RS63640B1 - Terapija za ulcerozni kolitis zasnovana na oligonukleotidu - Google Patents

Terapija za ulcerozni kolitis zasnovana na oligonukleotidu

Info

Publication number
RS63640B1
RS63640B1 RS20220939A RSP20220939A RS63640B1 RS 63640 B1 RS63640 B1 RS 63640B1 RS 20220939 A RS20220939 A RS 20220939A RS P20220939 A RSP20220939 A RS P20220939A RS 63640 B1 RS63640 B1 RS 63640B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oligonucleotide
subject
cobitolimod
treatment
administration
Prior art date
Application number
RS20220939A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Zerhouni
Pernilla Sandwall
Thomas Knittel
Original Assignee
Index Pharmaceuticals Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Index Pharmaceuticals Ab filed Critical Index Pharmaceuticals Ab
Publication of RS63640B1 publication Critical patent/RS63640B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/117—Nucleic acids having immunomodulatory properties, e.g. containing CpG-motifs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/17—Immunomodulatory nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/31—Combination therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/35—Special therapeutic applications based on a specific dosage / administration regimen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove terapije za lečenje zapaljenskih bolesti creva, na primer aktivni ulcerozni kolitis (UC), sa oligonukleotidom, naročito kobitolimodom.
Stanje tehnike pronalaska
[0002] Ulcerozni kolitis (UK) je bolest koja se karakteriše hroničnim zapaljenjem sluznice (sluzokože) rektuma i debelog creva, koja u prvoj fazi zahvata unutrašnju sluznicu. Bolest je rekurentna, sa aktivnim i neaktivnim stadijumima koji se razlikuju prema patologiji, simptomima i lečenju. Osnovni uzročnik UK nije jasan, niti je poznato šta izaziva ponavljanje bolesti između njenih neaktivnih i aktivnih oblika (Irvine, E. J. (2008) Inflamm Bowel Dis 14(4): 554-565). Simptomi aktivnog UK uključuju progresivne retke stolice sa prisustvom krvi i povećanu učestalost pražnjenja creva. Aktivno zapaljenje sluzokože se dijagnostikuje endoskopijom.
[0003] Stolice sadrže gnoj, sluz i krv i često su povezane sa abdominalnim grčevima sa hitnom evakuacijom (tenezmi). Dijareja može imati podmukao početak ili, ređe, početi sasvim iznenada. U teškim slučajevima simptomi mogu uključivati groznicu i opštu slabost. U teškim stadijumima, može se razviti duboka upala zida creva sa osetljivošću abdomena, tahikardijom, groznicom i rizikom od perforacije creva. Dalje, pacijenti sa UK mogu da boluju od dodatnih intestinalnih manifestacija kao što su artralgija i artritis, noznog eritema, pioderma gangrenozum i zapaljenja očiju. U slučaju remisije ili inaktivnog UK, pacijenti su uobičajeno bez simptoma u crevima.
[0004] Obim upaljene i oštećene mukoze sluzokože razlikuje se između pacijenata sa UK. UK koji pogađa samo rektum je poznat pod nazivom ulcerozni proktitis. Stanje je naznačeno kao distalni ili kolitis leve strane kada su zapaljenske promene prisutne u levoj stani debelog creva do fleksure slezine. U ekstenzivnom UK poprečno debelo crevo je takođe zahvaćeno, i pankolitis označava bolest koja obuhvata čitavo debelo crevo.
[0005] Aktivno zapaljenje sluzokože je dijagnostikovano endoskopijom i karakterisano je gubitkom vaskularnog uzorka, edemom, petehijom, spontanim krvarenjem i fibriznoznim eksudatima. Endoskopska slija je slika kontinuiranog zapaljenja, koje počinje u rektumu i proteže se proksimalno u promenjivoj meri u debelo crevo. Biopsije koje su dobijene endoskopijom i podvrgnute histološkom pregledu pomažu postavljanju dijagnoze stanja. Infektivni uzročnici, uključujući clostridium difficile, camphylobacter, Salmonella i Shigella, mogu imitirati UK i mogu se isključiti kulturama iz stolice.
[0006] Lečenje UK je podeljeno u tretman aktivne bolesti i održavanja remisije.
[0007] Tretman pacijenata sa aktivnim UK ima za cilj da smanji zapaljenje i promoviše zarastanje debelog creva i oporavkom sluznice. U blažim slučajevima bolest može biti kontrolisana sa konvencionalnim lekovima uključujući sulfasalazin, 5-aminosalicilnu kiselinu (5-ASA) (Sutherland, L., F. Martin, S. Greer, M. Robinson, N. Greenberger, F. Saibil, T. Martin, J. Sparr, E. Prokipchuk and L. Borgn (1987) Gastroenterology 92: 1894-1898) i glukokortikosteriode (GCS) (Domenech, E., M. Manosa and E. Cabre (2014). Dig Dis 32(4): 320-327).
[0008] GCS su generalno korišćeni za lečenje razbuktavanja bolesti i nisu preporučene za održavanje remisije s obzirom da postoje značajni neželjenih efekata u dugotrajnoj upotrebi, i mogućem razvoju bolesti koja zavisi od steroida. Glukokortikoidni lekovi deluju neselektivno, tako da dugoročno mogu narušiti mnoge zdrave anaboličke procese. Kao rezultat, ne savetuje se tretman održavanja sa sistemskim GCS (Prantera, C. and S. Marconi (2013) Therap Adv Gastroenterol 6(2): 137-156).
[0009] Za pacijente koji su postali refraktorni na GCS i koji pate od ozbiljnih ili umereno ozbiljnih napada UK, može se koristiti dodavanje imunomodulatornih sredstava kao što je ciklosporin, 6-merkaptopurin i azatioprin. Međutim, imunomodulatori su sa sporim dejstvom i indukcija remisije kod ovih pacijenata je često samo privremena (Khan, K. J., M. C. Dubinsky, A. C. Ford, T. A. Ullman, N. J. Talley and P. Moayyedi (2011) Am J Gastroenterol 106(4): 630-642).
[0010] Dalje opcije za lečenje UK uključuju biološka sredstva (Fausel, R. and A. Afzali (2015) Ther Clin Risk Manag 11: 63-73). Tri inhibitora TNF-α koja su trenutno odobrena za lečenje umerenog do ozbiljnog UK su infliksimab, adalimumab, i golimumab. Sva tri nose potencijalne rizike koje su u vezi sa njihovom upotrebom, i treba se izbegavati u određenim pacijentima, npr. pacijentima sa nekontrolisanim infekcijama, uznapredovalom srčanom insuficijencijom, neurološkim uslovima i u pacijentima sa istorijom maligniteta, zbog potencijalnog rizika od ubrzavanja tumorskog rasta. Drugi potencijalni neželjeni efekti terapije inhibitorom TNF-α uključuju neutropeniju, hepatotoksičnost, bolest seruma, leukocitoklastični vaskulitis, osip uključujući psoriaziformni osip, indukcija autoimuniteta, i reakcije na mestu injekcije ili infuzije, uključujući anafilaksu, konvulzije, i hipotenziju.
[0011] Sva tri sredstva inhibitora TNF-α i njihovi srodni biosimilar / izvedeni pandani mogu se koristiti za indukovanje i održavanje kliničkog odgovora i remisije kod pacijenata sa UK. Kombinovana terapija sa azatioprinom je takođe korišćena za indukciju remisije.
[0012] Međutim, više od 50% pacijenata koji su primili sredstva inibitora TNF-α nisu uspeli da reaguju na indukciju doziranjem, ili su imali slab odgovor na sredstva inhibitora TNF-α tokom vremena (Fausel, R. and A. Afzali (2015) Ther Clin Risk Manag 11: 63-73).
[0013] Vedolizumab, α4β7 integrin inhibitor, tofacitinib, JAK inhibitor, i ustekinumab, anti-IL12/IL23 monoklonalno antitelo, su odobreni za lečnje UK. U GEMINI 1 ispitivanju, pronađeno je da je vedolizumab efektivniji u odnosu na placebo za indukciju i održavanje kliničkog odgovora, kliničke remisije, zarastanja sluzokože (Feagan, B. G., P. Rutgeerts, B. E. Sands, S. Hanauer, J. F. Colombel, W. J. Sandborn, G. Van Assche, J. Axler, H. J. Kim, S. Danese, I. Fox, C. Milch, S. Sankoh, T. Wyant, J. Xu, A. Parikh and G. S. Group (2013). "Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis." N Engl J Med 369(8): 699-710.).
[0014] Pacijenti koji imaju ulcerozni kolitis, koji je hronično aktivan i refraktoran u odnosu na poznate tretmane predstavlja ozbiljan medicinski izazov i često je kolektomija jedini preostali način delovanja.
Totalna kolektomija je potencijalno opcija za lečenje u teškom UK, ali je operacija koja menja život time što povlači rizike kao što su komplikacije, kao što je neuspeh malog džepa (eng.„pouch“) , puhitis, karlična sepsa, neplodnost kod žena, i noćno prljanje fekalijama, koje može slediti. Prema tome, operacija je obično rezervisana za pacijente sa ozbiljnom refraktornom bolesti, hirurškim ili drugim hitnim slučajevima, ili pacijentima sa kolorektalnim displazijama ili kancerom.
[0015] Tretman treće linije koji se javlja za UK je kobitolimod (Kappaproct/DIMS0150), modifikovana jednolančana dezoksiribonukleinska kiselina (DNK)-zasnovani sintetički oligonukleotid u dužini od 19 baza. Kobitolimod ima sekvencu 5’- G<∗>G<∗>A<∗>ACAGTTCGTCCAT<∗>G<∗>G<∗>C-3’ (SEQ ID NO: 1), pri čemu je CG dinukleotid nemetilovan.
[0016] Kobitolimod ima funkcioniše kao imunomodulatorno sredstvo ciljanjem receptora sličnog Tolu 9 (TLR9) koji se nalazi na imunskim ćelijama. Ove imunske ćelije (tj., B-ćelije i plazmacitoidne dendritične ćelije (pDCs) nalaze se u velikom obilju na površinama sluzokože, kao što je sluznica debelog creva i nosa. Imunski sistem je ključni medijator promena u UK. Sluznica debelog creva i rektuma pacijenata sa UK je hronično zapaljena i sadrži aktivnirane imunske ćelije. Kobitolimod se može lokalno primenjivati u regionu zapaljenja, postavljajući lek u blizak kontakt sa visokim brojem namenjenih ciljnih ćelija, čime se osigurava da će lek doći u region koji je bogat sa ćelijama koje eksprimiraju TLR9. Aktivacija ovih ćelija sa kobitolimodom indukuje različite citokine, kao što je tip I interferona i interleukin 10 (IL-10) koji su klasični anti-inflamatorni citokini i veruje se da su važni faktori za klinički efekat kobitolimoda.
[0017] Klinička efikasnost kobitolimoda je pokazana u "COLLECT" kliničkom ispitivanju, koje uključuje davanje pacijentima doza od 30 mg kobitolimoda, u intervalima od 4 nedelje. Detalji kliničkih ispitivanja su objavljeni u Journal of Crohns and Colitis (Atreya et al. J Crohns Colitis, 2016 May 20) i sažeto su prikazani u referentnom Primeru 1. Sveukupno, podaci o kobitolimodu podržavaju pozitivnu procenu benefita u odnosu na rizik za pacijente sa hroničnim aktivnim UK. Kobitolimod je bezbedan i dobro se podnosi i pokazano je da je efikasan za indukciju kliničkog odogovora i remisije kod pacijenata sa hroničnim aktivnim UK, kao i simptomatskom i endoskopskom remisijom kod pacijenata koji su otporni na lečenje, umerenog do hroničnog aktivnog UK.
[0018] Ispitivanje COLLECT uključivalo je lokalno davanje kobitolimoda upotrebom uređaja katetera za raspršivanje, koji je primenjen tokom endoskopije. Ovo je invazivna medicinska procedura koju obavezno sprovodi profesionalno medicinsko osoblje. Dalje, pre lokalnog davanja kobitolimoda pacijentima, debelo crevo svakog pacijenta je očišćeno kako bi se uklonile fekalne materije. Navedeno je sprovedeno da bi se omogućilo kobitolimodu da dođe do intestinalnih epitelnih ćelija u debelom crevu i time omogućilo endoskopistu da pregleda sluzokožu debelog creva. Prema tome, u oblasti tehnike je poznato da se oligonukleotid kobitolimod vezuje za organsku materiju kao što je feces. Prema tome, smatra se neophodnim uklanjanje bilo koje fekalne obloge i drugog fekalnog materijala iz debelog creva da bi se omogućilo kobitolimodu da dostigne ciljne intestinalne epitelne ćelije u debelom crevu.
[0019] WO 2018/206711 i WO 2018/206722 opisuju oligonukleotide za upotrebu u lečenju zapaljenske bolesti creva. Izveštaj pod nazivom "The Efficacy of Cobitolimod in Patients with Moderate to Severe Active Ulcerative Colitis (CONDUCT)" opisuje rezultate ispitivanja evaluacijom efikasnosti tretmanom kobitolimodom u različitim dozama. Atreya et al. "Clinical efficacy of the Toll-like receptor 9 agonist cobitolimod using patient-reported outcomes defined clinical endpoints in patients with ulcerative colitis" Digestive and Liver Disease 50 (2018) 1919-1929 opisuje post-hoc analizu podataka ispitivanja COLLECT studije.
[0020] Kao što je navedeno gore, pacijenti koji imaju ulcerozni kolitis, koji su hronično aktivni i otporni na poznate tretmane predstavljaju ozbiljan medicinski tretman i često je kolektomija jedini preostali pravac delovanja. Zbog tog razloga, pacijenti će tolerisati medicinsku intervenciju što zahteva i čišćenje debelog creva da bi se uklonile fekalne materije i lokalnu primenu preko katetera u spreju, uprkos neprijatnostima i nelagodi koja je uključena u takvim invazivnim procedurama. Međutim, terapeutski bi bilo poželjno obezbediti lokalni tretman za pacijente sa ulceroznim kolitisom da bi se uklonila fekalna materija koji ne zahteva čišćenje debelog creva i koji, po mogućnosti, pacijent može sam sebi primeniti.
Suština pronalaska
[0021] Sada je iznenađujuće pronađeno da uprkos poznate sklonosti vezivanja za fekalnu materiju, kobitolimod ima efikasnost protiv zapaljenskih bolesti creva kao što je UK kada je davan pacijentima koji nisu bili podvrgnuti čišćenju debelog creva. Dalje, iznenađujuće je pronađeno da je moguće primeniti kobitolimod preko uređaja za klistir koji je pogodan za samoprimenu. Prema tome, nije neophodno davati aktivni sastojak upotrebom uređaja katetera za raspršivanje tokom endoskopije.
[0022] Predmetni pronalazak prema tome obezbeđuje oligonukletid koji sadrži sekvencu 5’-GGAACAGTTCGTC-CATGGC-3’ (SEQ ID NO:2) za upotrebu u lečenju zapaljenske bolesti creva u humanom subjektu pomoću lokalne primene u debelo crevo, pri čemu subjekt nije bio izložen čišćenju debelog creva pre pomenute primene.
[0023] Poželjno, pomenuto lokalno davanje je sprovedeno upotrebom klistira koji je pogodan za samostalnu primenu od strane pacijenta. Obično, klistir ima izduženi vrh konfigurisan tako da omogućuje inserciju u rektum. Obično, pomenui vrh je dužine 4 do 15 cm, uobičajno od 4 do 10 cm dužine, poželjno 5 do 6 cm dužine. Prema tome, kobitolimod je uobičajeno primenjen pomoću postupka koji uključuje inserciju u rektum samo izduženog vrha klistira koji je dužine do 4 do 15 cm, poželjno od 4 do 10 cm dužine.
[0024] Poželjno, tretman zapaljenske bolesti creva obuhvata davanje pojedinačnih doza od 150mg do 350mg pomenutog oligonukleotida subjektu u bar dva odvojena slučaja, pri čemu su pomenuti odvojeni slučajevi u razmaku od 3 nedelje. Povećanje efikasnosti leka na 250mg je veće od očekivanog iz prehodnih kliničkih ispitivanja koja su izvedena na mnogo manjim dozama.
[0025] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži oligonukleotid kao što je ovde definisano, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, za upotrebu u lečenju zapaljenske bolesti creva kao što je ovde definisana u humanom subjektu kao što je ovde definisan, pri čemu subjekt nije bio izložen čišćenju debelog creva pre pomenute primene. Uobičajeno, pojedinačna davanja pomenute kompozicije su primenjena subjektu u bar dva odvojena slučaja, pri čemu su pomenuta odvojena slučaja u razmaku od 3 nedelje, i gde svako davanje kompozicije isporučuje količinu oligonukleotida kao što je ovde definisana.
[0026] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje oligonukleotid kao što je ovde definisan ili kompoziciju kao što je ovde definisana za upotrebu u postupku lečenja zapaljenske bolesti creva kao što je ovde definisana, u humanom subjektu kao što je ovde definisan, koji obuhvata davanje pomenutom subjektu oligonukleotida ili kompozicije, pri čemu subjekt nije bio izložen čišćenju debelog creva pre pomenutog davanja. Uobičajeno, pojedinačna davanja pomenutog oligonukleotida ili kompozicije su davana pacijentu u bar dve odvojene prilike, pri čemu su pomenute prilike u razmaku od 3 nedelja, i gde svako davanje oligonukleotida ili kompozicije isporučuje količinu oligonukkleotida kao što je ovde definisano.
[0027] U poželjnim izvođenjima, oligonukleotid ima sekvencu 5’- G<∗>G<∗>A<∗>ACAGTTCGTCCAT<∗>G<∗>G<∗>C-3’ (SEQ ID NO: 1), pri čemu je CG dinukleotid nemetilovan. Prema tome, u poželjnim izvođenjima, oligonukleotid je kobitolimod.
Kratak opis nacrta
[0028]
Slika 1 pokazuje rezultate iz placebom-kontrolisanog kliničkog ispitivanja o udelu grupa na tretmanu i placebo (tj. lažnih) grupa koje prijavljuju krv u stolici = nula (maksimalni rezultat prijavljenih pacijenata tokom 7 dana) nedeljno nakon čega sledi davanje oligonukleotida iz pronalaska, ili placeba (dodato standardu nege (S.o.C.)).
Slika 2 pokazuje rezultate iz placebom-kontrolisanog kliničkog ispitivanja o udelu grupa na tretmanu i placebo grupa koje prijavljuju nedeljnu učestalost stolice <18 (pregled prijavljenih ishoda kod pacijenata tokom 7 dana) nedeljno nakon davanja oligonukleotida iz pronalaska, ili placeba (dodato standardu nege (S.o.C.)).
Slika 3 pokazuje rezultate iz placebom-kontrolisanog kliničkog ispitivanja o udelu grupa na tretmanu i placebo grupa koje prijavljuju nedeljnu učestalost stolice <35 (pregled prijavljenih ishoda kod pacijenata tokom 7 dana) nedeljno nakon davanja oligonukleotida iz pronalaska, ili placeba (dodato standardu nege (S.o.C.)).
Slika 4 pokazuje rezultate iz placebom-kontrolisanog kliničkog ispitivanja o udelu grupa na tretmanu i placebo grupa koje prijavljuju dnevnu učestalost stolice <3 (srednji dnevni rezultat prijavljenih pacijenata tokom 7 dana) nedeljno nakon davanja oligonukleotida iz pronalaska, ili placeba (dodato standardu nege (S.o.C.)).
Slika 5 pokazuje rezultate iz placebom-kontrolisanog kliničkog ispitivanja o udelu grupa na tretmanu i placebo grupa koje prijavljuju dnevnu učestalost stolice <4 (srednji dnevni rezultat prijavljenih pacijenata tokom 7 dana) nedeljno nakon davanja oligonukleotida iz pronalaska, ili placeba (dodato standardu nege (S.o.C.)).
Slika 6 pokazuje rezultate iz placebom-kontrolisanog kliničkog ispitivanja o udelu grupa na tretmanu i placebo grupa koje prijavljuju dnevnu učestalost stolice <5 (srednji dnevni rezultat prijavljenih pacijenata tokom 7 dana) nedeljno nakon davanja oligonukleotida iz pronalaska, ili placeba (dodato standardu nege (S.o.C.)).
Slika 7 pokazuje rezultate gubitka težine kod miševa u DSS-indukovanom modelu kolitisa kod miša tokom 10 dana.
Slika 8 pokazuje rezultate za indekse aktivnosti bolesti (DAI) u DSS-indukovanom modelu kolitisa kod miša tokom 10 dana.
Slika 9 pokazuje rezultate za endoskopsko ocenjivanje kolitisa u DSS-indukovanom modelu kolitisa kod miša tokom 10 dana.
Slika 10 pokazuje analizu protočne citometrije koja pokazuje procenat IL17<+>, RORγT<+>, i IL17<+>ROR γT<+ ćelija>u podsetu CD4<+>T ćelija mononuklearnih ćelija Lamina propria (LPMCs) izolovanih iz mišjih uzoraka debelog creva u DSS indukovanom modelu kolitisa kod miša u danu 10.
Slika 11 pokazuje analizu protočne citometrije populacije supresorskih ćelija koje su izvedene iz mijeloida (MDSC CD11<+>Gr1<+>) koje su izolovane iz uzoraka mišjeg debelog creva u DSS indukovanom modelu kolitisa kod miša u danu 10.
Slika 12 pokazuje kliničku remisiju u nedelji 6 kod pacijenata koji su primili rektalne klistire kobitolimoda 31 mg, 125 mg, ili 250 mg u nedeljama 0 i 3, kobitolimoda 125 mg u nedeljama 0, 1, 2, i 3, ili placebo. Klinička remisija je definisana sa Mayo podrezultatima od rektalnog krvaranja 0, učestalost stolice ≤1 (sa ≥1-smanjenjem tačke u odnosu na početnu liniju), i endoskopija ≤1 (isključujući lomljivost).<∗>Jednostrana p-vrednost <0·10 pokazuje statistički značajan rezultat.
Slika 13 pokazuje prilagođeni odnos mogućnosti sa 80% intervalima poverenja za primarne krajnje tačke u nedelji 6 sa placebom kao komparatorom. Klinička remisija=Mayo podrezultati rektalnog krvarenja 0, učestalost stolice ≤1 (sa ≥1- smanjenjem tačke u odnosu na početnu liniju), i endoskopija ≤1 (modifikovano da bi se isključila krhkost).. NRI=imputacija bez odgovora. OD=uočeni podaci. OR=odnos verovatnoće. PGA= Globalna procena lekara. PMI= višestruka imputacija placebom. PPS= prema postavci protokola.
Detaljan opis pronalaska
[0029] Kao što je ovde korišćen, termin "subjekt" odnosi se na humanog subjekta/pacijenta. Termini "subjekt" i "pacijent" su ovde korišćeni naizmenično.
[0030] Kao što je ovde korišćen, termin zapaljenska bolest creva (IBD) odnosi se na grupu zapaljenskih stanja debelog creva i gastrointestinalnog trakta. Glavni tipovi IBD su ulcerozni kolitis (UK) i Kronova bolest. Glavna razlika između UK i Kronove bolesti je u lokaciji i prirodi inflamatornih promena. Kronova bolest može pogoditi bilo koji deo gastrointestinalnog trakta, od usta ka anusu, dok je UK ograničen na debelo crevo i rektum. U nekim slučajevima, definitivna dijagnoza ili za Kronovu bolest ili UK ne može da se dobije zbog idiosinkrazija u prezentaciji. U ovim slučajevima može se postaviti dijagnoza neodređenog kolitisa. Drugi oblici IBD uključuju, ali nisu ograničeni na, kolagenski kolitis, limfocitni kolitis, ishemijski kolitis, diverzioni kolitis, Behčetova bolest i neodređeni kolitis.
[0031] Obično, zapaljenska bolest creva je ulcerozni kolitis (UK).
[0032] Bolest ulceroznog kolitisa (UK) je dobro poznata stručnjacima iz oblasti tehnike. Ulcerozni kolitis koji je lečen u skladu sa predmetnim pronalaskom može uključiti lečenje ulceroznog proktitisa, distalnog ili kolitisa leve strane, ekstenzivnog kolitisa, pankolitisa i puhitisa.
[0033] Pacijenti sa UK obično imaju spektar ozbiljnosti bolesti u opsegu od remisije do ozbiljno aktivne. Može se koristiti klinička procena da bi se klasifikovali pacijenti sa UK u 4 podgrupe aktivnosti bolesti kao što je definisano u D’Haens, Gastroenterology 2007; 132: 763-786: (1) remisija (≤2 ili 3 stolice/ danu, bez prisustva krvi i/ili gnoja u stolicama manje od jednog dana, bez sistemskih simptoma); (2) blago akivna bolest (3 ili 4 stolice/danu i/ili prisustvo krvi i/ili gnoja u stolicama manje od jednog dana, bez sistemskih simptoma groznice ili gubitka u težini); (3) umereno aktivna bolest (>4 stolice/danu i/ili dnevno prisustvo krvi i/ili gnoja) sa minimalnim sistemskim simptomima; i (4) ozbiljno aktivna bolest (>6 krvavih stolica/danu, i dokaz toksičnosti, kao što je predstavljeno groznicom, tahikardijom, anemijom, ili brzinom sedimentacije eritrocita ESR).
[0034] Obično, pacijent boluje od umerenog do ozbiljnog UK. Poželjno, pacijent boluje od umerenog do ozbiljnog UK kao što je definisano gore u tekstu.
[0035] Kao što su ovde korišćene, reči "tretman" i "lečiti" treba razumeti da obuhvataju lečenje i/ili ublažavanje i/ili prevenciju ili smanjenje u otežavanju/pogoršanju simptoma bolesti ili stanja kao i lečenja uzročnika bolesti ili stanja, i mogu uključiti reverziju, smanjenje, ili zaustavljanje simptoma, kliničkih znakova, i osnovne patologije stanja na način kako bi se unapredilo ili stabilizovalo stanje subjekta.
[0036] U posebnom kontekstu ulceroznog kolitisa, "lečenje" se obično odnosi na indukovanje odgovora ili remisije kod pacijenta koji ima aktivni ulcerozni kolitis. Prema tome, uobičajeno, oligonukleotid je za indukovanje odgovora ili remisije aktivnog ulceroznog kolitisa kod pacijenta. Indukovanje odgovora označava unapređenje stanja pacijenta sa npr. smanjenjem i/ili zaustavljanjem simptoma i kliničkih znakova aktivne bolest. Indukovanje remisije znači prelazak pacijenta iz stanja u kome se smatra da se nalaze u aktivnom stadijumu bolesti do stanja u kome se smatra da je u remisiji.
[0037] Indukcija odgovora ili remisije u pacijentima sa UC je obično procenjena sa jednim ili više od endoskopije, histologije, zabeleženih ishoda pacijenta i ishoda kvaliteta života. Prema tome, upućivanje na indukciju odgovora ili remisiju uključuje indukciju jednog ili više od endoskopske remisije, endokopskog odgovora, histološke remisije, histološkog odgovora, odgovora ili remisije kao što je određena od strane lekara ili ishoda zabeleženih od strane pacijenta, i odgovora ili remisije kao što je određena kvalitetom života. Navedeno se obično može proceniti pozivanjem na jedan ili više standardnih indeksa.
[0038] Uobičajeno, ulcerozni kolitis je hronični aktivni ulcerozni kolitis.
[0039] Kao što je ovde korišćen, termin "hronični aktivni ulcerozni kolitis" odnosi se na pacijente koji imaju ulcerozni kolitis koji je istovremeno aktivni i hronični. Aktivni ulcerozni kolitis je obično kao što je ovde definisano, tj. pacijent nije u remisiji. Hronični ulcerativni kolitis odnosi se na bolest koja se karakteriše hroničnim zapaljenjem rektalne i mukoze debelog creva.
[0040] Poželjno, ovde navedena referenca "lečenje" odnosi se na indukovanje odgovora ili remisije kod pacijenta koji ima hronični aktivni ulcerozni kolitis. Prema tome, uobičajeno, oligonukleotid je za indukovanje odgovora ili remisije hroničnog aktivnog ulceroznog kolitisa kod pacijenta.
[0041] Indukovanje odgovora ili remisije kod pacijenata koji imaju UK može se odrediti u skladu sa jednim ili više standardnim indeksima bolesti. Uobičajeni indeksi bolesti uključuju ali nisu ograničeni na one koje su pomenuti u tekstu ispod; (i) aktivnost bolesti koja je određena sa kliničkom i biohemijskom aktivnosti bolesti, (ii) aktivnost bolesti koja je određena sa endoskopskom aktivnosti bolesti, (iii) aktivnost bolesti koja je određena sa indeksima kompozitnim kliničkim i endoskopskom aktivnosti bolesti, (iv) kvaliteta života, (v) histološke aktivnosti bolesti. Ovi indeksi su razmatrani u D’Haens (ibid).
[0042] Indeksi koji su zasnovani na aktivnosti bolesti koji su određeni kliničkom i biohemijskom aktivnosti bolesti uključuju Truelove i Witts-ov Indeks ozbiljnosti; Powell-Tuck (St. Mark’s) Indeks; (Rachmilewitz) Indeks kliničke aktivnosti; (Seo) Indeks Aktivnosti; Globalnu procenu lekara; Lichtiger (Modifikovan Truelove i Witts-ov ozbiljnosti) Indeks; Globalnu procenu ispitivača; Jendostavni klinički indeks aktivnosti kolitisa; Unapređenje zasnovano na rezultatima individualnog simptoma; Klinički rezultat ulceroznog kolitisa; i remisija koju definiše pacijent. Ovi indeksi su razmatrani kod D’Haens (ibid).
[0043] Indeksi koji su zasnovani na aktivnosti bolesti koji su određeni endoskopskom akivnosti bolesti uključuju Truelove i Witts Sigmoidoscopsku procenu; Baron rezultat; Powell-Tuck Sigmoidoskopsku procenu; Endoscopski (Rachmilewitz Endoscopic) Indeks; Sigmoidoscopski Indeks; Sigmoidoscopski rezultat stepena upale; Mayo rezultat fleksibilne Proctosigmoidoscopske procene; Procena izgleda sluzokože prema Sutherland; i Modifikovani Baron rezultat. Ovi indeksi su razmatrani kod D’Haens (ibid).
[0044] Indeksi koji su zasnovani na aktivnosti bolesti koja je određena složenim kliničkim i endoskopskim indeksima aktivnosti bolesti uključuju Mayo rezultat (Mayo klinički rezultat/Indeks aktivnosti bolesti); Modifikovani Mayo rezultat i Sutherland Indeks (Indeks aktivnosti bolesti/UK indeks aktivnosti bolesti). Mayo rezultat i Sutherland Indeks su kao što je razmotreno u D’Haens (ibid).
[0045] Indeksi koji su zasnovani na kvalitetu života include Formular za ocenjivanje zabrinutosti pacijenata sa IBD; i upitnik o Zapaljenskoj bolesti creva (IBDQ). Ovi indeksi su razmotreni kod D’Haens (ibid).
[0046] Indeksi koji su zasnovani na histološkoj aktivnosti bolesti uključuju one koje su razmotreni u D’Haens (ibid) kao što je Geboes Indeks i Riley Indeks i ostali indeksi kao što su Nancy Indeks i Robarts Indeks.
[0047] Poželjni indeksi za procenu UK pacijenata uključuju Indeks kliničke aktivnosti (Rachmilewitz), Mayo rezultat i modifikovani Mayo rezultat.
[0048] Indeks kliničke aktivnosti (Rachmilewitz) je indeks koji uzima u obzir 7 varijabli: broj stolica, krv u stolicama, globalnu procenu ispitivačka za simptomatska stanja, abdominalni bol ili grčeve, temperaturu zbog kolitisa, ekstraintestinalne manifestacije, i laboratorijske nalaze. Ovo je dalje razmatrano u D’Haens (ibid) i Rachmilewitz D., BMJ 1989; 298: 82-86, koji je ovde u celosti uključen referencom. Određivanje indeksa kliničke aktivnosti (Rachmilewitz) proizvodi rezultat za rangiranje pacijenta od 0 do 29 tačaka (viši rezultati označavaju težu bolest).
[0049] Klinička remisija se može posmatrati kao rezultat indeksa kliničke aktivnosti (Rachmilewitz) ≤4 tačke. Odgovor kao što je određen sa Indeksom kliničke aktivnosti (Rachmilewitz) označava da pacijent ima niži rezultat posle tretmana nego pre tretmana.
[0050] Mayo rezultat je indeks koji uzima u obzir 4 tačke: učestalost stolice, rektalno krvarenje, nalaze nižeg GI endoskopije, i globalnu procenu lekara (PGA). Ovo je dalje razmatrano u D’Haens (ibid) and Schroeder KW et al, N Engl J Med 1987; 317: 1625-1629, koji je ovde u celosti uključen referencom. Određivanje Mayo rezultata proizvodi rezultat u opsegu od 0 do 12 tačaka (viši rezultati označavaju težu bolest). Pored četiri naznačene tačke, pacijentova funkcionalna procena je takođe izmerena koja nije namenjena da bude uključena u izračun indeksa od 12-tačaka ali se treba koristiti kao mera opšteg dobrog stanja pri određivanju PGA rezultata.
(nastavak)
[0052] Remisija u skladu sa Mayo rezultatom može se definisati kao potpuno rešenje (1) učestalosti stolice (normalna učestalost stolice), (2) rektalno krvarenje (bez rektalnog krvarenje), (3) funkcionalna ocena pacijenta (generalno dobro), (4) endoskopski nalazi (normalno), i PGA rezultat od 0. Odgovor kao što je određen sa Mayo bodovanjem obično zahteva poboljšanje (minimum 1-tačku (bod) smanjenja od osnovnog nivoa) u PGA rezultatu i poboljšanje u bar jednoj drugoj kliničkoj proceni (učestalost stolice, rektalno krvarenje, pacijentovu funkcionalnu procenu, endoskopske nalaze) i bez pogoršanja u bilo kojoj drugoj kliničkoj proceni.
[0053] Alternativno, klinička remisija može se definisati kao Mayo rezultat od 0 i kliničko poboljšanje (odgovor) kao smanjenje od osnovnog nivoa u Mayo rezultatu ≥ 3 tačke.
[0054] Alternativno, klinička remisija može se definisati kao Mayo rezultat od 0 i kliničkim poboljšanjem (odgovor) kao smanjenje osnovnog nivoa u Mayo rezulatu ≥3 bodova (ili smanjenjem ≥2 bodova ukoliko je Mayo rezultat bio ≤3 boda).
[0055] Alternativno, remisija kao što je određena sa Mayo rezultatom može se definisati kao zahtev za podrezultatom od 0 i za sigmoidoskopiju i rektalno krvarenje i rezultatom 0 ili 1 za učestalost stolice i PGA podrezultate. Odgovor se može definisati kao smanjenje od osnovnog nivoa u Mayo rezultatu ≥3 tačke; klinički odgovor se može definisati kao smanjenje od osnovnog nivoa u Mayo rezultatu (bez endoskopskog podrezultata, takođe poznatog kao Parcijalni Mayo rezultat) ≥2 tačke, i endoskopski odogovor može biti definisan kao smanjenje od osnovnog nivoa u endoskopskom podrezultatu od ≥1 tačke.
[0056] Alternativno, klinička remisija može biti definisana kao ukupni Mayo rezultat od ≤2 tačke bez individualnog podrezultata >1 tečke, klinički odgovor može biti definisan kao smanjenje od osnovnog nivoa u ukupnom Mayo rezultatu ≥3 tačaka i ≥30% i smanjenjem u podrezultatu rektalnog krvarenja ≥1 tačke ili podrezultatom od apsolutnog rektalnog krvarenja od 0 ili 1, i zarastanje sluzokože se može definisati kao apsolutni endoskopski podrezultat od 0 ili 1.
[0057] U jednom izvođenju, pacijenti koji imaju aktivni ulcerozni kolitis imaju Mayo rezultat >2. Pacijenti koji su u fazi remisije ulcarativnog kolitisa obično imaju Mayo rezultat ≤2.
[0058] Modifikovani Mayo rezultat se odnosi na Mayo rezultat, koji je definisan gore u tekstu. Modifikovani Mayo rezultat se razlikuje od Mayo rezultata po tome što rezultati rezultata po tome što rezultati kolonoskopije/sigmoidoskopije uzimaju manje u obzir krhkost (lomljivost). Prema tome, rezultat bodovanja za Modifikovani Mayo rezultat je kao što je ispod predstavljeno.
(nastavak)
[0059] Remisija i vrednosti odgovora za Modifikovani Mayo rezultat su kao što je gore navedeno za Mayo rezultat. Modifikovani Mayo rezultat je obično procenjen u skladu sa FDA’s draftom dokumenta smernica "Ulcerative Colitis: Clinical Trial Endpoints Guidance for Industry" found at http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory-Information/Guidan
ces/UCM515143.pdf
[0060] Alternativno, Modifkovani Mayo rezultat može se razlikovati od Mayo rezultata po tome što rezultati kolonoskopije/sigmoidoskopije uzima manje u obzir krhkost (lomljivost) i takođe u tome što Lekarska globalna procena nije odlučujuća. Prema tome, rezultat bodovanja za Modifikovani Mayo rezultat može takođe biti kao što sledi.
[0061] Remisija i vrednosti odgovora za ovaj alternativni Modifikovani Mayo rezultat bodovanja obično su kao što je gore predstavljeno za Mayo rezultat Alternativno, remisija može biti definisana u skladu sa ovim alternativnim Modifikovanim Mayo rezultatom podrezultatima od i) rektalnog krvarenja od 0, ii) učestalosti stolice od 0 ili 1 (sa bar jednom tačkom smanjenja od osnovnog nivoa, nedelja 0), i iii) endoskopskim rezultatom od 0 ili 1 (isključujući krhkost).
[0062] Indukcija remisije UK može biti u skladu sa kriterijumima koji su predstavljeni u S. P. L. Travis, Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 113-124, koji su u celini ovde uključeni referencom, tj. potpunim prestankom rektalnog krvarenja, hitnosti i povećanom učestalosti stolice, poželjno potvrđeno endoskopski zarastanje sluzokože.
[0063] Alternativno, indukcija odgovora ili remisija mogu biti u skladu sa kriterijumima koji su predstavljeni u E.F. Stange, Journal of Crohn’s and Colitis (2008) 2, 1-23; S.P.L. Travis, Journal of Crohn’s and Colitis (2008) 2, 24-62; K Geboes, Gut 2000; 47: 404-409; koji su u celini ovde uključeni referencom.
[0064] Indukcija odgovora ili remisije kod pacijenata sa Kronovom bolesti može se odrediti u skladu sa jednim ili više standardnih indeksa bolesti. Uobičajeni indeksi uključuju Indeks aktivnosti Kronove bolesti (CDAI). CDAI je razmotren u Love, "Pharmacotherapy for Moderate to Severe Inflammatory Bowel Disease: Evolving Strategies", Am J Manag Care.2016;22: S39-S50; Peyrin-Biroulet et al "Defining disease severity in inflammatory bowel diseases: current and future directions" Clin Gastroenterol Hepatol.2015; pii: S1542-3565(15)00787-00789. doi: 10.1016/j.cgh.2015.06.001; i Ungar et al "Advances in the development of new biologics in inflammatory bowel disease", Annals of Gastroenterology (2016) 29, 243-248. Alternativni indeksi za procenu pacijenata sa Kronovom bolesti uključuju Harvey-Bradshaw indeks i upitnik o zapaljenskoj bolesti creva.
[0065] CDAI je složeni rezultat koji uzima u obzir veliki broj simptoma koji su povezani sa Kronovom bolesti, uključujući brojne tečne ili mekane stolice; abdominalni bol; generalno zdravstveno stanje; prisustvo komplikacija (prisustvo bolova u zglobovima (artralgija) ili otvoreni artritis; zapaljenje zenice ili uveitis; pristustvo eritema nodozum, pioderma gangrenozum, ili aftoznih ulcera; analnih fisura, fistula ili apscesa; drugih fistula; groznice tokom prethodne nedelje); upotreba lomotila ili opijata za dijareju; prisustvo abdominalne mase; vrednosti hematokrita; i procenta odstupanja iz standardne težine. Klinička remisija prema CDAI je obično naznačena rezultatom od <150.
[0066] Subjekt koji je tretiran u skladu sa predmetnim pronalaskom je obično refraktoran ili reaguje neadekvatno na anti-inflamatornu terapiju i/ili pokazuje ili je prethodno pokazao neadekvatan odgovor, gubitak odgovora, ili netoleranciju na bar jedan imunomodulator, TNF-α inhibitor ili anti-integrin. Prema tome, uobičajeno, subjekt je prethodno primio ili trenutno prima anti-inflamatornu terapiju, poželjno antiinflamatornu terapiju za UC i/ili imunomodulatornu, TNF-α inhibitorom ili anti-integrinsku terapiju, poželjno takvu terapiju za UK. Anti-inflamatorne terapije za UK su ovde razmatrane i obično uključuju GCS, sulfasalazin i 5-ASA.
[0067] Imunomodulatori, inhibitori TNF-α i anti-integrini su ovde razmatrani i obično uključuju azatioprin, 6-merkaptopurin i biološka sredstva uključujući TNF-α inhibitore infliksimab i biosimilare i njihove derivate, golimumab i biosimilare i njihove derivate, adalimumab i biosimilare i njihove derivate, biološka sredstva koja nisu TNF uključuju ustekinumab i biosimilare sredstva i njihove derivate, tofacitinib i biosimiare i njihove derivate, i anti-integrine vedolizumab i biosimilare i njihove derivate.
[0068] Refraktorna bolest ili bolest koja reaguje nedovoljno na terapiju je obično bolest u kojoj su znaci i simptomi aktivne bolesti perzistentni uprkos istorije bar jednog trajanja terapije, anti-inflamatorne terapije u kontekstu predmetnog pronalaska. Obično u kontekstu tretmana UK, znaci i simptomi aktivne bolesti perzistiraju pored istorije dva ili više kurseva anti-inflamatorne terapije. Tipičan kurs tretmana sa anti-inflamatornom terapijom za UK biće dobro poznati stručnjaku iz oblasti tehnike, i obično će uključiti dovoljan broj doza u odgovarajućem doziranju da bi se indukovala remisija kod običnog pacijenta.
[0069] Netolerancija na terapiju, terapiju protiv zapaljenja u kontekstu predmetnog pronalaska, označava da je terapija izazvala neželjene efekte kod subjekta koji nisu podnošljivi, npr. koji obično dovode do prekida terapije.
[0070] Uobičajeno, subjekat je prethodno primio ili trenutno prima Aminosalicilnu kiselinu (5-ASA), poželjno 5-ASA terapiju za UC.
[0071] Uobičajeno, subjekt je prethodno primio ili trenutno prima oralne Glukokortikosteroide (GCS), poželjno oralnu GCS terapiju za UC.
[0072] Uobičajeno, subjekt koji je refraktoran ili reaguje nedovoljno na ili je intolerantan na terapiju protiv zapaljenja pokazuje ili je prethodno pokazao neadekvatan odgovor na, ili gubitak odgovora na (tj. refraktoran je na) ili intolerantan na rektalni, oralni, i/ili parenteralni GCS tretman (uključujući bez GCS tretmana zbog ranijih neželjenih efekata).
[0073] Obično, subjekt koji je refraktoran na ili reaguje nedovoljno ili je netolerantan na anti-inflamatornu terapiju ima istoriju ili trenutni status neadekvatnog odgovora (npr. refraktoran na steroid), OR zavisnosti od steroida, OR gubitak odgovora na, OR netoleranciju na GCS tretman. Subjekat će obično primiti steroide/GCS u toku lečenja ulcerznog kolitisa.
[0074] Refraktorni na steroide obično se odnosi na subjekta kome nedostaje značajan klinički odgovor, tj. koji pokazuje znake i simptome perzistentnog aktivnog ulceroznog kolitisa, pored istorije od bar jednog trajanja tretmana steroidom, na primer režim za indukciju koji je uključio dozu ekvivalentnu prednizonu od 40-60 mg dnevno tokom perioda od 30 dana za oralno davanje ili tokom perioda od 7 do 10 dana za intravenozno (IV) davanje.
[0075] Zavisnost od steroida se obično odnosi na pacijenta koji nije u stanju da smanji steroide ispod ekvivalenta prednizolona od 10 mg/d tokom 3 meseca od početka uzimanja steroida, bez rekurentnog aktivnog ulceroznog kolitisa, ili koji je u relapsu tokom 3 meseca od prestanka uzimanja steroida.
[0076] Netolerancija na GCS tretman obično znači da je subjekt prošao kroz neželjene efekte koje subjekt nije podneo za sledeći GCS tretman, kao što je ali bez ograničenja na Cushing-ov sindrom, osteopeniju/osteoporozu, hiperglikemiju, insomniju, ili infekciju.
[0077] Neadekvantan odgovor, ili gubitak odgovora na imunomodulator obično označava znake i simptome aktivnog ulceroznog kolitisa koji perzistitaju pored prethodnog tretmana sa bar jednim imunomodulatorom, na primer jedan režim od 8 nedelja oralnog azatioprina (≥1.5 mg/kg) ili 6-merkaptopurina (≥0.75 mg/kg).
[0078] Netolerancija na imunomodulator obično znači da je subjekt prošao kroz mučninu/povraćanje, abdominalni bol, pankreatitis, test abornomalne funkcije jetre (LFT), limfopenije, Tiopurin Metiltransferaza (TPMT) genetičke mutacije, ili infekcije ili drugim neželejnim efektima nakon primanja imunomodulatora.
[0079] Neadekvatni odgovor, ili gubitak odgovora na TNF-α inhibitor označava znake i simptome aktivnog ulceroznog kolitisa koji perzistitaju pored prethodnog tretmana sa bar jednim od TNF-α inhibitorom, kao što je režim indukcije od 4-nedelje (ili dozama kao što je preporučeno prema sadašnjima oznakama) infliksimaba (5 mg/kg (IV), 2 doze u razmaku od bar 2 nedelje) ili biosimilar ili njegov derivat; golimumab (200 /100 mg (SC), 2 doze u razmaku od bar 2 nedelje) ili biosimilat ili njegov derivat; ili adalimumab (160/80 mg (SC), 2 doze u razmaku od bar 2 nedelje) ili biosimilar ili njegov derivat ili ponavljanje simptoma tokom doziranja održavanja koje prati prethodni klinički benefit.
[0080] Netolerancija na TNF-α inhibitor označava reakciju koja se u vezi sa infuzijom, demijelinaciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, infekciju ili druge neželjene efekte koji slede nakon primanja inhibitora TNF-α.
[0081] Neadekvatni odgovor, ili gubitak odgovora na anti-integrin označava znake i simptome aktivnog ulceroznog kolitisa koji perzistitaju pored prethodnog tretmana sa anti-integrinom, na primer u režimu od bar 10 nedelja vedolizumaba 300 mg (IV) ili biosimilaru ili njegovom derivatu, ili kao što je preporučeno u trenutnoj oznaci, ili ponavljanje simptoma tokom doziranja održavanja koje prati prethodni klinički benefit.
[0082] Neadekvatan odgovor ili gubitak odgovora na biološki imunomodulator može takođe označavati znake i simptome aktivnog ulceroznog kolitisa koji perzistitaju pored prethodnog tretmana sa njima, npr. tofacitinib, JAK inhibitor, i ustekinumab, anti-IL12/IL23 monoklonalno antitelo.
[0083] Uobičajeno, subjektu je postavljena dijagnoza sa ulceroznim kolitisom leve strane, tj. distalnim kolitis, uključujući proktosigmoiditis.
[0084] Uobičajeno, pomenuti subjekt je odabran za kolektomiju.
[0085] Kao što se ovde koristi, termin "kolektomija" odnosi se na hirurško uklanjanje bilo kojeg obima debelog creva (kolon). Ovde, kolektomija uključuje, ali nije ograničena na, desna hemikolektomija, leva hemikolektomija, produžna hemikolektomija, poprečna hemikolektomija, sigmoidektomija, proktosigmoidektomija, Hartmann-ova operacija, "double-barrel" ili Mikulicz kolostomija, totalna kolektomija (takođe poznata kao operacija po Lane-u), totalna prokto-kolektomija i subtotalna kolektomija. Kao što se ovde koristi, fraza "odabran za kolektomiju" odnosi se na subjekta koji može da izabere da se podvrgen proceduri kolektomije koja nije hitna na osnovu procene lekara i hirurga. Subjekti koji su odabrani za kolektomiju mogu biti, ali nisu ograničeni na, subjekte koji su otporni na dostupnu terapiju (za ulcerozni kolitis) ili su intolerantni na dostupnu terapiju (za ulcerozni kolitis). Ovo se razlikuje od hitne kolektomije, koja je akutna intervencija za subjekte koji imaju akutne bolesti ili povrede i koji zahtevaju trenutnu medicinsku negu. Fraza takođe uključuje subjekte koji su odabrani za kolektomiju.
[0086] Kao što je ovde korišćen, termin "oligonukleotid" odnosi se na polinukleozid koji je obrazovan iz mnoštva vezanih individualnih jedinica nukleozida. Takvi oligonukleotidi se mogu dobiti iz postojećih izvora nukleinskih kiselina, uključujući genomsku DNK ili cDNK, plazmide, vektore, ili bakterijsku DNK, ali su poželjno proizvedeni upotrebom sintetskih postupaka. Ostaci nukleozida mogu biti spojeni jedan sa drugim upotrebom bilo koje od brojnih poznatih internukleozidnih veza. Takve internukleozidne veze uključuju, bez ograničenja, prirodnu internukleozidnu fosfodiestarsku vezu ili stvarno modifikovane internukleozide kao što su, ali bez ograničenja na, fosforotioat, fosforoditioat, alkilfosfonat, alkilfosfonotioat, fosfotriestar, fosforamidat, siloksan, karbonat, karboalkoksi, acetamidat, karbamat, morfolino, borano, tioetar, premošćeni fosforamidat, premošćeni metilen fosfonat, premošćeni fosforotioat, i sulfonske internukleozidne veze. Termin "oligonukleotid" takođe obuhvata polinukleozide sa jednim ili više stereospecifičnim internukleozidnim vezama (npr., (Rp)- ili (Sp)-fosforotioat, alkilfofonat, ili fosfotriestarske veze). Kao što su ovde korišćeni, termini "oligonukleotid" i "dinukleotid" su izričito namenjeni da uključe polinukleozide i dinukleozide koji imaju takvu internukleozidnu vezu, bez obzira da li veza sadrži fosfatnu grupu. U određenim poželjnim izvođenjima, ove internukleozidne veze mogu biti fosfodiestarske, fosforotioatne, ili fosforoditioatne veze, ili njihove kombinacije.
[0087] Termin "oligonukleotid" takođe obuhvata polinukleozide koji imaju dodatne supstituente uključujući, bez ograničenja, proteinske grupe, lipofilne grupe, interkalirajuća sredstva, diamine, folnu kiselinu, holesterol i adamantan. Termin "oligonukleotid" takođe obuhvata bilo koju drugu nukleobazu koja sadrži polimer, uključujući, bez ograničenja, peptidne nukleinske kiseline (PNA), peptidne nukleinske kiseline sa fosfatnim grupama (PHONA), premoštene nukleinske kiselne (LNA), oligonukleotide sa morfolino okosnicom, i oligonukleotide koji imaju delove okosnice sa alkilnim linkerima ili amino linkerima. Alkilni linker može biti razgranati ili nerazgranati, supstituisani ili nesupstituisani, i hiralno čistu ili racemsku smešu.
[0088] Oligonukleotidi iz pronalaska mogu uključiti nukleozide koji se nalaze u prirodi, modifikovane nukleozide, ili njihove smeše. Kao što je ovde korišćen, termin "modifikovani nukleozid" je nukleozid koji uključuje modifikovanu heterocikličnu bazu, modifikovani ostatk šećera, ili njihovu kombinaciju. U nekim izvođenjima, modifikovani nukleozid je pirimidinski ili purinski nukleozid koji se ne nalazi u prirodi, kao što je ovde opisano. U nekim izvođenjima, modifikovani nukleozid je 2’-supstituisani ribonukleozid, arabinonukleozid ili 2’-deoksi-2’-supstituisani-arabinozid.
[0089] Kao što je ovde korišćen, termin "hibridni oligonukleotid" je oligonukleotid koji ima više od jednog tipa nukleozida.
[0090] Ovde, termin "oligonukleotid" uključuje hibridne i himerne oligonukleotide. "Himerni oligonukleotid" je oligonukleotid koji ima više od jednog tipa internukleozidne veze u njegovoj strukturi sekvence. Jedan poželjan primer takvog himernog oligonukleotida je himerni oligonukleotid koji sadrži fosforotioat, fosfodiestar ili fosforoditioatni region i nejonske veze kao što su alkilfosfonat ili alkilfosfonotioatne veze (US5635377 i US5366878).
[0091] Ovde, termin "oligonukleotid" takođe uključuje cirkularizovane varijante i cirkularne oligonukleotide.
[0092] Poželjno, oligonukleotid sadrži bar jedan fosfodiestar koji se pojavljuje u prirodi, ili jedan modifikovani fosforotioat, ili fosforoditioatnu internukleozidnu vezu, međuim poželjne veze ili zaista modifikacije okosnice uključuju, bez ograničenja, metilfosfonate, metilfosfonotioate, fosfotriestre, fosfotiotriestre, fosforotioate, fosforoditioate, triestarske prolekove, sulfone, sulfonamide, sulfamate, formacetal, N-metilhidroksilamin, 2’ OMe (OksiMetil grupu u 2’položaju), karbonat, karbamat, morfolino, boranofosfonat, fosforamidate, naročito primarne amino-fosforamidate, N3 fosforamidate i N5 fosforamidate, i stereospecifične veze (npr., (Rp)-ili (Sp)-foforotioat, alkilfosfonat, ili fosfotriestarske veze) su takođe obuhvaćene.
[0093] Ostatak šećera nukleoida može biti ostatak šećera koji se ne pojavljuje u prirodi. Ovde, "ostatak šećera koji se pojavljuje u prirodi" je ostatak šećera koji se pojavljuje u prirodi kao deo nukleinske kiseline, npr., riboza i 2’- deoksiriboza, i "ostatak šećera koji se ne pojavljuje u prirodi" je bilo koji ostatak šećera koji se nalazi u prirodi kao deo nukleinske kiseline, već se može upotrebiti u okosnici za oligonukleotid, na primer ali bez ograničenja na heksozu. Arabinoza i derivati arabinoze su primeri poželjnih ostataka šećera.
[0094] Modifikovani ili supstituisani oligonukleotidi često su poželjni u odnosu na nativne oblike zbog poželjnih svojstava kao što su, na primer, pojačani ćelijski unos, pojačani afinitet za ciljne nukleinske kiseline i pojačanu stabinost u prisustvu nukleaza. Oligonukleotid se obično sastoji iz više od deset (10) i do jednu stotinu (100) ili više deoksiribonukleotida ili ribonukelotida, iako poželjno između oko osam (8) i oko četrdeset (40), najpoželjnije između oko osam (8) i oko dvadeset (20). Tačna veličina će zavisiti od mnogih faktora, što opet zavisi od krajnje funkcije ili upotrebe oligonukleotida. Oligonukleotid se može generisati na bilo koji način, uključujući hemijsku sintezu, replikaciju DNK, reverznu transkripciju, ili njihovu kombinaciju.
[0095] Oligonukleotid za upotrebu u predmetnom pronalasku sadrži sekvencu 5’-GGAACAGTTCGTCCATGGC- 3’ (SEQ ID NO:2). Obično, bar jedan CG dinukleotid je nemetilovan.
[0096] Obično, bar jedan oligonukleotid u pomenutom oligonukleotidu ima modifikaciju okosnice. Obično, bar jedan oligonukleotid u pomenutom oligonukleotidu ima modifikaciju fosfatne okosnice. Modifikacija okosnice je obično fosforotioatna ili fosforoditioatna modifikacija.
[0097] Fosforotioatne veze se mogu ilustrovati sa zvezdicom (<∗>) u sekvenci, npr. u sekvenci: 5’-G<∗>G<∗>A<∗>ACAGTTCGTCCAT<∗>G<∗>G<∗>C-3’ (SEQ ID NO:1), pri čemu je CG dinukleotid nemetilovan.
[0098] Poželjno, pomenuti oligonukleotid ima sekvencu 5’-G<∗>G<∗>A<∗>ACAGTTCGTCCAT<∗>G<∗>G<∗>C-3’ (SEQ ID NO:1), pri čemu je CG dinukleotid nemetilovan. Prema tome, poželjno pomenuti oligonukleotid je kobitolimod.
[0099] Predmetni pronalazak prema tome poželjno obezbeđuje kobitolimod za upotrebu u lečenju aktivnog ulceroznog kolitisa kao što je ovde definisano kod humanog subjekta kao što je ovde definisano, pri čemu subjekt nije bio izložen čišćenju debelog creva pre pomenute primene. Obično, individualne doze količine kao što je ovde definisana kobitolimoda su primenjene subjektu u bar dve odvojene prilike, pri čmu su pomenute odvojene prilike u razmaku od 3 nedelje.
[0100] Kao što je ovde korišćena, referenca na subjekt "koji nije bio izložen čišćenju debelog creva" namenjena je da definiše subjekt koji nije bio izložen čišćenju debelog creva u vremenskom periodu pre primene oligonukleotida da bi se smanjila količina fekalne materije u debelom crevu koje je tretirano sa oligonukleotidom. Prema tome, obično subjekt nije bio izložen čišćenju debelog creva tokom 1 h pre tretmana sa oligonukleotidom, obično tokom 4 h pre tretmana sa oligonukleotidom, poželjno tokom 8 h pre tretmana sa oligonukleotidom, poželjnije tokom 12 h pre tretmana sa oligonukleotidom, poželjnije tokom 24 h pre tretmana sa oligonukleotidom, najpoželjnije tokom 48 h pre tretmana sa oligonukleotidom.
[0101] Obično, pomenuto čišćenje debelog creva može se postići upotrebom bilo kojeg postupka iz oblasti tehnike, na primer davanjem laksativa.
[0102] Obično, pomenuti subjekt ima luminalni fekalni materijal. Obično, pomenuti subjekt ima fekalni materijal koji oblaže ili se nalazi u blizini epitelnih ćelija debelog creva koje su tretirane sa oligonukelotidom. Pomenuti subjekt može imati fekalni materijal u lumenu koji nije direktno u kontaktu sa epitelnim ćelijama debelog creva koje su tretirane sa oligonukleotidom. Pomenuti subjekt može imati fekalni materijal u lumenu koji oblaže ili je u blizini epitelnih ćelija debelog creva koje su tretirane sa oligonukleotidom i fekalni materijal u lumenu koji nije u direktnom kontaktu sa epitelnim ćelijama debelog creva koje su tretirane sa oligonukleotidom. Poželjnije, količina pomenutog fekalnog materijala je normalna količina za koju se očekuje kod pacijenta koji nikada nije bio izložen čišćenju debelog creva.
[0103] U terapijama iz predmetnog pronalaska, pojedinačne doze od oko 150mg do 350mg pomenutog oligonukleotida, poželjno kobitolimoda, su uobičajeno davane. Uobičajeno, ista doza oligodnukleotida je davana u svakoj pojedinačnoj dozi/davanju, ali različite doze se takođe mogu koristiti.
[0104] Uobičajeno, davane su individualne doze koje su veće od 100mg do 350mg pomenutog oligonukleotida, poželjno kobitolimoda.
[0105] Uobičajeno, od 175mg do 325mg pomenutog oligonukleotida, poželjno kobitolimoda, su davane u svakoj dozi/davanju, poželjno od 200mg do 300mg, poželjnije od 210 do 290, još poželjnije od 220 do 280, još više poželjno od 230 do 270, još poželjnije od 240 do 260, još poželjnije od 245 do 255, još više poželjno od 249 do 251mg.
[0106] Poželjno, oko 250mg pomenutog oligonukleotida, poželjno kobitolimoda, je davano. Prema tome, oko 250mg pomenutog oligonukleotida, poželjno kobitolimoda, je davano u svakoj od bar dve prilike.
[0107] U kontekstu doziranja aktivnog sredstva, "oko" kao što je ovde korišćen označava /- 10%, obično /- 5%, poželjno /- 1%.
[0108] Poželjnije, davano je 250mg pomenutog oligonukleotida, poželjno kobitolimoda.
[0109] U terapijama iz predmetnog pronalaska, pojedinačne doze (u količini koja je ovde naznačena) pomenutog oligonukleoida su poželjno davane pacijentu u bar dva odvojena slučaja, pri čemu su pomenuti odvojeni slučaji u razmaku od 3 nedelje. Ovo znači da pacijent ne prima bilo koji dodatni oligonukleotid između naznačenih doza/davanja u razmaku od tri nedelje. U prozoru od tri nedelje između naznačenih doza/davanja u razmaku od tri nedelje, pacijent ne prima oligonukleotid kao što je ovde naznačeno, ali može primiti jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava za lečenje ulceroznog kolitisa.
[0110] Kada su doze pomenutog oligonukleotida davane pacijentu u više od dve prilike, onda je obično svaka prilika tri nedelje nakon prethodne prilike. Obično, doze (u količini koja je ovde naznačena) pomenutog oligonukleotida su davane pacijentu u, na primer, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10 odvojenih prilika, svaka prilika je tri nedelje nakon prethodne prilike. Obično, doze pomenutog oligonukleotida pacijentu dok je taj pacijent u remisiji, kao što je gore definisano. U nekim izvođenjima, pojedinačne doze su davane subjektu samo u dve odvojene prilike, odvojene prilike su u razmaku od 3 nedelje.
[0111] Treba razumeti da davanje u bar dva odvojena slučaja, gde su pomenuti odvojeni slučaji u razmaku od 3 nedelje, se odnosi na jedan režim tretmana za indukovanje remisije. Prema tome, nakon kursa lečenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, dalje lečenje sa oligonukleotidom nije isključeno u budućnosti, npr. nako relapsa u aktivno stanje bolesti nakon remisije.
[0112] U kontekstu pacijenta koji prima samo dve doze, prvu dozu treba isporučiti u danu nula, i druga doza bi trebalo isporučiti tri nedelje nakon toga. U kontekstu kada pacijent prima tri doze, prvu dozu treba isporučiti u nultom danu, druga doza se može isporučiti tri nedelje nakon toga, i treću dozu bi trebalo isporučiti još tri nedelje nakon toga, tj. šest nedelja od nultog dana.
[0113] Kao što je ovde korišćen, termin "u razmaku od 3 nedelje" označava u određenim izvođenjima davanje doza tačno u razmaku od 21 dana, tj. prva doza je davana u danu nula i druga doza je davana u danu dvadeset jedan. Međutim, treba razumeti da su manje promene od ovoga i dalje u okviru obima pronalaska. Takve manje promene mogu biti neizbežne zbog npr. bolesti pacijenta ili nedostupnosti leka. Prema tome, kao što je ovde korišćeno " u razmaku od 3 nedelje" označava davanje u razmaku od 14-28 dana, obično u razmaku od 18-24 dana, alternativno u razmaku od 19-23 dana, ili u razmaku od 20-22 dana.
[0114] Prema tome, u određenim izvođenjima predmetni pronalazak obezbeđuje oligonukleotid, kao što je ovde definisan, za upotrebu u lečenju ulceroznog kolitisa, kao što je ovde definisan, u humanom subjektu, kao što je ovde definisan, gde su pojedinačne doze količine kao što je ovde definisano za pomenuti oligonukleotid davane pacijentu u bar dve, na primer dve, odvojene prilike, pri čemu su odvojene prilike u razmaku od 18-24 dana, u razmaku 19-23 dana, ili u razmaku od 20-22 dana.
[0115] Lekovi za upotrebu u predmetnom pronalasku mogu se davati kao tretman monoterapija za indikaciju ili sa drugim lekom(vima) kao pomoćna terapija za indikaciju, kao što je detaljnije opisano u tekstu ispod. U slučaju pomoćne terapije (ili "add-on"), lekovi za upotrebu u predmetnom pronalasku se mogu davati istovremeno, odvojeno ili uzastopno sa drugim lekom(vima), na primer u kombinaciji fiksne doze ili u odvojenim dozama.
[0116] Kao što je ovde korišćen, termin "dodati na" se odnosi na davanje pomenutog oligonukleotida pored postojeće terapije ili režima leka, bez prekida trenutne terapije ili režima primene leka.
[0117] Prema tome, oligonukleotid se može davati kao monoterapija, ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za lečenje ulceroznog kolitisa. Obično, oligonukleotid se može davati kao monoterapija, ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za lečenje ulceroznog kolitisa koji su izabrani od imunomodulatornih lekova, anti-TNF terapijskih lekova ili drugih pogodnih lekova za lečenje ulceroznog kolitisa.
[0118] Primeri takvih lekova koji su pogodni za upotrebu u kombinaciji sa pomenutim oligonukleotidom uključuju, ali nisu ograničeni na GCS ili derivate; prednizolon, Dekortin, anti-TNF ili derivat; infliksimab i biosimilare i njihove derivate, adalimumab i biosimilare i njihove derivate, golimumab i biosimilare i njihove derivate, anti-integrin ili derivate; vedolizumab i biosimilare i njihove derivate, prirodni IFN-β, tiopurin ili derivate; azatioprin, 6-merkaptopurin, 5-ASA, sulfasalazin, metotreksat, cikosporin, i njihove ekvivalente.
[0119] Obično, subjekt koji prima pomenuti oligonukleotid takođe prima jedan ili više drugih lekova koji su odabrani iz GCS, Dekortina, 5-ASA, azatioprina, 6-merkaptopurina, sulfasalazina, metotreksata, prednizolona i njihovih ekvivalenata ili derivata.
[0120] Poželjno, subjekt koji prima pomenuti oligonukleotid takođe prima jedan ili više drugih lekova koji su odabrani iz GCS, 5-ASA, azatioprina, 6-merkaptopurina, sulfasalazina i metotreksata.
[0121] Poželjnije, subjekt koji prima pomenuti oligonukleotid takođe prima jedan ili više drugih lekova koji su odabrani iz oralnog GCS, oralnog 5-ASA, azatioprina, 6-merkaptopurina, i oralnog metotreksata.
[0122] U nekim izvođenjima, subjekt koji prima pomenuti oligonukleotid takođe prima jedan ili više steroidnih lekova, na primer kortikosteroide i glukokortikosteroide.
[0123] Za svrhe pronalaska, termini "u kombinaciji sa" i "dodatno na" znači u toku lečenja istu bolest u istom pacijentu, i uključuje davanje oligonukleotida i jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava bilo kojim redom, uključujući istovremeno davanje, kao i u vremenskom razmaku od nekoliko meseci.
[0124] Obično, pomenuti oligonukleotid je davan lokalno, kao što je lokalno na mukoznoj membrani.
[0125] Obično, pomenuti oligonukleotid je davan intrakolonalno. Intrakolonalno davanje je obično sprovedeno rektalno. Intrakolonalno davanje je obično sprovedeno upotrebom klistira ili katetera. Intrakolonalno davanje može uključiti davanje upotrebom rektalnog klistira. Intrakolonalno davanje može biti lokalno, na primer koje se izvodi tokom kolonoskopije uz pomoć katetera sa raspršivanjem, ili drugom pogodnom medicinskom opremom, koja je insertovana kroz kanal biopsije kolonoskopije.
[0126] Oligonukleotid se može davati u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži oligonukleotid kao što je ovde definisan zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Kao što je ovde korišćen, termin "nosač" obuhvata bilo koji ekscipijent, rastvarač, punilac, so, pufer, vodu, stabilizator, razblaživač, lipid, ili drugi materijal koji je dobro poznat u oblasti tehnike za upotrebu u farmaceutskim formulacijama. Treba razumeti da će karakteristike nosača zavisiti od načina davanja za određenu primenu.
[0127] Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na materijal koji ne interferira sa efikasnostima imunomodulatornog oligonukleotida i kompatibilan je sa biološkim sistemom kao što je ćelija, ćelijska kultura, tkivo, organ, ili organizam. Poželjno, biološki sistem je živi organizam, kao što je kičmenjak.
[0128] Uobičajeno, kompozicija je rastvor oligonukleotida u tečnom nosaču.
[0129] Uobičajeno, nosač je voda, poželjno sterilna voda. Prema tome, uobičajeno kompozicija sadrži oligonukleotid kao što je ovde definisan i vodu.
[0130] Poželjno, nosač je voda.
[0131] Utvrđeno je da je oligonukleotid povoljno stabilan u vodi, i prema tome je moguće davati oligonukleotid kao kompoziciju koja se u suštini sastoji iz oligonukleotida kao što je ovde definisan i vode. Kompozicija se može sastojati iz oligonukleotida kao što je ovde definisan i vode.
[0132] Kompozicija koja se u suštini sastoji od komponenti odnosi se na kompoziciju koja sadrži komponente od kojih se suštinski sastoji ka oi drugih komponenti, pod uslovom da druge komponente ne utiču materijalno na suštinske karakteristike kompozicije. Obično, kompozicija koja se u suštini sastoji iz određenih komponenti će sadržati veći od ili jednak sa 95 mas% (u odnosu na ukupnu masu kompozicije) tih komponenti ili veći od ili jednak sa 99 mas% (u odnosu na ukupnu masu kompozicije) ovih komponenti.
[0133] Prema tome, kompozicija koja se u suštini sastoji iz oligonukleotida kao što je ovde definisani ovde sadrži više od ili jednako sa 95 mas% oligonukleotida i vode (u odnosu na ukupnu masu kompozicije) ili veću od ili jednako sa 99 mas% oligonukleotida i vode (u odnosu na ukupnu masu kompozicije).
[0134] Koncentracija oligonukleotida u farmaceutskoj kompoziciji će se razlikovati u zavisnosti od nekoliko faktora, uključujući dozu oligodnukleotida koja se daje. Uobičajene koncentracije oligonukleotida u kompozicijama koje su u obliku rastvora su 1 mg/ml do 20 mg/ml, poželjno 4 do 10 mg/ml, u nekim slučajevima 10 do 20 mg/ml, poželjno 4.8mg/ml do 5.2mg/ml, poželjnije oko 5.0mg/ml.
[0135] Poželjno, predmetni pronalazak obezbeđuje kobitolimod za upotrebu u lečenju ulceroznog kolitisa, kao što je ovde definisan, u humanom subjektu, kao što je ovde definisano, lokalnom primenom u debelo crevo, pri čemu subjekt nije bio izložen čišćenju debelog creva pre pomenute prijave, poželjno gde su pojedinačne doze od oko 250mg kobitolimoda primenjene pacijentu u samo dve odvojene prilike, pomenute odvojene prilike su u razmaku od 3 nedelje.
[0136] Alternativno, predmetni pronalazak obezbeđuje kobitolimod za upotrebu u lečenju ulceroznog kolitisa, kao što je ovde definisan, u humanom subjektu, kao što je ovde definisan, lokalnom primenom u debelo crevo, pri čemu subjekt nije bio izložen čišćenju debelog creva pre pomenute primene, poželjno gde su pojedinačne doze od oko 250mg kobitolimoda primenjene pacijentu u dve ili više odvojene prilike u razmaku od 3 nedelja do subjekta u remisiji, obično remisiji koja je određena indeksom kao što je ovde definisano.
[0137] Poželjnije predmetni pronalazak obezbeđuje kobitolimod za upotrebu u lečenju aktivnog ulceroznog kolitisa, kao što je ovde definisan, u humanom subjektu, kao što je ovde definisan, lokalnom primenom u debelo crevo, pri čemu subjekt nije bio izložen čišćenju debelog creva, pre pomenute primene, gde su pojedinačne doze od oko 250mg kobitolimoda primenjene pacijentu u samo dve odvojene prilike, pomenute odvojene prilike su u razmaku od 3 nedelje, pri čemu je kobitolimod primenjen u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži kobitolimod i vodu.
[0138] Poželjnije predmetni pronalazak obezbeđuje kobitolimod za upotrebu u lečenju aktivnog ulceroznog kolitisa, kao što je ovde definisan, u humanom subjektu, kao što je ovde definisan, lokalnom primenom u debelo crevo, pri čemu subjekt nije bio izložen čišćenju debelog creva, pre pomenute primene, gde su pojedinačne doze od oko 250mg kobitolimoda primenjene pacijentu u samo dve odvojene prilike, pomenute odvojene prilike su u razmaku od 3 nedelje, pri čemu je kobitolimod primenjen intrakolonalno ili rektalno.
[0139] Poželjnije predmetni pronalazak obezbeđuje kobitolimod za upotrebu u lečenju aktivnog ulceroznog kolitisa, kao što je ovde definisan, u humanom subjektu, kao što je ovde definisan, lokalnom primenom u debelo crevo, pri čemu subjekt nije bio izložen čišćenju debelog creva pre pomenutog davanja, gde su pojedinačne doze od oko 250mg kobitolimoda primenjene pacijentu u samo dve odvojene prilike, pomenute odvojene prilike su u razmaku od 3 nedelje, pri čemu je primenjen kobitolimod i voda.
[0140] Još poželjnije predmetni pronalazak obezbeđuje kobitolimod za upotrebu u lečenju hroničnog aktivnog ulceroznog kolitisa, kao što je ovde definisan, u humanom subjektu, kao što je ovde definisan, lokalnom primenom u debelo crevo, pri čemu subjekt nije bio izložen čišćenju debelog creva pre pomenute primene, gde su individualne doze od oko 250mg kobitolimoda primenjivane pacijentu u samo dve odvojene prilike, pomenute odvojene prilike su u razmaku od 3 nedelje, gde je kobitolimod primenjivan intrakolonalno ili rektalno u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži kobitolimod i vodu.
[0141] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži oligonukleotid kao što je ovde definisan, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, za upotrebu u lečenju zapaljenske bolesti creva kao što je ovde definisana u humanom subjektu kao što je ovde definisano, lokalnom primenom u debelo crevo, pri čemu subjekt nije bio izložen čišćenju debelog creva pre pomenute primene, gde pojedinačna davanja pomenute kompozicije su primenjena subjektu u bar dve odvojene prilike, pri čemu su odvojene prilike u razmaku od 3 nedelje, i gde svaka primena kompozicije isporučuje količinu oligonukleotida kao što je ovde definisana.
[0142] Poželjne karakteristike oligonukleotida za upotrebu kao što je ovde definisano su takođe poželjne karakteristike kompozicija za upotrebu.
[0143] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu oligonukleotida kao što je ovde definisan, ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde definisana, u pravljenju leka za upotrebu u lečenju zapaljenske bolesti creva kao što je ovde definisana, u humanom subjektu kao što je ovde definisan, lokalnom primenom u debelo crevo, pri čemu subjekt nije bilo izložen čišćenju debelog creva pre pomenute primene, poželjno gde su zasebna davanja pomenutog oligonukleotida ili kompozicije primenjivana pacijentu u bar dve odvojene prilike, pri čemu su pomenute odvojene prilike u razmaku od 3 nedelje, i gde svako davanje oligonukleotida ili kompozicije isporučuje količinu oligonukleotida kao što je ovde definisana.
[0144] Poželjne karakteristike oligonukleotida za upotrebu kao što je gore definisano su takođe poželjne karakteristike upotrebe oligonukleotida ili kompozicije.
[0145] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje oligonukleotid kao što je ovde definisan ili kompoziciju kao što je ovde definisana za upotrebu u postupku lečenja zapaljenske bolesti creva kao što je ovde definisana, u humanom subjektu kao što je ovde definisan, lokalnom primenom u debelo crevo, pri čemu subjekt nije bilo izložen čišćenju debelog creva pre pomenute primene koja obuhvata davanje pomenutom subjektu oligonukleotida ili kompozicije, poželjno gde individualne primene pomenutog oligonukleotida ili kompozicije su davane pacijentu u bar dva odvojena slučaja, pri čemu su pomenuti odvojeni slučaji u razmaku od 3 nedelja, i gde svaka primena oligonukleotida ili kompozicije isporučuje količinu oligonukleotida kao što je ovde definisana.
[0146] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje oligonukleotid kao što je ovde definisan ili kompoziciju kao što je ovde definisana za upotrebu u postupku za lečenje zapaljenske bolesti creva kao što je ovde definisana, u humanom subjektu kao što je ovde definisan, lokalnom primenom u debelom crevu, pri čemu subjekt nije bio izložen ćišćenju debelog creva pre pomenute primene gde postupak obuhvata: (a) odabir pacijenta kao što je ovde definisano; i
(b) davanje pomenutom pacijentu the oligonukleotida ili kompozicija, pri čemu individualne primene pomenutog oligonukleotida ili kompozicije su davane pacijentu u bar dva odvojena slučaja, pri čemu su pomenuta odvojena slučaja u razmaku od 3 nedelje, i gde svako davanje oligonukleotida ili kompozicije isporučuje količinu oligonukleotida kao što je ovde definisana.
[0147] Poželjne karakteristike oligonukleotida za upotrebu kao što je gore definisano su takođe poželjne karakteristike navedenog postupka.
[0148] Sledeći neograničavajući primeri ilustruju pronalazak.
Primeri
Primer 1 – Studija kliničkog ispitivanja
[0149] Randomizirana dvostruko slepa, placebom kontrolisano, ispitivanje procenjuje efikasnost i bezbednost lokalnog kobitolimoda u kod pacijenata sa umerenim do ozbiljnim aktivnim ulceroznim kolitisom u skladu sa uspostavljenim postupcima.
[0150] Postupci: Muškarci i žene su odabrani za ispitivanje u skladu sa standardnim kriterijumom uključivanja u oblasti uključujući sledeće:
1. Muškarci ili žene ≥ 18 godina starosti
2. Uspostavljena dijagnoza UK, sa minimum vremena od dijagnoze ≥3 meseca
3. Umereno do ozbiljno aktivni UK leve strane (bolest treba da se proteže 15 cm ili više iznad analnog ruba i ne preko fleksure slezine) određeno sa modifikovanim Mayo bodovanjem (isključujući krhkost na oceni 1 za endoskopski podrezultat) od 6 do 12 sa endoskopskim pod rezultatom ≥2 procenjeno centralnim očitavanjem endoskopije koja je objavljena na skrining poseti 1b (Dan -7 do -10- skrining poseta), i nijedan drugi pojedinačni podrezultat <1
4. Trenutna oralna 5-ASA/SP upotreba ili istorija oralne 5-ASA/SP upotrebe
5. Trenutna GCS upotreba ili historija GCS zavisnosti, refraktorna, ili netolerancija, uključujući odsustvo GCS lečenja zbog ranijih neželjenih efekata (samo jedan od GCS kriterijuma moraju da budu ispunjeni, videti definiciju u vodičima evropske organizacije Kronove bolesti i kolitisa (eng. European Crohn’s and Colitis organisation) (ECCO))
6. Pokazali su neadekvatan odgovor, gubitak odgovora, ili netoleranciju na bar jedan od sledećih sredstava:
● Imunomodulatori, npr. ciklosporin, metotreksat, AZA/6-MP, takrolimus
o Na primer, znaci i simptomi perzistentno aktivne bolesti pored prethodnog tretmana sa bar jednim režimom od 8 nedelja oralnog AZA (≥1.5 mg/kg) ili 6-MP (≥0.75 mg/kg) ili nižim dozama izazvana netolerancijom ili tiopurin metiltransferaza (TPMT) deficijenciju ili
o Na primer, prethodnu netoleranciju (uključujući, ali bez ograničenja na, mučninu/povraćanje, abdominalni bol, pankreatitis, abnormalnosti testa funkcije jetre (LFT), limfopenija, TPMT genetička mutacija, infekcija) ili bar jedan imunomodulator
● TNF-α inhibitori i/ili anti-integrini:
o Znaci i simptomi perzistentno aktivne bolesti pored prethodnog tretmana sa bar jednim indukcionim režimom sa 2 doze u razmaku od bar 2 nedelje (ili dozama kao što su preporučene u skladu sa sadašnjim oznakama) za npr.:
� Infliksimab 5 mg/kg (intravenozno (IV)) ili
� Golimumab 200/100 mg (subkutanozno (SC)) ili
� Adalimumab 160/80 mg (SC) ili
� Vedolizumab 300 mg (IV) ili
o Istorija netolerancije (uključujući ali bez ograničenja na reakciju koja je povezana sa infuzijom, demijelinaciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, infekciju) Ponovno pojavljivanje simptoma tokom održavanja doziranja sa bilo kojim od gore pomenutih lekova nakon prethodnog kliničkog benefita, (sekundarna insuficijencija) [prekid terapije pored kliničkog benefita ne ispunjava uslove]
7. Dozvoljeno je da dobije terapijsku dozu sledećih lekova za UK u toku ispitivanja:
a) Oralna GCS terapija (≤20 mg prednizona ili ekvivalenta/dnevno) pod uslovim da je doza bila stabila 2 nedelje pre posete 1a (Dan -14)
b) Oralna MMX Budezonid terapija (9mg/dnevno) inicirana bar 8 nedelja before visit 1 a c) Oralna 5-ASA/SP jedinjenja, pod uslovom da je doza bila stabilna 2 nedelje pre posete 1a i da je bila inicirana najmanje 8 nedelja pre posete 1a
d) AZA/6-MP pod uslovom da je doza bila stabilna 8 nedelja pre posete 1b i da je bila inicirana najmanje 3 meseca pre posete 1a
8. Sposobnost da se razume tretman, spremnost da se ispune svi zahtevi ispitivanja i sposobnost obezbeđivanja informisanog pristanka
[0151] Pacijenti mogu biti isključeni iz ispitivanja u skladu sa poznatim kriterijumom isključivanja u oblasti koji uključuje sledeće:
1. Sumnja na drugačiju dijagnozu kao što je; Kronov enterokolitis, ishemijski kolitis, radijacioni kolitis, neodređeni kolitis, infektivni kolitis, divertikularna bolest, udruženi kolitis, microskopski kolitis, masivna pseudopolipoza ili neprolazna stenoza
2. Akutni fulminantni UK i/ili znaci sistemske toksičnosti
3. UK ograničen na rektum (bolest koja se proteže <15 cm iznad analne ivice)
4. Istorija maligniteta, osim za:
• Lečeni (izlečeni) in situ karcinom bazalnih ćelija ili skvamoznih ćelija
• Lečena (izlečena) cervikalna intraepitelijalna neoplazija ili karcinom in situ grlica materice bez dokaza o recidivu tokom prethodnih 5 godina pre skrinig posete 1a
5. Istorija ili prisustvo bilo kojeg klinički značajnog poremećaja koji, po mišljenju ispitivača, bi mogao uticati na mogućnost pacijenta da se pridržava protokola i procedura protokola ili bi zbunio rezultat studije ili ugrozio bezbednost pacijenta
6. Istovremeni tretman sa ciklosporinom, metotreksatom, takrolimusom, TNF-α inhibitorima, antiintegrinima ili sličnim imunosupresantima i imunomodulatorima prilikom uključivanja. Bilo koji prethodni tretman sa takvim lekovima mora biti prekinut najmanje 8 nedelja pre posete 1a ili imati nemerljive nivoe koncentracije u serumu
7. Tretman sa rektalnim GCS, 5-ASA/SP ili takrolimusom tokom 2 nedelje pre posete 1b
8. Dugotrajni tretman sa antibioticima ili nesteroidnim anti-inflamatornim lekovima (NSAIDs) tokom dve nedelje pre posete 1a (jedan kratak režim tretmana za antibiotike i povremena upotreba NSAIDS je dozvoljena)
9. Ozbiljna aktivna infekcija
10. Gastrointestinalne infekcije uključujući pozitivni test stolice na Clostridium difficile
11. Trenutno prima parenteralnu ishranu ili transfuziju krvi
12. Žene koje doje ili imaju pozitivan serumski test trudnoće tokom perioda skrininga
13. Žene koje su reproduktivnom perioda koje ne koriste pouzdane metode kontracepcije (pouzdani postupci su zaštita barijere, hormonalna kontracepcija, intrauterine uložak ili apstinencija) tokom trajanja studije
14. Istovremno učešće u drugoj kliničkoj studiji sa ispitivačkom terapijom ili prethodnom terapijom upotrebom istraživačke terapije tokom 5 polu-života i tokom bar 30 dana nakon poslednjeg tretmana eksperimentalnog proizvoda pre uključivanja
15. Prethodno izlaganje kobitolimoda
[0152] Pacijenti koji su odabrani za ispitivanje su randomizirani na sekvence tretmana koje sadrže kobitolimod ili placebo u skladu sa dole navedenim grupama istraživanja. Kobitolimod ili placebo je davan lokalno u debelo crevo pomoću rektalnog klistira koji je pogodan za samoprimenu. Za razliku od studije COLLECT, nisu preduzeti posebni koraci da bi se osiguralo da je debelo crevo čisto pre primene klistira.
[0153] Grupe studije:
● - Dve doze po 31 mg kobitolimoda u nedeljama 0 i 3 (placebo u nedeljama 1 i 2);
● - Dve doze po 125 mg doza kobitolimoda u nedeljama 0 i 3 (placebo u nedeljama 1 i 2);
● - Dve doze po 250 mg doza kobitolimoda u nedeljama 0 i 3 (placebo u nedeljama 1 i 2);
● - Četiri doze po 125 mg doza kobitolimoda u nedeljama 0, 1, 2 i 3.
[0154] Primarna mera ishoda je uspostavljena kao što sledi u nastavku:
- Zastupljenost pacijenata u kliničkoj remisiji u nedelji šest 6 kao što je definisano sa Modifikovanim Mayo podrezultatima zadovoljavaju svaki od sledeća tri kriterijuma: i) rektalno krvarenje 0, ii) učestalost stolice od 0 ili 1 (sa smanjenjem najmanje jedne tačke u odnosu na početni nivo), iii) rezultat endoskopije od 0 ili 1 (isključujući krhkost)
[0155] Sekundarne mere ishoda su sledeće:
● Udeo pacijenata sa indukcijom simptomatske remisije, u nedelji 4 ili 6, definisano sa Mayo podrezultatima, i) rektalno krvarenje od 0, ii) učestalost stolice od 0 ili 1 (sa smanjenjem za najmanje jedan poen od osnovnog nivoa)
● Udeo pacijenata sa odsustvom rektalnog krvarenja u nedelji 4 ili 6 definisano sa Mayo podrezultatom rektalnog krvarenja od 0
● Udeo pacijenata sa normalnom ili pojačanom učestalosti stolice u nedelji 4 ili 6 definisano sa Mayo podrezultatom učestalosti stolice od 0 ili 1 (sa smanjenjem za najmanje jedan poen od osnovnog nivoa)
● Endoscopska remisija u nedelji 6 definisana sa modifikovanim Mayo endoscopskim podrezultatom 0 ili 1
● Udeo pacijenata u kliničkom odgovoru u nedelji 6 definisano kao klinička remisija ili tri poena i ≥30% smanjenje od osnovnog nivoa
● Udeo pacijenata sa histološkom remisijom u nedelji 6 kao što je definisano sa Nancy histološkim indeksom
● Udeo pacijenata sa histološkim indeksom u nedelji 6 kao što je definisano sa Nancy histološkim indeksom bodovanja
● Udeo pacijenata sa smanjenim rezultatom hitnosti defekacije
● Srednja vrednost promene fekalnog kalprotektina u nedelji 1, 2, 3, i 6 u poređenju sa nedeljom 0 ● Srednja vrednost promene u svakom od poddomena upitnika o zapaljenskoj bolesti creva (IBDQ) u nedelji 6 u poređenju sa nedeljom 0
Rezultati
[0156] Analiza primarne efikasnosti: Analiza kliničke remisije u nedelji 6
Zaključak
[0157] Tretman sa dve doze od 250mg kobitolimoda u razmaku od tri nedelje kod pacijenata koji pate od umerenog do ozbiljnog ulceroznog kolitisa dovodi do većeg procenta pacijenata u kliničkoj remisiji u nedelji 6 u poređenju sa placebom. Procent pacijenata koji su primili dve doze po 250 mg kobitolimoda u remisiji u nedelji 6 bio je takođe veći u odnosu na procent pacijenata u remisiji za druge dozne režime (2x31 mg, 2x125 mg i 4x125 mg). Posebno, procenat pacijenata u remisiji koji su primili dve doze po 250 mg kobitolimoda bio je veći u odnosu na pacijente koji su primili dve doze od po 125 mg kobitolimoda. Ovo je iznenađujući ishod po tome što pokazuje da primena iste ukupne količine aktivnog sastojka preko smanjenog broja većih doza obezbeđuje unapređeni klinički ishod.
[0158] Rezultati takođe pokazuju da, iznenađujuće, klinička efikasnost se može dobiti bez uklanjanja fekalnog materijala iz debelog creva i/ili epitelnih ćelija debelog creva. Dalje, klinička efikasnost se može postići primenom iz uređaja za klistir koji je pogodan za samostalnu primenu.
Referentni primer 1 – Rezultati kliničkih ispitivanja koji pokazuju optimum učestalosti doziranja [0159] U randomizovanom, dvostruko-slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju, 131 pacijenata sa umerenim do ozbiljnim aktivnim ulceroznim kolitisom su randomizovani da bi primili dve pojedinačne doze kobitolimoda/Kappaproct (30mg) ili placeba koji je lokalno primenjen tokom endoskopije nižeg GI na osnovnom nivou i nedelji 4.
[0160] Pacijenti u grupi koja je primila tretman i placebo grupi su pratili maksimalnu količinu krvi u stolici po sedmici (kao ništa, malo, ili mnogo), nedeljne učestalosti stolice (kao <18, 18-35, 36-60 ili 61+) i dnevnu učestalost stolice (kao <1, 1-1.99, 2-2.99, 3-3.99, 4-4.99, 5-5.99, 6-6.99, 7-7.99 ili 8+) upotrebom ednevnika tokom dvanaest nedelja.
[0161] Rezultati su upoređeni i izračunata je delta tretmana za tretiranu grupu u odnosu na placebo grupu. Iz ovih rezultata može se uočiti da postoji posebno visoka delta tretmana 3 nedelje nakon početnog davanja.
[0162] Rezultati za grupu koja je primila tretman i placebo grupa su predstavljeni u sledećim Slikama: Slika 1 pokazuje udeo grupa na tretmanu i placebo koje prijavljuju krv u stolici = nula (maksimalni rezultat prijavljenih pacijenata tokom 7 dana) po nedelji.
Slika 2 pokazuje udeo grupa na tretmanu i placebo grupa koje prijavljuju o nedeljnoj učestalosti stolice <18 (pregled prijavljenih ishoda pacijenata tokom 7 dana) po nedelji.
Slika 3 pokazuje udeo grupa na tretmanu i placebo grupa koje prijavljuju o nedeljnoj učestalosti stolice <35 (pregled prijavljenih ishoda pacijenata tokom 7 dana) po nedelji.
Slika 4 pokazuje udeo grupa na tretmanu i placebo grupa koje prijavljuju dnevnu učestalost stolice <3 (srednji dnevni rezultat prijavljenih pacijenata tokom 7 dana) po nedelji.
Slika 5 pokazuje udeo grupa na tretmanu i placebo grupa koje prijavljuju dnevnu učestalost stolice <4 (srednji dnevni rezultat prijavljenih pacijenata tokom 7 dana) po nedelji.
Slika 6 pokazuje udeo grupa na tretmanu i placebo grupa koje prijavljuju dnevnu učestalost stolice <5 (srednji dnevni rezultat prijavljenih pacijenata tokom 7 dana) po nedelji.
[0163] Delte tretmana za različite kliničke ishode koji su procenjeni u ispitivanju su predstavljene ispod u Tabelama.
Tabela 2 – nedeljna učestalost stolice (delta u korist tretmana)
Tabela 3 – Srednja vrednost učestalosti dnevne stolice (delta u korist tretmana)
Primer 2 – Mišji model kolitisa izazvan dekstran natrijum sulfatom (DSS)
Materijali i postupci
[0164] Miševi: Balb/c miševi su dobijeni od Charles River Laboratories, Research Models and Services (Sulzfeld, Germany). Ženke Balb/c miševa stare osam nedelja su korišćene za eksperimente i držane su u zasebno ventiliranim kavezima u skladu sa Aktom o dobrobiti životinja. Voda i hrana bili su dostupni ad libitum.
[0165] Kolitis indukovan sa DSS: 3% (mas/v) Dekstran natrijum sulfat (DSS) (MP Biomedicals, Illkirch, France) je davan u trajanju od 10 dana u pijaću vodu ženkama Balb/c miševa koje su stare 8 nedelja. Dodatna kontrolna grupa od tri miša koja je bila u potpunosti netretirana takođe je bila deo eksperimentalne postavke. Unos hrane i telesne težine su praćene u danima 0, 2, 4, 6, 7, 8, i 10.
[0166] Rektalno davanje kobitolimoda: 40µg, 84µg, 1000µg ili 1560µg kobitolimoda po mišu je rektalno davano dva puta (u danima 4 i 8). Odgovarajuća koncentracija kobitolimoda je razblažena sa sterilnom vodom i 100µl po mišu je korišćeno za rektalno davanje. Doza od 1000µg kod miša je približno ekvivalentna 250mg doze kod čoveka (videti "Guidance for Industry - Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Health Volunteers ", US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, July 2005). Rezultati koji su uočeni u ovom modelu kod miša mogu se smatrati prediktivnim za efekte koji su uočeni kod ljudi kojima su davane pojedinačne doze 150mg do 350mg kobitolimoda u dve odvojene prilike, u razmaku od 3 nedelja. Doza od 84µg u mišu je u velikoj meri ekvivalentna dozi od 30mg kod humanih bića.
[0167] Sterilna voda bez kobitolimoda je rektalno primenjena kontrolnoj grupi od sedam miševa (placebo). Miševi iz različitih tretiranih grupa su slučajno pomešani po kavezu pre početka eksperimenta da bi se osigurali uporedivi eksperimentalni uslovi.
[0168] Evaluacija kolitisa koji je indukovan sa DSS: Gubitak u telesnoj težini je praćen u danima 0, 2, 4, 6, 7, 8 i 10. Indeks aktivnosti bolesti (DAI) je kombinovani rezultat gubitka telesne težine u poređenju sa početnom telesnom težinom, konzistencijom stolice, i vidljivom krvi u fecesu. Maksimalni rezultat po mišu je 12. DAI je procenjen u danima 0, 2, 4, 6, 7, 8 i 10. Dodatno, zapaljenje debelog creva je proučavano in vivo upotrebom “Coloview” endoskopskog sistema koji se sastoji iz minijaturnog endoskopa (opsega 1.9 mm spoljnog prečnika), ksenona kao izvora svetlosti, kamere sa trostrukim čipom i pupom za vazduh (svaki od Karl Storz, Tutzingen, Germany) da bi se postigla regulisana inflacija mišjeg debelog creva. Za endoskopiju miševi su anestezirani sa 4% izofluranom u 100% kiseoniku u brzini od 0.2-0.5 L/min, 2% izofluran je korišćen za održavanje. Endoskopsko ocenjivanje kolitisa sastoji se iz pet parametara: zadebljanja debelog creva, promene u normalnog vaskularnoj šari, prisustvu fibrina, granularnosti sluzokože i konzistenciji stolice. Endoskopsko ocenjivanje je sprovedeno za svaki parametar (rezultat 0-3) vodeći do zbirnog rezultata između 0-15. Endoskopsko ocenjivanje je analizirano u danima 0, 2, 4, 6, 7, 8 i 10.
Rezultati
[0169] Slika 7 pokazuje promenu u telesnoj težini miševa u različitim grupama koje su primile tretman u toku trajanja eksperimenta. Četiri dana nakon početka DSS tretmana sve grupe koje su tretirane sa DSS počele su da gube telesnu težinu na uporediv način. Rektalna primena kobitolimoda u danu 4 rezultovala je u značajno manjem smanjenju u telesnoj težinini u danu 6 kod miševa koji su tretirani sa 84µg kobitolimoda (<∗>P=0.0472) i 1000µg kobitolimoda (<∗>p= 0.0122) u poređenju sa miševima koji su tretirani placebom. U danu 7, gubitak težine je bio značajno smanjen u grupi miševa koji su tretirani sa 1000µg kobitolimoda (<∗ ∗>P=0.0012) u poređenju sa miševima koji su tretirani sa 84µg (<∗>P=0.0122) kobitolimoda I zatim je gubitak u telesnoj težini u obe grupe nastavio da bude značajno manji nego u odnosu na grupu koja je tretirana placebom sve do dana 10 (kraj eksperimenta). Grupa miševa koja je tretirana sa 40µg kobitolimoda takođe je pokazala manje smanjenje u telesnoj težini od dana 7, međutim ovo smanjenje nije bilo od značaja. Grupa miševa koja je tretirana sa 1560µg kobitolimoda pokazala je povećanje u gubiku telesne težine u poređenju sa miševima koji su tretirani sa placebom. Na kraju eksperimenta u danu 10, sve grupe koje su tretirane sa kobitolimodom pokazale su smanjeni gubitak težine u poređenju sa grupom koja je tretirana placebom, osim grupe tretirane sa 1560µg kobitolimoda koja je pokazala sličan gubitak težine u odnosu na grupu koja je tretirana sa placebom. Telesna težina miševa koji su u potpunosti bili netretirani (bez DSS, bez kobitolimoda/placeba) nije se menjala u toku eksperimenta (Sl.7).
[0170] Slika 8 pokazuje promenu u indeksu aktivnosti bolesti (DAI) u grupama koje su primile različite tretmane u toku trajanja eksprerimenta. DAI podaci su otkrili da rektalna primena kobitolimoda ublažava kolitis koji je indukovan sa DSS. Svi miševi koji su tretirani sa kobitolimodom pokazali su slične promene u DAI osim za miševe koji su tretirani sa 40µg kobitolimoda. Grupa miševa koja je tretirana sa 40 µg kobitolimoda nije ispoljila značajno smanjenje u DAI u poređenju sa kontrolom placeba. Miševi koji su tretirani sa 84µg i 1000µg kobitolimoda ispoljili su smanjeni DAI u poređenju sa grupom placeba od dana 6 pa nadalje. Doza koja pokazuje značajno smanjenje (<∗>P=0.0216) u DAI u najranijoj vremenskoj tački (dan 6) bila je 1000µg kobitolimoda u tretiranoj grupi. Miševi koji su tretirani sa 84µg i 1000µg kobitolimoda pokazali su značajno smanjenje u DAI u danima 8 i 10 (<∗ ∗ ∗>P=0.0006). Grupa koja je tretirana sa 1560µg kobitolimoda pokazala je smanjen DAI u danu 7 i u danima 8 i 10 smanjenje je bilo značajno (<∗ ∗>P= 0.0023 i<∗ ∗ ∗>P=0.0006, redom). DAI miševa koji su bili u potpunosti netretirani (bez DSS, bez rektalne primene) nije se promenio u toku eksperimenta (Sl.8).
[0171] Slika 9 pokazuje promenu u endoskopskom ocenjivanju kolitisa u različitim grupama koje su primile tretman u toku trajanja eksperimenta. Endoskopsko ocenjivanje kolitisa bilo je u skladu da rezultatima gubitka težine i DAI. Svi miševi koji su tretirani sa kobitolimodom razvili su manje znakova kolitisa indukovanog sa DSS u poređenju sa grupom koja je primila tretman placebom. Endoskopsko ocenjivanje kolitisa u poređenju sa placebo grupom smanjeno je nakon prve primene kobitolimoda do kraja eksperimenta za sve grupe koje su tretirane kobitolimodom. Smanjenje je bilo značajno (<∗ ∗>P ≤ 0.01) od dana 7 za sve grupe koje su tretirane sa kobitolimodom osim za grupu koja je tretirana sa 40µg kobitolimoda. Doziranje koje je pokazalo značajno smanjenje (<∗>P=0.0408) u endoskopskom ocenjivanju kolitisa u najranijoj vremenskoj tački (dan 6) bilo je u grupi koja je tretirana sa 1000µg kobitolimoda (Sl.
9).
Zaključak
[0172] Uzimajući sve zajedno, ovi rezultati pokazuju da tretman sa kobitolimodom ublažava kolitis koji je indukovan sa DSS, značajnim smanjenjem gubitka težine, indeksom aktivnosti bolesti i endoskopskim ocenjivanjem kolitisa kod miševa koji su tretirani sa kobitolimodom. U miševima koji su primili 1000µg kobitolimoda u danima 4 i 8, postignuta su značajna poboljšanja za gubirtak težine, DAI i endoskopsko ocenjivanje kolitisa. Naročito, poboljšanja u DAI i endoskopskom ocenjivanju kolitisa su uočena u ranijoj vremenskoj tački 1000 µg doze u odnosu za druge doze kobitolimoda.
Primer 3 – Rezultati protočne citometrije za model kolitisa kod miša koji je indukovan sa Dekstran natrijum sulfatom (DSS)
Materijali i postupci
[0173] Miševi: Balb/c miševi su dobijeni od Charles River Laboratories, Research Models and Services (Sulzfeld, Germany). Osam nedelja stari Balb/c miševi su korišćeni za eksperimente i držani su u zasebim ventiliranim kavezima u skladu sa Aktom o dobrobiti živoinja. Voda i hrana su bile dostupne ad libitum.
[0174] Kolitis koji je indukovan sa DSS: 3% (mas/v) Dekstran natrijum sulfata (DSS) (MP Biomedicals, Illkirch, France) je primenjivano tokom 10 dana u pijaću vodu ženskim miševima Balb/c starim 8 nedelja. Dodatna kontrolna grupa od tri miševa koji su bili u potpunosti netretirani je takođe bila deo eksperimentalne postavke.
[0175] Rektalna primena kobitolimoda: 40µg, 84µg, 500µg ili 1560µg kobitolimoda po mišu je davana rektalno dva puta (u danima 4 i 8). Odgovarajuća koncentracija kobitolimoda je razblažena sa sterilnom vodom i 100µl po mišu je korišćeno za rektalnu primenu. Doza od 500µg u mišu je približno 125µg humana ekvivalentna doza (HED - videti "Guidance for Industry - Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Ther- apeutics in Adult Health Volunteers ", US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, July 2005). Doaz od 84µg u miševima je široko ekvivalentna 30µg kod humanih bića.
[0176] Sterilna voda bez kobitolimoda je dodatno rektalno primenjena u kontrolnoj grupi od sedam miševa (placebo). Miševi iz različitih tretiranih grupa su nasumično pomešani po kavezu pre početka eksperimenta da bi se osigurali uporedivi eksperimentalni uslovi.
[0177] Protočna citometrija: Miševi su žrtvovani preko cervikalne dislokacije u danu 10 i uzorci debelog creva su uzeti za analizu protočnom citometrijom. Mononuklearne ćelije sloja Lamina propria (LPMCs) iz uzoraka creva su izolovane upotrebom lamina propria kita (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany). Pre unutarćelijskog bojenja, ćelije su tretirane sa koktelom za stimulaciju koji sadrži PMA, Golgi-Stop i jonomicin (eBioscience, Frankfurt, Germany) tokom 4 h na 37 °C. Ćelije su fiksirane i permeabilizovane upotrebom seta pufera transkripcionog faktora (BD Biosciences, Heidelberg, Germany). Ćelije su bojene za CD4 (BD Pharmingen, Franklin, USA), IL17A (Biolegend, San Diego, USA), RoryT (BD Pharmingen, Franklin, USA), i odgovarajuće kontrole izotipa. Za supresorske ćelije koje su izvedene iz mijeloida (MDSCs), izolovane LPMCs su bojene vanćelijski za CD11b (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany) i Gr-1 (BD Pharmingen, Franklin, USA). Analiza protočnom citometrijom je sprovedena sa FACS Calibur (BD Biosciences, Heidelberg, Germany). Ćelije su analizirane upotrebom FlowJo softvera za analizu pojedinačne ćelije (Verzija 10.1r5, TreeStar Ashland, USA).
[0178] Statistička analiza: Statistička analiza je izvedena upotrebom Graph Pad Prism (Graph Pad Softvera Verzija 6.05, La Jolla, CA). Nakon testiranja za normalnu distribuciju sa Shapiro Wilk normality testom, značajne razlike između uzoraka su izračunate upotrebom neuparenog Studentovog t testa ili Mann-Whitney U-rank testa (<∗>P ≤ 0.05;<∗ ∗>P ≤ 0.01;<∗ ∗ ∗>P ≤0.001).
Rezultati
[0179] Slika 10 pokazuje rezultate unutarćelijskog bojenja LPMCs u uzorcima debelog creva sakupljenim od miševa u danu 10. Klasično, IBD se smatra da je primarno posredovan sa Th1 ćelijama u CD ili Th2 ćelijama u UK, ali sada je poznato da su Th17 ćelije i njihovi srodni citokini ključni mdijatori za oba stanja. Th17 ćelije se masovno infiltriraju u zapaljeno crevo pacijenata sa IBD, gde proizvode IL17A i druge citokine, okidajući i umnožavajući zapaljenski proces (Gálvez J., Role of Th17 Cells in the Pathogenesis of Human IBD. ISRN Inflamm.2014 Mar 25;2014:928461). Pokazano je da su nivoi IL17/Th17 značajno veći u serumu/debelom crevu UK pacijenata u poređenju sa zdravim kontrolnim subjektima (Gong, Y., et al., The Th17/Treg immune balance in ulcerative colitis patients with two different chinese syndromes: dampnessheat in large intestine and spleen and kidney yang deficiency syndrome. Evid Based Complement Alternat Med.2015: p.264317). Prema tome, smanjenje Th17 i IL17 je značajan korak u poboljanju kliničkih krajnjih tačaka kod pacijenata sa IBD.
[0180] LPMCs iz debelog creva su bojene za prisustvo Th17 ćelija i transkripcionog faktora retinoidna kiselina receptor-srodni receptor siroče gama t (RORyt, transkripcioni faktor koji reguliše diferencijaciju Th17). Kao što je očekivano, Th17 (RORγt<+>, IL17<+>), RORγt<+>, i IL17<+>ćelijske populacije su povećane kod miševa koji boluju od kolitisa (DSS tretiranih) u poređenju sa zdravim životinjama (kontrole, bez DSS). Ovo povećanje je značajno smanjeno nakon tretmana kobitolimodom u poređenju sa tretmanom sa vodom. Analiza protočnom citometrijom LPMCs izolovanih iz uzoraka debelog creva miša koji su uzeti na kraju eksperimenta u danu 10 otkrila je značajno smanjene nivoe RoryT<+>IL17<+>, RoryT<+>i IL17<+>T-ćelija kod miševa koji su tretirani sa kobitolimodom u poređenju sa miševima koji su tretirani sa placebom. Smanjenje CD4<+>IL17<+>ćelija bilo je izraženije u grupi koja je tretirana sa 500µg kobitolimoda nego u ostalim grupama (Sl.10).
[0181] Slika 11 analizu protočnom citometrijum procenta supresorskih ćelija koje su izvedene iz mijeloida (CD11<+>Gr1<+>) koje se nalaze u mononuklearnim ćelijama sloja Lamina propria (LPMCs) izolovanih iz mišjih debelih creva u danu 10.
[0182] Mijeloidne ćelije su najzastupljenija i najheterogenija populacija leukocita. Brzo se regrutuju iz krvi u oblasti zapaljenja i izvode brojne važne biološke funkcije. Hronična inflamatorna stanja doprinose generisanju supresorskih ćelija izvedenih iz mijeloida (MDSCs). Ove patološki aktivirane ćelije se sve više prepoznaju kao važni igrači u kanceru i IBD. Uloga MDSCs u IBD je još uvek kontroverzna, međutim pokazano je da MDSCs indukovane sa uslovima intestinalnog zapaljenja mogu biti uključene u dobijanje Th17 i proizvodnju IL17 i uspostavljanju prozapaljenskog okruženja na taj način igrajući ulogu u patogenezi IBD (reviewed in Yeon-Jeong Kim., et al., Myeloid-Derived Suppressor Cells in Inflammatory Bowel Disease. Intest. Res. 2015: 13(2): 105-111). Prema tome, smanjenje MDSCs može doprineti smanjenju intestinalog zapaljenja kod IBD pacijenata.
[0183] Dalje analize su otkrile povećane nivoe Gr1<+>CD11b<+>MDSCs kod miševa koji su tretirani placebom u poređenju sa miševima koji su tretirani sa kobitolimodom. Miševi koji su tretirani sa 500µg kobitolimoda značajno (<∗>P≤ .05) smanjeno regulišu nivo Gr1<+>CD11b<+>MDSCs (Sl.11). Smanjenje u Gr1<+>CD11b<+>MDSC populaciji bilo je najizraženije kod miševa koji su primili 500µg kobitolimoda.
Zaključak
[0184] Ovi rezultati pokazuju da tretman sa kobitolimodom značajno smanjuje pro-inflamatorne IL17+ T-ćelije sluzokože i populaciju Gr1<+>CD11b<+>MDSC u debelim crevima miševa u modelu kolitisa indukovanim sa DSS. Miševi koji su primili 500µg kobitolimoda pokazali su rezultate koji najviše obećavaju u uzorcima uzetim iz debelog creva (smanjenje u IL17+ CD4+ ćelijama i Gr1<+>CD11b<+>MDSC populaciji). Iznenađujuće, smanjenje u IL17+ CD4+ ćelijama za dozu 500µg je veće nego za 84µg i 1560µg doza, što ukazuje na to da su doze između ove dve vrednosti najefikasnije u modulaciji imunog odgovora kod IBD. Ovaj nalaz takođe ukazuje na to da, kod ljudi, dozni režim od oko 150mg do 350mg kobitolimoda u bar dve odvojene prilike u razmaku od 3 nedelje bolje bi modulirao imuni odgovor u odnosu na druge više i niže doze, i bio bi prema tome efikasniji za lečenje IBD.
Primer 4 - randomizovana, dvostruko-slepa, pet-grupa, placebom-kontrolisana, paralelna-grupa, faza 2b studije doznog opsega
Dizajn studije
[0185] Studija je randomizovana, dvostruko-slepa, pet grupa, placebom-kontrolisana, paralelna-grupa, faza 2b studije doznog opsega, sprovedena u 91 centru u 12 zemalja (Republika Češka, Francuka, Nemačka, Mađarska, Italija, Poljska, Rumunija, Ruska federacija, Srbija, Španija, Švedska, i Ukrajina). Institucinalni odbori za pregled ili etički komiteti odbrili su protokol u skladu sa nacionalnim smernicama za svaku zemlju. Svi pacijenti su dali pisani informisani pristanak pre uključivanja, i studija je sprovedena u skladu sa smernicama Dobre kliničke prakse I Deklaracijom helsinških principa. Podaci iz obrasca za prijavu slučaja su obrađeni elektronski u DataLabs<®>sistemu baza podataka. Provere kvaliteta podataka su sprovedene upotrebom metoda elektronskih verifikacija. Revizorski trag prati sve promene baze podataka.
Pacijenti
[0186] Pacijenti koji ispunjavaju uslove bili su stariji od ≥18 godina i imali su UK (dijagnostikovan ≥3 meseca) koji se proteže ≥15 cm iznad analnog ruba i ne iznad flaksure slezine, sa punim Mayo rezultatom od 6 do 12, uključujući endoskopski podrezultat (modifikovan da isključi lomljivost ocena 1) od ≥2, i bez pojedinačnog podrezultata <1. Pojedinačni čitač centralno očitava endoskopski podrezultat i stepen bolesti.
[0187] Pacijenti su imali sadašnju ili prethodnu upotrebu oralne 5-aminosalicilne kiseline (5-ASA)/sulfasalazin (SP); sadašnju upotrebu glukokortikosteroida (GCS) ili istoriju zavisnosti od GCS, refraktornosti ili netolerancije; i prethodni neadekvatni odgovor, gubitak odgovora, ili netoleranciju na imunomodulatore, TNF-inhibitore, ili anti-integrinsku terapiju. Pacijenti koji su tretirani sa ciklosporinom, metotreksatom, takrolimusom, TNF-inhibitorima, ili vedolizumabom tokom osam nedelja pre uključivanja (pacijenti sa nemerljivim nivoima u serumu inhibitora TNF ili vedolizumaba su dozvoljeni), il isa rektalnim GCS, 5-ASA/SP, ili terapijom takrolimusom tokom dve nedelje pre uključivanja, su isključeni, kao što su pacijenti koji su primili antibiotike ili nesteroidne anti-inflamatorne lekove kao deo dugotrajnog režima tokom dve nedelje pre uključivanja. Istovremeni tretman sa oralnim GCS (sa stabilnom dnevnom dozom ≤20 mg prednizona ili ekvivalentom dve nedelje pre ispitivanja), oralnim multimatriksom budezonida multimatriksom (9 mg dnevnom tokom ≥8 nedelja pre ispitivanja), oralnim 5-ASA/SP (iniciran ≥8 nedelja pre ispitivanja i stabilan za dozu tokom dve nedelje), i azatioprinom/6-MP (iniciran ≥3 meseca pre ispitivanja i stabilan za dozu tokom osam nedelja) sa nepromenjenom dozom tokom ispitivanja je dozvoljeno.
Randomizacija i maskiranje
[0188] Pacijenti su randomizirani u pet grupa koje primaju tretman (1:1:1:1:1) u skladu sa računarski generisanim rasporedom randomizacije i centralnom procedurom: kobitolimod 2x31 mg, 2x125 mg, 2x250 mg, 4x125 mg, ili placebo. Kada se smatra da pacijenti ispunjavaju uslove za učešće, istraživači su dobili jedinstveni identifikacioni broj pacijenta putem interaktivnog sistema glasovnog govora. Pacijenti, istraživači, i sponzori (uključujući osoblje koje administrira intervencije, procenjuje ishode, i analizira podatke) bili su slepi za zadatak lečenja. Randomizacija je stratifikovana za istovremenu upotrebu GCS-a i prethodnu izloženost TNF-inhibitoru, koristeći veličinu bloka od deset.
[0189] Aktivni ispitivani lek je davan na početku (nedelja 0) i nedelja 3 (kobitolimod 2x31 mg, 2x125 mg, i 2x250 mg grupe), ili u nedeljama 0, 1, 2 i 3 (4x125 mg grupi). Da bi se održavalo slepilo, placebo je davan u nedeljama 1 i 2 u grupama koje su primile kobitolimod 2x31 mg, 2x125 mg, i 2x250 mg, i u nedeljama 0, 1, 2, i 3 u placebo grupi. Proizvod aktivnog tretmana i placebo imali su identični izgled, viskoznost, miris, i pakovanje/obeležavanje.
Procedure
[0190] Studijske tretmane je davalo studijsko osoblje iz svakog centra pomoću rektalnog klistira (50 mL rastvora aktivnog ispitivanog leka u sterilnoj vodi, ili 50 mL sterilne vode kao placebo) sa pacijentom u ležećem položaju na levoj strani; pacijent je ostajao da leži 30 minuta nakon toga. Pacijenti su primili kobitolimod 31 mg (0·62 mg/mL), 125 mg (2·5 mg/mL), 250 mg (5 mg/mL), ili placebo u nedeljama 0, 1, 2 i 3. Nije sprovedeno čiščenje debelog creva pre davanja klistira.
[0191] Pacijenti su prisustvovali dve posete skiningu (druga tokom nedelju dana od prve, i uključujući punu kolonoskopiju), randomizaciju (nedelja 0, tokom deset dana od endoskopije), i naknadnim posetama u nedeljama 1, 2, 3, 6, i 10 za ispitivanje primene leka i/ili procene efikasnosti/bezbednosti. Prilikom skrininga kolonoskopijom dve biopsije su uzete sa područja koje je najviše zahvaćeno zapaljenjem u svakom ispitivanom segment debelog creva (uzlazni, poprečni, silazni i sigmoidni kolon, i rektum). Pacijenti u beležili učestalost stolice i krv u stolici u skladu sa Mayo pod rezultatima u dnevnim e-Dnevnicima od prve skrining posete do nedelje 10. Izračunavanja punog Mayo rezultata za ispunjenost kriterijuma upotrebom podataka e-Dnevnika iz perioda skrininga. Za Mayo rektalno krvarenje i podrezultate učestalnosti stolice za procenu primarne krajnje tačke, korišćena su poslednja tri uzastopna dana tokom jedne nedelje pre nedelje 0 i 6 posete, isključujući posetu dva dana pre nedelje 6 sigmoidoskopije; podrezultat učestalosti stolice je izračunat kao srednja vrednost učestalosti dnevne stolice i rektalnog krvarenje kao najgorih ishoda tokom ovih dana.
[0192] Pacijenti koji su završili procenu hitnosti defekacije (komponenta Simple Clinical Colitis Activity Index [SCCAI] - videti D’Haens G, Sandborn W, Feagan B, et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis, Gastroenterology 2007; 132: 763-86, and Walmsley RS, Ayres RC, Pounder RE, Allan RN, A simple clinical colitis activity index, Gut 1998; 43: 29-32 ) u nedelji 0 i u svakoj poseti koja sledi, i upitnik za zapaljensku bolest creva (IBDQ) u nedeljama 0, 3, i 6. Globalna procena lekara (PGA) je procenjena na skriningu i u nedeljama 6 i 10. Stolica za analizu fekalnog kalprotektina je sakupljena na skriningu, nedelji 0, i svakoj poseti koja sledi. Fleksibilna sigmoidoskopija je izvedena u nedelji 6, sa uzorcima biopsije koji su uzeti iz silaznog dela debelog creva, sigmoidnog debelog creva, i rektuma. Endoskopski video snimci (iz skrininga i nedelje 6) centralno su procenjeni sa pojedinačnim čitačem slepim za mesto i lečenje. Jedan patolog, slep za mesto, tretman, i kliničke podatke, centralno je očitavao histologiju.
Ishodi
[0193] Primarna krajnja tačka bila je klinička remisija u nedelji 6, definisana sa Mayo podrezultatima rektalnog krvarenja 0, učestalosti stolice ≤1 (sa ≥1-tačkom smanjenja od osnovnog nivoa), i endoskopijom ≤1 (modifikovana da isključi krhkost).
[0194] Bezbednost je procenjena preko analize štetnih događaja, fizičkog pregleda, praćenja vitalnih znakova, elektrokardiograma, i kliničke laboratorijske procene. Informacija o neželjenom efektu je sakupljena je sakupljena na kraju svake studijske posete do kraja praćenja (nedelja 10).
Statistička analiza
[0195] Set statističkih analiza je dizajniran za detekciju najefikasije grupe koja prima dozi u poređenju sa placebom. Izračunavanje veličine uzorka je zasnovano na pretpostavci da se detektuje razlika između jedne grupe koja prima tretman u odnosu na placebo, upotrebom jednostranog testa nulte hipoteze da ne postoji razlika u primarnoj krajnjoj tački između svake aktivne grupe koja prima tretman i placeba, sa tip-I nivoom greške od 0·1. Uz pretpostavku stope remisije od 10% za placebo, i za detekciju ciljne razlike između bilo koje grupe koja prima aktivni tretman u odnosu na placebo od 25 procentualnih tačaka (delta) za udeo pacijenata u kliničkoj remisiji u nedelji 6, veličina grupe od 35 pacijenata po grupi koja prima tretman je procenjena da obuhvati 90% jačine. Inkluzija 43 pacijenata po grupi omogućila bi stopu odustajanja od 20%. Manje razlike u odnosu na ciljnu razliku, do 10% delta, i dalje su smatrane klinički značajnim.
[0196] Za istraživačke, studije kao što je ova sa opsegom doziranja, fokus nije na potvrđivanju efikasnosti, već na pronalasku najefikasnije doze (u poređenju sa placebom) za dalji razvoj. Kao takav, upotreba jednostranog testa 0.1 tip- 1 stopa greške (tj. p<0.10 smatran kao statistički značajna) je odgovarajući da bi se obezbedila visoka statistička moć za detekciju ciljne veličine efekta uz održavanje prihvatljive veličine uzorka. Za istraživačke (suprotno sa konfirmatornim) ispitivanjima takođe nema potrebe za prilagođavanjem za višestrukosti. Ovaj pristup je u skladu sa regulatornim zahtevima i uobičajenom praksom za fazu 2 ispitivanja za određivanje doze.
[0197] Analize primarnih krajnjih tačaka su sprovedene sa četiri poređenja u paru između aktivnih grupa lečenja u odnosu na placebo na kompletnom skupu analize (FAS) koji je zasnovan na principima namere za lečenje; FAS je definisan kao svi randomizovani pacijenti koji su primili bar jednu dozu ispitivanog leka. Nedostajuće vrednosti su zamenjene metodom imputacije bez odgovora (NRI), koja ne predstavlja kliničku remisiju u ishodu primarne krajnje tačke pacijenta. Dve dodatne analize su sprovedene na FAS-u, upotrebom placebo metode višestruke imputacije (PMI) za pacijente sa nedostajućim podacima i primenom metode posmatranih podataka. Upotreba PMI postupka za analizu osetljivosti primarne krajnje tačke je smatrana manje pristrasnim postupkom za imputaciju podataka koji nedostaju (videti 21 EMA. Smernice o nedostajućim podacima u konfirmatornim kliničkim ispitivanjima. 2010. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-missing-data-confirmatoryclinical-trials_en.pdf (accessed May 5, 2020)). U poređenju sa protokolom studije, analiza primarne krajnje tačke upotrebom poslednje prenete opservacije (LOCF) je isključenja, s obzirom da bi bilo identično upotrebi NRI postupka (svi subjekti bi na osnovnom nivou imali status ’bez remisije’). Analiza primarne krajnje tačke je takođe sprovedena na postavci protokola (PPS), definisanom kao svi pacijenti sa FAS bez većih odstupanja protokola ili odstupanja protokola koja bi mogla uticati na primarnu krajnju tačku; ova analiza je koristila samo posmatrane podatke.
[0198] Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test je korišćen za analizu razlika između svake aktivne grupe tretmana i placebo terminima odnosa verovatnoća (ORs) za primarnu krajnju tačku i drugih kategoričkih krajnjih tačaka efikasnosti, koje su prilagođene faktorima stratifikacije koji se koriste pri randomizaciji (sadašnja upotreba GCS [da/ne], i prethodna upotreba TNF-inhibitora [da/ne]). Ispitana nulta hipoteza je bila OR=1, tj. nije bilo razlike između grupe sa aktivnim tretmanom i placebom. Rezultati su predstavljeni opisano sa brojem i udelom subjekata, zajedno sa OR.
[0199] Primarna krajnja tačka je predstavljena sa OR sa odgovarajućim dvostranim 80% intervalom poverenja (CI), i jednostranom p-vrednosti. Smatra se da je jednostrana p-vrednost od <0·1 ispunila primarne ili sekundarne ciljeve efikasnosti za poređenje tretmana. Nije izvršeno podešavanje za višestrukost. OR >1·0 označava efikasnost u korist favour grupe koja je primila aktivni tretman u odnosu na placebo. Za primarnu krajnju tačku dvostrani test je takođe sproveden da bi se dobila dvostrana pvrednost i njen odgovarajući 95% CI, gde je jednostrani test pokazao p-vrednost od <0·1.
[0200] Analize bezbednosti su zasnovane na postavci analize bezbednosti (svi pacijenti koji su primili bar jednu dozu aktivnog ispitivanog leka ili placebo). Podaci bezbednosti (slepi za grupu koja prima tretman) su pregledani šest puta tokom ispitivanja upotrebom nezavisnog Odbora za nadzor bezbednosti podataka. Analize su sprovedene upotrebom SAS<®>Verzije 9·3 ili veće.
Rezultati
[0201] Od 383 pregledana pacijenta, 213 su bili uključeni i randomizirani da bi primili kobitolimod 2x31 mg (n=41), 2x125 mg (n=43), 4x125 mg (n=43), 2x250 mg (n=42), ili 4x placebo (n=44). Ukupno, 211 (99·1%) randomiziranih pacijenata su primili bar jednu dozu tretmana ispitivanja, 193 (90·6%) je završilo nedelju 6, i 190 (89·2%) je završilo studijsku posetu nedelje 10. Svih 211 tretiranih pacijenata je bilo uključeno u punoj analizi i bezbedonosne postavke su procenjene za primarnu krajnju tačku. Ukupno 37 pacijenata nije ispunilo zahteve za PPS.
[0202] Grupe koje su primale tretman na osnovnom nivou bile su slične u odnosu na starost, etnicitet, indeks telesne mase, i karakteristike bolesti.79 (37·4%) pacijenata koristilo je istovremene steroide tokom ispitivanja (srednja vrednost doze pri randomizaciji: prednizolon ili ekvivalent 14·6 mg/danu, budezonid multimatriks 8·2 mg/danu) i 41 (19·4%) korišćenih tiopurina. Sveukupno, 48 (22·7%) pacijenata je prethodno koristilo inhibitore TNF i 15 (7·1%) je koristilo vedolizumab.
[0203] Brzina kliničke remisije u nedelji 6 bila je najveća u grupi koja je primila kobitolimod 2x250 mg, za koju je razlika upoređena sa placebom bila statistički značajna (i.e. p<0.1) upotrebom NRI postupka (21·4% vs 6·8%; OR 3·8 [80% CI 1·53, 9·47], jednostrani p=0·0247 [dvostrani p=0.0495])) (Tabela 1; Slika 12 i 13). Analize senzitivnosti za primarnu krajnju tačku upotrebom alternativnih pristupa podacima koji nedostaju u FAS su bili u skladu sa primarnom analizom (Slika 13); ovo je potvrdilo statistički značajnu razliku za kobitolimod 2x250 mg grupi u poređenju sa placebom upotrebom PMI postupka (OR 3·6 [80% CI 1·44, 8·95], jednostrani p=0·0368) i uočeni podaci (OR 4·2 [80% CI 1·65, 10·51], p=0·0197). Upotrebom posmatranih podataka u PPS, ponovo je brzina kliničke remisije u grupi koja je primila kobitolimod 2X250 mg grupi bila statistički značajna o odnosu na placebo (23·5% vs 8·6%; OR 3·4 [80% CI 1·34, 8·73], p=0·0400).
[0204] Sveukupno, 39·8% pacijenata prošlo je sa jednim ili više neželjenih efekata. Stope neželjenih efekata sa kobitolimodom bile su slične onima koje su uočene za placebo, i bile su slične za grupe koje su primile dozu kobitolimoda.
Diskusija
[0205] Kod ovih pacijenata koji su otporni na tretman, umereno do ozbiljno aktivni, kolitis leve strane, stopa kliničke remisije u nedelji 6 bila je veća kod onih koji su primili dve lokalne primene 250 mg kobitolimoda u odnosu na placebo, sa statistički značajnom (zasnovan na jednostranom p<0.10) razlikom u tretmanu od približo 15%. Nalaz je bio konzistentan u celoj analizi I po protkolu populacija, i u dve dodatne analiz senzitivnosti upotrebom različitih pristupa kojima se rukovodi sa podacima koji nedostaju. Ovi podaci pokazuju da je režim kobitolimoda od 2x250 mg efikasan terapeutski pristup. Iako je uočena razlika ispod ciljane delte veličine uzorka od 25%, ona je iznad 10% razlike koja se smatra klinički značajnom za kliničku remisiju u UK. Na osnovu uočenog OR (3.8) i 80% CI (1.5-9.5), sa 80% poverenjem možemo isključiti nedostatak razlike (OR=1), ali ne možemo isključiti veću pravu razliku od uočene, uključujući mogućnost 25% delte.
[0206] Primarna krajnja tačka kliničke remisije u nedelji 6 je prema tome ispunjena na 250 mg doze koja je davana dva puta nedeljno u ovoj veoma specifičnoj populaciji pacijenata sa umerenim do teškim, kolitisom leve strane, sa zahtevom za ispunjenje kriterijuma za aktivnu bolest levostranog debelog creva, potvrđeno centralnim očitavanjem pune kolonoskopije. Prema našim saznanjima, ovo je prva studija koja je sprovedena posebno kod kolitisa leve strane upotrebnom centralnog očitavanja kolonoskopije (za kvalifikovanost i ishode). Klinička remisija je definisama u skladu sa Mayo podrezultatima, modifikovana da isključi krhkost iz endoskopskog podrezulata ocene 1 i sa uklanjanjem komponente PGA, u skladu sa sadašnjim regulatornim vodičem (videti FDA. Ulcerative colitis: clinical trial endpoints guidance for industry. 2016. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidancedocuments/ulcerative-colitis-clinical-trial-endpoints-guidance-industry (accessed May 5, 2020) and EMA. Guideline on the development of new medicinal products for the treatment of ulcerative colitis. 2018. https://www.ema.europa.eu/en/doc- uments/scientific-guideline/guideline-development-newmedicinal-products-treatment-ulcerative-colitis-revision- 1_en.pdf (accessed May 5, 2020)). Remisija je procenjena u nedelji 6 suprotno većini drugih UK ispitivanja koji su korišćeni u kasnijoj vremenskoj tački od 8 do 12 nedelja za evaluaciju remisije (videti Sands BE, Sandborn WJ, Panaccione R, et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. New Eng J Med 2019; 381: 1201-14; Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. New Engl J Med 2017; 376: 1723-36; Reinisch W, Sandborn WJ, Hommes DW, et al. Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Gut 2011; 60: 780-7; Sandborn WJ, Ferrante M, Bhandari BR, et al. Efficacy and safety of mirikizumab in a randomized phase 2 study of patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 2020; 158: 537-49). Prema našim saznanjima samo nekoliko drugih studija umerenog do teškog UK je procenjeno kao primarna krajnja tačka već u nedelji 6 (videti Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. New Eng J Med 2013; 369: 699-710; Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to- severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146: 85-95). Primarna analiza koristila je NRI, koji se obično smatra najkonzervativnijim postupkom za rukovanje podacima koji nestaju, sa pretpostavkom da nijedan pacijent sa podacima koji nedostaju nije ispunio kriterijum za primarne i sekundarne ishode.
[0207] Nalazi dalje obezbeđuju podršk za lokalni imunomodulatorni efekat kobitolimoda u sluzokoži debelog creva, kroz različiti i inovativni mehanizam aktivacije TLR9. Verujemo da je ovo prvi put da je terapija zasnovana na DNK oligonukleotidu u UK pokazala statistički značajan efekat na primarnu krajnju tačku studije. Ovi podaci proširuju nalaze prethodni studija u kojima pacijenti sa UK sa svakim obimom aktivne bolesti (isključujući proktitis) su primili niže doze kobitolimoda.
[0208] U zaključku, kobitolimod koji je davan lokalno kao dve doze po 250 mg pokazao je efikasnost za indukciju kliničke remisije u nedelji 6 kod pacijenata sa umereno do teško aktivnim UK leve strane kada je davan kao klistir bez prethodnog čišćenja pacijentovog debelog creva pre davanja. Kobitolimod se dobro podnosi, bez identifikovane zabrinutosti za bezbednost.
LISTA SEKVENCI
[0209]

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Oligonukleotid koji se sastoji iz sekvence
5’-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3’ (SEQ ID NO:2) za upotrebu u lečenju zapaljenske bolesti creva u humanom subjektu preko lokalne primene u debelom crevu, pri čemu subjekt nije bio izložen čišćenju debelog creva pre pomenute primene.
2. Oligonukleotid za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se pomenuta lokalna primena vrši preko klizme koja je pogodna za samostalnu primenu od strane pacijenta, poželjno gde pomenuta klizma ima izduženi vrh oblikovan tako da omogući umetanje u rektum, poželjnije gde pomenuti izduženi vrh ima dužinu od 4 do 10 cm.
3. Oligonukleotid za upotrebu prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu subjekt nije bio bio izložen čišćenju debelog creva tokom 24 h pre tretmana sa oligonukleotidom, poželjno tokom 48 h pre tretmana sa oligonukleotidom.
4. Oligonukleotid za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu pomenuta zapaljenska bolest ceva je ulcerozni kolitis, poželjno gde je subjektu dijagnostikovan ulcerozni kolitis leve strane.
5. Oligonukleotid za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu su pojedinačne doze od 150mg do 350mg pomenutog oligonukleotida primenjene na subjektu u bar dva odvojena slučaja, pri čemu su pomenuti slučajevi u razmaku od 3 nedelje.
6. Oligonukleotid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je subjekt otporan ili nedovoljno reaguje ili je intolerantan na terapiju protiv zapaljenja.
7. Oligonukleotid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je pomenuti subjekt odabran za kolektomiju.
8. Oligonukleotid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu pomenuti oligonukleotid ima sekvencu 5’-GGAACAGTTCGTCCATGGC-3’ (SEQ ID NO:2), u kojoj je CG dinukleotid nemetilovan.
9. Oligonukleotid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu pomenuti oligonukleotid ima sekvencu 5’- G∗G∗A∗ACAGTTCGTCCAT∗G∗G∗C-3’ (SEQ ID NO:1), u kojoj je CG dinukleotid nemetilovan, i ∗ označava fosforotioatnu internukleozidnu vezu, poželjno pri čemu je oligonukleotid kobitolimod.
10. Oligonukleotid za upotrebu prema bilo kom od zahteva 5 do 9, gde su primenjene pojedinačne doze od 240mg do 260mg pomenutog oligonukleotida.
11. Oligonukleotid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde su primenjene pojedinačne doze od oko 250mg pomenutog oligonukleotida.
12. Oligonukleotid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde
(a) pojedinačne doze pomenutog oligonukleotida su primenjene na subjektu u samo dva odvojena slučaja u razmaku od 3 nedelje; ili
(b) pojedinačne doze pomenutog oligonukleotida su primenjene na subjektu u dva ili više odvojenih slučajeva u razmaku od 3 nedelje do postizanja remisije kod subjekta.
13. Oligonukleotid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde subjekt dobija jedan ili više dodatnih terapeutskih sredstava za lečenje zapaljenske bolesti creva, obično ulceroznog kolitisa.
14. Oligonukleotid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je oligonukleotid kobitolimod, i pojedinačne doze od oko 250mg kobitolimoda su primenjene na subjektu u samo dva odvojena slučaja u razmaku od 3 nedelje.
15. Farmaceutska kompozicija koja sadži oligonukleotid kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1, 8 i 9, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, za upotrebu u lečenju zapaljenske bolesti creva kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 i 4 u humanom subjektu kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1, 3, 6, 7 i 13, poželjno gde su pojedinačne primene pomenute kompozicije primenjene na subjektu u bar dva odvojena slučaja, pri čemu su pomenuti odvojeni slučajevi u razmaku od 3 nedelje, i poželjno gde svaka primena kompozicije isporučuje količinu oligonukleotida kao što je definisano u bilo kom od zahteva 5, 10, 11 i 14.
RS20220939A 2019-08-24 2020-08-21 Terapija za ulcerozni kolitis zasnovana na oligonukleotidu RS63640B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1912191.2A GB201912191D0 (en) 2019-08-24 2019-08-24 New therapy
PCT/EP2020/073566 WO2021037764A1 (en) 2019-08-24 2020-08-21 Oligonucleotide-based therapy for ulcerative colitis
EP20760858.9A EP3947685B1 (en) 2019-08-24 2020-08-21 Oligonucleotide-based therapy for ulcerative colitis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63640B1 true RS63640B1 (sr) 2022-10-31

Family

ID=68108901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220939A RS63640B1 (sr) 2019-08-24 2020-08-21 Terapija za ulcerozni kolitis zasnovana na oligonukleotidu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20220378818A1 (sr)
EP (1) EP3947685B1 (sr)
JP (1) JP2022545692A (sr)
KR (2) KR102592716B1 (sr)
CN (1) CN114599376A (sr)
AU (1) AU2020335171A1 (sr)
BR (1) BR112022002612A2 (sr)
CA (1) CA3151203A1 (sr)
CY (1) CY1125615T1 (sr)
DK (1) DK3947685T3 (sr)
ES (1) ES2925460T3 (sr)
GB (1) GB201912191D0 (sr)
HR (1) HRP20220999T1 (sr)
HU (1) HUE059642T2 (sr)
LT (1) LT3947685T (sr)
PL (1) PL3947685T3 (sr)
PT (1) PT3947685T (sr)
RS (1) RS63640B1 (sr)
SI (1) SI3947685T1 (sr)
SM (1) SMT202200350T1 (sr)
WO (1) WO2021037764A1 (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB202018468D0 (en) * 2020-11-24 2021-01-06 Index Pharmaceuticals Ab New therapy
EP4147688A1 (en) * 2021-09-09 2023-03-15 InDex Pharmaceuticals AB Enema formulation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149797A (en) 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
WO1999060012A1 (en) * 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
US8147445B2 (en) * 2005-06-14 2012-04-03 C.B. Fleet Company Inc. Enema dispenser
EP2596806A1 (en) * 2011-11-25 2013-05-29 Index Pharmaceuticals AB Method for prevention of colectomy
GB201707501D0 (en) * 2017-05-10 2017-06-21 Index Pharmaceuticals Ab New therapy 2
GB201707503D0 (en) * 2017-05-10 2017-06-21 Index Pharmaceuticals Ab New Therapy 3

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020335171A1 (en) 2022-02-24
US20220378818A1 (en) 2022-12-01
KR20220050927A (ko) 2022-04-25
HRP20220999T1 (hr) 2022-11-11
EP3947685B1 (en) 2022-07-13
DK3947685T3 (da) 2022-08-08
PT3947685T (pt) 2022-08-18
GB201912191D0 (en) 2019-10-09
SI3947685T1 (sl) 2022-09-30
CN114599376A (zh) 2022-06-07
BR112022002612A2 (pt) 2022-05-03
PL3947685T3 (pl) 2022-11-21
EP3947685A1 (en) 2022-02-09
ES2925460T3 (es) 2022-10-18
KR20230148402A (ko) 2023-10-24
JP2022545692A (ja) 2022-10-28
CA3151203A1 (en) 2021-03-04
WO2021037764A1 (en) 2021-03-04
SMT202200350T1 (it) 2022-09-14
LT3947685T (lt) 2022-08-25
CY1125615T1 (el) 2026-02-25
HUE059642T2 (hu) 2022-12-28
KR102592716B1 (ko) 2023-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240043847A1 (en) New therapy
AU2023237033A1 (en) Cobitolimod for use in the treatment of inflammatory bowel disease
KR102592716B1 (ko) 궤양성 대장염을 위한 올리고뉴클레오티드-기반 요법
WO2018206713A1 (en) Cobitolimod for use in the treatment of inflammatory bowel disease
HK40059650A (en) Oligonucleotide-based therapy for ulcerative colitis
HK40059650B (en) Oligonucleotide-based therapy for ulcerative colitis
US20220218736A1 (en) New therapy
CN116867499A (zh) 用于自我施用的可比托莫德用量