RS64167B1

RS64167B1 - Benzilamino supstituisani piridopirimidinoni i derivati kao sos1 inhibitori

Info

Publication number: RS64167B1
Application number: RS20230333A
Authority: RS
Inventors: Juergen Ramharter; Christiane Kofink; Heinz Stadtmueller; Tobias Wunberg; Marco Hans Hofmann; Anke Baum; Michael Gmachl; Dorothea Ingrid RUDOLPH; Fabio Savarese; Markus Ostermeier; Markus Frank; Annika Gille; Stefan Goepper; Marco Santagostino; Julian Wippich
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2017-12-21
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2023-05-31
Also published as: US10829487B2; TW201938557A; WO2019122129A1; BR112020010123A2; PH12020550786A1; ES2944306T3; DK3728254T3; TW202415656A; MX2020006438A; MA51290A; PT3728254T; LT3728254T; CN111372932B; AU2018390927A1; MY208632A; US11814380B2; SA520412278B1; EP3728254B1; CL2021000907A1; CR20200312A

Description

Oblast tehnike

Predmetni pronalazak se odnosi na nove benzilamino supstituisane piridopirimidinone i derivate formule (I)

pri čemu grupe R<1>do R<4>, A i p imaju značenja data u zahtevima i opisu, njihovu upotrebu kao inhibitore SOS1, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja ove vrste i njihovu upotrebu kao lekova/medicinsku upotrebu, posebno kao agenasa za lečenje i/ili prevenciju onkoloških bolesti.

Stanje tehnike

Proteini porodice RAS uključujući KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten sarkom virusnog onkogena homolog sarkoma pacova), NRAS (homolog virusnog onkogena neuroblastoma RAS) i HRAS (onkogen Harvei-jevog mišjeg sarkoma virusa) i sve njihove mutante su male GTPaze koje postoje u ćelijama u Države vezane za GTP ili GDP (McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8; Nimnual et al., Sci. STKE., 2002, 2002(145):pe36). Proteini iz porodice RAS imaju slabu intrinzičnu aktivnost GTPaze i spore razmene nukleotida (Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35). Vezivanje proteina koji aktiviraju GTPazu (GAP) kao što je NF1 povećava aktivnost GTPaze proteina porodice RAS. Vezivanje faktora razmene guanin nukleotida (GEF) kao što je SOS1 (Son of Sevenless 1) promovišu oslobađanje GDP iz proteina porodice RAS, omogućavajući GTP vezivanje (Chardin et al., Science, 1993, 260(5112):1338-43). Kada su u stanju vezanom za GTP, proteini porodice RAS su aktivni i angažuju efektorske proteine uključujući C-RAF i fosfoinozitid 3-kinazu (PI3K) da promovišu put RAF/mitogena ili ekstracelularnih signalom regulisanih kinaza (MEK/ERK), PI3K /AKT/cilja sisarskog puta rapamicina (mTOR) i puta RalGDS (Ral stimulator disocijacije nukleotida gvanina) (McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8; Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6). Ovi putevi utiču na različite ćelijske procese kao što su proliferacija, preživljavanje, metabolizam, pokretljivost, angiogeneza, imunitet i rast (Young et al., Adv. Cancer Res., 2009, 102:1-17; Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell.2005, 7(3):205-6).

Mutacije povezane sa rakom u proteinima porodice RAS suzbijaju njihovu intrinzičnu i GAP-indukovanu aktivnost GTPaze, što dovodi do povećane populacije GTP-vezanih/aktivnih proteina porodice RAS (McCormick et al., Expert Opin. Ther. Targets., 2015, 19(4):451-4; Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35). Ovo zauzvrat dovodi do uporne aktivacije efektorskih puteva (npr. MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, RalGDS putevi) nizvodno od proteina porodice RAS. KRAS mutacije (npr. aminokiseline G12, G13, Q61, A146) se nalaze u različitim vrstama raka kod ljudi uključujući rak pluća, kolorektalni kancer i rak pankreasa (Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51). Mutations in HRAS (npr. aminokiseline G12, G13, Q61) i NRAS (npr. aminokiseline G12, G13, Q61, A146) se takođe nalaze u različitim tipovima karcinoma kod ljudi, ali obično sa nižom učestalošću u poređenju sa KRAS mutacijama (Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51). Promene (npr. mutacija, prekomerna ekspresija, amplifikacija gena) u proteinima porodice RAS su takođe opisane kao mehanizam otpornosti na lekove protiv raka kao što su EGFR antitela cetuksimab i panitumumab (Leto et al., J. Mol. Med. (Berl). 2014 Jul;92(7):709-22) i EGFR tirozin kinaza inhibitor osimertinib/AZD9291 (Ortiz-Cuaran et al., Clin. Cancer Res., 2016, 22(19):4837-47; Eberlein et al., Cancer Res., 2015, 75(12):2489-500).

Son of Sevenless 1 (SOS1) je ljudski homolog prvobitno identifikovanog Drosofila proteina Son of Sevenless (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56; Chardin et al., Cytogenet. Cell. Genet., 1994, 66(1):68-9). SOS1 protein se sastoji od 1333 aminokiseline (150 kDa). SOS1 je protein sa više domena sa dva tandemska N-terminalna histonska domena (HD), praćeni Dbl homološkim domenom (DH), Pleckstrin homološkim domenom (PH), spiralnim linkerom (HL), RAS izmenjivačkim motivom (REM), CDC25 homološki domen i C-terminalni domen bogat prolinom (PR). SOS1 ima dva mesta vezivanja za proteine porodice RAS; katalitičko mesto koje vezuje proteine porodice RAS vezane za GDP da bi promovisalo razmenu nukleotida gvanina i alosterično mesto koje vezuje proteine porodice RAS vezane za GTP što izaziva dalje povećanje katalitičke GEF funkcije SOS1 (Freedman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2006, 103(45):16692-7; Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56). Objavljeni podaci ukazuju na kritično učešće SOS1 u mutantnoj aktivaciji KRAS i onkogenoj signalizaciji kod raka (Jeng et al., Nat. Commun., 2012, 3:1168). Smanjenje nivoa SOS1 smanjilo je brzinu proliferacije i preživljavanje tumorskih ćelija koje nose KRAS mutaciju, dok nikakav efekat nije primećen u KRAS ćelijskim linijama divljeg tipa. Efekat gubitka SOS1 nije mogao biti spasen uvođenjem SOS1 mutiranog na katalitičkom mestu, što pokazuje suštinsku ulogu SOS1 GEF aktivnosti u KRAS mutantnim ćelijama raka.

SOS1 je kritično uključen u aktivaciju signalizacije proteina porodice RAS kod raka putem mehanizama koji nisu mutacije u proteinima porodice RAS. SOS1 stupa u interakciju sa adapterskim proteinom Grb2 i rezultujući kompleks SOS1/Grb2 se vezuje za aktivirane/fosforilisane receptorske tirozin kinaze (npr. EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-A/B, FGFR1/2/3, IGF1R, INSR, ALK, ROS, TrkA, TrkB, TrkC, RET, c-MET, VEGFR1/2/3, AXL) (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56). SOS1 se takođe regrutuje u druge fosforilisane receptore ćelijske površine, kao što su T ćelijski receptor (TCR), B ćelijski receptor (BCR) i receptor faktora koji stimuliše koloniju monocita (Salojin et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(8):5966-75). Ova lokalizacija SOS1 na plazma membrani, proksimalno od proteina porodice RAS, omogućava SOS1 da promoviše aktivaciju proteina porodice RAS. SOS1-aktivacija proteina iz porodice RAS takođe može biti posredovana interakcijom SOS1/Grb2 sa onkoproteinom BCR-ABL koji se obično nalazi u hroničnoj mijelogenoj leukemiji (Kardinal et al., 2001, Blood, 98:1773–81; Sini et al., Nat. Cell Biol., 2004, 6(3):268-74).

Štaviše, promene u SOS1 su umešane u rak. SOS1 mutacije se nalaze u embrionalnim rabdomiosarkomima, tumorima testisa sertoli ćelija, tumorima granularnih ćelija kože (Denayer et al., Genes Chromosomes Cancer, 2010, 49(3):242-52) and lung adenocarcinoma (Cancer Genome Atlas Research Network., Nature. 2014, 511(7511):543-50). U međuvremenu, prekomerna ekspresija SOS1 je opisana kod raka mokraćne bešike (Watanabe et al., IUBMB Life., 2000, 49(4):317-20) i rak prostate (Timofeeva et al., Int. J. Oncol., 2009, 35(4):751-60). Pored raka, nasledne SOS1 mutacije su uključene u patogenezu RASopatija kao npr. Noonan sindrom (NS), kardiofacio-kutani sindrom (CFC) i nasledna fibromatoza gingive tipa 1 (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56).

SOS1 je takođe GEF za aktivaciju GTPaze RAC1 (supstrata C3 botulinum toksina povezanog sa Ras 1) (Innocenti et al., J. Cell Biol., 2002, 156(1):125-36). RAC1, kao i proteini iz porodice RAS, umešan je u patogenezu različitih ljudskih karcinoma i drugih bolesti (Bid et al., Mol. Cancer Ther.2013, 12(10):1925-34).

Son of Sevenless 2 (SOS2), homolog SOS1 u ćelijama sisara, takođe deluje kao GEF za aktivaciju proteina porodice RAS (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56; Buday et al., Biochim. Biophys. Acta., 2008, 1786(2):178-87). Objavljeni podaci iz modela nokautiranja miša sugerišu suvišnu ulogu SOS1 i SOS2 u homeostazi kod odraslih miševa. Dok nokautiranje zametne linije SOS1 kod miševa dovodi do smrtnosti tokom srednje embrionalne gestacije (Qian et al., EMBO J., 2000, 19(4):642-54), sistemski uslovni SOS1 nokaut odrasli miševi su održivi (Baltanás et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78). Ciljanje gena SOS2 nije dovelo do bilo kakvog otvorenog fenotipa kod miševa (Esteban et al., Mol. Cell. Biol., 2000, 20(17):6410-3). Nasuprot tome, dvostruki SOS1 i SOS2 nokaut dovodi do brze letalnosti kod odraslih miševa (Baltanás et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78). Ovi objavljeni podaci sugerišu da se selektivno ciljanje pojedinačnih SOS izoforma (npr. selektivno ciljanje SOS1) može adekvatno tolerisati da bi se postigao terapeutski indeks između kancera izazvanih proteinima iz porodice SOS1/RAS (ili drugih proteinskih patologija porodice SOS1/RAS) i normalnih ćelija i maramice.

2čekuje se da će selektivna farmakološka inhibicija vezivanja katalitičkog mesta SOS1 za proteine porodice RAS sprečiti SOS1 posredovanu aktivaciju proteina porodice RAS u formu vezanu za GTP. Očekuje se da takva jedinjenja inhibitora SOS1 posledično inhibiraju signalizaciju u ćelijama nizvodno od proteina porodice RAS (npr. ERK fosforilacija). U ćelijama raka koje su povezane sa zavisnošću od proteina porodice RAS (npr. KRAS mutantne ćelijske linije raka), očekuje se da jedinjenja inhibitora SOS1 isporuče efikasnost protiv raka (npr. inhibicija proliferacije, preživljavanja, metastaza itd.). Visoka potencija prema inhibiciji vezivanja proteina porodice SOS1:RAS (vrednosti nanomolarnog nivoa IC50) i ERK fosforilacije u ćelijama (vrednosti nanomolarnog nivoa IC50) su poželjne karakteristike za jedinjenje inhibitora SOS1. Štaviše, poželjna karakteristika jedinjenja inhibitora SOS1 bi bila selektivna inhibicija SOS1 u odnosu na SOS2. Ovaj zaključak je zasnovan na održivom fenotipu SOS1 nokaut miševa i smrtonosnosti SOS1/SOS2 dvostrukih nokaut miševa, kao što je gore opisano.

Ove karakteristike nisu u potpunosti postignute u prethodno opisanim jedinjenjima inhibitora SOS1. Poslednjih decenija interakcija proteina porodice RAS i proteina SOS1 dobija sve veće priznanje. Do danas je uloženo nekoliko napora da se identifikuju i optimizuju veziva, koja ciljaju ili na mesto vezivanja efektora RAS ili na katalitičko mesto vezivanja SOS1 (for a selected review see: Lu et al., ChemMedChem.2016, 11(8):814-21), su napravljeni sa ograničenim uspehom.

Nedavno su identifikovani mali aktivirajući molekuli, koji se vezuju za lipofilni džep SOS1 u neposrednoj blizini mesta vezivanja RAS (Burns et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2014, 111(9):3401-6). Međutim, čini se da vezivanje ovih molekula dovodi do povećane razmene nukleotida i time aktivacije RAS umesto deaktivacije.

U nastojanju da se stabilizuje interakcija protein-protein proteina porodice RAS sa SOS1 i da se spreči ponovno punjenje proteina porodice RAS sa GTP, nekoliko različitih fragmenata je naknadno identifikovano (Winter et al., J. Med. Chem.2015, 58(5):2265-74. Međutim, reverzibilno vezivanje fragmenata za SOS1 nije prevedeno u merljiv efekat na razmenu nukleotida i primećen je samo slab efekat za fragmente kovalentno vezane za RAS.

Takođe su nedavno sprovedene studije za kombinovanje racionalnog dizajna i platformi za skrining da bi se identifikovali inhibitori malih molekula SOS1 (Evelin et al., Chem. Biol.

2014, 21(12):1618-28; Evelin et al., J. Biol Chem.2015, 290(20):12879-98; Zheng et al., WO 2016/077793), odnosno jedinjenja koja se vezuju za SOS1 i inhibiraju interakciju protein-protein sa proteinima porodice RAS. Iako su identifikovana jedinjenja sa blagim inhibitornim efektom na SOS1, efekti na razmenu nukleotida gvanina i modulaciju ćelijskog signala (npr. ERK fosforilacija) su slabi.

WO 2018/115380 i WO 2018/172250 opisuju hinazolin-zasnovane SOS inhibitore.

Ovde opisujemo nova jedinjenja inhibitora SOS1, koja se vezuju za katalitičko mesto SOS1 (potvrđeno kristalografijom) i istovremeno sprečavaju interakcije sa i aktivaciju proteina porodice RAS. Ovo rezultira izraženim inhibitornim efektom na interakciju SOS1 sa proteinima iz porodice RAS, posebno KRAS (sa niskom jednocifrenom nanomolarnom aktivnošću IC50) i posledično značajnim smanjenjem ERK fosforilacije u KRAS mutantnim ćelijskim linijama raka.

2čekuje se da će jedinjenja selektivnog inhibitora SOS1 koja su ovde opisana dati farmakološku korist pacijentima sa kancerom koji je povezan sa zavisnošću od signalizacije proteina porodice RAS. Takvi karcinomi za koje se očekuje da će biti meta jedinjenja inhibitora SOS1 uključuju one koji pokazuju promene (mutacije, amplifikaciju gena, prekomernu ekspresiju) komponenti (proteina, gena) u proteinskom putu porodice RAS, kao što su KRAS, NRAS, HRAS, receptorske tirozin kinaze (npr. EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-A/B, FGFR1/2/3, IGF1R, INSR, ALK, ROS, TrkA, TrkB, TrkC, RET, c-MET, VEGFR1/2/3, AKSL), GAP (npr. NF1) i SOS1. Pored toga, s obzirom na ulogu SOS1 u aktivaciji RAC1, očekuje se da će karcinomi koji pokazuju zavisnost od RAC1 biti meta jedinjenja inhibitora SOS1. Štaviše, kod drugih bolesti povezanih sa disregulacijom proteinskih puteva porodice RAS, kao što su neurofibromatoza, Noonan sindrom (NS), kardio-facio-kutani sindrom (CFC) i nasledna fibromatoza gingive tipa 1, takođe se očekuje da jedinjenja inhibitora SOS1 isporuče farmakološka korist.

Pored inhibitornog efekta i potencije, jedinjenja koja su ovde otkrivena pokazuju dobru rastvorljivost, fino podešena svojstva DMPK i dobru selektivnost u odnosu na kinaze ljudskog kinoma. Štaviše, ova strukturna i sintetički nova jedinjenja zasnovana na piridopirimidinonu pokazuju dobru metaboličku stabilnost, smanjeni rizik od inhibicije citohroma zavisne od vremena i, verovatno, smanjeno opšte odstupanje od cilja.

Detaljan opis pronalaska

Jedinjenja

Sada je pronađeno da, iznenađujuće, jedinjenja formule (I) pri čemu grupe R<1>do R<4>, A i p imaju značenje dato u daljem tekstu deluju kao inhibitori interakcije katalitičkog mesta SOS1 sa proteinima porodice RAS koji su uključeni u kontrolu ćelijske proliferacije. Prema tome, jedinjenja prema pronalasku se mogu koristiti na primer za lečenje bolesti koje karakteriše prekomerna ili abnormalna proliferacija ćelija.

Predmetni pronalazak se prema tome odnosi na jedinjenje formule (I)

gde

[A0]

R<1>je R<a1>;

R<a1>je odabran između grupe koja se sastoji od C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 članog heterociklila, C6-10aril i 5-10 članog heteroarila, gde su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril svi opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnog ili različitog R<b1>i/ili R<c1>;

svaki R<b1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>, halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>, -C(O)NR<c1>R<c1>, -S(O)2R<c1>, -S(O)2NR<c1>R<c1>, -NHC(O)R<c1>, -N(C1-4alkil)C(O)R<c1>, -NHC(O)OR<c1>i -N(C1-4alkil)C(O)OR<c1>;

svaki R<c1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 članog heterociklil, C6-10aril i 5-10 članog heteroaril, gde C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnog ili različitog R<d1>i/ili R<e1>;

svaki R<d1>is nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od -OR<e1>, -NR<e1>R<e1>, halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>, -C(O)NR<e1>R<e1>, -S(O)2R<e1>, -S(O)2NR<e1>R<e1>, -NHC(O)R<e1>, -N(C1-4alkil)C(O)R<e1>, -NHC(O)OR<e1>i -N(C1-4alkil)C(O)OR<e1>;

svaki R<e1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 članog heterociklil, C6-10aril i 5-10 članog heteroaril;

[B0]

R<2>je odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, 3-6 članog heterociklil i halogen;

[C0]

R<3>je odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil i C1-4haloalkil;

[D0]

prstenski sistem A je odabran između grupe koja se sastoji od C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 9-10 članog bicikličnog heterociklil;

p označava 1, 2 ili 3;

svaki R<4>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, hidroksi-C1-4alkil, hidroksi-C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, 3-6 člani heterociklil, hidroksi-C3-6cikloalkil, C1-4haloalkil supstituisan sa 3-6 članim heterociklilom, 3-6 člani heterociklil supstituisan sa hidroksi, halogen, -NH2, -SO2-C1-4alkil i bivalentnim supstituentom =O, dok =O može biti samo supstituent u nearomatičnom prstenu;

ili njegova so.

U jednom aspektu [A1] pronalazak se donosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R<1>je R<a1>;

R<a1>je odabran između grupe koja se sastoji od C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 članog heterociklil, C6-10aril i 5-10 članog heteroaril, gde C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnog ili različitog R<b1>i/ili R<c1>;

svaki R<b1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>, halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>i -C(O)NR<c1>R<c1>;

svaki R<c1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 članog heterociklil, C6-10aril i 5-10 članog heteroaril, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnog ili različitog R<d1>i/ili R<e1>;

svaki R<d1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od –OR<e1>, -NR<e1>R<e1>, halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>i -C(O)NR<e1>R<e1>;

svaki R<e1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonik, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 članog heterociklil, C6-10aril i 5-10 članog heteroaril.

U drugom aspektu [A2] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

R<1>je R<a1>;

R<a1>je odabran između grupe koja se sastoji od C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 članog heterociklil i 5-10 članog heteroaril, gde C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil i 5-10 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnog ili različitog R<b1>i/ili R<c1>;

svaki R<b1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od -OR<c1>, halogen i -C(O)NR<c1>R<c1>;

svaki R<c1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, 3-10 članog heterociklil, C6-10aril i 5-10 članog heteroaril, gde C1-6alkil, C1-6haloalkil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svi opciono supstituisani s jednim ili više, identičnog ili različitog R<d1>i/ili R<e1>;

svaki R<d1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od –OR<e1>i halogena;

svaki R<e1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika i C1-6alkila.

U drugom aspektu [A3] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

R<1>je R<a1>;

R<a1>je odabran između grupe koja se sastoji od C3-10cikloalkil i C4-10cikloalkenil, gde C3-10cikloalkil i C4-10cikloalkenil su oba opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnog ili različitog R<b1>i/ili R<c1>;

svaki R<c1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 članog heterociklil, C6-10aril i 5-10 članog heteroaril, gde C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnog ili različitog R<d1>i/ili R<e1>;

svaki R<d1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od –OR<e1>, -NR<e1>R<e1>, halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>, -C(O)NR<e1>R<e1>;

svaki R<e1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 članog heterociklil, C6-10aril i 5-10 članog heteroarila.

U drugom aspektu [A4] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

R<1>je C3-8cikloalkil opciono supstituisan s jednim ili više, identičnog ili različitog R<b1>i/ili R<c1>;

svaki R<b1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od -OR<c1>, halogena i -C(O)NR<c1>R<c1>;

svaki R<c1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, 3-8 članog heterociklil, fenil i 5-6 članog heteroaril, gde C1-6alkil, C1-6haloalkil, 3-8 člani heterociklil, fenil i 5-6 članog heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnog ili različitog R<d1>i/ili R<e1>;

U drugom aspektu [A5] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

R<1>je C3-8cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnog(ih) ili različitog(ih) supstituenta(ata) odabran(i) između grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi-C1-4alkil, 5-6 članog heteroaril, fenil, halofenil, halogen, 3-6 članog heterociklil, -C(O)N(C1-4alkil)2i hidroksi.

U drugom apsektu [A6] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

R<1>je odabran između

1

U drugom aspektu [A7] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

R<1>je odabran između grupe koja se sastoji od C1-6alkila i C1-6haloalkila.

U drugom apsketu [A8] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

R<1>je odabran između grupe koja se sastoji od C1-4alkila i C1-4haloalkila.

U drugom aspektu [A9] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

R<1>je 3-10 člani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnog ili različitog R<b1>i/ili R<c1>;

svaki R<b1>jes nezavisno odabran između grupe koja se sastoji odf -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>, halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>i -C(O)NR<c1>R<c1>;

svaki R<e1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 članog heterociklil, C6-10aril i 5-10 članog heteroaril.

U drugom aspektu [A10] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

R<1>je 3-10 člani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnog ili različitog supstituenta(ata) odabran između grupe koja se sastoji od C1-6alkil, C1-6haloalkil i C6-10aril.

U drugom aspektu [A11] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

R<1>je 3-8 člani heterociklil opciono supstituisan sa jednim supstituentom odabranim između grupe koja se sastoji od C1-6alkil, C1-6haloalkil i C6-10aril.

U drugom aspektu [A12] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

R<1>je odabran između

U durgom apsektu [A13] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

R<1>je 5-6 člani heteoraril opciono supstituisan sa C1-4alkilom.

U drugom aspektu [B1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

R<2>je vodonik.

U drugom apsektu [B2] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

R<2>je C1-4alkil.

U drugom aspektu [B3] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R<2>je metil.

U drugom aspektu [B4] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R<2>je halogen.

U drugom aspektu [B5] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R<2>je odabran između grupe koja se sastoji od fluora i broma.

U drugom apsektu [B6] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R<2>je fluor.

U drugom aspektu [B7] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R<2>je C3-5cikloalkil.

U drugom aspektu [B8] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R<2>je ciklopropil.

U drugom aspektu [C1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R<3>je vodonik.

U drugom aspektu [C2] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R<3>is C1-4alkil.

U drugom aspektu [C3] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde R<3>je metil.

U drugom aspektu [D1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde prstenski sistem A je odabran između grupe koja se sastoji od C6-10aril, 5-10 članog heteroarila i 9-10 članog bicikli;nog heterociklila;

p označava 1 ili 2;

svaki R<4>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, hidroksi-C1-4haloalkil, C1-4haloalkil supstituisan sa 3-6 članim heterociklilom, halogenom i bivalentnim supstituentom =O, dok =O mo\e samo biti supstituent u nearomatičnom prstenu.

1

U drugom aspektu [D2] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

prstenski sistem A je odabran između grupe koja se sastoji od C6-10aril i 9-10 članog bicikličnog heterociklila;

p označava 1 ili 2;

svaki R<4>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, hidroksi-C1-4haloalkil, C1-4haloalkil supstituisani sa 3-6 članim heterociklilom, halogenom i bivalentnim supstituentom =O, dok =O može biti samo supstituent u nearomatičnom prstenu.

U drugom aspektu [D3] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

A zajedno sa p supstituentima R<4>ima podstrukturu

R<A>je odabran između grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4haloalkil, hidroksi-C1-4alkil, hidroksi-C1-4haloalkil, C1-4haloalkil supstituisani sa 3-6 članim heterociklilom, C3-6cikloalkil, hidroksi-C3-6cikloalkil, 3-6 članim heterociklilom, 3-6 članim hidroksiheterociklilom, halogenom i -SO2-C1-4alkilom;

Rje odabran između grupe koja se sastoji od vodonika i -NH2;

R<C>je odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkila i halogena;

ili

R<A>i R<C>zajedno sa atomima ugljenika su vezani da obrazuju 5-6 člani ne-aromatični karbocikl, 5-6 člani ne-aromatični heterocikl ili 5-6 člani heteroaril, pri čemu 5-6 člani nearomatični karbocikl, 5-6 člani ne-aromatični heterocikl i 5-6 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više halogena ili sa okso grupom.

U drugom aspektu [D4] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, gde

A zajedno sa p supstituentima R<4>ima podstrukturu

R<A>je odabran između grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4haloalkil, hidroksi-C1-4alkil, hidroksi-C1-4haloalkil, C1-4haloalkil supstituisani sa 3-6 članim heterociklilom, C3-6cikloalkilom, hidroksi-C3-6cikloalkilom, 3-6 članim heterociklilom, 3-6 članim hidroksiheterociklilom, halogenom i -SO2-C1-4alkilom;

Rje odabran između grupe koja se sastoji od vodonika i -NH2;

ili

R<A>i R<C>zajedno sa atomima ugljenika su vezani da obrazuju 5-6 člani ne-aromatični karbocikl ili 5-6 člani ne-aromatični heterocikl, pri čemu 5-6 člani ne-aromatični karbocikl i 5-6 člani ne-aromatični heterocikl su oba opciono supstituisani sa jednim ili više halogena ili sa okso grupom.

U drugom aspektu [D5] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, pri čemu

A zajedno sa p supstituentima R<4>ima podstrukturu

R<A>je odabran između grupe koja se sastoji od C1-4haloalkil, hidroksi-C1-4haloalkil i C1-4haloalkil supstituisani sa 3-6 članim heterociklilom;

Rje vodonik;

R<C>je odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkila i fluorina;

ili

R<A>i R<C>zajedno sa atomima ugljenika su vezani da obrazuju 5-6 člani ne-aromatični karbocikl, 5-6 člani ne-aromatični heterocikl ili 5-6 člani heteroaril, pri čemu 5-6 člani nearomatični karbocikl, 5-6 člani ne-aromatični heterocikl i 5-6 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim iliviše fluora ili sa okso grupom.

U drugom aspektu [D6] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, pri čemu

A zajedno sa p supstituentima R<4>imaju podstrukturu

1

Rje vodonik;

R<C>je odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkila i fluora;

ili

R<A>i R<C>zajedno sa atomima ugljenika su vezani da obrazuju 5-6 člani ne-aromatični karbocikl ili 5-6 člani ne-aromatični heterocikl, pri čemu 5-6 člani ne-aromatični karbocikl i 5-6 člani ne-aromatični heterocikl su oba opciono supstituisani sa jednim ili više fluora ili sa okso grupom.

U drugom aspektu [D7] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, pri čemu

A zajedno sa p supstituentima R<4>su odabrani između

1

U drugom aspektu [D8] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu so, pri čemu

A zajedno sa p supstituentima R<4>su odabrani između

Svi gore navedeni strukturni aspetci [A1] do [A13], [B1] do [B8], [C1] do [C3] i [D1] do [D8] su poželjna izvođenja odgovarajućih aspekata [A0], [B0], [C0] i [D0], respektivno. Strukturni aspetci [A0] do [A13], [B0] do [B8], [C0] do [C3] i [D0] do [D8] koji se odnose na različite molekularne delove jedinjenja (I) prema pronalasku mogu biti kombinovani

1

jedan sa drugim kao poželjnim u kombinacijama [A][B][C][D] kako bi se dobila poželjna jedinjenja (I). Svaka kombinacija [A][B][C][D] predstavlja i definiše pojedinačna izvođenja ili opšte podsetove jedinjenja (I) prema pronalasku.

Poželjna izvođenja pronalaska sa strukturom (I) su primerna jedinjenja I-1 do I-179 i bilo koji njihovi podsetovi.

Svi sintetički intermedijeri, generički definisani, kao i oni koji su ovde posebno otkriveni i njihove soli, su takođe deo pronalaska.

Svi pojedinačni koraci sintetičke reakcije, kao i reakcione sekvence koje obuhvataju ove pojedinačne korake sintetičke reakcije, i generički definisane ili ovde posebno otkrivene, takođe su deo pronalaska.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na hidrate, solvate, polimorfe, metabolite, derivate, izomere i prolekove jedinjenja formule (I) (uključujući sva njegova izvođenja).

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na hidrat jedinjenja formule (I) (uključujući sva njegova izvođenja).

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na solvat jedinjenja formule (I) (uključujući sva njegova izvođenja).

Jedinjenja formule (I) (uključujući sva njegova izvođenja) koja npr. nose estarske grupe su potencijalni prolekovi gde se estar cepa u fiziološkim uslovima i takođe su deo pronalaska.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule (I) (uključujući sva njegova izvođenja).

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule (I) (uključujući sva njegova izvođenja) sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.

Medicinska Upotreba – Metode Leþenja

Predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenja inhibitora SOS1, posebno na jedinjenja formule (I) (uključujući sva njegova izvođenja), koja su korisna u lečenju i/ili prevenciji bolesti i/ili stanja povezanih sa ili moduliranih SOS1, posebno pri čemu je inhibicija interakcije SOS1 i proteina porodice RAS i/ili RAC1 od terapeutske koristi, uključujući, ali ne ograničavajući se na lečenje i/ili prevenciju raka.

U drugom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – za upotrebu kao medikament.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – za upotrebu u metodi lečenja ljudskog ili životinjskog tela.

1

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje inhibitora SOS1, posebno na jedinjenje formule (I), – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bolesti i/ili stanja gde inhibicija interakcija SOS1 i proteina iz porodice RAS i/ili RAC1 je od terapeutske koristi, uključujući, ali ne ograničavajući se na lečenje i/ili prevenciju raka.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje inhibitora SOS1, posebno na jedinjenje formule (I), – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji raka.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje inhibitora SOS1, posebno na jedinjenje formule (I), – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – za upotrebu u metodi lečenja i/ili prevencije raka u ljudskom ili životinjskom telu.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje inhibitora SOS1 – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – za upotrebu kako je gore definisano, pri čemu se navedeno jedinjenje inhibitora SOS1 primenjuje pre, posle ili zajedno sa najmanje jednom drugom farmakološki aktivnom supstancom.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – za upotrebu kako je gore definisano, pri čemu se navedeno jedinjenje primenjuje pre, posle ili zajedno sa najmanje jednom drugom farmakološki aktivnom supstancom.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje inhibitora SOS1 – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – za upotrebu kako je gore definisano, pri čemu se navedeno jedinjenje inhibitora SOS1 primenjuje u kombinaciji sa najmanje jednom drugom farmakološki aktivnom supstancom.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – za upotrebu kako je gore definisano, pri čemu se navedeno jedinjenje daje u kombinaciji sa najmanje jednom drugom farmakološki aktivnom supstancom.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmakološki aktivnu supstancu pripremljenu za primenu pre, posle ili zajedno sa jedinjenjem inhibitora SOS1 – ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju – za upotrebu kao što je ovde ranije definisano za upotrebu jedinjenja formule (I).

1

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmakološki aktivnu supstancu pripremljenu za davanje pre, posle ili zajedno sa jedinjenjem formule (I) – ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju – za upotrebu kako je ranije definisano za upotrebu jedinjenja formule (I).

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje inhibitora SOS1, posebno na jedinjenje formule (I), – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – za upotrebu u lečenju ili metodi lečenja kao što je ranije definisano.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja inhibitora SOS1, posebno jedinjenja formule (I), – ili njegove farmaceutski prihvatljive soli – za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje i/ili prevenciju raka.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja inhibitora SOS1 – ili njegove farmaceutski prihvatljive soli – kako je gore definisano, pri čemu se pomenuto jedinjenje inhibitora SOS1 primenjuje pre, posle ili zajedno sa najmanje jednom drugom farmakološki aktivnom supstancom.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) – ili njegove farmaceutski prihvatljive soli – kako je gore definisano, pri čemu se navedeno jedinjenje daje pre, posle ili zajedno sa najmanje jednom drugom farmakološki aktivnom supstancom.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja inhibitora SOS1, posebno jedinjenja formule (I), – ili njegove farmaceutski prihvatljive soli – kao što je ranije definisano za lečenje.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na metod za lečenje i/ili prevenciju bolesti i/ili stanja pri čemu je inhibicija interakcije SOS1 i proteina porodice RAS ili RAC1 od terapeutske koristi koja obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenje inhibitora SOS1, posebno jedinjenje formule (I), – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – za ljudsko biće.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na metod za lečenje i/ili prevenciju kancera koji se sastoji od davanja terapeutski efikasne količine jedinjenja inhibitora SOS1, posebno jedinjenja formule (I), – ili njegove farmaceutski prihvatljive soli – na ljudsko biće.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na metod kao što je ovde definisano u kome se jedinjenje inhibitora SOS1 – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – primenjuje pre, posle ili zajedno sa najmanje jednom drugom farmakološki aktivnom supstancom.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na metod kao što je ovde ranije definisan, gde se jedinjenje formule (I) – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – primenjuje pre, posle ili

2

zajedno sa najmanje jednom drugom farmakološki aktivnom supstancom.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na metod kao što je ovde definisano u kome se jedinjenje inhibitora SOS1 – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – primenjuje u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom najmanje jedne druge farmakološki aktivne supstance.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na metod kao što je ovde definisano u kome se jedinjenje formule (I) – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – primenjuje u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom najmanje jedne druge farmakološki aktivne supstance.

U drugom aspektu pronalazak se odnosi na metod za tretman kao što je ranije definisano.

U drugom aspektu pronalazak se odnosi na opremu koja sadrži

x prvu farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik koji sadrži jedinjenje inhibitora SOS1 i, opciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa i/ili nosača, i

x najmanje drugu farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik koji sadrži drugu farmakološki aktivnu supstancu i, opciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa i/ili nosača.

U drugom aspektu pronalazak se odnosi na opremu koja sadrži

x prvu farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik koji sadrži jedinjenje formule (I) i, opciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa i/ili nosača, i x najmanje drugu farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik koji sadrži drugu farmakološki aktivnu supstancu i, opciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa i/ili nosača.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno (poželjno jedno) jedinjenje formule (I) – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje formule (I) – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – i najmanje jednu (poželjno jednu) drugu farmakološki aktivnu supstancu.

U drugom aspektu, farmakološki aktivna supstanca koja se koristi zajedno/u kombinaciji sa jedinjenjem inhibitorom SOS1, posebno jedinjenjem formule (I) (uključujući sva pojedinačna ostvarenja ili generičke podsetove jedinjenja (I)), ili u medicinskoj upotrebi, koristi, metode lečenja i/ili prevencije kao što je ovde definisano (iznad i ispod) mogu biti odabrane između bilo kog ili više od sledećeg (poželjno je da postoji samo jedna dodatna farmakološki aktivna supstanca koja se koristi u svim ovim izvođenjima):

1. inhibitor EGFR i/ili njegovi mutanti

a. npr. afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, cetuksimab, panitumumab, osimertinib, olmutinib, EGF-816;

b. poželjni su afatinib, osimertinib i cetuksimab;

c. najpoželjniji je afatinib

2. inhibitor ErbB2 (Her2) i/ili njegovi mutanti

a. npe. afatinib, lapatinib, trastuzumab, pertuzumab;

b. poželjni su afatinib i trastuzumab;

c. najpoželjniji je trastuzumab;

3. inhibitor ALK i/ili njegovi mutanti

a. npe. crizotinib, alectinib, entrectinib, brigatinib;

b. poželjni su crizotinib i alectinib;

c. najpoželjniji je crizotinib;

4. inhibitor MEK i/ili njegovi mutanti

a. npr. trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib, refametinib;

b. poželjni su trametinib i cobimetinib;

c. najpoželjniji je trametinib;

5. inhibitor GDP-vezani KRAS i/ili njegovi mutanti

a. ireverzibilni inhibitor KRAS G12C

i. npr. ARS-853 (jedinjenje V-64 u WO 2014/152588), primer I-272 u WO 2016/044772;

b. reverzibilni inhibitor GDP-vezani KRAS i/ili njegove mutacije;

6. inhibitor BCR-ABL i/ili njegovi mutanti

a. npr. imatinib, dasatinib, nilotinib;

b. poželjni su imatinib i nilotinib;

c. najpoželjniji je imatinib;

7. inhibitor of FGFR1 i/ili FGFR2 i/ili FGFR3 i/ili njegovi mutanti

a. npr. nintedanib;

8. inhibitor ROS1 i/ili njegove mutacije

a. npr. crizotinib, entrectinib, lorlatinib, ceritinib, merestinib;

b. poželjni su crizotinib i entrectinib;

c. najpoželjniji je crizotinib;

nhibitor c-MET i/ili njegovi mutanti

inhibitor AXL i/ili njegovi mutanti

inhibitor NTRK1 i/ili njegovi mutanti

inhibitor RET i/ili njegovi mutanti

taksan

a. npr. paclitaksel, nab-paclitaksel, docetaksel;

b. poželjan je paclitaksel;

jedinjenje koje sadrži platinum

a. npr. cisplatin, karboplatin, oksaliplatin;

anti-metabolit

a. npr. 5-fluorouracil, capecitabin, floksuridin, citarabin, gemcitabin, kombinacija trifluridina i tipiracila (= TAS102);

b. poželjan je gemcitabin;

mitotični kinaza inhibitor

a. npr. CDK4/6 inhibitor

i. npr. palbociclib, ribociclib, abemaciclib;

ii. poželjni su palbociclib i abemaciclib;

iii. najpoželjniji je abemaciclib;

imunoterapeutski agens

a. npr. inhibitor imunološke kontrolne tačke

i. npr. anti-CTLA4 mAb, anti-PD1 mAb, anti-PD-L1 mAb, anti-PD-L2 mAb, anti-LAG3 mAb, anti-TIM3 mAb;

ii. poželjan je anti-PD1 mAb;

iii. npr. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, pidilizumab, PDR-001 (= spartalizumab);

iv. poželjni su nivolumab, pembrolizumab i PDR-001 (= spartalizumab); v. najpoželjniji je pembrolizumab;

anti-angiogenski lek

a. npr. bevacizumab, nintedanib;

b. najpoželjnij je bevacizumab;

topoizomeraza inhibitor

a. npr. irinotecan, liposomal irinotecan, topotecan;

b. najpoželjniji je irinotecan;

2

20. inhibitor A-Raf i/ili B-Raf i/ili C-Raf i/ili njegovi mutanti

a. npr. RAF-709 (= primer 131 u WO 2014/151616), LY-3009120 (= primer 1 u WO 2013/134243);

21. inhibitor ERK i/ili njegovi mutanti

a. npr. ulixertinib;

22. regulator apoptoze

a. npr. inhibitor interakcije između p53 (poželjno funkcionalni p53, najpoželjniji wt p53) i MDM2 (“MDM2 inhibitor”);

i. npr. HDM-201, NVP-CGM097, RG-7112, MK-8242, RG-7388, SAR405838, AMG-232, DS-3032, RG-7775, APG-115;

ii. poželjni su HDM-201, RG-7388 i AMG-232

b. npr. PARP inhibitor;

c. npr. MCL-1 inhibitor;

23. inhibitor mTOR

a. npr. rapamicin, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus;

24. epigenetski regulator

a. npr. BET inhibitor

i. npr. JQ-1, GSK 525762, OTX 015 (= MK8628), CPI 0610, TEN-010 (= RO6870810);

b. npr. CDK9 inhibitor;

25. inhibitor IGF1/2 i/ili IGF1-R

a. npr. ksentuzumab (antitelo 60833 u WO 2010/066868), MEDI-573 (= dusigitumab);

26. inhibitor RAS GEFs i/ili njegovi mutanti

a. e.g. an inhibitor of SOS2 and/or of mutants thereof

27. inhibitor PI3K i/ili njegovi mutanti

U okviru ovog pronalaska treba razumeti da kombinacije, kompozicije, kompleti, metode, upotrebe ili jedinjenja za upotrebu prema ovom pronalasku mogu predvideti simultanu, istovremenu, sekvencijalnu, sukcesivnu, alternativnu ili odvojenu primenu aktivnih sastojaka ili komponenti. Biće cenjeno da se inhibitorno jedinjenje SOS1 (npr. jedinjenje formule (I)) i najmanje jedna druga farmakološki aktivna supstanca mogu davati formulisane ili zavisno ili nezavisno, kao što je npr., jedinjenje inhibitora SOS1 (npr. jedinjenje formule (I)) i najmanje jedna druga farmakološki aktivna supstanca mogu se davati ili kao deo iste farmaceutske kompozicije/doznog oblika ili, poželjno, u odvojenim farmaceutskim kompozicijama/doznim oblicima.

U ovom kontekstu, "kombinacija" ili "kombinovana" u smislu ovog pronalaska uključuje, bez ograničenja, proizvod koji rezultira između mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne i nefiksne (npr. slobodne) kombinacije (uključujući komplete) i upotrebe, kao što je npr., simultana, istovremena, uzastopna, sukcesivna, naizmenična ili odvojena upotreba komponenti ili sastojaka. Termin "fiksna kombinacija" znači da se oba aktivna sastojka daju pacijentu istovremeno u obliku jednog entiteta ili doze. Termin "nefiksirana kombinacija" znači da se oba aktivna sastojka daju pacijentu kao odvojeni entiteti, bilo simultano, istovremeno ili uzastopno bez određenih vremenskih ograničenja, pri čemu takva primena obezbeđuje terapeutski efikasne nivoe dva jedinjenja u telu pacijent.

Primena jedinjenja inhibitora SOS1 (npr. jedinjenja formule (I)) i najmanje jedne druge farmakološki aktivne supstance može se odvijati zajedničkom primenom aktivnih komponenti ili sastojaka, kao što je npr., dajući ih simultano ili istovremeno u jednoj ili u dve ili više odvojenih formulacija ili doznih oblika. Alternativno, primena jedinjenja inhibitora SOS1 (npr. jedinjenja formule (I)) i najmanje jedne druge farmakološki aktivne supstance može da se odvija primenom aktivnih komponenti ili sastojaka uzastopno ili naizmenično, kao što je npr. u dve ili više odvojenih formulacija ili doznih oblika.

Na primer, simultana primena uključuje primenu uglavnom u isto vreme. Ovaj oblik primene se takođe može nazvati "istovremenom" primenom. Istovremena primena uključuje primenu aktivnih agenasa u istom opštem vremenskom periodu, na primer istog(ih) dana(a), ali ne obavezno u isto vreme. Alternativna primena uključuje davanje jednog leka tokom vremenskog perioda, na primer tokom nekoliko dana ili nedelje, nakon čega sledi davanje drugog(ih) leka(ova) tokom sledećeg vremenskog perioda, na primer tokom nekoliko dana ili nedelje, a zatim ponavljanje šeme za jedan ili više ciklusa. Sekvencionalna ili sukcesivna primena uključuje davanje jednog agensa tokom prvog vremenskog perioda (na primer tokom nekoliko dana ili nedelje) korišćenjem jedne ili više doza, praćeno primenom drugog(ih) agensa(asa) tokom drugog i/ili dodatni vremenski period (na primer tokom nekoliko dana ili nedelje) korišćenjem jedne ili više doza. Takođe se može primeniti raspored koji se preklapa, koji uključuje davanje aktivnih agenasa različitim danima tokom perioda lečenja, ne obavezno prema redovnom redosledu. Mogu se koristiti i varijacije ovih opštih smernica, npr. prema upotrebljenim sredstvima i stanju subjekta.

Elementi kombinacija ovog pronalaska mogu se davati (bilo zavisno ili nezavisno) metodama uobičajenim za stručnjake, npr., oralnim, enteralnim, parenteralnim (npr., intramuskularne, intraperitonealne, intravenske, transdermalne ili subkutane injekcije ili

2

implantati), nazalnim, vaginalnim, rektalnim ili lokalnim putevima primene i mogu se formulisati, samostalno ili zajedno, u odgovarajućim formulacijama doznih jedinica koje sadrže konvencionalne ne-toksične farmaceutske prihvatljive nosače, ekscipijense i/ili nosače odgovarajući za svaki način primene.

Shodno tome, u jednom aspektu pronalaska, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje i/ili prevenciju kancera koji se sastoji od davanja pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja inhibitora SOS1 (npr., jedinjenja formule (I)) i terapeutski efikasna količina najmanje jedne druge farmakološki aktivne supstance, pri čemu se jedinjenje inhibitora SOS1 (npr. jedinjenje formule (I)) primenjuje istovremeno, istovremeno, uzastopno, sukcesivno, naizmenično ili odvojeno sa najmanje jednom drugom farmakološki aktivnom supstancom.

U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje inhibitora SOS1 (npr., jedinjenje formule (I)) za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji kancera, pri čemu se jedinjenje inhibitora SOS1 (npr., jedinjenje formule (I)) primenjuje simultano, istovremeno, uzastopno, sukcesivno, naizmenično ili odvojeno sa najmanje jednom drugom farmakološki aktivnom supstancom.

U drugomaspektu pronalazak obezbeđuje opremu koja sadrži

x prvu farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik koji sadrži jedinjenje inhibitora SOS1 (npr., jedinjenje formule (I)), i, opciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa i/ili nosača, i

x najmanje drugu farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik koji sadrži drugu farmakološki aktivnu supstancu i, opciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa i/ili nosača,

za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji kancera, pri čemu se prva farmaceutska kompozicija primenjuje simultano, istovremeno, uzastopno, sukcesivno, naizmenično ili odvojeno sa drugom i/ili dodatnom farmaceutskom kompozicijom ili oblikom doze.

U daljem izvođenju pronalaska, komponente (odn. partneri u kombinaciji) kombinacija, kompleta, upotreba, metoda i jedinjenja za upotrebu prema pronalasku (uključujući sva izvođenja) se daju istovremeno.

U sledećem izvođenju pronalaska, komponente (odn. kombinacioni partneri) kombinacija, kompleta, upotreba, metoda i jedinjenja za upotrebu prema pronalasku (uključujući sva izvođenja) se primenjuju istovremeno.

2

U sledećem izvođenju pronalaska, komponente (odn. kombinovani partneri) kombinacija, kompleta, upotreba, metoda i jedinjenja za upotrebu prema pronalasku (uključujući sva izođenja) se primenjuju sekvencijalno.

U sledećem izvođenju pronalaska, komponente (odn. kombinovani partneri) kombinacija, kompleta, upotreba, metoda i jedinjenja za upotrebu prema pronalasku (uključujući sva izvođenja) se primenjuju sukcesivno.

U sledećem izvođenju pronalaska, komponente (odn. kombinacioni partneri) kombinacija, kompleta, upotreba, metoda i jedinjenja za upotrebu prema pronalasku (uključujući sva izvođenja) se daju naizmenično.

U sledećem izvođenju pronalaska, komponente (odn. kombinacioni partneri) kombinacija, kompleta, upotreba, metoda i jedinjenja za upotrebu prema pronalasku (uključujući sva izvođenja) se primenjuju odvojeno.

‘’Terapeutski efikasna količina“ aktivnog(ih) jedinjenja(a) koja se primenjuje je minimalna količina neophodna za prevenciju, poboljšanje ili lečenje bolesti ili poremećaja.

Kombinacije ovog pronalaska mogu se davati u terapeutski efikasnim pojedinačnim ili podeljenim dnevnim dozama. Aktivne komponente kombinacije mogu se davati u takvim dozama koje su terapeutski efikasne u monoterapiji, ili u takvim dozama koje su niže od doza koje se koriste u monoterapiji, ali kada se kombinuju daju željenu (zajedničku) terapeutski efektivnu količinu.

U drugom aspektu, bolest/stanje/kancer koji se leči/spreči jedinjenjem inhibitora SOS1, jedinjenjem inhibitora SOS1 za upotrebu, jedinjenjem formule (I), jedinjenjem formule (I) za upotrebu, upotrebom za pripremu i metodom za lečenje i/ili prevencija kako je ovde (gore i ispod) definisano je odabrana između grupe koja se sastoji od karcinoma pankreasa, raka pluća, kolorektalnog karcinoma, holangiokarcinoma, multiplog mijeloma, melanoma, raka materice, raka endometrijuma, karcinoma štitne žlezde, akutne mijeloične leukemije, raka mokraćne bešike, raka urotela, raka želuca, raka grlića materice, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, difuznog limfoma velikih B ćelija, raka jednjaka, hronične limfocitne leukemije, hepatocelularnog kancera, raka dojke, raka jajnika, raka prostate, glioblastoma, raka bubrega i sarkoma.

U drugom aspektu, bolest/stanje/kancer koji se leči/spreči jedinjenjem inhibitora SOS1, jedinjenjem inhibitora SOS1 za upotrebu, jedinjenjem formule (I), jedinjenjem formule (I) za upotrebu, upotrebom za pripremu i metodom za lečenje i/ili prevencija kao što je ovde definisano (iznad i ispod) je odabran između grupe koja se sastoji od raka pankreasa,

2

raka pluća (poželjno ne-malih ćelija raka pluća (NSCLC)), holangiokarcinoma i kolorektalnog karcinoma.

U drugom aspektu, bolest/stanje koje treba lečiti/sprečiti jedinjenjem inhibitora SOS1, jedinjenjem inhibitora SOS1 za upotrebu, jedinjenjem formule (I), jedinjenjem formule (I) za upotrebu, upotrebom za pripremu i metodom za lečenje i/ ili prevencija kao što je ovde (iznad i ispod) definisana je RASopatija, poželjno odabrana između grupe koja se sastoji od neurofibromatoze tipa 1 (NF1), Nunanovog sindroma (NS), Nunanovog sindroma sa višestrukim lentiginima (NSML) (takođe se naziva LEOPARD sindrom), sindroma kapilarne malformacije-arteriovenske malformacije (CM-AVM), Kostelo sindroma (CS), kardio-facio-kutanog sindroma (CFC), Legiusovog sindroma (takođe poznat kao sindrom sličan NF1) i nasledne fibromatoze desni.

U drugom aspektu, bolest/stanje/kancer koji se leči/spreči jedinjenjem inhibitora SOS1, jedinjenjem inhibitora SOS1 za upotrebu, jedinjenjem formule (I), jedinjenjem formule (I) za upotrebu, upotrebom za pripremu i metodom za lečenje i/ili prevencija kao što je ovde (iznad i ispod) definisano je bolest/stanje/rak definisan kao ispoljavanje jedne ili više od sledećih molekularnih karakteristika:

1. KRAS izmene:

a. KRAS amplifikacija (wt ili mutant);

b. KRAS prevelika ekspresija (wt ili mutant);

c. KRAS mutacija(e):

i. G12 mutacije (npr. G12C, G12V, G12S, G12A, G12V, G12R, G12F, G12D);

ii. G13 mutacije (npr. G13C, G13D, G13R, G13V, G13S, G13A)

iii. T35 mutation (npr. T35I);

iv. I36 mutation (npr. I36L, I36M);

v. E49 mutation (npr. E49K);

vi. Q61 mutation (npr. Q61H, Q61R, Q61P, Q61E, Q61K, Q61L, Q61K);

vii. K117 mutation (npr. K117N);

viii. A146 mutation (npr. A146T, A146V);

2. NRAS izmene:

a. NRAS amplifikacija (wt ili mutant);

b. NRAS prevelika ekspresija (wt ili mutant);

c. NRAS mutation(s):

i. G12 mutacije (npr. G12A, G12V, G12D, G12C, G12S, G12R);

ii. G13 mutacija (npr. G13V, G13D, G13R, G13S, G13C, G13A);

2

iii. Q61 mutacija (npr. Q61K, Q61L, Q61H, Q61P, Q61R);

iv. A146 mutacija (npr. A146T, A146V);

RAS izmene:

a. HRAS amplifikacija (wt ili mutant);

b. HRAS prevelika ekspresija (wt ili mutant);

c. HRAS mutacija(e);

i. G12 mutacija (npr. G12C, G12V, G12S, G12A, G12V, G12R, G12F, G12D);

ii. G13 mutacija (npr. G13C, G13D, G13R, G13V, G13S, G13A);

iii. Q61 mutacija (npr. Q61K, Q61L, Q61H, Q61P, Q61R);

GFR izmene:

a. EGFR amplifikacija (wt ili mutant);

b. EGFR prevelika ekspresija (wt ili mutant);

c. EGFR mutacija(e)

i. npr. ekson 20 ubacivanje, ekson 19 brisanje (Del19), G719X (npr. G719A, G719C, G719S), T790M, C797S, T854A, L858R, L861Q, ili bilo koje njihove kombinacije;

rbB2 (Her2) izmene:

a. ErbB2 amplifikacija;

b. ErbB2 prevelika ekspresija;

c. ErbB2 mutacija(e)

i. npr. R678, G309, L755, D769, D769, V777, P780, V842, R896, c.2264_2278del (L755_T759del), c.2339_2340ins (G778_P780dup), S310;

-MET izmene:

a. c-MET amplifikacija;

b. c-MET prevelika ekspresija;

c. c-MET mutacija(e)

i. npr. E168, N375, Q648, A887, E908, T1010, V1088, H1112, R1166,

R1188, Y1248, Y1253, M1268, D1304, A1357, P1382;

XL izmene:

a. AXL amplifikacija;

b. AXL prevelika ekspresija;

CR-ABL izmene:

a. hromozomska preuređivanja koja uključuju ABL gen;

2

LK izmene:

a. ALK amplifikacija;

b. ALK prevelika ekspresija;

c. ALK mutacija(e)

i. npr. 1151Tins, L1152R, C1156Y, F1174L, L1196M, L1198F, G1202R, S1206Y, G1269A;

d. hromozomska preuređivanja koja uključuju ALK gen;

FGFR1 izmene:

a. FGFR1 amplifikacija;

b. FGFR1 prevelika ekspresija;

FGFR2 izmene:

a. FGFR2 amplifikacija;

b. FGFR2 prevelika ekspresija;

FGFR3 izmene:

a. FGFR3 amplifikacija;

b. FGFR3 prevelika ekspresija;

c. hromozomska preuređivanja koja uključuju FGFR3 gen;

NTRK1 izmene:

a. hromozomska preuređivanja koja uključuju NTRK1 gen;

NF1 izmene:

a. NF1 mutacija(e);

RET izmene:

a. RET amplifikacija;

b. RET prevelika ekspresija;

c. hromozomska preuređivanja koja uključuju RET gen

ROS1 izmene:

a. ROS1 amplifikacija;

b. ROS1 prevelika ekspresija;

c. ROS1 mutacija(e)

i. npr. G2032R, D2033N, L2155S;

d. hromozomska preuređivanja koja uključuju ROS1 gen;

SOS1 izmene

a. SOS1 amplifikacija;

b. SOS1 prevelika ekspresija;

c. SOS1 mutacija(e);

18. RAC1 izmene

a. RAC1 amplifikacija;

b. RAC1 prevelika ekspresija;

c. RAC1 mutacija(e);

19. MDM2 izmene

a. MDM2 amplifikacija

b. MDM2 prevelika ekspresija

c. MDM2 amplifikacija u kombinaciji sa funkcionalnim p53

d. MDM2 amplifikacija u kombinaciji sa divljim tipom p53

20. RAS divlji tip

a. KRAS divlji tip

b. HRAS divlji tip

c. NRAS divlji tip

21. B-Raf mutacija(e) osim V600E

Posebno poželjno, kancer koji se leči/spreči jedinjenjem inhibitora SOS1, jedinjenjem inhibitora SOS1 za upotrebu, jedinjenjem formule (I), jedinjenjem formule (I) za upotrebu, upotrebom za pripremu i metodom za lečenje i/ili prevenciju kao što je ovde (iznad i ispod) definisano je odabran između grupe koja se sastoji od:

x adenokarcinom pluća koji sadrži KRAS mutaciju odabranu između grupe koja se sastoji od G12C, G12V, G12D i G12R;

x kolorektalni adenokarcinom koji nosi KRAS mutaciju odabranu između grupe koja se sastoji od G12D, G12V, G12C, G12R i G13D; i

x adenokarcinom pankreasa koji sadrži KRAS mutaciju odabranu između grupe koja se sastoji od G12D, G12V, G12R, G12C i Q61H.

Bilo koja bolest/stanje/rak, medicinska upotreba, upotreba, metod lečenja i/ili prevencije kako je ovde otkriveno ili definisano (uključujući molekularne/genetske karakteristike) može se lečiti/izvoditi bilo kojim jedinjenjem formule (I) kako je ovde otkriveno ili definisano ( uključujući sva pojedinačna izvođenja ili generičke podsetove jedinjenja (I)).

Definicije

Terminima koji ovde nisu posebno definisani treba dati značenja koja bi im dao stručnjak u ovoj oblasti u svetlu otkrivanja i konteksta. Međutim, kako se koristi u opisu, osim ako nije navedeno suprotno, sledeći termini imaju naznačeno značenje i pridržavaju se

1

sledećih konvencija:

Upotreba prefiksa Cx-y, pri čemu x i y svaki predstavlja pozitivan ceo broj (x < y), označava da se struktura lanca ili prstena ili kombinacija strukture lanca i prstena u celini, specificirana i pomenuta u direktnoj vezi, može sastojati od najviše y i minimum x atoma ugljenika.

Indikacija broja članova u grupama koje sadrže jedan ili više heteroatoma (npr. heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterocikilalkil) se odnosi na ukupan broj atoma svih članova prstena ili ukupan broj svih prstena i ugljeničnog lanca članova.

Indikacija broja atoma ugljenika u grupama koje se sastoje od kombinacije lanca ugljenika i strukture ugljeničnog prstena (npr. cikloalkil, arilalkil) odnosi se na ukupan broj atoma ugljenika svih članova ugljeničnog prstena i ugljeničnog lanca. Očigledno, prstenasta struktura ima najmanje tri člana.

Uopšteno, za grupe koje se sastoje od dve ili više podgrupa (npr. heteroarilalkil, heterociklilalkil, cikloalkil, arilalkil) poslednja imenovana podgrupa je tačka vezivanja radikala, na primer, supstituent aril-C1-6alkil označava aril grupu koja je vezana za C1 -6alkil grupe, od kojih je ova druga vezana za jezgro ili za grupu za koju je vezan supstituent.

U grupama kao što su HO, H2N, (O)S, (O)2S, NC (cijano), HOOC, F3C ili slično, vešt stručnjak može da vidi tačku(e) vezivanja radikala za molekul između slobodnih valencija same grupe.

Alkil označava monovalente, zasićene lance ugljovodonika, koji mogu biti prisutni i u ravnom lancu (nerazgranatim) i u razgranatom obliku. Ako je alkil supstituisan, supstitucija se može odvijati nezavisno jedna od druge, mono- ili polisupstitucijom u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik.

Termin alkil“ obuhvata na primer H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-,

H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-,

H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- i H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.

Drugi primeri alkila su metil (Me; -CH3), etil (Et; -CH2CH3), 1-propil (n-propil; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr; izo-propil; -CH(CH3)2), 1-butil (n-butil;

n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (izo-butil; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butil (sek-butil; sek-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (terc-butil; t-Bu; -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil; -

2

CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butil (izo-pentil; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propil (neo-pentil; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexil (n-heksil; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil

(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-dimetil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-dimetil-1-butil (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-dimetil-1-butil (-CH2CH2C(CH3)3), 2-metil-1-pentil

(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-metil-1-pentil (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heptil

(n-heptil), 2-metil-1-heksil, 3-metil-1-heksil, 2,2-dimetil-1-pentil, 2,3-dimetil-1-pentil, 2,4-dimetil-1-pentil, 3,3-dimetil-1-pentil, 2,2,3-trimetil-1-butil, 3-etil-1-pentil, 1-octil (n-octil), 1-neil (n-neil); 1-decil (n-decil) itd.

Pod terminima propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, neil, decil itd. bez ikakve dalje definicije podrazumevaju se zasićene ugljovodonične grupe sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, pri čemu su uključeni svi izomerni oblici.

Gornja definicija za alkil takođe važi ako je alkil deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer Cx-yalkilamino ili Cx-yalkiloksi.

Termin alkilen takođe može biti izveden između alkila. Alkilen je dvovalentan, za razliku od alkila, i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valencija se proizvodi uklanjanjem vodonik atoma u alkil. Odgovarajuće grupe su na primer -CH3i -CH2-, -CH2CH3i -CH2CH2- ili >CHCH3itd.

Termin alkilen” obuhvata na primer -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-,

-(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-,

-(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CH(CH(CH3))2)-i -C(CH3)(CH2CH3)-.

Drugi primeri alkilena su metilen, etilen, propilen, 1-metiletilen, butilen, 1-metilpropilen, 1,1-dimetiletilen, 1,2-dimetiletilen, pentilen, 1,1-dimetilpropilen, 2,2-dimetilpropilen, 1,2-dimetilpropilen, 1,3-dimetilpropilen, heksilen itd.

Pod generičkim terminima propilen, butilen, pentilen, heksilen itd. bez ikakve dalje definicije podrazumevaju se svi zamislivi izomerni oblici sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, odn. propilen uključuje 1-metiletilen, a butilen uključuje 1 metilpropilen, 2 metilpropilen, 1,1 -dimetiletilen i 1,2-dimetiletilen.

Gornja definicija za alkilen se takođe primenjuje ako je alkilen deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer HO-Cx-yalkilenamino ili H2N-Cx-yalkilenoksi.

Za razliku od alkila, alkenil se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika, pri čemu su najmanje dva susedna atoma ugljenika zajedno spojena C-C dvostrukom vezom, a atom ugljenika može biti samo deo jedne C-C dvostruke veze. Ako se u alkilu kao što je gore definisano sa najmanje dva atoma ugljenika, dva vodonika atoma na susednim atomima ugljenika formalno uklone i slobodne valencije su zasićene da formiraju drugu vezu, formira se odgovarajući alkenil.

Primeri alkenila su vinil (etenil), prop-1-enil, allil (prop-2-enil), izopropenil, but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metil-prop-2-enil, 2-metil-prop-1-enil, 1-metil-prop-2-enil, 1-metil-prop-1-enil, 1-metilidenepropil, pent-1-enil, pent-2-enil, pent-3-enil, pent-4-enil, 3-metil-but-3-enil, 3-metil-but-2-enil, 3-metil-but-1-enil, heks-1-enil, heks-2-enil, heks-3-enil, heks-4-enil, heks-5-enil, 2,3-dimetil-but-3-enil, 2,3-dimetil-but-2-enil, 2-metilidene-3-metilbutil,

2,3-dimetil-but-1-enil, heksa-1,3-dienil, heksa-1,4-dienil, penta-1,4-dienil, penta-1,3-dienil, buta-1,3-dienil, 2,3-dimetilbuta-1,3-diene itd.

Pod generičkim terminima propenil, butenil, pentenil, heksenil, butadienil, pentadienil, heksadienil, heptadienil, oktadienil, neadienil, dekadienil itd. bez ikakve dalje definicije podrazumevaju se svi zamislivi izomerni oblici sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, propenil, odn. -1-enil i prop-2-enil, butenil obuhvata samo 1 enil, but-2-enil, but-3-enil, 1 metil-prop-1-enil, 1-metil-prop-2-enil itd.

Alkenil može opciono biti prisutan u cis ili trans ili E ili Z orijentaciji u pogledu dvostruke(ih) veze(a).

Gornja definicija za alkenil se takođe primenjuje kada je alkenil deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer Cx-yalkenilamino ili Cx-yalkeniloksi.

Za razliku od alkilena, alkenilen se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika, pri čemu su najmanje dva susedna atoma ugljenika spojena zajedno C-C dvostrukom vezom, a atom ugljenika može biti samo deo jedne C-C dvostruke veze. Ako se u alkilenu kao što je gore definisano sa najmanje dva atoma ugljenika, dva vodonika atoma na susednim atomima ugljenika formalno uklone i slobodne valencije su zasićene da formiraju drugu vezu, formira se odgovarajući alkenilen.

Primeri alkenilena su etenilen, propenilen, 1-metiletenilen, butenilen, 1-metilpropenilen, 1,1-dimetiletenilen, 1,2-dimetiletenilen, pentenilen, 1,1-dimetilpropenilen, 2,2-dimetil

4

propenilen, 1,2-dimetilpropenilen, 1,3-dimetilpropenilen, heksenilen itd.

Pod generičkim terminima propenilen, butenilen, pentenilen, heksenilen itd. bez ikakve dalje definicije podrazumevaju se svi zamislivi izomerni oblici sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, odn. propenilen obuhvata 1-metiletenilen i butenilen obuhvata 1-metilpropenilen, 2-metilpropenilen, 1,1-dimetiletenilen i 1,2-dimetiletenilen.

Alkenilen može opciono biti prisutan u cis ili trans ili E ili Z orijentaciji s obzirom na dvostruku(e) vezu(e).

Gornja definicija za alkenilen se takođe primenjuje kada je alkenilen deo druge (kombinovane) grupe kao na primer u HO-Cx-yalkenilenamino ili H2N-Cx-yalkenilenoksi.

Za razliku od alkila, alkinil se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika, pri čemu su najmanje dva susedna atoma ugljenika spojena C-C trostrukom vezom. Ako u alkilu kao što je gore definisano sa najmanje dva atoma ugljenika, dva vodonik atoma u svakom slučaju na susednim atomima ugljenika su formalno uklonjeni i slobodne valencije su zasićene da formiraju dve dalje veze, formira se odgovarajući alkinil.

Primeri alkinila su etinil, prop-1-inil, prop-2-inil, but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1-metil-prop-2-inil, pent-1-inil, pent-2-inil, pent-3-inil, pent-4-inil, 3-metil-but-1-inil, heks-1-inil, heks-2-inil, heks-3-inil, heks-4-inil, heks-5-inil itd.

Pod generičkim terminima propinil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, neinil, decinil itd. bez ikakve dalje definicije podrazumevaju se svi zamislivi izomerni oblici sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, odn. propinil obuhvata prop-1-inil i prop-2-inil, butinil obuhvata but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1-metil-prop-1-inil,1-metil-prop-2-inil, itd.

Ako ugljovodonični lanac nosi i najmanje jednu dvostruku vezu i najmanje jednu trostruku vezu, po definiciji pripada alkinil podgrupi.

Gornja definicija za alkinil važi i ako je alkinil deo druge (kombinovane) grupe, kao na primer Cx-yalkinilamino ili Cx-yalkiniloksi.

Za razliku od alkilena, alkinilen se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika, pri čemu su najmanje dva susedna atoma ugljenika spojena C-C trostrukom vezom. Ako u alkilenu kao što je gore definisano sa najmanje dva atoma ugljenika, dva vodonika atoma u svakom slučaju na susednim atomima ugljenika su formalno uklonjeni i slobodne valencije su zasićene da formiraju još dve veze, formira se odgovarajući alkinilen.

Primeri alkinilena su etinilen, propinilen, 1-metiletinilen, butinilen, 1-metilpropinilen, 1,1-dimetiletinilen, 1,2-dimetiletinilen, pentinilen, 1,1-dimetilpropinilen, 2,2-dimetilpropinilen, 1,2-dimetilpropinilen, 1,3-dimetilpropinilen, heksinilen itd.

Pod generičkim terminima propinilen, butinilen, pentinilen, heksinilen itd. bez ikakve dalje definicije podrazumevaju se svi zamislivi izomerni oblici sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, odn. propinilen obuhvata 1-metiletinilen, a butinilen obuhvata 1-metilpropinilen, 2-metilpropinilen, 1,1-dimetiletinilen i 1,2-dimetiletinilen.

Gornja definicija za alkinilen se takođe primenjuje ako je alkinilen deo druge (kombinovane) grupe, kao na primer HO-Cx-yalkinilenamino ili H2N-Cx-yalkinilenoksi.

Pod heteroatomima se podrazumevaju atomi kiseonika, azota i sumpora.

Haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) se dobija između prethodno definisanog alkila (alkenil, alkinil) zamenom jednog ili više vodonik atoma ugljovodoničnog lanca nezavisno jedan od drugog atomima halogena, koji mogu biti identičnog ili različitog. Ako haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) treba dalje supstituisati, supstitucije se mogu odvijati nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik.

Primeri haloalkila (haloalkenil, haloalkinil) su -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CŁC-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3itd.

Između prethodno definisanih haloalkili (haloalkenili, haloalkinili) su takođe izvedeni termini haloalkilena (haloalkenilena, haloalkinilena). Haloalkilen (haloalkenilen, haloalkinilen), za razliku od haloalkila (haloalkenila, haloalkinila), je dvovalentan i zahteva dva obavezujuća partnera. Formalno, druga valencija se formira uklanjanjem atoma vodonika između haloalkil (haloalkenil, haloalkinil).

Odgovarajuće grupe su na primer -CH2F i -CHF-, -CHFCH2F i -CHFCHF- ili >CFCH2F itd.

Gore navedene definicije se takođe primenjuju ako su odgovarajuće grupe koje sadrže halogene deo druge (kombinovane) grupe.

Halogen se odnosi na atome fluora, hlora, broma i/ili joda.

Cikloalkil se sastoji od podgrupa monocikličnih ugljovodoničnih prstenova, bicikličnih ugljovodoničnih prstenova i spiro-ugljovodoničnih prstenova. Sistemi su zasićeni. U bicikličnim ugljovodoničnim prstenovima dva prstena su spojena zajedno tako da imaju najmanje dva zajednička atoma ugljenika. U spiro-ugljovodoničnim prstenovima jedan atom ugljenika (spiroatom) pripada dva prstena zajedno.

Ako cikloalkil treba da bude supstituisan, supstitucije se mogu odvijati nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik. Sam cikloalkil može biti vezan kao supstituent za molekul preko svake pogodne pozicije sistema prstenova.

Primeri cikloalkila su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo [2.2.0]heksil, biciklo[3.2.0]heptil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[4.3.0]neil (oktahidroindenil), biciklo[4.4.0]decil (dekahidronaftil), biciklo[2.2.1]heptil (norbornil), biciklo[4.1.0]heptil (norcaranil), biciklo[3.1.1]heptil (pinanil), spiro[2.5]octil, spiro[3.3]heptil itd.

Gornja definicija za cikloalkil se takođe primenjuje ako je cikloalkil deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer Cx-ycikloalkilamino, Cx-ycikloalkiloksi ili Cx-ycikloalkilalkil.

Ako je slobodna valencija cikloalkila zasićena, onda se dobija aliciklična grupa.

Termin cikloalkilen se stoga može izvesti između prethodno definisanog cikloalkila.

Cikloalkilen, za razliku od cikloalkila, je dvovalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valencija se dobija uklanjanjem atoma vodonika između cikloalkila. Odgovarajuće grupe su na primer:

cikloheksil i ili ili (cikloheksilen).

Gornja definicija za cikloalkilen se takođe primenjuje ako je cikloalkilen deo druge (kombinovane) grupe kao na primer HO-Cx-ycikloalkilenamino ili H2N-Cx-ycikloalkilenoksi.

Cikloalkenil se takođe sastoji od podgrupa monocikličnih ugljovodoničnih prstenova, bicikličnih ugljovodoničnih prstenova i spiro-ugljovodoničnih prstenova. Međutim, sistemi su nezasićeni, odnosno postoji najmanje jedna C-C dvostruka veza, ali ne postoji aromatični sistem. Ako se u cikloalkilu kao što je gore definisano dva vodonika atoma na susednim atomima ugljenika cikliča formalno uklone i slobodne valencije se zasićuju da formiraju drugu vezu, dobija se odgovarajući cikloalkenil.

Ako se cikloalkenil treba supstituisati, supstitucije se mogu odvijati nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucije u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik. Sam cikloalkenil može biti vezan kao supstituent za molekul preko svake pogodne pozicije sistema prstenova.

Primeri cikloalkenila su cikloprop-1-enil, cikloprop-2-enil, ciklobut-1-enil, ciklobut-2-enil, ciklopent-1-enil, ciklopent-2-enil, ciklopent-3-enil, cikloheks-1-enil, cikloheks-2-enil, cikloheks-3-enil, ciklohept-1-enil, ciklohept-2-enil, ciklohept-3-enil, ciklohept-4-enil, ciklobuta-1,3-dienil, ciklopenta-1,4-dienil, ciklopenta-1,3-dienil, ciklopenta-2,4-dienil, cikloheksa-1,3-dienil, cikloheksa-1,5-dienil, cikloheksa-2,4-dienil, cikloheksa-1,4-dienil, cikloheksa-2,5-dienil, biciklo[2.2.1]hepta-2,5-dienil (norborna-2,5-dienil), biciklo[2.2.1]hept-2-enil (norbornenil), spiro[4,5]dec-2-enil itd.

Gornja definicija za cikloalkenil se takođe primenjuje kada je cikloalkenil deo druge (kombinovane) grupe kao na primer u Cx-ycikloalkenilamino, Cx-ycikloalkeniloksi ili Cx-ycikloalkenilalkil.

Ako je slobodna valencija cikloalkenila zasićena, onda se dobija nezasićena aliciklična grupa.

Termin cikloalkenilen se stoga može izvesti između prethodno definisanog cikloalkenila. Cikloalkenilen, za razliku od cikloalkenila, je dvovalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valencija se dobija uklanjanjem atoma vodonika između cikloalkenila. Odgovarajuće grupe su na primer:

ciklopentenil i ili ili ili (ciklopentenilen) itd.

Gornja definicija za cikloalkenilen se takođe primenjuje ako je cikloalkenilen deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer HO-Cx-ycikloalkenilenamino ili H2N-Cx-ycikloalkenilenoksi.

Aril označava mono-, bi- ili triciklične karbocikle sa najmanje jednim aromatičnim karbociklom. Poželjno, označava monocikličku grupu sa šest atoma ugljenika (fenil) ili bicikličku grupu sa devet ili deset atoma ugljenika (dva šestočlana prstena ili jedan šestočlani prsten sa petočlanim prstenom), pri čemu drugi prsten takođe može biti aromatičan ili, međutim, može biti i delimično zasićen

ɉɪɢɤɚɠɢ ɦɚʃɟ.

Ako se aril treba supstituisati, supstitucije se mogu odvijati nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucije u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik. Sam aril može biti vezan kao supstituent za molekul preko svake pogodne pozicije sistema prstenova.

Primeri arila su fenil, naftil, indanil (2,3-dihidroindenil), indenil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil (1,2,3,4-tetrahidronaftil, tetralinil), dihidronaftil (1,2-dihidronaftil), fluoreneftil itd. Najpoželjniji je fenil.

Gornja definicija aril se takođe primenjuje ako je aril deo druge (kombinovane) grupe kao na primer u arilamino, ariloksi ili arilalkil.

Ako je slobodna valencija arila zasićena, onda se dobija aromatična grupa.

Termin arilen se takođe može izvesti između prethodno definisanog arila. Arilen je, za razliku od arila, dvovalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valencija se formira uklanjanjem atoma vodonika između arila. Odgovarajuće grupe su na primer:

fenil ili ili fenilen),

naftil ili ili

Gornja definicija za arilen se takođe primenjuje ako je arilen deo druge (kombinovane) grupe kao na primer u HO-arilenamino ili H2N-arilenoksi.

Heterociklil označava sisteme prstenova, koji su izvedeni između prethodno definisanih cikloalkila, cikloalkenila i arila zamenom jedne ili više grupa -CH2- nezavisno jedna od druge u ugljovodoničnim prstenovima grupama -O-, -S- ili -NH- ili zamenom jedne ili više grupa =CH- grupom =N-, pri čemu može biti prisutno ne više od pet heteroatoma, najmanje jedan atom ugljenika mora biti prisutan između dva atoma kiseonika i između dva atoma sumpora ili između atoma kiseonika i sumpora i prsten kao celina mora imati hemijsku stabilnost. Heteroatomi mogu opciono biti prisutni u svim mogućim fazama oksidacije (sumpor Æ sulfoksid -SO-, sulfon -SO2-; azot Æ N-oksid). U heterociklilu nema heteroaromatičnog prstena, odn. nijedan heteroatom nije deo aromatičnog sistema.

Direktan rezultat derivacije između cikloalkila, cikloalkenila i arila je da se heterociklil sastoji od podgrupa monocikličnih heteroprstena, bicikličnih heteroprstena, tricikličnih heteroprstena i spiroheteroprstena, koji mogu biti prisutni u zasićenom ili nezasićenom obliku.

Pod nezasićenim se podrazumeva da postoji najmanje jedna dvostruka veza u sistemu prstenova u pitanju, ali da se ne formira heteroaromatični sistem. U biciklističkim heteroprstenovima dva prstena su međusobno povezana tako da imaju najmanje dva (hetero)atoma zajednička. U spiro-heteroprstenovima jedan atom ugljenika (spiroatom) pripada dva prstena zajedno.

Ako je heterociklil supstituisan, supstitucije se mogu odvijati nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucije u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika i/ili azota koji nose vodonik. Sam heterociklil može biti vezan kao supstituent za molekul preko svake pogodne pozicije sistema prstenova. Supstituenti na heterociklilu se ne računaju u broj članova heterociklila.

Primeri heterociklila su tetrahidrofuril, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, thiazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, oksiranil, aziridinil, azetidinil, 1,4-dioksanil, azepanil, diazepanil, morfolinil, tiomorfolinil, homomorfolinil, homopiperidinil, homopiperazinil, homotiomorfolinil, tiomorfolinil-S-oksid, tiomorfolinil-S,S-dioksid, 1,3-dioksolanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, [1,4]-oxazepanil, tetrahidrothienil, homotiomorfolinil-S,S-dioksid, oxazolidineil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridil, dihidro-pirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, tetrahidrotienil-S-oksid, tetrahidrotienil-S,S-dioksid, homotiomorfolinil-S-oksid, 2,3-dihidroazet, 2H-pirolil, 4H-piranil, 1,4-dihidropiridinil, 8-aza-biciklo[3.2.1]octil, 8-aza-biciklo[5.1.0]oktil, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]oktil, 3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktil, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptil, 1-aza-biciklo[2.2.2]oktil, 3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktil, 3,9-diazabiciklo[4.2.1]neil, 2,6-diaza-biciklo[3.2.2]neil, 1,4-dioksa-spiro[4.5]decil, 1-oksa-3,8-diazaspiro[4.5]decil, 2,6-diaza-spiro[3.3]heptil, 2,7-diaza-spiro[4.4]neil, 2,6-diaza-spiro[3.4]oktil, 3,9-diaza-spiro[5.5]undecil, 2.8-diaza-spiro[4,5]decil itd.

Dalji primeri su strukture ilustrovane u nastavku, koje mogu biti pričvršćene preko atoma koji nosi svaki vodonik (zamenjeno za vodonik):

4

Poželjno, heterociklili su od 4 do 8 članova, monociklični i imaju jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabran između kiseonika, azota i sumpora.

Poželjni heterociklili su: piperazinil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, azetidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil.

Gornja definicija heterociklila se takođe primenjuje ako je heterociklil deo druge (kombinovane) grupe kao na primer u heterociklilamino, heterocikliloksi ili heterociklilalkil.

ko je slobodna valencija heterociklila zasićena, onda se dobija heterociklična grupa.

Termin heterociklilen je takođe izveden između prethodno definisanog heterociklila.

Heterociklilen je, za razliku od heterociklila, bivalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valencija se dobija uklanjanjem atoma vodonika između heterociklila. Odgovarajuće grupe su na primer:

piperidinil ili ili ,

2,3-dihidro-1H-pirolil i itd.

Gornja definicija heterociklilena takođe se primenjuje ako je heterociklilen deo druge (kombinovane) grupe kao na primer HO-heterociklilenamino ili H2N-heterociklilenoksi.

4

Heteroaril označava monociklični heteroaromatični prstenovi ili policiklični prstenovi sa najmanje jednim heteroaromatičnim prstenom, koji u poređenju sa odgovarajućim arilom ili cikloalkilom (cikloalkenilom) sadrže, umesto jednog ili više atoma ugljenika, jedan ili više identičnog ili različitog heteroatoma, odabranih nezavisno jedan od drugog između azota , sumpor i oksigen, pri čemu nastala grupa mora biti hemijski stabilna. Preduslov za prisustvo heteroarila je heteroatom i heteroaromatični sistem.

Ako se heteroaril treba supstituisati, supstitucije se mogu odvijati nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika i/ili azota koji nose vodonik. Sam heteroaril može biti vezan kao supstituent za molekul preko svake pogodne pozicije sistema prstena, i ugljenika i azota. Supstituenti na heteroarilu se ne računaju u broj članova heteroarila.

Primeri heteroarila su furil, tienil, pirolil, oksazolil, thiazolil, izoksazolil, isothiazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, piridil-N-oksid, pirolil-N-oksid, pirimidinil-N-oksid, piridazinil-N-oksid, pirazinil-N-oksid, imidazolil-N-oksid, isoksazolil-N-oksid, oksazolil-N-oksid, tiazolil-N-oksid, oksadiazolil-N-oksid, tiadiazolil-N-oksid, triazolil-N-oksid, tetrazolil-N-oksid, indolil, izoindolil, benzofuril, benzotienil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzisoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolil, indazolil, izohinolinil, hinolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, benzotriazinil, indolizinil, oksazolopiridil, imidazopiridil, naftiridinil, benzoksazolil, piridopiridil, pirimidopiridil, purinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridil, imidazotiazolil, hinolinil-N-oksid, indolil-N-oksid, isohinolil-N-oksid, hinazolinil-N-oksid, hinoksalinil-N-oksid, phthalazinil-N-oksid, indolizinil-N-oksid, indazolil-N-oksid, benzotiazolil-N-oksid, benzimidazolil-N-oksid etc.

Poželjno je da su heteroarili 5-6 člani monociklični ili 9-10 člani biciklični, svaki sa 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabran između kiseonika, azota i sumpora.

Gornja definicija heteroarila se takođe primenjuje ako je heteroaril deo druge (kombinovane) grupe kao na primer u heteroarilamino, heteroariloksi ili heteroarilalkil.

Ako je slobodna valencija heteroarila zasićena, dobija se heteroaromatična grupa.

Termin heteroarilen je takođe izveden između prethodno definisanog heteroarila.

Heteroarilen je, za razliku od heteroarila, bivalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valencija se dobija uklanjanjem atoma vodonika između heteroarila.

4

Odgovarajuće grupe su na primer:

pirolil i itd.

Gornja definicija heteroarilena se takođe primenjuje ako je heteroarilen deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer HO-heteroarilenamino ili H2N-heteroarilenoksi.

Pod supstituisanim se podrazumeva da je vodonik atom koji je direktno vezan za atom koji se razmatra, zamenjen drugim atomom ili drugom grupom atoma (supstituentom). U zavisnosti od početnih uslova (broj atoma vodonika) može se desiti mono- ili polisupstitucija na jednom atomu. Zamena sa određenim supstituentom je moguća samo ako dozvoljene valencije supstituenta i atoma koji treba da se supstituišu odgovaraju jedna drugoj i supstitucija vodi do stabilnog jedinjenja (odn. do jedinjenja koje se ne pretvara spontano, npr. preuređivanjem , ciklizacija ili eliminacija).

Bivalentni supstituenti kao što su =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2ili slično, mogu biti samo supstituenti na atomima ugljenika, dok bivalentni supstituenti =O i =NR takođe mogu biti supstituent za sumpor. Uopšteno, supstitucija se može izvršiti dvovalentnim supstituentom samo u sistemima prstenova i zahteva zamenu dva geminalna atoma vodonika, odn. atoma vodonika koji su vezani za isti atom ugljenika koji je zasićen pre supstitucije. Zamena bivalentnim supstituentom je stoga moguća samo u grupi -CH2- ili atomima sumpora (=O grupa ili =NR grupa samo, jedna ili dve =O grupe moguće ili, npr., jedna =O grupa i jedna =NR grupa, svaka grupa zamenjuje slobodni elektronski par) sistema prstena.

Stereohemija/solvati/hidrati: Osim ako nije posebno naznačeno, u celoj specifikaciji i priloženim zahtevima, data hemijska formula ili naziv će obuhvatati tautomere i sve stereo, optičke i geometrijske izomere (npr. enantiomeri, dijastereomeri, E/Z izomeri, itd.) i njihove racemate, kao i smeše u različitog proporcija odvojenih enantiomera, smeša dijastereomera, ili smeša bilo kog od prethodnih oblika gde takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate, kao što su na primer hidrati, uključujući solvate i hidrate slobodnog jedinjenja ili solvate i hidrate soli jedinjenja.

Uopšteno govoreći, suštinski čisti stereoizomeri se mogu dobiti prema sintetičkim principima poznatim osobi koja je vešta u ovoj oblasti, npr. razdvajanjem odgovarajućih smeša, upotrebom stereohemijski čistih polaznih materijala i/ili stereoselektivnom

4

sintezom. U struci je poznato kako se pripremaju optički aktivni oblici, kao što je razdvajanje racemskih oblika ili sintezom, npr. startovanje između optički aktivnih početnih materijala i/ili korišćenjem hiralnih reagenasa.

Enantiomerno čista jedinjenja ovog pronalaska ili intermedijeri mogu se dobiti asimetričnom sintezom, na primer pripremanjem i naknadnim odvajanjem odgovarajućih dijastereomernih jedinjenja ili intermedijera koji se mogu razdvojiti poznatim metodama (npr. hromatografskim odvajanjem ili kristalizacijom) i/ili upotrebom hiralnih reagenasa, kao što su hiralni polazni materijali, hiralni katalizatori ili hiralne pomoćne supstance.

Dalje, stručnjaku je poznato kako da pripremi enantiomerno čista jedinjenja između odgovarajućih racemskih smeša, kao što je hromatografsko odvajanje odgovarajućih racemskih smeša na hiralnim stacionarnim fazama, ili razdvajanjem racemske smeše korišćenjem odgovarajućeg agensa za rastvaranje, npr. formiranjem dijastereomerne soli racemskog jedinjenja sa optički aktivnim kiselinama ili bazama, naknadnim razdvajanjem soli i oslobađanjem željenog jedinjenja između soli, ili derivatizacijom odgovarajućih racemskih jedinjenja sa optički aktivnim hiralnim pomoćnim reagensima, naknadnim odvajanjem dijastereomera i uklanjanje hiralne pomoćne grupe, ili kinetičkom rezolucijom racemata (npr. enzimskom rezolucijom); enantioselektivnom kristalizacijom između konglomerata enantiomorfnih kristala pod pogodnim uslovima, ili (frakcionom) kristalizacijom između odgovarajućeg rastvarača u prisustvu optički aktivne hiralne pomoćne supstance.

Soli: Izraz "farmaceutski prihvatljivo" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnost, iritacija, alergijski odgovor ili drugi problem ili komplikacije, i srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.

Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate otkrivenih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano stvaranjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično.

Na primer, takve soli uključuju soli između benzensulfonske kiseline, benzojeve kiseline, limunske kiseline, etansulfonske kiseline, fumarne kiseline, gentizinske kiseline, bromovodične kiseline, hlorovodonične kiseline, maleinske kiseline, jabučne kiseline, malonske kiseline, bademove kiseline, metanesulfonske kiseline, 4-metil -benzensulfonske kiseline, fosforne kiseline, salicilne kiseline, jantarne kiseline, sumporne

4

kiseline i vinske kiseline.

Dalje farmaceutski prihvatljive soli se mogu formirati sa katjonima između amonijaka, L-arginina, kalcijuma, 2,2'-iminobisetanola, L-lizina, magnezijuma, N-metil-D-glukamina, kalijuma, natrijuma i tris(hidroksimetil)-aminometana.

Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska se mogu sintetisati između osnovnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim metodama. Uopšteno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodne kiseline ili baznog oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom razblaživaču kao što je eter, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril, ili njihova mešavina.

Soli drugih kiselina osim onih gore navedenih koje su, na primer, korisne za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja predmetnog pronalaska (npr. trifluoroacetatne soli), takođe čine deo pronalaska.

U reprezentaciji kao što je na primer

X<3>

<>

<2>A

<X 1>Xili

ili

slovo A ima funkciju oznake prstena kako bi se, na primer, lakše označilo vezivanje dotičnog prstena za druge prstenove.

Za bivalentne grupe u kojima je ključno odrediti koje susedne grupe se vezuju i sa kojom valentnošću, odgovarajući vezujući partneri su naznačeni u zagradama gde je to neophodno radi pojašnjenja, kao u sledećim prikazima:

ili (R<2>) -C(O)NH- ili (R<2>) -NHC(O)-;

U reprezentaciji kao što je na primer

zvezdica označava mesto vezivanja dotične grupe kao supstituenta.

Grupe ili supstituenti su često odabrani između brojnih alternativnih grupa/supstituenti sa odgovarajućom oznakom grupe (npr. R<a>, Ritd). Ako se takva grupa više puta koristi za definisanje jedinjenja prema pronalasku u različitim delovima molekula, ističe se da se različite upotrebe treba smatrati potpuno nezavisnim jedna od druge.

4

Pod terapeutski efikasnom količinom za potrebe ovog pronalaska podrazumeva se količina supstance koja je sposobna da ublaži simptome bolesti ili da spreči ili ublaži ove simptome, ili da produži preživljavanje lečenog pacijenta.

Proteini iz porodice RAS treba da uključuju KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten sarkom virusnog onkogena homolognog sarkoma pacova), NRAS (homolog virusnog onkogena neuroblastoma RAS) i HRAS (onkogen Harvei mišjeg sarkoma virusa) i sve njihove mutante.

SOS1 inhibitorno jedinjenje je jedinjenje, koje se vezuje za SOS1 i na taj način sprečava razmenu nukleotida posredovanu SOS1 i posle toga smanjuje nivoe RAS u njegovom obliku vezanom za GTP. Tačnije, jedinjenje inhibitora SOS1 pokazuje farmakološku inhibiciju vezivanja katalitičkog mesta SOS1 za proteine porodice RAS. Dakle, takvo jedinjenje stupa u interakciju sa SOS1, npr. katalitičko mesto na SOS1, i smanjuje nivo vezivanja za protein porodice RAS u odnosu na pomenuto vezivanje bez dodavanja jedinjenja inhibitora SOS1. Shodno tome, predviđeno je da jedinjenje inhibitora SOS1 najmanje smanjuje nivo vezivanja za protein porodice RAS za oko 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % 90% ili čak 100% u poređenju sa vezivanjem koje se postiže bez dodavanja pomenutog inhibitornog jedinjenja. Ovde su otkriveni odgovarajući test sistemi za merenje vezivanja za katalitičko mesto SOS1. Navedeno jedinjenje može biti hemijski sintetizovano (npr. mali molekul) ili mikrobiološki proizvedeno (npr. monoklonsko antitelo) i/ili sadržano u, na primer, uzorcima, npr., ćelijskim ekstraktima između, na primer, biljaka, životinja ili mikroorganizama. Poželjno, jedinjenje inhibitora SOS1 je mali molekul.

Lista skraćenica

4

1

Karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska će postati očigledne između sledećih detaljnih primera koji ilustruju principe pronalaska putem primera bez ograničavanja njegovog obima:

Dobijanje jedinjenja prema pronalasku

Uopšteno

Osim ako nije drugačije navedeno, sve reakcije se izvode u komercijalno dostupnim aparatima koristeći metode koje se obično koriste u hemijskim laboratorijama. Polazni materijali koji su osetljivi na vazduh i/ili vlagu čuvaju se pod zaštitnim gasom, a odgovarajuće reakcije i manipulacije sa njima se odvijaju pod zaštitnim gasom (azot ili argon).

Jedinjenja prema pronalasku su imenovana u skladu sa CAS pravilima korišćenjem softvera Autonom (Beilstein). Ako jedinjenje treba da bude predstavljeno i strukturnom formulom i njegovom nomenklaturom, u slučaju sukoba, strukturna formula je odlučujuća.

Mikrotalasne reakcije se izvode u inicijatoru/reaktoru koji je napravio Biotage ili u Eksploreru koji je napravio CEM ili u Sinthos 3000 ili Monovave 3000 proizvođDča Anton Paar u zatvorenim posudama (poželjno 2, 5 ili 20 mL), poželjno uz mešanje.

Hromatografija

Tankoslojna hromatografija se izvodi na gotovim silika gel 60 TLC pločama na staklu (sa indikatorom fluorescencije F-254) proizvođDča Merck.

Preparativna hromatografija visokog pritiska (RP HPLC) primera jedinjenja prema pronalasku je izvedena na Agilent ili Gilson sistemima sa kolonama koje je napravio Waters (nazivi: SunFire™ Prep C18, OBD™ 10 µm, 50 x 150 mm ili SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 µm, 30 x 50 mm ili XBridge™ Prep C18, OBD™ 10 µm, 50 x 150 mm ili XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 µm, 30 x 150 mm ili XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 µm, 30 x 50 mm) i YMC (nazivi: Actus-Triart Prep C18, 5 µm, 30 x 50 mm).

Različiti gradijenti H2O/acetonitril se koriste za eluiranje jedinjenja, dok se za Agilent sisteme koristi 5 % kiseli modifikator (20 mL HCOOH do 1 L H2O/acetonitril (1/1)) je dodat

2

u vodu (kiseli uslovi). Za Gilson sisteme voda se dodaje 0.1 % HCOOH.

Za hromatografiju u osnovnim uslovima za Agilent sisteme koriste se i gradijenti H2O/acetonitril, dok se voda alkalizira dodatkom 5 % osnovnog modifikatora (50 g NH4HCO3+ 50 mL NH3(25 % u H2O) do 1 L sa H2O). Za Gilsonove sisteme voda je alkalna na sledeći način: 5mL NH4HCO3rastvora (158 g u 1 L H2O) i 2 mL NH3(28 % in H2O) se dopunjuju do 1 L sa H2O.

Superkritična fluidna hromatografija (SFC) intermedijera i primera jedinjenja prema pronalasku je izvedena na JASCO SFC sistemu sa sledećim kolonama: Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralpak AD (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralpak AS (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralpak IC (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralpak IA (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralcel OD (250 x 20 mm, 5 µm), Fenomenex Lux C2 (250 x 20 mm, 5 µm).

Analitički HPLC (kontrola reakcije) međuproizvoda i finalnih jedinjenja je izvedena korišćenjem kolona napravljenih od Waters (nazivi: XBridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 20 mm or XBridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm ili Aquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 x 50mm) i YMC (nazivi: Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm) i Fenomenex (nazivi: Luna C18, 5.0 µm, 2.0 x 30 mm). Analitička oprema je opremljena i detektorom mase u svakom slučaju.

HPLC-masena spektroskopija/UV-spektrometrija

Vremena zadržavanja/MS-ESI<+>za karakterizaciju primera jedinjenja prema pronalasku se dobijaju korišćenjem HPLC-MS aparata (tečna hromatografija visokih performansi sa detektorom mase). Jedinjenja koja eluiraju na vrhuncu injekcije dobijaju vreme zadržavanja tRet.= 0.00.

HPLC-Metode (pripremni)

prep. HPLC1

HPLC: 333 and 334 Pumps

Kolona: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 µm, 30 x 100 mm, Part.No.

186003930

Rastvarač: A: 10 mM NH4HCO3in H2O; B: Acetonitril (HPLC stepen) Detekcija: UV/Vis-155

Protok: 50 mL/min

Gradient: 0.00 – 1.50 min: 1.5 % B

1.50 – 7.50 min: varirajući

7.50 – 9.00 min: 100 % B

prep. HPLC2

HPLC: 333 and 334 Pumps

Kolona: Waters Sunfire C18 OBD, 10 µm, 30 x 100 mm, Part.No.

186003971

Rastvarač: A: H2O 0.2 % HCOOH; B: Acetonitril (HPLC stepen) 0.2 %

HCOOH

Detekcija: UV/Vis-155

Protok: 50 mL/min

Gradient: 0.00 – 1.50 min: 1.5 % B

1.50 – 7.50 min: varirajući

7.50 – 9.00 min: 100 % B

HPLC-Metode (analitička)

LCMSBAS1

HPLC: Agilent 1100 Series

MS: Agilent LC/MSD SL

Kolona: Fenomenex Mercury Gemini C18, 3 µm, 2 x 20 mm, Part.No.

00M-4439-B0-CE

Rastvarač: A: 5 mM NH4HCO3/20 mM NH3u H2O; B: acetonitril (HPLC stepen)

Detekcija: MS: pozitivan i negativan modus

Maseni opseg: 120 – 900 m/z

Protok: 1.00 mL/min

Temperatura Kolone: 40 °C

Gradient: 0.00 – 2.50 min: 5 % B Æ 95 % B

2.50 – 2.80 min: 95 % B

2.81 – 3.10 min: 95 % B Æ 5 % B

VAB HPLC: Agilent 1100/1200 Series

MS: Agilent LC/MSD SL

Kolona: Waters X-Bridge BEH C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm XP Rastvarač: A: 5 mM NH4HCO3/19 mM NH3in H2O; B: acetonitril (HPLC stepen)

Detekcija: MS: pozitivan i negativan modus

Maseni opseg: 100 – 1200 m/z

Protok: 1.40 mL/min

Temperatura Kolone: 45 °C

4

Gradient: 0.00 – 1.00 min: 5 % B Æ 100 % B

1.00 – 1.37 min: 100 % B

1.37 – 1.40 min: 100 % B Æ 5 % B

RND-FA-3.5

HPLC: Agilent Infinity-1290 Series

MS: Agilent SQD-6150 (API-ES /- 3000 V)

Podešavanje MSD signala: Scan pos 100 – 1000, Scan neg 100 – 1000 Kolona: Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm

Eluent: A: 0.1 % mravlja kiselina u vodi; B: 0.1 % mravlja kiselina u acetonitrilu

Detekcija signala: UV 215 nm (propusni opseg 4, referenca isključena) Spektrum: opseg: 200 – 400 nm; step: 2 nm

Dužina pika: > 0.025 min (0.5 S)

Ubrizgavanje: 0.5 µL ubruzgavanja sa ispiranjem igle na otvoru za ispiranje Brzina Protoka: 0.8 mL/min

Temperatura Kolone: 45 °C

Gradient: 0.0 – 0.2 min: 2 % B

0.2 – 1.5 min: 2 % B Æ 98 % B

1.5 – 2.6 min: 98 % B

2.6 – 2.61 min: 98 % B Æ2 % B

2.61 – 3.2 min: 2 % B

GVK_LCMS_18

HPLC: Agilent Infinity-1290 Series

MS: Agilent SQD -6130 (API-ES 3500 V/ -3000 V) Podešavanje MSD signala: Scan pos 100 – 1200, Scan neg 100 – 1200 Kolona: Aquity BEH C18, 2.1 x 50mm, 1.7µm

Eluent: A: 0.1% mravlja kiselina u acetonitrilu; B: 0.1% mravlja kiselina u vodi

Detekcija signala: UV 215/254 nm (propusni opseg 4, referenca isključena) Spektrum: opseg: 200 – 400 nm; step: 2 nm

Dužina pika: > 0.025 min (0.5 S)

Ubrizgavanje: 0.5 µL ubrizgavanja sa ispiranjem igle na otvoru za ispiranje. Brzina Protoka: 0.8 mL/min

Temperatura Kolone: 60 °C

Gradient: 0.0 – 0.4 min: 97 % B

0.4 – 2.2 min: 97 % B Æ 2 % B

2.2 – 2.6 min: 2 % B

2.6 – 2.61 min: 2 % B Æ 97 % B

2.61 – 3.0 min: 97 % B

GVK_LCMS_02

UPLC: Waters UPLC

MS: Micromass Triple quad (ESI)

Voltaža kapilare: 3500

Voltaža konusa: 25 do 50V

Gas za rastvaranje: 600 L/h

Temp. rastvaranja: 350 °C

Detekcija signala: UV-diodni niz

Spektrum: opseg: 200 – 400 nm; rezolucija: 1.2 nm

Brzina uzorkovanja: 10 points/sec

Ubrizgavanje: 0.5 µL ubrizgavanje sa ispiranje igle

Brzina Protoka: 0.4 mL/min

Temperatura Kolone: 35 °C

Gradient: 0.0 – 0.5 min: 5 % B

0.5 – 2.0 min: 50 % B

2.0 – 3.5 min: 100 % B

3.5 – 5.0 min: 100 % B Æ 5 % B

5.0 – 5.50 min: 5 % B

GVK_LCMS_31

HPLC: Agilent Infinity-1290 Series

MS: Agilent-6130 quadrupole LCMS (ESI/APCI, multi-mode

3500 V/ - 3000 V)

Volzaža Napajanja: 2000

Fragmenter: 50 do 70

Voltaža konusa: 4 µ amp

Temp. rastvaranja: 300 °C

Gas za rastvaranje: 600 L/h

Podešavanje MSD signala: Scan pos 100 – 1200, Scan neg 100 – 1200 Kolona: Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm

Eluent: A: 0.1 % mravlja kiselina u acetonitrilu; B: 0.1 % mravlja kiselina u vodi

Detekcija signala: UV 215 nm (propusni opseg 4, referenca isključena); UV 254 nm (propusni opseg 16, referenca isključena)

Spektrum: opseg: 200 – 400 nm; step: 2 nm

Dužina pika: > 0.025 min (0.5 S)

Ubrizgavanje: 0.5 µL ubrizgavanja sa ispiranjem igle na otvoru za ispiranje Brzina Protoka: 0.8 mL/min

Temperatura Kolone: 50 °C

Gradient: 0.0 – 0.2 min: 2 % A

0.2 – 2.3 min: 98 % A

2.3 – 3.4 min: 98 % A Æ 2 % A

3.4 – 3.41 min: 2 % A

3.41 – 3.5 min: 2 % A

GVK_LCMS_34

HPLC: Agilent Infinity-1290 Series

MS: Agilent-6130 quadrupole LCMS (APCI-ES 3500 V/ - 3500 V) Voltaža konusa: 25 do 50 V

Gas za rastvaranje: 600 L/h

Temp. rastvaranja: 350 °C

Detekcija signal: UV 215 nm (propusni opseg 4, referenca isključena); UV 254 nm (propusni opseg 16, referenca isključena)

Spektrum: opseg: 190 – 400 nm; step: 2 nm

Dužina pika: > 0.05 min (0.5 S)

Temperatura Kolone: 60 °C

Gradient: 0.0 – 0.4 min: 2 % B

0.4 – 2.2 min: 2 % B Æ 98 % B

2.2 – 2.6 min: 98 % B

2.6 – 2.61 min: 98 % B Æ 2 % B

2.61 – 3.0 min: 2 % B

GVK_LCMS_35

UPLC: Waters Acquity UPLC H-Class System

MS: Waters SQ Detector 2 (ESI);

Voltaža kapilara: 3.50 kV

Voltaža konusa: 50 V

Gas za rastvaranje: 750 L/h

Temp. rastvaranja: 350 °C

Podešavanje MSD signala: Scan pos 100 – 1200, Scan neg 100 – 1200

Kolona: Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm

Eluent: A: 0.05 % mravlja kiselina u acetonitrilu; B: 0.05 % mravlja kiselina u vodi

Detekcija signala: UV-diodni niz

Spektrum: opseg: 200 – 400 nm; rezolucija: 1.2 nm

Brzina uzorkovanja: 10Points/sec

Ubrizgavanje: 0.5 µL ubrizgavanje sa pre-inject ispiranje 15 sek & post-inject ispiranjem 20 sek

Brzina Protoka: 0.6 mL/min

Temperatura Kolone: 35 °C

Gradient: 0.0 – 0.3 min: 97 % B

0.3 – 2.2 min: 97 % B Æ 2 % B

2.2 – 3.30 min: 2 % B

3.30 – 4.50 min: 2 % B Æ 97 % B

4.51 – 5.50 min: 97 % B

GVK_LCMS_21

LC: Agilent Infinity 1290 series

MS: Agilent 6130 Quadruple lcms(SQ)

Podešavanje MSD signala: Scan pos/neg 80-1200

Kolona: Aquity BEH C182.1 x 50 mm, 1.7 µm

Eluent: A: voda 0.1 % mravlja kiselina; B: acetonitril (HPLC stepen)

0.1 % mravlja kiselina

Detekcija signala: UV 215/254 nm (propusni opseg 4, referenca isključena) Spektrum: opseg: 200 – 400 nm; step: 2.0 nm

Dužina pika: > 0.01 min (0.2 s)

Ubrizgavanje: 0.5 µL standardno ubrizgavanje

Protok: 0.8 mL/min

Temperatura Kolone: 60 °C

Gradient: 0.0 – 0.2 min: 3 % B

0.2 – 1.5 min: 3% B Æ 95 % B

1.5 – 2.5 min: 95 % B

2.5 – 2.6min: 95% B Æ 3 % B

2.6 – 3.2 min: 3 % B

GVK_LCMS_22

HPLC: Agilent Infinity-1290 Series

MS: Agilent SQD-6150 (API-ES /- 3000 V)

Podešavanje MSD signala: Scan pos 100 – 1000, Scan neg 100 – 1000

Kolona: Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm

Dužina pika: > 0.025 min (0.5 S)

Temperatura Kolone: 45 °C

Gradient: 0.0 – 0.2 min: 2 % B

0.2 – 1.5 min: 2 % B Æ 98 % B

1.5 – 2.6 min: 98 % B

2.6 – 2.61 min: 98 % B Æ2 % B

2.61 – 3.2 min: 2 % B

D_LC_SSTD

HPLC: Agilent 1100/1200 (binary Pump 1)

Kolona: (Waters) XBridge BEH C18, 30 x 3.0 mm; 2.5 µm

Eluent: A: 0.2 % mravlja kiselina u vodi; B: acetonitril

Detekcija signala: UV 254 nm (propusni opseg 4, referenca 550 nm, propusni opseg 100)

Spektrum: opseg: 190 – 400 nm; step: 2 nm

Dužina pika: > 0.01 min

Ubrizgavanje: 1.0 µL

Brzina Protoka: 2.30 mL/min

Temperatura Kolone: 50 °C

Gradient: 0.1 – 1.4 min: 97 % A Æ 100% B

1.4 – 1.6 min: 100 % B

1.6 – 1.8 min: 100 % B Æ 97 % A

D_LC_BSTD

HPLC: Agilent 1100/1200 (binary Pump 1)

Kolona: (Waters) XBridge BEH C18, 30 x 3.0 mm; 2.5 µm

Eluent: A: 0.2 % amonijak (25 %) u vodi; B: acetonitril

Spektrum: opseg: 190 – 400 nm; step: 2 nm

Dužina pika: > 0.01 min

Ubrizgavanje: 1.0 µL

Brzina Protoka: 2.00 mL/min

Temperatura Kolone: 50 °C

Gradient: 0.1 – 1.4 min: 97 % A Æ 100 % B

1.4 – 1.6 min: 100 % B

1.6 – 1.8 min: 100 % B Æ 97 % A

GVK_LCMS_19

RRLC: Agilent RRLC

MS: Agilent SQD

Voltaža kapilara: 3.50 kV

Voltaža konusa: 25 to 50 V

Gas za rastvaranje: 600 L/h

Temp. rastvaranja: 350 °C

Kolona: XBridge C18, 4.6 x 75 mm, 3.5 µm

Eluent: A: 10 mM amonijum acetat; B: acetonitril

Brzina Protoka: 2.0 mL/min

Temperatura Kolone: 35 °C

Gradient: [Vreme u min / % od B]: 0/10, 0.2/10, 2.5/75, 3.0/100, 4.8/100,

5.0/10

GVK_LCMS_41

UPLC: Waters Acquity-UPLC

MS: SQ Detector-2

Voltaža kapilara: 3.50 kV

Voltaža konusa: 50 V

Gas za rastvaranje: 750 L/h

Temp. rastvaranja: 350 °C

Kolona: AQUITY UPLC BEH C181.7 µm, 2.1 x 50 mm Eluent: A: 0.07 % u acetonitrilu; B: 0.07 % mravlja kiselina u vodi Brzina Protoka: 0.6 mL/min

Temperatura Kolone: 35 °C

Gradient: [Vreme u min / % od B]: 0/97, 0.3/97, 2.2/2, 3.3/2, 4.5/2, 4.51/97

Jedinjenja prema pronalasku i intermedijeri se dobijaju metodom sinteze koja je opisana u daljem tekstu u kojoj supstituenti opštih formula imaju ovde dato značenje. Ove metode su zamišljene kao ilustracija pronalaska bez ograničavanja njegovog predmeta i obima jedinjenja za koja se traži u ovim primerima. Tamo gde priprema početnih jedinjenja nije opisana, ona su komercijalno dostupna ili je njihova sinteza opisana u prethodnom stanju tehnike ili se mogu pripremiti analogno poznatim jedinjenjima ili metodama opisanim ovde, odn. sintetizuju ova jedinjenja. Supstance opisane u literaturi se mogu pripremiti prema objavljenoj metodi sinteze.

1

Opšta reakciona šema i pregled puteva sinteze ka jedinjenjima (I) prema pronalasku Šema 1:

Jedinjenja (I) prema pronalasku se mogu pripremiti postupno pomoću sintetičkih puteva prikazanih u šemi 1.

Acetal A-2 se može dobiti via acetalizacije odgovarajućeg aldehida A-1.

A-7 se može dobiti via različitih načina:

Jedan pristup počinje nukleofilnom aromatičnom supstitucijom A-2 supstituisanim ili

2

nesupstituisanim malonskim estrom da bi se dobio intermedijer A-3 (uvođenje R<2>). Dekarboksilacija intermedijera A-3 dovodi do A-4, koji se konvertuje sa gradivnim blokom B-5 (vidi dole) u nukleofilnu aromatičnu supstituciju. Saponifikacija rezultujućeg estra A-5 i naknadna amidacija sa gradivnim blokom C-1 (uvođenje R<1>) daje međuproizvod A-7 u jednom koraku.

U alternativnom pristupu, jedinjenje A-2 se konvertuje sa supstituisanim ili nesupstituisanim malonskim estrom (uvođenje R<2>), a zatim se tretira sa gradivnim blokom B-5 (vidi dole) da bi se dobilo jedinjenje A-5 u jednom koraku. Saponifikacija nastalog estra A-5 i naknadna amidacija sa gradivnim blokom C-1 (uvođenje R<1>) daje intermedijer A-7.

Drugi put počinje nukleofilnom aromatičnom supstitucijom A-2 supstituisanim ili nesupstituisanim malonskim estrom (uvođenje R<2>), praćenom nukleofilnom aromatičnom supstitucijom sa gradivnim blokom B-5 (vidi dole) da bi se dobilo jedinjenje A-6 u jednom koraku. Direktna konverzija A-6 u A-7 može se postići saponifikacijom diestra A-6, in situ dekarboksilacijom i naknadnom amidacijom sa gradivnim blokom C-1 (uvođenje R<1>) u jednom koraku.

Finalna jedinjenja (I) se mogu pripremiti uklanjanjem zaštite acetala A-7 i ciklizacijom. Jedinjenja (I) se mogu dalje derivatizovati u opcionim koracima (posebno u R<1>i R<2>) koji nisu prikazani na šemi 1 da bi se dobila dalja/dodatna jedinjenja (I).

Prema tome, jedan aspekt pronalaska je proizvodnja jedinjenja (I) kao što je ovde definisano koje obuhvata zatvaranje prstena jedinjenja A-7 kao što je ovde definisano; opciono dalje obuhvata reakciju jedinjenja A-5 kako je ovde definisano sa aminom C-1 kao što je ovde definisano; opciono koji dalje obuhvata reagovanje jedinjenja A-4 kao što je ovde definisano sa jedinjenjem B-5 kao što je ovde definisano; opciono dalje obuhvata reagovanje jedinjenja A-3 kako je ovde definisano da bi se dobilo jedinjenje A-4 kao što je ovde definisano; opciono dalje obuhvata reagovanje jedinjenja A-2 kako je ovde definisano da bi se dobilo jedinjenje A-3 kako je ovde definisano, opciono dalje obuhvata reakciju jedinjenja A-1 kao što je ovde definisano da bi se dobilo jedinjenje A-2 kako je ovde definisano.

Šema 2:

Alternativno, jedinjenja (I) prema pronalasku mogu biti pripremljena postupno sintetičkim putem prikazanim u šemi 2.

Počevši od ȕ-okso diestera E-1, odgovarajući Įȕ-diokso estri E-3 se mogu pripremiti preko intermedijara E-2 dobijenih reakcijom sa DMF-acetalom. Zatvaranje prstena sa aminima C-1 dovodi do hidroksi piridonskog prstena E-4. Unakrsno spajanje katalizovano paladijumom nakon transfera hidroksi grupe na odgovarajući sulfonat (npr. tozilat, triflat itd., E-5) sa amidima daje piridon amide E-6, koji omogućavaju zatvaranje drugog prstena da bi se dobio željeni biciklični piridopirimidin-dionski kostur (E-7). Tako dobijen E-7 može da se aktivira (sa npr. heksahlorociklotrifosfazenom, SOCl2, POCl3ili slično) da reaguje sa gradivnim blokom B-5 kako bi se dobilo finalno jedinjenje (I) prema pronalasku (koja se takođe mogu derivatizovati u dodatnim koracima).

Dakle, jedan aspekt pronalaska je proizvodnja jedinjenja (I) kako je ovde definisano,

4

uključujući aktiviranje jedinjenja E-7 kao što je ovde definisano sa agensom odabranim između heksahlorociklotrifosfazena, SOCl2i POCl3i reakcijom aktiviranog E-7 sa jedinjenjem B-5 kako je ovde definisano; opciono dalje obuhvata reagovanje jedinjenja E-6 kako je ovde definisano da bi se dobilo jedinjenje E-7 kao što je ovde definisano; opciono dalje obuhvata reakciju jedinjenja E-5 kako je ovde definisano sa amidom R<3>-CONH2kao što je ovde definisano; opciono dalje obuhvata reagovanje jedinjenja E-4 kako je ovde definisano da bi se dobilo jedinjenje E-5 kao što je ovde definisano; opciono dalje obuhvata reakciju jedinjenja E-3 kako je ovde definisano sa aminom C-1 kao što je ovde definisano; opciono koji dalje obuhvata reagovanje jedinjenja E-2 kako je ovde definisano da bi se dobilo jedinjenje E-3 kao što je ovde definisano; opciono dalje obuhvata reakciju jedinjenja E-1 kako je ovde definisano da bi se dobilo jedinjenje E-2 kako je ovde definisano.

Šema 3:

Gradivni blokovi B-5 se mogu pripremiti postepeno, počevši od sinteze prikazane na šemi 3.

(Hetero)aril etilaminski sistemi B-5 se mogu pripremiti iz (hetero)arilbromida B-1, koji se konvertuju via unakrsnim spajanjem katalizovanim metalom u odgovarajuće acetil (hetero)arile B-2. Formiranje hiralnih sulfinamida B-3 je praćeno stereoselektivnom redukcijom da bi se dobio B-4. Konačno cepanje sulfinamida daje željeni hiralni (hetero)aril etilamin B-5.

Alternativno, acetil (hetero)arili B-2 se mogu enantioselektivno redukovati u odgovarajuće alkohole B-6 koji se zatim transformišu u azide B-7 i mogu se zauzvrat hidrogenovati da bi se dobili hiralni građevinski blokovi B-5.

Dakle, jedan aspekt pronalaska je proizvodnja jedinjenja B-5 kako je ovde definisano, uključujući redukciju jedinjenja B-7 kao što je ovde definisano; opciono dalje obuhvata reagovanje jedinjenja B-6 kako je ovde definisano da bi se dobilo jedinjenje B-7 kao što je ovde definisano; opciono dalje obuhvata redukciju jedinjenja B-2 kako je ovde definisano da bi se dobilo jedinjenje B-6 kako je ovde definisano.

Sinteza intermedijera A-2

Eksperimentalni postupak za sintezu A-2a

A-1aA-2a

Rastvoru koji se meša A-1a (150.00 g, 785.28 mmol, 1.0 equiv.) u benzenu (1500 mL) etilen glikol (48.69 g, 785.28 mmol, 1.0 equiv.) i katalitička količina p-toluenesumporne kiseline (13.51 g, 78.53 mmol, 0.1 equiv.) je dodato. Reakciona smeša je refluksovana dok se ne primeti potpuna konverzija početnog materijala. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen sa DCM i ispran sa vodenim rastvorom natrijumbikarbonata. Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dalje prečišćavanje sa brzom kolonskom hromatografijom (eluent: 10 % etil acetat u heksanu) daje željeni proizvod A-2a.

Sledeći intermedijeri A-2 (tabela 1) su dostupni na analogan način počevši od različitog pirimidina A-1. Sirovi proizvod A-2 je prečišćen sa hromatografijom ako je neophodno.

Tabela 1:

Sinteza intermedijera A-3

Eksperimentalni postupak za sintezu A-3a

A-2a (80.00 g, 340.33 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u DMSO (400 mL) i tretiran sa cezijum karbonatom (220.53 g, 680.66 mmol, 2.0 equiv.) i dimetil malonatom (49.42 g, 374.36 mmol, 1.1 equiv.). Rezultujuća smeša je zagrevana do 80 °C 10 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i izlivena u ledeno hladnu vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani i isprani sa vodenim rastvorom 0.1 N mravlje kiseline. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dalje prečišćavanje sa brzom kolonskom hromatografijom (eluent: 30% etil acetat u heksanu) daje željeni proizvod A-3a.

Sledeći intermedijeri A-3 (tabela 2) su dostupni na analogan način počevši od različitog pirimidina A-2. Sirovi proizvod A-3 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

Tabela 2:

Eksperimentalni postupak za sintezu A-3c

Mešajući rastvor dimetil estra 2-fluoro-malonske kiseline (72.30 g, 481.99 mmol, 1.1 equiv.) u anhidrovanom DMF (300 mL) je ohlađen do 5 °C i tretiran u porcijama sa natrijum hidridom (20.16 g , 876.35 mmol, 2.0 equiv.). Posle mešanja na sobnoj temperaturi oko 10 minuta dodat je A-2a (103.00 g, 438.17 mmol, 1.0 equiv.) rastvoren u DMF (50 mL) i rezultujuća smeša je mešana dodatna 2 h. Posle potpune konverzije, reakciona smeša je sipana na ledeno hladnu vodu i vodeni sloj je ekstrahovan sa etilacetatom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dalje prečišćavanje sa brzom kolonskom hromatografijom (eluent: 15 % etil acetat u heksanu) daje željeni proizvod A-3c (HPLC metod: GVK_LCMS_31; tret= 1.756 min; [M+H]<+>= 350).

Sinteza intermedijera A-4

Eksperimentalni postupak za sintezu A-4a

Mešajući rastvor A-3a (40.00 g, 120.95 mmol, 1.0 equiv.) u DMSO (120 mL) je tretiran sa litijum hloridom (20.32 g, 483.79 mmol, 4.0 equiv.) i zagrevan do 120 °C oko 2 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dobijena reakciona smeša je razblažena dietil etrom i sipana u ledeno hladnu vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom, organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dalje prečišćavanje sa baznom hromatografijom reverzne faze (eluent: 20 % acetonitrila u vodi) i normalnom fazom (18 % etil acetata u heksanu) daje željeni proizvod A-4a.

Sledeći intermedijeri A-4 (tabela 3) dostupni su na analogan način počevši od različitog pirimidina A-3. Sirovi proizvod A-4 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

Tabela 3:

Sinteza intermedijera A-5

Eksperimentalni postupak za sintezu A-5a

A-4a (3135 mg, 11.50 mmol, 1.5 equiv.) i B-5a (1450 mg, 7.67 mmol, 1.0 equiv.) su rastvoreni u anhidrovanom DMSO (10 mL) i DIPEA je dodat (2670 µL, 15.33 mmol, 2.0 equiv.). Reakciona smeša je mešana na 80 °C 6 h dok se ne postigne kompletna konverzija B-5a. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je prečišćen sa baznom hromatografijom reverzne faze (gradient eluent: 25 % do 65 % acetonitril u vodi) kako bi se dobio željeni proizvod A-5a.

Sledeći intermedijeri A-5 (tabela 4) su dostupni na analogan način polazeći od različitih pirimidina A-4 i amina B-5. Sirovi proizvod A-5 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

Tabela 4:

1

2

4

Eksperimentalni postupak za sintezu A-5v

Rastvor A-2b (500 mg, 2.262 mmol, 1.0 equiv.) u anhidrovanom DMSO (4.0 mL) je tretiran sa dimetil estrom 2-fluoro-malonske kiseline (281 µL, 2.262 mmol, 1.0 equiv.) i natrijum karbonatom (360 mg, 3.393 mmol, 1.5 equiv.). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 d dok se ne primeti potpuna konverzija. Trietilamin (627 µL, 4.524 mmol, 2.0 equiv.) i B-5a (642 mg, 3.393 mmol, 1.5 equiv.) su dodati i reakciona smeša je mešana na 80 °C dodatnih 16 h. Posle potpune konverzije reakcija je zaustavljena sa vodenim rastvorom NaHCO3a vodeni sloj je ekstrakovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dalje prečišćavanje sa baznom hromatografijom reverzne faze (gradient eluent: 15 % do 85 % acetonitril u vodi) daje željeni proizvod A-5v (HPLC metod: VAB, tret= 0.945 min; [M+H]<+>= 430.3).

Sinteza intermedijera A-6

Eksperimentalni postupak za sintezu A-6a

A-2a (50 mg, 0.213 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u DMSO (0.5 mL) i tretiran sa dimetil estrom 2-fluoro-malonske kiseline (27 µL, 0.221 mmol, 1.0 equiv.) i kalijum karbonatom (58.8 mg, 0.425 mmol, 2.0 equiv.). Rezultujuća smeša je mešana na 100 °C 5 min dok se ne primeti potpuna konverzija. Trietilamin (89 µL, 0.639 mmol, 3.0 equiv.) i B-5a (60.2 mg, 0.318 mmol, 1.5 equiv.) su dodati i reakciona smeša je mešana na 60 °C dodatna 3 h. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je prečišćen sa baznom hromatografijom reverzne faze (gradient eluent: 35 % do 75 % acetonitril u vodi) kako bi se dobio željeni proizvod A-6a.

Sledeći intermedijeri A-6 (tabela 5) su dostupni na analogan način počevši od različitih pirimidina A-5. Sirovi proizvod A-6 je prečišćen sa hromatografijom ako je neophodno.

Tabela 5:

Sinteza intermedijera A-7

Eksperimentalni postupak za sintezu A-7a

A-5a (200.0 mg, 0.470 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u DMSO (2 mL) i ACN (1 mL). Vodeni rastvor natrijum hidroksida (20 %, 313 µL, 1.881 mmol, 4 equiv.) je dodat i rezultujuća smeša je mešana 30 min dok se ne primeti potpuna konverzija polaznog materijala. Trietilamin (130 µL, 0.933 mmol, 2.0 equiv.), 1-metil-ciklopropilamin hidrohlorid (62.8 mg, 0.583 mmol, 1.3 equiv.) i HATU (266.3 mg, 0.700 mmol, 1.5 equiv.) su dodati i rezultujuća smeša je mešana 20 min dok se ne primeti potpuna konverzija. Dodata je voda i smeša je razblažena sa DCM. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, organski slojevi su kombinovani i osušeni sa magnezijum sulfatom. Dobijeni sirovi proizvod A-7a se može koristiti bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.

Sledeći intermedijeri A-7 (tabela 6) su dostupni na analogan način polazeći od različitih pirimidina A-5 i kuplovanja sa različitim aminima C-1 ili njihovim odgovarajućim solima. Sirovi proizvod A-7 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

Tabela 6:

1

2

4

1

2

4

1

11

12

1

14

1

Eksperimentalni postupak za sintezu A-7dp

A-6a (16.0 mg, 0.032 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u DMSO (1.5 mL). Vodeni rastvor natrijum hidroksida (20 %, 16 µL, 0.096 mmol, 3.0 equiv.) je dodat i rezultujuća smeša je mešana 30 min dok se ne primeti potpuna konverzija polaznog materijala. Trietilamin (8.5 µL, 0.061 mmol, 2.0 equiv.), 1-fluorometil-ciklopropilamin hidrohlorid (4.8 mg, 0.038 mmol, 1.3 equiv.) i HATU (17.3 mg, 0.045 mmol, 1.5 equiv.) su dodati i rezultujuća smeša je mešana 20 min dok se ne primeti potpuna konverzija. Voda je dodata i smeša je razblažena sa DCM. Vodeni sloj je ekstrakovan sa DCM, organski slojevi su kombinovani i osušeni sa magnezijum sulfatom. Rezultujući sirovi proizvod A-7dp se može koristiti bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.

Sledeći intermedijeri A-7 (tabela 7) su dostupni na analogan način polazeći od različitih pirimidina A-6 i kuplovanjem sa različitim aminima C-1 ili njihovim odgovarajućim solima. Sirovi proizvod A-7 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

1

Tabela 7:

1

Sinteza of intermedijera B-1

Eksperimentalni postupak za sintezu D-2a

D-1aD-2a

Mešajućem rastvoru D-1a (20.00 g, 172.24 mmol, 1.0 equiv.) u DCM (200 mL) dodat je EDCI (49.35 g, 258.37 mmol, 1.5 equiv.), trietilamin (26.14 g, 258.37 mmol, 1.5 equiv.), DMAP (0.21 g, 1.72 mmol, 0.01 equiv.) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (25.20 g, 258.37 mmol, 1.5 equiv.) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i

11

mešana oko 16 h. Posle kompletne konverzije polaznog materijala, dodat je 1N HCl reakcionoj smeši. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc, kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NaHCO3, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom (5 % etil acetat u heksanu) kako bi se dobio željeni proizvod D-2a.

Sledeći intermedijeri D-2 (tabela 8) su dostupni na analogan način polazeći od različitih kiselina D-1. Sirovi proizvod D-2 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

Tabela 8:

Eksperimentalni postupak za sintezu D-3a

Mešajućem rastvoru D-2a (150 mg, 0.942 mmol, 1.0 equiv.) u THF (5 mL) je polako dodat 3-bromofenilmagnezijum bromid (0.5 N, 2.26 mL, 1.130 mmol, 1.2 equiv) na -15 °C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 3 h. Posle kompletne konverzije polaznog materijala, dodata je voda. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc, organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom (eluent: 10 % etil acetat u heksanu) kako bi se dobio željeni proizvod D-3a.

Eksperimentalni postupak za sintezu D-3b

Mešajući rastvor 1,3-dibromo-2-fluoro-benzena (15.95 g, 62.82 mmol, 1.0 equiv.) u anhidrovanom THF (100 mL) je ohlađen do -78 °C. n-Butillitijum (1.6 N, 47.1 mL, 75.36 mmol, 1.2 equiv.) je dodat u kapima i rezultujuća smeša je mešana oko 30 min na -78 °C. D-2b (10.00 g, 62.82 mmol, 1.0 equiv.) rastvoren u THF (40 mL) je polako dodavan. Posle kompletne konverzije, zasićeni vodeni amonijum hlorid je dodat. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc, organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent eluiranja: 10% do 20% etil acetata u petroleteru) dajući željeni proizvod D-3b.

Sledeći intermedijeru D-3 (tabela 9) su dostupni na analogan način polazeći od različitih amida D-2. Sirovi proizvod D-3 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

Tabela 9:

Eksperimentalni postupak za sintezu B-1a

Rastvoru koji se meša D-3d (150 g, 738.89 mmol, 1.0 equiv.) u DCM (1.5 L)polako je dodavan dietilaminosumpor trifluorid (178.64 g, 1108.33 mmol, 1.5 equiv) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 16 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodata je hladna voda. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc, organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod B-1a je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.

Sledeći intermedijeri B-1 (tabela 10) su dostupni na analogan način polazeći od različitih bromobenzena D-3. Sirovi proizvod B-1 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

Tabela 10:

Eksperimentalni postupak za sintezu D-5a

Rastvoru koji se meša etil bromodifluoroacetata (126.50 g, 623 mmol, 2.5 equiv.) u DMSO (225 mL) dodat je prah bakra (39.26 g, 623 mmol, 2.5 equiv) na sobnoj temperaturi. Posle 1 h B-1f (75.00 g, 249.26 mmol, 1.0 equiv) je dodat i rezultujuća smeša je zagrevana do 70 °C i mešana dodatna 3 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodata je hladna voda i EtOAc. Nerastvorni sastojci su uklanjeni filtracijom, a vodeni sloj je

11

ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom (gradijent eluiranja: 0 % do 10 % etil acetata u petrolej etru) dajući željeni proizvod D-4a.

Eksperimentalni postupak za sintezu B-1g

Rastvoru koji se meša D-4a (100.00 g, 336.62 mmol, 1.0 equiv.) u anhidrovanom toluenu (1 L) polako je dodat metilmagnezijum bromid (1 N, 1.34 L, 1340 mmol, 4.0 equiv) na 0 °C. Rezultujuća smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom (25 % etil acetat u heksanu) dajući željeni proizvod B-1g.

Eksperimentalni postupak za sintezu D-5a

B-1h (480.00 g, 2274 mmol, 1.0 equiv.) i etan-1,2-ditiol (213.78 g, 2274 mmol, 1.0 equiv.) su rastvoreni u toluenu (5 L), TsOH (78.24 g, 454.9 mmol, 0.2 equiv.) je dodat na sobnoj temperaturi i rezultujuća smeša je zagrevana do refluksa od 24 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodat je 10% vodeni rastvor NaOH i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom (gradijent eluiranja: 0 % do 10 % etil acetata u petrolej etru) dajući željeni proizvod D-5a.

Eksperimentalni postupak za sintezu B-1i

Rastvoru koji se meša 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidine-2,4-diona (793.8 g, 2785 mmol, 4.0 equiv.) u DCM (1.5 L) dodat je HF-piridin (70 %, 800 mL, 30800 mmol, 44 equiv.) na -70 °C. Ovoj smeši je u kapima dodat D-5a (200.00 g, 696.28 mmol, 1.0 equiv.) rastvoren u DCM (0.5 L). Temperatura je održavana ispod -60 °C 4 h i potom je rezultujuća smeša mešana dodatnih 16 h na sobnoj temperaturi. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodati su 2 N vodeni rastvor NaOH i 30 % vodeni rastvor NaHSO3. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom na silika gelu (gradijent eluiranja: 0 % do 3 % etil acetata u petrolej etru) dajući željeni proizvod B-1i.

Eksperimentalni postupak za sintezu B-1j

B-1i (140.00 g, 448.79 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u DCM (1.5 L) i DBU (102.32 g, 673.19 mmol, 1.5 equiv.) je dodat na 0 °C. Rezultujuća smeša je mešana 6 h na sobnoj temperaturi. Posle potpune konverzije polaznog materijala, smeša je razblažena sa DCM, isprana sa 0.5 N vodenim rastvorom HCl, vodom i slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom (gradijent eluiranja: 0% do 10% etil acetata u petrolej etru) dajući željeni proizvod B-1j.

Eksperimentalni postupak za sintezu B-1k

Rastvoru koji se meša B-1j (130.00 g, 562.68 mmol, 1.0 equiv.) i2-nitrobenzenesulfonil chloride (124.35 g, 562.68 mmol, 1.0 equiv.) u acetonitrilu (1.3 L) polako su dodati K3PO4(23.86 g, 112.54 mmol, 0.2 equiv) i hidrazin hidrat (56.27 g, 1125.36 mmol, 2.0 equiv) na

11

0 °C. Rezultujuća smeša je mešana 24 h ma sobnoj temperaturi. Nakon potpune konverzije polaznog materijala, dodata je voda i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom na silika gelu (gradijent eluiranja: 0 % do 5 % etil acetata u petrolej etru) dajući željeni proizvod B-1k.

Sinteza intermedijera B-2

Eksperimentalni postupak za sintezu B-2a

B-1a (125.0 g, 555.54 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u anhidrovanom 1,4-dioksanu (1.2 L). Trietilamin (140.27 mL, 1388.85 mmol, 2.5 equiv.) i tributil(1-etoksivinil)tin (240.66 g, 666.65 mmol, 1.2 equiv.) su dodati i rezutlujući rastvor je produvan sa argonom 15 min. Dodat je bis(trifenilfosfine)paladium(II)hlorid (3.90 g, 5.6 mmol, 0.01 equiv.) i reakciona smeša je zagrejana do 100 °C u autoklavu na 16 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i tretirana sa 1 N HCl i mešana dodatnih 16 h. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod B-2a je korišćen bez daljeg prečišavanja u sledećem koraku.

Sledeći intermedijeri B-2 (tabela 11) su dostupni na analogan način polazeći od različitih bromobenzena B-1. Sirovi proizvod B-2 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

Tabela 11:

11

Eksperimentalni postupak za sintezu D-6a

Rastvoru koji se meša B-2i (80.00 g, 368.60 mmol, 1.0 equiv.) u THF (800 mL) dodati su TMS-acetilen (54.31 g, 552.94 mmol, 1.5 equiv.), trietilamin (111.69 g, 1105.84 mmol, 3.0 equiv.), CuI (4.034 g, 36.86 mmol, 0.1 equiv.) i Pd(PPh3)2Cl2(25.88 g, 36.87 mmol, 0.1 equiv.) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je zagrevana do refluksa 16 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodati su ledena voda i EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i

11

koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen brzom kolonskom hromatografijom (gradijent eluiranja: 0 % do 10 % etil acetata u heksanu) dajući željeni proizvod D-6a.

Eksperimentalni postupak za sintezu B-2j

Rastvorku koji se meša D-6a (60.00 g, 256.04 mmol, 1.0 equiv.) u DCM (1.2 L) i metanol (1.2 L) dodat je kalijum karbonat (353.87 g, 2560.38 mmol, 10.0 equiv.) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je mešana 2 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodata je ledena voda i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen brzom kolonskom hromatografijom (gradijent eluiranja: 20% etil acetat u heksanu) dajući željeni proizvod B-2j.

Eksperimentalni postupak za sintezu B-2k

B-2j (98.00 g, 604.34 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren 1,1,1,3,3,3-heksafluoro propanolu (500 mL) u teflonskoj boci. HF-piridin (70 %, 250 mL, 9625 mmol, 16 equiv.) je dodat i boca je zatvorena. Rezultujuća smeša je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodata je ledena voda i EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen brzom kolonskom hromatografijom (gradijent eluiranja: 0 % do 20 % etil acetata u heksanu) dajući željeni proizvod B-2k.

Eksperimentalni postupak za sintezu D-8a

11

Rastvoru koji se meša D-7a (120.00 g, 479.98 mmol, 1.0 equiv.) u THF (1.2 L) dodat je metilmagnezijumbromid (1 N, 720 mL, 720.00 mmol, 1.5 equiv) u kapima na -78 °C. Rezultujuća smeša je mešana 3 h na istoj temperaturi. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (gradijent eluiranja: 0% do 10% etil acetata u petrolej etru) dajući željeni proizvod D-8a.

Eksperimentalni postupak za sintezu B-2l

Rastvoru koji se meša D-8a (24.00 g, 90.21 mmol, 1.0 equiv.) u acetonitrilu (240 mL) dodat je tetrapropilamonijum perutenat (3.166 g, 9.01 mmol, 0.1 equiv.) i 4-metilmorfolin N-oksid (15.83 g, 135.30 mmol, 1.5 equiv.) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je mešana 4 h na istoj temperaturi. Posle potpune konverzije polaznog materijala, nerastvorni sastojci su uklanjeni filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (gradijent eluiranja: 0% do 5% etil acetata u petroleteru) dajući željeni proizvod B-2l.

Eksperimentalni postupak za sintezu D-9a

Rastvoru koji se meša B-2l (22.00 g, 83.32 mmol, 1.0 equiv) u DMSO (220 mL) dodat je etil bromodifluoroacetat (50.74 g, 249.95 mmol, 3.0 equiv.) i prah bakra (15.75 g, 250.00 mmol, 3.0 equiv) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je zagrejana na 80 °C i mešana 16 h. Nakon potpune konverzije polaznog materijala, dodata je ledena voda i dietil etar. Nerastvorni sastojci su uklanjeni filtracijom, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom (gradijent eluiranja: 0 % do 3 % etil acetata u petrolej etru) dajući željeni proizvod D-9a.

11

Eksperimentalni postupak za sintezu B-2m

D-10a (20.00 g, 121.98 mmol, 1.0 equiv.) i 2,2,2-trifluoroetil jodid (51.23 g, 243.95 mmol, 2.0 equiv.) su dodati u mešajuću suspenziju tris(dibenzilideneaceton)-dipaladijuma (7.819 g, 8.54 mmol, 0.1 equiv.), ksantfosa (7.05 g, 12.20 mmol, 0.1 equiv.) i cezijum karbonata (118.93 g, 365.94 mmol, 3.0 equiv.) u THF (200 mL) pod atmosferom argona. Rezultujuća smeša je mešana jedan minut, a zatim zagrevana na 80 °C tokom 12 h u zatvorenoj cevi. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodati su ledena voda i EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen brzom kolonskom hromatografijom dajući željeni proizvod B-2m.

Sinteza intermedijera B-3

Eksperimentalni postupak za sintezu B-3a

B-2a (170.00 g, 903.53 mmol; 1.0 equiv.) je rastvoren u THF (1.7 L). (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamid (164.13 g; 1355.33 mmol; 1.5 equiv.) i titanijum tetraetoksid (618.03 g, 2710.66 mmol; 3.0 equiv.) su dodati na sobnoj temperaturi i rezultujuća smeša je zagrevana do 80 °C 16 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodata je ledena voda i EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod B3a je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.

Sledeći intermedijeri B-3 i D-10 (tabela 12) su dostupni na analogan način polazeći od različitih acetofenea B-2 i D-9. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

12

Tabela 12:

Sinteza intermedijera B-4

Eksperimentalni postupak za sintezu B-4a

Rastvor B-3a (170.00 g, 583.53 mmol; 1.0 equiv.) je rastvoren u THF (1.7 L) i ohlađen do 0 °C. Dodat je natrijum borohidrid (21.59 g; 583.51 mmol; 1.0 equiv.) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodata je ledena voda i EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom (gradijent eluiranja: 33 % etil acetata u petroleter etru) dajući željeni proizvod B-4a.

Sledeći intermedijeri B-4 (tabela 13) su dostupni na analogan način polazeći od različitih sulfinamida B-3. Sirovi proizvod B-4 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

12

Tabela 13:

12

Eksperimentalni postupak za sintezu B-4n

Rastvor D-11a (26.00 g, 71.55 mmol; 1.0 equiv.) je rastvoren u THF (260 mL) i vodi (5 mLohla]en do -78 °C. Dodat je natrijum borohidrid (8.156 g; 214.63 mmol; 3.0 equiv.) i rezultujuć smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 4 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodati su ledena voda i EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom reverzne faze dajući željeni proizvod B-4n.

Eksperimentalni postupak za sintezu B-4o

Rastvoru koji se meša B-4n (5.00 g, 15.46 mmol, 1.0 equiv.) u THF (50 mL) su dodati cezijum karbonat (15.12 g, 46.38 mmol, 3.0 equiv.) i 18-crown-6 (2.04 g, 7.73 mmol, 0.5 equiv.) na rt. Rezultujuća smeša je zagrejana do 80 °C 16 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodati su voda i EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom (80 % EtOAc u heksanu) i hromatografijom reverzne faze da bi se dobio željeni proizvod B-4o.

12

Eksperimentalni postupak za sintezu B-4p

Rastvoru koji se meša B-4n (1.00 g, 3.09 mmol, 1.0 equiv.) u THF (10 mL) dodat je kalijum terc-butoksid (0.52 g, 4.64 mmol, 1.5 equiv.) i 18-crown-6 (2.04 g, 7.73 mmol, 0.5 equiv.) na rt. Rezultujuća semša je zagrejana do 80 °C 16 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodati su voda i EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod B-4p.

Sinteza intermedijera B-6

Eksperimentalni postupak za sintezu B-6a

Acetofene B-2n (5.00 g, 24.3 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u toluenu (15 mL) i 2-metiltetrahidrofuranu (5.0 mL). Dodat je natrijum terc-amilat (281 µL, 50 % u toluenu, 1.21 mmol, 5 mol%) i reakciona smeša je produvana sa Ar atmosferom. (R)-RUCY-Xil-BINAP (58.0 mg, 49.0 µmol, 0.2 mol%) je dodat reakcionoj smeši. Reakciona smeša je napunjena sa atmosferom vodonika (3 bar) i mešana na sobnoj temperaturi 19 h dok kompletna konverzija B-2n nije postignuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isrpana sa vodom (1 × 50 mL), vodenom HCl (1 × 10 mL, 1.0 M) i vodom (1 × 50 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, fitlriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobio željeni proizvod.

Sledeći intermedijeri B-6 (tabela 14) su dostupni na analogan način polazeći od različitih acetofenea B-2. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

12

Tabela 14:

Sinteza intermedijera B-5

Eksperimentalni postupak za sintezu B-5a

Rastvor B-4a (13.20 g, 45.00 mmol; 1.0 equiv.) u 1,4-dioksanu (100 mL) je ohlađen do 0 °C i tretiran sa 4 N HCl u 1,4-dioksanu (50.00 mL, 200.00 mmol, 4.4 equiv.). Reakciona smeša je mešana 3 h. Nakon potpune konverzije polaznog materijala, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, talog je filtriran i ispran dietil etrom da bi se dobio željeni proizvod B-5a kao HCl so.

Sledeći benzil amini B-5 (tabela 15) su dostupni na analogan način polazeći od različitih sulfinamida B-4. Sirovi proizvod B-5 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno i izolovan kao HCl so.

12

Tabela 15:

12

Eksperimentalni postupak za sintezu B-5k (alternativni)

B-6a B-7a B-5k

1

Alkohol B-6a (2.00 g, 9.61 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u anhidrovanom toluenu (20 mL). Naknadno su dodati diazabicikloundeken (1.73 mL, 11.5 mmol, 1.2 equiv.) i difenilfosfonski azid (2.28 mL, 10.6 mmol, 1.1 equiv.). Reakciona semša je mešana na 40 °C 18 h dok kompletna konverzija B-6a nije postignuta. Reakciona semša je ohlađena do sobne temperature i organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom Na2CO3(2 × 10 mL). Azid B-7a tako dobijen nije izolovan već direktno konvertovan u sledećem koraku.

Pd/C (200 mg, 10% w/w, 10% Pd) je dodat organskom sloju. Reakciona smeša je napunjena sa atmosferom H2(10 bar) i mešana je 24 h dok kompletna konverzija B-7a nije postignuta. Reakciona smeša je siltrirana i isparljive supstance su uklonjene in vacuo. Ostatak je rastvoren u metil terc-butil etru (30 mL) i tretiran sa HCl u dioksanu (4.8 mL, 4 M). Beli talog je filtriran, ispran sa metil terc-butil etrom (20 mL) i dalje osušen in vacuo kako bi se dobio željeni proizvod B-5k. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom ako je potrebno.

Sledeći intermedijeri B-5 (tabela 16) su dostupni na analogan način polazeći od različitog alkohola B-6 via azida B-7.

Tabela 16:

1 1

Sinteza intermedijera C-1

Eksperimentalni postupak za sintezu D-13a

D-12a D-13a

Rastvoru koji se meša D-12a (6.50 g, 35.093 mmol, 1.0 equiv.) u DCM (100 mL) je dodat dietilaminosumpor trifluorid (8.48 g, 52.67 mmol, 1.5 equiv) u kapima na 0 °C. Reakciona smeša je polako zagrevana do sobne temperature i mešana 16 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent eluiranja: 0 % do 12 % etil acetata u petrolej etru) dajući željeni proizvod D-13a.

Eksperimentalni postupak za sintezu C-1a

1 2

D-13a<C-1a>

Rastvoru koji se meša D-13a (2.40 g, 11.582 mmol, 1.0 equiv.) u 1,4-dioksanu (5.0 mL) je dodat 4 N HCl u 1,4-dioksanu (10 mL, 40.00 mmol, 3.5 equiv) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 16 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. N-pentan je dodat sirovom proizvodu. ývrsti materijal je filtriran i ispran sa n-pentanom da bi se dobio željeni proizvodt C-1a kao HCl so.

Eksperimentalni postupak za sintezu D-15a:

Aminokiselina D-14a (2.00 g, 19.7 mmol, 1.0 equiv.) i ftalični anhidrid (2.92 g, 19.7 mmol, 1.0 equiv.) su suspendovani u sirćetnoj kiselini (20 mL). Reakciona smeša je postavljena na refluks i dobijeni rastvor je mešan na ovoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C dok se proizvod D-15a kristališe. Dodata je voda (20 mL) i reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 1 h. Talog je filtriran, ispran vodom i dalje osušen in vacuo da bi se dobio željeni proizvod. Sirovi proizvod je dalje prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno (tret= 1.03 min; [M-H]<+>= 230.0; HPLC metod D_LC_SSTD).

Eksperimentalni postupa

Kiselina D-15a (2.00 g, 8.6 mmol, 1.0 equiv.) je suspendovana u toluenu (10 mL) i N,N-dimetilformamidu (0.1 mL). Tionil hlorid (1.08 g, 9.1 mmol, 1.05 equiv.) je dodat na sobnoj temperaturi, potom je reakcionasmeša postavljena na refluks i dobijeni rastvor je mešan na ovoj temperaturi 3 h dok se ne postigne kompletna konverzija D-15a (zaustavljena sa benzilaminom). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature dok se proizvod D-16a kristališe. Dodat je heptan (10 mL) i reakciona smeša je ohlađena dalje do 5 °C mešana na ovoj temperaturi 1 h. Talog je filtriran, ispran vodom i dalje osušen in vacuo da

1

bi se dobio željeni proizvod. Sirovi proizvod je dalje prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno (tret= 1.27 min; [M+H]<+>= 246/247/248; HPLC metod D_LC_SSTD kao benzilamid posle zaustavljanja sa benzilaminom;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) į ppm 1.70-1.85 (m, 2 H), 2.10-2.31 (m, 2 H), 7.64-8.11 (m, 4 H).

Eksperimentalni postupa

Acil hlorid D-16a (2.00 g, 8.0 mmol, 1.0 equiv.) i 10% Pd/C (suvi, 100 mg, 5% w/w) su suspendovani u tetrahidrofuranu (12 mL) i 2,6-lutidinu (1.03 g, 9.6 mmol, 1.2 equiv.). Reakciona smeša je hidrogenovana na 3 bar i 30 °C. Posle 20 h dodatni katalizator je dodat (25 mg) i hidrogenovanje je nastavljeno još dodatna 24 h. Posle ovog vremena, reakciona smeša je filtrirana i filtrat je uparen. Ostatak je podeljen između toluena i vodenog rastvora NaHCO3. Organska faza je odvojena i ponovo isprana rastvorom NaHCO3i na kraju rastvorom limunske kiseline. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je dalje prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno (tret= 1.26 min; [M+H]<+>= 216; HPLC metod D_LC_BSTD).

Eksperimentalni postupak za sintezu D-18a:

Aldehid D-17a (2.00 g, 9.3 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u dihlorometanu (12 mL) i polako je dodat 50 % rastvor toluena bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorida (9.90 g, 22.3 mmol, 2.4 equiv.) na sobnoj temperaturi. Posle dva dana mešanja reakciona smeša je oprezno tretirana sa vodenim rastvorom NaHCO3i dodatno sa dihlorometanom (15 mL). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod D-18a je dalje prečišćen sa hromatografijom ili kristalizacijom ako je potrebno (tret= 1.24 min; [M+H]<+>= 238; HPLC metod D_LC_SSTD).

(Potencijalni alternativni agensi za fluorisanje koji se koriste za konverziju D-17a su na primer (dietilamino)difluorosulfonijum tetrafluoroborat i sumpor tetrafluorid)

1 4

Eksperimentalni postupak za sintezu C-1a:

Imid D-18a (15.0 g, 63.2 mmol, 1.0 equiv.) je suspendovan u N-(2-hidroksietil)etilendiaminu (45 mL) i smeša je zagrevana do 80 °C. Posle 2 h na ovoj temperaturi reakciona smeša je ohlađena do 40 °C i dodat je metanol (30 mL). Smeša je ponovo zagrevana do 80 °C i proizvod C-1a je destilisan na 60-70 °C i atmosferskom pritisku kao rastvor metanola. Dodavanje metanola i korak destilacije se ponavljaju dva puta. Proizvod C-1a se može direktno koristiti u sledećem koraku kao rastvor metanola (<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į (ppm) = 0.44-0.81 (m, 4 H), 5.64 (t, J = 57.1 Hz, 1 H). Protoni metanola na į (ppm) = 3.18 (d, 3H), 4.08 (q, 1H) nije prijavljen).

Eksperimentalni postupak za sintezu D-20a

Rastvoru koji se meša D-19a (5.00 g, 58.08 mmol, 1.0 equiv.) u DCM (50 mL) su dodati (S)-(-)-1-feniletilamin (6.21 g, 58.08 mmol, 1.0 equiv) i magnezijum sulfat (13.94 g, 116.16 mmol, 2.0 equiv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, nerastvorni sastojci su uklanjeni filtracijom i filtrat je koncentrisan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod D-20a je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.

Eksperimentalni postupak za sintezu D-21a i D-21b

Rastvoru koji se meša D-20a (8.00 g, 42.27 mmol, 1.0 equiv.) u acetonitrilu (80 mL) i DMF (8 mL) su dodati kalijum vodonik fluorid (2.64 g, 33.85 mmol, 0.8 equiv) i trifluorosirćetna

1

kiselina (5.30 g, 46.49 mmol, 1.1 equiv) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 10 min, a potom je dodat trimetil-trifluorometil-silan (9.02 g, 63.43 mmol, 1.5 equiv.) i rezultujuća smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana dodatnih 16 h. Posle potpune konverzije polaznog materijala, dodati su voda i etil acetat, vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću SFC dajući željene proizvode D-21a i D-21b.

Eksperimentalni postupak za sintezu C-1b

D-21a (2.00 g, 7.714 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u 3 N HCl u metanolu (6.00 mL, 18.00 mmol, 2.3 equiv.) i mešan 5 min na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i rezutlujući čvrsti materijal je rastvoren u metanolu (20 mL). Dodat je paladijum na aluminijumu (10 wt-%, 200.00 mg, 0.188 mmol, 0.025 equiv.) i rezultujuća smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Posle potpune konverzije, nerastvorni sastojci su uklanjeni filtracijom i filtrat je koncentrisan pod sniženim pritiskom. U sirovi proizvod je dodat dietil etar. ývrsti materijal je filtriran i ispran dietil etrom da bi se dobio željeni proizvod C-1b kao HCl sso.

Sledeći amini C-1 (tabela 17) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera D-21. Sirovi proizvod C-1 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno i izolovano kao HCl so.

Tabela 17:

1

Eksperimentalni postupak za sintezu D-23a

D-22aD-23a

Rastvoru koji se meša D-22a (330 mg, 1.293 mmol, 1.0 equiv.) u THF (1.0 mL) su dodati trietilamin (99 %, 544 µL, 3.875 mmol, 3.0 equiv) i TBTU (518.8 g, 1.616 mmol, 1.3 equiv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min, potom je dodat dimetilamin hidrochlorid (110.7 mg, 1.358 mmol, 1.1 equiv.). Rezultujuća smeša je mešana dodatna 2 h. Nakon potpune konverzije polaznog materijala, dodati su voda i DCM i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod D-23a je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.

Sledeći amidi D-23 (tabela 18) su dostupni na analogan način polazeći od različitih kiselina D-22. Sirovi proizvod D-23 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

Table 18:

Eksperimentalni postupak za sintezu C-1d

D-23a<C-1d>

D-23a (360 mg, 1.275 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u DCM (5.0 mL) i tretiran sa 4 N HCl u 1,4-dioksanu (2.55 mL, 10.200 mmol, 8.0 equiv.). Reakciona smeša je mešana 18 h. Nakon potpune konverzije polaznog materijala, rastvarači su delimično uklanjeni pod sniženim pritiskom. ývrsti materijal je filtriran i osušen da bi se dobio željeni proizvod C-1d kao HCl so.

1

Sledeći amidi C-1 (tabela 19) su dostupni na analogan način polazeži od različitih intermedijera D-23. Sirovi proizvod C-1 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno i izolovan kao HCl so.

Tabela 19:

Sinteza intermedijera E-3

Eksperimentalni postupak za sintezu E-3a:

Na 0 °C dimetil 3-oksopentandioat E-1a (10.0 g, 57.4 mmol, 1.0 equiv.) je kombinovan sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom (7.60 mL, 57.4 mmol, 1.0 equiv.) u 2-metiltetrahidrofuranu (75 mL). Posle mešanja 3 h na 0-4 °C reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i polako je dodata vodena hlorovodonična kiselina (4 N, 26 mL) (intermedijer E-2a nije izolovan). Posle mešanja 3 h na sobnoj temperaturi organski sloj je odvojen, ispran vodom, a zatim slanim rastvorom i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod E-3a je dalje prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno (tret= 0.99/1.04 min; [M+H]<+>= 203; HPLC metod D_LC_SSTD).

Sinteza intermedijera E-4

Eksperimentalni postupak za sintezu E-4a:

Dimetil 2-formil-3-oksopentanedioat E-3a (4.34 g, 21.5 mmol, 1.15 equiv.) i aminski rastvor metanola C-1a (2.00 g 18.7 mmol, 1.0 equiv. in 14.5 mL metanol) su kombinovani u metanolu (5.5 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja preko noći na ovoj temperaturi

1

dodat je NaOMe (3.8 mL, 21.5 mmol, 1.15 equiv. 30%w/w u metanolu), ispran sa dodatnim metanolom (2 mL). Posle 2 h mešanja na sobnoj temperaturi polako je dodata voda (24 mL), a zatim konc. hlorovodonična kiselina (4.7 mL). Talog je filtriran, ispran vodom i dalje osušen in vacuo da bi se dobio željeni proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno (tret= 1.06 min; [M-H]<+>= 258; HPLC metod D_LC_SSTD).

Sinteza intermedijera E-5

Eksperimentalni postupak za sintezu E-5a:

4-Hidroksipiridine E-4a (2.00 g, 7.7 mmol, 1.0 equiv.) je suspendovan u acetonitrilu (16 mL). Trietilamin (1.61 mL, 11.6 mmol, 1.5 equiv.) je dodat na sobnoj temperaturi praćeno sa p-toluensulfonil hloridom (1.47 g, 7.7 mmol, 1.0 equiv.) u porcijama, ispran sa acetonitrilom (4 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h dok se ne postigne potpuna konverzija, zatim je koncentrovana na rotacionom isparivaču i tretirana sa vodom (20 mL). Posle mešanja 1 h na sobnoj temperaturi, talog je filtriran, ispran vodom i dalje osušen in vacuo da bi se dobio željeni proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno (tret= 1.34 min; [M-H]<+>= 414; HPLC metod D_LC_SSTD).

Sinteza intermedijera E-6

Eksperimentalni postupak za sintezu E-6a:

Tosilat E-5a (4.00 g, 9.78 mmol, 1.0 equiv.), acetamid (686 mg, 11.6 mmol, 1.0 equiv.), K3PO4(2.26 g, 10.6 mmol, 1.1 equiv.), paladijum(ʌ-cinnamil) hloride dimer (75.2 mg, 145 µmol, 1.5 mol%) i Xantphos (168 mg, 290 µmol, 3.0 mol%) su suspendovani u dioksanu (20 mL). Reakciona smeša je produvana sa atmosferom Ar i mešana na refluksu 2 h dok kompletna konverzija nije postignuta. Na 50 °C konc. HCl (36 %, 83 µL,

1

968 mmol, 0.1 equiv.) i voda (40 mL) su dodati. Reakcija je dalje ohlađena i mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Talog je filtriran, ispran vodom i dalje osušen in vacuo da bi se dobio željeni proizvod. Sirovi proizvod E-6a je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno (tret= 1.123 min; [M+H]<+>= 301.0; HPLC metod D_LC_SSTD).

Sinteza intermedijera E-7

Eksperimentalni postupak za sintezu E-7a:

Acetamid E-6a (2.50 g, 8.33 mmol, 1.0 equiv.) je suspendovan u metanoličnom NH3(7 M, 20 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 5 dana dok kompletna konverzija E-6a nije postignuta. Rastvarač je uklonjen in vacuo i čvrsti ostatak je rastvoren u metanolu (10 mL). Vodeni rastvor NaOH (1 M, 10 mL) je dodat u reakcionu smešu i reakcija je mešana na 50 °C 20 min. Reakciona smeša je filtrirana, zaostale čvrste materije su isprane metanolom (5 mL) i filtrat je neutralizovan korišćenjem vodenog rastvora HCl (1 M, oko 10 mL). Talog je filtriran, ispran sa vodom i acetonitrilom i dalje osušen in vacuo da bi se dobio željeni proizvod. Sirovi proizvod E-7a je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno (tret= 0.885 min; [M+H]<+>= 268.0; HPLC metod D_LC_SSTD).

Sinteza jedinejnja (I) prema pronalasku

Eksperimentalni postupak za sintezu I-1

A-7a (272.0 mg, 0.586 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u 2-propanol (0.5 mL). Vodeni rastvor 5 N HCl (586 µL, 2.928 mmol, 5.0 equiv.) je dodat i rezultujuća smeša je mešana 1 sat na 50 °C dok komplenta konverzija polaznog materijala nije postignuta. Reakciona smeša je bazirana sa vodenim rastvorom amonijaka, filtrirana i filtrat je prečišćen sa

14

baznom hromatografijom reverzne faze (gradijent eluiranja: 20% do 60% acetonitrila u vodi) da bi se dobio željeni proizvod.

Eksperimentalni postupak za sintezu I-97

E-7a (1.00 g, 3.74 mmol, 1.0 equiv.) je suspendovan uMeCN (20 mL). K3PO4(2.00 g, 9.42 mmol, 2.5 equiv.) i heksahlorociklotrifosfazen (1.30 g, 3.74 mmol, 1.0 equiv.) su dodati i rekaciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Dodat je fenetilamin hidrohlorid B-5k (930 mg, 4.12 mmol, 1.1 equiv.) i reakciona smeša je mešana dodatnih 1 h. Vodeni rastvor NH3(25 %, 2.0 mL) i posle 1 h zasićeni rastvor K2CO3(20 mL) su dodati. Dvofazna reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod I-97 je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

Sledeća jedinjenja I (tabela 20) su dostupna na analogan način polazeći od različitih acetala A-7 ili polazeći od irazličitih gradivnih blokova E-7 i B-5. Sirovi proizvodi su prečišćeni sa hromatografijom ako je potrebno.

Tabela 20:

14

1

11

12

1

14

1

Eksperimentalni postupak za sintezu I-104 i I-105

A-7ct (90 mg, 0.196 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u 2-propanol (0.5 mL). Vodeni rastvor 2 N HCl (500 µL, 1.000 mmol, 5.1 equiv.) je dodat i reakciona smeša je mešana 3 h na 50

1

°C dok kompletna konverzija polaznog materijala nije postignuta. Reakciona smeša je bazirana sa vodenim rastvorom amonijaka, filtrirana i filtrat je prečišćen sa baznom hromatografijom reverzne faze (gradijent eluiranja: 15% do 85% acetonitrila u vodi) da bi se dobili željeni proizvodi.

Sledeća jedinjenja I (tabela 21) su dostupna na analogan način polazeći od različitih pirimidina A-7. Sirovi proizvodi je prečišćen sa hromatografijom ako je potrebno.

Tabela 21:

1

Eksperimentalni postupak za sintezu I-110

A-7ak (56.0 mg, 0.120 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u 2-propanolu (0.5 mL). Vodeni rastvor 2 N HCl (500 µL, 1.000 mmol, 8.3 equiv.) je dodat i reakciona smeša je mešana 1 h na 50 °C dok kompletna konverzija polaznog materijala nije postignuta. Vodeni rastvor 2 M NaOH (500 µL, 1.000 mmol, 8.3 equiv.) je dodat i rekaciona smeša je mešana dodatnih 1 sat na sobnoj temperaturi dok kompletna konverzija intermedijera nije postignuta. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je prečišćen baznom hromatografijom reverzne faze (gradijent eluiranja: 30% do 70% acetonitrila u vodi) da bi se dobio željeni proizvod.

Sledeća jedinjenja I (tabela 22) su dostupna na analogan način polazeći od različitih pirimidina A-7. Za pripremu nekih jedinjenja korišćene su i druge baze kao što je vodeni rastvor amonijaka umesto vodenog rastvora NaOH. Sirovi proizvodi su prečišćeni sa hromatografijom ako je potrebno.

1 1

Tabela 22:

12

1

14

Eksperimentalni postupak za sintezu I-131

I-1I-131

I-1 (179.0 mg, 0.445 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u acetonitrilu (1.5 mL). Rastvor NBS (80.8 mg, 0.454 mmol, 1.0 equiv.) u acetonitrilu (0.5 mL) je dodat u kapima i rezultujuća

1

smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi dok potpuna konverzija polaznog materijala nije postignuta. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana vodom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni (MgSO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod I-131.

Sledeća jedinjenja I (tabela 23) su dostupna na analogan način polazeći od različitih jedinjenja I. Sirovi proizvodi su prečišćeni sa hromatografijom ako je potrebno.

Tabela 23:

1

Eksperimentalni postupak za sintezu I-155

1

I-131I-155

I-131 (23.0 mg, 0.048 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u dioksanu (0.75 mL) i vodi (0.25 mL). Cezijum karbonat (90 %, 26.0 mg, 0.072 mmol, 1.5 equiv.), bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (kompleks sa DCM) (3.9 mg, 0.005 mmol, 0.1 equiv.) i trimetilboroksin (99 %, 7.5 µL, 0.054 mmol, 1.1 equiv.) su dodati. Balon je ispran sa argonom i reakciona smeša je mešana 16 h na 100 °C dok potpuna konverzija polaznog materijala nije postignuta. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana sa vodenim rastvorom NaHCO3. Organski slojevi su kombinovani, osušeni (MgSO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sa baznom hromatografijom obrnute faze (gradijent eluiranja: 25% do 85% acetonitrila u vodi) daje željeni proizvod.

Sledeća jedinjenja I (tabela 24) su dostupna na analogan način polazeći od različitih jedinjenja I. Sirovi proizvodi je prečišćãćen sa hromatografijom ako je potrebno.

Tabela 24:

1 1

12

1

14

1

Eksperimentalni postupak za sintezu I-179

- -

I-137 (50.0 mg, 0.107 mmol, 1.0 equiv.) je rastvoren u dioksanu (0.8 mL) i vodi (0.2 mL). Kalijum karbonat (90 %, 33.0 mg, 0.214 mmol, 2.0 equiv.), bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II) (kompleks sa DCM) (9.0 mg, 0.011 mmol, 0.1 equiv.) i ciklopropilboronska kiselina (14.0 mg, 0.161 mmol, 1.5 equiv.) su dodati. Balon je ispran sa argonom i reakciona smeša je mešana 4 h na 100 °C dok potpuna konverzija polaznog materijala nije postignuta. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana vodenim rastvorom NaHCO3. Organski slojevi su kombinovani, osušeni (MgSO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sa baznom hromatografijom obrnute faze (gradijent eluiranja: 25% do 85% acetonitrila u vodi) daje željeni proizvod (HPLC metod: LCMSBAS1, tret.= 1.27 min; [M+H]<+>= 429; IC50= 11 nM).

Sledeći Primeri opisuju biološku aktivnost jedinjenja prema pronalasku, bez ograničavanja pronalaska na ove Primere.

1

Jedinjenja formule (I) karakterišu mnoge moguće primene u terapijskom polju.

KRAS::SOS1 AlphaScreen Vezujuüa Analiza

Ovaj analiza se može koristiti za ispitivanje snage kojom jedinjenja inhibiraju interakciju protein-protein između SOS1 i KRAS G12D. Ovo pokazuje molekularni način delovanja jedinjenja. Niske vrednosti IC50ukazuju na visoku moć jedinjenja inhibitora SOS1 u ovom okruženju:

Reagensi:

x GST-tagged SOS1 (564_1049_GST_TEV_ECO) proizvedeno u kući

x GST-TEV-SOS1 (564 -1049) je nabavljeno od Viva Biotech Ltd.

x 6xHis-Tev-K-RasG12D(1-169)Avi je nabaljeno od Xtal BioStrukturas, Inc. (Lot# X129-110)

x GDP (Sigma Cat No G7127)

x AlphaLISA Glutatione Prihvatne Perles (PerkinElmer, Cat No AL109)

x AlphaScreen Streptavidin Donor Perle (PerkinElmer Cat No 6760002)

x Ploče za analizu: Proxiplate-384 PLUS, bela (PerkinElmer, Cat No 6008289)

Pufer analize:

x 1 x PBS

x 0.1 % BSA

x 100 µM EDTA ili bez EDTA (IC50s u tabelama se mere bez EDTA osim ako nisu označene zvezdicom)

x 0.05 % Tween 20

KRAS::SOS1 GDP mešavina:

10 nM (final assay concentration) KRAS G12D, 10 µM (final assay concentration) GDP and 5 nM (final assay concentration) GST-SOS1 are mixed in assay buffer prior to use and kept at room temperature.

Mešavina perli:

AlphaLISA Glutatione Prihvatne Perle i AlphaScreen Streptavidin Donor Perle su izmešane u puferu analize na koncentraciji od 10 µg/mL (finalna koncentracija anlize) svaki pre upotrebe i čuvati na sobnoj temperaturi.

Protokol analize:

Jedinjenja su razblažena do konačne početne koncentracije od 100 µM i analizirana u duplikatu. Ploče spremne za analizu (ARP) su generisane korišćenjem Access Labcite radne stanice sa Labcite Echo 550 ili 555 akustičnim dozatorom. Za jedinjenje početna koncentracija od 100 µM, 150 nL rastvora jedinjenja se prenosi po bunarčLću u 11

1

koncentracija u duplikatu sa serijskim razblaženjima 1:5.

Test se izvodi pomoću potpuno automatizovanog robotskog sistema u zamračenoj prostoriji ispod 100 luksa. 10 µL mešavine KRAS::SOS1 GDP se dodaje u kolone 1-24 u 150 nL rastvora jedinjenja (konačno razblaživanje u analizi 1:100, konačna koncentracija DMSO 1 %).

Posle vremena inkubacije od 30 minuta, 5 µL mešavine perli je dodato u kolone 1-23. Ploče su čuvane na sobnoj temperaturi u zatamnjenom inkubatoru. Posle narednih 60 minuta inkubacije, signal je izmeren korišćenjem PerkinElmer Envision HTS Multilabel ýitača koristeći AlphaScreen specifikacije između PerkinElmer. Svaka ploča sadrži sledeće kontrole:

x razblaženi DMSO KRAS::SOS1 GDP smeša smeša perle

x razblaženi DMSO KRAS::SOS1 GDP smeša

Proračun rezultata:

IC50vrednosti su izračunate i analizirane korišćenjem 4 parametarskog logističkog modela.

Tabele primera jedinjenja koja su ovde otkrivena sadrže vrednosti IC50određene korišćenjem gornje analize.

Analize proliferacije üelija

Analize ćelijske proliferacije se koriste za ispitivanje potencije kojom jedinjenja inhibiraju SOS1 posredovanu proliferaciju, rast i apoptozu ćelijskih linija raka in vitro. Ovo pokazuje molekularni način delovanja jedinjenja. Niske vrednosti IC50ukazuju na visoku moć jedinjenja inhibitora SOS1 u ovom okruženju. Konkretno, primećeno je da jedinjenja inhibitora SOS1 pokazuju snažan inhibitorni efekat na proliferaciju KRAS mutantnih humanih ćelijskih linija karcinoma, a ne na BRAF V600E mutantne ćelijske linije raka ili ne-zavisne KRAS ćelijske linije divljeg tipa humanog raka. Ovo potvrđuje molekularni način delovanja jedinjenja inhibitora SOS1 kao selektivnog ciljanja ćelija raka u zavisnosti od funkcije proteina porodice RAS.

Analize ćelijske proliferacije se izvode u trodimenzionalnim (3D) uslovima mekog agara nezavisnog od sidrenja sa sledećim ljudskim ćelijskim linijama:

NCI-H358: humani karcinom pluća ne-malih ćelija (NSCLC) sa KRAS G12C mutacijom; PC-9: humani karcinom pluća ne-malih ćelija (NSCLC) sa divljim tipom KRAS i EGFR del 19 mutacijom;

NCI-H1792: humani karcinom pluća ne-malih ćelija (NSCLC) sa KRAS G12C mutacijom; SV900: ljudski karcinom pluća ne-malih ćelija (NSCLC) sa KRAS G12V mutacijom;

1

A-549: humani karcinom pluća ne-malih ćelija (NSCLC) sa KRAS G12S mutacijom;

NCI-H2122: humani karcinom pluća ne-malih ćelija (NSCLC) sa KRAS G12C mutacijom; NCI-H520: humani ne-malih ćelija raka pluća (NSCLC) sa divljim tipom KRAS; MIA PaCa-2: humana ćelija raka pankreasa (PAC) sa KRAS G12C mutacijom;

DLD-1: rak debelog creva kod ljudi sa KRAS G13D mutacijom;

A-375: rak melanoma kod ljudi sa divljim tipom KRAS ali mutacijom BRAFV600E, koja se koristi kao ćelijska linija koja reaguje na ne nakon tretmana jedinjenjem inhibitorom SOS1;

Sve ćelijske linije osim PC-9 se mogu nabaviti od American Type Culture Collection (ATCC). PC-9 se može nabaviti od European Collection of Authenticated Cell Cultures (ECACC).

Korišüeni materijal:

96-bunarčLća Ultra niske vezivne ploče od Corning (CLS2474-24EA);

4 % Agarose Gel 1 x tečnost 40 mL od Gibco (18300-012);

RPMI-1640 Medijum (ATCC<®>30-2001™);

Leibovitz ́s L-15 (Gibco, Cat# 11415);

F-12K (ATCC, Catalog No.30-2004);

DMEM (Lonza BE12-604F); Fetalni Goveđi Serum (FBS) od HyClone (SH30071.03); Alamar Blue od Invitrogen (DAL1100CSTM1)

ûelijska Kultura:

NCI-H358 ćelije (ATCC HTB-182), DLD-1 ćelije (ATCC CCL-221), NCI-H520 ćelije (ATCC HTB-182), PC-9 ćelije (ECACC 90071810), NCI-H1792 ćelije (ATCC CRL-5895) i NCI-H2122 ćelije (ATCC CRL-5985) su uzgajane u boci za kulturu ćelija (175 cm<2>) koristeći RPMI medijum. SW900 ćelije (ATCC HTB-59) su uzgajane u Leibovitz’s L-15 medijumu, A-549 ćelije (ATCC CCL-185) su uzgajane u F12K medijumu, MIA PaCa-2 ćelije (ATCC CRL-1420) i A-375 (ATCC-CRL-1619) su uzgajane u DMEM medijumu. Medijum ćelijske kulture za sve navedene ćelijske linije je dopunjen sa 10% FBS. Kulture se inkubiraju na 37 °C i 5 % CO2u vlažnoj atmosferi, sa srednjom izmenom ili subkultivacijom koja se izvodi 2-3 puta nedeljno. SW900 ćelije su kultivisane bez dodavanja CO2.

Uslovi analize:

Postavka analize sastoji se od sledećeg:

x Donji sloj koji se sastoji od 90 µL medijuma uključujući 1.2 % agaroze

x ûelijski sloj koji se sastoji od 60 µL medijuma uključujući 0.3 % agaroze

x Gornji sloj koji se sastoji od 30 µL medijuma uključujući test jedinjenja (bez agaroze)

Za pripremu donjeg sloja, 4% agaroze (zagrejane u mikrotalasnoj pećnici) je pomešano

1

sa medijumom za kulturu (uklj.2 % FBS za sve ćelije osim SW900, za SW90010 % FCS je korišćen za postizanje ćelijskog rasta) do konačnog razblaženja od 1.2 % agaroze u medijumu. Svaki bunarčLć je napunjen sa 90 µL suspenzije donjeg sloja i ohlađen do sobne temperature 1 h. Za ćelijski sloj, ćelije su tripsinizovane, izbrojane i postavljene u 60 µL medijuma za kulturu (2 % FBS) uključujući 0.3 % agaroze (1500 ćelija po bunarčLću). Nakon hlađenja do sobne temperature u trajanju od 1 h, ploče su inkubirane preko noći na 37 °C i 5 % CO2u vlažnoj atmosferi. Sledećeg dana su dodata jedinjenja (30 µL serijskih razblaženja) u tri primerka. Koncentracija ispitivanih jedinjenja pokriva opseg između 10 mikromola i minimuma od 0.13 nanomola. Jedinjenja (Zaliha: 10 mM u 100 % DMSO) su razblažena u medijumu. ûelije su inkubirane na 37 °C i 5 % CO2u vlažnoj atmosferi 14 dana.

Detekcija:

20 µL/well AlamarBlue suspenzije se dodaju po bunarčLću i inkubiraju 4-24 sata u inkubatoru. Intenzitet fluorescencije se određuje korišćenjem fluorescentnog čitača (2030 VICTOR Ks5, Perkin Elmer). Talasna dužina pobude je 544/15 nm, emisija 590 nm. U monoterapiji podaci se uklapaju iterativnim proračunom korišćenjem programa za analizu sigmoidne krive (GraphPAD Prism) sa promenljivim nagibom uspona da bi se utvrdile IC50vrednosti.

ERK Fosforilaciona analiza

ERK fosforilacione analize se koriste za ispitivanje potencije kojom jedinjenja inhibiraju transdukciju signala posredovanu SOS1 u KRAS mutantnoj ćelijskoj liniji humanog raka in vitro. Ovo pokazuje molekularni način delovanja jedinjenja ometanjem kaskade transdukcije signala proteina porodice RAS. Niske vrednosti IC50ukazuju na visoku moć jedinjenja inhibitora SOS1 u ovom okruženju. Primećeno je da jedinjenja inhibitora SOS1 pokazuju inhibitorni efekat na fosforilaciju ERK u KRAS mutantnoj ćelijskoj liniji humanog raka, čime se potvrđuje molekularni način delovanja jedinjenja inhibitora SOS1 na transdukciju signala proteina porodice RAS.

ERK fosforilacione analize se izvode korišćenjem sledećih humanih ćelijskih linija:

DLD-1 (ATCC CCL-221): humani rak debelog sa KRAS G13D mutacijom;

Korišüeni materijali:

RPMI-1640 Medijum (ATCC® 30-2001™)

Fetalni Goveđi Serum (FBS) od HyClone (SH30071.03)

Ne-esencijalne aminokiseline od Thermo Fischer Scientific (11140035)

Piruvat od Thermo Fischer Scientific (11360039)

Glutamaks od Thermo Fischer Scientific (35050061)

1

384 ploće od Greiner Bio-One (781182)

Proxiplate™ 384 od PerkinElmer Inc. (6008280)

AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) Oprema za analizu (ALSU-PERK-A500)

EGF od Sigma (E4127)

Prihvatna Smša: Protein A Prihvatne Perle od PerkinElmer (6760137M)

Donorska Smeša: AlphaScreen Streptavidin-presvučene Donorske Perle od PerkinElmer (6760002)

Trametinib

Staurosporine od Sigma Aldrich (S6942)

Postavka analize:

DLD-1 ćelije (ATCC CCL-221) su zasejane na 50,000 ćelije po bunarčiću na /60 µL of RPMI sa 10 % FBS, ne-esencijalne aminokiseline, piruvat i glutamaks na Greiner TC 384 pločama. Ćelije su inkubirane 1 h na sobnoj temperature i potom inkubirane preko noći na 37 °C i 5 % CO2u vlažnoj atmosferi. 60 nL rastvora jedinjenja (10 mM DMSO čuvanog rastvora) je potom dodat korišćenjem Labcyte Echo 550 uređaja. Posle 1 h inkubacija u gore navedenom inkubatoru, 3 µL Epidermal Growth Factor (EGF, finalna koncentracija 50 ng/mL) je dodat. 10 minuta kasnije medijum je uklonjen, i ćelije su lizirane dodatkom 20 µL 1.6-fold pufera lizina od AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204). Komplet za analiziranje sa dodatkom inhibitora proteaze, 100 nM trametinib 100 nM staurosporine. Posle 20 minuta inkubacije na sobnoj temperature uz treskanje, 6 µL svakog uzorka lizina je prebačeno na 384-bunarčLća Proxiplate I analizirano na pERK (Thr202/Tyr204) sa AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204) Opremom za analizu. 3 µL Prihvatne Smeše i 3 µL Donorske Smeše je dodato pod prigušenom svetlošću I inkubirano 2 h na sobnoj temperature u mraku, pre nego što je signal izmeren na Perkin Elmer Envision čitaču ploča 384 AlphaScreen podešavanja za Proxiplates. Podaci su prilagođeni iterativnim proračunom sa promenljivim nagibom uspona. Nagib sigmoidalne krive se postavlja korišćenjem podrazumevane krive uklapanja kako bi se utvrdile IC50vrednosti.

Tabela 25 prikazuje podatke dobijene opisanom analizom za izbor jedinjenja (I) prema pronalasku.

Tabela 25:

1 1

Analiza metaboliþke (mikrosomalne) stabilnosti:

Metabolička degradacija testiranog jedinjenja je analizirana na 37 °C sa spojenim mikrozomima jetre (miš (MLM), pacov (RLM) ili ljudski (HLM)). Konačna zapremina inkubacije od 74 µL po vremenskoj tački sadrži TRIS pufer (pH 7.5; 0.1 M), magnezijum hlorid (6.5 mM), mikrozomalni protein (0.5 mg/mL za miša/pacova, 1 mg/mL za ljudske uzorke) i test jedinjenje u konačnoj koncentraciji od 1 µM. Posle kratkog preinkubacionog perioda na 37 °C, reakcije se pokreću dodavanjem 8 µL beta-nikotinamid adenin dinukleotid fosfata, redukovanog oblika (NADPH, 10 mM) i završavaju se prenošenjem alikvota u rastvarač posle različitog vremena. Dodatno, NADPH nezavisna degradacija se prati u inkubacijama bez NADPH, okončana u poslednjoj vremenskoj tački dodavanjem acetonitrila. Ugašene inkubacije se peletiraju centrifugiranjem (1811 g, 5 min). Alikvot supernatanta je analiziran pomoću LC-MS/MS za količinu matičnog jedinjenja.

In vitro unutrašnje odobrenje (CLint,in vitro) izračunava se između vremenskog toka nestanka ispitivanog leka tokom mikrozomalne inkubacije. Svaki dijagram se uklapa u konstantu brzine eliminacije prvog reda kao C(t) = C0*exp(íke*t), gde C(t) i C0su koncentracija nepromenjenog test leka u vreme inkubacije t i da je u preinkubaciji i ke konstanta brzine nestajanja nepromenjenog leka. Zatim, CLint,in vitro(ȝL min<í1>· količina proteina) vrednosti su konvertovani u CLint,in vitro(mL min<í1>·kg<í1>) za celo telo. CLint,in vitropodaci se uvećavaju korišćenjem fizioloških parametara. Za bolje poređenje među vrstama, predviđeno odobrenje je izraženo kao procenat protoka krvi u jetri [% QH] kod pojedinačnih vrsta. Uopšteno, poželjna je visoka stabilnost (koja odgovara niskom % QH) jedinjenja u različitim vrstama.

1 2

Tabela 26 prikazuje podatke o metaboličkoj stabilnosti dobijene opisanom analizom za izbor jedinjenja (I) prema pronalasku.

Tabela 26:

1

Analiza vremenski zavisne inhibicije CIP3A4 (TDI 3A4):

Vremenski zavisna inhibicaja prema CYP3A4 je ispitana u mikrozomima ljudske jetre (0.02 mg/mL) sa midazolamom (15 µM) kao supstrat. Test jedinjenja su prethodno inkubirana u prisustvu NADPH sa mikrozomima humane jetre (0.2 mg/mL) u koncentraciji od 25 uM tokom 0 min i 30 min. Posle predinkubacije, inkubacija je razblažena 1:10 i dodata je supstratu midazolam za glavnu inkubaciju (15 min). Glavna inkubacija je ugašena acetonitrilom, a formiranje hidroksi-midazolama je kvantifikovano putem LC/MS-MS. Formiranje hidroksi-midazolama između 30 min preinkubacije u odnosu na formiranje između 0 min preinkubacije je korišćeno kao očitavanje. Vrednosti manje od 100% znače da se supstrat midazolam metaboliše u manjoj meri posle 30 min preinkubacije u poređenju sa 0 min preinkubacije. Uopšteno govoreći, poželjni su niski efekti nakon 30 min preinkubacije (što odgovara vrednostima blizu 100 %)

Tabela 27 prikazuje podatke dobijene opisanom analizom za izbor jedinjenja (I) prema pronalasku.

Tabela 27:

Utvrÿivanje vanciljnih obaveza

There are certain targets (44) which are considered to be all strongly associated with in vivo adverse drug reactions as referenced in the publication Reducing safety-related drug attrition: the use of in vitro pharmacological profiling, Nature Review Drug Discovery 11, 909-922 (December 2012). This paper was a collaborative effort between several large

1 4

pharmaceutical company safety pharmacology grupes with the aim of establishing a core panel of in vitro pharmacology assays. Eurofins Cerep (France) commercially offers measurement on its SafetyScreen44<TM>Panel (comprising these off-targets) for a rational first step in preliminary safety assessments. Compounds (I) according to the invention may be assayed against this panel to investigate off-target liability.

Terapeutska Primena

Zbog svojih bioloških svojstava, jedinjenja pronalaska, njihovi tautomeri, racemati, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i soli svih gore navedenih oblika mogu biti pogodna za lečenje bolesti koje karakteriše prekomerna ili abnormalna proliferacija ćelija kao što je rak.

Na primer, sledeći karcinomi, tumori i druge proliferativne bolesti mogu se lečiti jedinjenjima pronalaska, bez ograničenja na to:

Kanceri/tumori/karcinomi glave i vrata: npr. tumori/karcinomi/karcinomi nosne duplje, paranazalnih sinusa, nazofarinksa, usne duplje (uključujući usnu, desni, alveolarni greben, retromolarni trigon, dno usta, jezik, tvrdo nepce, bukalne sluzokože), orofarinks (uključujući osnovnu tonus), tonzilarni stub, meko nepce, tonzilarna jama, zid faringeusa), srednje uho, larinks (uključujući supraglotis, glotis, subglotis, glasne žice), hipofarinks, pljuvačne žlezde (uključujući manje pljuvačne žlezde);

kanceri/tumori/karcinomi pluća: npr. karcinom ne-malih ćelija pluća (NSCLC) (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom vretenastih ćelija, adenokarcinom, karcinom velikih ćelija, karcinom bistrih ćelija, bronhioalveolarni), karcinom malih ćelija pluća (SCLC) (karcinom ovsenih ćelija, karcinom srednjih ćelija, kombinovane ovsene ćelije rak);

neoplazme medijastinuma: npr. neurogeni tumori (uključujući neurofibrom, neurilemom, maligni švanom, neurosarkom, ganglioneuroblastom, ganglioneurom, neuroblastom, feohromocitom, paragangliom), tumori zametnih ćelija (uključujući seminom, teratom, netimikom, tumor ne-timiksa karcinom timusa, timus karcinoid), mezenhimalni tumori (uključujući fibrom, fibrosarkom, lipom, liposarkom, miksom, mezoteliom, lejomiom, leiomiosarkom, rabdomiosarkom, ksantogranulom, mezenhimom, hemangiom, hemangioendoteliomperija, hemangioendoteligiomperija , limfangiomiom);

kanceri/tumori/karcinomi gastrointestinalnog (GI) trakta: npr. tumori/karcinomi/ karcinomi jednjaka, želuca (rak želuca), pankreasa, jetre i bilijarnog stabla (uključujući hepatocelularni karcinom (HCC), npr. HCC u detinjstvu, fibrolamelarni HCC, kombinovani HCC, HCC vretenastih ćelija, HCC bistrih ćelija, džinovski HCC , karcinosarkom HCC, sklerozirajući HCC; hepatoblastom; holangiokarcinom; holangiocelularni karcinom;

1

cistadenokarcinom jetre; angiosarkom, hemangioendoteliom, lejomiosarkom, maligni švanom, fibrosarkom u malom žučnom kanalu, ekstra žučni tumor, klain blaski blazni tumor uključujući duodenum, jejunum, ileum), debelo crevo (uključujući cekum, debelo crevo, rektum, anus; kolorektalni rak, tumor gastrointestinalne strome (GIST)), genitourinarni sistem (uključujući bubrege, npr. tumor; ureter; mokraćna bešika, npr. rak uraha, rak urotela; uretra, npr. distalna, bulbomembranozna, prostatična; prostata (zavisna od androgena, nezavisna od androgena, otporna na kastraciju, nezavisna od hormona, otporna na hormone), penis);

kanceri/tumori/karcinomi testisa: npr. seminomi, ne-seminomi,

Ginekološki kanceri/tumori/karcinomi: npr. tumori / karcinomi / karcinomi jajnika, jajovoda, peritoneuma, grlića materice, vulve, vagine, tela materice (uključujući endometrijum, fundus);

kanceri/tumori/karcinomi dojke: npr. karcinom dojke (infiltrirajući duktalni, koloidni, lobularno invazivni, tubularni, adenocističan, papilarni, medularni, mucinozni), kancer dojke pozitivan na hormonske receptore (rak dojke pozitivan na estrogenske receptore, rak dojke pozitivan na progesteronski receptor), Her2 pozitivan rak dojke, trostruko negativan rak dojke , Pagetova bolest dojke;

karcinomi/tumori/karcinomi endokrinog sistema: npr. tumori/karcinomi/karcinom endokrinih žlezda, štitne žlezde (karcinomi/tumori štitne žlezde; papilarni, folikularni, anaplastični, medularni), paratiroidne žlezde (karcinom paratireoidnih žlezda/tumor), kore nadbubrežne žlezde (karcinoma kore nadbubrežne žlezde/tumori), hipofize prolaktinom, kraniofaringiom), timus, nadbubrežne žlezde, epifiza, karotidno telo, tumori ćelija ostrvaca, paraganglion, endokrini tumori pankreasa (PET; nefunkcionalni PET, PPoma, gastrinom, insulinom, VIPoma, glukagonoma, GTHRFstatinoma), GTHRFstatinom karcinoidni tumori;

sarkomi mekih tkiva: npr. fibrosarkom, fibrozni histiocitom, liposarkom, lejomiosarkom, rabdomiosarkom, angiosarkom, limfangiosarkom, Kapošijev sarkom, tumor glomusa, hemangiopericitom, sinovijalni sarkom, tumor gigantske ćelije, tumor gigantske ćelije i mezolinske tetive fibrove tetive a, maligni omotač perifernog nerava tumor (MPNST), tumor granularnih ćelija, sarkom bistrih ćelija, melanocitni švanom, pleksosarkom, neuroblastom, ganglioneuroblastom, neuroepiteliom, ekstraskeletni Juingov sarkom, paragangliom, ekstraskeletni hondrosarkom, ekstraskeletni deo osteosarkoma, ekstraskeletni deo osteosarkoma, ekstraskeletni deo osteosarkoma sarkom, ekstrarenalni rabdoid tumor, dezmoplastični tumor malih ćelija;

sarkomi kostiju: npr. mijelom, sarkom retikulumskih ćelija, hondrosarkom (uključujući

1

centralni, periferni, bistroćelijski, mezenhimalni hondrosarkom), osteosarkom (uključujući parostealni, periostalni, visokopovršinski, sitnoćelijski, osteosarkom izazvan zračenjem, Pedžetov tumor), Evingov sarkom , maligni tumor džinovskih ćelija, adamantinom, (fibrozni) histiocitom, fibrosarkom, hordom, sarkom malih okruglih ćelija, hemangioendoteliom, hemangiopericitom, osteohondroma, osteoidni osteom, osteoblastom, eozinofilni granulom, hondroblastom;

mezotelioma: npr. pleuralni mezoteliom, peritonealni mezoteliom;

karcinomi kože: npr. karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom Merkelove ćelije, melanom (uključujući kožni, površno širenje, lentigo maligna, akralni lentiginozni, nodularni, intraokularni melanom), aktinična keratoza, rak očnih kapaka;

neoplazme centralnog nervnog sistema i mozga: npr. astrocitom (cerebralni, cerebelarni, difuzni, fibrilarni, anaplastični, pilocitni, protoplazmatski, gemistocitarni), glioblastom, gliomi, oligodendrogliomi, oligoastrocitomi, ependimomi, ependimoblastomi, tumori horoidne žlezde, horoidni pleksoblastni tumor gioblastomi, hemangiomi, hemangiopericitomi, neuromi, ganglioneuromi , neuroblastomi, retinoblastomi, neurinomi (npr. akustični), tumori osovine kičme;

limfomi i leukemije: npr. B-ćelijski ne-Hodgkinovi limfomi (NHL) (uključujući mali limfocitni limfom (SLL), limfoplazmacitoidni limfom (LPL), limfom ćelija omotača (MCL), folikularni limfom (FL), difuzni limfom velikih ćelija (DL), difuzni limfom velikih ćelija (DL) (BL)), T-ćelijski ne-Hodgkin limfomi (uključujući anaplastični velikoćelijski limfom (ALCL), T-ćelijska leukemija/limfom kod odraslih (ATLL), kožni T-ćelijski limfom (CTCL), periferni T-ćelijski limfom (PTCL) ), limfoblastični T-ćelijski limfom (T-LBL), T-ćelijski limfom odraslih, limfoblastični B-ćelijski limfom (B-LBL), imunocitom, hronična B-ćelijska limfocitna leukemija (B-CLL), hronična T-ćelijska limfocitna leukemija (T-CLL) B-ćelijski mali limfocitni limfom (B-SLL), kožni T-ćelijski limfom (CTLC), primarni limfom centralnog nervnog sistema (PCNSL), imunoblastom, Hodžkinova bolest (HD) (uključujući preovlađivanje nodularnih limfocita HD (NLPHD), nodularna skleroza HD (NSHD), HD sa mešovitim ćelijama (MCHD), klasična HD bogata limfocitima, HD sa osiromašenim limfocitima (LDHD)), leukemija velikih zrnastih limfocita (LGL), hronična mijelogena leukemija (CML), akutna mijelogena/mijeloidna leukemija (AML), akutna limfatična/limfoblastna leukemija (ALL), akutna promijelocitna leukemija (APL), hronična limfocitna/limfatična leukemija (CLL), prolimfocitna leukemija (PLL), dlakava leukemija lemia ćelija, hronična leukemija dlakavih ćelija ), mijelom, plazmacitom, multipli mijelom (MM), plazmacitom, mijelodisplastični sindromi (MDS), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML);

1

karcinomi nepoznatog primarnog mesta (CUP);

Svi kanceri/tumori/karcinomi pomenuti gore koji se karakterišu njihovom specifičnom lokacijom/poreklom u telu treba da obuhvataju i primarne tumore i metastatske tumore izvedene iz njih.

Svi gore pomenuti karcinomi/tumori/karcinomi mogu se dalje razlikovati po svojoj histopatološkoj klasifikaciji:

Epitelni karcinomi, npr. karcinom skvamoznih ćelija (SCC) (karcinom in situ, površno invazivni, verukozni karcinom, pseudosarkom, anaplastični, prelazni ćelijski, limfoepitelni), adenokarcinom (AC) (dobro različitogirani, mucinozni, papilarni ćelijski, pleomorfikalni znak, znak malih ćelija, -prstenasta ćelija, vretenasta ćelija, bistra ćelija, ovsena ćelija, koloidna, adenoskvamozna, mukoepidermoidna, adenoidna cista), mucinozni cistadenokarcinom, karcinom acinarnih ćelija, karcinom velikih ćelija, karcinom malih ćelija, neuroendokrini tumori (maloćelijski karcinom, karcinom malih ćelija, karcinom malih ćelija); onkocitni karcinom;

Neepitilijalni karcinomi, npr. sarkomi (fibrosarkom, hondrosarkom, rabdomiosarkom, lejomiosarkom, hemangiosarkom, sarkom gigantskih ćelija, limfosarkom, fibrozni histiocitom, liposarkom, angiosarkom, limfangiosarkom, limfangiosarkom, hemangiosarkom, neurofibronomaški tumor, hemangiosarkom neoplazme, mešoviti i nerazličitogirani karcinomi;

Jedinjenja pronalaska se mogu koristiti u terapijskim režimima u kontekstu prve linije, druge linije ili bilo koje dalje linije tretmana.

Jedinjenja pronalaska se mogu koristiti za prevenciju, kratkoročno ili dugotrajno lečenje gore navedenih bolesti, opciono takođe u kombinaciji sa radioterapijom i/ili hirurgijom.

Naravno, gore navedeno takođe uključuje upotrebu jedinjenja pronalaska u različitim metodama lečenja navedenih bolesti davanjem terapeutski efikasne doze pacijentu kome je to potrebno, kao i upotrebu ovih jedinjenja za proizvodnju lekova za lečenje takvih bolesti, kao i farmaceutske kompozicije koje uključuju takva jedinjenja pronalaska, kao i pripremu i/ili proizvodnju lekova uključujući takva jedinjenja pronalaska, i slično.

Kombinacije sa drugim aktivnim supstancama

Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste sama ili u kombinaciji sa jednom ili nekoliko drugih farmakološki aktivnih supstanci kao što su jedinjenja najsavremenije tehnike ili standardna jedinjenja, kao što su npr. inhibitori ćelijske proliferacije, anti-angiogene supstance, steroidi ili imunomodulatori/inhibitori kontrolne tačke i slično.

Farmakološki aktivne supstance koje se mogu davati u kombinaciji sa jedinjenjima prema

1

pronalasku uključuju, bez ograničenja na njih, hormone, analoge hormona i antihormone (npr. tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bikalaminoglutetim , ciproteron acetat, finasterid, buserelin acetat, fludrokortizon, fluoksimesteron, medroksiprogesteron, oktreotid), inhibitori aromataze (npr. anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, eksemestan, atamesterol inhibitori), anhibitori anhidelina acetinata, atamestana i LHR. s rasta faktori i/ili njihovi odgovarajući receptori (faktori rasta kao što je na primer faktor rasta izveden iz trombocita (PDGF), faktor rasta fibroblasta (FGF), faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF), epidermalni faktor rasta (EGF), faktori rasta slični insulinu) (IGF), humani epidermalni faktor rasta (HER, npr. HER2, HER3, HER4) i faktor rasta hepatocita (HGF) i/ili njihovi odgovarajući receptori), inhibitori su na primer antitela (anti) faktora rasta, (anti) rasta antitela receptora faktora i inhibitori tirozin kinaze, kao što su na primer cetuksimab, gefitinib, afatinib, nintedanib, imatinib, lapatinib, bosutinib, bevacizumab i trastuzumab); antimetaboliti (npr. antifolati kao što su metotreksat, raltitreksed, analozi pirimidina kao što je 5-fluorouracil (5-FU), ribonukleozid i analozi deoksiribonukleozida, kapecitabin i gemcitabin, purin i analozi adenozina kao što su merkaptopurin, tioguanin, cladribin i pentostatin, citarabin (ara C ), fludarabin); antitumorski antibiotici (npr. antraciklini kao što su doksorubicin, doksil (pegilovani lipozomalni doksorubicin hidrohlorid, miocet (ne-pegilovani liposomalni doksorubicin), daunorubicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, bleomicin, ptozomicin, derivat ptozomicin); cisplatin, oksaliplatin, karboplatin); agensi alkilacije (npr. estramustin, mekloretamin, melfalan, hlorambucil, busulphan, dakarbazin, ciklofosfamid, ifosfamide, temozolomid, nitrosoureas, kao što je na primer carmustin i lomustin, teotepa); antimitotski agensi (npr. Vinca alkaloidi poput primera vinblastine, vindesin, vinorelbin i vinkristin; i taksani kao što su paklitaksel, docetaksel); inhibitori angiogeneze (npr. tašinimod), inhibitori tubulina; inhibitori sinteze DNK, inhibitori PARP, inhibitori topoizomeraze (npr. topotekan, irinotekan, mitoksantron), inhibitori serin/treonin kinaze (npr. PDK 1 inhibitori, Raf inhibitori, A-Raf inhibitori, B-Raf inhibitori, C-Raf inhibitori, mTOR inhibitori, mTORC1/2 inhibitori, PI3K inhibitori, PI3Ka inhibitori, dvostruki mTOR/PI3K inhibitori, STK 33 inhibitori, AKT inhibitori, PLK 1 inhibitori, inhibitori CDKs, inhibitori Aurora kinaze), inhibitori tirozin kinaze (npr. PTK2/FAK inhibitori), inhibitori interakcije proteina proteina (npr. IAP aktivator, Mcl-1, MDM2/MDMX), MEK inhibitori, ERK inhibitori, FLT3 inhibitori, BRD4 inhibitori, IGF-1R inhibitori, TRAILR2 agonisti, Bcl-xL inhibitori, Bcl-2 inhibitori, Bcl-2/Bcl-xL inhibitori, inhibitori ErbB receptora, BCR-ABL inhibitori, ABL inhibitori, Src inhibitori, analozi rapamicina (npr. everolimus , temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus), inhibitori sinteze androgena, inhibitori receptora androgena, inhibitori DNMT, inhibitori HDAC, inhibitori ANG1/2, inhibitori CIP17, radiofarmaceutici,

1

inhibitori proteazoma, imunoterapeutski agensi, kao što su LA4 checkpong-PD inhibitori (LA4 checkpong. PD inhibitori. L1, PD-L2, LAG3 i TIM3 vezujući molekuli/imunoglobulini, kao što je npr. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab), pojačivači ADCC (citotoksičnosti posredovane ćelijama zavisne od antitela) (npr. anti-CD33 antitela, anti-CD37 antitela, anti-CD20 antitela), t-ćelije koje angažuju (npr. BiTEs®) kao što su npr. CD3 x BCMA, CD3 x CD33, CD3 x CD19), PSMA x CD3), vakcine protiv tumora i različiti hemoterapeutski agensi kao što su amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leukovozin, prokarbazivorin, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer.

Kada se dve ili više supstanci ili principa koriste kao deo kombinovanog režima lečenja, one se mogu primeniti na isti način primene ili na različite načine primene, u suštini u isto vreme (odn. simultano, istovremeno) ili u različita vremena (npr. uzastopno, sukcesivno, naizmenično, uzastopno ili prema bilo kojoj drugoj vrsti naizmeničnog režima).

Kada se supstance ili principi daju istovremeno na isti način primene, oni se mogu primeniti kao različite farmaceutske formulacije ili kompozicije ili kao deo kombinovane farmaceutske formulacije ili kompozicije. Takođe, kada dve ili više aktivnih supstanci ili principa treba da se koriste kao deo kombinovanog režima lečenja, svaka od supstanci ili principa se može primeniti u istoj količini i prema istom režimu koji se koristi kada se koristi jedinjenje ili princip sama po sebi, a takva kombinovana upotreba može, ali ne mora dovesti do sinergističkog efekta. Međutim, kada kombinovana upotreba dve ili više aktivnih supstanci ili principa dovede do sinergističkog efekta, takođe može biti moguće smanjiti količinu jedne, više ili svih supstanci ili principa koji se primenjuju, a da se i dalje postigne željeno terapeutsko dejstvo. Ovo, na primer, može biti korisno za izbegavanje, ograničavanje ili smanjenje bilo kakvih neželjenih nuspojava koje su povezane sa upotrebom jedne ili više supstanci ili principa kada se koriste u uobičajenim količinama, dok se i dalje postiže željeni farmakološki ili terapeutski efekat.

Naravno, gore navedeno uključuje pripremu i metode dobijanja jedinjenja pronalaska za kombinovanu upotrebu sa gornjim kombinacionim partnerima. Takođe su uključeni priprema i metode pripreme, gore pomenutih kombinacionih partnera za kombinovanu upotrebu sa jedinjenjima pronalaska.

Dalje, pronalazak takođe obuhvata komplete koji sadrže najmanje jedno jedinjenje pronalaska i jednu ili više drugih komponenti odabranih između grupe koja se sastoji od drugih lekova koji se koriste za lečenje bolesti i poremećaja kao što je gore opisano, i uređaje kao što je opisano u nastavku.

Formulacije

Pogodni preparati za davanje jedinjenja pronalaska biće očigledni onima sa uobičajenim

1

veštinama u ovoj oblasti i uključuju na primer tablete, pilule, kapsule, supozitorije, lozenge, pastile, rastvore – posebno rastvore za injekcije (s.c., i.v., i.m.) i infuzije (injekcije) – eliksiri, sirupi, kesice, emulzije, inhalativi ili disperzibilni praškovi. Sadržaj farmaceutski aktivnog(ih) jedinjenja(a) treba da bude u opsegu između 0.1 do 90 tež.-%, poželjno 0.5 do 50 tež.-% kompozicije u celini, odnosno u količinama koje su dovoljne da se postigne opseg doziranja navedeno u nastavku. Navedene doze mogu se, ako je potrebno, davati nekoliko puta dnevno.

Odgovarajuće tablete se mogu dobiti, na primer, mešanjem aktivne(ih) supstance(i) pronalaska sa poznatim ekscipijensima, na primer inertnim razblaživačima, nosačima, dezintegrantima, adjuvansima, surfaktantima, vezivnim agensima i/ili lubrikantima. Tablete mogu takođe imati nekoliko slojeva.

Obložene tablete se mogu pripremiti u skladu sa tim oblaganjem jezgra proizvedenih analogno tabletama sa supstancama koje se obično koriste za oblaganje tableta, na primer kolidonom ili šelakom, arapskom gumom, talkom, titanijum dioksidom ili šećerom. Da bi se postiglo odloženo oslobađanje ili sprečile nekompatibilnosti, jezgro se takođe može sastojati od više slojeva. Slično, omotač tablete se može sastojati od više slojeva da bi se postiglo odloženo oslobađanje, moguće korišćenjem ekscipijenasa pomenutih gore za tablete.

Sirupi ili eliksiri koji sadrže aktivne supstance ili njihove kombinacije prema pronalasku mogu dodatno da sadrže zaslađivač kao što je saharin, ciklamat, glicerol ili šećer i pojačivač ukusa, npr. aroma kao što je vanilin ili ekstrakt oopsega. Mogu da sadrže i pomoćne supstance ili zgušnjivače kao što je natrijum karboksimetil celuloza, agense za vlaženje kao što su, na primer, produkti kondenzacije masnih alkohola sa etilen oksidom, ili konzervansi kao što su p-hidroksibenzoati.

Rastvori za injekcije i infuzije pripremaju se na uobičajen način, npr. uz dodatak izotoničnih agenasa, konzervansa kao što su p-hidroksibenzoati, ili stabilizatora kao što su soli alkalnih metala etilendiamin tetrasirćetne kiseline, opciono korišćenjem emulgatora i/ili disperzanta, dok ako se kao razblaživač koristi voda, na primer, organski rastvarači mogu biti opciono korišćeni kao rastvarači ili pomoćna sredstva za rastvaranje, i prenose u bočice za injekcije ili ampule ili boce za infuziju.

Kapsule koje sadrže jednu ili više aktivnih supstanci ili kombinacije aktivnih supstanci mogu se, na primer, pripremiti mešanjem aktivnih supstanci sa inertnim nosačima kao što su laktoza ili sorbitol i pakovanjem u želatinske kapsule.

Odgovarajući supozitoriji se mogu napraviti na primer mešanjem sa nosačima koji su

1 1

obezbeđeni za ovu svrhu, kao što su neutralne masti ili polietilenglikol ili njihovi derivati.

Ekscipijensi koji se mogu koristiti uključuju, na primer, vodu, farmaceutski prihvatljive organske rastvarače kao što su parafini (npr. naftne frakcije), biljna ulja (npr. ulje kikirikija ili susamovo ulje), mono- ili polifunkcionalni alkoholi (npr. etanol ili glicerol), nosači kao što je npr. prirodni mineralni prah (npr. kaolini, glina, talk, kreda), sintetički mineralni prah (npr. visoko dispergovana silicijumska kiselina i silikati), šećeri (npr. šećer od trske, laktoza i glukoza), emulgatori (npr. lignin, istrošeni sulfitni rastvori, metilceluloza, skrob i polivinilpirolidon) i lubrikanti (npr. magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum lauril sulfat).

Preparati se daju uobičajenom metodom, poželjno oralnim ili transdermalnim putem, najpoželjnije oralnim putem. Za oralnu primenu tablete mogu naravno da sadrže, osim između gore navedenih nosača, aditive kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i dikalcijum fosfat zajedno sa raznim aditivima kao što je skrob, poželjno krompirov skrob, želatin i slično. Štaviše, maziva kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk mogu se koristiti istovremeno za proces tabletiranja. U slučaju vodenih suspenzija, aktivne supstance se mogu kombinovati sa različitim pojačivačima ukusa ili bojama pored gore navedenih ekscipijenasa.

Za parenteralnu primenu se mogu koristiti rastvori aktivnih supstanci sa odgovarajućim tečnim nosačima.

Opseg doziranja jedinjenja formule (I) primenljivog dnevno je obično između 1 mg do 2000 mg, poželjno između 150 do 1000 mg.

Doza za intravensku primenu je između 1 mg do 1000 mg sa različitim brzinama infuzije, poželjno između 5 mg i 500 mg sa različitim brzinama infuzije.

Međutim, ponekad može biti neophodno da se odstupi između navedenih količina, u zavisnosti od telesne težine, starosti, načina primene, težine bolesti, individualnog odgovora na lek, prirode njegove formulacije i vremena ili intervala tokom kojima se lek primenjuje (kontinuirano ili povremeno lečenje jednom ili više doza dnevno). Stoga, u nekim slučajevima može biti dovoljno koristiti manje od minimalne doze date gore, dok u drugim slučajevima gornja granica može biti prekoračena. Kada se daju velike količine, može biti preporučljivo da ih podelite na nekoliko manjih doza raspoređenih tokom dana.

Primeri formulacije koji slede ilustruju ovaj pronalazak bez ograničavanja njegovog obima:

Primeri farmaceutskih formulacija

A) Tablete per tablet aktivna supstanca prema formuli (I) 100 mg

1 2

laktoza 140 mg kukuruzni skrob 240 mg polivinilpirolidon 15 mg magnezijum stearat 5 mg

500 mg

Fino mlevena aktivna supstanca, laktoza i nešto kukuruznog skroba su izmešani zajedno. Smeša je prosejana, zatim navlažena rastvorom polivinilpirolidona u vodi, gnječena, mokro granulirana i osušena. Granule, preostali kukuruzni skrob i magnezijum stearat su proseani i izmešani zajedno. Smeša je komprimovana kako bi se dobile tablete odgovarajućeg oblika i veličine.

B) Tablete per tablet aktivna supstanca prema formuli (I) 80 mg laktoza 55 mg kukuruzni skrob 190 mg mikrokristalna celuloza 35 mg polivinilpirolidon 15 mg natrijumkarboksimetil skrob 23 mg magnezijum stearat 2 mg

400 mg

Fino mlevena aktivna supstanca, nešto kukuruznog skroba, laktoze, mikrokristalne celuloze i polivinilpirolidona su izpomešani zajedno, smeša je prosejana i obrađena sa preostalim kukuruznim skrobom i vodom kako bi se formirao granulat koji je osušen i prosejan. Natrijumkarboksimetil skrob i magnezijum stearat su dodati i izmešani i smeša je komprimovana kako bi se formirale tablete odgovarajuće veličine.

C) Tablete per tablet aktivna supstanca prema formuli (I) 25 mg laktoza 50 mg mikrokristalna celuloza 24 mg magnezijum stearat 1 mg

100 mg

Aktivna supstanca, laktoza i celuloza su izmešane zajedno. Smeša je prosejana, zatim ili navlažena vodom, gnječena, vlažno granulisana i osušena ili suvo granulisana ili direktno

1

finalno izmešana sa magnezijum stearatom i komprimovana u tablete odgovarajućeg oblika i veličine. Kada se vlažno granulira, dodatno se dodaju laktoza ili celuloza i magnezijum stearat i smeša je komprimovana kako bi se dobile tablete odgovarajućeg oblika i veličine.

D) Rastvor ampule

aktivna supstanca prema formuli (I) 50 mg natrijum hlorid 50 mg voda za ubriz. 5 mL

Aktivna supstanca je rastvorena u vodi pri sopstvenom pH ili opciono na pH 5.5 do 6.5 i dodat je natrijum hlorid kako bi se učinila izotonična. Dobijeni rastvor je filtriran između pirogena i filtrat je prebačen u aseptičnim uslovima u ampule koje su zatim sterilisane i zatvorene fuzijom. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg aktivne supstance.

1 4

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)

pri čemu R<1>je R<a1>; R<a1>je odabran između grupe koja se sastoji od C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>; svaki R<b1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>, halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>, -C(O)NR<c1>R<c1>, -S(O)2R<c1>, -S(O)2NR<c1>R<c1>, -NHC(O)R<c1>, -N(C1-4alkil)C(O)R<c1>, -NHC(O)OR<c1>i -N(C1-4alkil)C(O)OR<c1>; svaki R<c1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<d1>i/ili R<e1>; svaki R<d1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od –OR<e1>, -NR<e1>R<e1>, halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>, -C(O)NR<e1>R<e1>, -S(O)2R<e1>, -S(O)2NR<e1>R<e1>, -NHC(O)R<e1>, -N(C1-4alkil)C(O)R<e1>, -NHC(O)OR<e1>i -N(C1-4alkil)C(O)OR<e1>; svaki R<e1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril; R<2>je odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, 3-6 člani heterociklil i halogen; R<3>je odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkil i C1-4haloalkil; prstenski sistem A je odabran između grupe koja se sastoji od C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 9-10 člani biciklični heterociklil; p označava 1, 2 ili 3; svaki R<4>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, hidroksi-C1-4alkil, hidroksi-C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, 3-6 člani heterociklil, hidroksi-C3-6cikloalkil, C1-4haloalkil supstituisan sa 3-6 člani heterociklilom, 3-6 člani heterociklil supstituisan sa hidroksi, halogen, -NH2, -SO2-C1-4alkil i bivalentnim supstituentom =O, gde =O može samo biti supstituent na ne-aromatičnom prstenu; ili njegova so.
2. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je R<a1>; R<a1>je odabran između grupe koja se sastoji od C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>; svaki R<b1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>, halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>i -C(O)NR<c1>R<c1>; svaki R<c1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<d1>i/ili R<e1>; svaki R<d1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od –OR<e1>, -NR<e1>R<e1>, halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>i -C(O)NR<e1>R<e1>; svaki R<e1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril.
3. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je R<a1>; R<a1>je odabran između grupe koja se sastoji od C3-10cikloalkil i C4-10cikloalkenil, pri čemu C3-10cikloalkil i C4-10cikloalkenil su oba opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>; 1 svaki R<b1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>, halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>i -C(O)NR<c1>R<c1>; svaki R<c1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<d1>i/ili R<e1>; svaki R<d1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od –OR<e1>, -NR<e1>R<e1>, halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>, -C(O)NR<e1>R<e1>; svaki R<e1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril.
4. Jedinjenje ili so prema zahtevu 3, pri čemu R<1>je C3-8cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>; svaki R<b1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od -OR<c1>, halogen i -C(O)NR<c1>R<c1>; svaki R<c1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, 3-8 člani heterociklil, fenil i 5-6 člani heteroaril, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, 3-8 člani heterociklil, fenil i 5-6 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<d1>i/ili R<e1>; svaki R<d1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od –OR<e1>i halogen; svaki R<e1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika i C1-6alkil.
5. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je 3-10 člani heterociklil opciono supstituisan s jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>; svaki R<b1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>, halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>i -C(O)NR<c1>R<c1>; svaki R<c1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<d1>i/ili R<e1>; 1 svaki R<d1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od –OR<e1>, -NR<e1>R<e1>, halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>i -C(O)NR<e1>R<e1>; svaki R<e1>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, C4-10cikloalkenil, 3-10 člani heterociklil, C6-10aril i 5-10 člani heteroaril.
6. Jedinjenje ili so prema zahtevu 5, pri čemu R<1>je 3-10 člani heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnih ili različitih supstituenata odabrani između grupe koja se sastoji od C1-6alkil, C1-6haloalkil i C6-10aril.
7. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu prstenski sistem A je odabran između grupe koja se sastoji od C6-10arila, 5-10 članog heteroarila i 9-10 članog bicikličnog heterociklila; p označava 1 ili 2; svaki R<4>je nezavisno odabran između grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, hidroksi-C1-4haloalkil, C1-4haloalkil supstituisan sa 3-6 članim heterociklilom, halogenom i bivalentnim supstituentom =O, dok =O može samo biti supstituent u nearomatičnom prstenu.
8. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu A zajedno sa p supstituentima R<4>ima podstrukturu

R<A>je odabran između grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4haloalkil, hidroksi-C1-4alkil, hidroksi-C1-4haloalkil, C1-4haloalkil supstituisan sa 3-6 članim heterociklilom, C3-6cikloalkilom, hidroksi-C3-6cikloalkilom, 3-6 članim heterociklilom, 3-6 članim hidroksiheterociklilom, halogenom i -SO2-C1-4alkilom; Rje odabran između grupe koja se sastoji od vodonika i -NH2; R<C>je odabran između grupe koja se sastoji od vodonika, C1-4alkila i halogena; ili R<A>i R<C>zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani obrazuju 5-6 člani ne-aromatični karbocikl, 5-6 člani ne-aromatični heterocikl ili 5-6 člani heteroaril, pri čemu 5-6 člani ne- 1 aromatični karbocikl, 5-6 člani ne-aromatični heterocikl i 5-6 člani heteroaril su svi opciono supstituisani sa jednim ili više halogena ili sa okso grupom.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom I-1
10. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
11. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
12. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
13. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom 1 I-20
14. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
15. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
16. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
17. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom 2
18. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
19. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
20. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
21. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
2 1 22. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
23. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
24. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
25. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
26. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom 2 2
27. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
28. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom I-100
29. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom I-101
30. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom 2
31. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
32. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom I-157
. 33. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa strukturom
34. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kom od zahteva 9 do 33.
35. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 34 – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – za primenu kao medikament.
36. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 34 – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – za primenu u lečenju i/ili prevenciji kancera. 2 4
37. Jedinjenje – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – za primenu prema bilo kom od zahteva 35 ili 36, pri čemu navedeno jedinjenje ili so se primenjuju u kombinaciji sa najmanje jednom drugom farmaceutski aktivnom supstancom.
38. Jedinjenje – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – za primenu prema zahtevu 37, pri čemu je najmanje jedna druga farmakološki aktivna supstanca inhibitor MEK i/ili njegovi mutanti, inhibitor MEK i/ili njegovi mutanti, poželjno odabran između grupe koja se sastoji od trametiniba, kobimetiniba, binimetiniba, selumetiniba i refametiniba, najpoželjnije trametinib.
39. Jedinjenje – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – za primenu prema zahtevu 37, pri čemu najmanje jedna druga farmakološki aktivna supstanca je inhibitor topoizomeraze, inhibitor topoizomeraze poželjno odabran između grupe koja se sastoji od irinotekana, lipozomalnog irinotekana i topotekana, najpoželjniji irinotekan.
40. Jedinjenje – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – za primenu prema bilo kom od zahteva 36 do 39, pri čemu je kancer odabran između grupe koja se sastoji od raka pankreasa, raka pluća, kolorektalnog kancera, holangiokarcinoma, multipli mijeloma, melanoma, raka materice, kancera endometrijuma, raka štitne žlezde, akutne mijeloične leukemije, raka bešike, raka urotela, raka želuca, raka grlića materice, karcinoma glave i vrata velike skvamozne ćelije, B ćelijski limfom, raka jednjaka, hronične limfocitne leukemije, hepatocelularnog kancera, raka dojke, raka jajnika, raka prostate, glioblastoma, raka bubrega i sarkoma.
41. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 33 – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
42. Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 33 – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – i najmanje jednu (poželjno jednu) drugu farmakološki aktivnu supstancu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2