RS63532B1 - Derivati 1 -(4-(izoksazol-5-il)-1h-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ola i povezana jedinjenja kao il-7 i ifn-gama inhibitori za lečenje autoimunih bolesti i hroničnog zapaljenja - Google Patents

Derivati 1 -(4-(izoksazol-5-il)-1h-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ola i povezana jedinjenja kao il-7 i ifn-gama inhibitori za lečenje autoimunih bolesti i hroničnog zapaljenja

Info

Publication number
RS63532B1
RS63532B1 RS20220796A RSP20220796A RS63532B1 RS 63532 B1 RS63532 B1 RS 63532B1 RS 20220796 A RS20220796 A RS 20220796A RS P20220796 A RSP20220796 A RS P20220796A RS 63532 B1 RS63532 B1 RS 63532B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrazol
trifluoromethyl
chloro
oxazol
fluorophenyl
Prior art date
Application number
RS20220796A
Other languages
English (en)
Inventor
Jakob Felding
Hella Kohlhof
Manfred Gröppel
Rolf Andreas Mühler
Daniel Vitt
Carine Chevrier
Mirko Zaja
Stefan Tasler
Original Assignee
Immunic Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Immunic Ag filed Critical Immunic Ag
Publication of RS63532B1 publication Critical patent/RS63532B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
Uvod
[0001] IL-17 porodica citokina je povezana sa patogenezom autoimunih bolesti i generalno se smatra uzročnikom patogenih simptoma autoimunog i hroničnog zapaljenja. Prekomerna ekspresija IL-17 je zaštitni znak autoimunih i hroničnih zapaljenskih bolesti kao što su reumatoidni artritis, psorijaza i psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis, zapaljenska bolest creva, multipla skleroza, vaskulitis i ateroskleroza, sistemski eritemski lupus, kao i poremećaji pluća, astma i hronične opstruktivne bolesti pluća, (pregled u Miossec and Kolls, Nature Reviews Drug Discovery, 2012<1>).
[0002] IL-17 porodica citokina obuhvata šest članova, od kojih su IL-17A i IL-17F najbolje okarakterisani. IL-17A i IL-17F postoje kao homo- kao i heterodimeri (IL-17AA, IL-17AF, IL-17FF). IL-17A i IL-17F su očigledno povezani sa zapaljenjem, dok je ulog drugih članova IL-17 porodice manje istražena (sažeto u Reynold et al., Cytokine Growth Factor Rev., 2010<2>).
[0003] Sekrecija IL-17 je uglavnom uzrokovana specifičnim podtipom T ćelija pomoćnika koje se nazivaju Thl7 ćelije. Diferencijacija naivnih CD4+ T ćelija u Th17 ćelije je indukovana u prisustvu citokina IL-1β, TGFβ i IL-6, dok IL-23 održava TH17 ćelijsko preživljavanje. Važni faktori transkripcije i sekrecije IL-17 iz Th17 ćelija su RORyt i STAT3. Samo IL-17 indukuje proizvodnju efektorskih molkeula u IL17R eksprimirajućim ćelijama kao što su endotelijalne ćelije ili fibroblasti, makrofagovi i dendritičke ćelije, honodrociti i osteoblasti. Ovi efektorski molekuli su pro-inflamatorni citokini (IL-6, TNF-α i IL-1b), hemokini (kao CXCL1, CXCL2, CXCL5, CCL2, CCL7 i CCL20), faktori rasta (G-CSF, GM-CSF) i azotoksid, prostaglandin E2 i matrične metaloproteaze. Inicirano ovim efektorskim molekulima, dolazi do infiltracije neutrofila, oštećenja tkiva i hroničnog zapaljenja (sažeto u Miossec and Kolls, Nature Reviews Drug Discovery, 2012<1>).
[0004] Pre prepoznavanja važnosti IL-17 koda autoimunog zapaljenja, verovalo se da je IFN-gama dobijen iz Th1 ćelija važan citokin koji pokreće autoimune poremećaje. IFN-gama transkripcija i sekrecija iz Th1 efektorskih ćelija se regulišu faktorima transkripcije T-bet i STAT4. Kao efektorski citokin Th1 imuniteta, IFN-gama predstavlja ključni regulator aktivacije makrofagova. Paralelno, INF-gama signaliziranje generiše druge citokine i zapaljenske faktore da održe zapaljenje, održavaju Th1 odgovore i inhibiraju diferencijaciju regulatornih T ćelija, Th2 ćelija i Th17 ćelija (sažeto u Pollard et al., Discov. Med., 2014<3>and Green et al., J. Biol. Chem., 2017<4>).
[0005] U novije vreme, opisano je postojanje hibridnih Th1/Th17 ćelija. Ove ćelije mogu biti indukovane in vitro IL-23 i IL-6 zajedno sa IL-1 i luče IL-17 i IFN-gama. Pokazalo se da te ćelije sa dvostrukom proizvodnjom imaju izraženija pro-inflamatorna svojstva koja su uključena u patogenezu IBD, EAE I dijabetesa tip 1 (Buonocore et al., Nature, 2010<5>; Ghoreschi et al., Nature,
2010<6>; Marwaha et al., Clin Immunol, 2014<7>; Ramesh et al., J.Exp. Med.2014<8>).
[0006] Jedinjenja koja ciljaju i suprimiraju i IL-17 i IFN-gama su samim tim predodređena za lečenje autoimunih poremećaja.
[0007] Za efikasnost blokiranja samog IL-17 signaliziranja kao terapijskog lečenja kod autoimunih bolesti je već bilo dokazano u kliničkim ispitivanjima sa npr. monoklonalnim antitelima protiv IL-17A (sekukinumab, iksekizumab, ABT-122, CNTO 6785, CJM112, COVA322, ALX-0761, bimekizumab, SCH-900117) i/ili IL-17 receptor IL-17RA (AMG827, brodalumab). Dodatna antitela u kliničkom razvoju koja ciljaju IL-17-Th17 put upućivanjem na p19 podjedinicu IL-23 su tildrakizumab, guselkumab, AMG139, BI655066 i LY3074828 (sažeto u Bartlett and Million, Nature Reviews Drug Discovery 2015).<9>Pozitivni rezultati su prijavljeni za lečenje reumatoidnog artritisa, psorijaze, psorijaznog artritisa, uveitisa, ankilozirajućeg spondilitisa i spondiloartritisa. Druge autoimune bolesti koje se istražuju su Kronova bolest, astma i multipla skleroza.
[0008] Sa druge strane, blokiranje samog IFN-gama signaliziranja kod autoimunih bolesti sa IFN-gama-specifičnim monoklonalnim antitelom AMG811 je istraženo u kliničkim ispitivanjima sistemskog i diskoidnog eritemskog lupusa bez značajne kliničke koristi, za sada (Werth et al., Arthritis 2017<10>).
1. Miossec, P. & Kolls, J. K. Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation. Nat. Rev. Drug Discov.11, 763-776 (2012).
2. Reynolds, J. M., Angkasekwinai, P. & Dong, C. IL-17 family member cytokines: regulation, and function in innate immunity. Cytokine Growth Factor Rev.21, 413-423 (2010).
3. Pollard, K. M., Cauvi, D. M., Toomey, C.., Morris, K. V. & Kono, D. H. Interferon-γ and Systemic Autoimmunity. Discov. Med.16, 123-131 (2013).
4. Green, D. S., Young, H. A. & Valencia, J. C. Current prospects of type II interferon gamma signaling and autoimmunity. J. Biol. Chem. jbc.R116.774745 (2017). doi:10.1074/jbc.Rl 16.774745
5. Buonocore, S. et al. Innate lymphoid cells drive IL-23 dependent innate intestinal pathology. Nature 464, 1371-1375 (2010).
6. Ghoreschi, K. et al. Generation of Pathogenic Thl7 Cells in the Absence of TGF-β Signaling. Nature 467, 967-971 (2010).
7. Marwaha, A. K., Tan, S. & Dutz, J. P. Targeting the IL-17/IFN-γ axis as a potential new clinical therapy for type 1 diabetes. Clin. Immunol. Orlando Fla 154, 84-89 (2014).
8. Ramesh, R. et al. Pro-inflammatory human Th17 cells selectively express P-glycoprotein and are refractory to glucocorticoids. J. Exp. Med.211, 89-104 (2014).
9. Bartlett, H. S. & Million, R. P. Targeting the IL-17-TH17 pathway. Nat. Rev. Drug Discov.14, 11-12 (2015).
10. Werth, V. P. et al. Brief Report: Pharmacodynamics, Safety, and Clinical Efficacy of AMG 811, a Human Anti-Interferon-y Antibody, in Patients With Discoid Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. Hoboken NJ 69, 1028-1034 (2017).
[0009] WO 2012/101261 A1 i WO 2012/101263 A1 opisuju jedinjenja koja imaju osnovni strukturu jedinjenja ovog pronalaska, ali različite supstitucione obrasce, naročito u smislu grupe R1.
Detaljan opis pronalaska
[0010] U nekim načinima ostvarivanja, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) kako je opisano po sledećim stavkama:
1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
u kojoj
Ar je izabran iz grupe koju čine fenil i heteroaril, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan jednim ili više nezavisno izabranih supstituenata R<Ar>;
R<Ar>je izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, alkoksi, haloalkoksi, alkil, haloalkil, mono- ili dialkilamino-alkil, mono- ili di-alkilamino-alkoksi, -COOR', -CONHR', -CO-R', -SO2NHR', -NH-CO-R', -NO2, -NH-SO2-R', -SO2-R', benziloksi, -CO-heterociklil, -CO-cikloalkil,-CONH-cikloalkil, -CONH-heterociklil, -O-alkil-heterociklil, -O-alkil-cikloalkil, (2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-C1-4-alkoksi, amino, aralkil, cikloalkil, heterociklil, fenil i heteroaril, pri čemu je svaka od pomenutih alkoksi, aralkil, alkil, cikloalkil, heterociklil, fenil i heteroaril grupa opciono supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil, halogen i OH, i pri čemu je R' nezavisno izabran iz grupe koju čine nezavisni predstavnici H, OH, alkil i haloalkil;
Z je izabran iz grupe koju čine H, halogen, -CO-R<Z>, -CH2-O-R<Z>, -CO-CH2-R<Z>, -CO-CH2-O-R<Z>, -COOR<Z>, -NHCO-R<Z>, -CO-NHR<Z>, -N(R<Z>)2, -CN, -NHCOOR<Z>, -SO2-R<Z>, -SO2NHR<Z>, -alkil-O-R<Z>-alkil-O-alkil-O-R<Z>, amino, alkil, fenil, heteroaril, heterociklil i cikloalkil, pri čemu je svaka od pomenutih alkil, fenil, heteroaril, heterociklil i cikloalkil grupa opciono supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkoksi, haloalkil, -COO-alkil, OH i cikloalkil;
R<Z>je izabran iz grupe koju čine H, halogen, -OH, alkil, haloalkil, cikloalkil, heterociklil, heterociklil, fenil i heteroaril,
Y predstavlja H, halogen, haloalkil, alkil ili alkilestar;
R1 je grupa strukture
u kojoj
n predstavlja 0 ili 1;
R2 predstavlja H, deuterijum ili metil;
R3 predstavlja metil, trifluorometil, etil, ili uzet zajedno sa R2 obrazuje ciklopropilnu grupu, ili R3 obrazuje metilenski most sa atomom ugljenika obeleženim sa<∗>.
2. Jedinjenje formule (I) prema stavki 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu Ar je izabran iz grupe koju čine fenil, cikloalkil, heterociklil i heteroaril, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan jednim ili više nezavisno izabranih supstituenata R<Ar>;
R<Ar>je izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, alkoksi, haloalkoksi, alkil, haloalkil, mono- ili dialkilamino-alkil, mono- ili di-alkilamino-alkoksi, -COOR', -CONHR', -CO-R', -SO2NHR', -NH-CO-R', -NO2, -NH-SO2-R', -SO2-R', benziloksi, -CO-heterociklil, -CO-cikloalkil, -CONH-cikloalkil, -CONH-heterociklil, -O-alkil-heterociklil, -O-alkil-cikloalkil, (2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-C1-4-alkoksi, amino, aralkil, cikloalkil, heterociklil, fenil i heteroaril, pri čemu je svaka od pomenutih alkoksi, aralkil, alkil, cikloalkil, heterociklil, fenil i heteroaril grupa opciono supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil, halogen i OH, i pri čemu je R' je nezavisno izabran iz grupe koju čine nezavisni predstavnici H, OH, alkil i haloalkil;
Z je izabran iz grupe koju čine H, halogen, -CO-R<Z>, -CH2-O-R<Z>, -CO-CH2-R<Z>, -CO-CH2-O-R<Z>, -COOR<Z>, -NHCO-R<Z>, -CO-NHR<Z>, -N(R<Z>)2, -CN,-NHCO2R<Z>, -SO2-R<Z>, -SO2NHR<Z>, -alkil-O-R<Z>, -alkil-O-alkil-O-R<Z>, amino, alkil, fenil, heteroaril, heterociklil i cikloalkil, pri čemu je svaki od pomenutih alkil, fenil, heteroaril, heterociklil i cikloalkil grupa opciono supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkoksi, haloalkil, -COO-alkil, OH i cikloalkil;
R<Z>je izabran iz grupe koju čine H, halogen, -OH, alkil, haloalkil, cikloalkil, heterociklil, heterociklil, fenil i heteroaril,
Y predstavlja H, halogen, haloalkil, alkil ili alkilestar;
R1 je grupa strukture
u kojoj
N predstavlja 0 ili 1;
R2 predstavlja H, deuterijum ili metil;
R3 predstavlja metil, trifluorometil, etil, ili uzet zajedno sa R2 obrazuje ciklopropilnu grupu; ili n predstavlja 1, R2 predstavlja H, deuterijum ili metil, a R3 obrazuje metilenski most sa atomom ugljenika obeleženim sa<∗>.
3. Jedinjenje formule (I) prema stavki 1 ili 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, u kojoj Ar je izabran iz grupe koju čine fenil i 5- ili 6-člani heteroaril, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan jednim ili više supstituenata R<Ar>;
R<Ar>je izabran iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1-4-alkil, C1-4-haloalkil, -NH2, acetamido, -COO-C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, i (mono- ili di-C1-4-alkil-amino)-C1-4-alkoksi, određenije halogen, C1-4-alkoksi, i (mono- ili di-C1-4-alkil-amino)-C1-4-alkoksi, benziloksi, -CO-N(R<N>)2pri čemu jedan R<N>predstavlja H a drugi predstavlja C1-3-alkil, C3-4cikloalkil ili oba R<N>uzeta zajedno sa N za koji su pričvršćeni obrazuju azetanski, pirolidinski ili morfolinski prsten, -CONR<N>pri čemu jedan R<N>predstavlja H a drugi predstavlja izopropil ili ciklobutil ili oba R<N>uzeta zajedno sa N za koji su pričvršćeni obrazuju a pirolidinski, morfolinski, 1,1-dioksotiomorfolinski, 4-metil-piperazinski,ili 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptanski prsten;
Z je izabran iz grupe koju čine H, halogen, -CO-C1-4-alkil, -CO-CH2-C1-4-alkoksi, -CO-CH2-O-C3-5-cikloalkil, -CO-heterociklil, -CH2-OH, -CH2-O-C1-4-alkil, -CH2-O-C3-5-cikloalkil, -NH2, -NH-COO-C1-4alkil, -CN, -COO-C1-4alkil, -CONH-C1-4alkil, -CONH-arilalkil, -CONH-cikloalkil, -CON(C1-4alkil)2, -CON(C1-4alkil)-O-C1-4alkil, -CO-CH2-cikloalkil, COO-heterociklil, -COO-cikloalkil, cikloalkilmetil, alken-1-on, alkiloksialkil, -C1-2-alkil-O-C1-2-alkil-O-C1-4-alkil, cikloalkilmetil-alken-1-ol, heteroaril, fenil, ili heterociklil, pri čemu su pomenuti fenil, i heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkoksi, haloalkil, -COO-alkil, OH i cikloalkil;
Y je izabran iz grupe koju čine H, alkil, haloalkil, i alkilestar;
R1 je grupa strukture
u kojoj
n predstavlja 0;
R2 predstavlja H, deuterijum ili metil;
R3 predstavlja metil, trifluorometil, etil, ili uzet zajedno sa R2 obrazuje ciklopropilnu grupu; ili n predstavlja 1;
R2 predstavlja H, deuterijum ili metil;
R3 predstavlja metil ili trifluorometil ili obrazuje metilenski most sa atomom ugljenika obeleženim sa<∗>.
4. Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu
Ar je izabran iz grupe koju čine fenil i piridil, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan jednim ili više supstituenata R<Ar>;
R<Ar>je izabran iz grupe koju čine halogen, OH, -O-C1-3-alkil, -O-C1-3-haloalkil, C1-4-alkil, C1-4-haloalkil, (mono- ili dimetilamino)-C1-3-alkil i (mono- ili dimetilamino)-C1-2-alkoksi;
Z je izabran iz grupe koju čine H, -COO-C1-3-alkil, -CO-C1-2-alkil,-CO-CH2-C1-3-alkoksi, -CO-CH2-O-C3-4-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril, fenil, -COO-C3-6-cikloalkil, -COO-C3-6-heterociklil, -CON-C3-6-cikloalkil, -CON-C3-6-heterociklil, -CO-CH2-C3-6-cikloalkil, -CH2-O-C3-6-cikloalkil, -CO-C1-4-alkil, -C1-2-alkil-O-C1-2-alkil, -CH2-OH, -CH2-O-C1-3-alkil, -CH2-O-ciklobutil, -C1-2-alkil-O-C1-2-alkil-O-C1-2-alkil i-C(OH)(C1-4-alkil)(CH2-C3-6-cikloalkil), pri čemu su pomenuti heteroaril, fenil, heterociklil, cikloalkil i alkil opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine metil, halogen, CF3, OMe i OH;
Y je izabran iz grupe koju čine CF3i Me;
R1 je izabran iz grupe koju čine 3-hidroksi-3-metilbutil, 2-hidroksi-2-metilpropil, 3-hidroksi-3-metil-ciklobutil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksi-ciklobutil, 2-hidroksi-3,3,3-trifluoropropil, 2-hidroksi-2-deutero-propil, i 1-hidroksi-ciklopropilmetil.
5. Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu
Ar je izabran iz grupe koju čine fenil opciono supstituisan jednim ili više supstituenata R<Ar>; R<Ar>je izabran iz grupe koju čine halogen, -O-C1-3-alkil, -O-C1-3-haloalkil, C1-4-alkil, C1-4-haloalkil i (dimetilamino)-C1-2-alkoksi;
Z je izabran iz grupe koju čine H, COO-C1-3-alkil, pirimidil, pirazinil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tiofenil, furan, tetrahidrofuran, ciklopropoksimetil, cikloheksoksimetil, ciklopentoksimetil, -COO-ciklopropil, -COO-ciklobutil, -COO-ciklopentil, -COO-cikloheksil, pent-4-en-1-on, hidroksimetil, metoksimetil, etoksimetil, izopropoksimetil, ciklobutoksimetil, metoksietil, acetil, metoksiacetil, -CO-CH2-ciklobutil, -CO-CH2-ciklopropil, -CO-CH2-ciklopentil, -CO-CH2-cikloheksil, -COO-oksetan, 1-ciklopropilmetil-pent-4-en-1-ol, -metoksi-etoksimetil, -CONH-ciklopropil, -CONH-ciklobutil, -CONH-ciklopentil, i -CONH-cikloheksil, pri čemu su pomenuti pirimidil, pirazinil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tiofenil, tetrahidrofuran i furan opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine metil, halogen, CF3, OMe i OH;
Y je izabran iz grupe koju čine CF3i Me;
R1 je izabran iz grupe koju čine 3-hidroksi-3-metilbutil, 2-hidroksi-2-metilpropil, 3-hidroksi-3-metil-ciklobutil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksi-ciklobutil, 2-hidroksi-3,3,3-trifluoropropil, 2-hidroksi-2-deutero-propil, i 1-hidroksi-ciklopropilmetil.
6. Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu
Ar predstavlja fenil koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata R<Ar>;
R<Ar>je izabran iz grupe koju čine Cl, -OMe, F i 2-(dimetilamino)-etoksi;
Z je izabran iz grupe koju čine H, -acetil, -COOMe, -COOEt, -CO-CH2-OMe, pirimidin-2-il, pirazin-2-il, tiazol-2-il, ciklopropoksimetil,-COO-ciklopropil, -COO-ciklobutil, pent-4-en-1-on, pirimidin-4-il, 2-tetrahidrofuril, metoksimetil, etoksimetil, izopropoksimetil, ciklobutoksimetil, 3-oksetaniloksimetil, hidroksimetil, pirazin-2-il, -CO-CH2-ciklobutil, -COO-oksetan, 5-metil-izoksazol-2-il, 1-ciklopropilmetil-pent-4-en-1-ol, 2-metoksi-etoksimetil, -CONH-ciklopropil, -CONH-ciklobutil i -CONH-ciklopentil;
Y je izabran iz grupe koju čine CF3i Me;
R1 je izabran iz grupe koju čine 3-hidroksi-3-metilbutil, 3-hidroksi-3-metil-ciklobutil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksi-ciklobutil, 2-hidroksi-3,3,3-trifluoropropil, 2-hidroksi-2-deutero-propil, i 1-hidroksi-ciklopropilmetil.
7. Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 6, pri čemu je to jedinjenje izabrano izabrano iz grupe koju čine ovde navedeni primeri u odeljku sa primerima.
8. Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 7 za upotrebu u obliku leka.
9. Jedinjenje prema bilo kojoj od stavki 1 do 7 za upotrebu u lečenju bolesti ili medicinskog stanja izabranog iz grupe koju čine psorijaza, psorijazni artritis, autoimuni tiroiditis, Gravesova bolest, reumatoidni artritis, vitiligo, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, zapaljenska bolest creva, ankilozirajući spondilitis, dijabetes tip I, multipla skleroza, celijačna bolest, sistemski eritemski lupus, uveitis, Beketova bolest, atopijski dermatitis, Lichen planus, Sjogrenov sindrom, hernijacija kičmenog diska, akne, Reakcija kalem protiv domaćina, Reakcija domaćin protiv kalema, AIH (Autoimuni hepatitis), PBC (periferni bilijarni kolangitis), PSC (primarni sklerozirajući kolangitis), gojaznost, Lupus nefritis, Autoimuni tiroidni poremećaji uključujući Gravesovu bolest i Hašimotovu bolest, autoimuni uveitis, kolitis, IMQ psorijaza, juvenilni idiopatski artritis, mijastenija gravis, sistemska skleroza, dijabetes melitus i osteoartritis.
10. Upotreba jedinjenja formule (I) kako je definisana u bilo kojoj od stavki 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili medicinskog stanja u kojem je inhibicija interleukina-17 (IL-17) i/ili interferona-y (INF-γ) korisna.
11. Upotreba prema stavki 10 pri čemu je ta bolest ili medicinsko stanje izabrano iz grupe koju čine psorijaza, psorijazni artritis, autoimuni tiroiditis, Gravesova bolest, reumatoidni artritis, vitiligo, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, zapaljenska bolest creva, ankilozirajući spondilitis, dijabetes tip I, multipla skleroza, celijačna bolest, sistemski eritemski lupus, uveitis, Beketova bolest, atopijski dermatitis, Lichen planus, Sjogrenov sindrom, hernijacija kičmenog diska, akne, reakcija kalem protiv domaćina, Reakcija domaćin protiv kalema, AIH (autoimuni hepatitis), PBC (periferni bilijarni kolangitis), PSC (primarni sklerozirajući kolangitis), gojaznost, lupus nefritis, autoimuni tiroidni poremećaji uključujući Gravesovu bolest i Hašimotovu bolest, autoimuni uveitis, kolitis, IMQ psorijaza, juvenilni idiopatski artritis, mijastenija gravis, sistemska skleroza, dijabetes melitus i osteoartritis.
[0011] U određenim načinima ostvarivanja, kako se ovde koristi heteroarilna grupa označava 5- ili 6-člani heterocikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom nezavisno izabran od O, N ili S. Ova heterociklična grupa je opciono spojena sa drugim aromatičnim ili heteroaromatičnim 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži najmanje jedan heteroatom nezavisno izabran od O, N ili S. Na primer, ova grupa može biti izabrana iz grupe koju čine tiadiazol, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, izotiazol-3-il, izotiazol-4-il, izotiazol-5-il, oksazol-2-il, oksazol-4-il, oksazol-5-il, izooksazol-3-il, izooksazol-4-il, izooksazol-5-il, 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,2,5-oksadiazol-3-il, benzooksazol-2-il, benzooksazol-4-il, benzooksazol-5-il, benzoizooksazol-3-il, benzoizooksazol-4-il, benzoizooksazol-5-il, 1,2,5-oksadiazol-4-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, 1,2,4-tiadiazol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, izotiazol-3-il, izotiazol-4-il, izotiazol-5-il, benzoizotiazol-3-il, benzoizotiazol-4-il, benzoizotiazol-5-il, 1,2,5-tiadiazol-3-il, 1-imidazolil, 2-imidazolil, 1,2,5-tiadiazol-4-il, 4-imidazolil, benzoimidazol-4-il, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-furanil, 3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piranil, 3-piranil, 4-piranil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, pirid-5-il, pirid-6-il, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 2-pirazinil, 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3triazol-5-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il, 1H-tetrazol-2-il, 1H-tetrazol-3-il, tetrazolil, acridil, fenazinil, karbazolil, fenoxazinil, indolizine, 2-indolil, 3-indolil, 4-indolil, 5-indolil, 6-indolil, 7-indolil, 1-izoindolil, 3-izoindolil, 4-izoindolil, 5-izoindolil, 6-izoindolil, 7-izoindolil, 2-indolinil, 3-indolinil, 4-indolinil, 5-indolinil, 6-indolinil, 7-indolinil, benzo[b]furanil, benzofurazan, benzothiofurazan, benzotriazol-1-il, benzotriazol-4-il, benzotriazol-5-il, benzotriazol-6-il, benzotriazol-7-il, benzotriazin, benzo[b]tiofenil, benzimidazolil, benzotiazolil, kvinazolinil, kvinoksazolinil, kinolin, kvinolinil, tetrahidrokvinolinil, izokvinolinil, ili tetrahidroizokvinolinil, purin, ftalazin, pteridin, tiatetraazainden, thiatriazainden, izotiazolopirazin, 6-pirimidinil, 2,4-dimetoksi-6-pirimidinil, benzimidazol-2-il, 1H-benzimidazolil, benzimidazol-4-il, benz-imidazol-5-il, benzimidazol-6-il, benzimidazol-7-il, tetrazol, tetrahidro-thieno[3,4-d]imidazol-2-on, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin, izotiazolopirimidin, pirazolotriazin, pirazolopirimidin, imidazopiridazin, imidazopirimidin, imidazopiridin, imidazolotriazin, triazolotriazin, triazolopiridin, triazolopirazin, triazolopirimidin, ili triazolopiridazin grupa. Određene heteroarilne grupe su pirimidin-4-il, pirimidin-2-il, tiazol-2-il, pirazin-2-il i izoksazol-2-il.
[0012] U određenim načinima ostvarivanja, kako se ovde koristi heterociklil grupa označava 3- do 8-članu, određenije 3 do 6-članu heterocikličnu nearomatičnu grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom nezavisno izabran iz grupe koju čine O, N, i S, pri čemu je ta heterociklil grupa opciono spojena sa drugom nearomatičnim cilkloalkilnim ili heterociklilnim prstenom; heterociklilni ostatak se određenije bira iz grupe koju čine oksetanil, morfolin-4-il, piperazinil, izoksazolidin-2-il, 1-alkilpiperazin-4-il, pirolidinil, pirolidino, piperidinil, piperidino, piperazinil, piperazino, morfolinil, morfolino, tiomorfolinil, tiomorfolino, tetrahidrofuranil, tetrahidrothiofuranil, tetrahidropiranil, i piranil. Određene heterociklilne grupe su tetrahidropiran i oksetan.
[0013] Kako bi se definicije što je moguće više skratile, kako se ovde koristi "alkil", i "alk" (kao npr. u alkoksi) bi trebalo da se tumači kao obuhvatanje linearnog i razgranatog alkanila, alkenila i alkinil, određenije alkil i alkenil, čak određenije alkanil. Ukoliko nije navedeno drugačije, ovi su u određenim načinima ostvarivanja C1-C6-alkanil, C2-C6-alkenil ili C2-C6-alkinil, određenije C1-C5-alkanil, C2-C5-alkenil ili C2-C5alkinil, čak određenije C1-C4-alkanil, C2-C4-alkenil ili C2-C4alkinil. Alkilna grupa na primer može biti izabrana iz grupe koju čine -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C≡CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C≡CH, -C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-CH=CH2, -CH=CH-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, -
1
C3H6-C≡CH, -C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C≡CH, -C≡C-CH2-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C≡CH, -CH=C(CH3)-C≡CH, -C≡C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C≡CH, -C≡C-C4H9, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C3H7, i -C2H4-C≡C-C2H5. Određene alkilne grupe su metil, etil, propil, butil, pentil, butenil i pentenil.
[0014] U određenim načinima ostvarivanja, kako se ovde koristi arilalkil grupa označava linearni ili razgranati C1-C6-alkil supstituisan najmanje jednom arilnom grupom kao što je ovde definisano. Primeri arilalkilne grupe uključuju benzil, feniletil, 4-hidroksibenzil, 3-fluorobenzil, 2-fluorofeniletil, i njima slične.
[0015] U određenim načinima ostvarivanja, kako se ovde koristi cikloalkil grupa označava nearomatični sistem prstena koji sadrži tri do osam atoma ugljenika, određenije četiri do osam atoma ugljenika, određenije tri do šesta atoma ugljenika, čak određenije tri do pet atoma ugljenika.
[0016] U određenim načinima ostvarivanja, kako se ovde koristi alkoksi grupa označava O-alkilnu grupu, pri čemu je ta alkilna grupa prethodno definisana. Određenije alkoksi grupa predstavlja metoksi, etoksi, izopropoksi, t-butoksi ili pentoksi grupu, čak određenije metoksi.
[0017] U određenim načinima ostvarivanja, kako se ovde koristi haloalkilna grupa označava alkilnu grupu pri čemu jedan ili više, određenije više od polovine, određenije svi, atomi vodonika su zamenjeni atomima halogena. Haloalkilna grupa je na primer -C(R<10>)3, -CR<10>(R<10'>)2, -CR<10>(R<10'>)R<10">, -C2(R<10>)5, -CH2-C(R<10>)3, -C(R<10'>)2-CH(R<10'>)2, -CH2-CR<10>(R<10'>)2, -CH2-CR<10>(R<10'>)R<10">, -C3(R<10>)7, ili -C2H4-C(R<10>)3.pri čemu R<10>, R<10'>, R<10">određenije nezavisno predstavljaju F, Cl, Br ili I, određenije F.
Određenije, haloalkil predstavlja CF3.
[0018] U određenim načinima ostvarivanja, kako se ovde koristi haloalkoksi grupa označava -O-haloalkilnu grupu.
[0019] U određenim načinima ostvarivanja, kako se ovde koristi halo ili halogenska grupa označava fluor, hlor, brom, ili jod; određenije hlor ili fluor;
[0020] Ukoliko nije drugačije navedeno, pojmovi "uključen", "koji uključuje", "uključuje" i njima slične bi trebalo tumačiti da znače koji uključuje ali bez ograničenja.
[0021] Konstituenti koji su opciono supstituisani kako je ovde navedeno mogu biti supstituisani, ukoliko nije drugačije navedeno, na bilo kojem hemijski mogućem položaju.
[0022] U određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, Ar je izabran iz grupe koju čine fenil i 5ili 6-člani heteroaril, određenije piridil, koji su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata R<Ar>nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-4-alkil, C1-4-haloalkil, -NH2, acetamido, -COO-C1-
4-alkil, C1-4-alkoksi, i (mono- ili di-C1-4-alkil-amino)-C1-4-alkoksi, određenije halogen, C1-4-alkoksi, benziloksi, hidroksil, 4-6-člani heterociklil-karbonil, C1-4-alkilaminokarbonil, C3-4-cikloalkilaminokarbonil, 5-6-člani heterociklil-C1-4-alkoksi, (2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-C1-4-alkoksi i (mono- ili di-C1-4-alkil-amino)-C1-4-alkoksi;
u drugim određenim načinima ostvarivanja Ar je izabran iz grupe koju čine fenil i piridil, koji su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata R<Ar>nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-4-alkoksi, i (mono- ili di-C1-4-alkilamino)-C1-4-alkoksi;
u drugim određenim načinima ostvarivanja Ar je fenil, koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata R<Ar>nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-4-alkoksi, i (mono- ili di-C1-4-alkilamino)-C1-4-alkoksi;
u drugim određenim načinima ostvarivanja Ar je izabran iz grupe koju čine fenil, 2,6-difluorofenil, 2-hloro-6-fluorofenil, 2-hloro-6-metoksifenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2-hlorofenil, 4-hlorofenil, 4-metoksifenil, 2,6-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 2,4-dihlorofenil, 3-fluoropiridin-4-il, 3,5-dihloropiridin-4-il, 3-hloro-5-fluoropiridin-4-il, 2-metoksifenil, 2-metoksipiridin-3-il, 2-hloro-3-(N-morfolinokarbonil)fenil, 2-hloro-3-(N-azetanilkarbonil)fenil, 2-hloro-3-(N-azetanilkarbonil)fenil, 2-hloro-3-(N-pirolidinilkarbonil)fenil, 2-hloro-3-(etilamino)karbonil-fenil, 2-hloro-3-(izopropilamino)karbonil-fenil, 2-hloro-3-(ciklopropilamino)karbonil-fenil, 2-hloro-3-(ciklbutilamino)karbonil-fenil, 2-metoksi-3 -(etilamino)karbonil-fenil, 2-metoksi-3-(izopropilamino)karbonil-fenil, 2-metoksi-3-(ciklopropilamino)karbonil-fenil, 2-metoksi-3-(N-azetanilkarbonil)-fenil, 3-(ciklobutilamino)karbonil-fenil, 3-(izopropilamino)karbonil-fenil, 2-hloro-3-metoksifenil, 2-hloro-3-hidroksifenil, 2-hloro-3-benziloksifenil, 2-hloro-3-(2-(N-morfolinil)etoksi)fenil, 2-hloro-3 -(2-(N-1,1 -dioksotiomorfolinil)etoksi)fenil, 2-hloro-3-(2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)etoksi)fenil, 2-hloro-3-(2-(N-pirolidinil)etoksi)fenil, 2-hloro-3-(2-(N-4-metilpiperazinil)etoksi)fenil, 2-hloro-3-(2-(dietilamino)-etoksi)fenil i 2-hloro-3-(2-(dimetilamino)-etoksi)-fenil;
u drugim određenim načinima ostvarivanja Ar je izabran iz grupe koju čine 2-hloro-6-fluorofenil, 2-hlorofenil, 2-hloro-3-metoksifenil, i 2-hloro-3-(2-(dimetilamino)-etoksi)-fenil;
u drugim određenim načinima ostvarivanja Ar je izabran iz grupe koju čine fenil, 2,6-difluorofenil, 2-hloro-6-fluorofenil, 2-hloro-6-metoksifenil, 2-fluorofenil, 2-hlorofenil, 2,6-dihlorofenil, 2,4-dihlorofenil, 3-fluoropiridin-4-il, 3,5-dihloropiridin-4-il, 3-hloro-5-fluoropiridin-4-il, i 2-hloro-3-(2-(dimetilamino)-etoksi)-fenil;
u drugim određenim načinima ostvarivanja Ar je izabran iz grupe koju čine fenil, 2,6-difluorofenil, 2-hloro-6-fluorofenil, 2-hloro-6-metoksifenil, 2-fluorofenil, 2-hlorofenil, 2,6-dihlorofenil, 2,4dihlorofenil, 3-fluoropiridin-4-il, 3,5-dihloropiridin-4-il, 3-hloro-5-fluoropiridin-4-il, i 2-hloro-3-metoksi-fenil;
u drugim određenim načinima ostvarivanja Ar je izabran iz grupe koju čine fenil, 2-hloro-6-fluorofenil, 2-fluorofenil, 2-hlorofenil, 2,6-dihlorofenil, 2,4-dihlorofenil, 3-fluoropiridin-4-il, 3,5-dihloropiridin-4-il, 3-hloro-5-fluoropiridin-4-il i 2-hloro-3-metoksi-fenil;
u drugim određenim načinima ostvarivanja Ar je izabran iz grupe koju čine 2-hloro-6-fluorofenil, 2-hlorofenil, i 2-hloro-3-metoksi-fenil.
[0023] U određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, Z je izabran iz grupe koju čine H, halogen, -CO-heterociklil, -CO-alkil, -CO-alkoksialkil, -NH2, -NH-COO-C1-4alkil, -CN, -COO-C1-4alkil, -CONH-C1-4alkil, -CONH-arilalkil, -CONH-cikloalkil, -CON(C1-4alkil)2, -CON(C1-4alkil)-O-C1-4alkil, -CO-CH2-cikloalkil, COO-heterociklil, -COO-cikloalkil, cikloalkilmetil, hidroksimetil, -alkil-O-alkoksialkil, alken-1-on, alkiloksialkil, cikloalkilmetil-alken-1-ol, heteroaril, fenil, ili heterociklil, pri čemu su pomenuti fenil, i heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkoksi, haloalkil, -COO-alkil, OH i cikloalkil;
u drugim određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska Z je izabran iz grupe koju čine vodonik, brom, -COMe, -CO-CH2-OMe, etoksimetil, izopropoksmetil, ciklobutoksimetil, 2-metoksi-etoksimetil, hidroksimetil, tetrahidrofuril, -CONH-ciklopropil, -CONH-ciklobutil, -CO-morfolin-4-il, -CO-piperidin-4-il, -COOH, -CONH2, -CONHNH2, -CONHNH-CO-metil, -CONH-(2,4,6-trimetoksifenil)metil, -CONHN=izopropil, -NH-CO-metil, -NH-CO-trifluorometil, -NH-COH, -CO-(N-metil-piperazin-4-il), -CO-(4-[hlorobenzil]-piperazin-1-il), -CO-pirolidinil, -CO-izoksazolidinil, -NH2, -NH-COO-metil, -CN, -COO-C1-3alkil, -CONH-metil, -CONH-(trifluorometil-substituted benzil), -CONH-cikloheksil, -CON(metil)2, -CON(metil)-O-metil, -COOMe, -COOEt, ciklopropoksimetil, -COO-ciklopropil, -COO-ciklobutil, pent-4-en-1-on, metoksimetil, -CO-CH2-ciklobutil, COO-oksetan, 5-metil-izoksazol-2-il, 1-ciklopropilmetilpent-4-en-1-ol, -CONH-ciklopentil, fenil, tetrazolil, tiazolil, pirimidil, oksadiazolil, oksazolil, tiadiazolil, pirazinil, furanil,i tiofenil, pri čemu su pomenuti fenil, tetrazolil, tiazolil, pirimidil, oksadiazolil, oksazolil, tiadiazolil, pirazinil, furanil, ili tiofenil opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, metil, OMe, CF3, -COOMe, i -COOEt;
u drugim određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska Z je izabran iz grupe koju čine H, -COO-C1-3-alkil, -CO-C1-2-alkil, -CO-C1-2-alkoksi-C1-2-alkil, 5- ili 6-člani heteroaril koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O, -CH2-O-V, pri čemu je V izabran iz grupe koju čine H, C1-
4-alkil, C3-5-cikloalkil i C1-2alkoksi-C1-2-alkil , -COO-C3-6-cikloalkil, C3-6-alken-1-on, pirazinil, -CO-CH2-C3-5-cikloalkil, COO-(3- do 5- člani heterociklil), metil-izoksazolil, 1-ciklopropilmetil-C3-6-alken-1-ol, -CONH-C5-6-heterociklil i -CONH-C3-6-cikloalkil;
1
u drugim određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska Z je izabran iz grupe koju čine H, -COOMe, -COOEt, -COMe, -CO-CH2-OMe, pirimidin-2-il, tiazol-2-il, ciklopropoksimetil, -COO-ciklopropil, -COO-ciklobutil, pent-4-en-1-on, pirimidin-4-il, metoksimetil, etoksimetil, izopropoksmetil, ciklobutoksimetil, 2-metoksi-etoksimetil, hidroksimetil, pirazin-2-il, -CO-CH2-ciklobutil, -COO-oksetan, 5-metil-izoksazol-2-il, tetrahidrofuril, 1-ciklopropilmetil-pent-4-en-1-ol, -CONH-ciklopropil, -CONH-ciklobutil, i -CONH-ciklopentil;
u drugim određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska Z je izabran iz grupe koju čine -COOMe, -COOEt, pirimidin-2-il, tiazol-2-il, pirimidin-4-il, metoksimetil, i 5-metil-izoksazol-2-il.
[0024] U određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, Y je izabran iz grupe koju čine H, alkil, haloalkil, i alkilestar;
u drugim određenim načinima ostvarivanja Y je izabran iz grupe koju čine H, pentafluoroetil, trifluorometil, metil i metoksikarbonil;
u drugim određenim načinima ostvarivanja Y je izabran iz grupe koju čine H, trifluorometil, metil i metoksikarbonil;
u drugim određenim načinima ostvarivanja Y je izabran iz grupe koju čine trifluorometil i metil.
[0025] U određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, R' je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, OH, Me, Et, iPr, iBu, i CF3, određenije H, OH, Me, Et, i CF3.
[0026] U određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, R1 je grupa strukture
u kojoj
n predstavlja 0 ili 1;
R2 predstavlja H, deuterijum ili metil;
R3 predstavlja metil, trifluorometil, etil, ili uzet zajedno sa R2 obrazuje ciklopropilnu grupu;
ili
n predstavlja 1, R2 predstavlja H, deuterijum ili metil i R3 obrazuje metilenski most sa atomom ugljenika obeleženim sa<∗>;
u drugim određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, R1 je grupa strukture
u kojoj
n predstavlja 0;
R2 predstavlja H, deuterijum ili metil;
R3 predstavlja metil, trifluorometil, etil, ili uzet zajedno sa R2 obrazuje ciklopropilnu grupu;
ili
n predstavlja 1;
R2 predstavlja H, deuterijum ili metil;
R3 predstavlja metil ili trifluorometil ili obrazuje metilenski most sa atomom ugljenika obeleženim sa<∗>;
u drugim određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, R1 je izabran iz grupe koju čine 3-hidroksi-3-metilbutil, 2-hidroksi-2-metilpropil, 3-hidroksi-3-metilciklobutil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksi-ciklobutil, 2-hidroksi-3,3,3-trifluoropropil, 2-hidroksi-2-deutero-propil, i 1-hidroksi-ciklopropilmetil;
u drugim određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, R1 je izabran iz grupe koju čine 3-hidroksi-3-metilbutil, 2-hidroksi-2-metilpropil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksi-3-metil-ciklobutil, 3-hidroksi-ciklobutil, i 1-hidroksi-ciklopropilmetil;
u drugim određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, R1 je izabran iz grupe koju čine 3-hidroksi-3-metilbutil, 2-hidroksi-2-metilpropil, 2-hidroksipropil i 1-hidroksi-ciklopropilmetil;
u drugim određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, R1 je izabran iz grupe koju čine 3-hidroksi-3-metilbutil, 2-hidroksi-2-metilpropil, i 2-hidroksipropil;
u drugim određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, R1 is 3-hidroksi-3-metilciklobutil ili 3-hidroksi-ciklobutil;
u drugim određenim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, R1 je izabran iz grupe koju čine 3-hidroksi-3-metilbutil, 2-hidroksi-2-metilpropil, i 3-hidroksi-3-metilciklobutil;
u drugim određenijim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, R1 je 3-hidroksi-3-metilciklobutil. u drugim određenijim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, R1 je 3-hidroksi-3-metilbutil.
[0027] Određena jedinjenja ovog pronalaska su jedinjenja primera u nastavku ovog pronalaska, određenije jedinjenja primera u nastavku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, i 167, određenije jedinjenja primera iz nastavka 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,
1
14, 15, 16, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 44, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 66, 67, 68, 69, 72, 74, 76, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 154, 155, 157, 158, 159, 160, i 162, još određenije jedinjenja primera iz nastavka 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 22, 23, 25, 27, 31, 32, 33, 49, 50, 51, 53, 55, 56, 58, 59, 61, 62, 66, 67, 69, 72, 76, 77, 78, 79, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 97, 98, 99, 100, 102, 103, 104, 106, 107, 111, 112, 118, 121, 122, 123, 124, 125, 127, 128, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 138, 139, 141, 143, 148, 150 i 160, čak još određenije jedinjenja primera iz nastavka 3, 4, 6, 7, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 27, 32, 49, 61, 82, 89, 92, 97, 98, 102, 103, 112, 121, 123, 128, 130 i 132.
[0028] Jasno je da se odgovarajući ovde opisani načini ostvarivanja koji se odnose na ostatke Ar, R<Ar>, Z, R<Z>, Y, R1 i R' mogu međusobno kombinovati da bi se dobili dodatni određeniji načini ostvarivanja. Neki primeri takvih kombinacija su opisani ovde, bez ograničenja ovog pronalaska na određene kombinacije.
[0029] Prema znanju stručnjaka jedinjenja ovog pronalaska kao i njihove soli mogu da sadrže, npr. kada su izolovani u kristalnom obliku, različite količine rastvarača. U okviru ovog pronalaska su samim tim solvati a naročito svi hidrati jedinjenja formule (I) kao i solvati a naročito svi hidrati soli jedinjenja formule (I).
[0030] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili medicinskih stanja koja su ovde opisana, naročito bolesti ili medicinskog stanja u kojem je inhibicija interleukina-17 (IL-17A), interleukina 17F (IL-17F), interleukina-22 (IL-22) i/ili interferona-y (INF-γ) korisna, određenije bolesti ili medicinskog stanja izabranog iz grupe koju čine psorijaza, psorijazni artritis, autoimuni tiroiditis, Gravesova bolest, reumatoidni artritis, vitiligo, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, zapaljenska bolest creva, ankilozirajući spondilitis, dijabetes tip I, multipla skleroza, celijačna bolest, sistemski eritemski lupus, uveitis, Beketova bolest, atopijski dermatitis, Lichen planus, Sjogrenov sindrom, hernijacija kičmenog diska, akne, reakcija kalem protiv domaćina, reakcija domaćin protiv kalema, AIH (autoimuni hepatitis), PBC (periferni bilijarni kolangitis), PSC (primarni sklerozirajući kolangitis), gojaznost, lupus nefritis, dijabetes melitus i osteoartritis, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje subjektu kojem je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano. Analogno, ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupke kao što je prethodno opisani, koji obuhvata dodatne ovde opisane načine ostvarivanja, određenije medicinske upotrebe i jedinjenja za upotrebu u medicinskim lečenjima kao što su ovde opisana.
[0031] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije, komplete i komplete delova
1
koji obuhvataju jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0032] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja prema ovom pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje se koriste za lečenje i/ili profilaksu bolesti, poremećaja, oboljenja i/ili stanja kao što je ovde pomenuto.
[0033] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja za upotrebu u postupcima i ovde opisane medicinske upotrebe, koje obuhvataju farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano.
[0034] Farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano obuhvataju jedno ili više jedinjenja prema ovom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0035] Pored toga, pronalazak se odnosi na artikal proizvodnje, koji obuhvata pakovni materijal i farmaceutski agens koji se nalazi unutar pomenutog pakovnog materijala, pri čemu je taj farmaceutski agens terapijski efikasan kod medicinskih stanja kao što je ovde opisano, i pri čemu taj pakovni materijal obuhvata etiketu ili uputstvo u pakovanju u kojem je naznačeno da je taj farmaceutski agens koristan za sprečavanje ili lečenje pomenutih medicinskih stanja, i pri čemu pomenuti farmaceutski agens obuhvata jedno ili više jedinjenja formule (I) prema pronalasku.
Pakovni materijal, etiketa i uputstvo su na drugi način paralelni ili liče što se generalno smatra standardnim pakovnim materijalom, etiketama i uputstvima za pakovanje za farmaceutske preparata sa povezanim koristima.
[0036] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku se pripremaju postupcima koji su poznati kao takvi i poznati su stručnjaku. Kao farmaceutske kompozicije, jedinjenja pronalaska (= aktivna jedinjenja) se koriste ili kao takva, ili određenije u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijensima, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, kapleta, supozitorija, flastera (npr. u obliku TTS), emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, pri čemu je sadržaj aktivnog jedinjenja poželjno između 0.1 i 95% i gde, pravilnim izborom pomoćnih sastojaka/ekscipijenasa, farmaceutski oblik davanja (npr. oblik sa produženim oslobađanjem ili enterični oblik) tačno odgovara aktivnom jedinjenju i/ili može da se postigne željeni početak dejstva.
[0037] Stručnjaku su poznati pomoćni sastojci, vehikulumi, ekscipijensi, razblaživači, nosači ili adjuvansi koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije, preparate ili kompozicije prema njegovom/njenom stručnom znanju. Pored rastvarača, sredstava za pravljenje gela, masnih baza i drugih ekscipijenasa, na primer antioksidansi, disperzanti, emulgatori, konzervansi, solubilizatori, sredstva za davanje boje, kompleksni agensi ili promoteri prodiranja mogu da se koriste.
[0038] U zavisnosti od određene bolesti, koja se leči ili sprečava, dodatna terapijska aktivna sredstva, koja se normalno daju za lečenje ili sprečavanje bolesti, mogu opciono da se daju istovremeno sa jedinjenjem prema ovom pronalasku. Kako se ovde koriste, dodatni terapijski agensi se normalno daju da bi se lečila ili sprečila određena bolest su poznati kao odgovarajući za bolest koja se leči.
1
[0039] U daljem aspektu ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihove soli ili solvati pomenutog jedinjenja formule (I) mogu da se kombinuju sa standardnim terapijskim agensima koji su uobičajeno koriste za lečenje medicinskih stanja kao što je ovde opisano.
[0040] Stručnjak iz oblasti je svestan na osnovu svog znanja o ukupnoj dozi(ama) i obliku(cima) davanja dodatnog terapijskog agensa(asa) koji se daju istovremeno. Pomenuta ukupna dnevna doza(e) mogu da variraju unutar širokog opsega. Kod praktikovanja ovog pronalaska i u zavisnosti od detalja, karakteristike ili svrhe njihovih gore pomenutih upotreba, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se daju u kombinovanoj terapiji odvojeno, sekvencijalno, simultano ili hronološki unakrsno (npr. kao kombinovani jedinični dozni oblici, kao odvojeni jedinični dozni oblici ili susedni diskretni jedinični dozni oblici, kao nepormenjive ili promenjive kombinacije, kao komplet delova ili kao primese) sa jednim ili više standardnih terapijskih sredstava, naročito hemoterapijskih ili ciljno specifičnih antikancerskih agenasa iz stanja tehnike, kao što su oni prethodno pomenuti.
[0041] Samim tim, dalji aspekt ovog pronalaska je kombinacija ili farmaceutska kompozicija koja obuhvata prvi aktivni sastojak, koji predstavlja jedinjenje prema ovom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, drugi aktivni sastojak, koji predstavlja poznato standardno terapijsko sredstvo iz stanja tehnike za medicinska stanja kao što su ovde opisana, i opciono farmakološki prihvatljiv nosač, razblaživač i/ili ekscipijens za sekvencijalnu, odvojenu, simultanu ili hronološku unakrsnu upotrebu u terapiji bilo kojim redosledom, npr. za lečenje, sprečavanje ili poboljšavanje medicinskih stanja kod pacijenta kao što je ovde opisano.
[0042] U ovom kontekstu, ovaj pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju koja obuhvata prvi aktivni sastojak, koji je najmanje jedno jedinjenje prema ovom pronalasku, i drugi aktivni sastojak, koji predstavlja najmanje jedno standardno terapeutsko sredstvo poznato u tehnici za medicinska stanja kao što je ovde opisano, za odvojenu, sekvencijalnu, simultanu ili hronološki unakrsnu upotrebu u terapiji, kao što je npr. u terapiji ovde pomenutih bolesti.
[0043] Pojam "kombinacija" prema ovom pronalasku može biti predstavljen kao nepromenjiva kombinacija, promenjiva kombinacija ili komplet delova."Nepromenjiva kombinacija" je definisana kao kombinacija u kojoj su prvi aktivni sastojak i pomenuti drugi aktivni sastojak prisutni zajedno u jednoj jediničnoj dozi ili u pojedinačnom entitetu. Jedan primer "nepromenjive kombinacije" je farmaceutska kompozicija u kojoj su pomenuti prvi aktivni sastojak i drugi aktivni sastojak prisutni u primesi za simultano davanje, kao što je u formulaciji. Drugi "nepromenjive kombinacije" je farmaceutska kombinacija u kojoj su pomenuti prvi aktivni sastojak i pomenuti drugi aktivni sastojak prisutni u jednoj jedinici bez da su u primesi.
[0044] "Komplet od delova" je definisan kao kombinacija u kojoj su pomenuti prvi aktivni sastojak i pomenuti drugi aktivni sastojak prisutni u više od jedne jedinice. Jedan primer kompleta od delova je
1
kombinacija u kojoj su pomenuti prvi aktivni sastojak i pomenuti drugi aktivni sastojak prisutni odvojeno. Te komponente kompleta delova mogu da se daju odvojeno, sekvencijalno, istovremeno ili hronološki unakrsno.
[0045] Prvi i drugi aktivni sastojak kombinacije kompleta delova prema ovom pronalasku može biti obezbeđen u obliku odvojenih formulacija (tj. međusobno nezavisno), koje se naknadno spajaju radi simultane, sekvencijalne, odvojene ili hronološki unakrsne upotrebe u kombinovanoj terapiji; ili upakovane i predstavljene zajedno kao odvojene komponente kombinovanog pakovanja radi simultane, sekvencijalne, odvojene i hronološki unakrsne upotrebe u kombinovanoj terapiji.
[0046] Tip farmaceutske formulacije prvog i drugog aktivnog sastojka kombinacije ili kompleta od delova prema ovom pronalasku može biti sličan, tj. oba sastojka su formulisana u odvojene tablete ili kapsule, ili mogu biti različita, tj. podešena za različite oblike primene, kao što je npr. jedan aktivan sastojak formulisan u obliku tablete ili kapsule a drugi je formulisan npr. za intravensku primenu.
[0047] Količine prvog i drugog aktivnog sastojka kombinacija, kompozicija ili kompleta prema ovom pronalasku zajedno mogu da obuhvataju terapijski efikasnu količinu za lečenje, profilaksu ili poboljšanje medicinskog stanja kao što je ovde opisano
[0048] Dalji aspekt ovog pronalaska je postupak za lečenje istovremeno terapijski medicinskih stanja kao što je ovde opisano, kod pacijenta kojem je takvo lečenje potrebno koje obuhvata davanje odvojeno, sekvencijalno, simultano, nepromenjive ili promenjive terapijski efikasne i podnošljive količine jednog ili više jedinjenja prema ovom pronalasku i terapijski efikasne i podnošljive količine jednog ili više u tehnici poznatih terapijskih agenasa za medicinska stanja kao što je ovde opisano, pomenutom pacijentu.
[0049] Pozivanja i patentni zahtevi na upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili medicinskog stanja u svojim opštim i konkretnim oblicima se isto tako odnose na odgovarajuće postupke lečenja pomenute bolesti ili medicinskog stanja, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje terapijski efikasne i podnošljive količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata subjektu kojem je to potrebno, kompozicija koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za lečenje pomenute bolesti ili medicinskog stanja, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju pomenute bolesti ili medicinskog stanja, i obrnuto.
[0050] Za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, jedinjenja pronalaska (= aktivna jedinjenja) se naročito mešaju sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sastojcima i dodatno se obrađuju da bi se dobile pogodne farmaceutske formulacije. Pogodne farmaceutske formulacije su, na primer, praškovi, emulzije, suspenzije, sprejovi, ulja, masti, masne masti, kremovi, paste, gelovi ili rastvori.
1
Farmaceutske kompozicije prema pronalasku se pripremaju postupcima koji su poznati per se.
[0051] Doziranje aktivnih jedinjenja se izvodi na uobičajen način jačine. Oblici za topikalnu primenu (kao što su masti) samim tim sadrže aktivna jedinjenja u koncentraciji od, na primer, 0.1-99%.
Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o.) je obično između 0.3 i 30 mg/kg dnevno, (i. v.) je obično između 0.3 i 30 mg/kg/h. Izbor optimalnog doznog režima i trajanja upotrebe leka, naročito optimalne doze i načina primene aktivnih jedinjenja neophodnih u svakom slučaju može da odredi stručnjak iz oblasti na osnovu njegovog/njenog znanja.
[0052] Klasa jedinjenja ovog pronalaska je korisna za razvoj lekova pogodnih za lečenje autoimunih bolesti i hroničnog zapaljenja ili, uopštenije, za lečenje bolesti gde je korisna inhibicija interleukin-17 (IL-17) i/ili interferona-γ (INF-γ).
[0053] Jedinjenja ovog pronalaska su takođe korisna za lečenje bolesti koja su povezana sa ili posredovana inflamatornim citokinima, kao što je psorijaza, psorijazni artritis, autoimuni tiroiditis, Gravesova bolest, reumatoidni artritis, vitiligo, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, zapaljenska bolest creva, ankilozirajući spondilitis, dijabetes tip I, multipla skleroza, celijačna bolest, sistemski eritemski lupus, uveitis, Beketova bolest, atopijski dermatitis, Lichen planus, Sjögrenov sindrom, hernijacija kičmenog diska, akne, reakcija kalem protiv domaćina, reakcija domaćin protiv kalema, AIH (autoimuni hepatitis), PBC (periferni bilijarni kolangitis), PSC (primarni sklerozirajući kolangitis), gojaznost, lupus nefritis, dijabetes melitus i osteoartritis
[0054] Neočekivano je zaključeno da jedinjenja sa R1 grupom kako je ovde detaljno prikazano pokazuju visoku indukciju citokina pri čemu imaju povoljnu vodenu rastvorljivost i/ili mikrozomalnu stabilnost. Sledeći odeljak sa primerima prikazuje dodatne podatke.
Primeri
a) Sinteza
[0055] Kako se ovde koristi, pojam "sobna temperatura" ili "r.t." se obično odnosi na oko 25°C; "aq" znači vodeni; "prep." znači preparativna; "TLC" znači hromatografija na tankom sloju; "kvant." Znači kvantitativan. Jedinjenja sa stereo centrima gde stereohemija nije konkretno naznačena se dobijaju u obliku mešavina stereoizomera. Potpunosti radi, ostaci "R" označeni u sledećim šemama sinteze u svakom slučaju se odnose na generičku grupu čuvara mesta, uključujući određenije konkretnu grupu kao što može da se vidi u konkretnim primerima nakon svake šeme i njenih analoga, a značenje "R" može da se razlikuje među različitim šemama sinteza i položaja unutar svake šeme.
Korišćeni analitički uređaji
[0056] Analitička LC/ESI-MS: Waters 2700 Autosempler. Waters 1525 Multirastvarač Delivery Sistem.
2
5 µL petlja uzorka. Column, Fenomenex Onyx Monolythic C1850×2 mm, sa 2 µm predfilterom od nerđajućeg čelika. Eluent A, H2O 0.1% HCOOH; eluent B, MeCN. Gradient, 5% B do 100% B za 3.80 min, zatim izokratski za 0.20 min, zatim ponovo u 5% B za 0.07 min, zatim izokratski za 0.23 min; protok, 0.6 ml/min ili 1.2 ml/min.
[0057] Waters Micromass ZQ 4000 pojedinačni kvadrupolni maseni spektrometar sa izvorom elektrospreja. MS postupak, MS4_15minPM-80-800-35V; skeniranje u režimu pozitivnih/negativnih jona, m/z 80-800 kod 0.5 s; kapilarna voltaža, 3.50 kV; voltaža konusa, 50 V; voltaža multiplikatora, 650 V; blokiranje izvora i temperatura gasa desolvatacije, 120°C i 300°C, tim redom. Waters 2487 Dual λ detektor absorbance, podešen na 254 nm. Software, Waters Masslynx V 4.0.
[0058] Waters Micromass LCZ Platform 4000 pojedinačni kvadrupolni maseni spektrometar sa izvorom elektrospreja. MS postupak, MS4_15minPM-80-800-35V; skeniranje u režimu pozitivnih/negativnih jona, m/z 80-800 u 1 s; kapilarna voltaža, 4.0 kV; voltaža konusa, 30 V; voltaža multiplikatora, 900 V; blokiranje izvora i temperatura gasa desolvatacije, 120°C i 300°C, tim redom. Waters 996 Photodiode Array Detector, podešen 200 na 400 nm. Software, Waters Masslynx V4.0.
[0059] Vrednosti za [M+H]<+>date u primerima su one m/z pronađene u odgovarajućem LC/MS hromatogramu za odgovarajuće jedinjenje. Ove vrednosti su sve pronađene unutar tolerantnih margina od /- 0.3 jedinica u odnosu na izračunatu tačnu masu nakon protonacije jedinjenja.
[0060] Preparativna hromatografija na tankom sloju (preparativna TLC): Merck PLC ploče, silikagel 60 F254, 0.5 mm, 1.0 mm ili 2.0 mm.
[0061] Hromatografija na koloni: Acros silica gel 60A, 0.035-0.070 mm.
[0062] Preparativna HPLC-MS: I) Waters 2767 Autosempler, Waters 600 Multirastvarač Delivery Sistem sa glavama analitičke pumpe (100 µL); Waters 600 Controller; Waters 2525 Binary Gradient Modul sa glavama preparativne pumpe (500 µL). Razblaženje na koloni: rastvarač1, MeCN:H2O 70:30 (v/v), rastvarač2, MeCN:MeOH:DMF 80:15:5 (v/v/v); brzina protoka, 5 mL/min. Autosempler 2767 sa 10 mL špric i 10 mL petlja uzorka. Ventil kolone sa 6 položaja Flom 401 Waters X-Terra RP18, 5 µm, 19x150 mm sa X-Terra RP18 zaštitnim kertridžom 5 µm, 19×10 mm, koji se koristi pri brzini protoka 20 mL/min; Waters SunFire Prep OBD 5 µm, 30x50 mm sa SunFire RP18 zaštitni kertridžem 5 µm, 19×10 mm, koji se koristi pri brzini protoka od 25 mL/min; Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 µm, 30×50 mm sa Atlantis zaštitnim kertridžem, koji se koristi pri brzini protoka od 50 mL/min; Waters X-Bridge Prep OBD 5 µm, 19×150 mm sa X-Bridge RP18 zaštitnim kertridžem 5 µm, 19×10mm koji se koristi pri brzini protoka od 20 mL/min; Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 µm, 19x50 mm sa Atlantis zaštitnim kertridžem, koji se koristi pri brzini protoka od 25 mL/min i YMC-Actus Hidrosphere C185 µm, 20×50 mm sa Actus zaštitnim kertridžem, koji se koristi pri brzini protoka od 20 mL/min. Eluent A, H2O koji sadrži 0.1% (v/v) HCO2H ili H2O koji sadrži 0.1% (v/v) NEt3; eluent B, MeCN. Različiti linearni gradijenti, pojedinačno podešen u odnosu na uzorak. Zapremina ubrizgavanja 9 mL, u zavisnosti od uzorka. Rastvarač za oblikovanje, MeOH-MeCN-H2O-HCO2H 80:15:4.95:0.05 (v/v/v/v). Pumpa za oblikovanje, Waters Reagens Manager, brzina protoka 0.5 mL/min. Waters ZQ pojedinačni kvadrupolni maseni spektrometar sa izvorom elektrospreja. Skeniranje u režimu pozitivnih/negativnih jona m/z 105-950 u 1 s; kapilarni, 3.6 kV; voltaža konusa, 45 V; voltaža multiplikatora, 700 V; sonda i temperatura gasa desolvatacije temperatura, 120°C i 250°C, tim redom. Waters Fraction Collectili 2767 sa masenom ili kolekcijom frakcija uzrokovanom UV. Waters 2487 Dual λ detektor absorbance, podešen na 254 nm. Software, Waters Masslynx V 4.0 SP4.
[0063]<1>H NMR spektri se snimaju na sobnoj temperaturi na Bruker Supraleitendes Fourier NMR Spectrometer (superprovodljiv Fourier NMR spektrometar), Avance<™>300 MHz. Hemijska pomeranja δ su prijavljeni u ppm. Umnožavanje određenog signala (singlet, dublet, triplet, kvartet, multiplet) je označeno odgovarajućom skraćenicom (s, d, t, q, m tim redom). "br s" označava širok singlet, "mC" centrirani multiplet. Signali ostatka rastvarača se koriste kao interni standardi: δ(CDCl3) = 7.26, δ(d6-DMSO) = 2.50, δ(CD3OD) = 3.31, δ(d6-aceton) = 2.05.
Postupak opšte za pripremu alkil 5-metilizoksazol-4-karboksilata
[0065] Umešavanoj mešavini aldehida (razmer: 60 mmol) A u etanolu (0.5 mL/mmol) i vodi (0.5 mL/mmol) se dodaje hidroksilamin (1.3 ekv., 50 mas.% u vodi) na 0°C. Mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 24h, posle čega se uklanjaju sve isparljivosti pod smanjenim pritiskom. Dobijni sirovi oksim se sakupi u DMF (1 mL/mmol) i tretira sa NCS (1.0 ekv.) na sobnoj temperaturi tokom 24h.
[0066] Po potrebi, inicijacija reakcije može bolje da se kontroliše dodavanjem samo 0.15 ekv. NCS nakon kojeg sledi suvi vodonik hlorid koji se zapenuša u DMF rastvor dok temperatura reakcije ne poraste do 35°C; posle toga NCS (0.85 ekv.) može da se doda u porcijama.
[0067] Reakciona mešavina se podeli između DCM i vode. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi hidroksamoil hlorid B.
[0068] Sledeći hidroksamil hloridi B su takođe sintetisani radi konverzija u okviru "reakcije cikloadicije", pri čemu predstavljaju deo sinteza od primera 97 do 129 i povezane jedinice građe: - 2-hloro-6-fluoro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; rezultat LC/MS [M+H]<+>: 208.1;
- 2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; rezultat LC/MS [M+H]<+>: 190.1;
- 2,6-dihloro-3-metoksi-N-hidroksibenzimidoil hlorid: ovaj obrazac aromatične supstitucije je nastao od N-[(2-hloro-3-metoksifenil)metiliden]hidroksilamina kada se tretira sa 2.0 NCS umesto sa 1.0 ekv. kao što se koristi za stvaranje 2-hloro-3-metoksi-N-hidroksibenzimidoil hlorida); rezultat LC/MS [M+H]<+>: 253.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 3.92 (3H, s, CH3), 6.97 (1H, d, CH), 7.32 (1H, d, CH), 8.39 (1H, s, OH). - 2-hloro-3-metoksi-N-hidroksibenzimidoil hlorid; rezultat LC/MS [M+H]<+>: 220.0;
- 2-metoksi-N-hidroksibenzimidoil hlorid
- 3-(benziloksi)-2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; rezultat LC/MS [M+H]<+>: 295.9;
- metil 2-hloro-3-(hloro(hidroksiimino)metil)benzoat
- metil 3-(hloro(hidroksiimino)metil)-2-metoksibenzoat
- metil 3-(hloro(hidroksiimino)metil)benzoat
[0069] Prema ovom postupku, sledeće jedinice građe C su sintetisane dodatnom sintetičkom fazom kao što je opisano u nastavku: (Z)-etil 3-(pirolidin-1-il)but-2-enoat: pirolidinu (6 mmol) se polako dodaje etil 3-oksobutanoat (1.0 ekv.), (PAŽNJA: izuzetno egzotermičan!) da bi se dobila žuta suspenzija. Toluen se dodaje (5 mL/mmol) da bi se uklonila H2O koja nastaje kao rezultat reakcije kondenzacije pomoću zamke Dean Stark. Mešavina se zagreva pod refluksom tokom 5 h čime se dobija rastvor, koji se posle toga izdeli na frakcije destilacijom (8 mbar, 150°C) da bi se dobio proizvod u obliku žutog ulja (4.2 mmol, 70%).
[0070]<1>H NMR (CDCl3): δ 1.24 (3H, t, CH3), 1.92 (4H, m, CH2), 2.45 (3H, s, CH3), 3.28 (4H, m, CH2), 4.08 (2H, q, CH2), 4.46 (1H, s, CH).
Etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-karboksilat
[0071] Rastvoru (Z)-2-hloro-6-fluoro-N-hidroksibenzimidoil hlorida (65 mmol) u DMF (2 mL/mmol) na 0°C je u kapima dodat rastvor (Z)-etil 3-(pirolidin-1-il)but-2-enoata (1.05 ekv. u EtOH, 0.3 mL/mmol). Nakon umešavanja na sobnoj temperaturi od 1 h, trietilamin (1.1 ekv. u EtOH, 0.1 mL/mmol) se dodaje u kapima tokom 2 h. Mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 24h. Dobijena mešavina se filtrira i filtrat se podeli između CH2Cl2i vode. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se destiluje na 10 mbar i 160°C. Proizvod je dobijen u obliku narandžastog ulja (80%).
2
[0072]<1>H NMR (CDCl3): δ 1.07 (3H, t, CH3), 2.79 (3H, s, CH3), 4.14 (2H, q, CH2), 7.09 (1H, td, CH-arom.), 7.29 (1H, d, CH-arom.), 7.39 (1H, m, CH-arom.).
Etil 3-(3-benziloksi-2-hloro-fenil)-5-metilizoksazol-4-karboksilat
[0073] Rastvoru (Z)-3-(benziloksi)-2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorida (60 mmol) u DMF (1 mL/mmol) na 0°C je u kapima dodat rastvor (Z)-etil 3-(pirolidin-1-il)but-2-enoat (1.05 ekv. u EtOH, 0.3 mL/mmol). Nakon umešavanja na sobnoj temperaturi od 1 h, trietilamin (1.1 ekv. u EtOH, 0.1 mL/mmol) se dodaje u kapima tokom 2 h. Mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 24h. Sva isparenja se uklanjaju pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se destiluje na 2 mbar i 175-185°C. Proizvod je dobijen u obliku uljane žute čvrste materije (94%).
[0074] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 372.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.98 (3H, t, CH3), 4.06 (2H, q, CH2), 4.57 (3H, s, CH3), 5.07 (2H, s, CH2), 6.80 (1H, d, CH-arom.), 7.30 (7H, m, CH-arom.).
Metil 3-(2-hloro-3-metoksi-fenil)-5-metilizoksazol-4-karboksilat
[0075] (Z)-2-Hloro-N-hidroksi-3-metoksibenzen-1-karbonimidoil hlorid (17 mmol) se rastvori u DMF (2 mL/mmol), i dodaje se metil acetoacetat (2.0 ekv.), praćen trietilaminom (5.0 ekv.). Mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 24h a zatim se razdeljuje između CH2Cl2i vode. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar do naftni etar/etilacetat 80:20) da bi se dobila svetlo braonkasta čvrsta materija (75%).
[0076] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 282.00;
<1>H NMR (CDCl3): δ 2.75 (3H, s, CH3), 3.69 (3H, s, OCH3), 3.94 (3H, s, OCH3), 7.01 (1H, dd, CH-arom.), 7.05 (1H, dd, CH-arom.), 7.31 (1H, dd, CH-arom.).
[0077] Metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-karboksilat je nabavljen od Apollo Scientific (PC9397). Metil 3-(2-hlorofenil)-5-metilizoksazol-4-karboksilat i etil 3-(2-hlorofenil)-5-metilizoksazol4-karboksilat su nabavljeni od ABCR (AB158164 i AB334755, tim redom).
Priprema 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-metil-4-(tiazol-2-il)izoksazola
[0078]
[0079] Rastvor od 28.4 g (100 mmol) etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-karboksilata se rastvori u 40 mL etanola, i doda se 40 mL vod. NaOH (4.0 M). Mešavina se zagreva do 60°C tokom 24h. Etanol se delimično uparava pod smanjenim pritiskom i preostali rastvor se ukiseli dodavanjem vod. HCl (4.0 M). Formira se talog, koji se profiltrira, opere sa H2O i osuši u vakuumu da bi se dobilo 25.2 g (99%) sirove 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline u obliku beličaste čvrste materije.
[0080] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 255.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 2.79 (3H, s, CH3), 7.09 (1H, dt, CH-arom.), 7.30 (1H, dd, CH-arom.), 7.47-7.34 (1H, m, CH-arom.).
[0081] Svetlo bež suspenziji od 25.2 g (99 mmol) sirove 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-karboksilne kiseline u CH2Cl2(300 mL) dodaje katalitička količina DMF (ca.0.1 mL), nakon čega se u kapima dodaje oksalilhlorid (5.0 ekv.), čime se dobija narandžasto-crveni rastvor. Reakciona mešavina je bila pod refluksom tokom 1 h, posle čega se uklanjaju sve isparljivosti pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-karbonilhlorida se direktno sakuplja u Et2O (250 mL) i ohladi do 0°C. Dodaje se 10% vod. Na2CO3(250 mL), i dobijena dvofazna mešavina se snažno umeša dok se istovremeno polako dodaje vod. rastvor amonijaka (50 mL; 35 mas.% rastvor NH3u vodi). Reakciona mešavina se umešava na 0°C tokom 10 min a zatim na r.t. tokom 3 h. Te dve faze se razdvoje, pri čemu se organska faza opere sa H2O i 5% vod. HCl, osuši preko MgSO4i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-
2
metilizoksazol-4-karboksamid u obliku bež čvrste materije (22.7 g, 90%).
[0082] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 254.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 2.79 (3H, s, CH3), 5.40 (2H, br, NH2), 7.18 (1H, t, CH-arom.), 7.38 (1H, d, CH-arom.), 7.55-7.42 (1H, m, CH-arom.).
[0083] Rastvoru 12.7 g (50 mmol) sirovog 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamida u 150 mL dioksana (Sure/Seal), 1.0 ekv. dodaje se Lavesonov reagens. Mešavina se umešava tokom 4 h pod refluksom. Nakon hlađenja do r.t., talog se filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Uljani ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silikagel; eluent: 100% CH2Cl2) da bi se dobilo 11.0 g (81%) 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-karbotioamida u obliku žute čvrste materije.
[0084] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 270.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 2.84 (3H, s, CH3), 6.50 (1H, br, NH), 7.17 (1H, td, CH-arom.), 7.30 (1H, br, NH), 7.36 (1H, dt, CH-arom.), 7.51-7.40 (1H, m, CH-arom.).
[0085] Žutoj suspenziji od 10.8 g (40 mmol) 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-karbotioamida u etanolu se dodaje rastvor hloroacetaldehida (10 ekv.; 50 mas.% u H2O) i reakciona mešavina se umešava pod refluksom tokom 24h. Sva isparenja se uklanjaju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u EtOAc i opere 3 puta vodom. Organska faza se osuši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: 100% CH2Cl2). Dobije se naslovno jedinjenje 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-metil-4-(tiazol-2-il)izoksazol u obliku žutog ulja (8.37 g, 71%).
[0086] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 294.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 2.89 (3H, s, CH3), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.19 (1H, d, CH-arom), 7.35 (1H, dt, CH-arom.), 7.52-7.42 (1H, m, CH-arom.), 7.80 (1H, d CH-arom.).
2
Postupak opšte za pripremu 5-(1-(dimetilamino-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazols i 5-(1-(dimetilamino)-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazola
[0087]
[0088] Faza 1: Rastvoru 3-aril-5-metilizoksazola (10 mmol) u suvom toluenu (Sure/Seal; 2 mL/mmol) dodaje se tert-butoksi-bis(dimetilamino)metan (Brederekovs reagens; 2.5 ekv.). Reakciona mešavina se zagreva pod refluksom tokom 5 h, zatim se ohladi do sobne temperature, koncentruje pod smanjenim pritiskom i razdvoji između CH2Cl2i vode. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, isparenja se uklanjaju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo sirovo intermedijarno jedinjenje enamina.
[0089] Faza 2a, Y = CF3: Sirovo intermedijarno jedinjenje enamina iz faze 1 (10 mmol) se rastvori u CH2Cl2(3 mL/mmol) i ohladi do 0°C. Trifluorosirćetni anhidrid (2.0 ekv.) se dodaje u kapima na ovoj temperaturi, nakon čega sledi trietilamin (1.0 ekv.). Reakciona mešavina se ostavi da se zagreje do sobne temperature tokom 3 h, i zatim se razdvoji između CH2Cl2i vode. Kombinovani organski slojevi se operu zasićenim vod. NaHCO3i osuše preko MgSO4. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (eluent: CH2Cl2do CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0090] Faza 2b, Y = Me: Sirovo intermedijarno jedinjenje enamina iz faze 1 (10 mmol) se rastvori u THF (Sure/Seal; 3 mL/mmol) i dodaju se acetilhlorid (2.5 ekv.) i diizopropiletilamin (3.0 ekv.).
Reakciona mešavina se zagreva pod refluksom tokom 18 h. Konverzija se prati pomoću TLC, može biti potreban dodatni acetilhlorid da bi se konverzija dovela do kraja. Nakon hlađenja do sobne temperature, mešavina se podeli između CH2Cl2i voda. Kombinovani organski slojevi se operu zasićenim vod. NaHCO3i osuše preko MgSO4. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (eluent: CH2Cl2do CH2Cl2/MeOH 95:5).
etil (Z)-3 -(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilat (Faza 1+2a)
[0091] Beličasti prašak, 48% prinosa tokom dve faze.
2
[0092] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 434.8;
<1>H NMR (DMSO): δ 0.84 (3H, t, CH3), 2.52 (3H, s, CH3), 3.29 (H, s, CH3),3.92 (2H, q, CH2), 7.32 (1H, t, CH-arom.), 7.42 (1H, d, CH-arom.), 7.54 (7H, m, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH).
metil (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilat (Faza 1+2a)
[0093] Svetlo žuti prašak, 53% prinosa tokom dve faze.
[0094] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 420.8;
<1>H NMR (DMSO): δ 3.63 (3H, s, CH3), 3.40 (3H, s, CH3), 3.57 (3H, s, CH3), 7.44 (1H, t, CH-arom.), 7.53 (1H, d, CH-arom.), 7.65 (7H, m, CH-arom.), 8.12 (1H, s, CH).
etil (Z)-3-(2-hlorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilat (Faza 1+2a)
[0095] Žuta čvrsta materija, 46% prinosa tokom dve faze.
[0096] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 416.7;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.38 (3H, t, CH3),2.75 (6H, s, 2x CH3),4.12 (2H, q, CH2), 7.45 (5H, t, CH-arom.).
metil (Z)-3-(2-hlorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilat (Faza 1+2a)
[0097] Svetlo žuti prašak, 42% prinosa tokom dve faze.
[0098] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 403.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 3.72 (3H, s, CH3), 3.34 (3H, s, CH3), 3.63 (3H, s, CH3), 7.44 (4H, m, CH-arom.), 7.95 (1H, s, CH).
2
metil (Z)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)-3-(2-metoksipiridin-3-il)izoksazol-4-karboksilat
[0099] Počevši od jedinice građe 2-metoksipiridin-3-karboksaldehida (30 mmol), prethodno opisani postupci opšte reakcije praćeni faza 1+2a dovode do naslovnog jedinjenja u obliku svetlo žutog praška u 16% prinosa tokom 5 faza.
[0100] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 399.9;
<1>H NMR (DMSO): δ 3.64 (3H, s, CH3), 3.41 (3H, s, CH3), 3.59 (3H, s, CH3), 3.82 (3H, s, CH3), 7.15 (1H, dd, CH-arom.), 7.92 (1H, dd, CH-arom.), 8.09 (1H, s, CH), 8.34 (1H, dd, CH-arom.).
etil (Z)-3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilat (Faza 1+2a)
[0101] Braonkasto ulje, 38% prinosa tokom dve faze.
[0102] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 523.1;
<1>H NMR (DMSO): δ 1.02 (3H, t, CH3),2.73 (3H, d, N-CH3),3.34(3H, d, N-CH3),4.09 (2H, q, CH2), 5.21 (2H, s, CH2), 7.12 (2H, m, CH-arom.) 7.39 (6H, m, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH).
metil (Z)-3-(3-(tert-butoksikarbonil)-2-hlorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilat
2-hloro-3-formilbenzojeva kiselina (25 mmol) se rastvori u THF (75 mL) i dodaju se di-tertbutildikarbonat (2.0 ekv.) i N,N-dimetilaminopiridin (0.2 ekv.) Mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Mešavina se podeli između etilacetata i vode. Kombinovani organski slojevi se operu zasićenim vod. NaHCO3i slanim rastvorom, osuše preko MgSO4i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Fleš hromatografija na silikagelu (eluent: naftni etar do naftni etar / etilacetat 80:20) obezbeđuje tert-butil 2-hloro-3-formilbenzoat (87%). Počevši sa ovom jedinicom građe, prethodno opisani postupci opšte reakcije praćeni fazom 1+2a daju naslovno jedinjenje u obliku beličastog praška u 27% prinosa tokom 5 faza.
[0103] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 523.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.61 (9H, s, t-Bu), 3.73 (3H, s, CH3), 3.35 (3H, s, CH3), 3.63 (3H, s, CH3),7.43 (1H, t, CH-arom.), 7.59 (1H, dd, CH-arom.), 7.81 (1H, dd, CH-arom.), 7.96 (1H, s, CH).
2
metil (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilat (Faza 1+2b)
[0104] Narandžasta čvrsta materija, 52% prinosa tokom dve faze.
[0105] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 367.1;<1>H NMR (CDCl3): δ 2.04 (3H, s, CH3),2.63 (3H, d, N-CH3), 3.21 (3H, d, N-CH3), 3.64 (3H, s, CH3),7.13 (1H, t, CH-arom.), 7.31 (1H, d, CH-arom.), 7.41 (1H, m, CH-arom.), 7.87 (1H, s, CH).
metil (Z)-3-(2-hloro-3-metoksifenil)-5-(1-(dimetilamino)-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilat (Faza 1+2b)
[0106] Braonkasto ulje, 63% prinosa tokom dve faze.
[0107] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 379.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 2.45 (3H, s, CH3), 2.67 (3H, d, N-CH3), 3.17 (3H, d, N-CH3), 3.63 (3H, s, CH3),3.94 (3H, s, CH3),7.09 (2H, m, CH-arom.), 7.35 (1H, t, CH-arom.), 7.41 (1H, m, CH-arom.), 7.85 (1H, s, CH).
metil (Z)-3-(2-hlorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilat (Faza 1+2b)
[0108] Bež-braon čvrsta materija, 40% prinosa tokom dve faze.
[0109] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 349.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 2.05 (3H, s, CH3),2.70 (3H, d, N-CH3), 3.17 (3H, d, N-CH3), 3.63 (3H, s, CH3), 7.44 (4H, m, CH-arom.), 7.87 (1H, s, CH).
(Z)-3-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)izoksazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3 -en-2-on
[0110] Rastvor metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-karboksilata (50 mmol) se rastvori u 20 mL etanola, i doda se 20 mL vod. NaOH (4.0 M). Mešavina se zagreva do 60°C tokom 24h. Etanol se delimično uparava pod smanjenim pritiskom i preostali rastvor se ukiseli dodavanjem vod. HCl (4.0 M). Formira se talog, koji se profiltrira, opere sa H2O i osuši u vakuumu da bi se dobila sirova 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-karboksilna kiselina kvantitativno u obliku beličaste čvrste materije.
[0111] Rastvor karboksilne kiseline (10 mmol) u 30 mL SOCl2se refluksira tokom 3 h. Isparenja se u potpunosti upare u vakuumu. Ostatak se rastvori u dioksanu (Sure/Seal; 100 mL) i u kapima se dodaje umešavanoj mešavini N2H4<∗>H2O (20 ekv.) u 50 mL dioksana. Mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 2 h, i zatim se razdvoji između etilacetata i vode. Kombinovani organski slojevi se operu vodom i slanim rastvorom, osuše preko MgSO4. Uparavanje do suva obezbeđuje sirovi hidrazid, koji se zatim zagrev u uzorcima od ca.1.85 mmol (ca.500 mg) u prisustvu 10 mL sirćetnog anhidrida pod mikrotalasnom iradijacijoma na 140°C tokom 6 h. Kombinovane mešavine višestrukih mikrotalasnih reakcija se razblaže dihlorometanom i operu vodom, osuše preko natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Hromatografija na koloni na silikagelu (eluent: CH2Cl2do CH2Cl2/MeOH 98:2) obezbeđuje 2-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-metil-1,2-oksazol-4-il]-5-metil-1,3,4-oksadiazol u obliku žućkastog ulja u 38% prinosa tokom tri faze.
[0112] Počevši sa ovom jedinicom građe (3 mmol), prethodno opisane faze 1+2 opšte reakcije su obezbedile naslovno jedinjenje u obliku žutog praška u 44% prinosa tokom dve faze.
[0113] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 349.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 2.39 (3H, s, CH3), 2.73 (3H, d, N-CH3), 3.36 (3H, d, N-CH3), 7.14 (1H, t, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 7.45 (1H, m, CH-arom.), 8.04 (1H, s, CH).
(Z)-3-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-on (Faza 1+2a)
[0114] Narandžasti prašak, 25% prinosa tokom dve faze.
[0115] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 445.7;
<1>H NMR (CDCl3): δ 2.65(3H, d, N-CH3), 3.25 (3H, d, N-CH3), 7.06 (1H, t, CH-arom.), 7.15 (1H, d, CH-arom.), 7.25 (1H, d, CH-arom.), 7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.60 (1H, d, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH).
Sinteza 3-hidrazinil-ciklobutanola
1
3-hidrazinil-1-metilciklobutan-1-ol
[0116]
- 2,2-dihloro-3-oksociklobutil pivalat
[0117] Umešanom rastvoru vinil pivalata (40.0 g, 0.321 mol) i Zn praška (41.2 g, 0.634 mol) u Et2O (300 mL) ohlađenom do 15°C u kapima se polako dodaje (tokom 2 h) rastvor 2,2,2-trihloroacetil hlorida (73.2 g, 0.407 mol) u Et2O (150 mL). Reakciona mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom dodatna 4 h a zatim se filtrira kroz jastučić celita. Filtrat se opere vodom (400 mL) i slanim rastvorom (400 mL), osuši preko bezvodnog Na2SO4i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 30:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje (59.2 g, prinos: 79%) u obliku bezbojne čvrste materije.
- 3-oksociklobutil pivalat
[0118] Umešanoj suspenziji Zn praška (80.8 g, 1.24 mol) u AcOH (300 mL) ohlađenoj do 15°C u kapima se polako dodaje (tokom 0.5 h) rastvor 2,2-dihloro-3-oksociklobutil pivalata (59.0 g, 0.248 mol) u AcOH (100 mL). Reakciona mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom dodatnog 1 h a zatim se filtrira kroz jastučić celita. Filtrat se razblaži metil tert-butil etrom (1.5 L), opere slanim rastvorom (400 mL x 4) i zasićenim vod. NaHCO3(400 mL x 4) dok pH ne bude približno 8, osuši preko bezvodnog Na2SO4i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 25:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje (29.0 g, prinos: 59%) u obliku ulja.
- 3-hidroksi-3-metilciklobutil pivalat
[0119] Umešanoj suspenziji MeMgBr (118 mL, 0.353 mol, 3 M u Et2O) u suvom THF (80 mL) ohlađenom do 0°C u kapima se polako dodaje (tokom 0.5 h) rastvor 3-oksociklobutil pivalata (40.0 g, 0.235 mol) u THF (100 mL). Reakciona mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom dodatnog 1.5 h. Reakciona mešavina se izlije u hladan zasićeni vod. NH4Cl (300 mL). Organska faza se opere
2
slanim rastvorom (200 mL), osuši preko bezvodnog Na2SO4i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 2:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje (26.0 g, prinos: 60%) u obliku lepljivog ulja.
- 1-metilciklobutan-1,3-diol
[0120] Umešanom rastvoru 3-hidroksi-3-metilciklobutil pivalata (3.30 g, 0.0177 mol) u MeOH (30 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se rastvor NaOH (3.18 g, 0.0775 mol) u vodi (30 mL). Reakciona mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h a zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se uklonila većina MeOH. Ostatak se podesi na pH = 4 sa 1 M vod. HCl i opere sa CH2Cl2(30 mL x 2). Vodena faza se koncentruje pod smanjenim pritiskom na 55°C. Ostatak se podvrgava azeotropnoj destilaciji sa EtOH (20 mL x 2). Dodaju se rastvor CH2Cl2/EtOH 10:1 (30 mL) i NaHCO3čvrsta materija (2 g). Dobijena mešavina se filtrira kroz jastučić celita. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo željeno jedinjenje (1.40 g, prinos: 77%) u obliku svetlo žutog ulja.
- 3-hidroksi-3-metilciklobutanon
[0121] Umešanom rastvoru 1-metilciklobutan-1,3-diola (11.6 g, 0.114 mol) u CH2Cl2(200 mL) i THF (30 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se Dess-Martin periodinan (53.0 g, 0.125 mol). Reakciona mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h a zatim se filtrira kroz jastučić celita. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo sirovo željeno jedinjenje (11.4 g) u obliku svetlo žutog ulja. Ovaj sirovi proizvod se koristi u narednoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
- tert-butil 2-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)hidrazinkarboksilat
[0122] Umešanom rastvoru 3-hidroksi-3-metilciklobutanona (11.4 g sirov, 0.114 mol) u MeOH (200 mL) na sobnoj temperaturi dodaju se BocNHNH2(18.1 g, 0.137 mol) i AcOH (0.5 mL). Reakciona mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 3 h, a zatim se dodaje NaBH3CN (14.4 g, 0.228 mol) na sobnoj temperaturi Reakciona mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a zatim se zagreva do 80°C tokom 18 h. Reakciona mešavina se ohladi do sobne temperature i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se razblaži sa EtOAc (200 mL), opere vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL) naizmenično, osuši preko bezvodnog Na2SO4i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent:
CH2Cl2/MeOH 100:1 do 40:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje (12.0 g, prinos: 40%) u obliku lepljivog ulja.
- 3-hidrazinil-1-metilciklobutanol hidrohlorid
[0123] Rastvor tert-butil 2-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)hidrazinkarboksilata (350 mg, 1.62 mmol) u HCl/MeOH (3 M; 4 mL) se umešava na sobnoj temperaturi od 1 h. Reakciona mešavina se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo željeno jedinjenje (275 mg, prinos: 100%) u obliku lepljivog ulja.
[0124] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 116.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.23 (3H, d, CH3), 2.09 (4H, m, CH2), 3.68 (1H, m, CH), 3.91 (2H, s, NH2).
3-hidrazinil-1-(metoksimetil)ciklobutan-1-ol
[0125]
[0126] Ovaj hidrazinil-ciklobutanol se sintetiše po analogiji do 3-hidrazinil-1-metilciklobutan-1-ola, samo se reakciona faza pomoću MeMgBr supstituiše upotrebom metoksimetil magnezijum hlorida u THF (30°C, 18 h).
Postupak opšte za pripremu 3-aril-5-(1,5-disubstituted-1H-pirazol-4-il)izoksazola
[0127]
[0128] Rastvoru 2-acil-1-(dimetilamino)-etilena u suvom etanolu (4 mL/mmol), se redom dodaju derivat hidrazina (1.3 ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (1.3 ekv. ako se hidrazin koristi kao slobodna baza, 3.0 ekv. ako se hidrazin kosristi kao hidrohloridna so). Reakciona mešavina se zagreva na 60°C tokom 2 do 18 h, u zavisnosti od konverzije kako je praćeno od strane LCMS. U nekoliko slučajeva, zagrevanje do 78°C je neophodno da bi se konverzija izvela do kraja. Mešavine se razdvoje između CH2Cl2i zasićene, vod. NH4Cl, pri čemu se organski sloj osuši preko MgSO4i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Proizvodi se izoluju preparativnom TLC (pTLC) na silikagelu.
Primer 1: 1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
4
[0129] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (2.2 mmol) i 1-hidrazinil-2-metilpropan-2-ola u obliku žućkaste čvrste materije (53%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0130] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 486.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.26 (6H, s, 2xCH3), 4.26 (1H, s, OH), 4.32 (2H, s, CH2), 7.17 (1H, td, CH-arom.), 7.21 (1H, d, CH-arom.), 7.36 (1H, dt, CH-arom.), 7.54-7.44 (1H, m, CH-arom.), 7.69 (1H, d, CH-arom.), 8.11 (1H, s, CH-arom.).
Primer 2: 1 -((4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)ciklopropanol
[0131] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (0.22 mmol) i 1-(hidrazinilmetil)ciklopropanola u obliku narandžastog ulja (27%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0132] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 484.6;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.81-0.74 (2H, m, CH2), 1.05-0.97 (2H, m, CH2), 4.21-4.00 (1H, m, OH), 4.42 (2H, s, CH2), 7.16 (1H, td, CH-arom.), 7.22 (1H, d, CH-arom.), 7.35 (1H, dt, CH-arom.), 7.53-7.43 (1H, m, CH-arom.), 7.71 (1H, d CH-arom.), 8.12 (1H, s, CH-arom.).
Primer 3: 4-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
[0133] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (0.57 mmol) i 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ola u obliku žućkastog ulja (2%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1 i pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 98:2).
[0134] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 501.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.33 (6H, s, 2xCH3), 2.14 (2H, dt, CH2), 4.54 (2H, dt, CH2), 7.16 (1H, td, CH-arom.), 7.21 (1H, d, CH-arom.), 7.35 (1H, dt, CH-arom.), 7.52-7.43 (1H, m, CH-arom.), 7.71 (1H, d, CH-arom.), 8.03 (1H, s, CH-arom.).
Primer 4: (2R)-1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[0135] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (0.14 mmol) i (R)-1-hidrazinilpropan-2-ola u obliku žućkastog ulja (23%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0136] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 472.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.37 (1H, d, OH), 4.25 (1H, dd, CH), 4.48-4.32 (2H, m, 2xCH), 7.16 (1H, td, CH-arom.), 7.22 (1H, d, CH-arom.), 7.36 (1H, d, CH-arom.), 7.54-7.44 (1H, m, CH-arom.), 7.71 (1H, d, CH-arom.), 8.09 (1H, s, CH-arom.).
Primer 5: (2S)-1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[0137] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (0.14 mmol) i (S)-1-hidrazinilpropan-2-ola u obliku žućkastog ulja (33%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0138] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 472.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.37 (1H, d, OH), 4.25 (1H, dd, CH), 4.47-4.32 (2H, m, 2xCH), 7.17 (1H, td, CH-arom.), 7.22 (1H, d, CH-arom.), 7.36 (1H, d, CH-arom.), 7.54-7.44 (1H, m, CH-arom.), 7.71 (1H, d, CH-arom.), 8.09 (1H, s, CH-arom.).
Primer 6: 1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}butan-2-ol (racemski)
[0139] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (0.60 mmol) i 1-hidrazino-2-butanola u obliku žute čvrste materije (7%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0140] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 486.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.06 (3H, t, CH3), 1.69-1.55 (2H, m, CH2), 3.32 (1H, br, OH), 4.18-4.07 (1H, m, CH), 4.25 (1H, dd, CH), 4.41 (1H, dd, CH), 7.16 (1H, td, CH-arom.), 7.22 (1H, d, CH-arom.), 7.35 (1H, dt, CH-arom.), 7.54-7.42 (1H, m, CH-arom.), 7.71 (1H, d, CH-arom.), 8.09 (1H, s, CH-arom.).
Primer 7: 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (racemski)
[0141] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ona (0.50 mmol) i 1,1,1-trifluoro-3-hidrazinilpropan-2-ola (racemski) u obliku žute čvrste materije (38%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5; mešavina strukturnih izomera na pirazolu 60:40, videti gornju šemu).
[0142] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 527.20;
<1>H NMR (CDCl3): δ 4.15 (1H, br, OH), 4.39 (1H, dd, CH), 4.71-4.49 (2H, m, CH2), 7.17 (1H, t, CH-arom.), 7.23 (1H, d, CH-arom.), 7.36 (1H, d, CH-arom.), 7.55-7.45 (1H, m, CH-arom.), 7.71 (1H, d, CH-arom.), 8.14 (1H, s, CH-arom.).
Primer 8: etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat
[0143] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-l-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (1.1 mmol) i 1-hidrazinil-2-metilpropan-2-ola u obliku bezbojnog praška (21%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1 i pTLC, eluent: naftni etar/CH2Cl2/MeOH 9:4:1).
[0144] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 475.70;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.00 (3H, t, CH3), 1.26 (6H, s, 2x CH3), 4.10 (2H, q, CH2), 4.31 (2H, s, CH2), 7.11 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom), 7.43 (1H, m, CH-arom.), 8.04 (1H, s, CH-arom).
Primer 9: etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1 ,2-oksazol-4-karboksilat
[0145] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (2.3 mmol) i 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ola u obliku žutog ulja (45%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0146] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 490.30;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.33 (3H, s, CH3), 1.64 (1H, br, OH), 2.15 (2H, m, CH2), 4.09 (2H, q, CH2), 4.53 (2H, m, CH2), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, d, CH-arom), 7.41 (1H, m, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom).
Primeri 10 i 11: etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat, syn- i anti-konfiguracija)
[0147] Naslovna jedinjenja se sintetišu iz etil (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (0.17 mmol) i 3-hidrazinil-1-metilciklobutan-1-ola (syn/anti mešavina) (pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 98:2);
Primer 10: syn-dijastereomer (3%)
[0148] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 488.20;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.49 (3H, s, CH3), 2.80 (4H, m, CH2), 4.09 (2H, q, CH2) , 4.72 (1H, m, CH), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.),7.42 (1H, m, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom).
Primer 11: anti-dijastereomer (5%)
[0149] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 488.20;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.49 (3H, s, CH3), 2.65 (2H, m, CH2), 2.83 (2H, m, CH2), 4.09 (2H, q, CH2), 5.26 (1H, m, CH), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, d, CH-arom.),7.42 (1H, m, CH-arom.), 7.96 (1H, s, CH-arom).
Primer 12: etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0150] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(2-hloro-6-fhiorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (0.5 mmol) i (R)-1-hidrazinilpropan-2-ola u obliku žutog ulja (39%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0151] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 461.70;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.31 (3H, d, CH3), 3.33 (1H, br, OH), 4.09 (2H, q, CH2), 4.24 (1H, dd, CH), 4.36 (2H, dd, CH2), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, d, CH-arom), 7.42 (1H, m, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom).
Primer 13: etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-((2S)-2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0152] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (0.5 mmol) i (S)-1-hidrazinilpropan-2-ola u obliku žutog ulja (31%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0153] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 461.70;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.00 (3H, t, CH3), 1.32 (3H, d, CH3), 3.30 (1H, s, OH), 4.10 (2H, q, CH2), 4.25 (1H, dd, CH), 4.37 (2H, dd , CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom), 7.43 (1H, m, CH-arom.), 8.02 (1H, s, CH-arom).
Primer 14: etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksibutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat (racemski)
[0154] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (0.23 mmol) i 1-hidrazino-2-butanola u obliku žutog ulja (26%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i ponovo pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0155] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 475.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.06 (3H, t, CH3), 1.61 (2H, kvint., CH2), 3.15 (1H, d, OH) , 4.09 (2H, q, CH2), 4.25 (1H, dd, CH2), 4.40 (1H, dd, CH2), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, d, CH-arom.),7.42 (1H, m , CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom).
Primer 15: etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat (racemski)
[0156] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (0.52 mmol) i 1,1,1-trifluoro-3-hidrazinilpropan-2-ola (racemski) u obliku bezbojnog ulja (35%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 3:2; mešavina strukturnih izomera na pirazolu 95:5, videti gornju šemu).
[0157] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 515.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 4.08 (3H, m, CH2, CH), 4.62 (2H, m, CH2), 7.13 (1H, td, CH-arom.),
4
7.33 (1H, d, CH-arom), 7.43 (1H, m, CH-arom.), 8.05 (1H, s, CH-arom).
Primer 16: etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0158] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (0.14 mmol) i (R)-1,1,1-trifluoro-3-hidrazinilpropan-2-ola u obliku bezbojnog ulja (15%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0159] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 516.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 3.96 (1H, d, OH), 4.09 (2H, q, CH2), 4.62 (3H, m, CH2, CH), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom), 7.43 (1H, m, CH-arom.), 8.06 (1H, s, CH-arom).
Primer 17 i 18: metil 3-(2-hlorofenil)-5-(1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat (anti- i syn-konfiguracija)
[0160] Naslovna jedinjenja se sintetišu iz metil (Z)-3-(2-hlorofenil)-5-[1-(dimetilamino)-3-oksobut-1-en-2-il]-1,2-oksazol-4-karboksilata (0.60 mmol) i 3-hidrazinil-1-metilciklobutan-1-ola
(syn/anti mešavina) u obliku narandžastih ulja (pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5);
Primer 17: anti-konfiguracija unutar ciklobutanolskog sistema, 21% prinosa;
[0161] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 402.30;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1,55 (3H, s, CH3), 2,57 (3H, s, CH3), 2.59 (2H, m, CH2), 2.81 (2H, m, CH2), 3.66 (3H, s, O-CH3), 5.04 (1H, m, CH), 7.35 (4H, m, CH-arom.), 8.31 (1H, s, CH-arom).
Primer 18: syn-konfiguracija unutar ciklobutanolskog sistema, 11% prinosa;
[0162] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 402.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.47 (3H, s, CH3), 2.57 (3H, s, CH3), 2.82-2.70 (4H, m, 2×CH2), 2.87 (1H, br, OH), 3.65 (3H, s, CH3), 4.54 (1H, kvint, CH), 7.53-7.33 (4H, m, 4xCH-arom.), 8.37 (1H, s, CH-arom.).
Primer 19: metil 3-(2-hlorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0163] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz metil (Z)-3-(2-hlorofenil)-5-[1-(dimetilamino)-3-oksobut-1-en-2-il]-1,2-oksazol-4-karboksilata (0.86 mmol) i 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ola u obliku žutog ulja (31%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i ponovo pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0164] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 404.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (6H, s, 2x CH3), 2.05 (2H, s, CH2), 2.62 (3H, s, CH3), 3.65 (3H, s, CH3), 4.32 (2H, m, CH2), 7.34 (4H, m, CH-arom.), 8.30 (1H, s, CH-arom).
Primer 20: metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0165] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz metil (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (0.79 mmol) i 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ola u obliku žutog ulja (29%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 98:2 i pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0166] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 422.00;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.31 (6H, s, 2x CH3), 2.05 (2H, t, CH2), 2.64 (3H, s, CH3), 3.65 (3H, s, CH3), 4.32 (2H, m, CH2), 7.12 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, d, CH-arom), 7.41 (1H, m, CH-arom.), 8.33 (1H, s, CH-arom).
Primer 21: metil (R)-5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-metoksipiridin-3-il)izoksazol-4-karboksilat
[0167] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz metil (Z)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)-3-(2-metoksipiridin-3-il)izoksazol-4-karboksilata (0.55 mmol) i (R)-1-hidrazinilpropan-2-ola (30%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0168] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 426.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, d, CH3), 3.66 (3H, s, CH3), 3.93 (3H, s, CH3), 4.31 (3H, m, CH, CH2), 7.01 (1H, dd, CH-arom.), 7.83 (1H, dd, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.30 (1H, dd, CH- arom).
Primer 22: metil (S)-3-(2-hlorofenil)-5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat
[0169] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz metil (Z)-3-(2-hlorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (1.0 mmol) i (S)-1-hidrazinilpropan-2-ola (49%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0170] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 429.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.64 (3H, s, OCH3), 4.24 (1H, dd, CH), 4.48-4.31 (2H, m, CH2), 7.56-7.34 (4H, m, 4xCH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.).
Primer 23: metil (S)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat
[0171] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz metil (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (0.83 mmol) i (S)-1-hidrazinilpropan-2-ola (27%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 3:2).
[0172] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 448.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.64 (3H, s, OCH3), 4.25 (1H, dd, OCH2), 4.48-4.32 (2H, m, CH2),
4
7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, dt, CH-arom.), 7.48-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.).
Primer 24: metil (S)-3-(2-hlorofenil)-5-(1-(2-hidroksipropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat
[0173] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz metil (Z)-3-(2-hlorofenil)-5-[1-(dimetilamino)-3-oksobut-1-en-2-il]-1,2-oksazol-4-karboksilata (1.0 mmol) i (S)-1-hidrazinilpropan-2-ola (32%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0174] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 376.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 2.61 (3H, s, CH3), 3.65 (3H, s, OCH3), 4.58-3.82 (3H, m, CH i CH2), 7.55-7.33 (4H, m, 4xCH-arom.), 8.38 (1H, s, CH-arom.).
Primer 25: metil 3-(2-hloro-3-metoksifenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1 ,2-oksazol-4-karboksilat
[0175] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz metil (Z)-3-(2-hloro-3-metoksifenil)-5-[1-(dimetilamino)-3-oksobut-1-en-2-il]-1,2-oksazol-4-karboksilata (1.1 mmol) i 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ola u obliku narandžastog ulja (33%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i ponovo pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0176] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 434.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (6H, s, 2x CH3), 2.04 (2H, m, CH2), 2.62 (3H, s, CH3), 3.65 (3H, s, CH3), 3.95 (4H, s, OH, CH3), 4.31 (2H, m, CH2), 7.07 (2H, m, CH-arom.), 7.33 (1H, t, CH-arom.), 8.28 (1H, s, CH-arom.).
Primeri 26 i 27: metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat (anti- i syn-konfiguracija)
[0177] Naslovna jedinjenja se sintetišu iz metil (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(dimetilamino)4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1 -en-2-il] -1,2-oksazol-4-karboksilat (0.24 mmol) i 3-hidrazinil-1-metilciklobutan-1-ol (syn/anti mešavina) (pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
Primer 26: anti-konfiguracija unutar ciklobutanolskog sistema, 18% prinosa;
[0178] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 473.80;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.56 (3H, s, CH3), 2.75-2.49 (2H, m, CH2), 2.95-2.75 (2H, m, CH2), 3.63 (3H, s, OCH3), 5.26 (1H, kvint, CH), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 7.47-7.37 (1H, m, CH-arom.), 7.94 (1H, s, CH-arom.).
Primer 27: syn-konfiguracija unutar ciklobutanolskog sistema; 18% prinosa;
[0179] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 473.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.50 (3H, s, CH3), 2.95-2.71 (4H, m, 2×CH2), 3.63 (3H, s, OCH3), 4.71 (1H, kvint, CH), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 7.48-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.).
Primer 28: metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-hidroksiciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat
[0180] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz metil (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il]-1,2-oksazol-4-karboksilata (0.24 mmol) i 3-hidrazinilciklobutan-1-ola (syn/anti mešavina) (46% u obliku mešavine syn- i anti-konfiguracija unutar ciklobutanolskog sistema; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0181] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 459.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 2.86-2.69 (2H, m, CH2), 3.10-2.93 (2H, m, CH2), 3.63 (3H, s, CH3), 4.26 (1H, kvint, CH), 4.62 (1H, kvint, CH), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 7.47-7.37 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.).
Primer 29: metil 3-(2-hlorofenil)-5-(1-(3-hidroksi-3-(metoksimetil)ciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat (syn-konfiguracija)
[0182] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz metil (Z)-3-(2-hlorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-
4
trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (0.30 mmol) i 3-hidrazinil-1-(metoksimetil)ciklobutan-1-ola (mešavina syn/anti) u 34% prinosa. Syn- i anti-konfiguracije unutar dobijenog proizvoda ne mogu da se razdvoje u ovoj fazi, samim tim, hidroksilna grupa je sililsana pomoću tert-butildimetilsilil triflata, N,N-diizopropiletilamina u CH2Cl2(videti postupke opšte sililacije opisane u nastavku), nakon čega je razdvajanje izomera praćeno pTLC, eluentom: naftni etar/etilacetat 4:1 i pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5. Desililacija se postiže pomoću HCl u MeOH (sobna temperatura, 2 h) da bi se dobilo naslovno jedinjenje sa syn-konfiguracijom u 50% prinosa od mešavine izomera, zajedno sa 16% anti-izomera (pH je podešena na oko 8 dodavanjem vod. NaOH (1 M), i ta mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko bezvodnog MgSO4i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom TLC (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5).
[0183] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 486.20;
<1>H NMR (CDCl3): δ 2.09 (1H, br, OH), 2.86 (4H, m, CH2), 3.49 (5H, s, CH2/ CH3), 3.63 (3H, s, O-CH3) , 4.67 (1H, m, CH), 7.44 (4H, m, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom).
Primer 30: 1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
[0184] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)izoksazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1 -trifluorobut-3-en-2-ona (0.18 mmol) i 1-hidrazinil-2-metilpropan-2-ola u obliku svetlo žutog ulja (4%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 4:1 i pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0185] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 485.70;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.27 (6H, s, 2x CH3), 2.39 (3H, s, CH3), 4.34 (2H, s, CH2), 7.16 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, dt, CH-arom), 7.47 (1H, m, CH-arom.), 8.15 (1H, s, CH-arom).
4
etil 3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-5-(1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat
[0186] Naslovno jedinjenje se sintetiše (syn/anti mešavina) iz etil (Z)-3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (3.3 mmol) i 3-hidrazinil-1-metilciklobutan-1-ola (syn/anti mešavina) u obliku žutog ulja (34%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 4:1 i pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0187] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 576.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.27 (3H, t, CH3), 2.04 (3H, s, CH3), 2.77 (4H, m, 2x CH2), 4.08 (1H, m, CH), 4.13 (2H, q, CH2), 5.23 (2H, s, CH2), 7.10 (2H, d, CH-arom.), 7.35 (4H, m, CH-arom.), 7.47 (2H, d, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.).
etil 3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-5-(1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat
[0188] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz (Z)-3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (6.6 mmol) i 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ola u obliku žutog ulja (84%; hromatografija na koloni na silikagelu, eluent: CH2Cl2/MeOH 98:2).
[0189] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 578.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0,99 (3H, t, CH3), 1.33 (6H, s, 2x CH3), 2.14 (2H, m, CH2), 3.38 (2H, s, CH2), 3.56 (1H, m, CH), 3.65 (1H, m, CH), 4.07 (2H, q, CH2), 7.07 (2H, dd, CH-arom.), 7.40 (6H, m, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.).
Sinteza deuterisanih alkohola
[0190]
[0191] Odgovarajući derivati sirćetne kiseline se sintetišu prema opštem postupku prethodno opisanom za pravljenje pirazola pomoću 2-hidrazinilsirćetne kiseline. Reakcione mešavine se samo
4
razdvoje između CH2Cl2i zasićen. vod. NH4Cl, organski sloj se osuši preko MgSO4i koncentruje pod smanjenim pritiskom, a proizvodi se koriste kao sirov materijal za sledeće faze.
- 2-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)sirćetna kiselina iz (Z)-3-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-on;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 472.7;
<1>H NMR (CDCl3): δ 3.15 (1H, s, COOH), 5.15 (2H, s, CH2), 7.16 (1H, t, CH-arom.), 7.24 (1H, d, CH-arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.48 (1H, m, CH-arom.), 7.757.48 (1H, d, CH-arom.), 8.13 (1H, s, CH-arom.).
- 2-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(etoksikarbonil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}sirćetna kiselina iz etil (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilat;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 461.7;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.98 (3H, t, CH3), 4,06 (2H, q, CH2), 4.97 (2H, s, CH2), 7.09 (1H, t, CH-arom.), 7.29 (1H, d, CH-arom.), 7.39 (1H, m, CH-arom.), 8.03 (1H, s, CH-arom.).
- 2-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksikarbonil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}sirćetna kiselina iz metil (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5 -(1 -(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3 -oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata;
Sirovi derivat sirćetne kiseline (1.0 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (1.0 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol (1.0 ekv.) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI; 1.2 ekv.) se rastvore u suvom DMF (Sure/Seal, 4 mL/mmol). Doda se N-metilmorfolin (10 ekv.) i reakcija se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h.
[0192] DMF se ukloni pod smanjenim pritiskom i doda se vod.5% rastvor limunske kiseline. Ta mešavina se ekstrahuje sa CH2Cl2, kombinovane organske faze se operu vodom i osuše preko MgSO4i koncentruju pod smanjenim pritiskom:
- 2- {4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-N-metoksi-N-metilacetamid; preparativna TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 7:3), narandžasto ulje, 14% prinosa tokom dve faze;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 515.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 3.26 (3H, s, CH3), 3.81 (3H, s, CH3), 5.34 (2H, s, CH2), 7.14 (1H, m, CH-arom.), 7.23 (1H, dd, CH-arom.), 7.34 (1H, m, CH-arom.), 7.47 (1H, m, CH-arom.), 7.73 (1H, d, CH-arom.), 8.20 (1H, s, CH-arom.).
4
- etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-{[metoksi(metil)karbamoil]metil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2-oksazol-4-karboksilat; preparativna TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 7:3), narandžasto ulje, 38% prinosa tokom dve faze;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 504.7;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.04 (3H, t, CH3), 3.24 (3H, s, CH3), 3.79 (3H, s, CH3), 4.10 (2H, q, CH2), 5.33 (2H, s, CH2), 7.12 (1H, t, CH-arom.), 7.31 (1H, d, CH-arom.), 7.41 (1H, m, CH-arom.), 8.13 (1H, s, CH-arom.).
- metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-{[metoksi(metil)karbamoil]metil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2-oksazol-4-karboksilat; sirov materijal se koristi kao takav za sledeću fazu Odgovarajući Weinreb amid se rastvori u THF (Sure/Seal; 4 mL/mmol) na 0°C. Metilmagnezijum bromid (5.0 ekv.; 3.2 M u 2-metil-THF) se dodaje polako i mešavina se umešava na 0°C tokom 1 h a zatim na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 5 h. Mešavina se ugasi vodom i razdvoji između CH2Cl2i vode. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi metil keton:
- 1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-on, 70% prinosa (sirov);
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 470.8.
- etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-oksopropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat; preparativna TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:2 i pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5), 12% prinosa;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 459.70;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.03 (3H, t, CH3), 3.23 (3H, s, CH3), 4.12 (2H, q, CH2), 5.18 (2H, s, CH2), 7.13 (1H, t, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom.), 8.12 (1H, s, CH-arom.).
- metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-oksopropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2-oksazol-4-karboksilat; preparativna TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:2), 8% prinosa tokom tri faze;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 445.7;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.23 (3H, s, CH3), 3.65 (3H, s, CH3), 5.18 (2H, s, CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom.), 8.07 (1H, s, CH-arom.).
[0193] Odgovarajući metil keton se rastvori u THF (10 mL/mmol) i ohladi do 0°C. Dodaje se NaBD4(1.1 ekv.) i mešavina se umešava na 0°C tokom 1 h.
[0194] Mešavina se ugasi vodom i razdvoji između CH2Cl2i vode. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Alfa-deuterisani alkoholi se
4
prečiste prečišćenom preparativnom TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5):
Primer 31: 1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}(2-<2>H)propan-2-ol (racemski) je izolovan u 28% prinosa.
[0195] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 473.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, s, CH3), 4.25 (1H, s, CH), 4.38 (1H, d, CH), 7.17 (1H, t, CH-arom.), 7.22 (1H, d, CH-arom.), 7.36 (1H, d, CH-arom.), 7.54-7.44 (1H, m, CH-arom.), 7.71 (1H, d, CH-arom.), 8.09 (1H, s, CH-arom.).
Primer 32: etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[2-hidroksi(2-<2>H)propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (racemski) se izolujue u obliku svetlo žutog ulja u 10% prinosa [0196] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 462.7;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.31 (3H, s, CH3), 3.25 (1H, s, OH), 4.09 (2H, q, CH2), 4.30 (2H, dd, CH2), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom), 7.43 (1H, m, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom).
Primer 33: metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[2-hidroksi(2-<2>H)propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (racemski) je izolovan u 24% prinosa
[0197] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 448.80;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, s, CH3), 3.64 (3H, s, OCH3), 4.31 (2H, q, CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, dt, CH-arom.), 7.48-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.).
Sinteza 4-acil izoksazola
[0198]
[0199] Estri iz primera 8 ili primera 12 (0.25 mmol) se rastvore u 2 mL etanola, i dodaju se 2 mL vod. NaOH (2.0 M). Mešavina se zagreva do 60°C tokom 1 h a zatim se zakiseli dodavanjem vod. HCl (1.0 M). Dobijena suspenzija se podeli između CH2Cl2i vode, kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, i rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom da bi se dobile sirove karboksilne kiseline:
- 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2-oksazol-4-karboksilna kiselina u obliku beličaste čvrste materije, 94% prinosa;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 447.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.22 (6H, s, 2xCH3), 4.30 (2H, s, CH2), 7.12 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, dt, CH-arom.), 7.47-7.37 (1H, m, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.).
- 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilna kiselina u obliku beličaste čvrste materije, 75% prinosa;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 433.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 4.24 (1H, dd, CH), 4.47-4.28 (2H, m, CH2), 7.12 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, dt, CH-arom.), 7.47-7.36 (1H, m, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.).
[0200] Sirovi derivat sirćetne kiseline (1.0 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (1.2 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol (1.1 ekv.) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI; 1.2 ekv.) se rastvore u suvom DMF (Sure/Seal, 4 mL/mmol). N-metilmorfolin (5 ekv.) se dodaje i reakcija se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h.
[0201] Mešavina se izlije u ledenu vodu i ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze se operu vodom i osuše preko MgSO4i koncentruju pod smanjenim pritiskom:
- 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-N-metoksi-N-metil-1,2-oksazol-4-karboksamid; pTLC (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5), u obliku svetlo žute čvrste materije, 68% prinosa;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 491.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.23 (6H, s, 2xCH3), 3.11 (3H, s, NCH3), 3.38 (3H, s, OCH3), 4.13 (1H, s, OH), 4.29 (2H, s, CH2), 7.12 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, dt, CH-arom.), 7.45-7.35 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.).
1
- 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-N-metoksi-N-metil-1,2-oksazol-4-karboksamid, sirov materijal u obliku narandžastog ulja, 95% prinosa;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 476.8;
Odgovarajući Weinreb amid se rastvori u THF (Sure/Seal; 5 mL/mmol) na 0°C. Metilmagnezijum bromid (5.0 ekv.; 3.2 M u 2-metil-THF) se polako dodaje i mešavina se umešava na 0°C tokom 1.5 h. Ukoliko LCMS pokaže nepotpunu konverziju, mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 5 h. Ako je neophodno, ponovo se dodaje dodatni MeMgBr (3 ekv.) na 0°C i mešavina se čuva na sobnoj temperaturi tokom još 18 h.
[0202] Mešavina se ugasi vodom i razdvoji između CH2Cl2i vode. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom.
Primer 34: 1-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,2-oksazol-4-il)etanon
[0203] Naslovno jedinjenje se izoluje prep. TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5) u obliku tamno žutog ulja u 8% prinosa.
[0204] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 490.7;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.25 (6H, s, CH3), 2.06 (3H, s, CH3), 4.12 (1H, s, OH), 4.32 (2H, s, CH2), 7.18 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, d, CH-arom), 7.47 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom).
Primer 35: 1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]etan-1 -on
[0205] Naslovno jedinjenje se izoluje prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:1) u obliku žutog ulja u 10% prinosa.
[0206] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 431.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 2.06 (3H, s, CH3), 3.22 (1H, s, CH), 4.26 (1H, dd, CH2), 4.37 (3H,
2
dd, OH, CH2), 7.18 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, d, CH-arom), 7.47 (1H, m, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom).
Primeri 36, 37 i 38:
[0207] Priprema grinjarovog reagensa: suspenziji magnezijuma (1.25 ekv.) u Et2O (5 mL) se dodaje (bromometil)ciklobutan ili ciklopropilmetil bromid (10 mmol). Nakon završetka Grinjarove reakcije rastvor se razdvoji od ostatka magnezijuma i dalje se koristi kao takav (4 ml odgovarajućeg Grinjarevog reagensa u Et2O).3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-N-metoksi-N-metilizoksazol-4-karboksamid (0.25 mmol) se rastvori u THF i reakciona mešavina se ohladi do 0 °C. Grinjarov rastvor (4 mL, kako je prethodno opisano) se u kapima dodaje na 0 °C tokom perioda od 5 h. Nakon dodavanja mešavina se umešava tokom 1 h na 0°C (u slučaju ciklobutan-grinjara) ili tokom 4 h uz lagano zagrevanje do sobne temperature (u slučaju ciklopropilmetil-grinjara). Reakcija se ugasi dodavanjem vode i vodenog 1 M HCl rastvora i ekstrahuje sa CH2Cl2. Organski slojevi se kombinuju, osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 98:2).
Primer 36: 1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-il]-2-ciklobutiletan-1-on
[0208] Naslovno jedinjenje se dobija u obliku bezbojnog ulja (33% prinosa).
[0209] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 500.3;
<1>H NMR (CDCL3): δ 1.25 (6H, s, 2x CH3), 1.42 (2H, m, CH2), 1.80 (2H, m, CH2), 1.98 (2H, m, CH2), 2.39 (2H, d, CH2), 2.58 (1H, m, CH), 4.13 )1H, s, OH), 4.32 (2H, s, CH2), 7.17 (1H, td, CH-arom.), 7.36 (1H, dt, CH-arom), 7.47 (1H, m, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom).
Primer 37: 1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-il]pent-4-en-1-on
[0210] Praćeno je premeštanje ciklopropilmetilne jedinice da bi se dobio butenilski supstituent. Dobijeni sirovi proizvod se dalje prečišćava preparativnom HPLC/MS da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (9% prinosa).
[0211] Rezultat LC/MS [M-H2O+H]<+>: 468.3;
<1>H NMR (CDCL3): δ 1.25 (6H, s, 2xCH3), 2.89-2.17 (2H, m, CH2), 2.42-2.33 (2H, m, CH2), 4.11 (1H, s, OH), 4.32 (2H, s, CH2), 4.91-4.77 (2H, m, CH2), 5.70-5.52 (1H, m, CH), 7.18 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, d, CH-arom.), 7.54-7.42 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.).
Primer 38: 2-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-il]-1-ciklopropilheks-5-en-2-ol (racemski)
[0212] Ako se dodavanje ciklopropilmetil-grinjara izvodi na sobnoj temperaturi i umešavanje mešavine se nastavi na ovoj temperaturi tokom 3 h, drugo dodavanje grinjarovog reagensa u Weinreb amid se prati, koji nije ponovo premeštan na sličan način kao prva ciklopropilmetilna grupa (videti Primer 37). Prečišćavanje jedinjenja se postiže pomoću preparativne HPLC/MS da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku svetlo žutog ulja (14% prinosa).
[0213] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 542.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.09-0.91 (1H, m, CH-dijastereotopni), 1.24-1.09 (1H, m, CH-dijastereotopni), 1.26 (6H, s, 2xCH3), 1.45-1.30 (1H, m, CH-dijastereotopni), 1.71-1.58 (1H, m, CH-dijastereotopni), 1.93-1.80 (2H, m, CH2), 3.11-2.99 (1H, m, CH), 4.11 (1H, s, CH), 4.31 (2H, s, CH2), 4.68 (1H, d, CH), 4.90-4.86 (1H, m, CH), 4.96-4.90 (1H, m, CH), 5.01 (1H, dd, CH), 5.76-5.44 (2H, m, 2xCH), 7.18 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, dt, CH-arom.), 7.54-7.42 (1H, m, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.).
Primeri 39 i 40:
[0214] Rastvoru ili 1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-il]etan-1-ona ili 1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]etan-1-ona (0.3 mmol) u acetonitrilu (1 ml) se dodaju NBS (1.02 ekv.) i p-toluensulfokiselina (1.0 ekv.) i mešavina se umešava na 50°C tokom 18 h. Ukoliko konverzija nije završena, dodatni NBS (1.02 ekv.) i p-toluensulfokiselina (1.0 ekv.) se dodaju i umešavanje se nastavlja na 50°C tokom 5 h. Rastvarač se uparava pod smanjenim pritiskom i dodaje
4
se zasićeni vod. NaHCO3. Mešavina se ekstrahuje sa CH2CL2, kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Sirovi derivati bromoacetila se dobiju u obliku braonkastog ulja u oko 95% prinosa.
- 2-bromo-1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-il]etan-1-on
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 523.6.
- 2-bromo-1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]etan-1-on
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 509.6.
[0215] Sirovi derivati bromoacetila su sakupljeni u metanolu (2 mL) i dodaju se BF3<∗>Et2O (1.1 ekv.) i Ag2CO3(1.1ekv.). Mešavina se umešava na 50°C tokom 18 h, posle čega se podeli između CH2Cl2i zasićene vod. NH4Cl. Kombinovani organski slojevi se osuše preko natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti prep. TLC (eluent: naftni etar/etilacetat 2:1).
Primer 39: 1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-il]-2-metoksietan-1-on
[0216] Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku žućkastog ulja (10%).
[0217] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 475.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.52 (6H, s, 2x CH3), 3.15 (3H, s, CH3), 3.89 (2H, s, CH2), 4.10 (1H, s, OH), 4.32 (2H, s, CH2), 7.19 (1H, td, CH-arom.), 7.38 (1H, dt, CH-arom), 7.48 (1H, m, CH-arom.), 8.02 (1H, s, CH-arom).
Primer 40: 1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]-2-metoksietan-1 -on
[0218] Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku braonkastog ulja (12%).
[0219] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 461.7;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.15 (3H, s, CH3), 1.80 (2H, m, CH2), 4.25 (1H, dd, CH2), 4.37 (2H, dd, OH, CH2), 7.18 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, dt, CH-arom), 7.47 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom).
Sinteza izoksazola-4-karboksamida
[0220]
[0221] Ili 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroksi- 2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilna kiselina ili 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-11-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilna kiselina (0.15 mmol), odgovarajući amin (1.8 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol (1.5 ekv.) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI; 1.7 ekv.) se rastvore u 1 mL suvog DMF. Dodaje se N-Metilmorfolin (10. ekv.) i mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Mešavina se podeli između zasićenog vod. NH4Clrastvora i CH2Cl2, kombinovani organski slojevi se operu vodom i slanim rastvorom i osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje proizvoda se postiže prep. TLC na silikagelu.
Primer 41: 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-N-ciklopentil-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksamid
[0222] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilne kiseline i ciklopentilamina u obliku žućkaste čvrste materije u 42% prinosa (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0223] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 514.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.13 (2H, m, CH2), 1.25 (6H, s, 2x CH3), 1.37 (2H, m, CH2), 1.50 (2H, m, CH2), 1.82 (2H, m, CH2), 4.18 (2H, m, CH2), 4.30 (2H, s, CH2), 5.24 (1H, s, OH), 7.21 (1H, td, CH-arom.), 7.40 (1H, dt, CH-arom), 7.51 (1H, m, CH-arom.), 8.11 (1H, s, CH-arom).
Primer 42: 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-N-ciklopropil-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksamid
[0224] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilne kiseline i ciklopropilamina u obliku zelenkastog ulja u 23% prinosa (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:2).
[0225] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 486.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.22 (2H, m, CH2), 0.69 (2H, m, CH2), 1.24 (6H, s, 2x CH3), 2.64 (1H, m, CH), 4.13 (1H, s, CH), 4.30 (2H, s, CH2), 5.42 (1H, s, OH), 7.19 (1H, td, CH-arom.), 7.38 (1H, d, CH-arom), 7.49 (1H, m, CH-arom.), 8.10 (1H, s, CH-arom).
Primer 43: 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-N-ciklobutil-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksamid
[0226] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilne kiseline i ciklobutilamina u obliku sivkaste čvrste materije u 13% prinosa (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:2).
[0227] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 500.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.24 (6H, s, 2× CH3), 1.58 (4H, m, 2x CH2), 2.23 (2H, m, CH2), 4.30 (2H, s, CH2), 4.32 (1H, m, CH), 5.41 (1H, s, OH), 7.21 (1H, td, CH-arom.), 7.41 (1H, d, CH-arom), 7.51 (1H, m, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-arom).
Primer 44: 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-N-ciklopentil-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksamid
[0228] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilne kiseline i ciklopentilamina u obliku narandžastog ulja u 12% prinosa (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0229] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 500.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.20-1.05 (3H, s, 3x CH-dijastereotopni), 1.32 (3H, d, CH3), 1.42-1.34 (2H, m, 2x CH-dijastereotopni), 1.91-1.74 (3H, m, 3x CH-dijastereotopni), 4.21-4.13 (1H, m, CH), 4.29-4.22 (1H, m, CH), 4.44-4.30 (2H, m, CH2), 5.25 (1H, br, OH), 7.21 (1H, td, CH-arom.), 7.40 (1H, dt, CH-arom.), 7.56-7.46 (1H, m, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-arom.).
Primer 45: 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-N-ciklopropil-5-(1-((2R)-2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksamid
[0230] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilne kiseline i ciklopropilamina u obliku zelenkaste čvrste materije u 27% prinosa (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:2).
[0231] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 472.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.24 (2H, m, CH2), 0.68 (2H, m, CH2), 1.31 (3H, d, CH3), 2.63 (1H, m, CH), 3.34 (1H, s, CH), 4.23 (1H, dd, CH), 4.35 (2H, m, CH, OH), 5.46 (1H, s, NH), 7.18 (1H, t, CH-arom.), 7.37 (1H, d, CH-arom), 7.48 (1H, m, CH-arom.), 8.05 (1H, s, CH-arom).
Primer 46: 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-N-ciklobutil-5-(1-((2R)-2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksamid
[0232] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilne kiseline i ciklobutilamina u obliku žućkaste čvrste materije u 41% prinosa (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:2).
[0233] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 486.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 1.56 (4H, m, CH2), 2.22 (2H, m, CH2) , 3,35 (1H, s, CH), 4.28 (4H, m, CH2, OH), 5.45 (1H, s, NH), 7.20 (1H, t, CH-arom.), 7.39 (1H, d, CH-arom), 7.50 (1H, m, CH-arom.), 8.04 (1H, s, CH-arom).
Sinteza estara izoksazol-4-karboksilne kiseline
[0234]
[0235] Počevši od odgovarajućih metil ili etil estara (0.3 mmol), odgovarajuće karboksilne kiseline nastaju saponifikacijom prema opštem postupku prethodno opisanom u okviru sinteze 4-acil izoksazola (opisanog tamo počevši od primera 8 ili primera 12):
3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilna kiselina, videti gore.
- 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilna kiselina, videti gore.
- 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilna kiselina iz primera 13 u obliku beličaste čvrste materije, 81% prinosa; Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 434.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 4.24 (1H, dd, CH), 4.46-4.31 (2H, m, CH2), 7.12 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, dt, CH-arom.), 7.48-7.36 (1H, m, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.).
- 3-(2-hlorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilna kiselina iz primera 17/18 (syn/anti mešavina u ovoj fazi nije razdvojena) u obliku braonkastog ulja, 52% prinosa;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 388.2;
- 3-(2-hlorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilna kiselina iz primera 24 u obliku braonkastog ulja, 64% prinosa;
- 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilna kiselina (syn/anti-mešavina) u obliku beličaste čvrste materije, 83% prinosa;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 406.2;
Potreban estar metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat se sintetiše kako je prethodno opisano iz metil (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (0.80 mmol) i 3-hidrazinil-1-metilciklobutan-1-ola (syn/anti mešavina) u obliku beličaste čvrste materije (54% sirov) u obliku mešavine syn/anti-konfiguracija unutar ciklobutanolske jedinice.
[0236] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 420.2;
- 3-(2-hlorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilna kiselina (syn/anti-mešavina) u obliku žućkaste čvrste materije, 96% prinosa;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 442.2;
Potreban estar etil 3-(2-hlorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilata se sintetiše kako je prethodno opisano iz etil (Z)-3-(2-hlorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (1.0 mmol) i 3-hidrazinil-1-metilciklobutan-1-ola (syn/anti mešavina) u obliku žućkastog ulja (11%; pTLC, eluent:
CH2Cl2/MeOH 95:5 i pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1) u obliku mešavine syn/anti-konfiguracija unutar ciklobutanolske jedinice.
[0237] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 470.2;
- 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilna kiselina (syn/anti-mešavina) u obliku narandžaste čvrste materije, 78% prinosa;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 460.1;
Potreban estar etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilata se sintetiše kako je prethodno opisano iz etil (Z)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (0.35 mmol) i 3-hidrazinil-1-metilciklobutan-1-ola (syn/anti mešavina) u obliku braonkastog ulja (65% sirov) u obliku mešavine syn/anti-konfiguracija unutar ciklobutanolske jedinice.
[0238] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 488.2;
Mešavini odgovarajuće karboksilne kiseline (0.05 mmol) i odgovarajućeg alkohola (3.0 ekv.) u CH2Cl2(4 mL) dodaju se EDCI (1.5 ekv.) i DMAP (0.2 ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Sva isparenja se uklanjaju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom TLC na silikagelu (eluent: PE/EtOAc 1:1).
Primer 47: oksetan-3-il 3-(2-hlorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0239] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz 3-(2-hlorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilne kiseline i oksetan-3-ola u obliku beličaste čvrste materije u 24% prinosa (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0240] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 418.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 2.63 (3H, s, CH3), 3.37 (1H, d, CH2), 4.01 (1H, dd, CH), 4.15 (1H, dd, CH2) 4.28-4.19 (2H, m, CH2), 4.33 (1H, br, OH), 4.74 (2H, t, CH2), 5.51-5.40 (m, 1H, CH), 7.56-7.35 (4H, m, 4xCH-arom.), 8.41 (1H, s, CH-arom.).
Primeri 48 i 49: ciklopropil 3-(2-hlorofenil)-5-(1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat (anti- i syn-konfiguracija)
[0241] Naslovna jedinjenja se sintetišu iz 3-(2-hlorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metileyclobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilne kiseline (syn/anti-mešavina) i ciklopropanola u obliku svetlo žutih ulja; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 7:3.
1
Primer 48: ciklopropil 3-(2-hlorofenil)-5-(1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat (anti-konfiguracija), 39% prinosa;
[0242] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 482.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.34 (2H, m, CH2), 0.58 (2H, m, CH2), 1.56 (3H, s, CH3), 2.64 (2H, m, CH2), 2.84 (2H, m, CH2), 4.11 (1H, m, CH), 5.26 (1H, kvint., CH), 7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.46 (3H, m, CH-arom), 7.97 (1H, s, CH-arom).
Primer 49: ciklopropil 3-(2-hlorofenil)-5-(1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat (syn-konfiguracija), 25% prinosa.
[0243] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 482.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.34 (2H, m, CH2), 0.58 (2H, m, CH2), 1.49 (3H, s, CH3), 2.80 (4H, m, 2x CH2), 4.12 (1H, m, CH), 4.72 (1H, kvint., CH), 5.42 (1H, s, OH), 7.99 (1H, m, CH-arom.), 7.46 (3H, m, CH-arom), 8.01 (1H, s, CH-arom).
Primeri 50 i 51: ciklopropil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat (anti- i syn-konfiguracija)
[0244] Naslovna jedinjenja se sintetišu iz 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1 ,2-oksazol-4-karboksilne kiseline (syn/anti-mešavina) i ciklopropanola u obliku žućkastih ulja; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 7:3 i ponovo pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 7:3.
Primer 50: ciklopropil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat (anti-konfiguracija), 1% prinosa;
[0245] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 500.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.32 (2H, m, CH2), 0.58 (2H, m, CH2), 1.58 (3H, s, CH3), 2.65 (2H, m, CH2), 2.83 (2H, m, CH2), 4.12 (1H, m, CH), 5.26 (1H, kvint., CH), 7.12 (1H, t, CH-arom.), 7.31 (1H, d, CH-arom.), 7.42 (1H, m, CH-arom), 7.96 (1H, s, CH-arom).
Primer 51: ciklopropil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn-konfiguracija), 1% prinosa.
2
[0246] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 500.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.32 (2H, m, CH2), 0.59 (2H, m, CH2), 1.56 (3H, s, CH3), 2.82 (4H, m, 2x CH2), 4.13 (1H, m, CH), 4,71 (1H, kvint., CH), 7.13 (1H, t, CH-arom.), 7.32 (1H, d, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom), 8.00 (1H, s, CH-arom).
Primer 52: oksetan-3-il 3-(2-hlorofenil)-5-(1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat (syn-konfiguracija)
[0247] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz 3-(2-hlorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilne kiseline (syn-konfiguracija, koja nastaje kao rezultat saponifikacije iz primera 18) i oksetan-3-ola u obliku svetlo žutog ulja u 7% prinosa (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0248] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 444.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.47 (3H, s, CH3), 2.59 (3H, s, CH3), 2.79-2.69 (4H, m, CH2), 3.64 (1H, br, OH), 4.24 (2H, t, CH2), 4.55 (1H, kvint, CH), 4.74 (2H, t, CH2), 5.45 (1H, kvint, CH), 7.55-7.36 (4H, m, 4xCH-arom.), 8.42 (1H, s, CH-arom.).
Primeri 53 i 54: ciklopropil 3-(2-hlorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn- i anti-konfiguracija)
[0249] Naslovna jedinjenja se sintetišu iz 3-(2-hlorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilne kiseline (syn/anti mešavina) i ciklopropanola u obliku bezbojnih ulja; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 7:3 i ponovo pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 7:3.
Primer 53: ciklopropil 3-(2-hlorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn-konfiguracija), 2% prinosa;
[0250] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 428.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.33 (2H, m, CH2), 0.58 (2H, m, CH2), 1.47 (3H, s, CH3), 2.58 (3H, s, CH3), 2.74 (4H, m,2x CH2), 4.15 (1H, m, CH), 4.55 (1H, kvint., CH), 7.41 (4H, m, CH-arom.), 8.43 (1H, s, CH-arom).
Primer 54: ciklopropil 3-(2-hlorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (anti-konfiguracija), 3% prinosa.
[0251] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 428.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.33 (2H, m, CH2), 0.58 (2H, m, CH2), 1.55 (3H, s, CH3), 2.58 (5H, m, CH3, CH2), 2.80 (2H, m, CH2), 4.15 (1H, m, CH), 5.04 (1H, kvint., CH), 7.41 (4H, m, CH-arom.), 8.38 (1H, s, CH-arom).
Primer 55: ciklopropil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0252] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilne kiseline i ciklopropanola u obliku svetlo žute čvrste materije u 33% prinosa (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0253] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 487.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.33 (2H, m, CH2), 0.60 (2H, m, CH2), 1.25 (6H, s, 2x CH3), 4.13 (1H, m, CH), 4.18 (1H, s, OH), 4.31 (2H, s, CH2), 7.13 (1H, t, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 7.47 (1H, m, CH-arom), 8.05 (1H, s, CH-arom).
Primer 56: ciklobutil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0254] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-
4
(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilne kiseline i ciklobutanol u obliku svetlo žutog ulja u 47% prinosa (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0255] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 501.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.25 (6H, s, 2x CH3), 1.55 (2H, m, CH2), 1.69 (2H, m, CH2), 2.19 (2H, m, CH2), 4.21 (1H, s, OH), 4.31 (2H, s, CH2), 4.97 (1H, m, CH), 7.15 (1H, t, CH-arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.45 (1H, m, CH-arom), 8.06 (1H, s, CH-arom).
Primer 57: oksetan-3-il 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0256] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilne kiseline i oksetan-3-ola u obliku bezbojne čvrste materije u 38% prinosa (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0257] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 504.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.26 (6H, s, 2xCH3), 4.11 (1H, br, OH), 4.29-4.21 (2H, m, CH2), 4.31 (2H, s, CH2), 4.80-4.70 (2H, m, CH2), 5.49-5.38 (1H, m, CH), 7.17 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, dt, CH-arom.), 7.52-7.42 (1H, m, CH-arom.), 8.05 (1H, s, CH-arom.).
Primer 58: oksetan-3-il 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0258] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilne kiseline i oksetan-3-ola u obliku bezbojne čvrste materije u 21% prinosa (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1). Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 490.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.20 (1H, br, OH), 4.32-4.19 (3H, m, CH i CH2), 4.47-4.32 (2H, m, CH2), 4.75 (2H, t, CH2), 5.49-5.39 (1H, m, CH), 7.17 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, td, CH-arom.), 7.52-7.42 (1H, m, CH-arom.), 8.03 (1H, s, CH-arom.).
Primer 59: ciklopropil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0259] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilne kiseline i ciklopropanola u obliku svetlo žutog ulja u 30% prinosa (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0260] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 474.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.32 (2H, m, CH2), 0.59 (2H, m, CH2), 1.32 (3H, d, CH3), 3.26 (1H, s, OH), 4.13 (1H, kvint., CH), 4.25 (1H, dd, CH), 4.37 (2H, m, 2x CH), 7.13 (1H, t, CH-arom.), 7.32 (1H, d, CH-arom.), 7.44 (1H, m, CH-arom), 8.03 (1H, s, CH-arom).
Primer 60: oksetan-3-il 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0261] Naslovno jedinjenje se sintetiše iz 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilne kiseline i oksetan-3-ola u obliku svetlo žute čvrste materije u 29% prinosa (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1).
[0262] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 490.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.21 (1H, br, OH), 4.31-4.20 (3H, m, CH i CH2), 4.47-4.31 (2H, m, CH2), 4.75 (2H, t, CH2), 5.50-5.38 (1H, m, CH), 7.17 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, dt, CH-arom.), 7.527.42 (1H, m, CH-arom.), 8.03 (1H, s, CH-arom.).
Primeri 61 i 62: ciklopropil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn- i anti-konfiguracija)
[0263] Naslovna jedinjenja se sintetišu iz 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilne kiseline (syn/anti mešavina) i ciklopropanola u obliku žućkastih ulja; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 7:3 i ponovo pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 7:3.
Primer 61: ciklopropil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn-konfiguracija), 7% prinosa;
[0264] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 446.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.29 (2H, m, CH2), 0.58 (2H, m, CH2), 1.53 (3H, s, CH3), 2.58 (4H, ,m, CH, CH3), 2.77 (3H, m, CH, CH2), 4.16 (1H, m, CH), 5.03 (1H, kvint., CH), 7.10 (1H, t, CH-arom.), 7.30 (1H, d, CH-arom.), 7.40 (1H, m, CH-arom), 8.41 (1H, s, CH-arom).
Primer 62: ciklopropil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (anti-konfiguracija), 14% prinosa.
[0265] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 446.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.30 (2H, m, CH2), 0.58 (2H, m, CH2), 1.47 (3H, s, CH3), 2.59 (3H, s, CH3), 2.74 (4H, m, 2x CH2), 3.63 (1H, s, OH), 4.16 (1H, m, CH), 4.55 (1H, kvint., CH), 7.12 (1H, t, CH-arom.), 7.31 (1H, d, CH-arom.), 7.39 (1H, m, CH-arom), 8.48 (1H, s, CH-arom).
Sinteza 4-alkoksimetil izoksazola
Faza redukcije sa LiAlH4
[0267] Odgovarajući metil ili etil estri izoksazol-4-karboksilne kiseline se rastvore u suvom THF (Sure/Seal; 4 mL/mmol) i rastvor se ohladi do 0°C. LiAlH4(1 M u THF; 1.5 ekv.) se polako dodaje i mešavina se umešava na 0°C tokom 1.5 h. Mešavina se zatim ugasi Rošelovom solju i dobijena mešavina se ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal, koji se direktno koristi za sledeće faze.
- (2S)-1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol iz primera 13 (0.4 mmol) u obliku narandžaste čvrste materije (80%). Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 419.7;
- 4-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol iz primera 9 (1.0 mmol) u obliku svetlo žutog ulja (87%).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 448.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2xCH3), 2.18-2.08 (2H, m, CH2), 3.79-3.71 (1H, m, OH), 4.08 (1H, dq, OH), 4.40 (2H, s, CH2), 4.58-4.48 (2H, m, CH2), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, dt, CH-arom.), 7.48-7.39 (1H, m, CH-arom.), 7.92 (1H, s, CH-arom.).
- 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il} -1 -metil ciklobutan-1 -ol (syn/anti-mešavina) iz primera 10/11 (0.6 mmol) u
obliku syn/anti-mešavine (za ovu sintezu, syn- i anti-izomeri nisu razdvojeni na nivou estra) (kvant.).
Primer 63: 1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol iz primera 8 (0.3 mmol) u obliku žućkaste čvrste materije (pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1; 24%).
[0268] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 433.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.24 (6H, s, 2x CH3), 1.67 (1H, s, OH), 4.16 (1H, s, OH), 4.31 (2H, s, CH2), 4.41 (2H, d, CH2), 7.16 (1H, td, CH-arom.), 7.36 (1H, td, CH-arom.), 7.44 (1H, m, CH-arom), 8.01 (1H, s, CH-arom).
- (2R)-1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol iz primera 12 (0.55 mmol) u obliku narandžaste čvrste materije (75%).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 419.7;
- Estar metil 3-(2-hlorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat se sintetiše kako je prethodno opisano iz metil (Z)-3-(2-hlorofenil)-5-(1-(dimetilamino)-4,4,4-trifluoro-3-oksobut-1-en-2-il)izoksazol-4-karboksilata (1.2 mmol) i 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ola u obliku žutog ulja (33%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5). Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 440.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2xCH3), 2.20-2.10 (2H, m, CH2), 3.63 (3H, s, OCH3), 4.58-4.48 (2H, m, CH2), 7.59-7.33 (4H, m, 4xCH-arom.), 7.95 (1H, s, CH-arom.).
[0269] Iz ovog estra (0.4 mmol), 4-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol se sintetiše kvantitativno prema standardnom postupku.
[0270] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 430.3;
- (2S)-1-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol iz primera 22 (1.5 mmol) (90%).
- 3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn/anti-mešavina) iz etil 3-(2-hlorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilata (0.8 mmol) (syn/anti-mešavina; gore opisana sinteza) (63%).
Primer 64: 3-(4-(3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
[0271] Iz mešavine syn- i anti-izomera, syn syn izomer je izdvojen prep. TLC (eluent naftni etar/etilacetat 1:1).
[0272] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 427.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.49 (3H, s, CH3), 2.94-2.68 (4H, m, 2×CH2), 3.49 (1H, s, OH), 4.45 (2H, s, CH2), 4.73 (1H, kvint, CH), 7.63-7.34 (4H, m, 4xCH-arom), 7.99 (1H, s, CH-arom.).
- 4-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol iz primera 19 (0.4 mmol) u obliku žute čvrste materije (84%).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 376.0;
- 3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn/anti-mešavina) iz primera 17/18 (1.1 mmol) u obliku syn/antimešavine (za ovu sintezu, syn- i anti-izomeri nisu razdvojeni na nivou estra) (kvant.).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 374.3;
- 4-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol iz primera 20 (2.0 mmol) u obliku žućkaste čvrste materije (94%). Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 394.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (6H, s, 2xCH3), 2.08-2.00 (2H, m, CH2), 2.65 (3H, s, CH3), 4.36-4.28 (2H, m, CH2), 4.45 (2H, d, CH2), 7.16 (1H, td, CH-arom.), 7.36 (1H, dt, CH-arom.), 7.49-7.39 (1H, m, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.).
- 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn/anti-mešavina) iz metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazo1-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (1.1 mmol) (syn/antimešavina; gore opisana sinteza) u obliku žućkaste čvrste materije (89%).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 392.2;
- 3-(4-{3-[3-(benziloksi)-2-hlorofenil]-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciklobutan-1-ol (syn/anti-mešavina) iz etil 3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)5-(1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilata (0.9 mmol) (syn/anti-mešavina) u obliku narandžasto-braon čvrste materije (kvant.).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 534.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.55 (3H, s, CH3), 2.94-2.55 (4H, m, 2×CH2), 3.83-3.68 (1H, m, CH), 4.44 (2H, s, OCH2), 5.22 (2H, s, OCH2), 7.19-7.09 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.54-7.30 (6H, m, 6×CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.).
- 4-(4-(3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol iz etil 3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-5-(1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilata u obliku braon ulja (91%).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 536.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.33 (6H, s, 2x CH3), 1.86 (4H, m, 2x CH2), 3.75 (2H, s, CH2), 5.23 (2H, d, CH2), 7.12 (1H, m, CH-arom.), 7.41 (6H, m, CH-arom.), 7.95 (1H, s, CH-arom.).
[0273] Konverzija hidroksimetil-izoksazola u bromometil-izoksazol se postiže pomoću dva postupka:
A) Odgovarajući hidroksimetil-izoksazol se rastvori u dietiletru, THF ili CH2Cl2(3 mL/mmol) na 0°C i polako se dodaje fosfortribromid (0.5 ekv.) rastvoren u dietiletru (3 mL/mmol). Mešavina se umešava na 0°C tokom 10-30 min. Mešavina se tretira sa NaHCO3(5%) i ekstrahuje dva puta sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, i rastvarač se ukloni u vakuumu da bi se dobio sirovi materijal, koji se kao takav koristi u daljim fazama.
B) Odgovarajući hidroksimetil-izoksazol i PPh3(1.5 ekv.) se rastvore u suvom THF (Sure/Seal; 4 mL/mmol) i ohlade do 0°C. Doda se CBr4(1.5 ekv.), i mešavina se umešava na 0°C tokom 15 min a zatim na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Mešavina se ugasi vodom i dobijena mešavina se ekstrahuje dva puta sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, i rastvarač se ukloni u vakuumu da bi se dobio sirovi materijal. Kako bi se uklonio rasuti materijal OPPh3, materijal čvrste materije se tretira sa Et2O, sonikuje, centrifugira i dekantuje; alternativno, materijal se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
- 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol iz 4- {4- [3 -(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (0.25 mmol) prema postupku A (Et2O, 10 min) u obliku žute čvrste materije (93%).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 510.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2x CH3), 2.12 (2H, m, CH2), 4.15 (2H, s, CH2), 4.53 (2H, m, CH2), 7.17 (1H, t, CH-arom.), 7.37 (1H, d, CH-arom.), 7.44 (1H, m, CH-arom.), 7.92 (1H, s, CH-arom.).
1
- 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hlorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol iz 4-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ola (0.40 mmol) prema postupku A (CH2Cl2, 30 min) u obliku narandžastog ulja (60%; pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 492.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2x CH3), 2.13 (2H, m, CH2), 4.23 (2H, s, CH2), 4.55 (2H, m, CH2), 7.45 (1H, m, CH-arom.), 7.54 (2H, m, CH-arom.), 7.65 (1H, m, CH-arom.), 7.92 (1H, s, CH-arom.).
- 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hlorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol iz 4-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ola (0.25 mmol) prema postupku A (THF, 20 min) u obliku žute čvrste materije (84%); delimična dodatna hidroksi-bromska razmena u metilbutanolskoj jedinici je praćena (5-[1-(3-bromo-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-4-(bromometil)-3-(2-hlorofenil)-1,2-oksazol).
Rezultat LC/MS [M-H2O+H]<+>: 419.9 (naslovno jedinjenje);
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 499.8 (M+ (dodatna OH-Br-razmena);
- 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol iz 4- {4- [3 -(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ola (2.0 mmol) prema postupku B u obliku žućkastog ulja (95%).
Rezultat LC/MS [M-H2O H]<+>: 437.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2x CH3), 2.05 (2H, m, CH2), 2.63 (3H, s, CH3), 4.29 (2H, s, CH2), 4.33 (2H, m, CH2), 7.17 (1H, t, CH-arom.), 7.36 (1H, d, CH-arom.), 7.45 (1H, m, CH-arom.), 7.95 (1H, s, CH-arom.).
- 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn/anti-mešavina) iz 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il1-1-metilciklobutan-1-ola (0.4 mmol; syn/antimešavina) prema postupku B u obliku žućkaste čvrste materije (89%).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 454.1;
- 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hlorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn/anti-mešavina) iz 3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ola (0.15 mmol; synlanti-mešavina) prema postupku B (kvant.) Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 436.2;
2
- (2R)-1-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol iz (2R)-1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ola (0.3 mmol) prema postupku B (87%).
- (2S)-1-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hlorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol iz (2S)-1-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ola (0.35 mmol) prema postupku B (55%).
- 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hlorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn/anti-mešavina) iz 3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ola (0.3 mmol; syn/antimešavina) prema postupku B (92%).
- 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn/anti-mešavina) iz 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ola (0.35 mmol; syn/anti-mešavina) prema postupku B (77%).
- 3-(4-(3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-4-(bromometil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciklobutan-1-ol (syn/anti-mešavina) iz 3-(4-{3-[3-(benziloksi)-2-hlorofenil]-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il} -5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciklobutan-1-ola (syn/anti-mešavina) (1.0 mmol) prema postupku A (Et2O, 10 min) u obliku žutog ulja (kvant.).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 596.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.51 (3H, s, CH3), 2.78 (4H, m, 2x CH2), 4.24 (2H, s, CH2), 4.73 (1H, m, CH), 5.23 (2H, s, CH2), 7.15 (2H, d, CH-arom.), 7.39 (6H, d, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.).
- 4-(4-(3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-4-(bromometil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol iz 4-(4-(3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ola (2.5 mmol) prema postupku A (CH2Cl2, 15 min) u obliku žute čvrste materije (94%).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>-H2O: 580.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.34 (6H, s, 2x CH3), 1.94 (4H, m, 2x CH2), 3.45 (2H, s, CH2), 5.23 (2H, s, CH2), 7.15 (2H, m, CH-arom.), 7.39 (6H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.).
[0274] Konačno generisanje 4-alkoksimetil izoksazola; alternativni postupci:
A) Umešanom rastvoru odgovarajućeg 4-hidroksimetil izoksazola u 2-metiltetrahidrofuranu (5 ml/mmol) dodaje se kalijumhidroksid (prašak, 4.0 ekv.) i dobijena suspenzija se umešava tokom 10 min na sobnoj temperaturi. Iodometan (4.0 ekv.) se zatim dodaje i mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Mešavina se podeli između vode i CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom.
Prečišćavanje se postiže preparativnom TLC na silikagelu.
B) Natrijumhidrid (1.1 ekv.) se supsnduje u THF (Sure/Seal; 2 mL/mmol) i ohladi do 0°C.
Odgovarajući 4-hidroksimetil izoksazol se rastvori u THF (Sure/Seal; 2 mL/mmol), ohladi do 0°C i doda se NaH suspenziji. Mešavina se umešava tokom 10 min na 0°C i tokom 0.5 h na sobnoj temperaturi. Doda se alkilbromid (2.0 ekv.) i umešavanje se nastavi na r.t. tokom 18 h. Reakcija se ugasi dodavanjem vode, mešavina se podeli između vode i CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje se postiže preparativnom TLC na silikagelu.
C) Na 0°C NaH (1.5 ekv.) se rastvori u THF (2 mL/mmol) i doda se ciklopropanol. Mešavina se umešava na 0°C tokom 20 min. Odgovarajući 4-bromometil izoksazol se rastvori u DMF (2 mL/mmol) i doda se NaH suspenziji. Mešavina se umešava na 0°C tokom 1 h, zagreva do sobne temperature i umešava se na ovoj temperaturi tokom 18 h. Voda se dodaje i ta mešavina se ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Proizvod se prečisti preparativnom TLC na silikagelu (eluent:
CH2Cl2/MeOH 95:5).
D) Umešanom rastvoru odgovarajućeg 4-bromometil izoksazola u THF (4 ml/mmol) se dodaje odgovarajući alkohol (3.0 ekv.), KOtBu (3.0 ekv.) i 18-krunski-6 etar (1.0 ekv.). Mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Mešavina se podeli između vode i CH2Cl2.
Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje se postiže preparativnom TLC na silikagelu.
Primer 65: 1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
[0275] Postupak A, iz 1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ola (0.1 mmol) u obliku žućkastog ulja (30%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1 i pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 2:1).
[0276] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 447.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.23 (6H, s, 2x CH3), 3.14 (3H, s, CH3), 4.18 (1H, s, OH), 4.19 (2H, s, CH2), 4.31 (2H,
4
s, CH2), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, td, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom), 7.94 (1H, s, CH-arom).
Primer 66: (2R)-1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[0277] Postupak A, iz (2R)-1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ola (0.4 mmol) u obliku žućkastog ulja (5%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1 i pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 4:1).
[0278] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 433.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, d, CH3), 3.15 (3H, s, CH3), 3.27 (1H, m, CH), 4.19 (2H, s, CH2),4.27 (1H, m, CH), 4.37 (2H, m, OH, CH), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, td, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom), 7.91 (1H, s, CH-arom).
Primer 67: 4-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
[0279] Postupak A, iz 4-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ola (1.5 mmol) u obliku svetlo žutog ulja (29%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 3:2 i pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0280] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 462.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.33 (6H, s, 2x CH3), 2,13 (2H, m, CH2), 3,13 (3H, s, CH3), 4.19 (2H, s, CH2), 4.53 (2H, m, CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.42 (1H, m, CH-arom), 7.85 (1H, s, CH-arom).
Primer 68: (2S)-1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[0281] Postupak A, iz (2S)-1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ola (0.3 mmol) u obliku žućkastog ulja (6%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1 i pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0282] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 433.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.15 (3H, s, CH3), 3.27 (1H, m, CH), 4.20 (2H, s, CH2), 4.26 (1H, m, CH), 4.37 (2H, m, OH, CH), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, td, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom), 7.92 (1H, s, CH-arom).
Primer 69: 3-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
[0283] Postupak A, iz 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il] -5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il} -1 -metilciklobutan-1 -ola (syn/anti-mešavina) (0.5 mmol) (17%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1 i pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5; samo je syn dijastomer izolovan).
[0284]<1>H NMR (CDCl3): δ 1.50 (3H, s, CH3), 2.95-2.71 (4H, m, 2×CH2), 3.14 (3H, s, OCH3), 4.19 (2H, s, CH2), 4.72 (1H, kvint, CH), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.49-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.91 (1H, s, CH-arom.).
- Primeri 70 i 71: 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija) i 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (anti-konfiguracija)
[0285] Postupak A, iz 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ola (syn/anti-mešavina) (0.3 mmol) (pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i ponovo pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5);
Primer 70: (syn-konfiguracija), 10% prinosa;
[0286] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 406.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.52 (3H, s, CH3), 2,59 (3H, s, CH3), 2.64 (4H, m, 2x CH2), 3,17 (3H, s, CH3), 4.20 (2H, s, CH2), 4.95 (1H, m, CH), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom), 7.88 (1H, s, CH-arom).
Primer 71: (anti-konfiguracija), 18% prinosa;
[0287] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 406.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.54 (3H, s, CH3), 2,59 (5H, m, CH2, CH3), 2.76 (2H, m, CH2), 3,20 (3H, s, CH3), 4.24 (2H, s, CH2), 5.03 (1H, m, CH), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 7.42 (1H, m, CH-arom), 7.90 (1H, s, CH-arom).
- Primeri 72 i 73: 3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija) i 3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}1-1-metilciklobutan-1-ol (anti-konfiguracija)
[0288] Postupak A, iz 3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ola (syn/anti-mešavina) (0.3 mmol) (pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i ponovo pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5);
Primer 73: (anti-konfiguracija), 4% prinosa;
[0290] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 388.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.53 (3H, s, CH3), 2.58 (5H, m, CH2,CH3), 2.77 (2H, m, CH2), 3.25 (3H, s, CH3), 4.24 (2H, s, CH2), 5.03 (1H, kvint., CH), 7.45 (4H, m, CH-arom.), 7.89 (1H, s, CH-arom).
Primer 74: 3-(4-(3 -(2-hlorofenil)-4-(metoksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
[0291] Postupak A, iz 3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-l-metilciklobutan-l-ola (syn/anti-mešavina) 0.5 mmol) (14%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1 i pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5; samo je syn dijastereomer izolovan).
[0292] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 441.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.49 (3H, s, CH3), 2.90-2.72 (4H, m, 2×CH2), 3.17 (3H, s, OCH3), 4.20 (2H, s, OCH2), 4.81 (1H, m, CH), 5.04 (1H, br, OH), 7.57-7.35 (4H, m, 4xCH-arom.), 7.90 (1H, s, CH-arom.).
Primer 75: (2S)-1-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-[(2-metoksietoksi)metil]-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
[0293] Postupak B, iz (2S)-1-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ola (0.2 mmol) i etra 2-bromoetil metila (57%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1 i pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0294] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 459.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.26 (3H, s, OCH3), 3.48-3.32 (5H, m, 2×CH2i CH), 4.24 (1H, dd, CH), 4.47-4.30 (4H, m, 2×CH2), 7.48-7.34 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.57-7.49 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.).
Primer 76: (2R)-1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(etoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
[0295] Postupak B, iz (2R)-1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ola (0.5 mmol) i etil bromida (46%; pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1 i pTLC, eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
[0296] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 447.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.32 (3H, d, CH3), 3.28 (2H, q, CH2), 4.31-4.18 (3H, m, CH i CH<2>), 4.45-4.31 (2H, m, CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.48-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.93 (1H, s, CH-arom.).
Primer 77: 4-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
[0297] Postupak C, iz 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ola (0.25 mmol) i ciklopropanola u obliku svetlo žutog ulja (11%).
[0298] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 488.30;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.28 (3H, s, CH3), 1.33 (6H, s, 2x CH3), 2.14 (2H, m, CH2) , 3.12 (1H, m, CH), 4.27 (2H, s, CH2), 4.53 (2H, m, CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom), 7.85 (1H, s, CH-arom.).
Primer 78: 4-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il} -2-metilbutan-2-ol
[0299] Postupak C, iz 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hlorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ola (0.25 mmol) i ciklopropanola u obliku bezbojnog ulja (28%).
[0300] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 470.30;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.30 (4H, m, 2x CH2), 1.33 (6H, s, 2x CH3), 2.13 (2H, m, CH2), 3.12 (1H, m, CH), 4.29 (2H, s, CH2), 4.53 (2H, m, CH2), 7.44 (5H, m, CH-arom.), 7.84 (1H, s, CH-arom.).
Primer 79: 4-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
[0301] Postupak C, iz 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hlorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ola (0.25 mmol) i ciklopropanola (6%). Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 416.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.34 (2H, m, CH2), 0.41 (2H, m, CH2), 1.27 (6H, s, 2x CH3), 2.03 (2H, m, CH2), 2.61 (3H, s, CH3), 3.18 (1H, m, CH), 4.32 (2H, m, CH2), 4.34 (2H, s, CH2), 7.43 (3H, m, CH-arom.), 7.53 (1H, d, CH-arom.), 7.87 (1H, s, CH-arom).
- Primer 80 i 81: 3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol, syn- i postupak C anti-konfiguracije, iz 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hlorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ola (syn/anti-mešavina) (0.2 mmol) i ciklopropanola;
[0302]
Primer 80: (syn-konfiguracija), 2% prinosa;
[0303] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 414.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.33 (2H, m, CH2), 0.40 (2H, m, CH2), 1.47 (3H, s, CH3), 2.57 (3H, s, CH3), 2.63 (2H, m, CH2), 2.75 (2H, m, CH2), 3.16 (1H, m, CH), 3.76 (1H, m, CH), 4.31 (2H, s, CH2), 7.44 (4H, m, CHarom.), 7.85 (1H, s, CH-arom).
Primer 81: (anti-konfiguracija), 4% prinosa.
[0304] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 414.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.34 (2H, m, CH2), 0.42 (2H, m, CH2), 1.57 (3H, s, CH3), 2.58 (5H, m, CH2, CH3), 2.77 (2H, m, CH2), 3.18 (1H, m, CH), 4.33 (2H, s, CH2), 5.03 (1H, m, CH), 7.45 (4H, m, CH-arom.), 7.89 (1H, s, CH-arom).
Primer 82: 4- {4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
[0305] Postupak C, iz 4-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ola (0.3 mmol) i ciklopropanola u obliku žućkastog ulja (19%).
[0306] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 434.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.41-0.26 (4H, m, 2×CH2), 1.30 (6H, s, 2×CH3), 2.04 (2H, t, CH2), 2.63 (3H, s, CH3), 3.23-3.14 (1H, m, CH), 4.35-4.27 (4H, m, 2×CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 7.48-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.89 (1H, s, CH-arom.).
- Primer 83 I 84: 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol, syn- i anti-konfiguracija
[0307] Postupak C, iz 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ola (syn/anti-mešavina) (0.4 mmol) i ciklopropanola u obliku
1
bezbojnog ulja (dodatna pTLC, eluent: naftni etar/etilacetat 1:1);
Primer 83: (syn-konfiguracija), 15% prinosa;
[0308] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 432.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.30 (2H, m, CH2), 0.36 (2H, m, CH2), 1.47 (3H, s, CH3), 1.76 (1H, s, OH), 2,58 (3H, s, CH3), 2.72 (2H, m, CH2), 2.74 (2H, m, CH2), 3.18 (1H, m, CH), 4.33 (2H, s, CH2), 4.53 (1H, kvint., CH), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 7.42 (1H, m, CH-arom), 7.95 (1H, s, CH-arom).
Primer 84: (anti-konfiguracija), 16% prinosa;
[0309] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 432.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.31 (2H, m, CH2), 0.36 (2H, m, CH2), 1.53 (3H, s, CH3), 1.68 (1H, s, OH), 2,57 (5H, m, CH3, CH2), 2.75 (2H, m, CH2), 3.18 (1H, m, CH), 4.32 (2H, s, CH2), 5.03 (1H, kvint., CH), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 7.42 (1H, m, CH-arom), 7.91 (1H, s, CH-arom).
Primer 85: (2R)-1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-o1
[0310] Postupak C, iz (2R)-1-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ola (0.3 mmol) i ciklopropanola (9%).
[0311] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 459.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.94-0.80 (4H, m, 2×CH2), 1.32 (3H, d, CH3), 3.19-3.07 (1H, m, CH), 4.25 (1H, dd, CH), 4.27 (2H, s, OCH2), 4.45-4.32 (2H, m, CH2), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, dt, CH-arom.), 7.49-
2
7.39 (1H, m, CH-arom.), 7.92 (1H, s, CH-arom.).
Primer 86: 3-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
[0312] Postupak C, iz 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ola (syn/anti-mešavina) (0.2 mmol) i ciklopropanola (52%; samo je syn dijastomer izolovan).
[0313] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 486.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.27 (4H, d, 2×CH2), 1.50 (3H, s, CH3), 2.91-2.71 (4H, m, 2×CH2), 3.16-3.08 (1H, m, CH), 4.26 (2H, s, OCH2), 4.81-4.65 (1H, m, CH), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, dt, CH-arom.), 7.48-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.91 (1H, s, CH-arom.).
Primer 87: 3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
[0314] Postupak C, iz 3-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hlorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ola (syn/anti-mešavina) (0.25 mmol) i ciklopropanola (26%; samo je syn dijastomer izolovan).
[0315] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 467.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.35-0.25 (4H, m, 2×CH2), 1.50 (3H, s, CH3), 2.91 (4H, br, 2×CH2), 3.17-3.07 (1H, m, CH), 4.29 (2H, s, OCH2), 4.72 (1H, kvint, CH), 7.56-7.34 (4H, m, 4xCH-arom.), 7.89 (1H, s, CH-arom.).
Primer 88: (S)-1-(4-(3-(2-hlorofenil)-4-((oksetan-3-iloksi)metil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[0316] Postupak C, iz (2S)-1-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hlorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ola (0.25 mmol) i oksetan-3-ola (11%). Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 458.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 4.21 (2H, s, OCH2), 4.46-4.23 (6H, m, 2×CH2i 2xCH), 4.59-4.51 (2H, m, CH2), 7.58-7.37 (4H, m, 4xCH-arom.), 7.91 (1H, s, CH-arom.).
Primer 89: (2R)-1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-[(propan-2-iloksi)metil]-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
[0317] Postupak D, iz (2R)-1-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ola (0.25 mmol) i izopropanola (21%).
[0318] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 462.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.92 (6H, d, 2×CH3), 1.32 (3H, d, CH3), 3.28 (1H, br, OH), 3.40 (1H, sept, CH), 4.29-4.19 (3H, m, CH i CH2), 4.45-4.31 (2H, m, CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 7.47-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.93 (1H, s, CH-arom.).
Primer 90: (2R)-1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(ciklobutoksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[0319] Postupak C, iz (2R)-1-{4-[4-(bromometil)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ola (0.25 mmol) i ciklobutanol (17%).
[0320] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 474.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, d, CH3), 1.74-1.55 (4H, m, 2×CH2), 2.02-1.88 (2H, m, CH2), 3.27 (1H, br, OH), 3.75 (1H, kvint, CH), 4.14 (2H, s, CH), 4.25 (1H, d, CH), 4.45-4.31 (2H, m, CH2), 7.15 (1H, td, CH-
4
arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.49-7.39 (1H, m, CH-arom.), 7.94 (1H, s, CH-arom.).
Primer 91: 4- {4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-i}-2-metilbutan-2-ol
[0321]
1.) 4-(4-(3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol postupak C, iz 4-(4-(3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-4-(bromometil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ola (1.0 mmol) i ciklopropanola u obliku bezbojnog ulja (20%). Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 576.5;<1>H NMR (CDCl3): δ 0.38-0.20 (4H, m, 2×CH2), 1.32 (6H, s, 2×CH3), 2.19 (2H, m, CH2), 3.14-3.06 (1H, m, OH), 4.58-4.47 (2H, m, CH2), 5.22 (2H, s, OCH2), 5.23 (2H, s, OCH2), 7.10 (1H, td, CH-arom.), 7.52-7.28 (6H, m, 6xCH-arom.), 7.84 (1H, s, CH-arom.).
2.) 2-hloro-3-[4-(ciklopropoksimetil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-3-il]fenol 4-(4-(3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol (0.2 mmol) se rastvori u iPrOH/etilacetatu (1:1; 1 ml) i doda se Pd/C (10%; 0.3 ekv.). Atmosfera se zameni vodonikom i mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Mešavina se filtrira preko celita, filter kolač se opere etilacetatom, i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal (žuto ulje; 90%), koji se koristi kao takav u narednoj fazi.
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 486.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.38-0.24 (4H, m, 2xCH2), 1.32 (6H, s, 2×CH3), 2.18-2.08 (2H, m, CH2), 3.18-3.06 (1H, m, CH), 4.26 (2H, s, OCH2), 4.58-4.45 (2H, m, CH2), 7.20-6.97 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.84 (1H, s, CH-arom.).
[0322] 3.) NaH (1.4 ekv.) se suspenduje u THF (Sure/Seal; 2 mL/mmol) i rastvor se ohladi do 0°C. Rastvor 2-hloro-3-[4-(ciklopropoksimetil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-3-il]fenola (0.6 mmol) u THF (Sure/Seal: 4 mL/mmol) se u kapima dodaje mešavini. Mešavina se umešava na 0°C tokom 15 min, zatim se dodaje MeI (3.3 ekv.). Mešavina se ostavi da se zagreje do sobne temperature i umešava se na ovoj temperaturi tokom 18 h. Dodaje se voda i ta mešavina se ekstrahuje sa CH2Cl2i etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Naslovno jedinjenje se dobija preparativnom TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 98:2 i petroleum/etar/etilacetat 3:2) u obliku žutog ulja (16% prinosa).
[0323] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 500,40
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.30 (4H, m, 2x CH2), 1.32 (6H, s, 2x CH3), 2.13 (2H, m, CH2), 3.11 (1H, m, CH), 3.96 (3H, s, CH3), 4.29 (2H, s, CH2), 4.53 (2H, m, CH2), 7.07 (2H, m, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 7.84 (1H, s, CH-arom.).
Primer 92: 3-(4-(3-(2-hloro-3-(2-morfolinoetoksi)fenil)-4-(ciklopropoksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)-1 - metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
[0324]
1.) 3-(4-(3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciklobutan-1-ol (syn/anti-mešavina) postupak C, iz 3-(4-(3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-4-(bromometil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciklobutan-1-ola (syn/anti-mešavina) (0.30 mmol) i ciklopropanola u obliku bezbojnog ulja (28%).
[0325] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 574.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.58-0.24 (4H, m, 2xCH2), 1.49 (3H, s, CH3), 2.92-2.68 (4H, m, 2×CH2), 3.17-3.05 (1H, m, CH), 4.29 (2H, s, OCH2), 4.80-4.64 (1H, m, CH), 5.24 (2H, s, OCH2), 7.13-7.07 (1H, m, CH-arom.), 7.44-7.28 (5H, m, 5xCH-arom.), 7.52-7.46 (1H, m, CH-arom.), 7.90 (1H, s, CH-arom.).
[0326] 2.) 2-hloro-3-(4-(ciklopropoksimetil)-5-(1-(3 -hidroksi-3 -metil ciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-3-il)fenol (syn/anti-mešavina) O-debenzilation se psotiže prema postupku opisanom za primer 91, faza 2; počevši od 3-(4-(3-(3-(benziloksi)-2-hlorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)-1 - metilciklobutan-1-ola (syn/anti-mešavina) (0.09 mmol) (vreme reakcije 1 h). Sirov materijal je dobijeno u obliku bezbojnog ulja u 52% prinosa.
[0327] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 484.3;
3.) 2-hloro-3-(4-(ciklopropoksimetil)-5-(1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-3-il)fenol (syn/anti mešavina) (0.045 mmol) i K2CO3(3.0 ekv.) se suspenduju u suvom DMF (Sure/Seal; 1 mL). Dodaje se N-(2-Hloroetil)morfolin hidrohlorid (1.2 ekv.) i mešavina se umešava na 50°C tokom 2.5 h. Mešavina se podeli između vode i CH2Cl2, kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Naslovno jedinjenje se izoluje iz prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:1) (14% prinosa).
[0328] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 597.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.30 (4H, m, 2x CH2), 2.64 (4H, m, 2x CH2), 2.80 (4H, m, 2x CH2), 2.89 (2H, t, CH2), 3.10 (1H, m, CH), 3.73 (4H, m, 2x CH2), 4.24 (2H, t, CH2), 4.27 (2H, s, CH2), 4.72 (1H, m, CH), 7.08 (2H, m, CH-arom.), 7.31 (1H, t, CH-arom.), 7.89 (1H, s, CH-arom).
Primer 93: metil 5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-(2-hidroksipiridin-3-il)-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0329] Metil 5-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-metoksipiridin-3-il)izoksazol-4-karboksilat (sintetisan analogno primeru 21 pomoću 1-hidrazinil-2-metilpropan-2-ola umesto (R)-1-hidrazinilpropan-2-ola; 0.025 mmol) i natrijumjodid (3.0 ekv.) se mešaju zajedno u acetonitrilu (0.150 mL). Rastvoru se u kapima dodaje hlorotrimetilsilan (3.0 ekv.). Mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim se razblaži etilacetatom. Organska faza se opere vodom i zasićenim vod. NaHCO3i osuši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku svetlo žutog ulja (82%).
[0330] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 433.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.24 (6H, s, 2x CH3), 3.67 (3H, s, CH3), 4.30 (2H, s, CH2), 6.43 (1H, td, CH-arom.), 7.48 (1H, dd, CH-arom.), 7.85 (1H, dd, CH-arom), 8.06 (1H, s, CH-arom).
Primer 94: (2R)-1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[0331]
1. Hidroksil grupa alkoholne grupe etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilata (primer 12) je TBS zaštićena prema postupku A, "Opšta O-sililacija" opisanom u nastavku;
2. Etil oksazol-4-karboksilat grupa se saponifikuje prema prethodno opisanom postupku kao prva faza u "Sintezi 4-acil izoksazola";
3. Dekarboksilacija dobijene oksazol-4-karboksilne kiseline se izvodi prema Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 790 (tabela 3, unos 15) upotrebom katalitičinog Cu(I) oksida i TMEDA u NMP na 140°C, istovremeno uklanjajući silil zaštitnu grupu da bi se dobilo naslovno jedinjenje nakon prečišćavanja prep. TLC (eluent: naftni etar/etilacetat 1:1) u 15% prinosa.
[0332] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 389.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, d, CH3), 4.24 (1H, dd, CH), 4.44-4.31 (2H, m, CH2), 6.62 (1H, s, CH-arom.), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.46-7.31 (2H, m, 2xCH-arom.), 8.04 (1H, s, CH-arom.).
Primer 95: 1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}(2-<2>H)propan-2-ol (racemski)
[0333] Umešanom rastvoru primera 66 (0.25 mmol) u CH2Cl2(1.5 mL) dodaje se Dess-Martin periodinan (3.5 ekv.). Reakciona mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina se ugasi dodavanjem vod. Na2S2O3i ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se operu zasićenim vod. NaHCO3i slanim rastvorom, osuše preko bezvodnog Na2SO4, i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-on (41%).
[0334] Ovaj propanon se rastvori u THF (10 mL/mmol) i ohladi do 0°C. Dodaje se NaBD4(1.1 ekv.) i mešavina se umešava na 0°C tokom 1 h. Mešavina se ugasi vodom i razdvoji između CH2Cl2i vode. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Naslovno jedinjenje se prečisti preparativnom TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5) i izoluje u 65% prinosa.
[0335] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 435.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, s, CH3), 3.14 (3H, s, OCH3), 3.24 (1H, s, OH), 4.19 (2H, s, CH2), 4.31 (2H, q, CH2), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.49-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.91 (1H, s, CH-arom.).
Primer 96: (2S)-1-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(oksolan-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (u obliku mešavine dijastereomera)
[0337] Počevši od metil (2S)-3-(2-hlorofenil)-5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilata (primer 22), alkoholna grupa je zaštićena tert-butildimetilsililom (videti u nastavku "Postupci O-silacije", postupak A), metil izoksazol-4-karboksilat se redukuje upotrebom LiAlH4(videti opšte postupke kao što je gore opisana prva faza u "Sintezi 4-alkoksimetil izoksazola") i oksiduje sa Dess-Martin periodinanom da bi se dobio odgovarajući izoksazol-4-aldehid (64%; videti prvu fazu prethodno opisanu za primer 95). Grinjarov reagens se priprema od 3-hloropropan-1-ola i MeMgBr (1.0 ekv., 1 M u THF) u THF na 0°C, nakon čega sledi dodavanje Mg (2.0 ekv.) i 1,2-dibromoetana (0.1 ekv.) i umešavanje pod refluksom tokom 20 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor se razdvoji od ostatka magnezijuma i direktno se dodaje (2S)-5-(1-(2-((tertbutildimetilsilil)oksi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-hlorofenil)izoksazol-4-karbaldehidu u THF da bi se dobio 1-(5-(1-((2S)-2-((tert-butildimetilsilil)oksi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-hlorofenil)izoksazol-4-il)butan-1,4-diol u 60% prinosa. Ciklizacija butan-1,4-diolske jedinice u odgovarajući tetrahidrofuranski prsten se postiže sa mesil hloridom u THF i trietilaminom pod refluksom u 31% prinosa. Konačna O-deprotekcija sa HCl/MeOH (3.0 M) (opisanom u nastavku kao faza2 u "Reakciji cikloadicije") je obezbedila naslovno jedinjenje u obliku mešavine dijastereomera u 31% prinosa.
[0338] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 442.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, d, CH3), 1.69-1.39 (4H, m, 2×CH2), 3.66-3.47 (2H, m, CH2), 4.22 (1H, dd, OCH2), 4.44-4.29 (2H, m, CH2), 4.65 (1H, t, CH), 7.55-7.32 (4H, m, 4xCH-arom.), 7.83 (1H, s, CH-arom.).
Alternativni način do pirazolil-izoksazola
[0339]
Sinteza 2-(dimetilamino)metilen)-oksobutanoata
[0340] A) etil 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oksobutanoat
[0341] Rastvoru etil 4,4,4-trifluoro-3-oksobutanoata (18.5 g, 77.3 mmol) u toluenu (30.0 mL) na 0°C dodaje se (dimetoksimetil)dimetilamin (9.21 g, 77.3 mmol). Reakcija se umešava na sobnoj temperaturi tokom ca.3 h dok se 4,4,4-trifluoro-3-oksobutanoat potpuno ne utroši. Toluen se ukloni pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu da bi se dobio etil 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oksobutanoat (15 g, prinos: 81%).
[0342] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 240.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, t, CH3), 2.90 (3H, br, NCH3), 3.32 (3H, br, NCH3), 4.22 (2H, q, OCH2), 7.68 (1H, s, CH).
[0343] B) metil 2-((dimetilamino)metilen)-3-oksobutanoat ili etil 2-((dimetilamino)metilen)-3-oksobutanoat
[0344] Metil ili etil acetoacetat (20 mmol) se rastvori u N,N-dimetilformamid dimetil acetalu (3.0 ekv.) i mešavina se zagreva mikrotalsnom iradijacijom do 80°C tokom 3 h. Reakciona mešavina se koncentruje pod smanjenim pritiskom i sirovi materijal (braon ulje) se sakupi u maloj zapremini etilacetata i kristališe dodavanjem naftnog etra da bi se dobio proizvod u obliku braon čvrste materije (53-62%).
Metil estar:
[0345] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 172.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 2.32 (3H, s, CH3), 3.04 (6H, br, 2×NCH3), 3.75 (3H, s, CH3), 7.70 (1H, s, CH).
Etil estar:
[0346] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 186.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, t, CH3), 2.32 (3H, s, CH3), 3.03 (6H, br, 2×NCH3), 4.23 (2H, q, OCH2), 7.66 (1H, s, CH).
Obrazovanje jedinica građe pirazola od 2-(dimetilamino)metilen)-oksobutanoata
[0347] Rastvoru ili etil 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oksobutanoatilimetila ili etil 2-((dimetilamino)metilen)-3-oksobutanoata (10.0 mmol) u EtOH (5 mL/mmol) dodaje se N,N-diizopropiletilamin (3.0 ekv.) i odgovarajući hidrazinil-alkohol (obično u obliku hidrohlorida; 1.1 ekv.). Reakcija se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Mešavina se podeli između vode i etilacetata, kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom i osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom.
[0348] Pomoću etil 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oksobutanoata i (R)-1-hidrazinilpropan-2-ol hidrohlorida: ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio etil (R)-1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat (82% prinosa);
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 267.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.27 (3H, d, CH3), 1.36 (3H, t, CH3), 3.00 (1H, d, OH), 4.31-4.17 (2H, m, CH2), 4.34 (2H, q, CH2), 7.98 (1H, s, CH-arom.).
[0349] Upotrebom etil 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oksobutanoata i 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ola: sirov etil 1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat je dobijen u obliku narandžastog ulja (79%);
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 295.3;
1
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.29 (6H, s, 2×CH3), 1.35 (3H, t, CH3), 2.09-1.97 (2H, m, CH2), 4.32 (2H, q, OCH2), 4.55-4.46 (2H, m, CH2), 7.93 (1H, s, CH-arom.).
[0350] Upotrebom etil 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oksobutanoat i 3-hidrazinil-1-metilciklobutanola (syn/anti-mešavina): Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 5:1) da bi se dobio etil 1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat (syn/anti-mešavina) u obliku žutog ulja (9% prinosa);
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 293.3;
<1>H NMR (CDCl3, mešavina dijasteromera = izomeri 1 i 2): δ 1.34 (6H, t, CH3 Izomer1+2) 1.46 (3H, s, CH3
Izomer2), 1.50 (3H, s, CH3 Izomer1), 2.88-2.55 (8H, m, CH2 Izomere1+2), 4.31 (2H, t, CH2 Izomer2), 4.32 (2H, t, CH2
Izomer1), 4.75-4.65 (1H, m, CHIzomer2), 5.28-5.17 (1H, m, CHIzomer1), 7.93 (1H, s, pirazol-HIzomer2), 7.97 (1H, s, pirazol-HIzomer1).
[0351] Upotrebom etil 2-((dimetilamino)metilen)-4,4,4-trifluoro-3-oksobutanoata i (S)-1-hidrazinilpropan-2-ola: sirov etil (S)-1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat je dobijen u 35% prinosa;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 267.0;
[0352] Upotrebom metil 2-((dimetilamino)metilen)-3-oksobutanoata i 3-hidrazinil-1-metilciklobutanola (syn/anti-mešavina): ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:1) da bi se dobio metil 1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilat (syn-konfiguracija) (39%; druga frakcija je dala anti-dijastereomer u sličnoj količini).
[0353] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 225.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.52 (3H, s, CH3), 2.53 (3H, s, CH3), 2.56 (4H, m, 2x CH2), 2.82 (3H, s, CH3), 4.46 (1H,
2
m, CH), 7.91 (1H, s, CH-arom.).
[0354] Upotrebom etil 2-((dimetilamino)metilen)-3-oksobutanoat i 4-hidrazinil-2-metilbutan-2-ola: ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:1) da bi se dobio etil 1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilat u obliku crvenkastog ulja (92%).
[0355] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 241.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.27 (6H, s, 2×CH3), 3.90 (3H, t, CH3), 2.02-1.93 (2H, m, CH2), 2.55 (3H, s, CH3), 4.34-4.17 (4H, m, 2×CH2), 7.84 (1H, s, CH-arom.).
Postupci opšte O-silacije:
[0356]
A) Rastvoru etil 1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata 4 (2.67 g, 10.0 mmol) (RiliS konfiguracija) u CH2Cl2(20.0 mL) dodaju se imidazol (1.02 g, 15.0 mmol), DMAP (122 mg, 1.0 mmol) a zatim tert-butildimetilsilil hlorid (1.95 g, 13.0 mmol u CH2Cl2, 5.0 mL) na 0°C. Dobijeni rastvor se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakcija se ugasi zasićenim vod. NaHCO3i ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze se operu sa 0.1 M vod. HCl i osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu.
1.
Počevši od (S)-alkohol da bi se dobio etil (S)-1-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat (55%).
B) Umešavanoj mešavini ili etil 1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (syn/anti-mešavina) ili metil 1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (syn-konfiguracija) (3.0 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (3.0 ekv.) u CH2Cl2(5 mL/mmol) dodaje se tert-butildimetilsilil triflat (1.5 ekv.) polako na 0°C. Reakciona mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 3 h a zatim se razblaži vodom i ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze se operu slanim rastvorom, osuše preko bezvodnog MgSO4, filtriraju, i koncentruju. -
Upotrebom etil 1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (synkonfiguracija): ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 50:1 do 20:1) da bi se dobio etil 1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat u obliku braon ulja; razdvajanje syn- i anti-dijastereomera može da se postigne na ovom nivou; kombinovani prinos 84%.
<1>H NMR (CDCl3, dizatereomer 1): δ - 0.01 (6H, s, 2x CH3), 0.77 (9H, s, tBu), 1.13 (3H, t, CH3), 1.34 (3H, s, CH3), 2.53 (4H, m, CH2), 4.19 (2H, q, CH2), 5.03 (1H, m, CH), 7.82 (1H, s, CH-arom.)
<1>H NMR (CDCl3, dizatereomer 2): δ - 0.02 (6H, s, 2x CH3), 0.79 (9H, s, tBu), 1.13 (3H, t, CH3), 1.34 (3H, s, CH3), 2.53 (4H, m, CH2), 4.19 (2H, q, CH2), 5.03 (1H, m, CH), 7.80 (1H, s, CH-arom.)
Upotrebom metil 1-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (synkonfiguracija): ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 8:1) da bi se dobio metil 1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilat (syn-konfiguracija) (38%).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 339.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.11 (6H, 2, 2×CH3), 0.89 (9H, s, 3×CH3), 1.46 (3H, s, CH3), 2.50 (3H, s, CH3), 2.59-2.51 (2H, m, CH2), 2.90-2.76 (2H, m, CH2), 3.81 (3H, s, OCH3), 4.33-4.17 (1H, m, CH), 7.86 (1H, s, CH-arom.).
C) etil 1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilatilietil 1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilat (4 mmol) se sakupi u bis(trimetilsilil)aminu (10 mL) i dodaje se hlorotrimetilsilan (1.0 ekv.). Mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h.
4
Mešavina se razblaži sa CH2Cl2i opere vodom i zasićenim vod. NH4Cl. Organska faza se osuši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom.
-
Upotrebom etil 1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata: Sirovi proizvod se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5) i ponovo pTLC (eluent: naftni etar/etilacetat 4:1) da bi se dobio etil 1-(3-metil-3-((trimetilsilil)oksi)butil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat u obliku narandžastog ulja (75%).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 367.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.13 (9H, s, 3×CH3), 1.29 (6H, s, 2×CH3), 1.35 (3H, t, CH3), 2.02-1.92 (2H, m, CH2), 4.32 (2H, q, OCH2), 4.50-4.40 (2H, m, CH2), 7.92 (1H, s, CH-arom.).
-
Upotrebom etil 1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilata: ukoliko se reakcija ne približava kraju, drugi ekv. može da se doda hlorotrimetilsilanu i mešanje se nastavlja pod refluksom. Sirov materijal etil 5-metil-1-(3-metil-3-((trimetilsilil)oksi)butil)-1H-pirazol-4-karboksilata je dobijen u obliku crvenkastog ulja (88%) i korišćen je u narednoj reakcionoj fazi. Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 313.1;
-
Upotrebom 1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1.1 mmol; koja je dobijena od etil 1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata saponifikacijom pomoću 4 N vod. NaOH u THF (sobna temperatura, 18 h), izolovan u 48% prinosa u obliku braon ulja nakon acidifikacije sa 6 N vod. HCl i ekstrakcije sa CH2Cl2): mešavina se umešava na 60°C u zaptivenoj epruveti tokom 18 h, nakon čega se dodaje još hlorotrimetilsilana i umešavanje se nastavlja još jedan dan, do završetka konverzije; sirovi proizvod 1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (84%) se kao takav koristi u narednoj fazi.
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 339.0;
Kondenzacija alkil pirazol-4-karboksilata sa heteroaril-metilskim anjonima
[0357] Rastvoru 2-metilpirimidina / 2-metilpirazina / 4-metilpirimidina (1.2 ekv.) u THF (1 mL/mmol) dodaje se LiHMDS (1.0 M u THF; 2.2 ekv.) na -10°C pod atmosferom N2. Mešavina se umešava na ovoj temperaturi tokom 30 min i dodaje se odgovarajući alkil pirazol-4-karboksilat (1.0 ekv. u THF, 1 mL/mmol), i mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 2-18 h (na osnovu kontrole napretka). Reakcija se ugasi ledenom vodom i dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc.
Kombinovane organske faze se operu slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju u vakuumu.
-
Upotrebom etil (R)-1-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (10 mmol) i 2-metilpirimidina: ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu da bi se dobio (R)-1-(1-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (prinos: 77%);
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 429.0.
-
Upotrebom etil 1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (syn-konfiguracija) (0.3 mmol) i 2-metilpirimidina: ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 1-(1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etanon (syn-konfiguracija) u obliku žutog ulja (46%).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 455.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ - 0.01 (6H, s, 2x CH3), 0.80 (9H, s, tBu), 1.35 (3H, s, CH3), 2.53 (4H, m, CH2), 4.38 (2H, s, CH2), 5.02 (1H, m, CH), 6.89 (1H, t, CH-arom.), 7.65 (1H, d, CH-arom.), 7.82 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (1H, d, CH-arom.).
[0358] Upotrebom metil 1-(3 -((tert-butildimetilsilil)oksi)-3 -metilciklobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (syn-konfiguracija) (1.6 mmol) i 2-metilpirimidina: ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:2) da bi se dobio 1-(1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (syn-konfiguracija) u obliku bezbojne čvrste materije (17%).
[0359] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 401.1.
[0360] Upotrebom etil 1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (syn-konfiguracija) (0.3 mmol) i 2-metilpirazina: Ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 1-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirazin-2-il)etan-1-on (syn-konfiguracija) (48%).
[0361] Upotrebom etil 1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (syn-konfiguracija) (0.3 mmol) i 4-metilpirimidina: ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 1-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}--5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-on (syn-konfiguracija) (63%).
[0362] Odgovarajući anti-dijastereomer je dobijen shodno tome, počevši od dgovarajuće antigradivne jedinice.
[0363] Upotrebom metil 1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (syn-konfiguracija) (0.3 mmol) i 4-metilpirimidina: ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 1-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-on (syn-konfiguracija) (76%).
[0364] Upotrebom metil 1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (syn-konfiguracija) (0.3 mmol) i 2-metilpirazina: ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 1-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirazin-2-il)etan-1-on (syn-konfiguracija) (79%).
[0365] Upotrebom etil (R)-1-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (0.3 mmol) i 4-metilpirimidina: ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 1-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-2-(pirimidin-4-il)etan-1-on (74%).
[0366] Upotrebom etil 5-metil-1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-1H-pirazol-4-karboksilata (0.9 mmol) i 2-metilpirimidina: ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:1) da bi se dobio 1-(5-metil-1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on u obliku žućkastog ulja (31%).
[0367] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 361.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.11 (9H, s, 3xCH3), 1.26 (6H, 2, 2xCH3), 1.95-1.80 (2H, m, CH2), 2.55 (3H, s, CH3), 4.24-4.09 (2H, m, CH2), 4.43 (2H, s, CH2), 7.16 (1H, t, CH-arom.), 7.90 (1H, s, CH-arom.), 8.70 (2H, d, 2xCH-arom.).
[0368] Upotrebom etil 1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (0.33 mmol) i 2-metilpirimidina: ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:1) da bi se dobio sirov 1-(1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on u obliku narandžastog ulja (kvant.).
[0369] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 415.4;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.14 (9H, s, 3xCH3), 1.31 (6H, s, 2xCH3), 2.09-1.93 (2H, m, CH2), 4.47-4.39 (2H, m, CH2), 4.49 (2H, s, CH2), 7.00 (1H, t, CH-arom.), 7.76 (1H, s, CH-arom.), 8.71 (2H, d, 2xCH-arom.).
Sinteza 3-(pirazol-4-il)-3-oksopropanoata
[0370]
etil 3-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksil-3-metilciklobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-oksopropanoat, syn- i anti-konfiguracija, se sintetiše iz 1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (syn/anti mešavina)
1.) Rastvoru etil 1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (syn/anti mešavina) (1.84 mmol) u THF (3 ml) dodaje se vod. NaOH (1 M, 4 mL) i mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 72 h. Mešavina se izlije u 5% vod. limunsku kiselinu, koja se ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4i koncentruju do suva. Razdvajanje dijastereomera nije moguće u ovoj fazi, čime se sirovo braon ulje 1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (94%) koristi za dalje konverzije.
[0371] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 379.1;
2.) Rastvor sirove 1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1.73 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazola (1.5 ekv.; CDI) u THF (Sure/Seal, 7 mL) se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h da bi se obrazovao aktivirani derivat karboksilne kiseline. Dodaje se 1-[(3-etoksi-3-oksopropanoil)oksi]magnezio 3-etil propanedioat (1.2 ekv., sinteza opisana u nastavku) i rastvor se umešava na 55°C tokom 2 h. Mešavina se razblaži etilacetatom i opere vodom. Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom, i kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4i koncentruju do suva. Prečišćavanje i razdvajanje dijastereomera se postiže hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/CH2Cl2/etilacetat 8:2:1). Syn- i anti-izomeri (relativna konfiguracija unutar ciklobutanolske jedinice) etil 3-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-oksopropanoata se dobiju u obliku žutih ulja (svako 29-36%).
Syn-konfiguracija:
[0372] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 449.4;
<1>H-NMR (syn-Keto-Isomer) (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.92 (s, 1H pirazol-H), 4.62-4.48 (m, 1H, CH), 4.20 (q, 2H, 3J = 7.1, OCH2CH3), 3.80 (s, 2H, CH2), 2.92-2.86 (m, 2H, CH2), 2.61-2.54 (m, 2H, CH2), 1.45 (s, 3H, CH3), 1.26 (t, 3H, 3J = 7.1, OCH2CH3), 0.89 (s, 9H, C(CH3)3), 0.11 (s, 6H, CH3).
Anti-konfiguracija:
[0373] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 449.3;
<1>H-NMR (anti-Keto-Isomer) (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.90 (s, 1H pirazol-H), 5.21-5.08 (m, 1H, CH), 4.20 (q, 2H, 3J = 7.1, OCH2CH3), 3.80 (s, 2H, CH2), 2.75-2.56 (m, 4H, CH2), 1.46 (s, 3H, CH3), 1.26 (t, 3H, 3J = 7.1, OCH2CH3), 0.91 (s, 9H, C(CH3)3), 0.12 (s, 6H, CH3).
etil 3-(1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-oksopropanoat [0374] Sirova 1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (0.96 mmol; gore opisana sinteza u odeljku "Postupci opšte O-sililacije" ) se tretira sa CDI i 1-[(3-etoksi-3-oksopropanoil)oksi]magnezio 3-etil propanedioatom prema prethodno opisanom postupku da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku narandžastog ulja (sirov, kvant.; dolazi do delimične O-desililacije).
[0375] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 409.1.
metil 3-{1-[(2S)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-3-oksopropanoat
[0376] Etil (S)-1-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat (0.8 mmol) se prvo saponifikuje da bi se dobila kiselina, koja se posle tretira sa CDI i 1-[(3-metoksi-3-
1
oksopropanoil)oksi]magnezio 3-metil propanedioatom prema postupcima prethodno opisanom da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (kvant.).
[0377] Sinteza 1-[(3-etoksi-3-oksopropanoil)oksi]magnezio 3-etil propanedioatа prema J. Am. Soc. Chem.2011, 133, 326: рastvoru 2.00 g (11.8 mmol) etil malonat kalijumove soli u 10 ml vode dodaje se 1.19 mg (5.88 mmol) MgCl2x6H2O i rastvor se umešava na sobnoj temperaturi tokom 30 min.60 ml iPrOH dodaje se talogu kalijumhlorida. Suspenzija se umešava tokom 1 h na sobnoj temperaturi nakon čega sledi filtracija i pranje sa iPrOH (2 x 5 ml). Filtrat se uparava do suva da bi se dobio 1-[(3-etoksi-3-oksopropanoil)oksi]magnezio 3-etil propanedioat u obliku bele čvrste materije (2.00 g).1-[(3-metoksi-3-oksopropanoil)oksi]magnezio 3-metil propanedioat se shodno tome sintetiše.
Reakcija cikloadicije
[0378]
[0379] Faza 1: Umešavanom rastvoru odgovarajućeg pirazol-4-il-2-(heteroaril)etan-1-ona ili alkil 3-(pirazol-4-il)-3-oksopropanoata (1.0 ekv.) i trietilamina (TEA; 4.0 ekv.) u DMF (Sure/Seal; 5 mL/mmol) dodaje se adekvatno supstituisani N-hidroksibenzimidoil hlorid (3.0 ekv.). Mešavina se umešava na naznačenoj temperatura tokom 18 h. Reakcija se izlije u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko bezvodnog Na2SO4, i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Nakon prečišćavanja kako je opisano konkretno u nastavku za svaki proizvod, izvodi se O-desililacija.
[0380] Faza 2: Rastvor prečišćenog silil-zaštićenog proizvoda (1.0 ekv.) u HCl/MeOH (3.0 M; 15 mL/mmol) se umešava na sobnoj temperaturi tokom 3 h. pH je podešena na oko 8 dodavanjem vod. NaOH (1.0 M), i ta mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko bezvodnog Na2SO4, koncentruju pod smanjenim pritiskom.
Primer 97: (R)-1-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)propan-2-ol
[0381] Faza 1: (R)-1-(1 -(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (4.0 mmol) i 2-hloro-6-fluoro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi
1 1
na sobnoj temperaturi; ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 6:1) da bi se dobio (R)-5-(1-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)izoksazol u obliku žutog ulja (24%);
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 582.0;
Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 2:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (54%).
[0382] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 467.7;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 4.24 (1H, dd, CH), 4.52-4.32 (2H, m, CH2), 7.05 (1H, t, CH-arom.), 7.10 (1H, td, CH-arom.), 7.29 (1H, t, CH-arom.), 7.44-7.34 (1H, m, CH-arom.), 8.03 (1H, s, CH-arom.), 8.48 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 98: 3-(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciklobutanol (syn-konfiguracija)
[0383] Faza 1: 1-(1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etanon (syn-konfiguracija) (0.11 mmol) i 2-hloro-6-fluoro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 50°C; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 5-(1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)izoksazol (syn-konfiguracija) u obliku žutog ulja (75%);
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 608;
Faza 2, postupak opšte cikloadicije: mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste materije (12%).
[0384] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 494.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.58 (3H, s, CH3), 2.94-2.68 (4H, m, 2xCH2), 4.78-4.65 (1H, m, CH), 7.04 (1H, t, CH-arom.), 7.10 (1H, td, CH-arom.), 7.31-7.28 (1H, m, CH-arom.), 7.44-7.32 (1H, m, CH-arom.), 7.61 (1H, s, CH-arom.), 8.47 (1H, s, CH-arom.), 8.49 (1H, s, CH-arom.).
1 2
Primer 99: 3-(4-(3-(2-hlorofenil)-4-(pirimidin-2-il)izoksazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
Alternativna faza 1:
[0385] Rastvoru 1-(1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-ona (syn-konfiguracija) (0.09 mmol) u DMF (3 mL) dodaje se NaH (5.0 ekv.) na 0°C. Ledena kada se ukloni i mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Zatim se doda 2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid (3.0 ekv.), i mešavina se umešava na 60°C tokom 3 h. Reakcija se ugasi zasićenim vod. NH4Cl, i ekstrahuje sa EtOAc. Organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko bezvodnog Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečisti preparativnom TLC (eluent: naftni etar/etilacetat 2:1) da bi se dobio 5-(1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-hlorofenil)-4-(pirimidin-2-il)izoksazol (syn-konfiguracija) (41%);
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 536.5;
<1>H NMR (CDCl3): δ -0.08 (6H, s, 2x CH3), 0.88 (9H, s, tBu), 1.45 (3H, s, CH3), 2.52 (2H, m, CH2), 2.56 (3H, s, CH3), 2.78 (2H, m, CH2), 4.25 (1H, m, CH), 7.37 (4H, m, CH-arom.), 7.86 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (1H, d, CH-arom.), 8.78 (1H, d, CH-arom.), 8.82 (1H, d, CH-arom.),
Faza 2, postupak opšte cikloadicije: mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste materije (32%).
[0386] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 422.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.47 (3H, s, CH3), 2.55 (3H, s, CH3), 2.79-2.66 (4H, m, 2xCH2), 4.55 (1H, kvint, CH), 7.11 (1H, t, CH-arom.), 7.43-7.32 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.64-7.57 (1H, m, CH-arom.), 8.18 (1H, s, CH-arom.), 8.62 (2H, d, 2xCH).
Primer 100: 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
[0387] Faza 1: 1-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirazin-2-il)etan-1-on (syn-konfiguracija) (0.11 mmol) i 2-hloro-6-fluoro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 50°C; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 2-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-
1
metilcyc1obutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]pirazin (syn-konfiguracija) (75%); Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (49%).
[0388] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 494,3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.48 (3H, s, CH3), 2.94-2.67 (4H, m, 2xCH2), 4.68 (1H, kvint, CH), 7.12 (1H, td, CH-arom.), 7.30 (1H, d, CH-arom.), 7.49-7.36 (1H, m, CH-arom.), 7.94 (1H, s, CH-arom.), 8.26 (1H, br, CH-arom.), 8.49-8.34 (2H, m, 2xCH-arom.).
Primer 101: 3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
[0389] Faza 1: 1-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirazin-2-il)etan-1-on (syn-konfiguracija) (0.22 mmol) i 2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 50°C; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 2-[3-(2-hlorofenil)-5-{1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]pirazin (syn-konfiguracija) (20%);
[0390] Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15%).
[0391] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 476.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.44 (3H, s, CH3), 2.81-2.64 (4H, m, 2xCH2), 4.63 (1H, kvint, CH), 7.54-7.45 (1H, m, CH-arom.), 7.66-7.54 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.70 (1H, s, CH-arom.), 7.98 (1H, d, CH-arom.), 8.50 (1H, s, CH-arom.), 9.10 (1H, s, CH-arom.).
Primer 102: 3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
[0392] Faza 1: 1-(1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etanon (syn-konfiguracija) (0.33 mmol) i 2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 50°C; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat
1 4
3:1) da bi se dobio 2-[3-(2-hlorofenil)-5-{1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]pirimidin (syn-konfiguracija) (27%);
[0393] Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (8%).
[0394] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 476,2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.48 (3H, s, CH3), 2.92-2.70 (4H, m, CH2), 4.70 (1H, kvint, CH), 7.08 (1H, t, CH-arom.), 7.45-7.34 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.67-7.58 (1H, m, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-arom.), 8.54 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 103: 3-{4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
[0395] Faza 1: 1-(1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etanon (syn-konfiguracija) (0.38 mmol) i 2-hloro-3-metoksi-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 65°C; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 7:3 i ponovo 4:1) da bi se dobio 2-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-5-{1-[3-[(tertbutildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil] -5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il} -1 ,2-oksazol-4-il]pirimidin (syn-konfiguracija) u obliku narandžastog ulja (14%);
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 620.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.13 (6H, s, 2xCH3), 0.91 (9H, s, 3xCH3), 1.27 (3H, s, CH3), 2.69-2.51 (2H, m, CH2), 2.84-2.70 (2H, m, CH2), 3.89 (3H, s, OCH3), 7.42-7.01 (4H, m, 4xCH-arom.), 8.03 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.).
[0396] Alternativna faza 2: Rastvor prečišćenog silil-zaštićenog proizvoda (1.0 ekv., 0.06 mmol) u THF (Sure/Seal, 0.5 mL) se tretira tetrabutilamonijak fluoridom (1 M u THF; 1.1 ekv.) na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom i dobija se naslovni proizvod iz preparativne TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:2 i ponovo 3:2) u obliku svetlo žutog ulja (16%).
[0397] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 506.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.48 (3H, s, CH3), 2.91-2.70 (4H, m, 2xCH2), 3.91 (3H, s, OCH3), 4.70 (1H, kvint, CH), 7.10-7.03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.26-7.22 (1H, m, CH-arom.), 7.37 (1H, t, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-
1
arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 104 i 105: 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol, syn-konfiguracija i anti-konfiguracija [0398] Faza 1: 1-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-on (syn i anti-konfiguracija, tim redom) (0.17 mmol svaki) i 2-hloro-6-fluoro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 60°C; sirov 4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[3-[(tertbutildimetilsilil)oksi] -3 -metilciklobutil] -5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]pirimidin (syn i anti-konfiguracija, tim redom) (kvant.) se direktno koriste u fazi 2;
Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobila naslovna jedinjenja:
Primer 104, syn-konfiguracija (9%)
[0399] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 493.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.50 (3H, s, CH3), 2.97-2.71 (4H, m, 2xCH2), 4.70 (1H, kvint, CH), 6.92 (1H, d, CH-arom.), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 7.52-7.41 (1H, m, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.), 8.56 (1H, br, CH-arom.), 9.04 (1H, s, CH-arom.).
Primer 105, anti-konfiguracija (11%)
[0400] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 494.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.56 (3H, s, CH3), 2.74-2.60 (2H, m, CH2), 2.91-2.80 (2H, m, CH2), 5.25 (1H, kvint, CH), 6.98 (1H, d, CH-arom.), 7.16 (1H, t, CH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 7.53-7.42 (1H, m, CH-arom.), 7.94 (1H, s, CH-arom.), 8.56 (1H, d, CH-arom.), 9.04 (1H, s, CH-arom.).
Primer 106: 3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1 -ol (syn-konfiguracija)
1
[0401] Faza 1: 1-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-on (syn-konfiguracija) (0.18 mmol) i 2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 50°C; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 4-[3-(2-hlorofenil)-5-{1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]pirimidin (syn-konfiguracija) (48%);
[0402] Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (20%).
[0403] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 476.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.50 (3H, s, CH3), 2.97-2.72 (4H, m, 2xCH2), 4.70 (1H, kvint, CH), 6.97-6.81 (1H, m, CH-arom.), 7.56-7.40 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.60 (1H, d, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.), 8.54 (1H, br, CH-arom.), 9.07 (1H, s, CH-arom.).
Primer 107: 3- {4-[3-(2-hlorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
[0404] Faza 1: 1-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-on (syn-konfiguracija) (0.13 mmol) i 2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 50°C; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 4-[3-(2-hlorofenil)-5-{5-metil-1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]pirimidin (syn-konfiguracija) (60%);
Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (25%). Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 422,3;<1>H NMR (CDCl3): δ 1.47 (3H, s, CH3), 2.49 (3H, s, CH3), 2.80-2.65 (4H, m, CH2), 3.51 (1H, br, OH), 4.51 (1H, kvint, CH), 6.95 (1H, dd, CH-arom.), 7.49-7.36 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.60-7.49 (1H, m, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.), 8.54 (1H, d, CH-arom.), 9.16 (1H, d, CH-arom.).
1
Primer 108: 3- {4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1 -il} -1 -metilciklobutan-1 -ol (syn-konfiguracija)
[0405] Faza 1: 1-(1- {3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-on (syn-konfiguracija) (0.12 mmol) i 2-hloro-6-fluoro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 50°C; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-[(tertbutildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]pirimidin (syn-konfiguracija) (72%);
Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (13%).
[0406] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 440,3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.47 (3H, s, CH3), 2.49 (3H, s, CH3), 2.81-2.66 (4H, m, CH2), 3.46 (1H, br, OH), 4.52 (1H, kvint, CH), 7.05 (1H, dd, CH-arom.), 7.11 (1H, td, CH-arom.), 7.30 (1H, dt, CH-arom.), 7.47-7.37 (1H, m, CH), 7.93 (1H, s, CH-arom.), 8.57 (1H, d, CH-arom.), 9.12 (1H, d, CH-arom.).
Primer 109: 3- {4-[3-(2-hlorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
[0407] Faza 1: 1-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirazin-2-il)etan-1-on (syn-konfiguracija) (0.47 mmol) i 2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 50°C; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 2-[3-(2-hlorofenil)-5-{5-metil-1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3 -metilciklobutil] -1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]pirazin (syn-konfiguracija) (25%);
Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (32%).
[0408] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 422,3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.46 (3H, s, CH3), 2.49 (3H, s, CH3), 2.81-2.61 (4H, m, CH2), 3.51 (1H, br, OH), 4.50 (1H, kvint, CH), 7.45-7.33 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.62-7.51 (1H, m, CH-arom.), 7.81 (1H, d, CH-arom.),
1
8.28 (1H, s, CH-arom.), 8.43 (1H, d, CH-arom.), 8.55 (1H, t, CH-arom.).
Primer 110: 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il} -1 -metilciklobutan-1 -ol (syn-kontiguracija)
[0409] Faza 1: 1-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirazin-2-il)etan-1-on (syn-konfiguracija) (0.15 mmol) i 2-hloro-6-fluoro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 50°C; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 2-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]pirazin (syn-konfiguracija) (19%);
Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (13%).
[0410] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 440,3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.46 (3H, s, CH3), 2.51 (3H, s, CH3), 2.82-2.68 (4H, m, CH2), 4.52 (1H, kvint, CH), 7.10 (1H, td, CH-arom.), 7.30-7.27 (1H, m, CH-arom.), 7.45-7.34 (1H, m, CH-arom.), 7.88 (1H, s, CH-arom.), 8.36 (1H, s, CH-arom.), 8.44 (1H, s, CH-arom.), 8.55 (1H, s, CH-arom.).
Primer 111: 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1 -ol (syn-konfiguracija)
[0411] Faza 1: 1-(1-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (syn-konfiguracija) (0.15 mmol) i 2-hloro-6-fluoro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 50°C; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 2-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5 - {5 -metil-1 - [3 - [(tertbutildimetilsilil)oksi]-3 -metilciklobutil] -1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]pirimidin (syn-konfiguracija) (36%);
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 554.2;
1
Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (21%).
[0412] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 440,3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.47 (3H, s, CH3), 2.62 (3H, s, CH3), 3.01-2.70 (4H, m, CH2), 4.58 (1H, kvint, CH), 7.16-7.04 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.32-7.20 (1H, m, CH-arom.), 7.43-7.32 (1H, m, CH-arom.), 8.47 (1H, br, CH-arom.), 8.59 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 112: 3-{4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
[0413] Alternativna faza 1 kako je opisana za primer 99 (reakcija sa NaH): 1-(1-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)-3-metilciklobutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (synkonfiguracija) (0.25 mmol) i 2-hloro-3-metoksi-N-hidroksibenzimidoil hlorid; 2-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-5-{5-metil-1-[3-[(tertbutildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]pirimidin (syn-konfiguracija) (36%) se koristi u sledećoj fazi u obliku sirovog materijala bez prečišćavanja hromatografijom na silikagelu;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 566.5.
[0414] Alternativna faza 2 kako je opisana za primer 103 (O-desililacija upotrebom TBAF): Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH/NH3100:10:1 i ponovo sa eluentom: naftni etar/etilacetat 4:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (17%).
[0415] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 452.4;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.45 (3H, s, CH3), 2.52 (3H, s, CH3), 2.72 (4H, d, 2xCH2), 3.89 (3H, s, OCH3), 4.50 (1H, kvint, CH), 7.03 (1H, dd, CH-arom.), 7.08 (1H, t, CH-arom.), 7.22 (1H, dd, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 8.11 (1H, s, CH-arom.), 8.59 (2H, d, CH-arom.).
Primer 113: (2R)-1-{4-[3-(2-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
[0416] Alternativna faza 1 kako je opisana za primer 99 (reakcija sa NaH): (R)-1-(1-(2-
11
((tertbutildimetilsilil)oksi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (1.0 mmol) i 2-metoksi-N-hidroksibenzimidoil hlorid; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 2-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il} -3 -(2-metoksifenil)-1,2-oksazol-4-il)pirimidin (34%);
Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (86%).
[0417] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 445,9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 3.29 (3H, s, OCH3), 4.19 (1H, dd, CH), 4.46-4.26 (2H, m, CH2), 6.81 (1H, d, CH-arom.), 7.15-7.05 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.43 (1H, td, CH-arom.), 7.69 (1H, dd, CH-arom.), 8.05 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 114: 1-{4-[3-(2-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol
[0418] Umešanom rastvoru primera 113 (0.25 mmol) u CH2Cl2(1.5 mL) dodaje se Dess-Martin periodinan (3.5 ekv.). Reakciona mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona mešavina se ugasi dodavanjem vod. Na2S2O3, i ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se operu zasićenim. vod. NaHCO3i slanim rastvorom, osuše preko bezvodnog Na2SO4, i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 1-{4-[3-(2-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-on u obliku bezbojne čvrste materije (61%).
[0419] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 443.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 2.18 (3H, s, CH3), 3.29 (3H, s, OCH3), 5.11 (2H, s, CH2), 6.81 (1H, d, CH-arom.), 7.14-7.09 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.48-7.39 (1H, m, CH-arom.), 7.69 (1H, dd, CH-arom.), 8.12 (1H, s, CH-arom.), 8.61 (2H, d, 2xCH-arom.).
[0420] Rastvoru ovog derivata propanona (0.15 mmol) u THF (3 mL) se u kapima dodaje MeMgBr (1 M u THF; 10 ekv.) na 0°C pod N2. Reakciona mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakcija se ugasi dodavanjem zasićenog vod. NH4Cl i ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko bezvodnog Na2SO4, i koncentruju pod smanjenim pritiskom.Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 5:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste materije (10%).
[0421] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 459.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.23 (6H, d, 2xCH3), 3.30 (3H, s, OCH3), 4.26 (2H, s, CH2), 6.82 (1H, d, CH-arom.), 7.15-7.05 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.44 (1H, td, CH-arom.), 7.68 (1H, dd, CH-arom.), 8.06 (1H, s, CH-arom.), 8.58 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 115: (2R)-1-{4-[3-(2-metoksifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
[0422] Alternativna faza 1 kako je opisana za primer 99 (reakcija sa NaH): (R)-1-(1-(2-((tertbutildimetilsilil)oksi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-on (1.6 mmol) i 2-metoksi-N-hidroksibenzimidoil hlorid; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 4-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-3-(2-metoksifenil)-1,2-oksazol-4-il)pirimidin (55%);
Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (88%).
[0423] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 446.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 3.38 (3H, s, OCH3), 4.21 (1H, dd, CH), 4.45-4.27 (2H, m, CH2), 6.89 (1H, d, CH-arom.), 6.95 (1H, d, CH-arom.), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.50 (1H, td, CH-arom.), 7.62 (1H, dd, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.), 8.53 (1H, br, CH-arom.), 9.10 (1H, s, CH-arom.).
Primer 116: 1-{4-[3-(2-metoksifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il} -2-metilpropan-2-ol
[0424] 2-ropanol derivat iz primera 115 (0.25 mmol) je konvertovan u odgovarajući propanon a zatim u odgovarajući 2-metil-2-propanol prema postupcima opisanim za primer 114. Oksidacija u 1-{4-[3-(2-metoksifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-on se postiže sa 83% prinosa;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 443.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.26 (6H, s, 2<∗>CH3), 2.24 (3H, s, CH3), 2.95 (1H, s, OH), 3.42 (3H, s, CH3), 5.17 (2H, s, CH2), 6.92 (1H, d, CH-arom.), 7.08 (1H, d, CH-arom.), 7.15 (1H, t, CH-arom.), 7.53 (1H, t, CH-arom.), 7.63 (1H, d, CH-arom.), 8.03 (1H, s, CH-arom.), 8.55 (1H, d, CH-arom.), 9.14 (1H, s, CH-arom.);
Tretiranje Grinjarom obezbeđuje naslovno jedinjenje u 10% prinosa.
[0425] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 459.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.24 (6H, s, 2xCH3), 3.42 (3H, s, OCH3), 4.28 (2H, s, CH2), 6.92 (1H, d, CH-arom.), 7.01 (1H, d, CH-arom.), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.53 (1H, td, CH-arom.), 7.62 (1H, dd, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.55 (1H, d, CH-arom.), 9.08 (1H, s, CH-arom.).
Primer 117: (2R)-1-{4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol
[0426] Alternativna faza 1 kako je opisana za primer 99 (reakcija sa NaH): (R)-1-(1-(2-((tertbutildimetilsilil)oksi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (3.0 mmol) i 2-hloro-3-metoksi-N-hidroksibenzimidoil hlorid; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobio 2-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-3-(2-hloro-3-metoksifenil)-1,2-oksazol-4-il)pirimidin (83%);
Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (77%).
[0427] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 479.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 3.85 (3H, s, OCH3), 4.21 (1H, dd, CH), 4.44-4.27 (2H, m, CH2), 6.97-6.89 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.09 (1H, t, CH-arom.), 7.57-7.52 (1H, m, CH-arom.), 8.04 (1H, s, CH-arom.), 8.55 (1H, s, CH-arom.).
Primer 118: 1- {4-[3 -(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol
[0428] Derivat 2-propanola iz primera 97 (1.6 mmol) je konvertovan u odgovarajući propanon a zatim u odgovarajući 2-metil-2-propanol prema postupcima opisanim za primer 114. Oksidacija u 1-
11
(4-(3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-on se postiže sa 67% prinosa;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 465.7;
<1>H NMR (CDCl3): δ 2.20 (3H, s, CH3), 5.14 (2H, s, CH2), 7.15-7.02 (2H, m, CH-arom.), 7.31-7.27 (1H, m, CH-arom.), 7.45-7.33 (1H, m, CH-arom.), 8.12 (1H, s, CH-arom.), 8.49 (2H, d, 2xCH-arom.).
[0429] Tretiranje Grinjarom obezbeđuje naslovno jedinjenje u 50% prinosa.
[0430] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 481.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.25 (6H, s, 2xCH3), 4.30 (2H, s, CH2), 7.09-7.00 (1H, m, CH-arom.), 7.15-7.09 (1H, m, CH-arom.), 7.31-7.24 (1H, m, CH-arom.), 7.44-7.34 (1H, m, CH-arom.), 8.04 (1H, br, CH-arom.), 8.48-8.42 (2H, m, 2xCH-arom.).
Primer 119: (2R)-1-{4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il }propan-2-ol
[0431] Faza 1: (R)-1-(1-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)propil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazo1-4-il)-2-(pirimidin-4-il)etan-1-on (2.0 mmol) i 2-hloro-3-metoksi-N-hidroksibenzimidoil hlorid; THF se koristi umesto DMF; reakcija se izvodi na 50°C; sirovi 4-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-hloro-3-metoksifenil)-1,2-oksazol-4-il)pirimidin (kvant.) se direktno koristi za O-desililaciju;
Faza 2, postupak opšte cikloadicije: Mešavina posle faze 2 se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (83%).
[0432] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 479.8;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.88 (3H, s, OCH3), 4.23 (1H, dd, CH), 4.49-4.29 (2H, m, CH2), 6.86 (1H, d, CH-arom.), 7.04-6.93 (2H, m, CH-arom.), 7.49 (1H, d, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (1H, br, CH-arom.), 9.06 (1H, s, CH-arom.).
Primer 120: 1-{4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol
[0433] Derivat 2-propanola iz primera 119 (0.25 mmol) je konvertovan u odgovarajući propanon a zatim u odgovarajući 2-metil-2-propanol prema postupcima opisanim za primer 114. Oksidacija u 1-{4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-on se postiže sa 76% prinosa, tretiranje Grinjarom obezbeđuje naslovno jedinjenje u 16%prinosa.
[0434] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 494.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.25 (6H, s, 2xCH3), 3.88 (3H, s, OCH3), 4.29 (2H, s, CH2), 6.85 (1H, d, CH-arom.), 7.03-6.95 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.49 (1H, d, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (1H, d, CH-arom.), 9.02 (1H, s, CH-arom.).
Primer 121: 4-{4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
[0435] Alternativna faza 1 kako je opisana za primer 99 (reakcija sa NaH): 1-(1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (0.6 mmol) i 2-hloro-3-metoksi-N-hidroksibenzimidoil hlorid; vreme reakcije: 20 h, uslovi reakcije dovode do simultane O-desililacije; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 3:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku žutog ulja (11%).
[0436] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 508.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.31 (6H, s, 2xCH3), 2.19-2.10 (2H, m, CH2), 3.91 (3H, s, OCH3), 4.56-4.44 (2H, m, CH2), 7.09-7.02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.37 (1H, t, CH-arom.), 8.02 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 122: 4-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il} -2-metilbutan-2-ol
[0437] Alternativna faza 1 kako je opisana za primer 99 (reakcija sa NaH): 1-(1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil} -5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (0.41 mmol) i 2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; vreme reakcije: 20 h, uslovi reakcije dovode do simultane O-desililacije; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i ponovo sa eluentom: naftni etar/etilacetat 1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku svetlo žutog ulja
11
(9%).
[0438] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 478.4;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2xCH3), 2.18-2.09 (2H, m, CH2), 4.55-4.46 (2H, m, CH2), 7.07 (1H, t, CH-arom.), 7.43-7.36 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.66-7.59 (1H, m, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 123: 4-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
[0439] Alternativna faza 1 kako je opisana za primer 99 (reakcija sa NaH): 1-(1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (0.41 mmol) i 2-hloro-6-fluoro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; vreme reakcije: 18 h, uslovi reakcije dovode do simultane O-desililacije; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i ponovo sa eluentom: CH2Cl2/MeOH 95:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (27%).
[0440] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 496.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.33 (6H, s, 2xCH3), 2.21-2.11 (2H, m, CH2), 4.57-4.47 (2H, m, CH2), 7.04 (1H, t, CH-arom.), 7.10 (1H, td, CH-arom.), 7.30-7.26 (1H, m, CH-arom.), 7.44-7.33 (1H, m, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.), 8.48 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 124: 4- {4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
[0441] Alternativna faza 1 kako je opisana za primer 99 (reakcija sa NaH): 1-(5-metil-1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (0.16 mmol) i 2-hloro-3-metoksi-N-hidroksibenzimidoil hlorid; vreme reakcije: 3 h, uslovi reakcije dovode do simultane O-desililacije; ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku žućkaste čvrste materije (24%).
11
[0442] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 454.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.28 (6H, s, 2xCH3), 2.07-1.98 (2H, m, CH2), 2.56 (3H, s, CH3), 3.89 (3H, s, OCH3), 4.34-4.22 (2H, m, CH2), 7.03 (1H, dd, CH-arom.), 7.08 (1H, t, CH-arom.), 7.22 (1H, dd, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-arom.), 8.59 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 125: 4-{4-[3-(2,6-dihloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
[0443] Alternativna faza 1 kako je opisana za primer 99 (reakcija sa NaH): 1-(5-metil-1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (0.04 mmol) i 2,6-dihloro-3-metoksi-N-hidroksibenzimidoil hlorid; vreme reakcije: 3 h, uslovi reakcije dovode do simultane O-desililacije; ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku crvenkastog ulja (15%).
[0444] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 488.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (6H, s, 2xCH3), 2.08-2.00 (2H, m, CH2), 2.62 (3H, s, CH3), 3.93 (3H, s, OCH3), 4.37-4.24 (2H, m, CH2), 6.96 (1H, d, CH-arom.), 7.04 (1H, t, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 8.25 (1H, s, CH-arom.), 8.55 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 126: 4-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
[0445] Alternativna faza 1 kako je opisana za primer 99 (reakcija sa NaH): 1-(5-metil-1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (0.1 mmol) i 2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; vreme reakcije: 1.5 h, uslovi reakcije dovode do simultane O-desililacije; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i ponovo eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (12%).
[0446] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 424.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (6H, s, 2xCH3), 2.08-2.00 (2H, m, CH2), 2.58 (3H, s, CH3), 4.33-4.26 (2H, m, CH2), 7.10 (1H, t, 2xCH-arom.), 7.42-7.31 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.65-7.56 (1H, m, CH-arom.), 8.11 (1H,
11
s, CH-arom.), 8.60 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 127: 4-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol
[0447] Alternativna faza 1 kako je opisana za primer 99 (reakcija sa NaH): 1-(5-metil-1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (0.1 mmol) i 2-hloro-6-fluoro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; vreme reakcije: 1.5 h, uslovi reakcije dovode do simultane O-desililacije; ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku narandžastog ulja (30%).
[0448] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 442.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.30 (6H, s, 2xCH3), 2.04 (2H, t, CH2), 2.60 (3H, s, CH3), 4.30 (2H, t, CH2), 7.14-7.02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.25-7.19 (1H, m, CH-arom.), 7.41-7.30 (1H, m, CH-arom.), 8.22 (1H, s, CH-arom.), 8.56 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 128: 4-(4-{3-[3-(benziloksi)-2-hlorofenil]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
[0449] Alternativna faza 1 kako je opisana za primer 99 (reakcija sa NaH): 1-(1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (2.5 mmol) i 3-(benziloksi)-2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; vreme reakcije: 3 h, uslovi reakcije dovode do simultane O-desililacije; ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku narandžastog ulja (12%).
[0450] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 584.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.25 (6H, s, 2xCH3), 2.15-2.02 (2H, m, CH2), 4.51-4.38 (2H, m, CH2), 5.11 (2H, s, OCH2), 7.07-6.97 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.42-7.16 (7H, m, 7xCH-arom.), 7.96 (1H, s, CH-arom.), 8.45
11
(2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 129: 2-hloro-3 - {5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol
[0451] Benziloksi derivat iz primera 128 (0.9 mmol) se rastvori u izopropanolu/etilacetatu (1:1; 6 ml) i dodaje se Pd/C (10%; 0.3 ekv.). Atmosfera unutar suda se zameni vodonikom i mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Pd/C se filtrira preko celita, filtrat se koncentruje do suva pod smanjenim pritiskom a zatim u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku svetlo braonkaste čvrste materije (83%).
[0452] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 494.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.66 (6H, s, 2xCH3), 2.54-2.44 (2H, m, CH2), 4.90-4.81 (2H, m, CH2), 7.41 (1H, t, CH-arom.), 7.55-7.45 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.64 (1H, q, CH-arom.), 8.40-8.32 (2H, m, CH-arom. i OH), 8.87 (2H, d, 2xCH-arom.).
2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol
[0453] Alternativna faza 1 kako je opisana za primer 99 (reakcija sa NaH): 1-(5-metil-1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-1H-pirazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)etan-1-on (0.75 mmol) i 3-(benziloksi)-2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; vreme reakcije: 1.5 h, uslovi reakcije dovode do simultane O-desililacije; ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5) da bi se dobio 4-(4-{3-[3-(benziloksi)-2-hlorofenil]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol u 22% prinosa;
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 530.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.46 (6H, s, 2x CH3), 2.21 (2H, m, CH2), 2.74 (3H, s, CH3), 4.46 (2H, m, CH2), 5.33 (2H, s, CH2), 7.23 (1H, d, CH-arom.), 7.38-7.62 (8H, m, CH-arom.), 8.27 (1H, s, CH-arom.), 8.76 (2H, d, CH-arom.).
[0454] Derivat benziloksija je O-debenzilisan u skladu sa protokolom opisanim za primer 129, čime se
11
obezbeđuje naslovno jedinjenje u obliku žućkaste čvrste materije (sirov 96%).
[0455] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 440.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.29 (6H, s, 2x CH3), 2.35 (2H, m, CH2), 2.58 (3H, s, CH3), 4.28 (2H, m, CH2), 5.33 (2H, s, CH2), 7.06-7.17 (4H, m, CH-arom.), 8.09 (1H, s, CH-arom.), 8.62 (2H, d, CH-arom.).
metil (S)-3-(2-hloro-3-hidroksifenil)-5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilatalternativa
[0456] Faza 1 kako je opisana za primer 99 (reakcija sa NaH): metil 3-{1-[(2S)-2-[(tertbutildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-3-oksopropanoat (1.5 mmol) i 3-(benziloksi)-2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; vreme reakcije: 1.5 h; ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5) da bi se dobio metil 3-[3-(benziloksi)-2-hlorofenil]-5-{1-[(2S)-2-[(tertbutildimetilsilil)oksi]propil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat u 27% prinosa.
[0457] Derivat benziloksija se O-debenziliše u skladu sa protokolom opisanim za primer 129, čime se obezbeđuje naslovno jedinjenje u obliku žućkaste čvrste materije (sirov 96%).
[0458] Naslovno jedinjenje se sintetiše konačnom O-desililacijom prema alternativnoj fazi 2 prethodno opisanoj u primeru 103 (upotrebom TBAF) (15%): Ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
Primer 130: 3-(4-(3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(ciklopropoksimetil)izoksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)-1 -metilciklobutan-1 -ol (syn-konfiguracija)
[0459] Faza 1: etil 3-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-oksopropanoat (syn-konfiguracija) (0.25 mmol) i 2-hloro-3-metoksi-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 65°C; ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 9:1) da bi se dobio etil 3-(2-hloro-3-metoksifenil)-5-{1-[3-[(tertbutildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn-konfiguracija) (72%);
12
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 614.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.13 (6H, s, 2xCH3), 0.91 (9H, s, 3xCH3), 0.99 (3H, t, CH3), 1.26 (3H, s, CH3), 2.68-2.54 (2H, m, CH2), 3.03-2.91 (2H, m, CH2), 3.95 (3H, s, OCH3), 4.08 (2H, q, OCH2), 4.56 (1H, kvint, CH), 7.14-7.05 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 7.96 (1H, s, CH-arom.).
[0460] Faza 2: Konverzija etil estarske grupe u ciklopropoksimetilsku jedinicu je postignuta prema prethodno opisanim opštim postupcima za sintezu 4-alkoksimetil izoksazola:
- LiAlH4redukcija etil 3-(2-hloro-3-metoksifenil)-5-{1-[3-[(tertbutildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilata (syn-konfiguracija) (0.18 mmol) da bi se dobio [5-(1-{3-[(tertbutildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-(trfluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-hloro-3-metoksifenil)-1,2-oksazol-4-il]metanol (syn-konfiguracija) u obliku svetlo žutog ulja (kvant.).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 572.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.13 (6H, s, 2x CH3), 0.92 (9H, s, tBu), 1.48 (3H, s, CH3), 1.72 (1H, s, OH), 1.85 (2H, m, CH2), 3.88 (2H, s, CH2), 3.96 (3H, s, CH3), 4.42 (2H, s, CH2), 4.56 (1H, s, CH), 7.09 (2H, m, CH-arom.), 7.36 (1H, t, CH-arom.), 8.94 (1H, s, CH-arom.).
- Sinteza bromometil-izoksazola prema postupku A (Et2O, 20 min) da bi se dobio 4-(bromometil)-5-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3 -(2-hloro-3 -metoksifenil)-1,2-oksazol (syn-konfiguracija) u obliku žutog ulja (kvant.)
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 634.0;
- Sinteza 4-ciklopropoksimetil-izoksazola prema postupku C (upotrebom ciklopropanola) da bi se dobio 5-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol (syn-konfiguracija) u obliku svetlo žutog ulja (35%). Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 612.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.13 (6H, s, 2×CH3), 0.35-0.24 (4H, m, 2×CH2), 0.91 (9H, s, 3×CH3), 1.48 (3H, s, CH3), 2.68-2.56 (2H, m, CH2), 3.03-2.88 (2H, m, CH2), 3.16-3.05 (1H, m, CH), 3.97 (3H, s, OCH3), 4.28 (2H, s, OCH2), 4.57 (1H, kvint, CH), 7.39-6.82 (3H, m,3xCH-arom.), 7.86 (1H, s, CH-arom.).
[0461] Faza 3: naslovno jedinjenje se sintetiše konačnom O-desililacijom prema alternativnoj fazi 2 prethodno opisanoj u primeru 103 (upotrebom TBAF): Ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5 i ponovo sa eluentom: naftni etar/etilacetat 4:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku narandžastog ulja (12%).
[0462] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 498.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.30 (4H, m, 2x CH2), 1.50 (3H, s, CH3), 2.80 (4H, m, 2x CH2), 3.11 (1H, m, CH), 3.97 (3H, s, CH3), 4.27 (2H, s, CH2), 4.72 (1H, kvint., CH), 7.08 (2H, d, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 7.89 (1H, s, CH-arom.).
Primer 131: etil 3-(2-hloro-3-metoksifenil)-5-{1-[3-hidroksi-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn-konfiguracija)
[0463] Intermedijarno jedinjenje posle faze 1, primer 130, etil 3-(2-hloro-3-metoksifenil)-5-{1-[3-[(tertbutildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn-konfiguracija), se O-desililiše prema alternativnoj fazi 2 prethodno opisanoj u primeru 103 (upotrebom TBAF): ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku narandžastog ulja (72%).
[0464] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 500.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.49 (3H, s, CH3), 2.81 (4H, m, 2x CH2), 2.95 (3H, s, CH3), 4.08 (2H, q, CH2), 4.72 (1H, m, CH), 7.09 (2H, m, CH-arom.), 7.35 (1H, t, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom).
Primer 132: etil 3-(2-hloro-3-metoksifenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il] -1 ,2-oksazol-4-karboksilat
[0465] Faza 1: etil 3-(1-{3-metil-3-[(trimetilsilil)oksi]butil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-oksopropanoat (0.80 mmol) i 2-hloro-3-metoksi-N-ksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 65°C; uslovi reakcije dovode do simultane O-desililacije; ostatak se prečisti prep. TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku narandžastog ulja (19%);
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 502.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.00 (3H, t, CH3), 1.32 (6H, s,2x CH3), 2.14 (2H, m, CH2), 3.95 (3H, s, CH3), 4.08 (2H, q, CH2), 4.52 (2H, m, CH2), 7.09 (2H, m, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.).
Jedinica građe za sintezu iz primera 150 i 151: 2-hloro-3-[4-(metoksimetil)-5-{1-[3-[(tertbutildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1 ,2-oksazol-3-il]fenol (syn-konfiguracija)
[0466] Faza 1: etil 3-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-oksopropanoat (syn-konfiguracija) (0.18 mmol) i 3-(benziloksi)-2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 65°C; ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 100:1) da bi se dobio etil 3-[3-(benziloksi)-2-hlorofenil]-5-{1-[3-[(tertbutildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il} -1 ,2-oksazol-4-karboksilat (syn-konfiguracija) u obliku bezbojnog ulja (64%);
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 690.4;
<1>H-NMR (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.97 (s,<1>H pirazol-H), 7.49-7.29 (m, 6H, benzil-H), 7.11 (d, 2H,<3>J = 7.9, benzil-H), 5.22 (s, 2H, CH2), 4.62-4.51 (m, 1H, CH), 4.08 (q, 2H,<3>J = 7.1, OCH2CH3), 3.01-2.94 (m, 2H, CH2), 2.64-2.58 (m, 2H, CH2), 1.48 (s, 3H, CH3), 0.98 (t, 3H,<3>J = 7.1, OCH2CH3), 0.92 (s, 9H, C(CH3)3), 0.13 (s, 6H, CH3).
[0467] Faza 2: Konverzija etil estarske grupe u metoksimetilnu jedinicu se postiže prema opštim postupcima za sintezu 4-alkoksimetil izoksazola prethodno opisanom:
- LiAlH4redukcija etil 3-[3-(benziloksi)-2-hlorofenil]-5- {1-[3-[(tertbutildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilata (syn-konfiguracija) (0.12 mmol) da bi se dobio {3-[3-(benziloksi)-2-hlorofenil]-5-{1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}1,2-oksazol-4-il}metanol (syn-konfiguracija) u obliku bezbojnog ulja (83%).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 648.4;
- Sinteza metoksimetil-izoksazola prema postupku A (MeI) da bi se dobio 3-[3-(benziloksi)-2-hlorofenil]-4-(metoksimetil)-5- {1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol (syn-konfiguracija) u obliku bezbojnog ulja (32%) Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 662.5;
<1>H-NMR (CDC13, J [Hz]): δ = 7.88 (s,<1>H pirazol-H), 7.50-7.32 (m, 6H, benzil-H), 7.11 (d, 2H,<3>J = 8.0, benzil-H), 5.22 (s, 2H, CH2), 4.63-4.52 (m, 1H, CH), 4.21 (s, 2H, CH2), 3.15 (s, 3H, OCH3), 3.00-2.93 (m, 2H, CH2), 2.65-2.59 (m, 2H, CH2), 1.49 (s, 3H, CH3), 0.92 (s, 9H, C(CH3)3), 0.14 (s, 6H, CH3).
[0468] Faza 3: naslovno jedinjenje se sintetiše konačnom O-debenzilacijom u skladu sa protokolom opisanim za primer 129, čime se obezbeđuje naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja nakon prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 7:3) (51%);
12
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 572.1.
Jedinica građe za sintezu iz primera 152 i 153: 2-hloro-3 -[4-(metoksimetil)-5 - {1 - [3 - [(tertbutildimetilsilil)oksi]-3 -metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-3-il]fenol (anti-konfiguracija)
[0469] Faza 1: etil 3-(1-{3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutill-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-oksopropanoat (anti-konfiguracija) (0.28 mmol) i 3-(benziloksi)-2-hloro-N-hidroksibenzimidoil hlorid; reakcija se izvodi na 60°C; ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 100:1) da bi se dobio etil 3-[3-(benziloksi)-2-hlorofenil]-5-{1-[3-[(tertbutildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (anti-konfiguracija) u obliku bezbojnog ulja (83%);
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 690.4;
<1>H-NMR (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.96 (s, 1H pirazol-H), 7.49-7.29 (m, 6H, benzil-H), 7.11 (d, 2H,<3>J = 8.2, benzil-H), 5.22-5.17 (m, 3H, CH, CH2), 4.08 (q, 2H,<3>J = 7.1, OCH2CH3), 2.81-2.74 (m, 2H, CH2), 2.68-2.61 (m, 2H, CH2), 1.52 (s, 3H, C H3), 0.99 (t, 3H,<3>J = 7.1, OCH2CH3), 0.93 (s, 9H, C(CH3)3), 0.14 (s, 6H, CH3).
[0470] Faza 2: Konverzija etil estarske grupe u metoksimetilnu jedinicu se postiže prema opštim prethodno opisanim postupcima za sintezu 4-alkoksimetil izoksazola:
- LiAlH4redukcija etil 3-[3-(benziloksi)-2-hlorofenil]-5-{1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilata (syn-konfiguracija) (0.23 mmol) da bi se dobio {3-[3-(benziloksi)-2-hlorofenil]-5-{1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metiliclobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il}metanol (anti-konfiguracija) u obliku sivkastog ulja (73%).
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 648.4;
- Sinteza metoksimetil-izoksazola prema postupku A (MeI) da bi se dobio 3-[3-(benziloksi)-2-hlorofenil]-4-(metoksimetil)-5-{1-[3-[(tertbutildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol (anti-konfiguracija) u obliku bezbojnog ulja (37%)
Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 662.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.14 (6H, s, 2×CH3), 0.93 (9H, s, 3×CH3), 1.51 (3H, s, CH3), 2.84-2.53 (4H, m, 2×CH2), 3.15 (3H, s, OCH3), 4.20 (2H, s, OCH2), 5.22 (2H, s, OCH2), 7.18-7.07 (2H, d, 2xCH-arom.), 7.55-7.28 (6H, 6xCH-arom.), 7.87 (1H, s, CH-arom.).
[0471] Faza 3: naslovno jedinjenje se sintetiše konačnom O-debenzilacijom u skladu sa protokolom opisanim za primer 129, čime se obezbeđuje naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja nakon prečišćavanja prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 7:3) (56%).
[0472] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 572.4.
Jedinica građe za sintezu primera 154 do 160: 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H -pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-hlorobenzojeva kiselina [0473] Faza 1: 1-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-2-(pirimidin-4-il)etan-1-on (1.0 mmol) i metil 2-hloro-3-(hloro(hidroksiimino)metil)benzoat; reakcija se izvodi na 60°C; ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 100:1) da bi se dobio metil 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-hlorobenzoat(43%);
Faza 2: estarska grupa se saponifikuje u etanolu (8 mL/mmol) i vod. NaOH (2.0 M; 8 mL/mmol) i zagreva se do 60°C tokom 1 h. a zatim se zakiseli dodavanjem vod. HCl (1.0 M). Dobijena suspenzija se podeli između CH2Cl2i vode, kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom da bi se dobila sirova karboksilna kiselina, koja se kao takva koristi u daljim konverzijama.
Jedinica građe za sintezu iz primera 161 do 165: 3-(5- {1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-metoksibenzojeva kiselina [0474] Faza 1: 1-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-2-(pirimidin-4-il)etan-1-on (1.0 mmol) i metil 3-(hloro(hidroksiimino)metil)-2-metoksibenzoat; reakcija se izvodi na 60°C; ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent:
CH2Cl2/MeOH 100:1) da bi se dobio metil 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-metoksibenzoat (37%);
12
Faza 2: estarska grupa se saponifikuje u etanolu (8 mL/mmol) i vod. NaOH (2.0 M; 8 mL/mmol) i zagreva se do 60°C tokom 1 h. a zatim se zakiseli dodavanjem vod. HCl (1.0 M). Dobijena suspenzija se podeli između CH2Cl2i vode, kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom da bi se dobila sirova karboksilna kiselina, koja se kao takva koristi u daljim konverzijama.
Jedinica građe za sintezu iz primera 166 i 167: 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-benzojeva kiselina
[0475] Faza 1: 1-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il-2-(pirimidin-4-il)etan-1-on (1.0 mmol) i metil 3-(hloro(hidroksiimino)metil)benzoat; reakcija se izvodi na 60°C; ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 100:1) da bi se dobio metil 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-benzoat (41%);
Faza 2: estarska grupa se saponifikuje u etanolu (8 mL/mmol) i vod. NaOH (2.0 M; 8 mL/mmol) i zagreva do 60°C tokom 1 h a zatim se zakiseli dodavanjem vod. HCl (1.0 M). Dobijena suspenzija se podeli između CH2Cl2i vode, kombinovani organski slojevi se osuše preko MgSO4, rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom da bi se dobila sirova karboksilna kiselina, koja se kao takva koristi u daljim konverzijama.
Opšti postupak za aminoalkilaciju fenolne grupe
[0476]
A) Odgovarajući derivat fenola (1.0 ekv.) se rastvori u DMF (15 mL/mmol) i dodaje se K2CO3(3.5 ekv.), nakon čega sledi odgovarajući aminoalkil halogenid (2.0 ekv.). Mešavina se umešava na označenoj temperaturi tokom 18 h a zatim se razblaži sa CH2Cl2i ekstrahuje vodom i slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti via prep. TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
12
B) Mitsunobu reakcija: odgovarajući derivat fenola (1.0 ekv.), PPh3(1.5 ekv.) i odgovarajući alkohol (1.5 ekv.) se rastvore u THF (15 mL/mmol), i mešavina se ohladi do 0°C. Dodaje se diizopropil azodikarboksilat (DIAD; 1.5 ekv.) i mešavina se umešava na 0°C tokom 30 min na sobnoj temperaturi tokom naznačenog vremena, a zatim se razblaži sa CH2Cl2i ekstrahuje vodom i slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti via prep. TLC na silikagelu (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
Primer 133: 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
[0477] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (primer 129) (0.09 mmol) i N-(2-hloroetil)morfolin hidrohlorid se koriste u postupku A, reakciona temperatura 50°C, da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku narandžastog ulja (14%).
[0478] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 607.5;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2×CH3), 2.19-2.09 (2H, m, CH2), 2.68-2.57 (4H, m, 2×CH2), 2.90-2.79 (2H, m, CH2), 3.78-3.65 (4H, m, 2×CH2), 4.24-4.16 (2H, m, CH2), 4.56-4.44 (2H, m, CH2), 7.09-7.03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.25-7.21 (1H, m, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 134: 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
[0479] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (primer 129) (0.09 mmol) i 2-hloro-N,N-dimetiletilamin se koriste u postupku A, reakciona temperatura 50°C, da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku braonkastog ulja (8%).
[0480] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 565.5;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2×CH3), 2.19-2.09 (2H, m, CH2), 2.37 (6H, s, 2×CH3), 2.82 (2H, t, CH2),
12
4.18 (2H, t, CH2), 4.56-4.45 (2H, m, CH2), 7.09-7.03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.25-7.21 (1H, m, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2×CH-arom.).
Primer 135: 4-[4-(3- {2-hloro-3-[2-(pirolidin-1-il)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
[0481] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidm-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (primer 129) (0.09 mmol) i 1-(2-hloroetil)pirolidin se koriste u postupku A, reakciona temperatura 50°C, da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku braonkastog ulja (5%).
[0482] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 591.5;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2×CH3), 1.96-1.88 (6H, m, 3×CH2), 2.18-2.10 (2H, m, CH2), 3.01-2.89 (2H, m, CH2), 3.22-3.12 (2H, m, CH2), 4.39-4.29 (2H, m, CH2), 4.54-4.46 (2H, m, CH2), 7.09-7.03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.25-7.21 (1H, m, CH-arom.), 7.35 (1H, t, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 136: 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
[0483] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (primer 129) (0.09 mmol) i 1-(2-hloroetil)-4-metilpiperazin se koriste u postupku A, reakciona temperatura 100°C, da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku braonkastog ulja (6%).
[0484] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 620.5;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.31 (6H, s, 2×CH3), 2.19-2.08 (2H, m, CH2), 2.31 (3H, s, CH3), 2.55-2.45 (4H, m, 2×CH2), 2.70-2.64 (4H, m, 2×CH2), 2.85 (2H, t, CH2), 4.18 (2H, t, CH2), 4.55-4.46 (2H, m, CH2), 7.09-7.03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.25-7.21 (1H, m, CH-arom.), 7.33 (1H, t, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-
12
arom.), 8.51 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 137: 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(dietilamino)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
[0485] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (primer 129) (0.09 mmol) i 2-hloro-N,N-dietiletilamin se koriste u postupku A, reakciona temperatura 50°C, da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku narandžastog ulja (13%).
[0486] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 593.5;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.38-1.29 (12H, m, 4×CH3), 2.19-2.08 (2H, m, CH2), 3.20-3.07 (4H, m, 2×CH2), 3.41-3.33 (2H, m, CH2), 4.59-4.46 (4H, m, 2×CH2), 7.11-7.04 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.26-7.21 (1H, m, CH-arom.), 7.36 (1H, t, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.), 8.53 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 138: 4-[2-(2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il)fenoksi)etil]-tiomorfolin-1,1-dion
[0487] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (primer 129) (0.06 mmol) i 4-(2-hidroksietil)tiomorfolin-1,1-dion se koriste u postupku B (18 h); dodatno prečišćavanjem drugom prep. TLC (eluent: naftni etar/etilacetat 3:7) obezbeđuje naslovno jedinjenje u obliku sivkastog ulja (6%).
[0488] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 655.4;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2×CH3), 2.19-2.10 (2H, m, CH2), 3.11-2.99 (6H, m, 3×CH2), 3.27-3.15 (4H, m, 2×CH2), 4.23-4.14 (2H, m, CH2), 4.56-4.45 (2H, m, CH2), 7.11-7.00 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.29-
12
7.26 (1H, m, CH-arom.), 7.36 (1H, t, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.53 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 139: 4-(4-{3-[2-hloro-3-(2-{2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il}etoksi)fenil]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
[0489] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (primer 129) (0.08 mmol) i 6-(2-hloroetil)-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan se koriste u postupku A, reakciona temperatura 70°C, da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku braonkastog ulja (15%).
[0490] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 619.5;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2×CH3), 2.18-2.11 (2H, m, CH2), 2.83 (2H, t, CH2), 3.52 (4H, s, 2×CH2), 4.06 (2H, t, CH2), 4.55-4.47 (2H, m, CH2), 4.71 (4H, s, 2×CH2), 7.00 (1H, dd, CH-arom.), 7.07 (1H, t, CH-arom.), 7.23 (1H, dd, CH-arom.), 7.33 (1H, t, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 140: 4-[4-(3- {2-hloro-3-[3-(dimetilamino)propoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
[0491] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (primer 129) (0.2 mmol) i 3-dimetilamino-1-propil hlorid se koriste u postupku A, reakciona temperatura 60°C, da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku žutog ulja (49%).
[0492] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 578.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.31 (6H, s, 2×CH3), 2.07-1.95 (2H, m, CH2), 2.18-2.08 (2H, m, CH2), 2.27 (6H, s, 2×CH3), 2.51 (2H, t, CH2), 4.11 (2H, t, CH2), 4.56-4.44 (2H, m, CH2), 7.10-7.02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.22 (1H, dd, CH-arom.), 7.33 (1H, t, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.).
1
Primer 141: 4-[3-(2-hloro-3- {5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenoksi)propil]-tiomorfolin-1,1-dion
[0493] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (primer 129) (0.06 mmol) i 4-(3-hidroksipropil)tiomorfolin-1,1-dion se koriste u postupku B (2 h); naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku žute čvrste materije (6%).
[0494] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 669,2
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2×CH3), 2.02-1.94 (2H, m, CH2), 2.18-2.10 (2H, m, CH2), 2.72 (2H, t, CH2), 3.05-2.98 (8H, m, 4×CH2), 4.12 (2H, t, CH2), 4.54-4.47 (2H, m, CH2), 7.10-7.02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.26-7.21 (1H, m, CH-arom.), 7.35 (1H, t, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 142: 4-[4-(3-{2-hloro-3-[3-(pirolidin-1-il)propoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
[0495] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (primer 129) (0.2 mmol) i 1-(3-hloropropil)pirolidin se koriste u postupku A, reakciona temperatura 60°C, druga prep. TLC (eluent: CHCl3/MeOH/vod. NH380:9:1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku žutog ulja (9%).
[0496] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 605.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.33 (6H, s, 2×CH3), 2.12-2.05 (4H, m, 2×CH2), 2.21-2.12 (2H, m, CH2), 2.47-2.33 (2H, m, CH2), 3.30-3.09 (6H, m, 3×CH2), 4.30-4.11 (2H, m, CH2), 4.58-4.46 (2H, m, CH2), 7.10-6.96 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.), 8.47 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 143: 4-[4-(3- {2-hloro-3-[3-(dietilamino)propoksi]fenil}-4-(pinmidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
[0497] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (primer 129) (0.2 mmol) i 3-dietilamino-1-propanol se koriste u
1 1
postupku B (1.5 h); naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku žute čvrste materije (22%).
[0498] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 607.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.09 (6H, t, 2×CH3), 1.31 (6H, s, 2×CH3), 2.09-2.00 (2H, m, CH2), 2.19-2.09 (2H, m, CH2), 2.72-2.60 (2H, m, CH2), 2.84-2.72 (2H, m, CH2), 4.12 (2H, t, CH2), 4.56-4.45 (2H, m, CH2), 7.09-7.02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.23 (1H, dd, CH-arom.), 7.33 (1H, t, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 144: 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(dietilamino)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
[0499] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (0.08 mmol) i 2-hloro-N,N-dietiletilamin se koriste u postupku A, reakciona temperatura 50°C, da bi se dobilo naslovno jedinjenje u 21 % prinosa.
[0500] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 539.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.08 (6H, t, 2×CH3), 1.28 (6H, s, 2×CH3), 2.08-1.97 (2H, m, CH2), 2.56 (3H, s, CH3), 2.70 (4H, q, 2×CH2), 2.96 (2H, t, CH2), 4.17 (2H, t, CH2), 4.34-4.24 (2H, m, CH2), 7.03 (1H, dd, CH-arom.), 7.08 (1H, t, CH-arom.), 7.20 (1H, dd, CH-arom.), 7.31 (1H, t, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 145: 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
[0501] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (0.16 mmol) i 2-hloro-N,N-dimetiletilamin se koriste u postupku A, reakciona temperatura 50°C, da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku svetlo žutog ulja (11%).
[0502] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 511.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.29 (6H, s, 2×CH3), 2.08-1.98 (2H, m, CH2), 2.37 (6H, s, 2×CH3), 2.57 (3H, s, CH3), 2.81 (2H, t, CH2), 4.16 (2H, t, CH2), 4.33-4.24 (2H, m, CH2), 7.12-7.00 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.22 (1H,
1 2
dd, CH-arom.), 7.32 (1H, t, CH-arom.), 8.07 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 146: 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(pirolidin-1-il)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
[0503] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (0.16 mmol) i 1-(2-hloroetil)pirolidin se koriste u postupku A, reakciona temperatura 50°C, da bi se dobilo naslovno jedinjenje nakon druge prep. TLC (eluent: CH2Cl2/MeOH 9:1) u obliku svetlo žutog ulja (8%).
[0504] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 537.1;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.29 (6H, s, 2×CH3), 1.86-1.76 (4H, m, 2×CH2), 2.07-1.99 (2H, m, CH2), 2.57 (3H, s, CH3), 2.75-2.66 (4H, m, 2×CH2), 2.98 (2H, t, CH2), 4.21 (2H, t, CH2), 4.33-4.25 (2H, m, CH2), 7.04 (1H, dd, CH-arom.), 7.08 (1H, t, CH-arom.), 7.21 (1H, dd, CH-arom.), 7.32 (1H, t, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 147: 4-[4-(3- {2-hloro-3-[3-(dietilamino)propoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol
[0505] 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (0.08 mmol) i 3-dietilamino-1-propanol se koriste u postupku B (1.5 h); naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku svetlo žutog ulja (22%).
[0506] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 553.2;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.13 (6H, t, 2×CH3), 1.29 (6H, s, 2×CH3), 2.07-1.98 (2H, m, CH2), 2.16-2.07 (2H, m, CH2), 2.57 (3H, s, CH3), 2.73 (4H, q, 2×CH2), 2.82 (2H, t, CH2), 4.11 (2H, t, CH2), 4.32-4.23 (2H, m, CH2), 7.02 (1H, dd, 2xCH-arom.), 7.09 (1H, t, CH-arom.), 7.20 (1H, dd, CH-arom.), 7.31 (1H, t, CH-arom.),
1
8.08 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (2H, d, 2xCH-arom.).
Primer 148: metil 3-{2-hloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0507] Metil (S)-3-(2-hloro-3-hidroksifenil)-5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat (0.06 mmol) i N-(2-hloroetil)morfolin hidrohlorid se koriste u postupku A, reakciona temperatura 50°C, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (24%).
[0508] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 559.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 2.69 (4H, br, 2×CH2), 2.93 (2H, t, CH2), 3.63 (3H, s, OCH3), 3.76 (4H, t, 2×CH2), 4.30-4.19 (3H, m, CH i CH2), 4.46-4.30 (2H, m, CH2), 7.14-7.06 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.33 (1H, t, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.).
Primer 149: metil 3-{2-hloro-3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat
[0509] Metil (S)-3-(2-hloro-3-hidroksifenil)-5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izoksazol-4-karboksilat (0.06 mmol) i 2-hloro-N,N-dimetiletilamin se koriste u postupku A, reakciona temperatura 50°C, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (19%).
[0510] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 517.3;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 2.92 (6H, s, 2×CH3), 3.48 (2H, t, CH2), 3.63 (3H, s, OCH3), 4.24 (1H, dd, CH), 4.47-4.31 (2H, m, CH2), 4.60 (2H, t, CH2), 7.19-7.11 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.38 (1H, t, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.).
Primer 150: 3-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-l-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
1 4
[0511] 2-hloro-3-[4-(metoksimetil)-5-{1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-3-il]fenol (syn-konfiguracija) (0.03 mmol) i N-(2-hloroetil)morfolin hidrohlorid se koriste u postupku A, reakciona temperatura 50°C; nakon standardne izvedbe, sirov materijal se sakupi u THF (0.5 mL) i tretira sa TBAF (1 M u THF; 1.1 ekv.) na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom i naslovno jedinjenje se izoluje iz prep. TLC (eluent: CH2Cl2(MeOH/vod. NH3100:10:1) u obliku svetlo žutog ulja (56%).
[0512] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 571.4;
<1>H-NMR (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.90 (s, 1H pirazol-H), 7.35-7.29 (m, 1H, benzil-H), 7.11-7.06 (m, 2H, benzil-H), 4.77-4.67 (m, 1H, CH), 4.25-4.19 (m, 4H, CH2, RCH2OCH3), 3.75-3.72 (m, 4H, morfolino-H), 3.15 (s, 3H, RCH2OCH3), 2.91-2.72 (m, 6H, 3 × CH2), 2.66-2.63 (m, 4H, morfolino-H), 1.49 (s, 3H CH3).
Primer 151: 3-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-metilciklobutan-1-ol (syn-konfiguracija)
[0513] 2-hloro-3-[4-(metoksimetil)-5-{1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-3-il]fenol (syn-konfiguracija) (0.03 mmol) i 2-hloro-N,N-dimetiletilamin se koriste u postupku A, reakciona temperatura 45°C; nakon standardne izvedbe, sirovi materijal se sakupi u THF (0.5 mL) i tretira sa TBAF (1 M u THF; 1.1 ekv.) na sobnoj temperaturi tokom 3.5 h. Rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom i naslovno jedinjenje se izoluje iz prep. TLC (eluent: CH2Cl2(MeOH/vod. NH3100:10:1) u obliku bezbojnog ulja (48%).
[0514] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 529.50;
<1>H-NMR (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.91 (s, 1H pirazol-H), 7.35-7.29 (m, 1H, benzil-H), 7.11-7.06 (m, 2H, benzil-H), 4.77-4.67 (m, 1H, CH), 4.22-4.18 (m, 4H, CH2, RCH2OCH3), 3.15 (s, 3H, RCH2OCH3), 2.88-2.72 (m, 6H, 3 × CH2), 2.39 (s, 6H, N(CH3)2), 1.49 (s, 3H CH3).
Primer 152: 3-[4-(3- {2-hloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-metilciklobutan-1-ol (anti-konfiguracija)
[0515] 2-hloro-3-[4-(metoksimetil)-5-{1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-3-il]fenol (anti-konfiguracija) (0.02 mmol) i N-(2-hloroetil)morfolin hidrohlorid se koriste u postupku A, reakciona temperatura 50°C; nakon
1
standardne izvedbe, sirov materijal se sakupi u THF (0.5 mL) i tretira sa TBAF (1 M u THF; 1.1 ekv.) na sobnoj temperaturi tokom 4.5 h. Rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom i naslovno jedinjenje se izoluje iz prep. TLC (eluent: CH2Cl2(MeOH/vod. NH3100:10:1) u obliku svetlo žutog ulja (60%).
[0516] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 571.3;
<1>H-NMR (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.87 (s,<1>H pirazol-H), 7.35-7.29 (m, 1H, benzil-H), 7.12-7.06 (m, 2H, benzil-H), 5.32-5.21 (m, 1H, CH), 4.25-4.19 (m, 4H, CH2, RCH2OCH3), 3.75-3.72 (m, 4H, morfolino-H), 3.15 (s, 3H, RCH2OCH3), 2.91-2.80 (m, 4H, 2 × CH2), 2.68-2.61 (m, 6H, CH2, morfolino-H), 1.55 (s, 3H CH3).
Primer 153: 3-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-metilciklobutan-1-ol (anti-konfiguracija)
[0517] 2-hloro-3-[4-(metoksimetil)-5-{1-[3-[(tert-butildimetilsilil)oksi]-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-3-il]fenol (anti-konfiguracija) (0.03 mmol) i 2-hloro-N,N-dimetiletilamin se koriste u postupku A, reakciona temperatura 50°C; nakon standardne izvedbe, sirov materijal se sakupi u THF (0.5 mL) i tretira sa TBAF (1 M u THF; 1.1 ekv.) na sobnoj temperaturi tokom 3.5 h. Rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom i naslovno jedinjenje se izoluje iz prep. TLC (eluent: CH2Cl2/MeOH/vod. NH3100:10:1) u obliku svetlo žutog ulja (87%).
[0518] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 529.30;
<1>H-NMR (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.87 (s, 1H pirazol-H), 7.35-7.29 (m, 1H, benzil-H), 7.11-7.06 (m, 2H, benzil-H), 5.31-5.21 (m, 1H, CH), 4.23-4.19 (m, 4H, CH2, RCH2OCH3), 3.15 (s, 3H, RCH2OCH3), 2.87-2.80 (m, 2H, CH2), 2.68-2.60 (m, 2H, CH2), 2.40 (s, 6H, N(CH3)2), 1.55 (s, 3H, CH3).
Postupak opšte za sintezu izoksazol-3-il-benzamida
[0520] Ili 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-hlorobenzojeva kiselina (primeri 154 do 160), 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tertbutildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il} -4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-metoksibenzojeva kiselina (primeri 161 do 165), ili 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-
1
5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-benzojeva kiselina (primeri 166 i 167) (0.15 mmol), odgovarajući amin (1.8 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol (1.5 ekv.) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI; 1.7 ekv.) se rastvore u 1 mL suvog DMF. Dodaje se N-metilmorfolin (10. ekv.) i mešavina se umešava na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Mešavina se podeli između zasićen vod. NH4Cl-rastvora i CH2Cl2, kombinovani organski slojevi se operu vodom i slanim rastvorom i osuše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Proizvod prečišćavanje se postiže prep. TLC na silikagelu (eluent: naftni etar/etilacetat 1:1; po potrebi, second prep. TLC, diluent: CH2Cl2/MeOH 98:2).
[0521] Konačna O-desililacija benzamida se postiže u THF (0.5 mL) sa TBAF (1 M u THF; 1.1 ekv.) na sobnoj temperaturi tokom 3.5 h. Rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom i naslovno jedinjenje se izoluje iz prep. TLC (eluent: CH2Cl2/MeOH 95:5).
Primer 154: (R)-(2-hloro-3-(5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)izoksazol-3-il)fenil)(morfolino)metanon
[0522] Iz 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-hlorobenzojeve kiseline i morfolina u 23% prinosa tokom dve faze.
[0523] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 562.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.19 (2H, t, CH2), 3.58 (2H, t, CH2), 3.91-3.66 (4H, m, 2×CH2), 4.23 (1H, dd, CH), 4.47-4.30 (2H, m, CH2), 6.90 (1H, br, CH-arom.), 7.57-7.45 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.64 (1H, dd, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.), 8.55 (1H, br, CH-arom.), 9.06 (1H, br, CH-arom.).
Primer 155: (R)-2-hloro-N-ciklobutil-3-(5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)izoksazol-3-il)benzamid
[0524] Iz 3-(5- {1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-hlorobenzojeve kiseline i ciklobutilamina u 14% prinosa tokom dve faze.
[0525] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 546.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 2.60-1.70 (6H, m, 3×CH2), 4.24 (1H, dd, CH), 4.50-4.31 (2H, m, CH2), 4.58 (1H, kvint, CH), 6.19 (1H, br, NH), 6.94 (1H, s, CH-arom.), 7.50 (1H, t, CH-arom.), 7.61 (1H, d, CH-arom.), 7.78 (1H, d, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.), 8.61 (1H, br, CH-arom.), 9.07 (1H, s, CH-
1
arom.).
Primer 156: (R)-2-hloro-N-etil-3-(5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)izoksazol-3-il)benzamid
[0526] Iz 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-hlorobenzojeve kiseline i etilamina (2 M u THF) u 8% prinosa tokom dve faze.
[0527] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 520.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.25 (3H, q, CH3), 1.32 (3H, d, CH3), 3.56-3.42 (2H, m, CH2), 4.24 (1H, dd, CH), 4.48-4.31 (2H, m, CH2), 6.00 (1H, br, N-H), 6.91 (1H, br, CH-arom.), 7.51 (1H, t, CH-arom.), 7.61 (1H, d, CH-arom.), 7.78 (1H, d, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (1H, br, CH-arom.), 9.06 (1H, s, CH-arom.).
Primer 157: (R)-2-hloro-3-(5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)izoksazol-3-il)-N-izopropilbenzamid
[0528] Iz 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-hlorobenzojeve kiseline i izopropilamina u 12% prinosa tokom dve faze.
[0529] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 534.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.26 (6H, d, 2×CH3), 1.32 (3H, d, CH3), 4.48-4.18 (4H, m, 2xCH i CH2), 5.84 (1H, d, N-H), 6.96 (1H, s, CH-arom.), 7.50 (1H, t, CH-arom.), 7.60 (1H, d, CH-arom.), 7.76 (1H, d, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.), 8.62 (1H, br, CH-arom.), 9.07 (1H, s, CH-arom.).
Primer 158: (R)-(azetidin-1-il)(2-hloro-3-(5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)izoksazol-3 -il)fenil)metanon
1
[0530] Iz 3-(5- {1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-hlorobenzojeve kiseline i azetidina u 19% prinosa tokom dve faze.
[0531] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 532.9;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 2.43-2.24 (2H, m, CH2), 4.00-3.83 (2H, m, CH2), 4.49-4.14 (5H, m, CH i 2×CH2), 7.03 (1H, d, CH-arom.), 7.59-7.47 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.63 (1H, dd, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.), 8.63 (1H, br, CH-arom.), 9.08 (1H, s, CH-arom.).
Primer 159: (R)-2-hloro-N-ciklopropil-3-(5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)izoksazol-3-il)benzamid
[0532] Iz 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-hlorobenzojeve kiseline i ciklopropilamina u 6% prinosa tokom dve faze.
[0533] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 532.9;
<1>R NMR (CDCl3): δ 0.68 (2H, m, CH2), 0.91-0.85 (2H, m, CH2), 1.32 (3H, d, CH3), 2.98-2.84 (1H, m, CH), 4.46-4.18 (3H, m, CH i CH2), 6.17 (1H, br, NH), 6.91 (1H, br, CH-arom.), 7.56-7.46 (1H, m, CH-arom.), 7.64-7.57 (1H, m, CH-arom.), 7.77 (1H, dd, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (1H, br, CH-arom.), 9.06 (1H, s, CH-arom.).
Primer 160: (R)-(2-hloro-3-(5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)izoksazol-3-il)fenil)(pirolidin-1-il)metanon
[0534] Iz 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-hlorobenzojeve kiseline i pirolidina u 23% prinosa tokom dve faze.
[0535] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 547.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, d, CH3), 2.02-1.81 (4H, m, 2×CH2), 3.13 (2H, t, CH2), 3.62 (2H, t, CH2), 4.23 (1H, dd, CH), 4.46-4.29 (2H, m, CH2), 6.90 (1H, d, CH-arom.), 7.55-7.44 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.65-
1
7.55 (1H, m, CH-arom.), 7.96 (1H, s, CH-arom.), 8.56 (1H, br, CH-arom.), 9.03 (1H, s, CH-arom.).
Primer 161: (R)-N-ciklopropil-3-(5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)izoksazol-3-il)-2-metoksibenzamid
[0536] Iz 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-metoksibenzojeve kiseline i ciklopropilamina u 9% prinosa tokom dve faze.
[0537] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 529.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 0.61-0.49 (2H, m, CH2), 0.94-0.80 (2H, m, CH2), 1.33 (3H, d, CH3), 3.06-2.78 (1H, m, CH), 3.53 (3H, s, OCH3), 4.25 (1H, dd, CH), 4.48-4.32 (2H, m, CH2), 7.08 (1H, d, CH-arom.), 7.50-7.36 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.67 (1H, dd, CH-arom.), 7.94 (1H, s, CH-arom.), 8.29 (1H, dd, CH-arom.), 8.66 (1H, d, CH-arom.), 9.14 (1H, s, CH-arom.).
Primer 162: (R)-3-(5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)izoksazol-3-il)-N-izopropil-2-metoksibenzamid
[0538] Iz 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-metoksibenzojeve kiseline i izopropilamina u 18% prinosa tokom dve faze.
[0539] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 531.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.22 (6H, d, 2×CH3), 1.33 (3H, d, CH3), 3.57 (3H, s, OCH3), 4.48-4.17 (4H, m, 2xCH i CH2), 7.08 (1H, br, NH), 7.21-7.11 (1H, m, CH-arom.), 7.42 (1H, t, CH-arom.), 7.64 (1H, dd, CH-arom.), 7.95 (1H, s, CH-arom.), 8.27 (1H, dd, CH-arom.), 8.64 (1H, s, CH-arom.), 9.14 (1H, s, CH-arom.).
Primer 163: (R)-(azetidin-1-il)(3-(5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)izoksazol-3-il)-2-metoksifenil)metanon
[0540] Iz 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-
14
(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-metoksibenzojeve kiseline i azetidina u 15% prinosa tokom dve faze.
[0541] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 529.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.33 (3H, d, CH3), 2.40-2.19 (2H, m, CH2), 3.51 (3H, s, OCH3), 4.18-3.70 (4H, m, 2×CH2), 4.48-4.18 (3H, m, CH i CH2), 7.14 (1H, d, CH-arom.), 7.33 (1H, t, CH-arom.), 7.58 (1H, dd, CH-arom.), 7.66 (1H, dd, CH-arom.), 7.95 (1H, s, CH-arom.), 8.63 (1H, br, CH-arom.), 9.13 (1H, s, CH-arom.).
Primer 164: (R)-N-ciklobutil-3-(5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)izoksazol-3-il)-2-metoksibenzamid
[0542] Iz 3-(5-1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-metoksibenzojeve kiseline i ciklobutilamina u 11% prinosa tokom dve faze.
[0543] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 543.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 1.92-1.68 (4H, m, 2×CH2), 2.47-2.26 (2H, m, CH2), 3.58 (3H, s, OCH3), 4.24 (1H, dd, CH), 4.46-4.30 (2H, m, CH2), 4.64-4.49 (1H, m, CH2), 6.93 (1H, br, NH), 7.38 (1H, t, CH-arom.), 7.51 (1H, d, CH-arom.), 7.62 (1H, dd, CH-arom.), 7.95 (1H, s, CH-arom.), 8.24 (1H, dd, CH-arom.), 8.58 (1H, br, CH-arom.), 9.10 (1H, s, CH-arom.).
Primer 165: (R)-N-etil-3-(5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)izoksazol-3-il)-2-metoksibenzamid
[0544] Iz 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-metoksibenzojeve kiseline i etilamina (2 M u THF) u 4% prinosa tokom dve faze.
[0545] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 517.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.18 (3H, t, CH3), 1.32 (3H, d, CH3), 3.52-3.38 (2H, m, CH2), 3.55 (3H, s, OCH3), 4.24 (1H,dd, CH), 4.47-4.30 (2H, m, CH2), 6.90 (1H, br, NH), 7.47-7.30 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.64 (1H, dd, CH-arom.), 7.94 (1H, s, CH-arom.), 8.26 (1H, dd, CH-arom.), 8.56 (1H, br, CH-arom.), 9.08 (1H, s, CHarom.).
Primer 166: (R)-N-ciklobutil-3-(5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)izoksazol-3-il)benzamid
[0546] Iz 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-benzojeve kiseline i ciklobutilamina u 16% prinosa tokom dve faze.
[0547] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 513.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, d, CH3), 1.88-1.71 (2H, m, CH2), 2.07-1.88 (2H, m, CH2), 2.54-2.36 (2H, m, CH2), 3.22 (1H, d, CH), 4.22 (1H, dd, CH), 4.47-4.29 (2H, m, CH2), 4.68-4.49 (1H, m, CH), 6.23 (1H, d, N-H), 6.97 (1H, dd, CH-arom.), 7.60-7.43 (2H, m, 2xCH-arom.), 8.02-7.88 (3H, m, 3xCH-arom.), 8.59 (1H, d, CH-arom.), 9.18 (1H, d, CH-arom.).
Primer 167: (R)-3-(5-(1-(2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(pirimidin-4-il)izoksazol-3-il)-N-izopropilbenzamid
[0548] Iz 3-(5-{1-[(2R)-2-[(tert-butildimetilsilil)oksi]propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-benzojeve kiseline i izopropilamina u 8% prinosa tokom dve faze.
[0549] Rezultat LC/MS [M+H]<+>: 501.0;
<1>H NMR (CDCl3): δ 1.27 (6H, d, 2×CH3), 1.31 (3H, d, CH3), 3.22 (1H, br, OH), 4.58-4.07 (4H, m, 2xCH i CH2), 5.91 (1H, d, N-H), 6.97 (1H, dd, CH-arom.), 7.57-7.45 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.99-7.88 (3H, m, 3xCH-arom.), 8.59 (1H, d, CH-arom.), 9.18 (1H, d, CH-arom.).
b) Biološka ispitivanja
Ispitivanje citokina: analiza proliferacije i proizvodnje citokina humanim PBMC stimulisanim sa PHA
[0550] Mononuklearne ćelije iz periferne krvi (PBMC) od zdravih hzmanih donatora su prečišćene upotrebom Accuspin<™>Sistem-Histopaque-1077 (Sigma) prema protokolu koji preporučuje proizvođač. Prečišćene PBMC se zatim operu dva puta fosfatom puferisanim slanim rastvorom (PBS) i ponovo suspenduju u RPMI1640 podlozi kulture sa dodatkom 10% dijalizovanog fetalnog telećeg seruma neaktiviranog toplotom, 1.5 mM L-glutamina, 100 U penicilina/ml, i 100 mg streptomicina/ml (svi od PAN Biotech, Aidenbach, Nemačka). Radi stimulacije, PBMC su posejane na 1 × 10<5>ćelija/bunarčić, aktivirane sa 2 µg/ml fitohemaglutininom (PHA, Sigma) i inkubirane sa ispitivanim jedinjenjima tokom 48 sati. IL-17A, IL-17F i INF-γ se zatim odrede u supernatantu pomoću Luminex BioPlex sistema, u skladu sa uputstvima proizvođača (BioRad, Munich, Nemačka). Zbog skrininga, jedinjenja su korišćena na 10, 1, 0.1 i 0.01 µM. Da bi se odredila IC50, jedinjenja su titrirana semilogaritmički.
[0551] Proliferacija ćelija se analizira pomoću ELISA proliferacije ćelija bazirane na BrdU od Roche (Mannheim, Nemačka) prema uputstvima proizvođača.
[0552] Citokini se odrede u gorepomenutom supernatantu kulture pomoću sledećih postupaka: IL-17A se izmeri pomoću humanog homodimera IL-17A ELISA Ready Set Go Kit od eBioscience (Frankfurt, Nemačka); IL-17F pomoću humanog IL-17F ELI-Pair od Hölzel DiagnosticaGmBH (Köln, Nemačka); i IFN-γ pomoću OptEIA humanog IFN-g ELISA od BD Bioscience (Heidelberg, Nemačka), pri čemu svi slede uputstva proizvođaća.
c) Rastvorljivost u vodi
[0553] Rastvorljivost u vodi se ispituje u 50 mM fosfatnom puferu (pH 4.0, 6.0, 7.4 i 9.0 se ispituju, donje vrednosti se dobijaju sa pH 7.4) i određuje sa HPLC/DAD sistemom pomoću gradijentnog programa (videti u nastavku) i sistemom obrnute faze. Da bi se ovo postiglo, uzorci (konačna zapremina 500µl, 200µM koncentracija jedinjenja) se inkubiraju tokom 24 sata na 23° C uz kontinuirano mućkanje na 1400 rpm (Thermomixer, Eppendorf) u vodenim fosfatnim puferima (pH 4.0, 6.0, 7.4 i 9.0) sa konačnom koncentracijom DMSO od 1%. Da bi se razdvojilo nerastvoreno jedinjenje od rastvora, uzorci se centrifugiraju (30 min 18000 g na 23° C). Supernatanti se izmere putem HPLC opremljene sa UV detektorom i koncentracije se izračunaju prema signalima standardne krive. Standardna kriva se pripremi razblaženjem osnovnog rastvora svakog jedinjenja (c=0.1 mg/ml; primljeno dodavanjem 10µl od 20mM jedinjenja u DMSO do 914 µl MeCN) u određenoj količini MeCN da bi se pokrio opseg od 0.1 do 200 µg/ml. Primeri za razbaženje su dati u tabeli u nastavku.
14
[0554] Sledeća oprema je korišćena:
HPLC-parametri:
[0555]
[0556] Kao u primeru, sledeći gradijent se koristi za merenje konkretnog jedinjenja:
d) Mikrozomalna stabilnost
[0557] Metabolička stabilnost jedinjenja ovog pronalaska se određuje inkubacijom sa humanim jetrenim mikrozomima i naknadnim određivanjem preostale količine odgovarajućeg jedinjenja ("matično jedinjenje") putem HPLC-MS/MS.
[0558] Da bi se ovo postiglo, u konačnoj zapremini reakcije od 1000 µl, svako jedinjenje se inkubira pri konačnoj koncentraciji od 1 µM sa 0.5 mg/ml humanim jetrenim mikrozomima (HLM Pool 50 Donors, 20 mg/ml, BD Gentest, #452156, LotNr 88114) u 0.1 M puferu kalijumfosfata na pH 7.4, sa
14
za kofaktorom u obliku NADPH regenerišućeg sistema (Promega, #V9510) prema specifikacijama proizvođača. Konačna DMSO koncentracija kod svakog uzorka je 0.4%. Inkubacija se izvodi na 37°C u uslovima mućkanja (Thermomixer, 1400 rpm) za različite intervale do 60 min. Da bi se reakcija zaustavila, za svaku vremensku tačku, uzima se 200 µl reakcije i dodaje se 200 µl ledenog acetonitrila. Zatim se uzorci centrifugiraju (4°C, 14000<∗>g tokom 15 min). Supernatant se analizira zbog koncentracije preostalog matičnog jedinjenja i skenira se zbog metabolita pomoću HPLC-MS/MS. Pomoću optimizovanih MS postupaka za svako jedinjenje, određuje se najviša oblast ispod krive za konkretan signal jedinjenja. Promena najviših oblasti tokom vremena ispitivanje od 60 minuta liči na preostalo matično jedinjenje u % T0. Po ovim tačkama, balansirajuća linija je podešena. Poluvreme, kao i klirens, mogu zatim da se izračunaju na osnovu nagiba.
[0559] Oprema: Waters XevoTM TQ MS, Agilent 1200 HPLC, CTC-PAL Autosempler (temperatura 8°C)
Tabela 1 Primeri jedinjenja formule (I) ovog pronalaska uključuju sledeća:
14
14
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1

Claims (11)

  1. [0560] IC50vrednosti za citokine su određene sa ispitivanjem citokina kako je ovde opisano: ++ : < 50 nM; + : 50 nM do < 500 nM; : 500 nM do <5 µM; 0 : ≥ 5 µM. [0561] Vrednosti za vodenu rastvorljivost su određene ovde opisanim postupkom: 0 : <1 µM; : 1-2.99 µM, + : 3-9.99 µM, ++ : >10 µM, n.t. : nije ispitano [0562] t1/2vrednosti za mikrozomalnu stabilnost su određene ovde opisanim postupkom: 0 : 2-9.99 min; : 10-39.99 min, + : 40-100 min, ++ : >100 min, n.t. : nije ispitano Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
    u kojoj Ar je izabran iz grupe koju čine fenil i heteroaril, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan jednim ili više nezavisno izabranih supstituenata R<Ar>; R<Ar>je izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, alkoksi, haloalkoksi, alkil, haloalkil, mono- ili dialkilamino-alkil, mono- ili di-alkilamino-alkoksi, -COOR', -CONHR', -CO-R', -SO2NHR', -NH-CO-R', -NO2, -NH-SO2-R', -SO2-R', benziloksi, -CO-heterociklil, -CO-cikloalkil, -CONH-cikloalkil, -CONH-heterociklil, -O-alkil-heterociklil, -O-alkil-cikloalkil, (2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-C1-4-alkoksi, amino, aralkil, cikloalkil, heterociklil, fenil i heteroaril, pri čemu je svaka od pomenutih alkoksi, aralkil, alkil, cikloalkil, heterociklil, fenil i heteroaril grupa opciono supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil, halogen i OH, i pri čemu je R' je nezavisno izabran iz grupe koju čine nezavisni predstavnici H, OH, alkil i haloalkil; Z je izabran iz grupe koju čine H, halogen, -CO-R<Z>, -CH2-O-R<Z>, -CO-CH2-R<Z>, -CO-CH2-O-R<Z>, -COOR<Z>, -NHCO-R<Z>, -CO-NHR<Z>, -N(R<Z>)2, -CN,-NHCOOR<Z>, -SO2-R<Z>, -SO2NHR<Z>, -alkil-O-R<Z>, -alkil-O-alkil-O-R<Z>, amino, alkil, fenil, heteroaril, heterociklil i cikloalkil, pri čemu je svaka od pomenutih alkil, fenil, heteroaril, heterociklil i cikloalkil grupa opciono supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkoksi, haloalkil, -COO-alkil, OH i cikloalkil; R<Z>je izabran iz grupe koju čine H, halogen, -OH, alkil, haloalkil, cikloalkil, heterociklil, heterociklil, fenil i heteroaril, Y predstavlja H, halogen, haloalkil, alkil ili alkilestar; R1 predstavlja grupu strukture
    u kojoj n predstavlja 0 ili 1; i R2 predstavlja H, deuterijum ili metil; R3 predstavlja metil, trifluorometil, etil, ili uzet zajedno sa R2 obrazuje ciklopropilnu grupu, ili R3 obrazuje metilenski most sa atomom ugljenika obeleženim sa<∗>.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu Ar je izabran iz grupe koju čine fenil, i heteroaril, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan jednim ili više nezavisno izabranih supstituenata R<Ar>; R<Ar>je izabran iz grupe koju čine halogen, -OH, -CN, alkoksi, haloalkoksi, alkil, haloalkil, mono- ili dialkilamino-alkil, mono- ili di-alkilamino-alkoksi, -COOR', -CONHR', -CO-R', -SO2NHR', -NH-CO-R', -NO2, -NH-SO2-R', -SO2-R',benziloksi, -CO-heterociklil, -CO-cikloalkil, -CONH-cikloalkil, -CONH-heterociklil, -O-alkil-heterociklil, -O-alkil-cikloalkil, (2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-C1-4-alkoksi, amino, aralkil, cikloalkil, heterociklil, fenil i heteroaril, pri čemu je svaka od pomenutih alkoksi, aralkil, alkil, cikloalkil, heterociklil, fenil i heteroaril grupa opciono supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil, halogen i OH, i pri čemu je R' nezavisno izabran iz grupe koju čine nezavisni predstavnici H, OH, alkil i haloalkil; Z je izabran iz grupe koju čine H, halogen, -CO-R<Z>, -CH2-O-R<Z>, -CO-CH2-R<Z>, -CO-CH2-O-R<Z>, -COOR<Z>, -NHCO-R<Z>, -CO-NHR<Z>, -N(R<Z>)2, -CN, -NHCO2R<Z>, -SO2-R<Z>, -SO2NHR<Z>, -alkil-O-R<Z>, -alkil-O-alkil-O-R<Z>, amino, alkil, fenil, heteroaril, heterociklil i cikloalkil, pri čemu je svaka od pomenutih alkil, fenil, heteroaril, heterociklil i cikloalkil grupa opciono supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkoksi, haloalkil, -COO-alkil, OH i cikloalkil; R<Z>je izabran iz grupe koju čine H, halogen, -OH, alkil, haloalkil, cikloalkil, heterociklil, heterociklil, fenil i heteroaril, Y predstavlja H, halogen, haloalkil, alkil ili alkilestar; R1 je grupa strukture
    u kojoj n predstavlja 0 ili 1; R2 predstavlja H, deuterijum ili metil; R3 predstavlja metil, trifluorometil, etil, ili uzet zajedno sa R2 obrazuje ciklopropilnu grupu; ili n predstavlja 1, R2 predstavlja H, deuterijum ili metil, a R3 obrazuje metilenski most sa atomom ugljenika obeleženim sa<∗>.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, u kojoj je Ar je izabran iz grupe koju čine fenil i 5- ili 6-člani heteroaril, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan jednim ili više supstituenata R<Ar>; R<Ar>je izabran iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1-4-alkil, C1-4-haloalkil, -NH2, acetamido, -COO-C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, i (mono- ili di-C1-4-alkil-amino)-C1-4-alkoksi, određenije halogen, C1-4-alkoksi, i (mono- ili di-C1-4-alkil-amino)-C1-4-alkoksi, benziloksi, -CO-N(R<N>)2pri čemu jedan R<N>predstavlja H a drugi predstavlja C1-3-alkil, C3-4cikloalkil ili oba R<N>uzeta zajedno sa N za koji su pričvršćeni obrazuju azetanski, pirolidinski ili morfolinski prsten, -CONR<N>pri čemu jedan R<N>predstavlja H, a drugi predstavlja izopropil ili ciklobutil ili oba R<N>uzeta zajedno sa N za koji su pričvršćeni obrazuju 1 pirolidinski, morfolinski, 1,1-dioksotiomorfolinski, 4-metil-piperazinski,ili 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptanski prsten; Z je izabran iz grupe koju čine H, halogen, -CO-C1-4-alkil, -CO-CH2-C1-4-alkoksi, -CO-CH2-O-C3-5-cikloalkil, -CO-heterociklil, -CH2-OH, -CH2-O-C1-4-alkil, -CH2-O-C3-5-cikloalkil, -NH2, -NH-COO-C1-4alkil, -CN, -COO-C1-4alkil,-CONH-C1-4alkil, -CONH-arilalkil, -CONH-cikloalkil, -CON(C1-4alkil)2, -CON(C1-4alkil)-O-C1-4alkil, -CO-CH2-cikloalkil, COO-heterociklil,-COO-cikloalkil, cikloalkilmetil, alken-1-on, alkiloksialkil, -C1-2-alkil-O-C1-2-alkil-O-C1-4-alkil, cikloalkilmetil-alken-1-ol, heteroaril, fenil, ili heterociklil, pri čemu su pomenuti fenil, i heterociklil opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkoksi, haloalkil, -COO-alkil, OH i cikloalkil; Y je izabran iz grupe koju čine H, alkil, haloalkil, i alkilestar; R1 je grupa strukture
    u kojoj n predstavlja 0; R2 predstavlja H, deuterijum ili metil; R3 predstavlja metil, trifluorometil, etil, ili uzet zajedno sa R2 obrazuje ciklopropilnu grupu; ili n predstavlja 1; R2 predstavlja H, deuterijum ili metil; R3 predstavlja metil ili trifluorometil ili obrazuje metilenski most sa atomom ugljenika obeleženim sa<∗>.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu Ar je izabran iz grupe koju čine fenil i piridil, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan jednim ili više supstituenata R<Ar>; R<Ar>je izabran iz grupe koju čine halogen, OH, -O-C1-3-alkil, -O-C1-3-haloalkil, C1-4-alkil, C1-4-haloalkil, (mono- ili dimetilamino)-C1-3-alkil i (mono- ili dimetilamino)-C1-2-alkoksi; Z je izabran iz grupe koju čine COO-C1-3-alkil, -CO-CH2-O-C1-2-alkil, 5-ili 6-člani heteroaril, fenil, -COO-C3-6-cikloalkil, -COO-C3-6-heterociklil, -CON-C3-6-cikloalkil, -CON-C3-6-heterociklil, -CO-CH2-C3-6-cikloalkil, -CH2-O-C3-6-cikloalkil, -CO-C1-4-alkil, -C1-2-alkil-O-C1-2-alkil, -C1-2-alkil-O-C1-2-alkil-O-C1-2-alkil i -C(OH)(C1-4-alkil)(CH2-C3-6-cikloalkil), pri čemu su pomenuti heteroaril, fenil, heterociklil, cikloalkil i alkil opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine metil, halogen, CF3, OMe i OH; Y je izabran iz grupe koju čine CF3i Me; R1 je izabran iz grupe koju čine 3-hidroksi-3-metilbutil, 2-hidroksi-2-metilpropil, 3-hidroksi-3-metilciklobutil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksi-ciklobutil, 2-hidroksi-3,3,3-trifluoropropil, 2-hidroksi-2-deutero-propil, i 1-hidroksi-ciklopropilmetil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu Ar je izabran iz grupe koju čine fenil opciono supstituisan jednim ili više supstituenata R<Ar>; R<Ar>je izabran iz grupe koju čine halogen, -O-C1-3-alkil, -O-C1-3-haloalkil, C1-4-alkil, C1-4-haloalkil i (dimetilamino)-C1-2-alkoksi; Z je izabran iz grupe koju čine H, COO-C1-3-alkil, pirimidil, pirazinil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tiofenil, furan, tetrahidrofuran, ciklopropoksimetil, cikloheksoksimetil, ciklopentoksimetil, -COO-ciklopropil, -COO-ciklobutil, -COO-ciklopentil,-COO-cikloheksil, pent-4-en-1-on, hidroksimetil, metoksimetil, etoksimetil, izopropoksimetil, ciklobutoksimetil, metoksietil, acetil, metoksiacetil, -CO-CH2-ciklobutil, -CO-CH2-ciklopropil, -CO-CH2-ciklopentil, -CO-CH2-cikloheksil, -COO-oksetan, 1-ciklopropilmetil-pent-4-en-1-ol, -metoksi-etoksimetil, -CONH-ciklopropil, -CONH-ciklobutil, -CONH-ciklopentil, i-CONH-cikloheksil, pri čemu su pomenuti pirimidil, pirazinil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tiofenil, tetrahidrofuran i furan opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine metil, halogen, CF3, OMe i OH; Y je izabran iz grupe koju čine CF3i Me; R1 je izabran iz grupe koju čine 3-hidroksi-3-metilbutil, 2-hidroksi-2-metilpropil, 3-hidroksi-3-metilciklobutil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksi-ciklobutil, 2-hidroksi-3,3,3-trifluoropropil, 2-hidroksi-2-deutero-propil, i 1-hidroksi-ciklopropilmetil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu Ar predstavlja fenil koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata R<Ar>; R<Ar>je izabran iz grupe koju čine Cl, -OMe, F i 2-(dimetilamino)-etoksi; Z je izabran iz grupe koju čine -COOMe, -COOEt, pirimidin-2-il, tiazol-2-il, ciklopropoksimetil, -COO-ciklopropil, -COO-ciklobutil, pent-4-en-1-on, pirimidin-4-il, metoksimetil, pirazin-2-il, -CO-CH2-ciklobutil, COO-oksetan, 5-metil-izoksazol-2-il, 1-ciklopropilmetil-pent-4-en-1-ol, -CONH-ciklopentil; 1 Y je izabran iz grupe koju čine CF3i Me; R1 je izabran iz grupe koju čine 3-hidroksi-3-metilbutil, 3-hidroksi-3-metil-ciklobutil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksi-ciklobutil, 2-hidroksi-3,3,3-trifluoropropil, 2-hidroksi-2-deutero-propil, i 1-hidroksi-ciklopropilmetil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu je to jedinjenje izabrano iz grupe koju čine 1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol 1-({4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}metil)ciklopropan-1-ol 4-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (2S)-1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol 1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}butan-2-ol (rac) 3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (rac) etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(1R,3S)-3-hidroksi-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn) etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(1S,3R)-3-hidroksi-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (anti) etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il} -1,2-oksazol-4-karboksilat etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksibutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat (rac) 1 etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat (rac) etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat metil 3 -(2-hlorofenil)-5-{5 -metil-1 - [(1S,3R)-3-hidroksi-3 -metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (anti) metil 3-(2-hlorofenil)-5-{5-metil-1-[(1R,3S)-3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn) metil 3-(2-hlorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat metil 5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-3-(2-metoksipiridin-3 -il)-1,2-oksazol-4-karboksilat metil 3-(2-hlorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat metil 3-(2-hlorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat metil 3-(2-hloro-3 -metoksifenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5 -metil-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(1S,3R)-3-hidroksi-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (anti) metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(1R,3S)-3-hidroksi-3 -metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn) metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(3-hidroksiciklobutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat metil 3-(2-hlorofenil)-5-{1-[(1S,3S)-3-hidroksi-3 -(metoksimetil)ciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn) 1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol 1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(1,3-tiazol-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}(2-<2>H)propan-2-ol (rac) etil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[2-hidroksi(2-<2>H)propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (rac) 1 metil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[2-hidroksi(2-<2>H)propil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (rac) 1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-il]etan-1-on 1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(tritluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]etan-1-on 1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-il]-2-ciklobutiletan-1-on 1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-il]pent-4-en-1-on 2-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-il]-1-ciklopropilheks-5-en-2-ol (rac) 1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-il]-2-metoksietan-1-on 1-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-il]-2-metoksietan-1-on 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-N-ciklopentil-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksamid 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-N-ciklopropil-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksamid 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-N-ciklobutil-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksamid 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-N-ciklopentil-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksamid 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-N-ciklopropil-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksamid 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-N-ciklobutil-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksamid oksetan-3-il 3-(2-hlorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-metil-1H-pirazol-4-ill-1,2-oksazol-4-karboksilat ciklopropil 3 -(2-hlorofenil)-5-{1-[(1S,3R)-3-hidroksi-3 -metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (anti) ciklopropil 3-(2-hlorofenil)-5-{ 1-[(1R,3S)-3-hidroksi-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn) 1 ciklopropil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(1S,3R)-3-hidroksi-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (anti) ciklopropil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(1R,3S)-3-hidroksi-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn) oksetan-3-il 3-(2-hlorofenil)-5-{1-[(1R,3S)-3-hidroksi-3-metilciklobutil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn) ciklopropil 3-(2-hlorofenil)-5-{5-metil-1-[(1R,3S)-3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn) ciklopropil 3-(2-hlorofenil)-5-{5-metil-1-[(1S,3R)-3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (anti) ciklopropil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat ciklobutil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat oksetan-3-il 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5 - (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat oksetan-3-il 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat ciklopropil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat oksetan-3-il 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5- {1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat ciklopropil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[(1R,3S)-3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn) ciklopropil 3-(2-hloro-6-fluorofenil)-5-{5-metil-1-[(1S,3R)-3-hidroksi-3-metilciklobutil]-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (anti) 1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(hidroksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) 1-{4-[3 -(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol 1 4- {4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (2S)-1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il] -5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1S,3R)-3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (anti) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1S,3R)-3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (anti) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (2S)-1-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-[(2-metoksietoksi)metil]-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(etoksimetil)-1,2-oksazol- -il]-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol 4-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol 4-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol 4-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1S,3R)-3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (anti) 4-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazo1-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) 1 (1S,3R)-3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (anti) (2R)-1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (2S)-1-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-[(oksetan-3-iloksi)metil]-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-[(propan-2-iloksi)metil]-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(ciklobutoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol 4-{4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol (1R,3S)-3-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-metilciklobutan-1-ol (syn) metil 5-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-(2-hidroksipiridin-3-il)-1,2-oksazol-4-karboksilat (2R)-1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol 1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}(2-2H)propan-2-ol (rac) (2S)-1-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(oxolan-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3- {4-[3-(2-hlorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1S,3R)-3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (anti) (1R,3S)-3- {4-[3-(2-hlorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il} -1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hlorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirazin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il} -1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (2R)-1-{4-[3-(2-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il} propan-2-ol 1-{4-[3-(2-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-metoksifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il} propan-2-ol 1-{4-[3-(2-metoksifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol 1-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol (2R)-1-{4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}propan-2-ol 1-{4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilpropan-2-ol 4- {4-[3-(2-hloro-3 -metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol 4- {4-[3 -(2-hlorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il} -2-metilbutan-2-ol 4-{4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol 4- {4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol 4-{4-[3-(2,6-dihloro-3-metoksifenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-2-metilbutan-2-ol 4- {4-[3-(2-hlorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5 -il]-5-metil-1H-pirazol-1-il} - 2-metilbutan-2-ol 4- {4-[3-(2-hloro-6-fluorofenil)-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il} -2-metilbutan-2-ol 4-(4- {3-[3-(benziloksi)-2-hlorofenil]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il} -5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol 2-hloro-3-{5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5 -(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenol (1R,3S)-3-{4-[3-(2-hloro-3-metoksifenil)-4-(ciklopropoksimetil)-1,2-oksazol-5-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il}-1-metilciklobutan-1-ol (syn) etil 3-(2-hloro-3-metoksifenil)-5-{1-[(1R,3S)-3-hidroksi-3-metilciklobutil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-1,2-oksazol-4-karboksilat (syn) etil 3-(2-hloro-3-metoksifenil)-5-[1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-oksazol-4-karboksilat 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol 1 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(pirolidin-1-il)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(dietilamino)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol 4- [2-(2-hloro-3 - { 5-[1-(3 -hidroksi-3 -metilbutil)-5 -(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il] -4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-3-il}fenoksi)etil]-1lambda6-tiomorfolin-1,1-dion 4-(4-{3-[2-hloro-3-(2-{2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il}etoksi)fenil]-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il} -5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)-2-metilbutan-2-ol 4-[4-(3-{2-hloro-3-[3-(dimetilamino)propoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H -pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol 4-[3-(2-hloro-3 - { 5-[1-(3 -hidroksi-3 -metilbutil)-5 -(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il] -4-(pirimidin-2-il)-1 ,2-oksazol-3 -il} fenoksi)propil]-1lambda6-tiomorfolin-1,1 -dion 4-[4-(3-{2-hloro-3-[3-(pirolidin-1-il)propoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H -pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol 4-[4-(3-{2-hloro-3-[3-(dietilamino)propoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H -pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(dietilamino)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol 4-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(pirolidin-1-il)etoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-1,2-oksazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol 4-[4-(3-{2-hloro-3-[3-(dietilamino)propoksi]fenil}-4-(pirimidin-2-il)-l,2-oksazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-2-metilbutan-2-ol metil 3-{2-hloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il} -1 ,2-oksazol-4-karboksilat metil 3- {2-hloro-3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil} -5-{1-[(2S)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il} -1 ,2-oksazol-4-karboksilat (1R,3S)-3-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1R,3S)-3-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il)-5-(triffuorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-metilciklobutan-1-ol (syn) (1S,3R)-3-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il)-5-(triffuorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-metilciklobutan-1-ol (anti) (1S,3R)-3-[4-(3-{2-hloro-3-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-4-(metoksimetil)-1,2-oksazol-5-il)-5-(triffuorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-metilciklobutan-1-ol (anti) (2R)-1-(4-{3-[2-hloro-3-(morfolin-4-karbonil)fenil]-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol 2-hloro-N-ciklobutil-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)benzamid 2-hloro-N-etil-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3 -il)benzamid 2-hloro-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3 -il)-N-(propan-2-il)benzamid (2R)-1-(4-{3-[3-(azetidin-1-karbonil)-2-hlorofenil]-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol 2-hloro-N-ciklopropil-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)benzamid (2R)-1-(4-{3-[2-hloro-3-(pirolidin-1-karbonil)fenil]-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol N-ciklopropil-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(tritluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-metoksibenzamid 3-(5- {1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(tritluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-2-metoksi-N-(propan-2-il)benzamid (2R)-1-(4-{3-[3-(azetidin-1-karbonil)-2-metoksifenil]-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-5-il} -5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol N-ciklobutil-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3 -il)-2-metoksibenzamid N-etil-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3 -il)-2-metoksibenzamid N-ciklobutil-3-(5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3 -il)benzamid 3-(5-{1-[(2R)-2-hidroksipropil]-5-(tritluorometil)-1H-pirazol-4-il}-4-(pirimidin-4-il)-1,2-oksazol-3-il)-N-(propan-2-il)benzamid 1
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 za upotrebu u obliku leka.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 za upotrebu u lečenju bolesti ili medicinskog stanja izabranog iz grupe koju čine psorijaza, psorijazni artritis, autoimuni tiroiditis, Gravesova bolest, reumatoidni artritis, vitiligo, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, zapaljenska bolest creva, ankilozirajući spondilitis, dijabetes tip I, multipla skleroza, celijačna bolest, sistemski eritemski lupus, uveitis, Beketova bolest, atopijski dermatitis, Lichen planus, Sjogrenov sindrom, hernijacija kičmenog diska, akne, reakcija kalem protiv domaćina, reakcija domaćin protiv kalema, AIH (autoimuni hepatitis), PBC (periferni bilijarni kolangitis), PSC (primarni sklerozirajući kolangitis), gojaznost, lupus nefritis, autoimuni tiroidni poremećaji uključujući Gravesovu bolest i Hašimotovu bolest, autoimuni uveitis, kolitis, IMQ psorijaza, juvenilni idiopatski artritis, mijastenija gravis, sistemska skleroza, dijabetes melitus i osteoartritis.
  10. 10. Upotreba jedinjenja formule (I) kako je definisano u bilo kom od zahteva 1do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili medicinskog stanja u kojem je korisna inhibicija interleukina-17 (IL-17) i/ili interferona-y (INF-γ).
  11. 11. Upotreba prema zahtevu 10 pri čemu je bolest ili medicinsko stanje izabrano iz grupe koju čine psorijaza, psorijazni artritis, autoimuni tiroiditis, Gravesova bolest, reumatoidni artritis, vitiligo, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, zapaljenska bolest creva, ankilozirajući spondilitis, dijabetes tip I, multipla skleroza, celijačna bolest, sistemski eritemski lupus, uveitis, Beketova bolest, atopijski dermatitis, Lichen planus, Sjogrenov sindrom, hernijacija kičmenog diska, akne, reakcija kalem protiv domaćina, reakcija domaćin protiv kalema, AIH (autoimuni hepatitis), PBC (periferni bilijarni kolangitis), PSC (primarni sklerozirajući kolangitis), gojaznost, Lupus nefritis, autoimuni tiroidni poremećaji uključujući Gravesovu bolest i Hašimotovu bolest, autoimuni uveitis, kolitis, IMQ psorijaza, juvenilni idiopatski artritis, mijastenija gravis, sistemska skleroza, dijabetes melitus i osteoartritis. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20220796A 2017-09-06 2018-09-06 Derivati 1 -(4-(izoksazol-5-il)-1h-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ola i povezana jedinjenja kao il-7 i ifn-gama inhibitori za lečenje autoimunih bolesti i hroničnog zapaljenja RS63532B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17189652 2017-09-06
PCT/EP2018/073993 WO2019048541A1 (en) 2017-09-06 2018-09-06 1- (4- (ISOXAZOL-5-YL) -1H-PYRAZOL-1-YL) -2-METHYLPROPAN-2-OL DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF IL-17 AND IFN- GAMMA FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES AND CHRONIC INFLAMMATION
EP18762111.5A EP3679034B1 (en) 2017-09-06 2018-09-06 1-(4-(isoxazol-5-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol derivatives and related compounds as il-7 and ifn-gamma inhibitors for treating autoimmune diseases and chronic inflammation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63532B1 true RS63532B1 (sr) 2022-09-30

Family

ID=59799324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220796A RS63532B1 (sr) 2017-09-06 2018-09-06 Derivati 1 -(4-(izoksazol-5-il)-1h-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ola i povezana jedinjenja kao il-7 i ifn-gama inhibitori za lečenje autoimunih bolesti i hroničnog zapaljenja

Country Status (27)

Country Link
US (1) US11292788B2 (sr)
EP (2) EP4074708A1 (sr)
JP (2) JP2020532575A (sr)
KR (1) KR20200069299A (sr)
CN (1) CN111433202A (sr)
AU (1) AU2018330633C1 (sr)
CA (1) CA3074891A1 (sr)
CY (1) CY1125514T1 (sr)
DK (1) DK3679034T3 (sr)
ES (1) ES2925538T3 (sr)
HR (1) HRP20221042T1 (sr)
HU (1) HUE059822T2 (sr)
IL (1) IL273064B2 (sr)
LT (1) LT3679034T (sr)
MA (1) MA50069B1 (sr)
MD (1) MD3679034T2 (sr)
MX (1) MX2020002571A (sr)
PH (1) PH12020500461A1 (sr)
PL (1) PL3679034T3 (sr)
PT (1) PT3679034T (sr)
RS (1) RS63532B1 (sr)
SG (1) SG11202001409UA (sr)
SI (1) SI3679034T1 (sr)
SM (1) SMT202200343T1 (sr)
UA (1) UA126689C2 (sr)
WO (1) WO2019048541A1 (sr)
ZA (1) ZA202001179B (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020532575A (ja) * 2017-09-06 2020-11-12 イミュニック アクチェンゲゼルシャフト 自己免疫疾患及び慢性炎症を治療するためのｉｌ−１７及びｉｆｎ−ガンマの阻害剤としての１−（４−（イソオキサゾール−５−イル）−１ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール誘導体及び関連化合物
WO2023281097A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Immunic Ag Methods for treating cancer
CN113683505A (zh) * 2021-09-29 2021-11-23 厦门大华本安化工安全研究院有限公司 一种含氧代环丁基的羧酸酯类化合物的制备方法
US20250243190A1 (en) 2022-04-14 2025-07-31 Immunic Ag New deuterated rorgamma/rorgammat inverse agonists
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19
CN119192167B (zh) * 2024-11-28 2025-03-21 英矽智能科技(上海)有限公司 一类抑制il-17的化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2664219T3 (es) * 2011-01-28 2018-04-18 Immunic Ag Inhibición de IL17 e IFN-gamma para el tratamiento de una inflamación autoinmunitaria
JP5969505B2 (ja) 2011-01-28 2016-08-17 ４エスツェー ディスカバリー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性炎症の治療のためのＩＬ１７及びＩＦＮ−γ阻害
JP2020532575A (ja) * 2017-09-06 2020-11-12 イミュニック アクチェンゲゼルシャフト 自己免疫疾患及び慢性炎症を治療するためのｉｌ−１７及びｉｆｎ−ガンマの阻害剤としての１−（４−（イソオキサゾール−５−イル）−１ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール誘導体及び関連化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020002571A (es) 2020-10-01
ZA202001179B (en) 2023-03-29
EP4074708A1 (en) 2022-10-19
PL3679034T3 (pl) 2022-11-14
BR112020004332A2 (pt) 2020-09-08
US11292788B2 (en) 2022-04-05
RU2020112319A (ru) 2021-10-06
SI3679034T1 (sl) 2022-11-30
JP2023052060A (ja) 2023-04-11
AU2018330633A1 (en) 2020-03-05
AU2018330633B2 (en) 2021-02-25
WO2019048541A1 (en) 2019-03-14
US20210061796A1 (en) 2021-03-04
AU2018330633C1 (en) 2022-02-24
LT3679034T (lt) 2022-09-12
RU2020112319A3 (sr) 2022-02-07
IL273064B2 (en) 2023-06-01
PH12020500461A1 (en) 2021-01-11
CN111433202A (zh) 2020-07-17
PT3679034T (pt) 2022-08-29
HUE059822T2 (hu) 2022-12-28
MA50069A (fr) 2021-05-05
NZ761897A (en) 2023-10-27
JP2020532575A (ja) 2020-11-12
SMT202200343T1 (it) 2022-11-18
KR20200069299A (ko) 2020-06-16
CY1125514T1 (el) 2026-02-25
DK3679034T3 (da) 2022-08-29
MA50069B1 (fr) 2023-08-31
EP3679034A1 (en) 2020-07-15
IL273064A (en) 2020-04-30
MD3679034T2 (ro) 2022-10-31
ES2925538T3 (es) 2022-10-18
UA126689C2 (uk) 2023-01-11
HRP20221042T1 (hr) 2022-11-11
CA3074891A1 (en) 2019-03-14
EP3679034B1 (en) 2022-06-01
SG11202001409UA (en) 2020-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS63532B1 (sr) Derivati 1 -(4-(izoksazol-5-il)-1h-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ola i povezana jedinjenja kao il-7 i ifn-gama inhibitori za lečenje autoimunih bolesti i hroničnog zapaljenja
AU2014291711B2 (en) Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
AU2011347711B2 (en) Indazolyl triazole derivatives as IRAK inhibitors
JP6499282B2 (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼ阻害剤化合物として有用なアミノトリアジン誘導体
JP5837482B2 (ja) ピラゾールオキサジアゾール誘導体
JP5451633B2 (ja) トリアゾールオキサジアゾール誘導体
CA2992889A1 (en) Phenoxymethyl derivatives
RU2567396C1 (ru) Модуляторы фосфодиэстеразы 10
EA026361B1 (ru) Ингибирование il17 и ifn-гамма для лечения аутоиммунного воспаления
WO2012101261A1 (en) Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation
CN115461338B (zh) 具有kdm5抑制活性的3-氮杂二环(3.1.0)己烷衍生物及其用途
KR20210127220A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 치환된 비시클릭 화합물
JP2013501729A (ja) スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト
RU2785342C2 (ru) Производные 1-(4-изоксазол-5-ил)-1н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола и родственные соединения в качестве ингибироров ил-17 и ифн-гамма для лечения аутоиммунных заболеваний и хронического воспаления
HK40027555B (en) 1-(4-(isoxazol-5-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol derivatives and related compounds as il-7 and ifn-gamma inhibitors for treating autoimmune diseases and chronic inflammation
BR112020004332B1 (pt) Derivados de 1-(4-isoxazol-5-il)-1h-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e compostos relacionados como inibidores de il-17 e ifn-gama, e seu uso
IL291418B2 (en) Substances that function as modulators of cMYC-mRNA translation and their uses for cancer treatment
NZ761897B2 (en) 1-(4-(isoxazol-5-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol derivatives and related compounds as il-17 and ifn-gamma inhibitors for treating autoimmune diseases and chronic inflammation
EA050841B1 (ru) Гетероциклические производные для лечения расстройств, опосредованных trpm3
EA047826B1 (ru) Ингибиторы magl на основе пиразола
NZ613656B2 (en) Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation