02 2021-03-31 Northwestern University SUBSTITUTED FUSION PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USES
AU2018346597B2 (en) 2017-10-06 2023-07-13 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting Ubiquitin Specific Peptidase 30
EP3747885A4 (en) 2018-01-31 2021-11-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited HETEROCYCLIC COMPOUND
IL278291B2 (en) 2018-05-17 2023-10-01 Forma Therapeutics Inc Condensed bicyclic compounds are useful as ubiquitin-specific peptidase 30 inhibitors
US10882865B2 (en) 2018-08-31 2021-01-05 Northwestern University Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity
EP3849981B1 (en) 2018-09-10 2023-02-01 Eli Lilly and Company Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide derivatives useful in the treatment of psoriasis and systemic lupus erythematosus
EP4218934B1 (en) 2018-10-05 2025-06-18 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin-specific protease 30 (usp30)
JP7619951B2 (ja) * 2018-10-15 2025-01-22 武田薬品工業株式会社 Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
TWI800696B (zh) 2018-12-10 2023-05-01 美商美國禮來大藥廠 7-(甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺衍生物
CA3151850A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-25 The Scripps Research Institute Bicyclic agonists of stimulator of interferon genes (sting)
CA3150700A1 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Renato T. Skerlj IMIDAZOLE SUBSTITUTE CARBOXAMIDES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
CN114901652A (zh) 2019-09-17 2022-08-12 比亚尔R&D投资股份公司 用于治疗医学病症的经取代的饱和和不饱和n-杂环甲酰胺及相关化合物
CA3151022A1 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted n-heterocyclic carboxamides as acid ceramidase inhibitors and their use as medicaments
JP7890737B2 (ja) * 2019-11-25 2026-07-15 ジーティー ゲイン セラピューティクス エスアー ガラクトセレブロシダーゼの活性の変質に関連する状態におけるアリールおよびヘテロアリール化合物、ならびにそれらの治療的使用
TWI810520B (zh) 2020-02-12 2023-08-01 美商美國禮來大藥廠 7-(甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺化合物
CA3167313A1 (en) 2020-02-12 2021-08-19 Thomas John Bleisch Substituted 7-(methylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide derivatives
US20250230172A1 (en) * 2021-10-13 2025-07-17 Vanqua Bio, Inc. Small molecule modulators of glucocerebrosidase activity and uses thereof
CA3235270A1 (en) * 2021-10-13 2023-04-20 Vanqua Bio, Inc. Small molecule modulators of glucocerebrosidase activity and uses thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037373A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 The Scripps Research Institute CHEMICAL CHAPERONES AND THEIR EFFECT UPON THE CELLULAR ACTIVITY OF β-GLUCOSIDASE
JP2004277337A (ja) * 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
EP1615697A2 (en) * 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US20050137223A1 (en) 2003-11-12 2005-06-23 Amicus Therapeutics, Inc. Glucoimidazole and polyhydroxycyclohexenyl amine derivatives to treat gaucher disease
CA2507348C (en) * 2004-05-13 2013-07-16 The Hospital For Sick Children Real time methylumbelliferone-based assay
EP1753422B1 (en) 2004-05-14 2008-05-28 The Cleveland Clinic Foundation Small molecule inhibitors for mrp1 and other multidrug transporters
ATE383361T1 (de) * 2004-06-21 2008-01-15 Hoffmann La Roche Pyrrazolopyrimidinderivate
DE102005007534A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-31 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
US20070155737A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
JP5463034B2 (ja) 2005-05-20 2014-04-09 アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド ピリミジン若しくはトリアジン縮合二環式メタロプロテアーゼ阻害薬
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
MX2008002014A (es) * 2005-08-15 2008-03-27 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina y piperazina como antagonistas de p2x3.
CA2626789A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators
US8188097B2 (en) * 2005-10-21 2012-05-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine compounds
WO2008054947A2 (en) 2006-10-02 2008-05-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Structure of acid beta-glucosidase and methods for identifying therapeutic agents
WO2008045664A2 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Kalypsys, Inc. Heterocyclic pde4 inhibitors as antiinflammatory agents
US20080176870A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Bert Nolte Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
MX2009011055A (es) 2007-04-13 2010-01-13 Amicus Therapeutics Inc Tratamiento de la enfermedad de gaucher con chaperonas farmacologicas especificas y supervision del tratamiento utilizando marcadores sustitutos.
WO2008134035A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Alpha-unsubstituted arylmethyl piperazine pyrazolo[1,5-a] pyrimidine amide derivatives
CN104383556B (zh) 2007-05-16 2018-06-05 布里格姆妇女医院 突触核蛋白病的治疗
US20090118135A1 (en) 2007-06-08 2009-05-07 The Burnham Institute Methods and compounds for regulating apoptosis
JP5337405B2 (ja) 2007-09-17 2013-11-06 ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン ゴーシェ病の治療方法
WO2009049422A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 The Hospital For Sick Children Compositions and methods for enhancing enzyme activity in gaucher, gm1 -gangliosidosis/morquio b disease. and parkinson's disease
AU2008345225A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CN104530052A (zh) * 2008-06-10 2015-04-22 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2,3-b]吡嗪衍生物和其适应症
EP2307440A4 (en) 2008-07-01 2012-12-19 Zacharon Pharmaceuticals Inc HEPARAN SULFATE INHIBITORS
WO2010086040A1 (en) * 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy
PL3366688T3 (pl) * 2010-12-08 2022-05-23 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Podstawione pirazolopirymidyny jako aktywatory glukocerebrozydazy
EP3215511B1 (en) * 2014-11-06 2024-04-17 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders

Also Published As

Publication number Publication date
SI3366688T1 (sl) 2022-07-29
US9353117B2 (en) 2016-05-31
IL226767B (en) 2018-06-28
PT3366688T (pt) 2022-05-11
ZA201304215B (en) 2014-03-26
PL3366688T3 (pl) 2022-05-23
CN103534255B (zh) 2016-12-21
KR101931224B1 (ko) 2018-12-20
TR201810523T4 (tr) 2018-08-27
CY1125186T1 (el) 2024-12-13
BR112013014242A2 (pt) 2018-06-26
EP3366688B1 (en) 2022-02-09
PT2649075T (pt) 2018-07-30
AU2011338377B2 (en) 2016-08-04
EP2649075A1 (en) 2013-10-16
CN103534255A (zh) 2014-01-22
US20140249145A1 (en) 2014-09-04
KR20140010012A (ko) 2014-01-23
US20160346284A1 (en) 2016-12-01
US9974789B2 (en) 2018-05-22
ES2912284T3 (es) 2022-05-25
ES2681218T3 (es) 2018-09-12
JP2013544893A (ja) 2013-12-19
MX2013006462A (es) 2013-10-01
MX385600B (es) 2025-03-18
IL259648A (en) 2018-07-31
WO2012078855A1 (en) 2012-06-14
HUE038635T2 (hu) 2018-11-28
AU2011338377A8 (en) 2015-10-29
LT3366688T (lt) 2022-05-25
RU2603637C2 (ru) 2016-11-27
AU2011338377A1 (en) 2013-07-04
HRP20220512T1 (hr) 2022-05-27
JP6154746B2 (ja) 2017-06-28
DK3366688T3 (da) 2022-05-02
US10925874B2 (en) 2021-02-23
RU2013126094A (ru) 2015-01-20
PL2649075T3 (pl) 2018-09-28
IL259648B (en) 2021-03-25
DK2649075T3 (en) 2018-07-30
EP3366688A1 (en) 2018-08-29
CA2820362A1 (en) 2012-06-14
MX354506B (es) 2018-01-16
SI2649075T1 (sl) 2018-10-30
BR112013014242B1 (pt) 2022-02-22
CA2820362C (en) 2020-03-24
US20180263988A1 (en) 2018-09-20
EP2649075B1 (en) 2018-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10925874B2 (en) Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators
CN111278815B (zh) 戊二酰亚胺
US6635647B2 (en) Decahydro-isoquinolines
US11286256B2 (en) Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
CN120225518A (zh) Ahr激动剂
CA3102903A1 (en) Oga inhibitor compounds
CN1720238B (zh) 神经活性化合物
CN121941676A (zh) Pde7调节剂化合物
IL283315B2 (en) Heterocyclic compounds and their medical use
NZ615720B2 (en) 3,4-DIHYDRO-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
NZ615720A (en) 3,4-dihydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)