RS63497B1 - Intermedijeri korisni za sintezu derivata aminopirimidina, proces za pripremu istih i proces za pripremu derivata aminopirimidina korišćenjem istih - Google Patents
Intermedijeri korisni za sintezu derivata aminopirimidina, proces za pripremu istih i proces za pripremu derivata aminopirimidina korišćenjem istihInfo
- Publication number
- RS63497B1 RS63497B1 RS20220706A RSP20220706A RS63497B1 RS 63497 B1 RS63497 B1 RS 63497B1 RS 20220706 A RS20220706 A RS 20220706A RS P20220706 A RSP20220706 A RS P20220706A RS 63497 B1 RS63497 B1 RS 63497B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- methoxy
- sodium
- morpholinophenyl
- compound
- diazabicyclo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
Description
Opis
TEHNIČKA OBLAST
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove intermedijere korisne za sintezu derivata aminopirimidina i postupke za njihovu pripremu. Takođe, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje derivata aminopirimidina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli korišćenjem pomenutih novih intermedijera.
POZADINA
[0002] WO 2016/060443 je otkrio derivat aminopirimidina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koji ima selektivnu inhibitornu aktivnost protiv protein kinaza, posebno protiv protein kinaza za mutantne receptore epidermalnog faktora rasta. Navedeni derivat aminopirimidina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu obezbediti efikasnu i bezbednu terapiju protiv karcinoma pluća ne-malih ćelija. WO 2016/060443 je otkrio, kao derivat aminopirimidina, na primer N-(5-(4-(4-((dimetilamino) metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino) -4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid sledeće Formule 1 i postupak za njegovu pripremu.
[0003] WO 2016/060443 je takođe otkrio proces za dobijanje derivata aminopirimidina formule (I), na primer, postupak prema sledećoj reakcionoj šemi. U sledećoj reakcionoj šemi, R1može biti metoksi, R2može biti vodonik, R3može biti morfolinil, R4može biti vodonik, R5može biti fenil, R6može biti vodonik i R7može biti dimetilamino.
[0004] Konkretno, proces za dobijanje jedinjenja Formule (I) prema gornjoj reakcionoj šemi obuhvata reakciju jedinjenja Formule (a) sa jedinjenjem Formule (b) upotrebom natrijum hidrida da bi se dobilo jedinjenje Formule (c) ; reagovanje jedinjenja Formule (c) sa jedinjenjem Formule (d) upotrebom natrijum hidrida da bi se dobilo jedinjenje Formule (e); izvođenje reduktivne aminacije jedinjenja Formule (e) da bi se dobilo jedinjenje Formule (f); redukovanje jedinjenja Formule (f) upotrebom gvožđa i amonijum hlorida da bi se dobilo jedinjenje Formule (g); i reagovanje jedinjenja Formule (g) sa akriloil hloridom da bi se dobilo jedinjenje Formule (I).
[0005] Navedeni proces obuhvata reakcije korišćenjem natrijum hidrida, da bi se dobilo jedinjenje Formule (c) i jedinjenje Formule (e). Međutim, pošto natrijum hidrid ima veliku mogućnost požara i eksplozije, postoji problem koji je teško koristiti u industrijskoj masovnoj proizvodnji.
[0006] Takođe, navedeni proces uključuje upotrebu gvožđa u koraku za redukciju nitro grupe jedinjenja Formule (f) u njegovu amino grupu. Međutim, upotreba gvožđa može izazvati koroziju i kontaminaciju u reaktoru, što otežava primenu u masovnoj proizvodnji. Dalje, tokom redukcije korišćenjem gvožđa i amonijum hlorida za dobijanje jedinjenja Formule (g), nastaju nepoznati katrani i proizvodi razgradnje; a proizvod (tj. jedinjenje Formule (g)) se dobija u crnoj boji. Stoga, da bi se dobio konačni proizvod, jedinjenje Formule (I), odgovarajuće čistoće, potrebno je izvršiti proces prečišćavanja hromatografijom na koloni, što je teško primeniti u masovnoj proizvodnji.
[0007] Pored toga, pošto akriloil hlorid koji se koristi u poslednjem koraku za pripremu jedinjenja Formule (I) ima nisku stabilnost, teško je rukovati na mestu proizvodnje. Takođe, pošto se tokom reakcije jedinjenja Formule (g) sa akriloil hloridom proizvode različiti proizvodi razgradnje, teško je pripremiti jedinjenje Formule (I) odgovarajuće čistoće.
Otkrivanje pronalaska
[0008] Ovaj pronalazak obezbeđuje novi proces koji je pogodan za industrijsku masovnu proizvodnju i koji može da proizvede N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje Formule 1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so visoke čistoće i prinosa.
[0009] Takođe, ovaj pronalazak obezbeđuje nove intermedijere korisne za pomenuti proces i procese za njihovu pripremu.
Rešenje problema
[0010] U skladu sa aspektom ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za dobijanje N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil) -3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin- 2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje formule 1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proces koji obuhvata (a) reagovanje N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino) -4-metoksi-2-morfolinofenil) akrilamid (jedinjenje formule 2) sa dimetilaminom ili njegovom kiselinom adicione soli u prisustvu redukcionog agensa i baze da formiraju N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil) -3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino) -4-metoksi-2-morfolinof - nil)akrilamid (jedinjenje formule 1); i (b) izolovanje N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil) -3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2 -morfolinofenil) akrilamid (jedinjenje formule 1) iz reakcione smeše iz Koraka (a).
[0011] U jednom izvođenju, N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje formule 2) može se dobiti reakcijom N-(5-formamido-4-metoksi-2-morfolinofenil) akrilamida (jedinjenje formule 4) sa 1-(2-(metilsulfonil) pirimidin-4-il)- 3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 10).
[0012] U drugom izvođenju, N-(5-formamido-4-metoksi-2- morfolinofenil) akrilamid (jedinjenje formule 4) može se dobiti postupkom koji obuhvata (i) reagovanje N-(5-amino-2- metoksi -4-morfolinofenil) formamid (jedinjenje formule 6) sa jedinjenjem formule 14 da bi se formiralo jedinjenje formule 5; i (ii) reagovanje jedinjenja Formule 5 sa bazom da se
dobije N-(5-formamido-4-metoksi-2-morfolinofenil) akrilami
[0013] pri čemu su X i Y, nezavisno jedan od drugog, halogeni.
[0014] U još jednom izvođenju, N-(5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil) formamid (jedinjenje formule 6) se može dobiti izvođenjem redukcije N-(2-metoksi-4-morfolino-5- nitrofenil) formamid (jedinjenje formule 7). N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil) formamid (jedinjenje formule 7) se može dobiti izvođenjem formilacije 2-metoksi-4-morfolino-5-nitroanilina (jedinjenje formule 8).
[0015] U još jednom izvođenju, 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il) -3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 10) se može dobiti reakcijom 1-(2-( metiltio)pirimidin-4-il) -3-fenil-lH-pirazol-4-karbal-dehid sa oksidacionim agensom. 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il) -3-fenil-1H-pirazol-4- karbaldehid se može dobiti reakcijom 4-hloro-2-(metiltio) pirimidina sa 3-fenil-1H -pirazol-4-karbaldehid.
[0016] Prema drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-lH-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2- morfo linofenil)akrilamid (jedinjenje Formule 2).
[0017] Prema još jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je IN-(5-formamido-4-metoksi-2-morfolino fenil) akrilamid (jedinjenje formule 4).
[0018] Prema još jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule 5 ili njegova so:
pri čemu je Y halogen.
[0019] Prema još jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je N-(5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil) formamid (jedinjenje Formule 6).
Pogodni Efekti Pronalaska
[0020] Proces sadašnjeg pronalaska može efikasno da reši probleme uključene u prethodni postupak, pripremanjem N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje Formule 1) preko novih intermedijera, tj. jedinjenja Formule 2, 4, 5 i 6. To jest, proces ovaj pronalazak obuhvata pripremu jedinjenja Formule 5 iz jedinjenja Formule 6; a zatim pretvaranje jedinjenja Formule 5 u jedinjenje Formule 4, čime se može izbeći upotreba akriloil hlorida. Takođe, u procesu ovog pronalaska, uklanjanje i kontrola nečistoća može se lako izvesti. Pored toga, pošto ovaj pronalazak može da izbegne upotrebu gvožđa i amonijum hlorida u koraku za pripremu jedinjenja formule 6 (tj., u redukcionom koraku), navedeni proces je u stanju da reši probleme korozije i kontaminacije u reaktoru što je uzrokovano upotrebom gvožđa; i stoga je pogodan za industrijsku masovnu proizvodnju.
Najbolji način za sprovođenje pronalaska
[0021] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje N-(5-((4-(4-((dimetilamino) metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-il)amino)- 4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, preko novih intermedijera. Ukupna reakciona šema procesa iz ovog pronalaska je predstavljena kao sledeća Reakciona Šema 1.
[0022] U Reakcionoj Šemi 1, X i Y su, nezavisno jedan od drugog, halogen.
[0023] U daljem tekstu, proces ovog pronalaska će biti detaljno opisan sa referencom na odgovarajuće korake Reakcione Šeme 1.
[0024] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje N-(5-(4-(4-((dimetilamino) metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino) -4-metoksi -2-morfolinofenil) akrilamid (jedinjenje formule 1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proces koji obuhvata (a) reagovanje N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol- 1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje formule 2) sa dimetilaminom ili njegovom kiselinom adicione soli u prisustvu redukcionog agensa i baze da bi se formirao N- (5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje formule 1 ); i (b) izolovanje N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenila )akrilamid (jedinjenje formule 1) iz reakcione smeše iz Koraka (a).
[0025] U procesu ovog pronalaska, reakcija Koraka (a) je reduktivna aminacija. Redukcioni agens koji se koristi u pomenutoj reduktivnoj aminaciji može biti jedan ili više odabranih iz grupe koju čine natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborhidrid i natrijum borohidrid. Poželjno, redukcioni agens može biti natrijum triacetoksiborohidrid. Redukcioni agens se može koristiti u količini koja se kreće od 1,0 do 5,0 ekvivalenata, poželjno od 1,0 do 3,0 ekvivalenata, po 1 ekvivalentu jedinjenja Formule 2, iako njegova količina može da varira u zavisnosti od redukcionih agensa. Baza koja se koristi u pomenutoj reakciji može biti jedna ili više odabranih iz grupe koju čine natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat (uključujući monobazni kalijum fosfat, dvobazni kalijum fosfat i trobazni kalijum fosfat), natrijum fosfat natrijum fosfat ( monobazni, dvobazni natrijum fosfat i trobazni natrijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1 ,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin. Navedena reduktivna aminacija se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača izabranih iz grupe koju čine dimetilacetamid, dimetilformamid, dihlorometan, tetrahidrofuran, acetonitril i etil acetat.Takođe, navedena reakcija može da se izvede na temperaturi u rasponu od 0 do 50°C, poželjno od 20 do 30°C. Prema tome, reakcija se može izvesti vani pod blagim stanjem; i tako je pogodan za industrijsku masovnu proizvodnju.
[0026] Izolovanje Koraka (b) može da se izvede kristalizacijom iz reakcione smeše Koraka (a). Na primer, izolovanje Koraka (b) može da se izvede kristalizacijom dodavanjem antirastvarača u reakcionu smešu Koraka (a). Antirastvarač - , , , , , , poželjno voda. Iako količina antirastvarača koji se koristi nije posebno ograničena, antirastvarač se može koristiti na primer u težinskom odnosu u rasponu od 2 do 20 puta, poželjno od 3 do 10 puta, na osnovu jedinjenja formule 2. Korak izolovanja takođe može da se izvede na temperaturi u rasponu od 0 do 40°C, poželjno od 20 do 30°C. Prema tome, proces iz ovog pronalaska može da se izvede pod blagim uslovima; i stoga je pogodan za industrijsku masovnu proizvodnju.
[0027] U procesu ovog pronalaska, N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil) akrilamid (jedinjenje formule 2) korišćeno u koraku (a) može se dobiti reakcijom N-(5-formamido-4-metoksi-2-morfolinofenil) akrilamida (jedinjenje formule 4) sa 1-(2-(metilsulfonil) )pirimidin-4-il)-3-fenil-lH-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 10). Reakcija jedinjenja Formule 4 sa jedinjenjem Formule 10 može se izvesti u prisustvu jedne ili više baza(a) izabranih iz grupe koju čine natrijum hidrid, natrijum C1-C6alkoksid, kalijum C1-C6alkoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, kalijum fosfat, 1,8-diazabiciklo [5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2] oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), piridin, dimetilaminopiridin i trietilamin, poželjno natrijum C1∼ C6alkoksid ili kalijum C1∼ C6alkoksid, poželjnije natrijum C1∼ C6alkoksid. Baza se može koristiti u količini koja se kreće od 1 do 5 mola, poželjno od 1,0 do 2,0 mola, po 1 molu jedinjenja formule 4. Takođe, reakcija jedinjenja formule 4 sa jedinjenjem formule 10 može se izvodi u prisustvu inertnog rastvarača, npr., u prisustvu jednog ili više rastvarača izabranih iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlorometan, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, heksametilfosforamid, C1~C5alkohol, dietil etar etil acetat, acetonitril i aceton. Poželjno, reakcija se može izvesti u dimetilformamidu ili tetrahidrofuranu. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 50°C, poželjno od 0 do 30°C.
[0028] In the process of the present invention, the N-(5-formamido-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide (the compound of formula 4) may be obtained by a process comprising (i) reacting N-(5-amino-2-methoxy-4-morpholinophe- nyl)formamide (the compound of formula 6) with a compound of Formula 14 to form a compound of Formula 5; and (ii) reacting the compound of Formula 5 with a base to obtain N-(5-formamido-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide:
pri čemu su X i Y, nezavisno jedan od drugog, halogeni.
[0029] U jednom izvođenju procesa iz ovog pronalaska, Korak (i) i Korak (ii) se mogu izvesti u reakciji u jednom loncu, bez izolovanja jedinjenja Formule 5. Prema tome, proces ovog pronalaska je pogodan za industrijsku masovnu proizvodnju.
[0030] Reakcija Koraka (i), tj. reakcija jedinjenja Formule 6 sa jedinjenjem Formule 14, može se izvesti u prisustvu jedne ili više baza(a) izabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid , natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat (uključujući monobazni kalijum fosfat, dvobazni kalijum fosfat i dvobazni kalijum fosfat i trobazni natrijum fosfat, natrijum-fosfat dibazinfosfat) i trobazni natrijum fosfat), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3 .0]non-5-en (DBN), piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin. Baza se može koristiti u količini koja se kreće od 1 do 5 ekvivalenata, poželjno od 1 do 3 ekvivalenta, po 1 ekvivalentu jedinjenja Formule 6. Reakcija se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) odabranih iz grupe koju čine aceton, acetonitril, metil etil keton, dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlorometan, dimetil sulfoksid, dimetilsulfonamid, tetrahidrofuran, heksametilfosforamid, C1∼ C5alkohol, dimetil etar, dietil-propimetil-etil . Poželjno, rastvarač može biti aceton, acetonitril, metil etil keton ili C1-C5alkohol (kao što je metanol, etanol, propanol, izopropil alkohol, butanol, itd.). Poželjnije, rastvarač može biti acetonitril. Reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 100°C, poželjno od 10 do 30°C.
[0031] U reakciji Koraka (ii), tj. reakciji jedinjenja Formule 5 sa bazom, baza može biti jedna ili više izabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat (uključujući jednobazni kalijum fosfat, dvobazni kalijum fosfat i trobazni kalijum fosfat), natrijum fosfat (uključujući natrijum-fosfat-dibazosfat, natrijum-dibazosfat), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5- en (DBN), piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin. Osnova može biti poželjno natrijum hidroksid, trietilamin ili diizopropilamin, poželjnije trietilamin. Baza se može koristiti u količini koja se kreće od 1 do 20 ekvivalenata, poželjno od 5 do 10 ekvivalenata, po 1 ekvivalentu jedinjenja Formule 6. Takođe, reakcija se može izvesti u prisustvu rastvarača odabranog od grupa koju čine acetonitril, metil etil keton, aceton, metil izobutil keton, dihlorometan, dihloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, C1~C5alkohol, toluen, etil acetat, mešavina izopropil acetata, izopropil acetata, vode. Poželjno, rastvarač može biti izabran iz grupe koju čine C1-C5alkohol, acetonitril, tetrahidrofuran, metil etil keton, aceton, dihlorometan, voda i njihova smeša. Poželjnije, rastvarač može biti C1-C5alkohol. Reakcija jedinjenja formule 5 sa bazom može se izvesti na temperaturi u rasponu od 40 do 150°C, poželjno na temperaturi u rasponu od 60 do 100°C, poželjnije na temperaturi refluksa korišćenog rastvarača.
[0032] U procesu ovog pronalaska, N-(5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil)formamid (jedinjenje Formule 6) se može dobiti izvođenjem redukcije N-(2-metoksi-4)-morfolino-5-nitrofenil)formamid (jedinjenje Formule 7). Redukcija se može izvršiti redukcionim agensom izabranim iz grupe koju čine mravlja kiselina i amonijum format. Redukcioni agens može biti u količini u rasponu od 1 do 15 ekvivalenata po 1 ekvivalentu jedinjenja Formule 7. Takođe, redukcija se može izvesti u prisustvu katalizatora izabranog iz grupe koju čine paladijum, paladijum/ugljenik, cink, bakar, magnezijum i platina, poželjno u prisustvu paladijuma/ugljenika. Reakcija se može izvesti u prisustvu inertnog rastvarača, na primer u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlorometan, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, heksametilfosforamid, C1-C5alkohol , dietil etar, etil acetat, acetonitril i aceton. Poželjno, rastvarač može biti tetrahidrofuran i/ili etanol. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 50°C, poželjno 20 do 30°C.
[0033] U procesu ovog pronalaska, N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamid (jedinjenje Formule 7) se može dobiti izvođenjem formilacije 2-metoksi-4-morfolino- 5-nitroanilin (jedinjenje Formule 8). Formilacija se može izvesti smešom sirćetne kiseline (npr. anhidrovane sirćetne kiseline) i mravlje kiseline. Svaka količina sirćetne i mravlje kiseline koja se koristi može biti u rasponu od 2 do 5 mola, poželjno od 2,5 do 3,5 mola, po 1 molu jedinjenja Formule 8. Takođe, formilacija se može izvesti u prisustvu inertni rastvarač, na primer u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlorometan, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, heksametilfosforamid, C1-C5alkohol, dietil etar, etil acetat, acetonitril i aceton. Poželjno, rastvarač može biti dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrahidrofuran ili njihova smeša. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 70°C, poželjno od 20 do 50°C.
[0034] U procesu ovog pronalaska, 2-metoksi-4-morfolino-5-nitroanilin (jedinjenje Formule 8) se može dobiti reakcijom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina (jedinjenje Formule 9) sa morfolinom (jedinjenje Formule 15). Reakcija se može izvesti u prisustvu jedne ili više baza(a) izabranih iz grupe koju čine natrijum C1-C6alkoksid, kalijum C1-C6alkoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, kalijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3. 0]non-5-en (DBN), piridin, dimetilaminopiridin, trietilamin i diizopropiletilamin. Poželjno, baza može biti trietilamin ili diizopropiletilamin. Reakcija se može izvesti u prisustvu inertnog rastvarača, na primer u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlorometan, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, heksametilfosforamid, C1~C5alkohol, dietil etar, etil acetat, acetonitril i aceton. Poželjno, rastvarač može biti acetonitril ili tetrahidrofuran. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 100°C, poželjno od 70 do 80°C.
[0035] U jednom izvođenju, jedinjenje Formule 10 koje se koristi kao intermedijer u Reakcionoj Šemi 1 može se pripremiti prema sledećoj Reakcionoj Šemi 2.
[0036] 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 10) se može dobiti reakcijom 1-(2-(metiltio)pirimidin-4 -il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje formule 11) sa oksidacionim agensom. Oksidacioni agens može biti jedan ili više odabranih iz grupe koju čine kalijum permanganat, hromna kiselina, kiseonik, vodonik peroksid i 3-hloroperbenzojeva kiselina. Poželjno, oksidaciono sredstvo može biti vodonik peroksid. Količina oksidacionog agensa koja se koristi može da se kreće od 1,8 do 10,0 mola, poželjno od 2,0 do 5,0 mola, po 1 molu jedinjenja formule 17. Takođe, brzina reakcije se može povećati izvođenjem oksidacije u prisustvu katalizatora kao što je amonijum molibdat tetrahidrat. Reakcija se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine C1~C5alkohol, ugljen-tetrahlorid, hloroform, dihlorometan, aceton, metil etil keton, metil izobutil keton, cikloheksanon, pentan , heksan, heptan, oktan, nonan, dekan, undekan, dodekan, cikloheksan, petroleum etar, kerozin, toluen, ksilen, mezitilen i benzol.
[0037] 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (jedinjenje Formule 11) se može dobiti reakcijom 4-hloro-2-(metiltio)pirimidina ( jedinjenje Formule 12) sa 3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehidom (jedinjenje Formule 13). Reakcija jedinjenja Formule 12 sa jedinjenjem Formule 13 može se izvesti u prisustvu jedne ili više baza(a) izabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat , kalijum karbonat, kalijum fosfat (uključujući jednobazni kalijum fosfat, dvobazni kalijum fosfat i tribazni kalijum fosfat), natrijum fosfat (uključujući jednobazni natrijum fosfat, trobazni natrijum fosfat, trobazni natrijum fosfat, trobazni natrijum-fosfat, 1,4-natrijum-fosfat, dvobazni 1,4-4-fosfat. 0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0] non-5-en (DBN), piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin. Poželjno, baza može biti izabrana iz grupe koju čine natrijum karbonat, kalijum karbonat i kalijum fosfat. Reakcija se može izvesti u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine dihlorometan, dihloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, C1-C5alkohol, etil acetat, aceton, metil etil keton, acetonitril i toluen. Poželjno, rastvarač može biti izabran iz grupe koju čine dihlorometan, dimetilformamid i dimetilacetamid. Poželjnije, rastvarač može biti dimetilformamid. Takođe, reakcija se može izvesti na temperaturi u rasponu od 0 do 100°C, poželjno od 40 do 60°C.
[0038] Ovaj pronalazak uključuje, u okviru svog obima, nove intermedijere korisne za pomenute nove procese.
[0039] To jest, ovaj pronalazak obezbeđuje N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino) -4-metoksi-2-morfolinofenil) akrilamid ( jedinjenje Formule 2).
[0040] Takođe, ovaj pronalazak obezbeđuje N-(5-formamido-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid (jedinjenje Formule 4).
[0041] Takođe, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule 5 ili njegovu so:
pri čemu je Y halogen.
[0042] Takođe, ovaj pronalazak obezbeđuje N-(5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil) formamid (jedinjenje Formule 6).
[0043] Sledeći primeri su dati samo u svrhu ilustracije i nisu namenjeni da ograniče obim pronalaska.
Primer 1. Priprema 2-metoksi-4-morfolino-5-nitroanilina (Jedinjenje 8)
[0044] Mešavina 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina (60,0 g, 0,322 mol), acetonitrila (600,0 mL), diizopropiletilamina (93,3 g, 0,623 mol) i morfolina (84,2 g, 0,967 mol) je refluksovana mešanjem tokom 4 sata. U reakcionu smešu je dodata prečišćena voda (1,8 L). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i zatim osušena u vakumu da bi se dobilo 78,0 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 96,0%)
[0045]<1>H-NMR(400MHz, DMSO) δ 7,21(s, 1H), 6,76(s, 1H), 5,03(s, 2H), 3,89(s, 3H), 3,69(t, 4H), 2,92(t, 4H) Primer 2. Priprema N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (Jedinjenje 7)
[0046] Smeša anhidrovane sirćetne kiseline (254,0 g, 2,487 mol) i mravlje kiseline (137,4 g, 2,984 mol) je mešana na 50°C tokom 30 minuta. 2-metoksi-4-morfolino-5-nitroanilin (210,0 g, 0,829 mol) i tetrahidrofuran (219 mL) su dodati u reakcionu smešu, koja je zatim mešana na 20-25°C tokom 1 sata. U reakcionu smešu je dodat metil tercbutil etar (2,1 L). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i zatim osušena u vakumu da bi se dobilo 211,0 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 91,0%)
[0047]<1>H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9,88(s, 1H), 8,85(s, 1H), 8,29(d, 1H), 6,83(s, 1H), 3,99(s, 1H), 3,72-3,74(t, 4H), 3,03-3,05(t, 4H)
Primer 3. N-(5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil)formamid (Jedinjenje 6)
[0048] Mešavina N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida (100,0 g, 0,356 mol), etanola (700,0 mL), tetrahidrofurana (700,0 mL), 10% paladijum/ugljenik (5,0 g) i amonijum format (200,0 g) je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 2 sata i zatim filtrirana korišćenjem dijatomejske zemlje. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak su dodati dihlorometan (1,4 L) i prečišćena voda (1,0 L), koji je zatim mešan. Odvojeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 61,0 g jedinjenja iz naslova. (Prinos: 68,3%)
[0049]<1>H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9,33(s, 1H), 8,20(s, 1H), 7,58(s, 1H), 6,66(s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,73 (m, 7H), 2,77(t, 4H)
Primer 4. Priprema 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida (Jedinjenje 11)
[0050] Smeša 4-hloro-2-(metiltio)pirimidina (102,6 g, 0,639 mol), 3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida (100,0 g, 0,581 mol), kalijum karbonata (160,5 g, 1,162 mol), i dimetilformamid (700 mL) je mešan na 40-50°C tokom 2 sata. Prečišćena voda (1.6 L) je polako dodata u reakcionu smešu, koja je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 154,0 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 89,5%)
[0051]<1>H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.10(s, 1H), 9.20(s,1H), 8.65(d, 1H), 7.84-7.86(m, 2H), 7.67-7.71(m, 3H), 2.65(s, 3H)
Primer 5. Priprema 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida (Jedinjenje 10)
[0052] 35% rastvor vodonik peroksida (3,4 g, 30,3 mmol) i amonijum molibdat tetrahidrat (0,4 g, 0,3 mmol) su dodati u rastvor 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H -pirazol-4-karbaldehid (3,0 g, 10,1 mmol) u etanolu (21,0 mL). Reakciona smeša je mešana 2 sata i zatim ekstrahovana sa dihlorometanom (30.0 mL) i prečišćenom vodom (30.0 mL). Odvojeni organski sloj je ispran sa 10% rastvorom natrijum sulfita (21,0 mL) i prečišćenom vodom i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je kristalizovan dodavanjem izopropil alkohola. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, a zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 2,8 g jedinjenja iz naslova. (Prinos: 84,3%)
[0053]<1>H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10,12(s, 1H), 9,30(s, 1H), 9,00(d, 1H), 8,27(d, 2H), 7,87-7,93(m, 2H), 7,48-7,54(m, 3H), 3,44(s, 3H)
Primer 6. Priprema N-(5-formamido-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (Jedinjenje 4)
[0054] Mešavina N-(5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil)formamida (20,0 g, 0,080 mol), acetonitrila (200,0 mL), natrijum bikarbonata (20,0 g, 0,239 mol) i 3-hloropropionil hlorida (13,1). g, 0,103 mol) je mešano na 20-30°C tokom 30 minuta. U reakcionu smešu su dodati dihlorometan (300,0 mL) i prečišćena voda (200,0 mL), koja je zatim mešana. Odvojeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se pripremio 3-hloro-N-(5-formamido-4-metoksi-2-morfolinofenil) propanamid (Jedinjenje 5), a zatim n-propanol (140,0 mL) i trietilamin (80,5). g, 0,796 mol) je dodato, a zatim refluksovanje uz mešanje tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i zatim osušena u vakuumu da bi se dobilo 24,2 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 99,6%)
[0055]<1>H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10,49(br, 1H), 9,55(s, 1H), 9,09(s, 1H), 8,58(s, 1H), 8,24(s, 1H), 6,83(s, 1H), 6,62(dd, 1H), 6,21(d, 1H), 5,71(d, 1H), 3,85(s, 3H), 3,76(t, 4H), 2,82(t, 4H)
Primer 7. Priprema N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-lH-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (Jedinjenje 2)
[0056] Smeša N-(5-formamido-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (15,0 g, 0,049 mol), tetrahidrofurana (125,0 mL), 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3- fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid (17,7 g, 0,054 mol) i natrijum terc-butoksid (4,5 g, 0,054 mol) su mešani na 20-30°C tokom 1 sata. 2N rastvor NaOH (45.0 mL) je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim mešana na sobnoj temperaturi 15 sati. Prečišćena voda (75.0 mL) je polako dodata u reakcionu smešu, koja je zatim mešana na 20-30°C tokom 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, a zatim osušena u vakumu da bi se dobilo 14,4 g jedinjenja iz naslova. (Prinos: 55,8%)
[0057]<1>H-NMR(400MHz, DMSO) δ 10,15(s, 1H), 9,95(br, 1H), 9,17(s, 1H), 8,98(br, 1H), 8,62(d, 1H), 8,37(s, 1H), 8,02(m, 2), 7,51(m, 3H), 7,38(d, 1H), 6,94(s, 1H), 6,73(dd, 1H), 6,30(d, 1H), 5,80(d, 1H), 3,90(s, 3H), 3,82(t, 4H), 2,86(t, 4H)
Primer 8. Priprema N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ila,ino)-4-metoksi-2-morfolinofenila) akrilamid (Jedinjenje 1)
[0058] Smeša N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida (3,0 g , 0,006 mol), dimetilacetamid (30,0 mL), dimetilamin hidrohlorid (0,9 g, 0,011 mol) i diizopropiletilamin (3,7 g, 0,029 mol) su mešani na 20-30°C tokom 1 sata. Natrijum triacetoksiborohidrid (3,6 g, 0,017 mol) je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim mešana na 20-30°C tokom 1 sata. Prečišćena voda (30,0 mL) je dodata u reakcionu smešu, koja je zatim mešana 1 sat. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana pod sniženim pritiskom i zatim osušena in vacuo da bi se dobilo 2,9 g naslovnog jedinjenja. (Prinos: 92,0%)
[0059]<1>H-NMR(400MHz, DMSO) δ 9,15(s, 2H), 9,08(s, 1H), 8,54(d, 1H), 8,18(s, 1H), 8,05(d, 2H), 7,48(m. 2H), 7,36(m, 1H), 7,34(d, 1H), 6,96(s, 1H), 6,74(q, 1H), 6,44(d, 1H), 5,85(d, 1H), 3,91(s, 3H), 3,82(s, 4H), 3,46(1s, 1H), 2,86(s, 4H), 2,21(s, 6H)
Claims (15)
- Patentni Zahtevi: 1. Postupak za dobijanje N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil) -3-fenil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino) -4-metoksi-2-morfolinofenil) akrilamid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji proces obuhvata (a) reagovanje N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida sa dimetilaminom ili dodatno kiseline njegove soli u prisustvu redukcionog agensa i baze da bi se formirao N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino) -4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid; i (b) izolovanje N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida iz reakcione smeše iz Koraka (a).
- 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1: (i) pri čemu je redukcioni agens jedan ili više izabranih iz grupe koju čine natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborhidrid i natrijum borohidrid; ili (ii) pri čemu se redukcioni agens koristi u odnosu od 1 do 5 ekvivalenata po 1-om ekvivalentu N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2 -ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid; ili (iii) pri čemu je baza jedna ili više izabranih iz grupe koju čine natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat, natrijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin; (iv) pri čemu se reakcija iz Koraka (a) izvodi u jednom ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine dimetilacetamid, dimetilformamid, dihlorometan, tetrahidrofuran, acetonitril i etil acetat; ili (v) pri čemu se izolovanje Koraka (b) izvodi kristalizacijom kroz dodavanje antirastvarača u reakcionu smešu Koraka (a), opciono gde je antirastvarač C1-C5alkohol, voda ili njihova smeša.
- 3. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 2, pri čemu se N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi- 2-morfolinofenil)akrilamid dobija reakcijom N-(5-formamido-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida sa 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazolo-4-karbaldehidom.
- 4. Proces prema patentnom zahtevu 3: a. pri čemu se reakcija vrši u prisustvu jedne baze ili više baza izabranih iz grupe koju čine natrijum hidrid, natrijum C1-C6alkoksid, kalijum C1-C6alkoksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, kalijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5 -en, piridin, dimetilaminopiridin i trietilamin; ili b. pri čemu se N-(5-formamido-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid dobija postupkom koji obuhvata (i) reagovanje N-(5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil)formamida sa jedinjenjem Formule 14 da bi se formiralo jedinjenje Formule 5; i (ii) reagovanje jedinjenja Formule 5 sa bazom da bi se dobio N-(5-formamido-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid:pri čemu su X i Y, nezavisno jedan od drugog, halogeni.
- 5. Postupak prema patentnom zahtevu 4b: (i) pri čemu se Korak (i) i Korak (ii) izvode u reakciji u jednoj posudi bez izolovanja jedinjenja Formule 5; ili (ii) pri čemu se reakcija koraka (i) izvodi u prisustvu jedne baze ili više baza izabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat, natrijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non -5-en, piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin; ili (iii) pri čemu je baza korišćena u koraku (ii) jedna ili više izabranih iz grupe koju čine kalijum terc-butoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat, natrijum fosfat , 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropiletilamin.
- 6. Proces prema patentnom zahtevu 4b, gde se N-(5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil)formamid dobija izvođenjem redukcije N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida.
- 7. Postupak prema patentnom zahtevu 6: (i) pri čemu se redukcija vrši pomoću redukcionog sredstva izabranog iz grupe koju čine mravlja kiselina i amonijum format; ili (ii) pri čemu se redukcija vrši u prisustvu katalizatora izabranog iz grupe koju čine paladijum, paladijum/ugljenik, cink, bakar, magnezijum i platina.
- 8. Proces prema patentnom zahtevu 6, gde se N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamid dobija izvođenjem formilacije 2-metoksi-4-morfolino-5-nitroanilina, opciono pri čemu se formilacija izvodi sa smešom sirćetne kiseline i mravlje kiseline.
- 9. Proces prema patentnom zahtevu 3, gde se 1-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid dobija reakcijom 1-(2-(metiltio)pirimidina -4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida sa oksidacionim agensom.
- 10. Proces prema patentnom zahtevu 9: (i) pri čemu je oksidacioni agens jedan ili više odabranih iz grupe koju čine kalijum permanganat, hromna kiselina, kiseonik, vodonik peroksid i 3-hlorperbenzojeva kiselina; ili (ii) pri čemu se reakcija izvodi u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine C1-C5alkohol, ugljen-tetrahlorid, hloroform, dihlorometan, aceton, metil etil keton, metil izobutil keton, cikloheksanon, pentan, heksan, heptan, oktan, nonan, dekan, undekan, dodekan, cikloheksan, petroleum etar, kerozin, toluen, ksilen, mezitilen i benzen.
- 11. Proces prema patentnom zahtevu 9, pri čemu se 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid dobija reakcijom 4-hloro-2-(metiltio) pirimidina sa 3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehidom, opciono: (i) pri čemu se reakcija vrši u prisustvu jedne baze ili više baza izabranih iz grupe koju čine kalijum tercbutoksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat , natrijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, piridin, trietilamin, diizopropilamin i diizopropil-etilamin; ili (ii) pri čemu se reakcija izvodi u prisustvu jednog ili više rastvarača(a) izabranih iz grupe koju čine dihlorometan, dihloretan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran, C1-C5alkohol, etil acetat, aceton , metil etil keton, acetonitril i toluen.
- 12. N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid.
- 13. N-(5-formamido-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid.
- 14. Jedinjenje Formule 5 ili njegova so:pri čemu je Y halogen.
- 15. N-(5-amino-2-metoksi-4-morfolinofenil) formamid. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20170096220 | 2017-07-28 | ||
| EP18838173.5A EP3658553B1 (en) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | Intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same |
| PCT/KR2018/008381 WO2019022486A1 (en) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | NOVEL INTERMEDIATES USEFUL FOR SYNTHESIZING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PROCESS FOR PREPARING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES THEREWITH |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS63497B1 true RS63497B1 (sr) | 2022-09-30 |
Family
ID=65040817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20220706A RS63497B1 (sr) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | Intermedijeri korisni za sintezu derivata aminopirimidina, proces za pripremu istih i proces za pripremu derivata aminopirimidina korišćenjem istih |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10858353B2 (sr) |
| EP (1) | EP3658553B1 (sr) |
| JP (1) | JP7216704B2 (sr) |
| KR (1) | KR102684954B1 (sr) |
| CN (1) | CN111032650A (sr) |
| AU (1) | AU2018308039B2 (sr) |
| CA (1) | CA3069408A1 (sr) |
| CO (1) | CO2020000595A2 (sr) |
| CY (1) | CY1125473T1 (sr) |
| DK (1) | DK3658553T3 (sr) |
| EA (1) | EA038856B1 (sr) |
| ES (1) | ES2923278T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20220848T1 (sr) |
| HU (1) | HUE059501T2 (sr) |
| IL (1) | IL271974B (sr) |
| LT (1) | LT3658553T (sr) |
| MA (1) | MA49703A (sr) |
| MX (1) | MX394027B (sr) |
| MY (1) | MY200829A (sr) |
| PH (1) | PH12020500070A1 (sr) |
| PL (1) | PL3658553T3 (sr) |
| PT (1) | PT3658553T (sr) |
| RS (1) | RS63497B1 (sr) |
| SA (1) | SA520411120B1 (sr) |
| SG (1) | SG11201913520YA (sr) |
| SI (1) | SI3658553T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202200291T1 (sr) |
| UA (1) | UA125664C2 (sr) |
| WO (1) | WO2019022486A1 (sr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI3658552T3 (fi) | 2017-07-28 | 2023-11-16 | Yuhan Corp | Menetelmä n-(5-((4-(4-((dimetyyliamino)metyyli)-3-fenyyli-1h-pyratsol-1-yyli)pyrimidin-2-yyli)amino)-4-metoksi-2-morfolinofenyyli)akryyliamidin valmistamiseksi saattamalla vastaava amiini reagoimaan 3-halopropionyylikloridin kanssa |
| US11850248B2 (en) | 2019-05-14 | 2023-12-26 | Yuhan Corporation | Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| WO2020230091A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with bispecific anti-egfr/c-met antibodies and third generation egfr tyrosine kinase inhibitors |
| PH12022552076A1 (en) | 2020-02-12 | 2023-11-29 | Janssen Biotech Inc | TREATMENT OF PATIENTS HAVING c-MET EXON 14 SKIPPING MUTATIONS |
| PH12022552454A1 (en) | 2020-04-14 | 2024-02-05 | Janssen Biotech Inc | Pharmaceutical composition for oral administration comprising aminopyrimidine derivative or pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof |
| CA3228195A1 (en) | 2023-05-23 | 2025-06-30 | Janssen Biotech, Inc. | Methods for treatment of non-small cell lung cancer (nsclc) |
| WO2025052273A1 (en) | 2023-09-05 | 2025-03-13 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating non-small cell lung cancer |
| WO2026042017A1 (en) | 2024-08-19 | 2026-02-26 | Janssen Biotech, Inc. | Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of non-small cell lung cancer (nsclc) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2012005332A (es) | 2009-11-13 | 2012-10-15 | Oscotec Inc | Inhibidores de cinasa. |
| CN105461695B (zh) * | 2014-09-29 | 2018-03-27 | 齐鲁制药有限公司 | 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 |
| EP3929190B1 (en) * | 2014-10-13 | 2024-12-25 | Yuhan Corporation | Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities |
| CN104788427B (zh) | 2015-02-05 | 2017-05-31 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用 |
| WO2016173438A1 (zh) * | 2015-04-29 | 2016-11-03 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂 |
| WO2017027768A1 (en) * | 2015-08-13 | 2017-02-16 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for treating tuberculosis |
| ES2959967T3 (es) | 2017-07-28 | 2024-02-29 | Yuhan Corp | Procedimiento de preparación deN-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida |
-
2018
- 2018-07-25 EP EP18838173.5A patent/EP3658553B1/en active Active
- 2018-07-25 WO PCT/KR2018/008381 patent/WO2019022486A1/en not_active Ceased
- 2018-07-25 IL IL271974A patent/IL271974B/en unknown
- 2018-07-25 JP JP2020503944A patent/JP7216704B2/ja active Active
- 2018-07-25 MX MX2020001047A patent/MX394027B/es unknown
- 2018-07-25 UA UAA202001305A patent/UA125664C2/uk unknown
- 2018-07-25 EA EA202090385A patent/EA038856B1/ru unknown
- 2018-07-25 CA CA3069408A patent/CA3069408A1/en active Pending
- 2018-07-25 MA MA049703A patent/MA49703A/fr unknown
- 2018-07-25 ES ES18838173T patent/ES2923278T3/es active Active
- 2018-07-25 HU HUE18838173A patent/HUE059501T2/hu unknown
- 2018-07-25 AU AU2018308039A patent/AU2018308039B2/en active Active
- 2018-07-25 RS RS20220706A patent/RS63497B1/sr unknown
- 2018-07-25 LT LTEPPCT/KR2018/008381T patent/LT3658553T/lt unknown
- 2018-07-25 MY MYPI2020000439A patent/MY200829A/en unknown
- 2018-07-25 SG SG11201913520YA patent/SG11201913520YA/en unknown
- 2018-07-25 DK DK18838173.5T patent/DK3658553T3/da active
- 2018-07-25 SI SI201830722T patent/SI3658553T1/sl unknown
- 2018-07-25 PT PT188381735T patent/PT3658553T/pt unknown
- 2018-07-25 CN CN201880049025.7A patent/CN111032650A/zh active Pending
- 2018-07-25 US US16/633,695 patent/US10858353B2/en active Active
- 2018-07-25 HR HRP20220848TT patent/HRP20220848T1/hr unknown
- 2018-07-25 PL PL18838173.5T patent/PL3658553T3/pl unknown
- 2018-07-25 KR KR1020180086377A patent/KR102684954B1/ko active Active
- 2018-07-25 SM SM20220291T patent/SMT202200291T1/it unknown
-
2020
- 2020-01-09 PH PH12020500070A patent/PH12020500070A1/en unknown
- 2020-01-20 CO CONC2020/0000595A patent/CO2020000595A2/es unknown
- 2020-01-22 SA SA520411120A patent/SA520411120B1/ar unknown
-
2022
- 2022-08-05 CY CY20221100537T patent/CY1125473T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS63497B1 (sr) | Intermedijeri korisni za sintezu derivata aminopirimidina, proces za pripremu istih i proces za pripremu derivata aminopirimidina korišćenjem istih | |
| JP7539451B2 (ja) | アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス | |
| EP3658547B1 (en) | Process for preparing n-(5-(4-(4-formyl-3-phenyl-1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide | |
| HK40027082A (en) | Novel intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same | |
| BR112020001396B1 (pt) | Intermediários úteis na síntese de derivados de aminopirimidina, processo para preparar os mesmos e processo para preparar derivados de aminopirimidina usando os mesmos | |
| EA041485B1 (ru) | Усовершенствованный способ получения производных аминопиримидина | |
| HK40032181A (en) | Process for preparing aminopyrimidine derivatives |