RS63458B1 - Oralne kompozicije sa imunomodulacijskim efektom na ćelije prirodne ubice - Google Patents

Oralne kompozicije sa imunomodulacijskim efektom na ćelije prirodne ubice

Info

Publication number
RS63458B1
RS63458B1 RS20220720A RSP20220720A RS63458B1 RS 63458 B1 RS63458 B1 RS 63458B1 RS 20220720 A RS20220720 A RS 20220720A RS P20220720 A RSP20220720 A RS P20220720A RS 63458 B1 RS63458 B1 RS 63458B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fatty acids
cells
composition
use according
oral composition
Prior art date
Application number
RS20220720A
Other languages
English (en)
Inventor
Varvara Geladaki
Original Assignee
Varvara Geladaki
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Varvara Geladaki filed Critical Varvara Geladaki
Publication of RS63458B1 publication Critical patent/RS63458B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34—Copper; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
Oblast predmetnog pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oralne kompozicije za primenu u postupku za lečenje ponovljenih spontanih abortusa (RSA - repeated spontaneous abortions) ili ponovljenih neuspeha implantacije (RIF-eng. repeated implantation failures) posle in vitro oplodnje (IVF - in vitro fertilization) kod neplodnih ženskih humanih subjekata sa povećanim brojem i/ili citotoksičnošću NK ćelija.
Stanje tehnike pronalaska
[0002] Ćelije prirodne ubice (NK – natural killer) su specifična grupa velikih granularnih limfocita (LGL- large granular lymphocytes) koji igraju glavnu ulogu u odgovorima urođenog imuniteta ali su takodje važne u uticaju na adaptivne imune odgovore i u imunološkoj regulaciji (Herberman RB. Role of human natural killer cell responses in health and disease. Clin Diagn Lab Immunol 1994;1:125-33). Oni čine 1-2% limfoidnog tkiva koje se nalazi uglavnom u slezini. U perifernoj krvi, NK ćelije čine 5-15% svih limfocita i 70-95% LGL (Stites DP, Terr Al, Parslow TG. Basic and clinical immunology. 8. izdanje, Appleton and Lange, Norwalk, Kon, 1994).
[0003] NK ćelije na svojoj površini eksprimiraju niz markera, od kojih su najkarakterističniji molekuli CD16 i CD56 (Caligiuri M. Human natural killer cells. Blood. 2008;112:461-9). Na osnovu relativnog eksprimiranja CD16 i CD56, NK ćelije se mogu podeliti u različite podpopulacije. Dva glavna podskupa su CD56dim CD16bright (niska ekspresija CD56, visoka ekspresija CD16), i CD56bright CD16dim/- (visoka ekspresija CD56, niska ili nikakva ekspresija CD16). CD56dim CD16bright ćelije, koje predstavljaju najmanje 90% svih NK ćelija periferne krvi, imaju citotoksičnu funkciju. Nakon aktivacije, one oslobadjaju perforin i granzime iz svojih granula, dok se kreću do mesta upale kao odgovor na hemokine koji se oslobadjaju tokom upale endotelnih i urodjenih imunih ćelija (Moretta A, Marcenaro E, Parolini S, Ferlazzo G, Moretta L. NK NK cells at the interface between innate and adaptive immunity. Cell Death Differ 2008;15:226-33). CD56bright CD16dim/- ćelije čine većinu NK ćelija u sekundarnim limfoidnim tkivima, one su samo slabo citotoksične pre aktivacije, ali pod dejstvom citokina, odmah proizvode velike količine INF-γ i mogu imati imunoregulatorne osobine (Poli A, Michel T, Theresine M, Andres E, Hentges F, Zimmer J, CD56bright natural killer (NK) cells: an important NK cell subset. Immunology 2009 Apr;126(4):458-65). Ove ćelije čine glavnu ćelijsku populaciju leukocita endometrijuma (CD56 eGL: granulociti endometrijuma), verovatno nakon lokalne diferencijacije (Hiby SE1, King A, Sharkey AM, Loke YW, Human uterine NK cells have a similar repertoire of killer inhibitory and activatory receptors to those found in blood, as demonstrated by RT-PCR and sequencing, Mol Immunol.1997 Apr;34(5):419-30).
[0004] Ćelije slične NK (CD56<bright>CD16<dim/->) su dominantna populacija decidualnih ćelija od prvih faza trudnoće do prvog trimestra. Postoji dokaz da je njihova proliferacija i diferencijacija sinhronizovana sa sekretornom fazom menstrualnog ciklusa kada estrogeni i progesteron pripremaju endometrijum za buduću trudnoću. Tokom ove faze, stromalni leukociti materice se visoko povećavaju (25% sa 5%) kao rezultat priliva NK ćelija iz krvi ili drugih tkiva ili reprogramiranja i diferencijacije ćelija stromalnog endometrijuma u NK ćelije (Gellersen B, Brosens IA, Brosens JJ. Decidualization of the human endometrium: mechanisms, functions, and clinical perspectives. Semin Reprod Med 2007; 25:445-53.Santoni A, Carlino C, Gismondi A. Uterine NK cell development, migration and function. Reprod Biomed Online 2008; 16:202-10). Ako dodje do trudnoće, ćelije NK se brzo povećavaju i široko su rasporedjene po deciduama koje se nalaze u neposrednoj blizini ekstraviloznog trofoblasta (King A. Uterine leukocytes and decidualization. Hum Reprod Update 2000; 6:28-36). Zbog povećanog prisustva i direktnog kontakta sa invanzivnim trofoblastima, oni se smatraju važnim za uspostavljanje normalne trudnoće. Postoji dokaz da se, istovremeno sa implantacijom i decidualizacijom blastociste, aktiviraju NK ćelije materice, proizvode IFN-γ, perforin i druge molekule, uključujući angiogenske faktore, tako da mogu da kontrolišu invaziju trofoblasta kroz svoju citotoksičnu aktivnost, a takođe i iniciraju nestabilnost krvnih sudova i remodeliranje decidualnih arterija kako bi se povećao dotok krvi u feto-placentalnu jedinicu (Ashkar AA, Di Santo JP, Croy BA. Interferon gamma contributes to initiation of uterine vascular modification, decidual integrity, and uterine natural killer cell maturation during normal murine pregnancy. J Exp Med 2000;192:259-70). Osim toga, decidualne NK ćelije mogu biti uključene u imunoregulaciju imunog odgovora majke posredovanu citokinom koji proizvodi citokine tipa Th2 i faktore rasta, što rezultira povećanjem placente i lokalnom imunosupresijom i imunomodulacijom (Clark D, Arck PC, Jallili R, i sarad. Psycho-Neuro-Cytokine/Endocrine pathways in immunoregulation during pregnancy. Am J Reprod Immunol 1996;35:330-7Chaouat G, Tranchot Diallo J, Volumenie JL, i sarad. Immune suppression and Th1/Th2 balance in pregnancy revisited: A (very) personal tribute to Tom Wegmann. Am J Reprod Immunol 1997;37:427-34).
[0005] Čini se da su decidualne NK ćelije glavna ćelijska populacija uključena u slučajevima takozvanih aloimunih abortusa gde je embrion prepoznat kao stran i majka ga "odbacuje" (Labarrere CA. Allogeneic recognition and rejection reactions in the placenta. Am J Reprod Immunol 1989;21:94-9 Stern JJ, Coulam CB: Current status of immunologic recurrent pregnancy loss. Curr Opin Obstet Gynecol 1993;5:252-9). Pod uticajem Th1-tipa citokina oni se stimulišu da postanu klasične NK ćelije koje eksprimiraju CD16 (CD56<dim>CD16<bright>), koje mogu oštetiti trofoblast bilo direktno oslobađanjem citolitičkih supstanci ili indirektno proizvodnjom inflamatornih citokina (King A, Wheeler R, Carter NP, i sarad. The response of human decidual leukocytes to IL-2. Cell Immunol 1992;141:409-42).
[0006] Kliničke studije su pokazale da žene koje su sklone abortusu imaju povećan broj NK ćelija konvencionalnog tipa CD3-CD56+CD16+ u materici. (Vassiliadou N, Bulmer JN: Immunohistochemical evidence for increased numbers of 'classic' CD57+ natural killer cells in the endometrium of women suffering spontaneous early pregnancy loss. Hum Reprod 1996;11:1569-74 Kwak JY, Beer AE, Kim SH, i sarad. Immunopathology of the implantation site utilizing monoclonal antibodies to natural killer cells in women with recurrent pregnancy losses. Am J Reprod Immunol 1999;41:91-8), kao i povećane krvne NK podgrupe i aktivnosti NK ćelija, a sve to je povezano sa abortusom hromozomski normalnih embriona (Coulam CB, Goodman C, Roussev RG, i sarad. Systemic CD56+ cells can predict pregnancy outcome. Am J Reprod Immunol 1995;33:40-6 Aoki K, Kajiura S, Matsumoto Y, i sarad. Preconceptual natural killer cell activity as a predictor of miscarriage. Lancet 1995;345:1340-2).
[0007] Zbog navedenih podataka, povećani broj i/ili citotoksičnost NK ćelija periferne krvi (CD56<bright>CD16<dim/->) se koriste u praksi za dijagnozu aloimunih abortusa i kao marker za selekciju žena za imunoterapiju (Coulam CB, Goodman C, Roussev RG, i sarad. Systemic CD56+ cells can predict pregnancy outcome. Am J Reprod Immunol 1995;33:40-6 Aoki K, Kajiura S, Matsumoto Y, i sarad. Preconceptual natural killer cell activity as a predictor of miscarriage. Lancet 1995;345:1340-2).
[0008] Klasično, glavne terapije za smanjenje štetne NK ćelijske aktivacije i sprečavanje abortusa i/ili RIF-a bile su aktivna imunizacija žena korišćenjem očevih ili limfocita trećeg lica (Gafter U, Sredni B, Segal J, Kalechman Y. Suppressed cell-mediated immunity and monocyte and natural killer cell activity following allogeneic immunization of women with spontaneous recurrent abortion. J Clin Immunol 1997;17:408-19), i pasivne imunizacije u obliku intravenskog administriranja imunoglobulina G (IVlg) (Ruiz JE, Kwak JY, Baum L, i sarad. Intravenous immunoglobulin inhibits natural killer cell activity in vivo in women with recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol 1996;35:370-5). Neki poznati neželjeni efekti ili neželjeni događaji Intravenskog Imunoglobulina su: aseptični meningitis, otkazivanje bubrega, tromboembolija, hematolitičke reakcije, anafilaktičke reakcije, bolest pluća, enteritis, dermatološki poremećaji i infektivne bolesti (Stiehm, 2013). Alternativni tretman predložen tokom poslednjih godina za suzbijanje funkcionalne citotoksičnosti NK ćelija, je intravensko administriranje masnih emulzija (npr, Intralipid<®>) koje sadrže prečišćeno sojino ulje, prečišćeni fodfolipid jaja, bezvodni glicerol i vodu za injekcije koja se obično koristi kao izvor energije i esencijalnih masnih kiselina kod pacijenata sa nutritivnim ili drugim poremećajima koji zahtevaju parenteralnu ishranu (Natural killer cell functional activity suppression by intravenous immunoglobulin, Intralipid and soluble human leukocyte antigen-G. Am J Reprod Immunol 2007;57:262-9, Meng L, Lin J, Chen L, Wang Z, Liu M, Liu Y, Chen X, Zhu L). Jeffrey Braverman, "Intralipid Therapy for Recurrent Pregnancy Loss - Controversies and Future Directions, 34 Godišnji Sastanak Američkog Društva za Reproduktivnu Imunologiju Jun 2-5, 2014" stavlja na uvid javnosti tretman za rekurentni gubitak trudnoće intravenskim administriranjem Intralipid<®>-a. Lečenje Intralipid<®>-om smanjuje citotoksičnost NK ćelija periferne krvi, ali ne smanjuje broj NK ćelija periferne krvi. Osim toga intravenska infuzija Intralipid<®>-a može izazvati nekoliko neželjenih sporednih efekata kao što su bol u bešici, krvav ili zamućen urin, jeza, otežano, mokrenje uz peckanje ili bolno mokrenje, groznica, čest nagon za mokrenjem, bol u donjem delu leđa ili boku, bol u grlu i povraćanje. Nedavna istraživanja su pokazala da intravensko administriranje Intralipid<®>a može izazvati hepatomegaliju, žuticu, holestazu, splenomegaliju, trombocitopeniju, leukopeniju i sindrom preopterećenja mašću (<1% u kliničkim ispitivanjima) ( FDA,2007).
[0009] I povećan broj i povećana citotoksičnost NK ćelija periferne krvi mogu izazvati ponavljajuće spontane abortuse (Am J Reprod Immunol. 2007 Nov;58(5):447-59. Decline in number of elevated blood CD3(+) CD56(+) NKT cells in response to intravenous immunoglobulin treatment correlates with successful pregnancy, van den Heuvel MJ1, Peralta CG, Hatta K, Han VK, Clark DA; An Increased NK-cell percentage 5 days after the pregnancy termination could be a marker of immune aetiology of miscarriage, as the probability of an aborter with NK >12% to have an immune-mediated abortion is almost 90%. Am J Reprod Immunol.2008 Apr;59(4):306-15. doi: 10.1111/j.1600-0897.2007.00547.x. Epub 2008 Feb 21).
[0010] Pokazalo se da je merenje NK ćelija periferne krvi u vreme abortusa dragoceno i zbog značajne uloge povišenog broja NK ćelija. (Paparistidis N1, Papadopoulou C, Chioti A, Papaioannou D, Tsekoura C, Keramitsoglou T, Kontopoulou-Antonopoulou V, Agapitos E, Balafoutas C, Varla-Leftherioti M).
[0011] Brojne studije su pokazale da smanjenje broja i aktivnosti perifernih NK ćelija dovodi do značajnog poboljšanja stope živog rađanja koja raste u veoma visokim nivoima Am J Reprod Immunol. 2006 Mar;55(3):232-9; High levels of peripheral blood NK cells in women suffering from recurrent spontaneous abortion are reverted from high-dose intravenous immunoglobulins (Perricone R1, Di Muzio G, Perricone C, Giacomelli R, De Nardo D, Fontana L, De Carolis C. Am J Reprod Immunol. 2010 Mar 1;63(3):263-5. doi: 10.1111/j.1600-0897.2009.00790.x. Epub 2010 Jan 8; CD3-CD56+CD16+ natural killer cells and improvement of pregnancy outcome in IVF/ICSI failure after additional IVIG- treatment. Heilmann L1, Schorsch M, Hahn T. Am J Reprod Immunol. 2007 Apr;57(4):262-9; Natural killer cell functional activity suppression by intravenous immunoglobulin, intralipid and soluble human leukocyte antigen-G.. Roussev RG1, Ng SC, Coulam CB.(Am J Reprod Immunol. 2007 Nov;58(5):447-59; Decline in number of elevated blood CD3(+) CD56(+) NKT cell in response to intravenous immunoglobulin treatment correlates with successful pregnancy. Van den Heuvel MJ1, Peralta CG, Hatta K, Han VK, Clark DA).
[0012] Gore navedena lečenja, imaju brojne mane i nedostatke. Na primer, zahtevaju ponovljene hospitalizacije pacijenata kao i stalni lekarski nadzor. Štaviše, pošto su pacijenti hospitalizovani, mogu biti izloženi bolničkim infekcijama. Pored toga, ovi postupci su povezani sa rizicima i neželjenim efektima intervenskih lečenja (uključujući one opasne po život kao što je sepsa od proizvoda dobijenih od ljudi, hiperkoagulacija od infuzija masnih emulzija). Dodatno, ova lečenja su povezana sa ozbiljnim neželjenim efektima.
[0013] Predmetni pronalazak se bavi brojnim pitanjima i pruža brojne prednosti u poređenju sa stanjem tehnike.
Rezime predmetnog pronalaska
[0014] Predmetni pronalazak obezbedjuje oralne kompozicije koje sadrže kombinaciju masnih kiselina ili njihovih estara, za upotrebu od strane žena koje imaju ponovljene spontane abortuse (RSA) ili ponovljene neuspehe implantacije (RIF) u postavci in vitro oplodnje (IVF) i imaju povećan broj i/ili citotoksičnost NK ćelija periferne krvi.
[0015] Kompozicije predmetnog pronalaska sadrže kao aktivne sastojke kombinaciju masnih kiselina ili njihovih estara i administriraju se u određenim količinama i tokom određenog vremenskog perioda.
[0016] Shodno tome, predmetni pronalazak ima za cilj da spreči imuno posredovanu neplodnost u uveliko značajnoj kohorti parova koji se suočavaju sa srodnim problemima, koji osim porodičnog statusa, koji ih lišava mogućnosti da im se rodi dete, mogu imati takođe značajni socijalni, psihološki i ekonomski uticaj.
Detaljan opis predmetnog pronalaska
[0017] Sada je iznenadjujuće nađeno da oralna kompozicija koja sadrži smešu masnih kiselina ili njihovih estara administrirana u određenim količinama i tokom određenog vremenskog perioda smanjuje broj i citotoksičnost perifernih NK ćelija kod žena koje doživljavaju ponavljajuće spontane abortuse (RSA) ili ponovljene neuspehe implantacije (RIF) i imaju povećane brojeve NK ćelija periferne krvi i/ili povećanu citotoksičnost NK ćelija periferne krvi.
[0018] Dakle, predmetni pronalazak obezbeđuje oralnu kompoziciju koja kao aktivne sastojke sadrži kombinaciju masnih kiselina ili njihovih estara, za primenu u postupku za lečenje ponavljajućih spontanih abortusa ili ponovljenih neuspeha implantacije kod humanog ženskog subjekta koji ima 12% ili više NK ćelija periferne krvi u ukupnim ćelijama periferne i/ili pri čemu je citotoksičnost NK ćelija periferne krvi ženskog humanog subjekta najmanje 10% veća od srednje vrednosti citotoksičnosti kontrolne populacije zdravih ženskih osoba reproduktivnog doba bez reproduktivnih neuspeha i koje su rodile najmanje jedno dete, pri čemu se preparat oralno administrira tokom 30 do 60 dana i gde je ukupna količina masnih kiselina ili njihovih estara administrirana dnevno od 0,10 g/kg telesne težine do 0,70 g/kg telesne težine, izračunato kao masne kiseline.
[0019] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak za lečenje ponavljajućih spontanih abortusa ili ponovljenih neuspeha implantacije kod ženskog humanog subjekta koji ima 12% ili više NK ćelija periferne krvi u ukupnim ćelijama periferne krvi i/ili pri čemu je citotoksičnost NK ćelija periferne krvi ženskog humanog subjekta najmanje 10% veća od srednje vrednosti citotoksičnosti kontrolne populacije zdravih ženskih osoba reproduktivnog doba bez reproduktivnih neuspeha i koje su rodile najmanje jedno dete, što obuhvata oralno administriranje humanom ženskom subjektu kompozicije koja kao aktivne sastojke sadrži kombinaciju masnih kiselina i njihovih estara, pri čemu se kompozicija administrira oralno tokom 30 do 60 dana i gde je ukupna količina masnih kiselina ili njihovih estara administrirana dnevno od 0,10 g/kg telesne težine do 0,70 g/kg telesne težine, izračunato kao masne kiseline.
[0020] Da bi se procenila citotoksičnost NK ćelija, može se primeniti nekoliko metoda. Iako je oslobadjanje 51Cr klasična metoda za odredjivanje citotoksičnosti, dostupne su alternativne metode a nekoliko drugih je u fazi razvoja. U laboratorijama u kojima upotreba radioaktivnih izotopa nije poželjna ili dozvoljena, ili kada se koriste ciljne ćelije tumora koje ne preuzimaju lako oznaku 51Cr, mogu se koristiti sistemi za testiranje koji koriste enzime i kolorimetrijske ili fluorometrijske boje. Danas je najčešća metoda za odredjivanje aktivnosti NK ćelija protočna citometrija, metoda koja se može modifikovati u pogledu upotrebe reagensa, ali rezultat ostaje isti. (Determination of natural killer cell function by flow cytometry.Kimberly I.Kane i sarad., Clinical and diagnostic laboratory immunology, maj 1996, str.295-300; Evaluation of a Flow Cytometry-Based Assay for Natural Killer Cell Activity in Clinical Settings, R. Valiathan i sarad. 2011 The Authors. Scandinavian Journal of Immunology).
[0021] Stručnjak u predmetnoj oblasti razume da citotoksičnost NK obično može biti nedosledna unutar podjedinca zbog mnogih mogućih imunoloških i endokrinih uticaja na NK ćelije. Zbog toga se mogu očekivati manje promene u aktivnosti NK pri višektratnom testiranju zdravih osoba. Druga kontrolna populacija bi mogla da obezbedi različite srednje vrednosti citotoksičnosti NK. Da bi smo imali statistički tačan rezultat što je više kontrolnih uzoraka to bolje. Ipak, predmetni pronalazak se primenjuje na humane ženske subjekte koji imaju citotoksičnost NK ćelija najmanje 10% veću od srednje citotoksične vrednosti kontrolne populacije zdravih ženskih osoba reproduktivnog doba bez reproduktivnih neuspeha, kao što su pobačaji ili neuspešne IVF, i koje su rodile najmanje jedno dete.
[0022] Prema predmetnomi pronalasku, pojam "ponovljeni spontani abortus (RSA)" je definisan kao dva ili više spontana gubitka trudnoće pre 20. gestacijske nedelje trudnoće.
[0023] Prema predmetnom pronalasku, pojam "ponovljeni neuspesi implantacije (RIF)" je definisan kao odsustvo implantacije nakon dva ponovljena neuspešna ciklusa in vitro oplodnje (IVF), ili intracitoplazmatske injekcije sperme (ICSI) ili ciklusa zamene zamrznutih embriona.
[0024] Prema predmetnom pronalasku, povećana citotoksičnost NK ćelija periferne krvi je definisana kao svaka aktivnost ubijanja koja je najmanje 10% veća od srednje vrednosti citotoksičnosti kontrolne populacije zdravih žena reproduktivnog doba bez reproduktivnih neuspeha, kao što su pobačaji ili neuspešne IVF, i koje su rodile najmanje jedno dete,
[0025] Pojam "lečenje ponovljenih spontanih abortusa ili ponovljenih neuspeha implantacije" označava smanjenje rizika od pobačaja lečene osobe u poređenju sa rizikom kome bi bila izložena da nije lečena, kao i poboljšanje ishoda trudnoće.
[0026] Prema predmetnom pronalasku, pojam "masna kiselina" označava alifatičnu monokarboksilnu kiselinu koja ima zasićeni i nezasićeni lanac, koji obično sadrži od 4 do 28 atoma ugljrnika.
[0027] Prema predmetnom pronalasku, pojam "masna kiselina dugog lanca" označava masnu kiselini koja ima alifatičan lanac od 13 ili više atoma ugljenika.
[0028] Prema predmetnom pronalasku, pojam "masna kiselina srednjeg lanca" označava masnu kiselini koja ima alifatičan lanac od 6 do 12 atoma ugljenika.
[0029] Prema predmetnom pronalasku, pojam "masna kiselina kratkog lanca" označava masnu kiselinu koja ima alifatičan lanac sa manje od 6 atoma ugljenika.
[0030] Kompozicije predmetnog pronalaska sadrže kombinciju masnih kiselina ili njihovih estara. Masne kiseline uključuju masne kiseline kratkog lanca, srednjeg lanca ili dugog lanca, zasićene ili nezasićene masne kiseline. Poželjno, kompozicije predmetnog pronalaska sadrže masne kiseline dugog lanca ili masne kiseline dugog i srednjeg lanca.
[0031] Primeri zasićenih masnih kiselina dugog lanca uključuju palmitinsku, stearinsku, miristinsku i arahidinsku kiselinu.
[0032] Primeri mononezasićenih masnih kiselina dugog lanca uključuju oleinsku, dokozaheksaenoinsku (DHA), eikozapentaenoinsku (EPA), palmitoleinsku, miristoleinsku i sapiensku kiselinu.
[0033] Primeri polinezasićenih masnih kiselina dugog lanca uključuju linolnu, a-linoleinsku i γlinoleinsku kiselinu.
[0034] Primeri masnih kiselina srednjeg lanca uključuju laurinsku, kaprinsku i kaprilnu kiselinu.
[0035] Primeri masnih kiselina kratkog lanca uključuju butansku, 2-metilpropansku, pentansku i 3-metilbutansku kiselinu.
[0036] Estri masne kiseline kompozicija predmetnog pronalaska su estri masnih kiselina sa alifatičnim alkoholima, kao što su C1-C6alkoholi, gliceridi, tj. monogliceridi, digliceridi, ili trigliceridi, fosfolipidi, kao što su fosfatidne kiseline ili fosfogliceridi, sfingolipidi, saharolipidi, voskovi i njihove smeše. Poželjno, estri masnih kiselina su gliceridi, fosfolipidi, sfingolipidi ili saharolipidi i njihove smeše. Poželjnije, estri masnih kiselina su gliceridi.
[0037] Prema predmetnom pronalasku, pojam "izračunato kao masne kiseline" znači da kada kompozicija sadrži estre masnih kiselina, njihove količine moraju da se prevedu u količine odgovarajućih masnih kiselina da bi se odredila količina oralne kompozicije koja će se administrirati.
[0038] Poželjno, kompozicije predmetnog pronalaska sadrže najmanje jednu zasićenu, najmanje jednu mononezasićenu i najmanje jednu polinezasićenu masnu kiselinu dugog lanca ili estar iste.
[0039] Poželjno, najmanje 50 masenih % aktivnih sastojaka u kompozicijama predmetnog pronalaska, izračunato kao masne kiseline, su masne kiseline dugog lanca ili njihovi estri. Poželjnije, najmanje 65 masenih % aktivnih sastojaka u kompozicijama predmetnog pronalaska, izračunato kao masne kiseline, su masne kiseline dugog lanca ili njihovi estri. Još poželjnije, najmanje 97 masenih % aktivnih sastojaka u kompozicijama predmetnog pronalaska, izračunato kao masne kiseline, su masne kiseline dugog lanca ili njihovi estri.
[0040] Masne kiseline kompozicija predmetnog pronalaska deluju kao intracelularni i intercelularni medijatori koji imaju različite efekte na imune i inflamatorne odgovore gde su uključene NK ćelije. Masne kiseline su uključene kroz nekoliko mehanizama u modulaciju imunog sistema uključujući (i) fluidnost membrane; (ii) proizvodnju lipidnih peroksida (iii) sintezu eikozanoida; i (iv) uticaj na regulaciju gena. Moguće je da se imunomodulacija masnih kiselina javlja ne samo induvidualnim, već i kolektivnim delovanjem ovih faktora.
[0041] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu da sadrže dodatne aktivne sastojke, kao što su vitamini, joni metala ili aminokiseline. Kad su ovi aktivni sastojci prisutni, njihova ukupna količina je poželjno manja od 6% ukupne količine aktivnih sastojaka. Primeri vitamina uključuju vitamine B1, B2, B3, B6, D, mio-inozitol, inozitol i folnu kiselinu. Joni metala mogu uključivatu na primer selen, magnezijum, bakar, cink ili mangan. Aminokiseline mogu uključivati prirodne aminokiseline, kao što su L-arginin ili L- glutamin. Vitamini, joni metala ili aminokiseline ne doprinose direktno smanjenju broja i/ili citotoksične aktivnosti NK ćelija, ali doprinose imunološkoj odbrani tela podržavajući fizičke barijere, ćelijski imunitet i proizvodnju antitela. Ipak postoji uverenje da steroidni hormon 1,25-dihidroksivitamin D3 {1,25-(OH)2 -D3) ima imunosupresivno dejstvo.
[0042] Prisustvo vitamina u kompozicijama predmetnog pronalaska pokazuje imunomodulirajući i homeostatski efekat na sredinu u kojoj se nalaze NK ćelije. Cilj je da se stvori povoljan milje i doprinese poboljšanju celokupnog reproduktivnog procesa, uz modulaciju odgovora majke održavanjem ravnoteže imunog sistema. Međutim, povećan nivo vitamina može ojačati imuni sistem i povećati efekat NK ćelija. Iz tog razloga, kada su vitamini prisutni u kompozicijama predmetnog pronalaska, njihova ukupna količina je poželjno manja od 4% ukupne količine aktivnih sastojaka.
[0043] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu imati bilo koji oblik pogodan za oralno administriranje. Takvi oblici su dobro poznati stručnjaku u oblasti i oni uključuju tečne oblike, kao što su oralni rastvori, oralne suspenzije ili oralne emulzije, oralni gelovi ili čvrsti oblici, kao što su tabelete, kapsule ili kesice. Kompozicije predmetnog pronalaska se mogu primenjivati kao dodaci ishrani.
[0044] Pored aktivnih sastojaka, kompozicije predmetnog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa dobro poznatih u oblasti, kao što su vezivna sredstva, razblaživači, dezintegranti, suspendujući agensi, lubrikanti, rastvarači, emulgatori, agensi za zgušnjavanjw, puferski agensi, konzervansi, zaslađivači, sredstva za bojenje, arome i slično.
[0045] Kompozicije se mogu dobiti procesima dobro poznatim stručnjaku u oblasti.
[0046] Kompozicije predmetnog pronalaska se administriraju tokom 30 do 60 dana. Poželjno, kompozicije se administriraju tokom 40 do 50 dana.
[0047] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu se administrirati jednom dnevno ili više od jednom dnevno, npr. dva puta dnevno. Ipak, prema predmetnom pronalasku ukupna količina masnih kiselina ili njihovih estara administriranih dnevno je od 0,10 g/kg telesne težine do 0,70 g/kg telesne težine, izračunato kao masne kiseline. Poželjno, ukupna količina masnih kiselina ili njihovih estara administriranih dnevno je od 0,20 g/kg telesne težine do 0,50 g/kg telesne težine, izračunato kao masne kiseline.
[0048] Kompozicije predmetnog pronalaska specifično smanjuju broj i citotoksičnost NK ćelija periferne krvi bez opšte supresije imunog sistema.
[0049] Sa ovim predmetnim pronalaskom, i citotoksičnost NK ćelija i procenat NK ćelije u ukupnim ćelijama periferne krvi ostaju na niskim nivoima tokom 12-14 nedelja nakon prekida lečenja, postižući produženi zaštitu i prevenciju RSA ili RIF kod neplodnih žena koje imaju povećani broj NK ćelija periferne krvi i/ili povećanu aktivnost NK ćelija periferne krvi. Ovo predstavlja veliko poboljšanje u odnosu na intravensko administriranje Intralipid<®>-a, pri čemu efekat prestaje nakon 6-9 nedelja od prekida lečenja (Acacio B, Ng SC,Coulam CB., Am J Reprod Immunol. 2008 Sep;60(3):258-63. doi: 10.1111/j.1600-0897.2008.00621.x.Duration of intralipid's suppressive effect on NK cell's functional activity Roussev RG). Osim toga, lečenje sa Intralipid<®>-om smanjuje citotoksičnost NK ćelija periferne krvi, ali nije poznato da smanjuje broj NK ćelija periferne krvi. Nasuprot tome, predmetni pronalazak smanjuje i broj i citotoksičnost NK ćelija periferne krvi. Pored toga, intravenska infuzija Intralipid<®>-a može izazvati nekoliko neželjenih efekata kao što su bol u bešici krvav ili zamućen urin, jeza, otežano, mokrenje uz peckanje ili bolno mokrenje, groznica, čest nagon za mokrenjem, bol u donjem delu leđa ili boku, bol u grlu i povraćanje, dok ovaj pronalazak ne pokazuje ove neželjene efekte.
[0050] Za razliku od lečenja poznatih u stanju tehnike, u kojima se primenjuju intravenske ili subkutane (limfocitna imunizacija) infuzije, sa ovim pronalaskom kompozicije se administriraju oralno i njihove komponente se vare kroz digestivni trakt i prate normalan proces konzumiranja hrane i apsorpcije. Na ovaj način, lečenje RSA ili RIF postaje lakše i sigurnije u poređenju sa lečenjima iz stanja tehnike. Osim toga, sa ovim pronalaskom nema potrebe za hospitalizacijom ili stalnim nadzorom od strane lekara i štiti žene od izloženosti infekcijama koje se stiču u bolnici. Zatim, predmetni pronalazak nije u vezi sa rizicima i neželjenim efektima interventnih lečenja. Osim toga, sa predmetnim pronalaskom smanjenje broja i citotoksičnosti NK ćelija periferne krvi traje duže posle prekida lečenja i postiže se produžena zaštita u poređenju sa lečenjima iz stanja tehnike.
Primeri
[0051] Primeri 1-4 ilustruju efekat kompozicija iz predmetnog pronalaska na smanjenje broja perifernih NK ćelija i njihove aktivnosti (citotoksičnost). Kompozicije su administrirane zdravim ženama reproduktivnog doba (izmedju 25 - 46 godina starosti) koje imaju RSA ili RIF i imaju povećan broj NK ćelija periferne krvi i povećanu aktivnost NK ćelija periferne krvi. Uzorci krvi svih žena su testirani nultog dana pre početka lečenja, 45 i 70 dana u zavisnosti od slučaja. 12 nedelja nakon prekida lečenja sve su imale rutinsku kontrolu.
[0052] Određivanje procenata NK ćelija u ukupnim limfoidnim ćelijama i aktivnosti NK ćelija u uzorcima periferne krvi izvršeno je protočnom citometrijom korišćenjem prethodno opisanih tehnika. (Determination of natural killer cell function by flow cytometry.Kimberly I.Kane i sarad., Clinical and diagnostic laboratory immunology, maj 1996, str. 295-300; Evaluation of a Flow Cytometry-Based Assay for Natural Killer Cell Activity in Clinical Settings, R. Valiathan i sarad.
2011 autori. Scandinavian Journal of Immunology). Ovaj postupak daje procenat ciljnih ćelija koje su ubijene od strane prirodnih citotoksičnih ćelija prisutnih u PBL. Dve fluorescentne boje se koriste za razlikovanje između efektorskih i ciljnih ćelija, i između živih i mrtvih ciljnih ćelija. Jedna je zelena fluorescentna boja, 3,3'-Dioktadeciloksakarbocijanin perhlorat (DiO) koja se koristi za obeležavanje plazma membrane K562, ćelijske linije humanog eritroleukemijskog tumora koji se koristi kao ciljna populacija. Druga boja propidijum jodid (PI), membranski nepropusna, crvena fluorescentna boja, koja se dodaje tokom testa kada su membrane ciljnih ćelija poremećene ćelijama sličnim NK. Neoštećene ciljne ćelije na koje efektori nisu uticali su bile jednostruko pozitivne (i pokazivale su samo zelenu fluorescenciju), dok su mete ubijene efektorima sa oštećenim membranama dvostruko pozitivne (i pokazivale su zelenu i crvenu fluorescenciju). Efektorske i ciljne ćelije se dodaju u epruvete da bi se stvorili različiti odnosi efektora i ciljne ćelije (effector-to-target E:T), 1:50, 1:25 i 1:12,5. U sledećim primerima rezultati su prikazani u E:T odnosima 50:1. (Natural killer cell functional activity suppression by intravenous immunoglobulin, intralipid and soluble human leukocyte antigen-G. Roussev RG1, Ng SC, Coulam CB. Am J Reprod Immunol. 2007 Apr;57(4):262-9.). Kontrolni uzorci su bili zdrave žene u reproduktivnom dobu bez reproduktivnih poremećaja kao što su pobačaji ili neuspešne IVF i koje su rodile najmanje jedno dete. Na osnovu zdrave kontrolne populacije, srednja vrednost NK citotoksičnosti je bila 19% u odnosu 50:1.
[0053] Promene u citotoksičnosti i broju NK ćelija od dana 0 do dana 70 bile su merljive pomoću gore pomenutog testa. Tokom administriranja kompozicija predmetnog pronalaska, osnovni srednji procenat aktivnosti i broja NK ćelija je značajno smanjen posle 45 dana a zatim je opao blizu svojih početnih nivoa posle 70 dana. Ponovljeno merenje nakon administriranja oralnih kompozicija pokazalo je značajno smanjenje kako broja tako i citotoksičnosti NK ćelija.
[0054] U primerima ispod, koriste se sledeće skraćenice:
LCFA - Masne kiseline dugog lanca
SFA - Zasićene masne kiseline
MUFA - Mononezasićene masne kiseline
PUFA - Polinezasićene masne kiseline
MCFA - Masne kiseline srednjeg lanca.
Primer 1
[0055] Grupa od 15 žena je tretirana jednom dnevno oralnom kompozicijom 1, u obliku oralnog rastvora koji sadrži aktivne sastojke prikazane u Tabeli 1a. Masne kiseline kompozicije su bile obliku glicerida. Količina administrirane kompozicije bila je takva da je ukupna količina administriranih masnih kiselina dnevno bila 0,25g/kg telesne težine. Uzorci krvi su sakupljeni i testirani pre i 45 dana nakon početka lečenja.
Tabela 1a
[0056] Rezultati broja i aktivnosti NK ćelija periferne krvi prikazani su u Tabeli 1b.
Tabela 1b : (45dana)
[0057] Prosečan procenat NK ćelija periferne krvi u ukupnim ćelijama periferne krvi bio je 20, 25 na dan 0 pre lečenja i 13,59 na dan 45 nakon početka lečenja. Ova razlika je bila statistički značajna (p vrednost <0,0001).
[0058] Prosečna aktivnost NK ćelija periferne krvi u odnosu 50:1 bila je 46,26 na dan 0 pre lečenja i 18,54 na dan 45 nakon početka lečenja. Ova razlika je bila statistički značajna (p vrednost <0,0001).
[0059] Pet žena iz gore navedene grupe nastavilo je lečenje ukupno 70 dana. One su testirane 70. dana na brojeve i aktivnost NK ćelija periferne krvi. Rezultati su prikazani u Tabeli 1c.
Tabela 1c : 70dana
[0060] Prosečan procenat NK ćelija periferne krvi u ukupnim ćelijama periferne krvi bio je 18,42 na dan 0 pre lečenja i 11,45 na dan 70 nakon početka lečenja. Ova razlika je bila statistički značajna (p vrednost <0,0001).
[0061] Prosečna aktivnost NK ćelija periferne krvi u odnosu 50:1 bila je 46,54 na dan 0 pre lečenja i 13,60 na dan 45 nakon početka lečenja. Ova razlika je bila statistički značajna (p vrednost <0,0001).
[0062] Sve žene tretirane ovom kompozicijom su trenutno trudne.
Primer 2
[0063] Grupa od 6 žena je testirana na dan 0 i 70 na broj i aktivnost NK ćelija nakon administriranja oralne kompozicije 2 jednom dnevno. Kompozicija je bila u obliku oralnog rastvora koji sadrži aktivne sastojke prikazane u Tabeli 2a. Masne kiseline kompozicije su bile obliku glicerida. Količina administrirane kompozicije bila je takva da je ukupna količina administriranih masnih kiselina dnevno bila 0,25g/kg telesne težine.
Tabela 2a
[0064] Rezultati brojeva i aktivnosti NK ćelija periferne krvi prikazani su u Tabeli 2b.
Tabela 2b
[0065] Prosečan procenat NK ćelija periferne krvi u ukupnim ćelijama periferne krvi bio je 18,45 na dan 0 pre lečenja i 12,80 na dan 70 nakon početka lečenja. Ova razlika je bila statistički značajna (p vrednost 0,001).
[0066] Prosečna aktivnost NK ćelija periferne krvi u odnosu 50:1 bila je 43,32 na dan 0 pre lečenja i 19 na dan 70 nakon početka lečenja. Ova razlika je bila statistički značajna (p vrednost 0,001).
Primer 3
[0067] U ovoj grupi uzorci krvi 6 pacijentkinja sakupljeni su i testirani pre i 45. dana nakon administriranja oralne kompozicije 3, jednom dnevno. Kompozicija je bila u obliku oralnog rastvora koji sadrži aktivne sastojke prikezane u Tabeli 3a. Masne kiseline kompozicije su bile u obliku glicerida. Količina administrirane kompozicije je bila takva da da je ukupna količina administriranih masnih kiselina dnevno bila 0,25g/kg telesne težine.
Tabela 3a
[0068] Rezultati brojeva i aktivnosti NK ćelija periferne krvi prikazani su u Tabeli 3b.
Tabela 3b
[0069] Prosečan procenat NK ćelija periferne krvi u ukupnim ćelijama periferne krvi bio je 17,84 na dan 0 pre lečenja i 12,40 na dan 45 nakon početka lečenja. Ova razlika je bila statistički značajna (p vrednost <0,001).
[0070] Prosečna aktivnost NK ćelija periferne krvi u odnosu 50:1 bila je 36p na dan 0 pre lečenja i 16,6 na dan 45 nakon početka lečenja. Ova razlika je bila statistički značajna (p vrednost 0,001).
[0071] Tri od šest žena tretiranih ovom kompozicijom su se porodile a 2 su trudne.
Primer 4
[0072] U ovoj grupi uzorci krvi 8 pacijentkinja su sakupljeni i testirani pre i 45 dana nakon administriranja oralne kompozicije 4, jednom dnevno. Kompozicija je bila u obliku oralnog rastvora koji sadrži aktivne sastojke prikazane u Tabeli 4a. Masne kiseline kompozicije su bile u obliku glicerida. Količina administrirane kompozicije bila je takva da je ukupna količina administriranih masnih kiselina administriranih dnevno bila 0,25g/kg telesne težine.
Tabela 4a
[0073] Rezultati brojeva NK ćelija periferne krvi su prikazani u Tabeli 4b.
Tabela 4b
[0074] Prosečan procenat NK ćelija periferne krvi u ukupnim ćelijama periferne krvi bio je 18,97 na dan 0 pre lečenje i 14,55 na dan 45 nakon početka lečenja. Ova razlika je bila statistički značajna (p vrednost <0,017).
[0075] Pet od osam žena koje su tratirane ovom oralnom kompozicijom rodile su zdravu decu, 2 su trenutno trudne posle 25. nedelje i 1 je abortirala.

Claims (13)

Patentni zahtevi
1. Oralna kompozicija koja sadrži kao aktivne sastojke kombinaciju masnih kiselina ili njihovih estara, za primenu u postupku lečenja ponavljajućih spontanih pobačaja ili ponovljenih neuspeha implantacije kod humanog ženskog subjekta koji ima 12% ili više NK ćelija periferne krvi u ukupnim ćelijama periferne krvni i/ili pri čemu je citotoksičnost NK ćelija periferne krvi humanog ženskog subjekta najmanje 10% veća od srednje citotoksičnosti kontrolne populacije zdravih ženskih osoba reproduktivnog doba bez reproduktivnih neuspeha i koje su rađale najmanje jedno dete, pri čemu se kompozicija oralno primenjuje tokom 30 do 60 dana i pri čemu je ukupna količina masnih kiselina ili njihovih estara primenjenih dnevno od 0,10 g/kg telesne težine do 0,70 g/kg telesne težine, izračunato kao masne kiseline.
2. Oralna kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je ukupna količina masnih kiselina ili njihovih estara primenjenih dnevno od 0,20 g/kg telesne težine do 0,50 g/kg telesne težine, izračunate kao masne kiseline.
3. Oralna kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu se kompozicija primenjuje tokom 40 do 50 dana.
4. Oralna kompozicija za primenu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu su masne kiseline izabrane iz grupe koja se sastoji od masnih kiselina koje imaju alifatični lanac sa 13 ili više atoma ugljenika, masnih kiselina koje imaju alifatični lanac sa 6 do 12 atoma ugljenika, masnih kiselina koje imaju alifatični lanac sa manje od 6 atoma ugljenika i njihovih smeša.
5. Oralna kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu su masne kiseline koje imaju alifatični lanac sa 13 ili više atoma ugljenika izabrane iz grupe koja se sastoji od palmitinske, stearinske, miristinske, arahidinske, oleinske, dokozaheksaenoinske, eikozapentaenoinske, palmitoleinske, miristoleinske, sapienske, linolne, a-linoleinske, γ- linoleinske kiseline i njihovih smeša.
6. Oralna kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu su masne kiseline koje imaju alifatični lanac sa 6 do 12 atoma ugljenika izabrane iz grupe koja se sastoji od laurinske, kaprinske, kaprilne kiseline i njihovih smeša.
7. Oralna kompozicija za primenu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu kompozicija sadrži najmanje jednu zasićenu, najmanje jednu mononezasićenu i najmanje jednu polinezasićenu masnu kiselinu koja ima alifatični lanac sa 13 ili više atoma ugljenika ili njihove estre.
8. Oralna kompozicija za primenu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 7, pri čemu najmanje 50 masenih % aktivnih sastojaka u kompoziciji, izračunato kao masne kiseline, su masne kiseline koje imaju alifatični lanac sa 13 ili više atoma ugljenika ili njihovi estri.
9. Oralna kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu najmanje 65 masenih % aktivnih sastojaka u kompoziciji, izračunato kao masne kiseline, su masne kiseline koje imaju alifatični lanac sa 13 ili više atoma ugljenika ili njihovi estri.
10. Oralna kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu najmanje 97 masenih % aktivnih sastojaka u kompoziciji, izračunato kao masne kiseline, su masne kiseline koje imaju alifatični lanac sa 13 ili više atoma ugljenika ili njihovi estri.
11. Oralna kompozicija za primenu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, pri čemu su estri masnih kiselina izabrani iz grupe koja se sastoji od monoglicerida, diglicerida, triglicerida, fosfolipida, sfingolipida, saharolipida i njihovih smeša.
12. Oralna kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu su estri masnih kiselina izabrani iz grupe koja se sastoji od monoglicerida, diglicerida, triglicerida i njihovih smeša.
13. Oralna kompozicija za primenu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 12, pri čemu kompozicija dalje sadrži jedan ili više vitamina, metalnih jona, aminokiselina ili njihove smeše.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220720A 2016-11-07 2017-11-03 Oralne kompozicije sa imunomodulacijskim efektom na ćelije prirodne ubice RS63458B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20160100572A GR1009657B (el) 2016-11-07 2016-11-07 Συνθεσεις για χορηγηση απο το στομα με ανοσοτροποποιητικη δραση στα φυσικα φονικα κυτταρα
EP17808129.5A EP3534891B1 (en) 2016-11-07 2017-11-03 Oral compositions with immunomodulating effect on natural killer cells
PCT/GR2017/000064 WO2018083508A1 (en) 2016-11-07 2017-11-03 Oral compositions with immunomodulating effect on natural killer cells

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63458B1 true RS63458B1 (sr) 2022-08-31

Family

ID=58993156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220720A RS63458B1 (sr) 2016-11-07 2017-11-03 Oralne kompozicije sa imunomodulacijskim efektom na ćelije prirodne ubice

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20190328695A1 (sr)
EP (1) EP3534891B1 (sr)
JP (1) JP7118986B2 (sr)
CN (1) CN110035746A (sr)
AU (1) AU2017355235B2 (sr)
CA (1) CA3084504A1 (sr)
CY (1) CY1125454T1 (sr)
DK (1) DK3534891T3 (sr)
ES (1) ES2924106T3 (sr)
GR (1) GR1009657B (sr)
HR (1) HRP20220944T1 (sr)
HU (1) HUE059425T2 (sr)
LT (1) LT3534891T (sr)
MA (1) MA46707B1 (sr)
PL (1) PL3534891T3 (sr)
PT (1) PT3534891T (sr)
RS (1) RS63458B1 (sr)
SI (1) SI3534891T1 (sr)
WO (1) WO2018083508A1 (sr)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6424091B2 (ja) * 2012-03-07 2018-11-14 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 妊孕能または生殖機能を向上させるか、改善するか、または増大させるための方法
JP2014136677A (ja) 2013-01-15 2014-07-28 Univ Of Tokyo 早産治療剤
WO2016113679A1 (en) * 2015-01-13 2016-07-21 Lo.Li.Pharma S.R.L. Lipoic acid for treating or preventing threatened miscarriage or preterm delivery

Also Published As

Publication number Publication date
SI3534891T1 (sl) 2022-10-28
PT3534891T (pt) 2022-07-29
US20210196662A1 (en) 2021-07-01
RU2019117597A (ru) 2020-12-07
US12023314B2 (en) 2024-07-02
EP3534891A1 (en) 2019-09-11
MA46707A (fr) 2019-09-11
DK3534891T3 (da) 2022-08-08
AU2017355235A1 (en) 2019-05-30
LT3534891T (lt) 2022-08-25
AU2017355235B2 (en) 2023-09-28
CN110035746A (zh) 2019-07-19
US20190328695A1 (en) 2019-10-31
RU2019117597A3 (sr) 2021-03-05
HRP20220944T1 (hr) 2022-10-28
ES2924106T3 (es) 2022-10-04
MA46707B1 (fr) 2022-08-31
GR20160100572A (el) 2018-08-29
EP3534891B1 (en) 2022-05-11
PL3534891T3 (pl) 2022-11-21
JP7118986B2 (ja) 2022-08-16
CA3084504A1 (en) 2018-05-11
GR1009657B (el) 2019-11-28
NZ753193A (en) 2025-05-02
HUE059425T2 (hu) 2022-11-28
CY1125454T1 (el) 2025-05-09
WO2018083508A1 (en) 2018-05-11
JP2019534334A (ja) 2019-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fatemi et al. Implantation in assisted reproduction: a look at endometrial receptivity
Warning et al. A balancing act: mechanisms by which the fetus avoids rejection by the maternal immune system
Chamley et al. where is the maternofetal interface?
Thangavelu et al. Diets enriched in unsaturated fatty acids enhance early embryonic development in lactating Holstein cows
Wedekind et al. Altered cytokine network in gestational diabetes mellitus affects maternal insulin and placental–fetal development
Kemse et al. Supplementation of maternal omega-3 fatty acids to pregnancy induced hypertension Wistar rats improves IL10 and VEGF levels
Colazo et al. Reproductive performance of dairy cows is influenced by prepartum feed restriction and dietary fatty acid source
Bansal et al. The basis and value of currently used immunomodulatory therapies in recurrent miscarriage
Akerele et al. A diet enriched in longer chain omega-3 fatty acids reduced placental inflammatory cytokines and improved fetal sustainability of C57BL/6 mice
US12023314B2 (en) Oral composition with immunomodulating effect on natural killer cells
Toth et al. NK cell subsets in idiopathic recurrent miscarriage and renal transplant patients
Piao et al. Chinese herbal medicine for miscarriage affects decidual micro-environment and fetal growth
RU2776373C2 (ru) Пероральные композиции с иммуномодулирующим эффектом в отношении естественных клеток-киллеров
US20180147171A1 (en) Trans10:cis12 isomer of conjugated linoleic acid as a therapeutic and preventative agent for hypertension specific to pregnancy
Allam et al. Effects of post-mating treatments with gonadotropin-releasing hormone and equine chorionic gonadotropin on reproductive efficiency of Harri ewes in tropical regions
Hadfield Characterization of the immune response to lipopolysaccharide in early pregnant ewes as a model to study bacterial infection induced embryonic loss
Akyol Changing of alcohol-induced oxidative stress and cytokine levels in alcoholic pregnant rats and their offspring
Khodijah et al. The Comparison Effect of DOCA and L-NAME on T Cells Activation in the Preeclampsia Mice Model
Brodzki et al. The influence of probiotic administration on selected leukocyte subpopulations and the serum amyloid A concentration in the peripheral blood of dairy cows during different lactation periods
EP3463332B1 (en) Dgla in the prophylaxis of allergic disease
Cunningham Effects of an Extruded Flaxseed Supplement on Plasma Haptoglobin, Non-esterified Fatty Acids, Beta-hydroxybutyrate, and Complete Blood Count in Transition Dairy Cows and Heifers
Barnea The Signaling between Embryo and Mother as a Basis for the Development of Tolerance
Miedema The role of regulatory T-cells (Tregs) in pregnancy, pre-eclampsia and beyond
Mercadante Strategies to Improve Reproductive Efficiency in Beef Females and Enhance Offspring Postnatal Performance
Malik Effect of polyunsaturated fatty acid supplementation on post partum fertility in buffaloes