RS64038B1 - Postupci za lečenje multiplog mijeloma imunomodulatornim jedinjenjima u kombinaciji sa antitelima - Google Patents

Postupci za lečenje multiplog mijeloma imunomodulatornim jedinjenjima u kombinaciji sa antitelima

Info

Publication number
RS64038B1
RS64038B1 RS20230191A RSP20230191A RS64038B1 RS 64038 B1 RS64038 B1 RS 64038B1 RS 20230191 A RS20230191 A RS 20230191A RS P20230191 A RSP20230191 A RS P20230191A RS 64038 B1 RS64038 B1 RS 64038B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
administered
antibody
multiple myeloma
stem cell
Prior art date
Application number
RS20230191A
Other languages
English (en)
Inventor
Anjan Thakurta
Mohamed Hussein
Christian Jacques
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54035318&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64038(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of RS64038B1 publication Critical patent/RS64038B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis pronalaska
1. OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje multiplog mijeloma kod pacijenata koji su imali transplantaciju matičnih ćelija, pri čemu su ta jedinjenja imunomodulatorsko jedinjenje lenalidomid u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom kao što je elotuzumab. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za takvu upotrebu i dozne režime koji se koriste u takvim postupcima.
2. OSNOVA PRONALASKA
2.1 PATOBIOLOGIJA KANCERA
[0002] Kancer se prvenstveno odlikuje povećanjem broja abnormalnih ćelija dobijenih od datog normalnog tkiva, invazijom na susedna tkiva od strane ovih abnormalnih ćelija, ili prenos putem limfe ili krvi malignih ćelija u regionalne limfne čvorove i na udaljene lokacije (metastaza). Klinički podaci i studije molekularne biologije pokazuju da je kancer proces u više koraka koji započinje malim preneoplastičnim promenama, koje u određenim uslovima mogu napredovati do neoplazije. Neoplastične lezije mogu klonski da evoluiraju i da razviju veći kapacitet za invaziju, rast, metastazu i heterogenost, naročito u uslovima u kojima neoplastične ćelije izbegavaju da ih uoči imuni sistem domaćina. Roitt, I., Brostoff, J i Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3. izd., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
[0003] Postoji ogromna raznovrsnost kancera koji su detaljno opisani u medicinskoj literaturi. Primeri uključuju kancer pluća, debelog creva, rektuma, prostate, dojke, mozga i creva.
Učestalost javljanja kancera nastavlja da raste sa starenjem opšte populacije, sa razvojem novih kancera, i sa porastom podložnih populacija (npr. ljudi sa infekcijom AIDS-om ili oni koji se preterano izlažu sunčevim zracima). Stoga postoji ogromna potražnja za novim postupcima i kompozicijama koje mogu da se koriste za lečenje pacijenata sa kancerom.
[0004] Mnoge vrste kancera su povezane sa nastankom novih krvnih sudova, što je proces koji je poznat kao angiogeneza. Razjašnjeno je nekoliko mehanizama koji učestvuju u angiogenezi indukovanoj tumorom. Najneposredniji od ovih mehanizama je izlučivanje citokina sa angiogenim svojstvima od strane tumorskih ćelija. Primeri za ove citokine uključuju kiseli i bazni faktor rasta fibroblasta (a,b-FGF), angiogenin, vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) i TNF-α. Alternativno, tumorske ćelije mogu da oslobađaju angiogene peptide putem proizvodnje proteaza i daljeg razlaganja ekstracelularne matrice u kojoj se čuvaju neki citokini (npr. b-FGF). Angiogeneza takođe može da se indukuje posredno, regrutovanjem inflamatornih ćelija (naročito makrofaga), koje zatim oslobađaju angiogene citokine (npr. TNF-α, bFGF).
[0005] Neželjena angiogeneza je takođe povezana sa brojnim drugim bolestima i poremećajima, ili ih karakteriše. Na primer, pojačana ili neregulisana angiogeneza se javlja kod brojnih bolesti i zdravstvenih stanja, uključujući, ali se ne ograničavajući na neovaskularne bolesti oka, horoidne neovaskularne bolesti, neovaskularne bolesti mrežnjače, rubeozu (neovaskularizacija ugla), virusna oboljenja, genetska oboljenja, inflamatorne bolesti, alergijske bolesti, fibrozu, artritis i autoimune bolesti. Primeri za takve bolesti i stanja uključuju, ali nisu ograničeni na dijabetičku retinopatiju; retinopatiju nedonoščadi; odbacivanje transplantata rožnjače; neovaskularni glaukom; retrolentalnu fibroplaziju; i proliferativnu vitreoretinopatiju.
[0006] Shodno tome, jedinjenja koja mogu da kontrolišu i/ili da inhibiraju neželjenu angiogenezu ili da inhibiraju proizvodnju određenih citokina, uključujući TNF-α, mogu biti korisna u lečenju i prevenciji različitih bolesti i stanja.
[0007] Multipli mijelom je kancer ćelija plazme u koštanoj srži. Ćelije plazme u normalnim okolnostima proizvode antitela i imaju ključnu ulogu u imunskoj funkciji. Međutim, nekontrolisani rast ovih ćelija dovodi do bola u kostima i preloma, anemije, infekcija i drugih komplikacija. Multipli mijelom je drugi najčešći hematološki malignitet, mada tačni uzroci multiplog mijeloma i dalje nisu poznati. Multipli mijelom dovodi do visokih nivoa proteina u krvi, urinu i organima, uključujući, bez ograničenja, M-protein i druge imunoglobuline (antitela), albumin i beta-2-mikroglobulin. M-protein, što je skraćenica za monoklonski protein, poznat i kao paraprotein, predstavlja naročito abnormalni protein koji proizvode ćelije plazme mijeloma i može se naći u krvi ili urinu gotovo svih pacijenata sa multiplim mijelomom.
[0008] Skeletalni simptomi, uključujući bol u kostima, spadaju u najčešće klinički značajne simptome multiplog mijeloma. Maligne ćelije plazme oslobađaju faktore stimulacije osteoklasta (uključujući IL-1, IL-6 i TNF) koji dovode do izdvajanja kalcijuma iz kostiju, što uzrokuje litične lezije. Još jedan simptom je hiperkalcemija. Faktori stimulacije osteoklasta, koji se nazivaju i citokini, mogu da spreče apoptozu, ili smrt ćelija mijeloma. Pedeset posto pacijenata prilikom dijagnoze ima skeletalne lezije povezane sa mijelomom koje mogu da se detektuju radiološkim putem. Drugi uobičajeni klinički simptomi multiplog mijeloma uključuju polineuropatiju, anemiju, hiperviskoznost, infekcije i bubrežnu insuficijenciju.
[0009] Dobro je poznato da stromalne ćelije koštane srži podržavaju progresiju multiplog mijeloma i otpornost na hemoterapiju. Ometanje interakcija između ćelija multiplog mijeloma i stromalnih ćelija predstavlja dodatni cilj hemoterapije za multipli mijelom.
[0010] Tokom prošle decenije, novi terapeutski agensi, posebno imunomodulatorni lekovi kao što je lenalidomid i pomalidomid, značajno su povećali stope odgovora i produžili preživljavanje bez progresije (progression free survival, PFS) i ukupno preživljavanje (overall survival, OS) pacijenata sa multiplim mijelomom. Međutim, kod brojnih pacijenata sa multiplim mijelomom postoje trajni nivoi rezidualne bolesti koji su niži od osetljivosti morfologije koštane srži (bone marrow, BM), elektroforeze proteina sa imunofiksacijom i kvantifikacije lakog lanca, čak i nakon što su ti pacijenti ostvarili potpuni odgovor (complete response, CR), i u nekom trenutku će izazvati relaps bolesti. Minimalna rezidualna bolest (minimal residual disease, MRD) kod mijeloma je nezavisan faktor predviđanja preživljavanja bez progresije (PFS) i razmatra se kao surogatna krajnja tačka ispitivanja radi poboljšanja identifikacije delotvornih lečenja, naročito za ispitivanja prve linije, koja trenutno zahtevaju 5 do 10 godina praćenja da bi se otkrile razlike u preživljavanju. Praćenje minimalne rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenata sa multiplim mijelomom na taj način ima prognostičku vrednost u predviđanju PFS i OS i donošenju odluka vezanih za lečenje. Kod detekcije minimalne rezidualne bolesti (MRD) kod mijeloma može da se koristi prag od 0,01% (10<-4>) nakon lečenja, tj. smatra se da je pacijent sa 10<-4>ćelija, ili manje, MRD negativan, a sa 10<-4>ćelija ili više je MRD pozitivan. Prag od 10<-4>MRD se prvobitno zasnivao na tehničkim mogućnostima, međutim, kvantitativna detekcija MRD je sada moguća na nivou 10<-5>putem protočne citometrije i 10<-6>putem visokopropusnog sekvenciranja. Rawstron et al., Blood. 2015;125(12):1932-1935 (2015). Postupci za merenje MRD uključuju lančanu reakciju polimeraze (PCR) i višeparametarsku protočnu citometriju (MPF). Testovi za MRD, npr.
zasnovani na merenju klonotipskog profila, takođe su opisani u US patentu br.8,628,927, autora Faham et al.
2.2 POSTUPCI ZA LEČENJE KANCERA
[0011] Trenutna terapija za kancer može da obuhvata operaciju, hemoterapiju, hormonsku terapiju i/ili terapiju zračenjem za uništavanje neoplastičnih ćelija kod pacijenta (vidite, na primer, Stockdale, 1998, Medicine, sveska 3, Rubenstein i Federman, izdav., poglavlje 12, odeljak IV). U poslednje vreme, terapija za kancer takođe može da obuhvata biološku terapiju ili imunoterapiju. Svi ovi pristupi imaju značajne mane za pacijenta. Na primer, operacija može biti kontraindikovana usled pacijentovog zdravstvenog stanja ili može biti neprihvatljiva za pacijenta. Pored toga, neoplastično tkivo možda neće u celosti biti uklonjeno operacijom. Terapija zračenjem je delotvorna samo kada neoplastično tkivo pokazuje veću osetljivost na zračenje nego normalno tkivo. Terapija zračenjem takođe može izazvati ozbiljna neželjena dejstva. Hormonska terapija se retko daje kao pojedinačni agens. Iako hormonska terapija može biti delotvorna, ona se često koristi za prevenciju ili odlaganje ponovnog javljanja kancera nakon što je drugim lečenjima otklonjena većina ćelija kancera. Postoji ograničen broj bioloških terapija i imunoterapija, i one mogu izazvati neželjena dejstva kao što su osip i oticanje, simptomi nalik gripu, uključujući groznicu, drhtavicu i zamor, problemi sa digestivnim traktom ili alergijske reakcije.
[0012] Što se tiče hemoterapije, postoje različiti hemoterapijski agensi koji su dostupni za lečenje kancera. Većina hemoterapeutskih lekova za kancer deluje putem inhibicije sinteze DNK, bilo neposredno, ili posredno putem inhibicije biosinteze prekursora dezoksiribonukleotid trifosfata, kako bi se sprečila replikacija DNK i prateća ćelijska deoba. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, deseto izd. (McGraw Hill, New York).
[0013] Uprkos dostupnosti različitih hemoterapeutskih agensa, hemoterapija ima brojne mane. Stockdale, Medicine, sveska 3, Rubenstein i Federman, izdav., poglavlje 12, odeljak 10, 1998. Skoro svi hemoterapeutski agensi su toksični, a hemoterapija uzrokuje značajna, i često opasna, neželjena dejstva, uključujući tešku mučninu, depresiju koštane srži i imunosupresiju. Pored toga, čak i uz primenu kombinacija hemoterapeutskih agensa, mnoge tumorske ćelije su otporne ili razvijaju otpornost na hemoterapeutske agense. Zapravo, često se ispostavlja da su ćelije koje su otporne na određene hemoterapeutske agense, koji se koriste u protokolu lečenja otporne i na druge lekove, čak i ako ti agensi deluju preko različitog mehanizma u odnosu na lekove koji se koriste u konkretnom lečenju. Ovaj fenomen se naziva pleiotropski lek ili otpornost na više lekova. Zbog otpornosti na lek, pokazuje se da su mnogi kanceri refraktorni na standardne hemoterapijske protokole lečenja.
[0014] Takođe je teško lečiti druge bolesti ili stanja koja su povezana sa neželjenom angiogenezom, ili ih ona karakteriše. Međutim, predloženo je da su neka jedinjenja, kao što su protamin, hepain i steroidi, korisna u lečenju određenih specifičnih bolesti. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); i U.S. pat. br.
5,001,116 i 4,994,443. Talidomid i neki njegovi derivati takođe su predloženi za lečenje takvih bolesti i stanja. U.S. patenti br.5,593,990, 5,629,327, 5,712,291, 6,071,948 i 6,114,355 čiji je autor D'Amato.
[0015] Pa ipak, postoji značajna potreba za bezbednim i delotvornim postupcima za lečenje, prevenciju i suzbijanje kancera (npr. multiplog mijeloma) i drugih bolesti i stanja koja su povezana sa neželjenom angiogenezom, ili ih ona karakteriše, uz smanjenje ili izbegavanje toksičnosti i/ili neželjenih dejstava povezanih sa konvencionalnim terapijama.
2.3 IMUNOMODULATORSKI LEK(OVI)
[0016] Sproveden je određeni broj studija sa ciljem da se obezbede jedinjenja koja bezbedno i delotvorno mogu da se koriste za lečenje bolesti povezanih sa abnormalnom proizvodnjom TNF-α. Vidite, npr. Marriott, J.B., et al., Expert Opin. Biol. Ther.1(4):1-8 (2001); G.W. Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996); i G.W. Muller, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998). Neke studije su se fokusirale na grupu jedinjenja koja su izabrana zbog svoje sposobnosti da potencijalno inhibiraju proizvodnju TNF-α od strane PBMC stimulisanih putem LPS. L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis.58:(Suppl I) 1107-1113 (1999). Ova jedinjenja, koja se nazivaju imunomodulatorni lekovi (Celgene Corporation), pokazuju ne samo snažnu inhibiciju TNF-α već i izraženu inhibiciju proizvodnje monocita IL1β i IL12 indukovane putem LPS. IL6 indukovan od strane LPS je takođe inhibiran putem imunomodulatornih jedinjenja, mada delimično. Ova jedinjenja su snažni stimulatori IL10 indukovanog putem LPS. Id. Konkretni primeri za imunomodulatorne lekove uključuju, ali nisu ograničeni na supstituisane 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) ftalimide i supstituisane 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindole koji su opisani u U.S. patentima br.6,281,230 i 6,316,471, autor oba je G.W. Muller, et al.
[0017] Jedinjenja za postupke koji su ovde obezbeđeni uključuju, ali nisu ograničena na supstituisane 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) ftalimide i supstituisane 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindole koji su opisani u U.S. patentima br.6,281,230 i 6,316,471, autor oba je G.W. Muller, et al. Još neka specifična jedinjenja koja su ovde otkrivena pripadaju klasi izoindol imida koji su otkriveni u U.S. patentima br.6,395,754, 6,555,554, 7,091,353, U.S. publikaciji br.2004/0029832, i Međunarodnoj publikaciji br. WO 98/54170.
[0018] Talidomid i imunomodulatorni lekovi, kao što su lenalidomid i pomalidomid, pokazali su izuzetan odgovor kod pacijenata sa multiplim mijelomom, limfomom i drugim hematološkim bolestima, kao što je mijelodisplastični sindrom. Vidite Galustian C, et al., Expert Opin Pharmacother., 2009, 10:125-133. Ovi lekovi pokazuju širok spektar aktivnosti, uključujući antiangiogena svojstva, modulaciju proinflamatornih citokina, kostimulaciju T ćelija, povećanu toksičnost NK ćelija, direktne antitumorske efekte i modulaciju diferencijacije matičnih ćelija.
[0019] Na primer, talidomid, lenalidomid i pomalidomid su se istakli kao značajne opcije za lečenje multiplog mijeloma kod novodijagnostikovanih pacijenata, kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću kod kojih nije uspela hemoterapija ili transplantacija, i kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom. Lenalidomid je u kombinaciji sa deksametazonom odobren za lečenje pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju. Pomalidomid je takođe odobren za lečenje pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primili najmanje dve prethodne terapije, uključujući lenalidomid i bortezomib, i kod kojih je uočena progresija bolesti po završetku poslednje terapije ili u roku od 60 dana od njenog završetka. Klinička ispitivanja 3. faze su potvrdila delotvornost pomalidomida u kombinaciji sa deksametazonom za lečenje relapsnog i/ili refraktornog multiplog mijeloma nakon prethodne terapije. U.S. patent br.
7,968,569 i 8,198,262 otkrivaju lečenje za multipli mijelom.
[0020] McCarthy et al. (2012, N. Engl. J. Med., 366: 1770-81) odnosi se na kliničko ispitivanje 3. faze koje se bavi upotrebom lenalidomida nakon transplantacije matičnih ćelija za multipli mijelom. Terapija održavanja lenalidomidom povezana je sa većom toksičnošću i drugim kancerima, ali i sa značajno dužim vremenom do progresije bolesti i poboljšanim preživljavanjem pacijenata sa mijelomom.
3. SAŽETAK PRONALASKA
[0021] Pronalazak je prikazan u priloženim patentnim zahtevima. Jedan aspekt pronalaska obuhvata lenalidomid za upotrebu u postupcima za lečenje multiplog mijeloma, kod pacijenta koji je prethodno imao transplantaciju matičnih ćelija, pri čemu je pacijent primio indukcionu terapiju jedinjenjem pre nego što je imao transplantaciju matičnih ćelija, i pri čemu postupak obuhvata: (a) utvrđivanje statusa minimalne rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenta nakon transplantacije matičnih ćelija; i (b) ako je status minimalne rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenta veći od 0,01%, jedinjenje se primenjuje u količini od 1 do 50 mg na dan u kombinaciji sa terapeutski delotvornom količinom anti-CS1 antitela. U celom sledećem opisu, termini „imunomodulatorna jedinjenja“, „jedinjenja iz pronalaska“ ili „jedinjenja za upotrebu iz pronalaska“ odnose se na lenalidomid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat ili stereoizomer. Postupci obuhvataju primenu na pacijentu kome je takvo lečenje potrebno terapeutski delotvorne količine imunomodulatornog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili stereoizomera, u kombinaciji sa terapeutski delotvornom količinom anti-CS1 antitela.
[0022] Imunomodulatorno jedinjenje ima formulu
ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili stereoizomer. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je slobodna baza. U drugim otelotvorenjima, jedinjenje je farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat. U poželjnom otelotvorenju, jedinjenje je hidrat.
[0023] U određenim otelotvorenjima, multipli mijelom je relapsni, refraktorni, ili relapsni i refraktorni multipli mijelom.
[0024] U određenim otelotvorenjima, postupak obuhvata cikličnu primenu jedinjenja. U poželjnom otelotvorenju, jedinjenje se primenjuje tokom 21 dana, nakon kojih sledi sedam dana odmora u 28-dnevnom ciklusu.
[0025] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje se primenjuje u količini od 1 do oko 50 mg na dan, u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom, poželjno elotuzumabom. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje se primenjuje u količini od 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ili 25 mg na dan, u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom, poželjno elotuzumabom. U poželjnom otelotvorenju, jedinjenje se primenjuje u količini od oko 25 mg na dan, u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom, poželjno elotuzumabom. U poželjnom otelotvorenju, jedinjenje se primenjuje u količini od oko 20 mg na dan, u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom, poželjno elotuzumabom. U poželjnom otelotvorenju, jedinjenje se primenjuje u količini od oko 15 mg na dan, u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom, poželjno elotuzumabom. U još jednom otelotvorenju, jedinjenje se primenjuje u količini od oko 10 mg na dan, u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom, poželjno elotuzumabom. U poželjnom otelotvorenju, jedinjenje se primenjuje u količini od oko 5 mg na dan, u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom, poželjno elotuzumabom. U poželjnom otelotvorenju, jedinjenje se primenjuje u količini od oko 2,5 mg na dan, u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom, poželjno elotuzumabom.
[0026] U određenim otelotvorenjima, jedinjenje se primenjuje oralno. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje se primenjuje oralno, dok se anti-CS1 antitelo tokom kombinovane terapije ne primenjuje oralno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje se primenjuje u vidu kapsule ili tablete. Kapsula može da sadrži oko 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ili 25 mg jedinjenja. Tableta može da sadrži oko 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ili 25 mg jedinjenja. Kapsula može da sadrži oko 2,5 mg jedinjenja. Tableta može da sadrži oko 2,5 mg jedinjenja. Kapsula može da sadrži oko 5 mg. Tableta može da sadrži oko 5 mg jedinjenja. Kapsula može da sadrži oko 10 mg jedinjenja. Tableta može da sadrži oko 10 mg jedinjenja. Kapsula može da sadrži oko 15 mg jedinjenja. Tableta može da sadrži oko 15 mg jedinjenja. Kapsula može da sadrži oko 20 mg jedinjenja. Tableta može da sadrži oko 20 mg jedinjenja. Kapsula može da sadrži oko 25 mg jedinjenja. Tableta može da sadrži oko 25 mg jedinjenja. U određenim otelotvorenjima, kapsula pored jedinjenja sadrži anhidrovanu laktozu, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu i magnezijum stearat.
[0027] Antitelo koje se primenjuje sa jedinjenjem je anti-CS1 antitelo. U nekim otelotvorenjima, anti-CS1 antitelo je monoklonsko antitelo. U nekim otelotvorenjima, anti-CS1 antitelo koje se primenjuje sa jedinjenjem je monoklonsko antitelo, jedinjenje je poželjno lenalidomid. U nekim otelotvorenjima, anti-CS antitelo je humanizovano monoklonsko antitelo. U nekim otelotvorenjima, anti-CS antitelo koje se primenjuje sa jedinjenjem je humanizovano monoklonsko antitelo, jedinjenje je poželjno lenalidomid. U poželjnom otelotvorenju, anti-CS1 antitelo je elotuzumab. U poželjnom otelotvorenju, anti-CS1 antitelo koje se primenjuje sa jedinjenjem je elotuzumab, jedinjenje je lenalidomid.
[0028] U određenim otelotvorenjima, anti-CS1 antitelo se primenjuje intravenski u količini od oko 1 do oko 1000 mg nedeljno ili svake druge nedelje. U poželjnom otelotvorenju, elotuzumab se primenjuje kao i.v. rastvor u količini od 10 mg/kg. U još jednom poželjnom otelotvorenju, elotuzumab se primenjuje na nedeljnom nivou, 1., 8., 15. i 22. dana 28-dnevnog ciklusa (1. i 2. ciklus), i 1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa (od 3. ciklusa i nadalje).
[0029] U određenim otelotvorenjima, transplantacija matičnih ćelija je autologna transplantacija matičnih ćelija. U drugim otelotvorenjima, transplantacija matičnih ćelija je hematopoetska transplantacija matičnih ćelija ili transplantacija matičnih ćelija iz periferne krvi. U drugim otelotvorenjima, transplantacija matičnih ćelija je hematopoetska transplantacija matičnih ćelija. U drugim otelotvorenjima, transplantacija matičnih ćelija je transplantacija matičnih ćelija iz periferne krvi.
[0030] U određenim otelotvorenjima, pacijent je pre transplantacije matičnih ćelija primio lečenje jedinjenjem za upotrebu iz pronalaska, i opciono inhibitor proteazoma. U specifičnom otelotvorenju, inhibitor proteazoma je bortezomib ili karfilzomib. U specifičnom otelotvorenju, inhibitor proteazoma je bortezomib. U specifičnom otelotvorenju, inhibitor proteazoma je karfilzomib.
[0031] U određenim otelotvorenjima, identifikovano je da je pacijent pozitivan na minimalnu rezidualnu bolest (MRD(+)) pre primene jedinjenja.
[0032] U još jednom otelotvorenju, imunomodulatorno jedinjenje se dalje primenjuje u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom ili terapijom koja se uobičajeno koristi za lečenje, prevenciju ili suzbijanje kancera. Primeri za takve druge aktivne agense su opisani u odeljku 4.2. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore proteazoma kao što su iksazomib i marizomib, imunomodulatore kao što je ciklofosfamid, vakcine kao što je Prevnar, inhibitore kontrolne tačke kao što su inhibitori PD-L1, i epigenetske modifikatore kao što je azacitidin. Primeri za takve konvencionalne terapije uključuju, ali nisu ograničeni
1
na operaciju, hemoterapiju, terapiju zračenjem, hormonsku terapiju, biološku terapiju i imunoterapiju. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na ćelijsku terapiju kao što je imunoterapija CAR T-ćelijama.
[0033] Još jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata farmaceutske kompozicije, jedinične dozne oblike, dozne režime i komplete za upotrebu iz pronalaska koji sadrže imunomodulatorno jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat ili stereoizomer, i anti-CS1 antitelo.
4. DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0034] Jedno otelotvorenje pronalaska obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje multiplog mijeloma, što obuhvata primenu na pacijentu, kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, terapeutski delotvorne količine imunomodulatornog jedinjenja koje je opisano u odeljku 4.1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili stereoizomera, u kombinaciji sa terapeutski delotvornom količinom anti-CS1 antitela.
Značenje termina „u kombinaciji sa“ ili „primenjuje se sa“ u okviru pronalaska uključuje primenu u vidu smeše, istovremenu primenu koristeći odvojene formulacije, i rednu primenu bilo kojim redosledom.
[0035] Anti-CS1 antitela koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem iz pronalaska uključuju monoklonska i poliklonska antitela.
[0036] Antitelo je anti-CS1 antitelo, i, poželjnije, humanizovano monoklonsko anti-CS1 antitelo. U konkretnom otelotvorenju, anti-CS1 antitelo je elotuzumab.
[0037] U konkretnim postupcima koji su obuhvaćeni ovim otelotvorenjem, imunomodulatorno jedinjenje se primenjuje u kombinaciji sa elotuzumabom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali autolognu transplantaciju matičnih ćelija. U konkretnijim postupcima, pacijenti su primili lečenje imunomodulatornim jedinjenjem, inhibitorom proteazoma (npr. bortezomib ili karfilzomib), ili sa oba prilikom indukcione terapije pre autologne transplantacije matičnih ćelija.
[0038] Jedinjenja za upotrebu u postupcima koji su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom mogu da obuhvataju primenu terapeutski ili profilaktički delotvorne količine jednog ili više dodatnih aktivnih agensa (tj. drugog aktivnog agensa) ili bilo koji drugi postupak za lečenje, suzbijanje ili prevenciju multiplog mijeloma. Drugi aktivni agensi uključuju male molekule i velike molekule (npr. proteine), čiji su primeri ovde dati, kao i matične ćelije. Postupci ili terapije koji mogu da se koriste u kombinaciji sa primenom imunomodulatornog jedinjenja i anti-CS1 antitela uključuju, ali nisu ograničeni na operaciju, transfuzije krvi, imunoterapiju, biološku terapiju, terapiju zračenjem, i druge terapije koje se ne zasnivaju na lekovima a koje se trenutno koriste za lečenje, prevenciju ili suzbijanje kancera ili bolesti i stanja koja su povezana sa neželjenom angiogenezom, ili ih ona karakteriše.
[0039] Pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije (npr. pojedinačne jedinice za upotrebu doznih oblika pronalaska) ili komplete za upotrebu iz pronalaska. Konkretne farmaceutske kompozicije ili kompleti sadrže imunomodulatorno jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat ili stereoizomer, i anti-CS1 antitelo.
4.1 IMUNOMODULATORNA JEDINJENJA
[0040] Jedinjenja koja se koriste u pronalasku uključuju imunomodulatorna jedinjenja koja su racemska, stereomerno obogaćena ili stereomerno čista, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate ili stereoizomere. Poželjna jedinjenja koja se koriste u pronalasku su mali organski molekuli koji imaju molekulsku masu manju od oko 1000 g/mol, a nisu proteini, peptidi, oligonukleotidi, oligosaharidi ili drugi makromolekuli.
[0041] Kao što se ovde koriste, i ako nije drugačije naznačeno, termini „imunomodulatorna jedinjenja“ (Celgene Corporation) obuhvataju lenalidemid.
[0042] TNF-α je inflamatorni citokin koji makrofagi i monociti proizvode tokom akutne inflamacije. TNF-α je odgovoran za širok dijapazon signalizirajućih događaja u ćelijama. TNF-α može imati patološku ulogu kod kancera. Bez ograničavanja teorijom, jedno od bioloških dejstava koje vrše imunomodulatorna jedinjenja iz ovog pronalaska je smanjenje sinteze TNF-α. Imunomodulatorna jedinjenja iz pronalaska povećavaju razgradnju iRNK TNF-α.
[0043] Nadalje, bez ograničavanja teorijom, imunomodulatorna jedinjenja koja se koriste u pronalasku takođe mogu biti potentni kostimulatori T ćelija i značajno povećavaju ćelijsku proliferaciju na način zavisan od doze. Imunomodulatorna jedinjenja iz pronalaska takođe mogu imati veće kostimulatorno dejstvo na podskup CD8+ T ćelija nego na podskup CD4+ T ćelija. Pored toga, jedinjenja poželjno imaju antiinflamatorna svojstva, i delotvorno kostimulišu T ćelije.
[0044] Imunomodularno jedinjenje iz pronalaska je 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion. Jedinjenja mogu da se dobiju standardnim postupcima sinteze (vidite, npr. U.S. patent br.5,635,517). Jedinjenje je dostupno od kompanije Celgene Corporation, Warren, NJ.
[0045] Jedinjenje 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion (lenalidomid) ima sledeću hemijsku strukturu:
[0046] Jedinjenje za upotrebu iz pronalaska može da se nabavi komercijalnim putem ili da se pripremi prema postupcima koji su opisani u patentima ili patentnim publikacijama koje su ovde objavljene. Nadalje, optički čista jedinjenja mogu asimetrično da se sintetišu ili da se razdvoje koristeći poznate agense za razdvajanje ili hiralne kolone, kao i druge standardne tehnike sintetičke organske hemije.
[0047] Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, termin „farmaceutski prihvatljiva so“ obuhvata netoksične kisele i bazne adicione soli jedinjenja na koje se ovaj termin odnosi. Prihvatljive netoksične kisele adicione soli uključuju one koje su dobijene od organskih i neorganskih kiselina ili baza koje su poznate u struci, što uključuje, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, vinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, limunsku kiselinu, jabučnu kiselinu, maleinsku kiselinu, sorbinsku kiselinu, akonitinsku kiselinu, salicilnu kiselinu, ftalnu kiselinu, embolinsku kiselinu, heptansku kiselinu, i slično.
[0048] Jedinjenja koja su po prirodi kisela mogu da grade soli sa različitim farmaceutski prihvatljivim bazama. Baze koje mogu da se koriste za pripremu farmaceutski prihvatljivih
1
baznih adicionih soli takvih kiselih jedinjenja su one koje grade netoksične bazne adicione soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive katjone, kao što su, bez ograničenja, soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala i posebno soli kalcijuma, magnezijuma, natrijuma ili kalijuma. Pogodne organske baze uključuju, ali nisu ograničene na N,N-dibenzil etilendiamin, hlorprokain, holin, dietanolamin, etilen diamin, meglumain (N-metilglukamin), lizin i prokain.
[0049] Imunomodulatorna jedinjenja za upotrebu iz pronalaska sadrže jedan hiralni centar, i mogu da postoje kao racemske smeše enantiomera ili smeše dijastereomera. Ovaj pronalazak obuhvata upotrebu stereomerno čistih oblika takvih jedinjenja, kao i upotrebu smeša tih oblika. Na primer, u jedinjenjima za upotrebu u postupcima i kompozicijama za upotrebu iz pronalaska mogu da se koriste smeše koje sadrže jednake ili nejednake količine enantiomera konkretnih imunomodulatornih jedinjenja za upotrebu iz pronalaska. Ovi izomeri mogu biti asimetrično sintetisani ili razdvojeni koristeći standardne tehnike, kao što su hiralne kolone ili hiralni agensi za razdvajanje. Vidite, npr. Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);
i Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions str.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[0050] Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, termin „stereomerno čista“ označava kompoziciju koja sadrži jedan stereoizomer jedinjenja i suštinski ne sadrži druge stereoizomere tog jedinjenja. Na primer, stereomerno čista kompozicija jedinjenja koje ima jedan hiralni centar suštinski neće sadržati suprotni enantiomer jedinjenja. Stereomerno čista kompozicija jedinjenja koje ima dva hiralna centra suštinski neće sadržati druge dijastereomere jedinjenja. Tipično stereomerno čisto jedinjenje sadrži više od oko 80% masenih jednog izomera jedinjenja i manje od oko 20% masenih drugih stereoizomera jedinjenja, poželjnije više od oko 90% masenih jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 10% masenih drugih stereoizomera jedinjenja, čak još poželjnije više od oko 95% masenih jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 5% masenih drugih stereoizomera jedinjenja, a najpoželjnije više od oko 97% masenih jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 3% masenih drugih stereoizomera jedinjenja. Stereomerno čisto jedinjenje za upotrebu prema pronalasku sadrži više od oko 80% masenih jednog stereoizomera jedinjenja, poželjnije više od oko 90% masenih jednog stereoizomera jedinjenja, još poželjnije više od oko 95% masenih jednog stereoizomera jedinjenja, a najpoželjnije više od oko 97% masenih jednog stereoizomera jedinjenja. Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, termin „stereomerno obogaćena“ označava kompoziciju koja sadrži više od oko 60% masenih jednog stereoizomera jedinjenja, poželjno više od oko 70% masenih, poželjnije više od oko 80% masenih jednog stereoizomera jedinjenja. Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, termin „enantiomerno čista“ označava stereomerno čistu kompoziciju jedinjenja koja ima jedan hiralni centar. Slično tome, termin „stereomerno obogaćena“ označava stereomerno obogaćenu kompoziciju jedinjenja koja ima jedan hiralni centar.
[0051] Ovde su takođe obezbeđeni izotopski obogaćeni analozi jedinjenja za upotrebu iz pronalaska koja su ovde obezbeđena. Izotopsko obogaćenje (na primer, deuterizacija) farmaceutskih agensa za poboljšanje farmakokinetike („PK“), farmakodinamike („PD“) i profila toksičnosti prethodno je pokazano kod nekih klasa lekova. Vidite, na primer, Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res.308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact.117: 191 (1999).
[0052] Bez ograničavanja na bilo koju konkretnu teoriju, izotopsko obogaćivanje leka može da se koristi, na primer, za (1) smanjenje ili eliminisanje neželjenih metabolita, (2) povećanje poluživota matičnog leka, (3) smanjenje broja doza koje su potrebne za postizanje željenog dejstva, (4) smanjenje količine doze koja je potrebna za postizanje željenog dejstva, (5) povećanje nastanka aktivnih metabolita, ako uopšte dolazi do njihovog nastanka, i/ili (6) smanjenje proizvodnje štetnih metabolita u specifičnim tkivima i/ili dobijanje delotvornijeg leka i/ili bezbednijeg leka za kombinovanu terapiju, bilo da je kombinovana terapija planirana ili ne.
[0053] Zamena atoma jednim od njegovih izotopa često može dovesti do promene brzine hemijske reakcije. Ovaj fenomen je poznat kao kinetički izotopski efekat (Kinetic Isotope Effect, „KIE“). Na primer, ako je C-H veza raskinuta tokom koraka koji određuje brzinu u hemijskoj reakciji (tj. koraka sa najvećom energijom prelaznog stanja), supstitucija tog vodonika deuterijumom će dovesti do smanjenja brzine reakcije i proces će biti sporiji. Ovaj fenomen je poznat kao kinetički izotopski efekat deuterijuma (Deuterium Kinetic Isotope
1
Effect, „DKIE“). (Vidite, npr. Foster et al., Adv. Drug Res., sveska 14, str.1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., sveska 77, str.79-88 (1999)).
[0054] Veličina DKIE može da se izrazi kao odnos između brzine date reakcije pri kojoj dolazi do raskidanja C-H veze, i iste reakcije kada je vodonik supstituisan deuterijumom. DKIE može biti u rasponu od oko 1 (nema izotopskog efekta) do veoma velikih brojeva, recimo 50 ili više, što znači da reakcija može biti pedeset ili više puta sporija kada je vodonik supstituisan deuterijumom. Bez ograničavanja na konkretnu teoriju, visoke vrednosti DKIE mogu delimično biti posledica fenomena poznatog kao tunelovanje, koji je posledica principa neodređenosti. Tunelovanje se pripisuje maloj masi atoma vodonika, i javlja se jer prelazna stanja koja uključuju proton ponekad mogu da se jave u odsustvu potrebne energije aktivacije. Pošto deuterijum ima veću masu od vodonika, on statistički ima značajno manju verovatnoću da pretrpi ovaj fenomen.
[0055] Tricijum („T“) predstavlja radioaktivni izotop vodonika koji se koristi u istraživanjima, fuzionim reaktorima, neutronskim generatorima i radiološkim farmaceutskim agensima. Tricijum je atom vodonika koji ima 2 neutrona u jezgru i ima atomsku masu blizu 3. U prirodi se javlja u veoma malim koncentracijama, najčešće kao T2O. Tricijum se polako raspada (poluživot = 12,3 godina) i emituje niskoenergetsku beta česticu koja ne može da probije spoljni sloj ljudske kože. Interno izlaganje je najveći rizik povezan sa ovim izotopom, ali on mora biti unet u velikim količinama da bi predstavljao značajan rizik po zdravlje. U poređenju sa deuterijumom, mora da se konzumira manja količina tricijuma pre nego što on dostigne opasan nivo. Supstitucija vodonika tricijumom („T“) dovodi do još jače veze nego kod deuterijuma, i daje numerički veći izotopski efekat.
[0056] Slično tome, supstitucija izotopima kod drugih elemenata, uključujući, ali se ne ograničavajući na<13>C ili<14>C za ugljenik,<33>S,<34>S, ili<36>S za sumpor,<15>N za azot, i<17>O ili<18>O za kiseonik, daće sličan kinetički izotopski efekat.
[0057] Telo životinja eksprimira različite enzime u svrhu eliminisanja stranih supstanci, kao što su terapeutski agensi, iz njihovog krvotoka. Primeri za takve enzime uključuju enzime citohroma P450 („CYP“), esteraze, proteaze, reduktaze, dehidrogenaze i monoamin oksidaze, za reakciju sa ovim stranim supstancama i njihovu konverziju u polarnije intermedijere ili metabolite koji se izlučuju putem bubrega. Neke od najčešćih metaboličkih reakcija
1
farmaceutskih jedinjenja uključuju oksidaciju ugljovodonične (C-H) veze u pi vezu ugljenikkiseonik (C-O) ili ugljenik-ugljenik (C-C). Dobijeni metaboliti mogu biti stabilni ili nestabilni u fiziološkim uslovima, i mogu imati suštinski drugačiju farmakokinetiku, farmakodinamiku, i profile akutne i dugoročne toksičnosti u odnosu na matična jedinjenja. Za mnoge lekove, takve oksidacije su brze. Usled toga, za te lekove je često potrebna primena višestrukih ili visokih dnevnih doza.
[0058] Izotopsko obogaćivanje na određenim pozicijama jedinjenja za upotrebu iz pronalaska mogu dati detektabilni KIE koji utiče na farmakokinetičke, farmakološke i/ili toksikološke profile jedinjenja za upotrebu iz pronalaska u poređenju sa sličnim jedinjenjem koje ima prirodnu izotopsku kompoziciju. U jednom otelotvorenju, obogaćivanje deuterijumom se vrši na mestu cepanja C-H veze tokom metabolizma.
[0059] Treba napomenuti da, u slučaju da postoji neslaganje između prikazane strukture i naziva koji je dat toj strukturi, prikazana struktura treba da bude merodavnija. Pored toga, ako stereohemija strukture ili dela strukture nije naznačena, na primer, podebljanim ili isprekidanim linijama, treba shvatiti da struktura ili deo te strukture obuhvata sve njene stereoizomere.
4.2 KOMBINOVANA TERAPIJA
[0060] Anti-CS1 antitela koja mogu da se koriste u kombinaciji sa imunomodulatornim jedinjenjima uključuju monoklonska i poliklonska antitela.
[0061] Antitelo je anti-CS1 antitelo, i, poželjnije, humanizovano monoklonsko anti-CS1 antitelo. U konkretnom otelotvorenju, anti-CS1 antitelo je elotuzumab.
[0062] Imunomodulatorna jedinjenja i anti-CS1 antitela mogu dalje da se primenjuju u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjima („drugi aktivni agensi“) u jedinjenjima za upotrebu u postupcima i kompozicijama za upotrebu u pronalasku. Veruje se da određene kombinacije deluju sinergijski u lečenju određenih vrsta kancera i nekih bolesti i stanja koja su povezana sa neželjenom angiogenezom, ili ih ona karakteriše.
Imunomodulatorna jedinjenja takođe mogu da ublažavaju neželjena dejstva povezana sa određenim drugim aktivnim agensima, a neki drugi aktivni agensi mogu da se koriste za ublažavanje neželjenih dejstava povezanih sa imunomodulatornim jedinjenjima.
1
[0063] Jedan ili više drugih aktivnih sastojaka ili agensa može da se koristi u jedinjenjima za upotrebu u postupcima i kompozicijama za upotrebu iz pronalaska zajedno sa imunomodulatornim jedinjenjem i anti-CS1 antitelom. Drugi aktivni agensi mogu biti veliki molekuli (npr. proteini) ili mali molekuli (npr. sintetički neorganski, organometalni ili organski molekuli).
[0064] Primeri za aktivne agense velikog molekula uključuju, ali nisu ograničeni na, hematopoetske faktore rasta i citokine. Tipični aktivni agensi velikog molekula su biološki molekuli, kao što su prirodni ili veštački načinjeni proteini. Proteini koji su naročito korisni u ovom pronalasku uključuju proteine koji stimulišu preživljavanje i/ili proliferaciju hematopoetskih prekursorskih ćelija i imunološki aktivnih poetskih ćelija in vitro ili in vivo. Drugi stimulišu deobu i diferencijaciju posvećenih eritroidnih progenitora u ćelijama in vitro ili in vivo. Konkretni proteini uključuju, ali nisu ograničeni na: interleukine, kao što je IL-2 (uključujući rekombinantni IL-II („rIL2“) i IL-2 virusa boginja kanarinaca), IL-10, IL-12, i IL-18; interferone, kao što je interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, i interferon gama-I b; GM-CF i GM-CSF; i EPO.
[0065] Konkretni proteini koji mogu da se koriste u jedinjenjima za upotrebu u postupcima i kompozicijama za upotrebu iz pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na: filgrastim, koji se u Sjedinjenim Američkim Državama prodaje pod trgovačkim imenom Neupogen<®>(Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, koji se u Sjedinjenim Američkim Državama prodaje pod trgovačkim imenom Leukine<®>(Immunex, Seattle, WA); i rekombinantni EPO, koji se u Sjedinjenim Američkim Državama prodaje pod trgovačkim imenom Epogen<®>(Amgen, Thousand Oaks, CA).
[0066] Rekombinantni i mutirani oblici GM-CSF mogu da se pripreme kao što je opisano u U.S. patentima br.5,391,485; 5,393,870; i 5,229,496. Rekombinantni i mutirani oblici G-CSF mogu da se pripreme kao što je opisano u U.S. patentima br.
4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; i 5,580,755.
[0067] Ovaj pronalazak dalje obuhvata upotrebu nativnih, prirodnih, i rekombinantnih proteina. Pronalazak dalje obuhvata upotrebu mutanata i derivata (npr. modifikovanih oblika) prirodnih proteina koji pokazuju, in vivo, barem deo farmakološke aktivnosti proteina na
1
kojima se zasnivaju. Primeri mutanata uključuju, ali nisu ograničeni na proteine koji imaju jedan ili više aminokiselinskih ostataka koji se razlikuju od odgovarajućih ostataka kod prirodnih oblika proteina. Terminom „mutanti“ su takođe obuhvaćeni proteini koji nemaju ugljovodonične ostatke koji su obično prisutni u njihovim prirodnim oblicima (npr. neglikozilovani oblici). Primeri za derivate uključuju, ali nisu ograničeni na, pegilovane derivate i fuzione proteine, kao što su proteini koji su nastali fuzijom IgG1 ili IgG3 sa proteinom ili aktivnim delom proteina od interesa. Vidite, npr. Penichet, M.L. i Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
[0068] Aktivni agensi velikih molekula mogu da se primene u obliku antikancerskih vakcina. Na primer, vakcine koje izlučuju, ili uzrokuju izlučivanje, citokina kao što su IL2, G-CSF, i GM-CSF mogu da se koriste u jedinjenjima za upotrebu u postupcima, farmaceutskim kompozicijama i kompletima za upotrebu iz pronalaska. Vidite, npr. Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther.3(1):77-84 (2001). Druge vakcine uključuju vakcine protiv infekcije, kao što je Prevnar.
[0069] U jednom otelotvorenju pronalaska, aktivni agens velikih molekula smanjuje, eliminiše, ili sprečava neželjeno dejstvo povezano sa primenom imunomodulatornog jedinjenja. U zavisnosti od konkretnog imunomodulatornog jedinjenja i bolesti ili poremećaja koji se leči, neželjena dejstva mogu da uključuju, ali nisu ograničena na dremljivost i pospanost, vrtoglavicu i ortostatsku hipotenziju, neutropeniju, infekcije koje su posledica neutropenije, povećano opterećenje virusom HIV, bradikardiju, Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, i epileptične napade (npr. konvulzije kod velikog epi napada). Specifično neželjeno dejstvo je neutropenija.
[0070] Drugi aktivni agensi koji su mali molekuli takođe mogu da se koriste da se ublaže neželjena dejstva povezana sa primenom imunomodulatornog jedinjenja. Međutim, kao i u slučaju nekih velikih molekula, za mnoge se veruje da su sposobni da obezbede sinergijsko dejstvo kada se primene (npr. pre, posle ili istovremeno) sa imunomodulatornim jedinjenjem. Primeri za druge aktivne agense malih molekula uključuju, ali nisu ograničeni na antikancerske agense, antibiotike, imunosupresivne agense i steroide.
[0071] Primeri za antikancerske agense uključuju, ali nisu ograničeni na: acivicin; aklarubicin; akodazol hidrohlorid; akronin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomicin;
1
ametantron acetat; amsakrin; anastrozol; antramicin; asparaginazu; asperlin; azacitidin; azetepu; azotomicin; batimastat; benzodepu; bikalutamid; bisantren hidrohlorid; bisnafid dimezilat; bizelesin; bleomicin sulfat; brekvinar natrijum; bropirimin; busulfan; kaktinomicin; kalusteron; karacemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; karzelesin; cedefingol; celekoksib (inhibitor COX-2); hlorambucil; cirolemicin; cisplatin; kladribin; krisnatol mezilat; ciklofosfamid; citarabin; dakarbazin; daktinomicin; daunorubicin hidrohlorid; decitabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguanin mezilat; diazikvon; docetaksel; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; droloksifen; droloksifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; eflomitin hidrohlorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozol; esorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin fosfat natrijum; etanidazol; etopozid; etopozid fosfat; etoprin; fadrozol hidrohlorid; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluoruracil; flurcitabin; foskvidon; fostriecin natrijum; gemcitabin; gemcitabin hidrohlorid; hidroksiureu; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; ilmofozin; iproplatin; irinotekan; irinotekan hidrohlorid; lanreotid acetat; letrozol; leuprolid acetat; liarozol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomustin; losoksantron hidrohlorid; masoprokol; majtanzin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; metotreksat natrijum; metoprin; meturedepu; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolnu kiselinu; nokodazol; nogalamicin; ormaplatin; oksisuran; paklitaksel; pegaspargazu; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plikamicin; plomestan; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sparfozat natrijum; sparsomicin; spirogermanijum hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talisomicin; tekogalan natrijum; taksoter; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temoporfin; tenipozid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tioguanin; tiotepu; tiazofurin; tirapazamin; toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidrohlorid; uracil iperit; uredepu; vapreotid; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindezin; vindezin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurozin sulfat; vinorelbin tartarat; vinrozidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin; i zorubicin hidrohlorid.
2
[0072] Drugi antikancerski lekovi uključuju, ali nisu ograničeni na: 20-epi-1,25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acil fulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; antagoniste ALL-TK; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinsku kiselinu; amrubicin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitore angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antareliks; antidorzalizujući morfogenetski protein-1; antiandrogen, karcinom prostate; antiestrogen; antineoplaston; antisens oligonukleotide; afidikolin glicinat; modulatore gena apoptoze; regulatore apoptoze; apurinsku kiselinu; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminazu; asulakrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; derivate bakatina III; balanol; batimastat; antagoniste BCR/ABL; benzohlorine; benzoil staurosporin; derivate beta laktama; beta-aletin; betaklamicin B; betulinsku kiselinu; inhibitor bFGF; bikalutamid; bisantren; bisaziridinil spermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksimin; kalcipotriol; kalfostin C; derivate kamptotecina; kapecitabin; karboksamid aminotriazol; karboksiamido triazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor dobijen od hrskavice; karzelesin; inhibitore kazein kinaze (ICOS); kastanospermin; cekropin B; cetroreliks; hlorine; hlorhinoksalin sulfonamid; cikaprost; cis-porfirin; kladribin; analoge klomifena; klotrimazol; kolismicin A; kolismicin B; kombretastatin A4; analog kombretastatina; konagenin; krambescidin 816; krisnatol; kriptoficin 8; derivate kriptoficina A; kuracin A; ciklopentantrahinone; cikloplatam; cipemicin; citarabin okfosfat; citolitički faktor; citostatin; dakliksimab; decitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikvon; didemnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-5-azacitidin; dihidrotaksol, 9-; dioksamicin; difenil spiromustin; docetaksel; dokozanol; dolasetron; doksifluridin; doksorubicin; droloksifen; dronabinol; duokarmicin SA; ebselen; ekomustin; edelfozin; edrekolomab; eflomitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; analog estramustina; agoniste estrogena; antagoniste estrogena; etanidazol; etopozid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluordaunorunicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinijum teksafirin; galijum nitrat; galocitabin; ganireliks; inhibitore želatinaze; gemcitabin; inhibitore glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronsku kiselinu; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofozin; ilomastat; imatinib (npr. Gleevec<®>), imikvimod; imunostimulantne peptide; inhibitor receptora faktora rasta nalik insulinu 1; agoniste interferona; interferone; interleukine; jobenguan; jododoksorubicin; ipomeanol, 4-; iroplakt; irsogladin; izobengazol; izohomohalikondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetat; lanreotid; leinamicin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozol; faktor inhibicije leukemije; leukocitni alfa interferon; leuprolid+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamisol; liarozol; linearni analog poliamina; lipofilni disaharidni peptid; lipofilna jedinjenja platine; lisoklinamid 7; lobaplatin; lombricin; lometreksol; lonidamin; losoksantron; loksoribin; lurtotekan; lutecijum teksafirin; lizofilin; litičke peptide; majtanzin; manostatin A; marimastat; masoprokol; maspin; inhibitore matrilizina; inhibitore matrične metaloproteinaze; menogaril; merbaron; meterelin; metioninazu; metoklopramid; inhibitor MIF; mifepriston; miltefozin; mirimostim; mitoguazon; mitolaktol; analoge mitomicina; mitonafid; faktor rasta fibroblasta mitotoksina-saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; Erbitux, humani horionični gonadotrofin; monofosforil lipid A+ćelijski zid miobakterije sk; mopidamol; iperitni antikancerski agens; mikaperoksid B; ekstrakt zida mikobakterijske ćelije; miriaporon; N-acetildinalin; N-supstituisane benzamide; nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronsku kiselinu; nilutamid; nisamicin; modulatore azot oksida; nitroksidni antioksidans; nitrulin; oblimersen (Genasense<®>); O<6>-benzilguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotide; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oralne induktore citokina; ormaplatin; osateron; oksaliplatin; oksaunomicin; paklitaksel; analoge paklitaksela; derivate paklitaksela; palauamin; palmitoilrizoksin; pamidronsku kiselinu; panaksitriol; panomifen; parabaktin; pazeliptin; pegaspargazu; peldezin; pentozan polisulfat natrijum; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; perilil alkohol; fenazinomicin; fenilacetat; inhibitore fosfataze; picibanil; pilokarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; inhibitor aktivatora plazminogena; kompleks platine; jedinjenja platine; kompleks platina-triamin; porfimer natrijum; porfiromicin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitore proteazoma; imunski modulator na bazi proteina A; inhibitor protein kinaze C; inhibitore protein kinaze C, mikroalgalne; inhibitore protein tirozin fosfataze; inhibitore purin nukleozid fosforilaze; purpurine; pirazoloakridin; piridoksilovani konjugat hemoglobin polioksietilen; antagoniste raf; raltitreksed; ramosetron; inhibitore ras farnezil protein transferaze; inhibitore ras; ras-GAP inhibitor; reteliptin demetilovani; renijum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozime; RII retinamid; rohitukin; romurtid; rokvinimeks; rubiginon B1; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; mimetike Sdi 1; semustin; senescenc dobijeni inhibitor 1; sens oligonucleotide; inhibitore transdukcije signala; sizofiran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezujući protein; sonermin; sparfozinsku kiselinu; spikamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skvalamin; stipiamid; inhibitore stromelizina; sulfinozin; antagonist superaktivnog vazoaktivnog intestinalnog peptida; suradistu; suramin; svejnsonin; talimustin; tamoksifen metijodid; tauromustin; tazaroten; tekogalan natrijum; tegafur; telurapirilijum; inhibitore telomeraze; temoporfin; tenipozid; tetrahlor dekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoetin; mimetike trombopoetina; timalfazin; agonist receptora timopoetina; timotrinan; tiroidostimulišući hormon; kalaj etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen bihlorid; topsentin; toremifen; inhibitore translacije; tretinoin; triacetiluridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; inhibitore tirozin kinaze; tirfostine; inhibitore UBC; ubenimeks; urogenitalni sinusno dobijeni inhibitorni faktor rasta; antagoniste receptora urokinaze; vapreotid; variolin B; velaresol; veramin; verdine; verteporfin; vinorelbin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilaskorb; i zinostatin stimalamer.
[0073] Specifični drugi aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na oblimersen (Genasense<®>), remikad, docetaksel, celekoksib, melfalan, deksametazon (Decadron<®>), steroide, gemcitabin, cisplatin, temozolomid, etopozid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifen, topotekan, metotreksat, Arisa<®>, taksol, taksoter, fluorouracil, leukovorin, irinotekan, kselodu, CPT-11, interferon alfa, pegilovani interferon alfa (npr. PEG INTRON-A), kapecitabin, cisplatin, tiotepu, fludarabin, karboplatin, lipozomski daunorubicin, citarabin, doksetaksol, pakilitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronsku kiselinu, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsen trioksid, vinkristin, doksorubicin (Doxil<®>), paklitaksel, ganciklovir, adriamicin, estramustin natrijum fosfat (Emcyt<®>), sulindak i etopozid.
[0074] Dalji specifični drugi aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore proteazoma kao što su iksazomib i marizomib, imunomodulatore kao što je ciklofosfamid, inhibitore kontrolne tačke kao što su inhibitori PD-L1, i epigenetske modifikatore kao što je azacitidin.
4.3 POSTUPCI ZA LEČENJE I PREVENCIJU
[0075] Jedinjenja za upotrebu u postupcima upotrebe iz ovog pronalaska obuhvataju postupke za lečenje multiplog mijeloma. Kao što se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, termin „lečenje“ odnosi se na primenu imunomodulatornog jedinjenja koje je ovde opisano i anti-CS1 antitela, i, opciono, drugog dodatnog aktivnog agensa, nakon pojave simptoma multiplog mijeloma. Kao što se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, termin „prevencija“ odnosi se na primenu pre pojave simptoma, naročito na pacijentima kod kojih
2
postoji rizik od multiplog mijeloma. Termin „prevencija“ uključuje inhibiciju simptoma multiplog mijeloma. Pacijenti sa istorijom multiplog mijeloma u porodici su poželjni kandidati za preventivne režime. Kao što se ovde koristi i osim ako nije drugačije naznačeno, termin „suzbijanje“ obuhvata prevenciju ponovnog javljanja multiplog mijeloma kod pacijenta koji je od njega bolovao, i/ili produžetak trajanja remisije kod pacijenta koji je bolovao od multiplog mijeloma.
[0076] Ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenata koji su prethodno lečeni od multiplog mijeloma ali nisu imali odgovor na standardne terapije, kao i onih koji nisu prethodno lečeni. Pronalazak takođe obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenata bez obzira na starost pacijenta, mada je multipli mijelom učestaliji u određenim starosnim grupama. Pronalazak dalje obuhvata jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenata koji su imali operaciju kako bi se pokušalo lečenje date bolesti ili stanja, kao i onih koji to nisu prošli. Pošto pacijenti sa multiplim mijelomom imaju heterogene kliničke manifestacije i različite kliničke ishode, lečenje koje se primenjuje na pacijentu može da se razlikuje, u zavisnosti od njegove prognoze. Stručni klinički lekar će lako bez nepotrebnog izvođenja eksperimenata moći da odredi specifične sekundarne agense, vrste operacije, i vrste standardne terapije koja se ne zasniva na lekovima koji delotvorno mogu da se koriste za lečenje pojedinačnog pacijenta sa multiplim mijelomom.
[0077] Jedinjenja za upotrebu u postupcima koji su obuhvaćeni ovim pronalaskom uključuju primenu na pacijentu (npr. čoveku) koji boluje, ili je verovatno da će oboleti od multiplog mijeloma, jednog ili više imunomodulatornih jedinjenja koja se ovde opisana, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili stereoizomera, u kombinaciji sa jednim ili više anti-CS1 antitela.
[0078] U jednom otelotvorenju pronalaska, imunomodulatorno jedinjenje za upotrebu iz pronalaska može da se primenjuje oralno, i u jednoj ili u podeljenim dnevnim dozama, u količini od 1 do 50 mg/dan.
[0079] U poželjnom otelotvorenju, 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il-piperidin-2,6-dion (lenalidomid) primenjuje se u količini od oko 1 do 50 mg na dan, ili, poželjnije, od oko 5 do oko 25 mg na dan.
[0080] U još jednom specifičnom otelotvorenju, 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion (lenalidomid) može da se primenjuje u količini od 5 mg/dan, i doza može da se povećava svake nedelje na 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 i 50 mg/dan. Režim rastuće doze može da se koristi kako bi se prevazišla neželjena dejstva. U konkretnom otelotvorenju, lenalidomid može da se primenjuje na pacijentima sa multiplim mijelomom u količini od oko 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ili 25 mg na dan.
[0081] U skladu sa pronalaskom, primenjuje se terapeutski delotvorna količina anti-CS1 antitela. U jednom otelotvorenju, anti-CS1 antitelo može da se primenjuje intravenski ili supkutano, u količini od oko 1 do oko 1000 mg svake nedelje ili svake druge nedelje. U specifičnom otelotvorenju, anti-CS1 antitelo (npr. elotuzumab) primenjuje se intravenski u količini od oko 10 mg/kg svake nedelje ili svake druge nedelje.
4.3.1 KOMBINOVANA TERAPIJA SA DRUGIM AKTIVNIM AGENSOM
[0082] Specifična jedinjenja za upotrebu u postupcima iz pronalaska obuhvataju primenu imunomodulatornog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili stereoizomera, i anti-CS1 antitela (npr. elotuzumab), dalje u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih agensa, i/ili u kombinaciji sa terapijom zračenjem, transfuzijama krvi ili operacijom. Specifična jedinjenja za upotrebu u pronalasku obuhvataju primenu imunomodulatornog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili stereoizomera, i anti-CS1 antitela (npr. elotuzumab), dalje u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih agensa, ili u kombinaciji sa terapijom zračenjem, transfuzijama krvi ili operacijom. Specifična jedinjenja za upotrebu u postupcima iz pronalaska obuhvataju primenu imunomodulatornog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili stereoizomera, i anti-CS1 antitela (npr. elotuzumab), dalje u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih agensa, i u kombinaciji sa terapijom zračenjem, transfuzijama krvi ili operacijom. U ovom tekstu su otkriveni primeri imunomodulatornih jedinjenja za upotrebu iz pronalaska (vidite, npr. odeljak 4.1). Ovde su takođe otkriveni primeri drugih aktivnih agensa (vidite, npr. odeljak 4.2).
[0083] Primena imunomodulatornih jedinjenja, anti-CS1 antitela, i drugih aktivnih agensa na pacijentu može da se vrši istovremeno ili redno, istim ili različitim postupcima primene. Prikladnost određenog postupka primene koji se koristi za određeni aktivni agens zavisiće od samog aktivnog agensa (npr. da li može da se primeni oralno, a da se ne razgradi pre nego što
2
uđe u krvotok) i bolesti koja se leči. Poželjni način primene za imunomodulatorno jedinjenje je oralno. Poželjan način primene za anti-CS1 antitelo (npr. elotuzumab) je intravenska infuzija. Osobama sa uobičajenim znanjem i veštinama u ovoj oblasti poznati su poželjni načini primene za druge aktivne agense ili sastojke za upotrebu iz pronalaska. Vidite, npr. Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56. izd., 2002).
[0084] Drugi aktivni agens može da se primenjuje oralno, intravenski ili supkutano, i to jednom ili dva puta dnevno u količini od oko 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do oko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg, ili od oko 50 do oko 200 mg. Specifična količina drugog aktivnog agensa će zavisiti od specifičnog agensa koji se koristi, vrste bolesti koja se leči ili suzbija, težine i stadijuma bolesti, i količine imunomodulatornih jedinjenja za upotrebu iz pronalaska i bilo kojih opcionih dodatnih aktivnih agensa koji se istovremeno primenjuju na pacijentu. U konkretnom otelotvorenju, drugi aktivni agens je oblimersen (Genasense<®>), GM-CSF, G-CSF, EPO, taksoter, irinotekan, dakarbazin, transretinoinska kiselina, topotekan, pentoksifilin, ciprofloksacin, deksametazon, vinkristin, doksorubicin, inhibitor COX-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorelbin, iksazomib, marizomib, ciklofosfamid, Prevnar, inhibitor PD-L1, azacitidin, ili njihova kombinacija.
[0085] U konkretnom otelotvorenju, GM-CSF, G-CSF ili EPO se primenjuje supkutano tokom oko pet dana u ciklusu od četiri ili šest nedelja, u količini od oko 1 do oko 750 mg/m<2>/dan, poželjno u količini od oko 25 do oko 500 mg/m<2>/dan, poželjnije u količini od oko 50 do oko 250 mg/m<2>/dan, a najpoželjnije u količini od oko 50 do oko 200 mg/m<2>/dan. U određenom otelotvorenju, GM-CSF može da se primenjuje u količini od oko 60 do oko 500 mcg/m<2>intravenski tokom 2 sata, ili od oko 5 do oko 12 mcg/m<2>/dan supkutano. U specifičnom otelotvorenju, G-CSF može inicijalno da se primenjuje supkutano u količini od oko 1 mcg/kg/dan, što može da se prilagodi u zavisnosti od porasta broja ukupnih granulocita. Doza za održavanje G-CSF može da se primeni u količini od oko 300 (kod manjih pacijenata) ili 480 mcg supkutano. U određenim otelotvorenjima, EPO može da se primenjuje supkutano u količini od 10.000 jedinica 3 puta nedeljno.
[0086] U jednom otelotvorenju, drugi aktivni agensi koji mogu da se primenjuju na pacijentima sa različitim vrstama ili stadijumima multiplog mijeloma u kombinaciji sa imunomodulatornim jedinjenjem i anti-CS1 antitelom uključuju, ali nisu ograničeni na, deksametazon, zoledronsku kiselinu, palmitronat, GM-CSF, biaksin, vinblastin, melfalan,
2
busulfan, ciklofosfamid, IFN, palmidronat, prednizon, bisfosfonat, celekoksib, arsen trioksid, PEG INTRON-A, vinkristin, iksazomib, marizomib, Prevnar, inhibitor PD-L1, azacitidin, ili njihovu kombinaciju.
[0087] U još jednom otelotvorenju, drugi aktivni agensi koji mogu da se primenjuju na pacijentima sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom u kombinaciji sa imunomodulatornim jedinjenjem i anti-CS1 antitelom su doksorubicin (Doxil<®>), vinkristin i/ili deksametazon (Decadron<®>).
[0088] U specifičnom otelotvorenju, lenalidomid se u kombinaciji sa elotuzumabom i deksametazonom primenjuje na pacijentima sa multiplim mijelomom.
[0089] U jednom otelotvorenju, imunomodulatorno jedinjenje može da se primenjuje oralno i svakodnevno u količini od oko 1 do oko 50 mg, poželjnije od oko 2 do oko 25 mg pre, tokom, ili nakon javljanja neželjenog dejstva povezanog sa primenom antikancerskog leka na pacijentu. U konkretnom otelotvorenju, imunomodulatorno jedinjenje za upotrebu iz pronalaska dalje se primenjuje u kombinaciji sa specifičnim agensima kao što su heparin, aspirin, kumadin, ili G-CSF, kako bi se izbegla neželjena dejstva koja su povezana sa antikancerskim lekovima, kao što su, bez ograničenja, neutropenija ili trombocitopenija.
[0090] U jednom otelotvorenju, imunomodulatorno jedinjenje za upotrebu prema pronalasku može da se primenjuje na pacijentima sa multiplim mijelomom u daljoj kombinaciji sa dodatnim aktivnim sastojcima, uključujući, bez ograničenja, antikancerske lekove, antiinflamatorne lekove, antihistamine, antibiotike i steroide.
[0091] U još jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obuhvata jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje multiplog mijeloma kod pacijenta koji ima multipli mijelom i primio je transplantaciju matičnih ćelija, što obuhvata primenu imunomodulatornog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili stereoizomera, u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom, nadalje u vezi sa konvencionalnom terapijom (npr. pre, tokom ili nakon nje), uključujući, bez ograničenja, operaciju, imunoterapiju, biološku terapiju, terapiju zračenjem, ili drugu terapiju koja se ne zasniva na lekovima a koja se trenutno koristi za lečenje, prevenciju ili suzbijanje kancera. Takve terapije takođe uključuju ćelijsku terapiju, kao što je imunoterapija CAR T-ćelijama. Kombinovana upotreba imunomodulatornog
2
jedinjenja, anti-CS1 antitela i konvencionalne terapije može da pruži jedinstveni režim lečenja koji je neočekivano delotvoran kod nekih pacijenata. Bez ograničavanja na teoriju, veruje se da imunomodulatorna jedinjenja i/ili anti-CS1 antitela mogu obezbediti zbirno ili sinergijsko dejstvo kada se primenjuju istovremeno sa konvencionalnom terapijom.
4.3.2 UPOTREBA SA TERAPIJOM TRANSPLANTACIJOM
[0092] Pronalazak obuhvata jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje multiplog mijeloma kod pacijenta koji ima multipli mijelom i/ili koji obuhvata primenu imunomodulatornog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili stereoizomera i anti-CS1 antitela, povezanu sa činjenicom da je pacijent primio terapiju transplantacije matičnih ćelija.
[0093] Kao što je poznato osobama sa uobičajenim znanjem i veštinama u struci, lečenje kancera se često bazira na stadijumima i mehanizmima bolesti. Na primer, pošto se u određenim stadijumima kancera razvija neizbežna leukemijska transformacija, može biti neophodna transplantacija matičnih ćelija iz periferne krvi, preparata hematopoetskih matičnih ćelija ili koštane srži. Kombinovana upotreba imunomodulatornog jedinjenja, anti-CS1 antitela i terapije transplantacijom obezbeđuje jedinstvenu i neočekivanu sinergiju.
Konkretno, imunomodulatorno jedinjenje pokazuje imunomodulatornu aktivnost koja može da obezbedi zbirno ili sinergijsko dejstvo kada se primenjuje istovremeno sa transplantacionom terapijom na pacijentima sa kancerom.
[0094] Ovaj pronalazak obuhvata jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje multiplog mijeloma, koji obuhvata primenu na pacijentu koji ima multipli mijelom (npr. čoveku) imunomodulatornog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili stereoizomera, u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom, nakon transplantacije krvi iz pupčane vrpce, krvi iz placente, matičnih ćelija iz periferne krvi, preparata hematopoetskih matičnih ćelija ili koštane srži. Primeri za matične ćelije koje su pogodne za upotrebu u postupcima iz pronalaska objavljeni su u U.S. patentu br.7,498,171 autora R. Hariri et al.
[0095] U još jednom otelotvorenju, imunomodulatorno jedinjenje se primenjuje u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom na pacijentima sa relapsnim multiplim mijelomom nakon transplantacije matičnih ćelija.
2
[0096] U još jednom otelotvorenju, imunomodulatorno jedinjenje za upotrebu prema pronalasku, anti-CS1 antitelo i deksametazon se primenjuju kao simptomatska terapija za mali rizik nakon transplantacije na pacijentima sa multiplim mijelomom.
[0097] U još jednom otelotvorenju, imunomodulatorno jedinjenje za upotrebu prema pronalasku, anti-CS1 antitelo i deksametazon primenjuju se kao terapija za održavanje na pacijentima sa multiplim mijelomom nakon transplantacije autologne koštane srži.
[0098] U još jednom otelotvorenju, imunomodulatorno jedinjenje za upotrebu prema pronalasku i anti-CS1 antitelo primenjuju se nakon primene velike doze melfalana i transplantacije autolognih matičnih ćelija na pacijentu sa multiplim mijelomom koji je responsivan na hemoterapiju.
[0099] U još jednom otelotvorenju, imunomodulatorno jedinjenje, anti-CS1 antitelo i PEG INTRO-A se primenjuju na pacijentima sa multiplim mijelomom nakon transplantacije autolognih CD34 selektovanih perifernih matičnih ćelija.
[0100] U još jednom otelotvorenju, imunomodulatorno jedinjenje za upotrebu prema pronalasku i anti-CS1 antitelo primenjuju se sa konsolidacionom hemoterapijom nakon transplantacije na pacijentima sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom, kako bi se ispitala antiangiogeneza.
[0101] U još jednom otelotvorenju, imunomodulatorno jedinjenje za upotrebu prema pronalasku, anti-CS1 antitelo i deksametazon primenjuju se kao terapija za održavanje posle DCEP konsolidacije, nakon lečenja velikom dozom melfalana i transplantacije matičnih ćelija iz periferne krvi kod pacijenata starosti 65 ili više godina sa multiplim mijelomom.
[0102] U poželjnom otelotvorenju, imunomodulatorno jedinjenje (npr. lenalidomid) za upotrebu prema pronalasku i anti-CS1 antitelo (npr. elotuzumab) primenjuju se na pacijentima sa minimalnom rezidualnom bolešću nakon autologne transplantacije matičnih ćelija. U konkretnijem otelotvorenju, pacijent je primio lečenje imunomodulatornim jedinjenjem (npr. lenalidomid) za upotrebu prema pronalasku i, opciono, inhibitorom proteazoma (npr. bortezomib ili karfilzomib) kao indukcionu terapiju za novodijagnostikovani multipli mijelom. U još jednom poželjnom otelotvorenju, imunomodulatorno jedinjenje (npr.
2
lenalidomid) za upotrebu prema pronalasku primenjuje se u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom (npr. elotuzumab) i deksametazonom.
4.3.3 TERAPIJA U CIKLUSIMA
[0103] U određenim otelotvorenjima, terapeutski agensi za upotrebu iz pronalaska primenjuju se na pacijentu u ciklusima. Terapija u ciklusima obuhvata primenu aktivnog agensa u određenom vremenskom periodu, nakon čega sledi odmor u određenom vremenskom periodu, i ponavljanje ove sekvencijalne primene. Terapija u ciklusima može da smanji javljanje otpornosti na jednu ili više terapija, da izbegne ili smanji neželjena dejstva jedne od terapija i/ili da poboljša delotvornost lečenja.
[0104] Usled toga, u jednom specifičnom otelotvorenju pronalaska, imunomodulatorno jedinjenje se primenjuje svakodnevno u jednoj ili više doza u ciklusu od četiri do šest nedelja, uz period odmora od oko jedne ili dve nedelje. Pronalazak dalje dozvoljava da se poveća učestalost, broj i dužina doznih ciklusa. Tako, još jedno specifično otelotvorenje pronalaska obuhvata primenu imunomodulatornog jedinjenja za upotrebu iz pronalaska tokom više ciklusa nego što je uobičajeno kada se samostalno primenjuje. U još jednom specifičnom otelotvorenju pronalaska, imunomodulatorno jedinjenje za upotrebu iz pronalaska primenjuje se tokom većeg broja ciklusa nego što je onaj koji bi obično uzrokovao toksičnost koja ograničava dozu kod pacijenta na kome se ne primenjuje i drugi aktivni sastojak.
[0105] Lenalinomid se primenjuje u količini od 1 do 50 mg na dan. U još jednom konkretnom otelotvorenju, lenalidomid se primenjuje u količini od oko 2,5, 5, 10, 15, 20 ili 25 mg/dan, poželjno u količini od oko 10 mg/dan ili 25 mg/dan tokom tri do četiri nedelje, nakon čega sledi jedna ili dve nedelje odmora u ciklusu od četiri do šest nedelja.
[0106] U jednom otelotvorenju pronalaska, imunomodulatorno jedinjenje i drugi aktivni sastojak se primenjuju oralno, pri čemu se primena imunomodulatornog jedinjenja iz pronalaska vrši 30 do 60 minuta pre drugog aktivnog sastojka, tokom ciklusa od četiri do šest nedelja. U još jednom otelotvorenju pronalaska, kombinacija imunomodulatornog jedinjenja i drugog aktivnog sastojka se primenjuje putem intravenske infuzije tokom oko 90 minuta svakog ciklusa. U specifičnom otelotvorenju, jedan ciklus obuhvata primenu od oko 5 do oko 25 mg/dan lenalidomida i od oko 50 do oko 200 mg/m<2>/dan drugog aktivnog sastojka, svakodnevno tokom tri do četiri nedelje, a zatim jednu ili dve nedelje odmora. Tipično, broj ciklusa tokom kojih se kombinovano lečenje primenjuje na pacijentu će biti od oko jednog do oko 24 ciklusa, tipičnije od oko dva do oko 16 ciklusa, a još tipičnije od oko četiri do oko tri ciklusa.
[0107] Anti-CS1 antitela u postupcima iz predmetnog pronalaska takođe mogu da se primenjuju u ciklusima na pacijentima sa multiplim mijelomom. Anti-CS1 antitelo (npr. elotuzumab) poželjno se primenjuje svake nedelje ili svake druge nedelje. U specifičnom otelotvorenju, anti-CS1 antitelo se primenjuje 1., 8., 15. i 22. dana u prva dva 28-dnevna ciklusa, a zatim 1. i 15. dana u narednim 28-dnevnim ciklusima.
4.4 FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE I DOZNI OBLICI
[0108] Farmaceutske kompozicije mogu da se koriste u pripremi zasebnih, jediničnih doznih oblika. Farmaceutske kompozicije i dozni oblici za upotrebu iz pronalaska sadrže imunomodulatorno jedinjenje za upotrebu iz pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat ili stereoizomer. Farmaceutske kompozicije i dozni oblici za upotrebu iz pronalaska mogu dalje da sadrže jedan ili više ekscipijenasa.
[0109] Farmaceutske kompozicije i dozni oblici za upotrebu iz pronalaska takođe sadrže jedno ili više anti-CS1 antitela, i, opciono, dodatne aktivne sastojke. Usled toga, farmaceutske kompozicije i dozni oblici za upotrebu iz pronalaska sadrže aktivne sastojke koji su ovde otkriveni (npr. imunomodulatorno jedinjenje i anti-CS1 antitelo). U ovom tekstu su otkriveni primeri drugih, ili dodatnih, aktivnih sastojaka (vidite, npr. odeljak 5.2).
[0110] Jedinični dozni oblici za upotrebu iz pronalaska pogodni su za oralnu, mukoznu (npr. nazalna, sublingvalna, vaginalna, bukalna ili rektalna), parenteralnu (npr. supkutana, intravenska, bolus injekcija, intramuskularna ili intraarterijska), topikalnu (npr. kapi za oči ili drugi oftalmički preparati), transdermalnu ili transkutanu primenu na pacijentu. Primeri za neke od doznih oblika uključuju, ali nisu ograničeni na: tablete; ovalne film tablete; kapsule, kao što su meke elastične želatinske kapsule; skrobne kapsule; tablete za sisanje; lozenge; disperzije; supozitorije; praškove; aerosole (npr. sprejevi za nos ili inhalatori); gelove; tečne dozne oblike koji su pogodni za oralnu ili mukoznu primenu na pacijentu, uključujući suspenzije (npr. vodene ili nevodene tečne suspenzije, emulzije ulje u vodi, ili tečne emulzije voda u ulju), rastvore i eliksire; tečne dozne oblike koji su pogodni za parenteralnu primenu na pacijentu; kapi za oči ili druge oftalmičke preparate koji su pogodni za topikalnu primenu;
1
i sterilne čvrste supstance (npr. kristalne ili amorfne čvrste supstance) koje mogu da se rekonstituišu kako bi se dobili tečni dozni oblici koji su pogodni za parenteralnu primenu na pacijentu.
[0111] Sastav, oblik i vrsta doznih oblika za upotrebu iz pronalaska obično će se razlikovati u zavisnosti od njihove upotrebe. Na primer, dozni oblik koji se koristi u akutnom lečenju bolesti može da sadrži veće količine jednog ili više aktivnih sastojaka nego dozni oblik koji se koristi u hroničnom lečenju iste bolesti. Slično tome, parenteralni dozni oblik može da sadrži manje količine jednog ili više aktivnih sastojaka nego oralni dozni oblik koji se koristi za lečenje iste bolesti. Ovi i drugi načini na koje će se specifični dozni oblici za upotrebu iz ovog pronalaska međusobno razlikovati biće lako uočljivi stručnjacima za ovu oblast. Vidite, npr. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izd., Mack Publishing, Easton PA (1990).
[0112] Tipične farmaceutske kompozicije i dozni oblici sadrže jedan ili više ekscipijenasa. Pogodni ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima za oblast farmacije, i ovde su dati neograničavajući primeri pogodnih ekscipijenasa. Da li će konkretni ekscipijens biti pogodan za uključivanje u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik zavisiće od različitih faktora koji su dobro poznati u struci, uključujući, bez ograničenja, način na koji će se dozni oblik primenjivati na pacijentu. Na primer, oralni dozni oblici poput tableta mogu da sadrže ekscipijense koji nisu pogodni za upotrebu u parenteralnim doznim oblicima. Pogodnost konkretnog ekscipijensa takođe može da zavisi od konkretnih aktivnih sastojaka u doznom obliku. Na primer, dekompozicija nekih aktivnih sastojaka može da se ubrza pomoću nekih ekscipijenasa poput laktoze, ili kada se izlože dejstvu vode. Aktivni sastojci koji sadrže primarne ili sekundarne amine posebno su podložni takvoj ubrzanoj dekompoziciji. Usled toga, jedinjenja za upotrebu iz ovog pronalaska obuhvataju farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji sadrže malu količinu mono- ili disaharida laktoze, ako ih uopšte sadrže. Kao što se ovde koristi, termin „bez laktoze“ znači da je količina laktoze koja je prisutna, ako je uopšte ima, nedovoljna da značajno poveća brzinu razgradnje aktivnog sastojka.
[0113] Kompozicije bez laktoze za upotrebu pronalaska mogu da sadrže ekscipijense koji su dobro poznati u struci, i navedeni su, na primer, u Farmakopeji SAD (USP) 25-NF20 (2002). Uopšteno, kompozicije bez laktoze sadrže aktivne sastojke, vezivač/punilo, i lubrikans u farmaceutski kompatibilnim i farmaceutski prihvatljivim količinama. Poželjni dozni oblici
2
bez laktoze sadrže aktivne sastojke, mikrokristalnu celulozu, preželatinizovani skrob i magnezijum stearat.
[0114] Ovaj pronalazak dalje obuhvata anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozne oblike za upotrebu pronalaska koji sadrže aktivne sastojke, pošto voda može da olakša razgradnju nekih jedinjenja. Na primer, u farmaceutskoj struci, dodatak vode (npr.5%) opšte je prihvaćen kao vid simulacije dugoročnog skladištenja, kako bi se odredile karakteristike kao što su rok trajanja ili stabilnost formulacija tokom vremena. Vidite, npr. Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2. izd., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, str.379-80. Voda i toplota suštinski ubrzavaju razgradnju nekih jedinjenja. Tako, dejstvo vode na formulaciju može biti od velikog značaja pošto se vlaga i/ili vlažnost često susreću prilikom proizvodnje, rukovanja, pakovanja, skladištenja, transporta i upotrebe formulacija.
[0115] Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici za upotrebu iz pronalaska mogu da se pripreme koristeći anhidrovane sastojke ili sastojke sa malim sadržajem vlage i uslove niske vlage ili niske vlažnosti. Farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže laktozu i najmanje jedan aktivni sastojak koji sadrži primarni ili sekundarni amin poželjno su anhidrovani, ako se očekuje značajan kontakt sa vlagom i/ili vlažnošću tokom proizvodnje, pakovanja i/ili skladištenja.
[0116] Anhidrovana farmaceutska kompozicija treba da se pripremi i skladišti tako da se održi anhidrovano stanje. Shodno tome, anhidrovane kompozicije se poželjno pakuju koristeći materijale za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi, tako da mogu da se uključe u odgovarajuće komplete formulacije. Primeri za pogodna pakovanja uključuju, ali nisu ograničeni na, hermetički zatvorene folije, jediničnu doznu ambalažu (npr. bočice), blister pakovanja i strip pakovanja.
[0117] Pronalazak dalje obuhvata farmaceutske kompozicije i dozne oblike za upotrebu iz pronalaska koji sadrže jedno ili više jedinjenja koja smanjuju brzinu kojom se aktivni sastojak razlaže. Takva jedinjenja, koja se u ovom tekstu nazivaju „stabilizatori“, uključuju, ali nisu ograničena na antioksidanse kao što je askorbinska kiselina, pH pufere ili puferske soli.
[0118] Kao i količine i vrste ekscipijenasa, količine i specifične vrste aktivnih sastojaka u doznom obliku mogu da se razlikuju u zavisnosti od faktora kao što su, bez ograničenja, postupak putem kog će se primenjivati na pacijentu. Međutim, tipični dozni oblici za upotrebu iz pronalaska sadrže imunomodulatorno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat ili stereoizomer u količini od oko 1 do oko 50 mg. Tipični dozni oblici sadrže imunomodulatorno jedinjenje za upotrebu iz pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat ili stereoizomer u količini od oko 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25 ili 50 mg. U specifičnom otelotvorenju, poželjni dozni oblik sadrži 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion (lenalidomid) u količini od oko 2,5, 5, 10, 15, 20, 25 ili 50 mg. U specifičnom otelotvorenju, poželjni dozni oblik sadrži 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion (lenalidomid) u količini od oko 2,5 mg. U specifičnom otelotvorenju, poželjni dozni oblik sadrži 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidroizoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion (lenalidomid) u količini od oko 5 mg. U specifičnom otelotvorenju, poželjni dozni oblik sadrži 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion (lenalidomid) u količini od oko 10 mg. U specifičnom otelotvorenju, poželjni dozni oblik sadrži 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion (lenalidomid) u količini od oko 15 mg. U specifičnom otelotvorenju, poželjni dozni oblik sadrži 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion (lenalidomid) u količini od oko 20 mg. U specifičnom otelotvorenju, poželjni dozni oblik sadrži 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion (lenalidomid) u količini od oko 25 mg. U specifičnom otelotvorenju, poželjni dozni oblik sadrži 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidroizoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion (lenalidomid) u količini od oko 50 mg.
[0119] Tipični dozni oblik sadrži anti-CS1 antitelo u količini od 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do oko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg, ili od oko 50 do oko 200 mg. U specifičnom otelotvorenju, elutuzumab je u i.v. rastvoru od 10 mg/kg. Naravno, specifična količina anti-CS1 antitela ili drugog, dodatnog antikancerskog leka će zavisiti od specifičnog agensa koji se koristi, vrste kancera koji se leči ili suzbija, i količine imunomodulatornog jedinjenja i bilo kojih drugih opcionih dodatnih aktivnih agensa koji se istovremeno primenjuju na pacijentu.
4.4.1 ORALNI DOZNI OBLICI
[0120] Farmaceutske kompozicije za upotrebu iz pronalaska koje su pogodne za oralnu primenu mogu biti u vidu diskretnih doznih oblika, kao što su, bez ograničenja, tablete (npr. tablete za žvakanje), ovalne film tablete, kapsule i tečnosti (npr. sirupi sa aromom). Takvi dozni oblici sadrže unapred određene količine aktivnih sastojaka, i mogu da se pripreme
4
farmaceutskim postupcima koji su dobro poznati stručnjacima za ovu oblast. Generalno, vidite, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izd., Mack Publishing, Easton PA (1990).
[0121] Tipični oralni dozni oblici za upotrebu iz pronalaska pripremaju se kombinovanjem aktivnih sastojaka u temeljno pomešanoj smeši sa najmanje jednim ekscipijensom, u skladu sa konvencionalnim farmaceutskim tehnikama izrade formulacije. U zavisnosti od oblika preparata koji je poželjan za primenu, ekscipijensi mogu imati širok dijapazon oblika. Na primer, ekscipijensi koji su pogodni za upotrebu u oralnim tečnim ili aerosolnim doznim oblicima uključuju, ali nisu ograničeni na vodu, glikole, ulja, alkohole, arome, konzervanse i boje. Primeri za ekscipijense koji su pogodni za upotrebu u čvrstim oralnim doznim oblicima (npr. praškovi, tablete, kapsule i ovalne film tablete) uključuju, ali nisu ograničeni na skrobove, šećere, mikrokristalnu celulozu, razblaživače, sredstva za granulaciju, lubrikanse, vezivače i dezintegranse.
[0122] Zbog lakoće njihove primene, tablete i kapsule predstavljaju najpogodnije oralne jedinične dozne oblike, i u tom slučaju se koriste čvrsti ekscipijensi. Tablete po želji mogu da se oblože koristeći standardne vodene ili nevodene tehnike. Takvi dozni oblici mogu da se pripreme koristeći bilo koje farmaceutske postupke. Uopšteno, farmaceutske kompozicije i dozni oblici se pripremaju uniformnim i temeljnim mešanjem aktivnih sastojaka sa tečnim nosačima, fino raspodeljenim čvrstim nosačima, ili sa oba, a zatim po potrebi oblikovanjem proizvoda u željeni oblik.
[0123] Na primer, tableta može da se pripremi komprimovanjem ili oblikovanjem.
Komprimovane tablete mogu da se pripreme komprimovanjem aktivnih sastojaka u slobodnom tečljivom obliku, kao što su praškovi ili granule, u odgovarajućoj mašini, opciono uz mešanje sa ekscipijensom. Oblikovane tablete mogu da se dobiju oblikovanjem smeše jedinjenja u prahu navlaženog inertnim tečnim razblaživačem, u odgovarajućoj mašini.
[0124] Primeri za ekscipijense koji mogu da se koriste u oralnim doznim oblicima za upotrebu iz pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na vezivače, punila, dezintegranse i lubrikanse. Vezivači koji su pogodni za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima uključuju, ali nisu ograničeni na kukuruzni skrob, krompirov skrob ili druge skrobove, želatin, prirodne i sintetičke gume kao što je akacija, natrijum alginat, algininska kiselina, drugi alginati, tragakant u prahu, guar guma, celulozu i njene derivate (npr. etil celuloza, celuloza acetat, karboksimetil celuloza kalcijum, natrijum karboksimetil celuloza), polivinil pirolidon, metil celulozu, preželatinizovani skrob, hidroksipropil metil celulozu (npr. br. 2208, 2906, 2910), mikrokristalnu celulozu, i njihove smeše.
[0125] Pogodni oblici mikrokristalne celuloze uključuju, ali nisu ograničeni na, supstance koje se prodaju pod nazivom AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (dostupno od kompanije FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), i njihove smeše. Jedan specifični vezivač je smeša mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze koja se prodaje pod nazivom AVICEL RC-581. Pogodni anhidrovani ekscipijensi ili ekscipijensi sa malim sadržajem vlage ili aditivi uključuju AVICEL-PH-103<™>i skrob 1500 LM.
[0126] Primeri za punila koja su pogodna za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima koji su ovde otkriveni uključuju, ali nisu ograničeni na, talk, kalcijum karbonat (npr. granule ili prah), mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, dekstrate, kaolin, manitol, silicilnu kiselinu, sorbitol, skrob, preželatinizovani skrob i njihove smeše. Vezivač ili punilo su u farmaceutskim kompozicijama za upotrebu iz pronalaska obično prisutni u količini od oko 50 do oko 99 posto mase farmaceutske kompozicije ili doznog oblika.
[0127] Dezintegransi se u kompozicijama za upotrebu iz pronalaska koriste da bi se dobile tablete koje se dezintegrišu kada se izlože vodenom okruženju. Tablete koje sadrže previše dezintegransa mogu se dezintegrisati prilikom skladištenja, dok se one koje ga sadrže premalo možda neće dezintegrisati željenom brzinom ili u željenim uslovima. Tako, za dobijanje čvrstih oralnih doznih oblika za upotrebu iz pronalaska treba da se koristi dovoljna količina dezintegransa koja nije ni prevelika ni premala tako da štetno izmeni oslobađanje aktivnih sastojaka. Količina dezintegransa koja se koristi menja se u zavisnosti od vrste formulacije, i lako je mogu odrediti osobe sa uobičajenim znanjem i veštinama u struci. Tipične farmaceutske kompozicije sadrže od oko 0,5 do oko 15 masenih procenata dezintegransa, poželjno od oko 1 do oko 5 masenih procenata dezintegransa.
[0128] Dezintegransi koji mogu da se koriste u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima za upotrebu iz pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, agar, algininsku kiselinu, kalcijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, skrob krompira ili tapioke, druge skrobove, preželatinizovani skrob, druge skrobove, gline, druge algine, druge celuloze, gume, i njihove smeše.
[0129] Lubrikansi koji mogu da se koriste u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima za upotrebu iz pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, lako mineralno ulje, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, druge glikole, stearinsku kiselinu, natrijum lauril sulfat, talk, hidrogenovano biljno ulje (npr. ulje kikirikija, ulje semena pamuka, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje), cink stearat, etil oleat, etil laureat, agar, i njihove smeše. Dodatni lubrikansi uključuju, na primer, siloidni silika gel (AEROSIL200, proizvodi W.R. Grace Co. iz Baltimora, MD), koagulisani aerosol sintetičkog silicijum dioksida (prodaje Degussa Co. iz Plana, TX), CAB-O-SIL (pirogeni silicijum dioksid koji prodaje Cabot Co. iz Bostona, MA), i njihove smeše. Ako se uopšte koriste, lubrikansi se obično koriste u količini manjoj od oko 1 masenog procenta farmaceutskih kompozicija ili doznih oblika u koji se one uključuju.
[0130] Poželjni čvrsti oralni dozni oblik za upotrebu iz pronalaska sadrži imunomodulatorno jedinjenje koje je ovde opisano, anhidrovanu laktozu, mikrokristalnu celulozu, polivinil pirolidon, stearinsku kiselinu, koloidni anhidrovani silicijum dioksid, i želatin. U specifičnom otelotvorenju, čvrsti oralni dozni oblik je kapsula koja sadrži imunomodulatorno jedinjenje, anhidrovanu laktozu, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu i magnezijum stearat.
4.4.2 DOZNI OBLICI SA ODLOŽENIM OSLOBAĐANJEM
[0131] Aktivni sastojci za upotrebu iz pronalaska mogu da se primenjuju pomoću sredstava za kontrolisano oslobađanje ili uređaja za isporučivanje koji su dobro poznati osobama sa uobičajenim znanjem i veštinama u struci. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u U.S. patentima br.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123;
i 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, i 5,733,566.
[0132] Takvi dozni oblici mogu da se koriste da se dobije sporo ili kontrolisano oslobađanje jednog ili više aktivnih sastojaka, koristeći, na primer, hidropropil metil celulozu, druge polimerne matrice, gelove, propustljive membrane, osmotske sisteme, višeslojne obloge, mikročestice, lipozome, mikrosfere ili njihovu kombinaciju, kako bi se dobio željeni profil oslobađanja sa različitim proporcijama. Odgovarajuće formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem koje su poznate osobama sa uobičajenim znanjem i veštinama u struci, uključujući one koje su ovde opisane, mogu lako da se izaberu za upotrebu sa aktivnim sastojcima za upotrebu iz pronalaska. Pronalazak tako obuhvata jedinične dozne oblike za upotrebu iz pronalaska koji su pogodni za oralnu primenu, kao što su, bez ograničenja, tablete, kapsule, gel kapsule, i ovalne film tablete, koji su prilagođeni za kontrolisano oslobađanje.
[0133] Zajednički cilj svih farmaceutskih proizvoda sa kontrolisanim oslobađanjem je poboljšanje terapije lekom u odnosu na rezultate koji se postižu sa njihovim parnjacima bez kontrolisanog oslobađanja. Upotrebu optimalno dizajniranog preparata sa kontrolisanim oslobađanjem u medicinskom lečenju idealno karakteriše minimalna količina lekovite supstance koja se koristi za lečenje ili kontrolisanje stanja u najmanjem potrebnom vremenskom periodu. Prednosti formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem uključuju produženo delovanje leka, smanjenu učestalost doziranja i povećanu komplijansu pacijenta. Pored toga, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu da se koriste da bi se uticalo na vreme početka delovanja ili na druge karakteristike, kao što je nivo leka u krvi, te tako mogu da utiču na javljanje sporednih (npr. neželjenih) dejstava.
[0134] Većina formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem je dizajnirana da inicijalno oslobodi određenu količinu leka (aktivnog sastojka) koja brzo daje željeno terapeutsko dejstvo, i postepeno i neprekidno oslobađa druge količine leka kako bi se održao ovaj nivo terapeutskog ili profilaktičkog dejstva tokom dužeg vremenskog perioda. Kako bi se održao ovaj konstantan nivo leka u organizmu, lek mora da se oslobađa iz doznog oblika pri brzini koja će zameniti količinu leka koja se metaboliše i izlučuje iz organizma. Kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka može da se stimuliše putem različitih uslova, uključujući, bez ograničenja, pH, temperaturu, enzime, vodu, ili druge fiziološke uslove ili jedinjenja.
4.4.3 PARENTERALNI DOZNI OBLICI
[0135] Parenteralni dozni oblici mogu da se primenjuju na pacijentima koristeći različite postupke, uključujući, bez ograničenja, supkutano, intravenski (uključujući bolusnu injekciju), intramuskularno i intraarterijski. Pošto njihova primena obično zaobilazi pacijentovu prirodnu odbranu od kontaminanata, parenteralni dozni oblici su poželjno sterilni ili mogu da se sterilišu pre primene na pacijentu. Primeri za parenteralne dozne oblike uključuju, ali nisu ograničeni na rastvore koji su spremni za injekciju, suve proizvode koji mogu da se rastvore ili suspenduju u farmaceutski prihvatljivom vehikulumu za injekciju, suspenzije, suspenzije koje su spremne za injekciju i emulzije.
[0136] Pogodni vehikulumi koji mogu da se koriste da se dobiju parenteralni dozni oblici za upotrebu iz pronalaska dobro su poznati stručnjacima za ovu oblast. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na: USP vodu za injekcije; vodene vehikulume kao što su, bez ograničenja, injekcija natrijum hlorida, Ringerova injekcija, injekcija dekstroze, injekcija dekstroze i natrijum hlorida, i laktatna Ringerova injekcija; vehikulume koji mogu da se mešaju sa vodom kao što su, bez ograničenja, etil alkohol, polietilen glikol i polipropilen glikol; i nevodene vehikulume kao što su, bez ograničenja, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, ulje kikirikija, susamovo ulje, etil oleat, izopropil miristat i benzil benzoat.
[0137] U parenteralne dozne oblike za upotrebu iz pronalaska takođe mogu biti uključena jedinjenja koja povećavaju rastvorljivost jednog ili više aktivnih sastojaka koji su ovde otkriveni. Na primer, ciklodekstrin i njegovi derivati mogu da se koriste da se poveća rastvorljivost imunomodulatornog jedinjenja za upotrebu u pronalasku i njegovih derivata. Vidite, npr. U.S. patent br.5,134,127.
4.4.4 TOPIKALNI I MUKOZNI DOZNI OBLICI
[0138] Topikalni i mukozni dozni oblici za upotrebu iz pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, sprejeve, aerosole, rastvore, emulzije, suspenzije, kapi za oči ili druge oftalmičke preparate, ili druge oblike koji su poznati stručnjaku za ovu oblast. Vidite, npr. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. i 18. izd, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); i Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. izd., Lea i Febiger, Philadelphia (1985). Dozni oblici koji su pogodni za lečenje mukoznih tkiva u usnoj duplji mogu da se formulišu kao tečnosti za ispiranje usta ili kao oralni gelovi.
[0139] Pogodni ekscipijensi (npr. nosači i razblaživači) i druge supstance koje mogu da se koriste da se dobiju topikalni i mukozni dozni oblici za upotrebu iz ovog pronalaska dobro su poznati stručnjacima u oblasti farmacije, i zavise od konkretnog tkiva na kome će se data farmaceutska kompozicija ili dozni oblik primenjivati. Imajući to u vidu, tipični ekscipijensi uključuju, ali nisu ograničeni na vodu, aceton, etanol, etilen glikol, propilen glikol, butan-1,3-diol, izopropil miristat, izopropil palmitat, mineralno ulje, i njihove smeše za dobijanje rastvora, emulzija ili gelova, koji su netoksični i farmaceutski prihvatljivi. Ovlaživači i humektanti takođe mogu po želji da se dodaju u farmaceutske kompozicije i dozne oblike. Primeri za takve dodatne sastojke su dobro poznati u struci. Vidite, npr. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. i 18. izd., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).
[0140] pH vrednost farmaceutske kompozicije ili doznog oblika takođe može da se prilagodi kako bi se poboljšala isporuka jednog ili više aktivnih sastojaka. Slično tome, polarnost rastvarača koji predstavlja nosač, njegova jonska jačina i toničnost mogu da se prilagode kako bi se poboljšala isporuka. U farmaceutske kompozicije ili dozne oblike takođe mogu da se dodaju jedinjenja kao što su stearati, kako bi se pogodno izmenila hidrofilnost ili lipofilnost jednog ili više aktivnih sastojaka, i da bi se poboljšala isporuka. U ovom pogledu, stearati mogu da služe kao lipidni vehikulum za formulaciju, kao emulgator ili surfaktant, i kao agens za poboljšanje isporuke ili penetracije. Različite soli, hidrati ili solvati aktivnih sastojaka mogu da se koriste da bi se dalje prilagodila svojstva dobijene kompozicije.
4.4.5 KOMPLETI
[0141] Aktivni sastojci za upotrebu iz pronalaska se obično poželjno ne primenjuju na pacijentu u isto vreme ili istim putem primene. Ovaj pronalazak stoga obuhvata komplete za upotrebu iz pronalaska koji, kada ih koristi medicinski stručnjak, mogu da pojednostave primenu odgovarajućih količina aktivnih sastojaka na pacijentu.
[0142] Tipični komplet za upotrebu iz pronalaska sadrži dozni oblik imunomodulatornog jedinjenja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat ili stereoizomer. Kompleti za upotrebu iz pronalaska mogu dalje da sadrže anti-CS1 antitelo (npr. elotuzumab) za primenu sa imunomodulatornim jedinjenjem. Komplet dalje može da sadrži dodatne aktivne sastojke kao što je oblimersen (Genasense<®>), melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotekan, dakarbazin, irinotekan, taksoter, IFN, inhibitor COX-2, pentoksifilin, ciprofloksacin, deksametazon, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbin, izotretinoin, 13 cis-retinoinska kiselina ili farmakološki aktivni mutant ili derivat prethodnog, ili kombinacija prethodnog. Primeri za dodatne aktivne sastojke uključuju, ali nisu ograničeni na one koji su ovde otkriveni (vidite, npr. odeljak 4.2).
[0143] Kompleti za upotrebu iz pronalaska mogu dalje da sadrže sredstva koja se koriste za primenu aktivnih sastojaka. Primeri za takva sredstva uključuju, ali nisu ograničeni na špriceve, kese za infuziju, flastere i inhalatore.
4
[0144] Kompleti za upotrebu iz pronalaska mogu dalje da sadrže ćelije ili krv za transplantaciju, kao i farmaceutski prihvatljive vehikulume koji mogu da se koriste za primenu jednog ili više aktivnih sastojaka. Na primer, ako je aktivni sastojak dat u čvrstom doznom obliku koji mora da se rekonstituiše za parenteralnu primenu, komplet može da sadrži zaptivenu ambalažu odgovarajućeg vehikuluma u kome aktivni sastojak može da se rastvori, što daje sterilni rastvor bez čestica koji je pogodan za parenteralnu primenu. Primeri za farmaceutski prihvatljive vehikulume uključuju, ali nisu ograničeni na: USP vodu za injekcije; vodene vehikulume kao što su, bez ograničenja, injekcija natrijum hlorida, Ringerova injekcija, injekcija dekstroze, injekcija dekstroze i natrijum hlorida, i laktatna Ringerova injekcija; vehikulume koji mogu da se mešaju sa vodom kao što su, bez ograničenja, etil alkohol, polietilen glikol i polipropilen glikol; i nevodene vehikulume kao što su, bez ograničenja, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, ulje kikirikija, susamovo ulje, etil oleat, izopropil miristat i benzil benzoat.
5. PRIMERI
[0145] Određena otelotvorenja pronalaska su ilustrovana sledećim neograničavajućim primerima.
5.1 TERAPIJA U CIKLUSIMA KOD PACIJENATA
[0146] U specifičnom otelotvorenju, imunomodulatorno jedinjenje, npr. lenalidomid, primenjuje se u ciklusima na pacijentima sa multiplim mijelomom. Terapija u ciklusima obuhvata primenu prvog agensa u određenom vremenskom periodu, nakon čega sledi odmor u određenom vremenskom periodu, i ponavljanje ove sekvencijalne primene. Terapija u ciklusima može da smanji javljanje otpornosti na jednu ili više terapija, da izbegne ili smanji neželjena dejstva jedne od terapija i/ili da poboljša delotvornost lečenja.
[0147] U specifičnom otelotvorenju, profilaktički ili terapeutski agensi se primenjuju u ciklusu od oko 4 do 6 nedelja, oko jednom ili dva puta svakog dana. Jedan ciklus može da obuhvata primenu terapeutskog ili profilaktičkog agensa tokom tri do četiri nedelje i najmanje jednu ili dve nedelje odmora. Broj primenjenih ciklusa je od oko jednog do oko 24 ciklusa, tipičnije od oko dva do oko 16 ciklusa, a još tipičnije od oko četiri do oko osam ciklusa.
[0148] Na primer, u ciklusu od četiri nedelje, 1. dana započinje primena 10 mg/dan 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. 22. dana, primena jedinjenja se obustavlja radi odmora od nedelju dana.29. dana se nastavlja primena 10 mg/dan 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
[0149] Anti-CS1 antitelo, npr. elotuzumab, takođe može u ciklusu da se primenjuje na pacijentima sa multiplim mijelomom. Na primer, u ciklusu od četiri nedelje, elotuzumab se primenjuje intravenski u i.v. rastvoru od 10 mg/kg 1., 8., 15. i 22. dana, ali ne i tokom drugih dana u četvoronedeljnom ciklusu. Nakon inicijalna dva ciklusa, elotuzumab se primenjuje intravenski u i.v. rastvoru od 10 mg/kg 1. i 15. dana, ali ne i tokom drugih dana u četvoronedeljnom ciklusu.
5.2 KLINIČKE STUDIJE NA PACIJENTIMA
[0150] Sprovedene su kliničke studije sa pacijentima koji su primili transplantaciju matičnih ćelija za lečenje multiplog mijeloma kako bi se ispitala sposobnost lenalidomida u kombinaciji sa elotuzumabom da leči multipli mijelom.
5.2.1. MRD (+) studija (CC-5013-MM-029)
[0151] MRD(+) (MRD pozitivno) definiše se kao 10<-5>ćelija ili više, kao što je utvrđeno od strane kompanije Sequenta.
[0152] U ovoj studiji mogu da učestvuju pacijenti starosti osamnaest godina i više, nakon što potpišu informisani pristanak. Pacijenti moraju da imaju novodijagnostikovani multipli mijelom sa simptomatskim multiplim mijelomom i prošli su indukcionu terapiju lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom/karfilzomibom i deksametazonom (trostruka) ili bortezomibom/karfilzomibom u kombinaciji sa deksametazonom (dvostruka), a nakon toga i transplantaciju matičnih ćelija. Pre indukcije moraju biti ispunjeni sledeći kriterijumi:
i. Sva 3 dijagnostička kriterijuma za MM i najmanje jedan od CRAB kriterijuma moraju biti ispunjeni pre indukcije
ii. Monoklonske ćelije plazme u koštanoj srži ≥ 10% i/ili prisustvo plazmacitoma dokazano biopsijom
iii. Monoklonski protein u serumu i/ili urinu
iv. Disfunkcija organa povezana sa mijelomom (najmanje jedno od sledećeg<∗>):
a) [C] povišen nivo kalcijuma u krvi (serumska kalcemija ≥ gornja granice normale [GGN])
b) [R] renalna insuficijencija (serumski kreatinin > 2 mg/dl)
c) [A] anemija (hemoglobin < 10 g/dl ili 2 g < laboratorijska normala) d) [B] litičke lezije na kostima ili osteoporoza.
[0153] Pacijenti moraju imati utvrđenu minimalnu rezidualnu bolest (MRD) od strane kompanije Sequenta, LDH, kao i citogenetiku, B2M i serumski albumin (ISS stadijum) iz inicijalne dijagnoze na skriningu. Nije bilo prethodne hemoterapije protiv mijeloma, osim režima indukcije pre autologne transplantacije matičnih ćelija. Pre randomizacije mora biti dokumentovan potpuni odgovor (complete response, CR), veoma dobar parcijalni odgovor (very good partial response, VGPR), parcijalni odgovor (partial response, PR), ili stabilna bolest (stable disease, SD) prema kriterijumima Međunarodne radne grupe za mijelom (IMWG).
[0154] Pre autologne transplantacije matičnih ćelija, pacijenti su za indukciju morali primiti terapiju inhibitorom proteazoma ili terapiju na bazi lenalidomida.100 dana nakon transplantacije matičnih ćelija, pacijenti koji su ostvarili najmanje stabilnu bolest randomizuju se na kohortu sa lenalidomidom i elotuzumabom i kohortu sa lenalidomidom i placebom. Stratifikacija prilikom randomizacije se zasniva na citogenetici (visok rizik naspram standardnog rizika), vrstama indukcione terapije pre transplantacije matičnih ćelija (dvostruki ili trostruki režim) i minimizaciji. U kohorti sa lenalidomidom i elotuzumabom, lenalidomid se primenjuje oralno, u količini od 10 mg na dan, od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa.
Elotuzumab se primenjuje na nedeljnom nivou kao i.v. rastvor od 10 mg/kg, i to 1., 8., 15., 22. dana u 28-dnevnim ciklusima (1. i 2. ciklus), i 1. i 15. dana 28-dnevnih ciklusa (od 3. ciklusa nadalje). Lečenje se u obe kohorte nastavlja do progresivne bolesti (progressive disease, PD) ili neprihvatljive toksičnosti.
[0155] Pre indukcione terapije koja se zasniva na lenalidomidu ili inhibitoru proteazoma, MRD status se procenjuje na osnovu aspirata koštane srži (BMA) i od strane kompanije Sequenta. Takođe se obavljaju početne citogenetičke procene. Status MRD se takođe prati na randomizaciji (BMA), na svakih 12 meseci (BMA), na svaka 2 ciklusa (BMA) i prilikom prekida (periferna krv). Nakon što je dobijen status MRD (-), status je potvrđen putem BMA.
[0156] Primarna krajnja tačka studije je preživljavanje bez progresije (progression-free survival, PFS). Druge krajnje tačke za sve ispitivane pacijente uključuju sledeće: preživljavanje bez progresije 2 (PFS2); ukupno preživljavanje (overall survival, OS); ukupnu
4
stopu odgovora (overall response rate, ORR); trajanje odgovora (duration of response, DoR); stopu konverzije MRD(-); vreme od randomizacije do konverzije MRD(-); bezbednost; trajanje statusa MRD(-); nivoe MRD tokom vremena (istraživačka); povezanost promene statusa MRD sa ishodima (PFS, OS) (istraživačka); i kvalitet života (quality of life, QoL). Druge krajnje tačke za ispitivane pacijente koji postižu konverziju MRD(-) uključuju sledeće: vreme do rekurencije MRD(+) (istraživačka); i vreme od rekurencije MRD(+) do progresije definisane prema IMWG (istraživačka). Biće obavljena međuanaliza za procenu stopa konverzije MRD(-).
5.2.2. MRD (-) studija (faza II)
[0157] MRD(-) (MRD negativno) definiše se kao 10<-4>ćelija ili manje, kao što je utvrđeno od strane kompanije Sequenta. Pre autologne transplantacije matičnih ćelija, pacijenti su za indukciju morali primiti terapiju inhibitorom proteazoma ili terapiju na bazi lenalidomida.100 dana nakon transplantacije matičnih ćelija, pacijenti koji su ostvarili najmanje stabilnu bolest randomizuju se na kohortu sa lenalidomidom i elotuzumabom i kohortu sa lenalidomidom i placebom. Stratifikacija prilikom randomizacije se zasniva na citogenetici (visok rizik naspram standardnog rizika) i vrstama indukcione terapije pre transplantacije matičnih ćelija (dvostruki ili trostruki režim). U kohorti sa lenalidomidom i elotuzumabom, lenalidomid se primenjuje oralno, u količini od 10 mg na dan, od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa.
Elotuzumab se primenjuje na nedeljnom nivou kao i.v. rastvor od 10 mg/kg, i to 1., 8., 15., 22. dana u 28-dnevnim ciklusima (1. i 2. ciklus), i 1. i 15. dana 28-dnevnih ciklusa (od 3. ciklusa nadalje). Lečenje se u obe kohorte nastavlja do progresivne bolesti (progressive disease, PD) ili neprihvatljive toksičnosti.
[0158] Pre indukcione terapije koja se zasniva na lenalidomidu ili inhibitoru proteazoma, MRD status se procenjuje na osnovu aspirata koštane srži (BMA) i od strane kompanije Sequenta. Takođe se obavljaju početne citogenetičke procene. Status MRD se takođe prati na randomizaciji (BMA), na svakih 12 meseci (BMA), na svaka 2 ciklusa (BMA) i prilikom prekida (periferna krv). Nakon što je dobijen status MRD (+), status je potvrđen pomoću periferne krvi.
[0159] Primarna krajnja tačka studije je stopa preživljavanja bez progresije (PFS) nakon 24 meseca. Druge krajnje tačke za sve ispitivane pacijente uključuju sledeće: PFS; PFS2; PFS na međuanalizi; OS; OS na međuanalizi; ORR; DoR; stopa gubitka MRD(-); poređenje pacijenata sa visokim rizikom naspram pacijenata sa standardnim rizikom u pogledu gubitka statusa MRD(-); konverziju MRD(+) nakon 12 i 18 meseci; vreme od konverzije MRD(+) do progresije definisane prema IMWG; vreme do konverzije MRD(+); trajanje statusa MRD(-); nivoe MRD tokom vremena (istraživačka); povezanost promene statusa MRD sa ishodima (PFS, OS) (istraživačka); QoL; i bezbednost.
4

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja multiplog mijeloma kod pacijenta koji boluje od multiplog mijeloma i imao je transplantaciju matičnih ćelija, pri čemu jedinjenje ima formulu:
    ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili stereoizomer; pri čemu je pacijent primio indukcionu terapiju jedinjenjem pre transplantacije matičnih ćelija; i pri čemu postupak obuhvata: a. utvrđivanje statusa minimalne rezidualne bolesti (MRD) pacijenta nakon transplantacije matičnih ćelija; i b. ako je status minimalne rezidualne bolesti (MRD) pacijenta veći od 0,01%, jedinjenje se primenjuje u količini od 1 do 50 mg na dan u kombinaciji sa terapeutski delotvornom količinom anti-CS1 antitela.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 1, pri čemu je pacijent pre transplantacije matičnih ćelija primio indukcionu terapiju kombinacijom jedinjenja i inhibitora proteazoma.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 1, pri čemu je multipli mijelom relapsni, refraktorni, ili relapsni i refraktorni multipli mijelom.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 1, pri čemu se jedinjenje primenjuje u ciklusima, opciono pri čemu se jedinjenje primenjuje tokom 21 dana, nakon čega sledi sedam dana odmora u 28-dnevnom ciklusu.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 1, pri čemu se jedinjenje primenjuje u količini od 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ili 25 mg na dan.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 5, pri čemu se jedinjenje primenjuje u kapsuli u količini od 25 mg. 4
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 1, pri čemu se jedinjenje primenjuje oralno.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 7, pri čemu se jedinjenje primenjuje u obliku kapsule ili tablete, opciono pri čemu kapsula sadrži jedinjenje, anhidrovanu laktozu, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu i magnezijum stearat.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 1, pri čemu je anti-CS1 antitelo monoklonsko antitelo, opciono elotuzumab.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 9, pri čemu se antitelo primenjuje intravenski u količini od 1 do 1000 mg svake nedelje ili svake druge nedelje, opciono pri čemu se antitelo primenjuje u količini od 10 mg/kg; ili pri čemu se jedinjenje primenjuje svake nedelje ili svake druge nedelje; ili pri čemu se jedinjenje primenjuje 1., 8., 15. i 22. dana u 28-dnevnom ciklusu; ili pri čemu se jedinjenje primenjuje 1. i 15. dana u 28-dnevnom ciklusu.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 1, pri čemu, jedinjenje je
    i nije njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili stereoizomer; ili pri čemu je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so; ili pri čemu je jedinjenje farmaceutski prihvatljiv solvat.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 2, pri čemu, inhibitor proteazoma je bortezomib ili karfilzomib.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 12, pri čemu je pacijent primio indukcionu terapiju lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom ili karfilzomibom; ili 4 pri čemu je pacijent primio indukcionu terapiju lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom ili karfilzomibom, i deksametazonom.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 1, pri čemu je transplantacija matičnih ćelija autologna transplantacija matičnih ćelija; ili hematopoetska transplantacija matičnih ćelija; ili transplantacija matičnih ćelija iz periferne krvi.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu iz zahteva 1, pri čemu se jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa anti-CS1 antitelom i deksametazonom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20230191A 2014-08-22 2015-08-20 Postupci za lečenje multiplog mijeloma imunomodulatornim jedinjenjima u kombinaciji sa antitelima RS64038B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462040918P 2014-08-22 2014-08-22
PCT/US2015/046091 WO2016029004A1 (en) 2014-08-22 2015-08-20 Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies
EP15757389.0A EP3182996B1 (en) 2014-08-22 2015-08-20 Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64038B1 true RS64038B1 (sr) 2023-04-28

Family

ID=54035318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230191A RS64038B1 (sr) 2014-08-22 2015-08-20 Postupci za lečenje multiplog mijeloma imunomodulatornim jedinjenjima u kombinaciji sa antitelima

Country Status (24)

Country Link
US (1) US10034872B2 (sr)
EP (2) EP3925609B1 (sr)
JP (2) JP7120763B2 (sr)
KR (1) KR20170042598A (sr)
CN (1) CN107073115A (sr)
AU (2) AU2015305449B2 (sr)
BR (1) BR112017003620A2 (sr)
CA (1) CA2958867A1 (sr)
CL (1) CL2017000416A1 (sr)
DK (1) DK3182996T3 (sr)
EA (1) EA201790439A1 (sr)
ES (2) ES3043078T3 (sr)
FI (1) FI3182996T3 (sr)
HR (1) HRP20230265T1 (sr)
HU (1) HUE061382T2 (sr)
IL (1) IL250724A0 (sr)
LT (1) LT3182996T (sr)
MX (1) MX388383B (sr)
PL (1) PL3182996T3 (sr)
PT (1) PT3182996T (sr)
RS (1) RS64038B1 (sr)
SI (1) SI3182996T1 (sr)
SM (1) SMT202300081T1 (sr)
WO (1) WO2016029004A1 (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3313528T1 (sl) 2015-06-29 2021-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Imunoterapevtski režim odmerjanja, ki vsebujejo pomalidomid in protitelo anti-CS1 za zdravljenje raka
AU2017382176A1 (en) 2016-12-21 2019-05-30 Biotheryx, Inc. Thienopyrrole derivatives for use in targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
WO2019072220A1 (zh) * 2017-10-13 2019-04-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
MX2020004572A (es) 2017-11-01 2020-10-07 Juno Therapeutics Inc Receptores de antigenos quimericos especificos para el antigeno de maduracion de celulas b y polinucleotidos que codifican los mismos.
CA3101335C (en) * 2018-06-13 2024-01-09 Biotheryx, Inc. Fused thiophene compounds
AU2019351811B2 (en) * 2018-10-01 2025-01-02 Celgene Corporation Combination therapy for the treatment of cancer
CA3117978A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
US20220257649A1 (en) * 2018-11-13 2022-08-18 Nantcell, Inc. Combination therapies for multiple myeloma
US12582641B2 (en) * 2019-02-25 2026-03-24 Shanghaitech University Sulfur-containing compound based on glutarimide skeleton and application thereof
WO2021119023A1 (en) * 2019-12-08 2021-06-17 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Multiple myeloma combination therapies based on protein translation inhibitors and immunomodulators
US20230042129A1 (en) * 2019-12-11 2023-02-09 Erasmus University Medical Center Rotterdam Method for Monitoring of Deep Remissions in Multiple Myeloma and Other Plasma Cell Dyscrasias
WO2022072538A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Biotheryx, Inc. Antibody-drug conjugates, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
JP2024504932A (ja) 2021-01-13 2024-02-02 モンテ ローザ セラピューティクス， インコーポレイテッド イソインドリノン化合物
JP7818304B2 (ja) * 2021-08-04 2026-02-20 アイヴィス バイオ インコーポレーテッド 物質特性が改善された免疫調節アミド誘導体
KR102362871B1 (ko) * 2021-11-19 2022-02-15 케이블루바이오 주식회사 신규한 사환구조 트리테르펜 화합물을 유효성분으로 포함하는 다발성골수종의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1164829B (de) 1961-04-26 1964-03-05 Bayer Ag Verfahren zur elektrophotographischen Herstellung von Bildern mit Fluessigkeitsaerosolen
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US4551177A (en) 1984-04-23 1985-11-05 National Starch And Chemical Corporation Compressible starches as binders for tablets or capsules
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US5974203A (en) 1988-04-11 1999-10-26 Canon Kabushiki Kaisha Pattern recognition communication apparatus for transmitting and receiving image data
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
CA2071479A1 (en) 1990-10-12 1992-04-13 Pamela Hunt Megakaryocyte maturation factors
US5387421A (en) 1991-01-31 1995-02-07 Tsrl, Inc. Multi stage drug delivery system
AU1531492A (en) 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5358941A (en) 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6114355A (en) 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US20010056114A1 (en) 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US5594637A (en) 1993-05-26 1997-01-14 Base Ten Systems, Inc. System and method for assessing medical risk
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5641758A (en) 1993-11-10 1997-06-24 Kluge; Michael Cytarabine derivatives, the preparation and use thereof
US6432924B1 (en) 1993-12-26 2002-08-13 East Carolina University Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase
GB9412394D0 (en) 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
MX9702723A (es) 1994-10-28 1998-04-30 Advanced Health Med E Systems Sistema de administracion de recetas.
US5593696A (en) 1994-11-21 1997-01-14 Mcneil-Ppc, Inc. Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders
US5619991A (en) 1995-04-26 1997-04-15 Lucent Technologies Inc. Delivery of medical services using electronic data communications
US5731325A (en) 1995-06-06 1998-03-24 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents
US5643915A (en) 1995-06-06 1997-07-01 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of ischemia/reperfusion injury with thalidomide alone or in combination with other therapies
US5832449A (en) 1995-11-13 1998-11-03 Cunningham; David W. Method and system for dispensing, tracking and managing pharmaceutical trial products
US6063026A (en) 1995-12-07 2000-05-16 Carbon Based Corporation Medical diagnostic analysis system
PT2177517E (pt) 1996-07-24 2011-11-10 Celgene Corp 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimida amino-substituída para redução dos níveis de tnf-alfa
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5798368A (en) 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
JP4214537B2 (ja) 1996-08-12 2009-01-28 セルジーン コーポレーション 新規な免疫治療薬とこの薬物を使用してサイトカインレベルを抵減する方法
US5924074A (en) 1996-09-27 1999-07-13 Azron Incorporated Electronic medical records system
DE69734290T2 (de) 1996-11-05 2006-07-06 The Children's Medical Center Corp., Boston Mittel zur hemmung von angiogenese enthaltend thalodomid und einen nsaid
US6131090A (en) 1997-03-04 2000-10-10 Pitney Bowes Inc. Method and system for providing controlled access to information stored on a portable recording medium
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
ES2248908T7 (es) 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
WO1999010829A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Deka Products Limited Partnership Health care system and method for physician order entry
US5955476A (en) 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US5874448A (en) 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US6096757A (en) 1998-12-21 2000-08-01 Schering Corporation Method for treating proliferative diseases
US20010006973A1 (en) 1998-03-16 2001-07-05 Hon-Wah Man 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
JPH11286455A (ja) 1998-03-31 1999-10-19 Kanebo Ltd 骨髄異形成症候群治療薬
US6673828B1 (en) 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
US6045501A (en) 1998-08-28 2000-04-04 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while preventing the exposure of a foetus or other contraindicated individual to the drug
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US20030013739A1 (en) 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
GB9904585D0 (en) 1999-02-26 1999-04-21 Gemini Research Limited Clinical and diagnostic database
CA2361806C (en) 1999-03-18 2012-03-13 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
US20010021380A1 (en) 1999-04-19 2001-09-13 Pluenneke John D. Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
CN1361694A (zh) 1999-07-16 2002-07-31 天藤制药株式会社 粘膜吸收甘草甜素制剂
US6202923B1 (en) 1999-08-23 2001-03-20 Innovation Associates, Inc. Automated pharmacy
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
CA2319872C (en) 2000-02-02 2012-06-19 Chun-Ying Huang Pharmaceutical composition for the treatment of hepatocellular carcinoma
PT1251832E (pt) 2000-02-04 2007-01-31 Depomed Inc Forma de dosagem constituída por invólucro-e-núcleo que conduz a uma libertação do fármaco de ordem zero
CA2402643A1 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Cell Therapeutics, Inc. Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
AU2001249755A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Celgene Corporation Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
EP1286671B1 (en) 2000-05-15 2006-04-05 Celgene Corporation Compositions for the treatment of colorectal cancer comprising thalidomide and irinotecan
ATE322266T1 (de) 2000-05-15 2006-04-15 Celgene Corp Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von krebs welche thalidomid und topoisomerase inhibitoren enthalten
WO2002015926A1 (en) 2000-08-24 2002-02-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha c-mpl LIGAND-CONTAINING MEDICINAL COMPOSITIONS FOR INCREASING PLATELETS AND ERYTHROCYTES
US6315720B1 (en) 2000-10-23 2001-11-13 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while avoiding the occurrence of an adverse side effect known or suspected of being caused by the drug
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
NZ526683A (en) 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
US20020128228A1 (en) 2000-12-01 2002-09-12 Wen-Jen Hwu Compositions and methods for the treatment of cancer
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
GB0102342D0 (en) 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
EP1389203B8 (en) 2001-02-27 2010-03-10 The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors
NZ531294A (en) 2001-08-06 2005-11-25 Childrens Medical Center Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
JP4027693B2 (ja) 2002-03-20 2007-12-26 トリニティ工業株式会社 塗料送給装置及びバルブユニット
US20030220254A1 (en) 2002-03-29 2003-11-27 Texas Tech University System Composition and method for preparation of an oral dual controlled release formulation of a protein and inhibitor
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
AU2003237078C1 (en) 2002-04-12 2009-10-08 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
EP2272513A1 (en) 2002-05-17 2011-01-12 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2003097040A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
CA2503150A1 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US20040152632A1 (en) 2002-11-06 2004-08-05 Wyeth Combination therapy for the treatment of acute leukemia and myelodysplastic syndrome
US6887855B2 (en) 2003-03-17 2005-05-03 Pharmion Corporation Forms of 5-azacytidine
US6943249B2 (en) 2003-03-17 2005-09-13 Ash Stevens, Inc. Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine
CL2004001004A1 (es) 2003-05-19 2005-03-18 Upjohn Co Combinacion farmaceutica que comprende irinotecan y revimid para tratar el mieloma multiple.
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CN1972686A (zh) 2004-04-14 2007-05-30 细胞基因公司 选择性细胞因子抑制药在髓发育不良综合征中的用途
CN1968695A (zh) 2004-04-14 2007-05-23 细胞基因公司 含有用于治疗和控制骨髓发育不良综合征的免疫调节化合物的组合物和使用方法
US20060128654A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of cytidine analogs and derivatives
US20070155791A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
US8058260B2 (en) 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
PT2641601T (pt) * 2006-08-07 2016-10-14 Dana Farber Cancer Inst Inc Métodos de tratamento de mieloma múltiplo utilizando terapias de combinação baseadas em huluc63 com bortezomib
JP5278968B2 (ja) 2006-08-30 2013-09-04 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 骨髄異形性症候群及び急性骨髄性白血病の治療のための組成物及び方法
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
US20080057086A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Pharmion Corporation Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs
LT2420498T (lt) 2006-09-26 2017-10-25 Celgene Corporation 5-pakeistieji chinazolinono dariniai, kaip priešvėžiniai agentai
ES2523925T3 (es) 2007-09-26 2014-12-02 Celgene Corporation Derivados de quinazolinona sustituidos en posición 6, 7 u 8 y composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain Compounds, Compositions and Methods
CA2742252A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Celgene Corporation Cytidine analogs for treatment of myelodysplastic syndromes
HUE055911T2 (hu) 2008-05-15 2021-12-28 Celgene Corp Citidin-analógokat tartalmazó orális készítmények, és eljárások azok alkalmazására
EP2358697B1 (en) 2008-10-29 2015-10-21 Celgene Corporation Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer.
US8628927B2 (en) 2008-11-07 2014-01-14 Sequenta, Inc. Monitoring health and disease status using clonotype profiles
AU2010249615B2 (en) 2009-05-19 2013-07-18 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
SG10201501062SA (en) 2010-02-11 2015-04-29 Celgene Corp Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
EP2683383B1 (en) 2011-03-11 2017-11-29 Celgene Corporation Use of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)piperidine-2-6-dione in treatment of immune-related and inflammatory diseases
US20140142128A1 (en) 2012-11-20 2014-05-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
EP3240551A4 (en) * 2014-12-31 2018-08-08 Anthrogenesis Corporation Methods of treating hematological disorders, solid tumors, or infectious diseases using natural killer cells
US9713375B1 (en) 2015-02-26 2017-07-25 Brett Einar Rahm Collapsible portable table
SI3313528T1 (sl) * 2015-06-29 2021-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Imunoterapevtski režim odmerjanja, ki vsebujejo pomalidomid in protitelo anti-CS1 za zdravljenje raka

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017003620A2 (pt) 2017-12-05
AU2015305449A1 (en) 2017-03-16
DK3182996T3 (da) 2023-03-13
CA2958867A1 (en) 2016-02-25
EP3925609B1 (en) 2025-07-30
EP3182996B1 (en) 2022-12-28
EP3182996A1 (en) 2017-06-28
PL3182996T3 (pl) 2023-04-17
LT3182996T (lt) 2023-03-10
FI3182996T3 (fi) 2023-03-28
US20160051530A1 (en) 2016-02-25
MX2017002382A (es) 2017-05-17
SMT202300081T1 (it) 2023-05-12
US10034872B2 (en) 2018-07-31
CL2017000416A1 (es) 2017-09-08
IL250724A0 (en) 2017-04-30
WO2016029004A1 (en) 2016-02-25
MX388383B (es) 2025-03-19
JP7120763B2 (ja) 2022-08-17
JP2017525713A (ja) 2017-09-07
JP2021006557A (ja) 2021-01-21
HRP20230265T1 (hr) 2023-04-14
EA201790439A1 (ru) 2017-07-31
PT3182996T (pt) 2023-03-21
EP3925609A1 (en) 2021-12-22
KR20170042598A (ko) 2017-04-19
HUE061382T2 (hu) 2023-06-28
ES3043078T3 (en) 2025-11-24
ES2940302T3 (es) 2023-05-05
CN107073115A (zh) 2017-08-18
SI3182996T1 (sl) 2023-04-28
AU2021209158A1 (en) 2021-08-19
AU2015305449B2 (en) 2021-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3182996B1 (en) Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies
TWI415610B (zh) ３-（４-胺基-１-酮基-１，３-二氫-異吲哚-２-基）-哌啶-２，６-二酮在治療特定白血病之用途
CA2505128C (en) Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases
CA2794060C (en) Methods and compositions using 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindoline-1,3-dione for treatment and management of multiple myeloma
CA2525557A1 (en) Methods for treating cancers using polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidene-2,6-dione
JP2013256514A (ja) マントル細胞リンパ腫治療のための３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの使用
JP2014501789A (ja) Ｐｄｅ４及び／又はサイトカインの阻害剤としてのフェネチルスルホンイソインドリン誘導体
MXPA06012698A (es) Metodos y composiciones que utilizan farmacos inhibidores de citocina selectiva para el tratamiento y manejo de canceres y otras enfermedades.
AU2016204119B2 (en) Methods using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
CA2855359A1 (en) Methods and compositions using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione, an n-mustard alkylating agent and prednisone for treatment and management of multiple myeloma
HK1179160A (en) Methods using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias