RS63734B1

RS63734B1 - Oksadiazaspiro jedinjenja za lečenje zloupotrebe droga i zavisnosti

Info

Publication number: RS63734B1
Application number: RS20221052A
Authority: RS
Inventors: Marina Virgili-Bernado; Carmen Almansa-Rosales; Carlos Alegret-Molina
Original assignee: Esteve Pharmaceuticals Sa
Priority date: 2015-11-16
Filing date: 2016-11-15
Publication date: 2022-12-30
Also published as: SI3377500T1; HRP20221343T1; KR20180080327A; RU2018120748A3; HUE060275T2; KR20250069710A; CA3002286A1; US20210115062A1; MY193423A; DK3377500T3; LT3377500T; CN108349999A; TW201731854A; AU2016356488A1; UA123775C2; AR106697A1; MX384637B; US11649248B2; AU2016356488B2; EP3377500A1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova oksadiazaspiro jedinjenja koja imaju afinitet za sigma receptore, posebno sigma-1 (σ1) receptore, kao i na postupak za njihovo dobijanje, na kompozicije koje ih sadrže i na njihovu upotrebu kao lekova protiv zloupotreba droga i zavisnosti.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Potraga za novim terapeutskim agensima je u velikoj meri potpomognuta poslednjih godina boljim razumevanjem strukture proteina i drugih biomolekula povezanih sa ciljnim bolestima. Važna klasa ovih proteina su sigma (σ) receptori, receptori ćelijske površine centralnog nervnog sistema (CNS) koji mogu biti povezani sa disforičnim, halucinogenim i srčanim stimulativnim efektima opioida. Iz studija o biologiji i funkciji sigma receptora, predstavljeni su dokazi da ligandi sigma receptora mogu biti korisni u lečenju psihoza i poremećaja pokreta kao što su distonija i tardivna diskinezija, i motornih poremećaja povezanih sa Hantingtonovom horejom ili Touretteovim sindromom i Parkinsonovom bolešću ( Walker, J.M. i dr., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355 ). Prijavljeno je da poznati ligand sigma receptora rimkazol klinički pokazuje efekte u lečenju psihoze (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7).

[0003] Sigma receptor ima najmanje dva podtipa, mesto sigma-1 (σ1), i mesto sigma-2 (σ2).

[0004] Receptor σ1je receptor neopijatnog tipa eksprimiran u brojnim tkivima odraslih sisara (npr. centralni nervni sistem, jajnik, testis, placenta, nadbubrežna žlezda, slezina, jetra, bubrezi, gastrointestinalni trakt) kao i u razvoju embriona od svojih najranijih faza, i očigledno je uključen u veliki broj fizioloških funkcija. Opisan je njegov visok afinitet za različite farmaceutske proizvode, kao što su (+)SKF-10047, (+)-pentazocin, haloperidol i rimkazol, između ostalih, poznati ligandi sa analgetičkom, anksiolitičkom, antidepresivnom, antiamnezičkom, antipsihotičnom i neuroprotektivnom aktivnošću.

[0005] Receptor σ2je takođe eksprimiran u brojnim tkivima odraslih sisara (npr. nervni sistem, imuni sistem, endokrini sistem, jetra, bubrezi). Receptor σ2mogu biti komponente u novom putu apoptoze koji mogu igrati važnu ulogu u regulisanju proliferacije ćelije ili u razvoju ćelije. Čini se da se ovaj put sastoji od σ2receptora spojenih sa intracelularnim membranama, smeštenih u organelama koje čuvaju kalcijum, kao što su endoplazmatski retikulum i mitohondrije, koji takođe imaju sposobnost da oslobađaju kalcijum iz ovih organela. Kalcijumski signali se mogu koristiti u signalnom putu za normalne ćelije i/ili u indukciji apoptoze.

[0006] Endogeni sigma ligandi nisu poznati, iako se pretpostavlja da je progesteron jedan od njih. Mogući efekti leka posredovani sigma mestom obuhvataju modulaciju funkcije glutamatnog receptora, odgovor neurotransmitera, neuroprotekciju, ponašanje i kogniciju (Quirion, R. i dr. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). Većina studija implicira da su sigma vezujuća mesta (receptori) plazmalemski elementi kaskade transdukcije signala. Lekovi za koje se navodi da su selektivni sigma ligandi su ocenjeni kao antipsihotici (Hanner, M. i dr. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). Postojanje sigma receptora u CNS-u, imunološkom i endokrinom sistemu sugeriše verovatnoću da oni mogu poslužiti kao veza između ova tri sistema.

[0007] S obzirom na potencijalnu terapijsku primenu agonista ili antagonista sigma receptora, uložen je veliki napor da se pronađu selektivni ligandi. Prema tome, stanje tehnike otkriva različite ligande sigma receptora.

[0008] Na primer, međunarodna patentna prijava WO2007/098961 opisuje derivate 4,5,6,7 tetrahidrobenzo[b]tiofena koji imaju farmakološku aktivnost prema sigma receptoru.

[0009] Derivati spiro[benzopirana] ili spiro[benzofurana] su takođe otkriveni u EP1847542 kao i derivati pirazola (EP1634873) sa farmakološkom aktivnošću na sigma receptorima.

[0010] WO2009/071657 otkriva neka triciklična triazolna jedinjenja iako su strukturno različita od onih iz ovog pronalaska sa aktivnošću prema sigma receptorima.

[0011] Štaviše, receptor σ1je postao obećavajuća meta za razvoj novih terapija usmerenih na lečenje efekata raznih zloupotrebljenih lekova (Robson i dr., Curr Pharm Des.2012;18(7):902-19). Poznato je da je receptor σ1eksprimiran u regionima mozga koji su uključeni u procese zavisnosti, na primer, hipokampus, strijatalni nukelus, nukleus accumbens i amigdala (Alonso i dr., Neuroscience.2000;97(1):155-70). Takođe se eksprimira u organima kao što su srce (Ela i dr., J Pharmacol Exp Ther 1994; 269: 1300-9), jetra (Samovilova i Vinogradov, Eur J Pharmacol 1992; 225: 69-74.) ili gastrointestinalni sistem (Roman i dr., Gastroenterology 1989; 97:76-82.), organima uključenim u neke od neželjenih efekata i mnoge toksičnosti zloupotrebljenih supstanci. Droge kao što su kokain (Matsumoto i dr., Neuropharmacology 2001; 41: 878-86, 2007), metamfetamin (Nguyen i dr., Neuropharmacology 2005; 49: 638-45) ili fenciklidin (Morris i dr., Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 101-6.) direktno stupaju u interakciju sa receptorom σ1, koji je uključen u neke od efekata ovih supstanci. Međutim, receptor σ1takođe može da moduliše efekte drugih lekova, čak i ako oni nemaju afinitet za receptor σ1. Ovo je slučaj sa opijatima kao što su morfijum (Chen i dr., Drug Alcohol Depend 2011; 117: 164-9), etanol (Blasio i dr., Behav Brain Res 2015; 287:315-22) ili nikotin (Horan i dr., Eur J Pharmacol 2001; 426: R1-2).

[0012] Poznato je da je modulacija receptora σ1efikasna u blokiranju pojačavajućih efekata kokaina (Romieu i dr., Neuroreport 2000; 11: 2885-8), etanola (Maurice i dr., Pharmacol Biochem Behav 2003; 74: 869-76) ili nikotin (Horan i dr., Eur J Pharmacol 2001; 426: R1-2.) kod glodara, procenjeno u testu kondicioniranja mesta, a takođe može da umanji odgovor na samo-administriranje kod ponovne upotrebe kokaina (Martin-Fardon i dr., Neuropsychopharmacology. 2007 Sep;32(9):1967-73) ili etanola (Martin-Fardon i dr., Neuroreport. 2012 Oct 3;23(14):809-13). Takođe inhibira stimulativne efekte na lokomotornu aktivnost izazvane kokainom (McCracken i dr., Eur J Pharmacol 1999; 370(3):225-32) ili metamfetaminom (Okuyama i dr., Life Sci.1993;53(18):PL285-90).

[0013] Precizni mehanizmi pomoću kojih ligandi receptora σ1ispoljavaju uočene efekte nisu u potpunosti razjašnjeni. Poznato je da receptor σ1modulira neurotransmiterske sisteme, kao što su dopaminergički, serotoninergički i glutamatergični, kao i aktivnost jonskih kanala, signalnih puteva i ekspresije određenih gena, koji su svi procesi uključeni u zloupotrebu droga (Matsumoto, Expert Rev Clin Pharmacol.2009 Jul;2(4):351-8.).

[0014] Zavisnost od droga je jedan od najozbiljnijih zdravstvenih problema širom sveta koji utiče na društvo na više nivoa. Zloupotreba droga je odgovorna za značajne medicinske, ekonomske i socijalne zdravstvene troškove. Neefikasnost u nekim slučajevima trenutnih farmakoloških tretmana ili, čak, nedostatak tretmana, dodatno pogoršava problem. Sve zajedno podržavaju potrebu za dubljim razumevanjem neurobioloških efekata lekova zloupotrebe i mehanizama zavisnosti, kako bi se otkrili novi terapijski ciljevi za razvoj alternativnih tretmana.

[0015] Dodatno, još uvek postoji potreba da se pronađu jedinjenja koja imaju farmakološku aktivnost prema sigma receptoru, koja su istovremeno efikasna, selektivna i/ili koja imaju dobre osobine "primenljivosti leka", tj. dobra farmaceutska svojstva koja se odnose na primenu, distribuciju, metabolizam i izlučivanje.

[0016] Iznenađujuće, primećeno je da nova oksadiazaspiro jedinjenja sa opštom formulom (I) pokazuju afinitet za receptor σ1u rasponu od dobrog do odličnog. Ova jedinjenja su stoga posebno pogodna kao farmakološki aktivni agensi u lekovima za profilaksu i/ili lečenje poremećaja ili bolesti povezanih sa sigma receptorima, posebno protiv zloupotrebe lekova i zavisnosti.

[0017] WO2013/115294 se odnosi na derivate diazasprio uree.

[0018] Clark i dr. (Journal of Medicinal Chemistry 1983; 26(6):855-861) se odnosi na antihipertenzivne 9-supstituisane 1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-one. Otkrivena jedinjenja su isključena iz obima ovih patentnih zahteva putem odricanja odgovornosti.

[0019] Collina i dr. (Expert Opinion on Therapeutic Patents, Informa Healthcare 2013;

23(5):597-613) je članak koji razmatra patentnu literaturu o modulatorima sigma receptora.

[0020] Birajdar i dr. (Journal of Chemical i Pharmaceutical Research 2013; 5(11):583-589) se odnosi na sintezu i biološku evaluaciju derivata amino alkohola 2-metilbenzimidazola kao antituberkuloznih i antibakterijskih sredstava. Jedinjenje 4n iz ovog dokumenta je takođe odbačeno.

SUŠTINA PRONALASKA

[0021] Ovaj pronalazak otkriva nova jedinjenja sa velikim afinitetom prema sigma receptorima i koja imaju visoku rastvorljivost u fiziološkom medijumu koja se mogu koristiti za lečenje poremećaja ili bolesti povezanih sa sigma, posebno protiv zloupotrebe droga i zavisnosti.

[0022] Pošto ovaj pronalazak ima za cilj da obezbedi jedinjenje ili hemijski srodnu seriju jedinjenja koja deluju kao ligandi σ1receptora, je poželjna realizacija ako jedinjenje ima vezivanje izraženo kao Kikoje je poželjno < 1000 nM, poželjnije < 500 nM, još poželjnije < 100 nM.

[0023] Pronalazak je u glavnom aspektu usmeren na jedinjenje opšte Formule (I),

pri čemu R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', X, Y, m, n i p su kao što je definisano ispod u detaljnom opisu.

[0024] Dalji predmet pronalaska se odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja opšte Formule (I).

[0025] Još dalji predmet pronalaska odnosi se na upotrebu intermedijarnih jedinjenja za dobijanje jedinjenja opšte Formule (I).

[0026] Takođe je predmet pronalaska farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa Formulom (I).

[0027] Konačno, predmet pronalaska je jedinjenje pronalaska za upotrebu kao lek, a tačnije za lečenje bola i stanja povezanih sa bolom.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0028] Ovaj pronalazak otkriva nova jedinjenja sa afinitetom prema sigma receptorima i koja imaju visoku rastvorljivost u fiziološkom medijumu koja se mogu koristiti za lečenje poremećaja ili bolesti povezanih sa sigma receptorom.

[0029] Pošto ovaj pronalazak ima za cilj da obezbedi jedinjenje ili hemijski srodnu seriju jedinjenja koja deluju kao ligandi σ1receptora veoma je poželjna realizacija ako jedinjenje ima vezivanje izraženo kao Kikoje je poželjno < 1000 nM, poželjnije < 500 nM, još poželjnije < 100 nM.

[0030] Povoljno je da bi jedinjenja prema ovom pronalasku dodatno pokazala jednu ili više od sledećih funkcionalnosti: antagonizam σ1receptora. Međutim, mora se primetiti da su funkcionalnosti „antagonizam“ i „agonizam“ takođe podeljene po svom efektu na podfunkcionalnosti kao što su delimični agonizam ili inverzni agonizam. Shodno tome, funkcionalnost jedinjenja treba razmotriti u okviru relativno širokog opsega propusnosti.

[0031] Antagonist blokira ili prigušuje odgovore posredovane agonistima. Poznate podfunkcionalnosti su neutralni antagonisti ili inverzni agonisti.

[0032] Agonist povećava aktivnost receptora iznad njegovog bazalnog nivoa. Poznate podfunkcionalnosti su potpuni agonisti ili delimični agonisti.

[0033] Pronalazak je usmeren u glavnom aspektu na jedinjenje opšte Formule (I).

[0034] U određenom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja opšte Formule (I):

pri čemu

p je 0 ili 1 ili 2; poželjno p je 0 ili 1;

m je 1, 2 ili 3;

n je 0, 1 ili 2;

Y je -CH2- ili -C(O)-;

X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-;

pri čemu Rxje izabran između halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, i -OR8;

Rx'je izabran između vodonika, halogena ili supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila;

R8je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6 alkinila;

R1je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila i supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila;

pri čemu je pomenuti cikloalkil u R1ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11‴, NR11C(O)R11', -NR11S(O)2R11', -S(O)2NR11R11', -NR11C(O)NR11'R11", -SR11 , - S(O)R11, S(O)2R11, -CN, haloalkila, haloalkoksi, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11', - OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR11'R11"i C(CH3)2OR11;

dodatno, cikloalkil u R1, ako je supstituisan, takođe može biti supstituisan sa

ili =O;

pri čemu je alkil, alkenil ili alkinil u R1, ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između -OR11, halogena, -CN, haloalkila, haloalkoksi i -NR11R11‴; pri čemu R11, R11'i R11"su nezavisno izabrani između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila i nesupstituisanog C2-6alkinila;

i pri čemu R11‴je izabran između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog C2-6alkinila i -Boc;

R2je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila,

pri čemu je pomenuti cikloalkil, aril ili heterociklil u R2, ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, -R12, -OR12, -NO2, - NR12R12‴, NR12C(O)R12', -NR12S(O)2R12', -S(O)2NR12R12', - NR12C(O)NR12'R12", -SR12, -S(O)R12, S(O)2R12, -CN, haloalkila, haloalkoksi, - C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -NR12S(O)2NR12,R12"i C(CH3)2OR12;

dodatno, cikloalkil ili ne-aromatični heterociklil u R2, ako je supstituisan, takođe može biti supstituisan sa

ili =O;

pri čemu je alkil, alkenil ili alkinil u R2, ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između -OR12, halogena, -CN, haloalkila, haloalkoksi i -NR12R12‴; pri čemu R12, R12'i R12"su nezavisno izabrani između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila i nesupstituisanog C2-6alkinila;

i pri čemu R12‴je izabran između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog C2-6alkinila i -Boc;

R3i R3'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila;

alternativno, R3i R3', uzeti zajedno sa veznim C-atomom, mogu graditi supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil;

R4i R4'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-9alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkinila, -CHOR9i -C(O)OR9;

pri čemu R9je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-9alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkinila;

R5i R5'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, -CHOR7i -C(O)OR7;

pri čemu R7je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila;

alternativno, R5i R5'uzeti zajedno sa veznim C-atomom, mogu graditi supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani ne-aromatični heterociklil; R6i R6'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, -OR10, -CHOR10i -C(O)OR10;

pri čemu R10je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila;

opciono u obliku jednog od stereoizomera, poželjno enantiomera ili dijastereomera, racemata ili u obliku smeše najmanje dva stereoizomera, poželjno enantiomera i/ili dijastereomera, u bilo kom odnosu mešanja, ili njihova odgovarajuća so, ili njihov odgovarajući solvat; pod sledećim uslovom:

kada Y je -C(O)- i R2je supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, tada -[CR5R5']m-X-[CR6R6']n- nije ni - CH2CH2- niti -CH2CH(OH)-, i R3nije vodonik;

dalje su isključena sledeća jedinjenja:

[0035] U posebnom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja opšte formule (I):

1

pri čemu

p je 0 ili 1;

m je 1, 2 ili 3;

n je 0, 1 ili 2;

Y je -CH2- ili -C(O)-;

X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-;

R2je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila;

alternativno, R5i R5'uzeti zajedno sa veznim C-atomom, mogu graditi supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani ne-aromatični heterociklil;

R6i R6'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, -OR10, -CHOR10i -C(O)OR10;

pod sledećim uslovom:

kada Y je -C(O)- i R2je supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, tada m je 1, X je veza, n je 0 i R3nije vodonik;

dalje su isključena sledeća jedinjenja:

i

[0036] Ova jedinjenja prema pronalasku su opciono u obliku jednog od stereoizomera, poželjno enantiomera ili dijastereomera, racemata ili u obliku smeše najmanje dva stereoizomera, poželjno enantiomera i/ili dijastereomera, u bilo kom odnosu mešanja, ili njihova odgovarajuća so, ili njihov odgovarajući solvat.

[0037] U sledećem izvođenju, ova jedinjenja prema pronalasku su opciono u obliku jednog od stereoizomera, poželjno enantiomera ili dijastereomera, racemata ili u obliku smeše najmanje dva stereoizomera, poželjno enantiomera i/ili dijastereomera, u bilo kom odnosu mešanja, ili njihova odgovarajuća so.

[0038] Radi jasnoće u vezi sa -CH2CH(OH)-, to bi značilo da kada Y je -C(O)- i R2je supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, onda -[CR5R5']m-X-[CR6R6']n- ne može se - CH2CH(OH)- očitati u pravcu od "N" spiro-dela jezgra prema R2.

[0039] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje opšte Formule (I')

1

pri čemu, R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', X, Y, m i p su kao što je definisano u opisu.

[0040] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje opšte Formule (I<a'>)

[0041] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje opšte Formule (I<b>')

pri čemu, R1, R2, R4, R4', R5, R5', X, Y, m i p su kao što je definisano u opisu.

[0042] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje opšte Formule (I<c'>)

pri čemu, R1, R2, R4, R4', Rs, R5', X, Y, m i p su kao što je definisano u opisu.

[0043] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje opšte Formule (I<2'>)

pri čemu R1, R2, R4, R4', R5, R5', X, Y, m i p su kao što je definisano u opisu.

[0044] U daljem izvođenju, za jedinjenja opšte Formule (I) su jedinjenja opšte Formule (I<3'>)

pri čemu R1, R2, R4, R4', R5, R5', X, m i p su kao što je definisano u opisu.

[0045] U daljem izvođenju, za jedinjenja opšte Formule (I) su jedinjenja opšte Formule (I<4'>)

1

pri čemu R1, R2, m i p su kao što je definisano u opisu.

[0046] U daljem izvođenju, za jedinjenja opšte Formule (I) su jedinjenja opšte Formule (I<5'>)

pri čemu R1, R2, i m su kao što je definisano u opisu.

[0047] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje opšte Formule (I<6'>)

pri čemu, R1, R2, R3, R3', R5, R5', X, Y, i m su kao što je definisano u opisu.

[0048] Radi jasnoće, takođe se upućuje na sledeće izjave u nastavku u definicijama supstitucija na alkilu itd. ili arilu itd. da "gde su prisutni različiti radikali R1do R14ʺʺi Rx, Rx', istovremeno

1

u Formuli I mogu biti identični ili različiti ". Ova izjava se ogleda u donjoj opštoj Formuli (I<7'>) koja je izvedena iz opšte Formule (I) i spada u nju.

pri čemu R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', X, Y i p su kao što je definisano u opisu. Pored toga, m' (koji je 0 ili 1), dodaju se R5"i R5‴. Kao što je gore rečeno, ova izjava se stoga ogleda u tome da su R5"i R5‴ili bi mogli biti različiti od R5i R5'ili ne i - shodno tome - m' je 0 ili 1 prirodno rezultuje iz m (uopšteno, formule (I) do (I<6'>) su 1 ili 2).

[0049] Isto bi bilo primenljivo mutatis mutandis za opšte formule kao što je opšta formula (I) kao i druge opšte formule (I') do (I<6'>) gore, kao i za sve intermedijare sinteze.

[0050] Radi jasnoće, sve grupe i definicije opisane u opisu i koje se odnose na jedinjenja opšte formule (I), takođe se primenjuju na jedinjenja opšte formule (I'), (I<a'>), (I<b'>), (I<c'>), (I<2'>), (I<3'>), (I<4'>), (I<5'>), ili (I<6'>) i takođe (I<7'>), kao i na sve intermedijare sinteze, kada su te grupe prisutne u pomenutim opštim Markuševim formulama, pošto su jedinjenja opšte formule (I'), (I<a'>), (I<b'>), (I<c'>), (I<2>'), (I<3>'), (I<4>'), (I<5'>), (I<6>') ili (I<7>') uključena u opštu formulu (I).

[0051] U kontekstu ovog pronalaska, alkil se podrazumeva kao zasićeni, linearni ili razgranati ugljovodonici, koji mogu biti nesupstituisani ili supstituisani jednom ili nekoliko puta. Obuhvata npr. -CH3i -CH2-CH3. U ovim radikalima, C1-2-alkil predstavlja C1- ili C2-alkil, C1-

3-alkil predstavlja C1-, C2- ili C3-alkil, C1-4-alkil predstavlja C1-, C2-, C3- ili C4-alkil, C1-5-alkil predstavlja C1-, C2-, C3-, C4-, ili C5-alkil, C1-6-alkil predstavlja C1-, C2-, C3-, C4-, C5-ili C6-alkil, C1-7-alkil predstavlja C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- ili C7-alkil, C1-8-alkil predstavlja C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- ili C8-alkil, C1-10-alkil predstavlja C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- ili C10-alkil i C1-18-alkil predstavlja C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- ili C18-alkil. Alkil radikali su poželjno

1

metil, etil, propil, metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, heksil, 1-metilpentil, ako je supstituisan takođe CHF2, CF3ili CH2OH itd. Poželjno alkil se u kontekstu ovog pronalaska razume kao C1-

8alkil kao što je metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, ili oktil; poželjno je C1-6alkil kao metil, etil, propil, butil, pentil, ili heksil; poželjnije je C1-4alkil kao metil, etil, propil ili butil.

[0052] Alkenil se podrazumeva kao nezasićeni, linearni ili razgranati ugljovodonici, koji mogu biti nesupstituisani ili supstituisani jednom ili nekoliko puta. Obuhvata grupe kao npr. -CH=CH-CH3. Alkenil radikali su poželjno vinil (etenil), alil (2-propenil). Poželjno, u kontekstu ovog pronalaska alkenil je C2-10-alkenil ili C2-8-alkenil kao etilen, propilen, butilen, pentilen, heksilen, heptilen ili oktilen; ili je C2-6-alkenil kao etilen, propilen, butilen, pentilen ili heksilen; ili je C2-4-alkenil, kao etilen, propilen ili butileni.

[0053] Pod alkinil se podrazumeva nezasićeni, linearni ili razgranati ugljovodonici, koji mogu biti nesupstituisani ili supstituisani jednom ili nekoliko puta. Obuhvata grupe kao npr. -C=C-CH3(1-propinil). Poželjno alkinil u kontekstu ovog pronalaska je C2-10-alkinil ili C2-8-alkinil kao što je etin, propin, butin, pentin, heksin, heptin, ili oktin; ili je C2-6-alkinil kao etin, propin, butin, pentin, heksin; ili je C2-4-alkinil kao etin, propin, butin, pentin, ili heksin.

[0054] U vezi sa alkilom (takođe u alkilarilu, alkilheterociklilu ili alkilcikloalkilu), alkenilom, alkinilom i O-alkilom - osim ako nije drugačije definisano - termin supstituisan u kontekstu ovog pronalaska podrazumeva zamenu najmanje jednog vodoničnog radikala na atomu ugljenika sa halogenom (F, Cl, Br, I), -NRcRc‴, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc, -C(O)ORc, -CN, -C(O)NRcRc', haloalkil, haloalkoksi ili -OC1-6alkil, pri čemu je Rcpredstavljen sa R11, R12, R13, (pri čemu je Rc'predstavljen sa R11', R12', R13'; pri čemu je Rc"predstavljen sa R11", R12", R13"; pri čemu je Rc‴predstavljen sa R11‴, R12‴, R13‴, pri čemu je Rcʺʺpredstavljen sa R11ʺʺ, R12ʺʺ, R13ʺʺ) pri čemu R1 doR14ʺʺi Rx, Rx'i Rnsu kao što je definisano u opisu, i pri čemu kada su različiti radikali R1do R14""i Rx, Rx'i Rnistovremeno prisutni u Formuli I, oni mogu biti identični ili različiti.

[0055] Najpoželjnije u vezi sa alkilom (takođe u alkilarilu, alkilheterociklilu ili alkilcikloalkil), alkenilom, alkinilom ili O-alkilom, supstituisan se podrazumeva u kontekstu ovog pronalaska da bilo koji alkil (takođe u alkilarilu, alkilheterociklilu ili alkilcikloalkilu), alkenil, alkinil ili O-alkil koji je supstituisan je supstituisan sa jednim ili više halogena (F, Cl, Br, I), -ORc, -CN, -

1

NRcRc‴, haloalkil, haloalkoksi ili -OC1-6alkil, koji je Rcpredstavljen sa R11, R12, R13, (koji je Rc'predstavljen sa R11', R12', R13'; koji je Rc"predstavljen sa R11", R12", R13"; koji je Rc‴predstavljen sa R11‴, R12‴, R13‴, koji je Rcʺʺpredstavljen sa R11ʺʺ, R12ʺʺ, R13ʺʺ), pri čemu R1do R14""i Rx, Rx'i Rnsu kao što je definisano u opisu, i pri čemu kada su različiti radikali R1do R14ʺʺi Rx, Rx'i Rnprisutni istovremeno u Formuli I, oni mogu biti identični ili različiti.

[0056] Moguće je više od jedne zamene na istom molekulu i takođe na istom atomu ugljenika sa istim ili različitim supstituentima. Ovo uključuje, na primer, 3 vodonika koji se zamenjuju na istom C atomu, kao u slučaju CF3, ili na različitim mestima istog molekula, kao u slučaju npr. -CH(OH)-CH=CH-CHCl2.

[0057] U kontekstu ovog pronalaska haloalkil se podrazumeva da znači alkil koji je supstituisan jednom ili nekoliko puta sa halogenom (izabran između F, Cl, Br, I). Obuhvata npr. -CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, -CHF2, -CCl3, -CF3i -CH2-CHCl2. Poželjno haloalkil se u kontekstu ovog pronalaska podrazumeva kao halogen-supstituisani C1-4-alkil koji predstavlja halogen supstituisan C1-, C2-, C3- ili C4-alkil. Halogen-supstituisani alkil radikali su stoga poželjno metil, etil, propil, i butil. Poželjni primeri obuhvataju -CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, - CHF2, i -CF3.

[0058] U kontekstu ovog pronalaska haloalkoksi se podrazumeva da znači -O-alkil koji je supstituisan jednom ili nekoliko puta sa halogenom (izabran između F, Cl, Br, I). Obuhvata npr. -OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCl2, -OCHF2, -OCCl3, -OCF3i -OCH2-CHCl2. Poželjno haloalkil se u kontekstu ovog pronalaska podrazumeva kao halogen-supstituisani -OC1-4-alkil koji predstavlja halogen supstituisan C1-, C2-, C3- ili C4-alkoksi. Halogen-supstituisani alkil radikali su stoga poželjno O-metil, O-etil, O-propil, i O-butil. Poželjni primeri obuhvataju -OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCl2, -OCHF2, i -OCF3.

[0059] U kontekstu ovog pronalaska cikloalkil se podrazumeva da znači zasićeni i nezasićeni (ali ne aromatični) ciklični ugljovodonici (bez heteroatoma u prstenu), koji mogu biti nesupstituisani ili jednom ili više puta supstituisani. Nadalje, C3-4-cikloalkil predstavlja C3- ili C4-cikloalkil, C3-5-cikloalkil predstavlja C3-, C4- ili C5-cikloalkil, C3-6-cikloalkil predstavlja C3-, C4-, C5- ili C6-cikloalkil, C3-7-cikloalkil predstavlja C3-, C4-, C5-, C6- ili C7-cikloalkil, C3-8-cikloalkil predstavlja C3-, C4-, C5-, C6-, C7- ili C8-cikloalkil, C4-5-cikloalkil predstavlja C4- ili C5-cikloalkil, C4-6-cikloalkil predstavlja C4-, C5- ili C6-cikloalkil, C4-7-cikloalkil predstavlja C4-, C5-, C6- ili C7-cikloalkil, C5-6-cikloalkil predstavlja C5- ili C6-cikloalkil i C5-

1

7-cikloalkil predstavlja C5-, C6- ili C7-cikloalkil. Primeri su ciklopropil, 2-metilciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, i takođe adamantil. Poželjno u kontekstu ovog pronalaska cikloalkil je C3-8cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ili ciklooktil; ili je C3-7cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil; ili je C3-6cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, posebno ciklopentil ili cikloheksil.

[0060] Aril se podrazumeva kao 5 do 18-člani mono ili policiklični prstenasti sistemi sa najmanje jednim aromatičnim prstenom ali bez heteroatoma čak i samo u jednom od prstenova. Primeri su fenil, naftil, fluorantenil, fluorenil, tetralinil ili indanil, 9H-fluorenil ili antracenil radikali, koji mogu biti nesupstituisani ili jednom ili više puta supstituisani. Najpoželjnije se aril u kontekstu ovog pronalaska razume kao fenil, naftil ili antracenil, poželjno je fenil.

[0061] Heterociklil radikal ili grupa (u daljem tekstu se takođe naziva heterociklil) podrazumeva 5 do 18-člani mono ili policiklični heterociklični sistem prstenova, sa najmanje jednim zasićenim ili nezasićenim prstenom koji sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu. Heterociklična grupa takođe može biti supstituisana jednom ili nekoliko puta.

[0062] Primeri obuhvataju nearomatične heterociklile kao što su tetrahidropiran, oksazepan, morfolin, piperidin, pirolidin kao i heteroarile kao što su furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, pirol, piridin, piroazinopirimidin, pirinoapirimidin, pirinazolin, pirimidin, benzotiazol, indol, benzotriazol, karbazol i hinazolin.

[0063] Podgrupe unutar heterociklila kako se ovde razumeju obuhvataju heteroarile i nearomatične heterociklile.

• heteroaril (koji je ekvivalentan heteroaromatičnim radikalima ili aromatičnim heterociklilima) je aromatični 5 do 18-člani mono ili policiklični heterociklični sistem prstenova od jednog ili više prstenova od kojih najmanje jedan aromatični prsten sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu; poželjno je aromatični 5 do 18-člani mono ili policiklični heterociklični sistem prstenova od jednog ili dva prstena od kojih najmanje jedan aromatični prsten sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu, poželjnije je izabran iz grupe koja sadrži furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, pirol,

2

piridin, pirimidin, pirazin, hinolin, izohinolin, ftalazin, benzotiazol, indol, benzotriazol, karbazol, hinazolin, tiazol, imidazol, pirazol, oksazol, tiofen i benzimidazol;

• ne-aromatični heterociklil je 5 do 18-člani mono ili policiklični heterociklični sistem prstenova od jednog ili više prstenova od kojih najmanje jedan prsten - sa ovim (ili pomenutim) prstenom(ima) tada nije aromatičan - sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupa koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu; poželjno je 5 do 18 -člani mono ili policiklični heterociklični sistem prstenova od jednog ili dva prstena od kojih jedan ili oba prstena - pri čemu ovaj jedan ili dva prstena tada nisu aromatični - sadrže jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu, poželjnije je izabran između oksazepama, pirolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirana, morfolina, indolina, oksopirolidina, benzodioksana, oksetana, a posebno je benzodioksan, morfolin, tetrahidropiran, piperidin, oksopirolidin, oksetan i pirolidin.

[0064] Poželjno, u kontekstu ovog pronalaska heterociklil je definisan kao 5 do 18-člani mono ili policiklični heterociklični sistem prstenova od jednog ili više zasićenih ili nezasićenih prstenova od kojih najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu. Poželjno je da je to 5 do 18-člani mono ili policiklični heterociklični sistem prstenova sa jednim ili dva zasićena ili nezasićena prstena od kojih najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu.

[0065] Poželjni primeri heterociklila obuhvataju oksetan, oksazepan, pirolidin, imidazol, oksadiazol, tetrazol, piridin, pirimidin, piperidin, piperazin, benzofuran, benzimidazol, indazol, benzodiazolin, indazol, benzodiazolin, inbenzopijazolin, tetrapijolazolin, inbenzofurohidazolin, inbenzofurohidazolin, tetiofuran benzo izoksazol, pirazol, tiofen, benzotiofen, pirol, pirazin, pirolo[2,3b]piridin, kinolin, izohinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazola, indola, benzotriazola, benzoksazol oksopirolidina, pirimidina, benzodioksolana, benzodioksana, karbazola i hinazolina, posebno je piridin, pirazin, indazol, benzodioksan, tiazol, benzotiazol, morfolin, tetrahidropiran, pirazol, imidazol, piperidin, tiofen, indol, benzimidazol, pirolo[2,3b]piridin, benzoksazol, oksopirolidin, pirimidin, oksazepan, oksetan i pirolidin.

[0066] U kontekstu ovog pronalaska oksopirolidin se razume da predstavlja pirolidin-2-on.

[0067] U vezi sa aromatičnim heterociklilima (heteroarilima), nearomatičnim heterociklilima, arilima i cikloalkilima, kada sistem prstenova istovremeno spada u dve ili više od gore navedenih definicija ciklusa, tada se sistem prstenova prvo definiše kao aromatični heterociklil (heteroaril) ako najmanje jedan aromatični prsten sadrži heteroatom. Ako nijedan aromatični prsten ne sadrži heteroatom, onda se sistem prstenova definiše kao nearomatični heterociklil ako najmanje jedan ne-aromatični prsten sadrži heteroatom. Ako nijedan ne-aromatični prsten ne sadrži heteroatom, onda je sistem prstena definisan kao aril ako sadrži najmanje jedan aril cikal. Ako nije prisutan aril, onda je sistem prstena definisan kao cikloalkil ako je prisutan najmanje jedan nearomatični ciklični ugljovodonik.

[0068] U kontekstu ovog pronalaska alkilaril se podrazumeva da znači arilnu grupu (vidi gore) koja je povezana sa drugim atomom preko C1-6-alkila (vidi gore) koji može biti razgranat ili linearan i nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta. Poželjno, alkilaril se podrazumeva kao arilna grupa (vidi gore) koja je povezana sa drugim atomom preko 1 do 4 (-CH2-) grupe. Najpoželjnije alkilaril je benzil (tj. -CH2-fenil).

[0069] U kontekstu ovog pronalaska alkilheterociklil se podrazumeva da znači heterociklilnu grupu koja je povezana sa drugim atomom preko C1-6-alkila (vidi gore) koji može biti razgranat ili linearan i nesupstituisan ili supstituisan jednom ili nekoliko puta. Poželjno, alkilheterociklil se podrazumeva kao heterociklilna grupa (vidi gore) koja je povezana sa drugim atomom preko 1 do 4 (-CH2-) grupe. Najpoželjnije alkilheterociklil je -CH2-piridin.

[0070] U kontekstu ovog pronalaska alkilcikloalkil se podrazumeva da znači cikloalkilnu grupu koja je povezana sa drugim atomom preko C1-6-alkila (vidi gore) koji može biti razgranat ili linearan i nesupstituisan ili supstituisan jednom ili nekoliko puta. Poželjno alkilcikloalkil se podrazumeva kao cikloalkilna grupa (vidi gore) koja je povezana sa drugim atomom preko 1 do 4 (-CH2-) grupe. Najpoželjnije alkilcikloalkil je -CH2-ciklopropil.

[0071] Poželjno, aril je monociklični aril. Poželjnije, aril je 5, 6 ili 7 člani monociklični aril. Još poželjnije da je aril 5- ili 6-člani monociklični aril.

[0072] Poželjno, heteroaril je monociklični heteroaril. Poželjnije da je heteroaril 5, 6 ili 7-člani monociklični heteroaril. Još poželjnije da je heteroaril 5- ili 6-člani monociklični heteroaril.

[0073] Poželjno, ne-aromatični heterociklil je monociklični ne-aromatični heterociklil. Poželjnije ne-aromatični heterociklil je 4, 5, 6 ili 7-člani monociklični ne-aromatični heterociklil. Još poželjnije ne-aromatični heterociklil je 5 ili 6-člani monociklični ne-aromatični heterociklil.

[0074] Poželjno, cikloalkil je monociklični cikloalkil. Poželjnije cikloalkil je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8-člani monociklični cikloalkil. Još poželjnije cikloalkil je 3, 4, 5 ili 6-člani monociklični cikloalkil.

[0075] U vezi sa arilom (uključujući alkil-aril), cikloalkilom (uključujući alkil-cikloalkil) ili heterociklilom (uključujući alkil-heterociklil), pod supstituisanim se podrazumeva - osim ako nije drugačije definisano – da znači supstituciju prstenastog sistema arila ili alkil-aril, cikloalkila ili alkil-cikloalkil; heterociklila ili alkil-heterociklil sa jednim ili više halogena (F, Cl, Br, I), -Rc,-ORc, -CN, - NO2, -NRcRc‴, -C(O)ORc, NRcC(O)Rc', -C(O)NRcRc', -NRcS(O)2Rc', =O, - OCH2CH2OH, -NRcC(O)NRc'Rc", -S(O)2NRcRc', -NRcS(O)2NRc'Rc", haloalkil, haloalkoksi, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rcili C(CH3)ORc; NRcRc‴, pri čemu su Rc, Rc', Rc"i Rc‴nezavisno ili H ili zasićeni ili nezasićeni, linearni ili razgranati, supstituisani ili nesupstituisani C1-6-alkil; zasićeni ili nezasićeni, linearni ili razgranati, supstituisani ili nesupstituisani C1-6-alkil; zasićeni ili nezasićeni, linearni ili razgranati, supstituisani ili nesupstituisani -O-C1-6-alkil (alkoksi); zasićeni ili nezasićeni, linearni ili razgranati, supstituisani ili nesupstituisani -S-C1-6-alkil-, zasićena ili nezasićena, linearna ili razgranata, supstituisana ili nesupstituisana grupa -C(O)-C1-6-alkil-; zasićena ili nezasićena, linearna ili razgranata, supstituisana ili nesupstituisana grupa -C(O)-O-C1-6-alkil-; supstituisani ili nesupstituisani aril ili alkil-aril; supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil ili alkil-cikloalkil; supstituisani ili nesupstituisani heterociklil ili alkil-heterociklil, gde je Rcjedan od R11, R12ili R14, (gde je Rc'jedan od R11', R12'ili R14'; gde je Rc"jedan od R11", R12"ili R14"; gde je Rc‴jedan od R11‴, R12‴ili R14‴; gde je Rcʺʺjedan od R11ʺʺ, R12ʺʺili R14ʺʺ), pri čemu R1 doR14""i Rx, Rx'i Rnsu kao što je definisano u opisu, i pri čemu kada su različiti radikali R1do R14""i Rx, Rx'i Rnistovremeno prisutni u Formuli I oni mogu biti identični ili različiti.

[0076] Najpoželjnije u vezi sa arilom (uključujući alkil-aril), cikloalkilom (uključujući alkilcikloalkil) ili heterociklilom (uključujući alkil-heterociklil), supstituisano se podrazumeva da znači da bilo koji aril, cikloalkil i heterociklil koji je supstituisan je supstituisan (takođe u alkilarilu, alkilcikloalkilu ili alkilheterociklilu) sa jednim ili više halogena (F, Cl, Br, I), - Rc,-

2

ORc, -CN , -NO2, -NRcRc‴, NRcC(O)Rc', -NRcS(O)2Rc', =O, haloalkil, haloalkoksi, ili C(CH3)ORc; -OC1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više ORcili halogen (F, Cl, I, Br), -CN, ili -C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više ORcili halogenom (F, Cl, I, Br), gde je Rcjedan od R11, R12ili R14, (gde je Rc'jedan od R11', R12'ili R14'; gde je Rc"jedan od R11", R12"ili R14"; gde je Rc‴jedan od R11‴, R12‴ili R14‴; gde je Rcʺʺjedan od R11ʺʺ, R12ʺʺili R14ʺʺ), pri čemu R1do R14""i Rx, Rx'i Rnsu kao što je definisano u opisu, i pri čemu kada su različiti radikali R1do R14""i Rx, Rx', i Rnistovremeno prisutni u Formuli I oni mogu biti identični ili različiti.

[0077] Pored gore navedenih supstitucija, u vezi sa cikloalkilom (uključujući alkil-cikloalkil), ili heterociklom (uključujući alkilheterociklil), odnosno ne-aromatičnim heterociklilom (uključujući ne-aromatični alkil-heterociklil), supstituisan se takođe podrazumeva - osim ako nije drugačije definisano - da znači supstituciju prstenastog sistema cikloalkila ili alkilcikloalkila; ne-aromatičnog heterociklila ili ne-aromatičnog alkil-heterociklila sa

ili =O.

[0078] U vezi sa cikloalkilom (uključujući alkil-cikloalkil), ili heterociklilom (uključujući alkilheterociklil), odnosno nearomatičnim heterociklilom (uključujući nearomatični alkilheterociklil), supstituisanim se takođe razume - osim ako nije drugačije definisano - da znači supstituciju prstenastog sistema cikloalkila ili alkil-cikloalkila; ne-aromatičnog heterociklila ili ne-aromatičnog alkil-heterociklila sa

(koji vodi do spiro strukture) ili sa =O.

[0079] Sistem prstenova je sistem koji se sastoji od najmanje jednog prstena povezanih atoma, ali uključuje i sisteme u kojima su dva ili više prstenova povezanih atoma spojena gde „spojeno“ znači da odgovarajući prstenovi dele jedan (poput spiro strukture), dva ili više atoma koji su član ili članovi oba spojena prstena.

[0080] Termin "odlazeća grupa" označava molekularni fragment koji odlazi sa parom elektrona u heterolitičkom cepanju veze. Odlazeće grupe mogu biti anjoni ili neutralni molekuli. Uobičajene anjonske odlazeće grupe su halogenidi kao što su Cl-, Br-, i-, i sulfonatni estri, kao što je tozilat (TsO-) ili mezilat.

[0081] Pod terminom "so" treba razumeti bilo koji oblik aktivnog jedinjenja korišćenog prema pronalasku u kome ono poprima jonski oblik ili je naelektrisano i spojeno je sa kontrajonom (katjonom ili anjonom) ili je u rastvoru. Pod ovim se takođe podrazumevaju kompleksi aktivnog jedinjenja sa drugim molekulima i jonima, posebno kompleksi preko jonskih interakcija.

[0082] Termin "fiziološki prihvatljiva so" označava u kontekstu ovog pronalaska bilo koju so koja se fiziološki toleriše (većinu vremena znači da nije toksična - posebno nije izazvana kontrajonom) ako se koristi na odgovarajući način za lečenje, posebno ako koristi se ili primenjuje na ljude i/ili sisare.

[0083] Ove fiziološki prihvatljive soli mogu se formirati sa katjonima ili bazama i u kontekstu ovog pronalaska podrazumevaju se kao soli najmanje jednog od jedinjenja korišćenih prema pronalasku - obično (deprotonovane) kiseline - kao anjon sa najmanje jednim, poželjno neorganskim, katjonom koji se fiziološki toleriše - posebno ako se koristi na ljudima i/ili sisarima. Posebno su poželjne soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, a takođe i soli sa NH4, ali posebno (mono)- ili (di)natrijum, (mono)- ili (di)kalijum, magnezijum ili kalcijumove soli.

[0084] Fiziološki prihvatljive soli se takođe mogu formirati sa anjonima ili kiselinama i u kontekstu ovog pronalaska se podrazumevaju kao soli najmanje jednog od jedinjenja korišćenih prema pronalasku kao katjon sa najmanje jednim anjonom koji se fiziološki toleriše - posebno ako se koristi na ljudima i/ili sisarima. Pod ovim se posebno podrazumeva, u kontekstu ovog pronalaska, so formirana sa fiziološki podnošljivom kiselinom, odnosno soli određenog aktivnog jedinjenja sa neorganskim ili organskim kiselinama koje su fiziološki podnošljive -posebno ako se koriste na ljudima i/ ili sisarima. Primeri fiziološki podnošljivih soli određenih kiselina su soli: hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, metansulfonske kiseline, mravlje kiseline, sirćetne kiseline, oksalne kiseline, jantarne kiseline, jabučne kiseline, vinske kiseline, bademove kiseline, fumarne kiseline, mlečne kiseline ili limunske kiseline.

2

[0085] Jedinjenja iz pronalaska mogu biti prisutna u kristalnom obliku ili u obliku slobodnih jedinjenja kao što su slobodna baza ili kiselina.

[0086] Svako jedinjenje koje je solvat jedinjenja prema pronalasku, kao jedinjenje prema opštoj formuli I definisano gore, takođe je obuhvaćeno obimom pronalaska. Metode solvatacije su opšte poznate u struci. Pogodni solvati su farmaceutski prihvatljivi solvati. Termin "solvat" prema ovom pronalasku treba da se razume kao bilo koji oblik aktivnog jedinjenja prema pronalasku u kome je ovo jedinjenje vezano za njega preko nekovalentnog vezivanja drugog molekula (najverovatnije polarnog rastvarača). Posebno poželjni primeri uključuju hidrate i alkoholate, poput metanolata ili etanolata.

[0087] Svako jedinjenje koje je prolek jedinjenja prema pronalasku, kao jedinjenje prema opštoj formuli I definisano iznad, takođe je obuhvaćeno obimom pronalaska. Termin "prolek" se koristi u svom najširem smislu i obuhvata one derivate koji se in vivo konvertuju u jedinjenja iz pronalaska. Takvi derivati će se lako naći os trane onih koji su verzirani u ovoj oblasti i obuhvataju, u zavisnosti od funkcionalnih grupa prisutnih u molekulu i bez ograničenja, sledeće derivate ovih jedinjenja: estre, estre amino kiselina, fosfatne estre, sulfonatne estre metalnih soli, karbamate i amide. Primeri dobro poznatih metoda za proizvodnju proleka datog jedinjenja koji deluje su poznati stručnjacima u ovoj oblasti i mogu se naći npr. u Krogsgaard-Larsen i dr. "Textbook of Drug design and Discovery" Tailor & Francis (April 2002).

[0088] Svako jedinjenje koje je N-oksid jedinjenja prema pronalasku, kao jedinjenje prema opštoj formuli I definisano iznad, takođe je obuhvaćeno obimom pronalaska.

[0089] Osim ako nije drugačije navedeno, jedinjenja iz pronalaska takođe obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju sadašnju strukturu osim zamene vodonika sa deuterijumom ili tricijumom, ili zamene ugljenika sa<13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenikom ili azota sa<15>N-obogaćenim azotom su unutar obima ovog pronalaska. Ovo bi se posebno odnosilo na gore opisane odredbe tako da svako pominjanje vodonika ili bilo kog "H" u formuli takođe obuhvata deuterijum ili tricijum.

[0090] Jedinjenja formule (I) kao i njihove soli ili solvati jedinjenja su poželjno u farmaceutski prihvatljivom ili suštinski čistom obliku. Pod farmaceutski prihvatljivim oblikom se

2

podrazumeva, između ostalog, farmaceutski prihvatljiv nivo čistoće isključujući normalne farmaceutske aditive kao što su razblaživači i nosači, i ne obuhvata materijal koji se smatra toksičnim pri normalnim nivoima doziranja. Nivoi čistoće lekovite supstance su poželjno iznad 50%, poželjnije iznad 70%, najpoželjnije iznad 90%. U poželjnom izvođenju, ono je iznad 95% jedinjenja formule (I), ili njegovih soli. Ovo se takođe odnosi na njegove solvate ili prolekove.

[0091] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I)

je jedinjenje pri čemu

p je 0 ili 1;

m je 1, 2 ili 3;

n je 0, 1 ili 2;

Y je -CH2- ili -C(O)-;

X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-;

R8je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila;

2

pri čemu je pomenuti cikloalkil u R1ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11‴, NR11C(O)R11', -NR11S(O)2R11', -S(O)2NR11R11', -NR11C(O)NR11'R11", -SR11, - S(O)R11, S(O)2R11, -CN, haloalkila, haloalkoksi, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11', - OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR11'R11"i C(CH3)2OR11;

ili =O;

pri čemu je pomenuti cikloalkil, aril ili heterociklil u R2, ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, -R12, -OR12, -NO2, - NR12R12‴, NR12C(O)R12', -NR12S(O)2R12', -S(O)2NR12R12', - NR12C(O)NR12'R12", -SR12, -S(O)R12, S(O)2R12, -CN, haloalkila, haloalkoksi, - C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -NR12S(O)2NR12'R12"i C(CH3)2OR12;

ili =O;

2

alkil, alkenil ili alkinil, različit od onih definisanih u R1ili R2, ako je supstituisan, supstituisan je sa jednim ili više supstituenata izabranih između -OR13, halogena, - CN, haloalkila, haloalkoksi i -NR13R13‴;

pri čemu R13je izabran između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila, i nesupstituisanog C2-6alkinila;

R13‴je izabran između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog C2-6alkinila i -Boc;

2

aril, heterociklil ili cikloalkil različit od onih definisanih u R1ili R2, ako je supstituisan, supstituisan je sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, -R14, -OR14, -NO2, -NR14R14‴, NR14C(O)R14', -NR14S(O)2R14', -S(O)2NR14R14', - NR14C(O)NR14'R14", -SR14, -S(O)R14, S(O)2R14, -CN, haloalkila, haloalkoksi, - C(O)OR14, -C(O)NR14R14', -OCH2CH2OH, -NR14S(O)2NR14'R14"i C(CH3)2OR14;

dodatno, pri čemu cikloalkil ili ne-aromatični heterociklil, različit od onih definisanih u R1ili R2, ako je supstituisan, takođe može biti supstituisan sa

ili =O;

pri čemu R14, R14'i R14"su nezavisno izabrani između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog C2-6alkinila, nesupstituisanog arila, nesupstituisanog cikloalkila i nesupstituisanog heterociklila;

i pri čemu R14‴je izabran između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog C2-6alkinila i -Boc;

pod sledećim uslovom:

dalje su isključena sledeća jedinjenja:

[0092] Poželjna jedinjenja prema pronalasku su opciono u obliku jednog od stereoizomera, poželjno enantiomera ili dijastereomera, racemata ili u obliku smeše najmanje dva stereoizomera, poželjno enantiomera i/ili dijastereomera, u bilo kom odnosu mešanja, ili njihova odgovarajuća so, ili njihov odgovarajući solvat.

[0093] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde m je 1, 2 ili 3;

opciono u obliku jednog od stereoizomera, poželjno enantiomera ili dijastereomera, racemata ili u obliku smeše najmanje dva stereoizomera, poželjno enantiomera i/ili dijastereomera, u bilo kom odnosu mešanja, ili njihova odgovarajuća so, ili njihov odgovarajući solvat.

[0094] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde n je 0, 1 ili 2;

[0095] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde p je 0 ili 1;

[0096] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-;

1

[0097] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde

X je veza;

[0098] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde

X je -C(RxRx')-;

[0099] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde

X je -O-;

[0100] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde

X je -C(O)-;

[0101] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde Y je -CH2- ili -C(O)-;

2

[0102] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde Y je -CH2-;

[0103] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde Y je-C(O)-;

[0104] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde R1je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila i supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila;

[0105] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde R1je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila; opciono u obliku jednog od stereoizomera, poželjno enantiomera ili dijastereomera, racemata ili u obliku smeše najmanje dva stereoizomera, poželjno enantiomera i/ili dijastereomera, u bilo kom odnosu mešanja, ili njihova odgovarajuća so, ili njihov odgovarajući solvat.

[0106] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde R1je supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil;

[0107] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde R1je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila;

[0108] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde R2je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-

6alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila,

[0109] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde R2je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-

6alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila,

4

[0110] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde R2je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila,

[0111] U daljem izvođenju jedinjenje prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde R2je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila,

[0112] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde

[0113] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R3i R3'su nezavisno izabrani između vodonika i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-

6alkila;

[0114] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R3i R3', uzeti zajedno sa veznim C-atomom grade supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil;

[0115] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

[0116] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R4i R4'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-9alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkinila;

[0117] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R4i R4'su nezavisno izabrani između vodonika i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-

9alkila;

[0118] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

[0119] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R5i R5'uzeti zajedno sa veznim C-atomom grade supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani ne-aromatični heterociklil;

[0120] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R5i R5'uzeti zajedno sa veznim C-atomom grade supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani ne-aromatični heterociklil, m je 1, X je veza, n je 0 i R2je vodonik;

[0121] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R5i R5'uzeti zajedno sa veznim C-atomom grade supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani zasićeni heterociklil, m je 1, X je veza, n je 0 i R2je vodonik;

[0122] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

[0123] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R6i R6'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila;

[0124] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je jedinjenje gde

R7je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-

6alkinila;

[0125] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R8je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-

6alkinila;

[0126] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R9je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-9alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-

9alkinila;

[0127] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R10je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-

6alkinila;

[0128] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R11, R11'i R11"su nezavisno izabrani između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila i nesupstituisanog C2-6alkinila;

[0129] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

4

[0130] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R11‴je izabran između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog C2-6alkinila i -Boc;

[0131] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R12, R12'i R12"su nezavisno izabrani između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila i nesupstituisanog C2-6alkinila;

[0132] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

[0133] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R12‴je izabran između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog C2-6alkinila i -Boc;

[0134] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R13je izabran između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila, i nesupstituisanog C2-6alkinila;

[0135] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

[0136] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

[0137] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R14, R14'i R14"su nezavisno izabrani između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog C2-6alkinila, nesupstituisanog arila, nesupstituisanog cikloalkila i nesupstituisanog heterociklila;

[0138] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

[0139] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

R14‴je izabran između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog C2-6alkinila i -Boc;

[0140] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

4

Rxje izabran između halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, i -OR8;

[0141] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

[0142] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) je

jedinjenje gde

[0143] U drugom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I), je

jedinjenje gde

p je 0 ili 1;

m je 1, 2 ili 3;

n je 0, 1 ili 2;

Y je -CH2- ili -C(O)-;

X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-;

pri čemu

C1-6alkil je poželjno izabran između metila, etila, propila, butila, pentila, heksila, izopropila i 2-metilpropila; poželjnije C1-6alkil je metil, etil, propil, izopropil, izobutil, sek-butil, izopentil ili neopentil;

i/ili

C2-6alkenil je poželjno izabran između etilena, propilena, butilena, pentilena i heksilena;

i/ili

C2-6alkinil je poželjno izabran između etina, propina, butina, pentina i heksina; i/ili

cikloalkil je C3-8cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ili ciklooktil; poželjno je C3-7cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil; poželjnije od C3-6cikloalkila kao ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila ili cikloheksila; poželjno cikloalkil je ciklopropil;

i/ili

R2je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-

pri čemu

C1-6alkil je poželjno izabran između metila, etila, propila, butila, pentila, heksila, izopropila i 2-metilpropila; poželjnije C1-6alkil je metil, etil, propil, izopropil, izobutil, terc-butil ili neopentil;

i/ili

4

aril je izabran između fenila, naftila, ili antracena; poželjno je naftil ili fenil; poželjnije je fenil;

i/ili

heterociklil je heterociklični sistem prstenova od jednog ili više zasićenih ili nezasićenih prstenova od kojih najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu; poželjno je heterociklični sistem prstenova od jednog ili dva zasićena ili nezasićena prstena od kojih najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu, poželjnije je izabran između imidazola, oksadiazola, tetrazola, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurana, benzimidazola, indazola, benzotiazola, benzodiazola, tiazola, benzotiazola, tetrahidropirana, morfolina, indolina, furana, triazola, izoksazola, pirazola, tiofena, benzotiofena, pirola, pirazina, pirolo[2,3b]piridina, hinolina, izohinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazola, indola, benzotriazola, benzoksazol oksopirolidina, pirimidina, benzodioksolana, benzodioksana, karbazola i hinazolina; poželjnije je piridin;

i/ili

cikloalkil je C3-8cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ili ciklooktil; poželjno je C3-7cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil; poželjnije je C3-6cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil; poželjno cikloalkil je ciklopropil;

i/ili

R3i R3'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-

6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila;

pri čemu

C1-6alkil je poželjno izabran između metila, etila, propila, butila, pentila, heksila, izopropila i 2-metilpropila; poželjno je metil;

i/ili

C2-6alkinil je poželjno izabran između etina, propina, butina, pentina i heksina;

4

i/ili

R3i R3', uzeti zajedno sa veznim C-atomom, mogu graditi supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil;

pri čemu

cikloalkil je C3-8cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ili ciklooktil; poželjno je C3-7cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil; poželjnije je C3-6cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil; poželjnije cikloalkil je ciklopropil;

i/ili

R4i R4'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-

9alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkinila, -CHOR9i -C(O)OR9;

pri čemu

i/ili

R5i R5'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-

6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, -CHOR7i -C(O)OR7;

pri čemu

C1-6alkil je poželjno izabran između metila, etila, propila, butila, pentila, heksila, izopropila i 2-metilpropila;

i/ili

4

R5i R5'uzeti zajedno sa veznim C-atomom, mogu graditi supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani ne-aromatični heterociklil; pri čemu

ne-aromatični heterociklil je heterociklični sistem prstenova od jednog ili više zasićenih ili nezasićenih prstenova od kojih najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu; poželjno je nearomatični heterociklični sistem prstenova od jednog ili dva zasićena ili nezasićena prstena od kojih najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu, poželjnije je odabran od piperidina, piperazina, tetrahidropirana, morfolina, oksopirolidina; poželjno, ne-aromatični heterociklil je tetrahidropiran;

i/ili

cikloalkil je C3-8cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ili ciklooktil; poželjno je C3-7cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil; poželjnije je C3-6cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil; poželjnije je ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil; i/ili

R6i R6'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-

6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, -OR10, -CHOR10i -C(O)OR10;

pri čemu

i/ili

R7je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila;

pri čemu

4

i/ili

pri čemu

i/ili

R9je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-9alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkinila;

pri čemu

i/ili

4

R10je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila;

pri čemu

i/ili

pri čemu

i/ili

pri čemu

C1-6alkil je poželjno izabran između metila, etila, propila, butila, pentila, heksila, izopropila i 2-metilpropila; poželjno C1-6alkil je metil;

i/ili

pri čemu

i/ili

pri čemu

i/ili

aril je izabran između fenila, naftila i antracena; poželjno je naftil ili fenil;

i/ili

1

heterociklil je heterociklični sistem prstenova od jednog ili više zasićenih ili nezasićenih prstenova od kojih najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu; poželjno heterociklični sistem prstena od jednog ili dva zasićena ili nezasićena prstena od kojih najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu, poželjnije je izabran između imidazola, oksadiazola, tetrazola, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurana, benzimidazola, indazola, benzotiazola, benzodiazola, tiazola, benzotiazola, tetrahidropirana, morfolina, indolina, furana, triazola, izoksazola, pirazola, tiofena, benzotiofena, pirola, pirazina, pirolo[2,3b]piridina, hinolina, izohinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazola, indola, benzotriazola, benzoksazol oksopirolidina, pirimidina, benzodioksolana, benzodioksana, karbazola i hinazolina;

i/ili

cikloalkil je C3-8cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ili ciklooktil; poželjno je C3-7cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil; poželjnije je C3-6cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil;

i/ili

pri čemu

i/ili

pri čemu

2

i/ili

C2-6alkinil je poželjno izabran između etina, propina, butina, pentina i heksina; opciono u obliku jednog od stereoizomera, poželjno enantiomera ili dijastereomera, racemata ili u obliku smeše najmanje dva stereoizomera, poželjno enantiomera i/ili dijastereomera, u bilo kom odnosu mešanja, ili njihova odgovarajuća so, ili njihov odgovarajući solvat.

[0144] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R1kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska,

i/ili

C2-6alkenil je poželjno izabran između etilena, propilena, butilena, pentilena i heksilena; i/ili

i/ili

[0145] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R2kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska,

i/ili

aril je izabran između fenila, naftila ili antracena; poželjno je naftil ili fenil; poželjnije je fenil; i/ili

heterociklil je heterociklični sistem prstenova od jednog ili više zasićenih ili nezasićenih prstenova od kojih najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu; poželjno heterociklični sistem prstena od jednog ili dva zasićena ili nezasićena prstena od kojih najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu, poželjnije je izabran između imidazola, oksadiazola, tetrazola, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurana, benzimidazola, indazola, benzotiazola, benzodiazola, tiazola, benzotiazola, tetrahidropirana, morfolina, indolina, furana, triazola, izoksazola, pirazola, tiofena, benzotiofena, pirola, pirazin, pirolo[2,3b]piridin, hinolin, izohinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazola, indola, benzotriazola, benzoksazol oksopirolidina, pirimidina, benzodioksolana, benzodioksana, karbazola i hinazolina; poželjno je piridin;

i/ili

[0146] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R3i R3'kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska, C1-6alkil je poželjno izabran između metila, etila, propila, butila, pentila, heksila, izopropila i 2-metilpropila; poželjnije je metil;

4

i/ili

[0147] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R4i R4'kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska, C1-6alkil je poželjno izabran između metila, etila, propila, butila, pentila, heksila, izopropila i 2-metilpropila; poželjnije je metil;

i/ili

[0148] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R5i R5'kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska, C1-6alkil je poželjno izabran između metila, etila, propila, butila, pentila, heksila, izopropila i 2-metilpropila;

i/ili

ne-aromatični heterociklil je heterociklični sistem prstenova od jednog ili više zasićenih ili nezasićenih prstenova od kojih najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu; poželjno je ne-aromatični heterociklični sistem prstenova od jednog ili dva zasićena ili nezasićena prstena od kojih najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma iz grupe koju čine azot, kiseonik i/ili sumpor u prstenu, poželjnije je izabran između piperidina, piperazina, tetrahidropirana, morfolina, oksopirolidina; poželjno, ne-aromatični heterociklil je tetrahidropiran;

i/ili

cikloalkil je C3-8cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ili ciklooktil; poželjno je C3-7cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil; poželjnije je C3-6cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil; poželjnije je ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil;

[0149] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R6i R6'kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska, C1-6alkil je poželjno izabran između metila, etila, propila, butila, pentila, heksila, izopropila i 2-metilpropila;

i/ili

[0150] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R7kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska,

i/ili

[0151] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R8kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska,

i/ili

[0152] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R9kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska,

i/ili

[0153] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R10kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska,

i/ili

[0154] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R11, R11'i R11"kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska, C1-6alkil je poželjno izabran između metila, etila, propila, butila, pentila, heksila, izopropila i 2-metilpropila;

i/ili

[0155] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R11‴kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska,

i/ili

[0156] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R12, R12'i R12"kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska, C1-6alkil je poželjno izabran između metila, etila, propila, butila, pentila, heksila, izopropila i 2-metilpropila; poželjno C1-6alkil je metil;

i/ili

[0157] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R12‴kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska,

i/ili

[0158] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R13i R13‴kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska, C1-6alkil je poželjno izabran između metila, etila, propila, butila, pentila, heksila, izopropila i 2-metilpropila;

i/ili

[0159] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R14, R14'i R14"kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska, C1-6alkil je poželjno izabran između metila, etila, propila, butila, pentila, heksila, izopropila i 2-metilpropila;

i/ili

cikloalkil je C3-8cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ili ciklooktil; poželjno je C3-7cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil; poželjnije od C3-6cikloalkil kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil; opciono u obliku jednog od stereoizomera, poželjno enantiomera ili dijastereomera, racemata ili u obliku smeše najmanje dva stereoizomera, poželjno enantiomera i/ili dijastereomera, u bilo kom odnosu mešanja, ili njihova odgovarajuća so, ili njihov odgovarajući solvat.

[0160] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u R14‴kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska,

i/ili

[0161] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u Rxkako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska,

i/ili

[0162] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde u Rx'kako je definisano u bilo kojoj od realizacija ovog pronalaska,

i/ili

[0163] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde

1

n je 0, 1 ili 2; poželjno, n je 0;

[0164] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde

m je 1, 2 ili 3; poželjno m je 1 ili 2;

[0165] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde

p je 0 ili 1 ili 2;

[0166] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde

p je 0 ili 1;

[0167] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde

X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-; poželjno, X je veza ili -O-;

2

[0168] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde

Y je -CH2- ili -C(O)-;

[0169] U daljem poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje, gde

X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-; poželjno X je veza ili -O- i/ili

m je 1, 2 ili 3; poželjno m je 1 ili 2; i/ili

n je 0, 1 ili 2; poželjno n je 0; i/ili

p je 0 ili 1; poželjno p je 0;

[0170] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I), jedinjenje je jedinjenje sa Formulom (I')

pri čemu R1, R2, R3,R3', R4, R4', R5, R5', X, Y, m i p su kao što je gore opisano ili kao što je opisano u nastavku.

[0171] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I), jedinjenje je

jedinjenje sa Formulom (I')

pri čemu

p je 0 ili 1;

m je 1, 2 ili 3;

Y je -CH2- ili -C(O)-;

X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-;

6alkinila;

4

pri čemu R9je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-9alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-

9alkinila;

pri čemu R7je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-

6alkinila;

alternativno, R5i R5'uzeti zajedno sa veznim C-atomom, mogu graditi supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani ne-aromatični heterociklil; opciono u obliku jednog od stereoizomera, poželjno enantiomera ili dijastereomera, racemata ili u obliku smeše najmanje dva stereoizomera, poželjno enantiomera i/ili dijastereomera, u bilo kom odnosu mešanja, ili njihova odgovarajuća so, ili njihov odgovarajući solvat.

[0172] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I), jedinjenje je jedinjenje sa Formulom (I<a'>)

pri čemu

p je 0 ili 1;

m je 1, 2 ili 3;

Y je -CH2- ili -C(O)-;

X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-;

6alkinila;

9alkinila;

6alkinila;

[0173] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I), jedinjenje je jedinjenje sa Formulom (I<b>')

pri čemu

p je 0 ili 1;

m je 1, 2 ili 3;

Y je -CH2- ili -C(O)-;

X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-;

6alkinila;

9alkinila;

6alkinila;

[0174] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I), jedinjenje je jedinjenje sa Formulom (I<c>')

pri čemu

p je 0 ili 1;

m je 1, 2 ili 3;

Y je -CH2- ili -C(O)-;

X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-;

pri čemu Rxje izabran između halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, i -OR8.,

6alkinila;

9alkinila;

6alkinila;

[0175] U daljem poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje sa Formulom (I<2'>),

pri čemu R1, R2, R4, R4', R5, R5', X, Y, m i p su kao što je gore opisano ili kao što je opisano u nastavku.

[0176] U daljem poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje sa Formulom (I<2'>),

pri čemu

p je 0 ili 1;

m je 1, 2 ili 3;

Y je -CH2- ili -C(O)-;

X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-;

6alkinila;

6alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila;

9alkinila;

1

6alkinila;

[0177] U daljem poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje sa Formulom (I<3'>),

[0178] U daljem poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje sa Formulom (I<3'>),

2

pri čemu

p je 0 ili 1;

m je 1, 2 ili 3;

X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-;

6alkinila;

9alkinila;

6alkinila;

[0179] U daljem poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje sa Formulom (I<4'>),

pri čemu R1, R2, m i p su kao što je gore opisano ili kao što je opisano u nastavku.

[0180] U daljem poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je jedinjenje sa Formulom (I<4'>),

4

pri čemu

p je 0 ili 1;

m je 1, 2 ili 3;

[0181] U daljem poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I) jedinjenje je

jedinjenje sa Formulom (I<5'>),

pri čemu

m je 1, 2 ili 3;

[0182] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska prema opštoj Formuli (I), jedinjenje je jedinjenje sa Formulom (I<6'>)

pri čemu

m je 1, 2 ili 3;

Y je -CH2- ili -C(O)-;

X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-;

6alkinila;

[0183] U poželjnom izvođenju

R1je supstituisana ili nesupstituisana grupa izabrana između metila, etila, propila, izopropila, izobutila, sek-butila, izopentila, neo-pentila i ciklopropila.

[0184] U poželjnom izvođenju

R1je nesupstituisana grupa izabrana između metila, etila, propila, izopropila, izobutila, sek-butila, izopentila, neo-pentila i ciklopropila.

[0185] U poželjnom izvođenju

R1je supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, poželjno nesupstituisani ciklopropil.

[0186] U poželjnom izvođenju

R2je vodonik ili supstituisana ili nesupstituisana grupa izabrana između metila, etila, propila, izopropila, izobutila, terc-butila, neo-pentila, ciklopropila, fenila i piridina; poželjnije vodonik ili nesupstituisana grupa izabrana između metila, etila, propila, izopropila, izobutila, terc-butila, neo-pentila, ciklopropila, ili supstituisana ili nesupstituisana grupa izabrana između fenila i piridina.

[0187] U poželjnom izvođenju

R3i R3'uzeti zajedno sa veznim C-atomom, mogu graditi supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil: poželjno nesupstituisani ciklopropil.

[0188] U poželjnom izvođenju

R3je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani metil, poželjno R3je vodonik ili nesupstituisani metil.

[0189] U poželjnom izvođenju

R3'je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani metil, poželjno R3'je vodonik ili nesupstituisani metil.

[0190] U poželjnom izvođenju

R3'je vodonik dok je R3supstituisani ili nesupstituisani metil, poželjno R3'je vodonik dok je R3je nesupstituisani metil.

[0191] U poželjnom izvođenju

R3je vodonik dok je R3'supstituisani ili nesupstituisani metil, poželjno R3je vodonik dok je R3'je nesupstituisani metil.

[0192] U poželjnom izvođenju

R3i R3'su oba supstituisani ili nesupstituisani metil, poželjno R3i R3'su oba nesupstituisani metil.

[0193] U poželjnom izvođenju

R3i R3'su oba vodonik.

[0194] U poželjnom izvođenju

R4je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani metil, poželjno R4je vodonik ili nesupstituisani metil.

[0195] U poželjnom izvođenju

R4'je vodonik.

[0196] U poželjnom izvođenju

R4'je vodonik dok je R4supstituisani ili nesupstituisani metil, poželjno R4'je vodonik dok je R4nesupstituisani metil.

[0197] U poželjnom izvođenju

R4i R4'su oba vodonik.

[0198] U poželjnom izvođenju

R5i R5'su oba vodonik.

[0199] U poželjnom izvođenju

R5i R5'uzeti zajedno sa veznim C-atomom grade supstituisanu ili nesupstituisanu grupu izabranu od ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila ili tetrahidropirana, poželjno nesupstituisanu grupu izabranu od ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila ili tetrahidropirana.

[0200] U poželjnom izvođenju

R6i R6'su oba vodonik.

[0201] U poželjnom izvođenju

X je veza.

[0202] U poželjnom izvođenju

X je -O-.

[0203] U poželjnom izvođenju

Y je -CH2-.

[0204] U poželjnom izvođenju

Y je-C(O)-.

[0205] U drugom poželjnom izvođenju

n je 0.

[0206] U drugom poželjnom izvođenju

n je 1.

[0207] U drugom poželjnom izvođenju

n je 2.

[0208] U drugom poželjnom izvođenju

m je 1 ili 2;

[0209] U drugom poželjnom izvođenju

p je 0, 1 ili 2.

[0210] U drugom poželjnom izvođenju

p je 0 ili 1.

[0211] U drugom poželjnom izvođenju

p je 0.

[0212] U posebnom izvođenju

halogen je fluor ili hlor.

[0213] U poželjnom daljem izvođenju, jedinjenja opšte Formule (I) su odabrana između

1

2

4

[0214] U poželjnom daljem izvođenju, jedinjenja opšte Formule (I) se biraju između

1

2

[0215] U poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I),

pri čemu je pomenuti cikloalkil u R1ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11‴, NR11C(O)R11',

-NR11S(O)2R11', -S(O)2NR11R11', -NR11C(O)NR11'R11", -SR11, - S(O)R11, S(O)2R11, -

CN, haloalkila, haloalkoksi, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11', - OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR11'R11"i C(CH3)2OR11;

ili =O;

pri čemu je alkil, alkenil ili alkinil u R1, ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između -OR11, halogena, -CN, haloalkila, haloalkoksi i -NR11R11‴;

pri čemu R11, R11'i R11"su nezavisno izabrani između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila i nesupstituisanog C2-6alkinila;

[0216] U drugom izvođenju pronalaska, jedinjenje opšte Formule (I),

4

pri čemu je pomenuti cikloalkil, aril ili heterociklil u R2, ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12‴, NR12C(O)R12', -NR12S(O)2R12', -S(O)2NR12R12', - NR12C(O)NR12'H12", -SR12, -S(O)R12, S(O)2R12, -CN, haloalkila, haloalkoksi, - C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -NR12S(O)2NR12'H12"i C(CH3)2OR12;

ili =O;

pri čemu je alkil, alkenil ili alkinil u R2, ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između -OR12, halogena, -CN, haloalkila, haloalkoksi i -NR12R12‴;

pri čemu R12, R12'i R12"su nezavisno izabrani između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila i nesupstituisanog C2-6alkinila;

[0217] U drugom izvođenju pronalaska jedinjenje opšte Formule (I),

pri čemu je alkil, alkenil ili alkinil, različit od onih definisanih u R1ili R2, ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između -OR13, halogena, - CN, haloalkila, haloalkoksi i -NR13R13‴;

[0218] U drugom izvođenju pronalaska jedinjenje opšte Formule (I),

aril, heterociklil ili cikloalkil različit od onih definisanih u R1ili R2, ako je supstituisan, supstituisan je sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena,

-R14, -OR14, -NO2, -NR14R14‴, NR14C(O)R14', -NR14S(O)2R14', -S(O)2NR14R14', -

NR14C(O)NR14'R14", -SR14, -S(O)R14, S(O)2R14, -CN, haloalkila, haloalkoksi, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14', -OCH2CH2OH, -NR14S(O)2NR14'R14"i C(CH3)2OR14; dodatno, pri čemu cikloalkil ili ne-aromatični heterociklil, različit od onih definisanih u R1ili R2, ako je supstituisan, takođe može biti supstituisan sa

ili =O;

[0219] U poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) i u odnosu na R1iz bilo koje od realizacija ovog pronalaska,

cikloalkil u R1ako je supstituisan, supstituisan je sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11‴, NR11C(O)R11', -NR11S(O)2R11', -S(O)2NR11R11', -NR11C(O)NR11'R11", -SR11, -S(O)R11, S(O)2R11, -CN, haloalkila, haloalkoksi, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11', - OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR11'R11"i C(CH3)2OR11;

[0220] U poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) i u odnosu na R1iz bilo koje od realizacija ovog pronalaska,

cikloalkil u R1, ako je supstituisan, takođe može biti supstituisan sa

ili =O; opciono u obliku jednog od stereoizomera, poželjno enantiomera ili dijastereomera, racemata ili u obliku smeše najmanje dva stereoizomera, poželjno enantiomera i/ili dijastereomera, u bilo kom odnosu mešanja, ili njihova odgovarajuća so, ili njihov odgovarajući solvat.

[0221] U poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) i u odnosu na R1iz bilo koje od realizacija ovog pronalaska,

alkil, alkenil ili alkinil u R1, ako je supstituisan, supstituisan je sa jednim ili više supstituenata izabranih između -OR11, halogena, -CN, haloalkila, haloalkoksi i -NR11R11‴;

[0222] U poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) i u odnosu na R2iz bilo koje od realizacija ovog pronalaska,

cikloalkil, aril ili heterociklil u R2, ako je supstituisan, supstituisan je sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12‴, NR12C(O)R12', -NR12S(O)2R12', -S(O)2NR12R12', -NR12C(O)NR12'R12", -SR12, - S(O)R12, S(O)2R12, -CN, haloalkila, haloalkoksi, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -NR12S(O)2NR12'R12"i C(CH3)2OR12;

[0223] U poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) i u odnosu na R2iz bilo koje od realizacija ovog pronalaska,

cikloalkil ili ne-aromatični heterociklil u R2, ako je supstituisan, takođe može biti supstituisan sa

ili =O;

[0224] U poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) i u odnosu na R2iz bilo koje od realizacija ovog pronalaska,

alkil, alkenil ili alkinil u R2, ako je supstituisan, supstituisan je sa jednim ili više supstituenata izabranih između -OR12, halogena, -CN, haloalkila, haloalkoksi i -NR12R12‴;

[0225] U poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) i u odnosu na alkile različite od onih definisanih u R1ili R2iz bilo koje od realizacija ovog pronalaska, alkil, alkenil ili alkinil, različit od onih definisanih u R1ili R2, ako je supstituisan, supstituisan je sa jednim ili više supstituenata izabranih između -OR13, halogena, - CN, haloalkila, haloalkoksi i -NR13R13‴;

[0226] U poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) i u odnosu na cikloalkil, aril ili heterociklil različit od onih definisanih u R1ili R2iz bilo koje od realizacija ovog pronalaska,

[0227] U poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I) i u odnosu na cikloalkil, aril ili heterociklil različit od onih definisanih u R1ili R2iz bilo koje od realizacija ovog pronalaska,

cikloalkil ili ne-aromatični heterociklil, različit od onih definisanih u R1ili R2, ako je supstituisan, takođe može biti supstituisan sa

ili =O;

[0228] U jednoj realizaciji jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I),

halogen je fluor, hlor, jod ili brom, poželjno fluor ili hlor; poželjnije fluor;

[0229] U jednoj realizaciji jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I),

haloalkil je -CF3;

[0230] U drugoj realizaciji jedinjenja prema pronalasku opšte Formule (I),

haloalkoksi je -OCF3;

[0231] Kako ovaj pronalazak ima za cilj da obezbedi jedinjenje ili hemijski srodnu seriju jedinjenja koja deluju kao ligandi σ1receptora veoma je poželjna realizacija u kojoj se biraju jedinjenja koja deluju kao ligandi σ1receptora i posebno jedinjenja koja imaju vezivanje izraženo kao Ki koje je poželjno < 1000 nM, poželjnije < 500 nM, još poželjnije < 100 nM.

[0232] U nastavku se koristi fraza "jedinjenje pronalaska". Ovo treba razumeti kao bilo koje jedinjenje prema pronalasku kako je gore opisano prema opštoj formuli (I), (I'), (I<a'>), (I<b'>), (I<c'>), (I<2'>), (I<3'>),(I<4'>),(I<5'>), (I<6'>) ili (I<7'>).

[0233] Jedinjenja iz pronalaska predstavljena gore opisanom Formulom (I) mogu obuhvatati enantiomere u zavisnosti od prisustva hiralnih centara ili izomera u zavisnosti od prisustva višestrukih veza (npr. Z, E). Pojedinačni izomeri, enantiomeri ili dijastereoizomeri i njihove smeše spadaju u obim ovog pronalaska.

[0234] Uopšteno govoreći, procesi su opisani u nastavku u eksperimentalnom delu. Početni materijali su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti konvencionalnim metodama.

[0235] Poželjni aspekt pronalaska je takođe proces za proizvodnju jedinjenja prema Formuli (I).

1

[0236] Poželjan aspekt pronalaska je proces za proizvodnju jedinjenja prema Formuli (I),

i pri čemu R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', m, n, p, X i Y su kao što je definisano u opisu, sledeći šeme 1 do 4.

[0237] U svim procesima i upotrebama opisanim ispod, vrednosti za R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', m, n, p, X i Y su kao što je definisano u opisu (osim ako nije drugačije navedeno), LG predstavlja odlazeću grupu, kao što je halogen, mezilat, tozilat ili triflat, s tim da kada je Y= CO može biti samo hloro ili brom, V predstavlja aldehid ili drugu odlazeću grupu (kao što je halogen, mezilat, tozilat ili triflat) i P' predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu (poželjno 4-metoksibenzil ili benzil).

[0238] Poželjna realizacija pronalaska je proces za pripremu jedinjenja opšte Formule (I), pomenuti proces obuhvata:

a) intramolekularnu ciklizaciju jedinjenja sa Formulom Vila

ili

b) reakciju jedinjenja sa Formulom VIIIH

sa jedinjenjem sa Formulom IX, X ili XI,

1 1

ili

c1) kada Y je CH2, alkilacijom jedinjenja sa Formulom XIV

sa jedinjenjem sa Formulom XV

V-[(R4'R4)C]p-R1XV ,

je jedinjenje formule XV agens za alkilovanje i V odlazeća grupa, ili alternativno reakcijom reduktivne aminacije jedinjenja sa Formulom XIV sa jedinjenjem sa Formulom XV, pri čemu je jedinjenje formule XV aldehid i V je grupa C(O)H;

ili

c2) kada Y je C(O), alkilaciju jedinjenja sa Formulom XIV

sa jedinjenjem sa Formulom XV

V-[(R4'R4)C]p-R1XV

pri čemu je jedinjenje formule XV agens za alkilovanje i V je odlazeća grupa.

[0239] U drugom izvođenju pronalaska je proces za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), pomenuti proces obuhvata intramolekularnu ciklizaciju jedinjenja sa Formulom Vila

1 2

[0240] U drugom izvođenju pronalaska je proces za dobijanje jedinjenja opšte Formule (I) pomenuti proces obuhvata reakciju jedinjenja sa Formulom VIIIH

sa jedinjenjem sa Formulom IX, X ili XI,

[0241] U drugom izvođenju pronalaska je proces za dobijanje jedinjenja opšte Formule (I) pri čemu Y je CH2, pomenuti proces obuhvata alkilaciju jedinjenja sa Formulom XIV

sa jedinjenjem sa Formulom XV

V-[ (R4'R4)C]p-R1, XV

pri čemu je jedinjenje formule XV agens za alkilovanje i V je odlazeća grupa, ili alternativno reakcijom reduktivne aminacije jedinjenja sa Formulom XIV sa jedinjenjem sa Formulom XV, pri čemu je jedinjenje formule XV aldehid i V je grupa C(O)H.

[0242] U drugom izvođenju pronalaska je proces za dobijanje jedinjenja opšte Formule (I) pri čemu Y je C(O), alkilacijom jedinjenja sa Formulom XIV

sa jedinjenjem sa Formulom XV

1

V-[ (R4'R4)p-R1XV

pri čemu je jedinjenje formule XV agens za alkilovanje i V odlazeća grupa.

[0243] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska je proces za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) pri čemu Y predstavlja CO i R3i R3'uzeti zajedno sa C-atomom, grade ciklopropil (jedinjenja sa Formulom Ic),

pomenuti proces obuhvata

a) tretman sa jakom bazom jedinjenja sa Formulom Ib pri čemu Rs=Rs'=H i s=1

ili

b) reakciju ciklopropanacije na jedinjenju sa Formulom XXI

ili

c) alkilovanje jedinjenja sa Formulom XXV

sa jedinjenjem sa Formulom XV

V-[(R4'R4)C]p-R1XV

1 4

pri čemu je jedinjenje formule XV agens za alkilovanje i V odlazeća grupa;

ili

d) reakciju jedinjenja sa Formulom XIXH

sa jedinjenjem sa Formulom IX, X ili XI,

[0244] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska je proces za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) pri čemu Y predstavlja CO i R3i R3'uzeti zajedno sa C-atomom, grade ciklopropil (jedinjenja sa Formulom Ic),

pomenuti proces obuhvata

tretman sa jakom bazom jedinjenja sa Formulom Ib pri čemu Rs=Rs'=H i s=1

[0245] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska je proces za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) pri čemu Y predstavlja CO i R3i R3'uzeti zajedno sa C-atomom, grade ciklopropil (jedinjenja sa Formulom Ic),

pomenuti proces obuhvata reakciju ciklopropanacije na jedinjenju sa Formulom XXI

1

[0246] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska je proces za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) pri čemu Y predstavlja CO i R3i R3'uzeti zajedno sa C-atomom, grade ciklopropil (jedinjenja sa Formulom Ic),

pomenuti proces obuhvata alkilaciju jedinjenja sa Formulom XXV

sa jedinjenjem sa Formulom XV

V-[(R4'R4)C]p-R1XV

pri čemu je jedinjenje formule XV agens za alkilovanje i V odlazeća grupa.

[0247] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska je proces za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) pri čemu Y predstavlja CO i R3i R3'uzeti zajedno sa C-atomom, grade ciklopropil (jedinjenja sa Formulom Ic),

pomenuti proces obuhvata reagovanje jedinjenja sa Formulom XIXH

1

sa jedinjenjem sa Formulom IX, X ili XI,

[0248] U drugoj posebnoj realizaciji jedinjenje sa Formulom II, IIP, III, IIIP, IVa, IVb, Vb, VbP, Va, VaP, VI, VIIa, VIIb, VIIb, VIIbP, VIIIP, VIIIH, IX, X, XI, XII, XIIP, XIII, XIIIP, XIV, XIVP, XIVH, XV, XVI, XVIP, XVIH, Ia, XVIIP, XVIIH, Ib, XVIIIP, Ic, XIXP, XIXH, Id, XXP, XXH, XXI, XXIP, XXIH, XXII, XXIIP, XXIIH, XXIII, XXIIIP, XXIIIH, XXIV, XXIVP, XXIVH, XXV, XXVP, XXVH, Ie, XXVIP, XXVIH, XXVIIa, XXVIIb, XXVIIc, If, XXVIIIP, XXVIIIH, Ig, XXIXP, XXIXH, Ih, XXXP, XXXH, XXXI, XXXIP, XXXIH, XXXII, XXXIIP, XXXIIH, XXXIII, XXXIIIP, XXXIIIH, XXXIV, XXXIVP ili XXXIVH,

1

�

se koristi za dobijanje jedinjenja sa Formulom (I).

[0249] Dobijeni reakcioni proizvodi mogu, ako se želi, biti prečišćeni konvencionalnim metodama, kao što su kristalizacija i hromatografija. Tamo gde gore opisani postupci za dobijanje jedinjenja pronalaska dovode do mešavine stereoizomera, ovi izomeri se mogu

11

razdvojiti konvencionalnim tehnikama kao što je preparativna hromatografija. Ako postoje hiralni centri, jedinjenja se mogu pripremiti u racemičnom obliku, ili pojedinačni enantiomeri mogu biti pripremljeni ili enantiospecifičnom sintezom ili razdvajanjem.

[0250] Poželjan farmaceutski prihvatljiv oblik jedinjenja pronalaska je kristalni oblik, uključujući takav oblik u farmaceutskoj kompoziciji. U slučaju soli i takođe solvata jedinjenja iz pronalaska, dodatni jonski delovi i delovi rastvarača takođe moraju biti netoksični. Jedinjenja iz pronalaska mogu predstavljati različite polimorfne oblike, predviđeno je da pronalazak obuhvata sve takve oblike.

[0251] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku kako je gore opisano prema opštoj formuli I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, i farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili vehikulum. Ovaj pronalazak stoga obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomere zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, adjuvansom ili vehikulumom, za davanje pacijentu.

[0252] Primeri farmaceutskih kompozicija obuhvataju bilo koju čvrstu (tablete, pilule, kapsule, granule itd.) ili tečnu (rastvore, suspenzije ili emulzije) kompoziciju za oralnu, topikalnu ili parenteralnu primenu.

[0253] U poželjnom izvođenju farmaceutske kompozicije su u oralnom obliku, bilo u čvrstom ili tečnom obliku. Pogodni oblici doze za oralnu primenu mogu biti tablete, kapsule, sirupi ili rastvori i mogu sadržati konvencionalne ekscipijente poznate u tehnici kao što su vezivni agensi, na primer sirup, akacija, želatin, sorbitol, tragakant ili polivinilpirolidon; punila, na primer laktoza, šećer, kukuruzni skrob, kalcijum fosfat, sorbitol ili glicin; maziva za tabletiranje, na primer magnezijum stearat; dezintegranti, na primer skrob, polivinilpirolidon, natrijum skrob glikolat ili mikrokristalna celuloza; ili farmaceutski prihvatljivi agensi za vlaženje kao što je natrijum lauril sulfat.

[0254] Čvrste oralne kompozicije se mogu pripremiti konvencionalnim postupcima mešanja, punjenja ili tabletiranja. Ponovljene operacije mešanja mogu se koristiti za distribuciju aktivnog sredstva kroz te kompozicije koje koriste velike količine punila. Takve operacije su uobičajene u tehnici. Tablete se, na primer, mogu pripremiti vlažnom ili suvom granulacijom i opciono obložiti prema metodama dobro poznatim u normalnoj farmaceutskoj praksi, posebno enteričkom oblogom.

[0255] Farmaceutske kompozicije mogu takođe biti prilagođene za parenteralnu primenu, kao što su sterilni rastvori, suspenzije ili liofilizovani proizvodi u odgovarajućem jediničnom doznom obliku. Mogu se koristiti adekvatni ekscipijenti, kao što su agensi za punjenje, puferi ili surfaktanti.

[0256] Pomenute formulacije će biti pripremljene korišćenjem standardnih metoda kao što su one opisane ili navedene u španskim i američkim farmakopejama i sličnim referentnim tekstovima.

[0257] Primena jedinjenja ili kompozicija iz ovog pronalaska može biti bilo kojim pogodnim metodom, kao što je intravenska infuzija, oralni preparati i intraperitonealna i intravenozna primena. Oralna primena je poželjna zbog pogodnosti za pacijenta i hroničnog karaktera bolesti koje treba lečiti.

[0258] Generalno, efektivna primenjena količina jedinjenja pronalaska zavisiće od relativne efikasnosti izabranog jedinjenja, težine poremećaja koji se leči i težine obolelog. Međutim, aktivna jedinjenja će se tipično davati jednom ili više puta dnevno, na primer 1, 2, 3 ili 4 puta dnevno, sa tipičnim ukupnim dnevnim dozama u opsegu od 0,1 do 1000 mg/kg/dan.

[0259] Jedinjenja i kompozicije iz ovog pronalaska mogu se koristiti sa drugim lekovima za obezbeđivanje kombinovane terapije. Drugi lekovi mogu činiti deo iste kompozicije, ili mogu biti obezbeđeni kao posebna kompozicija za primenu u isto vreme ili u različito vreme.

[0260] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili izomera u proizvodnji leka.

[0261] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenje pronalaska prema gore opisanom prema opštoj formuli I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili izomer, za upotrebu kao lek za lečenje zloupotrebe droga ili zavisnosti.

[0262] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska u proizvodnji leka za lečenje ili profilaksu zloupotrebe droga ili zavisnosti.

[0263] Sledeći aspekt ovog pronalaska se odnosi na metod lečenja ili prevencije zloupotrebe lekova ili zavisnosti, koji metod obuhvata davanje pacijentu kome je potreban takav tretman terapeutski efikasne količine jedinjenja kao što je gore definisano ili njegove farmaceutske kompozicije.

[0264] Ovaj pronalazak je dole ilustrovan uz pomoć primera. Ove ilustracije su date samo kao primer i ne ograničavaju opšti duh ovog pronalaska.

Opšti eksperimentalni deo (Metode i oprema za sintezu i analizu)

[0265]

Šema 1:

Proces u 4 koraka je opisan za pripremu jedinjenja opšte formule (i) počevši od

ketona formule II, kao što je prikazano na sledećoj šemi:

11

Šema 1

pri čemu R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', X, Y, m, n i p imaju značenja kao što je gore definisano za jedinjenje sa Formulom (I), LG predstavlja odlazeću grupu kao što je halogen, mezilat, tozilat ili triflat, s tim da kada je Y= CO može biti samo hlor ili brom, V predstavlja aldehid ili drugu odlazeću grupu (kao što je halogen, mezilat, tozilat ili triflat), P predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu (poželjno Boc) i P' predstavlja ortogonalnu zaštitnu grupu (poželjno 4-metoksibenzil ili benzil).

[0266] Proces od 4 koraka se izvodi kao što je opisano u nastavku:

Korak 1: Jedinjenje sa Formulom III se priprema tretiranjem jedinjenja sa Formulom II sa odgovarajućim metil-transfer reagensom kao što je trimetilsulfoksonijum jodid ili trimetilsulfonijum jodid, u odgovarajućem aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid ili 1,2-dimetoksietan ili smešama, i u prisustvu jake baze kao što je natrijum hidrid ili kalijum tercbutoksid, na odgovarajućoj temperaturi, poželjno između 0 °C i 60 °C.

Korak 2: Jedinjenje sa Formulom Va se priprema reakcijom jedinjenja sa Formulom III sa aminom formule IVa, u odgovarajućem rastvaraču kao što je alkohol, poželjno mešavina etanolvoda, na odgovarajućoj temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa.

Korak 3: Jedinjenje sa Formulom VIIa se dobija reakcijom jedinjenja sa Formulom Va sa jedinjenjem sa Formulom VI. U zavisnosti od značenja Y, jedinjenje formule VI može biti različite prirode i primenjivaće se različiti reakcioni uslovi:

a) Kada Y predstavlja CO, VI je agens za acilovanje. Reakcija acilacije se izvodi u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan ili smeša etil acetat-voda; u prisustvu organske baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin ili neorganske baze kao što je K2CO3; i na odgovarajućoj temperaturi, poželjno između -78 °C i sobne temperature. b) Kada Y predstavlja CH2, VI je agens za alkilovanje. Reakcija alkilacije se može izvesti u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, dihlorometan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili dimetilformamid; u prisustvu neorganske baze kao što je K2CO3, Cs2CO3ili NaH, ili organske baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin, na odgovarajućoj temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa. Prisutnoj OH grupi može biti potrebna zaštita pre reakcije alkilacije.

Korak 4: intramolekularna ciklizacija jedinjenja formule VIIa daje jedinjenje formule I.

Reakcija ciklizacije se izvodi u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran; u prisustvu jake baze kao što je kalijum terc-butoksid ili natrijum hidrid; i na odgovarajućoj temperaturi, između -78 °C i temperature refluksa, poželjno uz hlađenje.

[0267] Alternativno, grupa -(CR5R5')mX(CR6R6')nR2može biti ugrađena u poslednji korak sinteze reakcijom jedinjenja formule VIIIH sa jedinjenjem sa Formulom IX, X ili XI, što je prikazano u Šemi 1. Jedinjenje sa Formulom VIIIH se dobija uklanjanjem zaštite sa jedinjenja formule VIIIP, pri čemu P predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu, poželjno Boc (tercbutoksikarbonil). Kada je zaštitna grupa Boc, deprotekcija se može izvesti dodavanjem rastvora jake kiseline kao što je HCl, u pogodnom rastvaraču kao što je dietil etar, 1,4-dioksan ili metanol, ili sa trifluorosirćetnom kiselinom u dihlorometanu. Jedinjenje sa Formulom VIIIP se dobija iz jedinjenja formule IIP po istoj sekvenci opisanoj za sintezu jedinjenja sa Formulom I.

[0268] Reakcija alkilacije između jedinjenja sa Formulom VIIIH (ili odgovarajuće soli kao što je trifluoracetat ili hidrohlorid) i jedinjenja sa Formulom IX se izvodi u odgovarajućem rastvaraču, kao što je acetonitril, dihlorometan, 1,4-dioksan ili dimetilformamid, poželjno u acetonitrilu; u prisustvu neorganske baze kao što je K2CO3ili Cs2CO3, ili organske baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin, poželjno K2CO3;na pogodnoj temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa, poželjno uz zagrevanje, ili alternativno, reakcije se mogu izvesti u mikrotalasnom reaktoru. Dodatno, može se koristiti sredstvo za aktiviranje kao što je.

[0269] Reakcija reduktivne aminacije između jedinjenja sa Formulom VIIIH i jedinjenja sa Formulom X se izvodi u prisustvu reduktivnog reagensa, poželjno natrijum triacetoksiborohidrida, u aprotičnom rastvaraču, poželjno tetrahidrofuranu ili dihloroetanu, opciono u prisustvu kiseline, poželjno sirćetne kiseline.

[0270] Reakcija kondenzacije između jedinjenja opšte Formule VIIIH i jedinjenja sa Formulom XI se poželjno izvodi u odgovarajućem rastvaraču, kao što je etanol, izopropanol, n-butanol ili 2-metoksietanol, opciono u prisustvu organske baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin, na pogodnoj temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa, poželjno uz zagrevanje, ili alternativno, reakcije se mogu izvesti u mikrotalasnom reaktoru.

11

[0271] U drugom alternativnom pristupu, -(CR4R4')pR1supstituent može biti ugrađen kasnije u sekvencu reakcijom jedinjenja sa Formulom XIV sa jedinjenjem sa Formulom XV. U zavisnosti od značenja Y, V može biti različite prirode i primenjivaće se različiti uslovi reakcije:

a) Kada Y je CH2, jedinjenje XV je agens za alkilovanje i V predstavlja odlazeću grupu kao što je halogen, mezilat, tozilat ili triflat. Reakcija alkilacije se izvodi pod istim reakcionim uslovima opisanim gore za reakciju jedinjenja formule VIIIH i jedinjenja sa Formulom IX. Alternativno, jedinjenje XV može biti aldehid gde V predstavlja V predstavlja grupu C(O)-H. Reakcija reduktivne aminacije se izvodi pod istim reakcionim uslovima opisanim gore za reakciju jedinjenja formule VIIIH i jedinjenja formule X.

b) Kada Y je C(O), jedinjenje XV je agens za alkilovanje i V predstavlja odlazeću grupu kao što je halogen, mezilat, tozilat ili triflat. Ova reakcija alkilacije se izvodi u aprotičnom rastvaraču, poželjno dimetilformamidu, u prisustvu neorganske baze kao što je NaH, na pogodnoj temperaturi, poželjno između sobne temperature i 60°C.

[0272] Jedinjenje sa Formulom XIV se sintetiše prateći analognu sekvencu kao što je opisano za sintezu jedinjenja sa Formulom I, ali u koraku 2 se koristi amonijak umesto amina IVa. Alternativno, kada Y je C(O), jedinjenje sa Formulom XIV se može dobiti reakcijom jedinjenja sa Formulom XIVH (pripremljenog od jedinjenja formule XIVP, pri čemu P predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu) sa jedinjenjem sa Formulom IX, X ili XI, kao što je gore opisano.

[0273] Dodatno, jedinjenje sa Formulom XIV se može dobiti iz jedinjenja sa Formulom XVI, pri čemu P' predstavlja ortogonalnu zaštitnu grupu. Kada Y je C(O), P' je poželjno 4-metoksibenzil grupa i reakcija uklanjanja zaštite se izvodi sa cerijum amonijum nitratom u pogodnom rastvaraču kao što je smeša acetonitril-voda ili zagrevanjem u trifluorosirćetnoj kiselini ili hlorovodoničnoj kiselini. Kada Y je -CH2-, P' je poželjno 4-metoksibenzil ili benzil grupa, a reakcija uklanjanja zaštite se poželjno izvodi hidrogenacijom u atmosferi vodonika i katalizom metala, poželjno korišćenjem paladijuma preko drvenog uglja kao katalizatora u pogodnom rastvaraču kao što je metanol ili etanol, opciono u prisustvu kiseline kao što je sirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina.

[0274] Jedinjenje sa Formulom XVI se sintetiše iz jedinjenja sa Formulom III prateći analognu sekvencu kako je opisano za sintezu jedinjenja sa Formulom I. Alternativno, jedinjenje sa Formulom XVI se može dobiti reakcijom jedinjenja sa Formulom XVIH (pripremljeno iz

11

jedinjenja sa Formulom XVIP, pri čemu P predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu) sa jedinjenjem sa Formulom IX, X ili XI, kao što je gore opisano.

[0275] Jedinjenja opšte formule II, IIP, IVa, IVb, VI, IX, X, XI i XV pri čemu R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', X, Y, m, n i p imaju značenja kao što je gore definisano, komercijalno su dostupna ili se mogu dobiti konvencionalnim metodama opisanim u bibliografiji.

ŠEMA 2

[0276] Priprema jedinjenja opšte formule (I) pri čemu Y predstavlja CO i R3i R3'se uzimaju zajedno sa veznim C-atomom da bi se formirao cikloalkil (jedinjenja sa Formulom Ia) opisana je na sledećoj šemi:

Šema 2

11

pri čemu R1, R2, R4, R4', R5, R5', R6, R6', X, Y, m, n i p imaju značenja kao što je gore definisano za jedinjenje sa Formulom (I), s predstavlja 1, 2, 3 ili 4, Rsi Rs'predstavljaju vodonik ili alkil, LG predstavlja odlazeću grupu kao što je halogen, mezilat, tozilat ili triflat, V predstavlja drugu odlazeću grupu (kao što je halogen, mezilat, tozilat ili triflat), P predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu (poželjno Boc), P' predstavlja ortogonalnu zaštitnu grupu (poželjno 4-metoksibenzil), i Q predstavlja metil ili benzil.

[0277] Jedinjenje sa Formulom Ia može se dobiti od jedinjenja sa Formulom Ib tretmanom sa jakom bazom kao što je litijum diizopropilamid ili kalijum terc-butoksid, u aprotičnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na pogodnoj temperaturi, poželjno uz hlađenje. I analogno tome, jedinjenje sa Formulom Ic (pri čemu Rs=Rs'=H i s=1) može se dobiti iz jedinjenja sa Formulom Ib pod istim reakcionim uslovima.

[0278] Alternativno, jedinjenja sa Formulom Ic se mogu dobiti od jedinjenja sa Formulom XXI. Reakcija ciklopropanacije se izvodi korišćenjem odgovarajućeg metil-transfer reagensa kao što je trimetilsulfoksonijum jodid ili trimetilsulfonijum jodid, u odgovarajućem aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid, i u prisustvu jake baze kao što je natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksid, na odgovarajućoj temperaturi, poželjno između sobne temperature i 60 °C. Alternativno, mogu se koristiti tipični uslovi Simmons-Smith reakcije, koji obuhvataju tretman jedinjenja formule XXI sa dijodometanom, izvorom cinka kao što je cink-bakar, cink jodid ili dietilcink, u pogodnom aprotičnom rastvaraču, kao što je dietil etar.

[0279] Jedinjenja sa Formulom XXI mogu se dobiti iz jedinjenja sa Formulom Id pri čemu Q predstavlja metil ili benzil. Reakcija eliminacije se izvodi u prisustvu baze, kao što je kalijum terc-butoksid, u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran.

[0280] U drugom alternativnom pristupu, supstituent -(CR4R4')pR1se može ugraditi kasnije u sintezi. Prema tome, jedinjenja sa Formulom Ia i Ic mogu biti pripremljena od jedinjenja sa Formulom XXIII i XXV, respektivno, prateći reakcione uslove opisane u Šemi 1 za dobijanje jedinjenja sa Formulom I iz jedinjenja sa Formulom XIV. Jedinjenja sa Formulom XXIII i XXV mogu se dobiti od pogodnih zaštićenih prekursora XXII i XXIV, respektivno, prateći uslove opisane u Šemi 1.

11

[0281] Pored toga, grupa -(CR5R5')mX(CR6R6')nR2može biti ugrađena u poslednji korak sinteze da bi se dobila jedinjenja formule Ia i Ic od pogodnih zaštićenih prekursora, uklanjanjem zaštite praćenom reakcijom sa jedinjenjem sa Formulom IX ili X ili XI, kao što je opisano u Šemi 1 za dobijanje jedinjenja sa Formulom I.

[0282] Jedinjenja opšte formule Ib i Id mogu se dobiti postupcima opisanim u Šemi 1 od jedinjenja sa Formulom Va korišćenjem pogodnih početnih materijala. Jedinjenja opšte formule XXII i XXIV mogu da se pripreme prateći postupke opisane u Šemi 2 za dobijanje jedinjenja sa Formulom Ia i Ic korišćenjem odgovarajućih zaštićenih početnih materijala.

ŠEMA 3 i ŠEMA 4

[0283] Jedinjenja sa Formulom (I) se takođe mogu pripremiti počevši od drugih jedinjenja sa Formulom (I), kao što je opisano u Šemama 3 i 4 u nastavku.

[0284] Jedinjenja sa Formulom Ia, If i Ig mogu se dobiti od jedinjenja sa Formulom Ie što je prikazano u Šemi 3:

Šema 3

pri čemu R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', X, m, n i p imaju značenja kao što je gore definisano za jedinjenje sa Formulom (I), s predstavlja 1, 2, 3 ili 4, Rsi Rs'predstavljaju vodonik

11

ili alkil, LG, X' i X" nezavisno predstavljaju odlazeću grupu kao što je halogen, mezilat, tozilat ili triflat, i P predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu (poželjno Boc).

[0285] Jedinjenje sa Formulom If se može pripremiti tretiranjem jedinjenja sa Formulom Ie sa agensom za alkilovanje sa Formulom XXVIIa u prisustvu jake baze kao što je litijum diizopropilamid ili kalijum terc-butoksid, u aprotičnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na odgovarajućoj temperaturi, poželjno između -78 °C i sobne temperature. Druga alkilacija se može izvesti pod istim reakcionim uslovima da bi se dobilo jedinjenje sa Formulom Ig. Analogni postupak dvostruke alkilacije može se koristiti za dobijanje jedinjenja sa Formulom la, reakcijom jedinjenja sa Formulom Ie sa agensom za alkilovanje formule XXVIIc, kao alternativa postupku opisanom u Šemi 2 za dobijanje jedinjenja sa Formulom Ia.

[0286] Pored toga, grupa -(CR5R5')mX(CR6R6')nR2može biti ugrađena u poslednji korak sinteze da bi se dobila jedinjenja sa Formulom Ia, Ie, If i Ig od pogodnih zaštićenih prekursora, uklanjanjem zaštite praćenom reakcijom sa jedinjenjem sa Formulom IX ili X ili XI, pod reakcionim uslovima opisanim u Šemi 1 za dobijanje jedinjenja sa Formulom I.

[0287] Jedinjenja opšte formule Ie i If mogu se dobiti postupcima opisanim u Šemi 1 korišćenjem odgovarajućih početnih materijala.

[0288] Jedinjenja opšte formule XXVIIa, XXVIIb i XXVIIc pri čemu R3, R3', Rs, Rs', X', X" i s imaju značenja kao što je gore definisano, komercijalno su dostupna ili se mogu pripremiti pomoću konvencionalnih metoda opisanih u bibliografiji.

[0289] Šema 4 prikazuje dobijanje jedinjenja sa Formulom (I) pri čemu Y je CH2iz jedinjenja sa Formulom (I) pri čemu Y je C(O):

12

Šema 4

pri čemu R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', X, m, n i p imaju značenja kao što je gore definisano za jedinjenje sa Formulom (I), LG predstavlja odlazeću grupu kao što je halogen, mezilat, tozilat ili triflat, V predstavlja aldehid ili drugu odlazeću grupu (kao što je halogen, mezilat, tozilat ili triflat), P predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu (poželjno Boc) i P' predstavlja ortogonalnu zaštitnu grupu (poželjno 4-metoksibenzil ili benzil).

[0290] Reakcija redukcije jedinjenja formule Ig da bi se dobilo jedinjenje formule Ih može se izvesti korišćenjem odgovarajućeg redukcionog sredstva kao što je litijum aluminijum hidrid, boran-tetrahidrofuran kompleks ili boran-dimetil sulfid kompleks, u odgovarajućem rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili dietil etar, na odgovarajućoj temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa, poželjno uz zagrevanje.

[0291] Reakcija redukcije se takođe može izvesti na pogodnom prekursoru (jedinjenja sa Formulom XXXI ili XXXII) ili zaštićenom derivatu (jedinjenja sa Formulom XXIXP, XXXIP ili XXXIIP, pri čemu A=P). Kada P predstavlja Boc, boran je poželjno redukciono sredstvo.

[0292] Jedinjenja opšte formule Ig mogu se dobiti postupcima opisanim u Šemama 1 do 3 korišćenjem odgovarajućih početnih materijala, ili se mogu dobiti od jedinjenja sa Formulom XXXI ili XXXII. Deprotekcija jedinjenja sa Formulom XXXII da bi se dobilo jedinjenje formule XXXI i naknadna reakcija sa jedinjenjem sa Formulom XV da bi se dobilo jedinjenje sa Formulom Ig se izvode prateći procedure opisane u Šemi 1.

[0293] Jedinjenja opšte formule XXXI i XXXII se mogu pripremiti prema procedurama opisanim u Šemi 1 korišćenjem pogodnih početnih materijala.

[0294] Shodno tome, jedinjenja opšte formule Ih mogu se dobiti od jedinjenja sa Formulom XXXIII ili XXXIV prateći analognu proceduru.

[0295] Pored toga, grupa -(CR5R5')mX(CR6R6')nR2može biti ugrađena u različitim fazama sinteze da bi se pripremila jedinjenja sa Formulom Ig i Ih od pogodnih zaštićenih prekursora,uklanjanjem zaštite nakon čega sledi reakcija sa jedinjenjem formule IX ili X ili XI, kao što je opisano u Šemi 1 za dobijanje jedinjenja sa Formulom I.

[0296] Štaviše, određena jedinjenja iz ovog pronalaska se takođe mogu dobiti počevši od drugih jedinjenja formule (I) odgovarajućim reakcijama konverzije funkcionalnih grupa, u jednom ili nekoliko koraka, korišćenjem dobro poznatih reakcija u organskoj hemiji pod standardnim eksperimentalnim uslovima.

[0297] Pored toga, jedinjenje sa Formulom I koje pokazuje hiralnost se takođe može dobiti razdvajanjem racemskog jedinjenja formule I bilo hiralnom preparativnom HPLC ili kristalizacijom dijastereomerne soli ili ko-kristala. Alternativno, korak razdvajanja se može izvesti u prethodnoj fazi, koristeći bilo koji odgovarajući intermedijer.

Primeri

Intermedijari i Primeri

[0298] Sledeće skraćenice se koriste u primerima:

ACN: acetonitril

AcOH: sirćetna kiselina

Boc: terc-butoksikarbonil

Konc: koncentrisan

DCM: dihlorometan

DIPEA: N,N-diizopropiletilamin

DMF: dimetilformamid

DMSO: dimetilsulfoksid

EtOH: etanol

EX: primer

h: sat/s

HPLC: tečna hromatografija visokih performansi

INT: intermedijar

LDA: litijum diizopropilamid

MeOH: metanol

MS: masena spektrometrija

Min.: minute

Quant: kvantitativno

Ret.: retencija

r.t.: sobna temperatura

Sat: zasićeno

s.m.: polazni materijal

TFA: trifluorosirćetna kiselina

THF: tetrahidrofuran

Wt: težina

[0299] Sledeće metode su korišćene za određivanje HPLC-MS spektra:

Metod A

Kolona: Gemini-NX 30 x 4.6 mm, 3um

Temperatura: 40 °C

Protok: 2.0 mL/min

Gradijent: NH4HCO3pH 8 : ACN (95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min-(0:100) Uzorak rastvoren pribl.1 mg/ mL u NH4HCO3pH 8/ ACN

Metod B

Kolona: Xbridge C18XP 30 x 4.6 mm, 2.5µm

Temperatura:40 °C

Protok: 2.0 mL/min

12

Gradijent: NH4HCO3pH 8 : ACN (95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min-(0:100) Uzorak rastvoren pribl.1mg/ mL u NH4HCO3pH 8/ ACN

Metod C

Kolona: Kinetex EVO 50 x 4.6 mm 2.6um

Temperatura:40 °C

Protok: 2.0 mL/min

Metod D

Kolona: Kinetex EVO 50 x 4.6 mm 2.6um

Temperature:40°C

Protok: 1.5 mL/min

Gradijent: NH4HCO3pH 8 : ACN (95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---2min-(0:100) Uzorak rastvoren pribl.1mg/ mL u NH4HCO3pH 8/ ACN

Sinteza intermedijara

Intermedijar 1A: terc-Butil 1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktan-6-karboksilat

[0300]

[0301] U suspenziju trimetilsulfoksonijum jodida (24.3 g, 110 mmol) i NaH (4.4 g, 60 tež.% u mineralnom ulju, 110 mmol) u DMSO (140 mL), u kapima je dodat rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (20.0 g, 100 mmol) u DMSO (140 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, zatim zagrevana na 50 °C tokom 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, polako je dodat led i reakciona smeša je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sa vodom, osušene preko MgSO4i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.6 g, 82% prinos) u vidu bele čvrste supstance.

[0302] Ovaj metod je korišćen za pripremu intermedijara 1B korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

Intermedijar 2A: terc-Butil 4-hidroksi-4-((metilamino)metil)piperidin-1-karboksilat [0303]

[0304] U rastvor intermedijara 1A (0.50 g, 2.34 mmol) u smeši EtOH-voda 5.5:1 (14 mL), dodat je metilamin (4.1 mL, 40% rastvor u vodi, 47 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći u zatvorenoj epruveti. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.534 g, 93% prinos) u vidu bele čvrste supstance.

[0305] Ovaj metod je korišćen za pripremu intermedijara 2B-2I korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

12

Intermedijar 3A: terc-Butil 12-(4-metoksibenzil)-13-okso-4-oksa-8,12-diazadispiro [2.1.5.3]tridekan-8-karboksilat

[0306]

[0307] Korak 1. terc-Butil 4-((2-bromo-4-hloro-N-(4-metoksibenzil)butanamido)metil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat: u rastvor intermedijara 2D (9.94 g, 28.4 mmol) i trietilamina (9.5 mL, 68.1 mmol) u DCM (500 mL), dodat je u kapima rastvor 2-bromo-4-hlorobutanoil hlorida (pripremljen kao što je opisano u US6114541A1(2000) Ex1) (9.35 g, 20.2 mmol) u DCM (200 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 3 h. Dodati su DCM i vodeni zasićeni rastvor NaHCO3i faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM i organske faze su kombinovane, osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane do suva, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.6 g, sirovi proizvod).

[0308] Korak 2. Naslovno jedinjenje: Rastvor sirovog proizvoda dobijenog u koraku 1 (14.8 g, 27.7 mmol) u THF (185 mL) je ohlađen pod azotom do 0 °C. Posle dodavanja rastvora kalijum

12

terc-butoksida (111 mL, 1M u THF, 111 mmol), Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h. Zatim je dodat zasićeni rastvor NH4Cl, i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, na silika gelu, uz gradijent DCM prema MeOH/DCM (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.51 g, 48% prinos u 2 koraka).

[0309] Ovaj metod je korišćen za pripremu intermedijara 3B-3E korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

Intermedijar 4: terc-Butil 13-okso-4-oksa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridekan-8-karboksilat

[0310]

12

[0311] Korak 1. 4-Oksa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridekan-13-on trifluoroacetat: Rastvor intermedijara 3A (1.78 g, 4.26 mmol) u TFA (20 mL) je mešan u zatvorenoj epruveti na 80 °C tokom 4 dana. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i ostatku je dodata voda. Kisela vodena faza je isprana etil etrom, koji je odbačen. Vodeni sloj je uparen do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.17 g).

[0312] Korak 2. Naslovno jedinjenje: Smeša sirovog proizvoda dobijenog u koraku 1, di-tercbutil dikarbonata (1.40 g, 6.40 mmol), 1,4-dioksana (40 mL) i 1M vodenog rastvora NaOH (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda i dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, na silika gelu, uz gradijent DCM prema MeOH/DCM (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.872 g, 69% prinos u 2 koraka).

Intermedijar 5A: terc-Butil 13-okso-12-propil-4-oksa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3] tridekan-8-karboksilat

[0313]

[0314] U rastvor intermedijara 4 (0.200 g, 0.641 mmol) u suvom DMF (6.7 mL), dodat je NaH (54 mg, 60 tež.% u mineralnom ulju, 1.35 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min, zatim je dodat 1-bromopropan (0.092 mL, 1.012 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Vodeni zasićeni rastvor NaHCO3je dodat u reakcionu smešu i ekstrahovana je sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane fiziološkim rastvorom, osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirovi proizvod koji je korišćen kao takav (229 mg, kvantitativni prinos).

[0315] Ovaj metod je korišćen za pripremu intermedijara 5B-5F korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

12

Intermedijar 6A: (S)-terc-Butil 4-etil-2-metil-3-okso-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-9-karboksilat

[0316]

[0317] Korak 1. (R)-terc-Butil 4-((2-hloro-N-metilpropanamido)metil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat: u rastvor intermedijara 2B (0.700 g, 2.71 mmol) u etil acetatu (7 mL), dodat je rastvor K2CO3(1.05 g, 7.59 mmol) u vodi (7.7 mL). Posle hlađenja na 0 °C, u kapima je dodat rastvor (R)-2-hloropropanoil hlorida (0.461 g, 3.63 mmol) u etil acetatu (3.5 mL). Reakciona smeša je mešana na 0-5 °C tokom 30 min i zatim je razblažena sa vodom. Slojevi su razdvojeni

12

i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sa 0.5 M vodenim rastvorom HCI i zatim sa zasićenim rastvorom NaHCO3, osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.775 g, 82% prinos).

[0318] Korak 2. Naslovno jedinjenje: Rastvor sirovog proizvoda dobijenog u koraku 1 (0.775 g, 2.22 mmol) u THF (15.5 mL) je ohlađen na -78 °C korišćenjem kupatila sa suvim ledom/acetonom. Posle dodavanja rastvora kalijum terc-butoksida (2.4 mL, 1M u THF, 2.4 mmol), Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min. Zatim je dodat zasićeni rastvor NH4Cl, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.683 g, 98% prinos).

[0319] Ovaj metod je korišćen za pripremu intermedijara 6B-6P korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

1

11

Intermedijar 7A: terc-Butil 12-izopropil-4-oksa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridekan-8-karboksilat

[0320]

[0321] U rastvor intermedijara 3B (1.00 g, 2.95 mmol) u THF (5 mL), rastvor kompleksa boran-tetrahidrofuran (11.8 mL, 1M u THF, 11.8 mmol) dodat je u kapima na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 65 °C tokom 2 h, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Pažljivo je dodat 1M vodeni rastvor NaOH (5 mL), uz hlađenje smeše u kupatilu sa ledenom vodom, a zatim je zagrevana na 70 °C tokom 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa etil acetatom. Faze su razdvojene i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirovi proizvod koji je korišćen kao takav (960 mg, kvantitativni prinos).

[0322] Ovaj metod je korišćen za pripremu intermedijara 7B-7H korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

1 2

Intermedijar 8: terc-Butil 4-oksa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridekan-8-karboksilat [0323]

[0324] Smeša intermedijara 7E (7.4 g, 19.9 mmol), AcOH (1.14 mL, 19.9 mmol) i paladijuma (1.31 g, 10% tež. na ugljeniku, vlažan) u MeOH (37 mL) je mešana pod 3 bara H2na sobnoj temperaturi tokom 1 dan. Čvrste materije su filtrirane i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa DCM i 1M vodenim rastvorom NaOH. Faze su razdvojene i vodena

1

faza je ekstrahovana nekoliko puta sa DCM. Organske faze su kombinovane, osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, na silika gelu, uz gradijent DCM prema MeOH/DCM (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.57 g, 64% prinos).

Intermedijar 9A: terc-Butil 4-etil-2,2-dimetil-3-okso-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-9-karboksilat

[0325]

[0326] Rastvor intermedijara 6B (18.15 g, 58.1 mmol) u suvom THF (82 mL) je ohlađen na 0 °C. Posle sporog dodavanja rastvora (77 mL, 1.5M u THF/n-heptan/etilbenzenu, 115.5 mmol), Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Zatim je dodat jodometan (10.9 mL, 174.2 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0-5 °C još narednih 60 min. Ponovo je polako dodat LDA rastvor (77 mL, 1.5M u THF/n-heptan/etilbenzenu, 115.5 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Zatim je dodato još jodometana (10.9 mL, 174.2 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0-5 °C tokom dodatnih 60 min da bi se postigla potpuna konverzija. Zatim je dodat zasićeni rastvor NH4Cl, i vodena faza je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, na silika gelu, uz gradijent DCM prema MeOH/DCM (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.42 g, 44% prinos).

[0327] Ovaj metod je korišćen za pripremu intermedijara 9B-9C korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

1 4

Intermedijar 10A: terc-Butil 12-izobutil-4-oksa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridekan-8-karboksilat

[0328]

[0329] Smeša intermedijara 8 (1.5 g, 5.31 mmol), 1-bromo-2-metilpropana (0.69 mL, 6.37 mmol) i K2CO3(1.468 g, 10.62 mmol) u ACN (18 mL) je zagrevana na 80 °C u zatvorenoj epruveti preko noći. Dodat je 1M NaOH i reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, na silika gelu, uz gradijent DCM prema MeOH/DCM (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (679 mg, 38% prinos).

[0330] Ovaj metod je korišćen za pripremu intermedijara 10B korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

Intermedijar 11A: terc-Butil 12-neopentil-4-oksa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridekan-8-karboksilat

[0331]

[0332] U rastvor intermedijara 8 (0.300 g, 1.06 mmol) u suvom THF (7.2 mL), dodati su pivalaldehid (0.15 mL, 1.38 mmol) i sirćetna kiselina (0.12 mL, 2.12 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. i zatim je u porcijama dodat natrijum

1

triacetoksiborohidrid (0.675 g, 3.19 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Pažljivo su dodati voda i konc. NH3i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, na silika gelu, uz gradijent DCM prema MeOH:DCM (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (184 mg, 49% prinos).

[0333] Ovaj metod je korišćen za pripremu intermedijara 11B korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

Sinteza primera

Primer 1: 12-Etil-8-izopentil-4-oksa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridekan-13-on

[0334]

[0335] Korak 1. 12-Etil-4-oksa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridekan-13-on trifluoroacetat. U rastvor intermedijara 3C (1.75 g, 5.39 mmol) u DCM (65 mL), dodata je TFA (4.2 mL, 53.9 mmol), i reakciona smeša je zagrevana na 40 °C tokom 2 h. Rastvarač je uparen do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirovi proizvod (3.59 g, 50 tež.%, kvantitativni prinos), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0336] Korak 2. Naslovno jedinjenje: Smeša sirovog proizvoda dobijenog u koraku 1 (0.200 g, 50 tež.%, 0.297 mmol), 1-bromo-3-metilbutana (0.043 mL, 0.357 mmol), Nal (0.026 g, 0.178 mmol) i K2CO3(0.205 g, 1.49 mmol) u ACN (2.5 mL) je zagrevana na 80 °C u zatvorenoj epruveti preko noći. Dodata je voda i reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, na silika gelu, uz

1

gradijent DCM prema MeOH/DCM (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg, 51% prinos).

[0337] HPLC vreme retencije (metod B): 3.48 min; MS: 295.2 (M+H).

[0338] Ovaj metod je korišćen za pripremu primera 2-15 korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

1

1 Primer 16: 12-Etil-8-(4-fluorobenzil)-4-oksa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridekan-13-on [0339]

[0340] U rastvor sirovog proizvoda dobijenog u koraku 1 iz Primera 1 (0.173 g, 59 tež.%, 0.30 mmol) u suvom THF (2 mL), dodat je 4-fluorobenzaldehid (0.042 mL, 0.39 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. i zatim je u porcijama dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.190 g, 0.91 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Pažljivo su dodati voda i konc. NH3i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, na silika gelu, uz gradijent DCM prema MeOH:DCM (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55 mg, 55% prinos).

[0341] HPLC vreme retencije (metod A): 3.08 min; MS: 333.1 (M+H).

[0342] Ovaj metod je korišćen za pripremu primera 17-35 korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

1

14

Primer 36: 8-(2-(3-Fluoropiridin-2-il)etil)-12-izopropil-4-oksa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridekan

[0344] Korak 1. 12-Izopropil-4-oksa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridekan dihidrohlorid. U rastvor intermedijara 7A (156 mg, 0.48 mmol) u MeOH (2 mL), dodata je HCl (2M rastvor u dietil etru, 2.4 mL, 4.8 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Rastvarač je uparen pod vakuumom da bi se dobila odgovarajuća di-HCl so (143 mg, kvantitativni prinos).

[0345] Korak 2. Naslovno jedinjenje: Rastvor sirovog proizvoda dobijenog u koraku 1 (0.125 g, 0.42 mmol), DIPEA (0.366 mL, 2.1 mmol) i 3-fluoro-2-vinilpiridin hidrohlorida (0.115 g, 0.72 mmol) u EtOH (1.2 mL) je zagrevan na 90 °C u zatvorenoj epruveti tokom 1 dan. Dodato je još 3-fluoro-2-vinilpiridin hidrohlorida (0.034 g, 0.210 mmol) i smeša je zagrevana na 90 °C još jedan dan. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i rastvarač je uparen. Razblažen je sa DCM i dva puta ispran sa 1N NaOH. Organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, na silika gelu, uz gradijent DCM prema MeOH/DCM (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44 mg, 30% prinos).

[0346] HPLC vreme retencije (metod A): 3.70 min; MS: 348.2 (M+H).

[0347] Ovaj metod je korišćen za pripremu primera 37-43 korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

[0348] Metod opisan u Primeru 1 je korišćen za pripremu primera 44-65 korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

14

[0349] Metod opisan u Primeru 16 je korišćen za pripremu primera 67-100 korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

14

[0350] Metod opisan u Primeru 36 je korišćen za pripremu primera 101-108 korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

1

Primer 109: 4-Izopropil-2-metil-9-fenetil-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan [0351]

1 1

[0352] Korak 1. 4-Izopropil-2-metil-9-fenetil-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on. U rastvor intermedijara 6L (0.168 g, 0.58 mmol) u suvom DMF (5 mL), dodat je NaH (47 mg, 60 tež.% u mineralnom ulju, 1.17 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, zatim je dodat 2-bromopropan (0.054 mL, 0.58 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, na silika gelu, uz gradijent DCM prema MeOH/DCM (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (84 mg, 43% prinos).

[0353] Korak 2. Naslovno jedinjenje: U rastvor proizvoda dobijenog u koraku 1 (50 mg, 0.15 mmol) u suvom THF (1 mL), ohlađenom na 0 °C, dodat je u kapima rastvor litijum aluminijum hidrida (0.6 mL, 1M u THF, 0.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 3 h, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je 1M NaOH i heterogena smeša je filtrirana kroz sloj celita, te isprana sa THF. Filtrat je koncentrovan do suva i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, na silika gelu, uz gradijent DCM prema MeOH:DCM (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36 mg, 76% prinos).

[0354] HPLC vreme retencije (metod B): 4.45 min; MS: 317.2 (M+H).

[0355] Ovaj metod je korišćen za pripremu primera 110-111 korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

1 2

Primer 112: 4-Etil-2-metil-9-fenetil-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan

[0356]

[0357] Korak 1.4-Etil-2-metil-9-fenetil-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-on. Prateći metod opisan za dobijanje Primera 1, ali počevši od intermedijara 5F (220 mg, 0.70 mmol), dobijeno je jedinjenje iz naslova (162 mg, 73% prinos).

[0358] Korak 2. Naslovno jedinjenje: U rastvor proizvoda dobijenog u koraku 1 (101 mg, 0.32 mmol) u suvom THF (2 mL), ohlađenom na 0 °C, u kapima je dodat rastvor litijum aluminijum hidrida (1.28 mL, 1M u THF, 1.28 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C preko noći. Dodat je 1M NaOH i heterogena smeša je filtrirana kroz sloj celita, isprana sa THF. Filtrat je koncentrovan do suva, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, na silika gelu, uz gradijent DCM prema MeOH:DCM (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55 mg, 57% prinos).

[0359] HPLC vreme retencije (metod B): 3.91 min; MS: 303.2 (M+H).

[0360] Ovaj metod je korišćen za pripremu primera 113 korišćenjem odgovarajućih početnih materijala:

1

Tabela primera sa vezivanjem za σ1-receptor:

BIOLOŠKA AKTIVNOST

Farmakološka studija

Ljudski test radioliganda σ1 receptora

[0361] Da bi se istražila svojstva vezivanja test jedinjenja za ljudski σ1receptor, korišćene su transfektovane HEK-293 membrane i [<3>H](+)-pentazocin (Perkin Elmer, NET-1056), kao radioligand. Test je izveden sa 7 µg suspenzije membrane, 5 nM [<3>H](+)-pentazocina u odsustvu ili prisustvu pufera ili 10 µM haloperidola za ukupno i nespecifično vezivanje, redom. Pufer za vezivanje je sadržavao Tris-HCl 50 mM na pH 8. Ploče su inkubirane na 37 °C tokom 120 minuta. Posle perioda inkubacije, reakciona smeša je zatim prebačena u MultiScreen HTS, FC ploče (Millipore), ploče su filtrirane i isprane 3 puta sa ledeno hladnim 10 mM Tris-HCL (pH7.4). Filteri su osušeni i izbrojani sa približno 40% efikasnosti u MicroBeta scintilacionom brojaču (Perkin-Elmer) korišćenjem EcoScint tečnog scintilacionog koktela

Rezultati:

[0362] Kako ovaj pronalazak ima za cilj da obezbedi jedinjenje ili hemijski srodnu seriju jedinjenja koja deluju kao ligandi σ1receptora veoma je poželjna realizacija u kojoj se biraju jedinjenja koja deluju kao ligandi σ1receptora i posebno jedinjenja koja imaju vezivanje izraženo kao Ki koje je poželjno < 1000 nM, poželjnije < 500 nM, još poželjnije < 100 nM.

[0363] Sledeća skala je usvojena za predstavljanje vezivanja za σ1receptor izraženo kao Ki: Ki-σ1>= 500 nM

++ Ki-σ1< 500 nM

+++ Ki-σ1< 100 nM

[0364] Sva jedinjenja pripremljena u ovoj prijavi pokazuju vezivanje za σ1receptor, naročito su prikazani sledeći rezultati vezivanja:

1 4

1

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje opšte Formule (I):

pri čemu p je 0 ili 1; m je 1, 2 ili 3; n je 0, 1 ili 2; Y je -CH2- ili -C(O)-; X je veza, -C(RxRx')-, -C(O)- ili -O-; pri čemu Rxje izabran između halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, i -OR8; Rx'je izabran između vodonika, halogena ili supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila; R8je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila; R1je izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila i supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila; pri čemu je pomenuti cikloalkil u R1ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11‴, NR11C(O)R11', -NR11S(O)2R11', -S(O)2NR11R11', -NR11C(O)NR11'R11", -SR11, - S(O)R11, S(O)2R11, - CN, haloalkila, haloalkoksi, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11', - OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR11'R11"i C(CH3)2OR11; dodatno, cikloalkil u R1, ako je supstituisan, takođe može biti supstituisan sa

ili =O; pri čemu je alkil, alkenil ili alkinil u R1, ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između -OR11, halogena, -CN, haloalkila, haloalkoksi i -NR11R11‴; pri čemu R11, R11'i R11"su nezavisno izabrani između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila i nesupstituisanog C2-6alkinila; i pri čemu R11‴je izabran između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog C2-6alkinila i -Boc; R2je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2- 6alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, pri čemu je pomenuti cikloalkil, aril ili heterociklil u R2, ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, -R12, -OR12, -NO2, - NR12R12‴, NR12C(O)R12', -NR12S(O)2R12', -S(O)2NR12R12', -NR12C(O)NR12R12", -SR12, -S(O)R12, S(O)2R12, -CN, haloalkila, haloalkoksi, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -NR12S(O)2NR12R12"i C(CH3)2OR12; dodatno, cikloalkil ili ne-aromatični heterociklil u R2, ako je supstituisan, takođe može biti supstituisan sa

ili =O; pri čemu je alkil, alkenil ili alkinil u R2, ako je supstituisan, supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između -OR12, halogena, -CN, haloalkila, haloalkoksi i -NR12R12‴; pri čemu R12, R12'i R12"su nezavisno izabrani između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila i nesupstituisanog C2-6alkinila; i pri čemu je R12‴izabran između vodonika, nesupstituisanog C1-6alkila, nesupstituisanog C2-6alkenila, nesupstituisanog C2-6alkinila i -Boc; 1 R3i R3'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1- 6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila; alternativno, R3i R3', uzeti zajedno sa veznim C-atomom, mogu graditi supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil; R4i R4'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1- 9alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkinila, -CHOR9i -C(O)OR9; pri čemu R9je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-9alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9alkinila; R5i R5'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1- 6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, -CHOR7i -C(O)OR7; pri čemu R7je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila; alternativno, R5i R5'uzeti zajedno sa veznim C-atomom, mogu graditi supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani ne-aromatični heterociklil; R6i R6'su nezavisno izabrani između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1- 6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, -OR10, -CHOR10i -C(O)OR10; pri čemu R10je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila; opciono u obliku jednog od stereoizomera, poželjno enantiomera ili dijastereomera, racemata ili u obliku smeše najmanje dva stereoizomera, poželjno enantiomera i/ili dijastereomera, u bilo kom odnosu mešanja, ili njihova odgovarajuća so, ili njihov odgovarajući solvat; pod sledećim uslovom: kada Y je -C(O)- i R2je supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, tada m je 1, X je veza, n je 0 i R3nije vodonik; dalje su isključena sledeća jedinjenja: 1 1
2. Jedinjenje prema zahtevu 1 naznačeno time da R3je izabran između vodonika ili supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila; R3'je izabran između vodonika ili supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila; alternativno, R3i R3', uzeti zajedno sa veznim C-atomom, mogu graditi supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2 naznačeno time da R3je vodonik ili nesupstituisani metil i R3'je vodonik ili nesupstituisani metil, ili R3i R3', uzeti zajedno sa veznim C-atomom, mogu graditi nesupstituisani ciklopropil.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1 do 3 naznačeno time da je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule (I'), (I<a>'), (I<b>') ili (I<c>') 1 2

�
5. Jedinjenje prema zahtevima 1 do 4 naznačeno time da je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule (I<2>')
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5 naznačeno time da je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule (I<3>')
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6 naznačeno time da X je veza ili -O-. 1 4
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 naznačeno time da je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule (I<4'>)
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 naznačeno time da R1je supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil ili nesupstituisani monociklični cikloalkil.
10. Jedinjenje prema zahtevu 9, naznačeno time da R1je nesupstituisana grupa izabrana između metila, etila, propila, izopropila, izobutila, sek-butila, izopentila, neopentila i ciklopropila.
11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 naznačeno time da R2je izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila.
12. Jedinjenje prema zahtevu 11, naznačeno time da R2je vodonik ili supstituisana ili nesupstituisana grupa izabrana između metila, etila, propila, izopropila, terc-butila, neopentila i ciklopropila, izobutila, fenila i piridina.
13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, 7, 9-12 naznačeno time da Y je -C(O)-.
14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, 7, 9-13 naznačeno time da Y je -C(O)-, R2je supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, m je 1, X je veza, n je 0 i R3nije vodonik. 1
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14 naznačeno time da se jedinjenje bira iz grupe koju čine

1

1

1

1

1 113 4-izopropil-2,2-dimetil-9-fenetil-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan opciono u obliku jednog od stereoizomera, poželjno enantiomera ili dijastereomera, racemata ili u obliku smeše najmanje dva stereoizomera, poželjno enantiomera i/ili dijastereomera, u bilo kom odnosu mešanja, ili njihova odgovarajuća so, ili njihov odgovarajući solvat.
16. Proces za dobijanje jedinjenja sa Formulom (I) kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15, naznačen time da pomenuti proces obuhvata: a) intramolekularnu ciklizaciju jedinjenja sa Formulom VIIa

ili b) reagovanje jedinjenja sa Formulom VIIIH

sa jedinjenjem sa Formulom IX, X ili XI,

ili c1) kada Y je CH2, alkilaciju jedinjenja sa Formulom XIV

sa jedinjenjem sa Formulom XV V-[(R4'R4)C]p-R1XV , 1 1 jedinjenje formule XV je agens za alkilovanje i V odlazeća grupa, ili alternativno reakcijom reduktivne aminacije jedinjenja sa Formulom XIV sa jedinjenjem sa Formulom XV, pri čemu je jedinjenje formule XV aldehid i V je C(O)H grupa; ili c2) kada Y je C(O), alkilaciju jedinjenja sa Formulom XIV

sa jedinjenjem sa Formulom XV V-[(R4'R4)C]p-R1XV jedinjenje formule XV je agens za alkilovanje i V odlazeća grupa.
17. Upotreba jednog ili više jedinjenja sa Formulom II, IIP, III, IIIP, IVa, IVb, Vb, VbP, Va, VaP, VI, VIIa, VIIaP, VIIb, VIIbP, VIIIP, VIIIH, IX, X, XI, XII, XIIP, XIII, XIIIP, XIV, XIVP, XIVH, XV, XVI, XVIP, XVIH, Ia, XVIIP, XVIIH, Ib, XVIIIP, Ic, XIXP, XIXH, Id, XXP, XXH, XXI, XXIP, XXIH, XXII, XXIIP, XXIIH, XXIII, XXIIIP, XXIIIH, XXIV, XXIVP, XXIVH, XXV, XXVP, XXVH, Ie, XXVIP, XXVIH, XXVIIa, XXVIIb, XXVIIc, If, XXVIIIP, XXVIIIH, Ig, XXIXP, XXIXH, Ih, XXXP, XXXH, XXXI, XXXIP, XXXIH, XXXII, XXXIIP, XXXIIH, XXXIII, XXXIIIP, XXXIIIH, XXXIV, XXXIVP ili XXXIVH,

1 2

�

��

za dobijanje jedinjenja sa Formulom (I) kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15.
18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa Formulom (I) kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, pomoćno sredstvo ili vehikulum.
19. Jedinjenje sa Formulom (I) kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15 za upotrebu kao lek. 1
20. Jedinjenje kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15 za upotrebu kao lek za lečenje zloupotrebe droga ili zavisnosti.
21. Jedinjenja izabrana između

opciono u obliku jednog od stereoizomera, poželjno enantiomera ili dijastereomera, racemata ili u obliku smeše najmanje dva stereoizomera, poželjno enantiomera i/ili dijastereomera, u bilo kom odnosu mešanja, ili njihova odgovarajuća so, ili njihov odgovarajući solvat. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1