UA123775C2

UA123775C2 - Оксадіазаспіросполуки для лікування зловживання наркотичними засобами та залежності від них

Info

Publication number: UA123775C2
Application number: UAA201806353A
Authority: UA
Inventors: Маріна Віргілі-Бернадо; Марина ВИРГИЛИ-БЕРНАДО; Кармен АЛМАНСА-РОСАЛЕС; Карлос Алегрет-Моліна; Карлос АЛЕГРЕТ-МОЛИНА
Original assignee: Естев Фармас'Ютікалз, С.А.; Эстев Фармасьютикалз, С.А.
Priority date: 2015-11-16
Filing date: 2016-11-15
Publication date: 2021-06-02
Also published as: JP2018533598A; MX2018005439A; AU2016356488B2; EP3377500A1; TW201731854A; RU2018120748A3; HUE060275T2; US20180327422A1; SG11201803153RA; AU2016356488A1; PT3377500T; EP3377500B1; PH12018500814A1; HRP20221343T1; CA3002286A1; ZA201802845B; KR20250069710A; US20210115062A1; LT3377500T; ES2932000T3

Abstract

Даний винахід належить до сполук, що мають фармакологічну активність до сигма ( ) рецептора, і більш конкретно до оксадіазаспіросполук, що мають таку фармакологічну активність, до способів одержання таких сполук, до фармацевтичних композицій, що їх містять, і до їх застосування у терапії, зокрема проти зловживання наркотичними засобами і залежності від них. 1 1

Description

і до їх застосування у терапії, зокрема проти зловживання наркотичними засобами і залежності від них.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ

Даний винахід відноситься до нових оксадіазаспіросполук, що мають афінність до сигма- рецепторів, зокрема до сигма-і (01) рецепторів, а також до способу їх одержання, до композицій, що їх містять, та до їх застосування як лікарські засоби проти зловживання наркотичними засобами та залежності від них.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

В останні роки пошуку нових терапевтичних засобів сильно сприяло краще розуміння структури білків та інших біомолекул, пов'язаних з цільовими захворюваннями. Один важливий клас цих білків являє собою сигма (с) рецептори, рецептори клітинної поверхні центральної нервової системи (ЦНС), які можуть бути пов'язані з дисфоричними, галюциногенними ефектами й ефектами стимуляторів серцевої діяльності з опіоїдів. З досліджень біології та дії сигма-рецепторів були представлені докази того, що ліганди сигма-рецепторів можуть бути придатні при лікуванні психозу і порушень руху, таких як дистонія і пізня дискінезія, а також рухових розладів, пов'язаних із хореєю Гентінгтона або синдромом Туретта і хворобою

Паркінсона (У/аїКег, УМ еї аї, Рпаптасоїодіса! Немієм5, 1990, 42, 355). Повідомлялося, що відомий ліганд сигма-рецептора - рімказол - клінічно показує ефекти при лікуванні психозу (Зпуаег, 5.Н., І агдепі, В.І... У. Меигорзуспіаїгу 1989, 1, 7).

Сигма-рецептор має щонайменше два підтипи, сайт сигма-1 (01) і сайт сигма-2 (02). бі рецептор являє собою рецептор неопіатного типу, що експресується в безлічі тканин дорослого ссавця (наприклад, центральній нервовій системі, яєчнику, яєчку, плаценті, наднирнику, селезінці, печінці, нирці, шлунково-кишковому тракті), а також при розвитку зародка з його найбільш ранніх стадій, і, очевидно, залучений у велике число фізіологічних функцій.

Була описана його висока афінність до різних фармацевтичних препаратів, наприклад, до (95КЕ-10047, (-4)-пентазоцину, галоперидолу та римказолу, крім іншого, відомим лигандам з болезаспокійливою, анксіолітичною, антидепресивною, антиамнестичною, нейролептичною та нейропротективною активністю. о2 рецептор також експресується в безлічі тканин дорослого ссавця (наприклад, нервової системи, імунної системи, ендокринної системи, печінки, нирок). б2 рецептори можуть бути компонентами в новому шляху апоптозу, який може відігравати важливу роль у регуляції

Зо проліферації клітин або у розвитку клітин. Цей шлях, мабуть, складається з б2 рецепторів, прикріплених до внутрішньоклітинних мембран, що розташовані в органелах, що зберігають кальцій, таких як ендоплазматичний ретикулум і мітохондрія, які також мають здатність вивільняти кальцій з цих органел. Кальцієві сигнали можна використовувати у шляху сигналінгу для нормальних клітин і/або при індукуванні апоптозу.

Ендогенні сигма-ліганди невідомі, хоча пропонувалося, що прогестерон є одним з них.

Можливі опосередковані сигма-сайтом наслідки застосування лікарських засобів включають модуляцію функції рецептора глютамату, реакцію нейромедіатора, нейропротективну дію, поведінку і впізнавання (Опігіоп, К. еї а). Тгтепа5 РІпаптасої. зЗсі., 1992, 13:85-86). Більшість досліджень мали на увазі, що сигма-зв'язуючі сайти (рецептори) являють собою елементи плазмолеми каскаду сигнальної трансдукції. Лікарські засоби, що зазначені як селективні сигма- ліганди, оцінювалися як нейролептики (Наппег, М. еї аЇ. Ргос. Май. Асай. 5сі., 1996, 93:8072- 8077). Існування сигма-рецепторів у ЦНС, імунній та ендокринній системах, передбачало ймовірність того, що вони можуть служити як зв'язок між трьома системами.

З огляду на потенційні терапевтичні застосування агоністів або антагоністів сигма- рецептора великі зусилля були спрямовані на пошук селективних лігандів. Таким чином, у рівні техніки розкриті різні ліганди сигма-рецепторів.

Наприклад, у міжнародній заявці на видачу патенту УЛО2007/098961 описані похідні 4,5,6,7- тетрагідробензо|б|гіофену, що мають фармакологічну активність проти сигма-рецептора.

Похідні спіроІбензопірану| або спіро(бензофурану)| також були розкриті в ЕР1847542, а також похідні піразолу (ЕР1634873) з рармакологічною активністю до сигма-рецепторів.

У документі ММО2009/071657 розкриті деякі трициклічні триазольні сполуки, які володіють активністю проти сигма-рецепторів, хоча за своєю структурою вони відрізняються від сполук даного винаходу.

Крім того, ої рецептор став перспективною метою для розробки нових терапій, націлених на лікування впливу різноманітних наркотиків (Кобзоп еї а/, Сцт Рпапт Оев. 2012:18(7):902-19).

Відомо, що 01 рецептор експресується в ділянках мозку, залучених у процеси, що викликають залежність, наприклад, гіпокамп, стріарне ядро, прилегле ядро та мігдалеподібне тіло (Аіопзо еї а! Мешигозсіепсе. 2000:97(1):155-70). Він також експресується у таких органах, як серце (ЕїЇа еї а/., ) Рпаттасої Ехр Тег 1994; 269: 1300-9), печінка(Затоміома апа Міподгадом, Ешиг У Рпагтасої! (510) 1992; 225: 69-74.) або шлунково-кишковий тракт (Котап еї а/., СзавігоепієгоІоду 1989; 97:76-82.),

органах, що залучені у деякі побічні ефекти і безліч токсичностей наркотичних речовин.

Наркотичні засоби, такі як кокаїн (Маїзитоїо еї а/., МешгорпаптасоЇоду 2001; 41: 878-86, 2007), метамфетамін (Мдиуеп еї а/., Мейгорпаптасоїіоду 2005; 49: 638-45) або фенілциклідін (Моїтів еї а! бит Оріп Рнаптасої 2005; 5: 101-6.) Взаємодіють безпосередньо з сї рецептором, який залучений у деякі ефекти цих речовин. Однак сої рецептор може також модулювати вплив інших наркотичних засобів, навіть якщо вони не мають афінність до 01 рецептору. Це відбувається у випадку опіатів, таких як морфін (Спеп еї а/,, Огид АЇсопо! ЮОерепа 2011; 117: 164-9), етанол (Віазіо еї а! Вепам Вгаїп Рез 2015; 287:315-22) або нікотин (Ногап еї а/., Єиг У Рнаптасої 2001; 426: В1-2).

Відомо, що модуляція сії рецептора ефективна при блокуванні посилюючих ефектів кокаїну (Вотієи еї а/., Меигогероп 2000; 11: 2885-8), етанолу (Машпгісе еї а/., Рпнагтасої! Віоспет Вепам 2003; 74: 869-76) або нікотину (Ногап еї а/., Єиг ) Рнпнаптасої 2001; 426: В1-2.) у гризунів, що було оцінено у тесті «перевага місця», а також може знижувати заповнення нікотину (Магііп-Рагдоп еї а!,, Мешйгорзуспорпаптасоіоду. 2007 БЗер;32(9):1967-73) або етанолу (Магііп-Рагдоп еї аї.,

Мецгогерой. 2012 Осі 3:23(14):809-13) при реакції на самовведення. Він також інгібує стимулюючу дію на рухову активність, що індукується кокаїном (МеСтасКеп еї а/., Еш /

РіПаптасо! 1999; 370(3)225-32) або метамфетаміном (ОКиуата еї а/, ійе обсі. 1993:53(18):РІ 285-90).

Точні механізми, за допомогою яких ліганди б1: рецептора впливають на ефекти, що спостерігаються, повністю не пояснені. Добре відомо, що бі рецептор модулює нейромедіаторну систему, таку як дофамінергічну, серотонінергічну і глутаматергічну, а також активність іонних каналів, шляхів сигналінгу й експресію деяких генів, всі ці процеси залучені в дію наркотиків (Маїзитоїю, Ехреп Вем Сіїп Рнагтасої. 2009 диІ:;2(4):351-8.).

Залежність від наркотичних засобів є однією з найбільш серйозних проблем зі здоров'ям у всьому світі яка впливає на суспільство на безлічі рівнів. Наркотична залежність несе відповідальність за значні витрати на медицину, економіку і соціальне здоров'я. Неефективність в деяких випадках сучасного фармакологічного лікування або, навіть, відсутність лікування також посилює проблему. Все це разом підтверджує необхідність більш глибокого розуміння нейробіологічних ефектів механізмів зловживання наркотичними засобами та залежності від

Зо них, для виявлення нових терапевтичних цілей для розробки альтернативних методів лікування.

Крім того, все ще існує необхідність у пошуку сполук, які мають фармакологічну активність до сигма-рецептора, які є як ефективними, так і селективними, і/або мають гарні властивості «використання як лікарські препарати», тобто гарні фармацевтичні властивості, що відносяться до введення, розподілу, метаболізму та виведення.

Несподівано було виявлено, що нові оксадіазаспіросполуки із загальною формулою (1) демонструють афінність до сї рецептора у діапазоні від гарної до чудової. Ці сполуки, таким чином, особливо придатні як фармакологічно активні засоби в лікарських засобах для профілактики і/або лікування розладів або захворювань, пов'язаних із сигма-рецепторами, зокрема проти зловживання наркотичними засобами і залежності від них.

РОЗКРИТТЯ СУТІ ВИНАХОДУ

Даний винахід розкриває нові сполуки з гарною афінністю до сигма-рецепторів і що володіють високою розчинністю у фізіологічному середовищі, які можна використовувати для лікування пов'язаних із сигма-рецепторами розладів або захворювань, зокрема проти зловживання наркотичними засобами і залежності від них.

Оскільки даний винахід спрямований на забезпечення сполуки або хімічно пов'язаного ряду сполук, які виступають як ліганди бої рецептора, дуже переважним є варіант реалізації, якщо сполука має зв'язування, що виражене як Кі, яке переважно становить «1000 Нм, більш переважно « 500 Нм, ще більш переважно « 100 Нм.

Даний винахід в основному аспекті спрямований на сполуку загальної формули (І),

Ї (о)

Я М ви КБ

Р М вв

Кк т

Х Кв

Кв п

Ко (І), де Кі, НА», Вз, В», На, Не, Н5, Не», Нв, Не, Х, У, т, п та р є такими, як визначено нижче у докладному описі.

Ще одна мета даного винаходу відноситься до способів одержання сполук загальної формули (1).

Ще одна мета даного винаходу відноситься до застосування проміжних сполук для одержання сполуки загальної формули (1).

Крім того, метою даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (1).

Нарешті, метою даного винаходу є застосування сполуки як лікарський засіб та, більш конкретно, для лікування болю і хворобливих станів.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ

Даний винахід розкриває нові сполуки з афінністю до сигма-рецепторів і що володіють високою розчинністю у фізіологічному середовищі, які можна використовувати для лікування пов'язаних з сигма-рецепторами розладів або захворювань.

Оскільки даний винахід спрямований на забезпечення сполуки або хімічно пов'язаного ряду сполук, які виступають як ліганди бої рецептора, дуже переважним є варіант реалізації, якщо сполука має зв'язування, що виражене як Кі, яке переважно становить «1000 Нм, більш переважно «500 Нм, ще більш переважно «100 Нм.

Переважно, сполуки згідно з даним винаходом будуть, крім того, демонструвати одну або більше з наступних функціональних можливостей: антагонізм до 01 рецептора. Слід зазначити, однак, що функціональні можливості «антагонізм» і «агонізм» також поділяються за ефектом, який вони надають на додаткові функціональні можливості, такі як частковий агонізм або оборотний агонізм. Відповідно, функціональні можливості сполуки слід розглядати у відносно широкому діапазоні.

Антагоніст блокує або гасить опосередковані агоністом реакції. Відомі додаткові функціональні можливості являють собою нейтральні антагоністи або оборотні агоністи.

Зо Агоніст збільшує активність рецептора вище його базового рівня. Відомі додаткові функціональні можливості являють собою повні агоністи або часткові агоністи.

Даний винахід в основному аспекті спрямований на сполуку загальної формули (1).

У конкретному аспекті даний винахід спрямований на сполуки загальної формули (1):

ра

Ї 6)

Кк М ' КБ ве- | Ї.» М ве

Кі леї х Не м Ре

Ко (І), де р дорівнює 0, або 1, або 2; переважно, р дорівнює 0 або 1; т дорівнює 1, 2 або 3; п дорівнює 0, 1 або 2;

У являє собою -СНо- або -С(0)-;

Х являє собою зв'язок, -С(АхАх)-, -С(О)- або -0-; де Кх вибраний із галогену, заміщеного або незаміщеного С:-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу й -ОВв;

Ах вибраний із водню, галогену або заміщеного або незаміщеного С.-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг.в алкінілу;

Вв вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу;

А: вибраний із заміщеного або незаміщеного С'-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-6 алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг алкінілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; де зазначений циклоалкіл у Кі, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з галогену, -Ві1, -ОН1, -«МО», -МА1 ВА», МА С(О)Ви, -МА15(О)2Виг, -5(О)2МААїтї, -МАПС(О)МАї Ат" -ЗАи о, -5(0)А1, З(О)2А1ї, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси, -С(О)ОВ 1, -«С(О)МА Ви, -ОСНгСНгОН, -«МА5(О)2МА Ви ії С(СНз)2ОВ1; крім того, циклоалкіл у К:,, якщо заміщений, може також бути заміщений на М або -О0; де алкіл, алкеніл або алкініл у Кі, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з -ОВі., галогену, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси та -МАч1 Ви"; де Киї, Віт і Кчмї" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:-є алкілу, незаміщеного С2-6 алкенілу та незаміщеного Сг-в алкінілу; і де Киї" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного С2в алкенілу, незаміщеного Сг-є алкінілу та -Вос;

Зо АВ? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного Сов алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-є алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, де зазначений циклоалкіл, арил або гетероцикліл у Кг, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з галогену, -Віг2, -ОВІ2, -МО», -МА12В127, МАч2С(О)ВІ2,, -

МАл25(О)2В12,, -5Х0)2МА12В 12, -МА12С(О)МА 2 Ві2", -ЗА12, -(0)Ви2, 5(О0)2В12, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси, -С(О)ОВ 2, -С(О)МА:2В12, -ОСНгСНгОН, -МА125(0)2МА 12 Ви2» і С(СНз)2ОВІ2; крім того, циклоалкіл або неароматичний гетероцикліл у Ко, якщо заміщений, може також бути заміщений на М або -О0; де алкіл, алкеніл або алкініл у Ко, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з -ОВ:»2, галогену, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси та -МА12Ві2"; де Кіи2, Ві» і Кі2" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:-є алкілу, незаміщеного С2-6 алкенілу та незаміщеного Сг-в алкінілу; і де Кіг" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного С2в алкенілу, незаміщеного Сг-є алкінілу та -Вос;

Взі Аз незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С'-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; альтернативно, Кз і Кз, що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений циклоалкіл;

Ва ї Кг незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С.-о алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг.о алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-о алкінілу, -СНОНВ:»5 і -С(О0)ОН»5; де Ко вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сію алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг.о алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-о алкінілу;

В5 ї Ке незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С.-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкінілу, -СНОВ; і -С(О0)ОВ;; де К вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного С:і- алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; альтернативно, К5 і К», що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл;

Ве ії Ве незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С':-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу, -ОВ:о, -СНОВ о і -

С(ООН;о; де Кіо вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сі-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату;

Кз Кз ак к М ви й р М В

Кі т

Х Кв

Й Ве п

Ко (), де р дорівнює 0 або 1; т дорівнює 1, 2 або 3; п дорівнює 0, 1 або 2;

У являє собою -СНе- або -С(0)-;

Х являє собою зв'язок, -С(ВхВАх)-, -С(О)- або -О-; де Ех вибраний із галогену або заміщеного або незаміщеного Сз-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу, й -ОРв;

А: вибраний із заміщеного або незаміщеного С'-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-6 алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг алкінілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу;

АВ? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного Сов алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-є алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу;

В5 ї Ке незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкінілу, -СНОВ; і -С(О0)ОВ;; де К вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного С:і- алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; альтернативно, К5 і К», що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл;

С(ООН;о; де Кіо вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сі-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу;

Ці сполуки відповідно до даного винаходу необов'язково знаходяться у вигляді одного зі

Зо стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому варіанті реалізації ці сполуки відповідно до даного винаходу необов'язково знаходяться у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі.

Ще в одному варіанті реалізації застосовується наступна умова: коли М являє собою -02(0)-, а Ко» являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероцикліл, тоді т дорівнює 1, Х являє собою зв'язок, п дорівнює

О, а Ез не є воднем.

Ще в одному варіанті реалізації застосовується наступна умова: коли У являє собою -02(0)-, а К2 являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний арил або заміщений або незаміщений моноциклічний гетероцикліл, тоді т дорівнює 1, Х являє собою зв'язок, п дорівнює 0, а Ез не є воднем.

Ще в одному варіанті реалізації застосовується наступна умова: коли М являє собою -02(0)-, а Ко» являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероцикліл, тоді т дорівнює 1, Х являє собою зв'язок, а п дорівнює 0.

Ще в одному варіанті реалізації застосовується наступна умова: коли У являє собою -02(0)-, а К2 являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний арил або заміщений або незаміщений моноциклічний гетероцикліл, тоді т дорівнює 1, Х являє собою зв'язок, а п дорівнює 0.

Ще в одному варіанті реалізації застосовується наступна умова: коли М являє собою -02(0)-, а Ко» являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероцикліл, тоді -ІСА5Ав|т-Х-(СВеВен- не є ані -СНеСН»-, ані -

СНеСН(ОН)-, а Ез не є воднем.

З міркувань ясності щодо -СН»СН(ОН)-, це буде означати, що, коли М являє собою -0(0)-, а

Аг являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероцикліл, тоді -І(СА5А»І|т-Х-(САвєНе|н- не може бути -СНе.СН(ОН)-, читаючи в напрямку від бо "М" спірочастини ядра у напрямку КЕ».

Ще в одному варіанті реалізації наступна сполука також виключена: он ще --М М

М .

Ще в одному варіанті реалізації наступна сполука виключена: в)

М о

Ме (в); (о);

М Кк он Ме

Ще в одному варіанті реалізації обидві наступних сполуки також виключені: он ще -- М М

М і в)

М о

Ме (в); (о);

М Кк он Ме І

Ще в одному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) являє собою сполуку із загальною формулою (1): ра

Ї о);

Я М

' КБ ве-- | | р М ве

Кк т х ед 2 (У, де Ні, Не, Н»з, Ну, Ва, Не, Нв, Ну», Х, У, т та р є такими, як визначено в описі.

Ще в одному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) являє собою сполуку із загальною формулою (12):

Кз Кз щк

Кк М ' КБ й. | | Ї» М В

Кі т х ов, (12), де Ні, Не, Н»з, Ну, Ва, Не, Нв, Ну», Х, У, т та р є такими, як визначено в описі.

Х

Я М

' Кк ве | | Ї» М В

Кі т х в, (І, де Кі, ЕН», Ва», Ве, В5, Н», Х, У, т та р є такими, як визначено в описі.

Ще в одному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) являє собою сполуку із загальною формулою (12: у

Кк М ' КБ в-ф | Ї» М ве

Кі увеї х ов, (12, де Кі, ЕН», Ва», Ве, В5, Н», Х, У, т та р є такими, як визначено в описі.

Ї )

Я М

' КБ ве- | Ї.» М ве

Кк т х од сл (17), де Кі, ЕН», Ва, Ве, Н5, В», Х, У, т та р є такими, як визначено в описі.

Ще в одному варіанті реалізації сполуки із загальною формулою (І) являють собою сполуки із загальною формулою (ІЗ): і) о

Я М

' Ко ве-- | | р М ВЕ

Кк. т х ов, (І, де Кі, ЕН», Ва, Ве, Н5, В», Х, т та р є такими, як визначено в описі.

Ще в одному варіанті реалізації сполуки із загальною формулою (І) являють собою сполуки із загальною формулою (17): о) і)

М

То

Кк. й | п

Ко (19), де Кі, ЕН», т та р є такими, як визначено в описі.

Ще в одному варіанті реалізації сполуки із загальною формулою (І) являють собою сполуки із загальною формулою (12):

Ф) (6)

М

54 1

М й Ї п

Ко (Р), де Кі, Р»; та т є такими, як визначено в описі.

Ще в одному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) являє собою сполуку із загальною формулою (15): ра

Ї о ра " в. Не

М Кв т х тов, (16), де Кі, Н», Вз, В», Н5, В», Х, У та т є такими, як визначено в описі.

З міркувань ясності посилання також зроблене на наступні твердження нижче у визначеннях заміщень на алкілі й т.д. або арилі й т.д., яка полягає в тому, що «причому, коли різні радикали

Ві-Віат і Ех, Ах присутні одночасно в формулі І, вони можуть бути ідентичними або відрізнятися». Дане твердження відображене у загальній формулі (17) нижче, одержаній із загальної формули (І) і що підпадає під неї. ра

Ї ()

Я М

' КБ ве-- | | р М ве

ВК. п"

В. С 5 х ев"

Ко (17, де Кі, В», В», В», Ва», Ве, В5, В», Х, У та р є такими, як визначено в описі. Крім того, додають т (що дорівнює 0 або 1), К5" і Ко". Як зазначено вище, дане твердження, таким чином, відображене в тому, що Кб" і К5" є або можуть бути відмінними від ЕК» і К» або ні, і, отже, т, що дорівнює 0 або 1, природно одержаний із т (у загальних формулах (1)-(ІЄ) дорівнює 1 або 2).

Те ж саме буде застосовано із відповідними змінами для загальних формул, таких як загальна формула (І), а також інших загальних формул (1)-(І) вище, а також для всіх проміжних сполук синтезу.

З міркувань ясності все групи і визначення, що описані в описі та відносяться до сполук загальної формули (І), також відносяться до сполук загальної формули (1, (12), (15, (16), (12, (ЗУ, (У, (І) або (15), а також (1), а також до всіх проміжних сполук синтезу, коли ці групи знаходяться в зазначених загальних формулах Маркуша, оскільки сполуки загальної формули (17, (12), (19), (12), (17, (19), (19, (У), (ІВ) або (17) включені в загальну формулу (1).

З міркувань ясності загальна формула Маркуша (І)

Кз Кз нак

Я М

' КБ - | Ї» М Ве

Кі тп у Ре г: Нв

Ко (І) еквівалентна

Кз Кз нак

М ої, в-Т (вана 5 есввнвор--х--Госветео|-8о т п (2), де тільки -С(НаВа)-, -С(ВьА»)- і -С(ВеНе)- заключені у дужки, а р, т ї п означають число разів, яке -С(ВаАг)-, -С(Н5НА»5)- і -С(ВНеНеє)- повторюються, відповідно. Те ж саме буде застосовно до загальних формул Маркуша (І, (12), (І, (12), (127), (19, (У, (І) або (І), а також до всіх проміжних сполук синтезу.

Таким чином, загальна формула (!) також може бути виражена як загальна формула (12 і т.д.:

Кз Кз ак

М в-- веною, у ев -х--я» т (23.

Крім того, та з міркувань ясності, слід також розуміти, що, зрозуміло, якщо р, т або п дорівнюють 0, тоді Ні, Х або В2 все ще знаходяться у загальних формулах Маркуша (17, (12), (ІР), (І), (123, (ІУУ, (І, (І) або (І), а також у всіх проміжних сполуках синтезу.

У контексті даного винаходу алкіл слід розуміти як такий, що означає насичені, лінійні або розгалужені вуглеводні, які можуть бути незаміщеними або заміщеними один раз або декілька разів. Він охоплює, наприклад, -СНз і -СН2-СНз. У цих радикалах С.:-2-алкіл являє собою С1- або

С2-алкіл, Сі-з-алкіл являє собою С1-, С2- або СЗ-алкіл, Сі-«-алкіл являє собою С1-, С2-, С3- або

С4-алкіл, С:і-5-алкіл являє собою С1-, С2-, С3-, С4- або С5-алкіл, С:-в-алкіл являє собою С1-, С2- ;б3-, С4-, С5- або Сб-алкіл, Сі-7-алкіл являє собою С1-, С2-, С3-, С4А-, б5-, бб6- або С7-алкіл, Сі- в-алкіл являє собою С1-, С2-, С3-, Сб4-, Сб5-, б6-, С7- або Св-алкіл, Сі-о-алкіл являє собою С1-,

С2-, Сб3-, СА-, Сб5-, С6-, С7-, С8-, С9- або С10-алкіл, а С:-ів-алкіл являє собою С1-, С2-, С3-, С4-,

С5-, С6-, С7-, С8-, С9-, С10-, С11-, С12-, С13-, С14-, С15-, С16-, С17- або С18-алкіл. Алкільні радикали переважно являють собою метил, етил, пропіл, метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2- метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2- диметилпропіл, гексил, 1-метилпентил, якщо заміщені, також СНЕ», СЕз або СНОН і т.д.

Переважно, алкіл слід розуміти в контексті даного винаходу як Сз-валкіл, такий як метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил або октил; переважно, він являє собою Сі-валкіл, такий як метил, етил, пропіл, бутил, пентил або гексил; більш переважно, він являє собою С-залкіл, такий як метил, етил, пропіл або бутил.

Алкеніл слід розуміти як такий, що означає ненасичені, лінійні або розгалужені вуглеводні, які можуть бути незаміщеними або заміщеними один раз або декілька разів. Він охоплює такі групи, як, наприклад, -СН-СН-СНз. Алкенільні радикали, переважно, являють собою вініл (етеніл), алліл (2-пропеніл). Переважно, в контексті даного винаходу алкеніл являє собою Сг2-10- алкеніл або Сг-в-алкеніл, такий як етилен, пропілен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен або октилен; або являє собою Сг2-в-алкеніл, такий як етилен, пропілен, бутилен, пентилен або гексилен; або являє собою Сг-4-алкеніл, такий як етилен, пропілен або бутилени.

Алкініл слід розуміти як такий, що означає ненасичені, лінійні або розгалужені вуглеводні, які можуть бути незаміщеними або заміщеними один раз або декілька разів. Він охоплює такі групи, як, наприклад, -С-0-СНз (1-пропініл). Переважно, алкініл у контексті даного винаходу являє собою Сг-іо-алкініл або Сг-в-алкініл, такий як етин, пропін, бутин, пентин, гексин, гептин або октин; або являє собою Сг-в-алкініл, такий як етин, пропін, бутин, пентин або гексин; або являє собою Сг-«-алкініл, такий як етин, пропін, бутин, пентин або гексин.

Застосовно до алкілу (також в алкіларилі, алкілгетероциклілі або алкілциклоалкілі), алкенілу,

Зо алкінілу й О-алкілу - якщо не зазначено інше - термін «заміщений» у контексті даного винаходу слід розуміти як такий, що означає заміщення щонайменше одного водневого радикалу на атомі вуглецю галогеном (Р, СІ, Вг, З, -МАсАс", -ЗАс, -5(0)Не, -5(0)2АНс, -ОВес, -С(О)ОНВе, -СМ, -

С(О)МЕАеВе, галогеналкілом, галогеналкокси або -ОС;:-валкілом, будучи Кос, представленим за допомогою Киї, Віг2, Віз, (будучи Ке, представленим за допомогою Кі, Ві2, Віз"; будучи Ке", представленим за допомогою Киї", Ві2", Віз"; будучи Кс", представленим за допомогою Кит",

Ви2», Віз", будучи Кс", представленим за допомогою Кі", Ні2", Віз"), де Кі-Віа і Ах, Вх і Кп є такими, як визначено в описі, і причому, коли різні радикали Ки:-Віг" і Ах, Ах і Ки одночасно присутні у формулі І, вони можуть бути ідентичними або відрізнятися.

Найбільш переважно, застосовно до алкілу (також в алкіларилі, алкілгетероциклілі або алкілциклоалкілі), алкенілу, алкінілу або О-алкілу, «заміщений» слід розуміти в контексті даного винаходу так, що будь-який алкіл (також в алкіларилі, алкілгетероциклілі або алкілциклоалкілі), алкеніл, алкініл або О-алкіл, який заміщений одним або більше з галогену (Р, СІ, Вг, І), -ОВс, -

СМ, -МАсВсе", галогеналкілу, галогеналкокси або -ОС;:-валкілу, будучи Кс, представленим за допомогою Киї, Віг2, Віз, (будучи Ке, представленим за допомогою Кі, Ві2, Віз; будучи Ке", представленим за допомогою Киї", Ві2", Візу; будучи Ке", представленим за допомогою Ки»,

Ві2», Віз", будучи Ке", представленим за допомогою Киї", Ві2", Віз"), де Кі-Віа" і Ех, Ву, і Ка є такими, як визначено в описі, і причому, коли різні радикали Ки:-Віг" і Ах, Ах і Ки одночасно присутні у формулі І, вони можуть бути ідентичними або відрізнятися.

Більше одного заміщення на одній і тій же молекулі, а також на одному і тому ж атомі вуглецю, можливо за допомогою одного і того ж або різних замісників. Це включає, наприклад, заміщення З воднів на одному і тому ж атомі С, як у випадку з СЕз, або в різних місцях однієї і тієї ж молекули, як у випадку, наприклад, з -СН(ОН)-СН-СН-СНО».

У контексті даного винаходу галогеналкіл слід розуміти як такий, що означає алкіл, що заміщений один раз або декілька разів галогеном (вибраним з РЕ, СІ, Вг, І). Він охоплює, наприклад, -СНеСІ, -СНеЕ, -СНОСЇ2, -СНЕ», -ССіз, -СЕз і -СНо-СНОЇ». Переважно, галогеналкіл слід розуміти у контексті даного винаходу як галоген-заміщений Сі---алкіл, що представляє заміщений галогеном С1-, С2-, С3- або С4-алкіл. Галогензаміщені алкільні радикали, таким чином, переважно являють собою метил, етил, пропіл і бутил. Переважні приклади включають -

СНеСІ, -СНеоЕ, -СНОЇ», -СНЕ» і -СЕз. 60 У контексті даного винаходу галогеналкокси слід розуміти як такий, що означає -О-алкіл,

що заміщений один раз або декілька разів галогеном (вибраним з РЕ, СІ, Вг, І). Він охоплює, наприклад, -ОСНеСІ, -ОСН»Е, -ОСНОСЇ», -ОСНЕ»:, -ОССІз, -ОСЕз і -ОСНо-СНОСЇ». Переважно, галогеналкіл слід розуміти у контексті даного винаходу як галоген-заміщений -ОС:-4-алкіл, що представляє заміщений галогеном С1-, Сб2-, Сб3- або С4-алкокси. Галогензаміщені алкільні радикали, таким чином, переважно являють собою О-метил, О-етил, О-пропіл і О-бутил.

Переважні приклади включають -ОСНеСІ, -ОСНеЕ, -ОСНОСЇ2, -ОСНЕ:» і -ОСЕз.

У контексті даного винаходу циклоалкіл слід розуміти як такий, що означає насичені та ненасичені (але не ароматичні) циклічні вуглеводні (без гетероатома в кільці), які можуть бути незаміщеними або заміщеними один раз або декілька разів. Крім того, Сз---циклоалкіл являє собою С3- або С4-циклоалкіл, Сз5--циклоалкіл являє собою С3-, С4- або С5-циклоалкіл, Сз-6- циклоалкіл являє собою С3-, С4-, б5- або Сб-циклоалкіл, Сз-7-циклоалкіл являє собою С3-, Са4-,

С5-, Сб6- або С7-циклоалкіл, Сз---циклоалкіл являє собою С3-, С4-, Сб5-, Сб6-, б7- або С8- циклоалкіл, Са5-циклоалкіл являє собою С4- або С5-циклоалкіл, С«6є-циклоалкіл являє собою

Са4-, С5- або Сб-циклоалкіл, С47-циклоалкіл являє собою С4-, С5-, Сб- або С7-циклоалкіл, Св-6- циклоалкіл являє собою С5- або Сб-циклоалкіл, а С5-;-циклоалкіл являє собою С5-, Сб- або С7- циклоалкіл. Прикладами є циклопропіл, 2-метилциклопропіл, циклопропілметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а також адамантил.

Переважно, в контексті даного винаходу циклоалкіл являє собою Сз-вциклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил; або являє собою Сз-циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил; або являє собою Сз-єциклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, зокрема циклопентил або циклогексил.

Арил слід розуміти як такий, що означає 5-18-членні моно- або поліциклічні кільцеві системи щонайменше з одним ароматичним кільцем, але без гетероатомів навіть тільки в одному з кілець. Прикладами є фенільні, нафтильні, фторантенільні, фторенільні, тетралінільні або інданільні, 9УН-фторенільні або антраценільні радикали, які можуть бути незаміщеними або заміщеними один раз або декілька разів. Найбільш переважно, арил слід розуміти в контексті даного винаходу як феніл, нафтил або антраценіл, переважно, він являє собою феніл.

Гетероциклільний радикал або групу (що також називаються далі гетероциклілом) слід

Зо розуміти такий/таку, що означає 5-18-членні моно- або поліциклічні гетероциклічні кільцеві системи щонайменше з одним насиченим або ненасиченим кільцем, яке містить один або більше гетероатомів з групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці. Гетероциклічна група також може бути заміщена один раз або декілька разів.

Приклади включають неароматичні гетероцикліли, такі як тетрагідропіран, оксазепан, морфолін, піперидин, піролідин, а також гетероарили, такі як фуран, бензофуран, тіофен, бензотіофен, пірол, піридин, піримідин, піразин, хінолін, ізохінолін, фталазін, тіазол, бензотіазол, індол, бензотриазол, карбазол і хіназолін.

Підгрупи всередині гетероциклілів, як слід розуміти у даному документі, включають гетероарили і неароматичні гетероцикліли. - гетероарил (що являє собою еквівалент гетероароматичним радикалам або ароматичним гетероциклілам) являє собою ароматичну 5-18-членну моно- або поліциклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому з одного або більше кілець якої щонайменше одне ароматичне кільце містить один або більше гетероатомів із групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці; переважно, він являє собою ароматичну 5-18-ч-ленну моно- або поліциклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому з одного або двох кілець якої щонайменше одне ароматичне кільце містить один або більше гетероатомів із групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці, більш переважно, він вибраний з фурану, бензофурану, тіофену, бензотіофену, піролу, піридину, піримідину, піразину, хіноліну, ізохіноліну, фталазіну, бензотіазолу, індолу, бензотриазолу, карбазолу, хіназоліну, тіазолу, імідазолу, піразолу, оксазолу, тіофену та бензімідазолу; - неароматичний гетероцикліл являє собою 5-18--ленну моно- або поліциклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому з одного або більше кілець якої щонайменше одне кільце - причому це (або ці) кільце(я) тоді не є ароматичними - містить один або більше гетероатомів з групи, що складається з азоту,кисню й/або сірки в кільці; переважно, він являє собою 5-18-членну моно- або поліциклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому з одного або двох кілець якої щонайменше одне або обидва кільця - причому це одне або два кільця тоді не є ароматичними - містять один або більше гетероатомів з групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці, більш переважно, він вибраний з оксазепаму, піролідину, піперидину, піперазину, тетрагідропірану, морфоліну, індоліну, оксопіролідину, бензодіоксану, оксетану, 60 зокрема він являє собою бензодіоксан, морфолін, тетрагідропіран, піперидин, оксопіролідин,

оксетан і піролідин.

Переважно, у контексті даного винаходу гетероцикліл визначений як 5-18-ч-ленна моно- або поліциклічна гетероциклічна кільцева система, причому з одного або більше насичених або ненасичених кілець якої щонайменше одне кільце містить один або більше гетероатомів із групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці.

Переважні приклади гетероциклілів включають оксетан, оксазепан, піролідин, імідазол, оксадіазол, тетразол, піридин, піримідин, піперидин, піперазин, бензофуран, бензімідазол, індазол, бензодіазол, тіазол, бензотіазол, тетрагідропіран, морфолін, індолін, фуран, триазол, ізоксазол, піразол, тіофен, бензотіофен, пірол, піразин, піроло|2,3б|Іпіридин, хінолін, ізохінолін, фталазін, бензо-1,2,5-тіадіазол, індол, бензотриазол, бензоксазол оксопіролідин, піримідин, бензодіоксолан, бензодіоксан, карбазол і хіназолін, зокрема він являє собою піридин, піразин, індазол, бензодіоксан, тіазол, бензотіазол, морфолін, тетрагідропіран, піразол, імідазол, піперидин, тіофен, індол, бензімідазол, піроло(|2,3б|Іпіридин, бензоксазол, оксопіролідин, піримідин, оксазепан, оксетан і піролідин.

У контексті даного винаходу оксопіролідин слід розуміти як такий, що означає піролідин-2- он.

Застосовно до ароматичних гетероциклілів (гетероарилів), неароматичним гетероциклілів, арилів і циклоалкілів, коли кільцева система потрапляє в межі двох або більше з вищезазначених визначень циклів одночасно, то кільцева система визначається спочатку як ароматичний гетероцикліл (гетероарил), якщо щонайменше одне ароматичне кільце містить гетероатом. Якщо жодне з ароматичних кілець не містить гетероатом, то кільцева система визначається як неароматичний гетероцикліл, якщо щонайменше одне неароматичне кільце містить гетероатом. Якщо жодне з неароматичних кілець не містить гетероатом, то кільцева система визначається як арил, якщо вона містить щонайменше один арильний цикл. Якщо арил відсутній, то кільцева система визначається як циклоалкіл, якщо присутній щонайменше один неароматичний циклічний вуглеводень.

У контексті даного винаходу алкіларил слід розуміти як такий, що означає арильну групу (див. вище), з'єднану з іншим атомом допомогою Сі-в-алкілу (див. вище), який може бути розгалуженим або лінійним і є незаміщеним або заміщеним один раз або декілька разів.

Зо Переважно, алкіларил слід розуміти як такий, що означає арильну групу (див. вище), з'єднану з іншим атомом допомогою 1-4 (-СНег-) груп. Найбільш переважно, алкіларил явяє собою бензил (тобто -СНег-феніл).

У контексті даного винаходу алкілгетероцикліл слід розуміти як такий, що означає гетероциклільну групу (див. вище), з'єднану з іншим атомом допомогою Сі-в-алкілу (див. вище), який може бути розгалуженим або лінійним і є незаміщеним або заміщеним один раз або декілька разів. Переважно, алкілгетероцикліл слід розуміти як такий, що означає гетероциклільну групу (див. вище), з'єднану з іншим атомом допомогою 1-4 (-СНе-) груп.

Найбільш переважно, алкілгетероцикліл являє собою -СНе-піридин.

У контексті даного винаходу алкілциклоалкіл слід розуміти як такий, що означає циклоалкільну групу (див. вище), з'єднану з іншим атомом допомогою С-в-алкілу (див. вище), який може бути розгалуженим або лінійним і є незаміщеним або заміщеним один раз або декілька разів. Переважно, алкілциклоалкіл слід розуміти як такий, що означає циклоалкільну групу (див. вище), з'єднану з іншим атомом допомогою 1-4 (-СНе-) груп. Найбільш переважно, алкілциклоалкіл являє собою -СНе-циклопропіл.

Переважно, арил являє собою моноциклічний арил. Більш переважно, арил являє собою 5-, 6- або 7--ленний моноциклічний арил. Ще більш переважно, арил являє собою 5- або б6-ч-ленний моноциклічний арил.

Переважно, гетероарил являє собою моноциклічний гетероарил. Більш переважно, гетероарил являє собою 5-, 6- або 7-членний моноциклічний гетероарил. Ще більш переважно, гетероарил являє собою 5- або б6-ч-ленний моноциклічний гетероарил.

Переважно, неароматичний гетероцикліл являє собою моноциклічний неароматичний гетероцикліл. Більш переважно, неароматичний гетероцикліл являє собою 4-, 5-, 6- або 7- членний моноциклічний неароматичний гетероцикліл. Ще більш переважно, неароматичний гетероцикліл являє собою 5- або б--ленний моноциклічний неароматичний гетероцикліл.

Переважно, циклоалкіл являє собою моноциклічний циклоалкіл. Більш переважно, циклоалкіл являє собою 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або в8--ленний моноциклічний циклоалкіл. Ще більш переважно, циклоалкіл являє собою 3-, 4-, 5- або б--ленний моноциклічний циклоалкіл.

Застосовно до арилу (включаючи алкіларил), ціклоалкілу (включаючи алкілциклоалкіл) або гетероциклілу (включаючи алкілгетероцикліл), «заміщений» слід розуміти - якщо не вказано бо інше - як такий, що означає заміщення кільцевої системи арилу або алкіларилу, циклоалкілу або алкілциклоалкілу; гетероциклілу або алкілгетероциклілу одним або більше з галогену (Р, СІ, Вг,

І), -Ве «ОВе, -СМ, -МО», -МАсВсе", -СОвВ, МАС(О)Ве, -СТО)МАеВс, -МАс5(О)2Ве, -0, щі

ОоснснНон, -МАСС(ОМАс Ве, -5Х0)2МАеВе, -МАе5(О)2МАс Ве", галогеналкілу, галогеналкокси, -

ЗАе, -5(0)Не, -5(0)2Ас або С(СНз)ОНе; МАсАс", причому Ке, Не, Не" ії Кс" незалежно являють собою або Н, або насичений або ненасичений, лінійний або розгалужений, заміщений або незаміщений Сі-в-алкіл; насичений або ненасичений, лінійний або розгалужений, заміщений або незаміщений Сі-в-алкіл; насичений або ненасичений, лінійний або розгалужений, заміщений або незаміщений -О-С.-в-алкіл (алкокси); насичений або ненасичений, лінійний або розгалужений, заміщений або незаміщений -5-С:1-в-алкіл; насичену або ненасичену, лінійну або розгалужену, заміщену або незаміщену -С(0)-Сі-в-алкільну групу; насичену або ненасичену, лінійну або розгалужену, заміщену або незаміщену -С(0)-О-С.-в-алкільну групу; заміщений або незаміщений арил або алкіларил; заміщений або незаміщений циклоалкіл або алкілциклоалкіл; заміщений або незаміщений гетероцикліл або алкілгетероцикліл, причому Кс являє собою одне з Киї, Ві2 або Ва, (причому Ке являє собою одне з Кіт, Ві» або Ві«; причому Ке" являє собою одне з Кі",

Віг" або В1«; причому Кс" являє собою одне з Ки", Ві27 або Ва"; причому Кс" являє собою одне

З Ки, Ві2г або Віа"), де КІ-Віа т і Ех, Вх і Ка є такими, як визначено в описі, і причому, коли різні радикали К-Віа" і Ех, Вх і Ки присутні одночасно у формулі І, вони можуть бути ідентичними або відрізнятися.

Найбільш переважно, застосовно до арилу (включаючи алкіларил), циклоалкілу (включаючи алкілциклоалкіл) або гетероциклілу (включаючи алкілгетероцикліл), «заміщений» слід розуміти в контексті даного винаходу так, що будь-який арил, циклоалкіл і гетероцикліл, який заміщений, є заміщеним (також в алкіларилі, алкілциклоалкілі або алкілгетероциклілі) одним або більше з галогену (Е, СІ, Вг, І), -Вс -ОВсе, -СМ, -МО», -МАсАс", МАС(О)Ве, -МАс5(О)2Не, 0, галогеналкілу, галогеналкокси або С(СНз)ОВсе; причому -ОС:-залкіл є незаміщеним або заміщеним одним або більше з ОК: або галогену (РЕ, СІ, І, Вг), -СМ або -С:-4алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або більше з ОК: або галогену (Е, СІ, І, Вг), причому Ес є одним з Кі, Віг або Ка, (причому Ке є одним з Кіт, Ві» або Ві«; причому Ке" є одним з Киї", Ві2" або Віа"; причому Кс" є одним з Киї",

Віг? або Віа"; причому Кее є одним з Кі", Ві2" або Віа), де КІ-Віа і Ах, Ах ії Ко є такими, як визначено в описі, і причому, коли різні радикали К:-Ні«" і Кх, Ах ї Ки присутні одночасно в

Зо формулі І, вони можуть бути ідентичними або відрізнятися.

Крім вищезазначених заміщень, застосовно до циклоалкілу (включаючи алкілциклоалкіл) або гетероциклілу (включаючи алкілгетероциклілу, а саме неароматичного гетероциклілу (включаючи неароматичний алкілгетероцикліл), «заміщений» також слід розуміти - якщо не зазначене інше - як такий, що означає заміщення кільцевої системи циклоалкілу або алкілциклоалкілу; неароматичного гетероциклілу або неароматичного алкілгетероциклілу на

У або -О0.

Застосовно до циклоалкілу (включаючи алкілциклоалкіл) або гетероциклілу (включаючи алкілгетероцикліл) а саме неароматичного гетероциклілу (включаючи неароматичний алкілгетероцикліл), «заміщений» також слід розуміти - якщо не зазначене інше - як такий, що означає заміщення кільцевої системи циклоалкілу або алкілциклоалкілу; неароматичного гетероциклілу або неароматичного алкілгетероциклілу на у (що дає спіроструктуру) або -0.

Кільцева система являє собою систему, що складається щонайменше з одного кільця з'єднаних атомів, але включаючи також системи, в яких два або більше кілець з'єднаних атомів прикріплені, причому «прикріплений» означає, що відповідні кільця мають один (як спіроструктура), два або більше спільних атомів, які є членом або членами обох прикріплених кілець.

Термін «відхідна група» означає фрагмент молекули, який відходить з парою електронів при гетеролітичному розриві зв'язку. Відхідні групи можуть бути аніонами або нейтральними молекулами. Звичайні аніонні відхідні групи являють собою галогеніди, такі як СІ-, Вг- і І-,і сульфонатні складні ефіри, такі як тозілат (Т50-) або мезілат.

Термін «сіль» слід розуміти як такий, що означає будь-яку форму активної сполуки, використовувану відповідно до даного винаходу, в якій вона передбачає іонну форму, або заряджена і з'єднана з противоіоном (катіоном або аніоном), або знаходиться в розчині. Під ним також слід розуміти комплекси активної сполуки з іншими молекулами й іонами, зокрема комплекси за допомогою іонних взаємодій.

Термін «фізіологічно прийнятна сіль» означає в контексті даного винаходу будь-яку сіль, яка є фізіологічно допустимою (означаючи, що більшу частину часу вона не є токсичною, зокрема не викликається противоіїоном), при використанні, відповідно, для лікування, зокрема при використанні на людях і/або ссавцях або застосовно до них.

Ці фізіологічно прийнятні солі можуть бути утворені з катіонами або основами і в контексті даного винаходу їх слід розуміти як такі, що означають солі щонайменше однієї зі сполук, що використовуються відповідно до даного винаходу - зазвичай (депротонованої) кислоти - як аніон щонайменше з одним, переважно неорганічним, катіоном, який є фізіологічно допустимим - зокрема, при застосуванні на людях і/або ссавцях. Солі лужних металів і лужноземельних металів є особливо переважними, а також солі з МНае, але зокрема солі (моно)- або (ді)натрію, (моно)- або (ді)калію, магнію або кальцію.

Фізіологічно прийнятні солі також можуть бути утворені з аніонами або кислотами і в контексті даного винаходу їх слід розуміти як такі, що означають солі щонайменше однієї зі сполук, що використовуються відповідно до даного винаходу у вигляді катіона щонайменше з одним аніоном, які фізіологічно допустимі - зокрема, при застосуванні на людях і/або ссавцях.

Під цим слід розуміти, зокрема, в контексті даного винаходу, сіль, утворену з фізіологічно допустимою кислотою, іншими словами, солі конкретної активної сполуки з неорганічними або органічними кислотами, які фізіологічно допустимі - зокрема, при застосуванні на людях і/або ссавцях. Прикладами фізіологічно допустимих солей конкретних кислот є солі: соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, метансульфонової кислоти, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, щавлевої кислоти, бурштинової кислоти, яблучної кислоти, виннокаменної кислоти, мигдальної кислоти, фумарової кислоти, молочної кислоти або лимонної кислоти.

Сполуки даного винаходу можуть знаходитися у кристалічній формі або у вигляді вільних сполук, таких як вільна основа або кислота.

Будь-яку сполуку, яка є сольватом сполуки відповідно до даного винаходу, такої як сполука загальної формули І, визначеної вище, слід також розуміти як включену в обсяг даного винаходу. Способи сольватації загалом відомі у даній галузі техніки. Підходящі сольвати являють собою фармацевтично прийнятні сольвати. Термін «сольват», згідно з даним винаходом, слід розуміти як такий, що означає будь-яку форму активної сполуки відповідно до даного винаходу, в якій дана сполука була прикріплена до нього за допомогою нековалентного зв'язування з іншою молекулою (найбільш ймовірно, з полярним розчинником). Особливо переважні приклади включають гідрати і алкоголяти, такі як метаноляти або етаноляти.

Будь-яку сполуку, яка являє собою проліки сполуки відповідно до даного винаходу, такої як сполука загальної формули Ї, визначеної вище, слід розуміти як також включену в обсяг даного винаходу. Термін «проліки» використовують в його найбільш широкому сенсі та він охоплює такі похідні, які перетворюються /л у//о у сполуки даного винаходу. Такі похідні будуть явним чином очевидні для фахівців у даній галузі техніки і включають, в залежності від функціональних груп, присутніх в молекулі й без обмеження, наступні похідні сполук даного винаходу: складні ефіри, складні ефіри амінокислот, фосфатні складні ефіри, сульфонатні складні ефіри солей металів, карбамати й аміди. Приклади добре відомих способів одержання проліків даної активної сполуки відомі фахівцям у даній налузі та їх можна знайти, наприклад, в Ктодздаага-і агзеп еї аї. "Техіроок ої Огид аезідп апа Оізсомегу" Тауог 8. Егапсів (АргіїЇ 2002).

Будь-яку сполуку, яка являє собою М-оксид сполуки відповідно до даного винаходу, такої як сполука загальної формули І, визначеної вище, слід розуміти як також включену в обсяг даного винаходу.

Якщо не зазначено інше, сполуки даного винаходу також слід розуміти як такі, що включають сполуки, які відрізняються тільки наявністю одного або більше ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки з даними структурами, за винятком заміни водню на дейтерій або тритій, або заміною вуглецю на "30- або 7иб-збагачений вуглець, або азоту на "»М-збагачений азот, знаходяться в обсязі даного винаходу. Це буде, зокрема, також відноситися до умов, описаних вище, так що будь-яка згадка водню або будь-якого "Н" у формулі буде також охоплювати дейтерій або тритій.

Сполуки формули (І), а також їх солі або сольвати сполук, знаходяться, переважно, у фармацевтично прийнятній або по суті чистій формі. Під фармацевтично прийнятною формою мається на увазі, крім іншого, наявність фармацевтично прийнятного рівня чистоти, виключаючи звичайні фармацевтичні добавки, такі як розчинники та носії, і виключаючи матеріал, який вважається токсичним при нормальних рівнях доз. Рівні чистоти для лікарської речовини переважно становлять вище 5095, більш переважно, вище 7095, найбільш переважно, вище 9095. У переважному варіанті реалізації він становить вище 9595 сполуки формули (І) або її солей. Це також застосовно до її сольватів або проліків.

Ще в одному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із загальною бо формулою (1)

ра

Ї (о)

Я М

' КБ ве-- | Ї.» М вв

Кк т

Х Кв м Ке

Ко (І) являє собою сполуку, де р дорівнює 0 або 1; т дорівнює 1, 2 або 3; п дорівнює 0, 1 або 2;

У являє собою -СНо- або -С(0)-;

Х являє собою зв'язок, -С(АхАх)-, -С(О)- або -0-; де Ех вибраний із галогену або заміщеного або незаміщеного С.-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу, й -ОРв;

А: вибраний із заміщеного або незаміщеного С'-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-6 алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сов алкінілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; де зазначений циклоалкіл у Кі, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з галогену, -Ві1, -ОН1, -«МО», -МА1 ВА», МА С(О)Ви, -МА15(О)2Виг, -5(О)2МААїтї, -МАПС(О)МАї Ат" -ЗАи о, -5(0)А1, З(О)2А1ї, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси, -С(О)ОВ 1, -«С(О)МА Ви, -ОСНгСНгОН, -«МА5(О)2МА Ви ії С(СНз)2ОВ1; крім того, циклоалкіл у К:,, якщо заміщений, може також бути заміщений на І або -О0; де алкіл, алкеніл або алкініл у Кі, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з -ОВ1, галогену, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси та -МАч1 Ви"; де Киї, Віт і Кчмї" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:-є алкілу, незаміщеного С2-6 алкенілу та незаміщеного Сг-в алкінілу; і де Киї" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного С2в алкенілу, незаміщеного Сг-є алкінілу та -Вос;

МАл25(О)2В12,, -5Х0)2МА12В 12, -МА12С(О)МА 2 Ві2", -ЗА12, -(0)Ви2, 5(О0)2В12, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси, -С(О)ОВ 2, -С(О)МА:2В12, -ОСНгСНгОН, -МА125(0)2МА 12 Ви2» і С(СНз)2ОВІ2; крім того, циклоалкіл або неароматичний гетероцикліл у Ко, якщо заміщений, може також бути заміщений на у або -О0; де алкіл, алкеніл або алкініл у НВ», якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з -ОВ:»2, галогену, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси та -МА12Ві2";

де Кіи2, Ві» і Кі2" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:-є алкілу, незаміщеного С2-6 алкенілу та незаміщеного Сг-в алкінілу; і де Кіг" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного С2в алкенілу, незаміщеного Сг-є алкінілу та -Вос;

Ва ї Кг незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С.-о алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг. алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-о алкінілу, -СНОВ: і -С(О0)0Н»5; де Ко вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сію алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг.о алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-о алкінілу;

Ве ії Ве незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С':-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкінілу, -ОВіо, -«СНОНВ о і -

С(ООН;о; де КНіо вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сі-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; алкіл, алкеніл або алкініл, що відмінний від визначених у Ні або В», якщо заміщений, є заміщеними одним або більше замісником/ами, вибраними з -ОМ:з, галогену, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси та -МАзВіз"; де Кіз вибраний з водню, незаміщеного Сів алкілу, незаміщеного Соє алкенілу та незаміщеного Сгег-в алкінілу;

Зо Віз" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного Сг-є алкенілу, незаміщеного

Сг-в алкінілу та -Вос; арил, гетероцикліл або циклоалкіл, що відмінний від визначених у К: або Ко, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з галогену, -Вч«, -ОВ 4, -

МО», -МАчзаНта", МАзаС(О) Ві, -МАлха5(О)2А1а, -5(0)2МАаВиг, - МА1«С(О)МАае Аа", «ЗА ча, -5(0) На,

З(О)2А14, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси, -С(О)ОВ14, -С(О)МА1аВія, -ОСНСНоОН, -

МАла5(О)2МАча Віа" ї С(СНз)25О Ва; крім того, де циклоалкіл або неароматичний гетероцикліл, що відмінний від визначених у Кі або Рг, якщо заміщений, може також бути заміщений на у або -О0; де Кіа, Віа і Кіа" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:-є алкілу, незаміщеного С2-6 алкенілу, незаміщеного Сов алкінілу, незаміщеного арилу, незаміщеного циклоалкілу та незаміщеного гетероциклілу; і де Кіг:" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного С2в алкенілу, незаміщеного Сг-є алкінілу та -Вос;

Ці переважні сполуки відповідно до даного винаходу необов'язково знаходяться у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь- якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ще в одному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) являє собою сполуку, де

БО т дорівнює 1, 2 або 3; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ще в одному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) являє собою сполуку, де п дорівнює 0, 1 або 2; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ще в одному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) являє собою сполуку, де р дорівнює 0 або 1; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Х являє собою зв'язок, -С(ВхВАх)-, -С(О)- або -О-; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) являє собою сполуку, де

Х являє собою зв'язок; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Х являє собою -С(ВхВх)-; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Х являє собою -О-; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Х являє собою -С(0)-; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

У являє собою -СНе- або -С(0)-; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

У являє собою -СНе-; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ще в одному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із загальною бо формулою (І) являє собою сполуку, де

У являє собою -С(0)-; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

А: вибраний із заміщеного або незаміщеного С'-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-6 алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сов алкінілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

А: вибраний із заміщеного або незаміщеного С'-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-6 алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сог-в алкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В: являє собою заміщений або незаміщений Св алкіл; необов'язково у вигляді одного зі стереоїзомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Зо Ще в одному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) являє собою сполуку, де

В: вибраний із заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

АВ? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного Сов алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-є алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

АВ? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного Сов алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-є алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

АВ? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або бо незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу;

необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

АВ? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Взі Аз незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С'-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Взі Вз незалежно вибрані з водню та заміщеного або незаміщеного С-в алкілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із

Зо загальною формулою (І) являє собою сполуку, де

Вз і Кз», що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ва ї Кг незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С:-о алкілу, заміщеного або незаміщеного Сго алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-о алкінілу, -СНОВ: і -С(О0)0Н»5; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ва ії Кг незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С-:.о алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг.о алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг.о алкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ві Ки незалежно вибрані з водню та заміщеного або незаміщеного С'.о алкілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату. бо В іншому переважному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) являє собою сполуку, де

В5 ї Ке незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкінілу, -СНОВ; і -С(О0)ОВ;; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В5 і К», що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В5 і К», що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл, т дорівнює 1, Х являє собою зв'язок, п дорівнює 0, а ЕК» являє собою водень; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В5 і К», що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений насичений гетероцикліл, т дорівнює 1, Х являє собою зв'язок, п дорівнює 0, а Ко являє собою водень;

Зо необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ве ї Ке незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкінілу, -ОВіо, -«СНОНВ о і -

С(ООНВ о; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ве ії Ве незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С-:-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг.в алкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із бо загальною формулою (І) являє собою сполуку, де

Вв вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Во вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сію алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг.о алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-о алкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Віо вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сі-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ви, Віт ї Кі" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:і-є алкілу, незаміщеного Сг2-6 алкенілу та незаміщеного Сг-в алкінілу; і де Киї" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного С2в алкенілу, незаміщеного Сг-є алкінілу та -Вос; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або

Зо діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ви, Віт ї Кі" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:і-є алкілу, незаміщеного Сг2-6 алкенілу та незаміщеного Сг-в алкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Вії" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного Сг-є алкенілу, незаміщеного

Сг-в алкінілу та -Вос; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ви2, Ві2г і Кігг незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:і-є алкілу, незаміщеного Сг2-6 алкенілу та незаміщеного Сг-в алкінілу; і де Кіг" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного С2в алкенілу, незаміщеного Сг-є алкінілу та -Вос; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ви2, Ві2г і Кігг незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:і-є алкілу, незаміщеного Сг2-6 алкенілу та незаміщеного Сг-в алкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ві2г? вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного Сг-є алкенілу, незаміщеного

Віз вибраний з водню, незаміщеного С'-є алкілу, незаміщеного Сг-є алкенілу та незаміщеного

Сг-в алкінілу;

Віз" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного Сг-є алкенілу, незаміщеного

Сг-в алкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або

Віа, Ві і Кіа" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:і-є алкілу, незаміщеного Сг2-6 алкенілу, незаміщеного Сов алкінілу, незаміщеного арилу, незаміщеного циклоалкілу та незаміщеного гетероциклілу; і де Кіг:" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного С2в алкенілу, незаміщеного Сг-є алкінілу та -Вос; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Віа, Ві і Кіа" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:і-є алкілу, незаміщеного Сг2-6 алкенілу, незаміщеного Сов алкінілу, незаміщеного арилу, незаміщеного циклоалкілу та незаміщеного гетероциклілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх 60 відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Віа" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного Сг-є алкенілу, незаміщеного

Ах вибраний із галогену або заміщеного або незаміщеного С:і-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу, й -ОРв;

Ах вибраний із водню, галогену або заміщеного або незаміщеного С.-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ах вибраний із галогену, заміщеного або незаміщеного С:-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу й -ОВв; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ах вибраний із водню, галогену або заміщеного або незаміщеного С.-є алкілу, заміщеного

Зо або незаміщеного Сг-є алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг.в алкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації сполука відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) являє собою сполуку, де р дорівнює 0 або 1; т дорівнює 1, 2 або 3; п дорівнює 0, 1 або 2;

У являє собою -СНо- або -С(0)-;

Х являє собою зв'язок, -С(ВНхВАх)-, -С(О)- або -О-;

А: вибраний із заміщеного або незаміщеного С'-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-6 алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сов алкінілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; де

Сі-валкіл переважно вибраний з метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу та 2-метилпропілу; більш переважно, С:і-є алкіл являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, ізопентил або неопентил; імабо

Сг-в-алкеніл переважно вибраний з етилену, пропілену, бутилену, пентилену та гексилену; імабо

Сг-в-алкініл переважно вибраний з етину, пропіну, бутину, пентину та гексину; імабо циклоалкіл являє собою Сз-в циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил; переважно являє собою Сз.; циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил; більш переважно Сз-6 циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; переважно циклоалкіл являє собою циклопропіл; імабо 60 АВ? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного Сгоє алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-є алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, де

Сі-валкіл переважно вибраний з метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу та 2-метилпропілу; більш переважно, С:і-є алкіл являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил або неопентил; імабо

Сг-в-алкініл переважно вибраний з етину, пропіну, бутину, пентину та гексину; імабо арил вибраний із фенілу, нафтилу або антрацену; переважно, він являє собою нафтил або феніл; більш переважно, він являє собою феніл; імабо гетероцикліл являє собою гетероциклічну кільцеву систему, причому з одного або більше насичених або ненасичених кілець якої щонайменше одне кільце містить один або більше гетероатомів з групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці; переважно являє собою гетероциклічну кільцеву систему, причому з одного або двох насичених або ненасичених кілець якої щонайменше одне кільце містить один або більше гетероатомів з групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці, більш переважно вибраний з імідазолу, оксадіазолу, тетразолу, піридину, піримідину, піперидину, піперазину, бензофурану, бензімідазолу, індазолу, бензотіазолу, бензодіазолу, тіазолу, бензотіазолу, тетрагідропірану, морфоліну, індоліну, фурану, триазолу, ізоксазолу, піразолу, тіофену, бензотіофену, піролу, піразину, піроло(2,3б|Іпіридину, хіноліну, ізохіноліну, фталазіну, бензо-1,2,5-тіадіазолу, індолу, бензотриазолу, бензоксазолу, оксопіролідину, піримідину, бензодіоксолану, бензодіоксану, карбазолу і хіназоліну; більш переважно являє собою піридин; імабо циклоалкіл являє собою Сз-в циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил; переважно являє собою Сз.7 циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил; більш переважно Сз-6 циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; переважно циклоалкіл являє собою циклопропіл; імабо

Взі Аз незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С'-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; де

Сі-валкіл переважно вибраний з метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу та 2-метилпропілу; переважно являє собою метил; імабо

Сг-в-алкініл переважно вибраний з етину, пропіну, бутину, пентину та гексину; імабо

Аз і А», що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений циклоалкіл; де циклоалкіл являє собою Сз-в циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил; переважно являє собою Сз.7 циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил; більш переважно Сз-в циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; більш переважно циклоалкіл являє собою циклопропіл; імабо

Ва ї Ве» незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С':-о алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-о алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-о алкінілу, -СНОВ: і -С(О0)0Н»5; де

Сі-валкіл переважно вибраний з метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу та 2-метилпропілу; переважно являє собою метил; імабо (510) Сг-в-алкеніл переважно вибраний з етилену, пропілену, бутилену, пентилену та гексилену;

імабо

В5 ії В» незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С':-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу, -СНОВ; і -С(О)ОН?; де

Сі-валкіл переважно вибраний з метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу та 2-метилпропілу; імабо

АБ і А», що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл; де неароматичний гетероцикліл являє собою гетероциклічну кільцеву систему, причому з одного або більше насичених або ненасичених кілець якої щонайменше одне кільце містить один або більше гетероатомів з групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці; переважно являє собою неароматичну гетероциклічну кільцеву систему, причому з одного або двох насичених або ненасичених кілець якої щонайменше одне кільце містить один або більше гетероатомів з групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці, більш переважно вибраний з піперидину, піперазину, тетрагідропірану, морфоліну, оксопіролідину; переважно неароматичний гетероцикліл являє собою тетрагідропіран; імабо циклоалкіл являє собою Сз-в циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил; переважно являє собою Сз.7 циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил; більш переважно Сз-6 циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; більш переважно

Зо він являє собою циклобутил, циклопентил або циклогексил; імабо

С(ООН;о; де

В? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; де

Вв вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; де

Сг-в-алкеніл переважно вибраний з етилену, пропілену, бутилену, пентилену та гексилену; (510) імабо

Во вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сію алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг.о алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-о алкінілу; де

Віо вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сі- алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; де

Ви, Віт ї Ач1ї" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:і-є алкілу, незаміщеного Сг2-6 алкенілу та незаміщеного Сг-вє алкінілу;

Вії" вибраний з водню, незаміщеного С':-є алкілу, незаміщеного С2-є алкенілу, незаміщеного

Сг-в алкінілу та -Вос; де

Сі-валкіл переважно вибраний з метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу та 2-метилпропілу;

Коо) імабо

Ви2, Ві2 і Ві2г" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:і-є алкілу, незаміщеного Сг2-6 алкенілу та незаміщеного Сг-вє алкінілу;

Ві2г? вибраний з водню, незаміщеного С':-є алкілу, незаміщеного С2-є алкенілу, незаміщеного

Сг-в алкінілу та -Вос; де

Сі-валкіл переважно вибраний з метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу та 2-метилпропілу; переважно, С':-є алкіл являє собою метил; імабо

Сг-в алкінілу;

БО Сг-в алкінілу та -Вос; де

Віа, Віа і Аа" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:і-є алкілу, незаміщеного Сг2-6 бо алкенілу, незаміщеного С2-6є алкінілу, незаміщеного арилу, незаміщеного циклоалкілу та незаміщеного гетероциклілу;

Віа" вибраний з водню, незаміщеного С':-є алкілу, незаміщеного С2-є алкенілу, незаміщеного

Сг-в алкінілу та -Вос; де

Сг-в-алкініл переважно вибраний з етину, пропіну, бутину, пентину та гексину; імабо арил вибраний із фенілу, нафтилу й антрацену; переважно, він являє собою нафтил або феніл; імабо гетероцикліл являє собою гетероциклічну кільцеву систему, причому з одного або більше насичених або ненасичених кілець якої щонайменше одне кільце містить один або більше гетероатомів з групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці; переважно являє собою гетероциклічну кільцеву систему, причому з одного або двох насичених або ненасичених кілець якої щонайменше одне кільце містить один або більше гетероатомів з групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці, більш переважно вибраний з імідазолу, оксадіазолу, тетразолу, піридину, піримідину, піперидину, піперазину, бензофурану, бензімідазолу, індазолу, бензотіазолу, бензодіазолу, тіазолу, бензотіазолу, тетрагідропірану, морфоліну, індоліну, фурану, триазолу, ізоксазолу, піразолу, тіофену, бензотіофену, піролу, піразину, піроло(2,3б|Іпіридину, хіноліну, ізохіноліну, фталазіну, бензо-1,2,5-тіадіазолу, індолу, бензотриазолу, бензоксазолу, оксопіролідину, піримідину, бензодіоксолану, бензодіоксану, карбазолу і хіназоліну; імабо циклоалкіл являє собою Сз-вциклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил; переважно являє собою Сз.;7циклоалкіл, такий як

Зо циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил; більш переважно Сз- вциклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; імабо

Ах вибраний із галогену, заміщеного або незаміщеного С:-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу й -ОРв; де

Ах вибраний із водню, галогену або заміщеного або незаміщеного С':-є алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-є алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; де

Сг-в-алкініл переважно вибраний з етину, пропіну, бутину, пентину та гексину; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Кі, як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

Сі-валкіл переважно вибраний з метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу 60 та 2-метилпропілу; більш переважно, С:і-є алкіл являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл,

Зо ізобутил, втор-бутил, ізопентил або неопентил; імабо

Сг-в-алкініл переважно вибраний з етину, пропіну, бутину, пентину та гексину; імабо циклоалкіл являє собою Сз-в циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил; переважно являє собою Сз.7 циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил; більш переважно Сз-6 циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; переважно циклоалкіл являє собою циклопропіл; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Ег, як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

Сг-в-алкініл переважно вибраний з етину, пропіну, бутину, пентину та гексину; імабо арил вибраний із фенілу, нафтилу або антрацену; переважно, він являє собою нафтил або феніл; більш переважно, він являє собою феніл; імабо

Зо гетероцикліл являє собою гетероциклічну кільцеву систему, причому з одного або більше насичених або ненасичених кілець якої щонайменше одне кільце містить один або більше гетероатомів з групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці; переважно являє собою гетероциклічну кільцеву систему, причому з одного або двох насичених або ненасичених кілець якої щонайменше одне кільце містить один або більше гетероатомів з групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці, більш переважно вибраний з імідазолу, оксадіазолу, тетразолу, піридину, піримідину, піперидину, піперазину, бензофурану, бензімідазолу, індазолу, бензотіазолу, бензодіазолу, тіазолу, бензотіазолу, тетрагідропірану, морфоліну, індоліну, фурану, триазолу, ізоксазолу, піразолу, тіофену, бензотіофену, піролу, піразину, піроло(2,3б|Іпіридину, хіноліну, ізохіноліну, фталазіну, бензо-1,2,5-тіадіазолу, індолу, бензотриазолу, бензоксазолу, оксопіролідину, піримідину, бензодіоксолану, бензодіоксану, карбазолу і хіназоліну; переважно являє собою піридин; імабо циклоалкіл являє собою Сз-в циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил; переважно являє собою Сз.7 циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил; більш переважно Сз-6 циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; переважно циклоалкіл являє собою циклопропіл; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Вз і Кз, як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

Сі-валкіл переважно вибраний з метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу та 2-метилпропілу; більш переважно являє собою метил; імабо

Сг-в-алкеніл переважно вибраний з етилену, пропілену, бутилену, пентилену та гексилену; імабо бо Сг-в-алкініл переважно вибраний з етину, пропіну, бутину, пентину та гексину;

імабо циклоалкіл являє собою Сз-в циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил; переважно являє собою Сз.7 циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил; більш переважно Сз-6 циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; більш переважно циклоалкіл являє собою циклопропіл; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Ка і Ку, як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Кб і К», як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

Коо) Сг-в-алкеніл переважно вибраний з етилену, пропілену, бутилену, пентилену та гексилену; імабо

Сг-в-алкініл переважно вибраний з етину, пропіну, бутину, пентину та гексину; імабо неароматичний гетероцикліл являє собою гетероциклічну кільцеву систему, причому з одного або більше насичених або ненасичених кілець якої щонайменше одне кільце містить один або більше гетероатомів з групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці; переважно являє собою неароматичну гетероциклічну кільцеву систему, причому з одного або двох насичених або ненасичених кілець якої щонайменше одне кільце містить один або більше гетероатомів з групи, що складається з азоту, кисню й/або сірки в кільці, більш переважно вибраний з піперидину, піперазину, тетрагідропірану, морфоліну, оксопіролідину; переважно неароматичний гетероцикліл являє собою тетрагідропіран; імабо циклоалкіл являє собою Сз-в циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил; переважно являє собою Сз.; циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил; більш переважно Сз-6 циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; більш переважно він являє собою циклобутил, циклопентил або циклогексил; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Кеє і Ке, як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у К7, як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Кв, як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Ко, як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Вії, Ві: і Кі", як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу, бо Сі-валкіл переважно вибраний з метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу та 2-метилпропілу; імабо

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (1) сполука являє собою сполуку, де у Кі", як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Кі, Ві» і Кі», як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

Сг-в-алкеніл переважно вибраний з етилену, пропілену, бутилену, пентилену та гексилену;

Коо) імабо

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Кі2", як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Кіз і Віз", як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

Сг-в-алкініл переважно вибраний з етину, пропіну, бутину, пентину та гексину; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно бо енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Кі4, Віж і Кий як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

Зо циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил; більш переважно Сз- вциклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Кіа", як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Ех, як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де у Кх, як визначено у будь-якому з варіантів реалізації даного винаходу,

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де п дорівнює 0, 1 або 2; переважно п дорівнює 0; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де т дорівнює 1, 2 або 3; переважно т дорівнює 1 або 2; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І)

Зо сполука являє собою сполуку, де р дорівнює 0 або 1, або 2; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де р дорівнює 0 або 1; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де

Х являє собою зв'язок, -С(АхАх)-, -С(О)- або -О0-; переважно, Х являє собою зв'язок або -0-; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ще в одному переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку, де

Х являє собою зв'язок, -С(ВхАх)-, -С(О)- або -0-; переважно, Х являє собою зв'язок або -0О-, (510) імабо т дорівнює 1, 2 або 3; переважно т дорівнює 1 або 2; і/або п дорівнює 0, 1 або 2; переважно п дорівнює 0; і/або р дорівнює 0 або 1; переважно р дорівнює 0; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку формули (1) ра

Ї е);

Я М

КБ

Кг р М ве

Кк т х - го (У, де Кі, Р», Аз В», Ва, Ва, В5, В», Х, МУ, т та р є такими, як описано вище або як описано нижче.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку формули (ГГ) ра

Ї о);

Я М

КБ

Кг р М ве

Кк т х -

Ко (1), де р дорівнює 0 або 1; т дорівнює 1, 2 або 3;

У являє собою -СНо- або -С(0)-;

Зо Вв вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу;

А: вибраний із заміщеного або незаміщеного С'-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сов алкінілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу;

АВ? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного Сов алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-є алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу,

В5 ї Ке незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С.-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкінілу, -СНОВ; і -С(О0)ОВ;; де К вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного С:і- алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; альтернативно, К5 і К», що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку формули (12) '

Х

Ї і)

Кк М ви й р М Ве

Кі т ет

У являє собою -СНо- або -С(0)-;

Х являє собою зв'язок, -С(ВхВАх)-, -С(О)- або -О-; де Кх вибраний із галогену, заміщеного або незаміщеного С:-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу й -ОВв;

Ах вибраний із водню, галогену або заміщеного або незаміщеного С'.-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг.в алкінілу;

А: вибраний із заміщеного або незаміщеного С'-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-6 алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сов алкінілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу;

В5 ї Ке незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкінілу, -СНОВ; і -С(О0)ОВ;; де К вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного С:і- алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; альтернативно, К5 і К», що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку формули (12)

Х

Кк М ви й р М В

Кі т ет го (16, де

Ко) р дорівнює 0 або 1; т дорівнює 1, 2 або 3;

У являє собою -СНе- або -С(0)-;

Ва ї Кг незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С.-о алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг.о алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-о алкінілу, -СНОНВ:»5 і -С(О0)ОН»5; де Ко вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сію алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг.о алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-о алкінілу;

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку формули (І) поз

Кк М ви пе р М ве

Кі т ев

Ко (12У, де р дорівнює 0 або 1; т дорівнює 1, 2 або 3;

У являє собою -СНо- або -С(0)-;

Зо або незаміщеного Сг-є алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг.в алкінілу;

Ва ї Кг незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С:-о алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг.о алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-о алкінілу, -СНОНВ:»5 і -С(О0)ОН»5; де Ко вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сію алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг.о алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-о алкінілу;

В5 ї Ке незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу, -СНОВ; і -С(О00)ОВ;; де К вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного С:і- алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; альтернативно, К5 і К», що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку формули (12),

Ї ) к М ви Не р М ве

Кк т но

Ко (17), де Ні, Р», Ва, Ве, В5, В», Х, У, т та р є такими, як описано вище або як описано нижче.

Ї ) к М ви Не р М ве

Кк т но

Ко (17), де р дорівнює 0 або 1; т дорівнює 1, 2 або 3;

У являє собою -СНе- або -0(0)-;

Х являє собою зв'язок, -С(АхАх)-, -С(0)- або -О-; де Ах вибраний із галогену, заміщеного або незаміщеного С':-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу й -ОРв;

Ах вибраний із водню, галогену або заміщеного або незаміщеного С':-є алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-є алкенілу та заміщеного або незаміщеного С2-в алкінілу;

Вв вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного С:і-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу;

В: вибраний із заміщеного або незаміщеного С1-є алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-6 алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-вє алкінілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу;

АВ? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного Сгоє алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-є алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу,

Ва ї Ве» незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С':-о алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-о алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-о алкінілу, -СНОНВ:»5 і -С(О0)ОН»5; де Но вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного С:і-о алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-о алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-о алкінілу;

В5 ії В» незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С':-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-є алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-є алкінілу, -СНОВ; і -С(О0)ОВ;; де ВН? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного С:і- алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-в алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-в алкінілу; альтернативно, К5 і К», що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку формули (ІЗ), і) (6) к М ви й р М Бк

Кі т

ХА й (12), де Кі, НЕ», Ва, Ве, Н5, В5., Х, У, т та р є такими, як описано вище або як описано нижче.

Зо сполука являє собою сполуку формули (ІЗ), і) (6) к М ви й р М Бк

Кі т

ХА

Ко (12),

де р дорівнює 0 або 1; т дорівнює 1, 2 або 3;

Ва ї Кг незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С.-о алкілу, заміщеного або незаміщеного Сго алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-о алкінілу, -СНОВ: і -С(О0)0Н»5; де Ко вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сію алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг.о алкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-о алкінілу;

Зо необов'язково у вигляді одного зі стереоїзомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ще в одному переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку формули (І), (о) іо)

М

7» ц й Ї п

Ко (1), де Кі, Р», т та р є такими, як описано вище або як описано нижче.

Ще в одному переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку формули (І),

(о) іо)

М г?

Ва Ще

Ко (19), де р дорівнює 0 або 1; т дорівнює 1, 2 або 3;

А: вибраний із заміщеного або незаміщеного С-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-6 алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сов алкінілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу;

Ще в одному переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку формули (І»), в) (6)

М

54

М

Ве

Ко (Р), де т дорівнює 1, 2 або 3;

А: вибраний із заміщеного або незаміщеного С'-є алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-6 алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сов алкінілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу;

АВ? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або

Зо незаміщеного Сов алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-є алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому переважному варіанті реалізації даного винаходу згідно із загальною формулою (І) сполука являє собою сполуку формули (ІЄ")

Кз з н-к

М ви Не

М Кв зе ев

Б Ко (16), де т дорівнює 1, 2 або 3;

У являє собою -СНо- або -С(0)-;

У переважному варіанті реалізації Р; являє собою заміщену або незаміщену групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, втор-бутилу, ізопентилу, неопентилу та циклопропілу.

У переважному варіанті реалізації Ві являє собою незаміщену групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, втор-бутилу, ізопентилу, неопентилу та циклопропілу.

У переважному варіанті реалізації Кі являє собою заміщений або незаміщений циклопропіл, переважно незаміщений циклопропіл.

У переважному варіанті реалізації 2 являє собою водень або заміщену або незаміщену групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, трет-бутилу, неопентилу, циклопропілу, фенілу і піридину; більш переважно водень або незаміщену групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, трет-бутилу, неопентилу, циклопропілу, або заміщену або незаміщену групу, вибрану з фенілу та піридину.

У переважному варіанті реалізації Кз і Ку, що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений циклопропіл: переважно незаміщений циклопропіл.

У переважному варіанті реалізації Кз являє собою водень або заміщений або незаміщений метил, переважно Кз являє собою водень або незаміщений метил.

У переважному варіанті реалізації Кз являє собою водень, тоді як Кз являє собою заміщений або незаміщений метил, переважно Кз являє собою водень, тоді як Кз являє собою незаміщений метил.

У переважному варіанті реалізації як Кз, так і Кз являють собою заміщений або незаміщений метил, переважно, як Кз, так і Кз являють собою незаміщений метил.

У переважному варіанті реалізації як Кз, так і Кз являють собою водень.

У переважному варіанті реалізації Ка являє собою водень або заміщений або незаміщений метил, переважно Ка являє собою водень або незаміщений метил.

У переважному варіанті реалізації Кг являє собою водень.

У переважному варіанті реалізації Ки являє собою водень, тоді як Кл. являє собою заміщений або незаміщений метил, переважно Кг являє собою водень, тоді як К« являє собою незаміщений метил.

У переважному варіанті реалізації як Ка, так і Ке являють собою водень.

У переважному варіанті реалізації як К5, так і Ке являють собою водень.

У переважному варіанті реалізації К5 і К», що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, утворюють заміщену або незаміщену групу, вибрану з циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу або тетрагідропірану, переважно незаміщену групу, вибрану з циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу або тетрагідропірану.

У переважному варіанті реалізації як Ко, так і Ке являють собою водень.

У переважному варіанті реалізації Х являє собою зв'язок.

У переважному варіанті реалізації Х являє собою -О-.

У переважному варіанті реалізації ХМ являє собою -СНе-;

У переважному варіанті реалізації М являє собою -0(0)-;

В іншому переважному варіанті реалізації п дорівнює 0.

В іншому переважному варіанті реалізації п дорівнює 1.

В іншому переважному варіанті реалізації п дорівнює 2.

В іншому переважному варіанті реалізації т дорівнює 1 або 2;

В іншому переважному варіанті реалізації р дорівнює 0, 1 або 2.

В іншому переважному варіанті реалізації р дорівнює 0 або 1.

В іншому переважному варіанті реалізації р дорівнює 0.

У конкретному варіанті реалізації галоген являє собою фтор або хлор.

Ще в одному переважному варіанті реалізації сполуки загальної формули (І) вибирають з наступних: ва ва то 12-етил-8-ізопентил-4-окса-8,12- 1 діазадиспіро(|(2.1.5.3|)гридекан-13-он

Озито ше

М 4-етил-9-ізопентил-1-окса-4,9- 2 ну діазаспіро|5.5)ундекан-3-он ей (ев)

А

Ту 8-ізопентил-12-метил-4-окса-8,12-

З діазадиспіро(|(2.1.5.3|)гридекан-13-он обо шаф ту (Н)-4-етил-9-ізопентил-2-метил-1-окса-4,9- 4 діазаспіро|5.5)ундекан-3-он ех в) шеф то то 8-ізопентил-12-ізопропіл-4-окса-8,12- діазадиспіро(2.1.5.3|Ітридекан-13-он щей о ваша ХдХ 12-етил-8-ізобутил-4-окса-8,12-

М діазадиспіро(|(2.1.5.3|)гридекан-13-он

Озувго ваш

М т (5)-4-етил-9-ізопентил-2-метил-1-окса-4,9- 7 діазаспіро|5.5)ундекан-3-он о? я о -то діазадиспіро/2.1.5.3Ігридекан-13-он о о

УА то 8-ізопентил-12-пропіл-4-окса-8,12- діазадиспіро(|(2.1.5.3|)гридекан-13-он ява

А

М 12-ізобутил-8-ізопентил-4-окса-8,12- г діазадиспіро(2.1.5.3)тридекан-13-он р р о. М

Ге) шаф ді 12-етил-8-(2-феноксиетил)-4-окса-8,12- 11 Мито діазадиспіро|2.1.5.3|Ітридекан-13-он в)

Б в) вони 8-бутил-12-етил-4-окса-8,12- 12 М. дити діазадиспіро(2.1.5.3)гридекан-13-он о. М

Ге) ва 8-(2-етоксиетил)-12-етил-4-окса-8,12- 13 то діазадиспіро(2.1.5.3|)гридекан-13-он

Ше; (в) ваша шо, 8-циклопентил-12-етил-4-окса-8,12- 14 діазадиспіро(|(2.1.5.3|)гридекан-13-он яз шаф

М 4-етил-9-ізопентил-2,2-діметил-1-окса-4,9- м діазаспіро|5,5)ундекан-3-он о, Мо Е вана ДУ 12-етил-8-(4-фторбензил)-4-окса-8,12- 16 М діазадиспіро(2.1.5.3)гридекан-13-он ва ва ді 8-бензил-12-етил-4-окса-8,12- 17 М діазадиспіро(2.1.5.3|)гридекан-13-он

Оси о);

ОА ді 8-бензил-12-метил-4-окса-8,12- 18 М діазадиспіро(2.1.5.3Їгридекан-13-он о. бо вони ді (8)-9-бензил-4-етил-2-метил-1-окса-4,9- 19 М діазаспіро|5.5)ундекан-3-он

Ше 6) ва ді 8-бензил-12-ізопропіл-4-окса-8,12-

М діазадиспіро(2.1.5.3)гридекан-13-он о. М 6)

М З 8,12-діетил-4-окса-8,12- 21 М. их діазадиспіро|2.1.5.3З|гридекан-13-он

Ого ва ді (5)-9-бензил-4-етил-2-метил-1-окса-4,9- 22 М діазаспіро|5.5)ундекан-3-он о о

Я г 12-етип-8-(3-фторбензил)-4-окса-8,12- 23 Е діазадиспіро(2.1.5.3|Ітридекан-13-он о. М о й ви фе 8-(3,4-дифторбензил)-12-етил-4-окса-8,12- 24 Е діазадиспіро(|(2.1.5.3|)гридекан-13-он

Ше (Ф) ва ді 12-етил-8-(піридин-З-ілметил)-4-окса-8,12-

М. и М діазадиспіро(2.1.5.3)гридекан-13-он о о ля ді 8-бензил-12-пропіл-4-окса-8,12- 26 М діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13-он ом о

АД ді 8-бензил-12-ізобутил-4-окса-8,12- 27 М діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13-он ва ва ді 12-етил-8-(піридин-4-ілметил)-4-окса-8,12- 28 М. Ж діазадиспіро(2.1.5.3)гридекан-13-он

Ше в)

М й

Зши не 12-етил-8-(піридин-2-ілметил)-4-окса-8,12- 23 М діазадиспіро(|(2.1.5.3|)гридекан-13-он о. М о ва 12-етил-8-пропіл-4-окса-8,12-

Зо М. и діазадиспіро(2.1.5.3|)гридекан-13-он о. Мо Е ваша ве 12-етил-8-(2-фторбензил)-4-окса-8,12- 31 М діазадиспіро(2.1.5.3)гридекан-13-он ва шаф ве 9-бензил-4-етил-2,2-діметил-1-окса-4,9- 32 М діазаспіро|5,5|ундекан-3З-он

Ше е); ва

ЗА 8-циклобутил-12-етил-4-окса-8,12-

З діазадиспіро(|(2.1.5.3|)гридекан-13-он они о

М

ІФ 8-циклогексил-12-етил-4-окса-8,12- 34 діазадиспіро(|(2.1.5.3|)гридекан-13-он

Ше (Ф)

ЯМ

М

ІФ 12-етил-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-окса-8,12- о діазадиспіро(2.1.5.3|)гридекан-13-он о

М т М М шо 8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-12-ізопропіл-4- 36 Е окса-8,12-діазадиспіро(|(2.1.5.3|гридекан го

М то М М. що 9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-4-ізопропіл-1-окса- 37 ЕХ 4,9-діазаспіро|5.5)ундекан го

М о М. чить т (5)-9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-4-ізопропіл-2- 38 ЕХ метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан бо

М т М М. т (8)-9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-4-ізопропіл-2- 39 ЕХ метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан се ра

М М. т 8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-12-пропіл-4-окса- 40 Е 8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан со

ЯМ

М М мо 12-етил-8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-4-окса- 41 Е ї- 8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан о

Ал

М М. що 8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-12-ізобутил-4-окса- 42 Е 8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан о рі

М М. о 8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-12-метил-4-окса- 43 Е 8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Ще в одному переважному варіанті реалізації сполуки загальної формули (І) вибирають з наступних:

ПРИКЛАД Структура ХІМІЧНЕ НАЙМЕНУВАННЯ ово 44 ше т ту (5)-9-ізопентил-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он схуо

М йо но 9-ізопентил-4-ізопропіл-2,2-діметил-1-окса-4,9- діазаспіро/5.5)ундекан-3-он с»

ХХ Е

46 М 8-(2,5-дифторфенетил)-12-ізобутил-4-окса-8,12-

Е діазадиспіро|2.1.5.3)|)гридекан со 47 ни сто 12-ізобутил-8-(2-(6-метоксипіридин-2-іл)етил)-4- - окса-8,12-діазадиспіро(|(2.1.5.3|гридекан

Оу 48 УА

М 9-(3,3-діметилбутил)-4-пропіл-1-окса-4,9-

Кк діазаспіро|5.5)ундекан-3-он 49 фу

М 9-ізопентил-4-пропіл-1-окса-4,9- м діазаспіро|5.5)ундекан-3-он бзуито

М йо но 9-(3,3-діметилбутил)-4-ізопропіл-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он

Озито 51 ваша

ТК 9-(3,3-діметилбутил)-4-етил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он озиво 52 вана тк (5)-9-(3,3-діметилбутил)-4-етил-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он

Оси

М

53 т що 9-ізопентил-4-ізопропіл-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он 54 А

М 9-ізопентил-2,2-діметил-4-пропіл-1-окса-4,9- м діазаспіро|5.5)ундекан-3-он

ОВО

95 УА

М (5)-9-ізопентил-2-метил-4-пропіл-1-окса-4,9- май діазаспіро|5.5)ундекан-3-он 56 М ід ща 4-циклопропіл-9-ізопентил-1-окса-4,9- мо діазаспіро|5.5)ундекан-3-он о. 5 (БО т і Х (5)-9-(2-ізопропоксиетил)-4-ізопропіл-2-метил-1- --то окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-он ово 58 та ту (5)-4-циклопропіл-9-ізопентил-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он (9) зе 59 нави Х 4-циклопропіл-9-(2-ізопропоксиетил)-1-окса-4,9- -То діазаспіро|5.5)ундекан-3-он ово ва Х (5)-4-етил-9-(2-ізопропоксиетил)-2-метил-1-окса-4,9- --ТО діазаспіро|5.5)ундекан-3-он 5-Х, 61 М тр М Х 9-(2-ізопропоксиетил)-4-ізопропіл-2-метил-1-окса- --то 4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-он в ово ана Х (5)-4-циклопропіл-9-(2-ізопропоксиетил)-2-метил-1- --то окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-он би во 63 ва

М (5)-9-(2-циклопропілетил)-4-етил-2-метил-1-окса- у 4,9-діазаспірої5.5)ундекан-3-он (9) зе 64 о нова 9-(2-циклопропілетил)-4-етил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он беуивго 65 шаф йо Шк, (5)-9-(2-циклопропілетил)-4-ізопропіл-2-метил-1- окса-4,9-діазаспіро(5.5)ундекан-3-он

Озивго

УА Х (5)-9-(2-ізопропоксиетил)-2-метил-4-пропіл-1-окса-

Ми -ді ї -3. (в) 4,9-діазаспіро(5.5)ундекан-3-он о. М (9) 67 Е

А Ду 8-(4-фторбензил)-12-метил-4-окса-8,12-

М діазадиспіро|2.1.5.3|)гридекан-13-он вад 4-етил-9-(4-фторбензил)-2,2-діметил-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5,5)|ундекан-3-он

Оеувго Е во ду (5)-9-(4-фторбензил)-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5.5)ундекан-3-он 70 о. бо Е шаф ду (8)-4-етил-9-(4-фторбензил)-2-метил-1-окса-4,9-

М діазаспіро(5,5)ундекан-3-он ня ово Е шаф ду (5)-4-етил-9-(4-фторбензил)-2-метил-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5.5)ундекан-3-он о. А 72 зрего сі шаф ду (5)-9-(4-хлорбензил)-4-етил-2-метил-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5.5)ундекан-3-он 73 охо сі шаф ду (8)-9-(4-хлорбензил)-4-етил-2-метил-1-окса-4,9-

М діазаспіро/5.5ундекан-3-он 74 собою СМ ва ду (8)-4-(4-етил-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил 75 оо о ва Ду в. (В)-4-етил-9-(4-метоксибензил)-2-метил-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5,5)ундекан-3-он (о) 76 чо сі

Я ду 9-(4-хлорбензил)-4-етил-2,2-діметил-1-окса-4,9-

М діазаспірої5.51ундекан-3-он (о)

Я ДТ 4-((4-етил-2,2-діметил-3-оксо-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил ва 78 шаф ду 4-етил-9-(4-метоксибензил)-2,2-діметил-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5,5)ундекан-3-он 79 ОВО вана Ж (5)-4-етил-2-метил-9-неопентил-1-окса-4,9-

М діазаспіро/5.5ундекан-3-он охо о ва Ду - (5)-4-етил-9-(4-метоксибензил)-2-метил-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5.5)ундекан-3-он охо 81 СМ шаф ду (5)-4-((4-етил-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил во охо см

І ДУ (8)-4-((2,4-діметил-3-оксо-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил

Ге! ї 83 зрао см . шеф ду (5)-4-((4-ізопропіл-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- йо М діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил 84 обо Е

ЛО ДИ (8)-9-(4-фторбензил)-2,4-діметил-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5,5)|ундекан-3-он охо 85 Е ! ші ДИ (5)-4-циклопропіл-9-(4-фторбензил)-2-метил-1-окса- ій М 4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-он ово ше ді (5)-9-бензил-4-циклопропіл-2-метил-1-окса-4,9- ід М діазаспіро/5.5ундекан-3-он охо 87 см І шо ДИ (5)-4-((4-циклопропіл-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- ід М діазаспірої5.51ундекан-9-іл)уметил)бензонітрил охо 88 СМ й

А ДТ (5)-4-((2,4-діметил-3-оксо-1-окса-4,9-

Озуіво Е л ДИ (5)-9-(4-фторбензил)-2,4-діметил-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5,5)|ундекан-3-он

Ооивго

А ді (5)-9-бензил-2,4-діметил-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5,5)|ундекан-3-он

Ге! І 91 ро ОС . а ф ДУ (5)-2,4-діметил-9-(4-(трифторметокси)бензил)-1-

М окса-4,9-діазаспіро|5,5|ундекан-3-он зо зво СМ ва Ше (5)-3-((4-етил-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил щ ого Її ск (8)-4-((д4-етил-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- ваша Су діазаспіро|5.5)ундекан-9-іл)метил)-2-

М фторбензонітрил ої А см 94 заго Е (8)-5-((4-етил-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- ва діазаспіро|5.5)ундекан-9-іл)метил)-2-

М фторбензонітрил о. 95 зво Е Е шани в (5)-9-(2,4-дифторбензил)-4-етил-2-метил-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5.5)ундекан-3-он

Ого ом вони Ше (5)-3-((4-ізопропіл-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил о. 2 то я ді (5)-9-бензил-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5.5)ундекан-3-он обо ва ді (8)-9-бензил-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5.5)ундекан-3-он о. бо Е во ду (8)-9-(4-фторбензил)-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9-

М діазаспіро|5.5)ундекан-3-он о 100 бо см ! ! шеф ду (8)-4-((4-ізопропіл-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- йо М діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил ро; 101 ші м

З 8-(2-(З-хлорпіридин-2-іл)етил)-12-ізобутил-4-окса- ал 8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)Їгридекан со

АД

102 м м 2-(2-(12-ізобутил-4-окса-8,12- о діазадиспіро|2.1.5.3|)тридекан-8-

М іл)етил)нікотинонітрил що 103 ванни м о 8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-12-ізопентил-4-окса-

ЕХ 8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан ще 104 шаф ц що 8-(2-(3З-фторпіридин-2-іл)етил)-12-неопентил-4-окса- ий 8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан го 105 плеча є що 12-(втор-бутил)-8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-4-

ЕХ окса-8,12-діазадиспірої(2.1.5.3|тридекан ко 106 вана М що 4-етил-9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-2,2-діметил-1-

ЕХ окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан го 107 ва є

А (5)-4-етил-9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-2-метил-1-

ЕХ окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан ге 108 А м що (5)-9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-2-метил-4-пропіл- в 1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)уУндекан 7 109 М

М що 4-ізопропіл-2-метил-9-фенетил-1-окса-4,9- діазаспіро(5.5)ундекан 7 шеф 110 в М ко 4-(2-циклопропілетил)-2-метил-9-фенетил-1-окса- 4,9-діазаспіро|5.5)ундекан го

М

111 М шо 4-(циклопропілметил)-9-фенетил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан 7 112 а

М шо 4-етил-2-метил-9-фенетил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан

С

113 м ваш пи що 4-ізопропіл-2,2-діметил-9-фенетил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

У переважному варіанті реалізації сполуки відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І),

А: вибраний із заміщеного або незаміщеного С'-є алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-6 алкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг алкінілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; де зазначений циклоалкіл у Кі, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з галогену, -В11, «ОВ, -МО», -МА А", МАТ С(О)Віт, -МА п 5(О)2Віт, -5(О)2МААїтї, -МАПС(О)МАї Ат" -ЗАи о, -5(0)А1, З(О)2А1ї, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси, -С(О)ОВ 1, -«С(О)МА Ви, -ОСНгСНгОН, -«МА5(О)2МА Ви ії С(СНз)2ОВ1; крім того, циклоалкіл у К:,, якщо заміщений, може також бути заміщений на і або -0; де алкіл, алкеніл або алкініл у Кі, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з -ОВ1, галогену, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси та -МАч1 Ви"; де Киї, Віт і Кчмї" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:-є алкілу, незаміщеного С2-6 алкенілу та незаміщеного Сг-в алкінілу; і де Киї" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного С2в алкенілу, незаміщеного Сг-є алкінілу та -Вос; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому варіанті реалізації даного винаходу сполука із загальною формулою (І),

АВ? вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сів алкілу, заміщеного або незаміщеного Сов алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-є алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, де зазначений циклоалкіл, арил або гетероцикліл у Кг, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з галогену, -Віг2, -ОВІ2, -МО», -МА12В127, МАч2С(О)ВІ2,, -

МАл25(О)2В12,, -5Х0)2МА12А12, -МА12С(О)МА 2 Ві2", -ЗА12, -(0)Ви2, 5(О0)2В12, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси, -С(О)ОВ 2, -С(О)МА:2В12, -ОСНгСНгОН, -МА125(0)2МА 12 Ви2» і С(СНз)2ОВІ2; крім того, циклоалкіл або неароматичний гетероцикліл у Ко, якщо заміщений, може також бути заміщений на , або -О0; де алкіл, алкеніл або алкініл у Ко, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з -ОВ:»2, галогену, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси та -МА12Ві2"; де Кіи2, Ві» і Кі2" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:-є алкілу, незаміщеного С2-6 алкенілу та незаміщеного Сг-в алкінілу; і де Кіг" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного С2в алкенілу, незаміщеного Сг-є алкінілу та -Вос; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому варіанті реалізації даного винаходу сполука із загальною формулою (І), алкіл, алкеніл або алкініл, що відмінний від визначених у Кі або Ко», якщо заміщений, є заміщеними одним або більше замісником/ами, вибраними з -ОР:з, галогену, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси та -МАзВіз"; де Кіз вибраний з водню, незаміщеного Сів алкілу, незаміщеного Соє алкенілу та незаміщеного Сгег-в алкінілу;

В іншому варіанті реалізації даного винаходу сполука із загальною формулою (І), арил, гетероцикліл або циклоалкіл, що відмінний від визначених у К: або Ко, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з галогену, -Вч«, -ОВ 4, -

МАла5(О)2МАча Віа" ї С(СНз)25О Ва; крім того, де циклоалкіл або неароматичний гетероцикліл, що відмінний від визначених у Кі або 2, якщо заміщений, може також бути заміщений на і або -О0; де Кіа, Віа і Кіа" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:-є алкілу, незаміщеного С2-6 алкенілу, незаміщеного Сов алкінілу, незаміщеного арилу, незаміщеного циклоалкілу та незаміщеного гетероциклілу; і де Кіг:" вибраний з водню, незаміщеного Сі-є алкілу, незаміщеного С2в алкенілу, незаміщеного Сг-є алкінілу та -Вос; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

У переважному варіанті реалізації сполуки відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) і відносно К. будь-якого з варіантів реалізації даного винаходу, циклоалкіл у Кі, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з галогену, -В11, «ОВ, -МО», -МА ВА", МА пС(О)Вв г, -«МА п (О)2Віт, -5(0)2МА 1 В, -

МАТС(О)МВА А», ЗА, -5(О)А 11, З(0)28В11, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси, -СХО)ОВ чн, -

С(О)МА Віт, -«ОСНгСНгОН, -МА 5(О)2МА Ви» ії С(СНз)гО В;

У переважному варіанті реалізації сполуки відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) і відносно К. будь-якого з варіантів реалізації даного винаходу, циклоалкіл у Кі,, якщо заміщений, може також бути заміщений на у або -0; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

У переважному варіанті реалізації сполуки відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) і відносно К. будь-якого з варіантів реалізації даного винаходу, алкіл, алкеніл або алкініл у Кі, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з -ОВ1, галогену, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси та -МАч1 Ви"; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

У переважному варіанті реалізації сполуки відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) і відносно К» будь-якого з варіантів реалізації даного винаходу, циклоалкіл, арил або гетероцикліл у Ег, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з галогену, -Ві2, «ОВ», -МО», -«МА12В127, МА12С(О)В12, -МА125(0)2В12,, -5(О)2МАї2Ні2, 0 -МА2С(О)МА12АНі2, 0-52, 0 -5(0)Ні2, 5(0)2А8і2, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси, -С(О)ОВ 2, -С(О)МА:2В12, -ОСНгСНгОН, -МА125(0)2МА 12 Ви2» і С(СНз)2ОВІ2; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Зо У переважному варіанті реалізації сполуки відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) і відносно К» будь-якого з варіантів реалізації даного винаходу, циклоалкіл або неароматичний гетероцикліл у Ко, якщо заміщений, може також бути заміщений на У або -О0; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

У переважному варіанті реалізації сполуки відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) і відносно К» будь-якого з варіантів реалізації даного винаходу, алкіл, алкеніл або алкініл у Ко», якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними -ОВ;», галогену, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси та -МАч12Вч2"; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

У переважному варіанті реалізації сполуки відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) і відносно алкілів, що відрізняються від визначених у Кі або Ко будь-якого з варіантів реалізації даного винаходу, алкіл, алкеніл або алкініл, що відмінний від визначених у Кі або Ко», якщо заміщений, є

БО заміщеними одним або більше замісником/ами, вибраними з -ОМ:з, галогену, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси та -МАзВіз"; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

У переважному варіанті реалізації сполуки відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) і відносно циклоалкілу, арилу або гетероциклілу, що відрізняються від визначених у Ех або Р2 будь-якого з варіантів реалізації даного винаходу,

арил, гетероцикліл або циклоалкіл, що відмінний від визначених у К: або Ко, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з галогену, -Вч«, -ОВ 4, -

МО», -МАчаВіа", МАзаС(О) Ве, -МАх«5(О)2Аіа, -5(0)2МАаВіг, -МАї«С(О)МА а Аа, -ЗА 4, -5(0) На,

З(0)2А14, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси, , -С(О)ОВ14, -С(О)МА:аВіи, -ОСН.СНОН, -

МАї5(0)2МА« Віа і С(СНз)»25ОВ а; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

У переважному варіанті реалізації сполуки відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І) і відносно циклоалкілу, арилу або гетероциклілу, що відрізняються від визначених у Ех або Е2 будь-якого з варіантів реалізації даного винаходу, циклоалкіл або неароматичний гетероцикліл, що відмінний від визначених у Ки або Е»2, якщо заміщені, може також бути заміщений на і або -0; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

У варіанті реалізації сполуки відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І), галоген являє собою фтор, хлор, йод або бром, переважно фтор або хлор; більш переважно фтор; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

У варіанті реалізації сполуки відповідно до даного винаходу із загальною формулою (І), галогеналкіл являє собою -СЕз; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно

Зо енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

В іншому варіанті реалізації сполуки відповідно до даного винаходу із загальною формулою (), галогеналкокси являє собою -ОСЕ»з; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату.

Оскільки даний винахід спрямований на забезпечення сполуки або хімічно пов'язаного ряду сполук, які виступають як ліганди сії рецептора, дуже переважним є варіант реалізації, в якому вибрані сполуки, які виступають як ліганди сі рецептора, і зокрема сполуки, які мають зв'язування, що виражене як Кі, яке переважно становить « 1000 нМ, більш переважно « 500

НМ, ще більш переважно « 100 нМ.

Далі використовується фраза «сполука даного винаходу». Її слід розуміти як будь-яка сполука згідно з даним винаходом, описана вище, згідно із загальною формулою (І), (13, (12), (І), (12), (17, (197), (17), (17), (Р) або (17).

Сполуки даного винаходу, що представлені вищеописаною формулою (І), можуть включати енантіомери в залежності від присутності хіральних центрів або ізомери в залежності від присутності багаторазових зв'язків (наприклад, 7, Е). Одні ізомери, енантіомери або діастереоізомери та їх суміші входять у рамки обсягу винаходу.

Способи в цілому описані нижче в експериментальній частині. Вихідні матеріали комерційно доступні або можуть бути одержані традиційними способами.

Переважний аспект даного винаходу також являє собою спосіб одержання сполуки відповідно до формули (І).

Переважний аспект даного винаходу являє собою спосіб одержання сполуки відповідно до формули (1),

ра

Ї (о);

Кк М

Ко кг і Ї М ве

КК т х Не г. Не ке (І), і де Кі, В», В», В», Ве, Ве, НВ5, Не, Нв, Не, т, п, р, Х та У є такими, як визначено в описі, що слідує за схемами 1-4.

У всіх способах і застосуваннях, що описані нижче, значення К., ЕН», Вз, В», Ве, Ви, Н5, В»,

Ве, Ве, т, п, р, Х та У є такими, як визначено в описі (якщо не зазначено інше), | б являє собою відхідну групу, таку як галоген, мезилат, тозилат або трифлат, за умови, що, коли У- СО, він може являти собою тільки хлор або бром, М являє собою альдегід або іншу відхідну групу (таку як галоген, мезилат, тозилат або трифлат), а Р' представляє підходящу захисну групу (переважно 4-метоксибензил або бензил).

Переважний варіант реалізації даного винаходу являє собою спосіб одержання сполук із загальною формулою (І), причому зазначений спосіб включає: а) внутрішньомолекулярну циклізацію сполуки формули Ма

Езвз

Жів

У он

Ве м

Кг м, Щ.

К А

Міа А - (СЕБЕ )пХ(СВеВв ав. або

Б) реакцію сполуки формули МІН

Кз Кз у7о

Ве м

Кг р М.

І А зі сполукою формули ІХ, Х або ХІ, пе, | Ко сода 5 онов

Не ще х 1 х 1

ЧК Чек

Ко Ко дя

І, ХХ хх, бо або

С1) коли У являє собою СНе»е, шляхом алкілування сполуки формули ХІМ

Кз Кз уо ше

М

"А

Б ХІМ А - (СВ5Ав)тх(СТеВ в пк зі сполукою формули ХМ

Кк

КИМ

Вій

Кк

ХУ з причому сполука формули ХМ являє собою алкілуючий засіб, а М являє собою відхідну групу, або, альтернативно, шляхом реакції відновного амінування сполуки формули ХІМ за допомогою сполуки формули ХМ, причому сполука формули ХМ являє собою альдегід, а М являє собою С(О)Н групу; або с2) коли У являє собою С(О), шляхом алкілування сполуки формули ХІМ,

М в) ше

М

"А

ХІМ А - (СБК )пА(СКеК Ко зі сполукою формули ХМ

Кк ви ЦИМ

Вій

Кк.

ХУ з причому сполука формули ХМ являє собою алкілуючий засіб, а М являє собою відхідну групу.

Інший варіант реалізації даного винаходу являє собою спосіб одержання сполук із загальною формулою (І), причому зазначений спосіб включає внутрішньомолекулярну циклізацію сполуки формули МПа

Езвз

Жів

У он

В м в, ва

КК "А

Ма А - (СКК )п(СКвКв Ко

Зо Інший варіант реалізації даного винаходу являє собою спосіб одержання сполук із загальною формулою (І), причому зазначений спосіб включає реакцію сполуки формули МІН

Ез Кз

У7о

БУ вк

В М.

К А

МІН А - Н зі сполукою формули ІХ, Х або ХІ, пе ' Ко созд 5 онов

Не Що х й х '

Че Чек о Ко г;

І, ХХ , хх,

Інший варіант реалізації даного винаходу являє собою спосіб одержання сполук із загальною формулою (І), де М являє собою СН», причому зазначений спосіб включає алкілування сполуки формули ХІМ,

М в) ше

М

"А

Кк ви иМ

Вій

Кк.

ХУ з причому сполука формули ХМ являє собою алкілуючий засіб, а М являє собою відхідну групу, або, альтернативно, шляхом реакції відновного амінування сполуки формули ХІМ за допомогою сполуки формули ХМ, причому сполука формули ХМ являє собою альдегід, а М являє собою С(О)Н групу;

Інший варіант реалізації даного винаходу являє собою спосіб одержання сполук із загальною формулою (І), де Х являє собою С(О), шляхом алкілування сполуки формули ХІМ

М в) ше

М

7А

ХІМ А - (СЕК )п(СКеК в Ко зі сполукою формули ХМ тк

ДИМ

Вій

Кк

ХМ причому сполука формули ХМ являє собою алкілуючий засіб, а М являє собою відхідну групу.

Інший переважний варіант реалізації даного винаходу являє собою спосіб одержання сполук із загальною формулою (І), де М являє собою СО, а Ез і Кз, що взяті разом із з'єднуючим С-

атомом, утворюють циклопропіл (сполуки формули Іс), о. М 6) ' На М ши

Кк. "А

Іс А - (СКК )пАК(СКеК в Ко причому зазначений спосіб включає а) обробку сильною основою сполуки формули Ір, де К5-В»-Н і 5-1

Іо

Ве) ві Їх Ве в) о); ' Ка М я шій Й

Я 7А

Б ІЬ А - (СВБАе)дпх(СТвт в п» або а) реакцію циклопропанування на сполуці формули ХХІ (о)

А, паи-Жий р М.

І А

ХХІ А - (СБК п (СКеК в пк або

Б) алкілування сполуки формули ХХМ о. М ();

М шк "А

ХХМ А - (Сп )пК(СКеК в по зі сполукою формули ХМ

Кк

КИМ

7щ т

ХУ з причому сполука формули ХМ являє собою алкілуючий засіб, а М являє собою відхідну групу; або

С) реакцію сполуки формули ХІХН о. М о ' в, М чи

Кі "А

ХІХНА - Н зі сполукою формули ІХ, Х або ХІ, пе, , К5 созд 5 онсуне

Не 7 Ве х ' х '

Ре Че І

Ко Ко Кк;

І, хх ,х.

Інший переважний варіант реалізації даного винаходу являє собою спосіб одержання сполук із загальною формулою (І), де М являє собою СО, а Кз і Кз, що взяті разом із з'єднуючим С- атомом, утворюють циклопропіл (сполуки формули Іс), о М в) ' Ка М патч, М

Р "А

Їс А - (СБК )пХ(СтеК в по причому зазначений спосіб включає обробку сильною основою сполуки формули ІБ, де К5-Н»-Н і 5-1

Іще

Ве) зі ве в) (о) ' Ка М па, Й

Я 7А

ІБ А - (СКоКо)пА(СТвК в пк

Інший переважний варіант реалізації даного винаходу являє собою спосіб одержання сполук із загальною формулою (І), де М являє собою СО, а Ез і Кз, що взяті разом із з'єднуючим С- атомом, утворюють циклопропіл (сполуки формули Іс), о. М ) ' На М в, І

К. "А

Іс А - (СКК )тАК(СКеК в Ко причому зазначений спосіб включає реакцію циклопропанування на сполуці формули ХХІ в)

І, ви-ий р М.

К. А

ХХІ А - (СЕБКв)пА(СКеК в п Ко

Інший переважний варіант реалізації даного винаходу являє собою спосіб одержання сполук із загальною формулою (І), де М являє собою СО, а Кз і Кз, що взяті разом із з'єднуючим С- атомом, утворюють циклопропіл (сполуки формули Іс),

о. М е) ' йо М пар, М

К. "А

Іс А - (СКК )тАК(СКекКв Ко причому зазначений спосіб включає алкілування сполуки формули ХХМ о. М

Ф);

М

Н І

7А

ХХМ А - (СБК (СКК в дп Ко зі сполукою формули ХМ

Кк

КИМ

7щ

Кк.

Інший переважний варіант реалізації даного винаходу являє собою спосіб одержання сполук із загальною формулою (І), де М являє собою СО, а Кз і Кз, що взяті разом із з'єднуючим С- атомом, утворюють циклопропіл (сполуки формули Іс), о М в) ' Ка М пар, М

Р "А

Їс А - (СБК) (Сто в )п Ко причому зазначений спосіб включає реакцію сполуки формули ХІХН о. М о ' в, М ван, ЦІ

К "А

ХІХНА - Н зі сполукою формули ІХ, Х або ХІ, й ' ке ' свзд Б оно НА

Худ, Ху, те Че І

Ко Ко Я

І, хх ,х.

В іншому конкретному варіанті реалізаціїї сполуку формули І, ПР, ПІ, ПІР, ІмМа, ІМБ, МБ, МрР,

Ма, Маг, мі, МПа, МБ, МИ, МІБР, МІР, МН, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХПР, ХП, ХПІР, ХІМ, ХІМР, ХІМН, ХУ,

ХМІ, ХМІР, ХМІН, Іа, ХМІПР, ХМІІН, ІБ, ХУПІР, Іс, ХІХР, ХІХН, Ід, ХХР, ХХН, ХХІ, ХХІР, ХХІН, ХХІЇ,

ХХІІР, ХХІН, ХХІ, ХХІР, ХХПН, ХХІМ, ХХІМР, ХХІМН, ХХУ, ХХУР, ХХМН, Іє, ХХМІР, ХХМІН,

ХХМПа, ХХМІИЬ, ХХМІс, М ХХМПР, ХХМПН, Ід, ХХІХР, ХХІХН, ІН, ХХХР, ХХХН, ХХХІ, ХХХІР,

ХХХІН, ХХХІЇ, ХХХІІР, ХХХІІН, ХХХІ, ХХХПІР, ХХХПІН, ХХХІМ, ХХХІМР або ХХХІМН,

ве !

А А ВА

КИ МН»

М А - (СЕК )тСКеК в дак Ш А - (СКК )п СКК в пк я рН»

ПРДІР ШРАДІР КК Ма Ммь

Н

Кк Грай р М. Р йо

Кк А А зв

Ма А - (СпБКв)пХ(СКеКв)Ко /- МБ А - (СКоКо )пА(СВеВ в по ув

МаРдір МЬРАІР ГО мі

Вз Кз з зве р

Жів М-їв в 79

У он У Он Ви М

Ще й Ве М

Кк, що Р Р "А в І Мод Мод 1 ГА - (СбоРв)п(СКеК в пк

Міга А - (СВ5АБ)пх(СВеВе)Ко 0 МВ А - (СВ5Ав п (СВеВ о дово МІР А- Р

Мар д-р МІБРА:Р МІН А - Н зв їв

У он в он

Ве Де Нам шеф се Б оне-г сне 2 т-1-2 М

М д Ха й Ху ув І 7А

Чтв Чек

ХІІ А - (СБК )птК(СКеК в по го Ко в ХІЇ А - (СБКБКв )тА(СКеК в пк

ХШРА:-Р ІХ у 4 ХІ ХІРА-Р

Кз Кз Кз Кз

Лв / в у он он у он шеф ше шеф

М. М

ХА - (СВ5КБ п (СВвВ в в ХІІ А - (СВ5ВвБ)пХ(САвАв п» ХА - (СВ5ВБ)пХ(СВеВе ай

ХШРА-Р ХІРА-Р ХІРА-Р

Вз Ва Кз Кз уо уо

НМ ва р М ва

ТА вах ТА

ХІМ А - (СВБ )дт(СВвВ в )дпво ве Р ХМІ А - (СБК )тА(СКеК в п

ХІМРА- Р 1 ХМІРД-Р

ХІМНА- Н ХМ ХМІНА- Н ке г зії р, Е. о) йо Госве (в) (в) 5 о «В (о о Кк і; с век печі х

В. Мод ХІХНА - Н

Іа А - (СКК )пХ(СКеК в Ко Й , , Іс А - (СЕ5К5)п(СВе в по

ХМІР АР ів А 5 (СН пон Нв ХІХРА-Р

ХМІНА - Н ХМІІРА-Р ХІХНА- Н (а) о | ле в. о Ко

Кк М

ММ ву ЩІ ве Чех, і М. ву "А т. А А

Іа А - (СЕК п СКК в пк ХХІ А з (Стовп (СТВ в пк ХХ А - (СБК )пА(СКеК в Ка

ХХРА-Р ХХІРА-Р ХХПІРА-Р

ХХНА-Н ХХІНА- Н ХХІНА- Н

Кі 8 їв ' о о 8 оо Ї о Ї (о)

Н" М фі Ге в Н7 в

М Му -

ЗА А А

ХХІ А - (СВ5ВБ)п (СТВ) 0 ХХІМ А - (СВ5АБОпХ(СВеВ ее дпв» ХХМ А - (СК5АБ)т(СКеВ в по

ХХІРА-Р ХХМРА-Р ХХМРА-Р

ХХІІНА - Н ХХМНА - Н ХХМНА- Н

Кз (6) о) а о що В;

Ви "А ц в. А

Іе А - (СВ5АБ)пХ(СВвАв по шо, х ІА - (СТБ т (СТвАв ато

ХХМІРА-Р зх Ух ве: ХХМІІР А - Р

ХХМІНА - Н ХХМна 0/ХХМЬ ХХМс ХХМПІН А - Н

Ез, ' охо р Кз Кз «м Ми ї охо ки в М М й М. у, М Н

Кк. А Ви 7А Мод 9 А (СБК в)пх(С Ед Ов А - (СВоВе)и(СТвеА ХХХІ А - (СВеАв т (СТА то

ХХІХРА-Р ХХХРА-Р ХХХІРА- Р в ХХІХНА - Н ХХХНА- Н / ХХХІНА- Н

Кз Кз Кз Кз оси бо ан и

Мод Мод

ХХХУІЇ А - (СКК )птСКеКв )дпКо ХХХ А - (СКК )пАСКеК в дпКо

ХХХПР А: Р ХХХІІР А: Р

ХХХІНА - Н | ХХХПІН А - Н або

Ез Кз з що

МА

ХХХМА- (СКК )пт(СКеК в )дпКо

ХХХІМРА:- Р

ХХХІМНА-: НН , використовують для одержання сполуки формули (1).

За необхідності, одержані продукти реакції можуть бути очищені традиційними способами, такими як кристалізація та хроматографія. У тих випадках, коли вищеописані способи одержання сполук даного винаходу дають суміші стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені за допомогою традиційних технологій, таких як препаративна хроматографія. За наявності хіральних центрів, сполуки можуть бути одержані в рацемічній формі, або окремі енантіомери можуть бути одержані шляхом енантіоспецифічного синтезу або шляхом розділення.

Однією переважною фармацевтично прийнятною формою сполуки даного винаходу є кристалічна форма, в тому числі така форма у фармацевтичній композиції. У випадку солей, а також сольватів сполук даного винаходу, додаткові іонні фрагменти і фрагменти розчинника також повинні бути нетоксичними. Сполуки даного винаходу можуть мати різні поліморфні форми, передбачається, що даний винахід охоплює всі такі форми.

Інший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку відповідно до даного винаходу, що описана вище, відповідно до загальної формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, і фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або основу. Даний винахід, таким чином, забезпечує фармацевтичні композиції, що містять сполуку даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоїзомери разом з фармацевтично прийнятним носієм, допоміжною речовиною або основою, для введення пацієнту.

Приклади фармацевтичних композицій включають будь-яку тверду (таблетки, пігулки, капсули, гранули тощо) або рідку (розчини, суспензії або емульсії) композицію для перорального, місцевого або парентерального введення.

У переважному варіанті реалізації фармацевтичні композиції знаходяться у твердій або рідкій формі для перорального застосування. Підходящі лікарські форми для перорального введення можуть являти собою таблетки, капсули, сиропи або розчини і можуть містити традиційні допоміжні речовини, що відомі з даної галузі техніки, такі як сполучні засоби, наприклад, сироп, акація, желатин, сорбіт, трагакант або полівінілпіролідон; наповнювачі, наприклад, лактозу, цукор, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію, сорбіт або гліцин; змащувальні речовини для виготовлення таблеток, наприклад, стеарат магнію; дезінтегруючі засоби, наприклад, крохмаль, полівінілпіролідон, крохмальгліколят натрію або мікрокристалічна целюлоза; або фармацевтично прийнятні змочувальні засоби, такі як лаурилсульфат натрію.

Тверді пероральні композиції можуть бути одержані традиційними способами змішування, наповнення або таблетування. Повторювані операції змішування можуть бути використані для розподілу активного інгредієнта в цих композиціях, використовуючи велику кількість наповнювачів. Такі операції є традиційними у даній галузі техніки. Таблетки можуть бути одержані, наприклад, шляхом вологої або сухої грануляції та, необов'язково, покриті способами, добре відомими у звичайній фармацевтичній практиці, зокрема ентеросолюбільним покриттям.

Фармацевтичні композиції також можуть бути пристосовані для парентерального введення, такі як стерильні розчини, суспензії або ліофілізовані продукти у підходящій стандартній лікарській формі. Можуть бути використані підходящі допоміжні речовини, такі як об'ємоутворюючі агенти, буферні агенти або поверхнево-активні речовини.

Зазначені склади будуть одержані за допомогою стандартних способів, таких як описані або на які посилаються у фармакопеях Іспанії або США і подібних довідкових текстах.

Введення сполук або композицій даного винаходу може бути здійснене будь-яким підходящим способом, таким як внутрішньовенна інфузія, пероральні препарати, а також внутрішньочеревне і внутрішньовенне введення. Переважним є пероральне введення через зручність для пацієнта і хронічний характер захворювань, що підлягають лікуванню.

В цілому, ефективна кількість сполуки даного винаходу, що вводиться, буде залежати від відносної ефективності вибраної сполуки, тяжкості розладу, що підлягає лікуванню, і маси пацієнта. Однак активні сполуки, зазвичай, будуть вводити один раз або декілька разів на добу, наприклад, 1, 2, З або 4 рази на добу, причому звичайні загальні добові дози знаходяться в діапазоні від 0,1 до 1000 мг/кг/добу.

Сполуки і композиції даного винаходу можуть бути використані з іншими лікарськими засобами для забезпечення комбінованої терапії. Інші лікарські засоби можуть бути частиною тієї ж композиції або надані у вигляді окремої композиції для введення в той же час або в інший час.

Інший аспект даного винаходу відноситься до застосування сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або ізомеру при виготовленні лікарського засобу.

Інший аспект даного винаходу відноситься до сполуки даного винаходу згідно з описаною вище загальною формулою | або його фармацевтично прийнятної солі або ізомеру, для застосування як лікарський засіб для лікування зловживання наркотичними засобами та залежності від них.

Інший аспект даного винаходу відноситься до застосування сполуки даного винаходу при виготовленні лікарського засобу для лікування або профілактики зловживання наркотичними засобами та залежності від них.

Інший аспект даного винаходу відноситься до способу лікування або запобігання зловживанню наркотичними засобами та залежності від них, причому спосіб включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки, визначеної вище, або його фармацевтичної композиції.

Даний винахід показаний нижче за допомогою прикладів. Дані ілюстрації наведені лише як приклад і не обмежують загальну суть даного винаходу.

Загальна експериментальна частина (способи й обладнання для синтезу й аналізу)

СХЕМА 1:

Описаний 4-стадійний спосіб одержання сполук загальної формули (І), починаючи з кетону формули ЇЇ, як показано на наступній схемі:

Зоя Стадія 1 Я ї 1 т З би з х ур й "А

ВА ж ВИ КАСОВИХ КУ БА х КЕН ее в І Стадія ?

ША ЩежеР ву ямв; сеМНе в КЕ р - бе со Рух р уай | Мн зв ж "з п С ов ОН

М р М.м о, пк ка г М. шк! борт | її У ож | Ба» вій зх З сю си. не М, б Я ше "А Ку Н й З

УВА г Са ре СНеве Мее Ат КО К БСтонеьЯх ша йт БУ ема МЕ:

МОВА Е ЗА Р ЧУВ де

КзАу , Коку Кву ци щи . них и, ко |! а ке:

МОм що Ом вв яку Кову Стадія З ж он хом ОН

З Ху с Бл І А ЇЇ ет, реє М з з нм о шк т Ви-йк М ше З і Кк х ЕН М. З

ММ -в Ко «в п кій -к

ЗВ Ах ПОМ НКТ ВВ аях ХНА х опо м Ота в Уа А ОВУ КОТ

УВО де «в дн МЕРА ке (циклізація) | Іциклізація) числізаці)

Вис ХХ -. Стадія 4

В: ву Кз нт т. Мо Ку

У «ою У ва Кк в х «у ; ок Е Тоячу п ИН вве

ЩЕ и ак п МУ --Т Е Ве -- З

Й ЧЕ ше пе щи; й вант вес В ок

ЖМА ше СНеб их Хв п ема ав БА є ОНУКІВ е КУ дав зу де ж р и ЩІ що дат ї ки ЇЖогх Ї зник іхаєх Її я Тех о че НЕ Ах ях нн да м о Лех за Те К мок дю МЕ ке х НА хм ше вк МІ а? ХХ щи се

Не. че

МНК оно кн р; виш Ящ н їк у Во ди їх х х

Схема 1 де Ні, На», Нз, Н», На, Не, Н5, Не, Нв, Не, Х, У, т, п та р мають значення, як визначено вище для сполуки формули (І), 2 являє собою відхідну групу, таку як галоген, мезилат, тозилат або трифлат, за умови, що, коли У- СО, він може являти собою тільки хлор або бром, М являє собою альдегід або іншу відхідну групу (таку як галоген, мезилат, тозилат або трифлат), Р представляє підходящу захисну групу (переважно Вос), а Р' представляє ортогональну захисну групу (переважно 4-метоксибензил або бензил). 4-стадійний спосіб виконують так, як описано нижче:

Стадія 1: Сполуку формули ПШ одержують обробкою сполуки формули ІЇ підходящим реагентом, що переносить метил, таким як триметилсульфоксонія йодид або триметилсульфонія йодид, у потрібному апротонному розчиннику, такому як діметилсульфоксид або 1,2-диметоксиетан або суміші, і в присутності сильної основи, такої як гідрид натрію або калію лрет-бутоксид, при підходящій температурі, що переважно становить від 0О"С до 60"С.

Стадія 2: Сполуку формули Ма одержують реакцією сполуки формули І з аміном формули

ІЇМма у підходящому розчиннику, такому як спирт, переважно сумішах етанолу і води, при підходящій температурі, що становить від кімнатної температури до температури кипіння.

Стадія 3: Сполуку формули Ма одержують реакцією сполуки формули Ма зі сполукою формули МІ. Залежно від значення У сполука формули МІ може мати різну природу, і будуть застосовуватися різні умови реакції: а) коли М являє собою СО, МІ являє собою ацилюючий засіб. Реакцію ацилювання проводять у підходящому розчиннику, такому як дихлорметан або суміші етилацетату і води; у присутності органічної основи, такої як триетиламін або диізопропілетиламін, або неорганічної основи, такої як К2СОз; і при підходящій температурі, що переважно становить від -782С до кімнатної температури. р) коли У являє собою СнНе, МІ являє собою алкілуючий засіб. Реакція алкілування може бути проведена у підходящому розчиннику, такому як ацетонітрил, дихлорметан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або диметилформамід; у присутності неорганічної основи, такої як КаСОз, С520Оз або Ман, або органічної основи, такої як триетиламін або диізопропілетиламін, при підходящій температурі, що становить від кімнатної температури до температури кипіння. Може бути необхідний захист присутньої ОН-групи перед реакцією алкілування.

Стадія 4: Внутрішньомолекулярна циклізація сполуки формули Мііа дає сполуку формули І.

Реакцію циклізації проводять у підходящому розчиннику, такому як тетрагідрофуран; у присутності сильної основи, такої як калію лтрет-бутоксид або гідрид натрію; і при підходящій температурі, що становить від -782С до температури кипіння, переважно охолоджуючи.

Як альтернатива, група -"СА5НАе)тХ(САвНвє)п0Аг2 може бути включена на останній стадії синтезу шляхом реакції сполуки формули МІН зі сполукою формули ІХ, Х або ХІ, як показано на схемі 1. Сполуку формули МІН одержують зняттям захисних груп зі сполуки формули МР, де Р являє собою підходящу захисну групу, переважно Вос (трет-бутоксикарбоніл). Коли захисна група являє собою Вос, зняття захисної групи може бути проведене шляхом додавання розчину сильної кислоти, такої як НСІЇ, у підходящому розчиннику, такому як діетиловий ефір, 1,4-діоксан або метанол, або за допомогою трифтороцтової кислоти в дихлорметані. Сполуку формули МІР одержують зі сполуки формули ІІР, дотримуючись такої ж послідовності, як описано для синтезу сполук формули І.

Реакцію алкілування між сполукою формули МІН (або підходящою сіллю, такою як трифторацетат або 1,4-діоксан або гідрохлорид) і сполукою формули ІХ проводять у підходящому розчиннику, такому як ацетонітрил, дихлорметан, диметилформамід, переважно в ацетонітрилі; в присутності неорганічної основи, такої як КабОз або С520Оз, або органічної основи, такої як триетиламін або диізопропілетиламін, переважно К»СОз; при підходящій температурі, що становить від кімнатної температури до температури кипіння, переважно шляхом нагрівання, або, як альтернатива, реакції можуть бути проведені в мікрохвильовому реакторі. Може бути використаний додатковий активуючий засіб, такий як Маї.

Реакцію відновного амінування між сполукою формули МІН і сполукою формули Х проводять у присутності відновлюючого реагенту, переважно триацетоксиборгідриду натрію, в апротонному розчиннику, переважно тетрагідрофурані або дихлоретані, необов'язково в присутності кислоти, переважно оцтової кислоти.

Реакцію конденсації між сполукою загальної формули МІН і сполукою формули ХІ переважно проводять у підходящому розчиннику, такому як етанол, ізопропанол, н-бутанол або 2-метоксиетанол, необов'язково в присутності органічної основи, такої як триетиламін або диізопропілетиламін, при підходящій температурі, що становить від кімнатної температури до температури кипіння, переважно шляхом нагрівання, або, як альтернатива, реакції можуть бути проведені в мікрохвильовому реакторі.

В іншому альтернативному підході замісник -(СА4«На)рАї може бути включений пізніше у послідовності шляхом реакції сполуки формули ХІМ зі сполукою формули ХУ. Залежно від значення У, М може мати іншу природу і будуть застосовуватися різні умови реакції: а) коли М являє собою СН», сполука ХМ являє собою алкілуючий засіб, а М являє собою відхідну групу, таку як галоген, мезилат, тозилат або трифлат. Реакцію алкілування проводять за таких же умов реакції, як описано вище для реакції сполуки формули МІН і сполуки формули

ЇХ. бо Як альтернатива, сполука ХМ може являти собою альдегід, де М являє С(О)-Н групу.

Реакцію відновного амінування проводять за таких же умов реакції, як описано вище для реакції сполуки формули МІН їі сполуки формули Х.

БЮ) коли М являє собою С(О), сполука ХМ являє собою алкілуючий засіб, а М являє собою відхідну групу, таку як галоген, мезилат, тозилат або трифлат. Цю реакцію алкілування проводять в апротонному розчиннику, переважно діметилформаміді, в присутності неорганічної основи, такої як Ман, при підходящій температурі, переважно від кімнатної температури до 60С.

Сполуку формули ХІМ синтезують, дотримуючись аналогічної послідовності, як описано для синтезу сполук формули І, але виконуючи стадію 2 з використанням аміаку замість аміну Ма. Як альтернатива, коли М являє собою С(О), сполука формули ХІМ може бути одержана реакцією сполуки формули ХІМН (одержаної зі сполуки формули ХІМР, де Р являє собою підходящу захисну групу) зі сполукою формули ІХ, Х або ХІ, як описано вище.

На додаток, сполука формули ХІМ може бути одержана зі сполуки формули ХМІ, де Р' являє собою ортогональну захисну групу. Коли М являє собою С(О), Р' переважно являє собою 4- метоксибензильну групу, і реакцію зняття захисних груп проводять за допомогою амоній-нітрату церію у відповідному розчиннику, такому як суміші ацетонітрилу і води або шляхом нагрівання у трифтороцтовій кислоті або соляній кислоті. Коли М являє собою -СНе-, Р' переважно являє собою 4-метоксибензильну, бензильну або бензгідрильну групу, і реакцію зняття захисних груп переважно проводять гідруванням в атмосфері водню і з металевим каталізатором, переважно за допомогою паладію на вугіллі як каталізатора, у підходящому розчиннику, такому як метанол або етанол, необов'язково в присутності кислоти, такої як оцтова кислота або соляна кислота.

Сполуку формули ХМ! синтезують зі сполуки формули І, дотримуючись аналогічної послідовності, як описано для синтезу сполук формули І. Як альтернатива, сполука формули

ХМІ може бути одержана реакцією сполуки формули ХМІН (одержаної зі сполуки формули ХМІР, де Р являє собою підходящу захисну групу) зі сполукою формули ІХ, Х або ХІ, як описано вище.

Сполуки загальної формули ІІ, ПІР, Ма, ІМ, МІ, ІХ, Х, ХІ ї ХМ, де Ки, РН», Вз, В», Ва», Ве, Н5, В»,

Ве, Ве, Х, М, т, п та р мають значення, що визначені вище, є комерційно доступними або можуть бути одержані традиційними способами, описаними у переліку використаної літератури.

СХЕМА 2

Одержання сполук загальної формули (І), де Х являє собою СО, а СО, а Ез і К» взяті разом

Зо зі з'єднуючим С-атомом з одержанням циклоалкілу (сполук формули Іа), описане на наступній схемі:

с

І

Що а ре З Ск о щи: щи ах пий ке 7 фея

Же ее сени І В я зт Е

ГИ -е ЩІ заЗ3х ІЗ ГУ

Ак Сни НОВ пихи ссекк зеечжх ка о

А х пи ке не ЖХЕА коп ЧОВ НУ В. м ВА хв х Й 4

Її Не х - ЩА / їх, або Х, ЖАХ я ЇХ б х

СЖЖНАНО я во хі Ї ужнаяєні м си али я аро хі

К Кк.

КЕ» | Кк й -- в МЕ: ШЕ Ся як хо тк й - - ук Ко охо Охуєта СМЯНеНІ ЗНО ато що Кк. В ін, солчннннчннн Б т я 5-1 щ ке Тит і Ж МІ ц вич Е вен Ко я ші я

В. ваш в, шо Кк ів А ВКА цім Ка Ме В є ОКХ МАЧОТУНе МК и Ева ух абох Хе й х В я МХрАдее ж їх, або х, х ЧЕН м у М - 7 7 чех до й

ХНА. я або Хі С жжнАхН о. и або хі вх, Я во ! дя Ай І еВ

ХО Вк Кк. ше еи ОХ

С. і: що З ее й и о уро

Ди а В» в Хай : І ня | А ж тоших ІК з х ни їх д хкнех ви ча ХХ Ах СЕК ЧО Ях я ЖИВА зв хх, або о ужчвдив і: і ххшнаям. , І ХО РАх зх абох,

ККУ Ух а або Хі за ЖЖ А що Кк зкдхни

І й або хі

Ме

Од ви; й в вач о та х не і хі и,

М? й шк; вої

ЖЕНА х ОК о Я КАМ А з Соя СВУ В и ххвАхР іх, або, ми ж

БУ Гея маш або хі що ве хе КЕН ях М сонний ЇХ, або Х, ма де оно або Хі

У й ко Ва їх Ж К.В

Схема 2 де Ні, Не, В», Не, Н5, Не, Не, Не, Х, У, т, п та р мають значення, що визначені вище для сполуки формули (І), 5 дорівнює 1, 2, З або 4, В» і В» являють собою водень або алкіл, І Схї являє собою відхідну групу, таку як галоген, мезилат, тозилат або трифлат, М являє собою іншу відхідну групу (таку як галоген, мезилат, тозилат або трифлат), Р являє собою підходящу захисну групу (переважно Вос), Р' являє собою ортогональну захисну групу (переважно 4-

метоксибензил), а О являє собою метил або бензил.

Сполука формули Іа може бути одержана зі сполуки формули ІБ шляхом обробки за допомогою сильної основи, такої як диіїзопропіламід літію або трет-бутоксид калію, в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при підходящій температурі, переважно охолодженні. | аналогічно, сполука формули Іс (де К--Н»5-Н і 5-1) може бути одержана зі сполуки формули ІБ за таких же умов реакції.

Як альтернатива, сполуки формули Іс можуть бути одержані зі сполук формули ХХІ. Реакцію циклопропанування проводять за допомогою підходящого реагенту, що переносить метил, такого як йодид триметилсульфоксонія або йодид триметилсульфонія, у підходящому апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, і в присутності сильної основи, такої як гідрид натрію або трет-бутоксид калію, при підходящій температурі, що переважно становить від кімнатної температури до 60"С. Як альтернатива, можуть бути використані типові умови реакції Сіммонса-Сміта, включаючи обробку сполуки формули ХХІ дійодметаном, джерелом цинку, таким як цинк-мідь, йодид цинку або діетилцинк, у підходящому апротонному розчиннику, такому як діетиловий ефір.

Сполуки формули ХХІ можуть бути одержані зі сполуки формули Ід, де ОО являє собою метил або бензил. Реакцію відщеплення проводять в присутності основи, такої як трет- бутоксид калію, у підходящому розчиннику, такому як тетрагідрофуран.

В іншому альтернативному підході замісник -(САВАРае)рАї може бути включений пізніше при синтезі. Таким чином, сполуки формули Іа і Іс можуть бути одержані зі сполук формули ХХІЇ і

ХХМ, відповідно, дотримуючись умов реакцій, що описані на схемі 1 для одержання сполук формули І зі сполук формули ХІМ. Сполуки формули ХХІ ії ХХМ можуть бути одержані з підходящих попередників із захисними групами ХХІЇ і ХХІМ, відповідно, дотримуючись умов, що описані на схемі 1.

Крім того, група -СВА5А5)тХ(СВеВе)пАВ2 може бути включена на останній стадії синтезу для одержання сполук формули Іа і Іс з підходящих попередників із захисними групами шляхом зняття захисних груп з подальшою реакцією зі сполукою формули ІХ або Х, або ХІ, як описано на схемі 1 для одержання сполук формули І.

Сполуки із загальною формулою Ір і Ії можуть бути одержані процедурами, описаними на

Зо схемі 1, зі сполуки формули Ма з використанням підходящих вихідних матеріалів. Сполуки загальної формули ХХІЇ і ХХІМ можуть бути одержані, дотримуючись процедур, що описані на схемі 2 для одержання сполук формули Іа і Іс з використанням підходящих вихідних матеріалів із захисними групами.

СХЕМА З і СХЕМА 4

Сполуки формули (І) також можуть бути одержані, починаючи з інших сполук формули (І), як описано на схемах З і 4 нижче.

Сполуки формули Іа, Ії ї (у можуть бути одержані зі сполуки формули І, як показано на схемі 3: вок що В ває ше ше жна бує хють ше: ке й шу с я Я ин ів ХМ Е ке Ти ЩА х Мч АЕН Яд ло м ХЕ Е ке ж

С кювдив тх, або х, Го кун ї їх, або х, ї хюхваєь Е се КАН и або хі ХХ Ав я або хі я КЕН ї, або х, в. або хі (є к 7 ХЖМНе «Де в, ве вий Н їк йо Де ще ре щ- ТЕ Не Ко

В шк їх х ю

ВА з СО ЗЕО КоКО У и хУАлат З Х, або х, зе ХеННА М сн або Хі

Схема З де Ні, На», Нз, ВН», Ва, Ни, Н5, Не, Нв, Не, Х, т, п та р мають значення, що визначені вище для сполуки формули (І), 5 дорівнює 1, 2, З або 4, В» і Ве являють собою водень або алкіл,! б, Хі

Х" незалежно являють собою відхідну групу, таку як галоген, мезилат, тозилат або трифлат, а Р являє собою підходящу захисну групу (переважно Вос).

Сполука формули Ії може бути одержана обробкою сполуки формули Іє алкілуючим засобом формули ХХМІа у присутності сильної основи, такої як диїзопропіламід літію або трет-бутоксид калію, в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при підходящій температурі, що переважно становить від -782С до кімнатної температури. Друге алкілування може бути проведене за таких же умов реакції з одержанням сполуки формули Ід. Аналогічний спосіб з двома алкілуваннями може бути використаний для одержання сполук формули Іа шляхом реакції сполуки формули Іе з алкілуючим засобом формули ХХМІІс, як альтернатива процедурі, описаній на схемі 2 для одержання сполук формули Іа.

Крім того, група -СВА5А5)тХ(СВеВе)пАВ2 може бути включена на останній стадії синтезу для одержання сполук формули Іа, Іе, Ії ї Ід з підходящих попередників із захисними групами шляхом зняття захисних груп з подальшою реакцією зі сполукою формули ІХ або Х, або ХІ, за умов реакції, що описані на схемі 1 для одержання сполук формули І.

Сполуки загальної формули Іе і Ії можуть бути одержані процедурами, описаними на схемі 1, з використанням підходящих вихідних матеріалів.

Сполуки загальної формули ХХМІЇа, ХХМІИЬ ії ХХМІІс, де Кз, МН», ВН», В», Х, Х" і 5 мають значення, що визначені вище, є комерційно доступними або можуть бути одержані традиційними способами, описаними у переліку використаної літератури.

На схемі 4 показане одержання сполук формули (І), де М являє собою СН», зі сполук формули (І), де У являє собою С (0):

Ге 3

Й пак А па - пове

Ок в хЖУна Ши: ххжни беши ру ех Ї Тк пкт Ма шен спевевоеєєссссйнь Ме Ї ян

ЕЕ. т КчЯ ЕжЯН Кх3 ма ж ів А х ПИОКН о Сет то Ж А х Ума Кв іще ід хв КК Не гожхмвАсв о Зх, абох, ло ххунедхе Зх, авох, у ххх о х, або Х,

УХКинА Мо я або ХІ М ужкужщнаєн. ши або хі Ме хмхнатн. «або хі в. ин о яюдь : Д» не, В соду ї в. г, в 5 Хай. Хо і т х Бе Ко ВІ

В ТА їх х хі їв вот ПОВЕКЕГ Коен ьо т жжівант Іх, абох, се КУМ хм ща або хі

Схема 4

Ко) де Ні, На», Нз, Н», Ва, Ни, Н5, Не, Нв, Не, Х, т, п та р мають значення, що визначені вище для сполуки формули (І), Її являє собою відхідну групу, таку як галоген, мезилат, тозилат або трифлат, М являє собою альдегід або іншу відхідну групу (таку як галоген, мезилат, тозилат або трифлат), Р являє собою підходящу захисну групу (переважно Вос), а Р' являє собою ортогональную захисну групу (переважно 4-метоксибензил або бензил).

Реакція відновлення сполуки формули Ід з одержанням сполуки формули Ій може бути проведена з використанням підходящого відновлюючого засобу, такого як алюмогідрид літію, комплекс борану і тетрагідрофурану або комплекс борану і диметилсульфіду, у підходящому розчиннику, такому як тетрагідрофуран або діетиловий ефір, при підходящій температурі, що становить від кімнатної температури до температури кипіння, переважно шляхом нагрівання.

Реакція відновлення також може бути проведена з підходящим попередником (сполуками формули ХХХІ або ХХХІЇ) або похідним із захисними групами (сполуками формули ХХІХР,

ХХХІР або ХХХІІР, де А-Р). Коли Р являє собою Вос, переважним відновлюючим засобом є боран.

Сполуки загальної формули Ід можуть бути одержані процедурами, описаними на схемах 1-

З з використанням підходящих вихідних матеріалів, або вони можуть бути одержані зі сполуки формули ХХХІ або ХХХІЇ. Зняття захисних груп зі сполуки формули ХХХІ! з одержанням сполуки формули ХХХІ і подальшу реакцію зі сполукою формули ХМ з одержанням сполуки формули Ід проводять, дотримуючись процедур, що описані на схемі 1.

Сполуки загальної формули ХХХІ і ХХХІЇ можуть бути одержані згідно з процедур, що описані на схемі 1 з використанням підходящих вихідних матеріалів.

Отже, сполуки загальної формули Ій можуть бути одержані зі сполуки формули ХХХІ або

ХХХІМ, дотримуючись аналогічної процедури.

Крім того, група -"СВ5Р5)пХ(СВвВв)пАг може бути включена на різних стадіях синтезу для одержання сполук формули 1/д і Іпй з підходящих попередників із захисними групами шляхом зняття захисних груп з подальшою реакцією зі сполукою формули ІХ або Х, або ХІ, як описано на схемі 1 для одержання сполук формули І.

Більш того, деякі сполуки даного винаходу також можуть бути одержані, починаючи з інших сполук формули (І) шляхом підходящих реакцій конверсії функціональних груп, на одній або декількох стадіях, за допомогою добре відомих реакцій органічної хімії за стандартних експериментальних умов.

Крім того, сполука формули І, яка характеризується хіральністю, також може бути одержана шляхом розділення рацемічної сполуки формули І за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ або шляхом кристалізації діастереомерної солі або спільного кристала. Як альтернатива, стадія розділення може бути проведена на попередній стадії, використовуючи будь-яку підходящу проміжну сполуку.

Приклади

Проміжні сполуки та приклади

Зо У прикладах використовують наступні скорочення:

АСМ: ацетонітрил

АсСОН: оцтова кислота

Вос: трет-бутоксикарбоніл

Конц.: концентрований

ОСМ: дихлорметан

ПІРЕА: М.Л:-диізопропілетиламін

ОМЕ: диметилформамід

ОМ5О: диметилсульфоксид

ЕОН: етанол

ПР.: приклад год: година/с

ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія

ПРОМ.: проміжна сполука

ГОА: диіїзопропіламід літію

Меон: метанол

МС: мас-спектрометрія

Хв.: хвилини

Кільк.: кількісний

Утрим.: утримання к.т.: кімнатна температура

Насич.: насичений в.м.: вихідний матеріал

ТЕА: трифтороцтова кислота

ТНЕ: тетрагідрофуран

Мас.: масовий

Для визначення спектрів ВЕРХ-МС використовували такі способи:

Спосіб А

Колонка: Септіпі-МХ 30 х 4,6 мм, 3 мкм

Температура: 40С 60 Витрата: 2,0 мл/хв

Градієнт: МНАНСО» рн 8 : АСМ (95:5)---0,5 хв---(95:5)---6,5 хв---(0:100)---1 хв---(0:100)

Зразок розчиняли прибл. 1 мг/мл у МНАНнСО» рН 8/ АСМ

Спосіб В

Колонка: Хьгідде Сів ХР 30 х 4,6 мм, 2,5 мкм

Температура: 4090

Витрата: 2,0 мл/хв

Спосіб С

Колонка: Кіпеїех ЕМО 50 х 4,6 мм 2,6 мкм

Температура: 40С

Витрата: 2,0 мл/хв

Спосіб Ю

Колонка: Кіпеїех ЕМО 50 х 4,6 мм 2,6 мкм

Температура: 40С

Витрата: 1,5 мл/хв

Градієнт: МНАНСО» рн 8 : АСМ (95:5)---0,5 хв---(95:5)---6,5 хв---(0:100)---2 хв---(0:100)

Синтез проміжних сполук

Проміжна сполука 1А: лтрет-бутил-1-окса-6-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат

З її

Вос

У суспензію триметилсульфоксонію йодиду (24,3 г, 110 ммоль) і Ман (4,4 н, 60 мас. 95 у мінеральній олії, 110 ммоль) у ОМ5О (140 мл) додавали по краплях розчин трет-бутил-4- оксопіперидин-1-карбоксилату (20,0 г, 100 ммоль) у ОМ5БО (140 мл). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ЗО хв, потім нагрівали при 509С протягом 1 год. Після охолодження до к.т. повільно додавали лід, і реакційну суміш екстрагували тричі етилацетатом.

Органічні фази об'єднували, промивали водою, сушили над Мо5ЗО: і концентрували під

Зо вакуумом з одержанням названої сполуки (17,6 г, вихід 8295) у вигляді білої твердої речовини.

Цей спосіб використовували для одержання проміжної сполуки 1В, використовуючи підходящі вихідні матеріали: то рн о ів М б-фенетил-1-окса-6- 1-фенетилпіперидин-4-

З, азаспіро|(2.5|октан он

Проміжна сполука 2А: трет-бутил-4-гідрокси-4-((метиламіно)метил)піперидин- 1- карбоксилат

Н он

Я

М вос

У розчин проміжної сполуки ТА (0,50 г, 2,34 ммоль) у суміші ЕН та води 5,5:1 (14 мл) додавали метиламін (4,1 мл, 4095 розчин у воді, 47 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі у герметичній пробірці. Розчинник видаляли під вакуумом з одержанням названої сполуки (0,534 г, вихід 9395) у вигляді білої твердої речовини.

Цей спосіб використовували для одержання проміжних сполук 2В-2І, використовуючи підходящі вихідні матеріали: он . 28 М трет-бутил-4-(етиламіно)метил)-4- ІА - М. в гідроксипіперидин-1-карбоксилат ос но ен трет-бутил-4-гідрокси-4- 26 ши (ізопропіламіно)метил)піперидин-1- ТА що М. вос карбоксилат о но он трет-бутил-4-гідрокси-4-(((4- 7 СА метоксибензил)аміно)метил)піперидин- 1- ТА

М. вос карбоксилат но он оЕ С трет-бутил-4-((бензиламіно)метил)-4- ІА

М. в гідроксипіперидин-1-карбоксилат ос но трет-бутил-4-гідрокси-4-

Б ви шФф ((пропіламіно)метил)піперидин- 1- 1А

М. вос карбоксилат он 26 ном трет-бутил-4-(амінометил)-4- ІА

М гідроксипіперидин-1-карбоксилат "Вос

А (ен! он М трет-бутил-4-(циклопропіламіно)метил)-4- ІА

Н М гідроксипіперидин-1-карбоксилат "Вос он

НМ шФ

М

21 | 4-(амінометил)-1-фенетилпіперидин-4-ол 1в

Проміжна сполука ЗА: трет-бутил-12-(4-метоксибензил)-13-оксо-4-окса-8,12- діазадиспіро|2.1.5.З|)гридекан-8-карбоксилат о о шеф

З М. вос о.

Етап 1. трет-бутил-4-((2-бром-4-хлор-М-(4-метоксибензил)бутанамідо)метил)-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилат: У розчин проміжної сполуки 20 (9,94 г, 28,4 ммоль) і триетиламіну (9,5 мл, 68,1 ммоль) у ОСМ (500 мл) по краплях додавали розчин 2-бром-4- хлорбутаноїлхлориду (що одержаний так, як описано у документі О56114541А1(2000) Пр. 1) (9,35 г, 20,2 ммоль) у ОСМ (200 мл) при 02С. Реакційну суміш перемішували при 02С протягом З год. ОСМ їі водний насич. розчин МанНСоОз додавали і фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ й органічні фази об'єднували, сушили над Мо5оО»4, фільтрували і концентрували насухо з одержанням названої сполук (17,6 г, неочищеного продукту).

Етап 2. Названа сполука: Розчин неочищеного продукту, одержаного на етапі 1 (14,8 г, 27,7 ммоль), в ТНЕ (185 мл) охолоджували в атмосфері азоту 02С. Після додавання розчину калію трет-бутоксиду (111 мл, 1М в ТНЕ, 111 ммоль) реакційну суміш перемішували при 0 протягом 2 год. Насич. розчин МНАСІ потім додавали, і водну фазу екстрагували етилацетатом.

Органічні фази об'єднували, сушили над Мо5О», фільтрували та концентрували під вакуумом.

Залишок очищали флеш-хроматографією, силікагелем, з градієнтом від ОСМ до меонлсм (1:4) з одержанням названої сполуки (вихід 5,51 мг, вихід 4895 за 2 етапи).

Цей спосіб використовували для одержання проміжних сполук 3В-ЗЕ, використовуючи підходящі вихідні матеріали: о трет-бутил-12-ізопропіл-13-оксо-4- зв о окса-8,12- ос ва діазадиспіро(2.1.5.3|гридекан-8-

М. вос карбоксилат осо трет-бутил-12-етил-13-оксо-4-окса-

Зо ва 8,12-діазадиспіро(2.1.5.3|)тридекан-8- 28

М карбоксилат "Вос ощЄ трет-бутил-12-метил-13-оксо-4- зо о окса-8,12- од

А діазадиспіро(2.1.5.3|)гридекан-8-

М. вос карбоксилат в) о о трет-бутил-12-бензил-13-оксо-4-

М окса-8,12-

ЗЕ ІФ діазадиспіро|2.1.5.3|)тридекан-8- 2Е карбоксилат

Проміжна сполука 4: трет-бутил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-8- карбоксилат о о ше

М

"Вос

Етап 1. 4-окса-8,12-діазадиспіро|(2.1.5.3|)тридекан-13-ону трифторацетат: Розчин проміжної сполуки ЗА (1,78 г, 4,26 ммоль) у ТЕА (20 мл) перемішували у герметичній пробірці при 809 протягом 4 днів. Реакційну суміш концентрували насухо і воду додавали у залишок. Кислу водну фазу промивали етиловим ефіром, який відкидали. Водний шар випарювали насухо з одержанням названої сполуки (1,17 г).

Етап 2. Названа сполука: Суміш неочищеного продукту, одержаного на етапі 1, ди-трет- бутилдикарбонату (1,40 г, 6,40 ммоль), 1,4-діоксану (40 мл) і 1М водного розчину Маон (10 мл) перемішували при к.т. протягом ночі. Воду додавали й одержану суміш екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували насухо. Залишок очищали флеш-хроматографією, силікагелем, з градієнтом від ОСМ до

Меон/см (1:4) з одержанням названої сполуки (вихід 0,872 мг, вихід 6990 за 2 етапи).

Проміжна сполука 5А: / трет-бутил-13-оксо-12-пропіл-4-окса-8,12-діазадиспіро(|2.1.5.31 тридекан-8-карбоксилат о о

А

М

"Вос

У розчин проміжної сполуки 4 (0,200 г, 0,641 ммоль) у сухому ОМЕ (6,7 мл) додавали Ман (54 мг, 60 мас. 95 у мінеральній олії, 1,35 ммоль) при 02С. Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 30 хв, потім додавали 1-бромпропан (0,092 мл, 1,012 ммоль) і одержану суміш перемішували при к.т. протягом З год. Водний насич. розчин МансСоОз додавали в реакційну суміш та її екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над Мо95О»4, фільтрували і концентрували насухо з одержанням названої сполуки у вигляді неочищеного продукту, який використовували як є (229 мг, кільк. вихід).

Цей спосіб використовували для одержання проміжних сполук 58-5Е, використовуючи підходящі вихідні матеріали:

о. їй трет-бутил-12-ізобутил-13-

БВ о оксо-4-окса-8,12- 4

М діазадиспіро|2.1.5.3)|)гридекан-8-

М. карбоксилат

Вос

Озито трет-бутил-4-ізопропіл-3-оксо- | трет-бутил-3-оксо-1-

БС "М 1-окса-4,9- окса-4,9- тр -Г діазаспіро|5.5)ундекан-9- діазаспіро/5.5)ундекан-

М. вос карбоксилат 9-карбоксилат трет-бутил-12-пропіл-4-окса-

БО о 8и12- тн М діазадиспіро|2.1.5.3)|)гридекан-8-

М. карбоксилат

Вос трет-бутил-12-етил-4-окса-

БЕ о 8и12- - ЯМ діазадиспіро|2.1.5.3)|)гридекан-8-

М. карбоксилат

Вос

Ге! трет-бутил-4-етил-2-метил-3-

БЕ о оксо-1-окса-4,9- вм

ЯМ діазаспіро|5.5)ундекан-9-

М. карбоксилат

Вос

Проміжна сполука бА: (5)-трет-бутил-4-етил-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5))ундекан-9-карбоксилат о : зо ван

М.

Вос

Етап 1. (К)-трет-бутил-4-((2-хлор-М-метилпропанамідо)метил)-4-гідроксипіперидин-1- карбоксилат: У розчин проміжної сполуки 2В (0,700 г, 2,71 ммоль) в етилацетаті (7 мл) додавали розчин КгСОз (1,05 г, 7,59 ммоль) у воді (7,7 мл). Після охолодження до 09С розчин (РБ)-2- хлорпропаноіїлхлориду (0,461 мл, 3,63 ммоль) в етилацетаті (3,5 мл) додавали по краплях.

Реакційну суміш перемішували при 0-52С протягом 30 хв, а потім її розбавляли водою. Шари розділяли і водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, промивали 0,5

М водним розчином НОСІ, а потім насич. розчином МансСоОз, сушили над Мд5О5», фільтрували і концентрували насухо з одержанням названої сполуки (0,775 г, вихід 82965).

Етап 2. Названа сполука: Розчин неочищеного продукту, одержаного на етапі 1 (0,775 г, 2,22 ммоль), у ТНЕ (15,5 мл) охолоджували до -782С, використовуючи баню з сухого льоду/ацетону.

Після додавання розчину калію трет-бутоксида (2,4 мл, 1М в ТНЕ, 2,4 ммоль) реакційну суміш перемішували при -782С протягом 30 хв. Насич. розчин МНАСІ потім додавали і водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, сушили над Моа5О», фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (0,683 г, вихід 98965).

Цей спосіб використовували для одержання проміжних сполук 6В-6Р, використовуючи підходящі вихідні матеріали:

Ге! (В)-трет-бутил-4-етил-2-метил- о З-оксо-1-окса-4,9- 2в - М діазаспіро|5.5)ундекан-9-

М. карбоксилат

Вос в) зо трет-бутил-4-етил-3-оксо-1- (19; ЯМ окса-4,9-діазаспіро|5.5)|ундекан- 28

М. 9-карбоксилат

Вос о (В)-трет-бутил-4-ізопропіл-2- о метил-3-оксо-1-окса-4,9- 26

М діазаспіро|5.5)ундекан-9- йо М. карбоксилат

Вос о : (5)-трет-бутил-4-ізопропіл-2- бЕ Зо метил-3-оксо-1-окса-4,9- ос

М діазаспіро|5.5)ундекан-9- тр М. карбоксилат

Вос о) . зо трет-бутил-3-оксо-4-пропіл-1- бе ра чі окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- 2Е

М. 9-карбоксилат

Вос о трет-бутил-2-метил-3-оксо-4- ве о пропіл-1-окса-4,9- Б

А діазаспіро|5.5)ундекан-9-

М. в карбоксилат ос

Ге) : (5)-трет-бутил-2-метил-3-оксо- вн то /4-пропіл-1-окса-4,9- о

М діазаспіро|5.5)ундекан-9-

М. карбоксилат

Вос

ІФ) - го! трет-бутил-4-циклопропіл-3-

Бай оксо-1-окса-4,9-

М . : 2н та діазаспіро|5.5)ундекан-9-

М. вос карбоксилат

Ге) : (53-трет-бутил-4-циклопропіл-2- в. зито метил-3-оксо-1-окса-4,9- он

М діазаспіро|5.5)ундекан-9- та М. карбоксилат

Вос

Ге) трет-бутил-4-ізопропіл-2- вк о метил-3-оксо-1-окса-4,9- об

М діазаспіро|5.5)ундекан-9- йо М. карбоксилат

Вос в

Нм 2-метил-9-фенетил-1-окса-4,9- б М . й 21 й діазаспіро|5.5)ундекан-3-он бзито

НМ вм М 9-фенетил-1-окса-4,9- 2 діазаспіро|5.5)ундекан-3-он оно трет-бутил-2-метил-3-оксо-1- б НМ окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- 2а

М 9-карбоксилат "Вос

Ге) (В)-трет-бутил-2,4-діметил-3- о оксо-1-окса-4,9- 2А

А діазаспіро|5.5)ундекан-9-

М. карбоксилат

Вос

Ге) Я (5)-трет-бутил-2,4-діметил-3- зито оксо-1-окса-4,9- од рі діазаспіро|5.5)ундекан-9-

М. карбоксилат

Вос

Проміжна сполука 7А: трет-бутил-12-ізопропіл-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.3)гридекан-8- карбоксилат о вони

М

"Вос

У розчин проміжної сполуки ЗВ (1,00 г, 2,95 ммоль) в ТНЕ (5 мл) по краплях додавали розчин комплексу боран-тетрагідрофуран (11,8 мл, 1М в ТНЕ, 11,8 ммоль) при к.т. Реакційну суміш перемішували при 652С протягом 2 год, потім її охолоджували до к.т. ТМ водний золь

Маон (5 мл) акуратно додавали, охолоджуючи суміш на бані з крижаної води, а потім її нагрівали до 702 протягом 2 год. Після охолодження до к.т. її розбавляли етилацетатом. Фази розділяли і водну фазу зворотньо екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, сушили над М95О5, фільтрували і концентрували насухо з одержанням названої сполуки у вигляді неочищеного продукту, який використовували як є (960 мг, кільк. вихід).

Цей спосіб використовували для одержання проміжних сполук 7В-7Н, використовуючи підходящі вихідні матеріали: 7 7в М І І тр (В)-трет-бутил-4-ізопропіл-2-метил-

М. «вос 1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилат (в) 76 г І І бЕ тр (5)-трет-бутил-4-ізопропіл-2-метил-

М. вос 1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилат ге 70 шаф БС то її

Вос . й трет-бутил-4-ізопропіл-1-окса-4,9- діазаспіро(5.5)ундекан-9-карбоксилат се

М

7Е ва ЗЕ "Вос трет-бутил-12-бензил-4-окса-8,12- діазадиспіро(|2.1.5.3|)тридекан-8- карбоксилат бо трет-бутил-4-етил-2,2-діметил-1- 7Е щу; окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- 9А

М карбоксилат "Вос о та г вА ва М (5)-трет-бутил-4-етил-2-метил-1- "Вос окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилат ів) тн г вн сь М (5)-трет-бутил-2-метил-4-пропіл-1- "Вос окса-4,9-діазаспіро|5.5)|ундекан-9- карбоксилат

Проміжна сполука 8: трет-бутил-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.3|)гридекан-8-карбоксилат о шеф

М.

Вос

Суміш проміжної сполуки 7Е (7,4 г, 19,9 ммоль), АСОН (1,14 мл, 19,9 ммоль) і паладію (1,31 г, 10 мас. 95 на вугіллі, вологий) в МеонН (37 мл) перемішували при З бар Н»е при к.т. протягом 1 дня. Тверді речовини відфільтровували і розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розбавляли за допомогою ЮСМ і 1М водного розчину Маон. Фази розділяли і водну фазу екстрагували декілька разів за допомогою ЮСМ. Органічні фази об'єднували, сушили над

Ма5О», фільтрували та концентрували насухо. Залишок очищали флеш-хроматографією, силікагелем, з градієнтом від ОСМ до МЕОН/ОСМ (1:4) з одержанням названої сполуки (вихід 3,57 г, вихід 64905).

Проміжна сполука 9А: трет-бутил-4-етил-2,2-діметил-3-оксо-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)|)ундекан-9-карбоксилат (в)

Мо ваша

М.

Вос

Розчин проміжної сполуки 6В (18,15 г, 58,1 ммоль) в сухому ТНЕ (82 мл) охолоджували до 09. Після повільного додавання розчину ІА (77 мл, 1,5М в ТНЕ/н-гептані/етилбензолі, 115,5 ммоль) реакційну суміш перемішували при 02С протягом 30 хв. Потім додавали йодметан (10,9 мл, 174,2 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0-52 протягом ще 60 хв. Знову повільно додавали розчин І ВА (77 мл, 1,5М в ТНЕ/н-гептані/етилбензолі, 115,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0С протягом 30 хв. Потім додавали додатковий йодметан (10,9 мл, 174,2 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0-59 протягом ще 60 хв для досягнення повного перетворення. Насич. розчин МНС! потім додавали, і водну фазу екстрагували тричі етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, силікагелем, з градієнтом від ОСМ до

Меон/см (1:4) з одержанням названої сполуки (вихід 8,42 мг, вихід 4490).

Цей спосіб використовували для одержання проміжних сполук 98-9С, використовуючи підходящі вихідні матеріали:

а ри; трет-бутил-2,2-діметил-3- ба

М оксо-4-пропіл-1-окса-4,9- "Вос діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилат а с М трет-бутил-4-ізопропіл-2,2- вк тр М. діметил-З-оксо-1-окса-4,9-

Вос діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилат

Проміжна сполука 10А: лірет-бутил-12-ізобутил-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.3)гридекан-8- карбоксилат о

ДАІ

М.

Вос

Суміш проміжної сполуки 8 (1,5 г, 5,31 ммоль), 1-бром-2-метилпропану (0,69 мл, 6,37 ммоль) і КгСбО:з (1,468 г, 10,62 ммоль) у АСМ (18 мл) нагрівали при 80"С в герметичній пробірці протягом ночі. 1М МаоОонН додавали і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над Мд5Ох, фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали флеш-хроматографією, силікагелем, з градієнтом від ОСМ до

Меон/см (1:4) з одержанням названої сполуки (вихід 679 мг, вихід 3895).

Цей спосіб використовували для одержання проміжної сполуки 108, використовуючи підходящі вихідні матеріали: о трет-бутил-12-ізопентил-4-окса-8,12- 108 М діазадиспіро|2.1.5.3|)гридекан-8- троє М карбоксилат "Вос

Проміжна сполука 11А: трет-бутил-12-неопентил-4-окса-8,12- діазадиспіро|2.1.5.З|)гридекан-8-карбоксилат о

М.

Вос

У розчин проміжної сполуки 8 (0,300 г, 1,06 ммоль) у сухому ТНЕ (7,2 мл), додавали триметилоцтовий альдегід (0,15 мл, 1,38 ммоль) й оцтову кислоту (0,12 мл, 2,12 ммоль).

Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв., а потім натрію триацетоксиборгідрид (0,675 г, 3,19 ммоль) додавали по порціях. Одержану суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Воду й конц. МНз акуратно додавали та її екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О»4, фільтрували і концентрували насухо. Залишок очищали флеш-хроматографією, силікагелем, з градієнтом від ОСМ до мМеонлсм (1:4) з одержанням названої сполуки (вихід 184 мг, вихід 49965).

Цей спосіб використовували для одержання проміжної сполуки 118, використовуючи підходящі вихідні матеріали: тек) осеюю 0000охненненни но оо трет-бутил-12-(втор-бутил)-4-окса- 118 М 8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-8- тт фі карбоксилат

Вос

Синтез прикладів

Приклад 1: 12-етил-в8-ізопентил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13-он -

М о т

Етап 1. 12-етил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3|)тридекан-13-ону трифторацетат. У розчин проміжної сполуки ЗС (1,75 мг, 5,39 ммоль) в ОСМ (65 мл) додавали ТРЕА (4,2 мл, 53,9 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 40"С протягом 2 год. Розчинник випарювали насухо з одержанням названої сполуки у вигляді неочищеного продукту (3,59 г, 50 мас. 905, кільк. вихід), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Етап 2. Названа сполука: Суміш неочищеного продукту, одержаного на етапі 1 (0,200 г, 50 мас. 95, 0,297 ммоль), 1-бром-3-метилбутану (0,043 мл, 0,357 ммоль), Маї (0,026 г, 0,178 ммоль) і КгСО» (0,205 г, 1,49 ммоль) в АСМ (2,5 мл) нагрівали при 802С в герметичній пробірці протягом ночі. Воду додавали й реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували і концентрували насухо.

Залишок очищали флеш-хроматографією, силікагелем, з градієнтом від ОСМ до меонлсм (1:4) з одержанням названої сполуки (вихід 45 мг, вихід 51905).

Час утримування ВЕРХ (спосіб В): 3,48 хв; МС; 295,2 (МАН).

Даний спосіб використовували для одержання прикладів 2-15 з використанням підходящих вихідних матеріалів:

ПР. Структура Хімічне найменування утрим. (МН) (хв) боито 2 ваша 4-етил-9-ізопентил-1-окса-4,9- 2,26 2692 шк діазаспіро|5.5)ундекан-3-он (спосіб А) нота

З м пок від х- І 8-ізопентил-12-метил-4-окса-8,12- (спосіб А) , р діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13- он о уко)

А М 9 2,2 (спосіб 283.2

З - (Н)-4-етил-9-ізопентил-2-метил-1- А) " ту окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3- он о. М (9) 8-ізопентил-12-ізопропіл-4-окса- 3,79 ваша 8,12- (спосіб А) 309,2 зт діазадиспіро|2.1.5.3Ігридекан-13- он

Ше о 3,31 12-етил-8-ізобутил-4-окса-8,12- Ще 2812

Я ХХ діазадиспіро/2.1.5.З)гридекан-13- | СПОСіб 2)

Мито он о. М (о) 3,66

А 8-ізопентил-12-пропіл-4-окса-8,12- | (спосіб А) 309,2 зт діазадиспіро|2.1.5.3|)гридекан-13- он (о) у о 12-ізобутил-8-ізопентил-4-окса-

АД виг (спосіб ду| 232

М . . -т діазадиспіро|2.1.5.3|)тридекан-13- он о 12-етил-8-(2-феноксиетил)-4- 11 о окса-8,12- 3,86 з45 2 ви г діазадиспіро|2.1.5.3Ітридекан-13- | (спосіб С) '

Мито он о. М 12 М о 8-бутил-12-етил-4-окса-8,12- змо с 281,2 -я діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13- | (спосіб С)

М ин он осо 8-(2-етоксиетил)-12-етил-4-окса- 18 Ї ви2- в 297,2 и діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13- | (спосіб С)

Мито он

Ше в) 8-циклопентил-12-етил-4-окса- 313

М з 14 ва я ви2- (спосібс) 0252 й, діазадиспіро|2.1.5.3|)гридекан-13- он

15 ва 4-етил-9-ізопентил-2,2-діметил-1- | (спосіб С) | 2972 зт окса-4,9-діазаспіро|5,5)ундекан-3- он

Приклад 16: 12-етил-8-(4-фторбензил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3|)гридекан-13-он о. М о Е

ЯМ

М

У розчин неочищеного продукту, одержаного на етапі 1 прикладу 1 (0,173 г, 59 мас. 9о, 0,30 ммоль), в сухому ТНЕ (2 мл) додавали 4-фторбензальдегід (0,042 мл, 0,39 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв., а потім натрію триацетоксиборгідрид (0,190 г, 0,91 ммоль) додавали по порціях. Одержану суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Воду й конц. МНз акуратно додавали та її екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»., фільтрували і концентрували насухо.

Залишок очищали флеш-хроматографією, силікагелем, з градієнтом від ОСМ до меонлсмМ (1:4) з одержанням названої сполуки (вихід 55 мг, вихід 55965).

Час утримування ВЕРХ (спосіб А): 3,08 хв; МС; 333,1 (МАН).

Даний спосіб використовували для одержання прикладів 17-35 з використанням підходящих вихідних матеріалів: г. - Час утрим. Мо о 8-бензил-12-етил-4-окса-8,12- . (Ф) з 17 Ї діазадиспіро(2.1.5.ЗІтридекан- | 77 дя 315,2

СЬО б

М о 8-бензил-12-метил-4-окса-8,12- (е) , і 18 ї діазадиспіро|2.1.5.ЗІтридекан- | 79 (посі 301 сою

М о (8)-9-бензил-4-етил-2-метил-1- .

Кк 19 о окса-4,9-діазаспіро/5.Іундекан- | 770 (посі | 303,2

М З-он )

М о 8-бензил-12-ізопропіл-4-окса- о 8,12- 4,02 (спосіб 3292

М діазадиспіро|2.1.5.З)|Ігридекан- А) ' то М 13-он о 8,12-діетил-4-окса-8,12- о /12-діетил-4-окса-8,12 . 21 І діазадиспіро|2.1.5.З)тридекан- | 219 (посіо 253 - 13-он )

М. и ол (5)-9-бензил-4-етил-2-метил-1- . 5 22 "ро окса-4,9-діазаспіро|5.5Іундекан- |З и 303,2 би З ді З-он

М о 12-етил-8-(3-фторбензил)-4- 23 о окса-8,12- 3,00 (спосіб 338 1

Я с, діазадиспіро|2.1.5.3|Ігридекан- А) ; (є) 8-(3,4-дифторбензил)-12-етил-4- о Е окса-8,12- 3,16 (спосіб 24 і ! ! 351,2 - ДХ діазадиспіро(2.1.5.3|Ігридекан- А)

М Е 13-он

Ге! 12-етил-8-(піридин-3-ілметил)-4- 9) окса-8,12- 2,32 (спосіб 8162

ЯМ й Ї діазадиспіро|2.1.5.3)|Ігридекан- А) "

М М 13-он о 8-бензил-12-пропіл-4-окса-8,12- .

Ге) з 26 Ї діазадиспіро|2.1.5.З)гридекан- | 1 (Спосіб | здо ра З ді 13-он А)

М о 8-бензил-12-ізобутил-4-окса- о 8,12- 3,55 (спосіб г Хм діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан- А) 343,2

М 13-он

Ге! 12-етил-8-(піридин-4-ілметил)-4- 28 9) окса-8,12- 2,91 (спосіб 3161

ЯМ СМ діазадиспіро|2.1.5.3)|Ігридекан- с) "

М. 13-он

Ге) 12-етил-8-(піридин-2-ілметил)-4- 29 о окса-8,12- 2,89 (спосіб | 43162 ва ді діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан- с) '

М Зо, 13-он

М од 12-етил-8-пропіл-4-окса-8,12-

Ге! етил-8-пропіл-4-окса-8,12 й

І діазадиспіро|2.1.5.ЗІтридекан- | 27 сю 267

Зши 13-он

М. ит

Ге! 12-етил-8-(2-фторбензил)-4- 81 о Е окса-8,12- 3,98 (спосіб 3832

М діазадиспіро|2.1.5.З)|Ігридекан- с) '

М 13-он ох 9-бензил-4-етил-2,2-діметил-1- .

ГФ) з 32 її окса-4,9-діазаспіро|5,5Іундекан- | 9 (Спосіб | 3172 бе с) оо 8-циклобутил-12-етил-4-окса- 8,12- 3,03 (спосіб 33 М діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан- с) 213,2 йо! 13-он оо 8-циклогексил-12-етил-4-окса-

М 8,12- 3,31 (спосіб з то З діазадиспіроге Ге: ЗІтридекан" с) 307,2 -он оно 12-етил-8-(тетрагідро-2Н-піран-

М 4-іл)-4-окса-8,12- 2,55 (спосіб 85 | ща діазадиспіро|2.1.5.ЗІгридекан- с) 309,2 13-он ів)

Приклад 36: 8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-12-ізопропіл-4-окса-8,12- діазадиспіро(2.1.5.З3)|Ігридекан о

М т М М м

Е7-

Етап 1. 12-ізопропіл-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.З|)тридекану дигідрохлорид. У розчин проміжної сполуки 7А (156 мг, 0,48 ммоль) в МеонН (2 мл) додавали НСІ (2М розчин у діетиловому ефірі, 2,4 мл, 4,8 ммоль) і суміш перемішували при к.т. протягом 4 год. Розчинник випарювали під вакуумом з одержанням відповідної ді-НСІ солі (143 мг, кількісний вихід).

Етап 2. Названа сполука: Розчин неочищеного продукту, одержаного на етапі 1 (0,125 г, 0,42 ммоль), ОІРЕА (0,366 мл, 2,1 ммоль) і 3-фтор-2-вінілпіридину гідрохлориду (0,115 г, 0,72 ммоль) в ЕЮН (1,2 мл) нагрівали при 90"С в герметичній пробірці протягом 1 дня. Додаткову кількість 3- фтор-2-вінілпіридину гідрохлориду (0,034 г, 0,210 ммоль) додавали і суміш нагрівали при 907 протягом ще дня. Реакційній суміші дозволяли охолонути до к.т. і розчинник випарювали. Її розбавляли за допомогою ЮСМ і промивали двічі за допомогою їн Маон. Органічну фазу сушили над МаБзО»:, фільтрували та концентрували насухо. Залишок очищали флеш- хроматографією, силікагелем, з градієнтом від ОСМ до МЕОН/ОСМ (1:4) з одержанням названої сполуки (вихід 44 мг, 3090).

Час утримування ВЕРХ (спосіб А): 3,70 хв; МС; 348,2 (МАН).

Даний спосіб використовували для одержання прикладів 37-43 з використанням підходящих вихідних матеріалів:

Час Ме

ПР. Структура Хімічне найменування утрим. (МЕН) (хв) го

М 9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-4- 3,40 37 то М М ізопропіл-1-окса-4,9- (спосіб | 322,2 що діазаспіро|5.5)ундекан с) -д - Е о; 3,77 38 спосіб | 336,2 тр я м. | (8)-9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)- ( с) що 4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9-

Е й діазаспіро|5.5)ундекан т 3,82 39 спосіб | 336,2 т г м. | (8)-9-(24-(3-фторпіридин-2-іл)етил)- ( с) т 4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9-

Е Ж діазаспіро|5.5)ундекан с» 8-(2-(З-фторпіридин-2-іл)етил)-12- 3,94 40 ня Б М пропіл-4-окса-8,12- (спосіб 348,2

А діазадиспіро|2.1.5.3|)гридекан Ге) -

Е

(о о 12-етил-8-(2-(3-фторпіридин-2- 3,45 1 Зши -ф М іл)етил)-4-окса-8,12- (спосіб | 334,2 сто діазадиспіро(|2.1.5.3Ітридекан с) 7-х ро 8-(2-(З-фторпіридин-2-іл)етил)-12- 5,00 42 я М ізобутил-4-окса-8,12- (спосіб | 362,2 що діазадиспіро|2.1.5.3|)гридекан Ге) -

Е

М о 8-(2-(З-фторпіридин-2-іл)етил)-12- 3,01 43 - - М метил-4-окса-8,12- (спосіб 320,2 о діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан с)

ЕХ

Спосіб, що описаний у прикладі 1, використовували для одержання прикладів 44-65 з використанням підходящих вихідних матеріалів:

Час Ме

ПР. Структура Хімічне найменування утрим. (МЕН) (хв) ово (8)-9-ізопентил-4-ізопропіл-2- 3,61 44 М метил-1-окса-4,9- (спосіб 297,2 т ТО діазаспіро|5.5)ундекан-3-он с) очко 9-ізопентил-4-ізопропіл-2,2- 3,92 45 М діметил-1-окса-4,9- (спосіб 3112 тр зт діазаспіро|5.5)ундекан-3-он с) се

Ам Е 8-(2,5-дифторфенетил)-12- 6,16 46 М ізобутил-4-окса-8,12- (спосіб 379,2 діазадиспіро|2.1.5.З)|Ігридекан с)

Е о: 12-ізобутил-8-(2-(6-метоксипіридин- 5,43 47 шаф мо 2-іл)етил)-4-окса-8,12- (спосіб 3742 о і: діазадиспіро|2.1.5.3|)гридекан с) -

Го! зо 9-(3,3-діметилбутил)-4-пропіл-1- 3,57 48 ли окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3- (спосіб 297,2 тк он с)

Го!

Ге)

Бай 3,32 49 ач 9-ізопентил-4-пропіл-1 -окса-4,9- (спосіб 283,2

Ши діазаспіро|5.5)ундекан-3-он с)

Го! зо 9-(3,3-діметилбутил)-4-ізопропіл-ї1- 3,58 во окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3- (спосіб 297,2 тк он с в) зе 3,32

БІ - ЯМ 9-(3,3-діметилбутил)-4-етил-1 -окса- (спосіб 283.2 жк 4,9-діазаспіро|(5.5)ундекан-3-он с) й о. 5

Зо (5)-9-(3,3-діметилбутил)-4-етил-2- 3,62

Б? шаф метил-1-окса-4,9- (спосіб | 297,2 жк діазаспіро|5.5)ундекан-3-он с) о) зо . 3,33

М 9-ізопентил-4-ізопропіл-1-окса-4,9- й 53 тр . й (спосіб | 283,2 ше діазаспіро|5.5)ундекан-3-он с) онко 9-ізопентил-2,2-діметил-4-пропіл-1- 3,95 54 УА окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3- (спосіб 311,1 зт он с)

Ооуїво (5)-9-ізопентил-2-метил-4-пропіл-1-| 4,21

УА окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3- (спосіб 2971

М он р) мий о (о) о 4-циклопропіл-9-ізопентил-1-окса- 3,59 56 Фу й й (спосіб 281,1

Ши 4,9-діазаспіро|(5.5)ундекан-3-он о) охо (8)-9-(2-ізопропоксиетил)-4- 3,57 57 М ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9- (спосіб 313,2 й Мою, діазаспіро|5.5)ундекан-3-он р) ово (5)-4-циклопропіл-9-ізопентил-2- 3,83 58 шаф метил-1-окса-4,9- (спосіб / 295,2

М тк діазаспіро|5.5)ундекан-3-он р)

Озито 4-циклопропіл-9-(2- зо 59 М ізопропоксиетил)-1-окса-4,9- (спосіб 297,2 та хоч, діазаспіро|5.5)ундекан-3-он р) охо (8)-4-етил-9-(2-ізопропоксиетил)-2- | 3,32

М метил-1-окса-4,9- (спосіб | 299,1 ва Х діазаспіро|5.5)ундекан-3-он р)

оо 9-(2-ізопропоксиетил)-4-ізопропіл- 2,94 61 М 2-метил-1-окса-4,9- (спосіб 313,2 о Мо, діазаспіро|5.5)ундекан-3-он в) оо (5)-4-циклопропіл-9-(2- 3,39 62 М ізопропоксиетил)-2-метил-1-окса- (спосіб 311,2 ху мооче 4,9-діазаспіро|5.5Іундекан-3-он р) о. 5 его (5)-9-(2-циклопропілетил)-4-етил-2- 3,65 63 - М метил-1-окса-4,9- (спосіб 281,2 у діазаспіро|5.5)ундекан-3-он р) в) зо 9-(2-циклопропілетил)-4-етил-1- 3,34 64 ва окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3- (спосіб 267,2

Мат, он р) о. 5 его (5)-9-(2-циклопропілетил)-4- 3,93 65 М ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9- (спосіб 295,2 т у діазаспіро|5.5)ундекан-3-он р) о : (5)-9-(2-ізопропоксиетил)-2-метил- 3,56 зрего 4 . (спосіб | 313,2

М -пропіл-1-окса-4,9- рак Я : р) м чо діазаспіро|5.5)|ундекан-3-он

Спосіб, що описаний у прикладі 16, використовували для одержання прикладів 67-100 з використанням підходящих вихідних матеріалів:

Час МС

ПР. Структура Хімічне найменування утрим. (Мен) (хв) осо 8-(4-фторбензил)-12-метил-4-окса- 3,7 67 М Е 8,12-діазадиспіро|2.1.5.3|Ігридекан- | (спосіб 319,2 й «жду 13-он с) оо д-етил-9-(4-фторбензил)-2,2- 4,09

М Е діметил-1-окса-4,9- (спосіб 335,2 ва ФІ діазаспіро|5,5)ундекан-3-он с) ово (5)-9-(4-фторбензил)-4-ізопропіл-2- 4,06

М Е метил-1-окса-4,9- (спосіб 335,2 тр «жду діазаспіро|5.5)ундекан-3-он с) обо (8)-4-етил-9-(4-фторбензил)-2- 3,78 70 М Е метил-1-окса-4,9- (спосіб 321,2 ва ФІ діазаспіро|5,5)ундекан-3-он с)

о А (5)-4-етил-9-(4-фторбензил)-2- 3,78 7 "бо Е метил-1-окса-4,9- (спосіб | 321,2 ва жду діазаспіро|5.5)ундекан-3-он с) о. (8)-9-(4-хлорбензил)-4-етил-2- 413 72 о; сі метил-1-окса-4,9- (спосіб | 337 ва «ку діазаспіро(5.5)ундекан-3-он с) о. бо (8)-9-(4-хлорбензил)-4-етил-2- 4,13 73 М СІ метил-1-окса-4,9- (спосіб 337,1 ва ФІ діазаспіро|5.5)ундекан-3-он с) обо (8)-4-(4-етил-2-метил-3-оксо-1- 3,54 74 М СМ окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- (спосіб 328,2 -и ФІ ілуметил)бензонітрил с) оо (8)-4-етил-9-(4-метоксибензил)-2- 3,51 75 М од метил-1-окса-4,9- (спосіб 333,2 ва Фе діазаспіро|5,5)ундекан-3-он с) осо 9-(4-хлорбензил)-4-етил-2,2- 4,45 76 М СІ діметил-1-окса-4,9- (спосіб 351,1 ва су діазаспіро|5.5)ундекан-3-он с) осо 4-((4-етил-2,2-діметил-3-оксо-1- 3,83 77 М СМ окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- (спосіб 342,2 ва ФІ іл)метил)бензонітрил с) осо 4-етил-9-(4-метоксибензил)-2,2- 3,81 78 М од діметил-1-окса-4,9- (спосіб 3472 ва ФІ діазаспіро|5,5)ундекан-3-он с) ого (5)-4-етил-2-метил-9-неопентил-1- 4,29 79 М окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3- (спосіб 283,2 ма Ффох й й оо (5)-4-етил-9-(4-метоксибензил)-2- 3,55

М о. метил-1-окса-4,9- (спосіб 333,2 ва щи«ськсу діазаспіро|5.5)ундекан-3-он с) ому о (5)-4-((4-етил-2-метил-3-оксо-1- 3,53 81 М СМ окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- (спосіб 328,2 ва ФО іл)уметил)бензонітрил с) охо (п)-4-(2,4-діметил-3-оксо-1-окса- 3,67 82 М СМ 4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- (спосіб 3141 щ ФІ іл)уметил)бензонітрил в) охо (8)-4-((4-ізопропіл-2-метил-З-оксо- | 4,24 83 М см 1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- | (спосіб 342,2 тр ФО іл)уметил)бензонітрил в) оо (2)-9-(4-фторбензил)-2,4-діметил- 3,87 84 М Е 1-окса-4,9-діазаспіро|5,5)ундекан-3- | (спосіб 307,1 ть ; о)

ої (5)-4-циклопропіл-9-(4- 425 85 ро Е фторбензил)-2-метил-1-окса-4,9- (спосіб 333,1 ж ФІ діазаспіро|5.5)ундекан-3-он р) охо (5)-9-бензил-4-циклопропіл-2- 411

М метил-1-окса-4,9- (спосіб 315,1 ж Ж діазаспіро|5.5)ундекан-3-он р) о І (5)-4-((4-циклопропіл-2-метил-3- 4.02 зо оксо-1-окса-4,9- зе 87 М що діазаспіро|5.5)ундекан-9- (спосіб Зо хм М й : р) іл)метил)бензонітрил охо (8)-4-(2,4-діметил-3-оксо-1-окса- 003,64 88 М см 4,9-діазаспіро|5.5)|ундекан-9- (спосіб 3141 7 ФІ ілуметил)бензонітрил р) оо (5)-9-(4-фторбензил)-2,4-діметил- | 3,85

М Е 1-окса-4,9-діазаспіро|5,5)|ундекан-3- | (спосіб 307,1 - ФІ он р)

Оу (5)-9-бензил-2,4-діметил-1-окса- (спосіб 2891

А ве 4,9-діазаспіро|5,5)ундекан-3-он р) '

М ово (5)-2,4-діметил-9-(4- 4,68 91 Й ОС (трифторметокси)бензил)-1-окса- | (спосіб | 373,1 щ «ду 4,9-діазаспіро|5,5)ундекан-3-он р) ов" о см (5)-3-((4-етил-2-метил-3-оксо-1- 3,97 92 М окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- (спосіб 328,2 ма в ілуметил)бензонітрил в) оси о Е (8)-4-((4-етил-2-метил-3-оксо-1- 4,22 93 М см окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- (спосіб 346,1 ва г іл)уметил)-2-фторбензонітрил в) ох о см (5)-5-((4-етил-2-метил-3-оксо-1- 414 94 М Е окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- (спосіб 346,1 ва г ілуметил)-2-фторбензонітрил в) охо (8)-9-(2,4-дифторбензил)-4-етил-2- |... 4,30 95 М е Е метил-1-окса-4,9- (спосіб 339,1 ва ФІ діазаспіро|5.5)ундекан-3-он р) : ! ! 4,25 ово см (5)-3-((4-ізопропіл-2-метил-3-оксо- (спосіб здо 4 " 1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- в) ' т в ілуметил)бензонітрил обо (5)-9-бензил-4-ізопропіл-2-метил-1- (спосіб 3172 97 М окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3- в) ' йо меве он обо (8)-9-бензил-4-ізопропіл-2-метил-1-| 4,36

М окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3- (спосіб 317,1 тр яд он р)

обо (8)-9-(4-фторбензил)-4-ізопропіл-2- 4,49

М Е метил-1-окса-4,9- (спосіб 335,1 тр «ду діазаспіро|5.5)ундекан-3-он р) обо (8)-4-(4-ізопропіл-2-метил-3-оксо- 4,24 100 СМ 1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- | (спосіб 342,2

М т жду іл)уметил)бензонітрил в)

Спосіб, що описаний у прикладі 36, використовували для одержання прикладів 101-108 з використанням підходящих вихідних матеріалів:

Час Ме

ПР. Структура Хімічне найменування утрим. МЕН (хв) (МН)

Х. ще 8-(2-(З-хлорпіридин-2-іл)етил)-12- 5,62 101 ши М ізобутил-4-окса-8,12- (спосіб 378,2

З діазадиспіро|2.1.5.3)|)гридекан с) ал о ? 2-(2-(12-ізобутил-4-окса-8,12- 4,86 102 діазадиспіро|2.1.5.3|)гридекан-8- (спосіб 369,2

М М о іл)етил)нікотинонітрил с) ай й о 8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-12- дл 103 ва ф М ізопентил-4-окса-8,12- (спосіб | 376,3 що діазадиспіро|2.1.5.З)Їгридекан с -

Е

М, оо 8-(2-(З-фторпіридин-2-іл)етил)-12- 5,48 104 шаф м неопентил-4-окса-8,12- (спосіб | 376,3 що діазадиспіро|2.1.5.3)|)гридекан с)

Ех ие о 12-(втор-бутил)-8-(2-(3- 4,53 105 тА М фторпіридин-2-іл)етил)-4-окса-8,12- | (спосіб 362,2 шо діазадиспіро(2.1.5.3)гридекан Ге)

Е й с о 4-етил-9-(2-(З-фторпіридин-2- 4,19 106 ва м М іл)етил)-2,2-діметил-1-окса-4,9- (спосіб 336,2 що діазаспіро|5.5)ундекан с - - Е го (5)-4-етил-9-(2-(3-фторпіридин-2- 3,42 107 ва М іл)етил)-2-метил-1-окса-4,9- (спосіб 322,2

З діазаспіро|5.5)ундекан с) ра

Е го (5)-9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)- 4,49 108 УА 2-метил-4-пропіл-1-окса-4,9- (спосіб 336,1 сто діазаспіро|5.5)ундекан р) 7-х

Приклад 109: 4-ізопропіл-2-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан -

М то сто

Етап 1. 4-ізопропіл-2-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-З-он. У розчин проміжної сполуки б. (0,168 г, 0,58 ммоль) у сухому ОМЕ (5 мл) додавали Ман (47 мг, 60 мас. 90 у мінеральній олії, 1,17 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 30 хв, потім додавали 2-бромпропан (0,054 мл, 0,58 ммоль) і одержану суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Воду додавали та її екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над МБО», фільтрували і концентрували насухо.

Залишок очищали флеш-хроматографією, силікагелем, з градієнтом від ОСМ до меонлсм (1:4) з одержанням названої сполуки (вихід 84 мг, вихід 4390).

Етап 2. Названа сполука: У розчин продукту, одержаного на етапі 1 (50 мг, 0,15 ммоль) в сухому ТНЕ (1 мл), охолоджений при 0"С, по краплях додавали розчин алюмогідриду літію (0,6 мл, 1М в ТНЕ, 0,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 507С протягом З год, а потім при к.т. протягом ночі. 1М Маон додавали і гетерогенну суміш фільтрували через набивку целіту, промиваючи за допомогою ТНЕ. Фільтрат концентрували насухо і залишок очищали флеш- хроматографією, силікагелем, з градієнтом від ОСМ до МЕеЕОНООСМ (1:4) з одержанням названої сполуки (вихід 36 мг, вихід 76905).

Час утримування ВЕРХ (спосіб В): 4,45 хв; МС; 317,2 (МАН).

Даний спосіб використовували для одержання прикладів 110-111 з використанням підходящих вихідних матеріалів:

ПР. Структура Хімічне найменування утрим. (МН) (хв)

АХ, шеф 4-(2-циклопропілетил)-2-метил- 5.05 110 М 9-фенетил-1-окса-4,9- Ще 343,2 . . (спосіб В)

Я | діазаспіро|5.5)ундекан ге ши 4-(циклопропілметил)-9- 4 06 111 М фенетил-1-окса-4,9- де 315,2 : . (спосіб В) у шо діазаспіро|5.5)ундекан

Приклад 112: 4-етил-2-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан

-

М о

Етап 1. 4-етил-2-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5))ундекан-3-он. Дотримуючись способу, описаного для одержання прикладу 1, але починаючи з проміжної сполуки 5Е (220 мг, 0,70 ммоль), одержували названу сполуку (162 мг, вихід 7390).

Етап 2. Названа сполука: У розчин продукту, одержаного на етапі 1 (101 мг, 0,32 ммоль) в сухому ТНЕ (2 мл), охолоджений при 02С, по краплях додавали розчин алюмогідриду літію (1,28 мл, 1М в ТНЕ, 1,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 502С протягом ночі. 1М Ммаон додавали і гетерогенну суміш фільтрували через набивку целіту, промиваючи за допомогою

ТНЕ. Фільтрат концентрували насухо і залишок очищали флеш-хроматографією, силікагелем, з градієнтом від ОСМ до Меон:ОосМ (1:4) з одержанням названої сполуки (вихід 55 мг, вихід 57).

Час утримування ВЕРХ (спосіб В): 3,91 хв; МС; 303,2 (МАН).

Даний спосіб використовували для одержання прикладу 113 з використанням підходящих вихідних матеріалів:

ПР. Структура Хімічне найменування утрим. (МН) (хв) з 4-ізопропіл-2,2-діметил-9- 5.45 113 фенетил-1-окса-4,9- ді 331,1 то оо діазаспіро|5.5)ундекан (спосіб В)

Таблиця прикладів зі зв'язуванням із о1- рецептором:

БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ

Фармакологічне дослідження

Радіолігандний аналіз сої рецептора людини

Для оцінки властивостей зв'язування тестованих сполук із бі рецептором людини використовували трансфіковані НЕК-293 мембрани та (|ЗНІ(--)-пентазоцин (Реїкіп ЕІтег, МЕТ- 1056) як радіоліганд. Аналіз проводили з 7 мкг суспензії мембрани, 5 нМ |ЧНІ (--)-пентазоцину у відсутності або у присутності буфера або 10 мкМ галоперидолу для загального і неспецифічного зв'язування, відповідно. Буфер для зв'язування містив тріс-НСЇ 50 мм при рН 8.

Планшети інкубували при 377"С протягом 120 хвилин. Після інкубаційного періоду реакційну суміш потім переносили у планшети Мийібстеєп НТ, ЕС (МійПрогеє), фільтрували та планшети промивали З рази крижаною 10 мМ тріс-НСГ (рн7,4). Фільтри сушили і підраховували при приблизно 4095 ефективності в сцинтиляційному лічильнику МісгоВеїа (РегкКіп-ЕІтег),

Зо використовуючи рідкий сцинтиляційний коктейль Есозсіпі.

Результати:

Оскільки даний винахід спрямований на забезпечення сполуки або хімічно пов'язаного ряду сполук, які виступають як ліганди с1 рецептора, дуже переважним є варіант реалізації, в якому вибрані сполуки, які виступають як ліганди сі рецептора, і зокрема сполуки, які мають зв'язування, що виражене як Кі, яке переважно становить « 1000 нМ, більш переважно « 500

НМ, ще більш переважно « 100 нМ.

Наступна шкала пристосована для представлення зв'язування з с1ї рецептором, вираженого як Кі:

З Кі-01 5- 500 нм ж-- Кі-01« 500 НМ ж Кі 01 «х 100 нм

Всі сполуки, що одержані у даній заявці, характеризуються зв'язуванням із сої рецептором, зокрема продемонстровані наступні результати зв'язування:

вн вн

РИ в

РН

РИН

РИ воші

РИН

РИ

ПРИ вх вх

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука із загальною формулою (1):

з Ву ак М в-ї чної, і есе -х---Те(венео|-я» тп п ; (І) де р дорівнює 0 або 1, або 2; переважно р дорівнює 0 або 1; т дорівнює 1, 2 або 3; п дорівнює 0, 1 або 2; У являє собою -СНе- або -С(0)-; Х являє собою зв'язок, -С(ВхАх)-, -«С(О)- або -О-; де Кх вибраний із галогену, заміщеного або незаміщеного С:-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-валкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу й -ОВв;

Ах вибраний із водню, галогену або заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-валкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу;

В» вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-валкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу;

АВ: вибраний із заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сг- валкенілу, заміщеного або незаміщеного Сегвалкінілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; де зазначений циклоалкіл у Кі, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з галогену, -Ві1, -ОВи:, -МО», -МА1А»", -МАчС(О)Вит, -

МАТ е(О)2Віт, -5(0)2МАВіг, -МАТС(О)МА Ви», -ЗА1, -5(О)А 1, 5(О)2А1, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси, -С(О)ОВ 1, -С(О)МА Ви, -ОСНСНОН, - МАТ (ОМА Ви» ї С(СНз)25ОВ1; крім того, циклоалкіл у К:, якщо заміщений, може також бути заміщений на , або -О0; де алкіл, алкеніл або алкініл у Кі, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з -ОВ':, галогену, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси та -МА1Вит1»; де Ки, Віті Ки" незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:-валкілу, незаміщеного Сгвалкенілу та незаміщеного Сг-валкінілу;

і де Нії" вибраний з водню, незаміщеного Сі-валкілу, незаміщеного Сг-валкенілу, незаміщеного Сг-валкінілу та -Вос;

Зо Вг2 вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сгвалкенілу, заміщеного або незаміщеного Сгвалкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, де зазначений циклоалкіл, арил або гетероцикліл у Кг, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/(ами, вибраними з галогену, /-Ві2, -ОВІ2, -МО», -МА12В127, МА12С(О)Ві2, - МАл25(О)2В12,. -5(О)2МА2В12, -МА2С(О)МА 2 Ві2», -ЗВІ12, -(0)Ви2, 5(О)2Віи2, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси, -С(О)ОВ:2,. -С(О)МА:2Ві2, -ОСНгСНгОН, -МА125(0)2МА 12 Виі2» і С(СНз)26-ОВ 2; крім того, циклоалкіл або неароматичний гетероцикліл у Ко, якщо заміщений, може також бути заміщений на | або -0;

де алкіл, алкеніл або алкініл у Ко, якщо заміщений, є заміщеним одним або більше замісником/ами, вибраними з -ОВ:»2, галогену, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси та -МА12Ві2"; де Кг, Віг і Кі2гу незалежно вибрані з водню, незаміщеного С:-валкілу, незаміщеного Сг-валкенілу та незаміщеного Сг-валкінілу;

і де Кі2г7" вибраний з водню, незаміщеного Сі-валкілу, незаміщеного Сг-єалкенілу, незаміщеного

Сг-валкінілу та -Вос;

Вз і Аз незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С:-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-валкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу; альтернативно, Кз і Кз, що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений циклоалкіл; Ва ї Ки незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного Сі-алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-галкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-еалкінілу, -СНОВ: і -СССО)ОВ»; де Ко вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного С:і-залкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-галкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-гзалкінілу; В5 ї Ке незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С:-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-єалкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу, -СНОНВ; і -СС(О)ОВ;; де КК; вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного С:-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-валкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу; альтернативно, Кб і Ке, що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл; Ве ії Ве незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного С:-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сгвалкенілу, заміщеного або незаміщеного Сгвалкінілу, -ОВіо, -СНОН»о і - С(ООН;о; де Кіо вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного С:-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-валкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу; необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі, або їх відповідного сольвату; із застосуванням наступних умов: коли У являє собою -С(0)-, а Е2 являє собою заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероцикліл, тоді -(СА5А5|т-Х-ІСАеРен- не є ані -СН»СН»-, ані -СНСН(ОН)-, а Вз не є воднем; причому наступні сполуки додатково виключені: он ще -- М М що - - М і (в) М в) Ме (в; (в) М Кк (Фін! Ме І

2. Сполука за п. 1, де Аз вибраний із заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сг- валкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу;

Аз вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного С|і-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-валкенілу та заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу; альтернативно, Кз і Кз, що взяті разом із з'єднуючим С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений циклоалкіл.

3. Сполука за пп. 1-2, де Вз являє собою заміщений або незаміщений С.і-валкіл, а Кз являє собою водень.

4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де сполука формули (І) являє собою сполуку формули (І), (127), (12) або (І: Кз Кз н-к М в--Мванеюї, есввнр -х--т т (М), р Ї () М ве-Зесекої; у енер -х--т» т (12), не М ве-есскої есе -х--я» т (І, ! я М ве-Десчекої "еввнер -х--я» т

5. Сполука за пп. 1-4, де сполука формули (І) являє собою сполуку формули (12: Ї (в) М сіветої в-Я(ввої р у есвввар -х--т т (І"У.

6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, де сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІЗ): - (в) М с(вивої, в-1 (во р у ефвввер-х--я» т (15).

7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де Х являє собою зв'язок або -О-.

8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, де сполука формули (І) являє собою сполуку формули (1): (в); в) М сні, Кк | 2 р М ТЧен|--я т

(17.

9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, де Ві являє собою заміщений або незаміщений Сі-алкіл; білош переважно Кі являє собою заміщену або незаміщену групу, вибрану з метилу, етилу та пропілу, ще більш переважно Кі являє собою незаміщену групу, вибрану з метилу, етилу та пропілу.

10. Сполука за будь-яким із пп. 1-9, де Вг2 вибраний із водню, заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу, заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу; більш переважно Ко являє собою водень або заміщену або незаміщену групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, фенілу та піридину; більш переважно водень або незаміщену групу, вибрану з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу та ізобутилу, або заміщену або незаміщену групу, вибрану з фенілу та піридину.

11. Сполука за будь-яким із пп. 1-10, де сполука вибрана із наступних:

ЩІ 12-етил-8-ізопентил-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.З|Ігридекан-13- 1 он 4-етил-9-ізопентил-1-окса-4,9-діазаспіро(5.5)ундекан-3-он 8-ізопентил-12-метил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан- З 13-он (А)-4-етил-9-ізопентил-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- 4 3-он 8-ізопентил-12-ізопропіл-4-окса-8,12- діазадиспіро(|(2.1.5.3|Ігридекан-13-он ЩІ 12-етил-8-ізобутил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.З|Ігридекан-13- он (5)-4-етил-9-ізопентил-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- 7 3-он 12-етил-8-(2-ізопропоксіетил)-4-окса-8,12- діазадиспіро(|(2.1.5.3)|гридекан-13-он 8-ізопентил-12-пропіл-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.З|Ігридекан- 13-он 12-ізобутил-8-ізопентил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.З)гридекан- |13-он 8-бутил-12-етил-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.3)гридекан-13-он 8-(2-етоксіетил)-12-етил-4-окса-8,12- 13 |діазадиспіро(2.1.5.3|)гридекан-13-он 8-циклопентил-12-етил-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.3)|)гридекан- 14 |13-он 4-етил-9-ізопентил-2,2-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5,5)ундекан- |З-он 12-етил-8-(4-фторбензил)-4-окса-8,12- 16 |діазадиспіро(2.1.5.З|)гридекан-13-он 8-бензил-12-етил-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.3|гридекан-13-он

Щ 8-циклогексил-12-етил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан- 34 |13-он 12-етил-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-окса-8,12- З5 | діазадиспіро(2.1.5.3|)гридекан-13-он 8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-12-ізопропіл-4-окса-8,12- 36 |діазадиспіро(2.1.5.3З|)гридекан 9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-4-ізопропіл-1-окса-4,9- 37 | діазаспіро(5.5)ундекан (5)-9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9- З8 |діазаспіро|(5.5)ундекан (8!)-9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9- 39 |діазаспіро|(5.5)ундекан 8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-12-пропіл-4-окса-8,12- 40 |діазадиспіро(2.1.5.З|)гридекан Щ 12-етил-8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-4-окса-8,12- 41 діазадиспіро(2.1.5.3|)гридекан 8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-12-ізобутил-4-окса-8,12- 42 | діазадиспіро|2.1.5.З|)гридекан Щ 8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-12-метил-4-окса-8,12- 43 | діазадиспіро(2.1.5.3З|)гридекан імабо (5)-9-ізопентил-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9- 44 : : діазаспіро|5.5)ундекан-3-он 9-ізопентил-4-ізопропіл-2,2-диметил-1-окса-4,9-

45 . . діазаспіро|5.5)ундекан-3-он 8-(2,5-дифторфенетил)-12-ізобутил-4-окса-8,12-

46 . : діазадиспіро(2.1.5.3|)гридекан 12-ізобутил-8-(2-(6-метоксипіридин-2-іл)етил)-4-окса-8,12- діазадиспіро(2.1.5.3|)гридекан 9-(3,3-диметилбутил)-4-пропіл-1-окса-4,9-

48 . і діазаспіро|5.5)ундекан-3-он 9-ізопентил-4-пропіл-1-окса-4,9-діазаспіро/5.5)ундекан-3-он 9-(3,3-диметилбутил)-4-ізопропіл-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он 9-(3,3-диметилбутил)-4-етил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- 3-он (5)-9-(3,3-диметилбутил)-4-етил-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он діазаспіро|5.5)ундекан-3-он діазаспіро|5.5)ундекан-3-он он (5)-9-(2-ізопропоксіетил)-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он діазаспіро|5.5)ундекан-3-он діазаспіро|5.5)ундекан-3-он во (5)-4-етил-9-(2-ізопропоксіетил)-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он діазаспіро/5.51ундекан-3-он (5)-4-циклопропіл-9-(2-ізопропоксіетил)-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он (5)-9-(2-циклопропілетил)-4-етил-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он діазаспіро|5.5)ундекан-3-он (5)-9-(2-циклопропілетил)-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он вв (5)-9-(2-ізопропоксіетил)-2-метил-4-пропіл-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он діазадиспіро(|(2.1.5.3|Ігридекан-13-он СЕ снення інн анйн НН діазаспіро|5,5)ундекан-3-он ве (5)-9-(4-фторбензил)-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он (8)-4-етил-9-(4-фторбензил)-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5,5)ундекан-3-он (5)-4-етил-9-(4-фторбензил)-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он (5)-9-(4-хлорбензил)-4-етил-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро/5.51ундекан-3-он (8)-9-(4-хлорбензил)-4-етил-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он (8)-4-((4-етил-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил (8)-4-етил-9-(4-метоксибензил)-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5,5)ундекан-3-он діазаспіро|5.5)ундекан-3-он діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил діазаспіро|5,5)ундекан-3-он діазаспіро|5.5)ундекан-3-он во (5)-4-етил-9-(4-метоксибензил)-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он (5)-4-((4-етил-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил (8)-4-((2,4-диметил-3-оксо-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5Іундекан-9- іл)метил)бензонітрил

(5)-4-((4-ізопропіл-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил (8)-9-(4-фторбензил)-2,4-диметил-1-окса-4,9- діазаспіро|5,5)ундекан-3-он (5)-4-циклопропіл-9-(4-фторбензил)-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он СЗШ ее кій діазаспіро|5.5)ундекан-3-он (5)-4-((4-циклопропіл-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил (5)-4-((2,4-диметил-3-оксо-1-окса-4,9-діазаспірої|5.5)ундекан-9- іл)метил)бензонітрил Є (5)-9-(4-фторбензил)-2,4-диметил-1-окса-4,9- діазаспіро|5,5)ундекан-3-он во (5)-9-бензил-2,4-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5,5)ундекан-3- он (5)-2,4-диметил-9-(4-(трифторметокси)бензил)-1-окса-4,9- діазаспіро|5,5)ундекан-3-он (5)-3-((4-етил-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил (5)-4-((4-етил-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)-2-фторбензонітрил (5)-5-((4-етил-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)-2-фторбензонітрил (5)-9-(2,4-дифторбензил)-4-етил-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он СЕ (5)-3-((4-ізопропіл-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил діазаспіро|5.5)ундекан-3-он з (ре діазаспіро|5.5)ундекан-3-он Є (8)-9-(4-фторбензил)-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он (8)-4-((4-ізопропіл-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-9-ілуметил)бензонітрил 8-(2-(З-хлорпіридин-2-іл)етил)-12-ізобутил-4-окса-8,12- діазадиспіро/2.1.5.3)Ітридекан 2-(2-(12-ізобутил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3|гридекан-8- іл)етил)нікотинонітрил 8-(2-(З-фторпіридин-2-іл)етил)-12-ізопентил-4-окса-8,12- діазадиспіро(2.1.5.3|)гридекан 8-(2-(З-фторпіридин-2-іл)етил)-12-неопентил-4-окса-8,12- діазадиспіро(2.1.5.3|)гридекан 12-(втор-бутил)-8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-4-окса-8,12- діазадиспіро(2.1.5.3|)гридекан 4-етил-9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-2,2-диметил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5|ундекан (5)-4-етил-9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-2-метил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5|ундекан (5)-9-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил)-2-метил-4-пропіл-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5|ундекан діазаспіро|5.5|ундекан діазаспіро|5.5|ундекан

4-ізопропіл-2,2-диметил-9-фенетил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан

12. Спосіб одержання сполук формули (І) за будь-яким із пп. 1-11, що включає: а) внутрішньомолекулярну циклізацію сполуки формули МПа: Ка Же М он доня нь "А Мііа А - (СКК )пА(СКеКв Ко. або Бр) реакцію сполуки формули МІН: у () , М в-|с(вета| у 7А МІН А - Н зі сполукою формули ІХ, Х або ХІ: ме (Ве'яв)сі хо(Вете) ут» НОСІ (пе'яв)сі -х (енд т ОС -1- во ІХ х Хі. або С1) коли У являє собою СНео шляхом алкілування сполуки формули ХІМ: Кз Кз уо шеф М "А ХІМ А - (СКК (СКК в пк зі сполукою формули ХУ: М-Ї (вевддти ХМ причому сполука формули ХМ являє собою алкілуючий засіб, а М являє собою відхідну групу, або, альтернативно, шляхом реакції відновного амінування сполуки формули ХІМ, за допомогою сполуки формули ХМ, причому сполука формули ХМ являє собою альдегід, а М являє собою С(О)Н групу; або с2) коли У являє собою С(О) шляхом алкілування сполуки формули: ХІМ

Ез Кз уо шеф М "А ХІМ А - (СБК )пА(СКеК в п Ко зі сполукою формули ХУ: М-Ї «вдову ХМ причому сполука формули ХМ являє собою алкілуючий засіб, а М являє собою відхідну групу.

13. Застосування однієї або більше сполук формули: ПІІ, ПІР, ПІ, ПІР, Ма, ІМ, МБ, МЬР, Ма, Мар, мі, МПа, МІВ, МІВ, МІБР, МІР, МІН, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХІПР, ХП, ХПІР, ХІМ, ХІМР, ХІМН, ХУ, ХМІ, ХМІР, ХМІН, Іа, ХМІІР, ХМІІН, ІБ, ХМПІР, Іс, ХІХР, ХІХН, Ід, ХХР, ХХН, ХХІ, ХХІР, ХХІН, ХХІЇ, ХХІІР, ХХІІН, ХХІ, ХХІР, ХХІПН, ХХІМ, ХХІМР, ХХІМН, ХХУ, ХХУР, ХХМН, Іє, ХХМІР, ХХМІН, ХХМПа, ХХМІЬ, ХХМІс, М, ХХМІР, ХХМІН, Ід, ХХІХР, ХХІХН, ІН, ХХХР, ХХХН, ХХХІ, ХХХІР, ХХХІН, ХХХІЇ, ХХХІІР, ХХХІІН, ХХХІ, ХХХПІР, ХХХПІН, ХХХІМ, ХХХІМР або ХХХІМН, ве і ! Ф ЗА М. д п Мне МИ А - (СЕК )пА(СКвК в п Ко Ш А - (СБК )пК(СКеК в п Ко - СА) Ї; ПРДІР ШРА-Р ІМа он пан М 7А Мне Ма А - (СЕБЕ )п(СКекК в по Р Ммь Марді р н он "А ЕзвУ МБ А - (СБК )пА(СКеК в пк У Ще МЕРАдІР , їбм Кз ЕзВз Кз зи У в їв у он М (Фін! ви-Іо(вано) ши ши М Міа А - (СКК )пХ(СКеКв Ко МБ А - (СВБ )пСВвев по Міард:Р МІБР А Р зе ра ВЗА З ме 7А

М. ГА - (СКК )пА(СКеК в по А МІР А Р ХІІ А - (СЕК )п(СКве в пк МІН А - Н ХШе д-р е-(ве'явісі хс(Вете) ут» НОСІ (ве'яв)с| -х--|С(Вейе у Я у -- В їх х хі зва й-їв он у он - що М тА М. ХІІ А - (СВ5В)тХ(СВвВв по ХІІ А - (СКК )птАК(СТеК в пк ХІРА-Р ХІРА-Р Аза в он у он ном фі шеф М тА М. ХІІ А - (СВ5К5)тХ(СВеКв Ко ХІІ А - (СВБ )т (СВК ово ХІРА-Р ХІРА-Р Вз Кз Кз Кз уо у Хо Нм ХІМ А - (СЕоКо)дпСКоК в Ко м- (витає тя ХМІ А - (СТБ )пт(СТеК в пк ХМРА-Р Р ХМІРА- Р ХМНА-Н ХМ ХМІНА- Н Ре Іс в 8 Кк. 8 оо о Ж Ве є) р), (о) ви-Іе(вано я Ї тА ви-с(вавої - ТА Іа А - (СБК )п (Се в по , , ХМІРД- Р ІБ А - (СК5Ко ПАСТ Кв пк ХМІНА - Н ХМІІР АР о ); осо - о пи Те(вана) ди певної

М. М. А А ХІХНА- Н Іс А - (СЕБКв)т(СКеК в пк Іа А - (СКБКв )т(СКеК в дак ХІХРА- Р ХХРА-Р ХІХНА- Н ХХНА-Н (їЄ ій Ф) 8 Ак вето ша і; М А тА ХХІ А - (СВБ )тх(СКеме)К ХХІ А - (САВА) (СТА ХХІРА-Р ХХПРА-Р ХХІНА- Н ХХІНА- Н І З я- " ок оо Ї Ге! кА Р - Н М М - ЗА А ХХІ А 7 (СПК п (СВК в пк ХХІМ А - (СпБКв )п(СКеК в дп ХХІШРА:Р ХХМРА-Р ХХШНА-:Н ХХІМНА - Н Ф) «М М Н ва висо і ЗА ЗА ХХМ А - (СВ5В5)п(СВвВв ПВ Іе А - (Сов )пА(СТеК в пк» ХХМРА-Р ХХМІРА- Р вх ах ХХУМНА- Н ХХМІНА - Н ХХММа ХХМІЇ Ез Ва

Е. ' о) З весно се сф ТА РУ ТА ще х ІРА - (СКеНв)т (Се в п Ів А - (СВБ )тх(СВеВ в пк х Ви: ХХМІІР А: Р ХХІХРА-Р 5 ХХМс ХХУПН А - Н ХХІХНА - Н

Кз в) о); Ї Зо ви-с(вво)їЇ; | Я "А М А ІН А - (СБК )п (СКК в пк ХХХІ А - (СВ5ВБ)пХ(СВвВв Во ХХХРА-Р ХХХІРА- Р ХХУХНА- Н ХХХІНА - Н Ез г Кз Кз в) Зо го М "М Р м Н в 7А "А ХХХІ А - (СВ5ВБ)тТ(СВвв око ХХХІ А - (СВ5В5)т(СВвеВ в по ХХХПРА:Р ХХХІІРА: Р ХХХІІНА - Н ХХХІНА - Н або Ез Кз го с

М. А ХХХІМ А - (СНАв)п(СТев по ХХХІМРА- Р ХХХІМНА:Н для одержання сполук формули (І) за будь-яким із пп. 1-11.

14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) за будь-яким із пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або основу.

15. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-11 для застосування як лікарського засобу.

16. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-11 для застосування як лікарського засобу; переважно для застосування як лікарського засобу для лікування зловживання наркотичними засобами та залежності від них.

17. Сполука, що вибрана з наступного: 12-етил-8-(2-феноксієтил)-4-окса-8,12- 11 діазадиспіро(|(2.1.5.3|Ігридекан-13-он 4-(2-циклопропілетил)-2-метил-9-фенетил-1-окса-4,9- 110 |діазаспіро|(5.5)ундекан необов'язково у вигляді одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату, або у вигляді суміші щонайменше двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні компонентів у суміші, або їх відповідної солі.