RS64183B1 - Kinazolinoni kao inhibitori parp14 - Google Patents

Kinazolinoni kao inhibitori parp14

Info

Publication number
RS64183B1
RS64183B1 RS20230284A RSP20230284A RS64183B1 RS 64183 B1 RS64183 B1 RS 64183B1 RS 20230284 A RS20230284 A RS 20230284A RS P20230284 A RSP20230284 A RS P20230284A RS 64183 B1 RS64183 B1 RS 64183B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
thio
quinazolin
pyran
tetrahydro
Prior art date
Application number
RS20230284A
Other languages
English (en)
Inventor
Laurie B Schenkel
Melissa Marie Vasbinder
Kevin Wayne Kuntz
Kerren Kalai Swinger
Original Assignee
Ribon Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ribon Therapeutics Inc filed Critical Ribon Therapeutics Inc
Publication of RS64183B1 publication Critical patent/RS64183B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na hinazolinone i srodna jedinjenja koja su inhibitori PARP14 i korisni su u lečenju raka.
STANJE TEHNIKE
[0002] Poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP) su članovi porodice od sedamnaest enzima koji regulišu osnovne ć elijske procese uključujuć i ekspresiju gena, degradaciju proteina i višestruke ć elijske odgovore na stres (Vias S, et al. Nat Rev Cancer. 2014. Jun 5;14(7):502-509). Sposobnost ć elija raka da prežive pod stresom je osnovni mehanizam raka i upućuje na novi pristup za nove terapij. Jedan član PARP porodice, PARP1, već se pokazao kao efikasna meta raka u vezi sa ć elijskim stresom izazvanim ošte ć enjem DNK, bilo izazvanim genetskom mutacijom ili citotoksičnom hemoterapijom, sa tri odobrena leka na klinici i nekoliko drugih u kasni stadijum razvoja (Ohmoto A, et al. OncoTargets and Therapy.2017; Volume 10:5195).
[0003] Sedamnaest članova porodice PARP identifikovano je u ljudskom genomu na osnovu homologije unutar njihovih katalitičkih domena (Vyas S, et al. Nat Commun. 7. avgust 2013; 4:2240). Međutim, njihove katalitičke aktivnosti spadaju u 3 različite kategorije. Već ina članova porodice PARP katalizuje prenos jedinica mono-ADP-riboze na svoje supstrate (monoPARP), dok drugi (PARP1, PARP2, TNX, TNX2) katalizuju prenos jedinica poli-ADP-riboze na supstrate (poliPARP). Konačno, PARP13 je do sada jedini PARP za koji katalitička aktivnost nije mogla biti demonstrirana ni in vitro niti in vivo. PARP14 je citosolni kao i nuklearni monoPARP. Prvobitno je identifikovan kao BAL2 (B agresivni limfom 2), gen povezan sa inferiornim ishodom difuznog limfoma velikih B ć elija (DLBCL), zajedno sa dva druga monoPARP (PARP9 ili BAL1 i PARP15 ili BAL3) (Aguiar RC, et al. Blood 9. Dec 2000;96(13):4328-4334 i Juszczinski P, et al. Mol Cell Biol. 2006 Jul 1; 26(14):5348-5359). PARP14, PARP9 i PARP15 se takođe nazivaju makro-PARP-ovima zbog prisustva makro-domena u njihovom N-kraju. Geni za tri makroPARP-a nalaze se u istom genomskom lokusu što sugeriše koregulaciju. Zaista, ekspresija gena PARP14 i PARP9 je u velikoj korelaciji između normalnih tkiva i tipova raka. PARP14 je prekomerno izražen u tumorima u poređenju sa normalnim tkivima, uključujuć i uspostavljene ć elijske linije raka u poređenju sa njihovim normalnim kolegama. Literaturni primeri karcinoma sa visokom ekspresijom PARP14 su DLBCL (Aguiar RCT, et al. J Biol Chem. 1. avgust 2005; 280(40):33756-33765), multipli mijelom (MM) (Barbarulo A, et al. Oncogene. 2012. Oct 8;32(36):4231-4242) i hepatocelularni karcinom (HCC) (Iansante V, et al. Nat Commun. 2015, 10. avgust;6:7882). U MM i HCC ć elijskim linijama RNA interferencija (RNAi) posredovana PARP14 srušenjem
inhibira proliferaciju i preživljavanje ć elija. Druge studije pokazuju da je enzimska aktivnost PARP14 potrebna za preživljavanjeć elijskih linija raka prostate in vitro (Bachmann SB, et al. Mol Cancer.27. maj 2014;13:125).
[0004] PARP14 je identifikovan kao nizvodni regulator signalizacije IFN-γ i IL-4, utičuć i na transkripciju nizvodno od STAT1 (u slučaju IFN-i) (Ivata H, et al. Nat Commun. 2016 Oct 31;7 :12849) ili STAT6 (u slučaju IL-4) (Goenka S, et al. Proc Natl Acad Sci USA, 6. mart 2006mart 6;103(11):4210-4215; Goenka S, et al. J Biol Chem. 2007 Mai 3;282(26):18732-18739 i Mehrotra P, et al.J Biol Chem. 16 Nov 2010 ; 286(3):1767-1776). Parp14 -/-knockout (KO) miševi imaju smanjene B ć elije marginalne zone, a sposobnost IL-4 da obezbedi preživljavanje B ć elija in vitro je takođe smanjena u Parp14 KO okruženju (Cho SH, et al. Blood. 2009. Jan. 15;113(11):2416-2425). Ovo je smanjilo signalizaciju preživljavanja je mehanički povezan sa smanjenom sposobnošć u Parp14 KO B ć elija da održe metaboličku kondiciju i pove ć anom ekspresijom Mcl1. Parp14 KO može produžiti preživljavanje u modelu Em-Mic limfoma, što ukazuje na ulogu PARP14 u "Mycdriven" limfomagenezi (Cho SH, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 12. Sep 2011;108(38):15972-15977). Podaci o ekspresiji gena ukazuju i na ulogu PARP14 u humanom B ć elijskom limfomu. BAL proteini, uključujuć i PARP14, su visoko eksprimirani u DLBCL-ovima odgovora doma ć ina (HR), genomski definisanom podtipu Bć elijskog limfoma koji se karakteriše brzim inflamatornim infiltratom T i dendritskih ć elija i prisustvom IFN- y genskog potpisa (molekularno profilisanje difuznog veliki B-ć elijski limfom identifikuje robusne podtipove uključuju ć i i onaj koji karakteriše inflamatorni odgovor domać ina, Monti S, et al. Blood. 2005; 105(5):1851). Zaista, veruje se da je PARP14 gen stimulisan interferonom sa svojom mRNK poveć anom stimulacijom različitih ć elijskih sistema sa svim tipovima interferona (I, II i III; vvv.interferome.org).
[0005] Zbog svoje uloge nizvodno od IL-4 i IFN-γ signalnih puteva PARP14 je uključen u T pomoć ne ć elije i diferencijacija makrofaga. Genetska inaktivacija PARP14 u makrofagima iskrivljuje proinflamatorni M1 fenotip povezan sa antitumorskim imunitetom dok smanjuje pro-tumorski M2 fenotip. Utvrđeno je da je ekspresija gena M1, nizvodno od IFN-i poveć ana, dok je ekspresija gena M2, nizvodno od IL-4, smanjena nokautom PARP14 ili nokautom u modelima makrofaga kod ljudi i miša. Slično, pokazalo se da genetski nokaut PARP14 smanjuje fenotip Th2 T pomoć nih ć elija u okruženju zapaljenja kože i disajnih puteva, ponovo se odnoseći na regulatornu ulogu PARP14 u transdukciji signala IL-4 (Mehrotra P, et al. J Allergi Clin Immunol. 25. jul 2012; 131(2):521 i Krishnamurthi P, et al. Immunology. 27. jul 2017; 152(3):451-461).
[0006] Pokazalo se da PARP14 reguliše transkripciju STAT6 (aktivator transkripcije 6) i promoviše TH2 odgovore u T ć elijama i B ć elijama, za koje je poznato da promovišu alergijsku bolest disajnih puteva (astmatično stanje). Genetsko iscrpljivanje PARP14 i njegove enzimske aktivnosti u modelu alergijske bolesti disajnih puteva doveli su do smanjene upale pluć a i nivoa IgE, koji su ključni pokazatelji astmatskog procesa u ovom modelu. Pored toga, enzimska aktivnost PARP14 je promovisala diferencijaciju fenotipa TH2 na način zavisan od STAT6. (Mehrotra P, et al. J Allergi Clin Immunol. 25. jul 2012; (2):521) Stoga, inhibicija katalitičke aktivnosti PARP14 može biti potencijalna nova terapija za alergijsku bolest disajnih puteva.
[0007] Postoji stalna potreba za novim lekovima koji mogu lečiti bolesti kao što su određeni kanceri i upalne stanja koja karakteriše abnormalna ekspresija ili aktivnost PARP14. Jedinjenja, kompozicije i metode ovde opisani pomažu u ispunjavanju ovih i drugih potreba.
SUŠTINA PRONALASKA
[0008] Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenje formule II:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su sastavni članovi definisani u nastavku.
[0009] Ovaj pronalazak je dalje usmeren na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0010] Ovaj pronalazak je dalje usmeren na jedinjenja Formule II, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u postupku lečenja karcinoma kod pacijenta kome je potrebno lečenje, a postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenje formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0011] Ovaj pronalazak je dalje usmeren na jedinjenja Formule II, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u postupku lečenja inflamatorne bolesti kod pacijenta kome je potrebno lečenje, postupak koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule II, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0012] Ovaj pronalazak je dalje usmeren na jedinjenja za upotrebu kao što je ovde opisano, ili farmaceutski njihova prihvatljiva so, za terapiju kao što je lečenje raka.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0013]
Slika 1 ilustruje nivoe ekspresije mRNK PARP14 u različitim tipovima raka, u poređenju sa njihovim normalnim tkivom.
Slike 2A i 2B ilustruju da in vitro tretman sa različitim PARP14 inhibitorima smanjuje proizvodnju IL-10 u IL-4 gje stimulisao makrofage slične M2.
Slika 3A ilustruje da inhibitor PARP14 smanjuje rast tumora u 4T1 mišjem singenom modelu.
Slika 3B prikazuje koncentraciju inhibitora PARP14 u plazmi nakon poslednje doze na krajnjoj tački studije. Slika 4A ilustruje da inhibitor PARP14 smanjuje rast tumora u LL/2 mišjem singenom modelu.
Slika 4B pokazuje korist za preživljavanje od primene inhibitora PARP14 u LL/2 singenom modelu.
Slika 4C prikazuje koncentraciju inhibitora PARP14 u plazmi nakon poslednje doze na krajnjoj tački studije.
DETALJAN OPIS
[0014] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule II:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
W je CR<W>ili N;
X je CR<X>ili N;
Y je CR<Y>ili N;
Z je CR<Z>ili N;
pri čemu ne više od dva od W, X, Y, i Z su istovremeno N;
Prsten A je monociklični ili policiklični C3-14cikloalkil ili prsten A je monociklični ili policiklični 4-18 člani heterocikloalkil, pri čemu je prsten A opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>, i prsten A je vezan za -S- deo Formule II kroz ne-aromatični prsten kada je prsten A policikličan;
svaki R<A>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-4arila, C3-7cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C1-4aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila, 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<C1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<e1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>i S(O)2NR<c1>R<d1>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1 -4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil od R<A>su opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<1>, Cy<1>-C1-4alkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O) R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<a1>, C(=NR<e1>)NR<e1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)<2>NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>i S(O)2NR<c1>R<d1>;
R<W>, R<X>, R<Y>i R<Z>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila, 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>i S(O)2NR<c2>R<d2>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril C1-4alkil i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil od R<W>, R<X>, R<Y>ili R<Z>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<2>, Cy<2>-C1-4alkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NRe2)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>NR<c2>C(O) R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>i S(O)2NR<c2>R<d2>;
pri čemu kada W je CR<W>, X je CR<X>, Y je CR<Y>, i Z je CR<Z>, tada je najmanje jedan od R<W>, R<X>, R<Y>i<RZ>različit od H; svaki Cy<1>je nezavisno izabran od C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10 članog heteroarila i 4-10 članog heterocikloalkila, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila, 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila, 4-10 članog heterocikloalkil C1-4alkila, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<e1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
svaki Cy<2>je nezavisno izabran od C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10 članog heteroarila i 4-10 članog heterocikloalkila, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila, 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>,NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
svaki R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila, 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil od R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, ili R<d2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<3>, Cy<3>-C1-4alkila, halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
svaki Cy<3>je C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člani heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-aalkila, C1-4haloalkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<a3>, R<b3>, R<c3>i R<d3>su nezavisno izabrani od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila, 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, pri čemu navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil i 4-10-člani heterocikloalkil-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od OH, CN, amino, halo, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, i C1-6haloalkoksi;
ili R<c1>i R<d1>zajedno sa atomom N na koji su spojeni formiraju 4-7 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<d3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; ili R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom na koji su spojeni formiraju 4-7 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; svaki R<e1>, R<e2>i R<e3>je nezavisno izabran od H, C1-4alkila i CN;
pri čemu bilo koja gore pomenuta heteroaril ili heterocikloalkil grupa sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabran od O, N i S;
pri čemu je jedan ili više C ili N atoma koji formiraju prsten bilo koje gore pomenute heterocikloalkil grupe opciono supstituisan sa okso (=O) grupom;
pri čemu je jedan ili više S atoma koji formiraju prsten bilo koje gore pomenute heterocikloalkil grupe opciono supstituisan sa jednom ili dve okso (=O) grupe;
pri čemu je jedinjenje drugačije od:
pri čemu se heteroaril odnosi na monociklični ili policiklični aromatični ugljovodonični deo, koji ima jedan ili više heteroatomskih članova prstena nezavisno izabranih od azota, sumpora i kiseonika;
pri čemu se heterocikloalkil odnosi na ne-aromatični prsten ili sistem prstena, koji može opciono da sadrži jednu ili više alkenilen ili alkinilen grupa kao deo strukture prstena, koji ima najmanje jedan heteroatomski član prstena nezavisno izabran od azota, sumpora, kiseonika i fosfora.
[0015] U nekim realizacijama, W je CR<W>; X je CR<X>; Y je CR<Y>; a Z je CR<Z>.
[0016] U nekim realizacijama, W je N; X je CR<X>; Y je CR<Y>; a Z je CR<Z>.
[0017] U nekim realizacijama, W je CR<W>; X je N; Y je CR<Y>; a Z je CR<Z>.
[0018] U nekim realizacijama, W je CR<W>; X je CR<X>; Y je N; a Z je CR<Z>.
[0019] U nekim realizacijama, W je CR<W>; X je CR<X>; Y je CR<Y>; a Z je N.
[0020] U nekim realizacijama, prsten A je monociklični ili policiklični C3-14cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4R<A>, pri čemu je prsten A vezan za -S-delu Formule II preko nearomatičnog prstena kada je prsten A policikličan.
[0021] U nekim realizacijama, Prsten A je monociklični C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>.
[0022] U nekim realizacijama, Prsten A je ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>.
[0023] U nekim realizacijama, Prsten A je ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.
[0024] U nekim realizacijama, prsten A je cikloheksil ili cikloheptil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>.
[0025] U nekim realizacijama, prsten A je cikloheksil ili cikloheptil.
[0026] U nekim realizacijama, prsten A je cikloheksil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>. U nekim realizacijama, prsten A je cikloheksil.
[0027] U nekim realizacijama, prsten A je monociklični ili policiklični 4-18-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>, i pri čemu je prsten A vezan za -S-ostatak formule II preko nearomatičnog prstena kada je prsten A policikličan.
[0028] U nekim realizacijama, prsten A je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 RA.
[0029] U nekim realizacijama, prsten A je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil.
[0030] U nekim realizacijama, prsten A je oksetanil, tetrahidropiranil, oksepanil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil ili azepanil, opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>.
[0031] U nekim realizacijama, prsten A je oksetanil, tetrahidropiranil, oksepanil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil ili azepanil.
[0032] U nekim realizacijama, prsten A je oksetanil, tetrahidropiranil, oksepanil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepanil, ili tetrahidrotiopiranil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>.
[0033] U nekim realizacijama, prsten A je oksetanil, tetrahidropiranil, oksepanil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepanil ili tetrahidrotiopiranil.
[0034] U nekim realizacijama, prsten A je piperidinil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>.
[0035] U nekim realizacijama, prsten A je piperidinil.
[0036] U nekim realizacijama, prsten A je piperidin-4-il opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>.
[0037] U nekim realizacijama, prsten A je piperidin-4-il.
[0038] U nekim realizacijama, prsten A je tetrahidropiranil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>.
[0039] U nekim realizacijama, prsten A je tetrahidropiranil.
[0040] U nekim realizacijama, prsten A je tetrahidropiran-4-il opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>.
[0041] U nekim realizacijama, prsten<A>je tetrahidropiran-4-il.
[0042] U nekim realizacijama, svaki R<A>je nezavisno izabran između C1-6alkila, OR<a1>, C(O)R<b1>, NR<c1>R<d1>i S(O)2R<b1>; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno odabranih od Ci1, Ci1-C1-4alkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NRe1)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NRe1)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>i S(O)2NR<c1>R<d1>.
[0045] U nekim realizacijama, R<A>je OR<a1>.
[0046] U nekim realizacijama, svaki R<A>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, CN, OR<a1>, NR<c1>R<d1>, C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, C(O)R<b1>, C(O)OR<a1>, i S(O)2R<b1>, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a1>, NR<c1>R<d1>, C(O)R<b1>i NR<c1>C(O)R<b1>
[0047] U nekim realizacijama, svaki R<W>, R<X>, R<Y>i R<Z>je nezavisno izabran od H, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, CN, OR<a2>, C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, i NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil i C6-10aril-C1-4alkil od R<W>, R<X>, R<Y>i R<Z>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<2>, Cy<2>-C1-4alkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)R<b2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>
[0048] U nekim realizacijama, svaki R<W>, R<X>, R<Y>i R<Z>je nezavisno izabran od H, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, CN, OR<a2>, C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, i NR<c2>C(O)R<b2>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkila i C6-10aril-C1-4alkil od R<W>, R<X>, R<Y>i R<Z>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<2>, Cy<2>-C1-4alkila, halo, C1-6alkila, , C2-6alkenila, C2-6alkinils, C1-6haloalkila, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)R<b2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)<2>R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>
[0049] U nekim realizacijama, W je CR<W>i RW je različit od H.
[0050] U nekim realizacijama, W je CR<W>i RW je H.
[0051] U nekim realizacijama, R<W>je halo.
[0052] U nekim realizacijama, R<W>je F.
[0053] U nekim realizacijama, R<W>se bira između C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo i OR<a2>, pri čemu navedeni C1-6alkil i C1-6haloalkil su svaki opciono supstituisani sa OR<a2>.
[0054] U nekim realizacijama, R<W>se bira između C1-6alkila, C1-6haloalkila, CN, halo i OR<a2>, pri čemu navedeni C1-6alkil i C1-6haloalkil su svaki opciono supstituisani sa OR<a2>.
[0055] U nekim realizacijama, R<X>i R<Z>nisu oba halogena.
[0056] U nekim realizacijama, R<Z>je H.
[0057] U nekim realizacijama, kada je V CR<W>, X je CR<X>, Y je CR<Y>, a Z je CR<Z>i kada je m 1 ili 2, tada R<X>i Ry nisu oba C1-6alkoksi.
[0058] U nekim realizacijama, kada W jeste CR<W>, X je CR<X>, Y je CR<Y>, a Z je CR<Z>i kada je m 1 ili 2, tada R<X>i Ry nisu isti.
[0059] U nekim realizacijama, X je CR<X>i R<X>je različit od H.
[0060] U nekim realizacijama, X je CR<X>i R<X>je H.
[0061] U nekim realizacijama, R<X>se bira između C1-6alkila, halo i OR<a2>.
[0062] U nekim realizacijama, Y je CR<Y>i R<Y>je različit od H.
[0063] U nekim realizacijama, Y je CR<Y>i R<Y>je H.
[0064] U nekim realizacijama, Y je CR<Y>i R<Y>je nezavisno izabran od NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<a2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, i NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d>[0065] U nekim realizacijama, Y je CR<Y>i R<Y>je nezavisno izabran od C1-6alkila, OR<a2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, i NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>;
[0066] U nekim realizacijama, Y je CR<Y>i R<Y>se nezavisno bira između NR<c2>R<d2>i NR<c2>C(O)R<b2>.
[0067] U nekim realizacijama, R<Y>se nezavisno bira između C1-6alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 član heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, halo, CN, OR<a2>, SR<a2>, C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>) (=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>i NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil alk-C1, -10-člani heteroaril, i 4-10-člani heterocikloalkil R<Y>su opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, CN, NO2, OR<a2>, NR<c2>R<d2>i S(O)2R<b2>.
[0068] U nekim realizacijama, Y je CR<Y>i R<Y>se nezavisno bira između C1-6alkila i OR<a2>.
[0069] U nekim realizacijama, Y je CR<Y>, a R<Y>je OR<a2>.
[0070] U nekim realizacijama, Z je CR<Z>i R<Z>je različit od H.
[0071] U nekim realizacijama, Z je CR<Z>i R<Z>je H.
[0072] U nekim realizacijama, Z je CR<Z>i R<Z>je C1-6alkil.
[0073] U nekim realizacijama, Z je CR<Z>i R<Z>je C1-6alkil, halo ili CN.
[0074] U nekim realizacijama, svaki R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil i C1-6haloalkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno odabranih od Ci3, Ci3-C1-4alkila, halo, C1-4alkila, C1-44 haloalkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC( O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NRe3)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NRe3)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>R<b3>, S(O)R<b3>, SRR3 S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>i S(O)2NR<c3>R<d3>.
[0075] U nekim realizacijama, svaki svaki R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran između H, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0076] U nekim realizacijama, svaki svaki R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran između H, C1-6alkila, C1-6haloalkil, C6-10aril,nekim realizaci C3-7cikloalkil, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil C1-4alkil i 4-10-člani heterocikloalkil 4 alkil, pri čemu navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil i 4-10-člani heterocikloalkil-C1-4alkil su opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno odabranih od C1-4alkila, C1-4haloalkila, halo, CN, OR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)OR<a3>i S(O)2R<b3>.
[0077] U nekim realizacijama, R<a2>je izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila , C6-10aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil opciono supstituisani sa 1, 2 , 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, C1-4haloalkila, halo, CN, OR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)OR<a3>i S(O)<2>R<b3>
[0078] U nekim realizacijama, R<c2>i R<d2>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10
aril, C3-7cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil, pri čemu je navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil i 4-10-člani heterocikloalkil C1-4alkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkila, C1-4haloalkila, halo, CN, OR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)OR<a3>i S(O)2R<b3>.
[0079] U nekim realizacijama, Ci3 je 4-10-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, C1-4haloalkila, halo, CN, OR<a3>, C(O )R<b3>, C(O)OR<a3>i S(O)2R<b3>.
[0080] U nekim realizacijama, Ci3 je 4-10-eročlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C(O)R<b3>.
[0081] U nekim realizacijama, Ci3je piperidinil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabrano između halo i C(O)CH3.
[0082] Jedinjenja pronalaska imaju formulu II:
[0083] U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska imaju formulu IIIA, IIIB, IIIC, IIID ili IIIE, gde R<1>i R<2>su H:
[0084] U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska imaju formulu IVA ili IVB:
[0085] Dalje je cenjeno da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoć e, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednoj varijanti. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koji je, radi kratkoć e, opisan u kontekstu jedne realizacije, takođe može biti obezbeđen odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.
[0086] Na različitim mestima u ovoj specifikaciji, supstituenti jedinjenja pronalaska su prikazani u grupama ili u opsegu. Posebno je predviđeno da pronalazak uključuje svaku pojedinačnu podkombinaciju članovi takvih grupa i opsega. Na primer, izraz "C1-6alkil" je posebno namenjen da pojedinačno otkrije metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil i C6alkil.
[0087] Na različitim mestima u ovoj specifikaciji su različiti aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil prstenovi opisano. Osim ako nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti pričvršć eni za ostatak molekula na bilo kom članu prstena kao dozvoljeno valentnošć u. Na primer, termin "piridinil", "piridil" ili "piridin prsten" može se odnositi na piridin-2-il, piridin3-il ili piridin-4-il prsten.
[0088] Termin "n-člani", gde je "n" ceo broj, obično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u delu gde je broj atoma koji formiraju prsten "n". Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkilnog prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer 6-članog heteroaril prstena i 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen je primer 10-člane cikloalkil grupe.
[0089] Za jedinjenja pronalaska u kojima se varijabla pojavljuje više puta, svaka varijabla može biti različit deo nezavisno izabran iz grupe koja definiše promenljivu. Na primer, gde je opisana struktura koja ima dve R grupe koje su istovremeno prisutne na istom jedinjenju, dve R grupe mogu predstavljati različite ostatke nezavisno izabrane iz grupe definisane za R.
[0090] Kako se ovde koristi, izraz "opciono supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan.
[0091] Kako se ovde koristi, izraz "supstituisan" znači da je atom vodonika zamenjen nevodoničnom grupom. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valentnošć u.
[0092] Kako se ovde koristi, termin "Ci-j" gde su i i j celi brojevi, korišć eni u kombinaciji sa hemijskom grupom, označava opseg broja atoma ugljenika u hemijskoj grupi pri čemu i-j definiše opseg. Na primer, C1-6alkil se odnosi na alkil grupu koja ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika.
[0093] Kako se ovde koristi, termin "alkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na zasić enu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravnolančana ili račvasta. U nekim realizacijama, alkil grupa sadrži 1 do 7, 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-metil-1- butil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil, n-heptil i slično. U nekim realizacijama, alkil grupa je metil, etil ili propil.
[0094] Kako se ovde koristi, "alkenil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na alkil grupu koja jedna ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. U nekim realizacijama, alkenil deo sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil i slično.
[0095] Kako se ovde koristi, "alkinil", korišć en sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na alkil grupu koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propin-1-il, propin-2-il, i slično. U nekim realizacijama, alkinil deo sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 atoma ugljenika.
[0096] Kako se ovde koristi, "halo" ili "halogen", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, uključuje fluoro, hloro, brom i jod. U nekim realizacijama, halo je F ili Cl.
[0097] Kako se ovde koristi, termin "haloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na alkil grupu koja ima do pune valencije supstituenata atoma halogena, koji mogu biti ili isti ili različiti. U nekim realizacijama, atomi halogena su atomi fluora. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri haloalkil grupa uključuju CF<3>, C<2>F<5>, CHF<2>, CCl<3>, CHCl<2>, C<2>Cl<5>i slično
[0098] Kako se ovde koristi, termin "alkoksi", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-alkil. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi (npr. n-propoksi i izopropoksi), tbutoksi, i slično. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0099] Kako se ovde koristi, "haloalkoksi", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-(haloalkil). U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primer haloalkoksi grupeje -OCF3.
[0100] Kako se ovde koristi, "amino", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na NH2.
[0101] Kako se ovde koristi, termin "alkilamino", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formula -NH(alkil). U nekim realizacijama, alkilamino grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkilamino grupa uključuju metilamino, etilamino, propilamino (npr. n-propilamino i izopropilamino) i slično.
[0102] Kako se ovde koristi, termin "dialkilamino", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -N(alkil)2. Primeri dialkilamino grupa uključuju dimetilamino, dietilamino, dipropilamino (npr. di(npropil) amino i di(izopropil)amino) i slično. U nekim realizacijama, svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0103] Kako se ovde koristi, termin "cikloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatski ciklični ugljovodonik uključujuć i ciklizovane alkil i alkenil grupe. Cikloalkil grupe mogu uključivati monoili policiklične (npr., sa 2, 3 ili 4 spojena, premošć ena ili spiro prstena) prstenaste sisteme. U definiciju cikloalkila su takođe uključeni delovi koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova (npr. aril ili heteroaril prstenove) fuzionisanih (tj. imaju zajedničku vezu sa) na cikloalkil prsten, na primer, benzo derivati ciklopentana, cikloheksena cikloheksan i slično, ili pirido derivati ciklopentana ili cikloheksana. Atomi ugljenika cikloalkil grupe koji formiraju prsten mogu biti opciono supstituisani sa okso. Cikloalkil grupe takođe uključuju cikloalkilidene. Termin "cikloalkil" takođe uključuje cikloalkil grupe mosta (npr. nearomatične ciklične ugljovodonične delove koji sadrže najmanje jedan ugljenik mosta, kao što je admantan-1-il) i spirocikloalkil grupe (npr. nearomatične ugljovodonične grupe koje sadrže najmanje dva ugljovodonična dela fuzionisan na jednom atomu ugljenika, kao što je spiro[2.5]oktan i slično). U nekim realizacijama, cikloalkil grupa ima 3 do 10 članova prstena, ili 3 do 7 članova prstena. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa je monociklična. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa je C3-7monociklična cikloalkil grupa. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, tetrahidronaftanil, tetrahidronaftanil, tetrahidronaftanil i slično. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0104] Kako se ovde koristi, termin "cikloalkilalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule cikloalkil-alkil-. U nekim realizacijama, alkil deo ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2 ili 1 atom(e) ugljenika. U u nekim realizacijama, alkil deo je metilen. U nekim realizacijama, cikloalkil deo ima 3 do 10 članova prstena ili 3 do 7 članova prstena. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim realizacijama, cikloalkil deo je monocikličan. U nekim realizacijama, cikloalkil deo.
[0105] Kako se ovde koristi, termin "heterocikloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatski prsten ili sistem prstenova, koji opciono može sadržati jednu ili više alkenilen ili alkinilen grupa kao deo struktura prstena, koja ima najmanje jedan heteroatomski član prstena nezavisno izabran između azota, sumpora, kiseonika i fosfora. Heterocikloalkil grupe mogu uključivati mono- ili policiklične (npr., koje imaju 2, 3 ili 4 spojena, premošć ena ili spiro prstena) prstenaste sisteme. U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa je monociklična ili biciklična grupa koja ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, sumpora i kiseonika. U definiciju heterocikloalkila su takođe uključene grupe koje imaju jedan ili više aromatičnih prstenova (npr. aril ili heteroaril prstenove) fuzionisane (tj. imaju zajedničku vezu sa) na nearomatski heterocikloalkil prsten, na primer, 1,2, 3,4-tetrahidro-hinolin i slično. Heterocikloalkil grupe mogu takođe uključiti heterocikloalkil grupe koje se nalaze na mostu (npr. heterocikloalkil deo koji sadrži najmanje jedan atom mosta, kao što je azaadmantan-1-il i slično) i spiroheterocikloalkil grupe (npr. heterocikloalkil koji sadrži najmanje dva fuziona dela na jednom prstenu atoma, kao što je [1,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dekan-N-il] i slično). U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa ima 3 do 10 atoma koji formiraju prsten, 4 do 10 atoma koji formiraju prsten, ili oko 3 do 8 atoma koji formiraju prsten. U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa ima 2 do 20 atoma ugljenika, 2 do 15 atoma ugljenika, 2 do 10 atoma ugljenika ili oko 2 do 8 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa ima 1 do 5 heteroatoma, 1 do 4 heteroatoma, 1 do 3 heteroatoma ili 1 do 2 heteroatoma. Atomi ugljenika ili heteroatomi u prstenu(ima) heterocikloalkil grupe mogu biti oksidovani da bi se formirala karbonilna, N-oksidna ili sulfonil grupa (ili druga oksidovana veza) ili atom azota može biti kvaternizovan. U nekim realizacijama, heterocikloalkil deo je C2-7monociklična heterocikloalkil grupa. U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa je morfolinski prsten, pirolidinski prsten, piperazinski prsten, piperidinski prsten, tetrahidropiranski prsten, tetrahiropiridin, azetidinski prsten ili tetrahidrofuranski prsten.
[0106] Kako se ovde koristi, termin "heterocikloalkilalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupa formule heterocikloalkil-alkil-. U nekim realizacijama, alkil deo ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2 ili 1 atom(e) ugljenika. U nekim realizacijama, alkil deo je metilen. U nekim realizacijama, heterocikloalkil deo ima 3 do 10 članova prstena, 4 do 10 članova prstena ili 3 do 7 članova prstena. U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim realizacijama, heterocikloalkil deo je monocikličan. U nekim realizacijama, heterocikloalkil deo je C2-7monociklična heterocikloalkil grupa.
[0107] Kako se ovde koristi, termin "aril", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na monociklični ili policiklični (npr. kondenzovani prstenasti sistem) aromatični ugljovodonični deo, kao što je, ali nije ograničen na, fenil, 1-naftil, 2naftil i slično. U nekim realizacijama, aril grupe imaju od 6 do 10 atoma ugljenika ili 6 atoma ugljenika. U nekim u realizaciji, aril grupa je monociklična ili biciklična grupa. U nekim realizacijama, aril grupa je fenil ili naftil.
[0108] Kako se ovde koristi, termin "arilalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formula aril-alkil-. U nekim realizacijama, alkil deo ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2 ili 1 atom(e) ugljenika. U nekim varijantama, alkil deo je metilen. U nekim realizacijama, aril deo je fenil. U nekim realizacijama, aril grupa je monociklična ili biciklična grupa. U nekim realizacijama, arilalkil grupa je benzil.
[0109] Kako se ovde koristi, termin "heteroaril", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na monociklični ili policiklični (npr., kondenzovani prstenasti sistem) aromatični ugljovodonični deo, koji ima jedan ili više heteroatomskih članova prstena nezavisno odabranih od azot, sumpor i kiseonik. U nekim realizacijama, heteroaril grupa je monociklična ili biciklična grupa koja ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, sumpora i kiseonika. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piril, oksazolil, benzofuril, benzotienil, je benzotienil, je benzoksazolil, triazinil, triazinil, benzoksazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, pirolil, azolil, hinolinil, izohinolinil, benzizoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil ili slično. Atomi ugljenika ili heteroatomi u prstenu(ima) heteroaril grupe mogu biti oksidovani da bi se formirala karbonilna, N-oksidna ili sulfonil grupa (ili druga oksidovana veza) ili atom azota može biti kvaternizovan, pod uslovom da je aromatična priroda prstena je sačuvan. U nekim realizacijama, heteroaril grupa ima od 3 do 10 atoma ugljenika, od 3 do 8 atoma ugljenika, od 3 do 5 atoma ugljenika, od 1 do 5 atoma ugljenika ili od 5 do 10 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, heteroaril grupa sadrži 3 do 14, 4 do 12, 4 do 8, 9 do 10 ili 5 do 6 atoma koji formiraju prsten. U nekim realizacijama, heteroaril grupa ima 1 do 4, 1 do 3 ili 1 do 2 heteroatoma.
[0110] Kako se ovde koristi, termin "heteroarilalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule heteroaril-alkil-. U nekim realizacijama, alkil deo ima 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2 ili 1 atom(e) ugljenika. U nekim realizacijama, alkil deo je metilen. U nekim realizacijama, heteroaril deo je monociklična ili biciklična grupa koja ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, sumpora i kiseonika. U nekim realizacijama, heteroaril deo ima 5 do 10 atoma ugljenika.
[0111] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti asimetrična (npr., imati jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, su namenjeni osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu se izolovati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci o tome kako da se pripreme optički aktivni oblici od optički neaktivnih početnih materijala su poznati u tehnici, kao što je razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično mogu takođe biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, a svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u ovom pronalasku. Cys i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.
[0112] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici su rezultat zamene jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa istovremenom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonaciona stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupni naboj. Primeri prototropnih tautomera uključuju parove keton-enol, parove amida-imidne kiseline, parove laktam-laktim, parove enamin-imina i prstenaste forme gde proton može da zauzme dve ili više pozicija u heterocikličnom sistemu, na primer, 1H- i 3Himidazol, 1H-, 2H- i 4H-1,2,4-triazol, 1H- i 2H-izoindol i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterički zaključani u jedan oblik odgovarajuć om supstitucijom.
[0113] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska uključuju najmanje jedan atom deuterijuma.
[0114] Termin "jedinjenje", kako se ovde koristi, podrazumeva sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura, osim ako nije drugačije naznačeno.Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se nać i zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. u obliku hidrata i solvata) ili se mogu izolovati.
[0116] U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska, ili njihove soli, su u suštini izolovana. Pod "u suštini izolovano" se podrazumeva da je jedinjenje bar delimično ili suštinski odvojeno od sredine u kojoj je formirano ili detektovano. Delimično odvajanje može uključiti, na primer, kompoziciju obogać enu jedinjenjima pronalaska. Značajno odvajanje može uključivati kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili na najmanje oko 99% težine jedinjenja pronalaska, ili njihove soli. Postupci za izolovanje jedinjenja i njihovih soli su rutinski u struci.
[0117] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih bić a i životinje bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.
[0118] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su ovde opisana. Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate otkrivenih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano konvertovanjem postojeć e kiseline ili baze u njen oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska uključuju netoksične soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuć e baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u mešavini ova dva. Liste pogodnih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje, Mack Publishing Compani, Easton, Pa., 1985, str.1418 i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Sinteza
[0119] Jedinjenja pronalaska, uključujuć i njihove soli, a mogu se pripremiti koriš ć enjem poznatih tehnika organske sinteze i može se sintetizovati na bilo koji od brojnih moguć ih sintetičkih puteva. Reakcije za dobijanje jedinjenja pronalaska mogu se izvesti u pogodnim rastvaračima koji se mogu lako odabran od strane stručnjaka u umetnosti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u suštini nereaktivni sa početni materijali (reaktanti), intermedijeri ili proizvodi na temperaturama na kojima se odvijaju reakcije, na primer, temperature koje mogu da se kreć u od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može izvesti u jednom rastvaraču ili mešavini više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog reakcionog koraka, odgovarajuć i rastvarači za određeni reakcioni korak mogu da izaberu verzirani stručnjaci.
[0121] Priprema jedinjenja pronalaska može uključivati zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i deprotekcijom, kao i izbor odgovarajuć ih zaštitnih grupa, može lako odrediti stručnjak u ovoj oblasti. Hemija zaštitnih grupa može se nać i, na primer, u T.VW Greene i P.G.M. Wuts, Zaštitne grupe u organskoj sintezi, 3. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
[0122] Reakcije se mogu pratiti prema bilo kom pogodnom metodu poznatom u tehnici. Na primer, formiranje proizvoda može se pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr.
1H ili 13C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr. UV-vidljiva) ili masena spektrometrija, ili hromatografijom kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili tankoslojna hromatografija.
[0123] Izrazi, "temperatura ambijenta", "sobna temperatura" i "rt"/"st.", kako se ovde koriste, razumeju se u tehnici, a odnose se generalno na temperaturu, npr. temperaturu reakcije, to jest oko temperature prostorije u kojoj se reakcija izvodi, na primer, temperatura od oko 20°C do oko 30°C.
[0124] Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti prema brojnim pripremnim putevima poznatim u literaturi. Primeri sintetičkih metoda za dobijanje jedinjenja pronalaska dati su u šemama ispod.
Šema 1
[0125] Šema 1 prikazuje opštu sintezu kinazolinonskih jedinjenja pronalaska. U jedinjenjima pronalaska R<1>i R<2>su svaki H, a m je 0. Supstituisane aminobenzojeve kiseline (1-A), od kojih su mnoge komercijalno dostupne ili se mogu napraviti putem poznatih putevima stručnjaku, mogu se konvertovati u hlorometilhinazolinoni (1B) tretmanom sa hloracetonitrilom u prisustvu unapred pripremljenog rastvora metala kao što je natrijum u protonskom rastvaraču kao što je metanol na sobnoj temperaturi (Korak 1). Hloro grupa 1-B može da se konvertuje u tioacetat (1C) tretmanom sa tiosirć etnom kiselinom u polarnom rastvaraču kao što je DMF na sobnoj temperaturi (korak 2). Uvođenje heterocikli (prsten A) se mogu uraditi tretmanom sa odgovarajuć im elektrofilom (1-D), gde je Lv odgovaraju ć a odlaze ć a grupa kao što je Br, I, metansulfonat ili para-toluen sulfonat, u prisustvu baze kao što je vodena natrijum hidroksida u polarnom rastvaraču kao što je DMF na povišenoj temperaturi kao što je 90°C (korak 3). Alternativno, hinazolinoni pronalaska mogu biti pripremljeni od hlorometilhinazolinona (1-B) tretmanom sa heterociklom supstituisanim tioacetatom ili trans-4-merkaptocikloheksanolom u prisustvu baze kao što je vodeni rastvor natrijum hidroksida u polarnom rastvaraču kao što je DMF na sobnoj temperaturi. temperatura (korak 4).
Šema 2
[0126] Šema 2 prikazuje da se supstituisani hlorometilhinazolinonski intermedijeri (1-B) takođe mogu pripremiti od supstituisanih aminobenzojeve kiseline (1-A) prvo konverzijom u estre (2-A), kao što je gde je R C1-6alkil kao npr. metil, tretmanom sa R-Lv, gde je Lv odlazeć a grupa kao što je jodid, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u polarnom rastvaraču kao što je DMF na odgovarajuć oj temperaturi kao što je 0°C (Korak 1). Mnogi estri (2-A) mogu takođe se mogu kupiti komercijalno. Tretman estara sa hloroacetonitrilom u prisustvu kiseline kao što je hlorovodonična kiselina u rastvaraču kao što je dioksan na odgovarajuć oj temperaturi kao što je 50°C (korak 2) daje hlorometilhinazolinone (1-B) koji se zatim mogu dalje konvertovati u jedinjenja pronalaska kao što je prikazano na šemi 1.
Šema 3
[0127] Šema 3 ilustruje funkcionalizaciju početnog bromovanog estra (npr. gde je jedan od V, X, I i Z je C-Br) se može postić i kuplovanjem posredovanim paladijumom, kao što su Suzukijeve reakcije za dobijanje derivata supstituisanih aromatičnim prstenom (Ar se odnosi na aromatični prsten koji je ili može biti dalje derivatizovan). Alternativno, nitrilni supstituent se može uvesti tretmanom početnog bromovanog estra sa CuCN u polarnom rastvaraču kao što je NMP na povišenoj temperaturi kao što je 180°C. Funkcionalizovani estri se zatim mogu konvertovati u hlorometilhinazolinone kao što je ilustrovano na Šemi 2.
Šema 4
[0128] Šema 4 pokazuje da se amino grupa može uvesti tretmanom fluorovanog derivata (npr. gde je jedan od W, X, Y i Z C-F) sa viškom amina (R'R"NH, gde R' i R" mogu biti, na primer, definisane različite grupe pomoć u R<c2>i R<d2>) na odgovarajuć oj povišenoj temperaturi kao što je 120°C.
Šema 5
[0129] Šema 5 pokazuje da se amino supstituent može takođe uvesti tretmanom 2-amino-4-fluorobenzoata (npr. gde je jedan od V, X, I i Z C-F) sa aminom u polarnom rastvaraču kao što je DMSO na povišenoj temperaturi kao što je 80°C.
Šema 6
[0130] Šema 6 pokazuje da amino supstituent može biti uveden tretmanom bromovanog početnog materijala sa bazom kao što su LiHMDS i SEMCl u etarskom rastvaraču kao što je THF na odgovarajuć oj temperaturi kao što je 0°C (Korak 1). Ova reakcija može biti prać ena kuplovanjem sa aminima (R'R"NH), na primer, u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je Pd2(dba)3, fosfinskog liganda kao što je BINAP, baze kao što je t-BuONa, u nepolarnom rastvaraču kao što je toluen na povišenoj temperaturi kao što je 110°C (korak 2). SEM zaštitna grupa se zatim može ukloniti tretmanom sa kiselinom kao što je HCl u polarnom rastvaraču kao što je dioksan na blago povišenoj temperaturi kao što je 40°C (Korak 3).
Šema 7
[0131] Šema 7 pokazuje da se funkcija alkohola može uvesti u SEM zaštić eni bromovani hinazolinon prvo tretmanom sa kalijum hidroksidom u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je Pd2(dba)3 i fosfin liganda kao što je t-BuXPhos u rastvaraču kao što je mešavina dioksana i vode na povišenoj temperaturi kao što je 90°C, nakon čega sledi dodavanje elektrofila kao što je alkil bromid zajedno sa tetrabutilamonijum bromidom i mešanje na sobnoj temperaturi (Korak 1, Lv je odlazeć a grupa i R je alkil grupa ili druga grupa izabrana od R<a2>). Uklanjanje SEM grupe može se postić i tretmanom sa kiselinom kao što je HCl (korak 2).
Šema 8
[0132] Šema 8 sumira dobijanje amidnih jedinjenja (R je, npr., opciono supstituisana alkil ili opciono supstituisana prstenasta struktura). Nitro derivati se mogu redukovati u derivate amina tretmanom sa redukcionim agensom kao što je gvožđe u prisustvu amonijum hlorida u smeši vode sa protonskim rastvaračem kao što je etanol na povišenoj temperaturi kao što je 80°C. Dobijeni amin se zatim može konvertovati u amid tretmanom sa acil hloridom (koji ima odgovarajuć u R grupu) u prisustvu amin baze kao što je trietilamin u nepolarnom rastvaraču kao što je DCM na sobnoj temperaturi.
Šema 9
[0133] Šema 9 sumira pripremu karboksamida tretmanom derivata karboksilne kiseline aminom u prisustvu reagensa za spajanje amida kao što je EDCI zajedno sa HOBt u polarnom rastvaraču kao što je DMF na sobnoj temperaturi.
Šema 10
[0134] Supstituenti R koji nisu vodonik mogu se uvesti postupkom u dva koraka u Šemi 10. Odgovarajuć e supstituisani 2-metilanilin (10-1) može se tretirati hloral hidratom, natrijum sulfatom i HCl u vodi, a zatim dodavanje hidroksilamina i zagrevanje na 70°C da bi se dobio metilindolin-2,3-dion intermedijer (10-2, korak 1). Konverzija u aminobenzojevu kiselinu (10-3) može se postić i tretmanom sa vodonik peroksidom i NaOH u vodi na 50°C (korak 2). Rezultiraju ć e aminobenzojeve kiseline se zatim mogu konvertovati u hlorometilhinazolinone koristeć i gore opisane metode.
Šema 11
[0135] Šema 11 prikazuje da tioacetatni intermedijeri iz Šeme 1, Korak 4 mogu biti pripremljeni od pogodnih elektrofila kao što su bromidi, jodidi, metansulfonati ili para-toluensulfonati tretiranjem elektrofila sa kalijum tioacetatom u polarnom rastvaraču kao što je DMF sobna temperatura. U slučajevima kada je Lv = metansulfonat ili para-toluensulfonat, sulfonatna grupa se može postaviti iz odgovarajuć eg alkohola tretiranjem alkohola sa odgovarajuć im sulfonil hloridom i amin bazom kao što je trietilamin u dihlorometanu na 0°C uz zagrevanje na temperaturu okoline.
Šema 12
[0136] Šema 12 pokazuje da kada prsten A sadrži ciklični amin zaštić en sa Boc-om, sa njega se prvo može ukloniti zaštita tretmanom kiselinom da bi se otkrio slobodni amin, koji se zatim može dalje funkcionalizovati. Reprezentativno uzorkovanje takvih modifikacija, koje uključuje reakcije reduktivne aminacije, reakcije kuplovanja amida i reakcije sulfonilacije je prikazana.
Šema 13
[0137] Šema 13 sumira metode za dobijanje supstituisanih cikloheksiltioetera. Tioacetat 1-C iz Šeme 1 može biti kuplovan sa 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il metansulfonatom u prisustvu baze kao što je natrijum hidroksid (Korak 1). Acetal se može ukloniti tretmanom sa kiselinom kao što je HCl u polarnom rastvaraču kao što je THF na sobnoj temperaturi (Korak 2). Dobijeni keton se zatim može dalje funkcionalizovati redukcijom sa izvorom hidrida kao što je natrijum borohidrid u protonskom rastvaraču kao što je metanol na sobnoj temperaturi (korak 3). Alternativno, keton se može konvertovati u amin putem reduktivne aminacije, na primer tretmanom sa aminom u prisustvu izvora hidrida kao što je natrijum cijanoborhidrid u polarnom rastvaraču kao što je THF na sobnoj temperaturi (korak 4).
Šema 14
[0138] Šema 14 sumira metode za dobijanje supstituisanih cikloheksiltioetera. Hlorometilhinazolinon (šema 1) može biti spojen sa S-(4-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)cikloheksil)etanetioatom u prisustvu natrijum hidroksida da bi se dobio željeni tioetar (Korak 1). Uklanjanje TBS grupe sa izvorom fluorida kao što je TBAF u polarnom rastvaraču kao što je THF na povišenoj temperaturi kao što je 50°C daje primarni alkohol (korak 2). Alkohol se može konvertovati u metansulfonat tretiranjem sa metansulfonil hloridom u prisustvu amin baze kao što je trietilamin u nepolarnom rastvaraču kao što je DCM na sobnoj temperaturi (korak 3). Metansulfonat zatim može biti zamenjen sekundarnim aminima u prisustvu tercijarne amin baze kao što je trietilamin u polarnom rastvarač kao što je THF na povišenoj temperaturi kao što je 100 °C (korak 4). Alternativno, mezilat se može konvertovati u primarni amin, prvo tretmanom sa natrijum azidom u polarnom rastvaraču kao što je DMF na 50°C, nakon čega sledi tretman sa trifenilfosfinom u mešavini THF/voda na sobnoj temperaturi (Koraci 5 i 6).
Metode upotrebe
[0139] Jedinjenja pronalaska mogu inhibirati aktivnost PARP14. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste za inhibiciju aktivnosti PARP14 u ć eliji ili kod pojedinca ili pacijenta kome je potrebna inhibicija enzima davanjem inhibirajuć e količine jedinjenja pronalaska na ć eliju, pojedinca ili pacijenta.
[0140] Jedinjenja pronalaska mogu dalje inhibirati proizvodnju IL-10 u ć eliji. Na primer, jedinjenja iz ove pronalaska mogu se koristiti u postupcima inhibicije ili smanjenja proizvodnje IL-10 u ć eliji dovođenju u kontakt ć elije sa PARP14 inhibitorom pronalaska.
[0141] Kao inhibitori PARP14, jedinjenja pronalaska su korisna u lečenju različitih bolesti povezanih sa abnormalnom ekspresijom ili aktivnošć u PARP14. Na primer, jedinjenja pronalaska su korisna u lečenju kancera. U nekim realizacijama, kanceri koji se mogu lečiti prema ovoj pronalasku uključuju hematopoetske maligne bolesti kao što su leukemija i limfom. Primeri limfoma uključuju Hodgkinov ili ne-Hočkinov limfom, multipli mijelom, B-ć elijski limfom (npr. difuzni veliki B-ć elijski limfom (DLBCL)), hronični limfocitni limfom (CLL), T- ć elijski limfom, limfom dlakavih ć elija i Bukrketov limfom. Primeri leukemije uključuju akutnu limfocitnu leukemiju (ALL), akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL) i hroničnu mijelogenu leukemiju (CML).
[0142] Drugi kanceri koji se mogu lečiti primenom jedinjenja pronalaska uključuju rak jetre (npr., hepatocelularni karcinom), rak mokrać ne bešike, rak kostiju, gliom, rak dojke, kancer grli ć a materice, rak debelog creva, kancer endometrijuma, kancer epitela, kancer jednjaka, Juingov sarkom, rak pankreasa, rak žučne kese, rak želuca, gastrointestinalni tumori, rak glave i vrata, karcinom creva, Kaposijev sarkom, rak bubrega, rak larinksa, rak jetre (npr. hepatocelularni karcinom), rak pluć a, rak prostate, rektuma , rak kože, rak želuca, rak testisa, rak štitne žlezde i rak materice.
[0143] U nekim realizacijama, rak koji se može lečiti primenom jedinjenja pronalaska je multipli mijelom, DLBCL, hepatocelularni karcinom, kancer mokrać ne bešike, kancer jednjaka, kancer glave i vrata, rak bubrega, rak prostate, rak rektuma, rak želuca, rak štitne žlezde, rak materice, rak dojke, gliom, folikularni limfom, rak pankreasa, rak pluć a, rak debelog creva ili melanom.
[0144] PARP14 inhibitori pronalaska mogu takođe imati terapeutsku korist kod poremeć aja povezanih sa PARP14 u bolesti oblasti kao što su kardiologija, virologija, neurodegeneracija, zapaljenje i bol, posebno tamo gde se bolesti karakterišu prekomernom ekspresijom ili poveć anom aktivnoš ć u PARP14.
[0145] U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska su korisna u lečenju inflamatorne bolesti. U nekim realizacijama, inflamatorne bolesti koje se leče u skladu sa ovim pronalaskom uključuju inflamatorne bolesti creva (npr. Kronova bolest ili ulcerozni kolitis), inflamatorni artritis, inflamatornu demijelinizirajuć u bolest, psorijazu, alergiju i astmatičnu sepsu, (alergijska bolest disajnih puteva, bolest disajnih puteva) i lupus.
[0146] Kako se ovde koristi, termin " ć elija" se odnosi na ć eliju koja je in vitro, ex vivo ili in vivo. U nekim realizacijama, eqvivo ć elija može biti deo uzorka tkiva koji je izrezan iz organizma kao što je sisar. U nekim realizacijama, in vitro ć elija može biti ć elija u ć elijskoj kulturi. U nekim realizacijama, in vivo ć elija je ć elija koja živi u organizmu kao što je sisar.
[0147] Kako se ovde koristi, termin "dovođenje u kontakt" se odnosi na spajanje naznačenih grupa u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "kontaktiranje" PARP14 ili "kontaktiranje" ć elije sa jedinjenjem pronalaska uključuje davanje jedinjenja ovog pronalaska pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima PARP14, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja pronalaska u uzorak koji sadržić elijski ili prečiš ć eni preparat koji sadrži PARP14.
[0148] Kako se ovde koristi, termin "pojedinac" ili "pacijent", koji se koristi naizmenično, odnosi se na sisare, a posebno na ljude.
[0149] Kako se ovde koristi, fraza "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutski agens koji izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koju traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar.
[0150] Kako se ovde koristi termin "lečenje" ili "tretman" odnosi se na 1) inhibiranje bolesti kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti (tj. zaustavljanje daljeg razvoja bolesti), patologija i/ili simptomatologija), ili 2) ublažavanje bolesti kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti (tj. poništavanje patologije i/ili simptomatologije).
[0151] Kako se ovde koristi, termin "prevencija" ili "prevencija" odnosi se na prevenciju bolesti kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, ali još ne doživljava ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovana terapija
[0152] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa ili metoda lečenja kao što su, na primer, hemoterapeutici ili drugi agensi protiv raka, pojačivači imuniteta, imunosupresivi, imunoterapije, zračenje, antitumorske i antivirusne vakcine, terapija citokinom (npr. IL2, GM-CSF, itd.) i/ili kinaza (tirozin ili serin/treonin), epigenetski inhibitori ili inhibitori signalne transdukcije, mogu se koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Sredstva se mogu kombinovati sa prisutnim jedinjenjima u jednom doznom obliku, ili se agensi mogu davati istovremeno ili uzastopno kao odvojeni oblici doze.
[0153] Pogodna sredstva za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska za lečenje kancera uključuju hemoterapeutske agense, ciljane terapije raka, imunoterapije ili terapiju zračenjem. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti efikasna u kombinaciji sa antihormonskim agensima za lečenje raka dojke i drugih tumora. Pogodni primeri su antiestrogeni agensi uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na tamoksifen i toremifen, inhibitore aromataze uključuju ć i, ali ne ograničavajuć i se na letrozol, anastrozol i eksemestan, adrenokortikosteroide (npr. prednizon), progestine (npr. megastrol acetat) i antagoniste estrogenskih receptora za vest). Pogodni antihormonski agensi koji se koriste za lečenje raka prostate i drugih karcinoma takođe se mogu kombinovati sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Ovo uključuje anti-androgene uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na flutamid, bikalutamid i nilutamid, analoge luteinizirajuć eg hormona koji oslobađa hormon (LHRH), uključuju ć i leuprolid, goserelin, triptorelin i histrelin, LHRH antagoniste (npr. degareliks), blokatore enzaelu receptora androgena (blokatore androgenih receptora) i sredstva koja inhibiraju proizvodnju androgena (npr. abirateron).
[0154] Inhibitori angiogeneze mogu biti efikasni kod nekih tumora u kombinaciji sa inhibitorima FGFR. Ovo uključuje antitela protiv VEGF ili VEGFR ili inhibitore kinaze VEGFR. Antitela ili drugi terapeutski proteini protiv VEGF uključuju bevacizumab i aflibercept. Inhibitori VEGFR kinaza i drugi inhibitori anti-angiogeneze uključuju, ali nisu ograničeni na sunitinib, sorafenib, aksitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib i vandetanib.
[0155] Pogodni hemoterapeutski ili drugi agensi protiv karcinoma uključuju, na primer, agense za alkilovanje (uključujuć i, bez ograničenja, azot iperit, etilenimin derivate, alkil sulfonate, nitrozouree i triazene) kao što su uracil senf, hlortoshamid, ciklophosfamid™ ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilen-melamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin i temozolomid.
[0156] Drugi agensi protiv karcinoma uključuju terapijske antitela na kostimulatorne molekule kao što su CTLA-4, 4-1BB, PD-1 i PD-L1, ili antitela na citokine (IL-10, TGF-β, itd.). Primeri antitela za imunoterapiju raka uključuju alemtuzumab, ipilimumab, nivolumab, ofatumumab i rituksimab.
[0157] Metode za bezbedno i efikasno davanje već ine ovih hemoterapeutskih agenasa su poznate onima veštim u struci. Pored toga, njihova primena je opisana u standardnoj literaturi. Na primer, primena mnogih hemoterapeutskih agenasa je opisana u „Phisicians’ Desc Reference“ (PDR, npr., izdanje iz 1996., Medical Economics Company, Montwale, NJ).
Farmaceutske formulacije i dozni oblici
[0158] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja pronalaska se mogu davati u obliku farmaceutskih kompozicija. Farmaceutska kompozicija se odnosi na kombinaciju jedinjenja pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Ove kompozicije mogu biti pripremljen na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i može se primeniti na različite načine, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman i od područja koje treba tretirati. Primena može biti oralna, lokalna (uključujuć i oftalmološke i mukozne membrane uključujuć i intranazalno, vaginalno i rektalno davanje), plu ć na (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujuć i nebulizatorom; intratrahealno, intranazalno, epidermalno, transdermalno), ili parenteralno.
[0159] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedno ili više jedinjenja iz pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U pravljenju kompozicija pronalaska, aktivni sastojak se tipično meša sa ekscipijensom, razblažuje ekscipijensom ili se zatvara u takav nosač u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili drugog kontejnera. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, to može biti čvrsti, polučvrsti ili tečni materijal, koji deluje kao nosač, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Dakle, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, za na primer, do 10% težine aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilne injekcije
rastvore i sterilno upakovane praškove.
[0160] Kompozicije se mogu formulisati u obliku jedinične doze. Termin "jedinični dozni oblik" odnosi se na fizički diskretnu jedinicu pogodnu kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količina aktivnog materijala izračunata da proizvede željeni terapeutski efekat, u kombinaciji sa odgovarajuć im farmaceutskim ekscipijensom.
[0161] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom opsegu doza i generalno se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da ć e količinu jedinjenja koja se stvarno primenjuje obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujuć i stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težina i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta i slično.
[0162] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijent da bi se formirala čvrsta kompozicija pre formulacije koja sadrži homogenu mešavinu jedinjenja sadašnjeg trenutka izum. Kada se ove kompozicije pre formulacije nazivaju homogenim, aktivni sastojak je tipično ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji, tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta pre-formulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike gore opisanog tipa koji sadrže od, na primer, 0,1 do oko 500 mg aktivnog sastojka sadašnji pronalazak.
[0163] Tablete ili pilule ovog pronalaska mogu biti obložene ili na drugi način spojene da bi se dobio oblik doze koji daje prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula mogu da sadrže unutrašnju i spoljašnju dozu
komponentu doze, pri čemu je ova druga u obliku omotača preko prve. Dve komponente se mogu razdvojiti enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i dozvoljava unutrašnjoj komponenti da prođe netaknuta u duodenum ili da se odloži oslobađanje. Za takve enteričke slojeve ili obloge mogu se koristiti različiti materijali, takvi materijali uključujuć i brojne polimerne kiseline i mešavine polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0164] Tečni oblici u koje se jedinjenja i kompozicije iz ovog pronalaska mogu ugraditi za oralnu primenu ili injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe sa odgovarajuć im ukusom, vodene ili uljne suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je ulje semena pamuka, susam. ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slična farmaceutska sredstva.
[0165] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i prahove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je opisano supra. U nekim realizacijama, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje mogu da se udišu direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može pričvrstiti na šator za maske za lice ili mašinu za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzije ili praha mogu se davati oralno ili nazalno iz uređaja koji daju formulaciju na odgovarajuć i način.
[0166] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se daje pacijentu ć e varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i slično. U terapijskim primenama, preparati se mogu davati pacijentu koji već pati od neke bolesti u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njenih komplikacija. Efikasne doze ć e zavisiti od bolesti koje se leči, kao i od procene lekara koji prisustvuje u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.
[0167] Kompozicije koje se daju pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija opisanih gore. Ove kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori se mogu pakovati za upotrebu kao što jesu, ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene.
[0168] Terapijska doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da varira u skladu sa, na primer, određenom upotrebom za koju je tretman napravljen, načinom primene jedinjenja, zdravljem i stanjem pacijenta, i procenom lekara koji propisuje lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujuć i doziranje, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% v/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 mg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim realizacijama, opseg doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje ć e verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poreme ć aja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način njegovog davanja. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz in vitro test sistema ili na životinjskim modelima.
[0169] Jedinjenja pronalaska se takođe mogu formulisati u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka koji mogu uključiti bilo koji farmaceutski agens kao što su antivirusni agensi, agensi protiv raka, vakcine, antitela, pojačivači imuniteta, imunosupresivi, anti -zapaljenski agensi i sl.
PRIMERI
[0170] Oprema:<1>H NMR spektri su snimljeni na 400 MHz korišć enjem Bruker AVANCE 400 MHz spektrometra. NMR interpretacija je izvedena korišć enjem MestReC ili MestReNova softvera da bi se dodelio hemijski pomak i multiplicitet. U slučajevima gde su primeć ena dva susedna pika jednake ili nejednake visine, ova dva pika mogu biti označena ili kao multiplet ili kao dublet. U slučaju dubleta, može se dodeliti konstanta spajanja pomoć u ovog softvera. U bilo kom datom primeru, jedan ili više protona možda neć e biti prime ć eni zbog zamu ć enosti vodom i/ili vrhovima rastvarača. LCMS oprema i uslovi su sledeć i:
LC: Agilent Technologies 1290 serija, binarna pumpa, detektor diode. Agilent Poroshell 120 EC-C18, 2,7 mm, 4,6350 mm stub. Mobilna faza: A: 0,05% Mravlja kiselina u vodi (v/v), B: 0,05% Mravlja kiselina u ACN (v/v). Protok: 1 mL/min na 25°C. Detektor: 214 nm, 254 nm. Vreme zaustavljanja gradijenta, 10 min. Raspored:
MS: G6120A, Kuadrupole LC/MS, Izvor jona: ES-API, TIC: 70∼1000 m/z, Fragmentor: 60, Protok gasa za sušenje: 10 L/min, Pritisak nebulizatora: 35 psi, Temperatura gasa za sušenje: 350°C, Vcap: 3000V.
Priprema uzorka: uzorci su rastvoreni u ACN ili metanolu pri 1-10 mg/mL, zatim filtrirani kroz filter od 0,22 mm membrana. Zapremina injekcije: 1~10 mL.
[0171] Definicije: AcCl (acetil hlorid); ACN (acetonitril); AC2O (anhidrid sirć etne kiseline); AcOH (sir ć etna kiselina); AcSH (tiosirć etna kiselina); atm (atmosfera); BINAP (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil); BOP ((benzotriazol-1iloksi) tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat); BnBr (benzil bromid); Boc (terc-butoksikarbonil); Boc2O (di-terc-butil dikarbonat); CDCl3 (deuterovani hloroform); CD3OD (deuterovani metanol); konc. (koncentrisan); CO (ugljen monoksid); dba (dibenzilidenaceton); DCM (dihlorometan); DIPEA (N,N-diizopropiletilamin); DMAP (4-dimetilaminopiridin); DME (1,2-dimetoksietan); DMF (N,N-dimetilformamid); DMSO (dimetilsulfoksid); DMSO-d6 (deuterovani dimetilsulfoksid); EDCI (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid); eq(ekvivalent); ESAPI (jonizacija atmosferskog pritiska elektrosprejom); Et3N (trietilamin); Et20 (dietil etar); EtOAc (etil acetat); EtOH (etanol); g (gram); h (sat); HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat); HOBt (hidroksibenzotriazol); 1H NMR (protonska nuklearna magnetna rezonanca); Hz (herc); XAc (kalijum tioacetat); L (litar); LCMS (tečna hromatografija-masena spektrometrija); LiHMDS (litijum bis(trimetilsilil)amid); M (molarni); MeOH (metanol); mg (miligrami); MHz (megaherc); min (minuti); mL (mililitri), mmol (milimoli); MsCl (metansulfonil hlorid); n-BuLi (n-butillitijum); NMP (N-metil-2-pirolidon); PhOH (fenol); prep-HPLC (preparativna tečna hromatografija visokih performansi); prep-TLC (preparativna tankoslojna hromatografija); ppm (delovi na milion); psi (funte po kvadratnom inču); p-TSA (p-toluensulfonska kiselina); piBOP ((benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat); ST (sobna temperatura); SEM (2-(trimetilsilil)etoksimetil); SEMCI (2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid); TBAF (tetra-nbutilamonijum fluorid); t-BuXPhos (2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’triizopropilbifenil; TFA (trifluorosirć etna kiselina); THF (tetrahidrofuran); TLC (tanslojna hromatografija); v/v (zapremina/zapremina).
Sinteza intermedijara
Int-A1: 2-(hlorometil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0172] Hloroacetonitril (75 g, 0,99 mol, 3 eq.) je dodat u kapima u pretodno pripremljen rastvor natrijuma (1,52 g, 6,6 mmol, 0,2 eq) u metanolu (200 mL) tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Posle mešanja tokom 1 h, dodat je rastvor 2amino-3-metilbenzojeve kiseline (50 g, 0,33 mmol, 1,0 eq.) u metanolu (700 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 2 h. Dobijeni precipitat je sakupljen filtracijom i ispran vodom, a zatim MeOH i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46,9 g, 68%) u vidu bele čvrste supstance. LCMS: [M+H]+ 209,0.
[0173] Sledeć i intermedijeri u Tabeli 1 su na sličan način pripremljeni od odgovaraju ć eg polaznog materijala amino kiseline u skladu sa metodom opisanom za Int-A1.
Tabela 1
Int-A16: Metil 2-(hlorometil)-4-okso-3,4-dihidrohinazoline-7-karboksilat
Hloroacetonitril (9 g, 120 mmol, 5 eq.) i dimetil 2-aminotereftalat (5 g, 23,9 mmol, 1,0 eq.) su rastvoreni u 4,5 M rastvoru HCl/dioksana (80 mL) i smeša je zagrevana na 50°C tokom 3 h u atmosferi N2. Smeša je ohlađena do sobne temperature i talog je sakupljen filtracijom, ispran dioksanom (10 mL) i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6 g, 98%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+253,0
Int-A17: 2-(hlorometil)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8-karbonitril
[0175]
Korak 1: Etil 2-amino-3-bromobenzoat
[0176] U suspenziju 2-amino-3-bromobenzoeve kiseline (1,1 g, 5,1 mmol, 1,0 eq.) i Cs2CO3 (3,3 g, 10,2 mmol, 2 eq.) u DMF (10 mL) na 0°C dodat je EtI (0,95 g, 6,1 mmol, 1,2 eq.) kap po kap. Smeša je zatim ostavljena da se zagreje na ST i mešano 16 h. Smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL 33). Organski slojevi su sušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 50:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (820 mg, 68%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H] 244,1.
Korak 2: Etil 2-amino-3-cijanobenzoat
[0177] U rastvor etil 2-amino-3-bromobenzoata (340 mg, 1,4 mmol, 1,0 eq.) u NMP (4 mL) dodat je CuCN (251 mg, 2,8 mmol, 2,0 eq.) i smeša je zagrevana na 180 °C tokom 4 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (170 mg, 64%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 191,3.
Korak 3: 2-(hlorometil)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8-karbonitril
[0178] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od etil 2-amino-3-cijanobenzoata i hloracetonitrila prema metoda opisana za Int-A16. LCMS: [M+H]+220,2.
Int-A18: 2-(hlorometil)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-7-karbonitril
[0179]
[0180] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-amino-4-bromobenzoeve kiseline prema postupku opisanom za Int-A17. LCMS: [M+H]+220,1.
Int-A19: 2-(hlorometil)-7-fenoksihinazolin-4(3H)-on
[0181]
Korak 1: Metil 2-nitro-4-fenoksibenzoat
[0182] U rastvor metil 4-fluoro-2-nitrobenzoata (1,0 g, 5 mmol, 1,0 eq.) i PhOH (0,79 g, 7,5 mmol, 1,5 eq.) u DMSO (10 mL) dodat je K2CO3(1,38 g, 10 mmol, 2 eq.) i smeša je zagrevana na 90 °C tokom 2 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodata je voda (50 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (60 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 25:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, 88%) kao bela čvrsta supstanca, koja je direktno korišć ena u slede ć em koraku.
Korak 2: Metil 2-amino-4-fenoksibenzoat
[0183] U rastvor metil 2-nitro-4-fenoksibenzoata (1,2 g, 4,4 mmol) u EtOAc (20 mL) dodat je Pd(OH)2/C (1,2 g, 5% vlažan) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi H2 (1 atm) preko noć i. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,15 g, 100%), koje je korišć eno za slede ć i korak bez daljeg prečišć avanja. LCMS: [M+H]+244,1.
Korak 3: 2-(hlorometil)-7-fenoksihinazolin-4(3H)-on
[0184] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 2-amino-4-fenoksibenzoata i hloroacetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+287,1. Int-A20: 2-(hlorometil)-8-metil-5-(trifluorometil)hinazolin-4(3H)-on
[0185]
Korak 1: 7-metil-4-(trifluorometil)indolin-2,3-dion
[0186] U rastvor hloral hidrata (4,4 g, 26,4 mmol, 1,1 eq.) i N<a2>S04 (13,6 g) u vodi (20 mL) dodat je rastvor 2-metil-5-(trifluorometil)anilina (4,2 g, 24 mmol, 1,0 eq.) u konc. HCl (2,5 mL) u kapima, a zatim rastvor hidroksilamin hidrohlorida (5,46 g) u vodi (20 mL). Smeša je zatim zagrevana na 70 °C tokom 6 h, zatim ostavljeno da se ohladi do ST i filtrirano. Filterski kolač je ispran vodom (20 mL 33) i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2 g, 36%). LCMS:
[M+H]+247,3.
Korak 2: 2-amino-3-metil-6-(trifluorometil)benzoeva kiselina
[0187] U rastvor 7-metil-4-(trifluorometil)indolin-2,3-diona (500 mg, 2,2 mmol, 1,0 eq.) u 2 M NaOH (2,5 mL, 2,3 eq.) dodata je H2O2(30% , 0,6 mL) i smeša je zagrevana na 50 °C preko noć i. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (5 mL) i podešena na pH 6-7 sa 1 M HCl. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom (10 mL 32) i osušeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (450 mg, 86 %) kao braon čvrsta supstanca. LCMS:
[M+H]+ 220,1.
Korak 3: Metil 2-amino-3-metil-6-(trifluorometil)benzoat
[0188] Za suspenziju 2-amino-3-metil-6-(trifluorometil)benzoeve kiseline (1,0 g, 4,4 mmol, 1,0 eq.) i K2CO3 (1,2 g, 8,8 mmol, 2 eq.) u DMF (20 mL) na 0°C dodat je Mel (0,9 g, 6,1 mmol, 1,5 eq.) u kapima i smeša je ostavljena da se zagreje do ST i mešana 16 h. Smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 50:1, v/v) sa bi se dobilo jedinjenje iz naslova (740 mg, 69%) kao braon ulje. LCMS: [M+H]+234.2.
Korak 4: 2-(hlorometil)-8-metil-5-(trifluorometil)hinazolin-4(3H)-on
[0189] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 2-amino-3-metil-6-(trifluorometil)benzoata i hloroacetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+277,1.
Int-A21: 2-(hlorometil)-5-fluoro-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0190]
[0191] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 4-fluoro-7-metilindolin-2,3-diona prema opisanoj metodi za Int-A20 korake 2, 3, 4. LCMS: [M+H]+227,1.
Int-A22: 5-hloro-2-(hlorometil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0192]
[0193] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-hloro-2-metilanilina prema metodama opisanim za IntA20. LCMS:
[M+H]+243,0.
Int-A23: 2-(hlorometil)-7-fluoro-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0194]
Korak 1: Metil 2-amino-4-fluoro-3-metilbenzoat
[0195] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-amino-4-fluoro-3-metilbenzoeve kiseline prema opisanom postupku za Int-A20, korak 3. LCMS: [M+H]+ 184,1.
Korak 2: 2-(hlorometil)-7-fluoro-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0196] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 2-amino-4-fluoro-3-metilbenzoata i hloracetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 227,1.
Int-A24: 7-bromo-2-(hlorometil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0197]
Korak 1: Metil 2-amino-4-bromo-3-metilbenzoat
[0198] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-amino-4-bromo-3-metilbenzoeve kiseline prema opisanoj metodi za Int-A20, korak 3. LCMS: [M+H]+229,9.
Korak 2: 2-(hlorometil)-7-bromo-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0199] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 2-amino-4-bromo-3-metilbenzoata i hloracetonitrila prema na metod opisan za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 286,9.
Int-A25: 2-(hlorometil)-7,8-difluorohinazolin-4(3H)-on
[0200]
Korak 1: Metil 2-amino-3,4-difluorobenzoat
[0201] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-amino-3,4-difluorobenzoeve kiseline prema opisanom postupku za Int-A20, korak 3. LCMS: [M+H]+ 188,1.
Korak 2: 2-(hlorometil)-7,8-difluorohinazolin-4(3H)-on
[0202] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 2-amino-3,4-difluorobenzoata i hloracetonitrila prema na metod opisan za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 231,0.
Int-A26: 7,8-dihloro-2-(hlorometil)hinazolin-4(3H)-on
[0203]
Korak 1: Metil 2-amino-3,4-dihlorobenzoat
[0204] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-amino-3,4-dihlorobenzoeve kiseline prema opisanoj metodi za Int-A20, korak 3. LCMS: [M+H]+220,0.
Korak 2: 7,8-dihloro-2-(hlorometil)hinazolin-4(3H)-on
[0205] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 2-amino-3,4-dihlorobenzoata i hloracetonitrila prema metodu opisano za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 263,0.
Int-A27: 2-(hlorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-on
[0206]
[0207] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 3-aminopikolinata i hloroacetonitrila u skladu sa metodom opisano za Int-A16 ali na 120 °C u mikrotalasnoj peć nici tokom 1 h. LCMS: [M+H]+ 196,0.
Int-A28: 2-(hlorometil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-on
[0208]
[0209] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i hloracetonitrila prema metodi opisanoj za Int-A16, ali na 120 °C u mikrotalasnoj peć nici 1 h. LCMS: [M+H]+ 196,0.
Int-A29: 2-(hlorometil)-8-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-on
Korak 1: Metil 3-amino-2-metilizonikotinat
[0211] U rastvor metil 3-amino-2-hloroizonikotinata (2,0 g, 10,7 mmol, 1,0 eq.) i 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6 trioksatriborinana (4,0 g, 32,2 mmol, 3,0 eq.) u 1,4-dioksanu (40 mL) u atmosferi N2 dodat je Pd(dppf)Cl2 (1,6 g, 2,1 mmol, 0,2 ekv) i K2CO3(3,0 g, 21,4 mmol, 2,0 eq.) i smeša je zagrevana na 100°C tokom 1 h u mikrotalasnoj peć nici. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (40 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 5:1 do 3:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.9 g, 100%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 167,1.
Korak 2: 2-(hlorometil)-8-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-on
[0212] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 3-amino-2-metilizonikotinata i hloracetonitrila prema metodu opisanom za Int-A16, ali zagrevan na 120°C u zatvorenoj cevi tokom 3 dana. LCMS: [M+H]+ 210,1.
Int-A30: 2-(Hlorometil)-8-metilpyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
[0213]
Korak 1: Metil 3-amino-4-metilpikolinat
[0214] U rastvor 2-bromo-4-metilpiridin-3-amina (1,0 g, 5,3 mmol) u metanolu (20 mL) dodat je PdCl2(dppf) (390 mg, 5% vlažno) i smeša je zagrevana na 70°C u atmosferi CO(30 atm) preko noć i. Smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petroleum etar:EtOAc, 3:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (370 mg, 41%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 167,1.
Korak 2: 2-(hlorometil)-8-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-on
[0215] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 3-amino-4-metilpikolinata i hloracetonitrila prema metodu opisano za Int-A16, ali zagrevana na 100 °C u zatvorenoj epruveti 2 dana. LCMS: [M+H]+ 210,0.
Int-A31: 2-(hlorometil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on
[0216]
[0217] Smeši 4-aminopiridin-3-karboksamida (50 mg, 0,36 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) i DIPEA (141 mg, 1,1 mmol) dodat je 2-hloroacetil hlorid (82 mg, 0,7 mmol, 2 eq.) i smeša je zagrevana na 100°C u mikrotalasnoj peć nici 10 min. Smeša je razblažena vodom (5 mL) i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (66 mg, 93 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 196,0.
Int-A32: 2-(hlorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on
[0218]
Korak 1: 2-[(2-hloroacetil)amino]piridin-3-karboksamid.
[0219] U rastvor 2-aminopiridin-3-karboksamida (400 mg, 2,9 mmol) i piridina (0,7 mL, 8,8 mmol) u DCM (20 mL) na 0°C dodat je 2-hloroacetil hlorid (362 mg, 3,2 mmol, 1,1 eq.) kap po kap. Smeša je mešana na 0°C tokom 1 h, a zatim ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i mešana preko noć i. Smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL 33). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 2:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg, 29 %) kao crna čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 214,1.
Korak 2: 2-(Hlorometil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-on.
[0220] U rastvor 2-[(2-hloroacetil)amino]piridin-3-karboksamida (100 mg, 0,5 mmol) u toluenu (10 mL) je dodat p-TSA (161 mg, 0,9 mmol) i smeša je zagrevan na refluksu 4 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišć en kolonom reverzne faze (Biotage, C18 kolona, 30-80% ACN u vodi) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 27%) kao siva čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 196,0.
Int-A33: 2-(1-hloroetil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0221]
[0222] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-amino-3-metilbenzoeve kiseline i 2-hloropropannitrila prema metodu opisano za Int-A1. LCMS: [M+H]+223,1. Int-A34: 2-(2-hloroetil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0224] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 2-amino-3-metilbenzoata i 3-hloropropannitrila prema metodu opisan za Int-A16. LCMS: [M+H]+223,1.
Int-A35: 8-benzil-2-(hlorometil)hinazolin-4(3H)-on
[0225]
Korak 1: Etil 2-amino-3-benzilbenzoat
[0226] U rastvor etil 2-amino-3-bromobenzoata (488 mg, 2 mmol, 1,0 eq.) u THF/vodi (24 mL, 5:1) pod Atmosferi N2 je dodat kalijum benziltrifluoroborat (400 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq.), PdCl2(dppf) (80 mg, 0,1 mmol, 0,05 ek) i Cs<2>CO<3>(2,0 g, 6,1 mmol, 3,0 ek) i smeša je zagrevana na 80°C tokom 3 dana. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (40 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (40 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (190 mg, 28%) kao smeđe ulje. LCMS: [M+H] 256,1.
Korak 2: 8-benzil-2-(hlorometil)hinazolin-4(3H)-on
[0227] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od etil 2-amino-4-bromobenzoata i hloracetonitrila prema metodu opisano za Int-A16. LCMS: [M+H]+285,2.
Int-A36: 7-benzil-2-(hlorometil)hinazolin-4(3H)-on
[0228]
[0229] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od etil 2-amino-4-bromobenzoata prema postupku opisano za Int-A35. LCMS: [M+H]+285,1.
Int-A37: 2-(hlorometil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0230]
Korak 1: Metil 2-amino-4,6-difluorobenzoat
[0231] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4,6-difluoroindolin-2,3-diona u skladu sa metodom opisano za Int-A20, koraci 2 i 3. LCMS: [M+H]+ 188,0.
Korak 2: Metil 2-amino-4-(ciklopentilamino)-6-fluorobenzoat
[0232] U rastvor metil 2-amino-4,6-difluorobenzoata (3 g, 16,0 mmol, 1,0 eq.) u DMSO (5 mL) dodat je ciklopentanamin (2,73 g, 32,0 mmol, 2,0 eq.) i smeša je zagreva se na 80 °C preko noć i. Smeša je ohlađena do RT, razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovano sa DCM (40 mL 32). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:DCM, 40:1, v/v prema Petroleum etar:EtOAc, 30:1 do 20:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (863 mg, 21%) kao crvena čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+253,1.
Korak 3: 2-(hlorometil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0233] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 2-amino-4-(ciklopentilamino)-6-fluorobenzoata i hloroacetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 296,1.
Int-A38: 2-(hlorometil)-7-(ciklobutilamino)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0234]
Korak 1: Metil 2-amino-4-(ciklobutilamino)-6-fluorobenzoat
[0235] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od metil 2-amino-4,6-difluorobenzoata i ciklobutanamina prema postupku opisanom za Int-A37, korak 2. LCMS: [M+H]+ 239,1.
Korak 2: 2-(hlorometil)-7-(ciklobutilamino)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0236] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od metil 2-amino-4-(ciklobutilamino)-6-fluorobenzoata i hloroacetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 282,1.
Int-B1: S-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etanetioat
[0237]
[0238] U rastvor 4-bromotetrahidro-2H-pirana (50,0 g, 303 mmol, 1,0 eq.) u DMF (300 mL) u atmosferi N2je dodat XAc (41.5 g, 364 mmol, 1.2 eq.) i smeša je mešana na ST preko noć i. Smeša je razblažena sa vode (700 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41,5 g, 68%) u obliku smeđeg ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 3.91 - 3.87 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
Int-B2: terc-butil 4-(acetiltio)piperidin-1-karboksilat
[0239]
[0240] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od terc-butil 4-bromopiperidin-1-karboksilata prema postupku opisanom za Int-B1.
[0241]<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 3.87 - 3.84 (m, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.92 -1.87 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Int-B3: S-(1-Metilpiperidin-3-il) etanetioat
[0242]
Korak 1: 1-metilpiperidin-3-il metansulfonat
[0243] U rastvor 1-metilpiperidin-3-ola (2,0 g, 17,4 mmol, 1,0 eq.) i trietilamina (3,5 g, 34,8 mmol, 2,0 eq.) u DCM (20 mL) na 0°C dodat je metansulfonil hlorid (2,4 g, 21 mmol, 1,2 eq.) ukapavanjem i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 3 h. Smeša je razblažena sa DCM (120 mL) i isprana sa 0,5 M HCl (40 mL) i vodom (40 mL). Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovano pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,3 g, 99%) kao svetlo žuto ulje, koje je korišć eno direktno u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS: [M+H]+ 194,1.
Korak 2: S-(1-metilpiperidin-3-il) etanetioat
[0244] U rastvor 1-metilpiperidin-3-il metansulfonata (1,6 g, 8,1 mmol, 1,0 eq.) u DMF (50 mL) pod N2atmosferi je dodat XAc (1.1 g, 9.7 mmol, 1.2 eq.) i smeša je mešana na ST preko noć i. Smeša je bila razblažen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (40 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 g, 71%) kao smeđe ulje. LCMS: [M+H]+ 174,1.
Int-B4: terc-butil 3-(acetiltio)piperidin-1-karboksilat
[0245]
[0246] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od terc-butil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilata prema metodi opisano za Int-B3. LCMS: [M+H-56]+203,1.
Int-B5-trans: S-(trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil) etanetioat
[0247]
i
Int-B5-cis: S-(cis-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil) etanetioat
[0248] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od cis/trans-terc-butil (4-hidroksicikloheksil)karbamata prema postupku opisanom za Int-B3. Prečišć avanje hromatografijom na koloni (petroleter:EtOAc, 1:0 do 10:1, v/v) dalo je dva odvojena izomera. Int-B5-trans: LCMS: [M+H-100]+ 174,1; Int-B5-cis: LCMS: [M+H-100]+ 174,1.
Int-B6: S-1,4-Dioksaspiro[4.5]dekan-8-il etantioat
[0249]
[0250] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ola prema postupku opisanom za Int-B3.
[0251]<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 3.93 (s, 4H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.00 - 1.96 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 6H).
Int-B7: S-((trans)-3-(benziloksi)ciklobutil) etanetioat
[0252]
Korak 1: cis-3-(benziloksi)ciklobutanol
[0253] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 3-(benziloksi)ciklobutanona (5,0 g, 28,4 mmol, 1,0 eq.) prema postupku opisano u Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 643 (5,2 g, 100%) kao bezbojno ulje, koje je korišć eno za slede ć i korak bez daljeg prečišć avanja.
[0254]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7,36 -7,28 (m, 5H), 4,42 (s, 2H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 2,752,69 , 2H), 1,98-1,90 (m, 2H).
Korak 2: (cis)-3-(benziloksi)ciklobutil metansulfonat
[0255] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od cis-3-(benziloksi)ciklobutanola prema postupku opisanom za Int-B3 korak 1.
[0256]<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 -7,28 (m, 5H), 4,69 -4,61 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,77-3,70 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,37-2,30 (m, 2H).
Korak 3: S-(trans-3-(benziloksi)ciklobutil) etanetioat
[0257] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od (cis)-3-(benziloksi)ciklobutil metansulfonata prema metodi opisano za Int-B3 korak 2.
[0258]<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 -7,27 (m, 5H), 4,40 (s, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 2,64 (m, 2,57) , 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28-2,23 (m, 2H).
Int-B8: S-oksetan-3-il etantioat
[0259]
[0260] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od komercijalno dostupnog oksetan-3-il 4-metilbenzensulfonata prema na metod opisan za Int-B3 korak 2.
[0261]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,05 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4,69-4,62 (m, IH), 4,58 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H). Int-B9: S-(trans-3-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklobutil) etanetioat
[0262]
Korak 1: terc-butil (cis-3-hidroksiciklobutil) karbamat
[0263] U rastvor cis-3-aminociklobutanol hidrohlorida (900 mg, 7,3 mmol, 1,0 eq.) u etanolu (5 mL) i Et3N (5 mL) na 0°C dodat je Boc2O (800 mg, 3,7 mmol, 0,5 ek) i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 3 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (40 ml). mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod smanjenog pritiska da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, 88%) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišć ena u sledeć em koraku bez dalje prečiš ć avanje. LCMS: [M+H]+ 188,2.
Korak 2: (cis)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklobutil metansulfonat
[0264] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od terc-butil (cis-3-hidroksiciklobutil)karbamata prema proceduriopisano za Int-B3 korak 1.
[0265]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,21 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,70-4,63 (m, 1H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,12 (s, 3H) , 2,69-2,63 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Korak 3: S-(trans-3-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklobutil) etanetioat
[0266] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od cis-3-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklobutil metansulfonata u skladu sa metodom opisanom za Int-B3 korak 2.
[0267]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,29 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,11 -4,04 (m, 1H), 3,84 -3,79 (m, 1H), 2,46 -2,39 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Int-B10: S-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheptil) etanetioat
[0268]
Korak 1: terc-butil (4-oksocikloheptil)karbamat
[0269] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od terc-butil (4-oksocikloheksil)karbamata prema proceduri opisanoj u Liu, H.; et al, Chem. EUR. J.2012, 18, 11889: U rastvor n-BuLi (2 M u heksanu, 9,76 mL, 24,4 mmol, 1,3 ek) u Et2O (50 mL) na -78°C u atmosferi N2 dodat je TMSCH2N2 (12 mL, 24,4 mmol, 1,3 eq.) kap po kap i smeša je ostavljena da se meša na -78°C tokom 30 min. Zatim je u kapima dodat rastvor terc-butil (4-oksocikloheksil)karbamata (4,0 g, 18,8 mmol, 1,0 eq.) u Et20 (50 mL) i rastvor je mešan na -78°C još 30 min. Reakcija je ugašena sa MeOH (1,6 mL) i ostavljena da se zagreje do RT, razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa Et20 (50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar: EtOAc, 8:1 do 6:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao mešavina izomera 2:1 (1,8 g, 42%) kao bela čvrsta supstanca.
[0270]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59-2.46 (m, 1H), 2.33-2.12 (m, 4H), 2.01-1.68 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.251.06 , 2H).
Korak 2: S-(4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheptil) etanetioat
[0271] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od terc-butil (4-oksocikloheptil)karbamata prema metodama opisanim za Int-B7 i dobijeno kao mešavina izomera 2:1.
[0272] 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,69 -3,52 (m, 2H), 2,32 (s, 1H), 2,04 (s, 2H), 2,12 -1,85 (m, 4H), 1,85 -1,54 (m,6H), 1,43 (s, 9H).
Int-B11: trans-4-merkaptocikloheksanol
[0273]
[0274] U rastvor 7-oksabiciklo[2.2.1]heptan (1 g, 10,2 mmol, 1,0 eq.) u etanolu (10 mL) dodat je p-TSA (2,91 g, 15,3 mmol) i tiourea (1,8 g, 15,2 g, 15,3 mmol) mmol, 1.5 eq.) i smeša je zagrevana na refluksu 21 h. Nakon hlađenja do RT, Dodati su NaOH (1,3 g) i voda (3 mL) i rastvor je zagrevan na refluksu još 2 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, dodani su NaOH (1,3 g) i voda (3 mL) i rastvor je zagrevan na refluksu još 2 h, zatim ostavljen da se ohladi do ST i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (15 mL) i podešen na pH 3-4 sa 1 M HCl i ekstrahovan sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (500 mg, 37%) kao žuto ulje.
[0275]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,18 (br s, 1H), 4,51 (br s, 1H), 3,41 -3,36 (m, 1H), 2,73 -2,64 (m, 1H), 1,96 -1,86 (m, 2H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,36-1,26 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).
Int-B12: S-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)cikloheksil) etanetioat
[0276]
Korak 1: 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)cikloheksil metansulfonat
[0277] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od etil 4-hidroksicikloheksankarboksilata (54,3 g, 300 mmol) prema proceduri opisanoj u US2005/0054658 dajuć i 1:1 smešu cis/trans izomera (91.0 g, 94%) u vidu bele čvrste supstance.
[0278]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,04 -4,94 (m, 1H), 4,64 -4,52 (m, 1H), 3,44 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 6,4 Hz , 2H), 3,01 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,21 -2,15 (m, 2H), 2,10 -2,06 (m, 2H), 1,90 -1,83 (m, 2H), 1,69 -1,50 (m , 6H), 1,40-1,33 (m, 4H), 1,12-1,01 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 6H), 0,03 (s, 6H).
Korak 2: S-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)cikloheksil) etanetioat
[0279] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)cikloheksil metansulfonata u skladu sa procedurom opisanom za Int-B3 korak 2.
[0280] Odnos cis/trans izomera = 1:2
[0281]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,49 -3,45 (m, 1H), 3,42 -3,38 (m, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,29 (s, 1H), 2,12 -1,11 (m, 9H), 0,89 (s, 6H), 0,88 (s, 3H), 0,04 (s, 4H), 0,03 (s, 2H).
Int-B13: S-(3-(Hidroksimetil)cikloheksil) etanetioat
[0282]
Korak 1: Etil 3-((metilsulfonil)oksi)cikloheksankarboksilat
[0283] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od etil 3-hidroksicikloheksankarboksilata prema proceduri opisano za Int-B3 korak 1.
[0284] Odnos cis/trans izomera = 2:3
[0285]<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,05 (m, 0,4H), 4,66-4,59 (m, 0,6H), 4,14 (k, J= 6,8 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,39 -2,37 (m, 1H), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,73-1,32 (m, 5H), 1,25 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
Korak 2: 3-(Hidroksimetil)cikloheksil metansulfonat
[0286] U rastvor etil 3-((metilsulfonil)oksi)cikloheksankarboksilata (7,2 g, 28,8 mmol, 1,0 eq.) u DME (20 mL) na 0 °C dodat je rastvor LiBH4 u THF (14,4 mL, 2). M, 28.8 mmol, 1.0 eq.) i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noć i. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena vodom (80 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,7 g, 78%) kao bezbojno ulje, koje je korišć en za slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja.
[0287] Odnos cis/trans izomera = 3:7
[0288]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,05 (m, 0,3 H), 4,64 -4,59 (m, 0,7 H), 3,52 -3,44 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,231,85 (m , 4H), 1,78-1,21 (m, 5H).
Korak 3: S-(3-(hidroksimetil)cikloheksil) etanetioat
[0289] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 3-(hidroksimetil)cikloheksil metansulfonata u skladu sa procedurom opisanom za Int-B3 korak 2.
[0290]<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,98 -3,95 (m, 1H), 3,53 -3,45 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,86 -1,46 (m, 9H).
Intermedijer C1: ((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil) etanetioat
[0291]
[0292] U rastvor Int A1 (5.0 g, 24 mmol, 1 eq.) u DMF (50 mL) na ST u atmosferi N2 dodat je AcSH (3.7 g, 48 mmol, 2 eq.) i smeša je zagrejana na 80°C tokom 16 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena petrolej etrom i dobijeni talog je sakupljen filtracijom i osušen da bi se dobio naslovni proizvod (6 g, 100%) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišć ena u narednim koracima bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS: [M+H]+ 249,1.
[0293] Sledeć i intermedijari u Tabeli 2 su na sličan način pripremljeni od odgovaraju ć eg prekursora intermedijara A i AcSH prema metodi opisanoj za Intermedijer C1.
Tabela 2
Int-C9: S-((8-hloro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil) etanetioat [0294]
[0295] U rastvor Int-A7 (530 mg, 2.3 mmol, 1 eq.) u THF (15 mL) i EtOH (5 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2dodat je AcSH (266 mg, 3.5 mmol, 1.5 eq.) i smeša je zagrevana na 70°C tokom 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 15:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 48%) u vidu bele čvrste supstance. LCMS: [M+H]+269,0.
Int-C10: S-((8-metoksi-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil) etanetioat
[0296]
[0297] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Int-A4 prema proceduri opisanoj za Int-C9. LCMS:
[M+H]+265,1.
Int-C11: S-((7-benzil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil) etanetioat
[0298]
[0299] U suspenziju Int A36 (27 mg, 0.1 mmol, 1 ek) i NaHC03(10 mg, 0.11 mmol, 1.1 ek) u DMF (3 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2 dodat je AcSH (8 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq.) i smeša je mešana na ST preko noć i. Smeša je razblažena vodom (4 mL) i dobijeni precipitat je sakupljen filtracijom i osušen da bi se dobio naslovni proizvod (20 mg, 70%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+325,1.
Primer jedinjenja
Primer 1: 4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-7-karbonitril
[0301] U rastvor Int-C7 (60 mg, 0,23 mmol, 1 eq.) i 4-bromotetrahidro-2H-pirana (38 mg, 0,23 mmol, 1,0 e1) u DMF (2 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2 je dodat 1 M NaOH (0,5 mL) i smeša je zagrevana na 90 °C tokom 16 h. Smeša je sipana u vodu (5 mL), ekstrahovana sa EtOAc (10 mLk 3) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en pomo ć u hromatografijom na koloni (petroleter:EtOAc, 15:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 22%) kao bezbojno ulje. LCMS: [M+H] 302,1.
[0302]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8,32 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 3,91 (dt, J = 11,6, 3,6 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,43 (td, J= 11,6, 2,3 Hz, 2H), 3,09 -3,01 (m, 1H), 2,02 -1,90 (m, 2H -), 1,631,53 (m, 2H).
[0303] Sledeć i primeri u Tabeli 3 su na sličan način pripremljeni od odgovaraju ć eg intermedijera C i 4-bromotetrahidro-2H-pirana u skladu sa metodom opisanom za Primer 1.
Tabela 3
Referentni primer 12: 8-Metil-2-((((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0304]
[0305] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Int-C1 i 4-(bromometil)tetrahidro-2H-piran prema metodu iz primera za 1. LCMS: [M+H]+ 305.1.
[0306]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.2 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 -3.90 (m, 2H), 3.74 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.33 (td, J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 2.60 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 2.48 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.35-1.24 (m, 2H).
Primer 13: 8-metil-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0307]
Korak 1: terc-butil 4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat
[0308] U rastvor Int-C1 (6,6 g, 26,6 mmol, 1,0 eq) i terc-butil 4-bromopiperidin-1-karboksilata (7,0 g, 26,6 mmol, 1,0 eq.) u DMF (130 mL) na sobnoj temperaturi ispod u atmosferi N2je dodat 1 M NaOH (50 mL) i smeša je zagrejana na 80°C tokom 16 h. Smeša je sipana u vodu (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 4:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7,2 g, 70%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+390,2.
Korak 2: 8-metil-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0309] terc-butil 4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat (30 mg, 0,08 mmol, 1,0 eq.) je rastvoren u TFA (5 mL) i smeša je mešana na ST tokom 5 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio naslovni proizvod (20 mg, 45%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+290,2.
[0310]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,75 -7,60 (m, 1H), 7,39 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H ), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,26-3,12 (m, 1H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,32-2,28 (m, 2H), 1,83-1,74 (m , 2H).
Primer 14: 8-metil-2-(((1-metilpiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0311]
[0312] U rastvor iz Primera 13 (160 mg, 0,37 mmol, 1,0 eq.) i formaldehida (30% u vodi, 0,34 mL, 3,7 mmol, 10,0 eq.) u MeOH (10 mL) dodat je AcOH (67 mg, 1,1). mmol, 3.0 ek) i NaCNBH3 (93 mg, 1.5 mmol, 4.0 ek) i smeša je mešana na ST preko noć i. Smeša je razblažena vodom (30 mL), ekstrahovana sa DCM (30 mL x 3) a kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod smanjenim pritisak. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (DCM:MeOH, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 30%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+304,2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,94 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,30 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H ), 3,28-3,25 (m, 2H), 3,02 (br s, 1H), 2,79 (t, J= 11,8 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,25-2,21 (m , 2H), 1,80-1,72 (m, 2H).
[0313]
[0314] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Int-C1 i terc-butil 3-bromopirolidin-1-karboksilata prema postupku opisanom za Primer 13. LCMS: [M+H]+276,1;
[0315]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H ), 7,38 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,65 (dt, J = 12,8, 6,8 Hz, 1H), 3,59 -3,49 (m, 1H), 3,31 -3,15 (m, 2H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,36-2,35 (m, IH), 1,90-1,78 (m, 1H).
Primer 16: 8-metil-2-(((1-metilpirolidin-3-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0316]
[0317] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz Primera 15 prema postupku opisanom za Primer 14. LCMS: [M+H] 290,1.
[0318] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (br s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,48 -3,38 (m, 1H), 2,87 -2,77 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,43 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz , 2H), 2,28 (dd, J = 9,6, 5,6 Hz, 1H), 2,22-2,11 (m, 4H), 1,56 (td, J = 13,2, 6,4 Hz, 1H).
Primer 17: 2-(((1-acetilpiperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0319]
[0320] U rastvor Primera 13 (20 mg, 0.07 mmol, 1.0 ek) i Et3N (14 mg, 0.14 mmol, 2.0 ek) u DCM (10 mL) na 0 °C dodat je Ac20 (8 mg, 0.11 mmol, 1.5 eq.) kap po kap i smeša je ostavljena da se zagreje do ST i mešana preko noć i. Smeša je razblažena sa DCM (30 mL) i isprana vodom (30 mL). Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (DCM:MeOH, 20:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 43%) kao žuta čvvrsta masa LCMS: [M+H]<+>332.1.
[0321] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,28 ( d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 14,0δ Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,23 -3,06 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,87 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,12-2,04 (m, 5H), 1,62-1,41 (m, 2H).
Primer 18: 8-metil-2-(((1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0323] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 13 i pikolinaldehida prema postupku opisanom za Primer 14. LCMS: [M+H]+381,2.
[0324]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,91 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51 -7,38 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,62 -3,53 (m, 2H), 3,21 (t, J= 11,6 Hz, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,43-2,31 (m, 2H), 2,08-1,91 (m, 2H).
Referentni primer 19: 8-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0325]
[0326] Rastvoru iz Primera 2 (50 mg, 0.17 mmol, 1.0 ek) u AcOH (2 mL) na 0°C dodata je H2O2 (30% rastvor u vodi, 195 mg, 1.7 mmol, 10.0 ek) u kapima i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noć i. Smeša je razblažena sa MeOH (2 mL) i prečišć ena hromatografijom na koloni (DCM:MeOH, 20:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6 mg, 11%) u obliku bele čvrste supstance. LCMS: [M+H]+323,1.
[0327]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,5 (br s, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 11,2, 4,0 Hz, 2H), 3,95 -3,86 (m, 1H), 3,37 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H).
Primer 20: 2-((Azepan-4-iltio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0328]
Korak 1: terc-butil 4-((metilsulfonil)oksi)azepan-1-karboksilat
[0329] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od terc-butil 4-hidroksiazepan-1-karboksilata u skladu sa metodom opisanom za Int-B3, korak 1. LCMS: [M+H-56]+238,1.
Korak 2: terc-butil 4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)azepan-1-karboksilat
[0330] U rastvor Int-C1 (615 mg, 2,5 mmol, 1 eq.) i terc-butil 4-((metilsulfonil)oksi)azepan-1-karboksilata (800 mg, 2,7 mmol, 1,1 eq.) u DMF ( 20 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2 je dodat 1 M NaOH (5 mL) i smeša je zagrevana na 80 °C tokom 6 h. Smeša je sipana u vodu (5 mL), ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 5:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (140 mg, 14%) u vidu bele čvrste supstance. LCMS: [M+H]+404,2.
Korak 3: 2-((azepan-4-iltio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0331] terc-butil 4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)azepan-1-karboksilat (140 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq.) je rastvoren u 3 M rastvoru HCl/dioksana (3 mL) i smeša je mešana na ST tokom 3 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena vodom (10 mL) i pH podešena na 9-10 zasić enim vodenim rastvorom Na2CO3, zatim ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en C18 hromatografijom reverzne faze (Biotage, 30%-70% ACN u vodi, 0,1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 35%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 304,1;
[0332]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,79 ( s, 2H), 3,41 -3,34 (m, 1H), 3,24 -3,11 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,41 -2,30 (m, 1H), 2,27 -2,17 (m, 1H), 2,06 - 1,94 (m, 2H), 1,87-1,70 (m, 2H).
Primer 21: 2-(((4-(dimetilamino)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0333]
Korak 1: 1,4-Dioksaspiro[4.5]dekan-8-il metansulfonat
[0334] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ola prema postupku opisanom za Int-B3, korak 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,85 -4,80 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,01 -1,96 (m, 4H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 2H).
Korak 2: 2-(((1,4-Dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0335] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il metansulfonata i Int-C1 prema metodi opisanoj za Primer 20, korak 2. LCMS: [M+H]+347,1.
Korak 3: 8-metil-2-(((4-oksocikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0336] U rastvor 2-(((1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-ona (500 mg, 1,4 mmol, 1,0 eq. ) u THF (20 mL) je dodat 1 M HCl (20 mL) i smeša je mešana na ST preko noć i. Smeša je razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa DCM (20 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (510 mg, 100%) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišć ena u slede ć em koraku bez daljeg prečišć avanja. LCMS: [M+H]+303,1.
Korak 4: 2-(((4-(dimetilamino)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0337] U rastvor 8-metil-2-(((4-oksocikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-ona (68 mg, 0,22 mmol, 1,0 eq.) u THF (3 mL) je dodat Me2NH (2 M rastvor u THF, 2,2 mL, 20,0 eq.) i NaBH(OAc)3 (950 mg, 4,5 mmol, 20,0 eq.) i smeša je mešana na ST preko noć i. Smeša je razblažena zasi ć enim vodenim rastvorom NaHCOs (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 55%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 332,2;
[0338]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,75 ( d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 1H), 3,08 -2,98 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,59 (d, J = 9,5 Hz, 3H ), 2,32-2,25 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 3H), 1,53-1,37 (m, 2H).
Primer 22: 2-(((4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0339]
[0340] U rastvor 8-metil-2-(((4-oksocikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-ona (pripremljenog u Primeru 21, korak 4) (100 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq. ) u MeOH (10 mL) je dodat NaBH4(25 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq.) i smeša je mešana na ST preko noć i. Smeša je razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mL k 3) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 3:2 smeša trans/cis izomera (50 mg, 50%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS:
[M+H]+ 305,1.
Primer 23: 2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
i
Primer 24: 2-((((cis)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0341]
Primer 23 Primer 24
[0342] Jedinjenje iz Primera 22 je dalje prečišć eno prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250 k 21,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
Primer 23: LCMS: [M+H]+ 305,1;
[0343]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72 ( s, 2H), 3,52 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,11 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,95 ( d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,44-1,15 (m, 4H).
Primer 24: LCMS: [M+H]+ 305,1;
[0344] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72 ( s, 3H), 2,99 (t, J = 6,0 Hz, IH), 2,58 (s, 3H), 1,82-1,70 (m, 6H), 1,64-1,49 (m, 2H).
Primer 25: 2-((azetidin-3-iltio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0345]
Korak 1: terc-butil 3-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)azetidin-1-karboksilat
[0346] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Int-Cl i terc-butil 3-jodoazetidin-1-karboksilata prema postupku opisanom za Primer 13, korak 1. LCMS: [M+H]+ 362,2.
Korak 2: 2-((azetidin-3-iltio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0347] terc-butil 3-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)azetidin-1-karboksilat (40 mg, 0,11 mmol, 1,0 eq.) je rastvoren u 1.5 M rastvoru HCl/EtOAc (3 mL) i smeša je mešana na ST preko noć i. Smeša je razblažena vodom (10 mL), pH podešena na 9-10 zasi ć enim vodenim rastvorom Na2CO3 i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.8 mg, 6%) kao vela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 262.1.
[0348]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,35 ( t, J = 9,6 Hz, 2H), 4,27-4,21 (m, IH), 3,89 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,62 (s, 3H); 19F NMR (400 MHz, CD3OD) -78.2.
Primer 26: 2-((((trans)-4-metoksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on i Primer 27:
2-((((cis)-4-metoksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
Primer 26 Primer 27
Korak 1: 4-metoksicikloheksil metansulfonat
[0350] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-metoksicikloheksanola prema metodi opisanoj za Int-B3, Korak 1.4-Metoksicikloheksil metanesulfonat
[0351]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,80 -4,70 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,30 -3,25 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,12 -2,05 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,86-1,65 (m, 4H), 1,55-1,45 (m, 1H).
Korak 2: 2-(((4-metoksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0352] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 4-metoksicikloheksil metansulfonata i Int-Cl prema postupku opisanom za Primer 20, korak 2. LCMS: [M+H]+ 319,1.
Korak 3: 2-(((trans-4-metoksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on i 2-(((cis-4-metoksicikloheksil) tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0353] 2-(((4-metoksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on je prečišć en prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
Primer 26: LCMS: [M+H]+ 319,1;
[0354]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,79 ( s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,17 -3,10 (m, 1H), 2,64 -2,71 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,14 -1,99 (m, 4H), 1,44 -1,30 ( m, 2H), 1,27 -1,17 (m, 2H).
Primer 27: LCMS: [M+H]+ 319,1;
[0355]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.29 -3.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.72 -2.66 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.88 -1.76 (m, 2H), 1.72 -1.64 (m, 4H), 1.46 -1.36 (m, 2H).
Primer 28: 4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-8-karbonitril
[0357] U rastvor Int-A17 (36 mg, 0.16 mmol, 1.0 ek) i Int-B1 (26 mg, 0.16 mmol, 1.0 ek) u DMF (2 mL) je dodat 1 M NaOH (2 mL) i smeša je mešana na ST preko noć i u atmosferi N2. Smeša je razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (Petroleum etar:EtOAc, 1:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 24%) u obliku bele čvrste supstance. LCMS: [M+H]+ 302,1;
[0358]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,4 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 12,0, 3,6 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,42 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,99 (td, J = 10,8, 5,2 Hz, 1H), 2,99 (td, J = 10,8, 5,2 Hz, 1H). ), 1,96 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H).
[0359] Sledeć i Primeri u Tabeli 4 su na sličan način pripremljeni od odgovaraju ć eg intermedijara A i intermedijara B prema metodi opisanoj za Primer 28.
Tabela 4
Primer 46: 7-Fluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0360]
[0361] U rastvor Int-A9 (200 mg, 0,94 mmol, 1,0 ek) i Int-B11 (249 mg, 1,13 mmol) u DMF (5 mL) dodat je 1 M NaOH (3 mL) i smeša je mešano na ST preko noć i u atmosferi N2. Smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (100% EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (260 mg, 90%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 309,1.
[0362]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.42 -7.34 (m, 2H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.41 -3.32 (m, 1H), 2.78 -2.68 (m, 1H), 2.01 -1.92 (m, 2H), 1.85 -1.76 (m, 2H), 1.29 -110 (m, 4H).
Primer 47: 2-(((trans-3-Hidroksiciklobutil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0363]
[0364] U rastvor iz Primera 38 (100 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq.) u DCM (5 mL) dodat je N,N-dimetilanilin (2 mg, katalitički) i AlCl3 (364 mg, 2.7 mmol, 10.0 eq.) i smeša je mešana na ST tokom 2 h. Smeša je razblažena vodom (20 mL), pH podešen na 3-4 sa 1 M HCl i ekstrahovan sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran heksanom (5 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 53%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 277,1.
[0365]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,3 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4,29 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,54 -3,47 (m, 1H), 3,30 (1H (OH) može biti prikriven vrhom vode), 2,52 (s , 3H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,13-2,07 (m, 2H).
Primer 48: 8-metil-2-((piperidin-3-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0366]
Korak 1: terc-butil 3-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat
[0367] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Int-A1 i Int-B4 prema postupku opisanom za Primer 28. LCMS: [M+H]+ 362,2.
Korak 2: 8-metil-2-((piperidin-3-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0368] terc-butil 3-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat (120 mg, 0,31 mmol, 1,0 eq.) je rastvoren u 1.5 M rastvoru HCl/EtOAc (10 mL) i smeša je mešana na ST tokom 3 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 79%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 290,1.
[0369] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) • 12,4 (br s, 1H), 9,27 -9,14 (m, 2H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,87 -3,72 (m, 2H), 3,52 -3,45 (m, 1H), 3,29 -3,18 (m, 1H), 3,18 -3,09 (m, 1H), 2,89 -2,78 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,04 (dd, J = 18,4, 7,6 Hz, 1H), 1,85 -1,63 (m, 2H), 1,56 -1,41 (m, 1H).
Primer 49: 2-(((trans-4-aminocikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0370]
[0371] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Int-A1 and Int-B5-trans prema metodi opisanoj za Primer 48. LCMS:
[M+H]+ 304.1.
[0372]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (br s, 3H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.29 -3.25 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.5 (s, 3H), 1.90 -1.57 (m, 8H).
Primer 50: 2-(((cis-4-aminocikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on trifluorosirć etna kiselina
[0373]
[0374] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Int-A1 i Int-B5-cis u skladu sa metodom opisanom za Primer 48. LCMS: [M+H]+ 304,1.
[0375]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 3H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H ), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,29-3,25 (m, 1H), 3,05 (br s, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,90-1,57 (m, 8H).
Primer 51: 5-fluoro-8-metil-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0376]
[0377] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Int-A21 i Int-B2 prema postupku opisanom za Primer 48. LCMS: [M+H] 308,1.
[0378] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (s, 1H), 9,11 -8,83 (m, 2H), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 9,6 Hz , 1H), 3,70 (s, 2H), 3,25-3,11 (m, 3H), 2,88 (k, J = 11,2 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,15 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H).
Primer 52: 2-(((trans-3-aminociklobutil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0379]
[0380] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Int-A1 i Int-B9 prema postupku opisanom za Primer 48. LCMS: [M+H]+ 276,1.
[0381] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (br s, 1H), 8,38 (br s, 3H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz , 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, IH), 3,82 -3,71 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,53 (s, 5H), 2,21 -2,11 (m, 2H).
Primer 53: 2-(((4-Aminocikloheptil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0382]
[0383] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Int-A1 i Int-B10 prema metodi opisanoj za Primer 48. LCMS: [M+H]+ 318,2.
Primer 54: 2-(((trans-4-Aminocikloheptil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat i Primer 55: 2-(((cis-4-Aminocikloheptil)tio)metil)- 8-metilhinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0384]
Primer 54 Primer 55
[0385] Jedinjenje iz Primera 53 je dalje prečišć eno prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom ACN u vodi sa 0,1% TFA, brzina protoka od 20 mL/min ) da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
Primer 54: LCMS: [M+H]+ 318,2.
[0386]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), ~3,30 (2H, prikriven pikom rastvarača), 3,29 -3,22 (m, 1H), 3,09 -3,01 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,26 -2,16 (m, 1H), 2,11 -2,00 (m, 3H ), 1,76-1,49 (m, 6H).
Primer 55: LCMS: [M+H]+ 318,2.
[0387] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), ~3,30 (2H, prikriven pikom rastvarača), 3,28 -3,20 (m, 1H), 3,17 -3,09 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,25 -2,15 (m, 1H), 2,12 -2,06 (m, 1H ), 2,0-1,93 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 3H), 1,57-1,42 (m, 3H).
Primer 56: 5-Fluoro-2-(((4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0388]
Korak 1: 2-((1,4-Dioksaspiro[4.5]dekan-8-iltio)metil)-5-fluoro-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0388] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Int-A21 i Int-B6 u skladu sa metodom opisanom za Primer 28. LCMS:
[M+H]+ 365,1.
Korak 2: 5-fluoro-8-metil-2-(((4-oksocikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0390] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-((1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iltio)metil)-5-fluoro-8-metilhinazolin-4(3H)-ona prema metodi opisanoj za Primer 21, korak 3. LCMS: [M+H]+ 321,1.
Korak 3: 5-fluoro-2-(((4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0391] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 5-fluoro-8-metil-2-(((4-oksocikloheksil)tio)metil)hinazolin4(3H)-ona prema proceduri opisanoj za Primer 22. LCMS: [M+ H]+ 323,1;
Primer 57: 5-Fluoro-2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on i Primer 58: 5-Fluoro-2-(((cis-4-) hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0392]
Primer 57 Primer 58
[0393] Jedinjenje iz Primera 56 je dalje prečišć eno prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
Primer 57: LCMS: [M+H]+323,1.
[0394]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) • 7.62 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.56 -3.4. (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,16-2,08 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,42-1,33 (m, 2H), 1,30 -1.20 (m, 2H).
Primer 58: LCMS: [M+H]+ 323.1.
[0395]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H), 3,77 -3,72 (m, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,00 (m, J = 6,0 Hz, IH), 2,51 (s, 3H), 1,83 -1,69 (m, 6H), 1,63 -1,56 (m, 2H).
Primer 59: 2-(((4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metil-5-(trifluorometil)hinazolin-4(3H)-on
[0396]
[0397] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Int-A20 i Int-B6 prema metodi opisanoj za Primer 56. LCMS: [M+H]+ 373,1.
Primer 60: 2-(((trans-4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metil-5-(trifluorometil)hinazolin-4(3H)-on
i
Primer 61: 2-(((cis-4-Hidroksicikloheksil) )tio)metil)-8-metil-5-(trifluorometil) hinazolin-4(3H)-on
[0398]
Primer 60 Primer 61
[0399] Jedinjenje iz Primera 59 je dalje prečišć eno prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
Primer 60: LCMS: [M+H]+ 373.1.
[0400]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 -7,73 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,58 -3,46 (m, 1H), 2,81-2,73 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,12 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,43 -1,18 (m, 4H). Primer 61: LCMS: [M+H]+ 373,1.
[0401]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,89 -7,58 (m, 2H), 3,77 -3,73 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,84-1,79 (m, 4H), 1,77-1,69 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H).
Primer 62: 2-(((trans-4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on i Primer 63: 2-(((cis-4-(Hidroksimetil)cikloheksil) tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0402]
Primer 62 Primer 63
Korak 1: 2-(((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)cikloheksil)tio)metil)-8-metil hinazolin-4(3H)-on
[03403] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Int-A1 i Int-B12 prema metodi opisanoj za Primer 28.
LCMS: [M+H]+ 433,2.
Korak 2: 2-(((trans-4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on i 2-(((cis-4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil )-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0404] U rastvor 2-(((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin4(3H)-on (1,2 g, 2,7 mmol, 1,0 eq.) u THF (10 mL) je dodat TBAF (913 mg, 3.5 mmol, 1.3 ek) i smeša je zagrevana na 50 C tokom 6 h. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (DCM:MeOH, 30:1 do 15:1, v/v) da bi se dobili Primer 62 (100 mg, 12%) i Primer 63 (150 mg, 17%) kao bele čvrste supstance. Takođe su dobijene mešane frakcije Primera 62/Primera 63 u odnosu 1:3 (400 mg, 47%). Primer 62: LCMS: [M+H]+ 319,1.
[0405]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 ( s, 2H), 3,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,70 -2,59 (m, 1H), 2,11 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,85 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,56-1,43 (m, 1H), 1,41-1,25 (m, 2H), 1,06-0,92 (m, 2H).
Primer 63: LCMS: [M+H]+ 319,1.
[0406] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) • 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,06 ( s, 2H), 3,51 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,22 -3,11 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,79 -1,69 (m, 2H) , 1,61 -1,54 (m, 3H), 1,47 (t, J = 11,6 Hz, 2H).
Primer 64: 2-(((4-(Aminometil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat i Primer
65: 2-(((cis-4-(Aminometil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0407]
Primer 64 Primer 65
Korak 1: (4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)metil metansulfonat
[0408] U rastvor iz primera 62/Primera 63 (1:3 smeša, 400 mg, 1,3 mmol, 1,0 eq.) i Et3N (381 mg, 3,8 mmol, 3,0 eq.) u DCM (12 mL) na 0 °C pod u atmosferi N2 je dodat MsCl (288 mg, 2.6 mmol, 2.0 eq.) kap po kap i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 3 h. Smeša je razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa DCM (30 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko i koncentrovani pod sniženim pritiskom dodaju jedinjenje iz naslova (498 mg, 100%) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS: [M+H]+ 397,1
Korak 2: 2-(((4-(azidometil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0409] U rastvor (4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)metil metansulfonata (350 mg, 0,88 mmol, 1,0 eq.) u DMF (8 mL) u atmosferi N2 je dodat NaN3 (172 mg, 2.6 mmol, 3.0 eq.) i smeša je zagrevana na 50 °C tokom 5 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 10:1 do 5:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 75%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 344,2.
Korak 3: 2-(((4-(Aminometil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat i 2-(((cis-4-(Aminometil)cikloheksil)tio)metil) -8-metilhinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0410] U rastvor 2-(((4-(azidometil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-ona (190 mg, 0,54 mmol, 1.0 ek) u THF (8 mL) i vodi (0.1 mL) u atmosferi N2 je dodat PPh3 (217 mg, 0.84 mmol, 1.5 ek) i smeša je mešana na ST tokom 24 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišć en prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 2503 21,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom ACN u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobili Primer 64 (45,8 mg, 26%) i Primer 65 (45,1 mg, 26%) kao
bele čvrste materije.
Primer 64: LCMS: [M+H]+ 318,2;
[0411] Primer 65: LCMS: [M+H]+ 318,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12,3 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz , 1H), 3,64 (s, 2H), 3,28 -3,24 (m, 1H), 2,71 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,82 -1,67 (m, 4H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,55-1,50 (m, 2H), 1,39-1,30 (m, 2H).
Primer 66: 2-(((trans-4-(Aminometil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0412]
[0413] Jedinjenje iz Primera 64 je dalje prečišć eno prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom ACN u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 15 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS: [M+H]+ 318,2.
[0414]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,75 ( s, 2H), 2,78 -2,70 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,25 -2,08 (m, 2H), 1,92 -1,78 (m, 2H), 1,66 -1,55 (m, 1H), 1,34 ( kd, J = 12,8, 3,2 Hz, 2H), 1,05 (kd, J = 12,8, 3,2 Hz, 2H). Primer 67: 2-(((4-((Dimetilamino)metil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat i Primer 68: 2-(((cis-4-((Dimetilamino))metil)cikloheksil)tio)metil)-8-metil hinazolin4(3H)-on trifluoroacetat
Primer 67 Primer 68
[0416] Smeša (4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)metil metansulfonata (200 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq.), Et3N (101 mg, 1 mmol, 2,0 eq.) i dimetilamin (2 M rastvor u THF, 5 mL, 10 mmol, 20,0 eq.) su zagrevani na 100 °C tokom 24 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250 k 21,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom ACN u vodi sa 0,1 % TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobila jedinjenja Primera 67 (65 mg, 37%) i Primera 68 (49,3 mg, 28%) kao bele čvrste supstance
Primer 67: LCMS: [M+H]+ 346,2;
[0417] Primer 68: LCMS: [M+H]+ 346,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,29 -3,22 (m, 1H), 2,97 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,74 (d, J = 4,8 Hz, 6H) , 2,50 (s, 3H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 4H), 1,57-1,44 (m, 2H), 1,38-1,29 (m, 2H).
Primer 69: 2-(((trans-4-((Dimetilamino)metil)cikloheksil)tio)metil)-8-metil hinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0418]
[0419] Jedinjenje iz Primera 67 je dalje prečišć eno prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 2503 21,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom ACN u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 15 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS: [M+H]+ 346,2.
[0420] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12,3 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H ), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,80-2,77 (m, 1H), 2,74 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,08 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,82-1,64 (m, 3H), 1,26 (m, 2H), 0,96 (m, 2H).
Primer 70: 2-(((trans-3-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
i
Primer 71: 2-(((cis-3-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0421]
Primer 70 Primer 71
Korak 1: 2-(((3-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0422] U rastvor Int-B13 (316 mg, 1.7 mmol, 1.0 eq.) u THF (10 mL) dodat je 1 M NaOH (4 mL) i smeša je mešana na ST tokom 10 minuta u atmosferi N2. Zatim je dodat Int-A1 (350 mg, 1.7 mmol, 1.0 eq.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i u atmosferi N2. Smeša je razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL 33). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (DCM:MeOH, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 5:1 smeša cis/trans izomera (200 mg, 38%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 319,1.
Korak 2: 2-(((trans-3-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on i 2-(((cis-3-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil )-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0423] 2-(((3-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on (100 mg) je dalje prečišć en prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm , 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobila jedinjenja Primera 70 (2,5 mg) i Primera 71 (20 mg).
Primer 70: LCMS: [M+H]+ 319,1.
[0424] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,45 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,74 -2,64 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,88 -1,69 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, IH), 1,35-1,20 (m, 3H), 0,98-0,84 (m, 1H).
Primer 71: LCMS: [M+H]+ 319,1.
[0424] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,86 ± 3,70.(m, 2H), 3,55-3,32 (m, 2H), 3,24-3,11 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,80 -1,60 (m, 5H), 1,60 -1,48 (m, 2H).
Primer 72: 2-((((cis)-3-((dimetilamino)metil)cikloheksil)tio)metil)-8-metil hinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
Korak 1: (3-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)metil metansulfonat
[0427] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-(((3-(hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin4(3H)-ona prema metodi opisanoj za Primer 64, korak 1. LCMS: [M H]+ 397,1.
Korak 2: 2-((((cis)-3-((dimetilamino)metil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat [0428] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od (3-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil) metil metansulfonat prema postupku opisanom za Primer 67 i Primer 68. Manji trans izomer nije izolovan. LCMS: [M+H] 346,2;
[0429]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8,03 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,75 -3,71 (m, 2H), 3,46 -3,40 (m, 1H), 3,05 -2,88 (m, 2H), 2,84 (d, J = 5,2 Hz, 6H), 2,58 (s, 3H), 2,25 -2,16 ( m, 1H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 3H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,18-1,06 (m, 1H).
Primer 73: 8-metil-2-(((trans-4-((metilamino)metil)cikloheksil)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on
[0430]
Korak 1: (trans-4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)metil metansulfonat
[0431] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz Primera 62 prema postupku opisanom za Primer 64, korak 1. LCMS:
[M+H]+ 397,1.
Korak 2: 8-metil-2-(((trans-4-((metilamino)metil)cikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0432] Smeša (trans-4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio) cikloheksil)metil metansulfonata (80 mg, 0,2 mmol, 1,0 eq.) , Et3N (40 mg, 0,2 mmol, 2,0 eq.) i metilamin (2 M rastvor u THF, 5 mL, 10 mmol, 50,0 eq.) su zagrevani na 90 °C tokom 2 dana. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom.
Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM: MeOH, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 15%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 332,2.
[0433]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,77 -2,70 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,23 -2,15 (m, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 1H), 1,40-1,29 (m, 2H), 1,13-1,01 (m, 2H).
Primer 74: 7-Amino-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0434]
Korak 1: 7-nitro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0434] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Int-A11 i Int-B1 prema postupku opisanom za Primer 28. LCMS: [M+H] 322,0.
Korak 2: 7-amino-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0436] U rastvor 7-nitro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-ona (100 mg, 0,31 mmol, 1,0 eq.) i NH4Cl (100 mg, 1.88 mmol, 6.0 ek) u EtOH (3 mL) i vodi (2 mL) je dodat Fe (104 mg, 1.88 mmol, 6.0 ek) i smeša je zagrevana na 80 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do RT, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM: MeOH, 60:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg,
44%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 292,1.
[0437]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11,7 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d , J = 2,0 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 3,81 (dt, J=11,6, 3,6 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,33 -3,27 (m, 2H), 3,04 (t, J=10,8 Hz, IH), 1,93 -1,85 (m, 2H), 1,49 -1,39 (m, 2H).
Primer 75: N-(4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-7-il)acetamid
[0438]
[0439] U rastvor Primera 74 (60 mg, 0.21 mmol, 1.0 ek) i Et3N (42 mg, 0.41 mmol, 2.0 ek) u DCM (10 mL) na 0 °C je dodat AcCl (32 mg, 0.41 mmol) , 2.0 eq.) ukapavanjem i smeša je zagrejana do ST i mešana 1 h. Smeša je razblažena vodom (10 mL), ekstrahovana sa DCM (20 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su ispran vodom (20 mL), osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en pomo ć u prep-TLC (DCM: MeOH, 60:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg, 19%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 334,1.
[0440]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 -8,09 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 3,97 -3,82 (m, 2H), 3,72 (s, 2H) , 3,51-3,37 (m, 2H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,66-1,50 (m, 2H).
Primer 76: N-(4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-7-il)benzamid
[0441]
[0442] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 74 i benzoil hlorida prema postupku opisanom za Primer 75. LCMS: [M+H]+ 396,1.
[0443] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10,7 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 -7,96 (m , 2H), 7,90 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,67 -7,60 (m, 1H), 7,60 -7,52 (m, 2H), 3,85 -3,79 (m, 2H), 3,75 (s, 2H) ), 3,36 -3,29(m, 2H), 3,15-3,07 (m, 1H), 1,99-1,86 (m, 2H), 1,53-1,38 (m, 2H).
Primer 77: N-metil-4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidro hinazolin-7-karboksamid [0444]
Korak 1: 4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-7-karboksilna kiselina
[0445] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Int-A16 i Int-B1 u skladu sa metodom opisanom za Primer 28. Ova reakcija kuplovanja je nastavljena uz istovremenu hidrolizu metil estra da bi se direktno dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS: [M+H]+ 321,1.
Korak 2: N-metil-4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-7-karboksamid
[0446] U rastvor 4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-7-karboksilne kiseline (150 mg, 0,47 mmol, 1,0 ek) u DMF (5 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2 dodat je MeNH2(2 M rastvor u THF, 0,94 mL, 1,88 mmol, 4,0 ek), EDCI (180 mg, 0,94 mmol, 2,0 ek. ) i HOBt (127 mg, 0.94 mmol, 2.0 eq.) i smeša je mešana na ST preko noć i. Smeša je razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (20 mL 33) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM: MeOH, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 64%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 334,1.
[0447]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93-7,82 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,32-3,30 (m, 2H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,90 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,50-1,41 (m, 2H).
Primer 78: 4-okso-N-fenil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidro hinazolin-7-karboksamid
[0448]
[0449] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-7-karboksilne kiseline i PhNH2 prema opisanoj metodi za Primer 77, korak 2. LCMS: [M+H]+ 396,1.
[0450]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12,5 (br s, 1H), 10,5 (s, 1H), 8,22 -8,20 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,83 -3,80 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,32-3,30 (m, 2H), 3,10-3,04 (m, 1H), 1,90 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,50-1,41 (m, 2H).
Primer 79: 7-(fenilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0451]
Korak 1: 7-bromo-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0452] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Int-A8 i Int-B1 prema metodi opisanoj za Primer 28. LCMS: [M+H]+ 355,0.
Korak 2: 7-bromo-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil) hinazolin-4(3H)-on [0453] U rastvor 7-bromo-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-ona (7,5 g, 21,1 mmol, 1,0 ek) u anhidrovanom THF (100 mL) na 0°C u atmosferi N2 dodat je LiHMDS (1 M u THF, 42,2 mL, 42,2 mmol, 2.0 eq.) kap po kap i smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Dodat je SEMCl (5.3 g, 31.7 mmol, 1.5 eq.) i smeša je mešana još 1.5 h. Reakcija je ugašena vodom (30 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petrol etar:EtOAc, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7,8 g, 76%) kao bezbojno ulje. LCMS: [M+H]+ 485,1.
[0454]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,98 -3,94 (m, 4H), 3,66 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,45 -3,39 (m, 2H), 3,09 -3,02 (m, 1H), 1,93 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,70-1,62 (m, 2H), 0,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,02 (s, 9H).
Korak 3: 7-(fenilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi) metil)hinazolin4(3H)-on
[0455] U rastvor 7-bromo-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi) metil)hinazolin-4(3H) -on (60 mg, 0,12 mmol, 1,0 ek) i PhNH2 (14 mg, 0,15 mmol, 1,2 ek) u toluenu (5 mL) u atmosferi N2je dodat t-BuONa (35 mg, 0,37 mmol, 3,0 ek), BINAP (15 mg, 0,024 mmol, 0,2 eq.) i Pd2(dba)3 (11 mg, 0,012 mmol, 0,1 eq.) i smeša je zagrevana na refluksu 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (15 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (Petroleum etar:EtOAc, 3:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 60%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 498,3.
Korak 4: 7-(fenilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0456] U rastvor 7-(fenilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4( 3H)-on (60 mg, 0.12 mmol, 1.0 ek) u dioksanu (3 mL) je dodat 3 M rastvor HCl/dioksana (1 mL) i smeša je zagrevana na 40°C preko noć i. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 2503 21,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom ACN u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (13 mg, 29%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 368,1.
[0457] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 -7,33 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,177,05 (m, 3H), 3,89 (dt, J = 11,6, 4,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,42 (td, J = 11,2, 2,4 Hz, 2H), 3,05-2,98 (m, 1H), 1,93 (d , J= 13,2 Hz, 2H), 1,62-1,52 (m, 2H). Primer 80: 7-(Piridin-3-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0458]
Korak 1: 7-(piridin-3-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)hinazolin4(3H) -on
[0459] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 7-bromo-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2 (trimetilsilil)etoksi) metil)hinazolin-4( 3H)-on i piridin-3-amin prema metodi opisanoj za Primer 79, korak 3. LCMS: [M+H]+ 499,2.
Korak 2: 7-(piridin-3-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0460] U rastvor 7-(piridin-3-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil) hinazolin-4(3H)-on (30 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq.) u THF (1 mL) je dodat 2 M HCl (1 mL) i smeša je mešana na ST preko noć i. pH smeše je podešen na 8-9 sa zasić enim vodenim rastvorom NaHCOs i ekstrahovan sa EtOAc (15 mLk 3). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 20:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 45%) u obliku bele čvrste supstance. LCMS: [M+H]+ 369,1.
[0461]<1>HNMR (400HMz, DMSO-d6) δ 12,0 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,38 -7,35 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 12,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,85-3,76 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,31-3,26 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,49-1,37 (m, 2H).
[0462] Sledeć i primeri u Tabeli 5 su na sličan način pripremljeni koriš ć enjem postupka u dva koraka u Primeru 80 koji počinje sa 7-bromo-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-( (2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on i odgovarajuć i amin.
Tabela 5
[0463]
Korak 1: 7-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi) metil) hinazolin-4(3H)-on
[0464] U rastvor 7-bromo-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi) metil)hinazolin-4(3H) -on (50 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq.) i 1H-pirazol-4-amin (10 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq.) u toluenu (5 mL) u atmosferi N2 je dodat t-BuONa (20 mg, 0,20) mmol, 2,0 eq.), t-BuXphos (18 mg, 0,04 mmol, 0,4 eq.) i Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq.) i smeša je zagrevana na refluksu 24 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (15 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (petroleter:EtOAc, 3:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19 mg, 40%) kao žuto ulje. LCMS: [M+H]+ 488,2.
Korak 2: 7-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0465] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 7-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)3 -((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on prema metodi opisanoj za Primer 80, korak 2. LCMS: [M+H]+ 358,1.
[0466]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (br s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,99 -7,97 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 3,86 -3,78 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,36 -3,30 (m, 2H), 3,12 -3,01 (m, 1H), 1,89 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,51-1,42 (m, 2H).
Primer 94: 7-(izoksazol-3-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
Korak 1: 7-(izoksazol-3-ilamino)-2-(tetrahidropiran-4-ilsulfanilmetil)-3-(2-trimetilsilil etoksimetil)hinazolin-4-on [0468] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 7-bromo-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)hinazolin-4( 3H)-on i izoksazol-3-amin prema metodi opisanoj za Primer 79, korak 3. LCMS: [M+H]+489,2 Korak 2: 7-(izoksazol-3-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0469] Mešavina 7-(izoksazol-3-ilamino)-2-(tetrahidropiran-4-ilsulfanilmetil)-3-(2-trimetilsililetoksimetil)hinazolin-4-ona (25 mg, 0,05 mmol, 1,0 eq.) i mravlja kiselina (1.0 mL) je mešana na ST preko noć i. Smeša je razblažena sa MeOH (1 mL) i prečišć ena prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom ACN u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 mg, 22%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+359,1.
[0469] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b12,0 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H ), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 11,6 Hz, 2H ), 3,65 (s, 2H), 3,40-3,28 (2H zaklonjeno pikom vode), 3,06 (td, J = 10,8, 5,2 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,61 -1,38 ( m, 2H).
Primer 95: 8-metil-7-(fenilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0471]
Korak 1: 7-bromo-8-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0472] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Int-A24 i Int-B1 u skladu sa metodom opisanom za Primer 28. LCMS:
[M+H]+ 369,0.
Korak 2: 8-metil-7-(fenilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4( 3H)-on
[0473] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 7-bromo-8-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on prema metodi opisanoj za Primer 79, korak 2 i 3. LCMS: [M+H]+ 512,1.
Korak 3: 8-metil-7-(fenilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0474] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 8-metil-7-(fenilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil )hinazolin-4(3H)-on prema metodi opisanoj za Primer 80, korak 2. LCMS: [M+H]+ 382,2.
[0475]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) • 9,77 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 -7,35 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,14 -7,09 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,00 -3,92 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,41 -3,33 ( m, 2H), 2,99-2,85 (m, IH), 2,51 (s, 3H), 1,94 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 1,76-1,61 (m, 2H).
Primer 96: 7-(benziloksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0476]
Korak 1: 7-(benziloksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi) metil)hinazolin4(
3H)-on
[0477] U rastvor 7-bromo-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi) metil)hinazolin-4(3H) -on (80 mg, 0,16 mmol, 1,0 ek) i KOH (28 mg, 0,49 mmol, 3,0 ek) u dioksanu (1 mL) i vodi (1 mL) u atmosferi N2 dodat je Pd2(dba)3(15 mg , 0,016 mmol, 0,1 eq.) i t-BuXPhos (25 mg, 0,06 mmol, 0,4 eq.) i smeša je zagrevana na 90 °C preko noć i. Posle hlađenja do sobne temperature, dodati su BnBr (136 mg, 0,8 mmol, 5,0 eq.) i n-Bu4NBr (257 mg, 0,8 mmol, 5,0 eq.) i smeša je mešana na ST tokom 6 h. Smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (petroleter:EtOAc, 3:1 do 1:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg, 34%) kao siva čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 513,2.
Korak 2: 7-(benziloksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0478] U rastvor 7-(benziloksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4( 3H)-on (45 mg, 0.09 mmol, 1.0 ek) u DCM (1 mL) je dodat TFA (1 mL) i smeša je mešana na ST tokom 2 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišć en pomo ć u C18 kolone reverzne faze (Biotage, 45%-55% ACN u vodi) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6 mg, 18%) u obliku bele čvrste supstance. LCMS: [M+H]+ 383,1.
[0479]<1>H NMR (400 MHz, CDC13) 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 -7,36 (m, 5H), 7,19 -7,15 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,96 -3,92 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,37 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,91 -2,84 (m, 1H), 1,92 -1,88 (m, 2H), 1,71 -1,62 (m , 2H). Primer 97: 2-(((4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on
[0480]
Korak 1: 2-((1,4-Dioksaspiro [4.5]dekan-8-iltio)metil)-7-bromohinazolin-4(3H)-on
[0481] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Int-A8 i Int-B6 u skladu sa metodom opisanom za Primer 28. LCMS:
[M+H]+ 411,0.
Korak 2: 2-((1,4-Dioksaspiro[4.5]dekan-8-iltio)metil)-7-(fenilamino)-3-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)hinazolin4(3H)-on [0482] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-((1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iltio)metil)-7-bromohinazolin4(3H)-ona prema postupku opisanom za Primer 79, koraci 2 i 3. LCMS: [M+H]+ 541,1.
Korak 3: 2-(((4-oksocikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on
[0483] U rastvor 2-((1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iltio)metil)-7-(fenilamino)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4 (3H)-on (100 mg, 0.18 mmol, 1.0 ek) u THF (5 mL) je dodat 1 M HCl (5 mL) i smeša je mešana na ST preko noć i. pH smeše je podešen na 8-9 sa zasić enim vodenim rastvorom NaHC03 i ekstrahovan sa EtOAc (15 mL 33). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg, 41%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 450,2.
Korak 4: 2-(((4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on
[0484] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-(((4-oksocikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-ona na metod opisan za Primer 22. LCMS: [M+H]+ 382,2.
Primer 98: 2-(((trans-4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on i Primer 99: 2-(((cis-4-Hidroksicikloheksil)tio)metil )-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on
[0485]
Primer 98 Primer 99
[0486] Jedinjenje iz Primera 97 je dalje prečišć eno prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
Primer 98: LCMS: [M+H]+ 382,2.
[0486]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 ( d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 -7,04 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,52 -2,46 (m, 1H), 2,73 -2,65 (m, 1H), 2,05 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,38 -1,32 (m, 2H), 1,26 -1,22 (m, 2H).
Primer 99: LCMS: [M+H]+ 382,2.
[0486] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14-7,04 (m, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,97-2,89 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 4H ), 1,72-1,55 (m, 4H).
Primer 100: 2-(((cis-4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin-4(3H)-on i Primer 101: 2-(((trans-4-Hidroksicikloheksil) )tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin-4(3H)-on
[0489]
Primer 100 Primer 101
Korak 1: 2-((1,4-Dioksaspiro[4.5]dekan-8-iltio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4 (3H)-on
[0490] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-((1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iltio)metil)-7-bromohinazolin4( 3H)-on prema postupku opisanom za Primer 79, koraci 2 i 3, korišć enjem piridin-3-amina. LCMS: [M+H]+ 425,2.
Korak 2: 2-(((4-oksocikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin-4(3H)-on
[0491] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-((1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iltio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)-3(( 2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on prema metodi opisanoj za Primer 97, korak 3. LCMS:[M+H]+ 381,2. Korak 3: 2-(((4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin-4(3H)-on
[0492] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-(((4-oksocikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin4(3H)-ona prema postupku opisanom za Primer 22. LCMS: [ M+H]+ 383,2.
Korak 4: 2-(((cis-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin-4(3H)-on i 2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio) metil)-7-(piridin-3ilamino)hinazolin-4(3H)-on
[0493] 2-(((4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin-4(3H)-on je dalje prečišć en prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250 3 21,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom ACN u vodi sa 0,1% TFA, na brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
Primer 100: LCMS: [M+H]+ 383.2.
[0494]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 -7.75 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.97 -1.45 (m, 8H).
Primer 101: LCMS: [M+H]+ 383.2.
[0495]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 -8.17 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 -7.75 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.70 (td, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.40 -1.22 (m, 4H).
Primer 102: 7-(Ciklopentilamino)-2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on
i
Primer 103: 7-(Ciklopentilamino)-2-(((cis-4-hidroksicikloheksil)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on
Primer 102 Primer 103
Korak 1: 2-((1,4-Dioksaspiro[4.5]dekan-8-iltio)metil)-7-(ciklopentilamino)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)- on
[0497] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-((1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iltio)metil)-7-bromohinazolin4( 3H)-on i ciklopentanamin amin u skladu sa metodom opisanom za Primer 79, korak 2, 3. LCMS: [M+H]+ 446,3.
Korak 2: 7-(Ciklopentilamino)-2-(((4-oksocikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0498] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2-((1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-iltio)metil)-7-(ciklopentilamino)-3(( 2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on prema metodi opisanoj za Primer 97, korak 3. LCMS:[M+H]+ 372,2. Korak 3: 7-(Ciklopentilamino)-2-(((4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0499] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 7-(ciklopentilamino)-2-(((4-oksocikloheksil)tio)metil)hinazolin4( 3H)-on prema postupku opisanom za Primer 22. LCMS: [M+H]+ 374,2.
Korak 4: 7-(Ciklopentilamino)-2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on i 7-(Ciklopentilamino)-2-(((cis-4-hidroksicikloheksil) tio)metil) hinazolin-4(3H)-on
[0500] 7-(Ciklopentilamino)-2-(((4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on je dalje prečišć en prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250321,2 mm kolone, eluiranjem sa gradijentom ACN u vodi, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
Primer 102: LCMS: [M+H]+ 374,2.
[0501]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 11,6 (br s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,52 (br s, 1H), 3,74 -3,82 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,39 -3,35 (m, 1H) , 2,76-2,64 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 4H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,52-1,42 m, 2H), 1,241,13 (m, 4H).
Primer 103: LCMS: [M+H]+ 374,2.
[0502]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 11,6 (br s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,41 (br s, 1H), 3,80 -3,75 (m, 1H), 3,59 -3,56 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,97 -2,90 ( m, 1H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 6H), 1,62-1,42 (m, 8H).
Primer 104: 2-(((trans-4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on i Primer 105: 2-(((cis-4-(Hidroksimetil) )cikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on
Primer 104 Primer 105
Korak 1: 7-Bromo-2-(((4-(((tert-butyldimetilsilyl)oksi)metil)cikloheksil)tio)metil)hinazolin -4(3H)-on
[0504] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od Int-A8 i Int-B12 prema metodi opisanoj u Primeru 70 i Primeru 71, korak 1, kao mešavina 1:1 cis/trans izomera, koja je direktno korišć ena u slede ć em Korak.
Korak 2: 2-(((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)cikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)-3-((2-(trimetilsilil)) etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0505] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 7-bromo-2-(((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi) metil)cikloheksil)tio) metil)hinazolin-4(3H)-ona prema opisanoj metodi za Primer 79, korak 2 i 3. LCMS: [M+H]+ 640,3.
Korak 3: 2-(((4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on
[0506] U rastvor 2-(((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)cikloheksil)tio)metil)-7- (fenilamino)- 3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil )hinazolin-4(3H)-on (600 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq.) u THF (4 mL) je dodat 2 M HCl (4 mL) i smeša je mešana na ST preko noć i. Smeša je podešena na pH 8-9 sa zasi ć enim vodenim rastvorom NaHC03 i ekstrahovana sa EtOAc (15 mL 33). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 50:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg, trans/cis = 3:1, 24%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 396,2.
Korak 4: 2-(((trans-4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino) hinazolin-4(3H)-on i 2-(((cis-4-(Hidroksimetil)cikloheksil) tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on
[0507] 2-(((4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on je dalje prečišć en prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250 3 21,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom ACN u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
Primer 104: LCMS: [M+H]+ 396,2.
[0508]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) • 11,9 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,10 -6,99 (m, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,30 (1H (OH) može biti prikriven vrhom vode), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,35 -1,31 (m, 1H) , 1.21 -1.11 (m, 2H), 0,94-0,85 (m, 2H).
Primer 105: LCMS: [M+H]+ 396,2.
[0509]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12,1 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 -7,00 (m, 3H), 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30 (1H (OH) može biti zaklonjen vrhom vode), 3,22-3,17 (m, 3H), 1,75-1,65 (m, 4H), 1,48-1,37 (m, 3H), 1,32-1,23 (m, 2H).
Primer 106:2-(((cis-4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin-4(3H)-on
i
Primer 107: 2-(((trans-4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino) hinazolin-4(3H)-on
[0510]
Primer 106 Primer 107
Korak 1: 2-(((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)cikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)-3-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0510] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 7-bromo-2-(((4-((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)cikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on i piridin-3-amin prema metodi opisanoj za Primer 79, korak 2 i 3. LCMS: [M+H]+ 641,3.
Korak 2: 2-(((4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin-4(3H)-on
[0512] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-(((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)cikloheksil)tio)metil)-7 (piridin-3-ilamino)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on prema metodi opisanoj za Primer 104 i Primer 105, korak 3. LCMS: [M+H] 397.2.
Korak 3: 2-(((cis-4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino) hinazolin-4(3H)-on i 2-(((trans4-( Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin-4(3H)-on
[0513] 2-(((4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin-4(3H)-on je dalje prečišć en prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250 3 21,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom ACN u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
Primer 106: LCMS: [M+H]+ 397,2.
[0514]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ8,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d , J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 -7,40 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,37 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,20-3,16 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 4H), 1,45-1,29 (m, 4H).
Primer 107: LCMS: [M+H]+ 397,2.
[0515]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,07 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 1,82 (d, J= 13,2 Hz, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,33-1,24 (m, 2H), 1,06-0,94 (m, 2H) ).
Primer 108: 7-(cikloheksilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0516]
[0517] Smeša jedinjenja iz Primera 30 (100 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq.) i cikloheksanamina (2 mL) je zagrevana na 120°C tokom 2 dana u zatvorenoj cevi. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mLx 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (petroleum etar:EtOAc, 3:1 do 1:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg, 28%) kao siva čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 374,2.
[0518]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H) , 6,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,83 -3,79 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,34 -3,29 (m, 3H), 3,08 -3,00 (m, 1H), 1,95 -1,86 (m, 4H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,63-1,59 (m, 1H), 1,49-1,33 (m, 4H), 1,23-1,14 (m, 3H).
[0519] Sledeć i primeri u Tabeli 6 su na sličan način pripremljeni iz Primera 30 i odgovaraju ć eg amina u skladu sa metodom opisanom za Primer 108.
Tabela 6
Primer 126: 7-[(1-benzil-3-piperidil)amino]-2-(tetrahidropiran-4-ilsulfanilmetil)-3H-hinazolin-4-on [0520]
[0521] Smeša jedinjenja iz Primera 30 (150 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq.) i 1-benzilpiperidin-3-amina (1 mL) je zagrevan na 120 °C u zatvorenoj cevi tokom 2 dana. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod smanjen pritisak. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 10/1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 30%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 465,2.
[0522]<1>H-NMR: (400 MHz, CD3OD) δ7,85 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,40-7,23 (m, 5H), 6,86 (dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.94 -3.85 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.66 -3.54 (m, 3H), 3.46 -3.37 (m, 2H), 3.09 -2.96 (m, 2H), 2.84 -2.74 (m, 1H), 2.27 -2.17 (m, 1H), 2.16 -2.06 (m, 1H), 2.05 -1.97 (m, 1H), 1.97 -1.90 (m, 2H), 1.85 -1.76 (m, 1H), 1.751.65 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.45 -1.33 (m, 1H).
Primer 127: 7-(3-piperidilamino)-2-(tetrahidropiran-4-ilsulfanilmetil)-3H-hinazolin-4-on
[0523]
[0524] U rastvor jedinjenja iz Primera 126 (65 mg, 0,14 mmol, 1,0 ek) u DCE (3 mL) dodat je 1hloretil karbonohloridat (80 mg, 0,56 mmol, 4,0 eq.) i DIPEA (0,1 mL, 0,56 mmol, 4,0 eq.). Smeša je bila mešan na 25°C tokom 48 h i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dodan je metanol (5 mL) i smeša je zagrevan na refluksu 2 h, zatim ostavljen da se ohladi do ST i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je bio prečišć eno prep-TLC (DCM/MeOH=10/1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 19%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+375.2.
[0525]<1>H-NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ11,7 (br s, IH), 7,78 (d, J= 8,8 Hz, IH), 6,78 (dd, J= 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 8,0 Hz, IH), 6,62 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 3,86-3,76 (m, 2H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,19-3,11 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 2H), 2,85-2,76 (m, 2H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,87 (d, J= 12,0 Hz, 3H), 1,771,64 (m, IH), 1,57-1,38 (m, 3H).
Primer 128: 7-((1-benzilpiperidin-4-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on
[0526]
[0528] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 30 i 1-benzilpiperidin-4-amina prema na metod opisan za Primer 126. LCMS: [M+H]+ 465,2. 1H NMR (400 MHz, CD30D) b7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 -7,35 (m, 5H), 6,82 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,99 -3,86 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,65 -3,54 (m, 1H), 3,47 -3,37 (m, 2H), 3,27 -3,16 (m , 2H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,81-2,64 (m, 2H), 2,23-2,10 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,66 -1,50 (m, 2H).
Primer 129: 7-(Piperidin-4-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0530] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 128 prema postupku opisanom za Primer 127. LCMS: [M+H]+ 375,1.
[0531]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7,91 (d, J = 4,8 Hz 1H), 6,87 -6,85 (m, 1H), 6,71 -6,68 (m, 1H), 3,93 -3,86 (m, 2H), 3,83-3,74 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,56-3,39 (m, 4H), 3,24-3,17 (m, 2H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,30-2,26 (m, 2H), 3,83-3,17 (m, 2H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,30-2,26 (m, 2H). ),1,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,79-1,69 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H).
Primer 130: 7-(pirolidin-3-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on
[0532]
Korak 1: 7-((1-benzilpirolidin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on
[0533] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 30 i 1-benzilpirolidin-3-amina prema postupku opisanom za Primer 126. LCMS: [M+H]+ 451,2.
Korak 2: 7-(pirolidin-3-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0534] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 7-((1-benzilpirolidin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-ona prema na metod opisan za Primer 127. LCMS: [M+H]+ 361,2.
[0535] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 -7,91 (m, 1H), 6,91 -6,85 (m, 1H), 6,69 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,39 -4,32 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,45-3,31 (m, 4H), 3,31-3,22 (m, 1H), 3,07 -2,97 (m, 1H), 2,39-2,25 (m, 1H), 2,21-2,09 (m, IH), 1,90 (d, J = 6,4, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H).
Primer 131: 7-((1-Acetilpiperidin-4-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on [0536]
[0537] Rastvor iz Primera 30 (110 mg, 0,37 mmol, 1,0 eq.) i 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanona (53 mg, 0,37 mmol, 1,0 eq.) u THF (10 mL) je zagrevan na 120 °C u zatvorenoj epruveti 2 dana. Smeša je ostavljena da se ohladi do RT, razblažen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2S04 i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 10/1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 12%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 417,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11,9 (s, 1H), 7,93 -7,72 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 6,90 -6,85 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,85-3,75 (m, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,36-3,34 (m, 1H), 3,31-3,27 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 3H), 3,36-3,34 (m, 1H), 3,31-3,27 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 3H). ), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,35-1,51 (m, 4H).
Primer 132: 7-((1-Acetilpiperidin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0538]
[0539] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 30 i 1-(3-aminopiperidin-1-il)etanona prema metodi opisanoj za Primer 131. LCMS: [M+H]+ 417,2.
[0540]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b 11,8 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,86 -3,72 (m, 4H), 3,72 -3,65 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,34 -3,27 ( m, 2H), 3,09-2,96 (m, 2H), 2,86-2,76 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,56- 1,38 (m, 4H).
Primer 133: 7-((1-metilpiperidin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0541]
[0541] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 127 i formaldehida prema postupak opisan za Primer 14. LCMS: [M+H]+ 389,2.
[0542] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9,85 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,92 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,85 -3,78 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,36 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,93 -2,83 (m, 2H), 2,80 -2,63 (m, 2H), 2,44-2,25 (m, 4H), 1,97-1,85 (m, 4H), 1,66-1,54 (m, 4H).
Primer 134: 7-((1-Acetilpirolidin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin4(
3H)-on
[0544]
[0545] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz jedinjenja iz Primera 130 prema postupku opisanom za Primer 17. LCMS: [M+H]+ 403,2.
[0546] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 -7,87 (m, 1H), 6,90 -6,81 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,23 (m, 1H) , 3,91 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,58 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,44 (m, 3H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,15-1,98 (m, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,58 (m, 2H).
Primer 135: 8-Metil-7-fenoksi-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0547]
[0548] U rastvor jedinjenja iz Primera 33 (108 mg, 0,35 mmol, 1,0 eq.) i PhOH (70 mg, 0,74 mmol, 2,1 ek) u DMSO (1 mL) u atmosferi N2 dodat je K2CO3 (99 mg). , 0,72 mmol, 2,0 eq.) i smeša je zagrevana na 120 °C preko noć i. Smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko N<a2>S04 i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (Petroleum etar:EtOAc, 5:1, v/v), a zatim prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 2503 21,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom ACN u vode, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 mg, 1%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 383,2.
[0549] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 -7,36 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03 -6,96 (m , 3H), 3,97-3,89 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,51-3,38 (m, 2H), 3,15-3,13 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,01 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H).
Primer 136: 7-(cikloheksilamino)-2-(((trans-4-(hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on
i
Primer 137: 7-(cikloheksilamino)-2-(((cis-4-(hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0550]
Primer 136 Primer 137
Korak 1: 2-(((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)cikloheksil)tio)metil)-7-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0551] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Int-A9 i Int-B12 prema metodi opisanoj za Primer 28. LCMS: [M+H]+ 437,2.
Korak 2: 7-(cikloheksilamino)-2-(((4-(hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0552] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od 2-(((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)cikloheksil)tio)metil)-7fluorokinazolin-4(3H)-ona i cikloheksanamina u skladu sa metodom opisanom za Primer 108. Gubitak TBS-a zaštitna grupa se pojavila u ovoj reakciji. LCMS: [M+H]+ 437,2.
Korak 3: 7-(cikloheksilamino)-2-(((trans-4-(hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on i 7-(cikloheksilamino)-2-(((cis-4) -(hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0553] 7-(cikloheksilamino)-2-(((4-(hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on je prečišć en prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
Primer 136: LCMS: [M+H]+402.2.
[0554]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.39 -3.32 (m, 3H), 2.71 -2.61 (m, 1H), 2.12 -2.01 (m, 4H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.74 -1.66 (m, 1H), 1.49 -1.37 (m, 3H), 1.31 -1.21 (m, 5H), 1.05 -0.96 (m, 2H).
Primer 137: LCMS: [M+H]+402,2.
[0555] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,61 (s, 2H ), 3,38 (m, 3H), 3,21-3,15 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,88-1,63 (m, 7H), 1,61-1,38 (m, 7H), 1,26-1,21 (m , 3H).
Primer 138: 8-metil-2-(((1-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin4(3H)-on bistrifluoroacetat
[0556]
[0557] U rastvor Primera 13 (53 mg, 0,17 mmol, 1,0 eq.) i 1-metil-1H-imidazol-2-karbaldehida (28 mg, 0,25 mmol, 1,5 eq.) u THF (2 mL) pod N2 atmosferi je dodat NaBH(OAc)3 (72 mg, 0.34 mmol, 2.0 eq.) i smeša je mešana na ST preko noć i. Smeša je prečiš ć ena pomo ć u C18 kolone reverzne faze (Biotage, 30% do 70% ACN u vodi, 0,1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 34%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 384,2.
[0558]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,17 -3,00 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,24 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H).
[0559] Sledeć i primeri u Tabeli 7 su na sličan način pripremljeni iz Primera 13 i odgovaraju ć eg aldehida u skladu sa metodom opisanom za Primer 138.
Tabela 7
Primer 159: (S)-2-(((1-(2,3-Dihidroksipropil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metil hinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0560]
[0561] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 13 i (R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4karbaldehida u skladu sa metodom opisanom za Primer 138. Prečišć avanje pomo ć u C18 kolone reverzne faze (Biotage, 40% do 60% ACN u vodi, 0,1% TFA) je dovelo do gubitka zaštitne grupe i direktno je dalo jedinjenje iz naslova. LCMS:
[M+H]+ 364,2.
[0562] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 -3.97 (m, 1H), 3.85 -3.77 (m, 2H), 3.74 -3.61 (m, 2H), 3.59 -3.38 (m, 3H), 3.22 -2.94 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.45 -1.99 (m, 2H), 1.92 -1.75 (m, 2H).
Primer 160: (R)-2-(((1-(2,3-Dihidroksipropil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metil hinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat [0563]
[0564] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 13 i (S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karbaldehida u skladu sa metodom opisanom za Primer 138. Prečišć avanje pomo ć u C18 kolone reverzne faze (Biotage, 40 % do 60% ACN u vodi, 0,1% TFA) je dovelo do gubitka zaštitne grupe i direktno je dalo jedinjenje iz naslova. LCMS: [M+H]+
364.2;
[0565]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,06 -3,97 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,74-3,61 (m, 2H), 3,59-3,38 (m, 3H), 3,22-2,94 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,45-1,99 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 2H).
Primer 161: (S)-8-metil-2-(((1-(pirolidin-2-ilmetil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid [0566]
Korak 1: (S)-terc-butil 2-((4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)metil)pirolidin -1karboksilat
[0567] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 13 i (S)-terc-butil 2-formilpirolidin-1 karboksilata prema postupku opisanom za Primer 138. LCMS: [M+H-56]+ 417,3.
Korak 2: (S)-8-metil-2-(((1-(pirolidin-2-ilmetil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0568] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od (S)-terc-butil 2-((4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)) tio)piperidin-1-il)metil)pirolidin-1-karboksilat u skladu sa metodom opisanom za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 373,2.
[0569]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,68 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,42 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,40 (m, 3H), 2,14-1,90 (m, 4H), 1,82 (m, 1H).
Primer 162: 2-(((1-(2-Hidroksietil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0570]
[0571] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 13 i 2-((tertbutildimetilsilil)oksi)acetaldehida prema postupku opisanom za Primer 138. Prečišć avanje prep-TLC (DCM:MeOH, 10:1, v/v ) rezultiralo je gubitkom zaštitne grupe i direktno je dalo jedinjenje iz naslova. LCMS: [M+H]+334.2.
[0572] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,75 ( s, 2H), 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,00 -2,89 (m, 1H), 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,49-2,36 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,78-1,63 (m, 2H).
Primer 163: 2-(((1-(2-Aminoetil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on dihidrohlorid
[0573]
Korak 1: terc-butil (2-(4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il) etilkarbamat
[0576] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 13 i terc-butil (2-oksoetil)karbamata prema metodi opisanoj za Primer 138. LCMS: [M+H]+ 433,2
Korak 2: 2-(((1-(2-Aminoetil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on dihidrohlorid
[0575] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od terc-butil(2-(4-((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)etil )karbamat prema metodi opisanoj za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 333,2.
[0576] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,71 ( d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,58 -3,42 (m, 6H), 3,27 -3,08 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,47 -2,34 (m, 2H), 2,12 -1,92 (m, 2H).
Primer 164: N-(2-(4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)etil)pikolinamid
[0578] U rastvor jedinjenja iz Primera 163 (40 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq.), pikolinske kiseline (16 mg, 0,13 mmol, 1,1 eq.) i DIPEA (47 mg, 0,36 mmol, 3,0 eq.) u DCM ( 3 mL) na ST pod atmosferom N2 dodat je EDCI (25 mg, 0.13 mmol, 1.1 ek) i HOBt (18 mg, 0.13 mmol, 1.1 ek) i smeša je mešana preko noć i. Smeša je razblažena vodom (40 mL), ekstrahovana sa EtOAc (20 mL k 3) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (15 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM: MeOH, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 17%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+438,2.
[0579]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 -7,92 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,57 -7,51 (m, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,58 ( t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,11 (m , 2H), 1,721,60 (m, 2H).
Primer 165: 2-(((1-(3-Aminopropil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on dihidrohlorid
[0580]
Korak 1: terc-butil (3-(4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il) propil)karbamat [0581] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 13 i terc-butil (3-oksopropil)karbamata prema postupku opisanom za Primer 138. LCMS: [M+H]+ 447,2.
Korak 2: 2-(((1-(3-Aminopropil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on dihidrohlorid
[0582] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od terc-butil(3-(4-((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)propil )karbamat prema metodi opisanoj za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 347,2.
[0583]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,73 ( s, 2H), 2,97 -2,69 (m, 5H), 2,56 (s, 3H), 2,39 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,12 -1,99 (m, 4H), 1,76 -1,52 (m, 4H) .
Primer 166: 2-(((1-Glicilpiperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0584]
Korak 1: terc-butil (2-(4-((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)-2-oksoetil)karbamat [0585] U rastvor 2-((terc-butoksikarbonil)amino)sirć etne kiseline (36 mg, 0,20 mmol, 1,1 eq.) i DIPEA (72 mg, 0,55) mmol, 3.0 ek) u NMP (5 mL) na ST u atmosferi N2 je dodat HATU (105 mg, 0.28 mmol, 1.5 ek) i smeša je mešana 1 h pre dodavanja Primera 13 (60 mg, 0.19 mmol, 1.0 ek). Smeša je mešana na ST preko noć i, a zatim razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL k 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 3:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 61%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+447,2.
Korak 2: 2-(((1-Glicilpiperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0586] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od terc-butil(2-(4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)- 2-oksoetil)karbamat prema postupku opisanom za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 347,2.
[0587] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 -7,48 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,043,85 (m, 1H), 4,043,85 (m, 1H), 1H NMR (400 MHz, CD3OD). m, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,36-3,34 (m, 1H), 3,26-3,16 (m, 2H), 3,02 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,18 -2,16 (m, 2H), 1,69 -1,46 (m, 2H).
Primer 167: 2-(((1-(3-Aminopropanoil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0588]
[0589] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 13 i 3-((terc-butoksikarbonil)amino)propanske kiseline prema postupku opisanom za Primer 166. LCMS: [M+H]+ 361,2.
[0590]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,34 -4,26 (m, 1H), 3,87-3,75 (m, 3H), 3,22-3,10 (m, 4H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,74 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,16 -2,05 (m, 2H), 1,61 -1,44 (m, 2H).
Primer 168: 2-(((1-(3-(Dimetilamino)propanoil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metil hinazolin-4(3H)-on
[0591]
[0592] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 167 i formaldehida prema postupku opisanom za Primer 14. LCMS: [M+H]+ 389,2.
[0593]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,26 ( m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,22 -3,05 (m, 2H), 3,04 -2,90 (m, 5H), 2,88 (s, 6H), 2,59 (s, 3H) , 2,14 -1,95 (m, 2H), 1,69-1,47 (m, 2H).
Primer 169: (R)-1-(4-Amino-5-(4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il) metil)tio)piperidin-1-il)-5oksopentil)guanidine trihidrohlorid
[0594]
Korak 1: (R)-terc-butil (5-gvanidino-1-(4-((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il )-1-oksopentan-2-il)karbamat
[0596] U rastvor jedinjenja iz Primera 13 (100 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq.), (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino) 5-gvanidinopentanska kiselina (93 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq.) i DIPEA (213 mg, 1,65 mmol, 5,0 eq.) u DMF (4 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2je dodat BOP (146 mg, 0,36 mmol, 1,1 eq.) i smeša je mešana 5 h. Smeša je razblažen vodom (40 mL), ekstrahovan sa EtOAc (30 mL k 3) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM: MeOH, 10:1, v/v) do daju jedinjenje iz naslova (85 mg, 52%) kao belu čvrstu supstancu. LCMS: [M+H]+ 546,3.
Korak 2: (R)-1-(4-Amino-5-(4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il) -5-oksopentil)gvanidin trihidrohlorid
[0596] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od (R)-terc-butil (5-gvanidino-1-(4-((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il) metil)tio )piperidin-1-il)-1-oksopentan-2-il)karbamat prema postupku opisanom za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 446,3;
[0597]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 -7,76 (m, 1H), 7,58 -7,50 (m, 1H), 4,55 -4,45 (m, 1H) , 4,42 -4,17 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,34 -3,18 (m, 6H), 3,23 -2,96 (m, 1H), 2,66 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,25 -2,11 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,77-1,46 (m, 4H).
Primer 170: (S)-1-(4-Amino-5-(4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il) -5 oksopentil) gvanidin trihidrohlorid
[0598]
[0599] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 13 i (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)5-gvanidinpentanske kiseline prema postupku opisanom za Primer 169. LCMS: [M+H]+ 446.3.
[0600]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 -8,04 (m, 1H), 7,78 -7,70 (m, 1H), 7,54 -7,43 (m, 1H), 4,55 -4,45 (m, 1H), 4,42- 4,17 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,34-3,18 (m, 6H), 3,23-2,96 (m, 1H), 2,66 (br s, 3H), 2,26-2,07 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,75-1,45 (m, 4H).
Primer 171: 2-(((1-(L-lizil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on dihidrohlorid
[0601]
[0602] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 13 i (S)-2,6-bis((tercbutoksikarbonil)amino)heksanske kiseline prema postupku opisanom za Primer 166. LCMS: [M+H] 418.2.
[0603]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12,5 (br s, 1H), 8,30 (s, 3H), 8,17 (s, 3H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 ( d, J = 7,2 Hz, IH), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,41 -4,27 (m, 1H)), 4,27 -4,05 (m, 1H), 3,91 -3,78 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,25-3,11 (m, 2H), 3,03-2,77 (m, 1H), 2,80-2,66 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,57-1,27 (m, 6H).
Primer 172: 2-(((1-(D-lizil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on dihidrohlorid
[0604]
[0605] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja iz Primera 13 i (R)-2,6-bis((tercbutoksikarbonil)amino)heksanske kiseline prema postupku opisanom za Primer 166. LCMS: [M+H] 418.2.
[0606]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 3,2, 1,2 Hz, 1H), 7,66 -7,53 (m, 1H), 4,57 -4,11 (m, 3H), 4,03 -3,82 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,22 -2,90 (m, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,32 -2,09 (m, 2H), 1,96 -1,42 (m, 9H);
[0607]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) • 12,5 (br s, 1H), 8,30 (s, 3H), 8,17 (s, 3H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,41 -4,27 (m, 1H)), 4,27 -4,05 (m, 1H), 3,91 -3,78 (1H, zaklonjen vrhom vode), 3,76 (2H, zaklonjen vodenim vrhom), 3,25 -3,11 (m, 2H), 3,03 -2,77 (m, 1H), 2,80 -2,66 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,57-1,27 (m, 6H).
Primer 173: 8-metil-2-(((1-(3-(piridin-2-il)propanoil)-on
[0608]
[0609] U rastvor jedinjenja iz Primera 13 (50 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq.), 3-(piridin-2-il)propanske kiseline (23 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq.) i Et3N (46 mg, 0,46 mmol, 3,0 ek) u DMF (3 mL) na ST u atmosferi N2 je dodat PiBOP (96 mg, 0,18 mmol, 1,2 ek) i smeša je mešana 4 h. Smeša je razblažena vodom (40 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mL k 3) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg, 25%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS:
[M+H]+ 423,2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) • 10,2 (br s, 1H), 8,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 -7,63 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,6, 5,2 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,20 -3,13 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,96 -2,77 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,56-1,43 (m, 2H).
Primer 174: 8-metil-2-(((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0611] U rastvor Primera 13 (100 mg, 0.31 mmol, 1.0 ek) i Et3N (94 mg, 0.93 mmol, 3.0 ek) u DCM (5 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2 dodat je MsCl (42 mg, 0,37 mmol, 1,2 eq.) i smeša je mešana 2 h. Smeša je razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 15:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 11%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 368,2;
[0612]<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 ( s, 2H), 3,65 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,99 -2,79 (m, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,18 -2,06 (m, 2H), 1,80 -1,70 (m, 2H).
Primer 175: 8-metil-2-(((1-(piridin-2-ilsulfonil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0613]
[0614] U rastvor Primera 13 (50 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq.) i Et3N (47 mg, 0,47 mmol, 3,0 eq.) u DMF (3 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2 dodat je piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorid (41 mg, 0,23 mmol, 1,5 eq.) i smeša je mešana 3 h. Smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL k 3), a kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 15:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 18%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 431,1.
[0615] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) • 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 -7.99 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.677.59 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 -3.69 (m, 4H), 2.98 -2.83 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.12 -2.03 (m, 2H), 1.681.55 (m, 2H).
Primer 176: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0616]
Korak 1: terc-butil 4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat [0617] U rastvor Int-B2 (44 mg, 0,17 mmol, 1,0 ek) i Int-A37 (50 mg, 0,17 mmol, 1,0 ek) u THF (4 mL) dodat je 1 M NaOH (2 mL) i smeša je mešana na ST preko noć i u atmosferi N2. Smeša je razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL k 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (DCM:MeOH, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 31%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+477,2.
Korak 2: 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0618] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od terc-butil 4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilata prema metodi opisanoj za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 377,2.
[0618]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (br s, 1H), 8,77 (br s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,51 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,803,77 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,25-3,22 (m, 2H), 3,17-3,11 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 4H), 1,63-1,52 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 2H).
Primer 177: 7-(ciklobutilamino)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0620]
Korak 1: terc-butil 4-(((7-(ciklobutilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat [0621] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od Int-A38 i Int-B2 prema metodi opisanoj za Primer 176,
korak 1. LCMS: [M+H]+463,2.
Korak 2: 7-(ciklobutilamino)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0622] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno od terc-butil 4-(((7-(ciklobutilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin2-il) metil)tio)piperidin-1-karboksilata prema metoda opisana za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 363,2.
[0623] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9,01 (br s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,47 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,963.88 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,24-3,15 (m, 3H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 2H), 2,19-2,14 (m, 2H), 1,92 -1,85 (m, 2H), 1,78 -1,61 (m, 4H).
[0624] Tabela 8 navodi analitičke podatke za Primere.
Tabela 8
[0625] Dalji primeri jedinjenja pronalaska pripremljenih metodama opisanim ovde su date u Tabeli 9.
Tabela 9
Int-A39: 2-(hlorometil)-7-izobutilhinazolin-4(3H)-on
[0626]
Korak 1: 2-amino-4-(2-metilprop-1-en-1-il)benzoeva kiselina
[0627] U rastvor 2-amino-4-bromo-benzojeve kiseline (500 mg, 2,31 mmol, 1,0 eq.) u 1,4-dioksanu/vodi (4:1, 20 mL) u atmosferi N2dodato je 4 ,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilprop-1-enil)-1,3,2-dioksaborolan (548 mg, 3,01 mmol, 1,3 eq.), Pd(dppf)Cl2(169 mg, 0,23 mmol), 0,1 eq.) i kalijum karbonata (640 mg, 4,63 mmol, 2,0 eq.) i smeša je zagrevana na 100°C tokom 6 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (40 mL k 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (40 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 90%) u vidu smeđeg ulja. LCMS: [M+H]+ 192,2.
Korak 2: metil 2-amino-4-(2-metilprop-1-en-1-il)benzoat
[0628] Pripremljeno od 2-amino-4-(2-metilprop-1-en-1-il) benzojeve kiseline prema postupku opisanom za Int-A20, korak 3. LCMS: [M+H]+ 206,2
Korak 3: Metil 2-amino-4-isobutylbenzoate
[0629] Rastvor metil 2-amino-4-(2-metilprop-1-enil) benzoata (200 mg, 0,97 mmol) i Pt/C (10% vlažan, 20 mg) u EtOAc (20 mL) je mešan na ST pod atmosfera H2 preko noć i. Smeša je filtrirana i filtrat je bio koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 99%) kao bezbojno ulje. LCMS: [M+H]+ 208,2.
Korak 4: 2-(Hlorometil)-7-izobutilhinazolin-4(3H)-on
[0630] Pripremljen od metil 2-amino-4-izobutilbenzoata i hloracetonitrila prema opisanom postupku za Int-A16. LCMS:
[M+H]+ 251,1. Int-A40: 5-bromo-2-(hlorometil)-7-fluorohinazolin-4(3H)-on
[0631]
[0632] Pripremljeno od 3-bromo-5-fluoroanilin prema medotu opisanom u Int-A20. LCMS: [M+H]+ 290.9;
[0633]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H).
Int-A41: 5-hloro-2-(hlorometil)-7-(ciklopentilamino)hinazolin-4(3H)-on
[0634]
Korak 1: Metil 4-bromo-2-hloro-6-fluorobenzoat
[0635] Pripremljeno od 4-bromo-2-hloro-6-fluorobenzoeve kiseline prema postupku opisanom za Int-A20, korak 3.
[0636]<1>H NMR (400MHz, CDC13) δ7,41 (s, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 3,96 (s, 3H).
Korak 2: metil 2-hloro-4-(ciklopentilamino)-6-fluorobenzoat
[0637] U rastvor metil 4-bromo-2-hloro-6-fluorobenzoata (2,0 g, 7,48 mmol, 1,0 eq.) i ciklopentan amina (0,76 g, 8,97 mmol, 1,2 eq.) u toluenu (5 mL) u atmosferi N2dodato je Cs2CO3(4,87 g, 15,0 mmol, 2,0 ek), BINAP (931 mg, 1,5 mmol, 0,2 ek) i Pd(OAc) 2 (168 mg, 0,75 mmol, 0,1 eq.) i smeša je zagrevana na refluksu tokom 30 min. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petrol etar:EtOAc, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,0 g, 98%) kao bezbojno ulje. LCMS: [M+H]+ 272,1.
Korak 3: Metil 2-hloro-4-(ciklopentilamino)-6-((2,4-dimetoksibenzil)amino)benzoat
[0638] U rastvor metil 2-hloro-4-(ciklopentilamino)-6-fluorobenzoata (2,0 g, 7,36 mmol, 1,0 eq.) i (2,4-dimetoksifenil)metanamina (3,69 g, 22,1 mmol, 3,0 eq.) (30 mL) u atmosferi N2 dodat je K2CO3 (2,03 g, 14,7 mmol, 2,0 eq.) i smeša je zagrevana na 100 °C preko noć i. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (90 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL k 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petrol etar:EtOAc, 8:1 do 5:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,6 g, 56%) u vidu bele čvrste supstance. LCMS: [M+H]+ 419,1.
Korak 4: Metil 2-amino-6-chloro-4-(ciklopentilamino)benzoate
[0639] U rastvor metil 2-hloro-4-(ciklopentilamino)-6-((2,4-dimetoksibenzil)amino)benzoata (1,6 g, 3,82 mmol, 1,0 eq.) u DCM (10 mL) dodata je TFA (5 mL) i smeša je mešana na ST tokom 30 min. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen zasi ć enim vodenim rastvorom Na2C03(30 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petroleum etar:EtOAc, 5:1, v/v) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (610 mg, 59%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 269,1.
Korak 5: 5-hloro-2-(hlorometil)-7-(ciklopentilamino)hinazolin-4(3H)-on
[0640] Pripremljeno od metil 2-amino-6-hloro-4-(ciklopentilamino)benzoata i hloracetonitrila prema metodu opisano za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 312,1.
Int-A42: 2-(hlorometil)-7-(ciklopentilamino)-5-metoksihinazolin-4(3H)-on
[0641]
Korak 1: Metil 4-bromo-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluorobenzoat
[0642] Pripremljeno od metil 4-bromo-2,6-difluorobenzoata prema postupku opisanom za Int-A41, korak 3. LCMS:
[M+H]+ 398,0.
Korak 2: 4-bromo-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metoksibenzoeva kiselina
[0643] U rastvor metil 4-bromo-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluorobenzoata (3,98 g, 9,99 mmol, 1,0 eq.) u metanolu (20 mL) i NMP (20 mL) je dodat NaH (60% v/v suspenzija u ulju, 2.0 g, 50.0 mmol, 5.0 eq.) i smeša je zagrevana na 120 °C preko noć i. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, pH smeše je podešen na 4 sa 6 M HCl i dobijeni talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,4 g, 35%) u obliku bele čvrste supstance. LCMS:
[M+H]+ 396,0.
Korak 3: Metil 4-bromo-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metoksibenzoat
[0644] Pripremljeno od 4-bromo-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metoksibenzoeve kiseline prema postupku opisanom za Int-A20 korak 3. LCMS: [M+H]+ 410,1.
Korak 4: Metil 4-(ciklopentilamino)-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metoksibenzoat
[0645] U rastvor metil 4-bromo-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metoksibenzoata (820 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq.) i ciklopentanamina (255 mg, 3,0 mmol, 1,5 eq.) u toluenu (15 mL) u atmosferi N2 dodat je Cs2CO3(1,95 g, 6,0 mmol, 3,0 eq.), Xanfos (231 mg, 0,4 mmol, 0,2 ek) i Pd(OAc)2 (45 mg, 0,20 mmol, 0,1 eq.) i smeša je zagrevana na refluksu 8 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petrol etar:EtOAc, 7:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (680 mg, 82%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 415,2.
Korak 5: metil 2-amino-4-(ciklopentilamino)-6-metoksi-benzoat
[0646] Pripremljeno od metil 4-(ciklopentilamino)-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metoksibenzoata prema metodu opisano za Int-A41, korak 4. LCMS: [M+H]+ 265,2.
Korak 6: 2-(hlorometil)-7-(ciklopentilamino)-5-metoksihinazolin-4(3H)-on
[0647] Pripremljeno od metil 2-amino-4-(ciklopentilamino)-6-metoksi-benzoata i hloroacetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 308,1.
Int-A43: 2-(hlorometil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0648]
Korak 1: Metil 2-amino-4-(ciklopentilamino)-6-fluorobenzoat
[0649] Pripremljeno od metil 4-bromo-2,6-difluorobenzoata prema postupku opisanom za Int 39, korak 2, 3 i 4. LCMS:
[M+H]+ 253,1.
Korak 2: 2-(hlorometil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0650] Pripremljeno od metil 2-amino-4-(ciklopentilamino)-6-fluorobenzoata i hloracetonitrila prema metoda opisana za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 296,1.
Int-A44: 7-hloro-2-(hlorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on
[0651]
[0652] Rastvor 2-amino-6-hloro-piridin-3-karboksamida (500 mg, 2,91 mmol, 1,0 eq.) u 2-hloro-1,1,1-trimetoksi-etanu (5 mL) je zagrevan na 120°C u atmosferi N2 tokom 3 h. Smeša je zatim filtrirana i filter kolač je ispran sa EtOAc/petroleterom (1:3, 20 mL), a zatim osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (450 mg, ~50% čistoć e, 33%) kao braon čvrsta supstanca , koji je koriš ć en bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS: [M+H]+ 230,0.
Int-A45: 7-bromo-2-(hlorometil)-6-metoksihinazolin-4(3H)-on
[0653]
Korak 1: Etil 2-amino-4-bromo-5-metoksibenzoat
[0654] Pripremljeno od 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzoeve kiseline prema postupku opisanom u WO2014128655.
Korak 2: 7 bromo-2-(hlorometil)-6-metoksihinazolin-4(3H)-on
[0655] Pripremljeno od etil 2-amino-4-bromo-5-metoksibenzoata i hloroacetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 303,0.
Int-A46: 7-bromo-2-(hlorometil)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0656]
Korak 1: Metil 4-bromo-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluorobenzoat
[0657] Pripremljeno od metil 4-bromo-2,6-difluorobenzoata i (2,4-dimetoksifenil)metanamina prema postupku opisanom za Int-A41, korak 3. LCMS: [M+H]+ 398,0.
Korak 2: 7 Bromo-2-(hlorometil)-S fZuorokinazolin-4(3H)-on
[0658] Smeša metil 4-bromo-2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-6-fluoro-benzoata (100 g, 251 mmol, 1,0 eq.), 2-hloroacetonitrila (47,7 mL, 753 mmol, 3,0 ek) i 4 M HCl u rastvoru dioksana (300 mL) je zagrejan na 100 °C preko noć i. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana i sakupljena čvrsta supstanca je prečišć ena hromatografijom na koloni (DCM:MeOH, 50:1 do 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (84 g, >100%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca, koja je korišć ena u narednim koracima bez daljeg prečiš ć avanja LCMS: [M H]+ 290,9.
Int-A47: 2-(hlorometil)-7-(ciklopentilamino)-5,6-difluorohinazolin-4(3H)-on
[0659]
Korak 1: Metil 6-amino-2,3,4-trifluorobenzoat
[0660] Pripremljeno od 3,4,5-trifluoroanilina prema postupku opisanom za Int-A20, korak 1, 2 i 3. LCMS: [M+H]+ 206,0. Korak 2: metil 6-amino-4-(ciklopentilamino)-2,3-difluorobenzoat
[0661] Mešavina metil 6-amino-2,3,4-trifluoro-benzoata (2,05 g, 9,99 mmol, 1,0 eq.), ciklopentanamina (1,18 mL, 12,0 mmol) i K2CO3(1,38 g, 9,99 mmol, k). ) u DMSO (20 mL) je zagrevan na 55°C tokom 16 h. Nakon hlađenja do RT, smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana slanim rastvorom (20 mL k 3) i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en pomo ć u C18 kolone reverzne faze (Biotage, 40% do 80% ACN u vodi) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g, 41%) kao bledo zelena čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 271,1.
Korak 3: 2-(hlorometil)-7-(ciklopentilamino)-5,6-difluorohinazolin-4(3H)-on
[0662] Pripremljeno od metil 6-amino-4-(ciklopentilamino)-2,3-difluorobenzoata i hloroacetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 314,1.
Int-A48: 7-bromo-2-(hlorometil)-6-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0663]
Korak 1: Metil 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzoat
[0664] Pripremljeno od 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzoeve kiseline prema postupku opisanom za Int-A20, korak 3.
[0665]<1>H NMR (400 MHz, CDC13) • 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
Korak 2: Metil 2-amino-4-bromo-5-fluorobenzoat
[0666] Rastvoru metil 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzoata (2,0 g, 7,19 mmol, 1,0 eq.) u etanolu (20 mL) i vodi (10 mL) dodat je NH4Cl (1,15 g, 21,6 mmol), 3,0 eq.) i cinka (1,41 g, 21,6 mmol, 3,0 eq.) i smeša je zagrevana na 40°C tokom 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (50 mL k 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petrol etar:EtOAc, 20:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (390 mg, 22%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 248,0.
Korak 3: 7-bromo-2-(hlorometil)-6-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0667] Pripremljeno od metil 2-amino-4-bromo-5-fluorobenzoata i hloroacetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 291,0.
Int-A49: 2-(hlorometil)-7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0668]
Korak 1: metil 2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluoro-4-hidroksibenzoat
[0669] U rastvor metil 4-bromo-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluorobenzoata (50 g, 126 mmol, 1,0 eq.; videti Int-A42, korak 1) u 1,4 -dioksan (150 mL) i voda (150 mL) su dodani NaOH (12,6 g, 314 mmol, 3,0 ek), Pd2(dba)3(2,3 g, 2,51 mmol, 0,01 ek) i t-BuXphos (1,06 g, 2,01 eq.) mmol, 0,01 eq.) i smeša je zagrevana na 90 °C pod a Atmosfera N2 tokom 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana i filtrat je podešen na pH 5 sa 0,5 M HCl i ekstrahovan sa EtOAc (300 mL k 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petrol etar:EtOAc, 5:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 g, 48%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 336,1.
Korak 2: Metil 4-(ciklopropilmetoksi)-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluorobenzoat
[0670] U rastvor metil 2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluoro-4-hidroksibenzoata (3,2 g, 8,11 mmol, 1,0 eq.) u DMF (20 mL) je dodat bromometilciklopropan (1,31 g, 9,73 mmol, 1,2 eq.) i K2CO3 (2,24 g, 16,2 mmol, 2,0) eq. i smeša je zagrevana na 80°C tokom 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (100 mL k 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petrol etar:EtOAc, 10/1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,4 g, 76%) u vidu bele čvrste supstance. LCMS: [M+H]+ 390,2.
Korak 3: metil 2-amino-4-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorobenzoat
[0671] U rastvor metil 4-(ciklopropilmetoksi)-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluorobenzoata (1,6 g, 4,11 mmol, 1,0 eq.) u DCM (8,0 mL) je dodat TFA ( 4.0 mL) i smeša je mešana na ST tokom 2 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (DCM:MeOH, 20/1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,9 g, 91%) kao braon čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 240,1.
Korak 4: 2-(hlorometil)-7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0672] Pripremljeno od metil 2-amino-4-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorobenzoata i hloroacetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 283,1. Alternativna sinteza Int-A49: 2-(hlorometil)-7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0673]
Korak 1: metil 4-(ciklopropilmetoksi)-2,6-difluorobenzoat
[0673] Smeša metil 2,6-difluoro-4-hidroksibenzoata, čija je priprema opisana u Primeru 333, Korak 4 (180 g, 957 mmol), (bromometil)ciklopropana (102 mL, 1,05 mol) i K2CO3 (330). g, 2,39 mol) u DMSO (1 L) je zagrevan na 80 °C preko noć i. Smeša je razblažena vodom (5 L) i ekstrahovana sa EtOAc (1 L x 3). Kombinovano organski ekstrakti su isprani vodom (800 mL), slanim rastvorom (800 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (214 g, 92%) u obliku smeđeg ulja. LCMS: [M+H]+ 243,1.
Korak 2: Metil 4-(ciklopropilmetoksi)-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluorobenzoat
[0675] Mešavina metil 4-(ciklopropilmetoksi)-2,6-difluorobenzoata (214 g, 881 mmol), (2,4-dimetoksifenil)metanamina (139 mL, 926 mmol) i K2CO3(243 g, 1,76 mol) u NMP (1 L) je zagrevan na 80°C preko noć i. Smeša je sipana u vodu (5 L) i dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom (800 mL). Kolač na filteru je rastvoren u DCM (2,5 L) i ispran slanim rastvorom (800 mL). Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (343 g, 99%) u obliku prljavo-bele čvrste supstance. LCMS: [M+Na]+ 412.1.
Korak 3: metil 2-amino-4-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorobenzoat
[0676] U rastvor metil 4-(ciklopropilmetoksi)-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluorobenzoata (1,6 g, 4,11 mmol, 1,0 eq.) u DCM (8,0 mL) dodata je TFA (4.0 mL) i smeša je mešana na ST tokom 2 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (DCM:MeOH, 20/1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,9 g, 91%) u obliku braon čvrste supstance. LCMS: [M+H]+ 240,1.
Korak 4: 2-(hlorometil)-7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0677] Pripremljeno od metil 2-amino-4-(ciklopropilmetoksi)-6-fluorobenzoata i hloroacetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 283,1.
Int-A50: 2-(hlorometil)-5-fluoro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on
[0678]
Korak 1: Metil 2-amino-6-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi) benzoat
[0679] Pripremljeno od metil 2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluoro-4-hidroksibenzoata i 4-(bromometil)tet-rahidro-2H-pirana prema postupku opisanom za Int-A49, korak 2 i 3. LCMS: [M+H]+ 284,1.
Korak 2: 2-(hlorometil)-5-fluoro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) hinazolin-4(3H)-on
[0680] Pripremljeno od metil 2-amino-6-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi) benzoata i hloroacetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 327,1.
Int-A51: 2-(hlorometil)-7-(ciklobutilmetoksi)-5-metilhinazolin-4(3H)-on
[0681]
Korak 1: Metil 4-bromo-2-fluoro-6-metilbenzoat
[0682] Pripremljeno od 4-bromo-2-fluoro-6-metilbenzoeve kiseline prema postupku opisanom za Int-A20, korak 3. Korak 2: metil 4-bromo-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metilbenzoat
[0683] Pripremljeno od metil 4-bromo-2-fluoro-6-metilbenzoata i (2,4-dimetoksifenil)metanamina prema metodu opisano za Int-A41, korak 3. LCMS: [M+H]+ 394,1.
Korak 3: metil 2-amino-4-(ciklobutilmetoksi)-6-metilbenzoat
[0684] Pripremljeno od metil 4-bromo-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-metilbenzoata i (bromometil)ciklobutana prema postupku opisanom za Int-A49, korak 1, 2 i 3. LCMS: [M+H]+ 250,1.
Korak 4: 2-(hlorometil)-7-(ciklobutilmetoksi)-5-metilhinazolin-4(3H)-on
[0685] Pripremljeno od metil 2-amino-4-(ciklobutilmetoksi)-6-metilbenzoata i hloracetonitrila prema metodu opisano za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 293,1.
Int-A52: 2-(hlorometil)-5-fluoro-7-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on
[0686]
Korak 1: (tetrahidrofuran-3-il)metil metansulfonat
[0687] Pripremljeno od (tetrahidrofuran-3-il)metanola prema postupku opisanom za Int-B3, korak 1 i upotrebljeno direktno u sledeć em koraku.
Korak 2: metil 2-amino-6-fluoro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi) benzoat
[0688] Pripremljeno od metil 2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluoro-4-hidroksibenzoata i (tetrahidrofuran-3il) metil metansulfonat u skladu sa metodom opisanom za Int-A47, korak 2 i 3. LCMS: [M+H]+ 270,1.
Korak 3: 2-(hlorometil)-5-fluoro-7-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi) hinazolin-4(3H)-on
[0687] Pripremljeno od metil 2-amino-6-fluoro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi) benzoata i hloroacetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 313,0.
Int-A53: 2-(hlorometil)-5-fluoro-7-hidroksihinazolin-4(3H)-on
[0690]
Korak 1: metil 2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluoro-4-hidroksibenzoat
[0691] U rastvor metil 4-bromo-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluorobenzoata (50,0 g, 125 mmol) u 1,4 dioksanu (150 mL) i vodi (150 mL) je dodato dodati KOH (14,1 g, 251,1 mmol), Pd2(dba)3(1,15 g, 1,26 mmol) i t-BuXphos (1,06 g, 2,51 mmol) i smeša je zagrevana na 90 °C u atmosferi N2 tokom 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (300 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (100 mL k 3), osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 5:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29,0 g, 55%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 336,0.
Korak 2: 2-(hlorometil)-5-fluoro-7-hidroksihinazolin-4(3H)-on
[0692] Pripremljeno od metil 2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluoro-4-hidroksibenzoata i hloroacetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 229,0.
Int-B14: etil 4-(acetiltio) cikloheksan-1-karboksilat
[0693]
[0694] Pripremljeno od etil 4-hidroksicikloheksan-1-karboksilata prema postupku opisanom za Int-B3, korak 1 i 2 i dobijeni kao mešavina cis i trans izomera 2:1.
[0694]<1>H NMR (400 MHz, CDC13) 4.10-4.02 (m, 2H), 3.70 (m, 0.67H), 3.31 (m, 0.33H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.24 (s, 2H ), 2,23 (s, 1H), 2,19-2,17 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 4H), 1,66-1,46 (m, 2H), 1,20-1,17 (m, 3H).
Int-B15: etil 2-(trans-4-(acetiltio)cikloheksil)acetat
Korak 1: Etil 2-(cis-4-hidroksicikloheksil)acetat
[0697] Pripremljeno od etil 2-(4-hidroksifenil)acetata prema postupku opisanom u WO2006/044524.
Korak 2: Etil 2-(trans-4-(acetiltio)cikloheksil)acetat
[0698] Pripremljeno od etil 2-(cis-4-hidroksicikloheksil)acetata prema metodi opisanoj za Int-B3, korak 1 i 2.
[0699]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) • 4,06 (k, J = 7,2 Hz, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,83-1,79 (m, 3H), 1,43-1,33 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13-1,03 (m, 2H)
Int-B16: S-((cis)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) etanetioat
[0700]
Korak 1: (trans)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil metansulfonat
[0701] Pripremljeno od (cis)-1-metilcikloheksana-1,4-diola prema metodi opisanoj za Int-B3, korak 1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,60 -4,49 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 1,86 -1,70 (m, 4H), 1,63 -1,51 (m, 2H), 1,45 -1,32 (m, 2H) ), 1,09 (s, 3H). Jedan signal (OH) nije primeć en.
Korak 2: S-((cis)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) etanetioat
[0702] Pripremljeno od (trans)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil metansulfonata prema metodi opisanoj za Int-B3, korak 2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3,60 -3,50 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,02 -1,89 (m, 2H), 1,49 -1,37 (m, 6H), 1,08 (s, 3H). Jedan signal (OH) nije primeć en.
Int-C12: S-((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il) metil) etanetioat
[0703]
[0704] Pripremljeno od Int-A41 i XAc prema postupku opisanom za Int-C1. LCMS: [M+H]+ 336,1.
Primer 202: 7-Izobutil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0705]
[0706] U rastvor Int-A39 (100 mg, 0.40 mmol, 1.0 ekv) i Int-B1 (64 mg, 0.40 mmol, 1.0 ek) u THF (2 mL) je dodat 2 M NaOH (0.8 mL) i smeša je mešana u atmosferi N2 na sobnoj temperaturi preko noć i. Smeša je razblažena sa vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mLx 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 20:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg, 34%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 333,2;
[0707]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Primer 203: 7-(Ciklopentilamino)-5-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on
[0708]
Korak 1: 5-bromo-7-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0709] Pripremljeno od Int-A40 i Int-B1 prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 373,0.
Korak 2: 7-Fluoro-5-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0710] U rastvor 5-bromo-7-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-ona (373 mg, 1,0 mmol, 1,0) ek) i 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana (376 mg, 3,0 mmol, 3,0 ek) u dioksanu/vodi (10:1, 22 mL) u atmosferi N2 je dodat K2CO3(276 mg, 2.0 mmol, 2.0 ek) i PdCl2(dppf) (82 mg, 0.1 mmol, 0.1 ek) i smeša je zagrevana na 100°C preko noć i. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (DCM:MeOH, 100:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (230 mg, 75%) kao ružičasta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 309,1.
Korak 3: 7-(Ciklopentilamino)-5-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0711] Pripremljeno od 7-fluoro-5-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-ona i ciklopentanamina prema postupku opisanom za Primer 126 LCMS: [M+H]+ 374,2;
[0712]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) • 6,54 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,95-3,80 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,42 (t, J = 10,4 Hz , 2H), 3,06-2,95 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H), 1,63-1,50 (m, 4H).
Primer 204: cis-4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksamid
[0713]
Korak 1: 4-(((8 metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2 il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0714] Pripremljeno od Int-A1 i Int-B14 prema postupku opisanom za Primer 202. Ova reakcija kuplovanja nastavljena je sa istovremenom hidrolizom estra da bi se direktno dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS: [M+H]+ 333,1.
Korak 2: cis-4-(((8 metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2 il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilna kiselina i trans-4-(((8metil-4-okso- 3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0715] 4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilna kiselina je dalje prečišć ena prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250 k 21,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobio trans izomer kao prvi izomer za eluiranje, LCMS: [M+H]+ 333,1 i cis izomer kao drugi eluirani izomer, LCMS: [M+H]+ 333,1
Korak 3: cis-4-(((8 metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2 il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksamid
[0716] Pripremljeno od cis-4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilne kiseline i NH4Cl u skladu sa metodom opisanom za Primer 77, korak 2. LCMS: [M+H]+ 332,2;
[0717]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72 ( s, 2H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,31-2,23 (m, 1H), 1,95-1,76 (m, 6H), 1,66-1,56 (m, 2H).
Primer 205: trans-4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksamid
[0718]
[0719] Pripremljeno od trans-4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilne kiseline i NH4Cl prema postupku opisanom za Primer 77 , korak 2. LCMS: [M+H]+ 332,2;
[0720]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,75 ( s, 2H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,25-2,14 (m, 3H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 2H), 1,38- 1,29 (m, 2H). Primer 206: 5-hloro-7-(ciklopentilamino)-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0721]
Korak 1: terc-butil 4-(((5-hloro-7-(ciklopentilamino)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat [0722] Pripremljeno od Int-A41 i Int-B2 prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 493,2.
Korak 2: 5-hloro-7-(ciklopentilamino)-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0723] Pripremljeno od terc-butil 4-(((5-hloro-7-(ciklopentilamino)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilata prema metodi opisano za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 393,2;
[0724]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,00-3,96 (m, 2H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 2H), 3,35-3,26 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 2H), 2,37-2,28 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H) , 1,84-1,64 (m, 6H), 1,62-1,53 (m, 2H).
Primer 207: 7-(Ciklopentilamino)-5-metoksi-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0725]
[0726] Pripremljeno od Int-A42 i Int-B1 prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 390,1.
[0727]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,3 (s, 1H), 6,52 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,87-3,76 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,10-2,97 (m, 1H), 2,01-1,82 (m, 4H), 1,76-1,63 (m, 2H), 1,60-1,52 (m, 2H), 1,52-1,36 (m, 4H).
Primer 208: Metil 4-(((7-(ciklopentilamino)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat
[0728]
Korak 1: terc-butil 4-(((7-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat
[0729] Pripremljeno od Int-A9 i Int-B2 prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 394,1.
Korak 2: terc-butil 4-(((7-(ciklopentilamino)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat [0730] Pripremljeno od terc-butil 4-(((7-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilata i ciklopentanamina, prema postupku opisanom za Primer 126 LCMS: [M+H]+ 459,2.
Korak 3: 7-(ciklopentilamino)-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0731] Pripremljeno od terc-butil 4-(((7-(ciklopentilamino)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1 karboksilata prema postupku opisanom za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 359,2.
Korak 4: Metil 4-(((7-(ciklopentilamino)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat [0732] U rastvor 7-(ciklopentilamino)-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorida (110 mg, 0,28 mmol, 1,0 eq.) u NMP (4 mL) dodat je K2CO3(85 mg, 0,61 mmol, 2,2 eq.), a zatim metilkarbonohlorid (32 mg, 0,33 mmol, 1,2 eq.) u kapima i smeša je zagrevana na 40°C preko noć i. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 20:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 mg, 4%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 417,2;
[0733]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.05-2.94 (m, 3H), 2.11-1.93 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H).
Primer 209: 2-((trans)-4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil) acetamid
[0734]
Korak 1: 2-(trans-4-(((8 metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)sirć etna kiselina
[0735] Pripremljeno od Int-A1 i Int-B 15 prema postupku opisanom za Primer 202. Ova reakcija kuplovanja nastavio sa istovremenom hidrolizom estra da bi se direktno dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS: [M+H]+ 347,1.
Korak 2: 2-((trans)-4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)acetamid
[0736] Pripremljeno od 2-(trans-4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil) sirć etne kiseline i NH4Cl prema metodi opisanoj za Primer 77, korak 2. LCMS: [M+H]+ 346,2;
[0737]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7,20 (br s, 1H), 6,89 (br s, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,50 (3H, prikriven pikom rastvarača), 2,002,09 (m, 2H), 1,89 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,70-1,73 (m, 2H), 1,65-1,59 (m, 1H), 1,26-1,18 (m, 2H), 0,98-0,88 (m , 2H).
Primer 210: 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((trans-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid [0738]
Korak 1: terc-butil cis-3-fluoro-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0739] Pripremljeno od terc-butil 3-fluoro-4-oksopiperidin-1-karboksilata prema literaturi WO2011036576.
Korak 2: terc-butil cis-3-fluoro-4-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat
[0740] Pripremljeno od terc-butil cis-3-fluoro-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata prema postupku opisanom za Int B3, korak 1. LCMS: [M+H]+ 298,1.
Korak 3: terc-butil trans-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat
[0741] U rastvor Int-C12 (100 mg, 0,30 mmol, 1,0 eq.) i terc-butil cis-3-fluoro-4-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilata (177 mg, 0,90 mmol, 3,0 eq. ) u DMF (2 mL) na ST u atmosferi N2 dodato je 2M NaOH (0,6 mL) i smeša je zagrevana na 100 °C tokom 3 h. Smeša je sipana u vodu (5 mL), ekstrahovana sa EtOAc (10 mL k 3) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 mL), osušeni preko Na2S04 i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (petrol etar:EtOAc, 1:2, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 20%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 495,2.
Korak 4: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((trans-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid [0742] Pripremljeno od terc-butil trans-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-3-fluoropiperidin-1- karboksilat u skladu sa metodom opisanom za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 395,1;
[0743]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ12,0 (br s, 1H), 9,37 (br s, 1H), 9,09 (br s, 1H), 6,50-6,46 (m, 2H), 4,96-4,84 ( m, 1H), 3,83-3,74 (m, 3H), 3,53-3,34 (m, 2H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,12-2,97 (m, 2H), 2,34-2,22 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, IH), 1,42-1,73 (m, 6H).
Primer 211: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin4(3H)-on i 7-(Ciklopentilamino)-5 -fluoro-2-((((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin4(
3H)-on
[0744]
[0745] Primer 210 je dalje prečišć en hiralnom prep-HPLC (Chiralpak IE-3, 3 mm, 0,46k5 cm kolona, eluiranjem sa gradijentom MTBE (0,1% DEA):IPA 50:50 pri brzini protoka od 1,0 mL /min), da bi se dobila jedinjenja iz naslova sa vremenima retencije od 1,99 minuta (211a) i 2,72 minuta (211b).
Primer 211a: LCMS: [M+H]+ 395,2;
[0746]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,48-6,43 (m, 2H), 4,84-4,80 (m, 1H), 3,86-3,70 (m, 3H), 3,45-3,30 (m, 2H), 3,15-2,96 (m, 3H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, 2H), 1,80-1,52 (m, 7H).
Primer 211b: LCMS: [M+H]+ 395,2;
[0747]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ,48-6,42 (m, 2H), 4,84-4,80 (m, 1H), 3,86-3,72 (m, 3H), 3,31-3,20 (m, 2H), 2,96-2,74 (m, 3H), 2,20-2,17 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,80-1,52 (m, 7H).
Primer 212: 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid [0750]
Korak 1: terc-butil trans-3-fluoro-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0751] Pripremljeno od terc-butil 3-fluoro-4-oksopiperidin-1-karboksilata prema literaturi WO2011036576.
Korak 2: terc-butil trans-3-fluoro-4-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat
[0752] Pripremljeno od terc-butil trans-3-fluoro-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata prema postupku opisanom za Int B3, korak 1. LCMS: [M+H]+ 298,1.
Korak 3: terc-butil cis-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat
[0753] Pripremljeno od Int-C12 i terc-butil trans-3-fluoro-4-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilata prema na metod opisan za Primer 210, korak 3. LCMS: [M+H]+ 495,2.
Korak 4: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((cis-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid [0754] Pripremljeno od terc-butil cis-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)3-fluoropiperidin-1-karboksilata prema metodi opisanoj za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 395,2;
[0755]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11,9 (br s, 1H), 9,28 (br s, 1H), 8,67 (br s, 1H), 7,00 (br s, 1H), 6,48-6,42 (br s, 1H). m, 2H), 5,09 (d, J = 44,8 Hz, 1H), 3,84-3,65 (m, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,43-3,16 (m, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,09 -1,82 (m, 4H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 2H).
Primer 213: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin4(3H)-on i 7-(ciklopentilamino)-5 -fluoro-2-((((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin4(3H)-on
[0756]
[0757] Primer 212 je dalje prečišć en hiralnom prep-HPLC (Chiralpak IG-3, 3 mm, 0,46k10 cm kolona, eluiranjem sa gradijentom MTBE (0,1% DEA):EtOH 70:30 pri brzini protoka od 1,0 mL /min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova sa zadržavanjem vremena od 3,79 minuta (213a) i 4,87 minuta (213b).
Primer 213a: LCMS: [M+H]+ 395,2;
[0758]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11,66 (br s, 1H), 6,84-6,83 (m, 1H), 6,43-6,36 (m, 2H), 4,69-4,57 (m, 1H), 3,81 -3,77 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 2H), 3,37-3,02 (m, 2H), 2,87-2,83 (m, 1H), 2,70-2,51 (m, 2H), 2,50-2,43 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,65-1,48 (m, 8H). Primer 213b: LCMS: [M+H]+ 395,2;
[0758]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11,66 (br s, 1H), 6,84-6,83 (m, 1H), 6,43-6,36 (m, 2H), 4,69-4,57 (m, 1H), 3,81-3,77 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 2H), 3,37-3,02 (m, 2H), 2,87-2,83 (m, 1H), 2,70-2,51 (m, 2H), 2,50-2,43 (m , 1H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,65-1,48 (m, 8H).
Primer 214: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((1-(2-hidroksiacetil)piperidin-4-il)ti
Korak 1: terc-butil 4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat [0762] Pripremljeno od Int-A43 i Int-B2 prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 477,1.
Korak 2: 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0763] Pripremljeno od terc-butil 4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilata prema metodi opisano za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 377,1.
Korak 3: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((1-(2-hidroksiacetil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4 (3H)-on [0764] U rastvor 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorida (100 mg, 0,24 mmol, 1,0 eq.) i Et3N ( 75 mg, 0,72 mmol, 3,0 ek) u DMF (3 mL) je dodata 2-hidroksisirć etna kiselina (37 mg, 0,48 mmol, 2,0 ek), EDCI (98 mg, 0,51 mmol, 2,1 ek) i HOBt (68 mg, ek. mmol, 2.1 eq.) i smeša je mešana na ST preko noć i. Smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL k 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg, 33%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 435,2;
[0765]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11,7 (s, 1H), 6,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H ), 4,47 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,11-4,03 (m, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,62-3,58 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,05-3,03 ( m, 2H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,02-1,86 (m, 4H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,57-1,56 (m, 2H) 1,50-1,29 (m, 4H).
Primer 215: 2-((cikloheksiltio)metil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0766]
[0767] Pripremljeno od Int-A43 i cikloheksanetiola prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+376.1;
[0768]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11,6 (s, 1H), 6,81 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1H), 6,35 (d , J= 2,4 Hz, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,87-2,74 (m, 1H), 2,02-1,87 (m, 4H), 1,75-1,60 (m, 4H) ), 1,60-1,39 (m, 5H), 1,30-1,15 (m, 5H).
Primer 216: cis-4-(((7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
i
Primer 217: trans-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0769]
Korak 1: 4-(((7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0770] Pripremljeno od Int-A43 i Int-B 14 prema postupku opisanom za Primer 202. Ova reakcija kuplovanja nastavio sa istovremenom hidrolizom estra da bi se direktno dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS: [M+H]+ 420,1.
Korak 2: cis-4-(((7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilna kiselina i trans-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0771] 4-(((7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilna kiselina je dalje prečišć ena prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
Primer 216: LCMS: [M+H]+ 420,1;
[0772]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,0 (br s, 1H), 6,90 (br s, 1H), 6,43 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,82 -3,76 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 4H), 1,67-1,66 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 6H), 1,48-1,43 (m, 2H).
Primer 217: LCMS: [M+H]+ 420,1;
[0773]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,0 (br s, 1H), 7,07 (br s, 1H), 6,45 (dd, J = 13,6, 2,0 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,23-2,22 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 6H), 1,70-1,66 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,48-1,42 (m, 2H), 1,38-1,20 (m, 4H).
Primer 218: trans-4-(((7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksamid
[0774]
[0775] Pripremljeno od trans-4-(((7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilne kiseline i NH4Cl prema metoda opisana za Primer 77, korak 2. LCMS: [M+H]+ 419,1;
[0776]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,83 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,41 ( d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,17 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 2,75-2,68 (m , 1H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 2H), 1,61-1,64 (m, 2H), 1,49 -1,43 (m, 2H), 1,39-1,29 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 2H).
Primer 219: 7-(ciklopropilmetoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0777]
[0778] U rastvor 7-bromo-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H) -on (200 mg, 0,41 mmol, 1,0 ek) u 1,4-dioksanu (2 mL) i vodi (2 mL) u atmosferi N2 je dodat t-BuXPhos (70 mg, 0,16 mmol, 0,4 ek), Pd2( dba)3 (38 mg, 0,04 mmol, 0,1 eq.) i natrijum hidroksida (49 mg, 1,24 mmol, 3,0 eq.) i smeša je zagrevana na 90°C preko noć i. Posle hlađenja do sobne temperature, dodati su t-Bu4NBr (322 mg, 1 mmol, 2,5 eq.) i bromometilciklopropan (696 mg, 5,16 mmol, 12,0 eq.) i smeša je zagrevana na 40°C preko noć i. Gubitak SEM zaštitne grupe se takođe desio u ovoj reakciji da bi se direktno dobilo jedinjenje iz naslova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (petrol etar:EtOAc, 1:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 10%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 347,1;
[0779]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12,1 (br s, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,00 ( d, J= 2,4 Hz, 1H), 3,95 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 3,85-3,78 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,33-1,21 (m, 1H), 0,65-0,55 (m, 2H), 0,40-0,31 (m, 2H) .
Primer 220: 4-(((7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-N,N-dimetilpiperidin-1-karboksamid
[0780]
[0781] U rastvor 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorida (100 mg, 0,24 mmol, 1,0 eq.) i dodat je Et3N (74 mg, 0,72 mmol, 3,0 eq.) u DCM (4,0 mL) u atmosferi N2 N,N-dimetilkarbamoil hlorid (31 mg, 0,29 mmol, 1,2 eq.) i smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (40 mL 32). Kombinovani organski slojevi su osušeni Na2S04 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 15:1, v/v) do daju jedinjenje iz naslova (50 mg, 46%) kao belu čvrstu supstancu. LCMS: [M+H]+ 448,2;
[0782]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (s, 1H), 6,82 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H ), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,46-3,42 (m, 2H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,70 (s, 6H), 1,98-1,90 (m, 4H), 1,72-1,63 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,50-1,35 (m, 4H).
Primer 221: 2-(((Cis-6-(Hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0783]
Korak 1: 6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ol
[0784] Pripremljeno od 3,4-dihidro-2H-piran-2-karbaldehida prema literaturi Bioorg. Med. Chem.2006, 14, 3953. Proizvod je dobijen kao mešavina trans/cis izomera 7:3.
Korak 2: trans-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)tetrahidro-2H-piran-3-il metansulfonat i cis-6-(((tercbutildifenilsilil)oksi)metil)tetrahidro-2H-piran-3-il metansulfonat
[0785] U rastvor 6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)tetrahidro-2H-piran-3-ola (1,1 g, 2,97 mmol, 1,0 eq.) i Et3N (450 mg, 4,45 mmol, 1,5 eq.) u DCM (25 mL) u atmosferi N2 je dodat metansulfonil hlorid (408 mg, 3,56 mmol, 1,2 eq.) i smeša je mešana na ST tokom 2 h. Smeša je razblažena vodom (50 mL), ekstrahovana sa DCM (20 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petrol etar:EtOAc, 1:0 do 10:1, v/v) da bi se dobio trans izomer (730 mg, 55%) i cis izomer (330 mg, 25%) u obliku bele čvrste supstance .
[0786] Trans izomer:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7,66-7,36 (m, 10H), 4,64-4,58 (m, 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 3,72-3,71 (m, 1H), 3,69-3,31 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,33-2,30 (m, 1H), 1,90-1,87 (m, 1H), 1,73-1,70 (m, 1H), 1,48 -1,45 (m, 1 H), 1,09 (s, 9H).
[0787] Cis izomer:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) • 7,61-7,31 (m, 10H), 4,10-4,07 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,66-3,40 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,80-1,56 (m, 3H), 0,99 (s, 9H).
Korak 3: 2-(((cis-6-(((terc-butildifenilsililoksi)metil)tetrahidro-2H-piran-3-il)tio)metil)-8-metilhinazolin4(
3H)-on
[0788] Pripremljeno od Int-C1 i trans-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)tetrahidro-2H-piran-3-il metansulfonata prema metodi opisanoj za Primer 210, korak 3. LCMS: [M+H]+ 559,2.
Korak 4: 2-(((cis-6-(Hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on
[0789] U rastvor 2-(((cis 6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)tetrahidro-2H-piran-3-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-jednom (120 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq.) u DCM (2 mL) je dodat TBAF (0.64 mL, 0.64 mmol, 3.0 ek) i smeša je mešana na ST tokom 16 h. Smeša je razblažena sa DCM (10 mL) i isprana vodom (5 mL) i slanim rastvorom (5 mL), osušena preko Na2S04 i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 20:1, v/v) pra ć eno C18 kolonom reverzne faze (Biotage, 0% do 40% MeCN u vodi) da bi se dobio naslov jedinjenje (12 mg, 17%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 321,1;
[0790]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12,2 (s, 1H), 7,93 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4,60 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 3,83 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J= 12,0, 2,4 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,29-3,22 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 2,49 (3H, prikriven pikom rastvarača), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,52-1,38 (m, 2H).
Primer 222: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((trans-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin4( 3H)-on hidrohlorid
[0792] Pripremljeno od terc-butil cis-4-hidroksi-3-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilata prema postupku opisanom za Int-B3.
[0793] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) • 5,23 (br s, 1H), 4,41 (br s, 1H), 3,94-3,89 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Korak 2: terc-butil trans-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-3-(trifluorometil)piperidin-1 -karboksilat
[0794] Pripremljeno od terc-butil trans-4-(acetiltio)-3-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilata i Int-A43 prema na metod opisan za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 545,2.
Korak 3: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((trans-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0795] Pripremljeno od terc-butil trans-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil) tio)-3-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilat u skladu sa metodom opisanom za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+445,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52-9,18 (m, 2H), 7,08 (br s, 1H), 6,49-6,48 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,75-3,69 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,39-3,23 (m, 2H), 3,14-2,91 (m, 3H), 2,37-2,28 (m, 1H), 2,02-1,92 (m , 3H),
1,74-1,43 (m, 6H).
Primer 223: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((cis-4-fluoropirolidin-3-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on trifluoracetat
[0797]
Korak 1: terc-butil cis-3-(benzoiltio)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat
[0798] U rastvor terc-butil trans-3-fluoro-4-hidroksi-pirolidin-1-karboksilata (500 mg, 2,44 mmol, 1,0 eq.), benzenkarbotioične S-kiseline (673 mg, 4,87 mmol, 2,0 eq.) i PPh3 (1.28 g, 4.87 mmol, 2.0 ek) u THF (15 mL) je dodat DEAD (849 mg, 4.87 mmol, 2.0 ek) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i u atmosferi N2. Smeša je razblažena vodom (80 mL) i ekstrahovana sa DCM (80 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petrol etar:EtOAc, 8:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (550 mg, 24%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0799]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16-7,91 (m, 5H), 5,33 (d, J= 52,8 Hz, 1H), 4,40-4,23 (m, 1H), 3,92-3,54 (m,3H), 3,26-3,18 (m, IH), 1,42 (s, 9H).
Korak 2: terc-butil cis-3-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat
[0800] Pripremljeno od Int-A43 i terc-butil cis-3-(benzoiltio)-4-fluoropirolidin-1-karboksilata prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 481,2.
Korak 3: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((cis-4-fluoropirolidin-3-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat [0801] Pripremljeno od terc-butil cis-3-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)4-fluoropirolidin-1-karboksilat u skladu sa metodom opisanom za Primer 48, korak 2. Prečišć avanje prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, na brzina protoka od 20 mL/min) i dalo je jedinjenje iz naslova. LCMS: [M+H]+ 381,1;
[0802]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (br s, 1H), 9,47 (br s, 1H), 9,27 (br s, 1H), 6,97 (br s, 1H), 6,43 (dd, J = 14,0, 1,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 5,34 (d, J= 54,8 Hz, 1H), 3,79-3,67 (m, 5H), 3,64-3,36 (m, 2H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,63-1,51 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H).
Primer 224: 7-(Ciklopentilamino)-5-(hidroksimetil)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin4(3H)-on
Korak 1: Metil 7-fluoro-4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-5-karboksilat
[0804] U suspenziju 5-bromo-7-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-ona (300 mg, 0,80 mmol, 1,0 ek) u metanolu (5 mL) je dodat Et3N (163 mg, 1,61 mmol, 2,0 ek) i PdCl2 (dppf) (59 mg, 0,08 mmol, 0,1 ek) i smeša je zagrevana na 100°C u atmosferi ugljen monoksida ( 50 psi) tokom 15 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana i filtrat je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (230 mg, 81%) kao braon čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 353,1.
Korak 2: 7-Fluoro-5-(hidroksimetil)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0805] U rastvor metil 7-fluoro-4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-5-karboksilata (30 mg, 0,09 mmol, 1.0 ek) u THF (3 mL) je dodat natrijum borohidrid (10 mg, 0.26 mmol, 3.0 ek) i smeša je mešana na ST tokom 2 h.
[0806] Smeša je razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (petroleum etar:EtOAc, 1:1, w/w) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 36%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 325,1.
Korak 3: 7-(Ciklopentilamino)-5-(hidroksimetil)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4 (3H)-on [0807] Pripremljeno od 7-fluoro-5-(hidroksimetil)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-ona i ciklopentanamin prema postupku opisanom za Primer 126. LCMS: [M+H]+ 390,2;
[0808]<1>HNMR (400MHz, CD3OD) b6,78 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,82-3,76 (m, 3H), 3,56-3,54 (m, 2H), 3,36-3,29 (m, 2H), 2,95-2,87 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, 2H) , 1,61-1,55 (m, 2H), 1,52-1,45 (m, 4H).
Primer 225: 7-(ciklopentilamino)-5-(fluorometil)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin4(
3H)-on
[0809]
[0810] U rastvor 7-(ciklopentilamino)-5-(hidroksimetil)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin4( 3H)-on (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 ek) u DCM (5 mL) na -78°C u atmosferi N2je dodat Et3N (52 mg, 0,51 mmol, 2.0 ek) i DAST (207 mg, 1.28 mmol, 5.0 ek) i smeša je mešana na -78°C tokom 2 h. Nakon zagrevanja do RT, reakcija je ugašena vodom (5 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (20 mL x 3). Kombinovano organski slojevi su sušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en pripremom HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250 321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom ACN u vodi sa 0,1% TFA, na brzina protoka od 20 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,5 mg, 3%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 392,1; 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 7,03 (s, 1H), 6,58 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,92 (d, J= 48,4 Hz, 2H), 3,96-3,90 (m, 3H), 3,49-3,43 ( m, 2H), 3,33 (2H, prikriven pikom rastvarača), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,98-1,95 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 8H).
Primer 226: 7-(Ciklopentilamino)-6-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0811]
Korak 1: terc-butil 4-(((7-bromo-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat [0812] Pripremljeno od Int-A48 i Int-B2 prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 472,1.
Korak 2: terc-butil 4-(((7-bromo-3-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil ) tio)piperidin-1-karboksilat
[0813] U rastvor terc-butil 4-(((7-bromo-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilata (790 mg, 1,67 mmol, 1,0 eq.) u DMF (12 mL) je dodat hlorometil 2,2-dimetilpropanoat (302 mg, 2,01 mmol, 1,2 ek) i K2CO3(347 mg, 2,51 mmol, 1,5 ek) i smeša je zagrejana na 80°C u atmosferi N2za 2 h. Smeša je razblažena vodom (60 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL x 3), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je bio prečišć en hromatografijom na koloni (petrol etar:EtOAc, 15:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (550 mg, 56%) kao smeđe ulje. LCMS: [M+H]+ 586,1.
Korak 3: terc-butil 4-(((3-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-7-(ciklopentilamino)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2il)metil ) tio)piperidin-1-karboksilat
[0814] U rastvor terc-butil 4-(((7-bromo-3-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2il ) metil)tio)piperidin-1-karboksilat (200 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq.) i ciklopentanamin (35 mg, 0,41 mmol, 1,2 eq.) u toluenu (5 mL) u atmosferi N2dodat je Cs2CO3(167 mg, 0,51 mmol, 1,5 eq.), BINAP (42 mg, 0,07 mmol, 0,2 ek) i Pd2(dba)3 (31 mg, 0,03 mmol, 0,1 ek) i smeša je zagrevana na 100°C tokom 2 h. Nakon hlađenja do ST, smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su bili osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (petroleum etar:EtOAc, 3:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg, 45%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 591,3.
Korak 4: terc-butil 4-(((7-(ciklopentilamino)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat [0815] U rastvor terc-butil 4-(((3-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-7-(ciklopentilamino)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin -2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat (90 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq.) u metanolu (2 mL) je dodat 1 M NaOH (0,5 mL) i smeša je mešana na ST tokom 0,5 h. Smeša je razblažena vodom (30 mL), ekstrahovana sa EtOAc (20 mL 32) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en prep-TLC (DCM:MeOH, 20:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (66 mg, 91%) kao belo čvrst. LCMS: [M+H]+ 477,2. Korak 5: 7-(Ciklopentilamino)-6-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrochlorid
[0816] Pripremljeno od 4-(((7-(ciklopentilamino)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidine- 1-carboksilate prema metodu opisanom za Primer 48, step 2. LCMS: [M+H]+ 377.1;
[0817]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) • 9.04-8.90 (m, 2H), 7.58 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.68 (br s, 1H), 3.85-3.78 (m, 3H), 3.24-3.14 (m, 3H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 8H).
Primer 227: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((trans-2-(trifluorometil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin4( 3H)-on bis trifluoroacetat
[0818]
Korak 1: terc-butil cis-4-hidroksi-2-(trijluorometil)piperidin-1-karboksilat
[0819] Pripremljeno od terc-butil 4-okso-2-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilata prema postupku opisanom u WO201391773.
Korak 2: terc-butil cis-4-((metilsulfonil)oksi)-2-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilat
[0820] Pripremljeno od terc-butil cis-4-hidroksi-2-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilata prema proceduri opisano za Int-B3 korak 1. LCMS: [M+H]+ 348,1.
Korak 3: terc-butil trans-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-2-(trifluorometil) piperidin-1-karboksilat
[0821] Pripremljeno od Int-C12 i terc-butil cis-4-((metilsulfonil)oksi)-2-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilata prema na metod opisan za Primer 210, korak 3. LCMS: [M+H]+ 545,2.
Korak 4: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((trans-2-(trifluorometil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on bis trifluoracetat
[0822] Pripremljeno od terc-butil trans-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil) tio)-2-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilat u skladu sa metodom opisanom za Primer 48, korak 2. Prečišć avanje prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250 3 21,2 mm kolona, eluiranje sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) dalo je jedinjenje iz naslova. LCMS: [M+H]+445,1;
[0823]<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 6,49-6,43 (m, 2H), 4,52-4,43 (m, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 3H), 1,82-1,53 (m, 6H) ).
[0824] 19F NMR (400MHz, CD3OD) δ-75,9, -76,3, -77,3, -113,1.
Primer 228: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((cis-2-(trifluorometil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin4(
3H)-on hidrohlorid
[0825]
Korak 1: terc-butil trans-4-((4-nitrobenzoil)oksi)-2-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilat
[0826] U rastvor terc-butil cis-4-hidroksi-2-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilata (500 mg, 1,86 mmol, 1,0 ek), 4-nitrobenzoeve kiseline (621 mg, 3,71 mmol, 2,0 eq.) i trifenilfosfina (974 mg, 3,71 mmol, 2,0 ek) u THF (15 mL) na 0°C u atmosferi N2dodat je DEAD (647 mg, ek) mmol, 2.0 eq.) i smeša je ostavljena da se zagreje do ST i mešana preko noć i. Smeša je razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (15 mL 33) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petrol etar:EtOAc, 20:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (430 mg, 55%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 419,1.
Korak 2: terc-butil trans-4-hidroksi-2-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilat
[0827] Smeša terc-butil trans-4-(4-nitrobenzoil)oksi-2-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilata (400 mg, 0,96 mmol, 1.0 ek) i 2 M NaOH (8.0 mL) u metanolu (16 mL) je mešan na 20 °C tokom 2 h. Smeša je razblažena sa
vode (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (25 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušen preko N<a2>S04 i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 78%) u obliku čvrste bele boje.
[0828] 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4,96 (br s, 1H), 4,93-4,73 (m, 1H), 4,10-3,96 (m, 1H), 3,77-3,65 (m, 1H), 2,94-2. (m, IH), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, IH), 1,58-1,44 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,24-1,65 (m, IH).
Korak 3: terc-butil trans-4-((metilsulfonil)oksi)-2-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilat
[0829] Pripremljeno od terc-butil trans-4-hidroksi-2-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilata prema proceduri opisanoj za Int-B3 korak 1. LCMS: [M+H]+ 348,1.
Korak 4: terc-butil cis-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-2-(trifluorometil)piperidin-1 -karboksilat
[0830] Pripremljeno od Int-C12 i terc-butil trans-4-((metilsulfonil)oksi)-2-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilata prema metodi opisanoj za Primer 210, korak 3. LCMS: [M+H]+ 545,2.
Korak 5: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((cis-2-(trifluorometil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid [0831] Pripremljeno od terc-butil cis-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)2-( trifluorometil)piperidin-1-karboksilat prema metodi opisanoj za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+445.1;
[0832]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12,1 (br s, 1H), 10,0 (br s, 2H), 7,07 (br s, 1H), 6,53-6,40 (m, 2H), 4,40-4,31 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 3H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,18-3,04 (m, 2H), 2,54-2,52 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H) , 1,99-1,91 (m, 2H), 1,72-1,54 (m, 6H), 1,51-1,42 (m, 2H).
Primer 229: 7-(ciklopropilmetoksi)-2-((piperidin-4-iltio)metil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on hidrohlorid [0833]
Korak 1: terc-butil 4-(((7-hloro-4-okso-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat [0834] Pripremljeno od Int-A44 i Int-B2 prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 411,1.
Korak 2: terc-butil 4-(((7-(ciklopropilmetoksi)-4-okso-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat
[0835] U rastvor ciklopropilmetanola (53 mg, 0,73 mmol, 5,5 ek) u THF (3 mL) na 0°C dodat je NaH (60%v/v disperzija u ulju, 58 mg, 1.46 mmol, 10 eq.) u porcijama i smeša je mešana 30 min. Rastvor terc-butila4-(((7-hloro-4-okso-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat (60 mg, 0,15 mmol, 1,0ek) u THF (0.5 mL) je zatim dodat i smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana 1 h. Smeša je bilaohlađen na 0 °C, razblažen vodom (10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (15 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su biliispran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2S04 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en pomo ć uprep-TLC (DCM:MeOH, 60:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 46%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 447,1. Korak 3: 7-(ciklopropilmetoksi)-2-((piperidin-4-iltio)metil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on hidrohlorid
[0836] Pripremljeno od terc-butil 4-(((7-(ciklopropilmetoksi)-4-okso-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat u skladu sa metodom opisanom za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 347,1;
[0837]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,5 (br s, 1H), 8,60 (br s, 2H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz , 1H), 4,21 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,27-3,20 (m, 2H), 3,13-3,05 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,17 -2,07 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 1H), 0,60-0,55 (m, 2H), 0,40-0,32 (m, 2H).
Primer 230: 7-((ciklobutilmetil)amino)-6-metoksi-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid [0838]
Korak 1: terc-butil 4-(((7-bromo-6-metoksi-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat
[0839] Pripremljeno od Int-A45 i Int-B2 prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 484,1.
Korak 2: terc-butil 4-(((7-((ciklobutilmetil)amino)-6-metoksi-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin1-karboksilat
[0840] Pripremljeno od terc-butil 4-(((7-bromo-6-metoksi-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1karboksilata i ciklobutilmetanamina prema postupku opisanom za Primer 226, korak 2, 3 i 4. LCMS:[M+H]+ 489,2. Korak 3: 7-((ciklobutilmetil)amino)-6-metoksi-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0841] Pripremljeno od terc-butil 4-(((7-((ciklobutilmetil)amino)-6-metoksi-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil) tio)piperidin-1-karboksilat u skladu sa metodom opisanom za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 389,1;
[0842]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13,5 (br s, 1H), 9,11-8,88 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,64 (br s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 5H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,77-1,60 (m, 4H).
Primer 231: 7-((2,2-Difluorociklopentil)amino)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin4(3H)-on [0843]
Korak 1: 7-bromo-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0844] Pripremljeno od Int-A46 i Int B1 prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 373,0.
Korak 2: 7-((2,2-difluorociklopentil)amino)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on [0845] Pripremljeno od 7-bromo-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on i 2,2-difluorociklopentan-1-amina prema metodi opisanoj za Primer 226, korak 2, 3 i 4. LCMS: [M+H]+ 414,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (s, 1H), 6,93 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,57-6,54 (m, 2H), 4,22-4,15 (m, 1H) , 3,82-3,79 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,36-3,27 (m, 2H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,25-2,03 (m, 3H), 1,89-1,86 (m, 2H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,25-2,03 (m, 3H), 1,89-1,86 (m, 2H). ), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, IH), 1,48-1,38 (m, 2H).
Primer 232: 7-(ciklopentilamino)-5,6-difluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid [0847]
Korak 1: terc-butil 4-(((7-(ciklopentilamino)-5,6-difluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat
[0848] Pripremljeno od Int-A47 i Int-B2 prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 495,2.
Korak 2: 7-(ciklopentilamino)-5,6-difluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0849] Pripremljeno od terc-butil 4-(((7-(ciklopentilamino)-5,6-difluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil) tio)piperidin-1-karboksilat prema postupku opisanom za Primer 48, korak 2. LCMS: [M+H]+ 395,1;
[0850]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) • 12,2 (br s, 1H), 8,95 (br s, 1H), 8,83 (br s, 1H), 6,81 (br s, 1H), 6,63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,21-3,17 (m, 2H), 3,16-3,04 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,19- 2,06 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 2H), 1,78-1,53 (m, 8H).
Primer 233: 5-Fluoro-7-((trans-4-morfolinocikloheksil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
i
Primer 234: 5-Fluoro-7-((cis-4-morfolinocikloheksil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0851]
Korak 1: 7-((1,4-Dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)amino)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4 (3H)-on
[0852] Pripremljeno od 7-bromo-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-ona i 1,4-dioksaspiro[4.5]dekana -8-amin prema postupku opisanom za Primer 226, korak 2, 3, 4. LCMS: [M+H]+ 450,2.
Korak 2: 5-Fluoro-7-((4-oksocikloheksil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0853] Pripremljeno od 7-((1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)amino)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on prema metodi opisanoj za Primer 21, korak 3. LCMS: [M+H]+ 406,1.
Korak 3: 5-Fluoro-7-((4-morfolinocikloheksil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on [0854] U rastvor 5-fluoro-7-((4-oksocikloheksil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin4(3H)-on (30 mg, 0,07 mmol, 1,0 eq.) u metanolu (2 mL), je dodat morfolin (32 mg, 0,37 mmol, 5,0 eq.) i smeša je mešana na ST tokom 30 min. Zatim je dodat NaCNBH3(24 mg, 0,38 mmol, 5,0 eq.) i smeša je mešana na ST preko noć i. Reakcija je ugašena zasić enim vodenim rastvorom NaHC03(20 mL) i smeša je ekstrahovan sa EtOAc (30 mL 3 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (40 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 28%) u vidu bele čvrste supstance. LCMS: [M+H]+ 477,2.
Korak 4: 5-Fluoro-7-((trans-4-morfolinocikloheksil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin4( 3H)-on trifluoroacetat i 5-fluoro-7-((cis-4-morfolinocikloheksil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0855] 5-Fluoro-7-((4-morfolinocikloheksil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on dalje prečišć en prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 2503 21,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom ACN u vodu sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova.
Primer 233: LCMS: [M+H]+ 477,2;
[0856]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,63-6,58 (m, 2H), 4,10 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 3,93-3,89 (m, 2H), 3,82-3,73 (m, 2H), 3,51-3,41 (m, 5H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 3H), 3,09-3,04 (m, 1H), 2,28-2,25 (m, 4H), 1,98- 1,93 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,49-1,37 (m, 2H).
Primer 234: LCMS: [M+H]+ 477,2;
[0857]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,63-6,58 (m, 2H), 4,10 (d, J= 13,2 Hz, 2H), 3,93-3,90 (m, 2H), 3,83-3,77 (m, 3H), 3,51-3,41 (m, 4H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,27-3,22 (m, 3H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,15-2,12 (m, 2H), 2,05- 2,02 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 4H), 1,63-1,53 (m, 2H).
Primer 235: 7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin4( 3H)-on [0858]
[0859] U rastvor Int-A49 (300 mg, 1.06 mmol, 1.0 ek) u THF (5 mL) u atmosferi N2 dodat je Int-B 11 (168 mg, 1.27 mmol, 1.2 ek) i 2 M NaOH (2 mL) i smeša je mešana na ST preko noć i. Smeša je bila sipa se u vodu (30 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en pomo ć u C18 reverzne faze kolona (Biotage, 40% ACN u vodi) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg, 32%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 379,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) • 12,1 (s, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 4,52 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J= 7,2 Hz , 2H), 3,57 (s, 2H), 3,40-3,38 (m, 1H), 2,74-2,67 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,82-1,80 (m, 2H), 1,28-1,11 ( m, 5H), 0,60-0,58 (m, 2H), 0,37-0,33 (m, 2H).
Primer 236: 5-Fluoro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0861]
[0862] Pripremljeno od Int-A50 i Int-B1 prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 409,1;
[0863]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) • 12,2 (s, 1H), 6,95-6,84 (m, 2H), 3,99 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 3,92-3,77 (m, 4H) , 3,61 (s, 2H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 2H). ), 1,72-1,63(m, 2H), 1,51-1,27 (m, 4H).
Primer 237: 7-(ciklobutilmetoksi)-5-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0864]
[0865] Pripremljeno od Int-A51 i Int-B1 prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 375,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11,9 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,05 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,83-3,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,35-3,32 (m, 2H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 6H), 1,49-1,40 (m, 2H).
Primer 238: 5-Fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)hinazolin4(3H)-on
[0867]
recemat
[0868] Pripremljeno od Int-A52 i Int-B1 prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+ 395,0;
[0869]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) • 12,2 (s, 1H), 6,94-6,84 (m, 2H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,84-3,72 (m, 4H), 3,69- 3.62 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 1H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,70 -2,63 (m, 1 H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,48-1,37 (m, 2H).
Primer 239: (R)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on i (3)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)
hinazolin-4(3H)-on
[0871] Primer 238 je dalje prečišć en hiralnom prep-HPLC (Chiralpak IE-3, 3 mm, 0,46k5 cm kolona, eluiranjem sa gradijent heksan:DCM (0,1% DEA):MeOH 50:50 pri brzini protoka od 1,0 mL/min) da bi se dobilo jedinjenjr iz naslova sa vremena zadržavanja od 2,09 minuta (239a) i 3,35 minuta (239b).
Primer 239a: LCMS: [M+H]+ 395,2;
[0872]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12,2 (s, 1H), 6,91-6,87 (m, 2H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,84-3,75 (m, 4H), 3,69- 3.63 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,34-3,33 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 1H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,68 -2,63 (m, 1 H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, IH), 1,49-1,40 (m, 2H).
Primer 239b: LCMS: [M+H]+ 395,2;
[0873] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,2 (s, 1H), 6,88-6,82 (m, 2H), 4,10-4,02 (m, 2H), 3,84-3,75 (m, 4H), 3,69- 3.63 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,34-3,33 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 1H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,68 -2,63 (m, 1 H), 2,04-1,96 (m, IH), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, IH), 1,49-1,42 (m, 2H).
Primer 240: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((trans-6-fluoroazepan-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0876]
recemat
Korak 1: terc-butil 3-fluoro-5-hidroksiazepan-1-karboksilat
[0877] Pripremljeno od 1,3-dihloropropan-2-ona prema proceduri opisanoj u US2015197493.
Korak 2: terc-butil 3-fluoro-5-((metilsulfonil)oksi)azepan-1-karboksilat
[0878] Pripremljeno od terc-butil 3-fluoro-5-hidroksiazepan-1-karboksilata prema postupku opisanom za IntB3, korak 1. LCMS: [M+H]+ 312,1.
Korak 3: terc-butil 5-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-3-fluoroazepan-1 karboksilat
[0879] Pripremljeno od Int-C12 i terc-butil 3-fluoro-5-((metilsulfonil)oksi)azepan-1-karboksilata prema metodu opisano za Primer 210, korak 3. LCMS: [M+H]+ 509,2.
[0880] Korak 4: terc-butil trans-5-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-3fluoroazepan-1-karboksilat i terc-butil cis-5-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-3-fluoroazepan-1-karboksilat terc-butil 5-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2il)metil)tio)-3-fluoroazepan-1-karboksilat je dalje prečišć en prep-HPLC (Agilent 10 prep -C18, 10 mm, 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) da bi se dobio naslovljeni trans izomer, LCMS: [M+H]+ 509.2 i cis izomer, LCMS: [M+H]+ 509.2. (Cis i trans zadaci su vršeni proizvoljno).
Korak 5: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((trans-6-fluoroazepan-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0881] Pripremljeno od terc-butil trans-5-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-3-fluoroazepan-1-karboksilat prema postupku opisanom za Primer 48, korak 2. Sirovi proizvod je podeljen između zasić enog vodenog rastvora Na2C03(10 mL) i EtOAc (30 mL). Slojevi su razdvojeni a organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en pomo ć u prep-TLC (DCM/MeOH, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS: [M+H]+ 409,1;
[0882]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (s, 1H), 6,85 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H ), 4,96 (d, J= 43,6 Hz, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,17-2,85 (m, 4H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,17- 2,08 (m, 2H), 2,00-1,87 (m, 3H), 1,76-1,68 (m, 3H), 1,58-1,54 (m, 2H), 1,47-1,42 (m, 2H).
Primer 241: 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((cis-6-fluoroazepan-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0883]
recemat
[0884] Pripremljeno od terc-butil cis-5-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)3-fluoroazepan-1-karboksilat u skladu sa metodom opisanom za Primer 48, korak 2. Sirovi proizvod je podeljen između zasi ć enog vodenog rastvora Na2CO3(10 mL) i EtOAc (30 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen preko Na2S04 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en pripremom TLC (DCM/MeOH, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS: [M+H]+ 409,1;
[0885]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (s, 1H), 6,86 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H ), 4,96 (d, J = 48,0 Hz, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,11-3,01 (m, 4H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 3,11-3,01 (m, 1H), m, 1H), 2,05-1,93 (m, 4H), 1,73-1,62 (m, 3H), 1,58-1,54 (m, 2H), 1,47-1,42 (m, 2H).
Primer 242: 2-((((cis)-6-(Aminometil)tetrahidro-2H-piran-3-il)tio)metil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on bis hidrohlorid
[0886]
Korak 1: (3,4-dihidro-2H-piran-2-il)metanol
[0887] Pripremljeno od 3,4-dihidro-2H-piran-2-karbaldehida prema literaturi Bioorg. Med. Chem. 2006, 14,3953. Korak 2: (3,4-dihidro-2H-piran-2-il)metil metansulfonat
[0888] Pripremljeno od (3,4-dihidro-2H-piran-2-il)metanola prema postupku opisanom za Int B3, korak 1.
[0889]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6,36 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,80-4,72 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 2H), 4,14-4,06 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, IH), 2,08-2,03 (m, IH), 1,91-1,84 (m, IH), 1,78-1,67 (m, 1H).
Korak 3: 2-((3,4-dihidro-2H-piran-2-il)metil)izoindolin-1,3-dion
[0890] Smeši 3,4-dihidro-2H-piran-2-ilmetil metansulfonata (500 mg, 2,6 mmol, 1,0 eq.) u DMSO (3 mL) dodat je kalijum ftalimid (578 mg, 3,12 mmol, 1,2). ) i smeša je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Poslehlađenje do sobne temperature, smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organskislojevi su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je bioprečišć en hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 1:0 do 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (350 mg, 55%) u obliku bele čvrste supstance. LCMS: [M+H]+ 244,0.
Step 4: (3,4-Dihidro-2H-piran-2-il)metanamin
[0891] U smešu 2-(3,4-dihidro-2H-piran-2-ilmetil)izoindolin-1,3-diona (500 mg, 2,06 mmol) u metanolu (5 mL) na 0°C je dodat hidrazin hidrat (0,25 mL, 4,11 mmol, 2,0 eq.) i smeša je zagrevana na 50°C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je triturisan sa DCM (20 mL) i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (230 mg, 99%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišć ena u slede ć em koraku.
Korak 5: terc-butil ((3,4-dihidro-2H-piran-2-il)metil)karbamat
[0892] U rastvor (3,4-dihidro-2H-piran-2-il)metanamina (230 mg, 2,03 mmol, 1,0 eq.) u DCM (4 mL) na ST dodat je Et3N (0.34 mL, 2.44 mmol, 2.2 eq.), a zatim di-terc-butil dikarbonat (532 mg, 2.44 mmol, 2.2 ek) i smeša je mešana na ST tokom 5 h. Smeša je razblažena sa DCM (10 mL) i isprana vodom (5 mL). Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petrol etar:EtOAc, 1:0 do 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 46%) kao bezbojno ulje.
[0893]<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,34 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,89 (br s, 1H), 4,73-4,65 (m, 1H), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,47-3,38 (m, 1H), 3,25-3,11 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 1H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 1H), 1,68-1,59 (m , 1H), 1,45 (s, 9H).
Korak 6: terc-butil ((5-hidroksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)karbamat
[0894] U rastvor terc-butil ((3,4-dihidro-2H-piran-2-il)metil)karbamata (800 mg, 3,75 mmol, 1,0 eq.) u THF (3 mL) na 0°C dodat je 1 M rastvor BH3/THF (18,8 mL, 18,8 mmol, 5,0 ek) u kapima i smeša je dozvoljena da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 16 h. Zatim su kap po kap dodavani 3 M NaOH (6 mL) i H2O2 (30% vodeni rastvor, 8 mL) i smeša je zagrevana na 55 °C tokom 1 h. Posle hlađenja do 0°C, reakcija je ugašena vodom (15 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (700 mg, 80%) kao bezbojno ulje, koje je korišć eno u slede ć em koraku direktno bez daljeg prečišć avanja.
Korak 7: trans-6-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)tetrahidro-2H-piran-3-il metansulfonat i cis-6-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)tetrahidro-2H-piran- 3-il metansulfonat
[0895] U rastvor terc-butil ((5-hidroksitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)karbamata (700 mg, 3,03 mmol, 1,0 eq.) u DCM (10 mL) je dodat Et3N (0,63 mL, 4,54 mmol, 1,5 eq.), a zatim metansulfonil hlorid (0,28 mL, 3,63 mmol, 1.2 eq.) i smeša je mešana na ST tokom 2 h. Smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petrol etar:EtOAc, 5:1 do 1:1, v/v) da bi se dobio naslovljeni trans izomer (150 mg, 16%) i cis izomer (200 mg, 21%) kao beli čvrste materije.
[0896] Trans isomer:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.86 (br s, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.32-2.08 (m, 1H), 1.84-1.66 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 10H), 1.31-1.15 (m, 1H).
[0897] Cis isomer: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77 (br s, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.89-1.63 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
Korak 8: tert-Butyl ((cis-5-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)tetrahidro-2Hpiran-2-il)metil)carbamate
[0898] Pripremljeno od Int-C12 i trans-6-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)tetrahidro-2H-piran-3-il metansulfonata prema postupku opisanom za Primer 210, korak 3. LCMS: [M H]+ 507.1.
Korak 9: 2-((((cis)-6-(Aminometil)tetrahidro-2H-piran-3-il)tio)metil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorokinazolin-4(3H) hin bis hidrohlorid
[0899] Pripremljeno od terc-butil ((cis-5-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)karbamat prema metodi opisanoj za Primer 48, korak 2. LCMS:[M+H]+ 407,1;
[0900]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,0 (br s, 1H), 7,89 (br s, 4H), 7,09 (br s, 1H), 6,54-6,38 (m, 2H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 3H), 3,22 (s, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,97-1,85 (m, 3H), 1,73-1,35 (m , 9H).
Primer 243: 2-(((trans-4-(Aminometil)-4-fluorocikloheksil)tio)metil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0901]
Korak 1: (((4-metilencikloheksil)oksi)metil)benzen
[0902] U smešu metil (trifenil)fosfonijum bromida (10,5 g, 29,4 mmol, 1,5 eq.) u anhidrovanom THF (70 mL) na -10 °C pod N2je dodat n-BuLi (2,5 M rastvor u heksanu, 11,0 mL, 27,4 mmol, 1,4 eq.) i smeša je mešano na -10 °C tokom 1 h. Zatim je rastvor 4-benziloksicikloheksanona (4,0 g, 19,6 mmol, 1,0 eq.) u THF (10 mL) doda se ukapavanjem i smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša 3 h. Reakcija je ugašena vodom (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (80 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (50 mL), osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en na koloni hromatografijom (petrol etar/EtOAc, 1:0 do 20:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,4 g, 86%) kao bezbojno ulje.
[0903]<1>HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7,29-7,17 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 2H) , 2,00-1,94 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,58-1,49 (m, 2H).
Korak 2: (((4-(bromometil)-4-fluorocikloheksil)oksi)metil)benzen
[0904] U rastvor (((4-metilencikloheksil)oksi)metil)benzena (2,4 g, 11,9 mmol, 1,0 eq.) u DCM (24 mL) na 0 °C je dodat trietilamin trihidrofluorid (2.9 mL, 17.8 mmol, 1.5 eq.) i NBS (2.32 g, 13.1 mmol, 1.1 ek) i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 5 h. Smeša je razblažena sa DCM (80 mL) i isprana sa 0,5 M HCl (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,55 g, 99%) kao svetlo žuto ulje, koje je korišć eno direktno u slede ć em koraku bez daljeg prečišć avanje.
Korak 3: (((cis-4-(azidometil)-4-fluorocikloheksil)oksi)metil)benzen i (((trans-4-(azidometil)-4-fluorocikloheksil) oksi)metil)benzen
[0905] U rastvor (((4-(bromometil)-4-fluorocikloheksil)oksi)metil)benzena (3,55 g, 11,8 mmol, 1,0 eq.) u DMSO (20 mL) je dodat KI (2,94 g, 17,7 mmol, 1,5 ek) i NaN3 (1,15 g, 17,7 mmol, 1,5 ek) i smeša je zagrevan na 120°C 16 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (petroleum: EtOAc, 1:0 do 10:1, v/v) da bi se dobio naslovljeni trans izomer (1,5 g, 48%) i cis izomer (700 mg, 23%) kao svetlost žute čvrste materije. (Cis i trans zadaci su vršeni proizvoljno).
[0906] Cis izomer 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,33 (m, 5H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,33-3,28 (m, 2H), 2,20-1,76 (m, 8H).
[0906] Trans izomer 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,34 (m, 5H), 4,58 (s, 2H), 3,41-3,27 (m, 3H), 2,10-2,07 (m, 2H), 2,06-2,05 (m, 2H), 2,04-2,02 (m, 2H), 1,78-1,48 (m, 2H).
Korak 4: cis-4-(aminometil)-4-fluorocikloheksan-1-ol
[0908] Smeša (((cis-4-(azidometil)-4-fluorocikloheksil)oksi)metil)benzena (1 g, 3,8 mmol, 1,0 eq.) i 10% Pd(OH)2/C (200 mg) u metanolu (10 mL) je zagrevan na 50°C u atmosferi H2 (100 atm) tokom 24 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (500 g, 90%) kao svetlo žuto ulje, koje je korišć eno za slede ć i korak direktno bez daljeg prečiš ć avanja.
Korak 5: terc-butil (((trans)-1-fluoro-4-hidroksicikloheksil)metil)karbamat
[0909] Pripremljeno od cis-4-(aminometil)-4-fluorocikloheksan-1-ola prema postupku opisanom za primer 242, korak 5 i direktno se koristi u sledeć em koraku.
Korak 6: cis-4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-4-fluorocikloheksil metansulfonat
[0910] Pripremljeno od terc-butil (((trans)-1-fluoro-4-hidroksicikloheksil)metil)karbamata prema postupku opisanom za Int-B3, korak 1. LCMS: [M+H]+ 326,1.
Korak 7: terc-butil (((cis)-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-1-fluorocikloheksil) metil)karbamat
[0911] Pripremljeno od Int-C12 i cis-4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-4-fluorocikloheksil metansulfonata prema metodi opisanoj za Primer 210, korak 3. LCMS: [M+H]+ 523,1.
Korak 8: 2-(((trans-4-(Aminometil)-4-fluorocikloheksil)tio)metil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on trifluoracetat
[0912] Pripremljeno od terc-butil (((cis)-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-1-fluorocikloheksil)metil)karbamat prema postupku opisanom za Primer 48, korak 2. Prečišć avanje prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) je dala jedinjenje iz naslova. LCMS: [M+H]+ 423,1;
[0913] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (br s, 1H), 7,96 (br s, 3H), 6,86 (br s, 1H), 6,42 (dd, J = 13,8, 2,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,24-3,05 (m, 3H), 2,01-1,87 (m, 4H), 1,86-1,54 (m, 9H), 1,49-1,43 (m, 3H).
Primer 244: 2-(((cis-4-(Aminometil)-4-fluorocikloheksil)tio)metil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorohinazolin4(3H)-on trifluoroacetat
[0914]
Korak 1: trans-4-(Aminometil)-4-fluorociklohksan-1-ol
[0915] Prripremljeno od (((trans-4-(azidometil)-4-fluorocikloheksil)oksi)metil)benzene prema metodu i Primera 243, korak 4 i direktno korišćeno u narednom koraku.
Korak 2: tert-Butil ((cis-1-fluoro-4-hidroksicikloheksil)metil)karbamat
[0916] Pruremljeno od trans-4-(aminometil)-4-fluorociklohexan-1-ol prema metodu opisanom za primer 242, korak 5.
[0917]<1>HNMR (400MHz, CDCl3) δ 4.81 (br s, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
Korak 3: trans-4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-4-fluorocikloheksil metansulfonat
[0918] Pripremljeno od terc-butil ((cis-1-fluoro-4-hidroksicikloheksil)metil)karbamata prema postupku opisanom za Int-B3, korak 1. LCMS: [M+H]+ 326,1.
Korak 4: terc-butil (((trans)-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-1-fluorocikloheksil) metil)karbamat
[0919] Pripremljeno od Int-C12 i trans-4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-4-fluorocikloheksil metansulfonata prema metodi opisanoj za Primer 210, korak 3. LCMS: [M+H]+ 523,1.
Korak 5: 2-(((cis-4-(Aminometil)-4-fluorocikloheksil)tio)metil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat
[0920] Pripremljeno od terc-butil (((trans)-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil) tio)-1-fluorocikloheksil)metil)karbamat prema postupku opisanom za Primer 48, korak 2. Prečišć avanje
prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250321,2 mm kolona, eluiranjem sa gradijentom MeOH u vodi sa 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) je dala jedinjenje iz naslova. LCMS: [M+H]+ 423,1;
[0921] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 7,99 (br s, 3H), 6,86 (br s, 1H), 6,42 (dd, J = 13,8, 2,1 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,05-1,82 (m, 6H), 1,75-1,36 (m, 10H).
[0922] Dalji primeri jedinjenja pronalaska dobijenih metodama opisanim ovde su date u tabeli
Tabela 10
Primer 321: (R)-5-Fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)hinazolin- 4(3H)-on and (5)-5-Fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)
hinazolin-4(3H)-on.
[0923]
[0924] Primer 320 je dalje prečišć en hiralnom prep-HPLC (Chiralpak IG-3, 3 mm, 0,46k5 cm kolona, eluiranjem sa gradijent (heksan:DCM 1:1) (0,1% dietilamin): EtOH 50:50 pri brzini protoka od 1,0 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova sa vremenima zadržavanja od 2,50 minuta i 3,70 minuta.
Primer 321a: LCMS: [M+H]+ 395,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) • 12,18 (br s, IH), 6,90 -6,87 (m, 2 H), 4,19 -4,16 (m, 2H), 4,15 -4,06 (m, 1H), 3,83 -3,76 (m, 3H), 3,71 -3,65 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,32 -3,29 (m, 2H) , 3.08 -3.03 (m, 1H), 2,01-1,99 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 4H), 1,71-1,67 (m, IH), 1,49-1,39 (m, 2H).
Primer 321b: LCMS: [M+H]+ 395,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) • 12,18 (br s, IH), 6,91 -6,88 (m, 2 H), 4,17 -4,15 (m, 2H), 4,15 -4,05 (m, 1H), 3,83 -3,78 (m, 3H), 3,70 -3,65 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,33 -3,30 (m, 2H) , 3.08 -3.03 (m, 1H), 2,01-1,99 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 4H), 1,72-1,67 (m, 1H), 1,49-1,39 (m, 2H).
Primer 322: 5,6-Difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-(((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino) hinazolin-4(3H)-on
[0927]
(recemat)
Korak 1: 2-(hlorometil)-5,6,7-trifluorohinazolin-4(3H)-on
[0928] Pripremljeno od metil 6-amino-2,3,4-trifluorobenzoata i hloroacetonitrila prema postupku opisanom za Int-A16. LCMS: [M+H]+ 249,0.
Korak 2: 5,6,7-trifluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0929] Pripremljeno od 2-(hlorometil)-5,6,7-trifluorohinazolin-4(3H)-ona i Int-B1 prema postupku opisanom za Primer 28. LCMS: [M+H]+ 331,0.
Korak 3: 5,6,7-trifluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin4(
3H)-on
[0930] U rastvor 5,6,7-trifluoro-2-(tetrahidropiran-4-ilsulfanilmetil)-3H-hinazolin-4-ona (52,0 g, 157 mmol) u anhidrovanom THF (650 mL) na 0 °C u atmosferi N2 dodat je KHMDS (1 M rastvor u THF, 236 mL, 236 mmol) i smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Zatim je dodat 2-(hlorometoksi)etil-trimetilsilan (41,8 mL, 236 mmol) i smeša je mešana još 1,5 h. Reakcija je ugašena vodom (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (500 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 10:1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (58,0 g, 80%) u obliku smeđeg ulja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) • 7,59-7,55 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,87 -3,77 (m, 2H), 3,63 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 3,32-3,29 (m, 2H), 3,15-3,04 (m, 1H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,54-1,40 (m, 2H), 0,90 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 0,04 (s, 9H).
Korak 4: 5,6-Difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-(((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-3-((2) -(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0931] U rastvor 5,6,7-trifluoro-2-(tetrahidropiran-4-ilsulfanilmetil)-3-(2-trimetilsililetoksi-metil)hinazolin-4-ona (1,5 g, 3,3 mmol) u DMSO (15 mL) je dodat K2CO3 (0,99 g, 7,2 mmol) i tetrahidrofuran-3-ilmetanamin (0,40 g, 3,9 mmol) i smeša je zagrevana na 50°C preko noć i. Smeša je razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (40 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en preparativnom TLC (Petroleum etar:EtOAc, 3/1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (560 mg, 32%) kao žuto ulje. LCMS: [M+H]+ 542,1.
Korak 5: 5,6-Difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-(((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)hinazolin4( 3H)-on
[0932] U rastvor 5,6-difluoro-7-(tetrahidrofuran-3-ilmetilamino)-2- (tetrahidropiran-4 -ilsulfanilmetil)-3-(2trimetilsililetoksimetil) hinazolin -4-ona (560 mg, 1,03 mmol) u DCM (10 mL) je dodata TFA (5 mL) i smeša je mešana na ST tokom 2 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (DCM:MeOH, 20/1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 mg, 50%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS:
[M+H]+ 412,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 7,00 -6,98 (m, 1H), 6,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,83 -3,68 (m, 4H), 3,64 - 3,61 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,31-3,28 (m, 2H), 3,19-3,16 (m, 2H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,88-1,86 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,48-1,39 (m, 2H).
Primer 323: (3)-5,6-Difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-(((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino) hinazolin-4(3H)-on i (R)-5,6-difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-(((tetrahidrofuran-3il) metil)amino)hinazolin-4(3H)-on
[0933]
[0934] Primer 322 je dalje prečišć en hiralnom prep-HPLC (Chiralpak IA-3, 3 mm, 0,46k5 cm kolona, eluiranjem sa gradijent (heksan:DCM 3:1) (0,1% dietilamin): EtOH 50:50 pri brzini protoka od 1,0 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova sa vremenima zadržavanja od 2,79 minuta i 4,83 minuta.
Primer 323a: LCMS: [M+H]+ 412,2;
[0935]<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,9 (s, 1H), 7,01 -7,00 (m, 1H), 6,60 - 6,58 (m, 1H), 3,83 -3,69 (m, 4H), 3,65 -3,60 (m, 1H) , 3,58 (s, 2H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,30-3,29 (m, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,59-2,51 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,64-1,63 (m, 1H), 1,49-1,43 (m, 2H).
Primer 323b: LCMS: [M+H]+ 412,2;
[0936]<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,9 (s, 1H), 7,01 -7,00 (m, 1H), 6,60 - 6,58 (m, 1H), 3,84 -3,69 (m, 4H), 3,65 -3,59 (m, 1H) , 3,58 (s, 2H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,32-3,29 (m, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,64-1,63 (m, 1H), 1,47-1,42
(m, 2H).
Primer 324: 5-Fluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on
[0937]
(recemat)
[0938] Pripremljeno od Int-A52 i Int-B11 prema postupku opisanom za Primer 235. LCMS: [M+H]+ 409,1; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 6,94 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 12,6, 2,0 Hz, 1H), 4,13 -4,02 (m, 2H), 3,93 -3,88 (m, 2H), 3,81 -3,77 (m, 1H), 3,72 -3,66 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,55 -3,49 (m, 1H), 2,80 -2,67 (m, 2H), 2,20 -2,18 (m, 1H) , 2.08 -2.04
(m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 1H), 1,42-1,23 (m, 4H).
Primer 325: 5-Fluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)metoksi) hinazolin-4(3H)-on i 5-fluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(((S)-tetrahidrofuran-3il) metoksi)hinazolin-4(3H)-on
[0939]
[0940] Primer 324 je dalje prečišć en hiralnom prep-HPLC (Chiralpak IE-3, 3 mm, 0,46k5 cm kolona, eluiranjem sa gradijent MTBE (0,1% dietilamin): MeOH 50:50 pri brzini protoka od 1,0 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova sa vremena zadržavanja od 2,22 minuta i 3,1 minuta.
[0940] Primer 325a: LCMS: [M+H]+ 409,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,93 (s, 1 H), 6,82 (dd, J= 12,6, 2,0 Hz, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,93-3,88 (m, 2H), 3,81-3,77 (m, 1H), 3,72-3,66 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,53- 3,50 (m, 1 H), 2,80 -2,71 (m, 2H), 2,18 -2,09 (m, 1H), 2,08 -2,04 (m, 2H), 1,96 -1,93 (m, 2H), 1,78 -1,77 (m, 1H), 1,37 -1,26 (m , 4H).
Primer 325b: LCMS: [M+H]+ 409,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) •• 6,93 (s, 1 H), 6,82 (dd, J= 12,6, 2,0 Hz,1H), 4,13-4,02 (m, 2H), 3,93-3,88 (m, 2H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,53- 3,50 (m, 1 H), 2,80 -2,70 (m, 2H), 2,18 -2,08 (m, 1H), 2,07 -2,04 (m, 2H), 1,96 -1,93 (m, 2H), 1,81 -1,77 (m, 1H), 1,37 -1,26 (m , 4H).
Primer 326: 5-Fluoro-7-(((trans)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4il) tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0943]
Korak 1: trans-terc-butil 3-fluoro-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0944] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u dva koraka od terc-butil 3-fluoro-4-okso-piperidin-1-karboksilata u 8% ukupan prinos prema postupku opisanom u Eur. J. Med. Chem. 2012, 53, 408.1H NMR (400MHz, CDCl3) • 4,46 -4,27 (m, 2H), 4,08 -4,02 (m, 1H), 3,80 (dd, J= 10,8, 4,0 Hz, 1H), 3,70 J= 10,8, 5,2 Hz, 1H), 2,78 -2,68 (m,2H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,38-1,32 (m, 1H).
Korak 2: terc-butil (trans)-3-fluoro-4-(metilsulfoniloksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0945] U rastvor trans-terc-butil 3-fluoro-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (800 mg, 3,43 mmol) iEt3N (520 mg, 5.14 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C je dodat MsCl (471 mg, 4.12 mmol) i smeša je mešana naRT tokom 2 h. Dodata je voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organskislojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,0 g, 94%) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4,44 -4,25 (m, 4H), 4,10 -4,07 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,82 -2,66 (m, 2H), 2,02 -1,95 (m, 1H) , 1,88-1,84 (m, IH), 1,52-1,45 (m, 10H).
Korak 3: 5-Fluoro-7-hidroksi-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0946] Pripremljeno od Int-A53 i Int-B1 prema metodi opisanoj za Primer 202. 1HNMR (400MHz,DMSO-d6) • 12,0 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 6,70 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,66 -6,62 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 3,07-3,00 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,49-1,39 (m, 2H).
Korak 4: trans-terc-butil 3-fluoro-4-(((5-fluoro-4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin -7il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0947] Smeša terc-butil (trans)-3-fluoro-4-(metilsulfoniloksimetil)piperidin-1-karboksilata (800 mg, 2,57)mmol), K2CO3 (540 mg, 3,87 mmol) i 5-fluoro-7-hidroksi-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin4(3H)-on (957 mg, 3,08 mmol) u DMSO (30 mL) je zagrevan na 60 °C preko noć i. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 mL x 3), osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en obrnutim putemfazna kolona (Biotage, C18 kolona, 0%-60% ACN u vodi, 0,1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (380 mg, 28%) kaosmeđa čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 526,2.
Korak 5: 5-Fluoro-7-(((trans)-3-fluoropiperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin4( 3H)-on hidrohlorid
[0948] Za smešu trans-terc-butil 3-fluoro-4-(((5-fluoro-4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3, 4-dihidrohinazolin-7-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (380 mg, 0,720 mmol) u EtOAc (5 mL) je dodat 2 M rastvor HCl u EtOAc (5 mL) i smeša je mešana na ST tokom 2 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, 95%) kao braon čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 4,96-4,84 (m, 1H), 4,28-4,21 (m, 2H), 3,84-3,80 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 2H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,17-3,03 (m, 2H), 3,03-2,92 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,17-3,03 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), ), 2,47-2,35 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, IH), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 1H). 1,49-1,39 (m, 2H). Dva protona nisu primeć ena (C-NH2+-C).
Korak 6: 5-Fluoro-7-(((trans)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin -4(3H)-on
[0949] U rastvor 5-fluoro-7-(((trans)-3-fluoropiperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on hidrohlorid (320 mg, 0,690 mmol) u metanolu (20 mL) je dodat 30% vodeni formaldehidrastvora (0,2 mL) i NaCNBH3 (435 mg, 6,93 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 1 h. Voda (5 mL)je zatim dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni na Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (DCM:MeOH,35/1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg, 25%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 440,1; 1HNMR (400MHz, DMSOd6)• 12,2 (s, 1H), 6,91 -6,88 (m, 2H), 4,64 -4,46 (m, 1H), 4,25 -4,11 (m, 2H), 3,83 -3,80 (m, 2H), 3,62 (s, 2H) , 3.353,34 (m, 1H), 3,29-3,28 (m, 1H), 3,12-3,03 (m, 2H), 2,75-2,67 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,02-1,87 (m, 6H), 1,55 -1,38(m, 3H).
Primer 327: 5-Fluoro-7-(((3S,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on i 5-fluoro-7-(((3R,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0950]
[0951] Primer 326 je dalje prečišć en hiralnom prep-HPLC (Chiralpak IE-3, 3 mm, 0,46k5 cm kolona, eluiranjem sa gradijent (heksan:DCM 1:1): MeOH 50:50 pri brzini protoka od 1,0 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova sa vremenima zadržavanja od 2,05 minuta i 3,48 minuta. Primer 327a: Hiralna prep-HPLC (Chiralpak IE-3, 3 mm, 0,46k5 cm kolona, eluiranje sa gradijentom [heksan:DCM 1:1]: MeOH 50:50 pri brzini protoka od 1,0 mL/min) zadržavanje vreme: 2,05 minuta; LCMS: [M+H]<+>440.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.18 (s, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 4.68-4.54 (m, 1H), 4.24 -4.15(m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.62 (s, 2H) 3.35 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.28, (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 2 H), 2.72 - 2.68 (m,
1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.08 - 1.83 (m, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 3H); [α]<D>= 25.6 ° (c 0.082 g/100 mL, MeOH).
[0952] Primer 327b: Hiralna prep-HPLC (Chiralpak IE-3, 3 mm, 0,46k5 cm kolona, eluiranje sa gradijentom [heksan: DCM 1:1]: MeOH 50:50 pri brzini protoka od 1,0 mL/min) vreme zadržavanja: 3,48 minuta; LCMS: [M+H]<+>440.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.18 (s, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.24 -4.15 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.62 (s, 2H) 3.36 - 3.35 (m, 1H), 3.32 - 3.29, (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 2 H), 2.72 - 2.70 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.08 - 1.83 (m, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 3H); [α]<D>= -27.4 ° (c 0.084 g/100 mL, MeOH).
Primer 328: 5,6-Difluoro-7-(((cis)-3-metoksiciklobutil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on
[0953]
Korak 1: 5,6-difluoro-7-(((cis)-3-metoksiciklobutil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-) (trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0954] Pripremljeno od 5,6,7-trifluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)-metil) hinazolin-4(3H)-on i cis-3-metoksiciklobutanamin hidrohlorid prema metodi opisanoj za primer322, korak 4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.22 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.75 - 3.59 (m, 4H), 3.34 - 3.20 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m,2H), 2.00 - 1.98 (m, 4H), 1.57 -1.45 (m, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 2: 5,6-Difluoro-7-(((cis)-3-metoksiciklobutil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin4( 3H)-on
[0955] Pripremljeno od 5,6-difluoro-7-(((cis)-3-metoksiciklobutil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)3-(( 2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on prema metodi opisanoj za Primer 322, korak 5. LCMS: [M+H]+412,1;
[0955]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) • 11,9 (s, 1H), 7,03 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,81 -3,79 (m, 2H), 3,68-3,57 (m, 4H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,28-3,27 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,77-2,65 ( m, 2H), 1,95-1,85 (m, 4H), 1,47-1,37 (m, 2H).
Primer 329: N-((cis)-4-(((7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil) acetamid
[0957]
Korak 1: terc-butil ((cis)-4-(((7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil) karbamat
[0958] Pripremljeno od Int-A49 i Int-B5-cis u skladu sa metodom opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+478,1.
Korak 2: 2-((((cis)-4-aminocikloheksil)tio)metil)-7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on hidrohlorid [0959] Smeša terc-butil ((cis)-4-(((7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio) cikloheksil)karbamat (150 mg, 0,31 mmol) i 2 M rastvor HCl u EtOAc (10 mL, 20 mmol) su mešanina ST preko noć i. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg, 67%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+378,1.
Korak 3: N-((cis)-4-(((7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)acetamid
[0960] U rastvor 2-((((cis)-4-aminocikloheksil)tio)metil)-7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluorokinazolin4(3H)-on hidrohlorida (80 mg, 0,21 mmol) i Et3N ( 96 mg, 0.95 mmol) u DCM (2 mL) je dodat anhidrid sirć etne kiseline (48 mg, 0.48 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 1 h. Dodata je voda (5 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL 33). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskomda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 57%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]<+>420.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12.1 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 3.96 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.71 - 1.69 (m, 4H), 1.51 - 1.50 (m, 4H), 1.25 - 1.20 (m, 1H), 0.59 - 0.56 (m, 2H), 0.35 - 0.34(m, 2H).
Primer 330: N-((trans)-4-(((7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil) acetamid
[0961]
Korak 1: tert-Butil ((trans)-4-(((7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil) karbamat
[0962] Prripremljeno od Int-A49 and Int-B5-trans prema metodu opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]+478.1 Korak 2: 2-((((trans)-4-Aminocikloheksil)tio)metil)-7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluorohinazolin-4(3H)-on hidrochlorid [0963] Prepared from tert-butyl ((trans)-4-(((7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil) tio)cikloheksil)carbamate according to the metod described for Example 329, step 2. LCMS: [M+H]+378.1.
Korak 3: N-((trans)-4-(((7-(Ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-4-okso-3, 4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)acetamid
[0964] Pripremljeno od 2-((((trans)-4-aminocikloheksil)tio)metil)-7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluorohinazolin4(3H)-on hidrohlorida prema postupku opisanom za Primer 329, korak 3. LCMS: [M+H]<+>420.1;<1>H NMR
(400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12.1 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.73 (m, 2H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.34 - 1.10 (m, 5H), 0.63 - 0.55 (m, 2H), 0.37 - 0.32 (m, 2H).
Primer 331: 7-(((cis)-3-etoksiciklobutil)amino)-5,6-difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0965]
Korak 1: 7-(((cis)-3-etoksiciklobutil)amino)-5,6-difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-) (trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0966] Pripremljeno od 5,6,7-trifluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)-metil) hinazolin-4(3H)-on i cis-3-etoksiciklobutanamin hidrohlorid prema metodi opisanoj za primer 322 korak 4. LCMS: [M+H] 556,3.
Korak 2: 7-(((cis)-3-etoksiciklobutil)amino)-5,6-difZuoro-2-(((tetrahidro-2H piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4
(3H)-on
[0967] Pripremljeno od 7-(((cis)-3-etoksiciklobutil)amino)-5,6-difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)3-(( 2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on prema metodi opisanoj za Primer 322 korak 5.LCMS: [M+H]+426,1.
[0968]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11.9 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 4H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Primer 332: 5-Fluoro-2-((((cis)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)tio)metil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi) hinazolin-4(3H)-on
[0969]
[0970] Pripremljeno od Int-A50 i Int-B16 prema postupku opisanom za Primer 202. LCMS: [M+H]<+>437.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12.2 (br s, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 2H), 3.98 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.85 (m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.33 -3.30 (m, 2H), 2.98 -[0971] 2.90 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.68 - 1.65 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 6H), 1.07 (s, 3H). Jedan signal (OH) nije primeć en.
Primer 333: 7-((1-Acetilpiperidin-4-il)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0972]
Korak 1: 1-[4-(Hidroksimetil)-1-piperidil]etanon
[0973] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano iz piperidin-4-ilmetanola prema proceduri opisanoj u US Patent br.
4898871.
Korak 2: (1-acetilpiperidin-4-il)metil metansulfonat
[0974] U rastvor 1-[4-(hidroksimetil)-1-piperidil]etanona (3,0 g, 19,1 mmol) i Et3N (3,86 g, 38,2 mmol) u DCM (15 mL) na 0 °C pod atmosferom N2 dodat je rastvor MsCl (2,22 mL, 28,6 mmol) u DCM (5 mL) i smeša je ostavljena da se zagreje do ST i mešana 1 h. Smeša je razblažena sa DCM (20 mL) i isprana sa voda (10 mL) i slani rastvor (10 mL). Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,5 g, 100%) kao smeđe ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.06 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m,
1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.20 - 0.99 (m, 2H).
Korak 3: 2,6-difluoro-4-hidroksibenzoeva kiselina
[0975] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano iz 2,6-difluoro-4-hidroksibenzonitrila prema proceduri opisanoj u WO201742380.
Korak 4: Metil 2,6-difluoro-4-hidroksibenzoat
[0976] Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano iz 2,6-difluoro-4-hidroksibenzojeve kiseline prema proceduri opisanoj u WO201123989.
Korak 5: Metil 4-((1-acetilpiperidin-4-ilmetoksi)-2,6-difluorobenzoat
[0977] Smeša (1-acetilpiperidin-4-il)metil metansulfonata (4,55 g, 19,4 mmol), metil 2,6-difluoro-4-hidroksibenzoata (2,6 g, 13,8 mmol) i K2CO3 (4,77 g, 34,6 mmol) ) u DMSO (26 mL) je zagrevan na 80 °C pod N2 atmosfera preko noć i. Smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (35 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (25 mL), slanim rastvorom (25 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,52 g, 100%) kao bledo žuto ulje. LCMS: [M+H]+328,1.
Korak 6: Metil 4-((1-acetilpiperidin-4il)metoksi)-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluorobenzoat
[0978] Smeša metil 4-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-2,6-difluorobenzoata (13,0 g, 39,7 mmol), (2,4-dimetoksifenil)metanamina (8,95 mL, 59,6 mmol) i K2CO3 (13,7 g, 99,3 mmol) u NMP (80 mL) je zagrevan na 80 °C tokom 16 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (Petroleum etar:EtOAc, 3/1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.0 g, 80%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+475,3.
Korak 7: Metil 4-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-2-amino-6-fluorobenzoat
[0979] Rastvor metil 4-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-6-fluorobenzoata (12,0 g, 25,3 mmol), trietilsilan (2,94 g, 25,3 mmol) i TFA (50,0 mL, 25,3 mmol) u DCM (100 mL) su mešani na 25°C tokom 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa DCM (50 mL), podešen na pH 8 sa zasić enim vodenim rastvorom Na2C03 i ekstrahovan sa DCM (50 mL 33). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovano pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (DCM:MeOH, 100/1 do 50/1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,2 g, 76%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 325,2.
Korak 8: 7-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(hlorometil)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on
[0980] Smeša metil 4-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-2-amino-6-fluorobenzoata (20,0 g, 55,5 mmol), 2-hloroacetonitrila (10,5 mL, 166 mmol) i 2 M HCl u rastvoru dioksana (90.0 mL, 180 mmol) je zagrevana na 80°C tokom 2 h. Smeša je filtrirana i sakupljena čvrsta supstanca je suspendovana sa vodom (80 mL) tokom 1 h, a zatim filtrirana. Čvrsta supstanca je zatim razmuć ena sa 60/1 DCM/MeOH rastvorom (40 mL), a zatim sa 100/1 DCM/EtOH rastvorom (60 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12,0 g, 55%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 368,1.
Korak 9: 7-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0981] Smeša 7-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(hlorometil)-5-fluorokinazolin-4(3H)-ona (10,0 g, 27,2). mmol), 2 M vodeni NaOH (54,4 mL, 109 mmol) i Int-B1 (5,23 g, 32,6 mmol) u THF (100 mL) je mešan na ST. u atmosferi N23 h. Smeša je razblažena vodom (1 L) i podešena na pH 1 sa 2 M vodenim rastvorom HCl rešenje. Smeša je mešana 15 min, a zatim ostavljena da stoji neometano 1 dan. Dobijena suspenzija je filtrirana i filter kolač je ispran sa EtOAc (50 mL) i osušeno da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10,0 g, 82%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+ 450,1;
[0982]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12.2 (s, 1H), 6.92 - 6.96 (m, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.05 (m, 2H).
Primer 334: 5-Fluoro-7-(((trans)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil) tio)metil)hinazolin-4(3H)-on trifluorosirć etna kiselina
[0983]
Korak 1: 5-fluoro-7-hidroksi-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0984] U rastvor Int-A53 (500 mg, 2,19 mmol) i Int-B11 (434 mg, 3,28 mmol) u DMSO (6 mL) pod azotom atmosferi je dodat K2CO3(604 mg, 4.37 mmol) i smeša je mešana na ST preko noć i. Smeša je bila razblažen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (20 mL 33). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (DCM:MeOH, 30/1 do 10/1, v/v) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (480 mg, 68%) kao braon čvrsta supstanca. LCMS: [M+H]+325,1.
Korak 2: tert-Butyl (trans)-3-fluoro-4-(((5-fluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-7-il)oksi)metil)piperidin-1-carboksilat
[0985] Pripremljeno od 5-fluoro-7-hidroksi-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)kinazolin-4(3H)-on i tert-butil (trans)-3-fluor-4-(metilsulfoniloksimetil)piperidin-1-karboksilat prema metodi opisanoj za Primer 326, korak 4. LCMS:
[M+H]+ 540,3.
Korak 3: 5-Fluoro-7-(((trans)-3-fluoropiperidin-4-il)metoksi)-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin4( 3H)-on hidrohloride
[0986] Pripremljeno od tert-butil (trans)-3-fluoro-4-(((5-fluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-4-okso-3,4-dihidrokinazolin-7- il)oksi)metil)piperidin-l-karboksilat prema postupku opisanom za Primjer 326, korak 5. LCMS: [M+H] 440,2.
Korak 4: 5-Fluoro-7-(((trans)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on trifluoroacetik kiselina.
[0987] Pripremljeno od 5-fluoro-7-(((trans)-3-fluoropiperidin-4-il)metoksi)-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil) kinazolin-4(3H)-on hidroklorid prema postupku opisanom za primjer 326, korak 6. Pročišćavanje pomoću prep-HPLC (Agilent 10 prep-C18, 10 mm, 250 3 21,2 mm kolona, eluiranje s gradijentom MeOH u vodi s 0,1% TFA, pri brzini protoka od 20 mL/min) dala je spoj iz naslova u prinosu od 48%. LCMS: [M+H]+ 454,1;
[0988]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12.2 (br s, 1H), 10.2 - 9.67 (m, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 2H), 5.21 - 4.68 (m, 1H), 4.34 -4.21 (m, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.50 - 3.27 (m, 2H), 3.24 - 2.97 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.33 - 2.07 (m, 2H), 2.03 - 1.63 (m, 5H), 1.30 - 1.10 (m, 4H).
Primer 335: 5-fluoro-7-(((3S,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil) tio)metil)hinazolin-4(3H)-on and 5-fluoro-7-(((3R,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)2-((((
trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on
[0989]
[0990] Primer 334 je dalje prečišć en hiralnom prep-HPLC (Chiralpak IE-3, 3 mm, 0,46k10 cm kolona, eluiranjem sa gradijent MeOH:DCM 50:50 pri brzini protoka od 1,0 mL/min) da bi se dobila jedinjenja iz naslova sa vremenima zadržavanja od 1,85 minuta i 4,13 minuta.
Primer 335a: LCMS: [M+H]+454,2;
[0991]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12.15 (s, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 4.62-4.48 (m, 2H), 4.24 -4.14 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97-1.79 (m, 8H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.26-1.11 (m, 5H).
Primer 335b: LCMS: [M+H]+454,2;
[0992]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) • 12,16 (s, 1H), 6,91-6,88 (m, 2H), 4,62-4,52 (m, 2H), 4,24-4,15 (m, 2H), 3,58 (s, 1H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,98-1,79 (m, 8H), 1,54 -1,45 (m, 1 H), 1,28-1,11 (m, 5H).
[0993] Dalji primeri jedinjenja pronalaska pripremljenih metodama opisanim ovde su dati u Tabeli 11.
Tabela 11
Primer A. Enzimski test za inhibiciju PARP14
[0994] Katalitički domen humanog PARP14 (ostaci 1611 do 1801, GenBank pristupni broj NM_017554) je prekomerno eksprimiran u ć elijama Escherichia coli. N-terminalna His-TEV fuziona oznaka je korišć ena za prečiš ć avanje proteina iz ć elijskih lizata. His-TEV oznaka je ostavljena na proteinu za upotrebu u enzimskom testu.
[0995] Enzimska inhibicija PAR-P14 je merena korišć enjem imunoeseja fluorescencije lantanida sa pojačanom disocijacijom (DELFTA) nadgledanjem auto-modifikacije PARP14 biotinilovanim nikotinamid adenin dinukleotidom (biotin-NAD). 1 mL krive odgovora na dozu svakog testiranog jedinjenja primeć eno je u belom mikro-prevučenom niklom sa 384 jažica ploče (Thermo) koristeć i Moskuito (TTP Labtech). Reakcije su izvedene u zapremini od 50 mL dodavanjem 40 mL PARP14 u pufer za ispitivanje (20 mM HEPES pH = 8, 100 mM NaCl, 0,1% goveđi serumski albumin, 2 mM DTT i 0,002% Tveen20), u inkubi. 25°C tokom 30 minuta, a zatim dodati 10 mL biotin-NAD (Biolog). Konačne koncentracije PARP14 i biotin-NAD su 50 nM i 3 mM, respektivno. Reakcije su se odvijale na 25 °C tokom 3 h, a zatim su ugašene sa 5 mL 10 mM nemodifikovanog nikotinamid adenin dinukleotida (Sigma-Aldrich). Ugašene reakcije su isprane 3 puta sa 100 mL TBST pufera za ispiranje (50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl i 0,1% Tveen20). Zatim, na ispranu i osušenu ploču je dodato 25 mL DELFIA Europium•N1 streptavidina (Perkin Elmer) razblaženog u DELFIA puferu za ispitivanje (Perkin Elmer). Posle 30 min inkubacije na 25°C, ploča je isprana 5 puta sa TBST puferom za ispiranje. Na kraju je dodato 25 mL DELFIA rastvora za poboljšanje. Nakon inkubacije od 5 minuta, ploča je očitana na Envision čitaču ploča opremljenog LANCE/DELFIA gornjim ogledalom (Perkin Elmer) koristeć i ekscitaciju od 340 nm i emisiju od 615 nm da bi se izmerila količina evropijuma prisutnog u svakoj jažici, informišuć i o količini biotin-NAD koji je prenet u reakciji automodifikacije. Kontrolni bunari koji sadrže negativnu kontrolu 2% DMSO nosača ili pozitivnu kontrolu od 100 mM rukapariba koriš ć eni su za izračunavanje % inhibicije kao što je opisano u nastavku:
gde je ek615cmpd emisija iz bunara tretiranog jedinjenjem, ek615min je emisija iz pozitivno tretiranog rukaparibom kontrolna bunara, a ek615mak je emisija iz negativnog kontrolnog bunara tretiranog sa DMSO.
[0996] Vrednosti % inhibicije su ucrtane kao funkcija koncentracije jedinjenja i sledeć eg 4-parametra je primenjen da bi se izvele vrednosti IC<50>:
gde je gornji i donji deo normalno dozvoljen da lebde, ali mogu biti fiksirani na 100 ili 0 u 3-parametarskom uklapanju. Hill koeficijent je normalno dozvoljen da lebdi, ali takođe može biti fiksiran na 1 u 3-parametarskom uklapanju. I je % inhibicije, a X je koncentracija jedinjenja.
[0997] IC<50>podaci za jedinjenja iz Primera dati su dole u Tabeli A-1 ("+" je <1 mM; "++" je ≥ 1 mM < 10 mM; a "+++" je ≥ 10 mM).
Tabela A-1
nastavak
nastavak
nastavak
nastavak
nastavak
nastavak
nastavak
nastavak
nastavak
nastavak
nastavak
Primer B: nivoi ekspresije mRNA PARP14 kod različitih tipova raka
[0998] Slika 1 ilustruje nivoe ekspresije mRNA PARP14 u različitim tipovima raka, u poređenju sa njihovim podudarnim normalno tkivo. Podaci o sekvenciranju RNK su preuzeti iz Konzorcijuma za genom raka (TCGA) i analizirani. Pojedinačne tačke predstavljaju vrednosti iz pojedinačnih uzoraka, kutije predstavljaju interkvartil ili srednjih 50% podataka sa horizontalnim linijama koje predstavljaju medijanu grupe, a vertikalne linije koje predstavljaju gornji i donji kvartil podataka. Očigledno je da je PARP 14 mRNA viša, u poređenju sa normalnim tkivom, kod nekoliko tipova raka. BLCA = rak mokrać ne bešike, BRCA = rak dojke, ESCA = rak jednjaka, HNSC = rak glave i vrata, KIRP = papilarni rak bubrega, KIRC = rak bubrega sa čistim ć elijama, READ = rak rektuma, STAD = rak želuca, THCA = rak štitne žlezde, UCEC -rak materice. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, Wilcokson test.
Primer C: Smanjenje proizvodnje IL-10 uć elijama tretmanom inhibitorima PARP14
[0999] Slike 2A i 2B ilustruju da in vitro tretman sa različitim inhibitorima PARP14 smanjuje proizvodnju IL-10 u IL-4 stimulisanim makrofagima sličnim M2. Slika A) Eksperimentalni raspored. Monociti su izolovani iz periferne ljudske krvi i kultivisani u prisustvu inhibitora M-CSF i PARP14 (u 10 ili 3mM) tokom 96 h. M-CSF diferencira monocite u M-0 makrofage. Potom je medijum zamenjen svežim medijumom koji je sadržao inhibitore IL-4 i PARP14 (u koncentraciji od 10 ili 3 mM), a ć elije su inkubirane još 48 h. Slika B) Nivoi IL-10 u supernatantu kulture tkiva, mereni ELISA, ć elija tretiranih kao što je opisano pod A.
[1000] *p < 0,5, ** p <0,01, *** p < 0,001; statistička značajnost je određena Holm-Sidakovom metodom.
[1001] Izolacija primarnih ljudskih monocita iz pune krvi: Primarni monociti su izolovani iz pune krvi (iSPECIMEN; 500 mL) prikupljenih od zdravih davalaca. Krv je razblažena u omjeru 1:1 sa EasySep puferom (STEMCELL Technologies 20144) i nanesena na limfoprep (STEMCELL Technologies 07811) u SepMate epruvetama (STEMCELL Technologies 85450) za izolaciju PBMC u skladu sa uputstvima proizvođača. Izolovani PBMC su sakupljeni, isprani EasySep puferom, resuspendovani u odgovarajuć oj zapremini rastvora amonijum hlorida (STEMCELL Technologies 07850; 10-15 mL) za lizu eritrocita, i lagano muć kani 10 minuta. Ukupna zapremina je pove ć ana na 40 mL sa EasiSep puferom da bi se razblažila liza eritrocita, zatim su ć elije centrifugirane na 1500 rpm tokom 5 minuta. Fresh EasySep pufer je koriš ć en za resuspendovanje PBMC-a za brojanje. EasiSep komplet za izolaciju ljudskih monocita (STEMCELL Technologies 19359) je korišć en za izolovanje monocita iz populacije PBMC ć elija, prema uputstvima proizvođača. Oboga ć ena populacija ć elija monocita je resuspendovana u svežem EasySep puferu za brojanje i zasejavanje za naredne testove.
[1002] Diferencijacija monocita i makrofaga, polarizacija M2 i inhibicija PARP14: Monociti su zasejani nultog dana u medijum makrofaga ImmunoCult SF (STEMCELL Technologies 10961) koji sadrži 50 ng/mL M-CSF (log STEMCELL od 78057) 1 milion ć elija po 1 mL u medijumu u ploča sa 12 jažica i ostavljene da rastu i diferenciraju se u makrofage tokom 6 dana. Dana 4, jedna polovina početne zapremine medijuma je dodata u svaki bunar. Šest dana nakon sejanja monocita, ć elije su tretirane sa 3ng/mL humanog rekombinantnog IL-4 (STEMCELL Technologies 78045) i uzorci su sakupljeni (medij i ć elije) u 24, 48 i 72 sata. Ć elije su tretirane inhibitorima PARP14 (Primeri 102, 108 i 115) ili DMSO 2. ili 4. dan posle sejanja pri 10mmol/L i 3mmol/L.
[1003] Određivanje IL-10: Nivoi IL-10 u supernatantima humanih primarnih M2 makrofaga su određeni IL-10 ELISA kompletom (STEMCELL Technologies 02013), prema uputstvima proizvođača. Ukratko, supernatanti su sakupljeni u naznačenim vremenskim tačkama i osiromašeni od svih plutajuć ih ć elija pre nego što su uskladišteni na -80°C dok nisu spremni za upotrebu. Supernatanti su razblaženi u odnosu 1:3 za test i koncentracije su određene iz kompleta Standardna kriva IL-10 i normalizovana na ukupnić elijski protein.
Primer D: Inhibicija rasta tumora tretmanom inhibitorom PARP14
[1004] Slike 3A i 4A ilustruju da inhibitor PARP14 (Primer 235) smanjuje rast tumora u mišjim singenim modelima (A) 4T1 i (B) LL/2. Za 4T1 studiju (Slike 3A i 3B), ženke BALB/c miševa su ortotopski inokulirane u masni jastučić dojke sa 131054T1 ć elija (ATCC, CRL-2539™) za razvoj tumora. Sedam dana nakon inokulacije tumora, odabrano je 16 miševa sa veličinom tumora od 41-78 mm<3>(prosečna veličina tumora 56 mm3) i raspoređeni u 2 grupe korišć enjem stratifikovane randomizacije sa 8 miševa u svakoj grupi na osnovu zapremine tumora. Tretmani su započeti od sledeć eg dana nakon randomizacije (definisani kao dan randomizacije D0) i tretirani su vehikulom (0,5% metilceluloze 0,2% Tween 80), ili jedinjenjem iz Primera 235 (500 mg/kg PO BID*21 dan). Veličina tumora je merena tri puta nedeljno tokom lečenja. Celokupna studija je prekinuta na D20. Inhibicija rasta tumora od 31% primeć ena je za grupu koja je tretirana u odnosu na grupu koja je nosila vehikulum.
[1005] Za LL/2 studiju (Slike 4A-4C), ženke C57BL/6 miševa su inokulisane supkutano u desnom boku sa 5310^5 LL/2 ć elija (ATCC, CRL-1642™) za razvoj tumora. Pet dana nakon inokulacije tumora, 16 miševa sa veličinom tumora u rasponu od 37-72 mm3 (prosečna veličina tumora 51 mm3) je odabrano i raspoređeno u 2 grupe korišć enjem stratifikovane randomizacije sa 8 miševa u svakoj grupi na osnovu zapremine tumora. Tretmani su započeti od sledeć eg dana nakon randomizacije (definisani kao dan randomizacije D0) i tretirani su vehikulom (0,5% metilceluloze 0,2% Tveen 80), ili jedinjenjem iz Primera 235 (500 mg/kg PO BID*21 dan). Veličina tumora je merena tri puta nedeljno tokom lečenja. Celokupna studija je prekinuta na dan 21. Inhibicija rasta tumora od 63% je primeć ena za grupu koja je tretirana u odnosu na grupu koja je nosila vehikulum.
[1006] Srednja zapremina tumora i SEM za obe studije su ucrtani i prikazani na slikama 3A i 4A. Statistička značajnost, izračunata korišć enjem višestrukih poređenja dvosmernom ANOVA u kojoj je svaka tretirana grupa upoređena sa kontrolnom vehikulumom, označena je zvezdicom. Statistika je izvršena na grupama sa manje od 20% gubitka životinja (D20 za 4T1, D17 za LL/2). Korist za preživljavanje je određena za LL/2 studiju (Slika 4B). Pojedinačni miševi su eutanazirani kada su dostigli krajnju tačku (TV>2000 mm<3>). Vreme od početka lečenja do završetka smatrano je njegovim vremenom preživljavanja i prikazano u formatu Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja. Miševi koji su ostali na datum završetka studije od 21 dan su eutanazirani 21-og dana nakon početka lečenja. Koncentracija u plazmi jedinjenja iz Primera 2352 i 12 sati nakon poslednje doze na krajnjoj tački studije je ucrtana (Slike 3B i 4C).

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule II:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: W je CR<W>ili N; X je CR<X>ili N; Y je CR<Y>ili N; Z je CR<Z>ili N; pri čemu ne više od dva od W, X, Y, i Z su istovremeno N; Prsten A je monociklični ili policiklični C3-14cikloalkil ili prsten A je monociklični ili policiklični 4-18 člani heterocikloalkil, pri čemu je prsten A opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>, i prsten A je vezan za -S- deo Formule II kroz ne-aromatični prsten kada je prsten A policikličan; svaki R<A>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila, 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<C1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<e1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>i S(O)2NR<c1>R<d1>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1 -4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil od R<A>su opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<1>, Cy<1>-C1-4alkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O) R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<a1>, C(=NR<e1>)NR<e1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)<2>NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>i S(O)2NR<c1>R<d1>; R<W>, R<X>, R<Y>i R<Z>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila, 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>i S(O)2NR<c2>R<d2>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril C1-4alkil i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil od R<W>, R<X>, R<Y>ili R<Z>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<2>, Cy<2>-C1-4alkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2 NRc2C(O) Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>i S(O)2NR<c2>R<d2>; pri čemu kada W je CR<W>, X je CR<X>, Y je CR<Y>, i Z je CR<Z>, tada je najmanje jedan od R<W>, R<X>, R<Y>i<RZ>različit od H; svaki Cy<1>je nezavisno izabran od C6-10arila, C3-7 cikloalkila, 5-10 članog heteroarila i 4-10 članog heterocikloalkila, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila, 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila, 4-10 članog heterocikloalkil C1-4alkila, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<e1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NRc1S(O)2Rb1, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; svaki Cy<2>je nezavisno izabran od C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10 članog heteroarila i 4-10 članog heterocikloalkila, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila, 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>,NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; svaki R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>i R<d2>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila, 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil od R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, ili R<d2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<3>, Cy<3>-C1-4alkila, halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; svaki Cy<3>je C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člani heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-aalkila, C1-4haloalkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; R<a3>, R<b3>, R<c3>i R<d3>su nezavisno izabrani od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila, 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, pri čemu navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil i 4-10-člani heterocikloalkil-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od OH, CN, amino, halo, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, i C1-6haloalkoksi; ili R<c1>i R<d1>zajedno sa atomom N na koji su spojeni formiraju 4-7 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<d3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; ili R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom na koji su spojeni formiraju 4-7 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; svaki R<e1>, R<e2>i R<e3>je nezavisno izabran od H, C1-4alkila i CN; pri čemu bilo koja gore pomenuta heteroaril ili heterocikloalkil grupa sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten, nezavisno izabran od O, N i S; pri čemu je jedan ili više C ili N atoma koji formiraju prsten bilo koje gore pomenute heterocikloalkil grupe opciono supstituisan sa okso (=O) grupom; pri čemu je jedan ili više S atoma koji formiraju prsten bilo koje gore pomenute heterocikloalkil grupe opciono supstituisan sa jednom ili dve okso (=O) grupe; pri čemu je jedinjenje drugačije od:
    pri čemu se heteroaril odnosi na monociklični ili policiklični aromatični ugljovodonični deo, koji ima jedan ili više heteroatomskih članova prstena nezavisno izabranih od azota, sumpora i kiseonika; pri čemu se heterocikloalkil odnosi na ne-aromatični prsten ili sistem prstena, koji može opciono da sadrži jednu ili više alkenilen ili alkinilen grupa kao deo strukture prstena, koji ima najmanje jedan heteroatomski član prstena nezavisno izabran od azota, sumpora, kiseonika i fosfora.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:pri čemu: a) W je CR<W>; X je CR<X>; Y je CR<Y>;i Z je CR<Z>; b) W je N; X je CR<X>; Y je CR<Y>; i Z je CR<Z>; c) W je CR<W>; X je N; Y je CR<Y>; i Z je CR<Z>; d) W je CR<W>; X je CR<X>; Y je N; i Z je CR<Z>; ili e) W je CR<W>; X je CR<X>; Y je CR<Y>; i Z je N.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: a) Prsten A je monociklični ili policiklični C3-14cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>, pri čemu je prsten A spojen za -S-ostatak Formule II preko nearomatičnog prstena kada je prsten A policikličan; b) Prsten A je monociklični C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>; c) Prsten A je ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>; d) Prsten A je cikloheksil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>; e) Prsten A je monociklični ili policiklični 4-18 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>, i pri čemu je prsten A spojen na -S-ostatku Formule II preko ne-aromatičnog prstena kada je prsten A je policikličan; f) Prsten A je monociklični 4-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>; g) Prsten A je oksetanil, tetrahidropiranil, oksepanil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepanil ili tetrahidrotiopiranil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>; h) Prsten A je oksetanil, tetrahidropiranil, oksepanil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil ili azepanil, opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>; i) Prsten A je piperidinil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>; j) Prsten A je piperidin-4-il opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>; k) Prsten A je tetrahidropiranil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>; ili l) Prsten A je tetrahidropiran-4-il opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<A>.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: a) svaki R<A>je nezavisno izabran od C1-6alkila, halo, C1-6haloalkila, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, 4- 10 članog heterocikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila i 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila; pri čemu su navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil i 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<1>, Cy<1>-C1-4alkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; b) svaki R<A>je nezavisno izabran od C1-6alkila, OR<a1>, C(O)R<b1>, NR<c1>R<d1>i S(O)2R<b1>; pri čemu je navedeni C1-6alkil j opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<1>, Cy<1>-C1-4alkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; c) svaki R<A>je nezavisno izabran od halo, C<1-6>alkila, C1-6haloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, 5-10 članog heteroaril-C1-4alkila, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, CN, OR<a1>, NR<c1>R<d1>, C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, C(O)R<b1>, C(O)OR<a1>, i S(O)2R<b1>, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril-C1-4alkil i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a1>, NR<c1>R<d1>, C(O)R<b1>i NR<c1>C(O)R<b1>; d) svaki R<A>je nezavisno izabran od halo, C1-6haloalkila, OR<a1>, C(O)NR<c1>R<a1>i C(O)OR<a1>; ili e) R<A>je OR<a1>.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<a1>je H, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: a) svaki R<W>, R<X>, R<Y>i R<Z>je nezavisno izabran od H, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, CN, OR<a2>, C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, i NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil i C6-10aril-C1-4alkil od R<W>, R<X>, R<Y>i R<Z>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<2>, Cy<2>-C1-4alkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)R<b2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; ili b) svaki R<W>, R<X>, R<Y>i R<Z>je nezavisno izabran od H, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, CN, OR<a2>, C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, i NR<c2>C(O)R<b2>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkila i C6-10aril-C1-4alkil od R<W>, R<X>, R<Y>i R<Z>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<2>, Cy<2>-C1-4alkila, halo, C1-6alkila, , C2-6alkenila, C2-6alkinils, C1-6haloalkila, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)R<b2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)<2>R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: a) W je CR<W>i R<W>je drugačiji od H; b)W je CR<W>i R<W>je H; c) R<W>je izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo i OR<a2>, pri čemu su navedeni C1-6alkil i C1-6haloalkil svaki opciono supstituisani sa OR<a2>, d) R<W>je izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, CN, halo, i OR<a2>, pri čemu su navedeni C1-6alkil i C1-6haloalkil svaki opciono supstituisani sa OR<a2>; e) R<W>je halo; ili f) R<W>je F.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: a) X je CR<X>i R<X>je drugačiji od H; b)X je CR<X>i R<X>je H; ili c) R<X>je izabran od C1-6alkila, halo, i OR<a2>.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: a) Y je CR<Y>i R<Y>je drugačiji od H; b)Y je CR<Y>i R<Y>je H; c) Y je CR<Y>i R<Y>je nezavisno izabran od C1-6alkila, OR<a2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, i NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>; d) Y je CR<Y>i R<Y>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, halo, CN, OR<a2>, SR<a2>, C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<a2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, i NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril i 4-10 člani heterocikloalkil od R<Y>svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, CN, NO2, OR<a2>, NR<c2>R<d2>, i S(O)2R<b2>; e) Y je CR<Y>i R<Y>je nezavisno izabran od NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<a2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, i NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>; ili f) Y je CR<Y>i R<Y>je nezavisno izabran od C1-6alkila i OR<a2>.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<a2>izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila , C6-10aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil opciono supstituisani sa 1, 2 , 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, C1-4haloalkila, halo, CN, OR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)OR<a3>i S(O)<2>R<b3>.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Y je CR<Y>i R<Y>je nezavisno izabran od NR<c2>R<d2>i NR<c2>C(O)R<b2>.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<c2>i R<d2>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkila i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-4alkila, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, C1-4haloalkila, halo, CN , OR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)OR<a3>i S(O)2R<b3>.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: a) Z je CR<Z>i R<Z>je drugačiji od H; b)Z je CR<Z>i R<Z>je H; c) Z je CR<Z>i R<Z>je C1-6alkil; ili d) Z je CR<Z>i R<Z>je C1-6alkil, halo, ili CN.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 13: a) imajući Formulu IIIA, IIIB, IIIC, IIID ili IIIE, pri čemu R<1>i R<2>su H:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili b) imajući Formulu IVA ili IVB:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrano od: a) 4-Okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-7-karbonitrila; 8-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 6-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 6-metoksi-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-hloro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-metoksi-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-8-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-benzil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-benzil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on trifluoroacetat; 8-Metil-2-(((1-metilpiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-((pirolidin-3-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((1-metilpirolidin-3-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((1-Acetilpiperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-((Azepan-4-iltio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((4-(Dimetilamino)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-((((cis)-4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-((Azetidin-3-iltio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-((((trans)-4-Metoksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-((((cis)-4-Metoksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 4-Okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-8-karbonitril; 7-Fenoksi-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-Fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-Metoksi-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((1-metilpiperidin-3-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-Fluoro-8-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-Hloro-8-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-5-(trifluorometil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((Tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-on; 2-(((Tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-on; 2-((((trans)-3-(Benziloksi)ciklobutil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-((oksetan-3-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((Tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-on; 2-(((Tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on; 6-Hloro-8-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7,8-Difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-Fluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-3-Hidroksiciklobutil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-((piperidin-3-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-4-Aminocikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((cis-4-Aminocikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 5-Fluoro-8-metil-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-3-Aminociklobutil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((4-Aminocikloheptil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-4-Aminocikloheptil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((cis-4-Aminocikloheptil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 5-Fluoro-2-(((4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 5-Fluoro-2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 5-Fluoro-2-(((cis-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metil-5-(trifluorometil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metil-5-(trifluorometil) hinazolin-4(3H)-on; 2-(((cis-4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-8-metil-5-(trifluorometil) hinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((cis-4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((4-(Aminometil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((cis-4-(Aminometil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-4-(Aminometil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((4-((Dimetilamino)metil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((cis-4-((Dimetilamino)metil)cikloheksil)tio)metil)-8-metil hinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-4-((Dimetilamino)metil)cikloheksil)tio)metil)-8-metil hinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-3-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((cis-3-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-((((cis)-3-((Dimetilamino)metil)cikloheksil)tio)metil)-8-metil hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((trans-4-((metilamino)metil)cikloheksil)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on; 7-Amino-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; N-(4-Okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-7-il)acetamid; N-(4-Okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-7-il)benzamid; N-Metil-4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidro hinazolin-7-karboksamid; 4-Okso-N-fenil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidro hinazolin-7-karboksamid; 7-(Fenilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Piridin-3-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Piridin-2-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((4Metoksifenil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((3-Metoksifenil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((2-Metoksifenil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Pirazin-2-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Piridin-4-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Pirimidin-5-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1-Metil-1H-imidazol-2-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((Tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-(tiazol-2-ilamino)hinazolin-4(3H)-on; 7-((2-Metilpiridin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((4-Metilpiridin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((5-Metilpiridin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Izoksazol-3-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-7-(fenilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Benziloksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((cis-4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((cis-4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-4-Hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Ciklopentilamino)-2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on; 7-(Ciklopentilamino)-2-(((cis-4-hidroksicikloheksil)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((cis-4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-7-(fenilamino)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((cis-4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-4-(Hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)-7-(piridin-3-ilamino)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Cikloheksilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Dimetilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Metilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-Morfolino-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1-Metilpiperidin-4-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Ciklopentilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Izopropilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((Piridin-4-ilmetil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((Piridin-2-ilmetil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Benzilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1-Feniletil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((Tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-3-il)amino)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Ciklobutilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((Piridin-3-ilmetil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Ciklopropilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Cikloheksil(metil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-[(1-Benzil-3-piperidil)amino]-2-(tetrahidropiran-4-ilsulfanilmetil)-3H-hinazolin-4-on; 7-(3-Piperidilamino)-2-(tetrahidropiran-4-ilsulfanilmetil)-3H-hinazolin-4-on; 7-((1-Benzilpiperidin-4-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Piperidin-4-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Pirolidin-3-ilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1-Acetilpiperidin-4-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1-Acetilpiperidin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1-Metilpiperidin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on 7-((1-Acetilpirolidin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-7-fenoksi-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Cikloheksilamino)-2-(((trans-4-(hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Cikloheksilamino)-2-(((cis-4-(hidroksimetil)cikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((1-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; N-(4-((4-(((8-Metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)metil)fenil)acetamid; 2-(((1-(4-(Dimetilamino)benzil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 4-((4-(((8-Metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)metil)benzonitril; 2-(((1-((1H-Pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((1-((1-metil-1H-indazol-3-il)metil)piperidin-4-il)tio)metil)-hinazolin-4(3H)-on; 2-(((1-((1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((1-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((1-((3-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((1-fenetilpiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((1-((1-metil-1H-indazol-6-il)metil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((1-((3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; N-(3-((4-(((8-Metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)metil)fenil)acetamid; 2-(((1-((1H-Pirolo[3,2-c]piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((1-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((1-((1-Benzil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((1-((1-Benzil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(2-((4-(((8-Metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)metil)fenoksi)acetonitril; 8-Metil-2-(((1-((2-oksoindolin-6-il)metil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((1-((5-Metoksipiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((1-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il)metil)piperidin-4-il)tio) metil)hinazolin-4(3H)-on; (S)-2-(((1-(2,3-Dihidroksipropil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; (R)-2-(((1-(2,3-Dihidroksipropil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; (S)-8-Metil-2-(((1-(pirolidin-2-ilmetil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((1-(2-Hidroksietil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((1-(2-Aminoetil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; N-(2-(4-(((8-Metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)etil)pikolinamid; 2-(((1-(3-Aminopropil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((1-Glicilpiperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((1-(3-Aminopropanoil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((1-(3-(Dimetilamino)propanoil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; (R)-1-(4-Amino-5-(4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)-5- oksopentil)gvanidin; (S)-1-(4-Amino-5-(4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)-5- okso pentil)gvanidin; 2-(((1-(L-Lizil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((1-(D-Lizil)piperidin-4-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((1-(3-(piridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-Metil-2-(((1-(piridin-2-ilsulfonil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(Ciklobutilamino)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; N-(((trans)-4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)metil)acetamid; 7-(ciklopentilamino)-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-2-((((1R,4R)-4-(hidroksimetil)cikloheksil)tio)-metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-((((trans)-4-(2-aminoetil)cikloheksil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-(((3-(aminometil)ciklobutil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 2-((((trans)-3-(2-aminoetil)ciklopentil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on; (S)-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on; 2-((azepan-4-iltio)metil)-7-(ciklopentilamino)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((3-(aminometil)ciklopentil)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 7-((3-metilizoksazol-5-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; (R)-7-((1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklobutilamino)-2-((((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; (R)-7-((1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)amino)-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentiloksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 8-metil-2-((oksepan-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-2-((((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-5-(trifluorometil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklobutilamino)-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; i (R)-7-((1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on; b) 7-izobutil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil) hinazolin-4(3H)-on; cis-4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksamid; trans-4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksamid; 5-hloro-7-(ciklopentilamino)-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-metoksi-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; Metil 4-(((7-(ciklopentilamino)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-karboksilat; 2-((trans)-4-(((8-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil) acetamid; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((trans-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((1-(2-hidroksiacetil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-((cikloheksiltio)metil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorohinazolin-4(3H)-on; cis-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; trans-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; trans-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksamid; 7-(ciklopropilmetoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-N,N-dimetilpiperidin-1-karboksamid; 2-(((Cis-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((trans-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((cis-4-fluoropirolidin-3-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-(hidroksimetil)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-(fluorometil)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-6-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((trans-2-(trifluorometil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((cis-2-(trifluorometil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopropilmetoksi)-2-((piperidin-4-iltio)metil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on; 7-((ciklobutilmetil)amino)-6-metoksi-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((2,2-difluorociklopentil)amino)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5,6-difluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-((trans-4-morfolinocikloheksil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-((cis-4-morfolinocikloheksil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklobutilmetoksi)-5-metil-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; (R)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; (S)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((trans-6-fluoroazepan-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((cis-6-fluoroazepan-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-((((cis)-6-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-3-il)tio)metil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorokinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-4-(aminometil)-4-fluorocikloheksil)tio)metil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorohinazolin-4(3H)-on; 2-(((cis-4-(aminometil)-4-fluorocikloheksil)tio)metil)-7-(ciklopentilamino)-5-fluorohinazolin-4(3H)-on; 6-fluoro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((1-metilpiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(cikloheksilamino)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(cikloheksilamino)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(cikloheksilamino)-5-fluoro-2-((((1r,4r)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; (R)-5-fluoro-7-((1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H )-on; 7-(ciklobutilamino)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((2-ciklopentiletil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-hloro-7-(ciklopentilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-2-(((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-metil-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-2-(((1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-2-(((1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((cis-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)tio)metil)-8-metilhinazolin-4(3H)-on; 7-((ciklobutilmetil)amino)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(((2,2-difluorociklopropil)metil)amino)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-2-(((1-(2,2-difluoropropil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((ciklopropilmetil)amino)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((3,3-difluorociklopentil)amino)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(((R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)amino)hinazolin-4(3H)-on; (R)-2-(((1-acetilpiperidin-4-il)tio)metil)-7-((1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)amino)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(((R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)amino)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-2-(((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)tio)metil)-5- fluorohinazolin-4 (3H)-on; 7-((ciklopropilmetil)amino)-5-fluoro-2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)-7-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-2-(((1-(1,1-dioksidotietan-3-il)piperidin-4-il)tio)metil)-5-fluorohinazolin-4(3H)-on; 7-((ciklopropilmetil)amino)-5-fluoro-2-(((1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopropilmetoksi)-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-((2-morfolinoetil)amino)-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((1-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklobutilmetoksi)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-(((1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilmetoksi)-5-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)-N-metilacetamid; 7-(((2,2-difluorociklopropil)metil)amino)-5-metil-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-(4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)piperidin-1-il)acetonitril; 2-(trans-4-(((7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)acetamid; 5-fluoro-7-((2-morfolinoetil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)amino)hinazolin-4 (3H)-on; 7-((ciklobutilmetil)amino)-6-fluoro-2-((piperidin-4-iltio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(cikloheksilamino)-6-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((ciklopropilmetil)amino)-6-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-6-fluoro-2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5,6-difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-2-(((cis-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((ciklobutilmetil)amino)-2-(((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)tio)metil)-6-fluorohinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-2-(((trans-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)metoksi)hinazolin-4 (3H)-on; 7-((1-(2,2-difluoropropil)piperidin-4-il)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H )-on; 7-((1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H )-on; 5-fluoro-7-((1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin4-(3H)-on; 5-fluoro-7-((1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((ciklobutilmetil)amino)-6-fluoro-2-(((cis-3-fluoropiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklobutilmetoksi)-2-(((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)tio)metil)-5-fluorohinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-((trans-2-fluorociklopentil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-izobutoksi-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklobutilmetoksi)-5-fluoro-2-(((1-(2-hidroksiacetil)piperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklobutilmetoksi)-2-(((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-5-fluorohinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklobutilmetoksi)-2-((cikloheksiltio)metil)-5-fluorohinazolin-4(3H)-on; 2-((cikloheksiltio)metil)-7-(ciklopentilamino)-5,6-difluorohinazolin-4(3H)-on; trans-4-(((7-(ciklobutilmetoksi)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksan-1-karboksamid; 7-((1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H )-on; 7-(ciklopentilamino)-5,6-difluoro-2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilmetoksi)-5-fluoro-2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((2,2-difluorociklopropil)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin4-(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-2-(((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)tio)metil)-5,6-difluorohinazolin-4(3H)-on; 7-((3,3-difluorociklobutil)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-(((trans-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; i 5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; ili c) (R)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; (S)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 5,6-difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-(((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)hinazolin-4(3H)-on; (S)-5,6-difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-(((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)hinazolin-4(3H )-on; (R)-5,6-difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-(((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)hinazolin-4(3H )-on; 5-fluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-(((trans)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4( 3H)-on; 5-fluoro-7-(((3S,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin- 4(3H)-on; 5-fluoro-7-(((3R,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin- 4(3H)-on; 5,6-difluoro-7-(((cis)-3-metoksiciklobutil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; N-((cis)-4-(((7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)acetamid; N-((trans)-4-(((7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)acetamid; 7-(((cis)-3-etoksiciklobutil)amino)-5,6-difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-((((cis)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)tio)metil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 2-((((trans)-4-(aminometil)-4-fluorocikloheksil)tio)metil)-7-(ciklobutilmetoksi)-5-fluorohinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-(((3S,4S)-3-fluoro-1-metilpiperldin-4-il)metoksi)-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-(((3R,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4( 3H)-on; 7-((ciklopropilmetil)amino)-5,6-difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5,6-difluoro-7-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((ciklobutilmetil)amino)-2-(((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)tio)metil)-5,6-difluorohinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-(((trans)-2-fluorociklopentil)amino)-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-(((cis)-2-fluorociklopentil)amino)-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-(oksetan-3-ilmetoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1,4-dioksan-2-il)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((2,2-difluorocikloheksil)amino)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5,6-difluoro-7-(((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cikloheksil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4il)tio)metil)hinazolin-4 (3H)-on; 5,6-difluoro-7-(((cis)-4-(4-metilpiperazin-1-il)cikloheksil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; (R)-5,6-difluoro-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(((R)-1-acetilpirolidin-3-il)amino)-5,6-difluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((2,2-difluorociklopentil)amino)-5-fluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-(((trans)-3-fluoropiperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-hloro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5,6-difluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-((1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)amino)hinazolin-4 (3H)-on; 7-((5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)metoksi)-5-fluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-((((trans)-4-metoksicikloheksil)tio)metil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-((((cis)-4-metoksicikloheksil)tio)metil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-(((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on ; 5-fluoro-7-(((cis)-2-hidroksiciklopentil)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; (trans)-4-((5,6-difluoro-4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-7-il)amino) cikloheksan-1-karbonitril; (cis)-4-((5,6-difluoro-4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-7-il)amino) cikloheksan-1-karbonitril; 5,6-difluoro-7-(((trans)-3-metoksiciklobutil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5,6-difluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(((cis)-3-metoksiciklobutil)amino)hinazolin-4(3H)-on; 5-metil-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-((((cis)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 2-(((4,4-difluorocikloheksil)tio)metil)-5-fluoro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1-acetilpirolidin-3-il)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(2-cikloheksiletil)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(((1-acetilpiperidin-4-il)metil)amino)-5,6-difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)tio)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-(((cis)-4-fluoropirolidin-3-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-(((cis)-4-fluoro-1-metilpirolidin-3-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4( 3H)-on; 5-fluoro-2-((((cis)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 5,6-difluoro-2-((((cis)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)tio)metil)-7-(((cis)-3-metoksiciklobutil)amino)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-2-((((trans)-4-(trifluorometoksi)cikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-bromo-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 5,6-difluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(((trans)-4-metoksicikloheksil)amino)hinazolin-4(3H)-on; N-((trans)-4-(((7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)propionamid; 5,6-difluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(((cis)-4-metoksicikloheksil)amino)hinazolin-4(3H)-on; N-(4-(((7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)-1-metilcikloheksil)acetamid; 5,6-difluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)-7-(((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-((((trans)-3-hidroksiciklobutil)tio)metil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)-3,4-dihidrohinazolin-5-karbonitril; 5,6-difluoro-7-(neopentilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-(((cis)-3-hidroksi-3-metilciklobutil)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-(((trans)-3-hidroksi-3-metilciklobutil)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; N-((cis)-3-(((5-fluoro-4-okso-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)ciklobutil)acetamid; 5-fluoro-7-(((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; N-((trans)-4-(((5,6-difluoro-7-(((cis)-3-metoksiciklobutil)amino)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)acetamid; 7-((1-(ciklopropankarbonil)piperidin-4-il)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; N-((trans)-4-(((5-fluoro-4-okso-7-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)acetamid; N-((trans)-4-(((7-(ciklobutilamino)-5,6-difluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)acetamid; N-((trans)-3-(((5-fluoro-4-okso-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)ciklobutil)acetamid; 7-(1-ciklopentiletoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-5,6,7,8-tetrahidrohinazolin-4(3H)-on; N-((trans)-4-(((7-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)ciklopropankarboksamid; 7-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-5-fluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-((1-izobutirilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-((1-propionilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-(piperidin-4-ilmetoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5,6-difluoro-7-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1-acetilpiperidin-3-il)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5,6-difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-(((cis)-3-(trifluorometoksi)ciklobutil)amino)hinazolin-4(3H)-on; 7-amino-5,6-difluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopropilmetoksi)-2-((((trans)-4-(dimetilamino)cikloheksil)tio)metil)-5-fluoro-7,8-dihidrohinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-((((cis)-3-hidroksiciklobutil)tio)metil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)hinazolin4(3H)-on; 5,6-difluoro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5,6-difluoro-7-((2-metoksi-2-metilpropil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5,6-difluoro-7-((((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4il)tio)metil)hinazolin -4(3H)-on; 7-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-5-fluoro-2-((((cis)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; metil 4-(((5-fluoro-4-okso-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-3,4-dihidrohinazolin-7-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat; 5-fluoro-2-((((trans)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)tio)metil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((((trans)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(ciklopentilamino)-5-fluoro-2-((((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-((4-metilmorfolin-2-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-(neopentiloksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-5-fluoro-2-((((trans)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-2-((((cis)-4-(trifluorometoksi)cikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-(((1-acetilpiperidin-4-il)metil)amino)-5,6-difluoro-2-((((trans)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5,6-difluoro-7-(metilamino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)-7-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropoksi)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-5-fluoro-2-((((cis)-4-hidroksicikloheksil)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 7-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-5-hloro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; 5-fluoro-7-((1-(2-metoksiacetil)piperidin-4-il)metoksi)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)- on; 5,6-difluoro-7-((((trans)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on; N-((trans)-4-(((5-fluoro-4-okso-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-3,4-dihidrohinazolin-2-il)metil)tio)cikloheksil)acetamid; i 7-((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 7-((1-acetilpiperidin-4-il)metoksi)-5-fluoro-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)metil)hinazolin-4(3H)-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodi lečenja karcinoma kod pacijenta kome je potrebno lečenje, obuhvatajući davanje pomenutom pacijentu terapijski efikasne količine navedenog jedinjenja, ili navedene njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  19. 19. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu je pomenuti karcinom multipli mijelom, DLBCL, hepatocelularni karcinom, karcinom mokrać ne bešike, karcinom jednjaka, karcinom glave i vrata, karcinom bubrega, karcinom prostate, karcinom rektuma, karcinom stomaka, karcinom štitaste žlezde, karcinom materice, karcinom dojke, gliom, folikularni limfom, karcinom pankreasa, karcinom pluć a, karcinom debelog creva ili melanom.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodi lečenja inflamatorne bolesti kod pacijenta kome je potreban tretman koji obuhvata davanje pomenutom pacijentu terapijski efikasne količine navedenog jedinjenja, ili navedene njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  21. 21. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, pri čemu je navedena inflamatorna bolest inflamatorne bolesti creva, inflamatorni artritis, inflamatorna demijelinizirajuć a bolest, psorijaza, alergija i astmatička sepsa, alergijska bolest disajnih puteva i lupus.
  22. 22. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 21, pri čemu je navedena alergijska bolest disajnih puteva astma.
RS20230284A 2017-12-21 2018-12-20 Kinazolinoni kao inhibitori parp14 RS64183B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762608747P 2017-12-21 2017-12-21
US201862691025P 2018-06-28 2018-06-28
EP18833588.9A EP3728207B1 (en) 2017-12-21 2018-12-20 Quinazolinones as parp14 inhibitors
PCT/US2018/066700 WO2019126443A1 (en) 2017-12-21 2018-12-20 Quinazolinones as parp14 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64183B1 true RS64183B1 (sr) 2023-05-31

Family

ID=65013795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230284A RS64183B1 (sr) 2017-12-21 2018-12-20 Kinazolinoni kao inhibitori parp14

Country Status (25)

Country Link
US (3) US10562891B2 (sr)
EP (2) EP4212515A1 (sr)
JP (2) JP7381485B2 (sr)
KR (1) KR102835667B1 (sr)
CN (1) CN111699176B (sr)
AU (2) AU2018392616B2 (sr)
BR (1) BR112020012197A2 (sr)
CA (1) CA3085353A1 (sr)
CY (1) CY1126020T1 (sr)
DK (1) DK3728207T3 (sr)
ES (1) ES2941818T3 (sr)
FI (1) FI3728207T3 (sr)
HR (1) HRP20230183T1 (sr)
HU (1) HUE061595T2 (sr)
IL (2) IL314670A (sr)
LT (1) LT3728207T (sr)
MD (1) MD3728207T2 (sr)
MX (1) MX2020006365A (sr)
PL (1) PL3728207T3 (sr)
PT (1) PT3728207T (sr)
RS (1) RS64183B1 (sr)
SI (1) SI3728207T1 (sr)
SM (1) SMT202300113T1 (sr)
TW (1) TWI813611B (sr)
WO (1) WO2019126443A1 (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3728207T (pt) * 2017-12-21 2023-03-14 Ribon Therapeutics Inc Quinazolinonas como inibidores de parp14
EP3843726B1 (en) * 2018-08-27 2024-02-28 Oregon Health & Science University Parp inhibitors for treating cancer and asthma
BR112021025645A2 (pt) * 2019-06-19 2022-02-01 Ribon Therapeutics Inc Degradação de proteína alvo de parp14 para uso em terapia
WO2021198191A1 (en) * 2020-03-30 2021-10-07 Enyo Pharma Quinazolinone derivatives and uses thereof for treating a cancer
CN111423373B (zh) * 2020-05-19 2024-01-19 瑞阳制药股份有限公司 硫酸羟氯喹的制备方法
JP2024505228A (ja) * 2021-01-29 2024-02-05 ライボン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 炎症性疾患を処置する方法
CN115260164B (zh) * 2021-05-01 2024-03-26 杭州星鳌生物科技有限公司 新型4(3h)-喹唑啉酮类似物的制备方法、结构组成及其在抗肿瘤药物中的应用
US20230303542A1 (en) * 2022-02-09 2023-09-28 Ribon Therapeutics, Inc. Solid forms of a parp14 inhibitor
CN114634496B (zh) * 2022-02-27 2024-04-19 复旦大学 吲哚酮取代-1,3-噻唑烷酮类衍生物及其制备方法和应用
CN119923391A (zh) 2022-07-29 2025-05-02 艾伯维新加坡运营私人有限公司 在疗法中使用的parp14的靶向蛋白降解
CN119923394A (zh) 2022-07-29 2025-05-02 艾伯维新加坡运营私人有限公司 在疗法中使用的parp14的靶向蛋白降解
WO2024251205A1 (zh) * 2023-06-06 2024-12-12 西藏海思科制药有限公司 一种喹唑啉酮衍生物及其在医药上的应用
WO2025137537A1 (en) * 2023-12-22 2025-06-26 Arrakis Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating myc-mediated diseases

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607506B1 (fr) 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AUPR201600A0 (en) * 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
GB0030708D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Imperial College Single channel proteomics concepts
AUPR975601A0 (en) * 2001-12-24 2002-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
US7452893B2 (en) 2003-08-15 2008-11-18 Merck & Co., Inc. 4-cycloakylaminopyrazolo pyrimidine NMDA/NR2B antagonists
AR052019A1 (es) 2004-10-15 2007-02-28 Bayer Pharmaceuticals Corp COMPUESTOS HETEROCICLICOS, PROCESOS DE PREPARACIoN Y MÉTODO PARA TRATAR ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS
GB0914767D0 (en) 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
WO2011036576A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
US9403835B2 (en) 2011-12-22 2016-08-02 Ares Trading S.A. Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl and their use as positive allosteric modulators
US9359367B2 (en) * 2012-07-09 2016-06-07 Lupin Limited Tetrahydroquinazolinone derivatives as PARP inhibitors
EP2890696A1 (en) * 2012-08-29 2015-07-08 Amgen, Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
WO2014128655A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
SG11201600743WA (en) * 2013-07-31 2016-02-26 Merck Patent Gmbh Oxoquinazolinyl-butanamide derivatives
US10689651B2 (en) 2013-11-14 2020-06-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of inhibiting macrophage activation using an inhibitor of PARP9
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
SMT202000133T1 (it) 2014-04-23 2020-05-08 Incyte Corp 1h-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6h)-oni e pirazolo[3,4-c]piridin-7(6h)-oni come inibitori di proteine bet
WO2017042380A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Universite De Lille 2 Droit Et Sante Novel 5-amino-2-thioimidazole compounds and their use
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
GB201615282D0 (en) 2016-09-08 2016-10-26 Univ Bath Tankyrase inhibitors
US20210154184A1 (en) 2017-07-12 2021-05-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds for tau protein degradation
MX2020003190A (es) 2017-09-22 2020-11-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de proteinas y usos de los mismos.
PT3728207T (pt) * 2017-12-21 2023-03-14 Ribon Therapeutics Inc Quinazolinonas como inibidores de parp14
WO2019165372A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 President And Fellows Of Harvard College Compositions of parp14 modulators and/or mutants and therapeutic use thereof
EP3843726B1 (en) 2018-08-27 2024-02-28 Oregon Health & Science University Parp inhibitors for treating cancer and asthma
BR112021025645A2 (pt) * 2019-06-19 2022-02-01 Ribon Therapeutics Inc Degradação de proteína alvo de parp14 para uso em terapia
JP2024505228A (ja) 2021-01-29 2024-02-05 ライボン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 炎症性疾患を処置する方法
US20230303542A1 (en) * 2022-02-09 2023-09-28 Ribon Therapeutics, Inc. Solid forms of a parp14 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
US20190194174A1 (en) 2019-06-27
MD3728207T2 (ro) 2023-09-30
JP2021508733A (ja) 2021-03-11
LT3728207T (lt) 2023-05-25
KR102835667B1 (ko) 2025-07-21
DK3728207T3 (da) 2023-03-13
IL314670A (en) 2024-10-01
JP7381485B2 (ja) 2023-11-15
EP3728207B1 (en) 2023-02-01
CN111699176B (zh) 2025-02-14
US11958837B2 (en) 2024-04-16
MX2020006365A (es) 2020-10-12
KR20200103760A (ko) 2020-09-02
US20230018702A1 (en) 2023-01-19
FI3728207T3 (fi) 2023-04-24
HRP20230183T1 (hr) 2023-05-12
AU2018392616A1 (en) 2020-07-23
CY1126020T1 (el) 2026-02-25
WO2019126443A1 (en) 2019-06-27
PT3728207T (pt) 2023-03-14
AU2018392616B2 (en) 2023-10-12
SMT202300113T1 (it) 2023-05-12
US10562891B2 (en) 2020-02-18
EP3728207A1 (en) 2020-10-28
US11008308B2 (en) 2021-05-18
TW201927757A (zh) 2019-07-16
SI3728207T1 (sl) 2023-06-30
CN111699176A (zh) 2020-09-22
AU2023233066A1 (en) 2023-10-05
IL275331A (en) 2020-07-30
US20200247788A1 (en) 2020-08-06
HUE061595T2 (hu) 2023-07-28
EP4212515A1 (en) 2023-07-19
PL3728207T3 (pl) 2023-06-12
CA3085353A1 (en) 2019-06-27
BR112020012197A2 (pt) 2020-11-24
JP2024023224A (ja) 2024-02-21
TWI813611B (zh) 2023-09-01
ES2941818T3 (es) 2023-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11958837B2 (en) Quinazolinones as PARP14 inhibitors
JP7721501B2 (ja) Ｃｄ３８の阻害剤としてのヘテロ二環式アミド
AU2020296063B2 (en) Targeted protein degradation of PARP14 for use in therapy
JP7812861B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）阻害剤としての三環式ピリミジン
CN102656172B (zh) 8-氧代二氢嘌呤衍生物
EP4305040A1 (en) Tricyclic pyridines as cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) inhibitors
HK40039341A (en) Quinazolinones as parp14 inhibitors
HK40039341B (en) Quinazolinones as parp14 inhibitors
TW202417434A (zh) 用於治療之parp14之靶向蛋白質降解