RS63661B1 - Piridopirimidini kao inhibitori histaminskog h4-receptora - Google Patents

Piridopirimidini kao inhibitori histaminskog h4-receptora

Info

Publication number
RS63661B1
RS63661B1 RS20220940A RSP20220940A RS63661B1 RS 63661 B1 RS63661 B1 RS 63661B1 RS 20220940 A RS20220940 A RS 20220940A RS P20220940 A RSP20220940 A RS P20220940A RS 63661 B1 RS63661 B1 RS 63661B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
6alkyl
10aryl
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
RS20220940A
Other languages
English (en)
Inventor
Herrero Gonzalo Hernández
Domínguez Neftalí García
Arce Arturo Zazpe
Tizne Roberto Olivera
Pedro Bárbara Noverges
Vivar Reyes Corcóstegui
Cerdeiras Paloma Tato
Original Assignee
Faes Farma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Faes Farma Sa filed Critical Faes Farma Sa
Publication of RS63661B1 publication Critical patent/RS63661B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na nove pirido[3,4-d]pirimidinske derivate, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih histaminskim H4 receptorom.
STANJE TEHNIKE
[0002] Histaminski H4 receptor je identifikovan 2000 kao receptor za histamin. Posle njegovog otkrića, histaminski H4 receptor je privukao mnogo pažnje usled njegove uloge između ostalog kao posrednika alergijskih i zapaljenskih procesa.
[0003] Pokušaji za dobijanje efikasnih inhibitora histaminskih H4 receptora su umnogostručeni poslednjih godina i ova istraživanja su dovela do nekoliko nedavnih patentnih prijava koje zahtevaju zaštitu za farmaceutske kompozicije za poremećaje i bolesti posredovane ovim receptorom.
[0004] Dokumenta WO 2009/083608, WO 2010/146173 A i Smits et al., J. Med. Chem.2008, 51, 7855-7865 opisuju hinazolinska jedinjenja sa aktivnošću inhibitora histaminskog H4 receptora.
[0005] Posebno, WO 2009/083608 opisuje sintezu i afinitet vezivanja H4 hinazolinskih jedinjenja formule
gde R1 je sulfonamidno supstituisani alkilamin.
[0006] Slično, Smits et al. (J. Med. Chem.2008, 51, 7855-7865) opisuje inverzni agonist histaminskog H4 receptora sa ovom istom hinazolinskom strukturom i gde R1 može predstavljati različito supstituisane amino grupe.
[0007] Na kraju, WO 2010/146173 se odnosi na afinitet vezivanja H4 receptora nekoliko jedinjenja sa primarnom amino grupom u položaju 1 i piperazinskim prstenom u položaju 4 strukture hinazolina.
[0008] Smits el al. (Journal of medicinal Chemistry 2010, 53, 2390-2400) opisuju aktivnost sulfonamidno supstituisanih hinazolina kao inverznih agonista H4 receptora.
[0009] Odingo et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry 2014, 22(24), 6965-6979) opisuju pirido[3,4-d]pirimidinska jedinjenja kao anti-tuberkulozna sredstava.
[0010] Dokument US 2011/319409 se odnosi na PDE10 inhibitornu aktivnost pirido[3,4-d]pirimidinskih jedinjenja i njihovu upotrebu u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema.
[0011] Patentna prijava WO 2014/052699 odnosi se na pirido[3,4-d]pirimidinska jedinjenja kao inhibitore protein kinaze C i na njihovu upotrebu za lečenje proliferativnih poremećaja.
[0012] Gonzalez Campos et al. (ARS Pharmaceutica 1986, 27(3), 255-261) opisuju jedinjenja 2,6-bis(morfolino)-4-[(β-hidroksietil)metilamino]-pirimido(5,4-d) pirimidina i 2,4,6-tris(morfolino)-pirimido(5,4-d) pirimidina.
[0013] Međutim, još uvek postoji potreba da se nađu nova i efikasna jedinjenja za lečenje bolesti ili poremećaja histaminskog H4 receptora.
SUŠTINA PRONALASKA
[0014] Autori prikazanog pronalaska su našli jedinjenja formule (I) koja pokazuju aktivnost antagonista histaminskog H4-receptora i prema tome su korisna u lečenju bolesti i poremećaja posredovanih ovim receptorom.
[0015] Ova jedinjenja predstavljaju nove pirido[3,4-d]pirimidinske strukture, za koje antihistaminska aktivnost nikad nije opisana. Dodatno, kako je opisano u eksperimentalnom delu, pronalazači su ustanovili da ova jedinjenja nisu samo efikasna kao antagonisti H4-receptora, nego takođe imaju poboljšani afinitet za pomenuti receptor u poređenju sa odgovarajućim hinazolinima i sa izomernim pirido[4,3-d]pirimidinskim jedinjenjima.
[0016] Pored toga, pronalazači su iznenađujuće ustanovili da jedinjenja formule (I) mogu biti takođe aktivna kao antagonisti histaminskog H1-receptora i prema tome poboljšati efekat na bolesti i poremećaje u kojima su obuhvaćana oba receptora, kao što su alergijske bolesti tipa I.
[0017] Prema tome, prema prvom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I’):
ili njegove soli ili solvate,
u kome:
R<1>je izabran između vodonika, halogena, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-7cikloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila, OR<4>, SR<4>, NR<4>R<5>, COR<4>i CONR<4>R<5>, gde su R<4>i R<5>nezavisno izabrani između H i opciono supstituisanog C1-6alkila;
X je izabran između -O-i -NR<6>-, gde je R<6>izabran između H i C1-6alkila;
R<2>je izabran između:
-C1-6alkila opciono supstituisanog sa:
• C1-6alkilom,
• opciono supstituisanim C3-7cikloalkilom,
• opciono supstituisanim C6-10arilom,
• opciono supstituisanim 5-do 10-članim heterociklilom,
• opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom, i
• OR<7>, gde R<7>je izabran između H i opciono supstituisanog C1-6alkila;
• NR<8>R<9>, gde R<8>i R<9>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisanog C1-6alkila;
• COR<10>, gde R<10>je izabran između opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila;
• CONR<11>R<12>, gde R<11>i R<12>su nezavisno izabrani između H, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila;
• SOR<13>, gde R<13>je izabran između opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila;
• SO2R<14>, gde R<14>je izabran između opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila;
• SO2NR<15>R<16>, gde R<15>i R<16>su nezavisno izabrani između H, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-7cikloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; i
• SO(=NH)NHR<17>, gde R<17>je izabran između H, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-7cikloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila;
-opciono supstituisanog C3-7cikloalkila;
-opciono supstituisanog C6-10arila; i
-opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila;
R<3>je izabran između:
-opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i
-NR<18>R<19>, gde R<18>je izabran između H i C1-6alkila, i R<19>je izabran između C1-6alkila opciono supstituisanog sa opciono supstituisanim 5-do 10-članim heterociklilom ili sa opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom; uz uslov da jedinjenje formule (I’) nije (4-fluoro-benzil)-(2-piperidin-1-ilpirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; [2-(3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piridin-4-ilmetil-amin; piridin-4-il-metil-[2-(8-tiazol-2-il-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amin; {2-[8-(morfolin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piridin-4-ilmetil-amin; N<1>-(2-morfolin-4i-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-fenil-propan-1,2-diamin; i 2-[(2,6-di-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-etanol.
[0018] Prema drugom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutski kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule kako je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0019] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenje formule kako je gore opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za upotrebu kao lek.
[0020] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenje formule (I)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, gde:
R<1>je izabran između vodonika, halogena, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-7cikloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila, OR<4>, SR<4>, NR<4>R<5>, COR<4>i CONR<4>R<5>, gde R<4>i R<5>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisanog C1-6alkila;
X je izabran između -O-i -NR<6>-, gde je R<6>izabran između H i C1-6alkila; R<2>je izabran između:
-C1-6alkila opciono supstituisanog sa:
• C1-6alkilom,
• opciono supstituisanim C3-7cikloalkilom,
• opciono supstituisanim C6-10arilom,
• opciono supstituisanim 5-do 10-članog heterociklilom,
• opciono supstituisanim 5-do 10-članog heteroarilom, i
• OR<7>, gde je R<7>izabran između H i opciono supstituisanog C1-6alkila;
• NR<8>R<9>, gde su R<8>R<9>nezavisno izabrani između H i opciono supstituisanog C1-6alkila;
• COR<10>, gde je R<10>izabran između opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila;
• CONR<11>R<12>, gde su R<11>i R<12>nezavisno izabrani između H, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila;
• SOR<13>, gde je R<13>izabran između opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila;
• SO2R<14>, gde je R<14>izabran između opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila;
• SO2NR<15>R<16>, gde su R<15>i R<16>nezavisno izabrani između H, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-7cikloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; i
• SO(=NH)NHR<17>, gde je R<17>izabran između H, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-7cikloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila;
-opciono supstituisanog C3-7cikloalkila;
-opciono supstituisanog C6-10arila; i
-opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila;
R<3>je izabran između:
-opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i
-NR<18>R<19>, gde je R<18>je izabran između H i C1-6alkila, i R<19>je izabran između C1-6alkila opciono supstituisanog sa opciono supstituisanim 5-do 10-članim heterociklilom ili sa opciono supstituisanim 5-do 10-članog heteroarilom;
uz uslov da jedinjenje formule (I) nije [2-(3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piridin-4-ilmetil-amin; piridin-4-ilmetil-[2-(8-tiazol-2-il-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amin; {2-[8-(morfolin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il]-pirido[3,4-d]pirimidin4-il}-piridin-4-ilmetil-amin; i N<1>-(2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-fenil-propan-1,2-diamin;
za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji poremećaja ili bolesti posredovane histaminskim H4 receptorom.
[0021] Drugi aspekt pronalaska su jedinjenja formule (I) kako su gore definisana, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji poremećaja ili bolesti podložnih poboljšanju atagonizmom histaminskog H4 receptora.
[0022] Prema drugom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) kako je gore opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, pri pripremanju leka za lečenje i/ili prevenciju poremećaja ili bolesti posredovane histaminskim H4 receptorom.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0023] U kontekstu prikazanog pronalaska, sledeći izrazi imaju dole detaljno opisana značenja:
Izraz "C1-6alkil" odnosi se na linerani ili razgranati ugljovodonični lanac radikala koji se sastoji od ugljenikovih i vodonikovih atoma, koji ne sadrži nezasićenja, ima između 1 i 6, poželjno između 1 i 3 ("C1-3alkila"), poželjnije 1 ili 2 ("C1-2alkila"), ugljenikovih atoma i koji je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, uključujući na primer i u neograničavajućem smislu, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, n-pentil, itd. Poželjno "alkil" odnosi se na metil ili etil.
[0024] Izraz "C3-7cikloalkil" odnosi se na zasićenu ili parcijalno zasićenu mono-ili bicikličnu alifatičnu grupu koja ima između 3 i 7, poželjno između 3 i 6 ugljenikovih atoma koja je vezana za ostatak molekula pomoću jednostruke veze, uključujući na primer u neograničavajućem smislu, ciklopropil, cikloheksil, ciklopentil, itd.
[0025] Izraz "C6-10arila" odnosi se na aromatičnu grupu koja ima između 6 i 10, poželjno 6 ili 10 ugljenikovih atoma, koji sadrže 1 ili 2 aromatična jezgra, uključujući na primer u neograničavajućem smislu, fenil, naftil, etc. Poželjno "aril" odnosi se na fenil.
[0026] "5-do 10-člani heterociklil" odnosi se na stabilni 5-do 10-člani prstenasti radikal, poželjno 5-ili 6-člani prsten, koji se sastoji od ugljenikovih atoma i obrazuje jedan do pet, poželjno od 1 do 4, heteroatoma izabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik, i sumpor i koji može biti parcijalno ili potpuno zasićen. Za svrhu ovog pronalaska, heterocikl može biti monociklčan ili bicikličan prstenasti sistem. Primeri takvih heterociklila uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, pirolidin, piperidin, tetrahidropiridin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, diazepan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, oktahidro-pirolopirazin.
[0027] "5-do 10-člani heteroaril" odnosi se na stabilan 5-do 10-člani aromatični prstenasti radikal, poželjno 5-ili 6-člani aromatični prsten, koji se sastoji od ugljenikovih atoma i od jedan do pet, poželjno 1 do 4, heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika, i sumpora. Za svrhe ovog pronalaska, heteroaril može biti monocikličan ili bicikličan prstenasti sistem. Primeri takvih heteroarila uključuju, ali bez ograničenja, tiofen, furan, pirol, tiazol, oksazol, izotiazol, izooksazol, imidazol, pirazol, triazol, oksadiazol, tiadiazol, tetrazol, tetrazol oksid, oksadiazolon, piridin, pirimidin, dihidroindolon, benzimidazol, benzotiazol, benzofuran, indol, purin, hinolin.
[0028] Izraz "(C6-C10)aril (C1-C6)alkil" odnosi se na aril grupu kao je gore definisano koja je vezana za ostatak molekula preko alkil grupe kako je gore definisano. Poželjno, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil je (C6)aril (C1-C3)alkil, kao što je benzil.
[0029] Izraz "C1-C6haloalkil" odnosi se na alkil grupu kako je gore definisano, gde bar jedan od vodonikovih atoma je zamenjen sa atomom halogena kao što je, na primer CF3, CCl3, CHF2, CH2F, CF2CF3.
[0030] Izraz "halogen" odnosi se na bromo, hloro, jodo ili fluoro.
[0031] Kao što se zna u ovoj tehničkoj oblasti, može biti određeni stepen supstitucije na ranije definisanim radikalima. Prema tome, može biti supstitucija u bilo kojoj od grupa prikazanog pronalaska. Pozivanja u prikazanom dokumentu na supstituisane grupe u grupama prikazanog pronalaska ukazuju da navedeni radikali mogu biti supstituisani u jednom ili više dostupnih položaja sa jednim ili više supstituenata. Pomenuti supstituenti obuhvataju, na primer i u neograničavajućem smislu, halogen, opciono supstituisani C1-6alkil, C1-6haloalkil, opciono supstituisani C3-7cikloalkil, opciono supstituisani C6-10aril, opciono supstituisani(C6-10)aril (C1-6)alkil, opciono supstituisani 5-do 10-člani heterociklil, opciono supstituisani 5-do 10-člani heteroaril, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rni -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, C1-6haloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila, i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; i gde pomenuti opciono supstituisani C1-6alkil, C6-10aril, (C6-10)aril (C1-6)alkil, 5-do 10-članiheterociklil, i 5-do 10-člani heteroaril mogu opet biti supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-7cikloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, 5-do 10-članog heteroarila, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), - OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rni -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril (C1-6)alkila, 5- do 10-članog heterociklila, i 5-to 10-članog heteroarila.
[0032] Pronalazak takođe obezbeđuje "soli" ovde opisanih jedinjenja. Samo za svrhu ilustracije, pomenute soli mogu biti kisele adicione soli, bazne adicione soli ili metalne soli, i mogu biti sintetisane iz osnovnih jedinjenja koja sadrže bazne ili kisele delove pomoću konvencionalnih hemijskih postupaka poznatih stručnjaku iz ove oblasti. Videti, generalno, G. S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50: 6665-72, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Takve soli se generalno dobijaju, na primer, reagovanjem slobodnih kiselih ili baznih oblika jedinjenja sa stehiometrijskom količinom pogodne baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču ili u smeši ta dva. Nevodeni medijum kao što je etar, etil acetat, etanol, aceton, izopropanol ili acetonitril su generalno poželjni. Ilustrativni primeri kiselih adicionih soli uključuju neogranske kisele adicione soli kao što su, na primer, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, nitrat, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, meta-fosfat, pirofosfat, itd., organske kisele adicione soli kao što su, na primer kao što su, acetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, sukcinat, tartrat, malat, mandelat, metansulfonat, p-toluenesulfonat, kamforsulfonat, propionati, dekanoati, kaprilati, akrilati, formijati, izobuturati, kaproati, heptanoati, propiolati, malonati, sukcinati, suberati, sebakati, butin-1,4-dioati, heksin-1,6-dioati, benzoati, hlorobenzoati, metilbenzoati, dinitrobenzoati, hidroksibenzoati, metoksibenzoati, ftalati, sulfonati, ksilensulfonati, fenilacetati, fenilpropionati, fenilbutirati, laktati, y-hidroksibutirati, glikolati, propansulfonati, naftalen-1-sulfonati, naftalen-2-sulfonati, itd.
[0033] Ilustrativni primeri baznih adicionih soli uključuju neogranske bazne soli kao što su, na primer, amonijum soli i soli organskih baza kao što su na primer, etilendiamin, etanolamin, N,N-dialkilentanolamin, trietanolamin, glutamin, bazne soli aminokiselina, itd. Ilustrativni primeri metalnih soli uključuju, na primer, natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezijumove, aluminijumove i litijumove soli.
[0034] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti u obliku soli ili solvata, poželjno farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata.
[0035] Izraz "solvat" prema ovom pronalasku se razume da ima značenje kao bilo koji oblik aktivnog jedinjenja prema pronalasku koji ima za njega vezan drugi molekul (najverovatnije polarni rastvarač) pomoću nekovalentne veze. Primeri solvata uključuju hidrate i alkoholate. Postupci solvatacije su generalno poznati u stanju tehnike pronalaska.
[0036] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na molekulske entitete i kompozicije koje su fiziološki tolerabilne i normalno ne izazvaju alergijsku reakciju ili slična neželjena dejstva, kao što je nelagodnost u želudcu, vrtoglavica ili slično, kada se daju ljudskom biću. Poželjno, kako je korišćeno u opisu, izraz "farmaceutski prihvatljiv" kako je odobreno od vladine regulatorne agancije ili navedeno u US farmakopeji ili drugoj generalno priznatoj farmakopeiji za upotrebu kod životinja, i određenije ljudi.
[0037] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti amorfna ili u kristalnom obliku. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti prisutna u različitim polimorfnim oblicima, i nameravano je da pronalazak obuhvata sve takve oblike.
[0038] Jedinjenja prema pronalasku mogu imati asimetrične centre i prema tome postojati u različitim enantiomernim ili diastereoizomernim oblicima. Prema tome, bilo koje dato jedinjenje na koje se ovde poziva je namera da predstavlja bilo koji racemat, jedan ili više enantiomernih oblika, jedan ili više diastereomernih oblika. Jedinjenja na koja se ovde poziva mogu takođe postojati kao atropizomeri. Steroizomeri obuhvataju enantiomere, diastereoizomere i atropizomere jedinjenja na koja se ovde poziva, i njihove smeše , i obuhvaćeni su obimom prikazanog pronalaska.
[0039] Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi solvati, bilo sami ili u kombinaciji, (zajednički, "aktivna sredstva") prema prikazanom pronalasku su korisna kao modulatori histaminskog H4 receptora u postupcima prema pronalasku. Takvi postupci za modulaciju aktivnosti histaminskog H4 receptora obuhvataju izlaganje histaminskog H4 receptora efikasnoj količini bar jednog hemijskog entiteta izabranog između jedinjenja formule (I), i farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I). Izvođenja prema ovom pronalasku inhbiraju aktivnosti histaminskog H4 receptora.
[0040] Jedinjenja prema pronalasku se takođe misli da obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih oblika. Na primer, jedinjenja koja imaju prikazane strukture osim zamenjenog vodonika deuterijumom ili tricijom, ili zamenjenog ugljenika sa<13>C-ili<14>C-obogaćenim ugljenikom ili azot sa<15>N-obogaćenim azotom su u okviru obima ovog pronalaska .
Jedinjenja formule (I)
[0041] U prvom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), ili njegovu so ili so ili solvat, gde pomenuto jedinjenje (I) nije (4-fluorobenzil)-(2-piperidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; [2-(3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piridin-4-ilmetil-amin; piridin-4-ilmetil-[2-(8-tiazol-2-il-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amin; {2-[8-(morfolin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piridin-4-ilmetil-amin; N<1>-(2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-fenil-propan-1,2-diamin; i 2-[(2,6-di-morfolin-4-ilpirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-etanol. Takvo jedinjenje je označeno ovde kao jedinjenje formule
[0042] Određena i poželjna izvođenja za jedinjenja formule (I) i su dole opisana.
[0043] U određenom izvođenju, X je izabran između -O-i -NR<6>-, gde je R<6>izabran između H i C1-3alkila.
[0044] U drugom izvođenju, X je -NR<6>-, gde R<6>je izabran između H i C1-6alkila, poželjno od H i C1-3alkila.
[0045] U drugom izvođenju, X je izabran između -O-i -NH-.
[0046] Poželjno, X je -NH-.
[0047] U izvođenju prema pronalasku, R<1>je izabran između vodonika, halogena, opciono supstituisanog C1-6alkila, OR<4>, SR<4>, NR<4>R<5>, COR<4>i CONR<4>R<5>, gde R<4>i R<5>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisanog C1-6alkila.
[0048] U izvođenju prema pronalasku, R<1>je izabran između:
-vodonika, halogena,
-C1-6alkila opciono supstituisanog sa halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Risu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila,
-OR<4>, SR<4>, NR<4>R<5>, COR<4>i CONR<4>R<5>, gde R<4>i R<5>su nezavisno izabrani između H i C1-6alkila opciono supstituisanog sa halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Risu nezavisno izabrani između vodonik, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila.
[0049] U drugom izvođenju, R<1>je izabran između:
-vodonika, halogena, -C1-6alkila opciono supstituisanog sa halogenom, C1-6alkilom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Reili-C(O)N(Rg)(Rh); gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rgi Rhsu nezavisno izabrani između vodonika i C1-6alkila, -OR<4>, SR<4>, NR<4>R<5>, COR<4>i CONR<4>R<5>, gde R<4>i R<5>su nezavisno izabrani između H i C1-6alkila opciono supstituisanog sa halogenom, C1-6alkila, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Reili -C(O)N(Rg)(Rh); gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rgi Rhsu nezavisno izabrani između vodonika i C1-6alkila.
[0050] U daljem izvođenju, R<1>je izabran između:
-vodonika, halogena,
-C1-6alkila opciono supstituisanog sa halogenom, C1-6alkilom, -NH2, -OH, -C(O)-C1-6alkila ili -C(O)NH2, i -S-C1-6alkila, NHR<5>, CO-C1-6alkila i CONH2, gde R<5>je C1-6alkil opciono supstituisan sa OH.
[0051] Poželjno, R<1>je izabran između halogena i C1-6alkila. Poželjnije, R<1>je halogen, čak poželjnije Cl.
[0052] U određenom izvođenju pronalaska, kada je R<2>opciono supstituisan C3-7cikloalkil, opciono supstituisan C6-10aril ili opciono supstituisani (C6-10)aril(C1-6)alkil, pomenuti C3-7cikloalkil, C6-10aril i (C6-10)aril(C1-6)alkil su opciono supstituisani sa halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, C3-7cikloalkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, 5-do 10-članim heterociklilom, 5-do 10-članim heteroarilom, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rnili -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5- do 10-članog heterociklila, i 5-do 10-članog heteroarila.
[0053] U određenom izvođenju pronalaska, R<2>je opciono supstituisani C1-6alkil, poželjno opciono supstituisanC1-3alkil, čak poželjnije je opciono supstituisani C1-2alkil.
[0054] Izvođenje, R<2>je C1-6alkil, poželjno C1-3alkil, opciono supstituisan sa:
C3-7cikloalkilom opciono supstituisan sa halogenom, C1-6alkilom, C6-10arilom ili
(C6-10)aril(C1-6)alkilom,
C6-10arilom opciono supstituisanom sa halogenom, C1-6alkilom, C6-10arilom ili
(C6-10)aril(C1-6)alkilom, 5-do 10-članim heterociklilom opciono supstituisanim sa halogenom, C1-6alkilom, C6-10arilom ili (C6-10)aril(C1-6)alkilom,
5-do 10-članim heteroarilom opciono supstituisanim sa halogenom, opciono supstituisanim C1-6alkilom, opciono supstituisanim C3-7cikloalkilom, opciono supstituisanim C6-10arilom, opciono supstituisanim (C6-10)aril(C1-6)alkilom, opciono supstituisanim 5-do 10-članim heterociklilom, opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rnili -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, i 5-do 10-članog heteroarila; i gde pomenuti opciono supstituisani C1-6alkil, C6-10
1
aril, (C6-10)aril(C1-6)alkil, 5- do 10-člani heterociklil, i 5-do 10-člani heteroaril može opet biti supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-7cikloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, 5-do 10-članog heteroarila, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rni -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, i 5-do 10-članog heteroarila;
COR<10>, gde R<10>je izabran između C1-6alkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom ili C6-10arilom;
CONR<11>R<12>, gde R<11>i R<12>su nezavisno izabrani između H i C1-6alkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom ili C6-10arilom;
SOR<13>, gde R<13>je izabran između C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila;
SO2R<14>, gde R<14>je izabran između C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5- do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila;
SO2NR<15>R<16>, gde R<15>i R<16>su nezavisno izabrani između H i C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, 5-do 10-članim heterociklilom, 5-do 10-članim heteroarilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila; i SO(=NH)NHR<17>, gde R<17>je izabran između H i C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5- do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, 5-do 10-članim heterociklilom, 5-do 10-članim heteroarilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila.
[0055] U daljem izvođenju, R<2>je C1-3alkil opciono supstituisan sa:
5-ili 6-članim heteroarilom opciono supstituisanim sa halogenom, opciono supstituisanim C1-6alkilom, opciono supstituisanim C3-7cikloalkilom, opciono supstituisanim C6-10arilom, opciono supstituisanim (C6-10)aril(C1-6)alkilom, opciono supstituisanim 5-do 10-članim heterociklilom, opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rnili -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, i
5-do 10-članim heteroarila; i gde pomenuti opciono supstituisani C1-6alkil, C6-10aril, (C6-10)aril(C1-6)alkil, 5-do 10-člani heterociklil, i 5-do 10-člani heteroaril mogu opet biti supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-7cikloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, 5-do 10-članog heteroarila, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rni -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, i 5-do 10-članog heteroarila;
SOR<13>, gde R<13>je izabran između C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila;
SO2R<14>, gde R<14>je izabran između C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5- do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila; i
SO2NR<15>R<16>, gde R<15>i R<16>su nezavisno izabrani između H i C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, 5-do 10-članog heterociklilom, 5-do 10-članim heteroarilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila.
[0056] U određenom izvođenju pronalaska, X-R<2>je grupa formule (II), (III), (IV) ili (V):
-NH-(CH2)n-Z (II)
-NH-(CH2)n-SOR<13>(III)
-NH-(CH2)n-SO2R<14>(IV)
-NH-(CH2)n-SO2NR<15>R<16>(V)
gde
n je izabran između 1, 2 i 3;
Z je izabran između 5-ili 6-članog heterociklila i 5-ili 6-članog heteroarila opciono supstituisanog sa halogenom, opciono supstituisanog C1-6alkilom, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkilom, opciono supstituisanog 5-do 10-članim heteroarilom, CN, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rnili -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, i 5-do 10-članog heteroarila; i gde pomenuti opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani (C6-10)aril(C1-6)alkil, opciono supstituisani 5-do 10-člani heteroaril može opet biti supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, 5-do 10-članog heteroarila, halogena, -N(Ra)(Rb) i -ORc, gde Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila i C1-6haloalkila;
R<13>je izabran između C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila;
R<14>je izabran između C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila; i
R<15>i R<16>su nezavisno izabrani između H i C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstiuisanog sa C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, 5-do 10-članog heterociklilom, 5-do 10-članim heteroarilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila.
[0057] U poželjnom izvođenju, n je 1 ili 2.
[0058] U drugom izvođenju, Z je 5-ili 6-člani heteroaril, poželjno 5-člani heteroaril, opciono supstituisan sa halogenom, opciono supstituisanim C1-6alkilom, opciono supstituisanim (C6-10)aril(C1-6)alkilom, opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom, CN, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rnili -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, i 5-do 10-članog heteroarila; i gde pomenuti opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani (C6-10)aril(C1-6)alkil i opciono supstituisani 5-do 10-člani heteroaril mogu biti opet supstituisani sa jednom ili više grupa izabranim između C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, 5-do 10-članog heteroarila, halogena, -N(Ra)(Rb) i -ORc, gde Ra, Rband Rcsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0059] U poželjnom izvođenju, Z je izabran između tiofena, furana, oksazola i tiazola, poželjno tiofena, opciono supstituisanog sa halogenom, opciono supstituisanim C1-6alkilom, opciono supstituisanim (C6-10)aril(C1-6)alkilom, opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom, CN, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -
1
C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rnili -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, i 5-do 10-članog heteroarila; i gde pomenuti opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani (C6-10)aril(C1-6)alkil i opciono supstituisani 5-do 10-člani heteroaril mogu opet biti supstuisani sa jednom ili više grupa izabranih između C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, 5-do 10-članog heteroarila, halogena, -N(Ra)(Rb) i -ORc, gde Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0060] U drugom izvođenju, R<13>je izabran između C1-6alkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom, C6-10arilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), ili - ORc, gde Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani između vodonika i C1-6alkila. Poželjno, on je izabran između C1-3alkila, fenila i fenil(C1-3)alkila opciono supstituisanog sa C1-3alkilom, fenilom, -N(Ra)(Rb), ili -ORc, gde Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani između vodonika i C1-3alkila.
[0061] U drugom izvođenju, R<14>je izabran između C1-6alkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom, C6-10arilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), ili - ORc, gde Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani između vodonika i C1-6alkila. Poželjno, on je izabran između C1-3alkila, fenila i fenil(C1-3)alkila opciono supstituisanog sa C1-3alkilom, fenilom, -N(Ra)(Rb), ili -ORc, gde Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani između vodonika i C1-3alkila.
[0062] U poželjnom izvođenju, R<15>je izabran između H i C1-6alkila opciono supstituisanog sa halogenom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(0)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila.
[0063] Poželjnije, R<15>je izabran između H i C1-3alkila opciono supstituisanog sa -N(Ra)(Rb) ili -ORc, gde Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani između vodonika i C1-6alkila.
[0064] U još jednom poželjnom izvođenju, R<16>je izabran između C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, 5-do 10-članimg heteroarilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), -ORcili -SRd, gde Ra, Rb, Rci Rdsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0065] U drugom izvođenju, R<16>je izabran između C1-3alkila, fenila, fenil(C1-3)alkila i 5-ili 6-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-3alkilom, C1-3haloalkilom, fenilom, fenil(C1-3)alkilom, 5-ili 6-članim heteroarilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), -ORcili -SRd, gde Ra, Rb, Rci Rdsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-3alkila i C1-3haloalkila.
[0066] U jednom izvođenju, R<2>je izabran između:
[0067] U izvođenju prema pronalasku, R<3>je izabran između:
-opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila, gde 5-do 10-člani heterociklil nije morfolin ili tetrahidroizohinolin; i
1
-NR<7>R<8>, gde R<7>je izabran između H i C1-6alkila, i R<8>je izabran između C1-6alkila opciono supstituisanog sa opciono supstituisanim 5-do 10-članog heterociklilom ili sa opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom.
[0068] U određenom izvođenju, R<3>je izabran između:
-5-do 10-članog heterociklila opciono supstituisanog sa halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) i -OC(O)Ri; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Risu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila. Poželjno, 5-do 10-člani heterociklil opciono supstituisan sa C1-6alkila ili -N(Ra)(Rb); gde Rai Rbsu nezavisno izabrani između vodonika i C1-6alkila; i
-NR<7>R<8>, gde R<7>je izabran između H i C1-6alkila, i R<8>je izabran između C1-6alkila opciono supstituisanog sa 5-do 10-članim heterociklilom ili sa 5-do 10-članim heteroarilom opciono supstituisanim sa halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) i -OC(O)Ri; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Risu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila. Poželjno, R<8>je izabran između C1-6alkila opciono supstituisanog sa 5-do 10-članim heterociklilom ili sa 5-do 10-članim heteroarilom opciono supstituisanim sa C1-6alkilom.
[0069] U izvođenju prema pronalasku, R<3>je izabran između:
-opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila koji sadrži N, i
-NR<7>R<8>, gde je R<7>izabran između H i C1-6alkila, i R<8>je izabran između C1-6alkila opciono supstituisanog sa opciono supstituisanim 5-do 10-članim heterociklilom ili sa opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom.
[0070] U drugom izvođenju pronalaska, R<3>je izabran između:
-opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila koji sadrži N, i
-NR<7>R<8>, gde R<7>je izabran između H i C1-6alkila, i R<8>je izabran između C1-3alkila opciono supstituisanog sa opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom.
[0071] U određenom izvođenju, R<3>je izabran između:
- 5-do 10-članog heterociklila koji sadrži N opciono supstituisanog sa halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) i -OC(O)Ri; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Risu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila. Poželjno, 5-do 10-člani heterociklil koji sadrži N opciono supstituisan sa C1-6alkilom ili -N(Ra)(Rb); gde Rai Rbsu nezavisno izabrani između vodonika i C1-6alkila; i
-NR<7>R<8>, gde R<7>je izabran između H i C1-6alkila, i R<8>je izabran između C1-3alkila opciono supstituisanog sa 5-do 10-članim heteroarilom opciono supstituisanim sa halogenom, C1-6alkila, C1-6haloalkila, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) i -OC(O)Ri; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Risu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila. Poželjno, R<8>je izabran između C1-3alkila opciono supstituisanog sa 5-do 10-članim heteroarilom opciono supstituisanim sa C1-6alkilom.
1
[0072] U određenom izvođenju pronalaska, kada je R<3>opciono supstituisan 5-do 10-člani heterociklil, poželjno je opciono supstituisani 5-do 10-članog heterociklil koji sadrži N. Poželjnije, on je opciono supstituisani 5-do 10-člani heterociklil koji sadrži jedan ili dva atoma azota. Poželjnije, opciono supstitusiani 5-do 10-člani heterociklil u kome heterociklični prsten se sastoji od ugljenikovih atoma i jednog ili dva atoma azota, kao što je pirolidin, piperidin, tetrahidropiridin, piperazin, diazepan, oktahidro-pirolopirazin, azetidin, oktahidro-piridopirazin, oktahidro-pirolopirol, diaza-spirononan, diaza-spiroundekan.
[0073] U drugom izvođenju, gde R<3>je opciono supstituisani 5-do 10-člani heterociklil koji sadrži N, pomenuti heterociklil je izabran između:
[0074] U jednom izvođenju, 5-do 10-člani heterociklil koji sadži N je opciono supstituisan sa halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, - C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) i -OC(O)Ri; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Risu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila. Poželjno, on je opciono supstituisan sa C1-6alkilom ili -N(Ra)(Rb); gde Rai Rbsu nezavisno izabrani između vodonika i C1-6alkila.
[0075] U jednom izvođenju, kada je R<3>opciono supstituisani 5-do 10-člani heterociklil koji sadrži N, on je izabran između:
1
[0076] U poželjnom izvođenju, R<3>je opciono supstituisani 6-člani heterociklil, poželjno opciono supstituisani 6-člani heterociklil koji sadrži N, poželjnije opciono supstituisani 6-člani heterociklil koji sadrži N sa jednim ili dva atoma azota.
[0077] U drugom izvođenju, R<3>je izabran između opciono supstituisanog piperazina i opciono supstituisanog okatidro-pirolo[1,2-a]pirazina.
[0078] U jednom izvođenju, R<3>je opciono supstituisani piperazin. U drugom izvođenju, on je piperazin opciono supstituisan sa C1-6alkilom, poželjno Me. Čak poželjnije, R<3>je 4-metil-piperazinil.
[0079] U drugom izvođenju, R<3>je izabran između:
Poželjno, on je
[0080] U poželjnom izvođenju, X-R<2>je grupa formule (II), (III), (IV) ili (V) kako je gore definisano, poželjnije grupa formule (II) ili (V), i R<3>je opciono supstituisan 5-do 10-člani heterociklil koji sadrži N kako je gore definisano.
[0081] U još jednom poželjnom izvođenju, R<1>je izabran između halogena, opciono supstituisanog C1-6alkila, OR<4>, SR<4>, NR<4>R<5>, COR<4>i CONR<4>R<5>, gde su R<4>i R<5>nezavisno izabrani između H i opciono supstituisanog C1-6alkila; i R<3>je opciono supstituisani 5-do 10-člani heterociklil koji sadrži N kako je gore definisano.
[0082] U drugim poželjnim izvođenjima,
-R<1>je izabran između halogena, opciono supstituisanog C1-6alkila, OR<4>, SR<4>, NR<4>R<5>, COR<4>i CONR<4>R<5>, gde su R<4>i R<5>nezavisno izabrani između H i opciono supstituisanog C1-6alkila; poželjno, R<1>je hlorid;
-X-R<2>je grupa formule (II), (III), (IV) ili (V) kako je gore definisano, poželjno grupa formule (II) ili (V); i -R<3>je opciono supstituisani 5-do 10-članog heterociklil koji sadrži N kako je gore definisano; poželjno opciono supstituisan piperazin.
[0083] Prema drugom izvođenju, jedinjenje prema pronalasku je izabrano između grupe koju čine:
1
�
�
�
ili njegova so ili solvat.
Upotrebe jedinjenja formule (I)
[0084] Jedinjenja formule (I) je ustanovljeno da su antagonisti histaminskog H4 receptora i prema tome bi bila korisna u lečenju i/ili prevenciji bolesti ili poremećaja posredovanih ovim receptorom; posebno, bolesti ili poremećaja koji su podložni poboljšanju antagonizmom histaminskog H4 receptora.
[0085] Prema tome, aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenje formule , ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu kao lek.
[0086] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) kako je gore definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, za upotrebu u lečenju i/ili prevencije poremećaja ili bolesti posredovanih histaminskim H4 receptorom, poželjno bolesti ili poremećaja podložnih poboljšanju antagonizmom H4 histaminskog receptora.
[0087] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) kako je gore definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji zapaljenskih bolesti, uključujući zapaljenske bolesti kože, zapaljenske bolesti gastrointestinalnog trakta i zapaljenske bolesti oka; alergijske poremećaje; dermatološke poremećaje; autoimune bolesti; pruritične bolest, limfne poremećaje, poremećaje imunodeficijencije, respiratorne bolesti, srčane bolesti, bolesti bubrega, bolne poremećaje, stanja prekomerno aktivne bešike, vestibularnih poremećaja, bolesti zglobova i poremećaja makularne degeneracije.
[0088] U određenom izvođenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) kako je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji alergije, astme, suvog oka, konjuktivitisa, uveitisa, alergijskog rinitisa, rhinokonjuktivitis, hronične bolesti opstukcije disajnih puteva (COPD), atopijskog dermatitisa, psorijaze, svraba kože, uremijskog pruritusa, urtikarije, reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, kolitisa, Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, ishemije miokarda, dijabetičke nefropatije, zapaljenskog bola, neuropatskog bola, vrtoglavice, tinitusa, ateroskleroze, multiple skleroze, mastocitoze i zapaljenskog ili sistemskog eritemskog lupusa. Ilustrativni tipovi zapaljenja koja se leče sa sredstvom za modulaciju histaminskih H4 receptora-prema pronalasku uključuju zapaljenja usled bilo kog od mnogobrojnih stanja kao što su alergija, astma, suvo oko, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), ateroskleroza, reumatoidni artritis, multiple skleroza, inflamatorne bolesti creva (uključujući kolitis, Kronovu bolest, i ulcerozni kolitis), psorijazu, pruritis, svrab kože, atopijski dermatitis, urtikariju (koprivnjaču), očnog zapaljenja (npr., posthiruškog očnog zapaljenja), konjuktivitis (npr. alergijskog konjuktivitisa ili prolećnog keratokonjunktivitisa), nazalnih polipa, alergijskog rinitisa, nazalnog svraga, skleroderme, autoimune bolesti tiroidne žlezde, imuno posredovane (takođe poznat kao tip 1) šečerne bolesti i lupusa, koji su karakterisani sa prekomernim ili produženim zapaljenjem u nekom stupnju bolesti. Druge autoimune bolesti koje su vodile do inflamacije uključuju mijasteniju gravis, autoimune neuropatije, kao što je Gilijan-Barov, autoimuni uveitis, autoimuna hemolitička anemija, perniciozna anemija, autoimuna trombocitopenija, temporalni arteritis, anti-fosfolipidni sindrom, vaskulitidi, kao što su Wegener-ova granulomatoza, Behčetova bolest, dermatitis herpetiformis, pemfigus vulgaris, vitiligio, primarna bilijarna ciroza, autoimuni hepatitis, autoimuni ooforitis i orhitis, autoimuna bolest nadbubrežne žlezde, polimiozitis, dermatomiozitis, spondiloartropatije, kao što su ankilozirajući spondilitis, i Sjogrenov sindrom.
[0089] U pogodnom izvođenju, jedinjenja formule (I) su antagonisti oba histaminskog H1 i H4 receptora. Opisano je da su kombinovani antagonisti H1 i H4 efikasniji od monoterapije u lečenju bolesti ili poremećaja u koje su uključena oba receptora. Prema tome, takva jedinjenja sa afinitetom za histaminski H1 receptor pored H4 receptora mogu biti u stanju da moduliraju inflamatorne bolesti (dermatitis, svrab i zapaljenje) sa obe H4R i H1R komponente efikasnije od samo selektivnih liganda H1R ili H4R.
[0090] Izraz "lečenje" ili "lečiti" u kontekstu ovog opisa označava davanje jedinjenja ili formulacije prema pronalasku za ublažavanje ili eliminisanje bolesti ili jednog ili više simptoma u vezi sa pomenutom bolešću, preko modulacije aktivnosti histaminog H4 receptora. "Lečenje" takođe obuhvata poboljšanje ili eliminisanje fiziološke posledice bolesti.
[0091] Izraz "poboljšava" u kontekstu ovog pronalaska se smatra da ima značenje bilo kog poboljšanja situacije pacijenta koji se leči.
[0092] Izraz "prevencija" ili "sprečavanje" u kontekstu ovog opisa označava davanje jedinjenja ili formulacije prema pronalasku za smanjenje rizika dobijanja ili razvijanja bolesti ili jednog ili više simptoma u vezi sa pomenutom bolešću.
Farmaceutske kompozicije
[0093] Prema daljim aspektima, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutski kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule kako je gore definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0094] U jednom izvođenju, kompozicija se daje simultano, odvojeno ili uzastopno u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koju čine inhibitori kalcineurina i, anti-interleukin 17 (anti-IL-17) sredstva, anti-interleukin 4 receptora (anti-IL-4R), anti-interleukin-31 (anti-IL-31) sredstva, i njihove kombinacije pacijentu kome je to potrebno.
[0095] Izraz "farmaceutski prihvatljiv ekscipiens" odnosi se na nosač, razblaživač, ili adjuvans koji se daje sa aktivnim sastojkom. Takvi farmaceutski ekscipijensi mogu biti sterilne tečnosti, kao što su voda i ulja, uključujući one na bazi nafte, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla kao što su ulje kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje i slično. Voda ili vodeni rastvori soli i vodena dekstroza i rastvori glicerola, naročito za injektibilne rastvore, su poželjno korišćeni kao nosači. Pogodni farmaceutski nosači su opisani u "Remington’s Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 21st Edition, 2005.
[0096] Ekscipijens i pomoćene supstance neophodne za proizvodnju željenog farmaceutskog oblika za davanje farmaceutske kompozicije prema pronalasku će zavisiti između ostalog od drugih faktora, u zavisnosti od izabranog farmaceutskog oblika za davanje. Pomenuti farmaceutski oblici davanja farmaceutske kompozicije će biti proizvedeni prema konvencionalnim postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti. Pregledom različitih postupaka davanja aktivnog sastojka, ekscipijensi koji se koriste i postupci za njihovo dobijanja se mogu naći u "Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, Luzán 5, S.A. de Ediciones, 1993.
[0097] Primeri farmaceutskih kompozicija uključuju bilo koje čvrste (tablete, pilule, kapsule, granule itd.) ili tečne (rastvore, suspenzije ili emulzije) kompozicije za oralno, lokalno ili parenteralno davanje.
2
[0098] U poželjnom izvođenju farmaceutske kompozicije su oralni oblik. Pogodni dozni oblici za oralno davanje mogu biti tablete i kapsule mogu sadržati konvencionalne ekscipijense poznate u stanju tehnike kao vezivna sredstva, na primer sirup, akacija, želatin, sorbitol, tragakant, ili polivinilpirolidon; fileri, na primer laktoza, šećer, kukuruzni skrob, kalcijum fosfat, sorbitol ili glicin; lubrikansi za tabletiranje, na primer magnezijum stearat; sredstva za raspadanje, na primer skrob, polivinilpirolidon, natrijum skrob glikolat ili mikrokristalna celuloza; ili farmaceutski prihvatljiva sredstva za kvašenje kao što je natrijum lauril sulfat.
[0099] Čvrste oralne kompozicije mogu biti dobijene konvencionalnim postupcima mešanja, punjenja ili tabletiranja. Tablete mogu, na primer biti pripremljene vlažnom i suvom granulacijom i opciono obložene prema postupcima dobro poznatim u uobičajenoj farmaceutskoj praksi, posebno entero oblaganjem.
[0100] Farmaceutske kompozicije mogu takođe biti prilagođene za parenteralno davanje, kao što su sterilni rastvori, suspenzije ili liofilizovani proizvodi u odgovarajućim jediničnim doznim oblicima. Adekvatni ekscipijensi mogu biti korišćeni, kao što su sredstva za povećanje mase, sredstva za puferovanje ili površinski aktivna sredstva.
[0101] Pomenute formulacije će biti dobijene pomoću standardnih postupaka kao što su oni opisani ili na koje se poziva u španskoj ili US farmakopeji i sličnim referentnim tekstovima.
[0102] Jedinjenja ili kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti davane pogodnim postupkom, kao što je oralno, sublingvalno, intranazalno, intraokularno, parenteralno, supkutanozno, intramuskularno, intravensko, ili transdermalno davanje. Oralno davanje je poželjno.
[0103] Generalno delotvorna davana količina jedinjenja prema pronalasku će zavisti od relativne efikasnosti izabranog jedinjenja težine poremećaja koji se leči i/ili prevenira i mase bolesnika. Međutim, aktivna jedinjenja će tipično biti davana jednom ili više puta dnevno, na primer 1, 2, 3 ili 4 puta dnevno, sa tipičnom ukupnom dnevnom dozom u opsegu od 0.01 do 1000 mg/kg/dnevno.
[0104] Prikazani pronalazak je dodatno dole objašenjen pomoću primera. Ovo objašnjenje mora biti interpretirano bez ikakvog ograničenja obima pronalaska koji je definisan patentnim zahtevima.
PRIMERI
[0105] Jedinjenja formule (I) prema prikazanom pronalasku su dobijena pomoću dole date opšte strategije dobijanja. Detaljno dobijanje nekih jedinjenja je dole opisano.
[0106] Reagensi i rastvarači su korišćeni kako su primljeni od komercijalnih snabdevača bez daljeg prečišćavanja osim ako nije drugačije rešeno. Reakcije su izvedene u Šlenkovim epruvetama ili mikrotalasnim zaptivenim reaktorima tipično u atmosferi Ar.
[0107] Mikrotalasne reakcije su izvedene pomoću Anton Paar Monowave 450 opreme.
[0108] Reakciona temperatura naznačena u eksperimentalnim postupcima odgovara spoljnoj temperaturi reakcionog sistema koja je merena sa kalibrisanim temperaturnim senzorima (konvencionalno grejanje) ili unutrašnjoj temperaturi reaktora merenoj sa temperaturnim optičkim senzorom (reakcije potpomognute radiotalasima).
[0109] Niskotemperaturne reakcije su izvedene pomoću Immersion Cooler Huber mod. TC100E snabdevenog sa Pt100 senzorom (temperaturne stabilnosti od 60.5 K). U ovom tipu postupaka,
2
naznačena reakciona temperatura odgovara unutrašnjoj reakcionoj temperaturi merenoj sa kalibrisanim temperaturnim senzorima.
[0110] Reakcije su praćene sa analitičkom tankoslojnom hromatorgafijom pomoću komercijalnih aluminijumskih listova prethodno obloženih (debljina sloja 0,2 mm ) sa silikagelom 60 F254 (E. Merck) ili sa UPLC-MS hromatografijom. Analitičke UPLC/PDA/MS analize su izvedene pomoću Waters Acquity H-Class hromatografije sa UPLC-PDA optičkim detektorom i QDa<™>ili TQD<™>MS detektorom u scan modu. Hromatografske analize su izvedene pomoću sledećih uslova:
Postupak A: Kolona Kinetex C18 100X3,0 mm 2,6 µm kolona. Mobilna faza: amonijum bikarbonat 10 mM (rastvarač A) i metanol (rastvarač B). Gradijent pri 0,6 mL/min od 95% do 5% rastvarača A u 9,0 minuta, zatim 0,5 minuta u 5% rastvaraču A i natrag do 95% rastvarača A u još 0,5 minuta. Ukupno vreme rada 10 minuta. Temperatura sušnice 30 °C. Temperatura uzorka 18 °C.
Postupak B: Kolona Kinetex C18100X3, mm 2,6 µm kolona. Mobilna faza: mravlja kiselina 0,1% (rastvarač A) i metanol (rastvarač B). Gradijent pri 0,6 mL/min od 95% do 5% rastvarača A u 9,0 minuta, zatim 0,5 minuta u 5% rastvaraču A i natrag do 95% rastvarača A u toku još 0.5 minuta. Ukupno vreme rada 10 minuta. Temperatura sušnice 40 °C. Temperatura uzorka 18 °C.
[0111] Hromatografski postupak primenjen na svako jedinjenje je prikazan između zagrada posle vrednosti čistoće u celom tekstu obeležen kao "UPLC-(ime postupka)".
[0112] Prečišćavanje proizvoda fleš hromatografijom je izvedeno pomoću E. Merck-ovog silikagela (230-400 mesh). Vizuelizacija je izvedena pod UV svetlom. Prečišćavanje proizvoda automatizovanom preparativnom fleš hromatografijom je sprovedeno na Combiflash<®>Rf+ fleš hromatografskom sistemu od Teledyne Isco, ili alternativno na Reveleris<®>PREP sistemu od Buchi instrumenata pomoću SiliaSep<™>ili SiliaSep<™>C18) (17%) 4 g, 12 g ili 24 g fleš kartridža nabavljenih od Silicycle (UV detekcija je rađena na tri različite talasne dužine λ1 = 254 nm, λ2 = 280 nm i λ3 = 220-230 nm. Dati prinosi su izolovani prinosi osim ako nije drugačije navedeno .
[0113] Protonski spektri nuklearne magnetne rezonance su zabeležene na 300MHz sa BRUKER Avance 300 MHz uređajima u deuterizovanim rastvaračima: hloroform, metanol ili dimetilsulfoksid. Hemijski pomaci su zabeleženi u ppm u odnosu na signal TMS na 0.00 ppm ili relativno na odgovarajući signal zaostalog rastvarača. Slova m, s, d, t, q, quint i sept obeležavaju multiplet, singlet, dublet, triplet, kvartet, kvintplet i septplet, tim redom. Slovo b ukazuje na široki signal. Sve tačke topljenja su korigovane i snimljene na Buchi B-540 uređaju pomoću epruveta za tačku topljenje BUCHI<™>reference 017808.
Sinteza jedinjenja formule (I)
[0114] Jedinjenja formule (I) prikazanog pronalaska mogu biti sintetizovana u sekvencama sa višestrukim koracima dostupnim sintetskim postupcima. Na primer, oni mogu biti pripremljeni postupkom ukratko datim u dole prikazanim opštim šemama 1-4.
[0115] Sinteza ključnog intermerdijera F: Dobijanje intermedijera F, zajedničkog svim primerima opisanim u prikaznom pronalasku, je prikazan u šemi 1.
2
Šema 1. Sintetski put za dobijanje intermedijera F. Reagensi i uslovi:
[0116] Sinteza primera 1-38 i 68-99: Dobijanje jedinjenja formule (I) gde R<2>je N-metil-piperazin, piperazin, N-metilpirolidin-3-amin, 2-(1-metilpirolidin-2-il)etan-1-amin, 1-metil-1,4-diazepan, N-metilpiperidin-4-amin, piperidin-4-amin, pirolidin-3-amin ili oktahidropirolo[1,2-a]pirazin je prikazan u šemi 2 polazeći od zajedničkog intermedijera F prikazanog na šemi 1.
Šema 2. Sintetski put za dobijanje primera 1-38 i 68-99. Reagensi i uslovi:
[0117] Sinteza primera 39-45: Dobijanje jedinjenja formule (I) gde je R<2>piperidin, 1-metilpiperidin, 1-metil-1,2,3,4-tetrahidropiridin ili 1,2,3,6-tetrahidropiridin je prikazan na šemi 3 polazeći od uobičajenog intermedijera F prikazanog na šemi 1.
2
Šema 3. Sintetski put za dobijanje primera 39-45. Reagensi i uslovi:
[0118] Sinteza primera 46-67: Dobijanje jedinjenja formule (I) gde R<3>supstitucija koja je -alkil ili-H je prikazana na šemi 4 polazeći od primera (3, 4, 6, 16, 17, 18, 24, 42 i 43) prikazanih u šemama 2 i 3.
Šema 4. Sintetski put za dobijanje primera 46-67. Reagensi i uslovi:
[0119] Korak 1: Sinteza intermedijera A [CAS: 171178-45-3]:
Terc-butil(6-hloropiridin-3-il)karbamat je pripremljen prilagođenim postupkom koji potiče iz WO 2008/130021, WO 2006/024834 i Ohta et al., Bioorg. Med. Chem.2008, 16, 7021-7032.
[0120] U balonu sa okruglim dnom od 500 ml osušenom u sušnici rastvoren je - 5-amino-2-hloropiridin (20 g, 154 mmol, 1 ekviv.) u terc-butanolu (217 mL, 0.71M), di-terc-butildikarbonat (38.4 g, 172 mmol, 1.12 ekviv.) je dodat i rastvor je mešan na 50°C. Napredak reakcije je praćen pomoću TLC (Heptan:EtOAc 30:60 %v/v) do postizanja potpunog pretvaranja 5-amino-2-hloropiridina u intermedijer A (36 h). Rastvarač je uparen na rotacionim uparivačem i ostatak je rastvoren u etil
2
acetatu (500 mL). Organska faza je isprana sa vodom (3 x 150 mL), rastvorom soli (1 x 150 mL), osušena preko anhid. Na2SO4i isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobila roze čvrsta supstanca, koja je prečišćena automatskom fleš hromatografijom (Eluiranje sa Heptan:EtOAc:DCM 50:25:25 % v/v) daje terc-butil(6-hloropiridin-3-il)karbamat kao belu čvrstu supstancu (35.29 g, 99.3% prinos). Čistoća: 99.0% (UPLC-A); tt: 127-129.1°C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.245 (dd, 1H), 7.965 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.66 (bs, NH), 1.52 (s, 9H); LRMS (ESI+): m/z= 229.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C10H13ClN2O2: 228.7.
[0121] Korak 2: Sinteza intermedijera B [CAS: 171178-46-4]:
5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-hloroizonikotinat je pripremljen prilagođenim postupkom koji potiče iz WO 2008/130021 i WO 2006/024834.
[0122] U trogrlom balonu od 500 mL sa okruglim dnom sušenim u sušnici, rastvoren je terc-butil(6-hloropiridin-3-il)karbamat (Intermedijer A) (5 g, 21.82 mmol, 1 ekviv.) u anhidrovanom dietil etru (200 mL) dajući žuti rastvor.0.1M TMEDA (11.7 mL, 76 mmol, 3.5 ekviv.) je dodato i smeša je ohlađena na -78°C. Rastvor n-butillitijuma 2.5 M u heksanima (30.5 mL, 76 mmol, 3.5 ekviv) je u kapima dodat (reakciona smeša je promenila boju u braon-crvenu). Kada je dodavanje reagensa završeno, dozvoljeno je da reakciona smeša dođe do -10°C i da se meša na toj temepraturi u toku 3 h. Reakciona smeša je zatim ponovo ohlađena na -78°C i kesa gasovitog ugljen dioksida (1 gal) je namontirana u atmosferi Ar. Evakusian je vazduh iz sistema i ispran sa ugljen dioksidom tri puta . Reakciona smeša je mešana na -78°C u atmosferi ugljen dioksida u toku 4 h. Dozvoljeno je da se reakcija zagreje do 22°C i meša u toku 18 h. Voda je dodata u reakcionu smešu do potpunog rastvaranja čvrstih materijala (300 mL). Faze su odvojene i vodena faza je isprana sa dietil etrom (2 x 100 mL). Posle toga, pH-vrednost vodene faze je podešena na 6.32 sa HCI 2.7M i ekstrahovana sa dietil etrom (4 x 200 mL) i EtOAc (5 x 200 mL). Spojene organske faze su osušene preko anhid. Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-hloroizonikotinsku kiselinu kao bledo -žutu čvrstu supstanca, (5.13 g, 87% prinos). Čistoća: 99.1% (UPLC-A);<1>H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 10.01 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 1.48 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 273.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C11H13ClN2O4: 272.7.
[0123] Korak 3: Sinteza intermedijera C [CAS: 305371-42-0]:
Metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-hloroizonikotinat je pripremljen prilagođenim postupkom koji potiče iz Haddleton et al., J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 7406-7413.
[0124] 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-hloroizonikotinska kiselina (Intermedijer B) (4.27 g, 15 mmol, 1 ekviv.) je dodata u dvogrli balon sa okruglim dnom od 500 mL osušen u sušnici sa mešalicom i supendovana u dihlorometanu (187 mL, 0.08M).4-Dimetilamino piridin (7.40 g, 60 mmol, 4 ekviv) je dodat na 22°C što je dovelo do homogenog rastvora. N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid (4.65 g, 30 mmol, 2 ekviv) je dodat na toj temperaturi i sirova smeša je mešana u toku 3 h. Dodat je anhidrovani MeOH (HPLC kvaliteta ), (5.5 mL, 135 mmol, 9 ekviv) u rastvor i smeša je mešana u toku 1 h na 22°C. Dobijena smeša je zagrejana do refluksa pomoću grejnog tela od aluminijuma u toku 72 h. TLC (EtOAc:MeOH 90:10 %v/v) je pokazala potpuno pretvaranje intermedijera B u intermedijer C. Reakcija je dozvoljeno da dostigne temperaturu 22°C i isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Dodat je dihlorometan (150 mL) u ostatak do postizanja potpunog rastvora i smeša je pretvorena u balon za odvajanje, isprana sa H2O (1 x 70 mL), HCI 1M (2 x 50 mL) i zasićenim rastvorom NaCl (1 x 50 mL). Organska faza je osušena sa Na2SO4i proceđena kroz sloj Na2SO4na filter ploči. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući braon čvrstu supstancu, koja je prečišćena automatskom fleš hromatografijom (Heptan:EtOAc, proizvod eluiran sa EtOAc 100% v/v) dajući metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-hloroizonikotinat kao bledo žutu čvrstu supstancu (4.04 g, 79% prinos). Čistoća: 99.4% (UPLC-A); tt: 90.0-95.8 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 9.68 (bs, NH), 9.49 (s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 287.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C12H15ClN2O4:
[0125] Korak 4: Sinteza intermedijera D [CAS: 1073182-59-8]:
[0126] Metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-hloroizonikotinat (Intermedijer C) (6.22 g, 21.68 mmol, 1 ekviv) je rastvoren u metanolu (165 mL) i koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini. (8.71 mL, 105 mmol, 4.85 ekviv) je dodato u rastvor. Dobijeni žuti rastvor je mešan i zagrejan do refluksa pomoću grejnog tela od aluminijuma do postizanja potpunog pretvaranja (22 h). Reakcija je praćena TLC analizom (Heptan:EtOAc 30:60 % v/v). MeOH je uparen pod snićenim pritiskom. DCM je dodat do postizanja potpunog rastvora ostatka (160 mL), dodata je voda (90 ml). pH vodene faze (početna pH 0.3) je podešen na 13.02 dodavanjem rastvora 1.25M natrijum hidroksida i ekstrahovan sa DCM (4 x 200 mL). Spojene organske faze su osušene preko anhid. Na2SO4, proceđene i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući metil 5-amino-2-hloroizonikotinat kao braon-žutu čvrstu susptancu; (3.90 g, 95% prinos). Čistoća: 98.4% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.0 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 3.91 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 187.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C7H7ClN2O2: 186.2.
[0127] Korak 5: Sinteza intermedijera E [CAS: 2190512-63-9]:
[0128] Urea (4.75 g, 79 mmol, 10 ekviv) je otopljena u balonu sa okruglim dnom od 50 mL zagrevanjem na 150°C pomoću grejnog tela od aluminijuma. Intermedijer D (1.48 g, 7.9 mmol, 1 ekviv) je dodat i smeša je zagrejana na 150°C u toku noći. Primećeno je obrazovanje braon ulja. Temperatura je snižana do 100°C i dodata je voda (30 mL). Smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 1 h dozvoljavajući da se neizreagovana urea rastvori. pH vodene faze (početna pH 7.63) je podešena na 4.0 dodavanjem HCI 1M. Vodene faza je ekstrahovana (3 x 70 mL) sa CHCl3/iPrOH 4:1 % v/v. Spojene vodene faze su osušene preko anhid. Na2SO4, proceđene i uparene pod sniženim pritiskom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca, smeša intermedijera D i E. Žuta čvrsta supstanca je suspendovana u 100 mL DCM i mešana
1
u toku 15 min. Suspenzija je proceđena kroz filter ploču i isprana sa DCM (3 x 10 mL). Faze koje su sadžale DCM-su spojene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući neizreagovani intermedijer D. Proceđena čvrsta žuta supstanca je osušena da bi se dobio 6-hloropirido[3,4-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion kao bledo žuta čvrsta supstanca (1.20 g, 72% prinos). Čistoća: 93.9% (UPLC-B); tt: 315.4-318.2 °C;<1>H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 11.60 (bs, 2H, NH), 8.36 (s, 1H), 7.77(s, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 198.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C7H4ClN3O2: 197.6.
[0129] Korak 6: Sinteza intermedijera F [CAS: 2143878-49-1]:
2,4,6-Trihloropirido[3,4-d]pirimidin je pripremljen prilagođenim postupkom koji potiče iz Kool et al., J. Org. Chem.2005, 70, 132-140; Rose et al., J. Chem. Soc., 1947, 775-783; Ohta et al., Bioorg. Med. Chem.2008, 16, 7021-7032.
[0130] U 6-hloropirido[3,4-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (Intermedijer E) (1.19 g, 6 mmol, 1 ekviv) koji se nalazi u dvogrlom balonu sa okruglim dnom od 100 mL osušenom u sušnici snabdevenim sa Dimroth kondenzatorom, dodati su prethodno destilovani POCl3(27 mL, 288 mmol, 48 ekviv) i DIPEA (2.72 mL, 15.6 mmol, 2.6 ekviv). Smeša je mešana pod uslovima refluksa (110°C) u toku 18 h. Isparljive supstance su predestilovane u laboratorijskomv vakuumu (200-300 mmHg). Ostatak je rastvoren u DCM (80 mL) i ispran sa vodom (2 x 30 mL) i zasićenim rastvorom NaCl (1 x 30 mL). Organska faza je osušena preko anhid. Na2SO4i proceđena. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući 2, 4, 6-trihloropirido[3,4-d]pirimidin kao svetlo braon čvrstu supstancu (1.22 g, 89% prinos). Čistoća: 96.6% (UPLC-B); tt: 107.7-110.3°C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 9.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 233.8 Da [M+H]<+>, izračunato za C7H2Cl3N3: 232.9.
Korak 7: Sinteza iz primera 1-38 i 68-99:
Opšti sintetski postupak A:
[0131]
[0132] Reaktor μ W osušen u sušnici je napunjen sa 2,4,6-trihloropirido[3,4-d]pirimidinom (Intermedijer F) (234 mg, 1 mmol, 1 ekviv) sa zaptivnom pregradom i napunjen Ar atmosferom (3 ciklusa Ar/vakum). Zatim, EtOAc (7 mL.0.14 M) i N,N-diizopropiletilamin (0.51 mL, 2.9 mmol, 2.9 ekviv) su dodati i smeša je homogenizovana mešanjem u toku 5 min. Odgovarajući amin ili alkohol (RXH) (1.05 mmol, 1.05 ekviv) je dodat. Dobijena smeša je mešana na 22°C do postizanja potpunog pretvaranja intermedijera F (2-20 h). Odgovarajući amin (R<3>R<2>NH) (1.5-10.3 mmol, 1.5-10.3 ekviv) je dodat. Smeša je homogenizvoana mešanjem i podvrgnuta reakciji sa mikrotalasima na 120°C u toku 15-30 min (Energy Power: 60 W). Napredovanje reakcije je potvrđeno pomoću TLC (EtOAc:MeOH). Sirova smeša je premeštena u balon sa okruglim dom dodavanjem EtOAc i isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (70 mL) i premešten u balon za
2
odvajanje. Organska faza je isprana sa vodom (3 x 30 mL) i zasićenim rastvorom NaCl (1 x 30 mL). Organska faza je osušena preko anhid. Na2SO4i proceđena kroz sloj Na2SO4sa filter pločom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući sirovu smešu, koja je prečišćena automatskom fleš hromatografijom (EtOAc:MeOH) dajući odgovarajuće proizvode (primeri 1-38 i 68-99).
[0133] Svi reagujući amini su komercijalno dostupni osim u slučaju aminalkilsulfonamida korišćenih u primerima 14-18, 26-28, 37-39, 41, 43, 45 i 71-90. Potrebni aminalkilsulfonamidi su dobijeni prilagođenim postupkom protokola opisanog u literaturi: Smits et al., J. Med. Chem.2010, 53, 2390-2400. Određivanja strukture svih jedinjenja korišćenih u ovom postupku su u njemu zabeležene osim za: 2-amino-N-benziletan-1-sulfonamid hidrohlorid; bela čvrsta supstanca; Masa: 3.102 g; Prinos: 35%; Čistoća: 84.0% (UPLC-A); tt: 175.5-187.9 °C;<1>H-NMR (CDCl3:MeOD 4:1%v/v), δ(ppm):: 7.41-7.29 (m, 5H), 4.31 (s, 2H), 3.43-3.31 (m, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 215.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C9H14N2O2S (osnovna slobodna baza): 214.1.
[0134] 2-amino-N-(2-hlorofenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; blago narandžasti kristali; Masa: 2.0 g; Prinos: 83.0%; Čistoća: 98.2% (UPLC-A); tt: 179.8-185.5 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.48-7.40 (m, 2H), 7.36-7.14 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.46 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 235.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C8H11ClN2O2S (osnovna slobodna baza): 234.0.
[0135] 2-amino-N-(o-tolil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; žuta čvrsta supstanca; Masa: 1.8 g; Prinos: 77.4%; Čistoća: 85.2% (UPLC-A); tt: 156.0-164.7 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.38-7.10 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.27 (s, 3H); LRMS (ESI+): m/z= 215.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C9H14N2O2S (osnovna slobodna baza): 214.1.
[0136] 2-amino-N-(2-metoksifenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; bledo braon čvrsta supstanca; Masa: 2.0 g; Prinos: 77.6%; Čistoća: 90.7% (UPLC-A); tt: 152.7-160.0 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.37-7.22 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 -3.40 (m, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 231.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C9H14N2O3S (osnovna slobodna baza): 230.1.
[0137] 2-amino-N-(2-aminofenil)etan-1-sulfonamid dihidrohlorid; bledo roze čvrsta supstanca; Masa: 1.9 g; Prinos: 63.0%; Čistoća: 94.1% (UPLC-A); tt: 229.6-237.0 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.67-7.29 (m, 4H), 3.64 (t, 2H), 3.49 (t, 2H); LRMS (ESI+): m/z= 216.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C8H13N3O2S (osnovna slobodna baza): 215.1.
[0138] 2-amino-N-(3-hlorofenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; bledo braon čvrsta supstanca; Masa: 1.8 g; Prinos: 75.7%; Čistoća: 98.2% (UPLC-A); tt: 122.7-137.8 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.41-7.20 (m, 3H), 7.20-6.93 (m, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.39 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 234.9 Da [M+H]<+>, izračunato za C8H11ClN2O2S (osnovna slobodna baza): 234.0.
[0139] 2-amino-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; bledo braon čvrsta supstanca; Masa: 2.8 g; Prinos: 87.4%; Čistoća: 93.6% (UPLC-A); tt: 151.6-162.5 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.42 (t, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.39 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 284.9 Da [M+H]<+>, izračunato za C9H11F3N2O3S (osnovna slobodna baza): 284.0.
[0140] 2-amino-N-(3-(trifluorometil)fenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; žuta čvrsta supstanca; Masa: 0.439 g; Prinos: 43.0%; Čistoća: 94.8% (UPLC-A); tt: 201.5-203.5 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.56-7.36 (m, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.37 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 268.9 Da [M+H]<+>, izračunato za C9H11F3N2O2S (osnovna slobodna baza): 268.1.
[0141] 2-amino-N-(m-tolil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; bledo žuta čvrsta supstanca; Masa: 1.6 g; Prinos: 72.0%; Čistoća: 90.0% (UPLC-A); tt: 141.6-148.0 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.24 (t, 1H), 7.03 (m, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.24 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 215.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C9H14N2O2S (osnovna slobodna baza): 214.1.
[0142] 2-amino-N-(3-metoksifenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; bledo braon čvrsta supstanca; Masa: 2.0 g; Prinos: 84.5%; Čistoća: 94.4% (UPLC-A); tt: 108.7-116.7 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.28 (t, 1H), 6.93-6.73 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.38 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 231.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C9H14N2O3S (osnovna slobodna baza): 230.1. 2-amino-N-(3-(metiltio)fenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; bledo žuta čvrsta supstanca; Masa: 2.2 g; Prinos: 53.8%; Čistoća: 95.6% (UPLC-A); tt: 137.3-142.7 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.25 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.38 (t, 2H,), 2.39 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 246.9 Da [M+H]<+>, izračunato za C9H14N2O2S2(osnovna slobodna baza): 246.1.
[0143] 2-amino-N-(4-hlorofenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; žuta čvrsta supstanca; Masa: 2.1 g; Prinos: 95.0%; Čistoća: 91.6% (UPLC-A); tt: 198.2-212.2 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.42-7.17 (m, 2H), 7.16-6.93 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.36 (t, 2H,); LR-MS (ESI+): m/z= 234.9 Da [M+H]<+>, izračunato za C8H11ClN2O2S (osnovna slobodna baza): 234.0.
[0144] 2-amino-N-(4-(trifluorometil)fenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; narandžasto-braon čvrsta supstanca; Masa: 0.400 g; Prinos: 47.1%; Čistoća: 97.0% (UPLC-A); tt: 118.7-207.6 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.63 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.39 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 268.9 Da [M+H]<+>, izračunato za C9H11F3N2O2S (osnovna slobodna baza): 268.1.
[0145] 2-amino-N-(p-tolil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; žuto-braon čvrsta supstanca; Masa: 1.2 g; Prinos: 89.3%; Čistoća: 89.0% (UPLC-A); tt: 162.0-173.9 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.23 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 215.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C9H14N2O2S (osnovna slobodna baza): 214.1.
[0146] 2-amino-N-(4-(metiltio)fenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; siva čvrsta supstanca; Masa: 1.9 g; Prinos: 67.7%; Čistoća: 95.8% (UPLC-A); tt: 160.7-169.3 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.21 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.36 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 246.9 Da [M+H]<+>, izračunato za C9H14N2O2S2(osnovna slobodna baza): 246.1.
[0147] 2-amino-N-(piridin-3-il)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; beldo narandžasta čvrsta supstanca; Masa: 1.6 g; Prinos: 66.3%; Čistoća: 89.8% (UPLC-A); tt: 165.3-179.3 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 8.72-8.62 (m, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.39-8.24 (m, 1H), 7.97 (q, 1H), 3.92-3.65 (m, 2H), 3.62-3.31 (m, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 202.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C7H11N3O2S (osnovna slobodna baza): 201.1.
[0148] 2-amino-N-(6-hloropiridin-2-il)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; bež čvrsta supstanca; Masa: 0.400 g; Prinos: 20.3%; Čistoća: 94.3% (UPLC-A); tt: 176.7-185.3 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 7.62 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.40 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 235.9 Da [M+H]<+>, izračunato za C7H10ClN3O2S (osnovna slobodna baza): 235.0.
[0149] 2-amino-N-(piridin-2-ilmetil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; bež čvrsta supstanca; Masa: 0.600 g; Prinos: 24.0%; Čistoća: 97.0% (UPLC-A); tt: 166.0-176.0 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 8.63 (dd, 1H), 8.51 (td, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.45 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 216.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C8H13N3O2S (osnovna slobodna baza): 215.1.
4
[0150] 2-amino-N-(pirimidin-2-il)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; narandžasta čvrsta supstanca; Masa: 1.2 g; Prinos: 52.0%; Čistoća: 91.5% (UPLC-A); tt: 138.7-146.0 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 8.53 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.46 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 203.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C6H10N4O2S (osnovna slobodna baza): 202.1.
[0151] 2-amino-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)etan-1-sulfonamid hidrohlorid; bledo žuta čvrsta supstanca; Masa: 0.400 g; Prinos: 14.5%; Čistoća: 90.6% (UPLC-A); tt: 182.0-195.6 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 6.37-6.12 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.23 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 219.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C7H14N4O2S (osnovna slobodna baza): 218.1.
[0152] Alternativno, potrebni aminalkilsulfonamidi korišćenu u primerima 91 i 92 su dobijeni kao odgovarajući zaštićeni derivati (O-terc-butildimetilsilil) zaštićeni derivat za primer 91 i N-tercbutiloksikarbonil-zaštićeni derivat za primer 92) prilagođenim postupkom protokola opisanog u literaturi: Smits et al., J. Med. Chem.2010, 53, 2390-2400. U ovim primerima, dodatni korak skidanja zaštite je neophodan da bi se dobilo ciljano jedinjenje (videti primere 91 i 92).
[0153] 2-amino-N-benzil-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)etan-1-sulfonamid koji je reagovao u primeru 91 je dobijen kao bela čvrsta supstanca; Masa: 2.28 g; Prinos: 75%; Čistoća: 98.0% (UPLC-A);<1>H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 7.41-7.27 (m, 5H), 4.41 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.29-3.10 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 0.81 (s, 9H), -0.04 (s, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 373.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C17H32N2O3SSi: 372.2.
[0154] terc-butil(2-((2-amino-N-benziletil)sulfonamido)etil)karbamat koji je reagovao u primeru 92 je dobijen kao bledo žuta čvrsta supstanca; Masa: 1.40 g; Prinos: 67.0%; Čistoća: 93.8% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 7.41-7.27 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (t, 4H), 3.08 (t, 2H), 1.49 (bs, NH2), 1.43 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 358.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C16H27N3O4S: 357.2.
[0155] Dodatno, u primerima 30 i 31 prema ovom pronalasku reagujući amin je korišćen kao odgovarajući zaštićeni derivat (Boc-zaštićen). U ovim primerima, dodatni korak skidanja Boc zaštite je bio neophodan da bi se dobilo ciljano jedinjenje .
[0156] Postupak skidanja Boc zaštite: Odgovarajući Boc-derivat (1 ekviv) je rastvoren u MeOH (0.1M, HPLC kval.). Koncentrovana hlorovodonična kiselina (3 ekviv) je dodata i dobijeni žuti rastvor je mešan pod uslovima refluksa do postizanja ukupnog pretvaranja (3-20 h). Napredovanje reakcije je praćeno TLC (EtOAc:Me-OH). Smeša je omogućeno da se ohladi na 22°C i MeOH je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM, sipan u vodu i premešten u levak za odvajanje. pH vodene faze je podešena na pH-14 dodavanjem 1.25M natrijum hidroksida i ekstrahovana sa DCM (3 x 40 mL). Spojene organske faze su osušene preko anhid. Na2SO4, proceđene i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući odgovarajuće jedinjenje bez zaštite.
[0157] Sledeća jedinjenje su dobijena posle gore opisanog opšteg sintetskog postupka A za primere 1-38 i 68-99:
Primer 1: 6-hloro-4-etoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin.
RXH: etanol, 59 μL; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.54 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 90:10 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.143 g; Prinos: 40%; Čistoća: 85.5% (UPLC-B);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.70 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.55 (q, 2H), 3.96 (t, 4H), 2.52 (t, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.50 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 308.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C14H18ClN5O: 307.1.
Primer 2: 6-hioro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-phenoksipirido[3,4-d]pirimidin.
RXH: fenol, 89 L; t: 12 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.54 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa EtOAc 100 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.249 g; Prinos: 67%; Čistoća: 95.6% (UPLC-A); tt: 137.8-144.2 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.75 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 3.78 (bt, 4H), 2.39 (t, 4H), 2.30 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 356.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H18ClN5O: 355.1.
Primer 3: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: 2-tiofenmetilamin, 0.11 mL; t: 5 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.27 mL, 2.5 mmol, 2.5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 96:4 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.279 g; Prinos: 79%; Čistoća: 94.3% (UPLC-A); tt: 150 °C (decomposition);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.01 (t, NH), 4.94 (d, 2H), 3.98 (t, 4H), 2.49 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 375.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C17H19ClN6S: 374.1.
Primer 4: 6-hloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: furan-2-ilmetanamin, 97.2 mL; t: 5 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.27 mL, 2.5 mmol, 2.5 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 92:8 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 307 mg; Prinos: 85%; Čistoća: 99.0% (UPLC-B), tt: 158.1-170.2 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.87 (t, 1H), 4.77 (d, 2H), 3.96 (t, 4H), 2.49 (t, 4H), 2.36 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 359.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C17H19ClN6O: 358.1.
Primer 5: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-3-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: 3-tiofenmetilamin, 0.11 mL; t: 3 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.54 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 89:11 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.335 g; Prinos: 87%; Čistoća: 95.8% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.95 (t, NH), 4.78 (d, 2H), 3.96 (t, 4H), 2.51 (t, 4H), 2.37 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 375.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C17H19ClN6S: 374.1.
Primer 6: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: 2-(tiofen-2-il)etan-1-amin, 0.14 mL; t: 3 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.17 mL, 1.5 mmol, 1.5 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 96:04 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.356 g; Prinos: 89%; Čistoća: 97.2% (UPLC-B); tt: 160.4-175.1 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.83 (t, NH), 3.96 (t, 4H), 3.86 (dd, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.51 (t, 4H), 2.36 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 389.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H21ClN6S: 388.1.
Primer 7: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiazol-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: 3-hloro-2-((hloro-15-azanil)metil)-2,3-dihidrotiazol-3-ijum-2-id, 192.9 mg; t: 4 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 1.16 mL, 10.3 mmol, 10.3 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 91:9 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.334 g; Prinos: 88%; Čistoća: 99.0% (UPLC-A);<1>H-NMR (CD2Cl2:MeOD 2:1 %v/v), δ(ppm): 8.53 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.90 (t, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.33 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 376.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C16H18ClN7S: 375.1.
Primer 8: N-((1H-imidazol-2-il)metil)-6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: 2-(aminometil)imidazol dihidrohlorid, 176.80 mg; t: 5 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 1.16 mL, 10.3 mmol, 10.3 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 78:22 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.278 g; Prinos: 62%; Čistoća: 97.8% (UPLC-A);<1>H-NMR (CD2Cl2:MeOD 2:1 %v/v), δ(ppm): 8.49 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.84 (t, 4H), 2.45 (t, 4H), 2.31 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 359.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C16H19ClN8: 358.1.
Primer 9: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-fenilpirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: Anilin, 97 μL; t: 12 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.54 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 97:3 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.310 g; Prinos: 85%; Čistoća: 97.2 % (UPLC-A); tt: 210.8-218.1 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.68 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.30 (bs, NH), 7.19 (t, 1H), 3.92 (t, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 355.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H19ClN6: 354.1.
Primer 10: N-benzil-6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: Benzilamin, 0.11 mL; t: 3 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 1.16 mL, 10.3 mmol, 10.3 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 96:4%v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.285 g; Prinos: 75%; Čistoća: 97.1% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 5.95 (t, NH), 4.77 (d, 2H), 3.93 (t, 4H), 2.46 (t, 4H), 2.34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 369.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C19H21ClN6: 368.2.
Primer 11: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: piridin-2-ilmetanamin, 0.11 mL; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 1.16 mL, 10.3 mmol, 10.3 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 80:20%v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.229.52 g; Prinos: 61%; Čistoća: 98.3% (UPLC-B); tt: 182.3-193.5 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.62 (dm, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.59 (t, NH), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 4.82 (d, 2H), 3.94 (t, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 313.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H20ClN7: 369.2.
Primer 12: 6-hloro-N-(4-fluorobenzil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: 4-fluorofenil)metanamin, 0.12 mL; t: 3 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 1.16 mL, 10.3 mmol, 10.3 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 98:2%v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.275 g; Prinos: 70%; Čistoća: 98.4% (UPLC-B); tt: 164 °C (raspadanje);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.90 (t, NH), 4.74 (d, 2H), 3.92 (t, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 387.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C19H20ClFN6: 386.1.
Primer 13: 6-hloro-N-(4-metilbenzil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: p-tolilmetanamin, 0.13 mL; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 1.16 mL, 10.3 mmol, 10.3 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 95:5 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.355 g; Prinos: 90%; Čistoća: 97.2% (UPLC-B); tt: 181.2-198.0 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.81 (t, NH), 4.72 (d, 2H), 3.94 (t, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 383.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H23ClN6: 382.2.
Primer 14: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metiletan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-metiletan-1-sulfonamid hidrohlorid, 185 mg; t: 12 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.54 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 90:10 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.357 g; Prinos: 87%; Čistoća: 97.4% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (t, NH), 4.01 (dt, 2H), 3.91 (t, 4H), 3.45 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.52 (t, 4H), 2.37 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 400.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C15H22ClN7O2S: 399.1. Jedinjenje iz Primera 14 (0.357 mg, 0.87 mmol, 1 ekviv) je suspendovano u MeOH (9.7 mL, 0.09M, HPLC kvalitet) i dodat je HCI 1.25M u MeOH (2.1 mL, 2.6 mmol, 3 ekviv). Smeša je mešana na 22°C u toku 18 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom dajući kvantitativno 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metiletan-1-sulfonamid hidrohlorid kao žutu čvrstu supstancu; Čistoća: 97.4% (UPLC-A); tt: 232.9 °C (degradation);<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 8.73 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.73 (bt, 4H), 3.60 (t, 4H), 3.31 (bt, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 400.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C15H22ClN7O2S (osnovna slobodna baza): 399.1.
Primer 15: N-benzil-2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etan-1-sulfonamid.
RXH: 2-amino-N-benziletan-1-sulfonamid hidrohlorid, 234 mg; t: 12 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.54 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 97:3 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.389 g; Prinos: 80%; Čistoća: 97.7% (UPLC-A); tt: 222.5-230.2 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.36 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.22-7.09 (m, 5H), 4.12 (s, 2H), 3.86-3.79 (m, 6H), 3.22-3.20 (m, 2H), 2.39 (t, 4H), 2.23 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 476.3 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H26ClN7O2S: 475.2. Jedinjenje iz primera 15 (0.389 mg, 0.8 mmol, 1 ekviv) je suspendovano u MeOH (8.9 mL, 0.09M, HPLC kvalitet) i dodat je HCI 1.25M in MeOH (1.9 mL, 2.4 mmol, 3 ekviv). Smeša je mešana na 22°C u toku 17 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-benzil-2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etan-1-sulfonamid hidrohlorid u kvantitativnom prinosu kao žuta čvrsta supstanca; Čistoća: 96.7% (UPLCA); tt: 194.8-204.6 °C;<1>H-NMR (D2O), δ(ppm): 8.38 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 5H), 4.19 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.68-3.62 (m, 4H), 3.41-3.37 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.97 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 476.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H26ClN7O2S (osnovna slobodna baza): 475.2.
Primer 16: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletan-1-sulfonamid.
RXH: 2-amino-N-feniletan-1-sulfonamid hidrohlorid, 225.7 mg; t: 12 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.54 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 94:06 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.417 g; Prinos: 90%; Čistoća: 99.5% (UPLC-A); tt: 223.1-229.5 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.47 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29-7.06 (m, 5H), 3.96 (t, 2H), 3.83(t, 4H), 3.57 (t, 2H), 2.45 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 462.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H24ClN7O2S: 461.1. Jedinjenje iz Primera 16 (0.417 mg, 0.9 mmol, 1 ekviv)
4
je suspendovano u MeOH (10 mL, 0.09M, HPLC kvalitet) i dodata je HCI 1.25M u MeOH (2.2 mL, 2.7 mmol, 3 ekviv). Smeša je mešana na 22°C u toku 15 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-hloro-2-(piperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin hidrohlorid u kvantitativnom prinosu kao žuta čvrsta supstanca; Čistoća: 99.5% (UPLC-A); tt: 277.1 °C (raspdanje);<1>H-NMR (MeOD:D2O 80:20 %v/v), δ(ppm):8.59 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 3H), 4.05 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 3.69-3.11 (bs, 4H), 3.01 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 462.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H24ClN7O2S (osnovna slobodna baza): 461.1.
Primer 17: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletan-1-sulfonamid.
RXH: 2-amino-N-metil-N-feniletan-1-sulfonamid hidrohlorid, 293 mg; t: 12 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.54 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 95:5 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.330 g; Prinos: 69%; Čistoća: 99.2% (UPLC-A); tt: 175.4-183.9 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.59 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 6.48 (t, NH), 4.06 (dd, 2H), 3.89 (t, 4H), 3.40 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.46 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 476.3 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H26ClN7O2S: 475.2.
Primer 18: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: 2-(morfolinosulfonil)etan-1-amin hidrohlorid, 293 mg; t: 12 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.54 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 92:8 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao bledo žutu čvrstu supstancu; masa: 0.417 g; Prinos: 90%; Čistoća: 98.2% (UPLC-A); tt: 126.4-136.8 °C;<1>H-NMR (CD2Cl2), δ(ppm): 8.41 (s, 1H), 7.31 /s, 1H), 6.61 (t, NH), 4.00 (dd, 2H), 3.81 (t, 4H), 3.65 (t, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.19 (t, 4H), 2.37 (t, 4H), 2.22 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 456.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H26ClN7O3S: 455.2.
Primer 19: 3-(((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)metil)indolin-2-on.
RXH: 3-(aminometil)indolin-2-on hidrohlorid, 210 mg; t: 12 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.32 mL, 3 mmol, 3 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 70:30 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.149 g; Prinos: 30%; Čistoća: 84.8% (UPLC-A);<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.50 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 2H), 4.14-3.88 (m, 3H), 3.97 (t, 4H), 2.60 (t, 4H), 2.41 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 424.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H22ClN7O: 423.2.
Primer 20: 6-hloro-N-izobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: izobutilamin, 0.1 mL; t: 3 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.54 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa EtOAc 100%v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.248 g; Prinos: 73%; Čistoća: 98.4% (UPLC-A); tt: 160.4-163.1 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm):8.61 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.89 (t, NH), 3.93 (t, 4H), 3.41 (t, 2H), 2.49 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (sept, 1H), 1.01 (d, 6H); LRMS (ESI+): m/z= 335.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C16H23ClN6: 334.2.
Primer 21: 6-hloro-N-cikloheksil-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: cikloheksilamin, 0.12 mL; t: 2 h; R<2>H: 1-metilpiperazin, 0.54 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa EtOAc 100%v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstanca; masa: 0.260 g; Prinos: 72%; Čistoća: 99.7% (UPLC-A); tt: 155.8-165.6 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.60 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.55 (d, NH), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.92 (t, 4H), 2.49 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.52-1.23 (m, 5H); LR-MS (ESI+): m/z= 361.3 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H25ClN6: 360.2.
Primer 22: N-butil-6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin
RXH: butilamin, 0.10 mL; t: 1 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.54 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa EtOAc 100 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.154 g; Prinos: 45%; Čistoća: 97.9% (UPLC-A); tt: 134.7-140.5 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.58 (t, NH), 3.94 (t, 4H), 3.59 (dd, 2H), 2.49 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 0.99 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 335.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C16H23ClN6: 334.2.
Primer 23: 6-hloro-N-(cikloheksilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: cikloheksanmetilamin, 0.13 mL; t: 2.5 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.54 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 91:9 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.240 g; Prinos: 64%; Čistoća: 99.9% (UPLC-A); tt: 92.8-103.5 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.60 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.89 (t, NH), 3.93 (t, 4H), 3.43 (t, 2H), 2.49 (t, 4H), 2.35 (s, 3H) 1.82-1.62 (m, 6H), 1.1-0.96 (m, 5H); LR-MS (ESI+): m/z= 375.4 Da [M+H]<+>, izračunato za C19H27ClN6: 374.2.
Primer 24: 6-hloro-2-(piperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: 2-tiofenmetilamin, 0.11 mL; t: 5 h; R<3>R<2>NH: metilpiperazin heksahidrat, 980 mg, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 89:11 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.307 g; Prinos: 82%; Čistoća: 96.3% (UPLC-A); tt: 88.5-98.7 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.43 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.89 (d, 2H), 3.95 (t, 4H), 2.94 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 361.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C16H17ClN6S: 360.1.
Jedinjenje iz primera 24 (0.307 mg, 0.82 mmol, 1 ekviv) je suspendovano u MeOH (9.1 mL, 0.09M, HPLC kvaliteta) i dodata je HCI 1.25M u MeOH (2.0 mL, 2.5 mmol, 3 ekviv). Smeša je mešana na 22°C u toku 16 h. Isparljive supstance su uklonjene pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 6-hloro-2-(piperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin hidrohlorid u kvantitativnom prinosu kao žuta čvrsta supstanca; Čistoća: 97.8% (UPLC-A); tt: 211.47 °C (raspadanje);<1>H-NMR (MeOD: D2O 80:20 %v/v), δ(ppm): 8.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.29 (t, 4H), 3.47 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 361.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C16H17ClN6S (osnovna slobodna baza): 360.1.
Primer 25: 6-hloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
4
RXH: furan-2-ilmetanamin, 97.2 μL; t: 5 h; R<3>R<2>NH: metilpiperazin heksahidrat, 980 mg, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 60:40 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 158 mg; Prinos: 45%; Čistoća: 98.2% (UPLC-A);<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.54 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.96 (t, 4H), 2.98 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 345.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C16H17ClN6O: 344.1.
Primer 26: 2-((6-hloro-2-(piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletan-1-sulfonamid.
RXH: 2-amino-N-feniletan-1-sulfonamid hidrohlorid, 225.7 mg; t: 12 h; R<3>R<2>NH: metilpiperazin heksahidrat, 980 mg, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 60:40 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.3498 g; Prinos: 71%; Čistoća: 90.9% (UPLCA); tt: 170.1-172.9 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.44 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30-7.06 (m, 5H), 3.99-3.92 (m, 6H), 3.56 (t, 2H), 3.07 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 448.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C19H22ClN7O2S: 447.1. Jedinjenje iz primera 26 (0.350 mg, 0.7 mmol, 1 ekviv) je suspendovano u MeOH (7.8 mL, 0.09M, HPLC kvalitet) i dodat je HCI 1.25M u MeOH (1.7 mL, 2.1 mmol, 3 ekviv). Smeša je mešana na 22 °C preko noći. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-((6-hloro-2-(piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletan-1-sulfonamid hidrohlorid u kvantitativnom prinosu kao žuta čvrsta supstanca; Čistoća: 97.1% (UPLCB); tt: 142.2-153.5 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.47 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29-7.05 (m, 5H), 3.96 (t, 2H), 3.82 (t, 4H), 3.57 (t, 2H), 2.87 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 448.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C19H22ClN7O2S (osnovna slobodna baza): 447.1.
Primer 27: 2-((6-hloro-2-(piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletan-1-sulfonamid.
RXH: 2-amino-N-metil-N-feniletan-1-sulfonamid hidrohlorid, 293 mg; t: 12 h; R<3>R<2>NH: metilpiperazin heksahidrat, 980 mg, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 60:40 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.399 g; Prinos: 83%; Čistoća: 96.0% (UPLCA); tt: 86.5-92.0 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.57 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 6.59 (t, NH), 4.06 (dd, 2H), 3.84 (t, 4H), 3.42 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.92 (t, 4H), 2.59 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 462.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H24ClN7O2S: 461.1.
Primer 28: 6-hloro-N-(2-(morfolinosulfonil)etil)-2-(piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: 2-(morfolinosulfonil)etan-1-amin hidrohlorid, 293 mg; t: 12 h; R<3>R<2>NH: metilpiperazin heksahidrat, 980 mg, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 60:40 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.409 g; Prinos: 87%; Čistoća: 94.1% (UPLC-A); tt: 114.3-123.5 °C;<1>H-NMR (CD2Cl2), δ(ppm): 8.43 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.79 (t, 4H), 3.65 (t, 4H), 3.24 (t, 2H), 3.16 (t, 4H), 2.82 (t, 4H; LR-MS (ESI+): m/z= 442.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C17H24ClN7O3S: 441.1.
Primer 29: 3-(((6-hloro-2-(piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)metil)indolin-2-on.
RXH: 3-(aminometil)indolin-2-on hidrohlorid, 210 mg; t: 12 h; R<3>R<2>NH: metilpiperazin heksahidrat, 980 mg, 5 mmol, 5 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 50:50 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.112 g; Prinos: 20%; Čistoća: 73% (UPLC-A);<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.50 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.01-6.90 (m, 2H), 4.16-3.84 (m, 3H), 3.94 (t, 4H), 2.94 (t, 2H), 2.76 (t, 2H) ; LR-MS (ESI+): m/z= 410.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H20ClN7O: 409.1.
Primer 30: 6-hloro-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Jedinjenje je dobijeno reagovanjem terc-butil(1-(6-hloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirolidin-3-il)(metil)karbamata (dobijenog Opštim sintetskim postupkom A) pod gore pisanim uslovima skidanja Boc-zaštite; RXH: Tiofen-2-ilmetanamin, 0.11 mL; t: 5 h; R<3>R<2>NH: 3-(N-tercbutoksikarbonil-N-metilamino)pirolidin/3-(N-Boc-N-metilamino)pirolidin, 1.02 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 15 min. Automatska fleš hromatografija (Heptan:EtOAc, proizvod eluiran sa 50:50 %v/v) dao je tercbutil(1-(6-hloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirolidin-3-il)(metil)karbamat kao žutu čvrstu supstancu; masa: 404 mg; Prinos: 80%; Čistoća: 94.1% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3),
4
δ(ppm): 8.65 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.21 (t, NH), 4.95 (d, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.49 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 476.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C22H27ClN6O2S: 475.0. Postupak skidanja Boc-zaštite; terc-butil(1-(6-hloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirolidin-3-il)(metil)karbamat (253 mg, 0.5 mmol, 1 ekviv); metanol (5 mL, 0.1M); konc. HCI (0.15 mL, 1.5 mmol, 3 ekviv), t: 12 h. Prečišćavanjem reakcije dobijeno naslovno jedinjenje kao žute čvrste supstance; masa: 142 mg; Prinos: 75%; Čistoća: 99.2% (UPLC-B);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.25 (t, NH), 4.91 (d, 2H), 3.89-3.65 (m, 3H), 3.53 (dd, 1H), 3.37 (quint, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 375.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C17H19ClN6S: 374.1.
Primer 31: 6-hloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Jedinjenje je dobijeno reakcijom terc-butil(1-(6-hloro-4-((furan-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirolidin-3-il)(metil)karbamata (dobijenog u Opštem sintetskom postupku A) u gore opisanim uslovima skidanja Boc-zaštite; RXH: furan-2-ilmetanamin, 97.2 µL; t: 5 h; R<3>R<2>NH: 3-(N-tercbutoksikarbonil-N-metilamino)pirolidin/3-(N-Boc-N-metilamino)pirolidin, 1.02 mL, 5 mmol, 5 ekviv; t: 15 min. Automatska fleš hromatografija (Heptan:EtOAc, proizvod eluiran sa 50:50 %v/v) dao je tercbutil (1-(6-hloro-4-((furan-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirolidin-3-il)(metil)karbamat kao žutu čvrstu supstancu; masa: 386 mg; Prinos: 83%; Čistoća: 98.7% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 4.86 (bs, NH), 4.76 (d, 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.49 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 459.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C22H27ClN6O3: 458.2. Postupak skidanja Boc-zaštite; terc-butil (1-(6-hloro-4-((furan-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirolidin-3-il)(metil)karbamat (230 mg, 0.5 mmol, 1 ekviv); metanol (5 mL, 0.1M); konc. HCI (0.15 mL, 1.5 mmol, 3 ekviv), t: 5 h. Prečišćavanje reakcije je dalo naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 134 mg; Prinos: 90%; Čistoća: 98.4% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.61 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.2 (t, NH), 4.72 (d, 2H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.38 (quint, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 359.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C17H19ClN6O: 358.1.
Primer 32: 6-hloro-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: 2-tiofenmetilamin, 0.11 mL; t: 5 h; R<3>R<2>NH: 1-metilhomopiperazin, 0.26 mL, 2 mmol, 2 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 95:5 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.367 g; Prinos: 89%; Čistoća: 98.5% (UPLC-A);<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.52 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.90 (s,
4
2H), 4.01 (bs, 2H), 3.92 (bs, 2H), 2.78 (bs, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.06 (bs, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 389.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H21ClN6S: 388.1.
Primer 33: 6-hloro-N2-(2-(1-metilpirolidin-2-il)etil)-N4-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamin.
RXH: 2-tiofenmetilamin, 0.11 mL; t: 5 h; R<3>R<2>NH: 2-(2-aminoetil)-1-metilpirolidin, 0.30 mL, 2 mmol, 2 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 85:15 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.352 g; Prinos: 87%; Čistoća: 99.2% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3/MeOD 2:1), δ(ppm): 8.51 (bs, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.92 (bs, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 403.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C19H23CIN6S: 402.1.
Primer 34: 2-(3-aminopirolidin-1-il)-6-hloro-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: 2-tiofenmetilamin, 0.11 mL; t: 5 h; R<3>R<2>NH: 3-aminopirolidin, 0.18 mL, 2 mmol, 2 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 87:13 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.330 g; Prinos: 90%; Čistoća: 98.2% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3/MeOD 2:1), δ(ppm): 8.55 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.90 (bs, 2H), 3.97-3.83 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.50 (d, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 361.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C16H17ClN6S: 360.1.
Primer 35: 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-hloro-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: 2-tiofenmetilamin, 0.11 mL; t: 5 h; R<3>R<2>NH: 4-Aminopiperidin, 0.23 mL, 2 mmol, 2 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 70:30 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.167 g; Prinos: 40%; Čistoća: 89.8% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.81 (t, NH), 4.95 (d, 2H), 4.87 (dt, 2H), 3.04 (td, 2H), 2.97 (tt, 1H), 1.93 (dm, 1H), 1.34 (ddd, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 375.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C17H19ClN6S: 374.1.
Primer 36: 6-hloro-2-(4-(metilamino)piperidin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
4
RXH: 2-tiofenmetilamin, 0.11 mL; t: 5 h; R<3>R<2>NH: 4-metilaminopiperidin, 240 mg, 2 mmol, 2 ekviv; t: 15 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 95:5 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.166 g; Prinos: 35%; Čistoća: 81.7% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.60 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.18 (t, NH), 4.96 (dt, 2H), 4.91 (d, 2H), 2.98 (td, 2H), 2.89 (tt, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.08 (dm, 1H), 1.53 (ddd, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 389.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H21ClN6S: 388.1.
Primer 37: 2-((6-hloro-2-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletan-1-sulfonamid.
RXH: 2-amino-N-feniletan-1-sulfonamid hidrohlorid, 225.7 mg; t: 12 h; R<3>R<2>NH: 1,4-Diazabiciklo[4.3.0]nonan, 0.27 mL, 2.1 mmol, 2.1 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 50:50 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.220 g; Prinos: 40%; Čistoća: 88.7% (UPLCA);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.40 (s, 1H), 7.49 (bs, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.53 (bs, 3H), 3.41-3.11 (m, 3H), 3.02 (t, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.04-1.79 (m, 3H), 1.73-1.54 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 488.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C22H26ClN7O2S: 487.2.
Primer 38: 6-hloro-2-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-N-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RXH: 3-(aminometil)indolin-2-on hidrohlorid, 210 mg; t: 12 h; R<3>R<2>NH: 1,4-Diazabiciklo[4.3.0]nonan, 0.27 mL, 2.1 mmol, 2.1 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 50:50 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.313 g; Prinos: 54%; Čistoća: 83.2% (UPLC-A); tt: raspadanje jedinjenja je primećeno na 67.3 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H),7.01 (t, NH), 4.93 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.78 (t,
4
4H), 3.42-3.27 (m, 6H), 3.26-3.14 (m, 3H), 2.86 (t, 1H), 2.47-2.17 (m, 3H), 2.00-1.75 (m, 3H), 1.68-1.51 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 482.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H28ClN7O3S: 481.2.
Primer 68: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-((3-metiltiofen-2-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin
RXH: (3-metiltiofen-2-il)metanamin, 0.14 mL; t: 14 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 95:05 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu; masa: 0.217 g; Prinos: 51%; Čistoća: 91.3% (UPLC-B); tt: 196.2-200.8 °C;<1>HNMR (CDCl3), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.75 (t, NH), 4.86 (d, 2H), 3.98 (t, 4H), 2.50 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 389.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H21ClN6S: 388.1.
Primer 69: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-((5-metiltiofen-2-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin
RXH: (5-metiltiofen-2-il)metanamin, 0.13 mL; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 98:02 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.292 g; Prinos: 75%; Čistoća: 99.9% (UPLC-A); tt: 208.0-212.1 °C;<1>HNMR (CDCl3), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.62 (dq, 1H), 5.76 (t, NH), 4.86 (d, 2H), 3.98 (t, 4H), 2.50 (t, 4H), 2.45 (d, 3H), 2.36 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 389.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H21ClN6S: 388.1.
Primer 70: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(tiazol-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin
RXH: 2-(tiazol-2-il)etan-1-amin, 0.12 mL; t: 15.5 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 96:04 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.265 g; Prinos: 67.3%; Čistoća: 99.0% (UPLC-B); tt: 184.7-188.7 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.53 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.96 (t, NH), 3.95 (dd, 2H), 3.87 (t, 4H), 3.32 (t, 2H), 2.41 (t, 4H), 2.28 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 390.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C17H20ClN7S: 389.1.
Primer 71: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etan-1-sulfonamid
4
RXH: 2-aminoetan-1-sulfonamid hidrohlorid 168.0 mg; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 90:10 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu; masa: 0.262 g; Prinos: 65%; Čistoća: 95.5% (UPLC-B);<1>H-NMR (CDCl3:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.48 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.94 (t, 2H), 3.88 (t, 4H), 3.38 (t, 2H), 2.52 (t, 4H), 2.33 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 386.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C14H20ClN7O2S: 385.1.
Primer 72: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-hlorofenil)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(2-hlorofenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 290.0 mg; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 88:12 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu; masa: 0.303 g; Prinos: 60.4%; Čistoća: 99.0% (UPLC-B); tt: 210.5-225.5 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.47 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.27 (td, 1H), 7.12 (td, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.88 (t, 4H), 3.61 (t, 2H), 2.54 (t, 4H), 2.39 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 496.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H23Cl2N7O2S: 495.1.
Primer 73: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(o-tolil)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(o-tolil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 309.0 mg; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 80:20 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.297 g; Prinos: 61.8%; Čistoća: 98.9% (UPLC-B); tt: 226.0-229.0 °C;<1>H-NMR (CDCl3:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.10-6.99 (m, 3H), 3.94 (t, 2H), 3.79 (t, 4H), 3.43 (t, 2H), 2.39 (t, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 476.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H26ClN7O2S: 475.2.
Primer 74: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-metoksifenil)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(2-metoksifenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 308.8 mg; t: 16 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 80:20 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao narandžastu čvrstua supstancu; masa: 0.306 g; Prinos: 56.0%; Čistoća: 90.0% (UPLC-A); tt: 208.5-213.6 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.46 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.83 (t, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 2.47 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 492.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H26ClN7O3S: 491.2.
Primer 75: N-(2-aminofenil)-2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(2-aminofenil)etan-1-sulfonamid dihidrohlorid, 281.0 mg; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (CHCl3:EtOH, proizvod eluiran sa 85:15 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.279 g; Prinos: 57.7%; Čistoća: 98.2% (UPLC-B); tt: 223.8-232.2 °C;<1>H-NMR (CDCl3:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.26 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.61 (t, 4H), 3.25 (t, 2H), 2.20 (t, 4H), 2.10 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 477.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H25ClN8O2S: 476.2.
Primer 76: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-hlorofenil)etan-1-sulfonamid
1
RXH: 2-amino-N-(3-hlorofenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 289.9 mg; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 90:10 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.287 g; Prinos: 56.0%; Čistoća: 96.8% (UPLC-B); tt: 203.0-205.0 °C;<1>H-NMR (CDCl3:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.46 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.06-6.90 (m, 4H), 3.87 (t, 2H), 3.74 (t, 4H), 3.46 (t, 2H), 2.38 (t, 4H), 2.26 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 496.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H23Cl2N7O2S: 495.1.
Primer 77: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 359.8 mg; t: 17 h; R<3>R<2>NH:
1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 95:05 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.278 g; Prinos: 47.2%; Čistoća: 92.5% (UPLC-A); tt: 185.7-189.5 °C;<1>H-NMR (CDCl3:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.45 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.15 (q, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.83 (dt, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.78 (t, 4H), 3.46 (t, 2H), 2.42 (t, 4H), 2.29 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 546.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H23ClF3N7O3S: 545.1.
Primer 78: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-(trifluoromethl)phenl)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(3-(trifluorometil)fenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 337.5 mg; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 95:05 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu; masa: 0.495 g; Prinos: 86.0%; Čistoća: 92.1% (UPLC-A); tt: 211.0-213.0 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 6.26 (t, NH), 4.10 (q, 2H), 3.87 (t, 4H), 3.56 (t, 2H), 2.44 (t, 4H), 2.34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 530.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H23ClF3N7O2S: 529.1.
Primer 79: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(m-tolil)etan-1-sulfonamid
2
RXH: 2-amino-N-(m-tolil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 292.5 mg; t: 13.5 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 80:20 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.338 g; Prinos: 69.2%; Čistoća: 97.4% (UPLC-A); tt: 210.7-214.2 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.47 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.97-6.84 (m, 3H), 3.94 (t, 2H), 3.81 (t, 4H), 3.58 (t, 2H), 2.42 (t, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 476.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H26ClN7O2S: 475.2.
Primer 80: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-metoksifenil)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(3-metoksifenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 296.7 mg; t: 4.5 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 80:20 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.254 g; Prinos: 49.7%; Čistoća: 96.4% (UPLC-A); tt: 215.7-217.0 °C;<1>H-NMR (CDCl3:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.36 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.56-6.40 (m, 3H), 3.80 (t, 2H), 3.66 (t, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 2.30 (t, 4H), 2.18 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 492.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H26ClN7O3S: 491.2.
Primer 81: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(3-(metiltio)fenil)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(3-(metiltio)fenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 310.6 mg; t: 16.5 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 80:20 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao bledo braon čvrstu supstancu; masa: 0.453 g; Prinos: 82.0%; Čistoća: 91.9% (UPLC-A); tt: 122.1-137.4 °C;<1>H-NMR (CDCl3:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.02-6.90 (m, 3H), 6.28 (t, NH), 4.07 (dd, 2H), 3.87 (t, 4H), 3.55 (dd, 2H), 2.45 (t, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 508.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H26ClN7O2S2: 507.1.
Primer 82: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(4-hlorofenil)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(4-hlorofenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 309.7 mg; t: 3 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 96:04 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.180 g; Prinos: 35.9%; Čistoća: 98.8% (UPLC-A); tt: 232.1-241.2 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.46 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.81 (t, 4H), 3.56 (t, 2H), 2.44 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 496.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H23Cl2N7O2S: 495.1.
Primer 83: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(4-(trifluorometil)fenil)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(4-(trifluorometil)fenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 329.8 mg; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 95:05 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.246 g; Prinos: 43.7%; Čistoća: 94.0% (UPLC-A); tt: 214.5-221.5 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.44 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.81 (t, 4H), 3.61 (t, 2H), 2.41 (t, 4H), 2.31 (s, 3H);LR-MS (ESI+): m/z= 530.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H23ClF3N7O2S: 529.1.
Primer 84: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(p-tolil)etan-1-sulfonamid
4
RXH: 2-amino-N-(p-tolil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 294.8 mg; t: 3 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 85:15 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao bledo žutu čvrstu supstancu; masa: 0.463 g; Prinos: 92.0%; Čistoća: 94.6% (UPLC-A); tt: 201.5-206.1 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15-7.03 (m, 4H), 4.08 (dd, 2H), 3.87 (t, 4H), 3.49 (dd, 2H), 2.45 (t, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 476.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H26ClN7O2S: 475.2.
Primer 85: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(4-(metiltio)fenil)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(4-(metiltio)fenil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 270.5 mg; t: 17 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 80:20 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao bledo žutu čvrstu supstancu; masa: 0.248 g; Prinos: 46.4%; Čistoća: 95.0% (UPLC-A); tt: 228.5-233.0 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.47 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 3.81 (t, 4H), 3.57 (t, 2H), 2.45 (t, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 508.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H26ClN7O2S2: 507.1.
Primer 86: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(piridin-3-il)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(piridin-3-il)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 277.9 mg; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 75:25 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.178 g; Prinos: 36.3%; Čistoća: 94.7% (UPLC-B); tt: 196.0-199.1 °C;<1>H-NMR (CDCl3:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.43 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.78 (t, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.37 (t, NH), 2.44 (t, 4H), 2.30 (s, 3H); LRMS (ESI+): m/z= 463.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C19H23ClN8O2S: 462.1.
Primer 87: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(6-hloropiridin-2-il)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(6-hloropiridin-2-il)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 303.0 mg; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 90:10 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao bledo žutu čvrstu supstancu; masa: 0.440 g; Prinos: 85%; Čistoća: 96.0% (UPLC-B); tt: 252.6-254.0 °C;<1>H-NMR (CDCl3:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.41 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, NH), 7.40 (t, 1H), 6.67 (dd, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.82 (t, 4H), 3.29 (s, NH), 2.47 (t, 4H), 2.30 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 497.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C19H22Cl2N8O2S: 496.1.
Primer 88: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(piridin-2-ilmetil)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(piridin-2-ilmetil)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 272.5 mg; t: 3.5 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 91:09 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.326 g; Prinos: 67.7%; Čistoća: 99.1% (UPLC-A); tt: 196.5-197.2 °C;<1>H-NMR (CDCl3:MeOD 70:30 %v/v), δ(ppm): 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.10 (t, NH), 4.49 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.90 (t, 4H), 3.41 (t, 2H), 2.47 (t, 4H), 2.34 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 477.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H25ClN8O2S: 476.2.
Primer 89: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(pirimidin-2-il)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(pirimidin-2-il)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 311.5 mg; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (DCM:MeOH, proizvod eluiran sa 90:20 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao bledo žutu čvrstu supstancu; masa: 0.109 g; Prinos: 23.5 %; Čistoća: 99.6% (UPLC-B); tt: 256.6-263.8 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, 2H), 7.84 (s, NH), 7.66 (s, 1H), 6.81 (t, 1H), 4.06-3.93 (m, 4H), 3.90 (t, 3H), 2.56 (t, 4H), 2.39 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 464.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H22ClN9O2S: 463.1.
Primer 90: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)etan-1-sulfonamid
RXH: 2-amino-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)etan-1-sulfonamid hidrohlorid, 295.2 mg; t: 2 h; R<3>R<2>NH:
1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 75:25 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao beldo crvenu čvrstu supstancu; masa: 0.128 g; Prinos: 25.0%; Čistoća: 93.6% (UPLC-B);<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.61 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.47 (t, NH), 5.88 (s, 1H), 4.12 (dd, 2H), 3.92 (t, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (dd, 2H), 2.54 (t, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 480.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C19H26ClN9O2S: 479.2.
Primer 91: N-benzil-2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-hidroksietil)etan-1-sulfonamid
Jedinjenje je dobijeno reakcijom N-benzil-N-(2-((tertbutildimetilsilil)oksi)etil)-2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etan-1-sulfonamida (dobijeno Opštim sintetskim postupkom A) pod dole opisanim uslovima skidanja Silil-zaštite; RXH: 2-amino-N-benzil-N-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)etan-1-sulfonamid, 391.2 mg; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (DCM:MeOH, proizvod eluiran sa 95:05 %v/v) dao je N-benzil-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etan-1-sulfonamid kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.544 g; Prinos: 83.0%; Čistoća: 96.8% (UPLC-B); tt: 89.9-94.6 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.64 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 6.60 (t, NH), 4.50 (s, 2H), 4.07 (dd, 2H), 3.92 (t, 4H), 3.73 (t, 2H), 3.37 (dd, 4H), 2.47 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H),; LR-MS (ESI+): m/z= 634.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C29H44ClN7O3SSi: 633.3.
Postupak skidanja Silil-zaštite; Balon sa okruglim dnom je napunjen sa N-benzil-N-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)-2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etan-1-sulfonamidom (217 mg, 0.342 mmol, 1 ekviv), THF (20 mL, 0.017M) i TBAF (411 µL, 0.411 mmol, 1.2 ekviv), Smeša je mešana na 23 °C u toku 85 min. Napredovanje reakcije je potvrđeno TLC-om (DCM:MeOH, 85:15 %v/v). Prečišćavanje reakcije je dalo naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu; masa: 24 mg; Prinos: 13.2%; Čistoća: 97.9% (UPLC-B); tt: 157.5-161.3 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.56 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 6.71 (t, NH), 4.39 (s, 2H), 4.18 (dd, 2H), 3.85 (t, 4H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (dd, 4H), 2.41 (t, 4H), 2.28 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 520.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C23H30ClN7O3S: 519.2.
Primer 92: N-(2-aminoetil)-N-benzil-2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etan-1-sulfonamid
Jedinjenje je dobijeno reakcijom terc-butil(2-((N-benzil-2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etil)sulfonamido)etil)karbamata (dobijenog Opštim sintetskim postupkom A) pod dole opisanim uslovima skidanja Boc-zaštite; RXH: terc-butil(2-((2-amino-N-benziletil)sulfonamido)etil)karbamat, 278.8 mg; t: 3 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.66 mL, 5.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (DCM:MeOH, proizvod eluiran sa 92:08 %v/v) dala je terc-butil(2-((N-benzil-2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etil)sulfonamido)etil)karbamat kao žutu čvrstu supstancu; masa: 405 mg; Prinos: 88.0%; Čistoća: 99.3% (UPLC-B); tt: 86.7-92.3 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.51 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 6.76 (bs, NH), 4.86 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.97 (dd, 2H), 3.83 (t, 4H), 3.30-3.22 (m, 4H), 3.16 (dd, 2H), 2.40 (t, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 619.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C28H39ClN8O4S: 618.3.
Postupak skidanja Boc-zaštite; μW reaktor je napunjen sa terc-butil(2-((N-benzil-2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)etil)sulfonamido)etil)karbamatom (101 mg, 0.162 mmol, 1 ekviv), metanolom (2.5 mL, 0.07M) i TFA ((102 µL, 1.312 mmol, 8.1 ekviv), Smeša je homogenizovana mešanjem i podvrgnuta reakciji pod mikrotalasima na 120°C u toku 45 min (Eenergetska snaga: 50 W). Napredovanje reakcije je potvrđeno sa TLC (EtOAc:MeOH, 85:15 %v/v). Prečišćavanje reakcije je dalo naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 69 mg; Prinos: 80%; Čistoća: 97.6% (UPLC-B); tt: 158.0-162.0 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (t, NH), 7.31-7.26 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 4.06 (dd, 2H), 3.92 (t, 4H), 3.41 (dd, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.48 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 519.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C23H31ClN8O2S: 518.2.
Primer 93: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(fenilsulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin
RXH: 2-(fenilsulfonil)etan-1-amin hidrohlorid, 258.7 mg; t: 18 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 85:15 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstanca; masa: 0.279 g; Prinos: 62.0%; Čistoća: 99.4% (UPLC-B); tt: 141.5-151.1 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.61 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.78-7.50 (m, 4H), 6.40 (t, NH), 4.07 (dd, 2H), 3.87 (t, 4H), 3.51 (dd, 2H), 2.46 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 447.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H23ClN6O2S: 446.1.
Primer 94: N-(2-(benzilsulfonil)etil)-6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin
RXH: 2-(benzilsulfonil)etan-1-amin, 220.0 mg; t: 23 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 80:20 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu; masa: 0.315 g; Prinos: 67.7%; Čistoća: 99.2% (UPLC-B); tt: 217.9-221.1 °C;<1>HNMR (CDCl3), δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.30 (t, NH), 4.33 (s, 2H), 4.06 (dd, 2H), 3.88 (t, 4H), 3.26 (dd, 2H), 2.46 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 461.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H25ClN6O2S: 460.1.
Primer 95: N-(2-(benzilsulfinil)etil)-6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin
RXH: 2-(benzilsulfinil)etan-1-amin, 202.6 mg; t: 6 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 80:20 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.188 g; Prinos: 40.8%; Čistoća: 97.6% (UPLC-B); tt: 200.7-203.2 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.41-7.27 (m, 6H), 7.13 (t, NH), 4.26-4.01 (m, 4H), 3.89 (t, 4H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.46 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 445.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H25ClN6OS: 444.2.
Primer 96: 3-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-fenilpropanamid
RXH: 3-amino-N-fenilpropanamid, 189.5 mg; t: 2 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 80:20 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstanca; masa: 0.315 g; Prinos: 72.7%; Čistoća: 98.3% (UPLC-B); tt: 206.6-210.6 °C;<1>H-NMR (CDCl3:MeOD 90:10 %v/v), δ(ppm): 8.53 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.10 (t, 1H), 4.02-3.88 (m, 6H), 2.79 (t, 2H), 2.56 (t, 4H), 2.39 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 426.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H24ClN7O: 425.2.
Primer 97: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-fenilacetamid
RXH: 2-amino-N-fenilacetamid hidrohlorid, 166.0 mg; t: 20 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 20 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 80:20 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu; masa: 0.251 g; Prinos: 56.3%; Čistoća: 92.5% (UPLC-B); tt: 257.4-268.7 °C;<1>H-NMR (CDCl3:MeOD 90:10 %v/v), δ(ppm): 8.52 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.12 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.88 (t, 4H), 2.39 (t, 4H), 2.27 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 412.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H22ClN7O: 411.2.
Primer 98: 3-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metilpropanamid
RXH: 3-amino-N-metilpropanamid, 107.3 mg; t: 16.5 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 80:20 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao bledo braon čvrstu supstancu; masa: 0.295 g; Prinos: 79.0%; Čistoća: 97.4% (UPLC-A); tt: 227.6-235.3 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.43 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.90 (t, 4H), 3.81 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), 2.50 (t, 4H), 2.33 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 364.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C16H22ClN7O: 363.2.
Primer 99: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)acetamid
RXH: 2-aminoacetamid, 79.4 mg; t: 16.5 h; R<3>R<2>NH: 1-metilpiperazin, 0.88 mL, 7.8 mmol, 7.8 ekviv; t: 30 min. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 70:30 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.069 g; Prinos: 20.3%; Čistoća: 98.6% (UPLC-A); tt: 237.1-241.8 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.52 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 2H(NH2)), 4.11 (s, 2H), 3.88 (t, 4H), 3.35 (s, NH), 2.47 (t, 4H), 2.31 (s, 3H); LRMS (ESI+): m/z= 336.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C14H18ClN7O: 335.1.
Korak 8: Sinteza intermedijera G
Opšti sintetski postupak B:
[0158]
[0159] 2,4,6-Trihloropirido[3,4-d]pirimidin (Intermedijer F) (936 mg, 4 mmol, 1 ekviv) je suspendovan u smešu rastvarača [EtOAc:DCM (1:1), 28 mL.0.14 M] u balon sa okruglim dnom koji je obezbeđen sa mešalicom u atmosferi Ar. Zatim, N, N-diizopropiletilamin (2.04 mL, 2.9 mmol, 2.9 ekviv) je dodat u smešu homogenizovanu mešanjem u toku 5 min. Odgovarajući amin (RNH2) (4.1 mmol, 1.025 ekviv) je dodat i dobijena smeša je mešana na 22°C do postizanja potpunog pretvaranja intermedijera F (5-20 h). Reakcija je praćena pomoću TLC (Heptan: EtOAc). Isparljive supstance su uklonjene pod siniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtOAc (150 mL), ispran sa vodom (3 x 50 mL), osušen preko anhid. Na2SO4i proceđen. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući žuto-braon ulje, koje je prečišćeno automatskom fleš hromatografijom (Heptan:EtOAc:DCM) dajući odgovarajući intermedijer (G1-G5).
[0160] Sledeća jedinjenja su dobijana posle gore opisanog opšteg sintetskog postupka B za intermedijere G:
Intermedijer G1: 2,6-dihloro-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RNH2: Tiofen-2-ilmetanamin, 0.43 mL; t: 15 h; Automatska fleš hromatografija (Heptan:EtOAc:DCM, proizvod eluiran sa 80:10:10%v/v) obezbedila je Intermedijer G1 kao bledo žutu čvrstu supstancu;
1
mase: 1.06 g; Prinos: 85%; Čistoća: 99.6% (UPLC-B); tt: 168.7-172.3 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.36 (t, NH), 5.04 (d, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 311.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C12H8Cl2N4S: 310.0.
Intermedijer G2: 2,6-dihloro-N-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RNH2: 2-amino-N-feniletan-1-sulfonamid hidrohlorid, 881.3 mg; t: 12 h; Automatska fleš hromatografija (Heptan:EtOAc:DCM , proizvod eluiran sa 40:30:30 %v/v) dala je intermedijer G2 kao žutu čvrstu supstancu; masa: 1.22 g; Prinos: 77%; Čistoća: 99.2% (UPLC-B); tt: 236.7-240.4 °C;<1>H-NMR (MeOH), δ(ppm): 8.74 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.76 (t, 4H), 3.43 (t, 2H), 3.32 (t, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 392.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C13H15Cl2N5O3S: 391.0.
Intermedijer G3: 2-((2,6-dihloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletan-1 -sulfonamid.
RNH2: 2-amino-N-feniletan-1-sulfonamid hidrohlorid, 881.30 mg; t: 12 h; Automatska fleš hromatografija (Heptan:EtOAc:DCM, proizvod eluiran sa 70:15:15%v/v) obezbeđuje intermedijer G3 kao bledo žutu čvrstu supstancu; masa: 1.67 g; Prinos: 93%; Čistoća: 88.6% (UPLC-B);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 5H), 7.04 (t, NH), 4.04 (t, 2H), 3.57 (t, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 311.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C15H13Cl2N5O2S: 397.0.
Intermedijer G4: 2-((2,6-dihloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletan-1-sulfonamid.
RNH2: 2-amino-N-metil-N-feniletan-1-sulfonamid hidrohlorid, 1.144 g; t: 10 h; Automatska fleš hromatografija (Heptan:EtOAc:DCM , proizvod eluiran sa 70:15:15 %v/v) obezbedio je intermedijer G4 kao bledo žutu čvrstu supstancu; masa: 1.53 g; Prinos: 90%; Čistoća: 97.3% (UPLC-B); tt: 184.3-203.4 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 5H), 7.29 (t, NH), 4.03 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.39 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 412.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C16H15Cl2N5O2S: 411.0.
Intermedijer G5: 3-(((2,6-dihloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)metil)indolin-2-on.
2
RNH2: 3-(aminometil)indolin-2-on hidrohlorid, 800 mg; t: 20 h. Automatska fleš hromatografija (Heptan:EtOAc:DCM, proizvod eluiran sa 60:20:20%v/v) obezbedila je Intermedijer G5 kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.553 g; Prinos: 37 %; Čistoća: 96.4% (UPLC-B); tt: 202.2-206.8 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.82 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.11 (dd, 2H), 3.97 (t, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 360.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C16H11Cl2N5O: 359.0.
Korak 9: Sinteza primera 39 i intermedijeri H1-H4:
Opšti sintetski postupak C:
[0161]
[0162] Odgovarajući intermedijer G (1 mmol, 1 ekviv), Pd(PPh3)4(29.2 mg, 0.025 mmol, 0.05 ekviv) i odgovarajući pinakol estar boronske kiseline (RBpin, 1.1 mmol, 1.1 ekviv) su napunjeni u μW reaktor osušen u sušnici. μW reaktor je zaptiven pregradom i pročišćen Ar atmosferom (3 ciklusa Ar/Vakuum). Anhid. THF (1.9 mL, 0.27M) je dodat i smeša je mešana do postizanja potpunog rastvora. Rastvor Na2CO3(2M, 0.75 mL, 3 ekviv) je dodat i reakciona smeša je podvrgnuta reakciji pod mikrotalasima na 100°C u toku 40 min (snaga struje: 150 W). Potpuno pretvaranje intermedijera G je potvrđeno sa TLC praćenjem (Heptan:EtOAc). Sirova smeša je premeštena u levak za odvajanje dodavanjem EtOAc (70 mL). Organska faza je isprana sa vodom (3 x 30 mL) i zasićenim rastvorom NaCl (1 x 30 mL), osušena preko anhid. Na2SO4i proceđena kroz sloj Celite<®>sa filter pločom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući sirovu smešu, koja je prečišćena automatskom fleš hromatografijom dajući odgovarajući intermedijer H1-H4 ili jedinjenje iz Primera 39.
[0163] Sledeća jedinjenja su dobijena pomoću gore opisanog opšteg sintetskog postupka C Primera 39 i intermedijera H1-H4:
Primer 39: 6-hloro-2-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-N-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Intermedijer G2: 394 mg; RBpin: 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 250.4 mg. Prečišćavanje sirove smeše je dalo smešu dva jedinjenja: očekivani proizvod unakrsnog kuplovanja (6-hloro-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-N-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin) i naslovno jedinjenje, koji proizilaze iz izomerizacije prethodnog jedinjenja. Automatska fleš hromatografija (EtOAc/DCM/MeOH, naslovno jedinjenje eluirano sa 40:40:20 %v/v) vodi do izolacije naslovnog jedinjenja kao glavnog proizvoda, kontaminiranog sa unaksno kuplovanim sporednim proizvodom (7.7%); masa: 0.417 g; Prinos: 50%; Čistoća: 90.1% (UPLC-B); žuta čvrsta supstanca;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 6.16 (t, 1H), 6.03-5.93 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.88 (t, 2H), 4.16 (t, 4H), 4.15 (t, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.34 (dd, 4H), 2.86-2.71 (m, 1H), 2.31 (dt, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 454.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C19H25ClN6O3S: 453.0.
Intermedijer H1: 6-hloro-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Intermedijer G1: 311 mg; RBpin: 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 250.4 mg. Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 97:3 %v/v) obezbedio je intermedijer H1 kao žutu čvrstu supstanca; masa: 0.126 g; Prinos: 30%; Čistoća: 89.1% (UPLC-B);<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.90 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.04-7.36 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.04 (d, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.47 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 372.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H18ClN5S: 371.1.
Intermedijer H2: terc-butil4-(6-hloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-36-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat.
Intermedijer G1: 311 mg; RBpin: Pinakol estar N-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-boronske kiseline, 174 mg. Automatska fleš hromatografija (Heptan:EtOAc, proizvod eluiran sa 78 : 22%v/v) obezbedio je Intermedijer H2 kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.185 g; Prinos: 79%; Čistoća: 97.8% (UPLC-B);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 9.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.21 (t, NH), 5.03 (d, 2H), 4.21 (dd, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.82 (bt, 2H), 1.50 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 458.1 Da [M+H]+, izračunato za C22H24ClN5O2S: 457.1.
Intermedijer H3: terc-butil4-(6-hloro-4-((2-(N-fenilsulfamoil)etil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat.
4
Intermedijer G3: 448 mg; RBpin: pinakol estar N-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-boronske kiseline, 174 mg. Automatska fleš hromatografija (Heptan:EtOAc, proizvod eluiran sa 65:35 %v/v) obezbedio je Intermedijer H3 kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.465 g; Prinos: 83%; Čistoća: 97.3% (UPLC-B);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.87 (s, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.33-7.12 (m, 5H), 6.82 (t, NH), 4.14 (bt, 4H), 3.61 (bt, 4H), 2.70 (bt, 2H), 1.50 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 545.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C25H29ClN6O4S: 544.2.
Intermedijer H4: terc-butil4-(6-hloro-4-((2-(N-metil-N-fenilsulfamoil)etil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat.
Intermedijer G4: 422 mg; RBpin: pinakol estar N-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-boronaske kiseline, 174 mg. Automatska fleš hromatografija (Heptan:EtOAc, proizvod eluiran sa 70:30 %v/v) obezbedila je Intermedijer H4 kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.442 g; Prinos: 79%; Čistoća: 99.9% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.93 (s, 1H), 7.657.64-7.09 (m, 6H), 4.17-4.09 (m, 4H), 3.63 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.81-2.67 (m, 2H), 1.51 (s, 9H);LR-MS (ESI+): m/z= 559.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C26H31ClN6O4S: 558.2.
Korak 10: Sinteza primera 40-41:
[0164] Sledeća jedinjenja su dobijena pomoću gore opisanog postupka skidanja Boc-zaštite za primere 1-38:
Primer 40: 6-hloro-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Intermedijer H2: (233 mg, 0.5 mmol, 1 ekviv); MeOH (5 mL, 0.1M); konc. HCI (0.15 mL, 1.5 mmol, 3 ekviv), t: 17 h. Prečišćavanje reakcije je dalo naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 186 mg; Prinos: 99%; Čistoća: 94.9% (UPLC-B), tt: 248 °C (raspadanje);<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.90 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.99 (d, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H); LR-MS (ESI+): m/z= 359.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C17H16ClN5S: 358.0.
Primer 41: 2-((6-hloro-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletan-1-sulfonamid.
Intermedijer H3: (279.7 mg, 0.5 mmol, 1 ekviv); MeOH (5 mL, 0.1M); konc. HCI (0.15 mL, 1.5 mmol, 3 ekviv), t: 17 h. Prečišćavanje reakcije je dalo naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 239 mg; Prinos: 98%; Čistoća: 91.0% (UPLC-A), tt: 243.0-247.3 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 9.21 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 5H), 7.13-7.06 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.11 (dd, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H); LRMS (ESI+): m/z= 445.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H21ClN6O2S: 444.1.
Korak 11: Sinteza primera 42-45:
Opšti postupak redukcije:
[0165]
[0166] U balonu sa okruglim dnom od 250 ml osušenom u sušnici, rastvoreno je odgovarajuće jedinjenje (Primer 39 ili Intermedijer H1-H4) (0.5 mmol, 1 ekviv) u smeši rastvarača [EtOAc (46 mL) i MeOH (23 mL, HPLC kvalitet)] u atmosferi Ar. Pd(OH)220%w/w na ugljeniku (70.8 mg, 0.1 mmol, 0.1 ekviv) je dodat i tri ciklusa H2/vakuum su odrađeni u cilju prečišćavanja zaostalih gasova iz rastvarača. Reakciona smeša je mešana na 22°C u atmosferi H2. Reakcija je praćena sa TLC (EtOAc:MeOH) do postizanja potpunog pretvaranja. Sirova reakciona smeša je proceđena kroz sloj Celite<®>na filter ploči i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen d automatskom fleš hromatografijom dajući odgovarajuća jedinjenja (Primeri 42-45).
[0167] Sledeća jedinjenja su dobijena pomoću gore opisanog opšteg postupka redukcije za primer 42-45:
Primer 42: 6-hloro-2-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Intermedijer H1: 208 mg. Automatozovana reverzna fleš hromatografija (Voda:MeOH, proizvod eluiran sa 20:80 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.132 g; Prinos: 65%; Čistoća: 91.5% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 9.00 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.02 (t, NH), 5.04 (d, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 374.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H20ClN5S: 373.1.
Primer 43: 6-hloro-2-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Primer 39: 252 mg. Automatozovana reverzna fleš hromatografija (Voda:MeOH, proizvod eluiran sa 60:40 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.414 g; Prinos: 55%; Čistoća: 60.4% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.91 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.13 (t, 4H), 3.77 (t, 2H), 3.32 (dd, 4H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.18-1.96 (m, 6H), 2.43 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 455.0 Da [M+H]<+>, izračunato za C19H27ClN6O3S: 454.1.
Primer 44: 6-hloro-2-(piperidin-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Intermedijer H2: 189 mg. Automatska fleš hromatografija (Heptan:EtOAc, eluiranje sa 89:11 %v/v) obezbedilla je terc-butil 4-(6-hloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperidin-1-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu; masa: 205 mg; Prinos: 74%; Čistoća: 82.9% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 9.00 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.19 (t, 1H), 5.04 (d, 2H), 4.22 (dd, 2H), 3.66 (t, 1H), 3.05-2.76 (m, 3H), 2.10-1.84 (m, 3H), 1.48 (s, 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 460.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C22H28ClN5O2S: 459.1. Ovo jedinjenje (205 mg, 0.37 mmol) je podvrgnuto gore opisanom postupku skidanja Boc-zaštite kao što je opisano za primere 1-38 dajući naslovno jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu; masa: 92 mg; Prinos: 69%; Čistoća: 100% (UPLC-A);<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.92 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.12 (d, 2H), 3.59-3.40 (m, 4H), 3.31-3.09 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H); LR-MS (ESI+): m/z= 360.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C17H18ClN5S: 359.1
Primer 45: 2-((6-hloro-2-(piperidin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletan-1-sulfonamid.
Intermedijer H4: 280 mg. Automatska fleš hromatografija (Heptan:EtOAc, proizvod eluiran sa 10:90 %v/v) obezbedio je terc-butil 4-(6-hloro-4-((2-(N-metil-N-fenilsulfamoil)etil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperidin-1-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu; masa: 238 mg; Prinos: 85%; Čistoća: 99.0% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 4.27-4.04 (m, 4H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.96-2.65 (m, 4H), 2.00-1.63 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); Ovo jedinjenje (238 mg, 0.43 mmol) je podvrgnuto gore opisanom postupku skidanja Boc-zaštite za primere 1-38 dajući naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 152 mg; Prinos: 75%; Čistoća: 97.7% (UPLC-A);<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 9.14 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.57-7.17 (m, 5H), 4.37-4.16 (m, 2H), 3.76-3.58 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.54-2.10 (m, 4H); LR-MS (ESI+): m/z= 461.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H25ClN6O2S: 460.1.
Korak 12: Sinteza primera 46-61
Opšti sintetski postupak D
[0168] Opšti postupak dehalogenacije opisan u prikazanom pronalasku je prilagođeni postupak iz onog ekstrahovanog iz protokola opisanog u sledećim web sajtovima -PEPPSI<™>CATALYST: Website: www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/ docs/Aldrich/Bulletin/al_peppsi_activation_guide.pdf (downloaded on 2018/07/20) -PEPPSI<™>activation guide: Website: https://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigmaaldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_peppsi_activation_guide.pdf
[0169] Schlenk osušen u sušnici je snabdeven mešalicom, PEPPSI<™>-IPr (7 mg, 2 mol%) i LiCI (69 mg, 1.6 mmol, 3.2 ekviv) u atmosferi Ar i zaptiven pregradom. DME (0.8 mL, sveže osušen preko 4Å molekulskih sita je aktiviran u Schlenk -u sušenom u sušnici zagrevanjem na 650 °C pod vakuumom (<1 mmHg) neposredno pre upotrebe) je dodat i suspenzija je mešana dok PEPPSI-IPr nije rastvoren. Posle ovog vremena, dodato je organsko halogenidno jedinjenje (RX, 0.5 mmol, 1 ekviv) i smeša je mešana do potpunog rastvora RX. U nekim slučajevima, dodavanje dodatnog DME 0.2-0.4 mL je bilo neophodno da se rastvori RX. Kada je postignut homogeni rastvor, organometalno jedinjenje (R<3>MX, 0.8 mmol, 1.6 ekviv) je dodato u kapima pomoću šprica u atmosferi Ar. Reakcija je pretvorena u narandžasto-braon boju ukazujući na efikasnu aktivaciju katalizatora. Pregrada je zamenjena sa sigurnosnim ventilom sa navojnim poklopcem u atmosferi Ar i mešana je na 70°C u toku 18 h. Reakcija je dozvoljeno da se ohladi na 22 °C i dodato je 10 mL zasićenog rastvora NH4Cl. Reakcija je mešana na temperaturi u toku 5 min da se neutrališu neizreagovane organometalne vrste (R<3>MX). Smeša je premeštena u levak za odvajanje sa 80 mL EtOAc i 20 mL zasićenog rastvora NH4Cl. Faze su odvojene i organska faza je isprana sa vodom (2 x 20 mL) i zasićenim rastvorom NaCl (1 x 20 mL). Organska faza je osušena preko anhid. Na2SO4i proceđena kroz sloj Celite<®>. Isparljive susptance su uklonjene pod sniženim pritiskom dajući žuto ulje, koje je prečišćeno automatizovanom fleš kolonom (EtOAc:MeOH) dajući odgovarajući proizvod (Primeri 46-61).
[0170] Dobijena su sledeća jedinjenja pomoću gore opisanog Opšteg sintetskog postupka D iz primera 46-61:
Primer 46: 6-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RX: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin (Primer 3), 187 mg; R<3>MX: metilmagnezijum bromid (3M u Et2O), 0.27 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 93:7%v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.104 g; Prinos: 56%; Čistoća: 96.7% (UPLC-A), žuta čvrsta supstanca; tt: 214.0-217.0 °C ;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.36 (t, NH), 4.94 (d, 2H), 3.97 (t, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 355.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H22N6S: 354.1.
Primer 47: N-(furan-2-ilmetil)-6-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RX: 6-hloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin (Primer 4), 179 mg; R<3>MX: metilmagnezijum bromid (3M in Et2O), 0.27 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 95:5%v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.080 g; Prinos: 45%; Čistoća: 92.5% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.011 (s, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.97 (t, NH), 4.77 (d, 2H), 3.95 (t, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.50 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 339.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C16H22N6O: 338.1.
Primer 48: 6-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RX: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin (Primer 6), 194 mg; R<3>MX: metilmagnezijum bromid (3M in Et2O), 0.27 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 97:3 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.161 g; Prinos: 82%; Čistoća: 97.2% (UPLC-A), žuta čvrsta supstanca; tt: 171.1-176.6 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.92 (dd, NH), 3.95 (t, 4H), 3.86 (dd, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (t, 4H), 2.35 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 369.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C19H24N6S: 368.1.
Primer 49: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-propil-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RX: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin (Primer 3), 187 mg; R<3>MX: n-Propilcink bromid (0.5M in THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 95:5 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.185 g; Prinos: 97%; Čistoća: 95.1% (UPLC-A); tt: 54.4-62.3 °C;<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.17 (t, NH), 4.95 (d, 2H), 3.99 (t, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.54 (t, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.79-1.66 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 383.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H26N6S: 382.2.
Primer 50: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-propil-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RX: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin (Primer 6), 194 mg; R<3>MX: n-Propilmagnezijum hlorid (2Min Et2O), 0.4 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 90:10 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žuto ulje; masa: 0.023 g; Prinos: 12%; Čistoća: 95.4% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.78 (t, NH), 3.96 (t, 4H), 3.87 (dd, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.51 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.79-1.71 (m, 2H), 0.95 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 397.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H28N6S: 396.2.
Primer 51: N-(furan-2-ilmetil)-6-izopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RX: 6-hloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin (Primer 4), 179 mg; R<3>MX: i-Propilcink hlorid (1M u MeTHF), 0.8 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 97:3 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.030 g; Prinos: 13%; Čistoća: 95.4% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.85 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.33 (dd, 1H), 5.83 (t, NH), 4.79 (d, 2H), 3.96 (t, 4H), 3.09 (sept, 1H), 2.51 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (d, 6H); LRMS (ESI+): m/z= 367.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H26N6O: 366.2.
Primer 52: 6-izopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RX: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin (Primer 3), 187 mg; R<3>MX: i-Propilcink bromid (0.5M u THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa EtOAc 100%v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.177 g; Prinos: 93%; Čistoća: 96.4% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.47 (t, NH), 4.95 (d, 2H), 3.98 (t, 4H), 3.05 (sept, 1H), 2.50 (t, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (d, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 383.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C20H26N6S: 382.2.
Primer 53: 6-izopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RX: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin (Primer 6), 194 mg; R<3>MX: i-Propilcink bromid (0.5M u THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa EtOAc 100%v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žuto ulje; masa: 0.164 g; Prinos: 79%; Čistoća: 95.0% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.36 (t, NH), 3.97 (t, 4H), 3.85 (dd, 2H), 3.06 (sept, 1H), 2.53 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (d, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 397.1 Da [M+H]+, izračunato za C21H28N6S: 396.2.
Primer 54: 2-((6-izopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletan-1-sulfonamid.
RX: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-feniletan-1-sulfonamid (Primer 16), 231 mg; R<3>MX: i-Propilcink bromid (0.5M u THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 95:5%v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žuto ulje; masa: 0.131 g; Prinos: 68%; Čistoća: 95.7% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.79 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.21-7.07 (m, 5H), 6.74 (t, NH), 4.03 (dd, 2H), 3.84 (t, 4H), 3.54 (t, 2H), 3.05 (sept, 1H), 2.49 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.27 (d, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 470.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C23H31N7O2S: 469.2.
Primer 55: 2-((6-izopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletan-1-sulfonamid.
1
RX: 2-((6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metil-N-feniletan-1-sulfonamid (Primer 17), 238 mg; R<3>MX: i-Propilcink bromid (0.5M u THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 95:5%v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žuto ulje; masa: 0.0616 g; Prinos: 57%; Čistoća: 95.8% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.27 (t, NH), 4.09 (dd, 2H), 3.90 (t, 4H), 3.39 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.10 (sept, 1H), 2.50 (t, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (d, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 484.3 Da [M+H]<+>, izračunato za C24H33N7O2S: 483.2.
Primer 56: 6-(terc-butil)-N-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RX: 6-hloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin (Primer 4), 179 mg; R<3>MX: terc-Butilcink bromid (0.5M u THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa EtOAc 100 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žuto ulje; masa: 0.036 g; Prinos: 16%; Čistoća: 85.5% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.14 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 5.79 (t, NH), 4.76 (d, 2H), 3.96 (t, 4H), 2.50 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.61 (s 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 381.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H28N6O: 380.2.
Primer 57: 6-(terc-butil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RX: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin (Primer 3), 187 mg; R<3>MX: terc-Butilcink bromid (0.5M u THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa EtOAc 100 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao braon ulje; masa: 0.006 g; Prinos: 2%; Čistoća: 74% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.14 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.82 (t, NH), 4.95 (d, 2H), 4.00 (t, 4H), 2.54 (t, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.61 (s 9H); LR-MS (ESI+): m/z= 397.3 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H28N6S: 396.2.
Primer 58: N-(furan-2-ilmetil)-6-izobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
2
RX: 6-hloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin (Primer 4), 179 mg; R<3>MX: i-Butilcink bromid (0.5M u THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (EtOAc:Me-OH, proizvod eluiran sa 94:6 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao braon ulje; masa: 0.089 g; Prinos: 35%; Čistoća: 90.7% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.77 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.88 (t, NH), 4.70 (d, 2H), 3.89 (t, 4H), 2.58 (d, 2H), 2.45 (t, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 0.83 (d, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 381.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H28N6O: 380.2.
Primer 59: 6-izobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
RX: 6-hloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin (Primer 3), 187 mg; R<3>MX: i-Butilcink bromida (0.5M u THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 95:05 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žuto ulje; masa: 0.0198 g; Prinos: 9%; Čistoća: 88.1% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.85 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 5.84 (t, NH), 4.97 (d, 2H), 3.98 (t, 4H), 2.65 (d, 2H), 2.50 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 1H), 0.91 (d, 6H); LRMS (ESI+): m/z= 397.3 Da [M+H]<+>, izračunato za C21H28N6S: 396.2.
Primer 60: 6-metil-2-(piperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Jedinjenje je dobijeno reakcijom 6-hloro-2-(piperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Primer 24) (0.414 g, 1 mmol, 1 ekviv) sa di-terc-butildikarbonatom (241 mg, 1.1 mmol, 1.1 ekviv) u terc-butanolu (0.7 mL, 0.7M) na 50°C u toku 16 h. Posle ovog vremena, smeša je razblažena u 50 mL dihlorometana i organska faza je isprana sa vrelom vodom (6 x 20 mL). Organska faza je osušena preko anhid. Na2SO4i isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da dovedu do tercbutil4-(6-hloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilata kao žute čvrste supstance; masa: 0.404 g; Prinos: 78%; Čistoća: 89% (UPLCA). Tako dobijeni proizvod je koriščen bez daljeg prečišćavanja kao RX reagens u opštem sintetskom postupku D; RX: terc-butil 4-(6-hloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat, 231 mg; R<3>MX: metilmagnezijum bromid (3M u Et2O), 0.27 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; prečišćavanje reakcije je obezbedilo terc-buti l4-(6-metil-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat visoke čistoće 87% (UPLC-A). Tako dobijeni zajednički proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja u gore opisanoj reakciji postupka skidanja Boc-zaštite za primere 1-38 dajući naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.148 g; Prinos: 82.0%; Čistoća: 88.2% (UPLC-A);<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.62 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.0 (t, 4H), 3.01 (t, 4H), 2.57 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 341.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C17H20N6S: 340.2.
Primer 61: 2-(piperazin-1-il)-6-propil-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin
Jedinjenje je dobijeno reakcijom 6-hloro-2-(piperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Primer 24) (0.414 g, 1 mmol, 1 ekviv) di-terc-butildikarbonata (241 mg, 1.1 mmol, 1.1 ekviv) u terc-butanolu (0.7 mL, 0.7M) na 50 °C u toku 16 h. Posle ovog vremena, smeša je razblažena u 50 mL dihlorometana i organska faza je isprana sa vrelom vodom (6 x 20 mL). Organska faza je osušena preko anhid. Na2SO4i isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom dajući terc-butil4-(6-hloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.329 g; Prinos: 65%; Čistoća: 91% (UPLC-A). Tako dobijeni proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja kao RX reagens u opštem sintetskom postupku D; RX: terc-butil 4-(6-hloro-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat, 232 mg; R<3>MX: n-Propilzink bromid (0.5M u THF), 1.6 mL, 0.8 mmol, 1.6 ekviv; Automatska fleš hromatografija (eluiranje proizvoda EtOAc sa 100%v/v) terc-butil 4-(6-propil-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat je dobijen kao žuta čvrsta supstanca; masa: 0.087 g; Prinos: 36%; Čistoća: 96.3% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.13 (t, NH), 4.96 (d, 2H), 3.93 (t, 4H), 3.52 (t, 4H), 2.76 (t, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 0.93 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 469.3 Da [M+H]<+>, izračunato za C24H32N6O2S: 468.2.
Terc-butil4-(6-propil-4-((tiofen-2-ilmetil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilat (87 mg, 0.18 mmol) je podvrgnut gore opisanoj reakciji postupka skidanja Boc-zaštite za primere 1-38 dajući naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.068 g; Prinos: 95.0%; Čistoća: 91.5% (UPLC-A); tt: 70.1-81.6 °C;<1>H-NMR (MeOD), δ(ppm): 8.64 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.92 (d, 2H), 3.92 (t, 4H), 2.89 (t, 4H), 2.78 (t, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 0.98 (t, 3H);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.10 (t, NH), 4.95 (d, 2H), 3.98 (t, 4H), 3.01 (t, 4H), 2.76 (t, 2H), 2.50 (t, NH), 1.80-1.68 (m, 2H), 0.93 (t, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 369.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C19H24N6S: 368.2.
Korak 13: Sinteza primera 62-67:
Opšti postupak dehalogenacije:
[0171] Opšti postupak dehalogenacije opisan u prikazanom pronalasku je prilagođeni postupak objavljen kod Jang et al., Tet. Lett.2006, 47, 8917-8920.
[0172] U balonu sa okruglim dnom od 250 ml osušeni u sušnici, odgovarajuće jedinjenje (Primer 3, 4, 6, 18, 42 ili 43) (0.5 mmol, 1 ekviv) je rastvoren u smeši rastvarača [EtOAc (46 mL) i MeOH (23 mL, HPLC kvalitet)] u atmosferi Ar. Pd/C 10 %mas/mas (26 mg, 0.025 mmol, 0.05 ekviv) je dodat i tri ciklusa H2/vakuum su izvedena u cilju prečišćavanja zaostalih gasova iz rastvarača. Reakciona smeša je mešana na 22 °C u atmosferi H2. Napredovenje reakcije je praćeno pomoću TLC (EtOAc:MeOH 90:10 %v/v). Kada je postignuta puna konverzija (1-3 dana) reakcija je proceđena kroz sloj Celite<®>na filter
4
ploči i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom dajući žuto ulje, koje je prečišćeno automatskom fleš hromatografijom (EtOAc:MeOH) dajući primere (62-67).
[0173] Sledeća jedinjenja su dobijena pomoću gore opisanog opšteg postupka dehalogenacije iz primera 62-67:
Primer 62: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Primer 3 (187 mg, 0.5 mmol, 1 ekviv). Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 90:10%v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 113 mg; Prinos: 60%; Čistoća: 90.2% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.86 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.18 (t, NH), 4.94 (d, 2H), 4.0 (t, 4H), 2.54 (t, 3H), 2.37 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 341.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C17H20N6S: 340.2.
Primer 63: N-(furan-2-ilmetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Primer 4 (179 mg, 0.5 mmol, 1 ekviv). Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH, proizvod eluiran sa 90:10 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 129 mg; Prinos: 67%; Čistoća: 83.9% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.86 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.34 (dt, 2H), 6.03 (t, NH), 4.78 (d, 2H), 3.99 (t, 4H), 2.53 (t, 4H), 2.38 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 325.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C17H20N6O: 324.1.
Primer 64: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Primer 6 (194 mg, 0.5 mmol, 1 ekviv). Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH , proizvod eluiran sa 90:10 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 111.2 mg; Prinos: 62%; Čistoća: 98.8% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.86 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.75 (t, NH), 3.98 (t, 4H), 3.88 (q, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.52 (t, 4H), 2.37 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 355.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H22N6S: 354.2.
Primer 65: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Primer 18 (228 mg, 0.5 mmol, 1 ekviv). Automatska fleš hromatografija (EtOAc:MeOH , proizvod eluiran sa 80:20 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 160 mg; Prinos: 72%; Čistoća: 94.6% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 8.71 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 4.04 (dd, 2H), 3.98 (t, 4H), 3.73 (dd, 4H), 3.45 (dd, 2H), 3.27 (dd, 4H), 2.55 (t, 4H), 2.37 (s, 3H); LR-MS (ESI+): m/z= 422.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H27N7O3S: 421.2.
Primer 66: 2-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(tiofen-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Primer 42 (187 mg, 0.5 mmol, 1 ekviv). Automatska fleš hromatografija na reverznoj fazi (voda/MeOH, proizvod eluiran sa 70:30 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 124 mg; Prinos: 68%; Čistoća: 93.2% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 9.21 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.22 (t, NH), 5.05 (d, 2H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40-2.14 (m, 6H); LRMS (ESI+): m/z= 340.2 Da [M+H]<+>, izračunato za C18H20N5S: 339.5.
Primer 67: 2-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(2-(morfolinosulfonil)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amin.
Primer 43 (227 mg, 0.5 mmol, 1 ekviv). Automatska fleš hromatografija na reverznoj fazi (voda/MeOH, proizvod eluiran sa 70:30 %v/v) obezbedila je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; masa: 0.181 g; Prinos: 25%; Čistoća: 58% (UPLC-A);<1>H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 9.10 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.13 (t, 4H), 3.77 (t, 2H), 3.33 (dd, 4H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.14 (m, 6H); LR-MS (ESI+): m/z= 421.1 Da [M+H]<+>, izračunato za C19H28N6O3S: 420.1.
BIOLOŠKI TESTOVI
Test H4vezivanja
Materijali
[0174] JNJ7777120, imetit, tioperamid, histamin i hemijski reagensi kao što su Tris-HCI i EDTA su dobijeni kod Sigma-Aldrich, VUF10947 je sintetizovan u FAES FARMA postrojenju (Lamiako-Leioa, Spain), JNJ10191584 je nabavljen od Tocris Bioscience, mikroploče za različita testiranja (MSFBN6B50) su nabavljene kod Merck Millipore, sincilaciona tečnost (Microscint 20), humane H4membrane (ES-393-M400UA) i<3>H-histamin (NET 732) su nabavljeni od PerkinElmer-a.
Postupci
[0175] Afinitet za histaminski H4-receptor je određen pomoću testa vezivanja H4:
-Membrane iz CHO-K1 ćelija su transfektovane sa humanim H4receptorom i korišćene su mikroploče veličine sa 96-bunarčića.
-Za kompeticiona ispitivanja ćelijske membrane su homogenizovane u Tris-HCI 50 mM, EDTA 5 mM, pH 7.4 i dodate na mikroploče u koncentraciji približno 15 μg/bunarčiću. Suspenzije membrana su inkubirane sa testiranim jedinjenjima u toku 15 min na 25° C i reakcija vezivanja je inicirana dodavanjem specifičnog H4radioliganda [<3>H] histamina u krajnjoj koncentraciji od 5-8 nM (KD=11,1 nM; Bmax= 4,13 pmol/mg protein). Nespecifično vezivanje je definisano pomoću 10 μM neobeleženog histamina i ukupna inkubaciona zapremina je bila 275 μl po bunarčiću.
-Inkubacije su izvođene uz blago mešanje na 25° C u toku 60 min i završavane uz brzu vakuum filtraciju pomoću prethodno natopljenih filtara (0.5% polietilenimina). Posle deset brzih ispiranja sa hladnim puferom za ispiranje (50 mM Tris-HCI buffer) filter ploče su osušene na sobnoj temperaturi u toku 30 min.
-Na kraju, scintilaciona tečnost (Microscint 20) je dodata u celu mikroploču u clju merenja radioaktivnosti zaostale na filtrima pomoču specifičnog scintilacionog brojača (Top Count-NXT). Analiza kirve i vrednosti IC50su određene pomoču Grap Pad Prism programa (GraphPad Software, San Diego, USA).
-Testirana jedinjenja su inicijalno procenjena u jednoj koncentraciji (1 μM) i prema tome ukoliko je primećena značajna zamena (>40%) sprovedena je kriva koncentracija-odgovor. Svaka testirana koncentracija je merena u triplikatu.
-Kao referentna jedinjenja korišćena su JNJ7777120, JNJ10191584, imetit, tioperamid, i VUF-10497.
Test vezivanja H1
Materijali
[0176] Cetirizin i pirilamin su dobijeni od Sigma-Aldrich, Bilastine je sintetizovan u FAES FARMA postrojenju (Lamiako-Leioa, Spain), hemijski reagensi kao što su Na2HPO4, KH2PO4ili polivinilpirolidon kao i mirkoploče za različito testiranje (MSFBN6B50) su dobijene kod Merck Millipore, scintilaciona tečnost (Microscint 20), humane H1membrane (ES-390-M400UA) i<3>H-pirilamin (NET 594) su dobijeni od PerkinElmer.
Postupci
[0177] Afinitet za histaminski H1-receptor je određen pomoću testa H1vezivanja:
-Membrane iz CHO-K1 ćelija transfektovane sa humanim H1receptorom i mikropločama veličine 96-bunarčića su korišćene.
-Za kompeticiona ispitivanja ćelijske membrane su homogenizovane u 50 mM fosfatnog pufera (Na2HPO4i KH2PO4pomešani na pH 7.4 na 25 °C) i dodate na mikroploču u koncentraciji od približno 5 μg/bunarčiču. Suspenzije membrana su inkubirane sa testiranim jedinjenjima u toku 15 min na 25° C i reakcija vezivanja je inicirana dodavanjem specifičnog H1radioliganda [<3>H] pirilamina u krajnjoj koncentraciji od 0,75 nM (KD=1,9 nM; Bmax= 16,1 pmol/mg protein). Nespecifično vezivanje je definisano pomoću 10 μM neobeleženog pirilamina i ukupne inkubacione zapremina je bila 275 μl po bunarčiću.
-Inkubacije su izvedene uz blago mućkanje na 25° C u toku 60 min i završeno sa brzom vakuum filtracijom pomoću prethodno natopljenih filtera (5% polivinilpirolidon). Posle deset brzih ispiranja sa hladnim puferom za ispiranje (50 mM fosfatni pufer) filter ploče su osušene na sobnoj temperaturi u toku 30 min.
-Na kraju, scintilaciona tečnost (Microscint 20) je dodata na celu mikroploču u cilju merenja radioaktivnosti zaostale na filtrima pomoću specifičnog sincilacionog brojača (Top Count-NXT). Analiza krive i određivanje IC50vrednosti je određeno pomoću Grap Pad Prism programa (GraphPad Software, San Diego, USA).
-Testirana jedinjenja su inicijalno procenjena u jednoj koncentraciji (1 μM) i prema tome ukoliko je značajna zamena primećena (>40%) izvedena je kriva koncentracija odgovor. Svaka testirana koncentracija je merena u triplikatu.
-Kao referentna jedinjenja korišćeni su pirilamin, cetirizin i bilastin.
Tabela 1. Afinitet za histaminski H4i H1-receptor za jedinjenja prema pronalasku.
1
2
4
[0178] Na kraju, afinitet za histaminski H4 receptor jedinjenja u Primeru 3 je poređen sa odgovarajućim hinazolinskim 3Q i pirido[4,3-d]pirimidinskim izomerom 3P ispitivanjima vezivanja za H4receptor pomoću istog protokola kako je gore opisano. Ki, % inhibicije i IC50vrednosti su prikazane u tabeli 2.
Tabela 2. Afinitet za histaminski H4-receptor za komparativna jeidnjenja
[0179] Kako je gore prikazano, jedinjenja formule (I) prema pronalasku obezbeđuju poboljšani afinitet za humani histaminski H4-receptor u odnosu na jedinjenja koja odgovaraju hinazolinu i izomernim jedinjenjima.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule
    ili njegova so ili solvat, gde R<1>je izabran između vodonika, halogena, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-7cikloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila, OR<4>, SR<4>, NR<4>R<5>, COR<4>i CONR<4>R<5>, gde R<4>i R<5>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisanog C1-6alkila; X je izabran između -O-i -NR<6>-, gde R<6>je izabran između H i C1-6alkila; R<2>je izabran između: -C1-6alkila opciono supstituisanog sa: . C1-6alkilom, . opciono supstituisanim C3-7cikloalkilom, . opciono supstituisanim C6-10arilom, . opciono supstituisanim 5-do 10-članim heterociklilom, . opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom, i . OR<7>, gde R<7>je izabran između H i opciono supstituisanog C1-6alkila; . NR<8>R<9>, gde R<8>i R<9>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisanog C1-6alkila; . COR<10>, gde R<10>je izabran između opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; . CONR<11>R<12>, gde R<11>i R<12>su nezavisno izabrani između H, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; . SOR<13>, gde R<13>je izabran između opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; . SO2R<14>, gde R<14>je izabran između opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; . SO2NR<15>R<16>, gde R<15>i R<16>su nezavisno izabrani između H, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-7cikloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; i . SO(=NH)NHR<17>, gde R<17>je izabran između H, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-7cikloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; -opciono supstituisanog C3-7cikloalkila; -opciono supstituisanog C6-10arila; i -opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila; R<3>je izabran između: -opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i -NR<18>R<19>, gde R<18>je izabran između H i C1-6alkila, i R<19>je izabran između C1-6alkila opciono supstituisanog sa opciono supstituisanim 5-do 10-članim heterociklilom ili sa opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom; uz uslov da jedinjenje formule nije (4-fluoro-benzil)-(2-piperidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; [2-(3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piridin-4-ilmetil-amin; piridin-4-il-metil-[2-(8-tiazol-2-il-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amin; {2-[8-(morfolin-4sulfonil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piridin-4-ilmetil-amin; N<1>-(2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-fenilpropan-1,2-diamin; i 2-[(2,6-dimorfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin4-il)-metil-amino]-etanol.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde opciono supstituisane grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, opciono supstituisanog C1-6alkila, C1-6haloalkila, opciono supstituisanog C3-7cikloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rni -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, C1-6haloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila, i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; i gde pomenuti opciono supstituisani C1-6alkil, C6-10aril, (C6-10)aril(C1-6)alkil, 5-do 10-člani heterociklil, i 5-do 10-člane heteroarilne grupe mogu opet biti supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-7cikloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, 5- do 10-članog heteroarila, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rni -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, i 5-do 10-članog heteroarila.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, ili njegova so i solvat, gde R<1>je izabran između vodonika, halogena, opciono supstituisanog C1-6alkila, OR<4>, SR<4>, NR<4>R<5>, COR<4>i CONR<4>R<5>, gde R<4>i R<5>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisanog C1-6alkila.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde X je izabran između -O-i -NH-.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde R<2>je izabran između: -C1-3alkila opciono supstituisanog sa: . C3-7cikloalkilom opciono supstituisanim sa halogenom, C1-6alkilom, C6-10arilom ili (C6-10)aril(C1-6)alkilom, . C6-10arilom opciono supstituisanim sa halogenom, C1-6alkilom, C6-10arilom ili (C6-10)aril(C1-6)alkilom, . 5-do 10-članim heterociklilom opciono supstituisanim sa halogenom, C1-6alkilom, C6-10arilom ili (C6-10)aril(C1-6)alkilom, . 5-do 10-članim heteroarilom opciono supstituisanim sa halogenom, opciono supstituisanim C1-6alkilom, opciono supstituisanim C3-7cikloalkilom, opciono supstituisanim C6-10arilom, opciono supstituisanim (C6-10)aril(C1-6)alkilom, opciono supstituisanim 5-do 10-članim heterociklilom, opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rnili -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, i 5-do 10-članog heteroarila; i gde pomenuti opciono supstituisani C1-6alkil, C6-10aril, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-člani heterociklil, i 5-do 10-člani heteroaril mogu opet biti supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih između halogena, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-7cikloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, 5-do 10-članog heteroarila, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rni -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5- do 10-članog heterociklila, i 5-do 10-članog heteroarila; . COR<10>, gde R<10>je izabran između C1-6alkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom ili C6-10arilom; . CONR<11>R<12>, gde R<11>i R<12>su nezavisno izabrani između H i C1-6alkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom ili C6-10arilom; . SOR<13>, gde R<13>je izabran između C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, halogena, -N(Ra)(Rb), - ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila; . SO2R<14>, gde R<14>je izabran između C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, halogena, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6 1 haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila; . SO2NR<15>R<16>, gde R<15>i R<16>su nezavisno izabrani između H i C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, 5-do 10-članog heteroarila, halogena, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila; i . SO(=NH)NHR<17>, gde R<17>je izabran između H i C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, 5-do 10-članim heterociklilom, 5-do 10-članim heteroarilom, halogenom, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila i 5-do 10-članog heteroarila; -C3-7cikloalkila opciono supstituisanog sa halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, C3-7cikloalkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, 5-do 10-članim heterociklilom, 5- do 10-članim heteroarilom, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rnili -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, i 5-do 10-članog heteroarila; -C6-10arila opciono supstituisanog sa halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, C3-7cikloalkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, 5-do 10-članim heterociklilom, 5- do 10-članim heteroarilom, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rnili -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, i 5-do 10-članog heteroarila; i -(C6-10)aril(C1-3)alkila opciono supstituisanog sa halogenom, C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, C3-7cikloalkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, 5-do 10-članog heterociklila, 5-do 10-članog heteroarila, CN, NO2, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rnili -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, i 5-do 10-članog heteroarila.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde X-R<2>je grupa formule -NH-(CH2)n-SO2NR<15>R<16> gde: n je izabran između 1, 2 i 3; R<15>je izabran između H i C1-6alkila opciono supstituisanog sa halogenom, -N(Ra)(Rb), - ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh) ili -OC(O)Ri, gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhi Ri, su nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila i (C6-10)aril(C1-6)alkila; 2 R<16>je izabran između C1-6alkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila i 5-do 10-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, C6-10arilom, (C6-10)aril(C1-6)alkilom, 5-do 10-članog heteroarila, halogena, -N(Ra)(Rb), -ORc, ili - SRd, gde Ra, Rb, Rci Rdsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde X-R<2>je grupa formule -NH-(CH2)n-Z gde: n je izabran između 1, 2 i 3; Z je izabran između 5-ili 6-članog heterociklila i 5-ili 6-članog heteroarila opciono supstituisanog sa halogenom, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila, CN, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri, -C(NRj)NRkRl, -SORm, -SO2Rni -SO2NRoRp; gde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, Rn, Roi Rpsu nezavisno izabrani između vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, (C6-10)aril(C1-6)alkila, 5-do 10-članog heterociklila, i 5-do 10-članog heteroarila; i gde pomenuti opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani (C6-10)aril(C1-6)alkil, opciono supstituisani 5-do 10-člani heteroaril mogu opet biti supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih između C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, 5-do 10-članog heteroarila, halogena, -N(Ra)(Rb) i -ORc, gde Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani između vodonika, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, gde R<3>je izabran između: -opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila, gde 5-do 10-člani heterociklil nije morfolin ili tetrahidroizohinolin; i -NR<7>R<8>, gde R<7>je izabran između H i C1-6alkila, i R<8>je izabran između C1-6alkila opciono supstituisanog sa opciono supstituisanim 5-do 10-članim heterociklilom ili sa opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, gde R<3>je opciono supstituisani 5-do 10-člani heterociklil koji sadrži N.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, gde je jedinjenje formule izabrano između:
    �
    ili njegova so ili solvat.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kako je definisano prema bilo kom od zahteva 1 do 10 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  12. 12. Jedinjenja formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kako je definisano prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, za upotrebu kao lek.
  13. 13. Jedinjenje formule (I)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<1>je izabran između vodonika, halogena, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-7cikloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila, OR<4>, SR<4>, NR<4>R<5>, COR<4>i CONR<4>R<5>, gde R<4>i R<5>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisanog C1-6alkila; X je izabran između -O-i -NR<6>-, gde R<6>je izabran između H i C1-6alkila; R<2>je izabran između: -C1-6alkila opciono supstituisanog sa: . C1-6alkilom, . opciono supstituisanim C3-7cikloalkilom, . opciono supstituisanim C6-10arilom, . opciono supstituisanim 5-do 10-članim heterociklilom, . opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom, i . OR<7>, gde R<7>je izabran između H i opciono supstituisanog C1-6alkila; . NR<8>R<9>, gde R<8>i R<9>su nezavisno izabrani između H i opciono supstituisanog C1-6alkila; . COR<10>, gde R<10>je izabran između opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; . CONR<11>R<12>, gde R<11>i R<12>su nezavisno izabrani između H, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; . SOR<13>, gde R<13>je izabran između opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; . SO2R<14>, gde R<14>je izabran između opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; . SO2NR<15>R<16>, gde R<15>i R<16>su nezavisno izabrani između H, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-7cikloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; i . SO(=NH)NHR<17>, gde R<17>je izabran između H, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-7cikloalkila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila, opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i opciono supstituisanog 5-do 10-članog heteroarila; -opciono supstituisanog C3-7cikloalkila; -opciono supstituisanog C6-10arila; i -opciono supstituisanog (C6-10)aril(C1-6)alkila; R<3>je izabran između: -opciono supstituisanog 5-do 10-članog heterociklila i -NR<18>R<19>, gde R<18>je izabran između H i C1-6alkila, i R<19>je izabran između C1-6alkila opciono supstituisanog sa opciono supstituisanim 5-do 10-članim heterociklilom ili sa opciono supstituisanim 5-do 10-članim heteroarilom; uz uslov da jedinjenje formule (I) nije [2-(3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-piridin-4-ilmetil-amin; piridin-4-ilmetil-[2-(8-tiazol-2-il-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amin; {2-[8-(morfolin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-piridin-4-ilmetil-amin; i N<1>-(2-morfolin-4-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-fenilpropan-1,2-diamin; za upotrebu u prevenciji ili lečenju stanja posredovanog H4 receptorom izabranog između inflamatornih poremećaja, uključujući inflamatorne kožne bolesti, inflamatorne bolesti gastrointestinalnog trakta i inflamatorne bolesti oka; alergijske poremećaje; dermatološke poremećaje; autoimune bolesti; pruritične bolesti, limpatične bolesti, poremećaje imunodeficijencije, respiratorne bolesti, srčane bolesti, bubrežne bolesti, bolne poremećaje, stanja prekomerno aktivne bešike, vestibularne poremećaje, bolesti zglobova i makularne degenerativne poremećaje.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 13, gde je stanje izabrano između alergije, astme, suvog oka, konjuktivitisa, uveitisa, alergijskog rinitisa, rinokonjuktivitisa, hronične opstrukcije disajnih puteva (COPD), atopijskog dermatitisa, psorijaze, svraba kože, uremijskog svraba, urtikarije, reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, kolitisa, Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, ishemije miokarda, dijabetičke nefropatije, zapaljenskog bola, neuropatskog bola, vrtoglavice, tinitusa, ateroskleroze, multiple skleroze, mastocitoze i inflamatornog ili sistemskog eritemskog lupusa.
  15. 15. Jedinjenja za upotrebu prema bilo kom od zahteva 13 ili 14, gde je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule kako je definisano prema bilo kom od zahteva 1 do 10. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20220940A 2018-07-25 2019-07-24 Piridopirimidini kao inhibitori histaminskog h4-receptora RS63661B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18382559 2018-07-25
EP19742760.2A EP3827005B1 (en) 2018-07-25 2019-07-24 Pyridopyrimidines as histamine h4-receptor inhibitors
PCT/EP2019/069905 WO2020020939A1 (en) 2018-07-25 2019-07-24 Pyridopyrimidines as histamine h4-receptor inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63661B1 true RS63661B1 (sr) 2022-11-30

Family

ID=63207688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220940A RS63661B1 (sr) 2018-07-25 2019-07-24 Piridopirimidini kao inhibitori histaminskog h4-receptora

Country Status (29)

Country Link
US (1) US12492199B2 (sr)
EP (1) EP3827005B1 (sr)
JP (1) JP7093462B2 (sr)
KR (1) KR102603203B1 (sr)
CN (1) CN112739699B (sr)
AU (1) AU2019310889B2 (sr)
BR (1) BR112021001270A2 (sr)
CA (1) CA3107556C (sr)
CL (1) CL2021000184A1 (sr)
CO (1) CO2021001925A2 (sr)
DK (1) DK3827005T3 (sr)
EA (1) EA202190339A1 (sr)
EC (1) ECSP21010874A (sr)
ES (1) ES2929227T3 (sr)
HR (1) HRP20221250T1 (sr)
HU (1) HUE059824T2 (sr)
LT (1) LT3827005T (sr)
MA (1) MA53372B1 (sr)
MX (1) MX2021000966A (sr)
MY (1) MY206632A (sr)
PE (1) PE20211638A1 (sr)
PH (1) PH12021550143A1 (sr)
PL (1) PL3827005T3 (sr)
PT (1) PT3827005T (sr)
RS (1) RS63661B1 (sr)
SA (1) SA521421098B1 (sr)
SG (1) SG11202100575QA (sr)
WO (1) WO2020020939A1 (sr)
ZA (1) ZA202101092B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7797204B2 (ja) 2019-05-31 2026-01-13 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ Ｐ２ｘ３阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
JP2023084709A (ja) * 2020-04-28 2023-06-20 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 ヒスタミンｈ４受容体調節作用を有する新規二環化合物
WO2026062171A1 (en) 2024-09-20 2026-03-26 Faes Farma, S.A. Pyridopyrimidine derivative as histamine receptor inhibitor

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2577275A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
JP2008280341A (ja) 2007-04-12 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd ヒドラジド化合物およびその防除用途
EP2077263A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-08 Vereniging voor christelijk hoger onderwijs, wetenschappelijk onderzoek en patiëntenzorg Quinazolines and related heterocyclic compounds and their therapeutic use
BRPI0919488A2 (pt) * 2008-09-30 2015-12-01 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, método para tratar câncer em um animal de sangue quente, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
TW201035078A (en) 2009-03-20 2010-10-01 Incyte Corp Substituted heterocyclic compounds
EP2270002A1 (en) 2009-06-18 2011-01-05 Vereniging voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek en Patiëntenzorg Quinazoline derivatives as histamine H4-receptor inhibitors for use in the treatment of inflammatory disorders
US20110319409A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Cox Christopher D 7-aza-quinazoline pde10 inhibitors
WO2013060881A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Pyridopyrimidines and their therapeutic use
KR102215272B1 (ko) 2012-09-28 2021-02-15 이그니타, 인코포레이티드 비정형 단백질 키나제 c의 아자퀴나졸린 억제제
EP3040334A1 (en) 2014-12-29 2016-07-06 Faes Farma, S.A. New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
WO2018190778A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Thammasat University Inspection procedure of the authenticity of brand-named leather bag

Also Published As

Publication number Publication date
ZA202101092B (en) 2022-09-28
MY206632A (en) 2024-12-27
CN112739699A (zh) 2021-04-30
JP2021531304A (ja) 2021-11-18
WO2020020939A1 (en) 2020-01-30
CA3107556C (en) 2022-10-25
CO2021001925A2 (es) 2021-03-08
PH12021550143A1 (en) 2021-09-13
CL2021000184A1 (es) 2021-07-09
JP7093462B2 (ja) 2022-06-29
MA53372B1 (fr) 2022-10-31
ES2929227T3 (es) 2022-11-25
ECSP21010874A (es) 2021-03-31
SA521421098B1 (ar) 2024-02-08
EP3827005B1 (en) 2022-08-17
AU2019310889B2 (en) 2022-03-31
NZ773053A (en) 2023-10-27
CN112739699B (zh) 2023-11-28
SG11202100575QA (en) 2021-02-25
KR20210038909A (ko) 2021-04-08
HUE059824T2 (hu) 2023-01-28
CA3107556A1 (en) 2020-01-30
MX2021000966A (es) 2021-07-06
US20210300922A1 (en) 2021-09-30
MA53372A (fr) 2021-06-02
KR102603203B1 (ko) 2023-11-16
PT3827005T (pt) 2022-11-04
HRP20221250T1 (hr) 2022-12-09
LT3827005T (lt) 2022-11-10
EP3827005A1 (en) 2021-06-02
EA202190339A1 (ru) 2021-05-20
DK3827005T3 (da) 2022-09-19
BR112021001270A2 (pt) 2021-04-20
PL3827005T3 (pl) 2022-11-28
AU2019310889A1 (en) 2021-03-11
US12492199B2 (en) 2025-12-09
PE20211638A1 (es) 2021-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6617130B2 (ja) Ｂｔｋ阻害剤としての４−イミダゾピリダジン−１−イル−ベンズアミドおよび４−イミダゾトリアジン−１−イル−ベンズアミド
ES2902676T3 (es) Aminotriazolopiridinas como inhibidores de cinasa
EP2802577B1 (en) Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
CN113061132B (zh) 一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途
JP6517928B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なインドールカルボキシアミド
AU2012296411B2 (en) Amino quinazolines as kinase inhibitors
AU2018389145B2 (en) Exo-aza spiro inhibitors of menin-MLL interaction
JP2014522860A (ja) Ｂｔｋ阻害剤としての４−イミダゾピリダジン−１−イル−ベンズアミドおよび４−イミダゾトリアジン−１−イル−ベンズアミド
CN102666540A (zh) 用于治疗乙酰胆碱受体相关疾病的稠合吖嗪衍生物
KR20170075756A (ko) 카르바졸 유도체
TW201038554A (en) Nicotinamide derivatives, their preparation and their therapeutic application
WO2014059265A1 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
CN114401955A (zh) 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂
EP3827005B1 (en) Pyridopyrimidines as histamine h4-receptor inhibitors
EP3240783B1 (en) New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
CN116601153B (zh) 作为nav1.8抑制剂的含氮2,3-二氢喹唑啉酮化合物
HK40046541A (en) Pyridopyrimidines as histamine h4-receptor inhibitors
HK40046541B (en) Pyridopyrimidines as histamine h4-receptor inhibitors
EA044615B1 (ru) Пиридопиримидины в качестве ингибиторов н4-гистаминовых рецепторов
NZ773053B2 (en) Pyridopyrimidines as histamine h4-receptor inhibitors
WO2024261327A1 (en) 2-(heteroaryl-thio)-1-(heteroaryl)ethanone compounds and use thereof as hdac6 inhibitors
CN119019402A (zh) 作为lrrk2激酶抑制剂的多环化合物及其制备方法和用途
HK1240223B (en) New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
HK1240223A1 (en) New benzimidazole derivatives as antihistamine agents