RS63496B1 - Postupak pripremanja čvrstih nanočestica sa neorganskom oblogom i njihova upotreba - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na oblast tehnologije nanočestica. Konkretno, pronalazak se odnosi na postupak pripremanja obloženih čestica i postupak pripremanja farmaceutskih kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem.

STANJE TEHNIKE

[0002] Mnogi današnji lekovi su formulisani u čvrstom stanju, a problem koji se često sreće je slaba rastvorljivost takvih lekova u vodi, što ne samo da otežava formulisanje leka, već takođe može predstavljati prepreku za biodistribuciju u telu pacijenta. Razvijeni su različiti postupci za povećanje bioraspoloživosti takvih slabo rastvorljivih lekova. Jedan postupak je formulisanje leka u obliku nanočestica.

[0003] Sa smanjenjem veličine čestica, i posledičnim povećanjem odnosa površina/masa, brzina rastvaranja je poboljšana. Dok se smatra da mala veličina povećava brzinu rastvaranja, još uvek može postojati problem omogućavanja čestici da dostigne željeni cilj u telu pre nego što dođe do rastvaranja. Osim toga, dok se uopšteno smatra da će mala veličina čestica omogućiti česticama da prodru kroz barijere kao što su ćelijske membrane u ljudskom i životinjskom telu, ciljana isporuka ipak generalno zahteva da čestice budu opremljene odgovarajućim površinskim funkcionalizacijama i završecima, pored zaštite od preranog rastvaranja ili raspadanja u telu.

[0004] Obično, čestice koje imaju veličinu od 0,1 µm (mikrometar), tj.100 nm (nanometara) do 100 µm, tj.100000 nm, se klasifikuju kao mikročestice, dok se čestice koje imaju veličinu od 1 do 100 nm obično definišu kao nanočestice. Za svrhu ovog pronalaska, izraz "nanočestica" će se koristiti za označavanje oba tipa čestica, osim ako nije drugačije posebno naglašeno ili očigledno iz konteksta.

[0005] Sve je veća potražnja za naprednom i kontrolisanom isporukom lekova, tj., upotrebom komponenti za formulaciju i uređaja za oslobađanje terapeutskog sredstva predvidljivom brzinom in vivo kada se daju injekcionim ili neinjekcionim putem.

[0006] Neki lekovi imaju optimalan opseg koncentracije i kontrolisana isporuka treba da bude označena za postizanje efikasne terapije i takođe smanjenje/ eliminisanje potencijala za nedovoljno doziranje i predoziranje. Osim održavanja konstantne koncentracije leka u telu tokom dugog vremena, može postojati potreba za cikličnom isporukom tokom dugog vremenskog perioda ili pokretanjem oslobađanja leka. Konačno, efikasnost leka i ćelijsko usvajanje mogu se značajno poboljšati funkcionalizacijom i vezivanjem ciljnih molekula za molekule leka.

[0007] Direktna isporuka lekova i biomolekula je obično neefikasna i retko može da ispuni gore pomenute zahteve. Dakle, osmišljeni su i korišćeni efikasniji sistemi za transport i oslobađanje lekova, uključujući različite vrste nosača. Polimeri, lipozomi, dendrimeri i micele su svi primeri takvih nosača.

[0008] Značajan deo lekova na tržištu je slabo rastvorljiv u vodi, a očekuje se da će to biti još izraženije u budućnosti. Formulacije jedinjenja koja su slabo rastvorljiva u vodi predstavljaju izazov za stručnjaka za formulaciju, od faze ranog otkrivanja preko razvoja do lansiranja farmaceutskog proizvoda.

[0009] Često zanemarena alternativa konvencionalnim nosačima su nanočestice. Međutim, postoje neki problemi sa upotrebom nanočestica kao nosača leka, kao što je agregacija čestica i Ostvaldovo sazrevanje (rast većih čestica na račun manjih).

SUŠTINA PRONALASKA

[0010] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi svestrani kontrolisani sistem za isporuku leka koji ispunjava gore pomenute zahteve. Sistem za isporuku leka iz ovog pronalaska je zasnovan na neorganskoj kapsuli, poželjno oksidu, koji potpuno inkapsulira lek. Debljina sloja se može menjati i kontrolisati do monosloja atoma, što znači da se oslobađanje leka može kontrolisati debljinom sloja. Pravljenjem mešavine od nosača lekova sa različitim debljinama sloja može se kreirati željeni profil oslobađanja leka.

[0011] Neke prednosti sistema za isporuku leka iz ovog pronalaska su mogućnost obezbeđivanja:

- kontrolisano oslobađanje leka tokom dužeg vremena, pa čak i ciklično, praveći efikasnu upotrebu lekova kao i smanjenje sporednih efekata;

- sposobnost modifikacije površinskih svojstava i veličine nosača leka za ciljanje različitih supstanci, omogućavajući nosačima da prolaze barijere kao što su krv-mozak, placenta i gastrointestinalne barijere;

- lekovi koji su slabo rastvorljivi u vodi mogu se transformisati u rastvorljive u vodi nanošenjem tankog i potpuno netaknutog sloja odgovarajućeg oksida;

- može se postići izuzetno veliko opterećenje lekom, obično veće od 80%;

- čvrsti lekovi se mogu koristiti sa prednošću;

- materijal za inkapsuliranje je biorazgradiv;

- putevi formulacije lekova mogu biti standardizovani pošto se za različite vrste čestica leka može obezbediti isti sloj ili omotač, olakšavajući rukovanje lekom i smanjujući troškove formulacije;

- rok trajanja se može produžiti zbog inkapsulacije;

- ceo sistem za isporuku leka se sastoji od sastojaka koji se lako izlučuju iz tela lečenog subjekta nakon relativno kratkog vremenskog perioda.

<->vreme oslobađanja leka može da varira u širokom opsegu (od minuta do nedelje).

[0012] Tokom procesa razvoja sistema za isporuku lekova zasnovanog na nanočesticama, ovi pronalazači su pripremili nanočestice koje se sastoje od čvrstog jezgra i neorganske obloge i podvrgnuli su ih različitim testovima.

[0013] U kontaktu sa rastvaračem, međutim, generalno je utvrđeno da se nanočestice rastvaraju suviše brzo, čime su neprikladne za kontrolisanu isporuku aktivnog sastojka prisutnog u čvrstom jezgru.

[0014] Izneto je nekoliko hipoteza za ovo nezadovoljavajuće ponašanje i napravljeni su brojni testovi. Kao rezultat, pronalazači su otkrili da je nezadovoljavajući profil rastvaranja posledica nepotpune pokrivenosti površine čestica. Zaista, pronalazači su otkrili da nakon nanošenja neorganske obloge na nanočestice korišćenjem konvencionalnih ALD, svako čvrsto jezgro je samo delimično obloženo i obloga je bila isprekidana rupama, čak i kada se na nanočestice nanese nekoliko koraka ALD oblaganja.

[0015] Pronalazači su pretpostavili da prekidi (rupe) u oblogama mogu odgovarati tačkama kontakta između čestica tokom nanošenja obloga. Da bi se potvrdila ova hipoteza, nanočestice su ponovo podvrgnute koracima ALD oblaganja, a između svakog oblaganja, čestice su podvrgnute ultrazvuku. Tretman ultrazvukom je doveo do mešanja čestica, što je zauzvrat dovelo do dezagregacije nanočestica. U sledećem koraku oblaganja, verovatnoća je bila velika da će svaka čestica imati bar delimično drugačiju površinu tretmanom ALD oblaganja, i barem deo kontaktnih rupa na površini bilo koje čestice bi tako postao pokriven u sledećem tretmanu. Ponavljanjem koraka mešanja i površinskog oblaganja, konačno je dobijen veliki broj čestica pri čemu su bar neke od čestica prekrivene integralnom površinskim oblogom.

[0016] Utvrđeno je da nanočestice dobijene takvim ponovljenim tretmanom pokazuju odličan profil odloženog oslobađanja aktivne supstance prisutne u čvrstom jezgru. Prema tome, uvidelo se da bi se imala neprekinuta obloga koja u potpunosti obuhvata čvrsto jezgro, nanošenje neorganskog materijala mora se izvršiti postupkom koji obuhvata tretman mešanja čestica, bilo povremeno ili kontinuirano.

[0017] Prvi aspekt je prema tome postupak pripremanja većeg broja obloženih čestica veličine koja je između 1 nm i 50 µm, pomenute obložene čestice imaju čvrsto jezgro koje sadrži biološki aktivnu supstancu, pri čemu je navedeno čvrsto jezgro zatvoreno neorganskom oblogom; postupak koji obuhvata nanošenje više od jednog sloja neorganskog materijala koji sadrži najmanje jedan metalni ili metaloidni element na više pomenutih čvrstih jezgara postupkom nanošenja odabranim od nanošenja atomskih slojeva, hemijske depozicije iz parne faze ili fizičke depozicije iz parne faze, pri čemu je neorganski materijal i/ili prekursori za formiranje neorganskih materijala je/su prisutni u gasovitoj fazi, i podvrgavanja pomenutih čvrstih jezgara povremenom mešanju između nanošenja slojeva neorganskog materijala.

[0018] Prema tome, postupak nanošenja obloga od neorganskog materijala na čvrsto jezgro je takozvana tehnika gasovite faze.

[0019] U postupku iz ovog pronalaska, čvrsta jezgra nisu prisutna u tečnoj fazi tokom nanošenja neorganskog materijala, tj. postupak se može odnositi na postupak gasovitom fazom. Drugim rečima, u postupku oblaganja prema ovom pronalasku, neorganski materijal ili prekursori za formiranje neorganskog materijala je/su prisutni u gasovitoj fazi.

[0020] Više od jednog sloja neorganskog materijala se nanosi na čvrsta jezgra i čvrsta jezgra se podvrgavaju mešanju nakon nanošenja najmanje jednog sloja neorganskog materijala i pre nanošenja najmanje jednog sledećeg sloja neorganskog materijala.

[0021] Postupak iz pronalaska obuhvata

(i) nanošenje neorganskog materijala na veliki broj čvrstih jezgara koji sadrže biološki aktivnu supstancu,

(ii) podvrgavanje velikog broja čvrstih jezgara mešanju,

(iii) ponavljanje koraka (i) najmanje jednom.

[0022] U jednom izvođenju, postupak iz pronalaska obuhvata

(i) nanošenje neorganskog materijala na veliki broj čvrstih jezgara,

(ii) podvrgavanje velikog broja pomenutih čvrstih jezgara mešanju,

(iii) ponavljanje koraka (i) n puta, pri čemu je n ceo broj od najmanje 1, i

(iv) kada je n ceo broj od najmanje 2, ponavljanje koraka (ii) posle bar nekih od koraka (i).

[0023] Na primer, n može biti 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9, a može čak biti visok kao, npr., 10, 20, ili 30, 40 ili 50 ili više.

[0024] Veliki broj nanočestica pripremljenih u skladu sa postupkom iz pronalaska može se koristiti u različitim primenama.

[0025] Na primer, prema jednom aspektu, kada je biološki aktivna supstanca lek, nanočestice pripremljene prema postupku iz ovog pronalaska su obezbeđene za upotrebu u terapiji. S obzirom na ovo, pronalazak se takođe odnosi na postupak pripremanja farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem, koja sadrži veliki broj obloženih čestica kao što je prethodno definisano i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipicijens, gde postupak obuhvata spajanje pomenutih čestica sa pomenutim nosačem ili ekscipijensom, pri čemu je farmaceutska kompozicija injekciona ili infuziona farmaceutska kompozicija a nosač je parenteralno prihvatljiv vodeni ili uljani razblaživač.

[0026] U nekim izvođenjima, nanočestica sadrži jedan ili više međuslojeva farmaceutskog sastava različitog od tog čvrstog jezgra, na granici između čvrstog jezgra i neorganske obloge.

[0027] U nekim daljim izvođenjima, nanočestica sadrži jedan ili više hemiskih delova vezanih za spoljašnju površinu neorganske obloge.

[0028] U nekim izvođenjima, korak nanošenja neorganskog materijala na veliki broj čvrstih jezgara, obuhvata

(a) uvođenje prvog prekursora, koji je u gasovitom stanju, u reaktor prethodno napunjen čvrstim nanočesticama (čvrsta jezgra) koja će biti obložene;

(b)pročišćavanje i/ili evakuacija reaktora radi uklanjanja neizreagovanog ili neapsorbovanog prekursora i gasovitih nusproizvoda reakcije;

(c) izlaganje nanočestica drugom prekursoru da bi se ponovo aktivirala površina za reakciju prvog prekursora;

(d) pročišćavanje i/ili evakuacija reaktora i opciono ponavljanje koraka (a) do (d) kako bi se postigla željena debljina obloga.

[0029] Ovo je opšti postupak depozicije atomskih slojeva (ALD), koji je dobro poznat prosečnom stručnjaku iz ove oblasti. Koraci a-d predstavljaju ciklus reakcije ili samo ciklus. U nekim izvođenjima, postupak obuhvata obradu biološki aktivne supstance, npr. mikronizacijom, kako bi se obezbedila nanočestica kao čvrsto jezgro koje će biti obloženo, pomenuto jezgro sadrži ili se sastoji od biološki aktivne supstance.

[0030] U nekim izvođenjima, postupak obuhvata primenu površinske obrade na čvrsto jezgro pre nanošenja neorganske obloge na površinu čvrstog jezgra. U nekim daljim izvođenjima, površinska obrada obuhvata nanošenje jednog ili više slojeva hemijske kompozicije različite od one u čvrstom jezgru.

[0031] U nekim daljim izvođenjima, postupak obuhvata derivatizaciju ili funkcionalizaciju nanočestica vezivanjem jednog ili više hemijskih delova na spoljnu površinu neorganske obloge.

[0032] Ovde je dalje opisana farmaceutska formulacija koja sadrži veliki broj nanočestica napravljenih prema postupku u skladu sa pronalaskom.

[0033] Ovde su takođe opisane takve nanočestice koje sadrže čvrsto, biološki aktivno jedinjenje, pomenuta nanočestica ima neorgansku površinsku oblogu, koje su pogodne za upotrebu u terapiji.

[0034] Takođe je opisan komplet koji sadrži takve nanočestice.

[0035] Dalji aspekti i izvođenja pronalaska biće očigledni iz sledećeg opisa i priloženih patentnih zahteva.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0036]

SLIKA 1 ilustruje nanočesticu koja ima jezgro koje sadrži biološki aktivnu substancu, pri čemu je pomenuto jezgro zatvoreno neorganskom oblogom.

SLIKA 2 ilustruje drugu nanočesticu koja ima jezgro koje sadrži biološki aktivnu substancu, pri čemu je pomenuto jezgro zatvoreno neorganskom oblogom, i međuslojem između jezgra i obloge, pomenuti međusloj ima hemijski sastav različit od jezgra i te neorganske obloge.

SLIKA 3 ilustruje drugu nanočesticu koja ima jezgro koje sadrži biološki aktivnu substancu, pri čemu je pomenuto jezgro okruženo (ili zatvoreno) neorganskom oblogom, pri čemu pomenuta obloga ima hemijske delove vezane za spoljašnju površinu neorganske obloge.

SLIKA 4 ilustruje drugu nanočesticu koja ima jezgro koje sadrži biološki aktivnu substancu, pri čemu je pomenuto jezgro zatvoreno neorganskom oblogom, pri čemu pomenuta obloga ima hemijske delove vezane za spoljašnju površinu neorganske obloge, pri čemu su hemijske grupe za pričvršćivanje sposobne da vežu odabrani molekul, kao što je ciljani molekul.

SLIKA 5 ilustruje farmaceutsku doznu jedinicu koja sadrži količinu jednog tipa nanočestica u kombinaciji sa količinom drugog tipa nanočestica.

SLIKA 6 ilustruje profile rastvaranja u vodi nanočestica koje se sastoje od čvrstog jezgra paracetamola obloženog sa Al2O3, pripremljenih postupkom naizmeničnog mešanja koji se sastoji od 8 i 5 serija, respektivno, nanošenja neorganskog materijala i naknadnog mešanja; i od nanočestica koje se sastoje od čvrstog jezgra paracetamola obloženog sa Al2O3, pripremljenog postupkom koji obuhvata 1 seriju nanošenja neorganskog materijala i naknadnog mešanja. Grafikoni su identifikovani na sledeći način: Ispunjen karo 1: 8 serija; kvadrat 2: 5 serije; trougao 3: 1 serija.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0037] Nanočestica iz pronalaska se sastoji od čvrstog jezgra napravljenog od ili koje sadrži biološki aktivnu supstancu, pri čemu je pomenuto jezgro zatvoreno sa više od jednog sloja neorganske obloge.

[0038] Neorganska obloga se može naneti direktno na spoljnu površinu čvrstog jezgra bez ikakvih međuslojeva, ili se mogu naneti jedan ili više međuslojeva na površinu čvrstog jezgra.

[0039] Nanočestica, koja sadrži jezgro, neorgansku oblogu i opciono bilo koje srednje slojeve između, ima veličinu, izraženu kao prečnik čestice, uglavnom u rasponu od nekoliko nanometara, npr.1-10 nm, do oko 50 µm. U nekim izvođenjima, nanočestica ima veličinu u rasponu od 10 nm, ili 20 nm, ili 40 nm, do 1000 nm, ili 500 nm, ili 200 nm, ili 100 nm, ili 50 nm. Na primer, nanočestica može imati veličinu u rasponu od 1 nm do 1000 nm, ili od 10 nm do 200 nm, npr. od oko 50 nm do 200 nm. U nekim izvođenjima, nanočestica ima veličinu od oko 100 nm. U nekim drugim izvođenjima, nanočestica ima veličinu od oko 10 nm do oko 100 nm. U još drugim izvođenjima, nanočestica ima veličinu od oko 100 nm do oko 50 µm, npr. oko 1 µm do oko 50 µm, ili oko 10 µm do oko 50 µm, kao što je oko 20 µm do 50 µm. Veličina čestica se može odrediti koristeći metodologiju i instrumentaciju koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku iz ove oblasti, npr. instrumenti koje prodaje Malvern Instruments Ltd.

[0040] Oblik nanočestice može pogodno biti sferičan ili suštinski sferičan, ali bilo koji drugi oblik je takođe moguć, npr. nepravilan, igličastog oblika ili kockastog oblika, suštinski zavisi npr. od postupka pripremanja jezgra nanočestica. Za nesferičnu česticu, veličina se može označiti kao veličina odgovarajuće sferične čestice od npr. iste mase, zapremine ili površine. Istaknuta prednost postupka prema pronalasku je mogućnost inkapsuliranja i čestica veoma nepravilnih oblika, pa čak i čestica koje nemaju pore, pukotine itd.

[0041] U nekim izvođenjima, obloga se nanosi direktno na jezgro čestice. U nekim drugim izvođenjima, obložena nanočestica sadrži jedan ili više, npr. 1-3, srednja sloja između obloge i jezgra. Na primer, obložena nanočestica može da sadrži jezgro, zatvoreno jednim međuslojem, koji zauzvrat nosi neorgansku oblogu, koja se sastoji od jednog ili više neorganskih materijala.

Čvrsto jezgro

[0042] Nanočestica iz pronalaska sadrži čvrsto jezgro koje sadrži najmanje jednu biološki aktivnu supstancu (koja se takođe naziva biološki aktivan sastojak), opciono u smeši sa jednom ili više drugih supstanci, npr. ekscipijensi ili drugi biološki aktivni sastojci.

[0043] U nekim poželjnim izvođenjima, čvrsto jezgro nanočestica se u suštini sastoji samo od biološki aktivnih supstanci, tj. ne sadrži ekscipijense ni bilo koje druge nebiološki aktivne supstance. U nekim izvođenjima, čvrsto jezgro nanočestica se u suštini sastoji od jedne biološki aktivne supstance, npr. u kristalnom ili amorfnom stanju.

[0044] Biološki aktivna supstanca se može izabrati od bilo koje supstance koja je poželjno u čvrstom stanju, ili koja se može dovesti u čvrsto stanje, na temperaturi okoline (npr. sobne), npr. kao kristalni ili amorfni materijal, opciono u kombinaciji (npr. kao dodatak ili kompleks) sa drugom supstancom.

[0045] Kako se ovde koristi, izraz "biološki aktivna supstanca" ili sličan izraz, kao što je "biološki aktivan sastojak" uopšteno se odnosi na bilo koje sredstvo, ili lek, sposoban da ima fiziološki efekat (npr., terapeutski ili profilaktički efekat) na živog subjekta , npr. terapeutski aktivna supstanca. Takođe može da se odnosi na npr. dijagnostičko sredstvo koje nema direktnu terapijsku aktivnost samo po sebi, kao što je kontrastno sredstvo za bioimidžing.

[0046] Biološki aktivna supstanca prema pronalasku može se izabrati npr. od analgetika, anestetika, antiinflamatornih sredstava, antihelmitika, antiaritmičkih sredstava, sredstava protiv astme, antibiotika, sredstava protiv karcinoma, antikoagulanata, antidepresiva, sredstava protiv dijabetesa, antiepileptika, antihistamina, antitusika, antihipertenzivnih sredstava, antimuskarinskih sredstava, antimicobakterijskih sredstava, antineoplastičnih sredstava, antioksidanata, antipiretika, imunosuppresanata, imunostimulansa, antitiroidnih sredstava, antivirusnih sredstava, anksiolitičkih sedativa (hipnotika i neuroleptika), astringenata, bakteriostatka, blokatora beta-adrenoceptora, proizvoda od krvi, krvne zamene, bronhodilatora, puferskih sredstava, srčanih inotropnih sredstava, hemoterapeutika, kontrastnih sredstava, kortikosteroida, supresora kašlja (ekspektoransa i mukolitika), diagnostičkih sredstava, sredstava za dijagnostičko snimanje, diuretika, dopaminergika (sredstava protiv Parkinsonove bolesti), sredstava za uklanjanje slobodnih radikala, faktora rasta, hemostatika, imunoloških sredstava, sredstava za regulaciju lipida, mio relaksanata, proteina, peptida i polipeptida, parasimpatomimetika, paratiroidnog kalcitonina i bifosfonata, prostaglandina, radiofarmaceutika, hormona, polnih hormona, antialergijskih sredstava, stimulansa apetita, anoretika, steroida, simpatomimetika, tiroidnih sredstava, vakcina, vazodilatora, i ksantina.

[0047] U nekim izvođenjima, biološki aktivna supstanca je lek koji je slabo rastvorljiv u vodi. Neograničavajući primeri lekova slabo rastvorljivih u vodi koji mogu da se koriste uskladu sa ovim pronalaskom su alprazolam, amiodaron, amlodipin, astemizol, atenolol, azatioprin, azelatin, beklometazon, budezonid, buprenorfin, butalbital, karbamazepin, karbidop, cefotaksim, cefaleksin, holestiramin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, laritromicin, lonazepam, clozapin, ciklosporin, diazepam, diklofenak natrijum, digoksin, dipiridamol, divalproeks, dobutamin, doksazosin, enalapril, estradiol, etodolak, etopozid, famotidin, felodipin, fentanil citrat, feksofenadin, finasterid, flukonazol, flunisolide, flurbiprofen, fluvoksamin, furozemid, glipizid, gliburid, ibuprofen, izosorbid dinitrat, izotretinoin, isradipin, itrakonazol, ketokonazol, ketoprofen, lamotrigin, lansoprazol, loperamid, loratadin, lorazepam, lovastatin, medroksiprogesteron, mefenaminska kiselina, metilprednizolon, midazolam, mometazon, nabumeton, naproksen, nicergolin, nifedipin, norfloksacin, omeprazol, paklitaksel, feniloin, piroksikam, kvinapril, ramipril, risperidon, sertralin, simvastatin, sulindak, terbinafin, terfenadin, triamcinolon, valproinska kiselina, zolpidem, ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od ovih.

[0048] Prosečan stručnjak iz ove oblasti će biti dobro upoznat sa postupcima za pripremanje čvrstog jezgra nanočestica unutar željenog raspona veličina. Ovo se može izvesti korišćenjem rasta nanočestica u vlažnim ili suvim uslovima ili manipulacijama nakon sinteze za postizanje nanopraha npr. korišćenjem tehnologija smanjenja veličine kao što je mlevenje perli/kuglica; ili homogenizacijom pod visokim pritiskom, sušenjem raspršivanjem, itd., uporediti npr. pregledni članak: Sivasankar, Mohanty, i B. Pramod Kumar. "Role of nanoparticles in drug delivery system." International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences 1 (2010).

Neorganska obloga

[0049] Nanočestica sadrži neorgansku oblogu tipično u rasponu debljine od 0,1 nm do 5000 nm, npr.

0,1 nm do 500 nm, ili 0,1 nm do 100 nm. Na primer, obloga može imati debljinu u rasponu od 0,1 do 50 nm, ili od 0,2 do 20 nm, npr. od 0,5 do 10 nm. Obloga može biti suštinski ujednačene debljine na najmanje delu površine nanočestica. U slučajevima kada se formiraju i prekrivaju kontaktne rupe, debljina obloge može varirati, npr. u gore navedenim granicama.

[0050] Obloga sadrži jedan ili više metala, ili jedinjenja koja sadrže metal, npr. metalni oksid, metalni nitrid, metalni sulfid, metalni selenid, metalni karbonati i druga ternarna jedinjenja itd, i/ili jedan ili više metaloida ili jedinjenja koja sadrže metaloid. Na primer, obloga može da sadrži alkalni metal, zemnoalkalni metal, plemeniti metal, prelazni metal, postprelazni metal ili metaloid, ili smešu bilo kojih od ovih, i/ili jedinjenje koje sadrži bilo koji od ovih.

[0051] Dok se u principu mogu naneti sve vrste obloge kao što su oksidne obloge, nitridne obloge ili sulfidne obloge na nanočestice, u nanošenju za isporuku leka, materijal za oblaganje poželjno treba da bude u suštini netoksičan na količinu primenjenih nanočestica, i zbog toga su metalni ili metaloidni oksidi generalno poželjni.

[0052] U nekim izvođenjima pronalaska nanočestica sadrži najmanje jedan sloj metalnog oksida kao neorgansku oblogu. Na primer, nanočestica može da sadrži jedan ili nekoliko slojeva jednog ili više metalnih oksida. U jednom izvođenju je obezbeđena nanočestica koja ima oblogu koja se sastoji od jednog ili više slojeva, pri čemu se svaki sloj suštinski sastoji od jednog metalnog oksida.

[0053] U nekim izvođenjima, obloga nanočestice se sastoji od jednog ili više slojeva sastavljenih od smeše dva ili više metalnih oksida ili metaloidnih oksida. Mogu se koristiti smeše različitih metalnih ili metaloidnih oksida u jednom sloju da izmene svojstva sloja i prilagode ga specifičnim zahtevima. Shodno tome, još jedno poželjno izvođenje pronalaska je usmereno na obloženu čvrstu nanočesticu koja sadrži biološki aktivnu supstancu, pri čemu obloga sadrži jedan ili više slojeva, pri čemu se svaki sloj suštinski sastoji od smeše dva ili više metalnih ili metaloidnih oksida.

[0054] U principu, svaki od više od jednog sloja može biti sastavljen od različitog metalnog ili metaloidnog oksida i/ili različitih smeša od dva ili više metalnih ili metaloidnih oksida

[0055] Povoljno, metali ili metaloidi koji su prisutni u oblozi je/su aluminijum, titanijum, magnezijum, gvožđe, galijum, cink, cirkonijum i/ili silicijum, npr. aluminijum, titanijum i/ili cink.

[0056] Nanočestica iz pronalaska je obložena sa više od jednog sloja koji sadrže metale ili metaloide, npr. u obliku oksida ili hidroksida, odabranih od aluminijuma, titanijuma, magnezijuma, gvožđa, galijuma, cinka, cirkonijuma, niobijuma, hafnijuma, tantala, lantana, i/ili silicijuma; npr. od aluminijuma, titanijuma, magnezijuma, gvožđa, galijuma, cinka, cirkonijuma, i/ili silicijuma, npr. aluminijuma, titanijuma i/ili cinka.

[0057] Tačnije, ovaj pronalazak je dalje usmeren na postupak pripremanja obložene čvrste nanočestice, pri čemu metalni ili metaloidni oksid/i je/su odabran iz grupe koju čine aluminijum oksid (Al2O3), titanijum dioksid (TiO2), gvožđe oksid (FexOy, npr. FeO i/ili Fe2O3i/ili Fe3O4) ili prekursor gvožđe oksida, kao što je ferocen (Fe(C5H5)2), gvožđe karbonil (Fe(CO)s), tris(2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptandionato)gvožđe(IN), (dimetilaminometil)ferocen; galijum oksid (Ga2O3), magnezijum oksid (MgO), cink oksid (ZnO), niobijum oksid (Nb2O5), hafnijum oksid (HfO2), tantal oksid (Ta2O5), lantan oksid (La2O3), cirkonijum dioksid (ZrO2) i/ili silicijum dioksid (SiO2).

[0058] U nekim izvođenjima, metalni ili metaloidni oksid/i je/su odabran iz grupe koju čine aluminijum oksid (Al2O3), titanijum dioksid (TiO2), gvožđe oksid (FexOy), galijum oksid (Ga2O3), magnezijum oksid (MgO), cink oksid (ZnO), cirkonijum dioksid (ZrO2) i/ili silicijum dioksid (SiO2), npr. iz grupe koju čine aluminijum oksid (Al2O3), titanijum dioksid (TiO2) i cink oksid (ZnO).

[0059] U nekim izvođenjima, obloga se u suštini sastoji od Al2O3. U nekim drugim izvođenjima, obloga se u suštini sastoji od TiO2.

[0060] Obloga se poželjno nanosi na jezgro nanočestica, opciono sa jednim ili više međuslojeva na površinu tehnikom gasne faze, koja može biti hemijska ili fizička tehnika, kao što je fizička depozicija iz parne faze (PVD), nanošenje atomskog sloja (ALD) koje se takođe naziva epitaksija atomskog sloja (ALE), ili druge slične tehnike, npr. hemijska depozicija iz parne faze (CVD).

[0061] U poželjnom izvođenju, ALD se koristi za oblaganje jezgra nanočestica, opciono sa jednim ili više međuslojeva na graničnu površinu. ALD je tehnika gasne faze u kojoj se neorganska obloga može obrazovati na svim vrstama površina i geometrija. Jedna velika prednost ALD-a je njena mogućnost da potpuno prekrije objekte oblogom koja se nanosi. U međunarodnoj patentnoj prijavi WO2012/ 116814, čiji je sadržaj ovde uključen kao referenca, opisana je upotreba ALD za oblaganje čvrstih farmaceutskih preparata, kao što su pelete, granule, tablete i kapsule.

[0062] Koristeći ALD, moguće je dobiti ultra tanke obloge nanošenjem materijala za oblaganje kao monomolekulskih slojeva. U zavisnosti od broja reakcionih ciklusa, može se postaviti jedan ili više atomskih slojeva, i mogu se postaviti prevlake od oko 0,01 nm do oko 0,3 nm u debljinu po reakcionom ciklusu.

[0063] ALD obloga se obrazuje u nizu od dve ili više samoograničavajućih reakcija i slojevi materijala za oblaganje se mogu nanositi uzastopno dok se ne postigne željena debljina.

[0064] Obloga se može nanositi na procesnim temperaturama od oko 20°C do oko 800°C, ili od oko 40°C do oko 200°C, npr. od oko 40°C do oko 150°, kao što je od oko 50°C do 100°C. Optimalna temperatura postupka zavisi od reaktivnosti i/ili tačke topljenja materije jezgra.

[0065] U većini slučajeva, prva od uzastopnih reakcija će uključivati neku funkcionalnu grupu ili parove slobodnih elektrona ili radikala na površini koja se oblaže, kao što je hidroksi grupa (-OH) ili primarna ili sekundarna amino grupa (-NH2ili -NHR gde je R npr. alifatična grupa, kao što je alkilna grupa).

Pojedinačne reakcije se sprovode povoljno odvojeno i pod takvim uslovima da se sav višak reagenasa i reakcionih proizvoda uklone pre sledeće reakcije.

[0066] U nekim izvođenjima, biološki aktivna supstanca može biti pomešana sa odgovarajućim ekscipijensom koji obezbeđuje zahtevanu funkcionalnost, npr. skrob ili derivat celuloze.

[0067] Takođe, površina nanočestice može biti hemijski aktivirana pre nanošenja neorganske obloge, npr. tretiranjem nanočestice sa vodonik peroksidom, ozonom ili primenom tretmana plazmom, kako bi se stvorili slobodni radikali kiseonika na površini čestice. Prema tome, u nekim izvođenjima, neobložene nanočestice, ili čestice obložene sa jednim ili više međuslojeva, potopljene su u rastvor koji sadrži vodonik peroksid pre nanošenja neorganske obloge.

[0068] Pre započinjanja reakcione sekvence, nanočestica se može tretirati da bi se uklonili isparljivi materijali koji mogu da se apsorbuju na njegovu površinu, npr. izlaganjem nanočestice vakuumu i/ili povišenoj temperaturi.

[0069] Oksidne obloge se mogu pripremiti na nanočesticama koje imaju površinske hidroksilne grupe (-OH) i/ili amino groupe (-NH2ili -NHR, gde je R npr. alifatična grupa, kao što je alkilna grupa) korišćenjem sledećeg binarnog (AB) reakcionog niza:

Z-Y-H* M1Xn→ Z-Y-M1X* HX (A1)

Z-Y-M1X* H2O→ Z-Y-M1OH*+ HX (B1)

[0070] Gore navedene reakcije nisu izbalansirane, i imaju nameru samo da ilustruju reakcije na površini čestica (tj. ne međuslojne ili unutarslojne reakcije). U reakcionoj šemi, zvezdica (*) označava atom koji se nalazi na površini čestice ili obloge i Y predstavlja kiseonik ili azot (NH ili NR). U sekvenci reakcije, M1Xnje prekursor, gde je M1atom metala ili metaloida a X je nukleofilna grupa koja se može zameniti, npr. halogen, kao što je Cl ili Br, ili alkoksi grupa, kao što je metoksi.

[0071] Specifična jedinjenja koja imaju strukturu M1Xnkoja su od posebnog interesa su silicijum tetrahlorid (SiCl4), tetrametilortosilikat (Si(OCH3)4), tetraetilortosilikat (Si(OC2H5)4), trim etil aluminijum (Al(CH3)3), trietil aluminijum (Al(C2H5)3), druga trialkil aluminijumska jedinjenja, bis(etilciklopentadienil) magnezijum (Mg(C5H4C2H5)2), titanijum tetraizopropoksid (Ti{OCH(CH3)2}4) i slično.

[0072] Posebno su poželjni takvi prekursori koji omogućavaju sprovođenje nanošenja atomskog sloja na niskim temperaturama, npr. ispod 100°C. Takvi poželjni prekursori uključuju trimetil aluminijum (Al(CH3)3), bis(etilciklopentadienil) magnezijum (Mg(C2H5C5H4)2) i titanijum tetraizopropoksid (Ti{OCH(CH3)2}4), titanijum tetrahlorid (TiCl4) ili dietil cink (Zn(C2H5)2). Prema tome, u skladu sa jednim izvođenjem pronalaska prekusor/i je/su titanijum prekursor kao što je trimetil aluminijum, magnezijum prekursor kao što je bis(etilciklopentadienil) magnezijum i/ili titanijum prekursor kao što je titanijum tetraizopropoksid i titanijum tetrahlorid ili dietil cink.

[0073] U reakciji A1, prekursor M1Xnreaguje sa jednom ili više Z-Y-H* grupa na površini nanočestice da kreira novu površinsku grupu koja ima oblik -M1-X*. M1je vezan za nanočesticu preko jednog ili više Y atoma. Grupa -MrX* predstavlja mesto koje može da reaguje sa vodom u reakciji B1 da bi regenerisalo jednu ili više hidroksilnih grupa. Grupe nastale u reakciji B1 mogu poslužiti kao funkcionalne grupe preko kojih se reakcije A1 i B1 mogu ponoviti, svaki put dodajući nov sloj M1atoma. U nekim slučajevima (kao što je, npr., kada je M1silicijum, cirkonijum, titanijum, cink ili aluminijum) hidroksilne grupe mogu se eliminisati kao voda, formirajući Mi-0-M1veze unutar ili između slojeva. Ova reakcija kondenzacije može se podstaći ako se želi, na primer, žarenjem na povišenim

1

temperaturama i/ili smanjenim pritiscima, up. Takođe opis međunarodne patentne prijave WO2012/116814 i reference koje su tamo citirane, tj. A. C. Dillon et al, Surface Science 322, 230 (1995); A. W. Ott et al., Thin Solid Films 292, 135 (1997); Tsapatsis et al. (1991) Ind. Eng. Chem. Res.30:2152-2159 and Lin et al., (1992), AlChE Journal 38:445-454, čije su sve reference uključene ovde kao referenca. Sledeći učenja iz gornjih referenci, mogu se pripremiti obloge od SiO2, Al2O3, ZrO2, TiO2i B2O3.

[0074] U prethodnim reakcionim sekvencama, pogodni metali i metaloidi uključuju silicijum, aluminijum, titanijum, cink, magnezijum i cirkonijum. Odgovarajuće zamenljive nukleofilne grupe će se donekle razlikovati od M1, ali uključuju, na primer, fluorid, hlorid, bromid, alkoksi, alkil, acetilacetonat, i slično.

[0075] Sledeći ALD kao što je opisano izvođenje jednog ciklusa dovodi do nanošenja jednog monomolekulskog sloja na farmaceutski preparat. Ako se izvode sledeći ciklusi ili serije i koriste se isti prekursor ili različiti prekursori, koji sadrže isti metal, u svakom od ovih ciklusa ili serije ciklusa, cela obloga je sastavljena od istog materijala, koji je poželjno metalni ili metaloidni oksid.

[0076] Pronalazak je usmeren na postupak za proizvodnju obložene nanočestice kao što je ovde opisano, postupak koji obuhvata nanošenje više od jednog sloja neorganskog materijala na veliki broj pomenutih čvrstih jezgara, i podnošenje pomenutih čvrstih jezgara povremenom tretmanu dezagregacije između nanošenja neorganskog materijala.

[0077] Treba napomenuti da je prema ovom pronalasku, nanošenje neorganskog materijala na nanočestice postupak depozicije iz parne faze. Prema tome, čestice nisu prisutne u tečnoj fazi ili medijumu tokom nanošenja neorganskog materijala.

[0078] U jednom izvođenju, postupak obuhvata (a) uvođenje u reaktor koji sadrži čvrste nanočestice da bi bile obložene, koji je u gasovitom stanju, (b) pročišćavanje i/ili evakuacija reaktora radi uklanjanja neizreagovalih prekursora i gasovitih proizvoda reakcije (c) izlaganje drugog prekursora da se ponovo aktivira površina za reakciju prvog prekursora (d) pročišćavanje i/ili evakuacija reaktora i opciono ponavljanje koraka (a) do (d) kako bi se postigla željena debljina obloge.

[0079] Kao što je gore navedeno, neke radnje se takođe moraju preuzeti ili da se izbegnu ili da se nadoknade rupe (poremećaji) koji mogu nastati iz kontakta između pojedinačnih čestica tokom postupka oblaganja. U osnovi, kontaktne rupe se mogu izbeći održavanjem čestica u pokretu tokom bar dela procesa oblaganja, npr. upotrebom fluidizovanog sloja, ili podvrgavanjem čestica postupku između uzastopnih nanošenja neorganskog materijala na čestice, tako da se dobije dezagregacija svih agregata čestica obrazovanih tokom nanošenja obloge, i/ili tako da bi se dobilo preuređenje čestica.

[0080] Pod mešanjem, kao što je ovde navedeno, podrazumeva se radnja davanja neke prostorne reorganizacije nanočestica jedne u odnosu na drugu, povremeno, kao u upotrebi jednog ili više koraka tretiranja ultrazvukom između uzastopnih koraka nanošenja neorganskog materijala. Ideja je da se postigne prostorno preuređenje u odnosu jedne na drugu, a stručnjak će moći da osmisli različite alternativne puteve da to postigne bez odstupanja od obima ovog pronalaska.

[0081] Na primer, pogodan postupak za nanošenje neorganske obloge na čvrstu materiju je obrazovanje fluidiziranog sloja nanočestice, a zatim propuštanje različitih reagenasa naizmenično kroz fluidizirani sloj pod reakcionim uslovima. Postupci fluidizirajućeg čvrstog materijala u obliku čestica su dobro poznati, i generalno uključuju oslanjanje čvrstog materijala na poroznu ploču ili ekran. Fluidizujući gas se propušta nagore kroz ploču ili ekran, podižući donekle materijal i proširujući zapreminu sloja. Uz odgovarajuću ekspanziju, čvrsti materijal se ponaša kao tečnost. Fluidni (gasoviti ili tečni) reagensi se mogu uneti u sloj za reakciju sa površinom čvrstih nanočestica. Fluidizujući gas takođe može da deluje kao inertni gas za pročišćavanje za uklanjanje neizreagovanih reagenasa i isparljivih ili gasovitih proizvoda reakcije. U ovom postupku, kontaktne rupe se izbegavaju kretanjem nanočestica.

[0082] Pored toga, reakcije se mogu izvoditi u rotirajućoj cilindričnoj posudi ili rotirajućoj cevi ili reaktorskoj komori sa delovima koji vibriraju da bi se čestice držale u pokretu.

[0083] Kada su čestice obložene u fluidizovanom sloju, u rotirajućoj cilindričnoj posudi ili rotirajućoj cevi, ili u drugom aparatu koji omogućava manje ili više nasumično kretanje čestica tokom nanošenja materijala, u suštini se može izbeći pojava kontaktnih rupa. Međutim, kao što će biti pokazano u primerima, i kako je ovde diskutovano, neujednačena debljina obloge čestica obloženih metodom koja se sastoji od intermedijarnog mešanja između dva ili više koraka oblaganja, sami po sebi mogu dovesti do veoma povoljnog profila oslobađanja.

[0084] U postupku gde se u suštini ne obrazuju kontaktne rupe, tj. postupku gde se čestice održavaju u pokretu jedni u odnosu na druge tokom nanošenja neorganske obloge, obloga će imati ravnomerniju debljinu. U takvom slučaju, profil otpuštanja bilo koje kompozicije ili formulacije nanočestica može se na odgovarajući način prilagoditi kombinovanjem nanočestica različite debljine obloge i/ili različitih materijala za oblaganje.

Međusloj

[0085] Pre nanošenja neorganske obloge, jezgro nanočestica može biti podvrgnuto jednom ili više pripremnih površinskih obrada. Prema tome, jedan ili više međuslojeva različitih hemijskih komponenti može se naneti na površinu jezgra nanočestica, npr. radi zaštite jezgra od neželjenih reakcija sa prekursorima tokom tretmana depozicije iz parne faze, da bi se poboljšala efikasnost obloge, ili smanjila aglomeracija jezgara nanočestica. Trebalo bi da se shvati da dok neorganska obloga treba da obezbedi nanočestici suštinski potpun omotač, međusloj ne mora to da radi.

[0086] Na primer, međusloj može da sadrži jedan ili više surfaktanata, kako bi se smanjila aglomeracija čestica koje se oblažu i obezbeđuje hidrofilnu površinu pogodnu za sledeće oblaganje. Surfaktanti koji mogu da se primene za ovu vrstu upotrebe su dobro poznati prosečnom stručnjaku iz ove oblasti, i mogu biti i nejonski, kao i anjonski, katjonski ili cviter joni. U nekim izvođenjima, surfaktant je nejonski surfaktant, kao što je onaj koji se nalazi u seriji Tween, npr. Tween 80.

[0087] Prema tome, u nekim izvođenjima, postupak za proizvodnju nanočestica prema pronalasku obuhvata korak površinskog tretmana jezgra nanočestica, pre nanošenja neorganske obloge, a ovaj tretman površine može da obuhvati nanošenje surfaktanta na površinu jezgra. Takvo nanošenje surfaktanta može se postići mešanjem surfaktanta sa tečnom fazom koja sadrži neobložene nanočestice (tj. čvrsta jezgra), praćeno liofilizacijom, sušenjem raspršivanjem ili drugim postupkom sušenja, da bi se obezbedila jezgra nanočestica sa površinskim slojem surfaktanta.

[0088] Drugi primer kada pripremna površinska obrada jezgra nanočestica može biti prikladna kada je aktivni sastojakt, prisutan u jezgru nanočestica, podložan reakciji sa prekursorskim jedinjenjima prisutnim u gasnoj fazi tokom procesa oblaganja gasnom fazom (npr. ALD proces). U takvim slučajevima, međusloj, npr. sloj surfaktanta, takođe može služiti u svrhu zaštite supstanci od takve reakcije.

Derivatizacija ili funkcionalizacija nanočestica

[0089] U nanočestici pripremljenoj u skladu sa postupkom pronalaska, jezgro koje sadrži aktivni sastojak(e) prikladno je u potpunosti prekriven neorganskom oblogom. Smatra se da spoljna površina neorganske obloge, može biti derivatizovana ili funkcionalizovana, npr. vezivanjem jednog ili više hemijskih delova na spoljnu površinu obloge, npr. jedinjenje ili deo jedinjenja koji poboljšava ciljanu isporuku nanočestica u telu subjekta (npr. sisar, kao što je čovek) kome se daju nanočestice. Takvo jedinjenje npr. može biti polimer, peptid, antitelo, itd.

[0090] U nekim izvođenjima, hemijski deo je grupa za pričvršćivanje ili "drška", kao što je grupa koja sadrži silansku funkciju. Silanizacija metala i npr. metalnog oksida hidroksidne površine je dobro poznat postupak pričvršćivanja funkcionalne grupe na takvu površinu, a primeri su opisani npr. kod Herrera A.P. et al., in J. Mater. Chem., 2008, 18, 3650-3654, i u US patentu br. US 8097742 B2.

[0091] U ovu grupu za pričvršćivanje, bilo koje željeno jedinjenje, npr. željeno ciljano jedinjenje može biti pričvršćeno. Prema tome, u nekim izvođenjima, obezbeđena je nanočestica aprema pronalasku, koja ima čvrsto jezgro opciono jedan ili više međuslojeva, pomenuto jezgro i opcioni međuslojevi prekriveni su neorganskom oblogom, pri čemu su grupe za pričvršćivanje pričvršćene za spoljnu površinu pomenute neorganske obloge, pomenute grupe za pričvršćivanje su sposobne da se vežu na najmanje jedan molekul. Vezivanje ciljanog molekula može se postići kovalentnim ili nekovalentnim vezivanjem, npr. jonskim vezivanjem, vodoničnim vezivanjem ili Van der Valsovim vezivanjem, ili kombinacijom različitih tipova vezivanja.

[0092] Nanočestice sa grupama za pričvršćivanje će obezbediti svestran alat za ciljanu isporuku u različite delove tela, pričvršćivanjem odgovarajućeg ciljanog molekula na pomenutu nanočesticu. Kao što je već pomenuto, takav ciljani molekul npr. može biti polimer, peptid, protein, nukleinska kiselina. Na primer, ciljani molekul može biti antitelo ili fragment antitela, ili protein ili peptid koji se veže za receptor.

Farmaceutska formulacija i njena upotreba

[0093] Prema jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak pripremanja farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem koja sadrži nanočesticu kao što je ovde definisano za upotrebu u oblasti medicine, npr. u terapiji ili kao dijagnostički alat. Pomoću obloženih nanočestica iz pronalaska, biće moguće formulisati veliku raznovrsnost farmaceutski aktivnih jedinjenja, uključujući slabo rastvorljiva jedinjenja koja je ranije teško bilo formulisati ispravno ili je možda ometala loša distribucija. Na primer, u zavisnosti od aktivnog sastojka uključenog u nanočesticu iz pronalaska, nanočestice iz pronalaska se mogu koristiti u lečenju poremećaja, kao što su različiti tipovi karcinoma, inflamatorni poremećaji, neurodegenerativni poremećaji, autoimuni poremećaji itd.

[0094] Dakle, prema jednom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak pripremanja farmaceutaske formulacije koja sadrži veliki broj nanočestica pripremljenih prema pronalasku, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipicijens, koji postupak obuhvata spajanje pomenutih čestica sa pomenutim nosačem ili ekscipicijensom, pri čemu farmaceutska kompozicija je farmaceutska kompozicija koju je moguće davati injekcijom ili infuzijom a nosač je parenteralno prihvatljiv vodeni ili uljani razblaživač.

[0095] Formulacija sadrži terapeutski efikasnu količinu nanočestica pripremljenih prema pronalasku, gde se svaka nanočestica sastoji od aktivnog sastojka koji formira ili je uključen u jezgro nanočestice zatvoreno neorganskom oblogom kako je ovde definisano. Farmaceutska formulacija pored toga sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, npr. farmaceutski prihvatljiv nosač za nanočestice. U

1

glavnom, terapeutski efikasna količina će varirati u zavisnosti od aktivnog sastojka uključenog u nanočestice, stanja bolesti koja se leči, ozbiljnosti bolesti koja se leči, starosti i relativnog zdravlja subjekta, načina i oblika primene, procene prisutnog lekara ili veterinara, itd.

[0096] Kako se ovde koristi, "efikasna količina" nanočestica ili biološki aktivnog sredstva je ona količina efikasna da dovede do željene fiziološke promene kod subjekta kome se daju nanočestice. Izraz "terapeutski efikasna količina" kako se ovde koristi, označava količinu nanočestica ili biološki aktivnog sredstva, samog ili u kombinaciji sa drugim sredstvom u skladu sa posebnim aspektom pronalaska, koji izaziva biološki ili medicinski odgovor kod subjekta kome se daju nanočestice iz pronalaska, npr. ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče, ili lečenje ili prevencija bolesti ili poremećaja.

[0097] Farmaceutska formulacija pripremljena prema pronalasku može da sadrži različite tipove nanočestica. Na primer, farmaceutska formulacija može da sadrži čestice različite veličine, npr. količina nanočestica koje imaju veličinu unutar jednog opsega u kombinaciji sa količinom nanočestica koje imaju veličinu unutar drugog opsega. Različiti rasponi veličina mogu biti zbog različitih veličina jezgara, ili različite debljine obloga, ili kombinacija oba.

[0098] Prema tome, u nekim izvođenjima, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži količinu nanočestica koje imaju tanku neorgansku oblogu, ili čak nemaju neorgansku oblogu, u kombinaciji sa količinom nanočestica koje imaju deblju neorgansku oblogu. Kombinovanjem, u jednoj istoj formulaciji, nanočestice sa različitom debljinom obloge i/ili različitim veličinama jezgra, oslobađanje leka dobijeno u telu lečenog subjekta može biti produženo na izabrani vremenski period, npr. od skoro trenutnog oslobađanja do produženog oslobađanja.

[0099] U nekim izvođenjima, prema tome, farmaceutska formulacija sadrži nanočestice različitih aktivnih sastojaka i/ili različitih profila oslobađanja. Na primer, u nekim izvođenjima, formulacija sadrži količinu nanočestica koje imaju oblogu debljine koja omogućava oslobađanje prve supstance tokom prvog vremenskog perioda, i količinu nanočestica koje imaju oblogu druge, veće, debljine koja omogućava oslobađanje druge supstance tokom drugog vremenskog perioda, gde se drugi period može preklapati sa prvim vremenskim periodom ili ne.

[0100] U drugim izvođenjima, farmaceutska formulacija iz pronalaska sadrži nanočestice koje imaju različitu funkcionalizaciju ili derivatizaciju na površini nanočestica. Na primer, farmaceutska formulacija iz pronalaska može da sadrži količinu nanočestica funkcionalizovanu sa jednim tipom ciljanog molekula, usmeravajući nanočestice na jedan tip organa ili ćelija u telu, i količinu nanočestica funkcionalizovanih sa drugim tipom ciljanih molekula, usmeravajući nanočestice ka istom ili drugom tipu organa ili ćelija u telu.

[0101] Za enteralno, npr. oralno, davanje, nanočestice mogu biti formulisane u širokom spektru doznih oblika. Farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti ili čvrsti ili tečni. Preparati u čvrstom obliku uključuju granule (gde se svaka granula sastoji od nekoliko nanočestica i npr. vezivnog sredstva), tablete, pilule, lozenge, kapsule, kašete, supozitorije. Čvrsti nosač može biti jedna ili više supstanci koje takođe mogu delovati kao npr. razblaživači, arome, lubrikansi, sredstva za vezivanje, konzervansi, sredstva za dezintegraciju tableta, ili materijal za inkapsuliranje. U tabletama, nanočestice su uglavnom pomešane sa nosačem koji ima potrebnu sposobnost vezivanja u odgovarajućim proporcijama i sabijenim u odgovarajućem obliku i veličini. Pogodni nosači uključuju ali nisu ograničeni na magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer, laktozu, pektin, dekstrin, skrob, želatin, tragakant, metilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, nisko topivi vosak, kakao puter, i slično.

[0102] Nanočestice mogu biti inkapsulirane npr. u mekoj ili tvrdoj kapsuli, npr. želatinskoj kapsuli.

[0103] Primeri kompozicija za rektalno davanje uključuju supozitorije koje mogu da sadrže, na primer, pogodan neiritirajući ekscipijens, kao što je kakao puter, sintetičke estre glicerida ili polietilen glikola, koji su čvrsti na običnim temperaturama, ali postaju tečniji i/ili rastvaraju u rektalnoj šupljini da bi se oslobodile nanočestice.

[0104] Nanočestice se takođe mogu davati inhalacijom.

[0105] Nanočestice iz pronalaska se takođe mogu davati parenteralno, npr. putem, injekcije ili infuzije, npr. intravenski, intraarterijski, intraosealno, intramuskularno, intracerebralno, intracerebroventrikularno, intrasinovijalno, intrasternalno, intratekalno, intraleziono, intrakranijalno, intratumoralno, intrakutano i subkutano injekcijom ili infuzijom.

[0106] Prema tome, farmaceutske kompozicije pripremljene prema postupku pronalaska koje su u obliku sterilnog preparata za injekciju ili infuziju, na primer, kao sterilna vodena ili uljana suspenzija nanočestica iz pronalaska. Ova suspenzija se može formulisati prema tehnikama poznatim u ovoj oblasti, upotrebom pogodnog sredstva za dispergovanje ili kvašenje (npr., Tween 80), i sredstva za suspendovanje. Sterilni preparat za injekciju ili infuziju takođe može biti sterilna suspenzija za injekcije ili infuziju u netoksičnom parenteralno-prihvatljivom razblaživaču. Na primer, farmaceutska kompozicija može biti rastvor u 1,3-butandiolu. Drugi primeri prihvatljivih nosača koji se mogu koristiti u kompozicijama iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, manitol, vodu, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se mogu koristiti kao medijum za suspendovanje. Za ovu svrhu, može se upotrebiti bilo koje blago fiksno ulje uključujući sintetičke mono- ili di gliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni gliceridni derivati su korisni u pripremanju injekcija, kao i prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ili ricinusovo ulje, posebno u njihovim polioksietilovanim verzijama. Ove uljane suspenzije takođe mogu sadržati alkoholne razblaživače ili disperzante dugačkog lanca.

[0107] Farmaceutske kompozicije mogu takođe biti formulacije pogodne za inhalaciju, npr. prah za inhalaciju kao što se može primeniti za upotrebu inhalator sa suvim prahom. Ova vrsta formulacija je opisana npr.kod Kumaresan C., et al in Pharma Times - Vol.44 - No.10 - October 2012,pp 14-18 i kod Mack P., et al., u Inhalation, vol. 6, No. 4, August 2012, pp. 16-20, čiji je sadržaj ovde uključen kao referenca.

[0108] U takvim slučajevima, veličina nanočestica pogodno je da ima prečnik u opsegu od oko 20 to 50 µm.

[0109] Za formulacije za inhalaciju, oslobađanje leka iz formulacije može se kontrolisati tako da se dobije u jednom i istoj dozi, trenutno ili brzo oslobađanje i produženo oslobađanje. Ovo se postiže kombinovanjem čestica koje imaju različite obloge, npr. varirajući npr. u debljini, a opciono takođe čestice bez obloge. Na primer, čestice koje nemaju oblogu mogu se kombinovati sa česticama koje imaju oblogu od npr.5 nm, koje nakon udisanja počnu da se rastvaraju nakon npr.30 minuta, i opciono takođe čestice sa još debljom oblogom, koje nakon udisanja počinju da se rastvaraju posle mnogo dužeg vremenskog perioda, npr. od nekoliko dana.

[0110] Farmaceutska kompozicija se takođe može primeniti lokalno, na kožu ili na mukoznu membranu. Za lokalnu primenu, farmaceutska kompozicija može biti npr. losion, gel, pasta, tinktura, transdermalni flaster, gel za transmukoznu isporuku, koji sadrži nanočestice. Kompozicija može biti formulisana sa odgovarajućom mašću koja sadrži nanočestice suspendovane u nosaču, kao što je mineralno ulje, tečni petrolej, beli petrolej, propilen glikol, polioksietilen polioksipropilen jedinjenje, emulgujući vosak i voda. Alternativno, farmaceutska kompozicija može biti formulisana sa odgovarajućim losionom ili kremom koja sadrži nanočestice u nosaču. Pogodni nosači uključuju, ali

1

nisu ograničeni na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, vosak cetil estara, cetaril alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i voda. Farmaceutske kompozicije se takođe mogu lokalno primeniti na donji crevni trakt formulacijom rektalnih supozitorija ili u odgovarajućoj formulaciji za klistir.

[0111] Pogodni farmaceutski ekscipijensi, npr. nosači, i postupci pripremanja farmaceutskih doznih oblika su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, standardnom referentnom tekstu u oblasti formulacije lekova.

[0112] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija iz pronalaska može da sadrži od približno 1% do približno 99%, poželjno od približno 20% do približno 90% nanočestica pripremljenih u skladu sa postupkom iz pronalaska, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.

[0113] Nanočestice su ilustrovane na priloženim crtežima. Na ovim crtežima, slika 1 predstavlja nanočesticu 1 koja sadrži čvrsto jezgro 2 zatvoreno oblogom 3. Dok je čestica predstavljena na slici 1 sferična, trebalo bi shvatiti da je ovo naravno samo šematski prikaz, i da u stvari nanočestica 1 takođe može biti nepravilnog oblika. Isto tako, proporcije između prečnika nanočestica i debljine obloge su samo ilustrativne i ove proporcije mogu varirati u zavisnosti od faktora kao što je željeno vreme rastvaranja, broj slojeva u oblozi, itd.

[0114] Nanočestica 1 predstavljena na slici 2 sadrži međusloj 4, između jezgra 2 i obloge 3. Ovaj međusloj 4 može zatvoriti i pokriti u potpunosti jezgro 2 ili ne, u zavisnosti npr. od namene sloja, što je ilustrovano isprekidanom linijom na slici 2.

[0115] Nanočestica 1 predstavljena na slici 3 sadrži hemijske delove 5 pričvršćene za spoljnu površinu neorganske obloge 3, npr. grupe za pričvršćivanje koje dozvoljavaju vezivanje drugog molekula na površinu, kao što je ciljani molekul. Hemijski deo 5 takođe može biti deo koji sam po sebi ispunjava svrhu kao što je ciljanje tipa organa ili ćelija u telu subjekta kome se nanočestica daje. Dok nanočestica 1 prikazana na slici 3 ne sadrži bilo koji međusloj tipa prikazanog na slici 2, treba imati u vidu da se i takva varijanta razmatra.

[0116] Na slici 4, prikazana je nanočestica 1 koja ima hemijski deo 5 koji je grupa za pričvršćivanje, za koju grupu za pričvršćivanje se vezuje odabrani molekul 6. Kao za nanočesticu sa slike 3, razmatra se varijanta nanočestice sa slike 4 koja sadrži najmanje jedan međusloj između neorganske obloge 3 i čvrstog jezgra 2.

[0117] U nanočesticama predstavljenim na slikama 1-4, neorganska obloga takođe može da sadrži nekoliko slojeva različitih kompozicija, npr. jedan sloj Al2O3i jedan sloj TiO2.

[0118] Konačno, na slici 5 prikazana je farmaceutska dozna jedinica 7, koja sadrži količinu prve nanočestice 1a i količinu druge nanočestice 1b. Na slici 5, nanočestice su šematski prikazane kao različite u veličini i jezgra i obloge. Treba imati na umu da se takođe hemijska kompozicija nanočestica može razlikovati, kao što može funkcionalizacija površine. Dozna jedinica može biti npr. kapsula. Pored nanočestica iz pronalaska dozna jedinica može da sadrži i druge aktivne sastojke, u obliku čestica ili bez čestica kao i farmaceutski prihvatljive ekscipijense.

[0119] Pronalazak će sada biti dalje opisan sledećim neograničavajućim primerima.

[0120] Primeri 1 do 4 nisu u skladu sa pronalaskom.

1

PRIMERI

Primer 1

[0121] Prašak leka ima veličinu zrna od 100 nm. Problem sa lekom je što se ne može primeniti kod pacijenta oralno i održava svoj optimalni medicinski efekat. Bilo bi povoljnije kada bi lek mogao da stigne na odredište u telu kao relativno inertna nanočestica pre oslobađanja leka. Da bi se to postiglo, tanka obloga aluminijum oksida (Al2O3) se nanosi na zrna/prašak pomoću ALD. Aluminijum oksid sprečava da se prah rastvori direktno u telu a debljina obloge određuje koliko dugo će trajati rastvaranje. Rastvaranje aluminijum oksida je moguće prisustvom hloridnih jona čak i u kiseloj i neutralnoj pH.

[0122] Postupak formiranja obloge aluminijum oksida pomoću ALD se izvodi na temperaturi od 50-100 °C a lek podnosi tu temperaturu bez pogoršanja.

Primer 2

[0123] Prašak leka ima veličinu zrna od 1000 nm. Problem sa lekom je što je njegova površina završena polarnim funkcionalnim grupama, sprečavajući transport kroz ćelijske membrane. Nanošenjem tanke obloge titanijum dioksida (TiO2) na površinu zrna ovaj problem se može zaobići pošto titanijum oksid obezbeđuje drugu hemijsku kompoziciju sa njegove površine a ne lek.

[0124] Proces formiranja obloge od titanijum oksida pomoću ALD se izvodi na temperaturi od 100-150 °C i drug podnosi tu temperaturu bez pogoršanja.

Primer 3

[0125] Prašak leka ima veličinu od 100 nm. Problem sa lekom je taj što se ne može modifikovati sa željenim molekulima za ciljanje ili druge funkcije. Oblaganje zrna sa tankim filmom aluminijum oksida (Al2O3) na kome se željeni molekuli za ciljanje ili druge funkcije mogu spojiti kako bi se zaobišao problem.

Primer 4

[0126] Prašak leka ima veličinu od 200 nm. Prašak se pomeša sa vodenim rastvorom Tween 80 iostavi da se osuši. Na prašak sa površinom tretiranom surfaktantom, nanosi se tanka obloga aluminijum oksida (Al2O3).

Primer 5

[0127] Prašak od čestica (0,3 g, približna veličina čestice 150 nm) felodipina (tj. (RS)-3-etil 5-metil 4-(2,3- dihlorfenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat) je stavljen u tacnu od 5 cm<2>i tacna je uneta u ALD reakcionu komoru. Reaktor je zagrejan do temperature od 50-100 °C. ALD se izvodi korišćenjem trimetil aluminijuma i vode kao prekursora ALD. Izvedeno je 50 ALD ciklusa sa dužinama ALD pulsa od 1-10 sekundi. Dobijeni proizvod se sastoji od čestica koje imaju oblogu od oko 3 nm debljine, osim na tačkama kontakta između pojedinačnih čestica.

[0128] Prašak od čestica felodipina je izbačen iz reaktora, stavljen u 5 ml vode i tretira se ultrazvukom u toku 5 minuta. Felodipin ima vrlo nisku rastvorljivost u vodi, i prema tome, voda je odabrana kao tečna faza (disperzioni medijum) za korak tretiranja ultrazvukom. Podvrgavanje ultrazvuku je dovelo do deaglomeracije sa razbijanjem kontaktnih tačaka između pojedinačnih čestica felodipina.

1

[0129] Prašak od čestica felodipina je ostavljen da se slegne u vodi a višak vode je dekantovan. Prašak je zatim ostavljen da se osuši. Prašak je "protrešen" upotrebom spatule i ponovo stavljen na tacnu za punjenje u reaktor.

[0130] Koraci ALD oblaganja praška, tretiranje praška ultrazvukom, i sušenje praška tretiranog ultrazvukom se ponavlja 3 puta, do ukupno 4 ciklusa. Dobijeni suvi prašak je bio sipljiv i glavna frakcija (više od 50% čestica) je imala 10-20 nm debelu oblogu od aluminum oksida bez prekida (kontaktne rupe).

Primer 6

[0131] Prašak od čestica (0,3 g, približna veličina čestica 30 µm) paracetamola (tj. N-(4-hidroksifenil)acetamid) je stavljen u tacnu od 5 cm<2>i tacna je uvedena u ALD reakcionu komoru. Reaktor se zagreva na temperaturu 50-100 °C. ALD je izveden korišćenjem trimetil aluminijuma i vodom kao prekursorima ALD. Izvedeno je 50 ALD ciklusa sa dužinama ALD pulsa od 1-10 sekundi. Dobijeni proizvod se sastoji od čestica koje imaju oblogu od oko 3 nm debljine, osim na mestima kontakta između pojedinačnih čestica.

[0132] Prašak od čestica paracetamola je ispušten iz reaktora, stavljen u 5 ml heptanola i tretira se ultrazvukom u toku 5 minuta. Paracetamol ima visoku rastvorljivost u vodi ali nisku rastvorljivost u npr. heptanu, i prema tome heptan je odabran kao tečna faza (disperzioni medijum) za korak tretiranja ultrazvukom. Tretiranje ultrazvukom je dovelo do deaglomeracije sa razbijanjem kontaktnih tačaka između individualnih čestica paracetamola.

[0133] Prašak od čestica paracetamola je ostavljen da se slegne i višak heptana je dekatovan. Prašak je zatim ostavljen da se osuši. Prašak je "protrešen" upotrebom spatule i ponovo stavljen na tacnu za punjenje u reaktor.

[0134] Koraci ALD oblaganja praška, tretiranje praška ultrazvukom i sušenje praška tretiranog ultrazvukom se ponavlja 4 puta, do ukupnog broja od 5 ciklusa. Nakon poslednjeg koraka sušenja, dobijeni prašak je bio sipljiv i glavna frakcija (više od 50% čestica) je imala oblogu aluminijum oksida debljine 10-20 nm bez prekida (kontaktne rupe).

Primer 7

[0135] Prašak od čestica (0,03 g, približna veličina čestica 150 nm) felodipina se stavlja u tacnu od 5 cm<2>i tacna se uvodi u ALD reakcionu komoru. Reaktor se zagreva do temperature od 50-100 °C. ALD se izvodi upotrebom trimetil aluminijuma i vode kao prekursora ALD. Izvodi se 10-30 ALD ciklusa sa dužinom ALD pulsa od 0,1450 sekundi. Dobijeni proizvod se sastoji od čestica koje imaju oblogu od oko 0,5-2 nm debljine, osim na tačkama kontakta između pojedinačnih čestica.

[0136] Prašak od čestica felodipina se ispušta iz reaktora, stavlja u 5 ml vode i tretira se ultrazvukom u toku 5 minuta.

[0137] Nakon 5 minuta tretiranja ultrazvukom, prašak se ostavi da se slegne i višak vode se dekantuje. Prašak se zatim ostavlja da se osuši. Prašak je "protrešen" upotrebom spatule i ponovo stavljen na tacnu za punjenje u reaktor.

[0138] Koraci ALD oblaganja praška, tretiranje praška ultrazvukom, i sušenje praška tretiranog ultrazvukom se ponavlja 3 puta, tj. ukupno 4 serije, svaka serija sadrži korak nanošenja koji uključuje 50 ALD ciklusa, nakon čega sledi korak tretiranja ultrazvukom i sušenje čestica koje su tretirane ultrazvukom. Dobijeni suvi prašak je sipljiv i ima 2-8 nm debelu oblogu aluminijum oksida bez prekida (kontaktne rupe).

1

[0139] Nanočestice koje sadrže felodipin koje imaju neprekinutu oblogu mogu se po potrebi odvojiti od bilo koje preostale nepotpuno prekrivene nanočestice kvašenjem praška u dihlorometanu, koji je rastvarač za felodipin, odvajanjem natopljenih čestica iz medijuma za kvašenje, i opciono ispiranjem odvojenih čestica.

[0140] Prekursori se zatim menjaju u titanijum tetrahlorid i vodu ALD se izvodi na česticama felodipina obloženim aluminijum oksidom, koristeći u suštini iste uslove kao i u prethodnom tretmanu ALD (temperatura reaktora 50-100°C, 10-30 ALD ciklusa, ALD dužina pulsa od 1-10 sekundi), tako da se obloga od titanijum oksida formira na vrhu obloge od aluminum oksida. U ovoj drugoj sekvenci tretmana ALD i tretmana deaglomeracije, serije su izvedene ukupno 4 puta.

Primer 8

[0141] Prati se procedura iz primera 5, ali serije tretmana ALD i tretmana deaglomeracije se izvode 8 puta. Prašak od čestica felodipina se dobija sa 15 nm debelom oblogom aluminijum oksida, i veličinom čestica od 40 µm.

Primer 9

[0142] Prati se procedura iz primera 6, ali serije tretmana ALD i tretmana deaglomeracije se izvode ukupno 8 puta. Dobija se prašak od čestica paracetamola, koje imaju 15 nm debelu oblogu od aluminijum oksida i veličinom čestica od 40 µm.

Primer 10

[0143] Prati se procedura iz primera 5, ali se titanijum tetrahlorid i voda koriste kao prekursori u tretmanu ALD. Prašak od čestica felodipina se dobija sa 15 nm debelom oblogom titanijum oksida, i veličinom čestica od 40 µm.

Primer 11

[0144] Prati se procedura iz primera 6, ali se titanijum tetrahlorid i voda koriste kao prekursori u tretmanu ALD. Dobija se prašak od čestica paracetamola sa 5 nm debelom oblogom titanijum oksida, i veličinom čestica od 150 nm.

Uporedni primer 12

[0145] Prati se procedura iz primera 6, ali nakon prvog tretiranja ultrazvukom i sušenja ALD tretiranih nanočestica, suv prašak je sakupljen, bez daljeg nanošenja neorganske obloge.

Primer 13

[0146] Oko 15 mg obloženih nanočestica paracetamola pripremljenih u primeru 6, pomeša se sa 100 ml dejonizovane vode a zatim se tretira sa ultrazvukom u toku 5 minuta. Smeša se razblaži do 1 litra dodavanjem još dejonizovane vode i meša se pomoću magnetne mešalice. Uzorci supernatanta (voda koja sadrži rastvoreni paracetamol) se uzima u redovnim intervalima i meri se apsorpcija na 243 nm kao indikacija koncentracije paracetamola u supernatantu.

Primer 14

[0147] Procedura iz primera 13 se ponavlja korišćenjem obloženih nanočestica paracetamola iz primera 9.

1

Uporedni primer 15

[0148] Procedura iz primera 13 ponavlja korišćenjem nanočestica paracetamola iz uporednog primera 12.

[0149] Na slici 6 prikazani su rezultati testova rastvaranja iz iz primera 13-15. Na slici 6, karo-i 1 pokazuju rezultate dobijene u primeru 14 (8 serija oblaganja/ mešanja); kvadrati 2 pokazuju rezultate dobijene u primeru 13 (5 serija oblaganja/ mešanja); i trouglovi 3 pokazuju rezultate dobijene u uporednom primeru 15 (1 serija oblaganja/ mešanja). Prava, horizontalna linija bez oznake (na oko 0,8) predstavlja koncentraciju paracetamola u vodenoj fazi pri potpunom rastvaranju obloženih nanočestica iz primera 6 i 9.

[0150] Iz rezultata se čini da obložene nanočestice pripremljene prema postupku iz pronalaska imaju profil suštinski odloženog rastvaranja. Osim toga, kašnjenje može biti prilagođeno variranjem broja ALD (ili drugih nanošenja) ciklusa a broj serija koje se sastoje od tretmana ALD (ili druge obloge) sa tretmanom među mešanja. Bez želje da se vezuje za bilo koju teoriju, smatra se da je normalno oslobađanje čvrstog jezgra iz bilo koje čestice trenutni događaj, koje se javlja nakon kašnjenja koje se povećava sa debljinom obloge okružujući čvrsto jezgro (tj. što je obloga deblja, to je duže vreme njegovog raspadanja ili rastvaranja). Paracetamol je supstanca koja je veoma rastvorljiva u vodi i teorijski, prema tome, veliki broj nanočestica koje imaju ujednačenu debljinu obloge, moglo bi se očekivati da pokaže profil rastvaranja paracetamola u vodenoj tečnoj fazi koja sadrži početno vreme kašnjenja pri čemu se obloga polako rastvara u tečnoj fazi, nakon čega sledi kratak period brzog povećanja koncentracije paracetamola u tečnoj fazi, što odgovara brzom rastvaranju paracetamola u vremenskoj tački u kojoj se okružujuća obloga dovoljno rastvorila da obezbedi pristup vode paracetamolu. Za razliku od ovog teorijskog rastvaranja profila, nanočestice pripremljene u skladu sa postupkom iz pronalaska pokazuju brz porast, praćen sporim i stalnim porastom, koncentracije paracetamola u tečnoj fazi.

[0151] Smatra se da brz porast koncentracije paracetamola tokom prvih nekoliko minuta preostalim nepotpuno inkapsuliranim nanočesticama, iz koji se paracetamol brzo rastvara. Ovu pretpostavku podržava činjenica da se maksimalni nivo početnog brzog povećanja koncentracije paracetamola u supernatantu smanjuje kako se broj serija oblaganja povećava. Povećanje broja serija oblaganja i deaglomeracije će dovesti do povećane frakcije potpuno pokrivenih nanočestica.

[0152] Sledeći spori porast koncentracije paracetamola u supernatantu se smatra da je rezultat neravnomernog oblaganja nanočestica. Opet bez želje da se vezuje za bilo koju teoriju, može se pretpostaviti da za vreme nanošenja svake obloge, nove kontaktne tačke između čestica će se pojaviti na nasumičan način, a time će i svaka čestica imati oblogu različite debljine na svojoj površini. Rastvaranje velikog broja takvih čestica koje imaju neravnomerne površinske obloge će dovesti do sporo rastućeg profila koncentracije dobijenog u primerima 13 i 14. U in vivo primeni, nanočestice iz primera 6 i 9, moći će da obezbede odloženo oslobađanje paracetamola u telu tretiranog subjekta.

[0153] Treba napomenuti da nepotpuno obložene nanočestice, kao što što su one koje dovode do početnog brzog porasta paracetamola u primerima 13 i 14mogu se lako eliminisati iz proizvoda nanočestica dobijenih na kraju procesa oblaganja, npr. dovođenjem proizvoda u kontakt sa rastvaračem za čvrsto jezgro nanočestica. Na primer, nanočestice koje imaju čvrsto jezgro rastvorljivo u vodi mogu se isprati vodom ili vodenim rastvorom i ostaviti da se osuše. Čestice sa čvrstim jezgrom koje nije rastvorljivo u vodi, npr. jezgro rastvorljivo u organskom rastvaraču, može se isprati takvim organskim rastvaračem. U koraku(koracima), čvrsto jezgro nepotpuno obloženih nanočestica će se

2

rastvoriti i čestice koje imaju potpuno zatvoreno čvrsto jezgro se nakon toga mogu odvojiti od tečne faze, i opciono isprati i osušiti.

[0154] Prema tome, u nekim izvođenjima ovaj pronalazak obezbeđuje postupak pripremanja velikog broja nanočestica, svaka čestica ima čvrsto jezgro koji sadrži biološki aktivnu supstancu, pomenuto jezgro je zatvoreno neorganskom oblogom, postupak obuhvata korake nanošenja više od jednog sloja neorganskog materijala na pomenuta čvrsta jezgra, podnošenje pomenutih čvrsta jezgra mešanju između nanošenja slojeva neorganskog materijala, i dovođenje dobijenih nanočestica u kontakt sa rastvaračem za čvrsto jezgro.

[0155] U koraku eliminacije nepotpuno obloženih nanočestica, poželjno je da rastvarač za čvrsto jezgro ne bi trebalo da bude rastvarač za neorgansku oblogu, ili bi trebalo da bude samo slab rastvarač za neorgansku oblogu.

[0156] Veoma povoljno, postupkom iz pronalaska, mogu se obezbediti kompozicije nanočestica koje imaju željeni profil kontrolisanog oslobađanja, npr. profil odloženog oslobađanja, profil neprekidnog oslobađanja itd. U nekim izvođenjima, postupak prema tome obuhvata:

dovođenje uzorka obloženih nanočestica u kontakt sa tečnom fazom koja je rastvarač za čvrsto jezgro i za neorgansku oblogu,

merenje rastvaranja obloženih čvrstih jezgara nanočestica u tečnoj fazi,

poređenje rastvaranja obloženih čvrstih jezgara nanočestica sa rastvaranjem sličnih čvrstih jezgara koja nemaju neorgansku oblogu,

određivanje kašnjenja u rastvaranju obloženih čvrstih jezgara nanočestica u poređenju sa rastvaranjem sličnih čvrstih jezgara koja nemaju neorgansku oblogu, i

biranje obloženih nanočestica koje imaju odlaganje u rastvaranju prekoračujući unapred određen vremenski period.

[0157] Tečna faza koja je rastvarač za čvrsto jezgro i za neorgansku oblogu npr. može biti voda, vodeni rastvor, fosfatni pufer ili bilo koja druga pogodna tečnost.

[0158] Rastvaranje obloženih nanočestica u tečnoj fazi može se meriti npr. određivanjem koncentracije aktivne supstance u tečnoj fazi.

[0159] Profil rastvaranja obloženih čvrstih jezgara nanočestica se poredi sa profilom rastvaranja sličnih čvrstih jezgara koja nemaju neorgansku oblogu da bi se obezbedile informacije o kašnjenju u rastvaranju koje obezbeđuje obloga.

[0160] Na primer, kašnjenje u rastvaranju se može odrediti kao razlika između vremena potrebnog da se rastvori najmanje 50% po masi, obloženih čvrstih jezgara nanočestica i vremena potrebnog da se rastvori najmanje 50% po masi čvrstih jezgara koja nemaju oblogu.

[0161] U nekim izvođenjima, kašnjenje u rastvaranju se određuje kao razlika između vremena potrebnog da se rastvori najmanje 90% po masi, obloženih čvrstih jezgara nanočestica i vremena potrebnog da se rastvori najmanje 90% po masi čvrstih jezgara koja nemaju oblogu.

[0162] U nekim izvođenjima, kašnjenje u rastvaranju se određuje kao razlika između vremena potrebnog da se rastvori najmanje 95% po masi, obloženih čvrstih jezgara nanočestica i vremena potrebnog da se rastvori najmanje

95% po masi čvrstih jezgara koja nemaju oblogu.

[0163] U nekim izvođenjima, kašnjenje u rastvaranju se određuje kao razlika između vremena potrebnog da se rastvori najmanje 99% po masi, obloženih čvrstih jezgara nanočestica i vremena potrebnog da se rastvori najmanje 99% po masi čvrstih jezgara koja nemaju oblogu.

[0164] U nekim izvođenjima kašnjenje u rastvaranju se određuje kao razlika između vremena potrebnog da se rastvori 100% po masi, obloženih čvrstih jezgara nanočestica i vremena potrebnog da se rastvori 100% po masi čvrstih jezgara koja nemaju oblogu.

[0165] Obložene nanočestice koje imaju kašnjenje u rastvaranju koje premašuje unapred određeni vremenski period mogu prema tome biti pogodno odabrane. Ako se kašnjenje u rastvaranju smatra nedovoljnim prema testu, parametri postupka, npr. broj nanošenja neorganskog materijala na nanočestice može se povećati tako da se dobije deblja obloga, ili se neorganski materijal može promeniti, itd.

[0166] Veoma povoljno, ovaj pronalazak prema tome obezbeđuje postupak dobijanja farmaceutske formulacije sa finim podešavanjem karakteristika oslobađanja. Osim toga, nanočestice različitih profila oslobađanja mogu se kombinovati u jednoj i istoj farmaceutskoj formulaciji, što još više povećava mogućnost variranja profila oslobađanja formulacija.

Claims (1)

1. Patentni zahtevi

   <1.>Postupak dobijanja velikog broja obloženih čestica veličine koja je između 1 nm i 50 µm, pomenute obložene čestice imaju čvrsto jezgro koje sadrži biološki aktivnu supstancu, pomenuto čvrsto jezgro je zatvoreno neorganskom oblogom; postupak obuhvata

   nanošenje više od jednog sloja neorganskog materijala koji sadrži najmanje jedan metalni ili metaloidni element na veliki broj pomenutih čvrstih jezgara postupkom izvođenja izabranim između depozicije atomskih slojeva, hemijske depozicije iz parne faze ili fizičke depozicije iz parne faze, pri čemu neorganski materijal i/ili prekursori za formiranje neorganskog materijala je/su prisutni u gasovitoj fazi, i

   izlaganja pomenutih čvrstih jezgara povremenom mešanju između nanošenja slojeva neorganskog materijala.

   <2.>Postupak prema zahtevu 1, koji obuhvata

   (i) nanošenje neorganskog materijala na veliki broj pomenutih čvrstih jezgara (ii) izlaganja izvesnog broja čvrstih jezgara mešanju,

   (iii) ponavljanje koraka (i) n puta, pri čemu je n ceo broj od najmanje 1 a najviše 50, i (iv) kada je n ceo broj od najmanje 2, ponavljanje koraka (ii) posle bar nekih od koraka (i).

   <3.>Postupak prema zahtevu 2, pri čemu je n ceo broj od najmanje 2 s najviše 20.

   <4.>Postupak prema zahtevu 3, pri čemu je n ceo broj od najmanje 3 a najviše 10.

   <5.>Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu se pomenuto mešanje izvodi na obloženim česticama koje su ispražnjene iz reaktora za nanošenje u gasnoj fazi.

   <6.>Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu je element koji je metal ili metaloid prisutan kao oksid, hidroksid, karbid, selenid, nitrid, sulfid, fluorid, hlorid i/ili so.

   <7.>Postupak prema zahtevu 6, pri čemu je element prisutan kao oksid.

   <8.>Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu neorganski materijal sadrži aluminijum oksid (Al2O3), titanijum dioksid (TiO2), gvožđe oksid (FexOy), galijum oksid (Ga2O3) i magnezijum oksid (MgO), cink oksid (ZnO), niobijum oksid (NbzOs), hafnijum oksid (HfO2), tantal oksid (TazOs), lantan oksid (La2O3), cirkonijum dioksid (ZrO2) i/ili silicijum dioksid (SiO2).

   <9.>Postupak prema zahtevu 8, pri čemu neorganski materijal sadrži aluminijum oksid.

   <10.>Postupak prema zahtevu 8, pri čemu neorganski materijal sadrži titanijum dioksid.

   <11.>Postupak prema zahtevu 8, pri čemu neorganski materijal sadrži cink oksid.

   <12.>Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 11, pri čemu je biološki aktivna supstanca terapeutski aktivna supstanca.

   <13.>Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 12, pri čemu najmanje jedna neorganska obloga okružuje, zatvara ili inkapsulira biološki aktivno sredstvo, i, ako je prisutan, jedan ili više međuslojeva,

   2

   potpuno dovoljno da omogući terapeutski efikasno kontrolisano ili odloženo oslobađanje pomenutog biološkog agensa iz njega.

   <14.>Postupak pripremanja farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem,

   koja sadrži veliki broj obloženih čestica kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 13 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipicijens, gde postupak obuhvata spajanje pomenutih čestica sa pomenutim nosačem ili ekscipicijensom, pri čemu je farmaceutska kompozicija injektibilna ili infuzibilna farmaceutska kompozicija i nosač je parenteralno prihvatljiv vodeni ili uljani razblaživač.