RS63433B1

RS63433B1 - Inhibitori acetilholinesteraze za lečenje dermatoloških stanja

Info

Publication number: RS63433B1
Application number: RS20220713A
Authority: RS
Inventors: Frank Anthony Spallitta
Original assignee: Attillaps Holdings
Priority date: 2014-06-19
Filing date: 2015-06-18
Publication date: 2022-08-31
Also published as: US20170135978A1; WO2015195928A1; LT3157534T; ES2925021T3; US20220096420A1; DK3157534T3; CA2952838C; HUE059303T2; EP4088724C0; EP4512471A3; US10500183B2; PL3157534T3; US20200281885A1; ZA201700183B; HRP20220854T1; AU2015277038A1; CY1126038T1; EP4512471A2; PT3157534T; US11045442B2

Description

Opis pronalaska

POLJE PRONALASKA

U ovom dokumentu su obezbeđene kompozicije za lečenje različitih kožnih oboljenja kod ljudi, koje se primenjuju lokalnom primenom ili oralno, kao dozirani inhibitori acetilholinesteraze i/ili karbamati, kao što su etil karbamati za deaktivaciju određenih organizama, koji su u vezi sa kožnim oboljenjem. Na primer, smanjenjem ili eliminacijom Demodex organizama sa područja kože koja su zahvaćena oboljenjem, metode smanjuju kliničke znake kožnih tegoba, koje su prvenstveno posledica alergijskih i vazomotornih odgovora tela na organizam i bakterije, koje taj organizam nosi.

Rozacea, prvobitno nazvana acne rosacea, je hronično inflamatorno stanje kože koje najčešće pogađa lice i kapke odraslih ljudi srednjih godina. Kliničke pojave uključuju eritem (crvenilo), suvoću, papule, pustule i nodule, pojedinačno ili u kombinaciji na zahvaćenim delovima kože. Zahvaćenost očnih kapaka može se manifestovati blagom iritacijom konjunktive ili upalom meibomskih (lojnih) žlezda na ivici kapaka. Hronična iritacija očnih kapaka može dovesti do gubitka trepavica. Iritaciju kapaka ne prati oštećenje vida. Hronična zahvaćenost nosa rozaceom kod muškaraca, može izazvati globularno povećanje poznato kao rinofima. U klasičnoj situaciji, stanje se razvija kod odraslih u dobi između 30 i 50 godina. Dok određene lezije rozacee mogu da imitiraju lezije acne vulgaris, procesi su odvojeni i različiti, a glavne razlike su prisustvo komedona (belih tačaka i mitesera), samo kod acne vulgaris, a ne kod rozacee, karakteristična lokalizacija na sredini lica i crvenilo rozacee koje se ne vidi kod akni i mogućnost zahvatanja kapaka u rozacei, koja se nikada ne javlja kod akni. U stvari, došlo je do kliničkog zapažanja, da osobe koje imaju klasične acne vulgaris kao tinejdžeri, retko, skoro nikada, ne razviju punu rozaceu u odrasloj dobi.

Rozacea se razvija u četiri stadijuma tokom nekoliko godina, u spazmima, koji se pojačavaju varijacijama u temperaturi, alkoholom, začinima, izlaganjem sunčevoj svetlosti i emocijama. Različiti stadijumi bolesti uključuju:

Faza 1: stadijum epizoda eritema. Bolesnici imaju grčeve eritroze usled naglog širenja arteriola lica, koje tada poprimaju kongestivan, crveni izgled. Ovi grčevi su uzrokovani emocijama, obrocima i promenom temperature.

Faza 2: stadijum kuperoze, odnosno trajnog eritema sa telangiektazijom. Određeni pacijenti takođe imaju edem na obrazima i čelu.

Faza 3: inflamatorni stadijum sa pojavom inflamatornih papula i pustula, ali bez uticaja na sebne folikule, a samim tim i uz odsustvo cista i komedona.

Faza 4: stadijum rinofima. Ova kasna faza u suštini pogađa muškarce. Pacijenti imaju kvrgav, obiman crveni nos sa hiperplazijom lojnice i fibroznim preuređenjem vezivnog tkiva.

Nastanak rozacee još uvek nije u potpunosti shvaćen, iako su mnoge teorije napredovale. To je bila tema o kojoj se često raspravlja u medicinskim krugovima, ali potpuni konsenzus nije postignut. Istaknuto prisustvo eritema (crvenilo) i rumenilo lica obolelih sa pogoršanjem od toplote, sunca i alkohola, usmerilo je pažnju na ovaj aspekt bolesti. Uobičajena hipoteza se zasniva na karakterističnom prisustvu parazita Demodex folliculorum u slučaju pacijenata, koji boluju od rozacee. Ovaj organizam je odsutan u drugim oblicima akni kao što su obične akne. Drugi faktori su opisani kao mogući doprinosi razvoju rozacee, kao što su hormonski faktori i, posebno, endokrini faktori, klimatski i imunološki faktori i bakterijski faktori preko prisustva Helicobacter pilori, bakterije povezane sa gastrointestinalnim poremećajima.

Tretman lekovima za blokiranje takvog vazomotornog crvenila nema efekta na druge aspekte bolesti, kao što su papule i pustule. Pokazalo se da lečenje oralnim i lokalnim antibioticima, efikasno blokira napredovanje rozacee kroz slabo shvaćeni antiinflamatorni mehanizam ili uništavanjem bakterija povezanih sa Demodex folliculorum grinjama, ali studije su pokazale da ovi lekovi ne deluju tako što ubijaju Demodex folliculorum organizme u zahvaćenim delovima kože. Antibiotici se moraju kontinuirano davati i u mnogim slučajevima su samo marginalno efikasni. Mnogo puta pacijenti ne mogu tolerisati neželjene efekte u vezi sa oralnim antibioticima.

Bez obzira što se pretpostavlja da su demodex brevis i demodex folliculorum osnovni uzroci rozacee, mnogih podtipova rozacee i seborheičnog dermatitisa, tek treba da se postigne konsenzus i nisu dostupna komercijalno održiva farmakološka rešenja za lečenje demodex brevis i demodex folliculorum. Demokodoza se manifestuje kao rozacea ili seborejični dermatitis, ali je potvrđeno da je uzrokuju Demodex grinje. Reakcija na prisustvo ili metabolička aktivnost Demodex grinja u folikulima lica se smatrala uzrokom rozacee, ali prethodne studije u kojima su korišćeni lokalni miticidi, osim inhibitora acetilholinesteraze, pokazala su nedosledne i marginalne rezultate.

U studiji koju je finansiralo Nacionalno društvo za rozaceu, Nacionalni univerzitet Irske, Mejnut, otkrio je da bakterija Bacillus oleronius stimuliše odgovor imunog sistema, izazivajući visoke nivoe proliferacije T-ćelija, u 79 procenata pacijenata sa podtipom 2 rozacee, u poređenju sa samo 29 procenata pacijenata bez poremećaja. Proliferacija T-ćelija izaziva inflamatorni odgovor, koji se prikazuje kroz papule i pustule. Ovo ukazuje da bakterije Bacillus pronađene u Demodex grinji proizvode antigen, koji bi mogao biti odgovoran za zapaljenje tkiva u vezi sa papulopustularnom rozaceom. Mnogi aktuelni antibiotski tretmani za rozaceu su teoretski efikasni na osnovu njihove sposobnosti da se efikasno bore protiv Bacillus oleronius.

Konvencionalnim putem, rozacea se leči oralno ili lokalno antibioticima kao što su tetraciklini, eritromicini ili klindamicini, ali takođe i vitaminom A, salicilnom kiselinom, antifungalnim agensima, steroidima, antiinfektivnim agensima, kao što je benzoil peroksid ili izotretinoinom u teškim slučajevima ili, najčešće, metronidazolom (antibakterijski agens).

Metronidazol je poznat po svojim antiparazitskim, antiprotozijskim i antibakterijskim svojstvima. Posebno se koristi za lečenje infekcija izazvanih bakterijom Helicobacter pilori. Takođe se prepisuje u lečenju rozacee, zbog svojih korisnih svojstava na inflamatorne lezije rozacee, posebno na papule i pustule. Metronidazol ispoljava selektivnu toksičnost prema anaerobnim mikroorganizmima i hipoksičnim ćelijama. Kod ovog poslednjeg, metronidazol se redukuje na različite derivate, koji su sposobni da promene strukturu svoje DNK.

WO 2015/017328 A2 se odnosi na lečenje kožnih oboljenja lokalnom ili oralnom upotrebom organofosfata. Američka patentna prijava broj 2013/0095051A, podneta 6. decembra 2012. godine, opisuje metod lečenja rozacee korišćenjem ivermektina/metronidazola u lokalnoj primeni. Američki patent broj 5.952.372, opisuje metodu za lečenje rozacee korišćenjem ivermektina oralno ili lokalno u cilju smanjenja i eliminisanja parazita Demodex folliculorum, koji je prisutan na koži pacijenata.

Ivermektin pripada porodici avermektina, grupi makrocikličnih laktona, koje proizvodi bakterija Streptomices avermitilis. Avermektini posebno uključuju ivermektin, invermektin, avermektin, abamektin, doramektin, eprinomektin i selamektin. Ivermektin je poznat u prethodnoj tehnici po svojim antiparazitskim i vermicidnim svojstvima. Smatra se da je antiparazitska aktivnost posledica otvaranja kanala za hlor u membrani neurona parazita, pod dejstvom povećanog oslobađanja neuromedijatora GABA (gamaaminobuterne kiseline), izazivajući neuromišićnu paralizu, koja može dovesti do smrti određenih parazita. Ivermektin takođe stupa u interakciju sa drugim kanalima hlora, posebno onima, koji zavise od neuromedijatora GABA (gamaaminobuterne kiseline).

Ivermektin se uobičajeno primenjuje u dermatološkom tretmanu endoparazitskih manifestacija, kao što su onhocerciaza i mijaza. Američki patent broj 6.133.310, opisuje upotrebu ivermektina u lečenju rozacee u cilju smanjenja i eliminisanja parazita Demodex folliculorum, koji je prisutan na koži pacijenata. Američki patent broj 6.133.310, opisuje upotrebu ivermektina u lečenju rozacee u cilju smanjenja i eliminisanja parazita Demodex folliculorum, koji je prisutan na koži pacijenata.

Međutim, ovi tretmani i jedinjenja imaju nedostatke, kao što su fenomeni iritacije i netolerancije, posebno kada se primenjuju tokom dužeg perioda. Čini se da su svi trenutni tretmani za rozaceu samo supresivni, a ne kurativni, delujući posebno na pustulozne grčeve, koji se javljaju tokom stadijuma upale.

Prema Nacionalnom društvu za rozaceu, procenjuje se da 16 miliona Amerikanaca ima rozaceu, ali se samo mali deo leči. Etiologija rozacee je trenutno sporna u dermatološkoj zajednici. Rozacea je uobičajeno stanje kože koje uzrokuje crvenilo na licu i često proizvodi male, crvene, gnojne izbočine. Ukoliko se ne leči, rozacea se vremenom pogoršava. Znaci i simptomi rozacee mogu se pojaviti tokom perioda od nekoliko nedelja do nekoliko meseci, a zatim smanjiti, pre nego što ponovo buknu. Rozacea se može zameniti sa aknama, alergijskom reakcijom ili drugim kožnim problemima. Iako ne postoji lek za rozaceu, trenutni tretmani mogu samo pomoći u kontroli i smanjenju znakova i simptoma stanja. Rozacea se obično može naći kod pojedinaca posle njihove tridesete godine, kao crvenilo na obrazima, nosu, bradi ili čelu, a koje može doći i proći. U nekim slučajevima, rozacea se takođe može pojaviti na vratu, grudima, skalpu ili ušima. Vremenom crvenilo postaje rumenije i upornije, a mogu se pojaviti vidljivi krvni sudovi. Ukoliko se ne leči, često se razvijaju izbočine i bubuljice, a u teškim slučajevima nos može postati otečen i kvrgav od viška tkiva. Ovo je stanje, nazvano rinofima, zbog kojeg je pokojni komičar W.C. Fields dobio svoj zaštitni znak loptastog nosa. Kod mnogih pacijenata sa rozaceom, oči su takođe pogođene, osećaju se iritacije i one izgledaju suzne ili krvave.

Iako rozacea može da utiče na sve segmente populacije, veruje se da osobe sa svetlom kožom koje imaju tendenciju da pocrvene ili lako porumene imaju veći rizik od obolevanja. Bolest se češće dijagnostikuje kod žena, ali izraženiji simptomi se se češće viđali kod muškaraca. Rozacea se može značajno razlikovati od pojedinca do pojedinca i u većini slučajeva se pojavljuju neki, a ne svi potencijalni znaci i simptomi. Prema konsenzusnom odboru i panelu za pregled od 17 medicinskih stručnjaka širom sveta, rozacea uvek uključuje najmanje jedan od sledećih primarnih znakova, a mogu se razviti i različiti sekundarni znaci i simptomi.

Kao što je opisano u Američkoj prijavi za patent broj 61/953,920, primarni znaci rozacee uključuju: (1) Crvenilo: Mnogi ljudi sa rozaceom imaju u prošlosti čestu pojavu crvenila ili rumenila. Ovo crvenilo lica može doći i nestati i često je najraniji znak poremećaja. (2) Stalno crvenilo: Uporno crvenilo lica je najčešći pojedinačni znak rozacee i može ličiti na rumenilo ili opekotine od sunca koje ne nestaju. (3) Kvržice i bubuljice: Često se razvijaju male crvene pune kvržice ili bubuljice ispunjene gnojem. Bez obzira što one mogu ličiti na akne, nema mitesera i može doći do osećaja gorenja ili peckanja. (4) Vidljivi krvni sudovi: Kod mnogih ljudi sa rozaceom, mali krvni sudovi postaju vidljivi na koži. (6) Drugi potencijalni znaci i simptomi uključuju: Iritaciju očiju. Kod mnogih ljudi sa rozaceom, oči mogu biti iritirane i izgledati suzne ili krvave, što predstavlja stanje poznato kao okularna rozacea. Očni kapci takođe mogu postati crveni i natečeni, a česti su i čmičci. Teški slučajevi mogu dovesti do oštećenja rožnjače i gubitka vida, ukoliko medicinska pomoć izostane; Osećaj gorenja ili peckanje: Često se na licu mogu pojaviti osećaji gorenja ili peckanja. Može se razviti i svrab ili osećaj stezanja; Suv izgled: Centralna koža lica može biti hrapava i stoga izgleda veoma suva; Plakovi: podignute crvene mrlje, poznate kao plakovi, mogu se razviti bez promena na okolnoj koži; Zadebljanje kože: Koža se može zadebljati i povećati od viška tkiva, najčešće na nosu. Ovo stanje, poznato kao rinofima, pogađa više muškarace nego žene; Otok: Otok lica, poznat kao edem, može pratiti druge znakove rozacee ili se pojaviti nezavisno od njih; Znaci izvan lica: Znaci i simptomi rozacee mogu se razviti i izvan lica, najčešće na vratu, grudima, skalpu ili ušima.

Različiti podtipovi rozacee uključuju: Podtip 1 (eritematotelangiektatična rozacea), koju karakteriše crvenilo i uporno crvenilo, a može takođe uključiti vidljive krvne sudove; Podtip 2 (papulopustularna rozacea), koju karakteriše uporno crvenilo sa prolaznim kvržicma i bubuljicama; Podtip 3 (fimatozna rozacea), koju karakteriše zadebljanje kože koje često rezultira povećanjem nosa od viška tkiva; Podtip 4 (okularna rozacea), koju karakterišu očne manifestacije, kao što su suvo oko, suzenje i peckanje, otečeni očni kapci, kao stanje koje se ponavlja i potencijalni gubitak vida usled oštećenja rožnjače. Mnogi pacijenti doživljavaju karakteristike više od jednog podtipa u isto vreme, a one se često mogu razvijati uzastopno. Dok rozacea može, ali i ne mora da evoluira iz jednog podtipa u drugi, svaki pojedinačni znak ili simptom može napredovati od blagog preko umerenog do teškog. Preporučuje se rana dijagnoza i lečenje.

Kao što je opisano u Američkoj prijavi za patent broj 61/953,290 koji je podnet 14. marta 2014. godine, prema Spaliti, koji je posebno uključen kao referenca za mehanička objašnjenja rozacee, uključujući literaturu koja se odnosi na nju, Demodex grinje su osnovni uzrok rozacee. Shodno tome, ovde su obezbeđeni različiti tretmani, koji su posebno usmereni na ovaj mehanizam.

REZIME PRONALASKA

U ovom dokumentu se nalazi predmet patentnog zahteva 1.

Svaku referencu na metod lečenja u ovom opisu treba smatrati kao upućivanje na kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja.

Ostvarenja pronalaska koja su ovde opisana uključuju lečenje kožnih tegoba lokalnom ili oralnom upotrebom jednog ili više od jednog inhibitora acetilholinesteraze uključujući karbamat, etil karbamat ili inhibitor acetilholinesteraze, koji se prirodno pojavljuje. Efikasnim smanjenjem ili eliminisanjem populacije Demodex grinja u pogođenim delovima kože i područjima gde Demodex grinje mogu postojati, ovaj tretman postiže potpuniju remisiju kliničkih znakova i simptoma kožnih tegoba nego bilo koja prethodno opisana metoda. Ostvarenja pronalaska su korisna za lečenje kožnih tegoba uključujući uobičajene akne, seboroični dermatitis, perioralni dermatitis, akneformni osip, prolaznu akantolitičku dermatozu, akne necrotica milliaris, psorijazu, dermatitis izazvan steroidima, primarni iritativni dermatitis i rozaceu.

Primer izvođenja postupka obuhvata korak lokalnog nanošenja inhibitora acetilholinesteraze na osobu koja ima kožnu bolest, u dozi dovoljnoj da Demodex brevis i/ili Demodex folliculorum grinje iz folikula dlake i/ili kože pojedinca učini neaktivnim, što rezultira poboljšanjem ili prestankom manifestacija alergijskih i/ili vazomotornih odgovora na grinje, koje izazivaju simptome i znake kožne bolesti kod pojedinca. Kao druga mogućnost, kožna bolest utiče na kožu lica ili očne kapke, ili na oboje. U ostvarenju, inhibitor acetilholinesteraze nije organofosfat, uključujući neke od organofosfata opisanih u WO 2015/017328.

Inhibitor acetilholinesteraze se primenjuje lokalno. U ostvarenju, na primer, lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze je formulisan u obliku losiona, kreme, sapuna, sredstva za pranje, šampona ili gela. Prema potrebi, koncentracija inhibitora acetilholinesteraze u losionu, kremi, sapunu, šamponu ili gelu za lokalnu primenu je oko 0,001 do 5 težinskih procenata ili oko 0,01 do 1 težinskih procenata. U ostvarenom primeru, koncentracija inhibitora acetilholinesteraze u losionu, kremi, sapunu, šamponu ili gelu za lokalnu primenu je najniža koncentracija efikasnosti za ubijanje Demodex grinja. U jednom ostvarenju, doza inhibitora acetilholinesteraze u lokalnoj primeni nanetog losiona, kreme, sapuna, sredstva za pranje, šampona ili gela je manji od oko 150 mg/kg telesne mase ili između oko 0,01 mg po kg telesne mase i 50 mg/kg telesne mase. U jednom primeru ostvarenja, doza inhibitora acetilholinesteraze u losionu, kremi, sapunu, sredstvu za pranje, šamponu ili gelu za lokalnu primenu je najniža doza efikasna za ubijanje Demodex grinja. Prema potrebi, lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se inkapsulira unutar mikrolipozoma, pre nego što se formuliše u losion, kremu, sapun, sredstvo za pranje, šampon ili gel.

Uopšteno gledano, metode pronalaska uključuju one gde se lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze primenjuje na delove kože zahvaćene kožnim oboljenjem. Međutim, u određenim ostvarenjima, lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se dalje primenjuje na delove kože, koji nisu zahvaćeni kožnim oboljenjem. Na primer, u jednom ostvarenju, lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se primenjuje na delove kože tela gde postoje Demodex brevis i/ili Demodex folliculorum grinje. U jednom primeru ostvarenja, lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se primenjuje na sve delove kože.

Prema potrebi, metode pronalaska nadalje, obuhvataju korak primene inhibitora acetilholinesteraze na odeću pojedinca, posteljinu ili i odeću i posteljinu. Takva primena je korisna, na primer, radi sprečavanja da odeća ili posteljina pojedinca budu izvor Demodex grinja, koje bi se ponovo nanele na kožu pojedinca. Slično ovome, metode pronalaska prema potrebi obuhvataju korak oralne primene ili topikalne primene inhibitora acetilholinesteraze na druge, koji su u kontaktu sa osobom u dozi dovoljnoj da popuni i eliminiše Demodex brevis i/ili Demodex folliculorum grinje iz folikula kose i/ ili kože drugih. Na primer, u ostvarenjima, ostali obuhvataju članove domaćinstva, decu, supružnike, partnere, članove porodice ili kućne ljubimce.

U jednom primeru izvođenja metoda pronalaska, lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se primenjuje na folikule dlake i/ili kožu pojedinca. U jednom aspektu, na primer, lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze prodire u spoljašnji sloj kože pojedinca, izlažući tako Demodex brevis i/ili Demodex folliculorum grinje, prisutne ispod spoljašnjeg sloja kože, inhibitoru acetilholinesteraze. U jednom aspektu, na primer, lokalno pravilno primenjeni inhibitor acetilholinesteraze prodire u subdermalni region kože pojedinca, čime se Demodex brevis i/ili Demodex folliculorum grinje prisutne u subdermalnom delu kože izlažu inhibitoru acetilholinesteraze. Određene formulacije lokalnog inhibitora acetilholinesteraze korišćene sa metodama pronalaska, po potrebi, sadrže jednu ili više kompozicija koje povećavaju permeabilnost kože, kao što je dimetil sulfoksid (DMSO).

U jednom primeru izvođenja, lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se primenjuje na zahvaćenu kožu i oblasti kože, najmanje jednom i ne više od dva puta dnevno, u periodu od oko dve do šest nedelja. U jednom aspektu, lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se primenjuje na zahvaćena područja kože i/ili na nezahvaćena područja kože, tokom prvog perioda primene, čime se popunjavaju i eliminišu odrasle Demodex brevis i/ili Demodex folliculorum grinje iz folikula dlake u koži. pojedinca. U jednom aspektu, lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se, dalje primenjuje na zahvaćena područja kože i/ili na nezahvaćena područja kože, tokom drugog perioda primene, čime se iz folikula dlake i/ili kože pojedinca popunjavaju i eliminišu Demodex brevis i/ili Demodex folliculorum grinje, koje su sazrele iz larvalnog oblika i/ili oblika jajeta prisutnog na i/ili u koži, tokom prvog perioda primene. U jednom ostvarenju, lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se, dalje primenjuje na zahvaćena područja kože i/ili na nezahvaćena područja kože, tokom trećeg perioda primene, čime se iz folikula dlake i/ili kože pojedinca, popunjavaju i eliminišu Demodex brevis i /ili Demodex folliculorum grinje, koje su sazrele iz larvalnog oblika i/ili iz oblika jajeta prisutnog na i/ili u koži i/ili folikulima dlake, tokom prvog perioda primene i/ili drugog perioda primene.

Prema potrebi, prvi period primene i drugi period primene su razdvojeni sa najmanje pet, ali ne više od deset dana. Prema potrebi, prvi period primene i drugi period primene su razdvojeni sa najmanje sedam dana. U primernoj realizaciji, prvi period primene i drugi period primene su odvojeni do vremena koje je dovoljno da se dozvoli formi larve da sazri u odrasli oblik i/ili da se dozvoli formi jajeta da sazri u odrasli oblik.

Prema potrebi, drugi period primene i treći period primene su razdvojeni sa najmanje pet, ali ne više od deset dana. Prema potrebi, drugi period prijave i treći period prijave su razdvojeni sa najmanje sedam dana. U jednom primeru izvođenja, drugi period primene i treći period primene su razdvojeni do vremena dovoljnog da se dozvoli formi larve da sazri u odrasli oblik i/ili da se dozvoli formi jajeta da sazri u odrasli oblik.

Kao što je ovde opisano, inhibitor acetilholinesteraze se oralno primenjuje ili lokalno primenjuje u kontinuiranom intermitentnom režimu, koji je dovoljan za profilaktičku kontrolu populacije Demodex grinja u folikulima dlake i/ili koži pojedinca.

Kao što je ovde opisano, inhibitor acetilholinesteraze se primenjuje oralno, na primer, oralno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se primenjuje kao oralna doza inhibitora acetilholinesteraze od oko 150 mg po kilogramu telesne mase ili manje ili između oko 0,01 mg po kilogramu telesne mase i 50 mg po kilogramu telesne mase. Kao što je ovde opisano, oralno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se primenjuje kao oralna doza inhibitora acetilholinesteraze najniže doze efikasne za ubijanje Demodex grinja. Inhibitor acetilholineste, koji se daje oralno, je opisan kao prolek ili farmaceutski prihvatljiva so. Prema potrebi, oralno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se primenjuje kao dnevna doza od 10 mg po kilogramu telesne mase. Prema potrebi, oralno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se primenjuje kao dnevna doza od 7,5 mg po kilogramu telesne mase. Prema potrebi, oralno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se primenjuje kao doza tri puta dnevno od 5 mg po kilogramu telesne mase. Prema potrebi, oralno primenjen inhibitor acetilholinesteraze se ponavlja oko dva do četiri puta sa razmakom od tri do sedam dana između primene.

U različitim ostvarenjima, eliminacija Demodex brevis i/ili Demodex folliculorum grinja iz folikula dlake i/ili kože pojedinca rezultira smanjenjem populacije jedne ili više bakterija u folikulima dlake i/ili koži pojedinca. Na primer, u nekim realizacijama, alergijski i/ili vazomotorni odgovori na grinje su rezultat prisustva jedne ili više bakterija povezanih sa grinjama u folikulima dlake i/ili koži pojedinca. U specifičnim rešenjima, jedna ili više bakterija obuhvata jednu ili više bakterija iz roda stafilokoka ili iz roda bacila. Na primer, u jednoj realizaciji, jedna ili više bakterija sadrže bakterije bacillus oleronius. U jednoj ralizaciji, na primer, jedna ili više bakterija obuhvata bakterije staphilococcus epidermidis. Prema potrebi, jedna ili više bakterija je prisutno u digestivnom sistemu grinja Demodex brevis i/ili Demodex folliculorum.

Drugi primerni metod za lečenje kožne bolesti obuhvata korak lokalnog nanošenja aktivnog sastojka na osobu koja ima kožnu bolest, u dozi dovoljnoj da popuni i eliminiše Demodex brevis i/ili Demodex folliculorum grinje iz folikula dlake i/ili kože pojedinca, što dovodi do prestanka manifestacija alergijskih i/ili vazomotornih odgovora na grinje, koje izazivaju simptome i znake kožnog oboljenja kod pojedinca, pri čemu se aktivni sastojak, koji se lokalno primenjuje, nanosi na područja kože zahvaćena oboljenjem kože i na delove kože, koji nisu zahvaćeni oboljenjem kože. U specifičnoj realizaciji, aktivni sastojak, koji se primenjuje lokalno se primenjuje na svu kožu pojedinca, čime se popunjava i eliminišu Demodex brevis i/ili Demodex folliculorum grinje sa cele kože pojedinca. Nanovo, metode pronalaska su korisne, na primer, za lečenje stanja kože uključujući uobičajene akne, seboroični dermatitis, perioralni dermatitis, osip u obliku akni, prolaznu akantolitičku dermatozu, akne necrotica milliaris, psorijazu, steroidima izazvan dermatitis, primarni iritacijski dermatitis ili rozaceu. U jednom primeru realizacije, stanje kože je uzrokovano, pogoršano ili na drugi način komorbidno sa infestacijom kože i/ili folikula dlake Demodex grinjama. U jednoj realizaciji, inhibitor acetilholinesteraze je reverzibilni inhibitor. Jedinjenja koja su reverzibilni kompetitivni ili nekompetitivni inhibitori holinesteraze uzimaju u obzir ona koja imaju terapeutsku upotrebu, uključujući: karbamate, fizostigmine, piridostigmine, ambenonijume, demekarijume, galantamine, donepezile, takrine, takođe poznate kao tetrahidroaminoakridine (THA’), edrofonijume, huperzine A[15][16], ladostigile, ungeremine[17] i laktukopikrine.

U jednoj realizaciji, inhibitor acetilholinesteraze je kvazi-reverzibilni inhibitor. Postoje tendencije da se jedinjenja, koja funkcionišu kao kvazi-ireverzibilni inhibitori holinesteraze, koriste kao pesticidi. To uključuje organofosfate i karbamate. Primeri organofosfata su huperzin A; galantamin; onhidal; kumarini.

U drugoj realizaciji, inhibitor acetilholinesteraze odgovara jedinjenju koje se trenutno koristi u medicini, uključujući i one sa utvrđenim bezbednosnim profilom kod ljudi. Primeri uključuju: donepezil; galantamin; takrin; fizostigmin;

IZJAVE O HEMIJSKIM JEDINJENJIMA I NOMENKLATURI

U jednoj realizaciji, kompozicija ili jedinjenje korišćeno sa metodama pronalaska je izolovano ili prečišćeno. U jednoj realizaciji, izolovano ili prečišćeno jedinjenje je bar delimično izolovano ili prečišćeno, kako bi se razumelo u tehnici. U jednoj realizaciji, kompozicija ili jedinjenje pronalaska ima hemijsku čistoću od 95%, opciono za neke primene 99%, opciono za neke primene 99,9%, opciono za neke primene 99,99% i opciono za neke primene čistoće od 99,999%.

Mnoga od jedinjenja koja se koriste u postupcima pronalaska, sadrže jednu ili više jonizujućih grupa. Jonizujuće grupe obuhvataju grupe iz kojih se može ukloniti proton (npr. - COOH) ili dodati (npr. amini) i grupe koje mogu biti kvaternizovane (npr. amini). Predviđeno je da svi mogući jonski oblici takvih molekula i njihovih soli, budu pojedinačno uključeni u ovde dat pronalazak. Što se tiče soli ovde navedenih jedinjenja, običan stručnjak u ovoj oblasti može izabrati između širokog spektra dostupnih kontrajona, koji su pogodni za pripremu soli ovog pronalaska za datu primenu. U specifičnim primenama, izbor datog anjona ili katjona za pripremu soli, može dovesti do povećane ili smanjene rastvorljivosti te soli.

Jedinjenja koja se koriste u postupcima ovog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara. Shodno tome, ovaj pronalazak je namenjen tome da obuhvati racemske smeše, dijasteromere, enantiomere, tautomere i smeše obogaćene sa jednim ili više stereoizomera. Obim pronalaska, onako kako je opisan i patentnim zahtevom tražen, obuhvata racemske oblike jedinjenja, kao i pojedinačne enantiomere i njihove neracemske smeše.

Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju farmaceutski prihvatljive anjone i/ili katjone. Na način na koji se ovde upotrebljava, termin „farmaceutski prihvatljiva so", može se odnositi na kisele adicione soli ili bazne adicione soli jedinjenja u ovom pronalasku. Farmaceutski prihvatljiva so je bilo koja so, koja zadržava barem deo aktivnosti matičnog jedinjenja i ne daje značajan štetan ili nepoželjan efekat na subjekta kome se daje i u kontekstu u kojem se primenjuje. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju metalne komplekse i soli i neorganskih i organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli metala kao što su aluminijum, kalcijum, gvožđe, magnezijum, mangan i kompleksne soli. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, kisele soli, kao što su sirćetna, asparaginska, alkilsulfonska, arilsulfonska, aksetil, benzensulfonska, benzojeva, bikarbonska, bisulfonska, bitartarna, buterna, kalcijum edetat, kamsilna, karbonska, hlorobenzojeva, -32-cileksetil, limunska, edetska, edisilna, estolna, esil, ezilna, mravlja, fumarna, gluceptična, glukonska, glutaminska, glikolna, glikolilarsanilna, heksamična, heksilresorcjonska, hidrabamična, bromovodonička, hlorovodonična, jodovodna, hidroksinaftoična, izetionska, mlečna, laktobionska, maleinska, jabučna, malonska, bademova kiselina, metansulfonska, metilazotna, metilsumporna, sluz, mukonska, napsilna, azotna, oksalna, p-nitrometansulfonska, pamoična, pantotenska, fosforna, monovodonik fosforna, dihidrogenfosforna, ftalna, poligalakturonska, propionska, salicilna, stearinska, sukcinska, sulfaminska, sulfanska, sulfonska, sumporna, taninska, tartarna, teoklična, toluensulfonska i slične. Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti izvedene iz aminokiselina, uključujući, ali ne ograničavajući se na cistein. Druge farmaceutski prihvatljive soli mogu se naći, na primer, u Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; Verlag Helvetica Chimica Acta, Cirih, 2002. (ISBN 3-906390-26-8). Farmaceutski prihvatljivi katjoni uključuju, između ostalog, katjone alkalnih metala (npr. Li<+>, Na<+>, K<+>), katjone zemnoalkalnih metala (npr. Ca<2+>, Mg<2+>), netoksične katjone teških metala i amonijum (NH4<+>) i supstituisani amonijum (N(R')4<+>, gde je R' vodonik, alkil ili supstituisani alkil, tj. uključujući metil, etil ili hidroksietil, posebno trimetil amonijum, trietil amonijum i trietanol amonijum katjone). Farmaceutski prihvatljivi anjoni uključuju između ostalih halogenida (npr. Cl-, Br-), sulfate, acetate (npr. acetat, trifluoroacetat), askorbate, aspartate, benzoate, citrate i laktate.

Bez želje da budemo vezani nekom posebnom teorijom, ovde se može raspravljati o verovanjima ili razumevanju osnovnih principa, koji se odnose na uređaje i metode, koji su ovde izneti. Prepoznato je da bez obzira na konačnu ispravnost bilo kog mehaničkog objašnjenja ili hipoteze, realizacija pronalaska ipak može biti operativna i korisna.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Uopšteno govoreći, termini i fraze korišćene ovde imaju svoje značenje koje je poznato u struci, koje se može naći pozivanjem na standardne tekstove, reference na časopise i kontekste, poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Sledeće definicije su iznete kako bi razjasnile njihovu specifičnu upotrebu u kontekstu pronalaska.

„Inaktivirati“ se ovde koristi u širem kontekstu, gde se odnosi na funkcionalnu sposobnost da se smanji uticaj demodex brevis i/ili demodex folliculorum grinja. Na primer, inaktivacija se može dogoditi smrću grinja. Alternativno, inaktivacija se može odnositi na nesposobnost grinja da se reprodukuju, tako da grinje umiru tako što stare i odumiru bez reprodukcije. Sve dok tretman dovodi do štetnog efekta na demodex brevis i/ili demodex folliculorum grinje, koji odgovara poboljšanom kliničkom ishodu, kao što je poboljšanje simptoma, ovde se lečenje razmatra kako bi se inaktivirale demodex brevis i/ili demodex folliculorum grinje.

d. folliculorum i d. brevis grinje mogu igrati ulogu kod stanja rozacee. Povećana populacija demodeksa primećena je kod pacijenata sa rozaceom. Za većinu ljudi, demodeks grinje žive bezopasno u koži, kao rezultat smanjenja imuniteta domaćina ili jednostavno izbegavanja imunološke odbrane domaćina. U dermatološkoj zajednici postoji glasna debata o tome da li su oni uzročnici takvih kožnih bolesti, kao što su rozacea i blefaritis (zapaljenje očnih kapaka) - čest problem, koji se javlja kod pacijenata sa rozaceom.

Ljudska bića su jedan i jedini domaćin ove sveprisutne grinje [1]. U stvari, ove dve grinje se smatraju najčešćim ektoparazitom ljudi [6]. Žene imaju tendenciju da imaju veću stopu infekcija demodeksom [5]. Stopa infestacije se takođe dovodi u vezu sa godinama, pri čemu 84% ljudi u dobi od 60 godina nosi grinje, što raste na 100% kod onih od 70 godina i više [7]. Da li su oni, koji su imunokompromitovani, podložniji višoj stopi infestacije je nepoznato, mada neke studije pokazuju da pacijenti sa AIDSom i leukemijom mogu biti skloniji ovome u većem od prosečnog broja [5].

Grinje se najčešće nalaze na vlasištu, licu i u gornjem delu grudnog koša, pri čemu D. folliculorum pokazuje sklonost ka folikulima dlake, a D. brevis ka lojnim kanalima i meibomskim žlezdama na obodu očnih kapaka (lojni kanali prenose voštani sebum, koji podmazuje kožu i kosu iz lojnih žlezda; meibomske žlezde su posebna vrsta takve žlezde) [4][5]. D. folliculorum su zajednička grupa, koja teži da se skuplja u predelu folikula kose ili trepavica sa svojim zadnjim krajevima, koji vire iz folikularnih pora. D. brevis, s druge strane, ima tendenciju da bude više usamljen i zauzimaće lojne žlezde pojedinačno [6]. Obe vrste su male, manje od 0,4 mm, sa izduženim, čistim telima i četiri para čvrstih nogu. D. brevis je obično malo kraći,∼ 0,1 mm, nego D. folliculorum. Obe imaju izbočene ljuske duž cefalotoraksa i oštre, prodorne zube [6].

Ovo su stvorenja sa kratkim životnim vekom, čiji životni ciklus od jajeta, preko larve, do odrasle jedinke, traje od 14-18 dana. Odrasle jedinke izlaze iz folikula i kanala da bi se razmnožavale na površini kože, gde će ženke potom odlagati jajašca u lojne žlezde. Larva će sazrevati preko dve nimfalne faze u žlezdama, dok ne uđe u folikule i kanale, kao odrasla i započne ciklus iznova [6]. Pretpostavlja se da se obe vrste grinja hrane sebumom, kao primarnim izvorom hrane, ali takođe, mogu žvakati folikularni i žlezdani epitel. Smatra se da su obavezni ektoparaziti, nesposobni da žive van njihovog ljudskog domaćina.

Neke studije su otkrile veću od prosečne gustine grinja, veću od pet grinja po cm<2>, što se čini da igraju ulogu u ove dve bolesti kod pacijenata [6]. Istraživači su sugerisali da blokada folikula dlake i lojnih kanala grinjama, može dovesti do hiperplazije epitela, izazvati fagocitnu, granulomatoznu reakciju ili izazvati inflamatorni odgovor, zbog njihovih otpadnih proizvoda [5]. Činjenica da lečenje određenim antibioticima može smanjiti ozbiljnost rozacee, snažno ukazuje na mikrobnu komponentu bolesti povezanih sa grinjama. I zaista, 2007. godine, istraživači su iz D. folliculorum izolovali bakteriju Bacillus oleronium, koja je izazvala inflamatorne odgovore kod 73% pacijenata sa rozaceom, ali samo kod 29% kontrolnih [21]. Ovi rezultati sugerišu da su pacijenti sa rozaceom bili osetljivi na bakterije i da mogu biti imunološki osetljivi na grinje, bakterije ili oboje [21].

Posebno su odgovorna dva antigena proteina pronađena na površini ćelije bakterije, koja daju inflamatorni odgovor stimulisanjem proliferacije mononuklearnih ćelija periferne krvi; jedan protein od 83 kDa, pokazao je sličnost sa proteinima toplotnog šoka, dok je drugi protein od 62 kDa, delio homologiju aminokiselinske sekvence sa enzimom proteaze, za koji je utvrđeno da uključuje transdukciju signala kao i metabolizam ugljenih hidrata [21]. Jači dokaz o patogenoj ulozi B. oleroniusin rozacee takođe se može naći u osetljivosti bakterije na mnoge antibiotike, za koje je dokazano da su efikasni u lečenju rozacee, posebno tetraciklina, doksiciklina i minociklina [21].

U jednom primeru realizacije, inhibitor acetilholinesteraze se primenjuje lokalno pacijentu sa aktivnim stanjem kože, u kome je osnovni uzrok demodeks grinja. Pošto su ciljni organizmi, demodex brevis i demodex folliculorum, ektoparaziti u porodici grinja, efikasan tretman mora biti u stanju da iskoreni ceo životni ciklus takvog mikroskopskog insekta, uključujući faze jaja, larve i odrasle jedinke. Iz tog razloga, ova realizacija tretira takve pacijente sa nekoliko doza. Takav razmak omogućava vreme da se jaja demodeksa izlegu u nezrele grinje, koje se ubijaju pre nego što sazreju u odrasle jedinke, koje proizvode jaja. Nakon što inhibitor acetilholinesteraze deluje miticidno na organizmima demodex brevis i demodex folliculorum na koži, upalni odgovori na njih počinju da se smanjuju, ali ostaci mrtvih grinja i dalje izazivaju crvenilo i formiranje lezija, do procesa čišćenja tela, koji ih uklanjaju, što predstavlja proces, koji traje šest do osam nedelja. Tokom ove početne faze davanja inhibitora acetilholinesteraze, konvencionalni lekovi protiv rozacee, kao što su oralni tetraciklin i metronidazol za lokalnu upotrebu, mogu se opciono koristiti za suzbijanje ranih napada i za davanje ranog kliničkog odgovora. Takvi lekovi nisu potrebni za lečenje manifestacija rozacee, nakon što prođe šest do osam nedelja. Nakon dužih intervala oslobođenja od simptoma rozacee, ukoliko klasični znaci počnu da se ponovo pojavljuju, tretman se može ponoviti. Takvi ponovni tretmani, po potrebi, nisu neophodni više od jednom ili dva puta godišnje. Inhibitor acetilholinesteraze se formuliše u kozmetički prihvatljivi lokalni losion, kremu, šampon ili gel i primenjuje se posebno na kožu zahvaćenu rozaceom i na bilo koju oblast, u kojoj je moguće da se demodex brevis i demodex folliculorum nalaze. Zbog dobro poznatog barijernog efekta, koji koža predstavlja pri prodiranju lokalnih lekova, predviđa se da će takav način lečenja inhibitorom acetilholinesteraze zahtevati aplikacije jednom ili dva puta dnevno u trajanju od čak šest nedelja, kako bi se postigla dovoljna penetracija folikula i efikasna miticidna aktivnost. Lokalna formulacija koja bi mogla da postigne ovaj efekat bi sadržala oko 5% ili manje inhibitora acetilholinesteraze. Što manji procenat inhibitora acetilholinesteraze, koji se može koristiti dok još uvek ima miticidni efekat i uspešno leči stanje kože, bi bio idealan za ograničavanje svih mogućih neželjenih efekata hemikalije. Dalje, tretman celog tela je, po potrebi, koristan za sprečavanje ponovnog unošenja grinja na kožu, kao što je koža lica, sa drugih lokacija tela.

Medicinska upotreba karbamata:

Uretan (etil karbamat) se nekada komercijalno proizvodio u Sjedinjenim Državama, kao antineoplastični agens i u druge medicinske svrhe. Utvrđeno je da je toksičan i uglavnom neefikasan. Povremeno se koristi kao veterinarski lek.

Pored toga, neki karbamati se koriste u humanoj farmakoterapiji, na primer, inhibitori holinesteraze neostigmin i rivastigmin, čija je hemijska struktura zasnovana na prirodnom alkaloidu fizostigminu. Drugi primeri su meprobamat i njegovi derivati, kao što su karisoprodol, felbamat i tibamat, koji predstavljaju klasu anksiolitika i relaksansa mišića, kao lekova, koji su se puno koristili 60-ih godina pre uspona benzodiazepina, a u nekim slučajevima se i danas koriste.

Inhibitori holinesteraze, neostigmin i rivastigmin, mogu biti efikasni, ukoliko imaju slične miticidne sposobnosti u poređenju sa mnogim drugim karbamatnim jedinjenjima.

1

Klasa lekova i mehanizam: Rivastigmin je oralni lek, koji se koristi za lečenje pacijenata sa Alchajmerovom bolešću. Rivastigmin je u klasi lekova, koji se nazivaju inhibitori holinesteraze koji, takođe, uključuju takrin (Cognex), donepezil (Aricept) i galantamin (Razadyne - ranije poznat kao Reminyl). Inhibitori holinesteraze inhibiraju (blokiraju) delovanje acetilholinsteraza, enzima odgovornog za uništavanje acetilholina. Acetilholin je jedan od nekoliko neurotransmitera u mozgu, hemikalija koje nervne ćelije koriste da komuniciraju jedna sa drugom. Veruje se da je smanjen nivo acetilholina u mozgu odgovoran za neke od simptoma Alchajmerove bolesti.

Pojava rozacee se objašnjava ljudskom potrošnjom prirodnog insekticida etil karbamata, koji se nalazi u hrani i pićima proizvedenim fermentacijom i od ostataka insekticida u tragovima iz poljoprivredne delatnosti i prirodnih inhibitora acetilholinesteraze, koji se koriste u parfemima i kozmetici.

Etil karbamati su grupa hemijskih jedinjenja koja imaju insekticidne sposobnosti, posebno kao akaricidi i miticidi. Rozacea je bolest uzrokovana proliferacijom bacila oleroniusa. Bacillus oleronius je gramnegativna bakterija, koja pripada rodu Bacillus. Takođe se nalazi u parazitskoj grinji Demodex folliculorum u ljudskoj koži i povezan je sa razvojem jedne vrste rozacea akni.[1]

Okidači, koji izazivaju epizode crvenila i rumenila, igraju ulogu u razvoju rozacee. Izlaganje ekstremnim temperaturama može izazvati crvenilo lica, kao i naporno vežbanje, toplota od sunčeve svetlosti, jake opekotine od sunca, stres, anksioznost, hladan vetar i prelazak u toplo ili vruće okruženje iz hladnog, kao što su zagrejane prodavnice i kancelarije tokom zime. Postoji i neka hrana i pića, koja mogu izazvati crvenilo, uključujući alkohol, hrana i piće koje sadrži kofein (posebno vrući čaj i kafa), hrana sa visokim sadržajem histamina i začinjena hrana. Hrana sa visokim sadržajem histamina (crveno vino, stari sirevi, jogurt, pivo, sušeni proizvodi od svinjskog mesa, kao što je slanina i tako dalje), može čak izazvati uporno crvenilo lica, kod onih osoba bez rozacee zbog posebnog stanja, netolerancije na histamin.

Određeni lekovi i lokalni iritanti mogu brzo da izazovu rozaceu. Neki tretmani protiv akni i bora, za koje se navodi da uzrokuju rozaceu, uključuju mikrodermoabraziju i hemijski piling, kao i visoke doze izotretinoina, benzoil peroksida i tretinoina. Rozacea izazvana steroidima je termin kojim se naziva rozacea uzrokovana upotrebom lokalnih ili nazalnih steroida. Ovi steroidi se često propisuju za seboroični dermatitis. Doziranje treba polako smanjivati i ne prekidati ga odmah, kako bi se izbeglo pogoršanje.

Istraživanje Nacionalnog društva za rozaceu na 1,066 pacijenata sa rozaceom, pokazalo je koji faktori utiču na većinu ljudi[2], kao što je rezimirano u TABELI 1:

Hrana Temperaturno zavisni • Džigerica • Saune

• Jogurt • Vruće kupke • Pavlaka • Jednostavno • Sir (osim mladog sira) pregrevanje

• Čokolada • Preterano topla • Vanila okruženja

• Soja sos Ekstrakt kvasca je

• (hleb je OK) Vremenski uslovi •

• Sirće • Patlidžan Sunce

•

• Avokado Snažni vetrovi •

• Spanać Hladnoća

•

• Pasulj i mahunarke širokog lista, uključujući puter boraniju, Vlažnost beli pasulj ili grašak

Lekovi

• Agrumi, paradajz, banane, crvene šljive, suvo grožđe ili

smokve • Vazodilatatori • Začinjena i termički zagrejana hrana • Lokalni steroidi • Hrana bogata histaminima

Medicinska stanja • Često ispiranje Pića

• Menopauza • Alkohol, posebno crveno vino, pivo, burbon, džin, votka ili

šampanjac • Hronični kašalj • Sindrom

• Vruća pića, uključujući vruć sajder, toplu čokoladu, kafu ili odvikavanja od kofeina čaj • Fizički napor • Vežbanje Emocionalni uticaji • Poslovi

• Stres „podizanja i utovara“ • Anksioznost

Proizvodi za negu tela

• Neka kozmetika i sprejevi za kosu, posebno oni koji sadrže

alkohol, hamamelis ili mirise

• Vodeno-alkoholne ili acetonske supstance

• Bilo koja supstanca koja izaziva crvenilo ili peckanje

Izlaganje suncu 81%

Emocionalni stres 79%

Toplo vreme 75%

Vetar 57%

Naporno vežbanje 56%

Konzumiranje alkohola 52%

Vruće kupke 51%

Hladno vreme 46%

Začinjena hrana 45%

Vlažnost 44%

Toplota u prostorijama 41%

Određeni proizvodi za negu tela 41%

Zagrejana pića 36%

Određena kozmetika 27%

Lekovi 15%

Medicinska stanja 15%

Određeno voće 13%

Marinirana mesa 10%

(nastavlja se)

Proizvodi za negu tela

Određeno povrće 9%

Mlečni proizvodi 8%

Drugi faktori 24%

Treba napomenuti međutim, da postoji značajno neslaganje među obolelima i kliničarima u pogledu validnosti ovih izazivača/okidača, koji su kategorisani kao uzroci rozacee. Tvrdnja da je rozacea (za razliku od otežavanja stanja), izazvana navedenom listom, nije utvrđena epidemiološkom naučnom studijom. [22] Mnogi oboleli navode da eliminacija okidača, ima mali ili nikakav uticaj na stvarnu progresiju bolesti. Navedenu listu ni na koji način ne treba uzimati kao objašnjenje uzroka rozacee, jer je spektar bolesti složeniji od jednostavnog ili jedinog rezultata navika i ishrane.

Dugo se pretpostavljalo da je hrana sa visokim sadržajem histamina odgovorna za pojavu rozacee. Međutim, netoleranciju na histamin treba posmatrati kao odvojeno stanje od rozacee. Antihistaminici nemaju efekta na napade kod pacijenata sa rozaceom. Ukoliko se crvenilo pojavi uz konzumaciju crnog vina, onda je potpuno izbegavanje vina jedino što pomaže. Apsolutno ne postoje dokazi da su antihistaminici korisni u lečenju rozacee. Ukoliko su histamini bili odgovorni za pojavu rozacee, onda bi logično bilo da antihistaminici treba da imaju neki efekat na napade. Takođe, treba napomenuti da mnoga hrana koja sadrži visok nivo histamina, kao što su jaja i pečurke, nikada nije navedena kao hrana koja izaziva crvenilo kod rozacee.

Mehanističko objašnjenje, koje je dato ovde, je da se svi okidači rozacee mogu objasniti ili promenama temperature ili potrošnjom insekticida u tragovima, koji utiču na demodeks grinje, posebno etil karbamate. Mnoge namirnice, koje su navedene kao izazivači pojave rozacee, sadrže pesticide, koji se pojavljuju u prirodi ili tragove insekticidnih ostataka iz poljoprivrednih proizvodnih aktivnosti.

Utvrđeno je da se etil karbamat javlja u hrani napravljenoj postupkom fermentacije, uključujući pivo, vino, viski, rakiju, hleb, soja sos i jogurt.[23] Karbamati su veoma efikasni miticidi, zbog svoje sposobnosti da inhibiraju acetilholinesterazu. Grinje su izuzetno osetljive na inhibitore acetilholinesteraze. Shodno tome, količine etil karbamata u tragovima, mogu uzrokovati umiranje ili uznemirenost demodeks grinja u epidermu pacijenta sa rozaceom i izlučivanje bakterije bacila O, u epiderm pacijenta sa rozaceom. Ovo pokreće trenutni imuni odgovor, koji smatramo crvenilom rozacee. Spisak namirnica koje su povezane sa pojavom rozace i njihove veze sa insekticidima je dat u nastavku, sa objašnjenjem veze sa temperaturom ili tragovima oralne upotrebe insekticida.

Kafa ili kofein: Nacionalno društvo za rozaceu navodi kafu ili kofein, kao uzroke pojave rozacee, kao mit broj jedan u vezi sa rozaceom. Drake, L.[27] Bez obzira što se naširoko navodi da kafa i kofein izazivaju pojavu rozacee, među dermatolozima je uobičajeno mišljenje, da su napadi uzrokovani toplotom ovog napitka, a ne kofeinom. [28] Mehanističko objašnjenje za kafu, koja izaziva pojavu rozacee, dato ovde je da je ona multifaktorska sa toplotom i kofeinom, koji izazivaju da rozacea bukne. Temperature iznad 37°C su štetne za demodeks grinje.[25] Kofein je inhibitor acetilholinesteraze.[29] Grinje imaju preosetljivost na inhibitore acetilholinesteraze, u stvari, mnogi miticidi su inhibitori acetilholinesteraze. [30]

1

Džigerica: Utvrđeno je da džigerica ima veće koncentracije insekticida od drugih komada govedine. I karbamati i organofosfati su hrana za stoku i veoma je uobičajena primena na leđa goveda. Akumulacija ovih jedinjenja u džigerici je vrlo realna mogućnost.

Jogurt: Jogurt sadrži karbamate u tragovima, koji se prirodno pojavljuju u procesu fermentacije

Pavlaka: pavlaka sadrži karbamate u tragovima, koji se prirodno pojavljuju u procesu fermentacije

Sir (osim mladog sira): Sir sadrži karbamate u tragovima, koji se prirodno pojavljuju u procesu fermentacije

Čokolada: Prijavljeno je da čokolada sadrži tragove lindana i drugih organohlornih pesticida. [24] Ove količine insekticida u tragovima utiču na grinje, možda ih čak i ubijaju. Lindan je često korišćeni skabicid, tako da znamo da je efikasan u ubijanju grinja.

Vanila: Vanila se obično koristi kao prirodni insekticid i može negativno uticati na dekodeks grinje, kod ljudi koji je konzumiraju.

Soja sos: Soja sos sadrži karbamate u tragovima, koji se javljaju u prirodi iz procesa fermentacije. Ekstrakt kvasca (hleb je u redu): Ekstrakt kvasca sadrži karbamate u tragovima, koji se prirodno pojavljuju iz procesa fermentacije.

Sirće: Sirće sadrži karbamate u tragovima, koji se javljaju u prirodi iz procesa fermentacije. Sirće se obično koristi kao prirodni insekticid.

Patlidžan; avokado; spanać; pasulj i mahunarke širokog lista, uključujući puter boraniju, beli pasulj ili grašak; agrumi, paradajz, banane, crvene šljive, suvo grožđe ili smokve: poznato je da sve ove biljke sadrže tragove insekticida i pesticida. Sve ove biljke su podložne infestaciji grinjama ili drugim sličnim štetočinama, za koje se, tokom poljoprivredne proizvodnje, koriste miticidi za njihovo suzbijanje.

Začinjena i termički obrađena hrana: Studije na životinjama i ljudima su pokazale, da oralni unos kapsaicina, može povećati proizvodnju toplote u telu za kratko vreme. Temperature iznad 37<0>C su štetne za demodeks.[25] Svako povećanje temperature ljudskog tela će dovesti do uznemirenosti grinja. Većina začinjene hrane sadrži kapsaicin. Kapsaicin je dobro poznat kao prirodni pesticid. Prvi pesticid, koji koristi isključivo kapsaicin, kao aktivni sastojak, registrovan je u Ministarstvu poljoprivrede SAD 1962. godine.[26] Može se pretpostaviti da gutanje kapsaicina, prirodnog miticida, ubija ili negativno utiče na grinje.

Hrana sa visokim sadržajem histamina: Hrana bogata histaminom izaziva crvenilo kod ljudi, koji imaju netoleranciju na histamin, što je odvojeno stanje od rozacee, ali može izazvati rumenilo lica ili crvenilo. Hrana proizvedena postupkom fermentacije, ima tendenciju da sadrži mnogo histamina, ali i karbamata. Međutim, hrana sa visokim sadržajem histamina, koja nije povezana sa procesom fermentacije, navodno, ne izaziva pojavu rozacee.

Pića

Alkohol, posebno crno vino, pivo, burbon, džin, votka ili šampanjac: alkohol, a posebno crno vino, sadrži karbamate u tragovima, koji se javljaju u prirodi iz procesa fermentacije. Takođe, sam alkohol je miticid. Povišeni nivoi alkohola u krvi će, verovatno, uznemiriti ili ubiti grinje. Crveno vino, jedan od najpoznatijih i dobro dokumentovanih uzroka pojave rozacee, obično ima najveću koncentraciju karbamata, od svih alkoholnih pića.

Topla pića, uključujući vruć sajder, toplu čokoladu, kafu ili čaj: Ispijanje toplih napitaka će blago povećati temperaturu lica, uznemirujući ili ubijajući grinje. [25]

Proizvodi za negu kože: Neka kozmetika i sprejevi za kosu, posebno oni, koji sadrže alkohol, hamamelis ili mirise; hidro-alkoholne ili acetonske supstance; bilo koja supstanca, koja izaziva crvenilo ili peckanje.

Kozmetika obično sadrži karbamate, a alkohol, koji se obično koristi u proizvodima za negu kože, je miticid. Gore navedeni hamamelis, koristi se kao prirodni insekticid ili sredstvo protiv štetočina. Takođe, mnogi mirisi sadrže alkohol ili tragove u količini jedinjenja, kao što je smola Boswellia sacra, koja se koristi za proizvodnju tamjana, takođe nazvana olibanum, koja je aromatična smola dobijena od stabala iz roda Indijski tamjan (Boswellia), posebno Boswellia sacra. Tamjan se, obično, koristi u mirisima i kozmetici. Boswellia sacra smola je prirodni inhibitor acetilholinesteraze, tako da bi trebalo da se koristi za ubijanje demodeksa i, eventualno, lečenje rozacee.

Kumarin je još jedan prirodni inhibitor acetilholinesteraze, on je mirisno, organsko, hemijsko jedinjenje, u hemijskoj klasi benzopirona, koji je bezbojna kristalna supstanca u svom standardnom stanju. To je prirodna supstanca, koja se nalazi u mnogim biljkama. Naziv potiče od francuskog izraza za zrno tonke, coumarou, jednog od izvora iz kojeg je kumarin prvi put izolovan, kao prirodni proizvod, 1820. godine Ima slatkast miris, lako se prepoznaje kao miris tek pokošenog sena i koristi se u parfemima od 1882. godine. Postoji pet prirodnih inhibitora acetilholinesteraze, koji takođe mogu da ubiju demodeks i mogu biti efikasni u lečenju rozacee. Oni su navedeni niže u tekstu.

Drugi inhibitori acetilholinesteraze, koji se pojavljuju u nastavku, takođe, mogu biti ciljani u odgovarajućim formulacijama za ubijanje demodeks grinja i lečenje rozacee. Uzročna veza između crvenjenja i ovih prirodnih jedinjenja, koja se koriste u mirisima i kozmetici, a koja izazivaju crvenilo, takođe može da se koristi za ubijanje demodeks grinja, koji se razmnožava bacilom o. bakterije u ljudskom epidermu, što uzrokuje da pacijenti sa rozaceom imaju imuni odgovor na bakterije.

Prirodni karbamati su inhibitori acetiholinesteraze i imaju miticidne sposobnosti. Primeri prirodnih jedinjenja koja pokazuju sposobnost inhibicije acetilholinesteraze: huperzin A; glantamin; onkidal; kumarin; Celastrus paniculatus; indijski tamjan (Boswellia).

Pacijent 1. 30-godišnji muškarac bele rase, težak oko 83 kg, koji pokazuje kliničke dokaze rozacee tokom 3 godine i lečen je sa ograničenim uspehom oralnim tetraciklinom i lokalnim metronidazolom i lokalnim kortizonima.

Koža lica pokazuje eritem u sredini lica i crvenilo sa formiranjem papula i pustula. Pored toga, kapci ukazuju na hronični blefaritis. Koža je takođe pokazala skaliranje i ljuštenje.

Pacijentu se daje inhibitor acetilholinesteraze dihlorvos, 1% rastvor po težini, sa volumetrijskom primenom od oko 1,2 mg/kg telesne težine. Pacijent je nakon tretmana 1% rastvorom dihlorvosa pokazao remisiju kožnog oboljenja rozacee. Vidi, npr., PCT Pub. br. WO 2015/017328.

Dekodeks ima ekstremnu osetljivost na inhibitore acetilholinesteraze, kao što je dihlorvos. Autor može da vidi upotrebu karbamata, kao inhibitora acetilholinesteraze u lečenju rozacee oralno ili lokalno. Konkretno, neostigmin i rivastigmin, dva inhibitora acetiholinesteraze, koji se trenutno koriste za lečenje Alchajmerove bolesti. Druga jedinjenja, koja se trenutno procenjuju, uključuju, ali nisu ograničena na sledeće karbamate: Aldicarb; Bendiocarb; Bufencarb; Carbaryl; Carbendazim; Carbetamide; Carbofuran; Carbosulfan; Chlorbufam; Chloroprofam; Ethiofencarb; Formetanate; Methiocarb; Methomyl; Oxamyl; Phenmedipham; Pinmicarb; Pirimicarb; Propamocarb; Propham; Propoxur; Butocarboxim; Carbanolate; Promacyl; Thiocarboxime; Thiofanox; Benomyl; Metolcarb.

Referentna literatura:

[1] Kligman AM & Christensen MS. (2011) Demodex folliculorum: Requirements for Understanding Its Role in Human Skin Disease. Journal of Investigative Dermatology.131: 8-10

[2] Despommier, D, Gwadz RW, Hotez PJ and Knirsch CA. Parasitic Diseases.5th ed. New York: Apple Trees Production, LLC.2006

1

[3] Hsu CK, Hsu MM, Lee JY. (2009) Demodicosis: a clinicopathological study. J Am Acad Dermatol.60(3): 453-62

[4] Lacey N, Kavanagh K, Tseng SC. (2009) Under the lash: Demodex mites in human diseases. Biochem (Lond).31(4): 2-6

[5] Liua J, Sheha H, & Tsenga SCG. (2010) Pathogenic role of Demodex mites in blepharitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol.10(5): 505-510.

[6] Thomson, W. T. 1976. Agricultural chemicals - book 1: insecticides, acaricides, and ovicides. Revised ed. Thomson Publ., Indianapolis, IN.232 pp.

[7] The Pesticide Manual: A World Compendium, 7th ed.1983. C.R. Worthing, ed. The British Crop Protection Council, Croydon, England.695 pp.

[8] Američko odeljenje za zdravlje ljudi i usluge, Nacionalni institut za profesionalnu bezbednost i zdravlje.1981. Occupational health guidelines for chemical hazards. F. W. Mackinson, R. S. Stricoff, L. J. Partridge, Jr., and A. D.30 Little, Inc., eds. DHHS (NIOSH) Publ. No.81-123. Washington, DC.

[9]. Američka konferencija vladinih industrijskih higijeničara. 1984. TLVs: threshold limit values for chemical substances and physical agents in the work environment and biological exposure indices with intended changes for 1984-85. Cincinnati, OH.116 pp.

[10] Farm Chemicals Handbook, 70th ed.1984. R. T. Meister, G. L. Berg, C. Sine, S. Meister, and J. Poplyk, eds.Meister Publishing Co., Willoughby, OH.

[11] Demodex mites: Facts and controversies. Elston DM. Department of Dermatology, Geisinger Medical Center, N Academy Ave, Danville, Danville, PA 17822-5206, USA. Clin Dermatol. 2010 September - October;28(5):502-504.

[12] Mite-related bacterial antigens stimulate inflammatory cells in rosacea. Lacey N, Delaney S, Kavanagh K, Powell FC. Br J Dermatol.2007 Sep;157(3):474-81. Epub 2007 Jun 26

[13] The potential role of Demodex folliculorum mites and bacteria in the induction of rosacea. Stanislaw Jarmuda, Niamh O’Reilly, Ryszard Zaba, Oliwia Jakubowicz, Andrzej Szkaradkiewicz and Kevin Kavanagh. Journal of Medical Microbiology, 2012 DOI: 10.1099/jmm.0.048090-0 Članak u PubMed

[14] Positive correlation between serum immuno-reactivity to Demodex-associated Bacillus proteins and Erythematotelangiectic Rosacea. O’Reilly N, Menezes N, Kavanagh K. Br J Dermatol.2012 Jun 18. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.11114.x.

[15] Rosacea Review, Fall 2010, NRS-Funded Studies Advance Knowledge of Rosacea’s Causes

[16] Rosaceam Like Demodicidosis, SAMUEL AYRES, JR., M.D., Los AngelesCalifornia Medicine, June 1963

[17] Something to Blush About, Medical Breakthoughs, Ivanhoe Newswire, December 11, 2007, navodi se British Journal of Dermatology, 2007; 157:474-481

1

[18] Rosacea Diagnosis and Management, strane 69, 70 od strane Frank C. Powell, Informa Healthcare, 2008

[19] Empirical treatment is key to identifying rosacea, other dermatoses, Modern Medician, John Jesitus, 1 novembar 2007

[20] „New Study Shows Role for Bacteria in Development of Rosacea Symptoms“ (Saopštenje za medije). National RosaceaSociety.2004-05-03. Preuzeto 2008-09-27.

[21] Rosacea.org: The National Rosacea Society

[22] Lisa Faulkner: My unsightly rosacea - Celebrity gossip on Now Magazine

[23] Američko odeljenje za zdravlje ljudi i usluge. Hazardous Substances Databank (HSDB, online database). National Toxicology Information Program, National Library of Medicine, Bethesda, MD.

1993.

[24] Gordts, L., and van Haver, W. (1972). [Detection and determination of lindane and other organochlorine pesticides in chocolate]. Arch Belg Med Soc 30, 170-176.

[25] Ya E Zhao, Na Guo, Li Ping WU (January 2009) „The Effect of temperature on the viability of Demodex folliculorumand Demodex brevis.

[26] „R.E.D. Facts for Capsaicin“. Agencija za zaštitu životne sredine Sjedinjenih Država 2012-11-13.

[27] Drake, L. (2003, April 1). Q&A: Coffee or Tea @ Localized Flare-ups. Preuzeto 11. juna 2015. http://www.rosacea.org/rr/2003/spring/qa.php

[28] Wilkin J. Oral thermal-induced flushing in erythematelangiectatic rosacea. Journal of Investigative Dermatology.

[29] Pohanka M1, Dobes P. Caffeine inhibits acetylcholinesterase, but not butyrylcholinesterase. Int J Mol Sci.2013 May 8;14(5):9873-82. doi: 10.3390/ijms14059873. Military Health Sciences, University of Defense, Trebesska 1575, 50001 Hradec Kralove, Češka Republika.

[30] Čolović, M., Krstić, D., Lazarević-Pašti, T., Bondžić, A., & Vasić, V. (n.d.). Acetylcholinesterase Inhibitors: Pharmacology and Toxicology. Preuzeto 11. juna 2015, sa http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3648782/

Prateće reference za eitl karbamate, koji se javljaju u hrani i pićima, povezanim sa izbijanjem rozacee.

NTP Nacionalni toksikološki program, NIEHS, Nacionalni institut za zdravlje, Eleventh Report on Carcinogens, Urethane, 2005. Pristupljeno 13. maja 2006. godine

Segal, M Too Many Drinks Spiked with Urethane, Američka administracija za hranu i lekove, septembar 1988

Haddon W F, M I Mancini, M Mclaren, A Effio, L A Harden, R I Egre, & J L Bradford (1994). Cereal Chemistry 71 (2): 207-215.

1

Matsudo T, T Aoki, K Abe, N Fukuta, T Higuchi, M Sasaki & K Uchida (1993). „Determination of ethyl carbamate in soy sauce and its possible precursor“. J Agric Food Chem 41 (3): 352-356. doi:10.1021/jf00027a003.

American Journal of Enology and Viticulture 57 (2): 113-124.2006.

Butzke, C E & L F Bisson, Ethyl Carbamate Preventative Action Manual, Depart, of Viticulture &

Enology, U. of CA, Davis, CA, for US FDA, 1997 pristupljeno 13. maja 2006

www.ec.gc.ca/subsnouvelles-newsubs/default.asp?lang=En&n=AECC21AD-1

Zhao et al. „A met-analysis of association between acne vulgaris and Demodex infestation.“ J. Zhejiang Univ.-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2012:13(3):192-202.

PRIMER: PRIMENA I FORMULACIJA

Soli i prolekovi: Pronalazak razmatra farmaceutski aktivna jedinjenja ili jedinjenja hemijski sintetizovana ili formirana in vivo, biotransformacijom u jedinjenja, koja su ovde navedena.

Jedinjenja ovog pronalaska i jedinjenja korisna u postupcima ovog pronalaska, uključuju ona jedinjenja i formule(e) opisane ovde i farmaceutski prihvatljive soli i estre tih jedinjenja. U realizacijama, soli obuhvataju sve soli izvedene iz kiselina i baza, ovde navedenih formula, koje su prihvatljive za upotrebu u ljudskoj ili veterinarskoj primeni. U realizacijama, termin estar se odnosi na hidrolizujuće estre jedinjenja, sa nazivima i formulama ovde datim. U realizacijama, soli i estri jedinjenja, sa formulama ovde datim, mogu uključiti one, koji imaju ista ili bolja terapeutska, dijagnostička ili farmaceutska (ljudska ili veterinarska) opšta svojstva, kao jedinjenja ovde navedenih formula. U jednom aspektu, kompozicija pronalaska je jedinjenje ili so ili njegov estar pogodan za farmaceutske formulacije.

Jedinjenja pronalaska, korišćena u postupcima pronalaska, mogu imati oblike prolekova. Prolekovi jedinjenja pronalaska su korisni u realizacijama, uključujući kompozicije i metode. Svako jedinjenje, koje će biti konvertovano in vivo, kako bi se obezbedio biološki, farmaceutski, dijagnostički ili terapeutski aktivan oblik jedinjenja pronalaska, je prolek. Različiti primeri i oblici prolekova, su dobro poznati u tehnici. Primeri prolekova mogu se naći, između ostalog, u: Design of Prodrugs, urednik H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); Methods in Enzymology, Vol.42, na str.309-396, priredio K. Widder, et. al. (Academic Press, 1985); Textbook of Drug Design and Development, urednik Krosgaard-Larsen i H. Bundgaard, Poglavlje 5, „Design and Application of Prodrugs“, H. Bundgaard, na str. 113-191 (1991); H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol.8, str.1-38 (1992); H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.77, str.285 (1988); i Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, strane 388-392). Prolek, kao što je farmaceutski prihvatljiv prolek, može predstavljati prolekove jedinjenja pronalaska, koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja, bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskih odgovora i sličnog, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizik i koji su delotvorni za njihovu nameravanu upotrebu.

Prolekovi pronalaska, mogu se brzo transformisati in vivo u matično jedinjenje ovde opisanog jedinjenja, na primer, hidrolizom u krvi ili drugim procesima ćelije, tkiva, organa ili sistema. Dalja diskusija je data u sledećim izvorima: T. Higuchi i V. Stella, Pro-dros as Novel Delivery Systems, V.14 od A.C.S. Simposium Series; i u Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).

Aktivni sastojci pronalaska mogu biti formulisani sa farmaceutski prihvatljivim anjonima i/ili katjonima. Farmaceutski prihvatljivi katjoni uključuju, između ostalog, katjone alkalnih metala (npr. Li<+>, Na<+>, K<+>), zemnoalkalne metale katjona (npr. Ca<2>+, Mg<2>+), netoksičnih katjona teških metala i amonijuma (NH4<+>) i supstituisanog amonijuma (N(R')4<+>, gde je R' vodonik, alkil ili supstituisani alkil, tj., uključujući metil, etil ili hidroksietil, posebno trimetil amonijum, trietil amonijum i trietanol amonijum katjone).

1

Farmaceutski prihvatljivi anjoni uključuju, između ostalog, halogenide (npr. F-, Cl-, Br-, At-), sulfate, acetate (npr. acetat, trifluoracetat), askorbate, aspartate, benzoate, citrate i laktat.

Farmaceutski prihvatljive soli, obuhvataju farmaceutski prihvatljive anjone i/ili katjone. Kako se ovde koristi, izraz „farmaceutski prihvatljiva so", može se odnositi na kisele adicione soli ili bazne adicione soli jedinjenja u ovom pronalasku. Farmaceutski prihvatljiva so je svaka so, koja zadržava bar deo aktivnosti matičnog jedinjenja i ne daje značajan štetan ili nepoželjan efekat na subjekta kome se daje i u kontekstu u kome se primenjuje. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju metalne komplekse i soli i neorganskih i organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli metala, kao što su aluminijum, kalcijum, gvožđe, magnezijum, mangan i kompleksne soli. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, kisele soli, kao što su sirćetna, asparaginska, alkilsulfonska, arilsulfonska, aksetil, benzensulfonska, benzojeva, bikarbonska, bisulfonska, bitartarna, buterna, kalcijum edetat, kamsilna, karbonska, hlorobenzojeva, cileksetilna, limunska, edetska, edisilna, estolna, ezilna, ezilična, mravlja, fumarna, gluceptična, glukonska, glutaminska, glikolna, glikolilarsanilna, heksamična, heksilresorsjonična, hidrabamična, bromovodična, hlorovodonična, jodovodna, hidroksinaftoična, izetionska, mlečna, laktobionska, meleinska, malinetilsulfonska, malofonska, malinetilsulfonska, malofonska metilsumporna, sluz, mukonska, napsilna, azotna, oksalna, p-nitrometansulfonska, pamoična, pantotenska, fosforna, monovodonik fosforna, dihidrogenfosforna, ftalna, poligalakturonska, propionska, salicilna, stearinska, sukcinska, sulfaminska, sulfanska, sulfonska, sumporna, taninska, vinska, teoklična, toluensulfonska i slično. Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti izvedene iz amino kiselina, uključujući, ali ne ograničavajući se na cistein. Druge farmaceutski prihvatljive soli mogu se naći, na primer, u Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Verlag Helvetica Chimica Acta, Cirih, 2002. (ISBN 3-906390-26- 8).

Efikasnost: Tipično, jedinjenje pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se daje subjektu u dijagnostički ili terapeutski efikasnoj količini. Stručnjak u ovoj oblasti uobičajeno, može odrediti odgovarajuću dozu.

Kompozicije za oralnu primenu mogu se, na primer, pripremiti na način, da pojedinačna doza u jednom ili više oralnih preparata sadrži najmanje oko 20 mg ovog jedinjenja po kvadratnom metru površine tela subjekta ili najmanje oko 50, 100, 150, 200, 300, 400 ili 500 mg ovog jedinjenja po kvadratnom metru površine tela subjekta (prosečna površina tela za čoveka je, na primer, 1,8 kvadratnih metara). Konkretno, pojedinačna doza kompozicije za oralnu primenu može da sadrži od oko 20 do oko 600 mg, a u nekim aspektima od oko 20 do oko 400 mg, u drugom aspektu od oko 20 do oko 300 mg i u još jednom aspektu od oko 20 do oko 200 mg ovog jedinjenja, po kvadratnom metru površine tela subjekta. Kompozicije za parenteralnu primenu mogu se pripremiti na način da jedna doza sadrži najmanje oko 20 mg prisutnog jedinjenja po kvadratnom metru površine tela subjekta ili najmanje oko 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 ili 500 mg ovog jedinjenja po kvadratnom metru površine tela subjekta. Konkretno, pojedinačna doza u jednom ili više parenteralnih preparata sadrži od oko 20 do oko 500 mg, a u određenim aspektima od oko 20 do oko 400 mg, u drugom aspektu od oko 20 do oko 450 mg, i u još jednom aspektu od oko 20 do oko 350 mg ovog jedinjenja, po kvadratnom metru površine tela subjekta. Treba razumeti da ovi oralni i parenteralni dozni promeri, predstavljaju opšte poželjne promere doziranja i nisu namenjeni da ograničavaju pronalazak. Režim doziranja, koji se stvarno koristi, može da varira u velikoj meri i, prema tome, može da odstupi od opšte preferiranog režima doziranja. Predviđeno je da će stručnjak u ovoj oblasti prilagoditi ove promere pojedinačnom subjektu.

Toksičnost i terapeutska efikasnost takvih jedinjenja i biokonjugata, mogu se odrediti standardnim farmaceutskim postupcima u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama za određivanje LD50(doza smrtonosna za 50% populacije) i ED50, (doza koja je terapeutski efikasna kod 50% populacije). Odnos doze između toksičnih i terapijskih efekata je terapeutski indeks, koji se može izraziti kao odnos LD50/ED50. Poželjna su jedinjenja i biokonjugati, koji pokazuju velike terapeutske indekse. Dok se jedinjenja i biokonjugati, koji pokazuju toksične sporedne efekte, mogu koristiti, treba voditi računa o

1

dizajniranju sistema za isporuku, koji cilja takva jedinjenja i biokonjugate na mesto zahvaćeno bolešću ili poremećajem, kako bi se minimiziralo potencijalno oštećenje nezahvaćenih ćelija i smanjila neželjena dejstva.

Podaci dobijeni iz testova ćelijske kulture i studija na životinjama, mogu se koristiti u formulisanju niza doza za upotrebu kod ljudi i drugih sisara. Doziranje takvih jedinjenja i biokonjugata je poželjno u promeru cirkulišuće koncentracije u plazmi ili drugim telesnim tečnostima koje uključuju ED50i pružaju klinički efikasne rezultate (tj. smanjenje simptoma bolesti). Doziranje može da varira unutar ovog promera, u zavisnosti od oblika doziranja koji se koristi i načina primene. Za bilo koje jedinjenje i biokonjugat ovog pronalaska, terapeutski efikasna količina, može se inicijalno proceniti iz testova ćelijske kulture. Doziranje se može formulisati u životinjskim modelima, kako bi se postigao opseg koncentracije u cirkulišućoj plazmi, koji uključuje ED50(koncentraciju test jedinjenja, koja postiže polumaksimalnu inhibiciju simptoma), kako je određeno u ćelijskoj kulturi. Takve informacije se mogu koristiti za preciznije određivanje korisnih doza kod ljudi i drugih sisara. Nivoi jedinjenja i biokonjugata u plazmi, mogu se meriti, na primer, tečnom hromatografijom visokih performansi.

Količina jedinjenja ili biokonjugata koja može biti kombinovana sa farmaceutski prihvatljivim nosačem za proizvodnju jednog doznog oblika će varirati u zavisnosti od pacijenta koji se leči i posebnog načina primene. Stručnjaci će razumeti da jedinični sadržaj jedinjenja/biokonjugata sadržan u pojedinačnoj dozi svakog doznog oblika, ne mora, sam po sebi, da čini terapeutski efikasnu količinu, jer se neophodna terapeutski efikasna količina može postići primenom većeg broja pojedinačnih doza. Izbor doziranja zavisi od doznog oblika koji se koristi, stanja koje se leči i posebne svrhe, koja treba da se postigne, u skladu sa određivanjem od strane stručnjaka u ovoj oblasti.

Doziranje i režim doziranja za lečenje bolesti ili stanja mogu biti odabrani u skladu sa različitim faktorima, uključujući tip, starost, težinu, pol, ishranu i/ili zdravstveno stanje pacijenta, put primene, farmakoloških razmatranja kao što su aktivnost, efikasnost, farmakokinetički i/ili toksikološki profili određenog jedinjenja/biokonjugata koji se koristi, da li se koristi sistem za isporuku jedinjenja/biokonjugata i/ili da li se jedinjenje/biokonjugat primenjuje kao pro-lek ili deo kombinacije lekova. Dakle, režim doziranja, koji se stvarno koristi, može da varira u velikoj meri od subjekta do subjekta, ili od bolesti do bolesti i različiti načini primene mogu da se koriste u različitim kliničkim okruženjima.

Identifikovana jedinjenja/biokonjugati prate, leče, inhibiraju, kontrolišu i/ili sprečavaju, ili bar delimično zaustavljaju ili delimično sprečavaju, bolesti i stanja od interesa i mogu se davati subjektu u terapeutski efikasnim količinama i opciono dijagnostički efektivnim količinama. Kompozicije/formulacije ovog pronalaska, sadrže terapeutski efikasnu količinu (koja opciono može uključiti dijagnostički efektivnu količinu), najmanje jednog jedinjenja ili biokonjugata ovog pronalaska. Subjekti, koji primaju tretman koji uključuje jedinjenje/biokonjugat pronalaska, su poželjno životinje (npr. sisari, gmizavci i/ili ptice), poželjnije ljudi, konji, krave, psi, mačke, ovce, svinje i/ili kokoške, a najpoželjnije ljudi.

Primena: Poželjna kompozicija zavisi od načina primene. Bilo koji način davanja može se koristiti sve dok je cilj jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli dostupan putem tog načina. Pogodni putevi primene uključuju, na primer, oralni, intravenski, parenteralni, inhalacioni, rektalni, nazalni, lokalni (npr. transdermalni i intraokularni), intravezikalni, intratekalni, enteralni, plućni, intralimfatični, intrakavitalni, vaginalni, transuretralni, intradermalni, auralni, intramamarni, bukalni, ortotopični, intratrahealni, intralezijski, perkutani, endoskopski, transmukozni, sublingvalni i intestinalni put primene.

Ovde je opisan postupak za lečenje medicinskog stanja, koji obuhvata davanje subjektu (npr. pacijentu), kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine kompozicije pronalaska, kao što je kompozicija inhibitora acetilholinesteraze. Ovde je opisan postupak za dijagnostikovanje ili pomoć u

2

dijagnozi medicinskog stanja, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno, dijagnostički efikasne količine kompozicije pronalaska. U jednom rešenju, medicinsko stanje je stanje kože ili dermatološka oboljenja.

Dijagnostičke i terapeutske formulacije ovog pronalaska, mogu se davati same, ali se mogu primeniti sa farmaceutskim nosačem, odabranim na osnovu izabranog puta primene i standardne farmaceutske prakse.

Bilo koji pogodan oblik primene, može se koristiti u vezi sa dijagnostičkim i terapeutskim formulacijama pronalaska.

Sadašnje kompozicije, preparati i formulacije mogu se formulisati u dijagnostičke ili terapeutske kompozicije za lokalnu primenu. Lokalna primena kompozicija, preparata i formulacija takođe, može uključivati kreme, gelove, rastvore, i tako dalje Predmetne kompozicije, preparati i formulacije se primenjuju u dozama efikasnim za postizanje željenog dijagnostičkog i/ili terapeutskog efekta. Takve doze mogu da variraju u velikoj meri, u zavisnosti od konkretnih kompozicija koje se koriste u kompoziciji, organa ili tkiva, koji se ispituju, opreme koja se koristi u kliničkoj proceduri, efikasnost postignutog lečenja i sl. Ove kompozicije, preparati i formulacije, sadrže efikasnu količinu kompozicije(a), zajedno sa konvencionalnim farmaceutskim nosačima i ekscipijentima, koji su odgovarajući za tip primene koji se razmatra. Ove kompozicije, preparati i formulacije, mogu takođe opciono uključiti stabilizatore i agense za poboljšanje penetracije u kožu.

(i) Parenteralna primena: Jedinjenja i biokonjugati, kao što su ovde opisani, mogu se formulisati za parenteralno davanje injekcijom (npr. bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom). Formulacije za injekcije mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze u ampulama ili u višedoznim kontejnerima, sa opcionim dodatkom konzervansa. Parenteralni preparat se može staviti u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu ili bočice sa više doza od stakla, plastike ili nečeg sličnog. Formulacija može imati takve oblike, kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima i može da sadrži sredstva za formulaciju, kao što su agensi za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju.

Na primer, parenteralni preparat može biti sterilni rastvor ili suspenzija za injekcije, u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču (npr. kao rastvor u 1,3-butandiolu). Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima, koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu može se koristiti bilo koje blago fiksno ulje uključujući sintetičke monoili di-gliceride. Pored toga, masne kiseline, kao što je oleinska kiselina, mogu se koristiti u parenteralnom preparatu.

Kao drugi izbor, jedinjenja, kao što je ovde opisano, mogu se formulisati u obliku praha za konstituisanje sa odgovarajućim nosačem, kao što je sterilna voda bez pirogena, pre upotrebe. Na primer, jedinjenje/biokonjugat, pogodan za parenteralnu primenu, može uključivati sterilni izotonični fiziološki rastvor, koji sadrži između 0,1% i 90% težine po zapremini jedinjenja/biokonjugata. Na primer, rastvor može da sadrži od oko 5 procenata do oko 20 procenata, poželjnije od oko 5 procenata do oko 17 procenata, poželjnije od oko 8 do oko 14 procenata i najpoželjnije oko 10 procenata težine po zapremini jedinjenja/biokonjugata. Preparat rastvora ili praha takođe, može da sadrži sredstvo za rastvaranje i lokalni anestetik, kao što je lignokain, kako bi se ublažio bol na mestu injekcije. Drugi postupci parenteralne isporuke jedinjenja/biokonjugata će biti poznati stručnjacima.

(ii) Oralna primena: Za oralnu primenu, jedinjenje/biokonjugat, kao što je ovde opisano, može biti formulisano da bude u obliku tableta ili kapsula pripremljenih na konvencionalne načine, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (npr. ekscipijenti kao što su vezivni agensi, fileri, lubrikanti i dezintegranti).

(iii) Primena sa kontrolisanim oslobađanjem: Preparati sa kontrolisanim oslobađanjem (ili produženim oslobađanjem) mogu se formulisati da produže aktivnost jedinjenja/biokonjugata i smanje učestalost doziranja. Preparati sa kontrolisanim oslobađanjem se, takođe, mogu koristiti da utiču na vreme početka delovanja ili druge karakteristike, kao što su nivoi jedinjenja/biokonjugata u krvi i, posledično, utiču na pojavu neželjenih efekata.

Preparati sa kontrolisanim oslobađanjem mogu biti osmišljeni da inicijalno oslobađaju količinu jedinjenja/biokonjugata koja proizvodi željeni terapeutski efekat i postepeno i kontinuirano oslobađaju druge količine jedinjenja/biokonjugata kako bi se održao nivo terapeutskog efekta tokom dužeg vremenskog perioda. Kako bi se održao skoro konstantan nivo jedinjenja/biokonjugata u telu, jedinjenje/biokonjugat se može osloboditi iz doznog oblika brzinom, koja će zameniti količinu jedinjenja/biokonjugata, koji se metaboliše i/ili izlučuje iz tela. Kontrolisano oslobađanje jedinjenja/biokonjugata, može biti stimulisano različitim induktorima, na primer, promenom pH, promenom temperature, enzimima, vodom i/ili drugim fiziološkim uslovima ili molekulima.

Sistemi sa kontrolisanim otpuštanjem mogu uključivati, na primer, infuzionu pumpu, koja se može koristiti za davanje jedinjenja/biokonjugata na način sličan onom, koji se koristi za isporuku insulina ili hemoterapije u telo u načelu, ili u određene organe ili tumore. Tipično, korišćenjem takvog sistema, jedinjenje/biokonjugat se primenjuje u kombinaciji sa biorazgradivim, biokompatibilnim polimernim implantom, koji oslobađa jedinjenje/biokonjugat, tokom kontrolisanog vremenskog perioda na odabranom mestu. Primeri polimernih materijala uključuju polianhidride, poliortoestre, poliglikolnu kiselinu, polimlečnu kiselinu, polietilen vinil acetat i kopolimere i njihove kombinacije. Pored toga, sistem sa kontrolisanim oslobađanjem se može postaviti u blizinu terapeutskog cilja (npr. organa, tkiva ili grupe ćelija), što zahteva samo delić sistemske doze.

Jedinjenja/biokonjugati, onako kako su ovde opisani, mogu se davati drugim sredstvima sa kontrolisanim oslobađanjem ili uređajima za isporuku, koji su dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti. To uključuje, na primer, hidropropilmetil celulozu, druge polimerne matrice, gelove, permeabilne membrane, osmotske sisteme, višeslojne premaze, mikročestice, lipozome, mikrosfere, ili slično, ili kombinaciju bilo čega od gore navedenog, kako bi se obezbedio željeni profil oslobađanja u različitim proporcijama. Drugi postupci isporuke jedinjenja/biokonjugata sa kontrolisanim oslobađanjem, biće poznati stručnjacima.

(iv) Primena inhalacijom: Jedinjenja/biokonjugati, onako kako su ovde opisani, mogu se davati direktno u pluća pacijenta/subjekta inhalacijom. Za primenu inhalacijom, jedinjenje/biokonjugat, može da se isporučuje u pluća pomoću više različitih uređaja. Na primer, inhalator sa određenim dozama („MDI“), koji koristi kanistere, koji sadrže pogodan propelant niske tačke ključanja, na primer, dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen-dioksid ili drugi pogodan gas može se koristiti za isporuku jedinjenja/biokonjugata direktno pluća. MDI uređaji su dostupni od brojnih dobavljača kao što su 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, GlaxoSmithKline, Merck & Co. i Vectura.

Kao alternativa, uređaj za inhaliranje suvog praha (DPI – Dry Powder Inhaler), može se koristiti za davanje jedinjenja/biokonjugata u pluća. DPI uređaji obično koriste mehanizam kao što je eksplozija gasa, kako bi se stvorio oblak suvog praha unutar kontejnera, koji pacijent zatim može udahnuti. DPI uređaji su takođe dobro poznati u tehnici i mogu se kupiti od brojnih dobavljača, koji uključuju, na primer, GlaxoSmithKline, Nektar Therapeutics, Innovata i Vectura. Popularna varijacija je sistem višestrukih doza DPI („MDDPI"), koji omogućava isporuku više od jedne terapeutske doze. MDDPI uređaji su dostupni kod kompanija, kao što su AstraZeneca, GlaxoSmithKline, TEVA, Merck & Co., SkyePharma i Vectura. Na primer, kapsule i kertridži sa želatinom za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru, mogu da se formulišu tako da sadrže mešavinu praha jedinjenja/biokonjugata i pogodne praškaste baze za ove sisteme, kao što je laktoza ili skrob.

Drugi tip uređaja koji se može koristiti za isporuku jedinjenja/biokonjugata u pluća je uređaj za raspršivanje tečnosti, koji isporučuje, na primer, Aradigm Corporation. Sistemi za raspršivanje tečnosti koriste izuzetno male rupe za mlaznice za aerosolizaciju tečnih formulacija jedinjenja/biokonjugata, koje se zatim mogu direktno udahnuti u pluća. Na primer, nebulizator se može koristiti za isporuku jedinjenja/biokonjugata u pluća. Nebulizatori stvaraju aerosole od formulacija tečnih jedinjenja/biokonjugata koristeći, primerice, ultrazvučnu energiju za formiranje finih čestica, koje se mogu lako udahnuti. Primeri nebulizatora uključuju uređaje koje isporučuju Aventis i Battelle.

U drugom primeru, elektrohidrodinamički („EHD“) aerosol uređaj se može koristiti za isporuku jedinjenja/bio-konjugata u pluća. EHD aerosol uređaji koriste električnu energiju za aerosolizaciju tečnih jedinjenja/biokonjugata ili suspenzija. Elektrohemijska svojstva formulacije jedinjenja/biokonjugata su važni parametri za optimizaciju, kada se ovo jedinjenje/biokonjugat isporučuje u pluća pomoću EHD aerosol uređaja. Takvu optimizaciju rutinski izvodi neko ko je vešt u ovoj oblasti. Druge metode intra-pulmonalne isporuke jedinjenja/biokonjugata će biti poznate stručnjaku iz ove oblasti.

Formulacije tečnog jedinjenja/biokonjugata pogodne za upotrebu sa nebulizatorima i uređajima za raspršivanje tečnosti i EHD aerosol uređajima će obično uključivati jedinjenje/biokonjugat sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Kao što je ovde opisano, farmaceutski prihvatljiv nosač je tečnost, kao što je alkohol, voda, polietilen glikol ili perfluorougljenik. Opciono, drugi materijal se može dodati, kako bi se promenila svojstva aerosola rastvora ili suspenzije jedinjenja/biokonjugata. Na primer, ovaj materijal može biti tečnost, kao što je alkohol, glikol, poliglikol ili masna kiselina.

Stručnjacima su poznati drugi postupci formulisanja rastvora tečnih jedinjenja/biokonjugata ili suspenzija pogodnih za upotrebu u aerosol uređajima.

(v) Depo administracija: Jedinjenje/biokonjugat, kako je ovde opisano, može se formulisati kao depo preparat. Takve formulacije dugog dejstva mogu se davati implantacijom (npr. subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Shodno tome, jedinjenje/biokonjugat se može formulisati sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima, kao što je emulzija u prihvatljivom ulju ili smoli za izmenjivanje jona, ili kao slabo rastvorljivi derivati, kao što je slabo rastvorljiva so. Drugi postupci depo isporuke jedinjenja/biokonjugata će biti poznati stručnjacima.

(vi) Lokalna primena: Za lokalnu primenu, jedinjenje/biokonjugat se može kombinovati sa farmaceutski prihvatljivim nosačem tako da se isporučuje efikasna doza, zasnovana na željenoj aktivnosti u rasponu od efektivne doze, na primer, od 1,0 µM do 1,0 mM . U jednom aspektu pronalaska, lokalna formulacija jedinjenja/biokonjugata, može se primeniti na kožu. Farmaceutski prihvatljiv nosač može biti u obliku, na primer, ali ne kao ograničenje, masti, kreme, gela, paste, pene, aerosola, supozitorija, jastučića ili geliranog štapića.

Lokalna formulacija može uključivati terapeutski efikasnu količinu jedinjenja/biokonjugata u oftalmološki prihvatljivom ekscipijentu, kao što je puferovani slani rastvor, mineralno ulje, biljna ulja, kao što su kukuruzno ili arahisovo ulje, vazelin, Migliol 182, rastvori alkohola ili lipozomi ili proizvodi poput lipozoma. Bilo koja od ovih formulacija takvih jedinjenja/biokonjugata, može uključivati konzervanse, antioksidante, antibiotike, imunosupresive i druge biološki ili farmaceutski efikasne agense, koji ne ispoljavaju značajan štetan efekat na jedinjenje/biokonjugat. Drugi postupci za topikalnu isporuku jedinjenja/biokonjugata će biti poznati stručnjacima i unutar obima pronalaska. Lokalne formulacije pronalaska, dalje, uključuju one koje sadrže jednu ili više kompozicija korisnih za prodiranje u kožu, kao što je dimetil sulfoksid (DMSO).

(vii) Rektalna primena: jedinjenja/biokonjugati, kao što su ovde opisani, mogu se formulisati u rektalnim formulacijama, kao što su supozitorije ili retencioni klistiri, koji uključuju konvencionalne baze supozitorija, kao što su kakao puter ili drugi gliceridi i/ili veziva i/ili nosači, kao što su trigliceridi,

2

mikrokristalin ćelije, tragakant ili želatin. Rektalne formulacije mogu da sadrže jedinjenje/biokonjugat u opsegu od 0,5% do 10% težinski, na primer. Drugi postupci rektalne primene jedinjenja/biokonjugata će biti poznati stručnjacima.

(viii) Drugi sistemi primene: Različiti drugi sistemi isporuke su poznati u tehnici i mogu se koristiti za primenu jedinjenja/biokonjugata pronalaska. Štaviše, ovi i drugi sistemi za isporuku mogu biti kombinovani i/ili modifikovani, kako bi se promovisala optimizacija primene jedinjenja/biokonjugata ovog pronalaska.

Primeri formulacija koje uključuju jedinjenja/biokonjugate ovog pronalaska, opisane su na drugom mestu u tekstu (jedinjenja/biokonjugati ovog pronalaska su naznačeni kao aktivni sastojak, ali stručnjaci u ovoj oblasti će prepoznati da kombinacije jedinjenja, takođe, treba da budu obuhvaćene ovim izrazom).

5.d: Formulacija: Ovde je opisan lek, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedne ili više kompozicija pronalaska, kao što je jedinjenje inhibitora acetilholinesteraze. Ovde je opisan lek, koji sadrži dijagnostički efikasnu količinu jedne ili više kompozicija pronalaska. Ovde je opisan postupak za pravljenje leka za lečenje ovde opisanog stanja, kao što je lečenje stanja kože ili dermatološke bolesti. Ovde je opisan postupak za pravljenje leka za dijagnozu ili pomoć u dijagnozi stanja, koje je ovde opisano, kao što je dijagnoza stanja kože ili dermatološke bolesti. Ovde je opisana upotreba jedne ili više kompozicija navedenih ovde za pravljenje leka za lečenje stanja kože ili dermatološke bolesti. Ovde je opisana upotreba jedne ili više kompozicija navedenih za lečenje bolesti. Ovde je opisana upotreba jedne ili više kompozicija navedenih za dijagnozu bolesti. Kompozicije, onako kako su ovde opisane, uključuju formulacije i preparate, koji sadrže jedan ili više prisutnih inhibitora acetilholinesteraze, obezbeđenih u vodenom rastvoru, kao što je farmaceutski prihvatljiva formulacija ili preparat. Opciono, kompozicije, onako kako su ovde opisane, dalje sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih surfaktanata, pufera, elektrolita, soli, nosača, veziva, obloga, konzervansa i/ili ekscipijenata.

Ovde je opisana farmaceutska formulacija, koja ima aktivni sastojak, koji sadrži kompoziciju pronalaska, kao što je jedinjenje inhibitora acetilholinesteraze. Ovde je opisan postupak sintetizacije kompozicije pronalaska ili njene farmaceutske formulacije, kao što je jedinjenje inhibitora acetilholinesteraze. Farmaceutska formulacija, kako je ovde opisana, sadrži jedan ili više ekscipijenata, nosača, razblaživača i/ili drugih komponenti, kako bi se razumelo u tehnici. Poželjno je da komponente ispunjavaju standarde National Formulary („NF“), United States Pharmacopeia („USP“; United States Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, Maryland), ili Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations (Sarfaraz K. Niazi, sva izdanja, ISBN: 9780849317521, ISBN 10: 0849317525; CRC Press, 2004). Videti, na primer, United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 30-NF 25), Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention (2007 i 2008) i svako od prethodnih izdanja; The Handbook of Pharmaceutical Excipients, koji su zajednički objavili Američko udruženje farmaceuta i farmaceutska štampa (Pharmaceutical Press (2005) (ISBN-10: 0853696187, ISBN-13: 978-0853696186)); Merck Index, Merck & Co., Rahway, N.J.; i Gilman et al., (eds) (1996); Goodman i Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press. U realizacijama, osnova formulacije formulacija pronalaska, sadrži fiziološki prihvatljive ekscipijente, naime, najmanje jedno vezivo, a opciono i druge fiziološki prihvatljive ekscipijente. Fiziološki prihvatljivi ekscipijenti su oni za koje se zna da su upotrebljivi u sektorima farmaceutske tehnologije i susednim oblastima, posebno oni navedeni u relevantnim farmakopejama (npr. DAB, Ph. Eur., BP, NF, USP), kao i drugi ekscipijenti, čija svojstva ne ometaju fiziološku upotrebu.

Farmaceutske kompozicije, koje uključuju terapeutski efikasnu količinu jedinjenja ili soli ovog pronalaska, kao i procesi za pravljenje takvih kompozicija su opisani ovde. Takve kompozicije, generalno, uključuju jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (npr. ekscipijente, nosače, pomoćne supstance, adjuvanse, razblaživače) i mogu uključivati druge aktivne sastojke. Formulisanje ovih kompozicija može se postići različitim metodama poznatim u tehnici. Opšta diskusija o ovim metodama može se naći kod, na primer, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975). Videti takođe, Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, Nev Iork, N. Y., 1980).

Dijagnostičke i terapeutske formulacije, onako kako su ovde opisane i lekovi, kao što su ovde opisani, mogu dalje da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenata, pufera, emulgatora, surfaktanata, elektrolita ili razblaživača. Takve kompozicije i lekovi se pripremaju u skladu sa prihvatljivim farmaceutskim procedurama, kao što su, na primer, procedure opisane u Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985).

Kompozicije koje su ovde opisane, uključuju formulacije i preparate, koji sadrže jedno ili više ovih jedinjenja datih u vodenom rastvoru, kao što je farmaceutski prihvatljiva formulacija ili preparat. Kao alternativa, kompozicije koje su ovde opisane, dalje, sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih surfaktanata, pufera, elektrolita, soli, nosača, veziva, obloga, konzervansa i/ili ekscipijenata.

Jedinjenja i biokonjugati, onako kako su ovde opisani, mogu se formulisati poznatim metodama za davanje subjektu, korišćenjem nekoliko načina davanja, koja uključuju, ali nisu ograničeni na, parenteralni, oralni, lokalni, intradermalni, intramuskularni, intraperitonealni, intravenski, subkutani, intranazalni, epiduralni i oftalmoloških način davanja. Pojedinačno jedinjenje/biokonjugat, se može primeniti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih jedinjenja/biokonjugata iz ovog pronalaska i/ili zajedno sa drugim biološki aktivnim ili biološki inertnim agensima. Takvi biološki aktivni ili inertni agensi, mogu biti u tečnoj ili mehaničkoj komunikaciji sa jedinjenjem(ima)/biokonjugatom(ima) ili vezani za jedinjenje(a)/biokonjugat(e) jonskim, kovalentnim, Van der Waalsovim, hidrofobnim, hidrofilnim ili drugim fizičkim silama. Poželjno je da je primena lokalizovana u subjektu, ali, primena takođe, može biti sistemska.

Jedinjenja i biokonjugati, kako su ovde opisani, mogu se formulisati na bilo koji konvencionalni način, korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Prema tome, jedinjenja/biokonjugati i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, mogu se posebno formulisati za primenu, npr. inhalacijom ili insuflacijom (bilo kroz usta ili nos) ili oralnom, bukalnom, parenteralnom ili rektalnom primenom. Jedinjenja/biokonjugati, mogu biti u obliku naelektrisanih, neutralnih i/ili drugih farmaceutski prihvatljivih oblika soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (A.R. Gennaro, Ed.), 20<th>edition, Williams & Wilkins PA, SAD (2000).

Jedinjenja i biokonjugati, onako kako su ovde opisani, mogu se formulisati u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, tableta, pilula, kapsula, prahova, formulacija sa kontrolisanim ili produženim oslobađanjem i slično. Takve formulacije će sadržati terapeutski efikasnu količinu jedinjenja/biokonjugata, poželjno u prečišćenom obliku, zajedno sa odgovarajućom količinom nosača, kako bi se obezbedio oblik za pravilno administriranje pacijentu. Formulacija treba da odgovara načinu primene.

Farmaceutski prihvatljivi nosači, koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima pronalaska, dobro su poznati prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti. Nosači se mogu odabrati na osnovu brojnih faktora uključujući, na primer, određeno jedinjenje(a) ili farmaceutski prihvatljivu so(li) koja se koristi; koncentraciju jedinjenja, stabilnost i predviđenu biodostupnost; stanje koje se leči; starost, veličinu i opšte stanje subjekta; način primene; i tako dalje. Načelna diskusija u vezi sa nosačima, može se naći, na primer, kod J.G. Nairn, Remington's Pharmaceutical Science, str.1492-1517 (A. Gennaro, ur., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1985)).

Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu obuhvataju, na primer, kapsule, tablete, gel-zatvarače, pilule, dražeje, pastile, praškove, granule i lozenge. U takvim čvrstim doznim oblicima, jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se kombinovati sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se mešati sa nosačima uključujući, ali ne ograničavajući se na, laktozu, saharozu, skrob u prahu, kukuruzni skrob, krompirov skrob, magnezijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, celulozne estre alkanske kiseline, celulozne alkil estre, talk,

2

stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, magnezijum oksid, natrijumove i kalcijumove soli fosforne i sumporne kiseline, natrijum karbonat, agar, manitol, sorbitol, natrijum saharin, želatin, bagremova guma, alginska kiselina, natrijum alginat, tragakant, koloidni silicijum dioksid, natrijum kroskarmeloza, polivinilpirolidon i/ili polivinil alkohol, koje su zatim tabletirane ili inkapsulirane za pogodnu primenu. Takve kapsule ili tablete mogu da sadrže formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem, kao što se može obezbediti u disperziji jedinjenja ili soli u hidroksipropilmetil celulozi. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici takođe, mogu uključivati puferske agense, kao što su natrijum citrat, ili magnezijum ili kalcijum karbonat ili bikarbonat. Tablete i pilule dodatno mogu, na primer, da sadrže omotač (npr. enteričku prevlaku), koja bi odložila rastvaranje i apsorpciju. Koncentracija ovih jedinjenja u čvrstom oralnom doznom obliku, može biti od oko 5 do oko 50% na primer, a u nekim aspektima od oko 8 do oko 40%, dok u drugom aspektu, može biti od oko 10 do oko 30% po težini, bazirano na ukupnoj težini kompozicije.

Tečni dozni oblici jedinjenja pronalaska za oralnu primenu obuhvataju, na primer, farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire, koji sadrže inertne razblaživače, koji se obično koriste u tehnici (npr. voda). Takve kompozicije takođe, mogu da uključuju pomoćne supstance, kao što su sredstva za vlaženje, emulgovanje, suspendovanje, aromatiziranje (npr. zaslađivači) i/ili sredstva za dodavanje mirisa. Koncentracija prisutnih jedinjenja u tečnom doznom obliku, može biti od oko 0,01 do oko 5 mg, a u nekim aspektima od oko 0,01 do oko 1 mg, dok u drugom aspektu od oko 0,01 do oko 0,5 mg po ml kompozicije. Niske koncentracije jedinjenja pronalaska u tečnom doznom obliku, mogu se pripremiti u slučaju da je jedinjenje rastvorljivije pri niskim koncentracijama. Tehnike za pravljenje oralnih doznih oblika, korisnih u pronalasku su u načelu opisane kod, na primer, Modern Pharmaceutics, Poglavlja 9 i 10 (Banker & Rhodes, Editors (1979)). Videti takođe, Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981). Videti takođe, Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (2. izdanje (1976)).

U nekim aspektima pronalaska, tablete ili praškovi za oralnu primenu, mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja u farmaceutski prihvatljivom rastvaraču, koji je sposoban da rastvori jedinjenje, kako bi se formirao rastvor i zatim isparavanjem, kada se rastvor osuši uz pomoć vakuuma. U rastvor se može dodati i nosač pre sušenja. Dobijeni rastvor se može osušiti uz pomoć vakuuma, kako bi se formiralo staklo. Staklo se, zatim, može pomešati sa vezivom, kako bi se formirao prah. Ovaj prah se može mešati sa filerima ili drugim konvencionalnim agensima za tabletiranje, a zatim prerađivati, kako bi se formirala tableta. Alternativno, prah se može dodati u tečni nosač, kako bi se formirao rastvor, emulzija, suspenzija ili slično.

Dalje, rastvori za oralnu primenu se pripremaju rastvaranjem jedinjenja u farmaceutski prihvatljivom rastvaraču, sposobnom da rastvori jedinjenje, kako bi se rastvor i formirao. Odgovarajuća zapremina nosača se dodaje u rastvor uz mešanje, kako bi se formirao farmaceutski prihvatljiv rastvor za oralnu primenu.

Lipozom ili micela se mogu koristiti kao nosač ili instrument za kompoziciju. Na primer, jedinjenje može biti deo lipofilnih dvoslojeva ili micela, a ciljani ligand, ukoliko je prisutan, može biti na spoljnoj površini lipozoma ili micele. Kao još jedan primer, ciljani ligand, može biti eksterno vezan za lipozom ili micelu, nakon formulacije za ciljanje lipozoma ili micele (koji sadrži inhibitore acetilholinesteraze) na željeno tkivo, organ ili drugo mesto u telu.

Preparati za injekcije (npr. sterilne injektabilne vodene ili uljne suspenzije), mogu se formulisati u skladu sa poznatim stanjem tehnike, korišćenjem odgovarajućih sredstava za dispergovanje, vlaženje i/ili sredstava za suspendovanje. Prihvatljivi nosači za parenteralnu upotrebu, uključuju i vodene i nevodene farmaceutski prihvatljive rastvarače. Pogodni farmaceutski prihvatljivi vodeni rastvarači uključuju, na primer, vodu, fiziološke rastvore, rastvore dekstroze (kao što je DW5), rastvore elektrolita, i drugo.

U jednom aspektu, ova jedinjenja su formulisana kao nanočestice ili mikročestice. Upotreba takvih formulacija nanočestica ili mikročestica, može biti korisna za neke primene jedinjenja za poboljšanje isporuke, lokalizacije, specifičnosti cilja, administracije i drugo. Potencijalno korisne nanočestice i

2

mikročestice obuhvataju, ali nisu ograničene na, micele, lipozome, mikroemulzije, nanoemulzije, vezikule, cevaste micele, cilindrične micele, dvoslojne, strukture presavijenih listova, globularne agregate, nabrekle micele, inkluzioni kompleks, inkapsulirane kapljice, mikrokapsule, nanokapsule ili slično. Kao što će razumeti stručnjaci iz ove oblasti, ova jedinjenja mogu biti locirana unutar nanočestice ili mikročestice, unutar membrane ili zida nanočestice ili mikročestice, ili izvan nanočestice ili mikročestica (ali, vezana ili na drugi način povezana sa njima). Sredstvo formulisano u nanočesticama ili mikročesticama, može se primeniti na bilo koji od prethodno opisanih načina. U formulaciji koja se primenjuje lokalno, jedinjenje se polako oslobađa tokom vremena. U formulaciji za injekcije, lipozom, micela, kapsula i tako dalje, cirkuliše u krvotoku i isporučuje se na željeno mesto (npr. ciljno tkivo).

Priprema i punjenje nanočestica i mikročestica su dobro poznati u tehnici. Kao jedan primer, lipozomi se mogu pripremiti od dipalmitoil fosfatidilholina (DPPC) ili fosfatidilholina iz jaja (PC), jer ovaj lipid ima nisku toplotnu tranziciju. Lipozomi se prave korišćenjem standardnih procedura, koje su poznate stručnjacima (npr., BraunFalco et al., (Eds.), Griesbach Conference, Liposome Dermatics, Springer-Verlag, Berlin (1992), str.6981; 91117).

Polikaprolakton, poli(glikolna) kiselina, poli(mlečna) kiselina, polianhidrid ili lipidi, mogu se formulisati kao mikrosfere. Kao ilustrativni primer, ova jedinjenja mogu da se pomešaju sa polivinil alkoholom (PVA), smeša se zatim osuši i obloži etilen vinil acetatom, a zatim ponovo ohladi uz pomoć PVA. U lipozomu, prikazana jedinjenja, mogu biti unutar jednog ili oba lipidna dvosloja, u vodenom mediumu između dvoslojeva ili unutar centra ili jezgra. Lipozomi se mogu modifikovati sa drugim molekulima i lipidima, kako bi se formirao katjonski lipozom. Lipozomi se takođe, mogu modifikovati lipidima, kako bi njihova površina postala hidrofilnija, što povećava vreme njihove cirkulacije u krvotoku. Ovako modifikovani lipozom je nazvan „stealth“ lipozom, ili dugovečni lipozom, kao što je opisano u američkom patentu br. 6.258.378 i u Stealth Liposomes, Lasic and Martin (Eds.) 1995 CRC Press, London. Metode inkapsulacije obuhvataju dijalizu deterdženta, sušenje zamrzavanjem, formiranje filma, injekciju, kao što je poznato stručnjaku iz ove oblasti i otkriveno u, na primer, američkom patentu br. 6.406.713. Kao druga opcija, sadašnje kompozicije i metode uključuju sistem za isporuku micela, na primer, koji uzima u obzir jedan ili više amfifilnih polimera na bazi PEG-a, razvijenih za isporuku leka uključujući: PEG-poli( -kaprolakton), PEG-poli(aminokiselina), PEG-polilaktidne ili PEG-fosfolipidne konstrukcije; umreženi sistem polimera poli(akrilne kiseline), sistem na bazi fosfolipida i/ili blok kopolimer sistem koji sadrži jedan ili više od sledećih polimernih blokova: polimerni blok poli(mlečne kiseline); poli(propilen glikol) polimerni blok; blok poli(amino kiselina) polimera; blok poli(estarskog) polimera; poli ( -kaprolakton) polimerni blok; blok poli(etilen glikola), blok poli(akrilne kiseline); polilaktidni blok; blok od poliestera; blok od poliamida; blok polianhidrida; poliuretanski blok; poliimin blok; blok od poliuree; poliacetalni blok; polisaharidni blok; i polisiloksanski blok.

Pogodni farmaceutski prihvatljivi nevodeni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće (kao i na njihove mešavine):

(i) Alkoholi (oni uključuju, na primer, σ-glicerol formal, β-glicerol formal, 1, 3-butilenglikol, alifatične ili aromatične alkohole koji imaju od 2 do oko 30 ugljenika (npr. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol t-butanol, heksanol, oktanol, amilen hidrat, benzil alkohol, glicerin (glicerol), glikol, heksilen, glikol, tetrahidrofuranil alkohol, cetil alkohol i stearil alkohol), estre masnih kiselina i masnih alkohola (npr. kao polipropilen glikol i polietilen glikol), sorbitan, saharoza i holesterol);

(ii) Amidi, koji uključuju, na primer, dimetilacetamid (DMA), benzil benzoat DMA, dimetilformamid, N-hidroksietiO-laktamid, N, N-dimetilacetamid-amide, 2-pirolidinon, 1-metil-2-pirolidinon i polivinilpirolidon;

(iii) Estri, koji uključuju, na primer, acetat estre (npr. monoacetin, diacetin i triacetin), alifatične i aromatične estre (npr. etil kaprilat ili oktanoat, alkil oleat, benzil benzoat ili benzil acetat), dimetilsulfoksid (DMSO), estre glicerina (npr. mono, di i tri-gliceril citrati i tartrati), etil benzoat, etil

2

acetat, etil karbonat, etil laktat, etil oleat, estre masnih kiselina sorbitana, gliceril monostearat, gliceridne estre (npr. mono, di ili trigliceridi), estre masnih kiselina (npr. izopropil miristrat), PEG estre dobijene od masnih kiselina (npr. PEG-hidroksioleat i PEG-hidroksistearat), N-metil pirolidinon, pluronik 60, polioksietilen posorbitol sorbitol npr. poli(etoksilovani)30-60sorbitol poli(oleat)2-4, poli(oksietilen)15-20monooleat, poli(oksietilen)15-20mono 12-hidroksistearat i poli(oksietilen)15-20mono ricinoleat), polioksietilen sorbitan estre (npr. polioksietilen-sorbitan monooleat, polioksietilen-sorbit monopalmitat, polioksietilen-sorbitan monolaurat, polioksietilen-sorbitan monostearat i POLISORBAT 20, 40, 60 i 80 (iz ICI Americas, Wilmington, DE)), polivinilpirolidon, alkilenoksi modifikovane estre masnih kiselina (npr., polioksil 40 hidrogenizovano ricinus ulje i polioksietilovana ricinusova ulja, kao što su CREMOPHOR EL rastvor ili CREMOPHOR RH 40 rastvor), saharid estre masnih kiselina (tj., proizvod kondenzacije monosaharida (npr. pentoze, kao što su riboza, ribuloza, arabinoza, ksiloza, liksoza i ksiluloza; heksoze, kao što su glukoza, fruktoza, galaktoza, manoza i sorboza; trioze; tetroze; heptoze; i oktoze), disaharid (npr. saharoza, maltoza, laktoza i trehaloza), oligosakharid ili njihovu mešavinu sa jednom ili više C4-C22masnih kiselina (npr., zasićene masne kiseline, kao što je kaprilna kiselina, kaprinska kiselina, laurinska kiselina, miristinska kiselina, palmitinska kiselina i stearinska kiselina; i nezasićene masne kiseline, kao što je palmitoleinska kiselina, oleinska kiselina, elaidna kiselina, eruka kiselina i linolna kiselina) i steroidne estre;

(iv) Etri, na primer, alkil, aril i ciklični etri koji imaju od 2 do oko 30 ugljenika. Primeri uključuju dietil etar, tetrahidrofuran, dimetil izosorbid, dietilen glikol monoetil etar) i glikofurol (tetrahidrofurfuranil alkohol polietilen glikol etar);

(v) Ketoni koji tipično imaju od oko 3 do oko 30 ugljenika. Primeri uključuju aceton, metil etil keton i metil izobutil keton;

(vi) Ugljovodonici koji su tipično alifatični, cikloalifatični ili aromatični ugljovodonici koji imaju od oko 4 do oko 30 ugljenika. Primeri uključuju benzen, cikloheksan, dihlorometan, dioksolane, heksan, ndekan, ndodekan, n-heksan, sulfolan, tetrametilensulfon, tetrametilensulfoksid, toluen, dimetilsulfoksid (DMSO); i tetrametilen sulfoksid;

(vii) Ulja koja uključuju, na primer, ulja mineralnog, biljnog, životinjskog, esencijalnog ili sintetičkog porekla. To uključuje: mineralna ulja, kao što su alifatični ugljovodonici i ugljovodonici na bazi voska, aromatični ugljovodonici, mešani alifatični i aromatični ugljovodonici i rafinisano parafinsko ulje; biljna ulja, kao što su laneno, tung, šafranovo, sojino, ricinusovo, ulje semena pamuka, kikirikija, uljane repice, kokosovo, palmino, maslinovo, kukuruzno, ulje kukuruznih klica, susam, perzik i kikirikijevo ulje; gliceride, kao što su mono-, di- i trigliceridi; životinjska ulja, kao što su riblje, morsko, sperma, ulje jetre bakalara, heliver, skvajen, skvalan i ulje jetre ajkule; oleinska ulja; i polioksietilovano ricinusovo ulje;

(viii) Alkil, alkenil ili aril halogenidi koji uključuju, na primer, alkil ili aril halide koji imaju od 1 do oko 30 ugljenika i jedan ili više halogenih supstituenata. Primeri uključuju: metilen hlorid; monoetanolamin; naftni benzin; trolamin; omega-3 polinezasićene masne kiseline (npr. alfa-linolenska kiselina, eikozapentaenska kiselina, dokozapentaenska kiselina ili dokozaheksaenska kiselina); poliglikol estar 12-hidroksistearinske kiseline i polietilen glikola (SOLUTOL HS15, od BASF, Ludvigshafen, Nemačka); polioksietilen glicerol; natrijum laurat; natrijum oleat; i sorbitan monooleat.

Drugi farmaceutski prihvatljivi rastvarači za upotrebu u pronalasku su dobro poznati prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti. Opšta diskusija u vezi sa takvim rastvaračima se mogu naći u, na primer, The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Moderna Pharmaceutics 3d ed., (G. Banker et. al., eds., Marcel Dekker, Inc., New York, New York (1995)), The Pharmacological Basis of Therapeutics,

2

(Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et. al., eds., Marcel Dekker, Inc., New York, New York (1980)), Remington's Pharmaceutical Sciences, 19. izdanje, (A. Gennaro, ur., Mack Publishing , Easton, PA, (1995)), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA (2000)); Spiegel, A.J., et al., „Use of Nonaquaeous Solvents in Parental Products“, J. Pharma. Sciences, Vol. 52, br. 10, str. 917-927 (1963).

Rastvarači korisni u pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, one za koje je poznato da stabilizuju prisutna jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Oni mogu uključivati, na primer, ulja bogata trigliceridima, kao što je ulje šafranike, sojino ulje i njihove mešavine; i estre alkilenoksi-modifikovanih masnih kiselina, kao što su polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje i polioksietilisana ricinusova ulja (npr. CREMOPHOR EL rastvor ili CREMOPHOR RH 40 rastvor). Komercijalno dostupni trigliceridi uključuju INTRALIPID emulgovano sojino ulje (Kabi-Pharmacia Inc., Stokholm, Švedska), NUTRALIPID emulziju (McGaw, Irvin, Kalifornija), LIPOSYN Il 20% emulziju (rastvor emulzije od 20% masti koji sadrži 100 mg ulja šafranike, 100 mg sojinog ulja, 12 mg fosfatida jaja i 25 mg glicerina po ml rastvora; Abbott Laboratories, Čikago, Ilinois), LIPOSYN III 2% emulzija (rastvor emulzije od 2% masti koji sadrži 100 mg ulja šafranike, 100 mg sojinog ulja, 12 mg ulja fosfatidi jaja i 25 mg glicerina po ml rastvora; Abbott Laboratories, Čikago, Ilinois), prirodni ili sintetički derivati glicerola koji sadrže dokozaheksaenoil grupu na nivoima od oko 25 do oko 100% (po težini na osnovu ukupnog sadržaja masnih kiselina) (DHASCO iz Martek Biosciences Corp., Kolumbija, MD; DHA MAGURO iz Daito Enterprises, Los Anđeles, Kalifornija; SOYACAL; i TRAVEMULSION). Etanol je posebno koristan rastvarač za rastvaranje jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako bi se formirali rastvori, emulzije i slično.

Dodatne komponente mogu biti uključene u kompozicije, kao što je ovde opisano, za različite namene opšte poznate u farmaceutskoj industriji. Ove komponente imaju tendenciju da daju svojstva koja, na primer, povećavaju zadržavanje prisutnih jedinjenja ili njihovih soli na mestu primene, štite stabilnost kompozicije, kontrolišu pH i olakšavaju preradu jedinjenja ili njihovih soli u farmaceutske formulacije, i slično tome. Specifični primeri takvih komponenti uključuju krioprotektivne agense; sredstva za sprečavanje ponovnog taloženja jedinjenja ili površine soli; aktivne agense, sredstva za vlaženje ili emulgatore (npr. lecitin, polisorbat-80, TWEEN 80, pluronik 60 i polioksietilen stearat); konzervanse (npr. etil-p-hidroksibenzoat); mikrobne konzervanse (npr. benzil alkohol, fenol, m-krezol, hlorobutanol, sorbinska kiselina, timerosal i paraben); agense za podešavanje pH ili puferske agense (npr. kiseline, baze, natrijum acetat, sorbitan monolaurati tako dalje); sredstva za podešavanje osmolarnosti (npr. glicerin); zgušnjivače (npr. aluminijum monostearat, stearinska kiselina, cetil alkohol, stearil alkohol, guar guma, metil celuloza, hidroksipropilceluloza, tristearin, estri cetil voska, polietilen glikol i drugo); boje; farbe; pomagala za protok; neisparljive silikone (npr. ciklometikon); gline (npr. bentoniti); lepkove; sredstva za punjenje; arome; zaslađivače; adsorbente; fileri (npr. šećeri kao što su laktoza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, kalcijum fosfat i drugo); razblaživače (npr. voda, fiziološki rastvor, rastvori elektrolita i drugo); veziva (npr. želatin; tragakant guma; metil celuloza; hidroksipropil metilceluloza; natrijum karboksimetil celuloza; polivinilpirolidon; šećeri; polimeri; bagrem; skrobovi, kao što su kukuruzni skrob, pšenični skrob, skrob i pirinač i tako dalje); sredstva za dezintegraciju (npr. skrobovi, kao što su kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob i karboksimetil skrob; umreženi polivinil pirolidon; agar; alginska kiselina ili njena so, kao što je natrijum alginat; kroskarmeloza natrijum; krospovidon i tako dalje); maziva (npr. silicijum dioksid; talk; stearinska kiselina i njene soli, kao što je magnezijum stearat; polietilen glikol i tako dalje); sredstva za oblaganje (npr. koncentrovani rastvori šećera uključujući gumu arabiku, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol, titanijum dioksid i tako dalje); i antioksidanse (npr. natrijum metabisulfit, natrijum bisulfit, natrijum sulfit, dekstroza, fenoli, tiofenoli i tako dalje).

Tehnike i kompozicije za pravljenje parenteralnih doznih oblika su opšte poznate u tehnici. Formulacije za parenteralnu primenu mogu se pripremiti od jednog ili više sterilnih prahova i/ili granula, koje imaju jedinjenje ili so ovog pronalaska i jednog ili više nosača ili razblaživača navedenih za upotrebu u

2

formulacijama za oralnu primenu. Prašak ili granule se obično dodaju u odgovarajuću zapreminu rastvarača (obično uz mućkanje (npr. mešanje) rastvarača), koji je u stanju da rastvori prah ili granulu. Posebni rastvarači korisni u pronalasku obuhvataju, na primer, vodu, polietilen glikol, propilen glikol, etanol, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, ulje kikirikija, susamovo ulje, benzil alkohol, natrijum hlorid i/ili različite pufere.

Emulzije za parenteralnu primenu mogu se pripremiti, na primer, rastvaranjem jedinjenja ili soli ovog pronalaska u bilo kom farmaceutski prihvatljivom rastvaraču, sposobnom da rastvori jedinjenje da bi se formirao rastvor; i dodavanje odgovarajuće zapremine nosača u rastvor uz mešanje, kako bi se formirala emulzija. Rastvori za parenteralnu primenu mogu se pripremiti, na primer, rastvaranjem jedinjenja ili soli ovog pronalaska u bilo kom farmaceutski prihvatljivom rastvaraču, sposobnom da rastvori jedinjenje da bi se formirao rastvor; i dodavanje odgovarajuće zapremine nosača u rastvor uz mešanje da bi se formirao rastvor.

Supozitorije za rektalnu primenu mogu se pripremiti, na primer, mešanjem leka sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijensom, koji je čvrst na uobičajenim temperaturama, ali tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se istopiti u rektumu da bi oslobodio lek. Pogodni ekscipijenti uključuju, na primer, kakao puter; sintetičke mono-, di- ili triglicerid; masne kiseline; i/ili polietilen glikole.

Svaka formulacija ili kombinacija komponenti opisanih ili ilustrovanih ovde, može se koristiti za upražnjavanje pronalaska, osim ukoliko nije drugačije navedeno.

(i) Vezivni agensi: Vezivnu agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, kukuruzni skrob, krompirov skrob ili druge skrobove, želatin, prirodne i sintetičke gume kao što su bagrem, natrijum alginat, alginsku kiselinu, druge alginate, tragakant u prahu, guar gumu, celulozu i njene derivate (npr. etil celuloza, acetat celuloze, kalcijum karboksimetil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza), polivinil pirolidon, metil celuloza, preželatinizovani skrob, hidroksipropil metil celuloza (na primer, brojevi 2208, 2906, 2910), mikrokristalna celuloza i njihove smeše. Pogodni oblici mikrokristalne celuloze uključuju, na primer, materijale koji se prodaju kao AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 i AVICEL-PH-105 (dostupno kod FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pensilvanija, SAD). Primer pogodnog veziva je mešavina mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze, koju FMC Corporation prodaje kao AVICEL RC-581.

(ii) Fileri: fileri uključuju, ali nisu ograničeni na, talk, kalcijum karbonat (npr. granule ili prah), laktozu, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, dekstrate, kaolin, manitol, silicijumsku kiselinu, sorbitol, skrob, prethodno želatinizovani skrob i njihove mešavine.

(iii) Maziva: Maziva uključuju, ali nisu ograničena na, kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, mineralno ulje elektromagnetnog zračenja, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, druge glikole, stearinsku kiselinu, natrijum lauril, hidrogen sulfat, biljno ulje (npr. ulje kikirikija, ulje pamuka, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje), cink stearat, etil oleat, etil laurat, agar i njihove mešavine. Dodatna maziva uključuju, na primer, siloidni silika gel (AEROSIL 200, proizvođača W.R. Grace Co. iz Baltimora, Merilend, SAD), koagulisani aerosol sintetičkog silicijum dioksida (koje prodaje Deaussa Co. iz Plana, Teksas, SAD), CAB-O-SIL (proizvod pirogeni silicijum dioksid koji prodaje Cabot Co. iz Bostona, Masačusets, SAD) i njihove mešavine.

(iv) Sredstva za dezintegraciju: Sredstva za dezintegraciju uključuju, ali nisu ograničena na, agar-agar, alginsku kiselinu, kalcijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, kroskarmelozu natrijum, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, krompirov skrob ili skrob tapioke, druge prethodno tinizovane skrobove, skrob, drugi skrobovi, gline, drugi algini, ostale celuloze, gume i njihove mešavine.

Tablete ili kapsule mogu po izboru biti obložene metodama, dobro poznatim u tehnici. Ukoliko se veziva i/ili fileri koriste sa jedinjenjem/biokonjugatom pronalaska, oni se tipično formulišu kao oko 50 do oko 99 težinskih procenata jedinjenja/biokonjugata. U jednom aspektu, oko 0,5 do oko 15 težinskih procenata dezintegranta, a posebno oko 1 do oko 5 težinskih procenata dezintegranta, može se koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem. Može se po izboru dodati lubrikant, obično u količini manjoj od oko 1 težinskog procenta jedinjenja/biokonjugata. Tehnike i farmaceutski prihvatljivi aditivi za pravljenje čvrstih oralnih doznih oblika, opisani su kod Marshall, SOLID ORAL DOSAGE FORMS, Modern Pharmaceutics (Banker and Rhodes, Eds.), 7:359-427 (1979). Ostale formulacije su poznate u tehnici.

Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku rastvora, sirupa ili suspenzija. Alternativno, tečni preparati mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za konstituisanje sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe.

Takvi tečni preparati se mogu pripremiti na uobičajene načine, sa farmaceutski prihvatljivim aditivima, kao što su agensi za suspendovanje (npr., sorbitol sirup, derivati celuloze ili hidrogenizovane jestive masti); emulgatori (npr. lecitin ili bagrem); nevodeni nosači (npr. bademovo ulje, uljni estri, etil alkohol ili frakcionisana biljna ulja); i/ili konzervansi (npr. metil ili propil-p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina). Preparati takođe, mogu da sadrže puferske soli, arome, boje, mirise i zaslađivače, prema potrebi. Preparati za oralnu primenu takođe, mogu biti formulisani tako, da bi se postiglo kontrolisano oslobađanje jedinjenja/biokonjugata. Oralne formulacije poželjno sadrže 10% do 95% jedinjenja/biokonjugata. Pored toga, jedinjenje/biokonjugat ovog pronalaska, može se formulisati za bukalnu primenu u obliku tableta ili pastila, formulisanih na konvencionalan način. Druge metode oralnog davanja jedinjenja/biokonjugata pronalaska će biti poznate stručnjaku iz struke i unutar okvira pronalaska.

Formulacija 1: Tvrde želatinske kapsule pripremljene korišćenjem sledećih sastojaka:

TABELA F1

Sastojci se mešaju i pune u tvrde želatin kapsule u količinama od 560 mg.

Formulacija 2: Formula za tabletu se priprema korišćenjem sledećih sastojaka:

TABELA F2

Komponente se mešaju i komprimuju kako bi se formirale tablete, svaka od 665 mg.

Formulacija 3: Priprema se formulacija inhalatora suvog praha, koja sadrži sledeće komponente:

1

TABELA F3

Aktivni sastojak se meša sa laktozom i mešavina se dodaje u uređaj za inhaliranje suvog praha.

Formulacija 4: Tablete, od kojih svaka sadrži 60 mg aktivnog sastojka, se pripremaju na sledeći način:

TABELA F4

Aktivni sastojak, skrob i celuloza se propuštaju kroz sito broj 20 U.S. mesh-a (napomena prevodioca: mesh - otvor) i temeljno mešaju. Rastvor polivinilpirolidona se meša sa dobijenim prahom, koji se zatim propušta kroz sito broj 16 U.S. mesh-a. Proizvedene granule se suše na 50-60 °C i propuštaju kroz sito broj 16 U.S. mesh-a. Natrijum karboksimetil skrob, magnezijum stearat i talk, prethodno propušteni kroz sito broj 30 U.S. mesh-a, se zatim dodaju u granule, koje se, nakon mešanja, komprimuju na mašini za tabletiranje, kako bi se dobile tablete od 150 mg.

Formulacija 5: Kapsule, od kojih svaka sadrži 80 mg aktivnog sastojka, prave se na sledeći način:

TABELA F5

Aktivni sastojak, celuloza, skrob i magnezijum stearat se mešaju, propuštaju kroz sito broj 20 U.S. mesh-a i pune u tvrde želatinske kapsule u količini od 190 mg.

2

Formulacija 6: Supozitorije, od kojih svaka sadrži 225 mg aktivnog sastojka, se pripremaju na sledeći način:

TABELA F6

(nastavlja se)

Aktivni sastojak se propušta kroz sito br.60 U.S. mesh-a i suspenduje u gliceridima zasićenih masnih kiselina, koji su prethodno rastopljeni, koristeći minimalnu potrebnu toplotu. Smeša se zatim sipa u kalup za supozitorije nominalnog kapaciteta 2,0 g i ostavi da se ohladi.

Formulacija 7: Suspenzije, od kojih svaka sadrži 50 mg aktivnog sastojka po dozi od 5,0 ml, se prave na sledeći način:

TABELA F7

Aktivni sastojak, saharoza i ksantan guma se mešaju, propuštaju kroz sito br.10 U.S. mesh-a i dalje mešaju sa prethodno napravljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze u vodi. Natrijum benzoat, aroma i boja se razblaže sa malo vode i dodaju uz mešanje. Zatim se dodaje dovoljno vode da se dobije potrebna zapremina.

Formulacija 8: Kapsule, od kojih svaka sadrži 150 mg aktivnog sastojka, prave se na sledeći način:

TABELA F8

Ukupno 560,0

Aktivni sastojak, celuloza, skrob i magnezijum stearat se mešaju, propuštaju kroz sito br.20 U.S. mesha i pune u tvrde želatinske kapsule u količinama od 560 mg.

Kompleti: Različite realizacije ovog pronalaska uključuju komplete. Takvi kompleti mogu uključivati jedinjenje/biokonjugat ovog pronalaska, po potrebi, jedan ili više sastojaka za pripremu farmaceutski prihvatljive formulacije jedinjenja/biokonjugata i uputstva za upotrebu (npr., davanje). Kada se isporučuju kao komplet, različite komponente formulacije jedinjenja/biokonjugata mogu biti upakovane u posebne kontejnere i pomešane neposredno pre upotrebe. Takvo pakovanje komponenti odvojeno može, ukoliko se to želi, biti predstavljeno u pakovanju ili uređaju za doziranje, koji može da sadrži jedan ili više jediničnih doznih oblika, koji sadrže jedinjenje/biokonjugat. Pakovanje može, na primer, da sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Takvo pakovanje komponenti odvojeno takođe može, u određenim slučajevima, omogućiti dugotrajno skladištenje, bez gubitka aktivnosti komponenti. Pored toga, ukoliko je predviđeno više od jednog načina davanja ili je predviđeno više od jednog rasporeda za davanje, različite komponente se mogu pakovati odvojeno i ne mešati pre upotrebe. U različitim realizacijama, različite komponente mogu biti upakovane u jednu kombinaciju za davanje zajedno.

Dalje se smatra da se jedinjenja i soli ovog pronalaska, mogu koristiti u obliku kompleta, koji je pogodan za upotrebu u izvođenju ovde opisanih metoda, upakovanih u kontejner. Komplet može da sadrži jedinjenje ili jedinjenja i, prema potrebi, odgovarajuće razblaživače, uređaje ili komponente uređaja, pogodnih za primenu i uputstva za upotrebu u skladu sa metodama pronalaska. Uređaji mogu uključivati uređaje za parenteralne injekcije, kao što su špricevi ili transdermalni flasteri ili slično. Komponente uređaja mogu uključivati kertridže za upotrebu u uređajima za ubrizgavanje i slično. U jednom aspektu, komplet uključuje prvi dozni oblik, koji uključuje jedinjenje ili so ovog pronalaska i drugi oblik doze, koji uključuje drugi aktivni sastojak u količinama dovoljnim za sprovođenje metoda pronalaska. Prvi dozni oblik i drugi oblik doze zajedno, mogu uključiti terapeutski efikasnu količinu jedinjenja za lečenje ciljanog stanja(a).

U određenim realizacijama, kompleti mogu biti isporučeni sa materijalom sa instrukcijama. Uputstva se mogu odštampati na papiru ili drugoj podlozi, i/ili se mogu isporučiti kao elektronski čitljivi medijum, kao što su disketa, mini-CD-ROM, CD-ROM, DVD-ROM, zipovani disk, video traka, audio traka i slično. Detaljna uputstva ne mogu biti fizički povezana sa kompletom; umesto toga, korisnik može biti upućen na Internet veb lokaciju, koju je naveo proizvođač ili distributer kompleta ili može biti dostavljen u vidu elektronske pošte.

Ukoliko se želi, gore opisane emulzije ili rastvori za oralnu ili parenteralnu primenu, mogu biti upakovane u IV kese, bočice ili druge konvencionalne posude u koncentrovanom obliku, a zatim razblažene farmaceutski prihvatljivom tečnošću (npr. fiziološkim rastvorom), kako bi se formirala prihvatljiva koncentracija jedinjenja pre upotrebe.

Kompleti mogu uključivati reagense u odvojenim posudama kao što su, na primer, sterilna voda ili fiziološki rastvor, koji se dodaju liofilizovanoj aktivnoj komponenti pakovanoj odvojeno. Na primer, zapečaćene staklene ampule mogu da sadrže liofilizovane mimetike super-oksid dismutaze i u zasebnoj ampuli, sterilnoj vodi, sterilnom fiziološkom rastvoru ili sterilnom rastvoru, od kojih je svaka upakovana pod neutralnim nereaktivnim gasom, kao što je azot. Ampule se mogu sastojati od bilo kog pogodnog materijala, kao što je staklo, organski polimeri, kao što su polikarbonat, polistiren, keramika, metal ili bilo koji drugi materijal, koji se obično koristi za držanje reagensa. Drugi primeri pogodnih posuda uključuju boce koje se mogu napraviti od sličnih supstanci, kao što su ampule i koverte koje se mogu sastojati od unutrašnjosti obložene folijom, kao što je aluminijum ili legura. Ostale posude

4

uključuju epruvete, bočice, bočice, boce, špriceve i slično. Posude mogu imati sterilni pristupni otvor, kao što je boca sa čepom koji se može probušiti iglom za hipodermičku injekciju. Druge posude mogu imati dva odeljka koji su odvojeni membranom, koja se lako uklanja i koja, nakon uklanjanja, omogućava mešanje komponenti. Membrane koje se mogu ukloniti mogu biti staklene, plastične, gumene i slično.

IZJAVE U VEZI SA INKORPORACIJOM U ODNOSU NA REFERENCE I VARIJACIJE

Ova prijava se odnosi na patentne dokumente, uključujući izdate ili odobrene patente ili ekvivalente; publikacije prijava patenta; i dokumente iz literature koji nisu patentirani ili drugi materijal sa izvorima. Na primer, privremena američka prijava br. 61/859,572, podneta 29. jula 2013. godine, 61/861,072, podneta 1. avgusta 2013. godine i 61/953,290, podneta 14. marta 2014. godine, neprivremena američka prijava br. 14/444,748, podneta 28. jula 2014. godine (objavljena 26. marta 2015. godine, kao američka Pub. Br.2015/0086596A1) i PCT prijava br. PCT/US14/48420, podneta 28. jula 2014. godine (objavljena 5. februara 2015. godine, kao Pub. Br. WO2015/017328.

Termini i izrazi koji su korišćeni ovde se koriste kao termini opisa, a ne kao ograničenja i u upotrebi takvih termina i izraza ne postoji namera da se isključe bilo koji ekvivalenti prikazanih i opisanih karakteristika ili njihovih delova, ali je prepoznato da su moguće različite modifikacije u okviru obima pronalaska za koji se prijava podnosi. Imajući ovo u vidu, treba razumeti da, iako je ovaj pronalazak posebno otkriven u poželjnim realizacijama, primernim realizacijama i opcionim karakteristikama, stručnjaci iz ove oblasti mogu da pribegnu modifikaciji i varijaciji ovde otkrivenih koncepata i da takve modifikacije i varijacije smatraju da su u okviru ovog pronalaska, kako je definisano u priloženim zahtevima. Specifična ostvarenja, koja su ovde data, su primeri korisnih izvođenja ovog pronalaska i stručnjaku će biti očigledno da se ovaj pronalazak može izvesti korišćenjem velikog broja različitih uređaja, komponenti uređaja, koraka koji su navedeni u sadašnjem opisu. Kao što će biti očigledno stručnjaku u ovoj oblasti, metode i uređaji korisni za sadašnje metode, mogu uključivati veliki broj opcionih elemenata i koraka za kompoziciju i obradu.

Kada je grupa supstituenata ovde otkrivena, podrazumeva se da su svi pojedinačni članovi te grupe i sve podgrupe, uključujući sve izomere, enantiomere i dijastereomere članova grupe, otkriveni odvojeno. Kada se ovde koristi Markush grupa ili drugo grupisanje, svi pojedinačni članovi grupe i sve moguće kombinacije i podkombinacije grupe treba da budu pojedinačno uključene u otkrivanje. Kada je jedinjenje ovde opisano tako da određeni izomer, enantiomer ili dijastereomer jedinjenja nije specificiran, na primer, u formuli ili u hemijskom nazivu, taj opis ima za cilj da uključi svaki izomer i enantiomer jedinjenja opisanog pojedinačno ili u bilo kojoj kombinaciji. Dodatno, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, sve izotopske varijante jedinjenja koja su ovde otkrivena, treba da budu obuhvaćene ovim otkrićem. Na primer, biće razumljivo da bilo koji jedan ili više vodonika u otkrivenom molekulu može biti zamenjen deuterijumom ili tricijumom. Izotopske varijante molekula su generalno korisne kao standardi u testovima za molekul i u hemijskim i biološkim istraživanjima vezanim za molekul ili njegovu upotrebu. Postupci za pravljenje takvih izotopskih varijanti su poznati u tehnici. Specifični nazivi jedinjenja su namenjeni da budu primeri, pošto je poznato da neko od uobičajenih veština u ovoj oblasti tehnike može ista jedinjenja da imenuje drugačije.

Mnogi od molekula koji su ovde otkriveni sadrže jednu ili više jonizujućih grupa [grupe iz kojih se proton može ukloniti (npr. -COOH) ili dodati (npr. amini) ili koje mogu biti kvaternizovane (npr. amini)]. Svi mogući jonski oblici takvih molekula i njihovih soli su namenjeni da budu pojedinačno uključeni u ovde izneto otkriće. Što se tiče soli jedinjenja ovde datih, neko sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti može da izabere između širokog spektra dostupnih kontrajona one koji su prikladni za pripremu soli ovog pronalaska za datu primenu. U specifičnim primenama, izbor datog anjona ili katjona za pripremu soli, može dovesti do povećane ili smanjene rastvorljivosti te soli.

Svaka formulacija ili kombinacija komponenti opisanih ili ilustrovanih ovde, može se koristiti za praktikovanje pronalaska, osim ukoliko nije drugačije navedeno.

Kad god je u specifikaciji naveden opseg, na primer, temperaturni opseg, vremenski opseg ili opseg kompozicije ili koncentracije, svi srednji opsezi i podopsezi, kao i sve pojedinačne vrednosti uključene u date opsege, treba da budu uključene u objavljivanje. Razumeće se da bilo koji podopsezi ili pojedinačne vrednosti u opsegu ili podopsegu, koji su uključeni u ovaj opis, mogu biti isključeni iz ovde iznetog zahteva.

Svi patenti i publikacije pomenute u specifikaciji su indikativne za nivoe veštine stručnjaka u oblasti na koju se pronalazak odnosi.

Na način na koji se ovde koristi, termin „sastoji se“ predstavlja sinonim za „uključuje“, „sadrži“ ili „okarakterisano time“ i obuhvata ih ili je otvorenog tipa i ne isključuje dodatne, nenavedene elemente ili korake metode. Na način na koji se ovde koristi, „koji se sastoji od“, isključuje bilo koji element, korak ili sastojak koji nije naveden u elementu zahteva. Na način na koji se ovde koristi, „koji se u suštini sastoji od“ ne isključuje materijale ili korake, koji ne utiču materijalno na osnovne i nove karakteristike zahteva. U svakom slučaju, bilo koji od ovde datih izraza „sastoji se“, „koji se u suštini sastoji od“ i „sastoji se od“, može biti zamenjen sa bilo kojim od druga dva termina. Pronalazak koji je ovde ilustrativno opisan, na odgovarajući način se može primeniti u odsustvu bilo kojeg elementa ili elemenata, ograničenja, koja ovde nisu posebno otkrivena.

Stručnjak sa uobičajenim iskustvom u ovoj oblasti će ceniti da polazni materijali, biološki materijali, reagensi, sintetičke metode, metode prečišćavanja, analitičke metode, metode ispitivanja i biološke metode, koje se razlikuju od onih koje su posebno prikazane, mogu da se koriste u praksi pronalaska, bez pribegavanja nepotrebnom eksperimentisanju. Svi poznati funkcionalni ekvivalenti, bilo kog takvog materijala i metoda, treba da budu uključeni u ovaj pronalazak. Termini i izrazi, koji su upotrebljeni, koriste se kao termini opisa, a ne ograničenja i ne postoji namera da se upotrebom takvih termina i izraza isključuju bilo koji ekvivalenti prikazanih i opisanih karakteristika ili njihovih delova, ali je prepoznato da su moguće različite modifikacije u okviru obima pronalaska za koji se podnosi zahtev. Prema tome, trebalo bi razumeti da bez obzira na to što je ovaj pronalazak posebno otkriven u poželjnim realizacijama i opcionim karakteristikama, stručnjaci iz ove oblasti mogu da pribegnu modifikaciji i varijaciji ovde otkrivenih koncepata, te da se takve modifikacije i varijacije smatraju da su u okviru ovog pronalaska, onako kako je i definisano priloženim patentnim zahtevima.

Claims

Patentni zahtevi

1. Inhibitor acetilholinesteraze za upotrebu u lečenju kožnih oboljenja izazvanih demodex brevis i/ili demodex folliculorum grinjama iz folikula dlake i/ili kože pojedinca, naznačen time, što se inhibitor acetilholinesteraze primenjuje lokalno u dozi dovoljnoj da učini neaktivnim demodex brevis i/ili demodex folliculorum grinje, koje rezultiraju poboljšanjem ili prestankom manifestacija alergijskih i/ili vazomotornih odgovora na demodex brevis i/ili demodex folliculorum grinje, koje izazivaju simptome i znake kožne bolesti, pri čemu je pomenuti inhibitor acetilholinesteraze odabran od Galantamina Fizostigmina, Demekarijuma, Donepezila, Takrina, Huperzina A, Laktukopikrina, kumarina, celastrus paniculatusa i bosvelije ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Inhibitor acetilholinesteraze za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što kožnu bolest predstavlja jedna ili više uobičajenih akni, seboroični dermatitis, perioralni dermatitis, osip u obliku akni, prolazne akantolitičke dermatoze, acne necrotica milliaris, psorijaze, primarni steroidni dermatitis, steroidni dermatitis u ili rozacea.

3. Inhibitor acetilholinesteraze za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što kožna bolest utiče na kožu lica ili očne kapke ili na oba stanja.

4. Inhibitor acetilholinesteraze za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačen time, što je lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze formulisan u obliku losiona, kreme, sapuna, sredstva za pranje, šampona ili gela.

5. Inhibitor acetilholinesteraze za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, naznačen time, što je koncentracija inhibitora acetilholinesteraze u losionu, kremi, sapunu, sredstvu za pranje, šamponu ili gelu za lokalnu primenu, najniža koncentracija efikasna za ubijanje demodex grinja.

6. Inhibitor acetilholinesteraze za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze, primenjuje na zahvaćena područja kože i/ili na nezahvaćena područja kože, tokom prve primene, čime se popunjavaju i eliminišu odrasle demodex brevis i/ili demodex folliculorum grinje iz folikula dlake na koži pojedinca i pri čemu se lokalno primenjen inhibitor acetilholinesteraze dalje primenjuje na zahvaćena područja kože i/ili na nezahvaćena područja kože tokom drugog perioda primene, čime se popunjavaju i eliminišu iz folikula dlake i/ili kože pojedinca demodex brevis i/ili demodex folliculorum grinje koje su sazrele iz oblika larve i/ili oblika jajeta prisutnog na i/ili u koži, tokom prvog period prijave.

7. Inhibitor acetilholinesteraze za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se inhibitor acetilholinesteraze primenjuje lokalno u kontinuiranom intermitentnom režimu, dovoljnom za profilaktičku kontrolu populacije demodex grinja u folikulima dlake i/ili koži pojedinca.

8. Inhibitor acetilholinesteraze za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što eliminacija demodex brevis i/ili demodex folliculorum grinja iz folikula dlake i/ili kože pojedinca, dovodi do smanjenja populacije jedne ili više bakterija u folikulima dlake i/ili koži pojedinca, pri čemu alergijski i/ili vazomotorni odgovori na grinje, predstavljaju rezultat prisustva jedne ili više bakterija povezanih sa grinjama u folikulima dlake i/ili koži pojedinca.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5