RS64231B1 - 1h-pirolo[2,3-c]piridin-7(6h)-on i pirazolo[3,4-c]piridin-7(6h)-on kao inhibitori bet proteina - Google Patents

1h-pirolo[2,3-c]piridin-7(6h)-on i pirazolo[3,4-c]piridin-7(6h)-on kao inhibitori bet proteina

Info

Publication number
RS64231B1
RS64231B1 RS20230379A RSP20230379A RS64231B1 RS 64231 B1 RS64231 B1 RS 64231B1 RS 20230379 A RS20230379 A RS 20230379A RS P20230379 A RSP20230379 A RS P20230379A RS 64231 B1 RS64231 B1 RS 64231B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dihydro
methyl
oxo
pyridin
pyrrolo
Prior art date
Application number
RS20230379A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew P Combs
Thomas P Maduskuie Jr
Nikoo Falahatpisheh
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53055117&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64231(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of RS64231B1 publication Critical patent/RS64231B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane pirolopiridinone i supstituisane pirazolopiridinone koji su inhibitori BET proteina kao što su BRD2, BRD3, BRD4 i BRD-t za upotrebu u lečenju proliferativne bolesti gde se inhibitor BET proteina primenjuje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Genomi eukariotskih organizama su visoko organizovani unutar jezgra ćelije. DNK se pakuje u hromatin tako što se omota oko jezgra histonskih proteina da bi se formirao nukleozom. Ovi nukleozomi se dalje zbijaju agregacijom i savijanjem da bi se formirala visoko kondenzovana struktura hromatina. Moguća su različita stanja kondenzacije, a čvrstoća ove strukture varira tokom ćelijskog ciklusa, najkompaktnija je tokom procesa ćelijske deobe. Struktura hromatina igra ključnu ulogu u regulisanju transkripcije gena regulacijom pristupa proteina DNK. Struktura hromatina je kontrolisana nizom posttranslacionih modifikacija histonskih proteina, uglavnom unutar repova histona H3 i H4 koji se protežu izvan strukture nukleozoma jezgra. Ove reverzibilne modifikacije uključuju acetilaciju, metilaciju, fosforilaciju, ubikvitinaciju i SUMOilaciju. Ove epigenetske oznake se pišu i brišu pomoću specifičnih enzima koji modifikuju specifične ostatke unutar histonskog repa, čime se formira epigenetski kod. Drugi nuklearni proteini se vezuju za ove oznake i utiču na izlazne efekte određene ovim informacijama kroz regulaciju strukture hromatina i transkripcije gena. Sve veći broj dokaza povezuje genetske promene sa genima koji kodiraju epigenetičke modifikatore i regulatore koji dovode do aberantnih histonskih oznaka u bolestima kao što su neurodegenerativni poremećaji, metaboličke bolesti, upale i rak.
[0003] Acetilacija histona je tipično povezana sa aktivacijom transkripcije gena, pošto modifikacija slabi interakciju između DNK i histonskih proteina, omogućavajući veći pristup DNK transkripcionim mašinama. Specifični proteini se vezuju za acetilirane lizinske ostatke unutar histona da bi "čitali" epigenetski kod. Visoko očuvan proteinski modul nazvan bromodomen se vezuje za acetilirane lizinske ostatke na histonu i drugim proteinima. U ljudskom genomu postoji više od 60 proteina koji sadrže bromodomen.
[0004] BET (bromodomenska i ekstra-terminalna) familija proteina koji sadrže bromodomen se sastoji od 4 proteina (BRD2, BRD3, BRD4 i BRD-t) koji dele očuvanu strukturnu organizaciju koja sadrži tandem N-terminalne bromodomene sposobne da se vezuju za restilisane acetilirane vezivne grupe histona i drugih proteina BRD2, BRD3 i BRD4 su sveprisutno eksprimirani, dok je BRD-t ograničen na zametne ćelije. BRD proteini igraju bitnu, ali ne preklapajuću ulogu u regulisanju transkripcije gena i kontroli rasta ćelija. BET proteini su povezani sa velikim proteinskim kompleksima uključujući Mediator, PAFc i super elongacioni kompleks koji regulišu mnoge aspekte transkripcije gena. Pokazalo se da proteini BRD2 i BRD4 ostaju u kompleksu sa hromozomima tokom mitoze i potrebni su da promovišu transkripciju kritičnih gena uključujući ciklin D i c-Myc koji iniciraju ćelijski ciklus (Mochizuki J Biol. Chem. 2008 283:9040-9048). BRD4 je neophodan za regrutovanje proteinskog translacionog elongacionog faktora B kompleksa za promotere inducibilnih gena što dovodi do fosforilacije RNK polimeraze II i stimulisanja produktivne transkripcije i elongacije gena (Jang et al. Mol. Cell 2005 19:523-534). U nekim slučajevima, aktivnost kinaze BRD4 može direktno da fosforiliše i aktivira RNK polimerazu II (Devaiah et al. PNAS 2012 109:6927-6932). Ćelije kojima nedostaje BRD4 pokazuju poremećenu progresiju kroz ćelijski ciklus. Izveštava se da se BRD2 i BRD3 povezuju sa histonima duž aktivno transkribovanih gena i mogu biti uključeni u olakšavanje transkripcionog elongacije (Leroy et al, Mol. Cell. 2008 30:51-60). Pored acetiliranih histona, pokazalo se da se BET proteini selektivno vezuju za acetilirane faktore transkripcije, uključujući RelA podjedinicu NF-kB i GATA1, čime direktno regulišu transkripcionu aktivnost ovih proteina kako bi kontrolisali ekspresiju gena uključenih u upalu i hematopoetsku diferencijaciju (Huang et al, Mol. Cell. Biol. 2009 29: 1375-1387; Lamonica Proc. Nat. Acad. Sci. 2011108: E159-168).
[0005] Rekurentna translokacija koja uključuje NUT (nuklearni protein u testisima) sa BRD3 ili BRD4 da bi se formirao novi fuzioni onkogen, BRD-NUT, pronađena je u visoko malignom obliku epitelne neoplazije (French et al, Cancer Research 200363:304 -307; French et al, Journal of Clinical Oncology 200422:4135-4139). Selektivna ablacija ovog onkogena obnavlja normalnu ćelijsku diferencijaciju i preokreće tumorogeni fenotip (Filippakopoulos et al, Nature 2010 468:1068-1073). Pokazalo se da genetsko uništavanje BRD2, BRD3 i BRD4 narušava rast i održivost širokog spektra hematoloških i solidnih tumorskih ćelija (Zuber et al, Nature 2011 478:524-528; Delmore et al, Cell 2011 146:904- 917). Osim uloge u raku, BET proteini regulišu inflamatorne odgovore na bakterijski izazov, a BRD2 hipomorfni model miša pokazao je dramatično niže nivoe inflamatornih citokina i zaštitu od dijabetesa izazvanog gojaznošću (Wang et al Biochem J. 2009 425:71-83; Belkina et al J. Immunol 2013). Pored toga, neki virusi koriste ove BET proteine da povežu svoje genome sa hromatinom ćelije domaćina, kao deo procesa replikacije virusa ili koriste BET proteine da olakšaju transkripciju i represiju virusnog gena (You et al, Cell 2004117:349 -60; Zhu et al, Cell Reports 20122:807-816).
[0006] Shodno tome, postoji potreba za jedinjenjima koja moduliraju aktivnost BET porodice proteina, uključujući BRD2, BRD3 i BRD4, koja se mogu koristiti za lečenje bolesti povezanih sa BET proteinom, kao što je rak. Jedinjenja pronalaska pomažu u ispunjavanju ove potrebe.
SUŠTINA PRONALASKA
[0007] Ovaj pronalazak se odnosi, između ostalog, na inhibitor BET proteina za upotrebu u lečenju proliferativne bolesti, pri čemu se inhibitor BET proteina primenjuje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa, pri čemu
a) inhibitor BET proteina je izabran između:
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 2-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
2-etil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on 2,2,2-trifluoroacetat;
2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on; 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3 –dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il] sirćetne kiseline;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2, 3-dihidro4H-1,4-benzoksazin-4-il]-N-metilacetamid;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2 ,3-dihidro4H-1,4-benzoksazin-4-il]acetamid;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-4-ilmetil )-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,4-diizopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-nitro-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2, 3-c]piridin-7-on;
2-ciklopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3-(4H)-on;
6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-( 4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4 -il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3-(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3-(4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-( 4H)-on; 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-dihidrohinoksalin-2-(1H)-on; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(morfolin-4-ilkarbonil)-2H1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-(hidroksimetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-6-(metoksimetil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-(Aminometil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}etansulfonamid;
N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}acetamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-(2-furil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2-fenil-2H-1,4- benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-(2-hidroksietil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-acetil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
4-(ciklopropilmetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
4-etil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrokinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro-3'Hspiro[ciklopentan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
(3S)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3 ,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
(3R)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3, 4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro-3'Hspiro[ciklobutan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro-3'Hspiro[cikloheksan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2,4-pentametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2-tetrametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N,N,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil)- 2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil )-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
N-izopropil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-acetil-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on; i
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on;
ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od prethodno navedenih jedinjenja;
b) jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa je JAK inhibitor, inhibitor Pim kinaze, inhibitor PI3 kinaze, inhibitor MEK, inhibitor kinaze zavisan od ciklina, inhibitor b-RAF, inhibitor mTOR, inhibitor proteazoma, HDAC-inhibitor, inhibitor DNK metil transferaze, deksametazon, melfalan ili imunomodulator, pri čemu je navedeni JAK inhibitor tofacitinib, baricitinib, CYT387, GLPG0634, lestaurtinib, pakritinib, TG101348-selektivni inhibitor.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0008] Inhibitor BET proteina za upotrebu u lečenju proliferativne bolesti prema pronalasku kako je definisano u patentnim zahtevima je BET protein koji je izabran između:
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 2-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
2-etil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on 2,2,2-trifluoroacetat;
2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on; 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3 –dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il] sirćetne kiseline;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2, 3-dihidro4H-1,4-benzoksazin-4-il]-N-metilacetamid;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2 ,3-dihidro4H-1,4-benzoksazin-4-il]acetamid;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-4-ilmetil )-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,4-diizopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-nitro-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2, 3-c]piridin-7-on;
2-ciklopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3-(4H)-on;
6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-( 4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4 -il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3-(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3-(4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-( 4H)-on; 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-dihidrohinoksalin-2-(1H)-on; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(morfolin-4-ilkarbonil)-2H1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-(hidroksimetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-6-(metoksimetil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-(Aminometil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}etansulfonamid;
N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}acetamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-(2-furil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2-fenil-2H-1,4- benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-(2-hidroksietil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-acetil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
4-(ciklopropilmetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
4-etil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrokinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro-3'Hspiro[ciklopentan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
(3S)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3 ,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
(3R)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3, 4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro-3'Hspiro[ciklobutan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro-3'Hspiro[cikloheksan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2,4-pentametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2-tetrametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N,N,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil)- 2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil )-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
N-izopropil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-acetil-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on; i
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on;
[0009] Podrazumeva se da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednoj varijanti. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi kratkoće, opisane u kontekstu jedne realizacije, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.
[0010] Kako se ovde koristi, izraz "opciono supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan. Kako se ovde koristi, izraz "supstituisan" znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen supstituentom. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valentnošću.
[0011] U svim definicijama, izraz "Ci-j" označava opseg koji uključuje krajnje tačke, pri čemu su i i j celi brojevi i označavaju broj ugljenika. Primeri uključuju C1-4, C1-6i slično.
[0012] Termin "z-član" (gde je z ceo broj) tipično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u ostatku gde je broj atoma koji formiraju prsten z. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkilnog prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer 6-članog heteroaril prstena i 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen je primer 10-člane cikloalkil grupe.
[0013] Termin "ugljenik" se odnosi na jedan ili više atoma ugljenika.
[0014] Kako se ovde koristi, termin "Ci-jalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti nerazgranata ili račvasta, sa i do j ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika ili od 1 do 4 atoma ugljenika, ili od 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil i t-butil.
[0015] Kako se ovde koristi, termin "Ci-jalkoksi", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-alkil, gde alkil grupa ima i do j ugljenike. U nekim izvođenjima, alkil grupa alkoksi grupe ima 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi i propoksi (npr. n-propoksi i izopropoksi).
[0016] Kako se ovde koristi, "Ci-jalkenil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima jednu ili više dvostrukih ugljenik-ugljenik veza i ima i do j ugljenika. U nekim izvođenjima, alkenil deo sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil i slično.
[0017] Kako se ovde koristi, "Ci-jalkinil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik i ima i do j ugljenika. U nekim izvođenjima, alkinil deo sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propin-1-il, propin-2-il i slično.
[0018] Kako se ovde koristi, izraz "Ci-jalkilamino", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -NH(alkil), gde alkil grupa ima i do j atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkilamino grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metilamino, etilamino i propilamino.
[0019] Kako se ovde koristi, termin "di-Ci-j-alkilamino", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -N(alkil)2, gde svaka od dve alkil grupe ima, nezavisno, i do j atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, dialkilamino grupa je -N(C1-4 alkil)2kao što je, na primer, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino ili Nmetil-N-propilamino.
[0020] Kako se ovde koristi, termin "Ci-jalkiltio", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -S-alkil, gde alkil grupa ima i do j atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkiltio grupa je C1-4alkiltio kao što je, na primer, metiltio ili etiltio.
[0021] Kako se ovde koristi, termin "amino", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -NH2.
[0022] Kako se ovde koristi, termin "aril", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na monociklični ili policiklični (npr., koji ima 2 ili više spojena prstena) aromatični ugljovodonik, kao što je, ali nije ograničen na, fenil, 1-naftil, 2-naftil i slično. U nekim izvođenjima, aril je C6-10aril. U nekim izvođenjima, aril grupa je naftalenski prsten ili fenilni prsten. U nekim izvođenjima, aril grupa je fenil.
[0023] Kako se ovde koristi, termin "Ci-jcikloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatični ciklični ugljovodonični deo koji ima i do j atoma ugljenika koji formiraju prsten, koji opciono može sadržati jedan ili više alkenilena grupe (-C=C-) kao deo strukture prstena. Cikloalkil grupe mogu uključivati mono- ili policiklične (npr. sa 2, 3 ili 4 spojena prstena) sisteme prstena. Takođe su uključeni u definiciju cikloalkila ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova fuzionisanih (tj., koji imaju zajedničku vezu) sa cikloalkilnim prstenom, na primer, benzo derivati ciklopentana, ciklopentena, cikloheksana i slično. Jedan ili više atoma ugljenika koji formiraju prsten cikloalkil grupe mogu se oksidovati da bi se formirale karbonilne veze. U nekim izvođenjima, cikloalkil je C3-10cikloalkil, C3-7cikloalkil, C3-6cikloalkil ili C5-6cikloalkil. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil i slično. Dalje primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Dalje primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil.
[0024] Kako se ovde koristi, "Ci-jhaloalkoksi", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-haloalkil koja ima i do j atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa je samo fluorovana. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa je C1-4haloalkoksi. Primer haloalkoksi grupe je OCF3. Dodatni primer haloalkoksi grupe je OCHF2.
[0025] Kako se ovde koristi, termin "halo", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na atom halogena izabran od F, Cl, I ili Br. U nekim izvođenjima, "halo" se odnosi na atom halogena izabran od F, Cl ili Br. U nekim izvođenjima, halo supstituent je F.
[0026] Kako se ovde koristi, termin "Ci-jhaloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na alkil grupu koja ima od jednog atoma halogena do 2s+1 atoma halogena koji mogu biti isti ili različiti, gde "s" je broj atoma ugljenika u alkil grupi, pri čemu alkil grupa ima i do j atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je samo fluorovana. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je fluorometil, difluorometil ili trifluorometil. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je trifluorometil.
[0027] Kako se ovde koristi, termin "heteroaril", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na monociklični ili policiklični (npr., koji ima 2 ili više spojena prstena) aromatični heterociklični deo, koji sadrži atome ugljenika i jedan ili više heteroatomska članova prstena izabrani između azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa ima 1, 2 ili 3 heteroatomska člana prstena. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa ima 1 ili 2 heteroatomska člana prstena. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa ima 1 heteroatomski član prstena. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa je 5- do 10-člana ili 5- do 6-člana. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa je 5-člana. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa je 6-člana.
[0028] Kada heteroaril grupa sadrži više od jednog heteroatomskog člana prstena, heteroatomi mogu biti isti ili različiti. Atomi azota u prstenu heteroaril grupe mogu se oksidovati da bi se formirali N-oksidi. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, pirol, pirazol, azolil, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, imidazol, furan, tiofen, triazol, tetrazol, tiadiazol, hinolin, izohinolin, indol, benzotiofen, benzofuran, benzizoksazol, imidazo[1,2-b]tiazol, purin, triazin i slično.
[0029] 5-člani heteroaril je heteroaril grupa koja ima pet atoma koji formiraju prsten, pri čemu se jedan ili više atoma koji formiraju prsten nezavisno biraju između N, O i S. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroaril grupa ima 1, 2 ili 3 heteroatomska člana prstena. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroaril grupa ima 1 ili 2 heteroatomska člana prstena. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroaril grupa ima 1 heteroatomski član prstena. Primeri članova koji formiraju prsten uključuju CH, N, NH, O i S. Primeri heteroarila petočlanog prstena su tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1, 2, 3-triazolil, tetrazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1, 2, 4-triazolil, 1, 2, 4-tiadiazolil, 1, 2, 4-oksadiazolil, 1, 3, 4-triazolil, 1, 3, 4-tiadiazolil i 1, 3, 4-oksadiazolil.
[0030] 6-člani heteroaril je heteroaril grupa koja ima šest atoma koji formiraju prsten, pri čemu je jedan ili više atoma koji formiraju prsten N. U nekim izvođenjima, 6-člana heteroaril grupa ima 1, 2 ili 3 heteroatomska člana prstena. U nekim izvođenjima, 6-člana heteroaril grupa ima 1 ili 2 heteroatomska člana prstena. U nekim izvođenjima, 6-člana heteroaril grupa ima 1 heteroatomski član prstena. Primeri članova koji formiraju prsten uključuju CH i N. Primeri šestočlanih heteroarila u prstenu su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil i piridazinil.
[0031] Kako se ovde koristi, termin "heterocikloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatični heterociklični prstenasti sistem, koji opciono može da sadrži jedan ili više nezasićeni ugljovodonični deo kao deo strukture prstena, i koji sadrži najmanje jedan heteroatomski član prstena nezavisno izabran između azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 1, 2 ili 3 heteroatomska člana prstena. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 1 ili 2 heteroatomska člana prstena. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 1 heteroatomski član prstena. Kada heterocikloalkil grupa sadrži više od jednog heteroatoma u prstenu, heteroatomi mogu biti isti ili različiti. Primeri članova koji formiraju prsten uključuju CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O) i S(O)z. Heterocikloalkil grupe mogu uključiti mono- ili policiklične (npr. sa 2, 3 ili 4 spojena prstena) sisteme prstena, uključujući spiro sisteme. U definiciju heterocikloalkila su takođe uključeni ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova fuzionisanih (tj. imaju zajedničku vezu sa) sa nearomatskim prstenom, na primer, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-hinolin, dihidrobenzofuran i slično.Atomi ugljenika ili heteroatomi u prstenu heterocikloalkil grupe mogu biti oksidovani da bi se formirala karbonilna, sulfinilna ili sulfonil grupa (ili druga oksidovana veza) ili atom azota može biti kvaternizovan. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil je 5- do 10-člani, 4- do 10-člani, 4- do 7-člani, 4-člani, 5-člani, 6-člani ili 7-člani. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju 1, 2, 3, 4-tetrahidro-hinolin, dihidrobenzofuran, azetidin, azepan, pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin i piran.
[0032] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti asimetrična (npr., imati jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereoizomeri, su namenjeni osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu se izolovati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci o tome kako da se pripreme optički aktivni oblici od optički neaktivnih početnih materijala su poznati u tehnici, kao što je razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično mogu takođe biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, a svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u ovom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz ovog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.
[0033] Kada jedinjenja pronalaska sadrže hiralni centar, jedinjenja mogu biti bilo koji od mogućih stereoizomera. U jedinjenjima sa jednim hiralnim centrom, stereohemija hiralnog centra može biti (R) ili (S). U jedinjenjima sa dva hiralna centra, stereohemija hiralnih centara može biti nezavisno (R) ili (S), tako da konfiguracija hiralnih centara može biti (R) i (R), (R) i (S); (S) i (R), ili (S) i (S). U jedinjenjima sa tri hiralna centra, stereohemija svakog od tri hiralna centra može biti nezavisno (R) ili (S), tako da konfiguracija hiralnih centara može biti (R), (R) i (R); (R), (R) i (S); (R), (S) i (R); (R), (S) i (S); (S), (R) i (R); (S), (R) i (S); (S), (S) i (R); ili (S), (S) i (S).
[0034] Rezolucija racemskih smeša jedinjenja može se izvesti bilo kojim od brojnih metoda poznatih u tehnici. Primer metoda obuhvata frakcionu rekristalizaciju korišćenjem hiralne kiseline koja se razdvaja, koja je optički aktivna organska kiselina koja formira so. Pogodna sredstva za razdvajanje za metode frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, mandelinske kiseline, malinske kiseline, mlečne kiseline ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao npr. b-kamforsulfonska kiselina. Drugi agensi za razdvajanje pogodni za metode frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste forme a-metilbenzilamina (npr. S i R forme, ili dijastereoizomerno čiste forme), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan i slično.
[0035] Rezolucija racemskih smeša se takođe može izvesti eluiranjem na koloni napunjenoj optički aktivnim sredstvom za razdvajanje (npr., dinitrobenzoilfenilglicin). Odgovarajući sastav rastvarača za eluiranje može odrediti stručnjak.
[0036] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici su rezultat zamene jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa istovremenom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonaciona stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje. Primeri prototropnih tautomera uključuju parove keton - enol, parove amid - imidnu kiselinu, parove laktam - laktim, parove amid - imidnu kiselinu, parove enamin - imin i prstenaste forme gde proton može da zauzme dve ili više pozicija u heterocikličnom sistemu, npr. , 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H- 1, 2, 4-triazol, 1H- i 2H- izoindol, i 1H- i 2Hpirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterički zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom.
[0037] Jedinjenja pronalaska mogu takođe uključiti sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve.
[0038] Termin "jedinjenje", kako se ovde koristi, podrazumeva sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Jedinjenja koja su ovde identifikovana imenom ili strukturom kao jedan određeni tautomerni oblik imaju za cilj da uključuju druge tautomerne oblike osim ako nije drugačije naznačeno.
[0039] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se naći zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili se mogu izolovati.
[0040] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska, ili njihove soli, su u suštini izolovane. Pod "u suštini izolovano" se podrazumeva da je jedinjenje bar delimično ili suštinski odvojeno od sredine u kojoj je formirano ili detektovano. Delimično odvajanje može uključiti, na primer, kompoziciju obogaćenu jedinjenjem pronalaska. Značajno odvajanje može uključivati kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99% mase jedinjenja pronalaska, ili njegove soli. Postupci za izolovanje jedinjenja i njihovih soli su rutinski u struci.
[0041] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinje bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizik.
[0042] Izrazi, "ambijentalna temperatura" i "sobna temperatura", kako se ovde koriste, razumeju se u tehnici i odnose se generalno na temperaturu, npr. temperaturu reakcije, koja je otprilike temperatura prostorije u kojoj se reakcija se izvodi, na primer, na temperaturi od oko 20 °C do oko 30 °C.
[0043] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate otkrivenih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano konvertovanjem postojeće kiseline ili baze u njen oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska uključuju konvencionalne netoksične soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, alkoholi (npr. metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili acetonitril (MeCN). Liste pogodnih soli nalaze se u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, and in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002).
[0044] Ovde se mogu koristiti sledeće skraćenice: AcOH (sirćetna kiselina); AczO (anhidrid sirćetne kiseline); ak. (akvatični, vodeni); atm. (atmosfera(e)); Boc (t-butoksikarbonil); BOP ((benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat); br (široko); Cbz (karboksibenzil); calc. (izračunato); d (dublet); dd (dublet dubleta); DBU (1,8-Diazabicikloundek-7-en); DCM (dihlorometan); DIAD (N, N’-diizopropil azidodikarboksilat); DIEA (N,N-diizopropiletilamin); DIPEA (N,N-diizopropiletilamin); DIBAL (diizobutilaluminijum hidrid); DMF (N,N-dimetilformamid); Et (etil); EtOAc (etil acetat); FCC (flash kolonska hromatografija); g (gram(i)); h (sat(i)); HATU (N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat); HCl (hlorovodonična kiselina); HPLC (tečna hromatografija visokih performansi); Hz (herc); J (konstanta sprege); LCMS (tečna hromatografija - masena spektrometrija); LDA (litijum diizopropilamid); m (multiplet); M (molarni); mCPBA (3-hlorperoksibenzoeva kiselina); MS (masena spektrometrija); Me (metil); MeCN (acetonitril); MeOH (metanol); mg (miligram(i)); min. (minut(i)); mL (mililitar(i)); mmol (milimol(ovi)); N (normalno); nM (nanomolar); NMP (N-metilpirolidinon); NMR (nuklearno-magnetno-rezonantna spektroskopija); OTf (trifluorometansulfonat); Ph (fenil); pM (pikomolar); RP-HPLC (reverzno fazna tečna hromatografija visokih performansi ); s (singlet); t (triplet ili tercijarni); TBS (terc-butildimetilsilil); tert (tercijarni); tt (triplet tripleta); TFA (trifluorosirćetna kiselina); THF (tetrahidrofuran); mg (mikrogram(i)); mL (mikrolitar(i)); mM (mikromolar); tež. % (težinski procenat).
Sinteza
[0045] Jedinjenja za upotrebu prema pronalasku, uključujući njihove soli, mogu se dobiti korišćenjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu se sintetizovati na bilo koji od brojnih mogućih sintetičkih puteva.
[0046] Reakcije za dobijanje jedinjenja pronalaska mogu se izvesti u pogodnim rastvaračima koje može lako da izabere neko od stručnjaka iz oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u suštini nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), intermedijerima ili proizvodima na temperaturama na kojima se odvijaju reakcije, na primer, temperaturama koje mogu da variraju od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može izvesti u jednom rastvaraču ili mešavini više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog reakcionog koraka, stručnjak iz oblasti će odabrati odgovarajući rastvarače za određeni reakcioni korak.
[0047] Priprema jedinjenja pronalaska može uključiti zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i deprotekcijom, kao i izbor odgovarajućih zaštitnih grupa, može lako odrediti stručnjak u ovoj oblasti. Hemija zaštitnih grupa može se naći, npr. u P. G. M. Wuts i T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006).
[0048] Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti kao što je prikazano na Šemi I. Intermedijer (i), gde je X<1>halo, može biti spojen sa (ii), gde je M boronska kiselina, estar boronske kiseline ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima ili standardnim Stille uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i baze (npr., bikarbonatna ili karbonatna baza) ili standardni Negishi uslovi (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), da bi se dobio zaštićeni derivat (iii). Zaštitna grupa (npr. P je tozil ili SEM) mogu da se uklone pod standardnim uslovima (npr. NaOH za uklanjanje zaštite od tozila i TFA za SEM deprotekciju) da bi se dobila jedinjenja pronalaska.
[0049] Alternativno, X<1>halo grupa (i) može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal (iv) (npr. M je B(OH)2, Sn(Bu)4ili Zn) i zatim spojena na heterociklični halid (v) (X<1>je halo) pod standardnim Suzuki uslovima ili standardnim Stille uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i baze (npr. bikarbonatna ili karbonatna baza) ili standardnim Negishi uslovima (npr., u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), da bi se dobio zaštićeni derivat (iii) sa kojeg se može ukloniti zaštita da bi se dobila jedinjenja pronalaska.
[0050] Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti kao što je prikazano u Šemi II. Nitro-fenol (i) se može halogenovati sa odgovarajućim reagensima, kao što su N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid, Br2ili N-jodosukcinimid da bi se dobio halid gde je X<1>= Cl, Br ili I, i naknadna redukcija nitro grupe pod standardni uslovi (npr. Fe ili Zn) mogu dati amino intermedijer (ii). Alkilacijom (ii) sa X<2>C(=O)C(R<1>R<2>)-Br (iii), gde je X<2>C1-4alkoksi kao što je etoksi, korišćenjem standardnih uslova alkilovanja može se dobiti etar koji može da cikliše in situ ili nakon zagrevanja da bi se dobio biciklični derivat (iv). Alternativno, acilovanje amina iz (ii) sa BrC=OCR<1>R<2>-Br (iii) pod standardnim uslovima acilovanja može dati amid koji može da cikliše in situ ili nakon zagrevanja da bi se dobio biciklični derivat (iv). Nakon opcionog koraka N-akilacije za uvođenje R<3>, jedinjenja (iv) mogu biti spojena sa intermedijerima (v), gde je M boronska kiselina, estar boronske kiseline ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima ili standardnim Stille uslovima kao što je gore pomenuto da bi se dobio zaštićeni derivat (vi). Alternativno, uvođenje R<3>putem alkilacije može se izvršiti nakon formiranja derivata (vi). Na primer, piridon (vi) se može alkilovati reakcijom sa R<3>-X<1>, gde je X<1>= halo (Br, Cl, ili I), i bazom, kao što je trietilamin, NaH ili Na2CO3, a zatim uklanjanjem zaštite pod standardnim uslovima ( npr., NaOH za uklanjanje zaštite od tozila i TFA za uklanjanje zaštite SEM) da bi se dobila jedinjenja pronalaska (vii).
[0051] Opciono, redukcija karbonila iz (iv) sa redukcionim agensom, kao što je boran, praćena alkilacijom sa R<3>-X<1>i bazom, može dati jedinjenja pronalaska (iX). Ova jedinjenja mogu biti spojena sa (v) pod standardnim Suzuki uslovima ili standardnim Stille uslovima da bi se dobio zaštićeni derivat sa kojeg se naknadno može ukloniti zaštita pod standardnim uslovima da bi se dobila jedinjenja pronalaska (viii).
[0052] Jedinjenja pronalaska se mogu formirati kao što je prikazano u Šemi III. Nitro jedinjenje (i) može se halogenovati sa odgovarajućim reagensima, kao što su N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid ili Br2ili N-jodosukcinimid da bi se dobio halid gde je X<1>= Cl, Br ili I. Reakcija nitro-halida (ii) sa estrom (iii), kao što je RO2CCR<1>R<2>-Y<1>(gde je R C1-4alkil i Y<1>je OH ili NR<10>), može dati derivat nitro-intermedijera koji nakon redukcije nitro grupe pod standardnim uslovima (npr. Fe ili Zn) može dati odgovarajući amin koji zatim može da cikliše in situ ili nakon zagrevanja da bi se dobio biciklični derivat (iv). Intermedijer (iv) se može spojiti na (v), gde je M boronska kiselina, estar boronske kiseline ili odgovarajuće supstituisan metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima ili standardnim Stille uslovima da bi se dobio zaštićeni derivat (vi). Piridon (vi) može biti alkilovan reakcijomg sa R<3>-X<1>gde je X<1>= Br, Cl ili I i bazom, kao što je trietilamin, NaH ili Na2CO3. Zatim se deprotekcija može izvesti pod standardnim uslovima da bi se dobila jedinjenja pronalaska (vii).
[0053] Opciono, jedinjenje (iv) se može prvo alkilovati sa R<3>-X<1>, zatim spojiti sa (v), pod standardnim Suzuki uslovima ili standardnim Stille uslovima da bi se dobio zaštićeni derivat (vi). Zatim se deprotekcija može izvesti pod standardnim uslovima da bi se dobila jedinjenja pronalaska (vii). Redukcija karbonila iz (vii) sa redukcionim agensom, kao što je boran, može dati jedinjenja pronalaska (viii).
[0054] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja pronalaska mogu se pripremiti kao što je prikazano u Šemi IV. Tiofenol (i) se može alkilovati sa R<b4>X<1>(gde je X<1>= Br, Cl ili I) i bazom, kao što je trietilamin, NaH ili Na2CO3) da bi se dobio tioetar koji se može oksidovati sa odgovarajućim reagensom, kao što je mCPBA ili HzOz ili dioksiran, da bi se dobio sulfoksid koji se može dalje oksidovati sa oksidansom, kao što je mCPBA ili HzOz ili dioksiran, da bi se dobio sulfon (ii). Sulfon (ii) se može nitrovati pod standardnim uslovima (npr. HNO3sa ili bez Fe ili H2SO4katalizatora) da bi se dobio nitro-fenol (iii). Jedinjenja pronalaska mogu da se sintetišu iz intermedijara (iii) korišćenjem metoda opisanih u Šemi II.
[0055] Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti kao što je prikazano u Šemi V. Cijanofenol (i) se može redukovati odgovarajućim reagensima (npr. LiBH4ili boranom) da bi se dobili amini (ii) koji mogu biti acilovani, arilovani ili alkilovani pod standardnim uslovima. Alternativno, cijanofenol (i) može da se redukuje u aldehid (v) sa redukcionim agensom, kao što je DIBAL, a zatim se reduktivno aminuje pod standardnim uslovima (npr. NaCNBH4, HNRR gde je svaki R nezavisno, npr. C1-6alkil, -C(=O)(C1-6alkil), cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ili njihovi supstituisani derivati i slično) da bi se dobio amino derivat (iii). Aldehid (v) se takođe može alkilovati pod standardnim uslovima (npr. Grignardov reagens formule R-MgX<1>(X<1>= halo)) da bi se dobio alkohol (vi) koji se može konvertovati u odlazeću grupu, kao što je mezilat, i zamenjen aminom, HNRR, da bi se dobio derivat (iii). Pored toga, cijanofenol (i) može biti hidrolizovan u svoju karboksilnu kiselinu (iv) i zatim spojen sa aminom, HNRR, korišćenjem standardnih amidnih sredstava za spajanje (npr. HBTU, HATU ili EDC) da bi se dobio amid (vii). Jedinjenja pronalaska mogu se sintetizovati iz ovih derivata nitrofenola (i-vii) korišćenjem metoda opisanih u Šemi II.
[0056] Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti kao što je prikazano u Šemi VI. Derivat halida (i) se može spojiti sa M-R<5>, gde je M boronska kiselina, estar boronske kiseline ili odgovarajuće supstituisani metal Sn(Bu)4ili Zn-R<5>pod standardnim Suzuki uslovima ili standardnim Stille uslovima da bi se dobio derivat (ii). M-R<5>takođe može biti heterocikl koji sadrži amin (gde je M H i vezan je za aminski azot heterocikla R<5>) pri čemu se kuplovanje za halogenid (i) izvodi zagrevanjem sa bazom ili pod Buchwald/ Hartwig uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i baza (npr. alkoksidna baza)) da bi se dobio derivat (ii). Jedinjenja pronalaska mogu da se sintetišu iz (ii) korišćenjem metoda opisanih u Šemi II.
[0057] Intermedijeri za dobijanje jedinjenja pronalaska mogu se napraviti kao što je prikazano u Šemi VII.
Piridil derivat (i) može da reaguje sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom da bi se dobio olefin (ii). Redukcija nitro grupe pod standardnim uslovima (npr. Fe ili Zn) daje amino jedinjenje koje može da cikliše in situ ili pri zagrevanju da bi se dobio biciklični derivat (iii). Amino grupa (iii) može biti zaštićena sa odgovarajućom zaštitnom grupom P, gde je na primer P tozl ili SEM, pod standardnim uslovima (npr., tozil-Cl ili SEM-Cl) da bi se dobio zaštićeni heterocikl (iv). Kiselom hidrolizom etra i alkilacijom amida sa R<7>-X<1>pod standardnim uslovima (gde je X<1>= halo) i bazom, kao što je trietilamin, NaH ili Na2CO3) može se dobiti piridon (v). Konverzija bromida iz (v) u metal (npr. M je B(OR)2, SnR3, Zn) pod standardnim uslovima može dati intermedijere (vi). Jedinjenja pronalaska mogu da se sintetišu iz (vi) korišćenjem metoda opisanih u Šemi I-III. (Vidi takođe, WO 2013/097601, str. 92),
[0058] Intermedijeri za dobijanje jedinjenja pronalaska mogu se napraviti kao što je prikazano u Šemi VIII. Piridil derivat (i) može biti alkilovan sa R<7>-X<1>pod standardnim uslovima (gde je X<1>= Br, Cl ili I) i bazom, kao što je trietilamin, NaH ili Na2CO3) da bi se dobio piridon (ii). Redukcija nitro jedinjenja (ii) pod standardnim uslovima (npr. Fe ili Zn) može dati amino jedinjenje koje posle reakcije sa amil nitritom može ciklizovati in situ ili zagrevanjem da bi se dobio biciklični derivat (iv). Heterociklični amin (iv) može biti zaštićen sa odgovarajućom zaštitnom grupom pod standardnim uslovima (npr. tozil-Cl ili SEM-Cl) da bi se dobio zaštićeni heterocikl (v). Konverzija bromida (v) u metal M (npr. M je B(OR)2, SnR3, Zn) pod standardnim uslovima može dati intermedijere (vi). Jedinjenja pronalaska mogu da se sintetišu iz intermedijara (vi) korišćenjem metoda opisanih u Šemi I-III. (Vidi takođe, WO 2013/097601, str. 92).
[0059] Za sintezu određenih jedinjenja, opšte šeme opisane iznad se mogu modifikovati. Na primer, proizvodi ili intermedijeri mogu biti modifikovani da bi se uvele određene funkcionalne grupe. Alternativno, supstituenti se mogu modifikovati u bilo kom koraku ukupne sinteze metodama poznatim stručnjacima, npr., kao što je opisano od Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (Wiley, 1999); and Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon Press 1996).
[0060] Polazni materijali, reagensi i intermedijeri čija sinteza nije ovde opisana su ili komercijalno dostupni, poznati u literaturi, ili se mogu pripremiti postupcima poznatim stručnjacima.
[0061] Stručnjak u ovoj oblasti će proceniti da opisani procesi nisu isključivi način na koji se jedinjenja pronalaska mogu sintetisati i da je dostupan širok repertoar sintetičkih organskih reakcija za potencijalno korišćenje u sintezi jedinjenja iz ovog pronalaska. Stručnjak u ovoj oblasti zna kako da odabere i primeni odgovarajuće sintetičke puteve. Pogodne sintetičke metode polaznih materijala, intermedijera i proizvoda mogu se identifikovati pozivanjem na literaturu, uključujući referentne izvore kao što su: Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) and Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2nd Edition, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991).
[0062] Jedinjenja pronalaska su inhibitori BET proteina za upotrebu u lečenju proliferativne bolesti kao što je definisano u patentnim zahtevima. Za ovde opisane upotrebe, može se koristiti bilo koje od jedinjenja pronalaska, uključujući bilo koje od njihovih izvođenja.
[0063] Jedinjenja pronalaska mogu inhibirati jedan ili više BET proteina BRD2, BRD3, BRD4 i BRD-t. U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska selektivno inhibiraju jedan ili više BET proteina u odnosu na drugi. "Selektivno" znači da se jedinjenje vezuje za ili inhibira BET protein sa većim afinitetom ili potencijom, ovim redom, u poređenju sa referentnim, kao što je drugi BET protein. Na primer, jedinjenja mogu biti selektivna za BRD2 u odnosu na BRD3, BRD4 i BRD-t, selektivna za BRD3 u odnosu na BRD2, BRD4 i BRD-t, selektivna za BRD4 u odnosu na BRD2, BRD3 i BRD-t, ili selektivna za BRD-t preko BRD2, BRD3 i BRD4. U nekim izvođenjima, jedinjenja inhibiraju dva ili više BET proteina, ili sve BET proteine. Generalno, selektivnost može biti najmanje oko 5 puta, najmanje oko 10 puta, najmanje oko 20 puta, najmanje oko 50 puta, najmanje oko 100 puta, najmanje oko 200 puta, najmanje oko 500 puta ili najmanje oko 1000 puta.
[0064] Jedinjenja pronalaska su stoga korisna za lečenje poremećaja posredovanih BET proteinom. Termin "posredovano BET proteinom" odnosi se na bilo koju bolest ili stanje u kojem jedan ili više BET proteina, kao što su BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRD-t, ili njihov mutant, igra ulogu, ili gde je bolest ili stanje povezano sa ekspresijom ili aktivnošću jednog ili više BET proteina. Jedinjenja pronalaska se stoga mogu koristiti za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti bolesti i stanja u kojima je poznato da BET proteini, kao što su BRD2, BRD3, BRD4, i/ili BRD-t, ili njihov mutant, igraju ulogu.
[0065] Bolesti i stanja koja se mogu lečiti upotrebom jedinjenja pronalaska uključuju rak i druge proliferativne poremećaje. Druge bolesti i stanja koja se mogu lečiti upotrebom inhibitora BET proteina uključuju autoimune bolesti, hronične inflamatorne bolesti, akutne inflamatorne bolesti, sepsu i virusnu infekciju. Bolesti se mogu lečiti davanjem pojedincu (npr. pacijentu) kome je potreban tretman terapeutski efikasne količine ili doze jedinjenja pronalaska, ili bilo koje od njegovih izvođenja, ili njegove farmaceutske kompozicije. Ovo otkriće takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska, ili bilo koju od njegovih izvođenja, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih BET proteinom. Takođe je obezbeđena upotreba jedinjenja pronalaska, ili bilo kog njegovog izvođenja, ili njegove farmaceutske kompozicije, u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili poremećaja posredovanih BET proteinom.
[0066] Bolesti koje se mogu lečiti jedinjenjima pronalaska uključuju kancere. Kanceri mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, rak nadbubrežne žlezde, rak aciničnih ćelija, akustični neurom, akralni lentiginozni melanom, akrospirom, akutnu eozinofilnu leukemiju, akutnu eritroidnu leukemiju, akutna limfoblastna leukemija, akutna megakarioblastna leukemija, akutna monocitna leukemija, akutna promijelocitna leukemija, adenokarcinom, adenoidni cistični karcinom, adenom, adenomatoidni odontogeni tumor, adenoskvamozni karcinom, neoplazma masnog tkiva, adrenokortikalni karcinom, odrasla T-ćelijska leukemija/limfom, agresivna leukemija NK-ćelija, limfom povezan sa AIDS-om, alveolarni rabdomiosarkom, anaplastični limfom velikih ćelija, anaplastični rak štitaste žlezde, angioimunoblastični T-ćelijski limfom, angiomiolipom, angiosarkom, astrocitom, atipični teratoidni rabdoidni tumor, B--ćelijska hronična limfocitna leukemija, B-ćelijska prolimfocitna leukemija, B-ćelijski limfom, karcinom bazalnih ćelija, rak žučnih puteva rak mokraćne bešike, blastom, rak kostiju, Brenerov tumor, Brownov tumor, Burkitov limfom, rak dojke, rak mozga, karcinom, rak in situ, karcinosarkom, tumor hrskavice, cementom, mijeloidni sarkom, hondrom, hordom, horiokarcinom, papilom horoidnog pleksusa, svetloćelijski (eng. clear-cell) sarkom bubrega, kraniofaringiom, kožni T-ćelijski limfom, rak grlića materice, kolorektalni rak, Degosova bolest, desmoplastični tumor malih okruglih ćelija, difuzni veliki B-ćelijski limfom, disembrioplastični neuroepitelijani tumor, disgerminom, embrionalni karcinom, neoplazma endokrine žlezde, endodermalni tumor sinusa, enteropatijski-vezani T-ćelijski limfom, rak jednjaka, fetus u fetu, fibrom, fibrosarkom, folikularni limfom, folikularni tiroidni rak, ganglioneurom, gastrointestinalni rak, tumor germinalnih ćelija, gestacijski horiokarcinom, fibroblastom džinovskih ćelija, tumor džinovskih ćelija kostiju, glijalni tumor, multiformni glioblastom, gliom, gliomatoza cerebri, glukagonom, gonadoblastom, tumor granuloza ćelija, ginandroblastom, rak žučne kese, rak želuca, leukemija vlasastih ćelija, hemangioblastoma glave i hemangioblastom, maligni rak hemangioblastom , hepatoblastom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, Hodčkinov limfom, ne- Hodčkinov limfom, invazivni lobularni karcinom, rak creva, rak bubrega, rak larinksa, lentigo maligna, smrtonosni srednjelinijski rak, leukemija, tumor lajdigovih ćelija, liposarkom, rak pluća, limfangiom, limfangiosarkom, limfoepiteliom, limfom,akutna limfocitna leukemija, akutna mijelogena leukemija, hronična limfocitna leukemija, rak jetre, sitnoćelijski rak pluća, nesitnoćelijski rak pluća, MALT limfom, maligni fibrozni histiocitom, maligni tumor omotača perifernih nerava, maligni „triton“ tumor, limfom mantle ćelija, limfom B-ćelija marginalne zone, leukemija mastocita, tumor medijastinalnih germinativnih ćelija, medularni rak dojke, medularni rak štitaste žlezde, meduloblastom, melanom, meningiom, rak merkelovih ćelija, mezoteliom, metastatski urotelijalni karcinom, mešani Milerov tumor, mucinozni tumor, multipli mijelom, neoplazma mišićnog tkiva, gljivična mikoza, miksoidni liposarkom, miksom, miksosarkom, nazofaringealni karcinom, neurinom, neuroblastom, neurofibrom, neurom, nodularni melanom, rak oka, oligoastrocitom, oligodendrogliom, onkocitom, meningiom omotača optičkog nerva, tumor optičkog nerva, oralni rak, osteosarkom, rak jajnika, Pankoastov tumor, papilarni tiroidni rak, paragangliom, pinealoblastom, pineocitom, pituicitom, pituitarni adenom, pituitarni tumor, plazmacitom, poliembriom,prekursorski T-limfoblastni limfoma, primarni limfom centralnog nervnog sistema, primarni efuzioni limfom, primarni peritonealni rak, rak prostate, rak pankreasa, rak faringesa, pseudomiksom peritoneuma, rak ćelija bubrega, medularni rak bubrega, retinoblastom, rabdomiom, rabdomiosarkom, Rihterova transformacija, rak rektuma, sarkom, Švanomatoza, seminom, tumor Sertolijevih ćelija, „sex cord“- gonadalni stromalni tumor, „signet ring“ ćelijski rak, rak kože, tumor malih plavih okruglih ćelija, sitnoćelijski rak, sarkom mekog tkiva, somatostatinom, bradavica, tumor kičme, limfom marginalne zone slezine, rak skvamoznih ćelija, sinovijalni sarkom, Sezarijeva bolest, rak tankog creva, skvamozni karcinom, rak želuca, T-ćelijski limfom, rak testisa, tekom, rak štitne žlezde, rak prelaznih ćelija, rak grla, rak urogenitalni karcinom, urotelijalni karcinom, uvealni melanom, rak materice, verukozni karcinom, gliom vidnog puta, rak vulve, vaginalni rak, Valdenstromova makroglobulinemija, Vartinov tumor i Vilmsov tumor.
U nekim izvođenjima, rak može biti adenokarcinom, adultna T-ćelijska leukemija/limfom, rak mokraćne bešike, blastom, rak kostiju, rak dojke, rak mozga, karcinom, mijeloidni sarkom, rak grlića materice, kolorektalni rak, rak jednjaka, gastrointestinalni rak, glioblastom multiforme, gliom, rak žučne kese, rak želuca, rak glave i vrata, Hodčkinov limfom, ne- Hodčkinov limfom, rak creva, rak bubrega, rak larinksa, leukemija, rak pluća, limfom, rak jetre, ne-ćelijski rak pluća, ćelijski rak pluća, mezoteliom, multipli mijelom, akutna mijeloidna leukemija (AML), difuzni B-limfom velikih ćelija (DLBCL), rak oka, tumor optičkog nerva, oralni karcinom, rak jajnika, tumor hipofize, primarni limfom centralnog nervnog sistema, rak prostate , rak pankreasa, rak faringesa, rakbubrežnih ćelija, rak rektuma, sarkom, rak kože, tumor kičme, rak tankog creva, rak želuca, limfom T ćelija, rak testisa, rak štitne žlezde, rak grla, urogenitalni rak, urotelni karcinom, materice rak, rak vagine ili Vilmsov tumor.
[0067] U nekim izvođenjima, rak je hematološki rak.
[0068] U nekim izvođenjima, rak je multipli mijelom, akutna mijeloidna leukemija (AML) ili difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL).
[0069] Bolesti koje se mogu lečiti upotrebom jedinjenja pronalaska takođe uključuju kancere zavisne od MIC gde je rak povezan sa najmanje jednom ekspresijom mic RNK ili ekspresijom MIC proteina. Pacijent se može identifikovati za takav tretman određivanjem ekspresije mic RNK ili ekspresije MIC proteina u kancerogenom tkivu ili ćelijama.
[0070] Bolesti koje se mogu lečiti jedinjenjima pronalaska takođe uključuju ne-kancerogene proliferativne poremećaje. Primeri proliferativnih poremećaja koji se mogu lečiti uključuju, ali nisu ograničeni na, benigne tumore mekog tkiva, tumore kostiju, tumore mozga i kičme, tumore očnih kapaka i orbite, granulome, lipome, meningiome, višestruke endokrine neoplazije, nazalne polipe, tumore hipofize, prolaktinom, pseudotumor mozga, seboroične keratoze, stomačni polipi, tiroidni noduli, cistične neoplazme pankreasa, hemangiomi, čvorovi glasnih žica, polipi i ciste, Kaslmanova bolest, hronična pilonidalna bolest, dermatofibrom, pilarna cista, piogeni granulom i sindrom juvenilne polipoze.
[0071] Bolesti i stanja koja se mogu lečiti inhibitorom BET proteina takođe uključuju hronična autoimuna i inflamatorna stanja. Primeri autoimunih i inflamatornih stanja koja se mogu lečiti uključuju akutno, hiperakutno ili hronično odbacivanje transplantiranih organa, akutni giht, akutne inflamatorne odgovore (kao što je sindrom akutnog respiratornog distresa i ishemijske/reperfuzione povrede), Addisonovu bolest, agamaglobulinemija, alergijski rinitis, alergija, alopecija, Alchajmerova bolest, upala slepog creva, ateroskleroza, astma, osteoartritis, juvenilni artritis, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, satopijski dermatitis, autoimuna alopecija, autoimuna hemolitička i trombocitopenična bolest, autoimuna hipoimuna bolest bolest, bulozne kožne bolesti, holecistitis, hronična idiopatska trombocitopenična purpura, hronična opstruktivna plućna bolest (HOBP), ciroza, degenerativna bolest zglobova, depresija, dermatitis, dermatomiozitis, ekcem, enteritis, encefalitis, gastritis glomerulonefritis, arteritis gigantskih ćelija, Goodpastureov sindrom, Guillain-Barreov sindrom, gingivitis, Gravesova bolest, Hašimotov tiroiditis, hepatitis, hipofizitis, inflamatorna bolest creva (Kronova bolest i ulcerozni kolitis), inflamatorna bolest karlice, sindrom iritabilnog creva, Kavasaki bolest, endotoksični šok izazvan LPS, meningitis, multipla skleroza, miokokarditis, miozitis, nefritis, osteomijelitis, pankreatitis, Parkinsonova bolest, perikarditis, perniciozna anemija, pneumonitis, primarni bilijarni sklerozirajući holangitis, poliarteritis nodosa, psorijaza, retinitis, skleritis, skleracierma, skleroderma, segreptični sistem, bolest sinusa, sinusitis eritematozni lupus, odbacivanje tkivnog transplantata, tiroiditis, dijabetes tipa I, Takaiasuov arteritis, uretritis, uveitis, vaskulitis, vaskulitis uključujući arteritis gigantskih ćelija, vaskulitis sa zahvaćenošću organa kao što su glomerulonefritis, vitiligo, Valdenstrom macromatoglobulinemia i Vepogenerova granulemija.
[0072] Bolesti i stanja koja se mogu lečiti inhibitorom BET proteina takođe uključuju bolesti i stanja koja uključuju inflamatorne odgovore na infekcije bakterijama, virusima, gljivicama, parazitima ili njihovim toksinima, kao što su sepsa, sindrom sepse, septički šok , endotoksemija, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), sindrom multiorganske disfunkcije, sindrom toksičnog šoka, akutna povreda pluća, ARDS (sindrom respiratornog distresa kod odraslih), akutna bubrežna insuficijencija, fulminantni hepatitis, opekotine, akutni pankreatitis, post-operativni sindrom Herkheimerove reakcije, encefalitis, mijelitis, meningitis, malarija, SIRS povezane sa virusnim infekcijama kao što su grip, herpes zoster, herpes simpleks i koronavirus.
[0073] Druge bolesti koje se mogu lečiti inhibitorom BET proteina uključuju virusne infekcije. Primeri virusnih infekcija koje se mogu lečiti uključuju Epstein-Barr virus, virus hepatitisa B, virus hepatitisa C, virus herpesa, virus humane imunodeficijencije, humani papiloma virus, adenovirus, poksvirus i druge DNK viruse zasnovane na epizomima. Jedinjenja se stoga mogu koristiti za lečenje bolesti i stanja kao što su infekcije i reaktivacije herpes simpleksa, herpes zoster infekcije i reaktivacije, male boginje, šindre, humani papiloma virus, cervikalna neoplazija, infekcije adenovirusom, uključujući akutne respiratorne bolesti i infekcije poksvirusom kao što su kravlje i velike boginje i virus afričke svinjske kuge. Posebno su inhibitori BET proteina indikovani za lečenje infekcija humanim papiloma virusom kože ili epitela grlića materice.
[0074] Bolesti i stanja koja se mogu lečiti inhibitorom BET proteina takođe uključuju stanja koja su povezana sa ishemijom-reperfuzionom povredom. Primeri takvih stanja uključuju, ali nisu ograničeni, na stanja kao što su infarkt miokarda, cerebrovaskularna ishemija (moždani udar), akutni koronarni sindromi, povreda reperfuzije bubrega, transplantacija organa, premosnica koronarne arterije, kardio-pulmonalni bajpas procedure i plućna, hepatična, bubrežna, gastro-intestinalna ili periferna embolija ekstremiteta.
[0075] Inhibitori BET proteina su takođe korisni u lečenju poremećaja metabolizma lipida putem regulacije APO-A1, kao što su hiperholesterolemija, ateroskleroza i Alchajmerova bolest.
[0076] Inhibitori BET proteina su takođe korisni u lečenju fibroznih stanja kao što su idiopatska plućna fibroza, renalna fibroza, postoperativna striktura, formiranje keloida, skleroderma i srčana fibroza.
[0077] Inhibitori BET proteina se takođe mogu koristiti za lečenje oftamoloških indikacija kao što je suvo oko.
[0078] Inhibitori BET proteina se takođe mogu koristiti za lečenje srčanih bolesti kao što je srčana insuficijencija.
[0079] Kako se ovde koristi, termin "dovođenje u kontakt" se odnosi na spajanje naznačenih grupa u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "dogovaranje" BET proteina sa jedinjenjem pronalaska uključuje davanje jedinjenja ovog pronalaska pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima BET protein, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži BET protein.
[0080] Kako se ovde koristi, termin "pojedinac" ili "pacijent", koji se koristi naizmenično, odnosi se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate, a najpoželjnije ljude.
[0081] Kako se ovde koristi, fraza "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor koji istraživač (veterinar, lekar ili drugi kliničar ) traži u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku.
[0082] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" se odnosi na inhibiciju bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije) ili ublažavanje bolesti; npr. ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. poništavanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje težine bolesti.
[0083] Kako se ovde koristi, termin "prevencija" ili "prevenirati" odnosi se na prevenciju bolesti; na primer, sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj, ali još uvek ne doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovane terapije
[0084] Jedinjenja pronalaska su za upotrebu u kombinovanim tretmanima kao što je definisano u patentnim zahtevima, gde se jedinjenje pronalaska primenjuje u kombinaciji sa drugim tretmanima kao što je primena jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa. Dodatni terapeutski agensi su tipično oni koji se obično koriste za lečenje određenog stanja koje se leči. Dodatni terapeutski agensi mogu uključivati, na primer, hemoterapeutike, antiinflamatorne agense, steroide, imunosupresive, kao i inhibitore Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK i JAK kinaze izabrane iz grupe koju čine tofacitinib, baricitinib, baricitinib, CYT387, GLPG0634, lestaurtinib, pacritinib, TG101348 i JAK1-selektivni inhibitori, za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa BET proteinom. Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa mogu se davati pacijentu istovremeno ili uzastopno.
[0085] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa terapeutskim agensom koji cilja na epigenetski regulator. Primeri epigenetskih regulatora uključuju histon lizin metiltransferaze, histon arginin metil transferaze, histon demetilaze, histon deacetilaze, histon acetilaze i DNK metiltransferaze. Inhibitori histon deacetilaze uključuju, na primer, vorinostat.
[0086] Za lečenje raka i drugih proliferativnih bolesti, jedinjenja pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa hemoterapeutskim agensima ili drugim antiproliferativnim agensima. Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa medicinskom terapijom kao što je hirurgija ili radioterapija, na primer, gama-zračenje, radioterapija neutronskim snopom, radioterapija elektronskim snopom, protonska terapija, brahiterapija i sistemski radioaktivni izotopi. Primeri pogodnih hemoterapeutskih agenasa uključuju bilo koji od: abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamin, anastrozol, arsenik trioksid, asparaginazu, azacitidin, bevacizumab, beksaroten, bleomizomicin, bubortezumabicin, kalusteron, kapecitabin, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, dalteparin natrijum, dasatinib, daunorubicin, decitabin, denileukkins dokiksoksor, ubicin, dromostanolon propionat, ekulizumab, epirubicin, erlotinib, estramustin, etopozid fosfat, etopozid, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, itrebrilin acetat, itrebrilin acetat, itrebrin acetat ubicin, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditozilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamisol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitoksaten, mitoksaten, mitomiton, mitomiton nelarabin, nofetumomab, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, panitumumab, pegaspargaza, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plikamicin, prokarbazin, kinakrin, rasburikaza, rituksimab, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksid test, temaliopozolomid test, gvanin, tiotepa, topotekan, toremifen , tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil senf, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat i zoledronat.
[0087] Za lečenje autoimunih ili inflamatornih stanja, inhibitor BET proteina se može primeniti u kombinaciji sa kortikosteroidom kao što je triamcinolon, deksametazon, fluocinolon, kortizon, prednizolon ili flumetolon.
[0088] Za lečenje autoimunih ili inflamatornih stanja, inhibitor BET proteina se može primeniti u kombinaciji sa imunosupresivom kao što je fluocinolon acetonid (Retisert®), rimeksolon (AL-2178, Vexol, Alcon) ili ciklosporin (Restasis®).
[0089] Za lečenje autoimunih ili inflamatornih stanja, inhibitor BET proteina se može primeniti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih agenasa odabranih od Dehydrex ™ (Holles Labs), Civamide (Opko), natrijum hijaluronat (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), cikllosporin (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosteron, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ekabet natrijum (Senju-Ista), gefarnat (Santen), 15-(s)-hydroxyeicosatetraenoic acid (15(S)-HETE), cevilemin, doksiciklin (ALTY-0501, Alacrity), minociklin, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), cyclosporine A (Nova22007, Novagali), oksitetraciklin (Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, SR)-3, 4-dihydroxy-5-[6-[(3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]-N-methyl-oxolane-2-carbamyl, Can-Fite Biopharma), voclosporin (LX212 or LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (synthetic resolvin analog, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazon (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritin (Senju), rebamipid (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI2 (University of Pennsylvania and Temple University), pilokarpin, takrolimus, pimekrolimus (AMS981, Novartis), loteprednol etabonat, rituksimab, dikvafosol tetranatrijum (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosteron, anakinra, efalizumab, mikofenolat natrijum, etanercept (Embrel®), hidroksihlorokin, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), ili talidomid.
[0090] Inhibitor BET proteina se može primeniti u kombinaciji sa jednim ili više agenasa odabranih od antibiotika, antivirusnih, antifungalnih, anestetičkih, antiinflamatornih agenasa uključujući steroidne i nesteroidne antiinflamatorne lekove i antialergijske agense. Primeri pogodnih lekova uključuju aminoglikozide kao što su amikacin, gentamicin, tobramicin, streptomicin, netilmicin i kanamicin; fluorokinolone kao što su ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, trovafloksacin, lomefloksacin, levofloksacin i enoksacin; naftiridin; sulfonamidi; polimiksin; hloramfenikol; neomicin; paramomicin; kolistimetat; bacitracin; vankomicin; tetraciklini; rifampin i njegovi derivati („rifampini“); cikloserin; beta-laktami; cefalosporini; amfotericini; flukonazol; flucitozin; natamicin; mikonazol; ketokonazol; kortikosteroidi; diklofenak; flurbiprofen; ketorolac; suprofen; kromolin; lodoksamid; levocabastin; nafazolin; antazolin; feniramin; ili azalidni antibiotik.
[0091] Drugi primeri agenasa, od kojih jedno ili više dato jedinjenje takođe može da se kombinuje, uključuju: tretman za Alchajmerovu bolest kao što su donepezil i rivastigmin; tretman za Parkinsonovu bolest kao što je LDOPA/karbidopa, entakapon, ropinirol, pramipeksol, bromokriptin, pergolid, triheksifenidil i amantadin; sredstvo za lečenje multiple skleroze (MS) kao što je beta interferon (npr. Avonek® i Rebif®), glatiramer acetat i mitoksantron; tretman za astmu kao što su albuterol i montelukast; sredstvo za lečenje šizofrenije kao što je zipreksa, risperdal, serokvel i haloperidol; antiinflamatorno sredstvo kao što je kortikosteroid, kao što je deksametazon ili prednizon, blokator TNF, IL-1 RA, azatioprin, ciklofosfamid i sulfasalazin; imunomodulatorno sredstvo, uključujući imunosupresivne agense, kao što su ciklosporin, takrolimus, rapamicin, mikofenolat mofetil, interferon, kortikosteroid, ciklofosfamid, azatioprin i sulfasalazin; neurotrofični faktor kao što je inhibitor acetilholinesteraze, MAO inhibitor, interferon, antikonvulzan, blokator jonskih kanala, riluzol ili sredstvo protiv Parkinsonove bolesti; agens za lečenje kardiovaskularnih bolesti kao što je beta-blokator, ACE inhibitor, diuretik, nitrat, blokator kalcijumovih kanala ili statin; sredstvo za lečenje oboljenja jetre kao što je kortikosteroid, holestiramin, interferon i antivirusno sredstvo; sredstvo za lečenje poremećaja krvi kao što je kortikosteroid, sredstvo protiv leukemije ili faktor rasta; ili sredstvo za lečenje poremećaja imunodeficijencije kao što je gama globulin.
[0092] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska se daju u kombinaciji sa inhibitorom JAK kinaze (npr. tofacitinib, baricitinib, CYT387, GLPG0634, lestaurtinib, pacritinib, TG101348, ili inhibitorom ki JAK1-selektivnog kinaza). (uključujući inhibitore jednog ili više PIM1, PIM2 i PIM3), inhibitor PI3 kinaze uključujući PI3K-delta selektivne i PI3K inhibitore širokog spektra, inhibitor MEK, inhibitor kinaze zavisan od ciklina, inhibitor b-RAF, inhibitor mTOR, inhibitor proteazoma (npr. bortezomib, karfilzomib), HDAC-inhibitor (npr. panobinostat, vorinostat), inhibitor DNK metil transferaze, deksametazon, melfalan ili imunomodulator (npr. lenolidomid, pomalidomid).
Formulacija, oblici doziranja i primena
[0093] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja za upotrebu prema pronalasku mogu se davati u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i mogu se davati na različite načine, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman i od područja koje treba tretirati. Primena može biti lokalna (uključujući transdermalno, epidermalno, oftalmološko i na mukozne membrane uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), plućna (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući nebulizatorom; intratrahealno ili intranazalno), oralna ili panazalna. Parenteralna primena uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalno, npr., intratekalno ili intraventrikularno, davanje. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze, ili može biti, na primer, kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za lokalnu primenu mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Uobičajeni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljne baze, zgušnjivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.
[0094] Farmaceutske kompozicije mogu da sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje za upotrebu prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). Kompozicija može biti pogodna za lokalnu primenu. Prilikom pravljenja ovde opisanih kompozicija, aktivni sastojak se tipično meša sa ekscipijensom, razblažuje ekscipijensom ili se zatvara unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili drugog nosača. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, to može biti čvrsti, polučvrsti ili tečni materijal, koji deluje kao nosač, prenosač ili medijum za aktivni sastojak. Dakle, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže npr. do 10% težine aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilni rastvori za injekcije i sterilno upakovani praškovi.
[0095] U pripremi formulacije, aktivno jedinjenje se može samleti da bi se dobila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorljivo, može se samleti do veličine čestica manje od 200 mesh. Ako je aktivno jedinjenje u suštini rastvorljivo u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem da bi se obezbedila suštinski ujednačena distribucija u formulaciji, na primer, oko 40 mesh.
[0096] Jedinjenja za upotrebu prema pronalasku mogu se samleti korišćenjem poznatih postupaka mlevenja kao što je mokro mlevenje da bi se dobila veličina čestica prikladna za formiranje tableta i za druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanopartikularni) preparati jedinjenja pronalaska mogu se dobiti postupcima poznatim u tehnici, npr., videti International App. br. WO 2002/000196.
[0097] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu bagrema, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirometilcelulozu, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključiti: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; sredstva za emulgovanje i suspendovanje; sredstva za konzerviranje kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivači; i arome. Kompozicije pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka posle davanja pacijentu primenom postupaka poznatih u tehnici.
[0098] Kompozicije se mogu formulisati u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1000 mg (1 g), najčešće oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sastojka. Termin "oblici jedinične doze" se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.
[0099] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom opsegu doza i generalno se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će količinu jedinjenja koja se stvarno primenjuje obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težina i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta i slično.
[0100] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja iz ovog pronalaska. Kada se ove preformulisane kompozicije nazivaju homogenim, aktivni sastojak je tipično ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji, tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike tipa opisanog iznad koji sadrže od, na primer, oko 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka ovog pronalaska.
[0101] Tablete ili pilule prema ovom pronalasku mogu biti obložene ili na drugi način spojene da bi se dobio oblik doze koji omogućava prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju dozu i spoljašnju komponentu doze, pri čemu je poslednja u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i dozvoli unutrašnjoj komponenti da netaknuta prođe u duodenum ili da se odloži u oslobađanju. Za takve enteričke slojeve ili obloge mogu se koristiti različiti materijali, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i mešavine polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0102] Tečni oblici u kojima se jedinjenja i kompozicije iz ovog pronalaska mogu ugraditi za oralnu primenu ili injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe sa odgovarajućim ukusom, vodene ili uljane suspenzije i emulzije sa ukusom sa jestivim uljima kao što je ulje semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slična farmaceutska sredstva.
[0103] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i prahove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je prethodno opisano. U nekim izvođenjima, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje mogu da se udišu direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može pričvrstiti na nastavak za maske za lice ili mašinu za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzije ili praha mogu se davati oralno ili nazalno iz uređaja koji daju formulaciju na odgovarajući način.
[0104] Lokalne formulacije mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim izvođenjima, masti mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih između, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina i slično. Noseće kompozicije krema mogu biti zasnovane na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenti, na primer, glicerinmonostearatom, PEG-glicerinmonostearatom i cetilstearil alkoholom. Gelovi se mogu formulisati korišćenjem izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza i slično. U nekim izvođenjima, formulacije za lokalnu upotrebu sadrže najmanje oko 0,1, najmanje oko 0,25, najmanje oko 0,5, najmanje oko 1, najmanje oko 2, ili najmanje oko 5% težine jedinjenja pronalaska. Formulacije za lokalnu upotrebu mogu biti prikladno upakovane u tube od, na primer, 100 g koje su opciono povezane sa uputstvima za lečenje odabranih indikacija, na primer, psorijaze ili drugog stanja kože.
[0105] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se daje pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i slično. U terapijskim primenama, preparati se mogu davati pacijentu koji već pati od neke bolesti u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od bolesti koje se leči, kao i od procene lekara koji prisustvuje u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.
[0106] Kompozicije koje se daju pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija opisanih gore. Ove kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori se mogu pakovati za upotrebu onakvi kakvi jesu ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH vrednosti preparata jedinjenja će tipično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba određenih gore navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora dovesti do formiranja farmaceutskih soli.
[0107] Terapijska doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da varira u skladu sa, na primer, određenom upotrebom za koju je tretman napravljen, načinom primene jedinjenja, zdravljem i stanjem pacijenta, i procenom lekara koji propisuje lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% težine po zapremini jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim izvođenjima, opseg doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje će verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremećaja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način njegovog davanja. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz in vitro test sistema ili testova na životinjskim modelima.
[0108] Kompozicije pronalaska mogu dalje da uključuju jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su hemoterapeutik, steroid, antiinflamatorno jedinjenje ili imunosupresiv, čiji su primeri navedeni gore.
Obeležena jedinjenja i metode ispitivanja
[0109] Drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na obeležena jedinjenja pronalaska (jedinjenja obeležena radioizotopima, fluorescentno obeležena, itd.) koja bi bila korisna ne samo u tehnikama snimanja već i u testovima, kako in vitro tako i in vivo, za lokalizaciju i kvantitativno određivanje BET proteina u uzorcima tkiva, uključujući humana tkiva, i za identifikaciju BET proteinskih liganada inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Shodno tome, ovaj pronalazak uključuje testove BET proteina koji sadrže takva obeležena jedinjenja.
[0110] Ovaj pronalazak dalje uključuje izotopski obeležena jedinjenja pronalaska. "Izotopski" ili "radioobeleženo" jedinjenje je jedinjenje pronalaska gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se tipično nalazi u prirodi (tj. javljaju u prirodi). Pogodni radionuklidi koji se mogu ugraditi u jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na<3>H (takođe napisan kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O, 18F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionuklid koji je ugrađen u trenutno radio-obeležena jedinjenja zavisiće od specifične primene tog radio-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro BET obeležavanje proteina i testove konkurencije, jedinjenja koja sadrže<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I ili<35>S će generalno biti najkorisnija. Za jedinjenja obeležena radioizotopima<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br,<77>Br će generalno biti najkorisniji.
[0111] Podrazumeva se da je "radio-obeleženo" ili "jedinjenja obeležena radioizotopima" jedinjenje koje sadrži najmanje jedan radionuklid. U nekim izvođenjima radionuklid je izabran iz grupe koju čine<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje 1, 2 ili 3 atoma deuterijuma.
[0112] Ovaj pronalazak može dalje da uključi sintetičke metode za inkorporaciju radio-izotopa u jedinjenja pronalaska. Sintetičke metode za inkorporiranje radio-izotopa u organska jedinjenja su dobro poznate u tehnici, a stručnjak iz ove oblasti će lako prepoznati metode primenjive za jedinjenja pronalaska.
[0113] Obeleženo jedinjenje pronalaska može da se koristi u testu skrininga za identifikaciju/evaluaciju jedinjenja. Na primer, novo sintetisano ili identifikovano jedinjenje (tj. testirano jedinjenje) koje je obeleženo može se proceniti na njegovu sposobnost da veže BET protein praćenjem njegove varijacije koncentracije pri kontaktu sa BET proteinom, kroz praćenje obeležavanja. Na primer, test jedinjenje (obeleženo) se može proceniti na osnovu njegove sposobnosti da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koje je poznato da se vezuje za BET protein (tj. standardno jedinjenje). Shodno tome, sposobnost test jedinjenja da se takmiči sa standardnim jedinjenjem za vezivanje za BET protein direktno korelira sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim testovima skrininga, standardno jedinjenje je obeleženo, a testna jedinjenja nisu obeležena. Shodno tome, prati se koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja da bi se procenila konkurencija između standardnog jedinjenja i test jedinjenja, i na taj način se utvrđuje relativni afinitet vezivanja test jedinjenja.
[0114] Pronalazak će biti opisan detaljnije putem konkretnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni u ilustrativne svrhe i nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci će lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu promeniti ili modifikovati da bi dali suštinski iste rezultate. Utvrđeno je da su jedinjenja iz Primera inhibitori jednog ili više BET proteina kao što je opisano u nastavku.
PRIMERI
[0115] Eksperimentalne procedure za jedinjenja pronalaska su date u nastavku. Pripremna LC-MS prečišćavanja nekih od pripremljenih jedinjenja izvedena su na Waters maseno usmerenim frakcionacionim sistemima. Osnovna podešavanja opreme, protokoli i kontrolni softver za rad ovih sistema su detaljno opisani u literaturi. Vidi npr. „Konfiguracija razblaživanja sa dve pumpe i kolone za preparativni LC-MS“, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizovanje pripremnih LC-MS konfiguracija i metoda za prečišćavanje paralelne sinteze", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); i "Preparativno LC-MS prečišćavanje: poboljšana optimizacija specifične metode jedinjenja", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Izdvojena jedinjenja su tipično podvrgnuta analitičkoj tečnoj hromatografiji masenoj spektrometriji (LCMS) radi analize čistoće pod sledećim uslovima: Instrument; Agilent 1100 serija, LC/MSD, Kolona: Waters Sunfire™ C185 µm, 2,1 x 50 mm, Puferi: mobilna faza A: 0,025% TFA u vodi i mobilna faza B: acetonitril; gradijent 2% do 80% B za 3 minuta sa brzinom protoka 2,0 mL/min.
[0116] Neka od pripremljenih jedinjenja su takođe razdvojena na preparativnoj skali revezno faznom tečnom hromatografijom visokih performansi (RP-HPLC) sa MS detektorom ili fleš hromatografijom (silika gel) kao što je naznačeno u Primerima. Tipični uslovi revezno fazne tečne hromatografije visokih performansi (RP-HPLC) na koloni su sledeći:
pH = 2 prečišćavanja: Waters Sunfire™ C185 µm, 19 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0,1% TFA (trifluorosirćetna kiselina ) u vodi i mobilnoj fazi B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/min, gradijent odvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem protokola za optimizaciju specifične metode jedinjenja kao što je opisano u literaturi [videti "Preparativno LCMS prečišćavanje: poboljšana optimizacija specifične metode za jedinjenje", K. Blom, B. Glass , R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipično, brzina protoka korišćena sa kolonom od 30 x 100 mm bila je 60 mL/min.
pH = 10 prečišćavanja: Waters XBridge C185 µm, kolona 19 x 100 mm, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0,15% NH4OH u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/minutu, gradijent odvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem protokola za optimizaciju specifične metode jedinjenja kao što je opisano u literaturi [videti „Preparativno LCMS prečišćavanje: poboljšana optimizacija specifične metode za jedinjenje“, K. Blom, B. Glass , R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipično, brzina protoka korišćena sa kolonom od 30 x 100 mm bila je 60 mL/min.
Primer 1. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on
[0117]
Korak 1. 8-bromo-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0118]
[0119] Kombinovani su 2-amino-6-bromofenol (0,10 g, 0,53 mmol) (Frinton kat. br. FR-2404) i metil estar abromo-benzensirćetne kiseline (0,084 mL, 0,53 mmol) (Aldrich kat. br. 3652) N-metilpirolidinon (2,0 mL) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0,080 mL, 0,53 mmol) u zatvorenoj epruveti. Smeša je zagrevana na 140 °C u mikrotalasnoj pećnici 5 minuta. Reakciona smeša je zatim ohlađena, rastvorena u etil acetatu i isprana sa 1 N HCl, slanim rastvorom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana da bi se dobilo tamno ulje. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio 8-bromo-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao polučvrsta materija (0,1 g, 60%). LCMS izračunato za C14H11BrNO2(M+H)<+>: m/z = 304,0, 306,0; pronađeno: 303,8, 305,8.
Korak 2. 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2- fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0120]
[0121] 8-bromo-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (0,02 g, 0,06 mmol) je kombinovan sa 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (0,028 g, 0,066 mmol) (WO2013097601, str. 92) u smeši 1,4-dioksana (1,5 mL) i kalijum karbonata (0,018 g, 0,13 mmol) u vodi (0,50 mL). Reakcija je degazirana azotom i dodat je katalizator [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (0,005 g, 0,006 mmol). Reakcija je zagrevana u zatvorenoj cevi do 100 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2 ,3-c]piridin-4-il}-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (0,025 g, 83%) kao tamno ulje. LCMS izračunato za C29H24N3O5S (M+H)<+>: m/z = 526,1; pronađeno: 526.1.
Korak 3. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on
[0122] 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2- fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on je rastvoren u smeši etanola (3,0 mL) i 1,0 M natrijum hidroksida u vodi (1,0 mL) i zagrevan do 80 °C u uljanom kupatilu 1 h. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i zakiseljena trifluorosirćetnom kiselinom (TFA). Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovan na pH 2 sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste amorfne čvrste supstance (25 mg). LCMS izračunata zaC22H18N3O3(M+H)<+>: m/z = 372,1; pronađeno: 372.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.5, 6.4, 3.9 Hz, 5H), 7.17 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.05 - 6.89 (m, 3H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.47 (s, 3H).
Primeri 2-4.
[0123] Jedinjenja iz Primera 2-4 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovu pripremu dati su u tabeli 1 ispod.
Tabela 1
Primer 5. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-piridin-2-il-2H-1,4 -benzoksazin3(4H)-on 2,2,2-trifluoroacetat
Korak 1. Metil bromo(piridin-2il)acetat
[0125]
[0126] Benzoil peroksid (80 mg, 0,3 mmol) je dodat odjednom u rastvor metil 2-piridilacetata (500 mg, 3 mmol) (Aldrich kat.br. M78305) i N-bromosukcinimida (600 mg, 3 mmol) u ugljen-tetrahlorid (5 mL). Reakcija je zagrevana na 100 °C 1 h, ohlađena do sobne temperature i filtrirana da bi se uklonile čvrste materije. Rastvarač je uparen da bi se dobio metil bromo(piridin-2-il)acetat kao tamno žuta polučvrsta materija. LCMS izračunato za C8H9BrNO2(M+H)<+>: m/z = 229,9, 231,9; pronađeno = 229,9, 231,8.
Korak 2. 8-bromo-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0127]
[0128] Smeša 2-amino-6-bromofenola (100 mg, 0,5 mmol), metil bromo(piridin-2-il)acetata (100 mg, 0,5 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (80 mL, 0.5 mmol) u N-metilpirolidinonu (3 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 140°C tokom 10 min. Reakcija je ostavljena da se ohladi, razblažena etil acetatom i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 8-bromo-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (0,15 g, 90 %) kao sirov proizvod. LCMS izračunato za C13H10BrN2O2(M+H)<+>: m/z = 304,9306,9; pronađeno = 305,0, 307,0.
Korak 3. 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2- piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on 2,2,2-trifluoroacetat
[0129]
[0130] 8-bromo-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (15 mg, 0,049 mmol) i 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (25 mg, 0,059 mmol) rastvoreno je u smeši 1,4-dioksana (2 mL) i kalijum karbonata (10 mg, 0,07 mmol) u vodi (0,8 mL). Reakcija je degazirana azotom i dodat je katalizator [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (5 mg, 0,006 mmol). Reakcija je zagrevana na 100 °C tokom 4 h, ostavljena da se ohladi i podeljena između vode i EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani. Proizvod je prečišćen na preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovan na pH 2 sa TFA da bi se dobio 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on 2,2,2 -trifluoracetat kao bela čvrsta supstanca (0,015 g, 58%). LCMS izračunata za C28H23N4O5S (M+H)<+>: m/z = 527,1; pronađeno 527.1. Korak 4. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-piridin-2-il-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on 2,2,2 trifluoroacetat
[0131] 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2-piridin-2-il-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on 2,2,2 trifluoroacetat (0,015 g, 0,028 mmol) rastvoren je u smeši etanola (2 mL) i 1,0 M natrijum hidroksida u vodi ( 1 mL) i mešana je na 80 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je prečišćena bez obrade pomoću preparativne HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanom na pH 2 sa TFA da bi se dobio jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (0,004 g, 30%). LCMS izračunato za C21H17N4O3(M+H)<+>: m/z = 373,1; pronađeno= 373.0
Primer 6.2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin3(4H )-on
[0132]
Korak 1. etil bromo(ciklopropil)acetat
[0133]
[0134] Tionil hlorid (0,46 mL, 6,3 mmol) je dodat u kapima u rastvor ciklopropilsirćetne kiseline (0,5 g, 5 mmol) (OakWood kat. br. 003710) u 1,2-dihloroetanu (5,2 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana na refluksu 2 h, a zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, a za to vreme su sukcesivno dodavani Nbromosukcinimid (1,12 g, 6,27 mmol) i bromovodonik (2 mL, 0,04 mmol) (48% vodeni rastvor). Dobijena smeša je zagrevana na refluksu 2 dana. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, dodat je etanol (4 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi dodatna 2 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u ugljen-tetrahloridu i propušten kroz kratku kolonu silika gela i koncentrovan da bi se dobio etil bromo(ciklopropil)acetat (0,70 g, 70%) kao ulje.
Korak 2. 2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on
[0135] Korišćenjem metoda sličnih Primeru 5, ali korišćenjem etil bromo(ciklopropil)acetata, jedinjenje iz naslova je pripremljeno i prečišćeno preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanom na pH 2 sa TFA da bi se dobilo 2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao bela amorfna čvrsta supstanca (0,007 g, 40%). LCMS izračunato za C19H18N3O3(M+H)<+>: m/z = 336,1; pronađeno= 336.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.55 (q, J = 4.7, 4.1 Hz, 1H), 5.83 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 0.82 (ddt, J = 13.0, 8.2, 4.3 Hz, 1H), 0.21 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 0.14 - -0.05 (m, 3H).
Primer 7.8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0136]
Korak 1. metil tetrahidro-2H-piran-4-ilacetat
[0137]
[0138] Smeša tetrahidro-2H-piran-4-iloctene kiseline (500 mg, 3 mmol) (Combi Blocks kat. br. # AM-1005) i sumporne kiseline (20 mL, 0,4 mmol) u metanolu (10 mL) je zagrejana na refluksu 12 h. Smeša je zatim ohlađena i koncentrovana da bi se uklonio metanol. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran zasićenim NaHCO3, osušen i koncentrovan da bi se dobio metil tetrahidro-2H-piran-4-ilacetat (510 mg, 100%) kao sirov proizvod.
Korak 2. metil bromo(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetat
[0139]
[0140] n-Butillitijum u heksanu 1,6 M (2 mL, 3 mmol) je dodat u kapima u rastvor N,N-diizopropiletilamina (0,6 mL, 3 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 30 min, a zatim dodata u hladan rastvor metil tetrahidro-2H-piran-4-ilacetata (500 mg, 3 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL). Smeša je mešana 1 h, nakon čega je usledilo dodavanje hlorotrimetilsilana (0.4 mL, 3 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do sobne temperature 1 h, ohlađena na -78 °C i dodat je N-bromosukcinimid (0,6 g, 3 mmol). Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana dodatna 2 h. Suspenzija je filtrirana kroz sloj silika gela, a čvrste materije su isprane etil etrom. Organski rastvor je koncentrovan da bi se dobio sirovi metil bromo(tetrahidro-2H-piran4-il)acetat kao ulje (0,30 g, 40%).
Korak 3. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -2H-1,4-benzoksazin3(4H)-on
[0141] Koristeći metode slične Primeru 5, ali korišćenjem metil bromo(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetata, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela amorfna čvrsta supstanca (0,008 g, 40%). LCMS izračunato za C21H22N3O4(M+H)<+>: m/z = 380,1; pronađeno= 380.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.25 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 4.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.46 - 1.26 (m, 4H).
Primer 8. 2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4 -benzoksazin3(4H)-on
[0142]
Korak 1. 2-etil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin -4-il}-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0143]
[0144] 2-etil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (20 mg, 0,04 mmol) iz Primera 4 rastvoren je u N,N-dimetilformamidu (1 mL), natrijum hidridu u mineralnom ulju (2 mg, 0,08 mmol ) i smeša je mešana 10 min. Dodat je metil jodid (4 mL, 0,06 mmol) i smeša je mešana dodatnih 30 min. Reakciona smeša je zatim podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio sirovi 2-etil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6 ,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao staklo (20 mg, 100%). LCMS izračunato za C26H26N3O5S (M+H)+: m/z = 492,1; pronađeno= 491.9.
Korak 2. 2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on [0145] Sirovi 2-etil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (20 mg, 0,04 mmol) rastvoren je u smeši etanola (2 mL) i 1,0 M natrijum hidroksida u vodi (1 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim prečišćena bez obrade na preparativnom LC-MS na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanom na pH 2 sa TFA da bi se dobio 2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on kao bela čvrsta supstanca (6 mg, 40%). LCMS izračunato za C19H20N3O3 (M+H)+: m/z = 338,1; pronađeno= 338.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.19 - 7.03 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 4.54 (dd, J= 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.81 (dd, J= 11.5, 7.2 Hz, 1H), 1.65 (dt, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Primer 9. 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-lH-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on
[0146]
Korak 1. 8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0147]
[0148] 2-Amino-6-bromo-4-metoksifenol (0,1 g, 0,4 mmol) (Aldrich kat. br. 653705) i etil 2-bromo-3-metilbutanoat (0,11 mL, 0,69 mmol) (Alfa kat. br. B2252) kombinovan u N-metilpirolidinonu (1,0 mL) sa 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom (0,14 mL, 0,92 mmol) u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je zagrevana na 140 °C u mikrotalasnoj pećnici 15 minuta. Reakciona smeša je zatim ohlađena i podeljena između etil acetata i 1 N HCl. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo tamno ulje. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etilacetat da se dobije 8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao polučvrsta materija (0,03 g, 30 %). LCMS izračunato za C12H15BrNO3(M+H)+: m/z = 300,1, 302,1; pronađeno = 300,0, 302,0.
Korak 2. 2-izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin -4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on
[0149]
[0150] 8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (0,03 g, 0,1 mmol) je kombinovan sa 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin7-on (0,043 g, 0,10 mmol) u 1,4-dioksanu (2,5 mL) i kalijum karbonatu (0,031 g, 0,22 mmol) u vodi (0,84 mL).
Reakcija je degazirana azotom i dodat je katalizator [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (0,009 g, 0,01 mmol). Reakcija je zagrevana u zatvorenoj cevi do 100 °C tokom 2 h. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio 2-izopropil-6-metoksi8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin3(4H)-on kao tamno ulje (0,03 g, 60%). LCMS izračunato za C27H28N3O6S (M+H)<+>: m/z = 522,1; pronađeno= 522.1.
Korak 3. 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4 -benzoksazin3(4H)-on
[0151] 2-izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin4-il} -2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (0,03 g, 0,06 mol) rastvoren je u smeši etanola (5,1 mL) i 1,0 M natrijum hidroksida u vodi (1,7 mL) i zagrejan do 80 °C u uljanom kupatilu 1 h. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i zakiseljena sa TFA. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanim na pH 2 sa TFA da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sivobela amorfna čvrsta supstanca (0,02 g, 50%). LCMS izračunato za C20H22N3O4(M+H)+: m/z = 368,1; pronađeno = 368,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 0.80 (dd, J= 11.7, 6.8 Hz, 6H).
Primer 9A. 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (enantiomer 1)
Primer 9B. 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (enantiomer 2)
[0152]
[0153] Enantiomeri iz Primera 9 su razdvojeni preparativnom hiralnom kolonskom hromatografijom korišćenjem sledećih uslova hiralne separacije: Kolona: Chiralpak IA C-2 5 µm, 21, 2x250 mm; Mobilna faza: 30% EtOH/heksan; izokratsko eluiranje pri 14 mL/min; Punjenje: 1,0 mg u 900 µL; vreme rada: 17 min; retenciono vreme pikova: 11,0 i 14,4 min.
[0154] Primer 9A, Pik 1 kao čvrsti ostatak (11.0 min). LCMS izračunato za C20H22N3O4(M+H)<+>: m/z = 368.1; pronađeno = 368.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 0.80 (dd, J= 11.7, 6.8 Hz, 6H).
[0155] Primer 9B, Pik 2 kao čvrsti ostatak (14.4). LCMS izračunato za C20H22N3O4(M+H)<+>: m/z = 368.1; pronađeno = 368.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 0.80 (dd, J= 11.7, 6.8 Hz, 6H).
Primer 10. 2-izopropil-6-metoksi-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H1 ,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0156]
[0157] Jedinjenje iz Primera 10 je sintetisano prema eksperimentalnoj proceduri analognoj onoj koja je korišćena za sintezu jedinjenja iz Primera 8. LCMS pronađeno (M+H)+: 382.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 7.27 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.19 (bs, 1H), 4.32 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 0.77 (dd, J= 15.1, 6.8 Hz, 6H).
Primer 11. [2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-lH-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il] sirćetna kiselina
[0158]
Korak 1. terc-butil (8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)acetat
[0159]
[0160] 8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (0,15 g, 0,50 mmol) iz Primera 10 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2,0 mL, 26 mmol) na sobnoj temperaturi u struji azota. Dodat je natrijum hidrid u mineralnom ulju (0,024 g, 0,60 mmol) i reakcija je mešana 15 minuta. Zatim je dodata sirćetna kiselina, bromo-, 1,1-dimetiletil estar (0,11 mL, 0,75 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je zatim ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod kao polučvrsta materija. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio terc-butil (8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)acetat kao staklo (0,15 g, 95%). LCMS izračunato za C18H25BrNO5(M+H)<+>: m/z = 414,1, 416,1; pronađeno = 358,1, 360,1 (M+H-tbutil).
Korak 2. terc-butil (2-izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3 -c]piridin-4-il}-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)acetat
[0161]
[0162] terc-butil (8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)acetat (0,030 g, 0,072 mmol) je kombinovan sa 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (0,031 g, 0,072 mmol) u 1,4-dioksanu (1,8 mL) i kalijum karbonatu (0,022 g, 0,16 mmol) u vodi (0,61 mL). Smeša je degazirana azotom i dodat je katalizator [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (0,006 g, 0,008 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u zatvorenoj cevi do 100 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio terc-butil (2-izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)acetat kao tamnO ulje (0,04 g, 85%). LCMS izračunato za C33H38N3O8S (M+H)<+>: m/z = 636,2; pronađeno = 636,2.
Korak 3. [2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-]H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso -2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il]sirćetna kiselina
[0163] terc-butil (2-izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3 -c]piridin-4-il}-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)acetat (0,04 g, 0,06 mmol) je rastvoren u etanolu (3,7 mL) i 1,0 M natrijum hidroksidu u vodi (1,2 mL). Smeša je zagrevana do 80 °C u uljanom kupatilu 1 h, ostavljena da se ohladi do sobne temperature i zakiseljena sa TFA. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanim na pH 2 sa TFA, da bi se dobio naslovni proizvod kao sivobela amorfna čvrsta supstanca (0,02 g, 65%). LCMS izračunato za C22H24N3O6(M+H)+: m/z = 426,1; pronađeno = 426,2. 1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 6.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.20 (bs, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.13 (dd, J= 12.3, 6.5 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Primer 12. 2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-lH-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il]-N-metilacetamid
Korak 1. 2-(8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il) sirćetna kiselina [0165]
[0166] terc-butil 2-(8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)acetat (0,190 g, 0,459 mmol) iz Primera 11 je rastvoren u metilen hloridu (3.0 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (1.0 mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobila sirova 2-(8-bromo-2-izopropil-6-metoksi3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il) sirćetna kiselina (0,163 g , 100%) kao ulje. LCMS izračunato za C14H17BrNO5(M+H)<+>: m/z = 358.1, 360.1; pronađeno = 358,0, 360,0.
Korak 2. 2-(8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)-N-metilacetamid [0167]
[0168] 2-(8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il) sirćetna kiselina (0,05 g, 0,1 mmol) rastvorena je u N ,N-dimetilformamidu (2,0 mL) i 2,0 M metilamin u metanolu (0,35 mL, 0,70 mmol), N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (0,06 g, 0,17 mmol) (Oakwood kat. br.
023926). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i zatim podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa 1N HCl, slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi 2-(8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)-N-metilacetamid kao ulje (0,05 g, 100%). LCMS izračunato za C15H20BrN2O4(M+H)<+>: m/z = 371.1, 373.1; pronađeno = 371,0, 373,0. Korak 3. 2-(2-izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3- c]piridin4-il}-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)-N-metilacetamid
[0170] 2-(8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)-N-metilacetamid (0,027 g, 0,072 mmol) je kombinovan sa 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H- pirolo[2,3-c]piridin-7-on (0,031 g, 0,072 mmol) u 1,4-dioksanu (1,8 mL) i kalijum karbonatu (0,022 g, 0,16 mmol) u vodi (0,61 mL). Smeša je degazirana azotom i dodat je katalizator [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (0,006 g, 0,008 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana u zatvorenoj cevi do 100 °C tokom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi 2-(2-izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso -6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)-N-metilacetamid kao tamno ulje (0,035 g, 83%). LCMS izračunata za C30H33N4O7S (M+H)+: m/z = 593,1; pronađeno = 593,2.
Korak 4. 2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3- okso-2,3-dihidro-4H1,4-benzoksazin-4-il]-N-metilacetamid
[0171] 2-(2-izopropil-6-metoksi-8-16-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c ]piridin-4-il}-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)-N-metilacetamid (0,035 g, 0,059 mmol) rastvoren je u smeši etanola (3,7). mL) i 1,0 M natrijum hidroksida u vodi (1,2 mL) i zagrevan na 80 °C u uljanom kupatilu 1 h. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i zakiseljena sa TFA. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovan na pH 2 sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sivo bela amorfna čvrsta supstanca (0,015 g, 47%). LCMS izračunato za C23H27N4O5(M+H)<+>: m/z = 439.1; pronađeno = 439.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 12.03 (s, 1H), 8.09 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.23 - 6.14 (m, 1H), 4.58 - 4.38 (m, 2H), 4.35 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.63 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.16 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Primeri 13-16.
[0172] Jedinjenja iz Primera 13-16 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovu pripremu su navedeni u Tabeli 2 ispod.
Tabela 2
Primer 17. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro -2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril
[0173]
Korak 1. 3-bromo-4-hidroksi-5-nitrobenzonitril
[0174]
[0175] Brom (500 mg, 3 mmol) je dodat u smešu 4-hidroksi-3-nitrobenzonitrila (500 mg, 3 mmol) (Aldrich kat. br. 344575), gvožđe(III) hlorid (100 mg, 0,9 mmol) i sirćetne kiseline (20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 2 h, ostavljena da se ohladi do sobne temperature i dodata je voda (100 mL). Polako formiran talog, sakupljen je, ispran vodom i osušen da bi se dobio 3-bromo-4-hidroksi-5-nitrobenzonitril (0,50 g, 70%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C7H4BrN2O3(M+H)+: m/z = 242,9, 244,9; pronađeno = 242,9, 244,9.
Korak 2. 3-amino-5-bromo-4-hidroksibenzonitril
[0176]
[0177] Gvožđe u prahu (300 mg, 5 mmol) dodato je u smešu 3-bromo-4-hidroksi-5-nitrobenzonitrila (400 mg, 2 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL). Smeša je zatim degazirana azotom i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonila sirćetna kiselina, a ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi 3-amino-5-bromo-4-hidroksibenzonitril kao tamna čvrsta supstanca (250 mg, 70%). LCMS izračunato za C7H6BrN2O (M+H)+: m/z = 212,9, 214,9; pronađeno = 212,9, 214,9.
Korak 3. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro -2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril
[0178] Koristeći metode slične uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 3-amino-5-bromo-4-hidroksibenzonitrila, jedinjenje iz naslova je pripremljeno i prečišćeno preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanim na pH 2 sa TFA da bi se dobio 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-lH-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karbonitril kao bela amorfna čvrsta supstanca (0,007 g, 40%). LCMS izračunato za C20H19N4O3(M+H)+: m/z = 363,1; pronađeno= 363.0.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.24 - 6.13 (m, 1H), 4.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 0.78 (dd, J= 6.8, 3.9 Hz, 6H).
Primer 18. 2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-lH-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3 , 4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril
[0179]
Korak 1. 8-bromo-2-izopropil-4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril
[0180]
[0181] Natrijum hidrid u mineralnom ulju (2 mg, 0,07 mmol) je dodat u smešu 8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitrila (20 mg, 0,07 mmol) iz Primera 17, u N,N-dimetilformamidu (2 mL). Reakciona smeša je mešana 5 minuta, dodat je metil jodid (5,1 mL, 0,081 mmol) i reakciona smeša je mešana još 1 h. Reakciona smeša je zatim podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi 8-bromo-2-izopropil-4metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin- 6-karbonitril kao staklo (0,020 g, 100%). LCMS izračunato za C13H14BrN2O2(M+H)<+>: m/z = 309,1, 311,1;pronađeno = 308,9, 310,7.
Korak 2. 2-izopropil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin -4-il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril
[0182]
[0183] 8-bromo-2-izopropil-4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril (16 mg, 0,051 mmol) i 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (26 mg, 0,061 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (2 mL) sa kalijum karbonatom (10 mg, 0,08 mmol) u vodi (0,9 mL) i smeša je degazirana azotom. Dodat je katalizator [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (5 mg, 0,006 mmol) i smeša je zagrevana na 100 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena i podeljena između vode i etil acetata. Kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgSO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi 2-izopropil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H -pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril kao staklo (0,027 g, 100%). LCMS izračunato za C28H27N4O5S (M+H)<+>: m/z = 531,1; pronađeno = 531,2.
Korak 3. 2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3 , 4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril
[0184] 2-izopropil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4- il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril (0,027 g, 0,051 mmol) rastvoren je u smeši etanola (2 mL) i 1,0 M natrijum hidroksida u vodi (1 mL). Smeša je zatim zagrevana na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je prečišćena bez obrade prepativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovan na pH 2 sa TFA da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela amorfna čvrsta supstanca (0,005 g, 26%). LCMS izračunato za C21H21N4O3(M+H)<+>: m/z = 377,1; pronađeno = 377,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.21 - 6.14 (m, 1H), 4.62 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Primer 19. 2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3 ,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid
[0185]
[0186] 2-izopropil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril iz Primera 18 rastvoren je u smeši etanola (2 mL) i 1,0 M natrijum hidroksida u vodi (1 mL). Smeša je zatim zagrevana na 80 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je prečišćena bez obrade preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanom na pH 2 sa TFA da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela amorfna čvrsta supstanca (0,007 g, 20%). LCMS izračunato za C21H23N4O4(M+H)+: m/z = 395,1; pronađeno = 395,2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.21 (dd, J= 11.4, 6.7 Hz, 1H), 0.77 (dd, J = 6.6 Hz, 6H).
Primer 20. 2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3 ,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid
[0187]
Korak 1. 8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksilna kiselina
[0188]
[0189] Rastvor 8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitrila (iz Primera 18, 30 mg, 0,1 mmol) u koncentrovanoj hlorovodoničkoj kiselini (1 mL, 30 mmol) je zagrevan na 100 °C tokom 10 h. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana u vakumu, zatim podeljena između vode i etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila sirova 8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksilna kiselina kao čvrsti ostatak (30 mg, 100%). LCMS izračunato za C12H13BrNO4(M+H)+: m/z = 314,0, 316,0;pronađeno = 313,9, 315,9.
Korak 2. 8-bromo-2-izopropil-N-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid
[0190]
[0191] N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (54 mg, 0,14 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (30 mL, 0,2 mmol) su dodati u rastvor 8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karboksilne kiseline (30 mg, 0,1 mmol) u DMFu (2 mL). Dodat je metilamin u etanolu (3 M, 48 µL, 0,14 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je zatim podeljena između 1 N HCl i etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi 8-bromo-2-izopropil-N-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin- 6-karboksamid kao staklo (30 mg, 90%). LCMS izračunato za C13H16BrN2O3(M+H)<+>: m/z = 327,1, 329,1; pronađeno = 327,0, 329,0.
Korak 3. 2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3 , 4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid
[0192] Koristeći metode slične uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 8-bromo-2-izopropil-N-metil-3-okso-3,4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamida iz koraka 2, jedinjenje iz naslova je pripremljeno i prečišćen preparativnom HPLC na C18 koloni eluiranjem gradijentom voda: acetonitril puferovan na pH 2 sa TFA da bi se dobio 2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H -pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid kao bela amorfna čvrsta supstanca (5 mg, 30%). LCMS izračunato za C21H23N4O4 (M+H)+: m/z = 395,1; pronađeno = 395,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.38 -8.28 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.49 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 0.79 (dd, J= 6.9, 2.0 Hz, 6H).
Primer 21. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-nitro-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on
[0193]
[0194] Jedinjenje iz Primera 21 je sintetisano prema eksperimentalnoj proceduri analognoj onoj koja je korišćena za sintezu jedinjenja iz Primera 9. LCMS pronađeno (M+H)<+>: 383,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 7,90 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,70 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 0,80 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
Primer 22. 4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-Primer 22. 4-(2-izopropil-6-metoksi-4-) metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on
[0195]
Korak 1. 8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin
[0196]
[0197] 2.0 M boran-dimetil sulfid kompleks (Aldrich kat. br.194824) u toluenu (400 mL, 0.7 mmol) je dodat u kapima u smešu 8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-2H-1,4- benzoksazin-3(4H)-on (100 mg, 0,4 mmol) iz Primera 9 na sobnoj temperaturi i smeša je zatim zagrevana na 60 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH, i zagrevana na 60 °C dodatnih 30 min. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio 8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-1,4benzoksazin kao bistro ulje (70 mg, 70%). LCMS izračunato za C12H17BrNO2(M+H)<+>: m/z = 286.1, 288.1; pronađeno = 286,0, 288,0.
Korak 2. 4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo [2,3-c]piridin-7-on
[0198] Koristeći metode slične uslovima u Primeru 8, ali korišćenjem 8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3,4-dihidro-2H1,4-benzoksazina iz koraka 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno i prečišćeno preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda:acetonitril puferovan na pH 2 sa TFA da bi se dobio 4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on kao bela amorfna čvrsta supstanca (5 mg, 30%). LCMS izračunato za C21H26N3O3(M+H)+: m/z = 368,1; pronađeno = 368,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.21 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.24 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Primeri 23-24.
[0199] Jedinjenja iz Primera 23-24 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovu pripremu su navedeni u Tabeli 3 ispod.
Tabela 3
Primer 24A. 6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on (enantiomer 1)
Primer 24B. 6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on (enantiomer 2)
[0200]
[0201] Enantiomeri iz Primera 24 su razdvojeni preparativnom hiralnom HPLC korišćenjem sledećih uslova: Kolona: Phenomenex Lux Cellulose C-4, 5 mm, 21.2x25 mm; Mobilna faza: 30% etanola u heksanu; Gradijent: 18 mL/min; Punjenje: 2 mg u 1800 mL; Trajanje: 28 min; Retenciono vreme pika : 20,9 i 24,0 minuta.
[0202] Primer 24A, pik 1 (20,9 min) kao čvrsti ostatak. LCMS izračunato za C23H20N3O4(M+H)<+>: m/z = 402,1; pronađeno: 402.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 4H), 7.13 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).
[0203] Primer 24B, pik 2 (24.0 min) kao čvrsti ostatak. LCMS izračunato za C23H20N3O4(M+H)<+>: m/z = 402,1; pronađeno: 402.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 4H), 7,13 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,49 (d, J = 2,9 Hz, IH), 6,46 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 5,99 (s, IH), 5,61 (s, IH), 3,65 (s, 3H), 3,42 ( s, 3H).
Primer 25. 2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4- il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0204]
Korak 1. metil bromo(2-hloro-4-fluorofenil) acetat
[0205]
[0206] Rastvor metil (2-hloro-4-fluorofenil)acetata (100 mg, 0,5 mmol) (Acros Organics kat. br. 30478) i N-bromosukcinimida (90 mg, 0,5 mmol) u ugljen-tetrahloridu (0,7 mL) je zagreva se na 100 °C 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi metil bromo(2-hloro-4-fluorofenil)acetat kao svetlo žuta polučvrsta materija (120 mg, 90%).
Korak 2. 2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4- il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0207] Korišćenjem metoda sličnih uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem metil bromo(2-hloro-4-fluorofenil)acetata iz koraka 1, jedinjenje iz naslova je pripremljeno i prečišćeno preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda:acetonitril puferovan na pH 2 sa TFA da bi se dobio 2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1Hpirolo[2,3-c ]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao bela amorfna čvrsta supstanca (4 mg, 20%). LCMS izračunata za C23H18ClFN3O4(M+H)<+>: m/z = 454,1; pronađeno = 454,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.13 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (s, 3H).
Primer 26. 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on
[0208]
Korak 1. 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-6,7-dihidro-1H-pirazolo(3,4-) c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0209]
[0210] Korišćenje metoda sličnih uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-on (0,081 g, 0,20 mmol) (WO2013097601), jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao ulje. LCMS izračunato za C25H35N4O5Si (M+H)+: m/z = 499,2; pronađeno = 499,2.
Korak 2. 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4 -benzoksazin3(4H)-on
[0211] 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c ] piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on je rastvoren u smeši metilen hlorida i TFA (2:1) i mešan na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio uljasti ostatak. Ovaj ostatak je rastvoren u etanolu (3 mL) i amonijum hidroksidu (1 mL) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu da bi se dobio staklasti ostatak. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanim na pH 2 sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste amorfne čvrste supstance (25 mg, 42%). LCMS izračunato za C19H21N4O4(M+H)+: m/z = 369.1; pronađeno= 369.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 0.76 (dd, J= 6.6, 3.4 Hz, 6H).
Primer 27. 6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1 , 4-benzoksazin-3(4H)-on
[0212]
[0213] Jedinjenje iz Primera 27 je sintetisano prema eksperimentalnoj proceduri analognoj onoj koja je korišćena za sintezu jedinjenja iz Primera 9 da bi se dobila bela amorfna čvrsta supstanca (15 mg, 25%). LCMS pronađeno (M+H)<+>: 354,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.26 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.22 - 6.12 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
Primer 28. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0214]
Korak 1. 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenol
[0215]
[0216] 4-bromo-2-nitrofenol (1,0 g, 4,6 mmol) (Aldrich kat. br. 309877) je kombinovan sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom-2-il)-1H-pirazolom (1,0 g, 5,0 mmol) (Acros Organics kat. br. 38296) u 1,4-dioksanu (20 mL) i cezijum fluoridu (1,5 g, 10 mmol) u vodi (10 mL). Smeša je degazirana azotom, dodat je katalizator 4-(di-tertbutilfosfino)-N,N-dimetilanilin-dihloropaladijum (2:1) (0,1 g, 0,2 mmol) i smeša je zagrejana u zatvorenoj cevi do 100°C tokom 1 h. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo tamno ulje. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio 4-(1-metillH-pirazol-4-il)-2-nitrofenol kao žuta čvrsta supstanca (0,20 g, 20%). LCMS izračunata za C10H10N3O3(M+H)<+>: m/z = 220,1;pronađeno =220,1.
Korak 2. 2-bromo-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-nitrofenol
[0217]
[0218] 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenol (0,10 g, 0,46 mmol) rastvoren je u sirćetnoj kiselini (3,9 mL) i gvožđe hloridu (0,01 g, 0,09 mmol) u vodi (0,56 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat brom (0,073 g, 0,46 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL). Dobijena smeša je mešana još 2 h na sobnoj temperaturi, a zatim razblažena vodom da bi se dobila suspenzija. Ova suspenzija je filtrirana i čvrste materije su isprane vodom i osušene. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio 2-bromo4-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-6-nitrofenol kao polučvrsta materija (0,12 g, 85%). LCMS izračunato za C10H9BrN3O3(M+H)<+>: m/z = 298.1, 300.1;pronađeno = 297,9, 299,9.
Korak 3. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0219] Korišćenjem metoda sličnih uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 2-bromo-4-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-6-nitrofenola iz Koraka 2, pripremljen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda:acetonitril puferovanim na pH 2 sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele amorfne čvrste supstance (18 mg, 30%). LCMS izračunato za C23H24N5O3(M+H)+: m/z = 418,2; pronađeno = 418,2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.29 - 2.11 (m, 1H), 0.87 - 0.73 (m, 6H).
Primer 29. 6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1 ,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0220]
[0221] Jedinjenje iz Primera 29 je sintetisano prema eksperimentalnoj proceduri analognoj onoj koja je korišćena za sintezu jedinjenja iz Primera 9 i 26 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao amorfna bela čvrsta supstanca (22 mg, 37%). LCMS pronađeno (M+H)<+>: 355,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
Primer 30. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan ]-3(4H)-on
[0222]
Korak 1. metil 1-(2-bromo-6-nitrofenoksi)ciklopropankarboksilat
[0223]
[0224] Natrijum hidrid u mineralnom ulju (22 mg, 0,94 mmol) je dodat u rastvor metil 1-hidroksiciklopropankarboksilata (40 mg, 0,4 mmol) (Acros Organics kat. br. 30211) u tetrahidrofuranu (2 mL). Posle 10 minuta su dodati 15-Crown-5 (5 mL, 0,02 mmol) i 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen (100 mg, 0,4 mmol) (Ark Pharma kat. br. AK-35754). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim ugašena metanolom (1 mL) i podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu eluiranjem gradijentom heksan:etil acetat da bi se dobio metil 1-(2-bromo-6-nitrofenoksi)ciklopropankarboksilat kao polučvrsta materija (50 mg, 40%). LCMS izračunato za C11H11BrNO5 (M+H)+: m/z = 316.1, 318.1;pronađeno = 315,9, 318,0.
Korak 2. 8-bromospiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on
[0225]
[0226] Gvožđe u prahu (40 mg, 0,8 mmol) je dodat u smešu metil 1-(2-bromo-6-nitrofenoksi)ciklopropankarboksilata (50 mg, 0,2 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) koja je degazirana azotom. Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 h i zatim je koncentrovana da bi se uklonila sirćetna kiselina. Dobijeni ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi 8-bromospiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on (40 mg, 100%). LCMS izračunato za C10H9BrNO2(M+H) : m/z = 254.1, 256.1;pronađeno = 253,9, 256,0.
Korak 3. 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}spiro[1 ,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on
[0227]
[0228] 8-bromospiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on (13 mg, 0,050 mmol) i 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (26 mg, 0,060 mmol) rastvoreni su u smeši 1-butanola (4 mL) i cezijum fluorida (26 mg, 0,17 mmol) u vodi (1 mL). Reakciona smeša je zatim degazirana azotom i dodat je 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilin-dihloropaladijum (2:1) (20 mg, 0,02 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 100 °C tokom 3 h. Ova smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[ 2,3-c]piridin-4-il}spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on kao polučvrsta materija (20 mg, 63%). LCMS izračunata za C25H22N3O5S (M+H)+: m/z = 476,1; pronađeno = 476,1.
Korak 4. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropanJ -3 (4H)-on
[0229] 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on je rastvoren u smeši etanola (4 mL) i 1,0 M natrijum hidroksida u vodi (2 mL) i dobijena smeša je zagrejana na 80° C tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanim na pH 2 sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sivobela amorfna čvrsta supstanca (7 mg, 40%). LCMS izračunato za C18H16N3O3(M+H)+: m/z = 322,1; pronađeno = 322,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.25 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 2H)
Primer 31. 2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin3 (4H)-on
[0230]
[0231] Jedinjenje iz Primera 31 je sintetisano prema eksperimentalnoj proceduri analognoj onoj koja je korišćena za sintezu jedinjenja iz Primera 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao amorfna bela čvrsta supstanca (15 mg, 25%). LCMS pronađeno (M+H)<+>: 324,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ) δ 12,02 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 7,26 (t, J= 2,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,00 (s, 1H) , 6,99 (d, J = 2,1 Hz, IH), 6,88 (dd, J = 5,7, 3,6 Hz, IH), 6,13 (s, IH), 3,54 (s, 3H), 1,33 (s, 6H).
Primer 32. 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-dihidrohinoksalin2(1H )-on
[0232]
[0233]
[0234] Natrijum bikarbonat (70 mg, 0,83 mmol) je dodat u rastvor 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzena (100 mg, 0,4 mmol) i metil 2-amino-2-metilpropanoat hidrohlorida (90 mg, 0,6 mmol) (Aldrich kat. br. A8754) u N-metilpirolidinonu (1 mL) i dobijeni rastvor je zagrevan na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi ostatak. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio metil 2-[(2-bromo-6-nitrofenil)amino]-2-metilpropanoat kao polučvrsta materija (50 mg, 30%). LCMS izračunato za C11H14BrN2O4(M+H)<+>: m/z = 317,1, 319,1; pronađeno = 317,0, 319,0
Korak 2. 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-dihidrohinoksalin-2 (1H)-on
[0235] Koristeći metode slične uslovima u Primeru 30, ali korišćenjem metil 2-[(2-bromo-6-nitrofenil)amino]-2-metilpropanoata iz Koraka 1, pripremljen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanim na pH 2 sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele amorfne čvrste supstance (4 mg, 20%). LCMS izračunato za C18H19N4O2(M+H)+: m/z = 323,1; pronađeno = 323,1.
Primeri 33-34.
[0236] Jedinjenja iz Primera 33-34 i eksperimentalni postupci koji se koriste za njihovu pripremu su dati u tabeli 4 ispod.
Tabela 4
Primer 35. 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-lH-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on
[0237]
Korak 1. etil bromo(ciklopentil)acetat
[0238]
[0239] Tionil hlorid (0,35 mL, 4,8 mmol) je dodat u kapima u rastvor ciklopentansirćetne kiseline (0,5 g, 4 mmol) (Alfa Aesar kat. br. A15696) u 1,2-dihloroetanu (20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 2 h, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu, za koje vreme su sukcesivno dodavani N-bromosukcinimid (850 mg, 4,8 mmol) i bromovodonik (5 mL, 0,09 mmol) (48% vodeni rastvor). Ova smeša je zatim zagrevana do refluksa 2 dana. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, dodat je etanol (5 mL, 80 mmol) i dobijena smeša je mešana još 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim koncentrovana da bi se dobio sirovi ostatak. Ovaj ostatak je suspendovan u tetrahloridu ugljenika, propušten kroz kratak sloj silika gela i koncentrovan da bi se dobio sirovi etil bromo(ciklopentil)acetat kao ulje (0,8 g, 90%). LCMS izračunato za C9H16BrO2(M+H)<+>: m/z = 235,1; pronađeno = 235.1.
Korak 2. 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4 -benzoksazin3(4H)-on
[0240] Koristeći metode slične uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem etil bromo(ciklopentil)acetata iz Koraka 1, pripremljen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda:acetonitril puferovanim na pH 2 sa TFA da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sivobela amorfna čvrsta supstanca (8 mg, 40%). LCMS izračunato za C22H24N3O4(M+H)+: m/z = 394,1; pronađeno = 394,2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.63 - 1.18 (m, 8H). Primer 35A.2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (enantiomer 1)
Primer 35B.2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (enantiomer 2)
[0241]
[0242] Enantiomeri jedinjenja Primera 35 su razdvojeni pomoću HPLC hiralne kolone primenom sledećih uslova: Kolona: Phenomenex Lux Cellulose C-4, 5 µm, 21.2x250 mm; Mobilna faza: 60% etanol u heksanu; Gradijent: 18 mL/min izokratski; Punjenje: 1 mg u 900 mL; Trajanje: 11 min; Retenciono vreme pikova: 7,7 i 8,7 minuta.
[0243] Primer 35A, Pik 1 (7.7 min). LCMS izračunato za C22H24N3O4(M+H)<+>: m/z = 394.1; pronađeno= 394.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.63 - 1.18 (m, 8H).
[0244] Primer 35B, Pik 2 (8.7 min). LCMS izračunato za C22H24N3O4(M+H)<+>: m/z = 394.1; pronađeno = 394.2.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.63 - 1.18 (m, 8H).
Primer 36. 6-(hidroksimetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H1,4 -benzoksazin-3(4H)-on
[0245]
Korak 1. 8-bromo-6-(hidroksimetil)-2-izopropil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0246]
[0247] Izobutil hloroformijat (50 mL, 0,38 mmol) je dodat u kapima u rastvor 8-bromo-2-izopropil-3-okso3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksilne kiseline (iz Primera 20, 100 mg, 0,3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i trietilamin (53 mL, 0,38 mmol) ohlađenim na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 2 h, a zatim je dodata u mešani rastvor natrijum tetrahidroborata (40 mg, 1 mmol) u vodi (4 mL) na 0 °C. Ova smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana dodatnih 18 h. Smeša je zatim zakiseljena pomoću 1 N HCl i podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio 8-bromo6-(hidroksimetil)-2-izopropil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao polučvrsta materija (80 mg, 80%). LCMS izračunato za C12H15BrNO3(M+H)+: m/z = 300,1, 302,1; pronađeno.= 300.0, 302.1.
Korak 2. 6-(hidroksimetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1 ,4-benzoksazin3(4H)-on
[0248] Koristeći metode slične uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 8-bromo-6-(hidroksimetil)-2-izopropil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on iz Koraka 1, sirovi proizvod je pripremljen. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanim na pH 2 sa TFA, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sivobela amorfna čvrsta supstanca (50 mg, 70%). LCMS izračunato za C20H22N3O4(M+H)<+>: m/z = 368,1; pronađeno = 368,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.24 - 6.15 (m, 1H), 4.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.29 - 2.11 (m, 1H), 0.89 - 0.72 (m, 6H).
Primer 37. 2-izopropil-6-(metoksimetil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H1,4 -benzoksazin-3(4H)-on
[0249]
Korak 1. 8-bromo-2-izopropil-6-(metoksimetil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0250]
[0251] Rastvor 8-bromo-6-(hidroksimetil)-2-izopropil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona (20 mg, 0,07 mmol) Primera 36 u metanolu (2 mL, 50 mmol) je tretirano monohidratom p-toluensulfonske kiseline (10 mg, 0,07 mmol) i dobijena smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 90 °C tokom 40 minuta. Ova smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana i podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 8-bromo-2-izopropil-6-(metoksimetil)-2H-1,4-benzoksazin3(4H)-on kao bistro ulje ( 20 mg, 100%). LCMS izračunato za C13H17BrNO3(M+H)<+>: m/z = 314,1, 316,1;pronađeno = 314,0, 316,1.
Korak 2. 2-izopropil-6-(metoksimetil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1 ,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0252] Korišćenjem metoda sličnih uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 8-bromo-2-izopropil-6-(metoksimetil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona iz Koraka 1, sirovi proizvod je pripremljen. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanim na pH 2 sa TFA da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (6 mg, 30%). LCMS izračunato za C21H24N3O4(M+H) : m/z = 382,1; pronađeno = 382,1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.96 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 0.82 (dd, J = 15.5, 6.8 Hz, 6H).
Primer 38. 6-(Aminometil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1 ,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0253]
Korak 1. terc-butil [(8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metil]karbamat
[0254]
[0255] U ohlađen rastvor 8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitrila (iz Primera 17, 100 mg, 0,3 mmol) u metanolu (5 mL) je dodat di-terc-butildikarbonat (100 mg, 0,7 mmol) i nikl hlorid heksahidrat (8 mg, 0,03 mmol), nakon čega je u porcijama dodat natrijum tetrahidroborat (90 mg, 2 mmol). Dobijeni crni rastvor je mešan na 0 °C tokom 30 minuta, zatim zagrejan do sobne temperature i mešan preko noći. Zatim je dodat N1-(2-aminoetil)etan-1,2-diamin (10 mg, 0,1 mmol) i smeša je koncentrovana do suva. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa 10% limunske kiseline, a zatim sa zasićenim natrijum bikarbonatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio terc-butil [(8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metil]karbamat kao polučvrsta materija (100 mg, 70%). LCMS izračunato za C17H23BrN2O4(M+H)<+>: m/z = 399,1, 401,1;pronađeno = 399,1, 401,0
Korak 2. 6-(aminometil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1 ,4-benzoksazin3(4H)-on
[0256] Korišćenje metoda sličnih uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem terc-butil [(8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-il)metil]karbamata iz Koraka 1, pripremljen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanim na pH 10 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste amorfne čvrste supstance (5 mg, 50%). LCMS izračunato za C20H23N4O3(M+H)+: m/z = 367,1; pronađeno = 367,2.
Primer 39. N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-lH-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3 ,4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}etansulfonamid
[0257]
Korak 1. 6-(aminometil)-2-izopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c ] piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on hidrohlorid
[0258]
[0259] Terc-butil [(2-izopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c] piridin-4-il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metil]karbamat (100 mg, 0,2 mmol) iz Primera 38 je rastvoren u 4 M hlorovodoniku u dioksanu (5 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 2 h. Reakcija je zatim koncentrovana da bi se dobio sirovi 6-(aminometil)-2-izopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on hidrohlorid kao bela so (100 mg, 100%). LCMS izračunato za C27H29N4O5S (M+H)<+>: m/z = 521,1; pronađeno = 521,2.
Korak 2. N-[(2-izopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin -4-il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metil]etansulfonamid
[0260]
[0261] Etansulfonil hlorid (4,1 mg, 0,032 mmol) je dodat u rastvor 6-(aminometil)-2-izopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on hidrohlorida (16 mg, 0,029 mmol) u metilen hloridu (1,0 mL) i trietilaminu (8 mL, 0.06 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je zatim ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi N-[(2-izopropil-8-{6-metil1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6, 7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il) metil]etansulfonamid kao polučvrsta materija ( 15 mg, 85%). LCMS izračunato za C29H33N4O7S2(M+H)<+>: m/z = 613,1; pronađeno = 613,2.
Korak 3. N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3 ,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}etansulfonamid
[0262] Korišćenje metoda sličnih uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem N-[(2-izopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metil]etansulfonamid iz Koraka 2, sirovi proizvod je bio pripremljen. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanim na pH 10 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste amorfne čvrste supstance (6 mg, 40%). LCMS izračunata za C22H27N4O5S (M+H)+: m/z = 459.1.1; pronađeno= 459.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.57 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.81 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 6H).
Primeri 40-41.
[0262] Jedinjenja iz Primera 40-41 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovu pripremu su dati u tabeli 5 ispod.
Tabela 5
Primer 42. 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on
[0264]
[0265] Jedinjenje iz Primera 42 je sintetisano prema eksperimentalnoj proceduri analognoj onoj koja je korišćena za sintezu jedinjenja iz Primera 35 i 26 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao amorfna bela čvrsta supstanca (50 mg, 50%). LCMSpronađeno (M+H)<+>= 395,2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.59 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.44 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 1.59 -1.19 (m, 8H).
Primer 42A. 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on (enantiomer 1)
Primer 42B. 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on (enantiomer 2)
[0266]
Korak 1. 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0267]
[0268] Korišćenjem metoda sličnih uslovima u Primeru 42, međuproizvod 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-6, 7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin3(4H)-on je pripremljen kao par enantiomera. Enantiomeri su razdvojeni pomoću HPLC hiralne kolone primenom sledećih uslova: Kolona: Phenomenex Lux Cellulose C-4, 5 µm, 21,2x250 mm; Mobilna faza: 60% etanol u heksanu; Gradijent: 18 mL/min izokratski; Punjenje: 1 mg u 900 µL; Trajanje: 7 min.; Retenciono vreme pikova : 2,9 i 5,0 minuta.
[0269] Prvi pik međuproizvoda (2.9 min). LCMS izračunato za C27H37N4O5Si (M+H)<+>: m/z = 525.1; pronađeno = 525.2.
[0270] Drugi pik međuproizvoda (5.0 minutes). LCMS izračunato za C27H37N4O5Si ((M+H)<+>: m/z = 525.1; pronađeno = 525.2.
Korak 2. 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4 -benzoksazin3(4H)-on
[0271] Korišćenjem metoda sličnih uslovima u Primeru 42, ali korišćenjem prečišćenih enantiomera iz Koraka 1, pripremljen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanim na pH 10, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sivobela amorfna čvrsta supstanca.
[0272] Primer 42A. Prvi pik. LCMS izračunato za C21H23N4O4(M+H)<+>: m/z = 395.1; pronađeno = 395.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 1.59 -1.19 (m, 8H).
[0273] Primer 42B. Drugi pik. LCMS izračunato za C21H23N4O4(M+H)<+>: m/z = 395.1; pronađeno = 395.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 1.59 -1.19 (m, 8H).
[0274]
[0275] Jedinjenje iz Primera 43 je sintetisano prema eksperimentalnoj proceduri analognoj onoj koja je korišćena za sintezu jedinjenja iz Primera 28 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao amorfna bela čvrsta supstanca (15 mg, 25%). LCMSpronađeno (M+H)<+>= 404.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Primer 44. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1,4 -benzoksazin-3(4H)-on
[0276]
Korak 1. 2-[2-hidroksi-5-(metilsulfonil)fenil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion
[0277]
[0278] Ftalni anhidrid (1,7 g, 12 mmol) je dodat u rastvor 2-amino-4-(metilsulfonil)fenola (2,0 g, 11 mmol) (TCI kat. br #A2198) u sirćetnoj kiselini (40,0 mL) i dobijena smeša je zagrevana na 120 °C tokom 18 h. Reakcija je zatim ohlađena do sobne temperature i prelivena preko vode (150 mL), gde je polako formiran talog. Čvrste materije su sakupljene i osušene da bi se dobio 2-[2-hidroksi-5-(metilsulfonil)fenil]-lH-izoindol-1,3(2H)-dion kao žućkastosmeđa kristalna čvrsta supstanca (3,0 g, 80%). LCMS izračunato za C15H12NO5S (M+H)<+>: m/z = 318,1; pronađeno = 318,0.
Korak 2. 2-[3-bromo-2-hidroksi-5-(metilsulfonil)fenil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion
[0279]
[0280] Brom (0,52 mL, 10 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL) je polako dodat u rastvor 2-[2-hidroksi-5-(metilsulfonil)fenil]-1H-izoindol-1,3(2H) -dion (3,2 g, 10, mmol) u sirćetnoj kiselini (160 mL) i gvožđe hloridu (0,3 g, 2 mmol) u vodi (32 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 2 h i zatim razblažena vodom da bi se dobila suspenzija. Čvrste materije su filtrirane, isprane vodom i osušene da bi se dobio 2-[3-bromo-2-hidroksi-5-(metilsulfonil)fenil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion kao beli prah (3,1 g, 78%). LCMS izračunato za C15H11BrNO5S (M+H)<+>: m/z = 396.1, 398.1;pronađeno = 396,0, 398,0.
Korak 3. 2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenol
[0281]
[0282] Hidrazin (0,48 mL, 15 mmol) je dodat u rastvor 2-[3-bromo-2-hidroksi-5-(metilsulfonil)fenil]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona (3,0 g, 7,6 mmol) u etanolu (150 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, formirajući suspenziju. Smeša je zatim zagrevana na 100 °C tokom 18 h, hlađena do sobne temperature, filtrirana, a matična tečnost je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio polučvrsti ostatak. Ovaj ostatak je suspendovan u etil acetatu, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenol kao viskozno ulje (1,8 g, 90%). LCMS izračunato za C7H9BrNO3S (M+H)+: m/z = 266.1, 268.1;pronađeno = 265,9, 267,9.
Korak 4. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1 ,4-benzoksazin3(4H)-on
[0283] Korišćenjem metoda sličnih uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenola iz Koraka 1, pripremljen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanim na pH 10 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste amorfne čvrste supstance (55 mg, 68%). LCMS izračunato za C20H22N3O5S (M+H)+: m/z = 416,1; pronađeno = 416,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.29 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Primer 44A.2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1,4-benzoksazin- 3(4H)-on
Primer 44B.2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1,4-benzoksazin- 3(4H)-on
[0284]
[0285] Enantiomeri jedinjenja Primera 44 su razdvojeni preparativnom hiralnom kolonskom hromatografijom primenom sledećih uslova: Kolona: phenomenex Lux Cellulose C-4, 5 µm, 21, 2x250 mm; Mobilna faza: 80% EtOH/heksan; Gradijent: izokratski pri 18 mL/min; Punjenje: 1,5 µg u 900 mL; Trajanje: 17 min; Retenciono vreme pikova: 11,6 i 14,8 min.
[0286] Primer 44A. Prvi pik (11.6 min) kao čvrsti ostatak. LCMS izračunato za C20H22N3O5S (M+H)<+>: m/z = 416.1; pronađeno= 416.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.29 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.32 -2.18 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[0287] Primer 44B. Drugi pik (14.8 min) kao čvrsti ostatak. LCMS izračunato za C20H22N3O5S (M+H)<+>: m/z = 416.1; pronađeno = 416.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.29 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Primeri 45-47.
[0288] Jedinjenja iz Primera 45-47 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovu pripremu dati su u tabeli 6 ispod
Tabela 6
Primer 47A. 2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on
Primer 47B. 2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0289]
[0290] Enantiomeri jedinjenja Primera 47 su razdvojeni preparativnom hiralnom kolonskom hromatografijom primenom sledećih uslova: Kolona: Chiralpak IA, 5 µm, 21, 2x250 mm; Mobilna faza: 80% EtOH/heksan; Gradijent: isokratsko pri 8 mL/min; Punjenje: 16,0 µg u 900 mL; Trajanje: 70 min; Retenciona vremena pikova : 27,3 i 51,3 min.
[0291] Primer 47A, Prvi pik (27.3 min). LCMS izračunato za C21H24N3O5S (M+H)+: m/z = 430.1; pronađeno = 430.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.25 -2.13 (m, 1H), 0.73 (dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 6H).
[0292] Primer 47B, Drugi pik (51.3 min). LCMS izračunato za C21H24N3O5S (M+H)+: m/z = 430.1; pronađeno = 430.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.25 -2.13 (m, 1H), 0.73 (dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 6H).
Primeri 48-49
[0293] Jedinjenja iz Primera 48-49 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovu pripremu su navedeni u Tabeli 7 ispod.
Tabela 7
Primer 50. 6-(1-hidroksietil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H1 ,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0294]
[0295] 6-acetil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4 -benzoksazin3(4H)-on (iz Primera 49, 0,050 g, 0,13 mmol) je rastvoren u metanolu (5,0 mL) na sobnoj temperaturi i dodat je natrijum tetrahidroborat (0,010 g, 0,26 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 h i proizvod je prečišćen bez obrade preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovan na pH 10 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele amorfne čvrste supstance (25 mg, 50% ). LCMS izračunato za C21H24N3O4(M+H)<+>: m/z = 382,1; pronađeno: 382.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 1H), 6,82 dd, J = 5,8, 1,9 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,09 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,68 - 4,52 (m, 1H), 4,30 (d, J = 3,7 Hz, 1H) ), 3,49 (s, 3H), 2,23-2,05 (m, IH), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,76 (dd, J = 12,5, 6,8 Hz, 6H).
Primer 51. 6-(etilsulfonil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1 ,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0296]
Korak 1. 4-(etiltio)fenol
[0297]
[0298] 4-Merkaptofenol (0,5 g, 4 mmol) (Aldrich kat. br. 559938-5) je rastvoren u acetonu (10,0 mL) i dodati su kalijum karbonat (0,684 g, 4,95 mmol) i jodoetan (0,396,95 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, razblažena etil acetatom i filtrirana. Organski sloj je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo žuto ulje. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio 4-(etiltio)fenol u vidu bistrog ulja koje je kristalisalo nakon nekog vremena (0,5 g, 80%).
Korak 2. 4-(etilsulfonil)fenol
[0299]
[0300] Okson (0,99 g, 6,5 mmol) (Aldrich kat. br. 22803-6) je dodat u delovima u rastvor 4-(etiltio)fenola (0,50 g, 3,2 mmol) u etanolu (10,0 mL) i vodi (10,0). mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 18 h, a zatim podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 4-(etilsulfonil)fenol kao polučvrsta materija (0,58 g, 96%). LCMS izračunato za C8H11O3S (M+H)<+>: m/z = 187,0; pronađeno: 187.0
Korak 3. 4-(etilsulfonil)-2-nitrofenol
[0301]
[0301] Azotna kiselina (0.1 mL, 3 mmol) je dodata u smešu 4-(etilsulfonil)fenola (0.5 g, 3 mmol) u sirćetnoj kiselini (9 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 80 °C tokom 3 h, a zatim ohlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Proizvod je kristalizovan iz etil etra da bi se dobio 4-(etilsulfonil)-2-nitrofenol kao bledo žuta čvrsta supstanca (0,59 g, 100%). LCMS izračunato za C8H10NO5S (M+H)+: m/z = 232,1; pronađeno: 232.0.
Korak 4. 2-bromo-4-(etilsulfonil)-6-nitrofenol
[0303]
[0304] Brom (0,41 g, 2,6 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL) je dodat u rastvor 4-(etilsulfonil)-2-nitrofenola (0,6 g, 2 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) i gvožđe hlorida (0,08 g, 0,5 mmol) u vodi (0,3 mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana 4 h. Ova smeša je zatim razblažena vodom (70 mL), formirajući suspenziju. Čvrste materije su sakupljene, isprane vodom i osušene da bi se dobio 2-bromo-4-(etilsulfonil)-6-nitrofenol kao beli prah (0,72 g, 80%). LCMS izračunato za C8H9BrNO5(M+H)+: m/z = 310,0, 312,0; nađeno: 310,0, 311,9.
Korak 5. 2-amino-6-bromo-4-(etilsulfonil)fenol
[0305]
[0306] 2-Bromo-4-(etilsulfonil)-6-nitrofenol (0,20 g, 0,64 mmol) je rastvoren u etanolu (7,0 mL, 120 mmol), degaziran azotom i dodat je Rejni nikl (75 mg). Reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika 2 h. Smeša je dekantovana od čvrstih supstanci i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 2-amino-6-bromo4-(etilsulfonil)fenol kao staklo (0,11 g, 47%). LCMS izračunato za C8H11BrNO3S (M+H)<+>: m/z = 280,1, 282,1; pronađeno: 280,0, 282,0.
Korak 6. 6-(etilsulfonil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1 ,4-benzoksazin3(4H)-on
[0307] Koristeći metode slične uslovima u Primeru 44, ali korišćenjem 2-amino-6-bromo-4-(etilsulfonil)fenola iz Koraka 5, pripremljen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem sa voda: acetonitril puferovanim na pH 10 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sivobela amorfna čvrsta supstanca (25 mg, 20%). LCMS izračunato za C21H24N3O5S (M+H)<+>: m/z = 430,1; pronađeno 430.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 10.95 (bs, 1H), 7.43 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.21 (q, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Primeri 52-56.
[0308] Jedinjenja iz Primera 52-56 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovu pripremu su navedeni u Tabeli 8 ispod.
Tabela 8
Primer 57. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin- 2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on
[0309]
Korak 1. 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzen
[0310]
[0311] Brom (1 g, 9 mmol) je dodat u kapima u rastvor 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenzena (2 g, 9 mmol) (Oakvood kat. br. #009288) u sumpornoj kiselini (10 mL). ), a zatim je dodata u kapima azotna kiselina (0.42 mL, 10. mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 80 °C tokom 5 h, zatim ohlađena i prelivena preko leda. Vodeni sloj je ekstrahovan metilen hloridom i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim Na2S2O3, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi materijal. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzen kao staklo (0,80 g, 30%). LCMS izračunato za C7H6BrNO4S (M+H)+: m/z = 298.1, 300.1; pronađeno 277,9, 299,7.
Korak 2. metil 1-(2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenoksi]ciklopropankarboksilat
[0312]
[0313] Natrijum hidrid u mineralnom ulju (45 mg, 1.9 mmol) je dodat u rastvor metil 1-hidroksiciklopropankarboksilata (40 mg, 0.3 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL). Posle 10 min su dodati 15-Cwovn-5 (10 µL, 0.05 mmol) i 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzen (100 mg, 0.3 mmol). Ova smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim ugašena sa MeOH (1 mL). Dobijena smeša je podeljena između etil acetata i vode, a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4gradijentim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio metil-1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenoksi]ciklopropankarboksilat kao staklo (45 mg, 30%). LCMS izračunato za C12H13BrNO7S (M+H)+: m/z = 394,1, 396,1; pronađeno 393,7, 395,8.
Korak 3. 8-bromo-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on
[0314]
[0315] Gvožđe u prahu (20 mg, 0,4 mmol) dodata je u rastvor metil 1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenoksi]ciklopropankarboksilata (40 mg, 0,1 mmol) u sirćetnoj kiselini (3 mL). Reakcija je zagrevana na 60 °C tokom 3 h, razblažena etil acetatom, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je zatim rastvoren u etil acetatu i ispran sa zasićenim NaHCO3. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 8-bromo6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on kao sirovi materijal . LCMS izračunato za C11H11BrNO4S (M+H)<+>: m/z = 332,0, 334,0; pronađeno 331,8, 333,8.
Korak 4. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro(1,4-benzoksazin- 2,1'-ciklopropan-J-3(4H)-on
[0316] Korišćenjem metoda sličnih uslovima u Primeru 44, ali korišćenjem 8-bromo-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin2,1'-ciklopropan]-3(4H)-ona iz Koraka 3, sirovi proizvod je pripremljen. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanim na pH 10 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele amorfne čvrste supstance (10 mg, 30%). LCMS izračunata za C19H18N3O5S (M+H)+: m/z = 400,1; pronađeno = 400,0.
Primer 58. 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-lH-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3 ,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on
[0317]
Korak 1. metil 2-{[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenil]amino}-2-metilpropanoat
[0318]
[0319] Smeša 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzena (70 mg, 0,2 mmol) iz Primera 57, metil 2-amino-2-metilpropanoat hidrohlorid (50 mg, 0,3 mmol) (Sigma Aldrich kat. br. # A8754), a natrijum bikarbonat (40 mg, 0,5 mmol) u N-metilpirolidinonu (4 mL) je zagrevan preko noći na 100 °C. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi materijal. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio metil 2-{[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenil]amino}-2-metilpropanoat kao staklo (60 mg, 60%). LCMS izračunato za C12H16BrN2O6S (M+H)<+>: m/z = 395,1, 397,1; nađeno = 395,0, 397,0.
Korak 2. 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3 ,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on
[0320] Koristeći metode slične uslovima u Primeru 57, ali korišćenjem metil 2-{[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenil]amino}-2-metilpropanoata iz Koraka 1, pripremljen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanim na pH 10 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste amorfne čvrste supstance (12 mg, 30%). LCMS izračunato za C19H21N4O4S (M+H)<+>: m/z = 401,1; pronađeno = 401,1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
Primeri 59-62.
[0321] Jedinjenja iz Primera 59-62 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovu pripremu su navedeni u Tabeli 9 ispod.
Tabela 9
Primer 63. 4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-lH-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro [1, 4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on
[0322]
Korak 1. 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzen
[0323]
[0324] Azotna kiselina (0.42 mL, 10. mmol) je dodavana u kapima u rastvor 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenzena (2 g, 9 mmol) u sumpornoj kiselini (10 mL) i broma (1 g, 9 mmol) i reakcija je zagrevana na 80 °C tokom 5 sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ohlađena u ledu. Vodeni sloj je ekstrahovan metilen hloridom. Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim Na2S2O3, slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi materijal. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem sa heksan:etil acetat da bi se dobio 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzen kao bela čvrsta supstanca (0,80 g, 30%).
Korak 2. Metil 1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenoksi]ciklopropankarboksilat
[0325]
[0326] Natrijum hidrid u mineralnom ulju (110 mg, 4,7 mmol) je dodat u rastvor metil 1-hidroksiciklopropankarboksilata (100 mg, 0,8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) na 0 °C. Posle 5 min, dodat je 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzen (250 mg, 0,84 mmol) i reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa MeOH (3 mL) i podeljena između vode i etil acetata. Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi materijal. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio metil 1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenoksi]ciklopropankarboksilat kao žuto ulje (0,10 g, 67%). LCMS izračunato za C12H13BrNO7S (M+H)+: m/z = 394,0396,0; nađeno: 394,0, 395,9.
Korak 3. 8-bromo-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on
[0327]
[0328] Gvožđe u prahu (500 mg, 8 mmol) je dodato u rastvor metil 1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenoksi]ciklopropankarboksilata (700 mg, 2 mmol) u sirćetnoj kiselini (40 mL) koji je degaziran azotom. Reakcija je zagrevana na 60 °C tokom 3 sata. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena etil acetatom, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog NaHCO3. Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi materijal kao čvrsta supstanca (0,50 g, 90%). LCMS izračunato za C11H11BrNO4S (M+H)+: m/z = 331,9, 333,9; nađeno: 331,9, 333,8.
Korak 4. 8-bromo-4-metil-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on
[0329]
[0330] Natrijum hidrid u mineralnom ulju (30. mg, 1.3 mmol) je dodat u smešu 8-bromo-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H). )-on (280 mg, 0,84 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana 20 min i dodat je metil jodid (63 mL, 1.0 mmol) i mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena metanolom i podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi materijal. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio 8-bromo-4-metil-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on kao polučvrsta materija (0,286 g, 96%). LCMS izračunato za C12H13BrNO4S (M+H)+: m/z = 346,1 i 348,1; pronađeno: 346,1, 348,1.
Korak 5. 4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il }-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropanJ-3(4H)-on
[0331]
[0332] 8-bromo-4-metil-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on (260 mg, 0,75 mmol) i 6-metil-1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (390 mg, 0,90 mmol) rastvoren je u 1,4-dioksanu (40 mL) sa cezijum fluoridom (300 mg, 2 mmol) u vodi (10 mL) i reakcija je degazirana azotom. Katalizator 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilindihloropaladijum (2:1) (200 mg, 0,2 mmol) je dodat, degaziran azotom i reakcija je zagrevana na 100 °C tokom 2 sata. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko MgSOOOOO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi materijal. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijgradijgradijgradijgradijentnim entnim entnim entnim entnim eluiranjem heksan:etil acetat da se dobije 4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H -pirolo[2,3-c]piridin-4-il-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on kao čvrsti ostatak (0,27 g, 63%). LCMS izračunato za C27H26N3O7S2 (M+H)+: m/z = 568,1; pronađeno: 568.1.
Korak 6. 4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro(1, 4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on
[0333] 1,0 M natrijum hidroksid u vodi (2 mL, 2 mmol) je dodat u rastvor 4-metil-8-{6-metila -1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on u etanolu (6 mL). Reakcija je mešana na 80 °C tokom 2 h, a zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Proizvod je prečišćen bez obrade prep. HPLC na C-19 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovan pH 10 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela amorfna čvrsta supstanca (0,12 g, 39%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 2H). LCMS izračunato za C20H20N3O5S (M+H)+: m/z = 414.1; found:414.1.
Primer 64. 8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4' -dihidro-3'Hspiro[cikloheksan-1,2'-hinoksalin]-3'-on
[0334]
[0335] Jedinjenje iz Primera 64 je sintetisano prema eksperimentalnoj proceduri analognoj onoj koja je korišćena za sintezu jedinjenja iz Primera 58 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao belo amorfna čvrsta supstanca (5 mg, 10%). LCMS pronađeno (M+H)<+>= 441,2.
Primeri 65-66.
Jedinjenja iz Primera 65-66 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovu pripremu su dati u Tabeli 10 ispod.
Tabela 10
Primer 67. 2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso -3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid
[0337]
Korak 1. 4-hidroksi-N,N-dimetil-3-nitrobenzensulfonamid
[0338]
[0339] 2,0 M dimetilamin u THF (0,2 mL, 0,4 mmol) je dodat u smešu 4-hidroksi-3-nitrobenzensulfonil hlorida (100 mg, 0,4 mmol) (Matrix kat. br. 084425) i 4-N,N-dimetilamino (50 mg, 0,4 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći, a zatim podeljena između etil acetata i 1 N HCl. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi 4-hidroksi-N,N-dimetil-3-nitrobenzensulfonamid kao čvrsta supstanca (90 mg, 90%). LCMS izračunato za C8H11N2O5S (M+H)+: m/z = 247,1; pronađeno = 247,0.
Korak 2. 3-bromo-4-hidroksi-N,N-dimetil-5-nitrobenzensulfonamid
[0340]
[0341] Brom (10 mL, 0,2 mmol) je dodat u rastvor 4-hidroksi-N,N-dimetil-3-nitrobenzensulfonamida (50 mg, 0,2 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL) i gvožđe hlorida (7 mg , 0,04 mmol) u vodi (0,5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim podeljena između zasićenog NaHCO3i etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi 3-bromo4-hidroksi-N,N-dimetil-5-nitrobenzensulfonamid (60 mg, 80%) kao staklo. LCMS izračunato za C8H10BrN2O5S (M+H)+: m/z = 325,1, 327,1; nađeno = 324,9, 326,9.
Korak 3. 3-amino-5-bromo-4-hidroksi-N,N-dimetilbenzensulfonamid
[0342]
[0343] Fini nikl u prahu (25 mg) je dodat u rastvor 3-bromo-4-hidroksi-N,N-dimetil-5-nitrobenzensulfonamida (50 mg, 0,2 mmol) u etanolu (5 mL) u Parr šejker boci. Smeša je degazirana azotom i napunjena do 30 psi vodonika. Smeša je mućkana 2 h, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi 3-amino-5-bromo-4-hidroksiN,N-dimetilbenzensulfonamid kao žuto ulje (40 mg, 90%). LCMS izračunato za C8H12BrN2O3S (M+H)+: m/z = 295.1, 297.1; P pronađeno = 295,0, 297,0.
Korak 4. 2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso -3,4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid
[0344] Korišćenjem metoda sličnih uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 3-amino-5-bromo-4-hidroksi-N,N-dimetilbenzensulfonamida iz Koraka 3, pripremljen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen preparativnoj HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda:acetonitril puferovanim na pH 10 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela amorfna čvrsta supstanca (4 mg, 40%). LCMS izračunata za C21H25N4O5S (M+H)+: m/z = 445,1; pronađeno = 445,2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (s,1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.4 (d,1H), 3.54 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.3-2.2 (m,1H), 0.80 (dd, 6H).
Primer 75. 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-lH-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil) -2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0345]
Korak 1. 4-(metiltio)fenol
[0346]
[0347] 4-Merkaptofenol (0,5 g, 4 mmol) (Aldrich kat. br. 559938-5) je rastvoren u acetonu (10,0 mL), zatim kalijum karbonat (0,684 g, 4,95 mmol) i jodometan (0,396,95 mmol) su dodati. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, razblažena etil acetatom i filtrirana. Organski sloj je koncentrovan u vakuukmu da bi se dobilo žuto ulje. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio 4-(metiltio)fenol u vidu bistrog ulja koje je kristalisalo posle određenog vremena (0,55 g, 80%).
Korak 2. 4-(metilsulfonil)fenol
[0348]
[0349] Okson (0,99 g, 6,5 mmol) (Aldrich kat. br.#22803-6) je dodat u porcijama u rastvor 4-(metiltio)fenola (0,50 g, 3,2 mmol) u etanolu (10,0 mL) i vodi (10,0 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 18 h, a zatim podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 4-(metilsulfonil)fenol kao polučvrsta materija (0,60 g, 96%). LCMS izračunato za C7H9O3S (M+H)+: m/z = 173,0; pronađeno: 173.0.
Korak 3. 4-(metilsulfonil)-2-nitrofenol
[0350]
[0351] Azotna kiselina (0.1 mL, 3 mmol) je dodata u smešu 4-(metilsulfonil)fenola (0.5 g, 3 mmol) u sirćetnoj kiselini (9 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 80 °C tokom 3 h, a zatim ohlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Proizvod je kristalizovan iz etil etra da bi se dobio 4-(metilsulfonil)-2-nitrofenol kao bledo žuta čvrsta supstanca (0,59 g, 100%). LCMS izračunato za C7H8NO5S (M+H)+: m/z = 218,1; pronađeno: 218.0
Korak 4. 2-bromo-4-(metilsuljonil)-6-nitrofenol
[0352]
[0353] Brom (0,41 g, 2,6 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL) je dodat u rastvor 4-(metilsulfonil)-2-nitrofenola (0,63 g, 2 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) i gvožđe hlorida (0,08 g, 0,5 mmol) u vodi (0,3 mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana 4 h. Ova smeša je zatim razblažena vodom (70 mL), formirajući suspenziju. Čvrste materije su sakupljene, isprane vodom i osušene da bi se dobio 2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenol kao beli prah (0,75 g, 80%). LCMS izračunato za C7H7BrNO5S (M+H)<+>: m/z = 295,9, 297,9; pronađeno: 296,0, 298,0.
Korak 5. 2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenol
[0354]
[0355] 2-Bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenol (0,20 g, 0,64 mmol) je rastvoren u etanolu (7,0 mL, 120 mmol), degaziran azotom, a zatim je dodat fini nikl u prahu (75 mg). Reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika 2 h. Smeša je dekantovana od čvrstih supstanci i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 2-amino-6-bromo4-(metilsulfonil)fenol kao staklo (0,19 g, 95%). LCMS izračunato za C7H9BrNO3S (M+H)+: m/z = 266.1, 268.1; pronađeno: 266,0, 268,0.
Korak 6. 8-bromo-2,2-dimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0356]
[0357] 2-Bromo-2-metil-propanoil bromid (0,41 mL, 3,4 mmol) (Aldrich kat. br. #252271) je polako dodat u rastvor 2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenola (0,75 g , 2,8 mmol) u acetonitrilu (49,7 mL) i kalijum karbonatu (1,6 g, 11 mmol) u vodi (16 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana 1 h i zagrevana do 80 °C u uljanom kupatilu da bi se postigla ciklična reakcija. Reakcija je zagrevana 18 h i ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakcija je podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo tamno ulje. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da se dobije 8-bromo-2,2-dimetil6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao čvrsta supstanca (0,84g, 89%). LCMS izračunato za C11H13BrNO4S (M+H)+: m/z = 334,1, 336,1; pronađeno: 334,0, 336,0.
Korak 7. 8-bromo-2,2,4-trimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0358]
[0359] Natrijum hidrid (0,12 g, 2,9 mmol) je dodat u rastvor 8-bromo-2,2-dimetil-6-(metilsulfonil)-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-ona (0,82 g, 2,4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (23,4 mL) pod azotom na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana 30 minuta i dodat je metil jodid (0,30 mL, 4,9 mmol). Posle mešanja tokom 1 h, reakcija je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio 8-bromo-2,2,4-trimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao čvrsti ostatak (0,83 g, 97%). LCMS izračunato za C12H15BrNO4S (M+H)+: m/z = 348,1, 350,1; pronađeno: 348,0, 350,0
Korak 8. 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil) -2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0360] Korišćenje metoda sličnih uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 8-bromo-2,2,4-trimetil-6-(metilsulfonil)-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on iz Koraka 7, pripremljen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda:acetonitril puferovanim na pH 10 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sivobela amorfna čvrsta supstanca (25 mg, 30%). LCMS izračunato za C20H22N3O5S (M+H)+: m/z = 416,1; pronađeno 416.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
Primer 76. 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il) -2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0361]
Korak 1. 8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0362]
[0363] Kalijum karbonat (200 mg, 1 mmol) je dodat u rastvor 2-amino-6-bromo-4-(etilsulfonil)fenola (180 mg, 0,64 mmol) iz Primera 51, korak 5, u acetonitrilu (2 mL) i etil estar 2-bromo-2-metil-propanoične kiseline (520 mg, 2,7 mmol). Reakcija je zagrevana na 80 °C tokom 3 sata. Reakcija je filtrirana, koncentrovana i prečišćena pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio 8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H )-on kao bela čvrsta supstanca (124 mg, 54%). LCMS izračunato za C12H15BrNO4S (M+H)+: m/z = 348,1, 350,1; pronađeno: 347,8, 349,9.
Korak 2. 8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0364]
[0365] Natrijum hidrid u mineralnom ulju (19 mg, 0,78 mmol) je dodat u smešu 8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (180 mg, 0,52 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana 20 min i dodat je metil jodid (39 mL, 0.62 mmol) i mešan je 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa MeOH i podeljena između vode i etil acetata. Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi 8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao pena (280 mg, 96%). LCMS izračunato za C13H17BrNO4S (M+H)+: m/z = 362,0, 364,0; pronađeno: 362.0, 364.0.
Korak 3. 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo(2 ,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0366]
[0367] 8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (200 mg, 0,6 mmol) i 6-metil1-[(4 -metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (280 mg, 0,66 mmol) rastvoren je u 1,4-dioksanu (30 mL) sa cezijum fluoridom (200 mg, 2 mmol) u vodi (10 mL) i degaziran je azotom. Katalizator 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilin-dihloropaladijum (2:1) (100 mg, 0,2 mmol) je dodat, degaziran sa N2i reakcija je zagrevana na 100 °C tokom 2 h. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena etil acetatom i isprana vodom, slanim rastvorom i osušena preko MgSO4, zatim filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi materijal. Proizvod je prečišćen pomoću FCC na silika gelu gradijentnim eluiranjem heksan:etil acetat da bi se dobio 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]- 7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao staklo (200 mg, 60% ). LCMS izračunato za C28H30N3O7S2(M+H)+: m/z = 584,1; pronađeno: 584.2.
Korak 4. 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il) -2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
[0368] 1.0 M natrijum hidroksida u vodi (1 mL, 1 mmol) je dodat u rastvor da bi se dobio 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin3 (4H)-on u etanolu (4 mL). Reakcija je mešana na 80 °C tokom 2 h, ostavljena da se ohladi do sobne temperature i prečišćena preparativnom HPLC bez obrade na C-18 koloni gradijentnim eluiranjem voda: acetonitril puferovanom pH 10 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela amorfna čvrsta supstanca. (110 mg, 50%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS izračunato za C21H24N3O5S (M+H)+: m/z = 430.1; pronađeno :430.1.
Primeri 68-83.
[0369] Jedinjenja iz Primera 68-83 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovu pripremu su dati u Tabeli 11 ispod.
Tabela 11
Primer 83A. 6-(1-hidroksietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (Enantiomer 1)
Primer 83B. 6-(1-hidroksietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (Enantiomer 2)
[0370]
[0371] Enantiomeri jedinjenja iz Primera 83 su razdvojeni preparativnom hiralnom kolonskom hromatografijom korišćenjem sledećih uslova: Kolona: Phenomenex Lux Cellulose C-2, 5 µm, 21, 2x250 mm; Mobilna faza: 60% EtOH/heksani, Gradijent: izokratski pri 18 mL/min, Punjenje: 9,0 µg u 900 mL, vreme rada: 11 min; Retenciono vreme pikova: 6,4 i 8,5 min.
[0372] Primer 83A, Prvi pik (6.4 min) LCMS izračunato za C21H24N3O4(M+H)<+>: m/z = 382.1; pronađeno : 382.1.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 7.22 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.08 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H).
[0373] Primer 83B, Drugi pik (8.5 min) LCMS izračunato za C21H24N3O4(M+H)<+>: m/z = 382.1; pronađeno: 382.1.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 7.22 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.08 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H).
Primer 84. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1,4 -benzoksazin-3(4H)-on
[0374]
[0375] Jedinjenje iz Primera 84 je sintetisano prema eksperimentalnoj proceduri analognoj onoj koja je korišćena za sintezu jedinjenja iz Primera 44 i 26 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela amorfna čvrsta supstanca (12 mg, 20%). LCMS pronađeno (M+H)+ = 417,1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Analitički podaci
[0376]<1>H NMR podaci (Varian Inova 500 spektrometar, Mercury 400 spektrometar ili Varian (ili Mercury) 300 spektrometar) i LCMS podaci masenog spektra (MS) za jedinjenja iz Primera 2-4, 13-16, 23 -24, 33-34, 40-41, 45-49, 52-56, 59-62, 65-66 i 68-83 su dati ispod u tabeli 12.
Tabela 12
Primer A1: BRD4 AlphaScreen™ test
BRD4 AlphaScreen™ test
[0377] BRD4-BD1 i BRD4-BD2 testovi su sprovedeni u beloj polistirenskoj ploči sa 384 bunarića u konačnoj zapremini od 40 µL za BD1 i 60 µL za BD2. Inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO i dodati u bunariće pre dodavanja drugih reakcionih komponenti. Konačna koncentracija DMSO u testu bila je 1,25% (BD1) i 0,83% (BD2). Testovi su izvedeni na sobnoj temperaturi u puferu za ispitivanje (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0,01% Tween20, 0,01% BSA, 5 mM DTT), koji sadrži 50 nM biotina obeleženog tetraacetiliranim histonskim H4 peptidom (H4Ac) i BRD4-BD1 ili BRD4-BD2 protein u koncentraciji manjoj od 1 nM. Nakon inkubacije od 75 minuta dodato je 20 mL pufera za ispitivanje dopunjenog zrncima donora Streptavidina (PerkinElmer 6760002) i perlama akceptora GSH (PerkinElmer-AL109C) u konačnoj koncentraciji 2-4 µg/mL pod smanjenim svetlom. Nakon zatvaranja ploče, ploča je inkubirana u mraku na sobnoj temperaturi 75 minuta pre čitanja na PHERAstar FS čitaču ploča (BMG Labtech). Određivanje IC50je izvršeno prilagođavanjem krive procenta kontrolne aktivnosti u odnosu na log koncentracije inhibitora korišćenjem softvera GraphPad Prism 5.0
[0378] Podaci IC50za Primere su predstavljeni u Tabeli 13 kako je određeno testom A1 (simboli u koloni: se odnosi na ≤ 100 nM; + se odnosi na >100 nM i ≤ 1000 nM; ++ se odnosi na >1000 nM i ≤ 10.000 nM).
Tabela 13
Primer B1: KMS.12.BM test vitalnosti ćelije
[0379] Ćelijska linija KMS.12.BM (humani mijelom) je nabavljena od JCRB (Osaka, Japan) i održavana u RPMI sa 10% FBS medijumu za kulturu. Da bi se izmerila citotoksična aktivnost jedinjenja putem ATP kvantitacije, ćelije KMS.12.BM su postavljene u medijum kulture RPMI na 5000 ćelija / bunarić / na 100 mL u polistirensku prozirnu ploču za kulturu crnog tkiva sa 96 bunarića (Greiner-bio-one through VWR, NJ), u prisustvu ili odsustvu opsega koncentracija testiranih jedinjenja.
Posle 3 dana, 100 mL ćelijskog Titer-GLO luminescentnog (Promega, Madison, VI) agensa za ćelijsku kulturu je dodato u svaki bunarić 10 minuta na sobnoj temperaturi da bi se stabilizovao luminiscentni signal. Ovo određuje broj živih ćelija u kulturi na osnovu kvantifikacije prisutnog ATP-a, što signalizira prisustvo metabolički aktivnih ćelija. Luminescencija se meri pomoću Top Count 384 (Packard Bioscience Perkin Elmer, Boston, MA). Inhibicija jedinjenja se određuje u odnosu na ćelije kultivisane bez leka, a IC50se prikazuje kao koncentracija jedinjenja potrebna za 50% smrti ćelije. Podaci o IC50za Primere su predstavljeni u Tabeli 14 kako je određeno testom B1 (simboli u koloni: se odnosi na ≤ 1000 nM; + se odnosi na >1000 nM i ≤ 10000 nM; NA označava da podaci nisu bili dostupni).
Tabela 14
Primer C1: KMS.12.BM C-myc ELISA test
[0380] Ćelijska linija KMS.12.BM (humani mijelom) je nabavljena od JCRB (Osaka, Japan) i održavana u RPMI sa 10% FBS medijumu za kulturu. Da bi se izmerila C-myc inhibitorna aktivnost jedinjenja, ćelije KMS.12.BM su postavljene u medijum za kulturu RPMI na 75000 ćelija / bunarić / po 200 mL u ploču za kulturu tkiva od polistirena sa 96 bunarića ravnog dna (Corning WVR , NJ), u prisustvu ili odsustvu opsega koncentracija testiranih jedinjenja. Posle 2 sata, ćelije su istaložene i lizirane puferom za ekstrakciju ćelija (BioSource, Carlsbad, CA) u prisustvu inhibitora proteaze (Life Technologies, Grand Island, NY i Sigma, St Louis, MO). Prečišćene lize su testirane u C-myc komercijalnom ELISA testu (Life Technologies, Grand Island, NY). Inhibicija jedinjenja se određuje u odnosu na ćelije kultivisane bez leka, a IC50se prijavljuje kao koncentracija jedinjenja potrebna za 50% C-myc inhibicije.

Claims (14)

Patentni zahtevi:
1. Inhibitor BET proteina za upotrebu u lečenju proliferativne bolesti, pri čemu se inhibitor BET proteina primenjuje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agesa, pri čemu je:
a) inhibitor BET proteina je izabran od:
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 2-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
2-etil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on 2,2,2-trifluoroacetat;
2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on; 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3 –dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il] sirćetne kiseline;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2, 3-dihidro4H-1,4-benzoksazin-4-il]-N-metilacetamid;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2 ,3-dihidro4H-1,4-benzoksazin-4-il]acetamid;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-4-ilmetil )-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,4-diizopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-nitro-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2, 3-c]piridin-7-on;
2-ciklopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3-(4H)-on;
6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-( 4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4 -il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3-(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3-(4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-( 4H)-on; 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-dihidrohinoksalin-2-(1H)-on; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(morfolin-4-ilkarbonil)-2H1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-(hidroksimetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-6-(metoksimetil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-(Aminometil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}etansulfonamid;
N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}acetamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-(2-furil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2-fenil-2H-1,4- benzoksazin-3-(4H)-on;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
2-(2-hidroksietil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1, 4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-acetil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
4-(ciklopropilmetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
4-etil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrokinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro-3'Hspiro[ciklopentan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
(3S)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3 ,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
(3R)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3, 4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro-3'Hspiro[ciklobutan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro-3'Hspiro[cikloheksan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2,4-pentametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2-tetrametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N,N,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil)- 2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil )-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
N-izopropil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-acetil-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on; i
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on;
ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od prethodno navedenih; i
b) jedan ili više dodatnih terapeutskih agensa je JAK inhibitor, inhibitor Pim kinaze, inhibitor PI3 kinaze, inhibitor MEK, inhibitor kinaze zavisan od ciklina, inhibitor b-RAF, inhibitor mTOR, inhibitor proteazoma, HDAC -inhibitor, inhibitor DNK metil transferaze, deksametazon, melfalan ili imunomodulator, pri čemu je navedeni JAK inhibitor tofacitinib, baricitinib, CYT387, GLPG0634, lestaurtinib, pakritinib, TG101348-selektivni inhibitor.
2. Kombinacija inhibitora BET proteina i jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa za upotrebu u lečenju proliferativne bolesti pri čemu je:
a) inhibitor BET proteina izabran od:
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 2-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 2-etil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on 2,2,2-trifluoroacetat;
2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on; 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3 -dihidro4H-1,4-benzoksazin-4-il] sirćetne kiseline;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2 ,3-dihidro4H-1,4-benzoksazin-4-il]-N-metilacetamid;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2 ,3-dihidro4H-1,4-benzoksazin-4-il]acetamid;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-4-ilmetil )-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,4-diizopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-nitro-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2, 3-c]piridin-7-on;
2-ciklopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4 -il)-2H1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3 (4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 ( 4H)-on; 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-dihidrohinoksalin2(1H)-on; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(morfolin-4-ilkarbonil)-2H1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(hidroksimetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(metoksimetil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(Aminometil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}etansulfonamid;
N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}acetamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(2-furil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin3(4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2-fenil-2H-1,4- benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-(2-hidroksietil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin3( 4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
4-(ciklopropilmetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
4-etil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrokinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro-3'Hspiro[ciklopentan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
(3S)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3 ,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
(3R)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3, 4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro-3'Hspiro[ciklobutan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro-3'Hspiro[cikloheksan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2,4-pentametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2-tetrametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N,N,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil)- 2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil )-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
N-izopropil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on; i
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on;
ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od prethodno navedenih; i
b) jedan ili više dodatnih terapeutskih agensa je JAK inhibitor, inhibitor Pim kinaze, inhibitor PI3 kinaze, inhibitor MEK, inhibitor kinaze zavisan od ciklina, inhibitor b-RAF, inhibitor mTOR, inhibitor proteazoma, HDAC-inhibitor, inhibitor DNK metil transferaze, deksametazon, melfalan ili imunomodulator, pri čemu je navedeni JAK inhibitor tofacitinib, baricitinib, CYT387, GLPG0634, lestaurtinib, pakritinib, TG101348-selektivni inhibitor.
3. Terapeutski agens za upotrebu u lečenju proliferativne bolesti, pri čemu se terapeutski agens primenjuje u kombinaciji sa inhibitorom BET proteina pri čemu je:
a) inhibitor BET proteina izabran od:
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 2-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
2-etil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on 2,2,2-trifluoroacetat;
2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on; 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3 -dihidro4H-1,4-benzoksazin-4-il] sirćetne kiseline;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2 ,3-dihidro4H-1,4-benzoksazin-4-il]-N-metilacetamid;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2 ,3-dihidro4H-1,4-benzoksazin-4-il]acetamid;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-4-ilmetil )-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,4-diizopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-nitro-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2, 3-c]piridin-7-on;
2-ciklopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin 3 (4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4 -benzoksazin3(4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4 -il)-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3 (4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 ( 4H)-on; 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-dihidrohinoksalin2(1H)-on; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(morfolin-4-ilkarbonil)-2H1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-(hidroksimetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(metoksimetil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(Aminometil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}etansulfonamid;
N{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro -2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}acetamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(2-furil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2-fenil-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-(2-hidroksietil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
4-(ciklopropilmetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
4-etil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrokinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro-3'Hspiro[ciklopentan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
(3S)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3 ,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
(3R)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3, 4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro- 3'H-spiro[ciklobutan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro-3'Hspiro[cikloheksan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2,4-pentametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2-tetrametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N,N,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil)- 2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil )-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
N-izopropil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on; i
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on;
ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od prethodno navedenih; i
b) jedan ili više dodatnih terapeutskih agensa je JAK inhibitor, inhibitor Pim kinaze, inhibitor PI3 kinaze, inhibitor MEK, inhibitor kinaze zavisan od ciklina, inhibitor b-RAF, inhibitor mTOR, inhibitor proteazoma, HDAC-inhibitor, inhibitor DNK metil transferaze, deksametazon, melfalan ili imunomodulator, pri čemu je navedeni JAK inhibitor tofacitinib, baricitinib, CYT387, GLPG0634, lestaurtinib, pakritinib, TG101348, ili JAK-1-selektivni inhibitor.
4. Inhibitor BET proteina prema patentnom zahtevu 1, ili kombinacija inhibitora BET proteina i dodatnog terapeutskog agensa prema patentnom zahtevu 2, ili terapeutski agens prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je navedeni inhibitor BET proteina 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Inhibitor BET proteina prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 i 4 ili kombinacija inhibitora BET proteina i dodatnog terapeutskog agensa prema bilo kojem od patentnih zahteva 2 i 4, ili terapeutski agens prema bilo kojem od patentnih zahteva 3 i 4, gde se navedeni terapeutski agens i navedeni inhibitor BET proteina daju istovremeno.
6. Inhibitor BET proteina prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 i 4 ili kombinacija inhibitora BET proteina i dodatnog terapeutskog agensa prema bilo kojem od patentnih zahteva 2 i 4, ili terapeutski agens prema bilo kojem od patentnih zahteva 3 i 4, pri čemu se navedeni terapeutski agens i navedeni inhibitor BET proteina daju uzastopno.
7. Inhibitor BET proteina za upotrebu u lečenju raka, pri čemu se inhibitor BET proteina primenjuje u kombinaciji sa hemoterapeutskim agensom, pri čemu je pomenuti inhibitor BET proteina izabran iod:
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 2-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
2-etil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on 2,2,2-trifluoroacetat;
2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin3(4H)-on;
2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on; 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3 -dihidro-4H1,4-benzoksazin-4-il] sirćetne kiseline;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2 ,3-dihidro-4H1,4-benzoksazin-4-il]-N-metilacetamid;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2 ,3-dihidro-4H1,4-benzoksazin-4-il]acetamid;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(4- metilpiperazinil)-2-oksoetil]-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-4-ilmetil )-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,4-diizopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-nitro-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2, 3-c]piridin-7-on;
2-ciklopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4 -il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3 (4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 ( 4H)-on; 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-dihidrohinoksalin-2(1H) -on; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(morfolin-4-ilkarbonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-(hidroksimetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(metoksimetil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(Aminometil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin3(4H)-on;
N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}etansulfonamid;
N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}acetamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(2-furil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2-fenil-2H-1,4- benzoksazin3 (4H)-on;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-(2-hidroksietil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin3(4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
4-(ciklopropilmetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)- 2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
4-etil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1 '-ciklopropan]-3(4H)-on;
3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrokinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro- 3'H-spiro[ciklopentan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
(3S)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3 ,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
(3R)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3, 4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro- 3'H-spiro[ciklobutan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro- 3'H-spiro[cikloheksan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1 '-ciklopropan]-3(4H)-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2,4-pentametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2-tetrametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N,N,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil)- 2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil )-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
N-izopropil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-acetil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on; i
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on;
ili farmaceutski prihvatljiva so od bilo kojeg od napred navedenih;
pri čemu je pomenuti hemoterapeutski agens izabran između abareliks, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamin, anastrozol, arsenik trioksid, asparaginaza, azacitidin, bevacizumab, beksaroten, bleomicin, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenski, busulfan oralni, kalusteron, kapecitabin, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, dalteparin natrijum, dasatinib, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftitoks, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolon propionat, ekulizumab, epirubicin, erlotinib, estramustin, etopozid fosfat, etopozid, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditozilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamisol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon fenpropionat, nelarabin, nofetumomab, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, panitumumab, pegaspargaza, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plikamicin, prokarbazin, kinakrin, rasburikaza, rituksimab, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, tenipozid, testolakton, talidomid, tioguanin, tiotepa, topotekan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil senf, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat i zoledronat.
8. Kombinacija inhibitora BET proteina i hemoterapeutskog agensa za upotrebu u lečenju kancera pri čemu je pomenuti inhibitor BET proteina izabran od:
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H -pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 2-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
2-etil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on 2,2,2-trifluoroacetat;
2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H) -on; 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin3(4H)-on;
2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on; 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3 -dihidro-4H1,4-benzoksazin-4-il] sirćetne kiseline;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2 ,3-dihidro-4H1,4-benzoksazin-4-il]-N-metilacetamid;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2 ,3-dihidro-4H1,4-benzoksazin-4-il]acetamid;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(4- metilpiperazinil)-2-oksoetil]-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-4-ilmetil )-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,4-diizopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-nitro-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2, 3-c]piridin-7-on;
2-ciklopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4 -il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)spiro[1,4-benzoksazin- 2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 ( 4H)-on; 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-dihidrohinoksalin-2(1H) -on; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(morfolin-4-ilkarbonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-(hidroksimetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(metoksimetil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(Aminometil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin3(4H)-on;
N{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro -2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}etansulfonamid;
N{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro -2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}acetamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(2-furil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2-fenil-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-(2-hidroksietil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin3(4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
4-(ciklopropilmetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)- 2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
4-etil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1 '-ciklopropan]-3(4H)-on;
3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrokinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro- 3'H-spiro[ciklopentan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
(3S)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3 ,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
(3R)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3, 4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro- 3'H-spiro[ciklobutan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro- 3'H-spiro[cikloheksan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1 '-ciklopropan]-3(4H)-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2,4-pentametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2-tetrametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N,N,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil)- 2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil )-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
N-izopropil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on; i
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on;
ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od prethodno navedenih;
pri čemu je pomenuti hemoterapeutski agens izabran između abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamin, anastrozol, arsenik trioksid, asparaginaza, azacitidin, bevacizumab, beksaroten, bleomicin, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenski, busulfan oralni, kalusteron, kapecitabin, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, dalteparin natrijum, dasatinib, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftitoks, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolon propionat, ekulizumab, epirubicin, erlotinib, estramustin, etopozid fosfat, etopozid, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab, tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditozilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamisol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, nandrolonfenpropionat, nelarabin, nofetumomab, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, panitumumab, pegaspargaza, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plikamicin, prokarbazin, kinakrin, rasburikaza, rituksimab, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, tenipozid, testolakton, talidomid, tioguanin, tiotepa, topotekan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil, senf, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat i zoledronat.
9. Hemoterapeutski agens za upotrebu u lečenju kancera, gde se hemoterapeutski agens primenjuje u kombinaciji sa inhibitorom BET proteina, pri čemu je pomenuti inhibitor BET proteina izabran od:
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on; 2-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2-etil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on 2,2,2-trifluoroacetat;
2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on; 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin3(4H)-on;
2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on; 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3 -dihidro-4H1,4-benzoksazin-4-il] sirćetne kiseline;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2 ,3-dihidro-4H1,4-benzoksazin-4-il]-N-metilacetamid;
2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2 ,3-dihidro-4H1,4-benzoksazin-4-il]acetamid;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(4- metilpiperazinil)-2-oksoetil]-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-4-ilmetil )-2H1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,4-diizopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-nitro-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2, 3-c]piridin-7-on;
2-ciklopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4 -il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)spiro[1,4-benzoksazin-2,1'-ciklopropan]-3 (4H)-jedan;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 ( 4H)-jedan; 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-dihidrohinoksalin-2(1H) -jedan; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(morfolin-4-ilkarbonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-(hidroksimetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-izopropil-6-(metoksimetil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(Aminometil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin3(4H)-on;
N{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro -2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}etansulfonamid;
N{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro -2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}acetamid;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoksazin-6-karboksamid;
2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(2-furil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2-fenil-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
2-(2-hidroksietil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin- 3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin3(4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
4-(ciklopropilmetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)- 2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
4-etil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H1, 4-benzoksazin-3 (4H)-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1 '-ciklopropan]-3(4H)-on;
3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrokinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro- 3'H-spiro[ciklopentan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
(3S)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3 ,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
(3R)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3, 4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro- 3'H-spiro[ciklobutan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
8'-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-dihidro- 3'H-spiro[cikloheksan-1,2'-hinoksalin]-3'-on;
8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1 '-ciklopropan]-3(4H)-on;
4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin -2,1'-ciklopropan]-3(4H)-on;
2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2,4-pentametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
N,N,2,2-tetrametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2-izopropil-N,N,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso- 3,4-dihidro2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil)- 2H-1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil )-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
N-izopropil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H1,4-benzoksazin-6-sulfonamid;
2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-(izopropilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3 (4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoksazin-3(4H)-on;
6-acetil-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin3(4H)-on;
6-(1-hidroksietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)- 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on; i
2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4 -benzoksazin-3(4H)-on;
ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od prethodno navedenih;
pri čemu je pomenuti hemoterapeutski agens izabran između abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamin, anastrozol, arsenik trioksid, asparaginaza, azacitidin, bevacizumab, beksaroten, bleomicin, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenski, busulfan oralni, kalusteron, kapecitabin, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, dalteparin natrijum, dasatinib, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftitoks, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolon propionat, ekulizumab, epirubicin, erlotinib, estramustin, etopozid fosfat, etopozid, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab, tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditozilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamisol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon, fenpropionat, nelarabin, nofetumomab, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, panitumumab, pegaspargaza,, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plikamicin, prokarbazin, kinakrin, rasburikaza, rituksimab, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, tenipozid, testolakton, talidomid, tioguanin, tiotepa, topotekan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil, senf, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat i zoledronat.
10. Inhibitor BET proteina prema patentnom zahtevu 7, ili kombinacija inhibitora BET proteina i hemoterapeutskog agensa prema patentnom zahtevu 8, ili hemoterapeutski agens prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je pomenuti rak hematološki kancer.
11. Inhibitor BET proteina prema patentnom zahtevu 7, ili kombinacija inhibitora BET proteina i hemoterapeutskog agensa prema patentnom zahtevu 8, ili hemoterapeutski agens prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je pomenuti kancer izabran između akutne mijeloične leukemije i difuznog limfoma velikih B ćelija.
12. Inhibitor BET proteina prema bilo kojem od patentnih zahteva 7 i 10 do 11, ili kombinacija inhibitora BET proteina i hemoterapeutskog agensa prema bilo kom od patentnih zahteva 8 i 10 do 11, ili hemoterapeutsko sredstvo prema bilo kom od patentnih zahteva od 9 do 11, pri čemu je navedeni inhibitor BET proteina 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Inhibitor BET proteina prema bilo kojem od patentnih zahteva 7 i 10 do 12, ili kombinacija inhibitora BET proteina i hemoterapeutskog agensa prema bilo kojem od patentnih zahteva 8 i 10 do 12, ili hemoterapeutsko sredstvo prema bilo kojem od patentnih zahteva od 9 do 12, gde se pomenuti hemoterapeutski agens i navedeni inhibitor BET proteina daju istovremeno.
14. Inhibitor BET proteina prema bilo kojem od patentnih zahteva 7 i 10 do 12, ili kombinacija inhibitora BET proteina i hemoterapeutskog agensa prema bilo kojem od patentnih zahteva 8 i 10 do 12, ili hemoterapeutsko sredstvo prema bilo kojem od patentnih zahteva od 9 do 12, pri čemu se pomenuti hemoterapeutski agens i navedeni inhibitor BET proteina primenjuju uzastopno.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
105
RS20230379A 2014-04-23 2015-04-22 1h-pirolo[2,3-c]piridin-7(6h)-on i pirazolo[3,4-c]piridin-7(6h)-on kao inhibitori bet proteina RS64231B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461983289P 2014-04-23 2014-04-23
EP20156599.1A EP3674302B1 (en) 2014-04-23 2015-04-22 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64231B1 true RS64231B1 (sr) 2023-06-30

Family

ID=53055117

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230379A RS64231B1 (sr) 2014-04-23 2015-04-22 1h-pirolo[2,3-c]piridin-7(6h)-on i pirazolo[3,4-c]piridin-7(6h)-on kao inhibitori bet proteina
RS20200395A RS60139B1 (sr) 2014-04-23 2015-04-22 1h-pirolo[2,3-c]piridin-7(6h)-oni i pirazolo[3,4-c]piridin-7(6h)-oni kao inhibitori bet proteina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200395A RS60139B1 (sr) 2014-04-23 2015-04-22 1h-pirolo[2,3-c]piridin-7(6h)-oni i pirazolo[3,4-c]piridin-7(6h)-oni kao inhibitori bet proteina

Country Status (38)

Country Link
US (8) US9540368B2 (sr)
EP (3) EP4218766A1 (sr)
JP (2) JP6572237B2 (sr)
KR (3) KR102702503B1 (sr)
CN (1) CN106414442B (sr)
AR (1) AR100160A1 (sr)
AU (3) AU2015249810B2 (sr)
BR (1) BR112016024626B1 (sr)
CA (1) CA2946731C (sr)
CL (1) CL2016002681A1 (sr)
CR (2) CR20160542A (sr)
CY (2) CY1122948T1 (sr)
DK (2) DK3134403T3 (sr)
EA (2) EA039678B1 (sr)
EC (1) ECSP16088983A (sr)
ES (2) ES2784846T3 (sr)
FI (1) FI3674302T3 (sr)
HR (2) HRP20230340T1 (sr)
HU (2) HUE049627T2 (sr)
IL (3) IL248415B (sr)
LT (2) LT3674302T (sr)
MA (1) MA39985B1 (sr)
ME (1) ME03763B (sr)
MX (2) MX376174B (sr)
MY (3) MY207899A (sr)
NZ (3) NZ763737A (sr)
PE (1) PE20170144A1 (sr)
PH (1) PH12016502115B1 (sr)
PL (2) PL3134403T3 (sr)
PT (2) PT3134403T (sr)
RS (2) RS64231B1 (sr)
SG (2) SG10201809353TA (sr)
SI (2) SI3134403T1 (sr)
SM (2) SMT202000133T1 (sr)
TW (2) TWI672301B (sr)
UA (1) UA119870C2 (sr)
WO (1) WO2015164480A1 (sr)
ZA (1) ZA202101718B (sr)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX366703B (es) 2013-03-15 2019-07-22 Incyte Holdings Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet.
WO2015006193A1 (en) 2013-07-08 2015-01-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081203A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
UA119870C2 (uk) 2014-04-23 2019-08-27 Інсайт Корпорейшн 1H-ПІРОЛО[2,3-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ТА ПІРАЗОЛО[3,4-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ БІЛКІВ BET
ES2855225T3 (es) 2014-09-15 2021-09-23 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40940A (fr) * 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) * 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CN107531692B (zh) 2015-01-29 2020-12-25 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
JP2018527340A (ja) 2015-08-11 2018-09-20 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ アリール置換ジヒドロキノリノン、その調製及び医薬品としてのその使用
US10836742B2 (en) 2015-08-11 2020-11-17 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
CA2994478C (en) 2015-08-12 2023-10-03 Neomed Institute Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
RS60302B1 (sr) 2016-04-15 2020-07-31 Abbvie Inc Inhibitori bromodomena
AU2017281286B2 (en) 2016-06-20 2021-05-20 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
JP2019534306A (ja) 2016-11-10 2019-11-28 羅欣薬業（上海）有限公司Ｌｕｏｘｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 窒素含有大員環系化合物、その製造方法、薬物組成物および使用
CN110167939B (zh) * 2017-01-11 2021-12-31 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MX2020000693A (es) 2017-07-18 2020-07-29 Nuvation Bio Inc Compuestos de 1,8-naftiridinona, y usos de los mismos.
AU2018302179A1 (en) 2017-07-18 2020-02-13 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
US11180510B2 (en) 2017-11-06 2021-11-23 Centre National De La Recherche Scientifique Xanthine derivatives and uses thereof as inhibitors of bromodomains of BET proteins
WO2019120234A2 (zh) 2017-12-20 2019-06-27 贝达药业股份有限公司 作为溴结构域蛋白质抑制剂的化合物和组合物
KR102835667B1 (ko) 2017-12-21 2025-07-21 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 Parp14 억제제로서의 퀴나졸리논
EP3750885A4 (en) * 2018-02-06 2021-10-27 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. COMPOUND PRESENTING AN INHIBITORING ACTIVITY OF BET, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS USE
CN110776508B (zh) * 2018-07-27 2021-07-16 海创药业股份有限公司 一种brd4抑制剂及其制备方法和用途
CN109580433B (zh) * 2018-10-26 2021-05-28 中国辐射防护研究院 一种常规爆炸放射性气溶胶扩散的源项估算方法
CN113226322A (zh) 2018-10-30 2021-08-06 诺维逊生物股份有限公司 作为bet抑制剂的杂环化合物
CN109432093A (zh) * 2018-12-23 2019-03-08 黄泳华 由吡唑并吡啶酮类化合物构成的乙酰胆碱酯酶抑制剂的增效体系
AU2020208644A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
WO2020150676A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Nuvation Bio Inc. 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
BR112021018372A2 (pt) * 2019-03-17 2021-11-23 Shanghai Ringene Biopharma Co Ltd Composto acilaminopirrolo-piridona, método para preparar o referido composto, composição farmacêutica e uso do mesmo
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds
CN110003204B (zh) * 2019-04-30 2020-08-11 上海勋和医药科技有限公司 一种bet蛋白抑制剂、其制备方法及用途
WO2020253711A1 (zh) * 2019-06-17 2020-12-24 中国科学院上海药物研究所 一种吡咯并吡啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
EP3986887A1 (en) * 2019-06-19 2022-04-27 Ribon Therapeutics Inc. Targeted protein degradation of parp14 for use in therapy
JP7465945B2 (ja) 2019-07-02 2024-04-11 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド Ｂｅｔ阻害剤としてのヘテロ環式化合物
CN112625036A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 上海海和药物研究开发股份有限公司 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
WO2021130731A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Lupin Limited Substituted tricyclic compounds
FI4161528T3 (fi) 2020-06-03 2025-12-12 Incyte Corp Ruksolitinibin ja incb057643:n yhdistelmä käytettäväksi myeloproliferatiivisten kasvainten hoidossa
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4183785A4 (en) * 2020-12-01 2024-08-21 Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co., Ltd. NOVEL N-HETEROCYCLIC BET BROMIDE DOMAIN INHIBITOR AND PRODUCTION PROCESS THEREOF AND MEDICAL USE THEREOF
WO2022132049A1 (en) * 2020-12-17 2022-06-23 National University Of Singapore Treating cancers using bet inhibitors
CN116723843A (zh) 2021-01-19 2023-09-08 鲁宾有限公司 用于治疗和/或预防癌症的sos1抑制剂的药物组合
AU2023411012A1 (en) * 2022-12-23 2025-07-03 Tay Therapeutics Limited Selective bet inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2404E (fr) 1899-12-05 1904-03-26 Louis Olivier Victor Parmentie Machine à copier les lettres
JPS59170313A (ja) 1983-03-14 1984-09-26 Kurimoto Iron Works Ltd スクリ−ンゲ−ト
JPS6053449A (ja) 1983-09-01 1985-03-27 M K Seikou Kk 洗車機
JPS6085739U (ja) 1983-11-18 1985-06-13 クラリオン株式会社 テ−プレコ−ダにおけるピンチロ−ラ装置
JPS6243003U (sr) 1985-09-05 1987-03-14
JPH0314566A (ja) 1989-06-09 1991-01-23 Sankyo Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体
US5244912A (en) 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
FR2710915B1 (fr) 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
GB9410469D0 (en) 1994-05-25 1994-07-13 Erba Farmitalia Imidazolylalkyl derivatives of imidazo (5,1-c) (1,4) benzoxazin-1-one and process for their preparation
FR2731708B1 (fr) 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2747678B1 (fr) 1996-04-22 1998-05-22 Synthelabo Composes derives d'imidazobenzoxazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6287693B1 (en) 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
NZ531172A (en) 2000-04-21 2005-07-29 Upjohn Co Heterocyclic amine-type compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
DE60105023T2 (de) 2000-06-28 2005-08-18 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Nassvermahlungsverfahren
FR2816619B1 (fr) 2000-11-15 2003-01-31 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
AR030121A1 (es) 2000-08-08 2003-08-13 Sanofi Aventis Derivados de benzimidazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica
US6919334B2 (en) 2002-09-12 2005-07-19 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 4,5-dihydroimidazo[1,4,5-de][1,4]benzoxazine
AU2003293006A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Japan Tobacco Inc. Fused bicyclic nitrogen-containing heterocycles
EP1462103A1 (en) 2003-03-25 2004-09-29 Faust Pharmaceuticals NO donors, combination products and uses as modulators of neurotransmitter release
JPWO2005080334A1 (ja) 2004-02-23 2007-08-02 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロ環化合物
US7897607B2 (en) 2004-04-07 2011-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
US7713954B2 (en) 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
DE102005011058A1 (de) 2005-03-10 2006-09-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydro-pyrrolo-chinolinderivate
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
EP1887008B1 (en) 2005-05-30 2021-04-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Thienotriazolodiazepine compound and a medicinal use thereof
RU2008101923A (ru) 2005-08-05 2009-09-10 Астразенека Аб (Se) Трициклические бензимидазолы и их применение в качестве модуляторов метаботропного глутаматного рецептора
WO2009020677A2 (en) 2007-04-27 2009-02-12 University Of Rochester Compositions and methods for inhibiting g protein signaling
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
WO2009020559A2 (en) 2007-08-03 2009-02-12 The J. David Gladstone Institutes Agents that inhibit p-tefb interactions and methods of use thereof
EP2239264A4 (en) 2007-12-28 2012-01-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ANTITUMORAL MEDIUM
DE102008052618A1 (de) 2008-10-21 2010-04-22 Henkel Ag & Co. Kgaa Tricyclische Aldehyde und C,H-acide Verbindungen
EP2415767B1 (en) 2009-03-27 2014-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors
TW201105681A (en) 2009-06-10 2011-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
TW201103941A (en) 2009-06-10 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
WO2011024987A1 (ja) 2009-08-31 2011-03-03 塩野義製薬株式会社 芳香族縮合へテロ環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
MY160456A (en) 2009-11-05 2017-03-15 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
WO2011054851A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Novel process
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
KR20120097508A (ko) 2009-11-05 2012-09-04 글락소스미스클라인 엘엘씨 벤조디아제핀 브로모도메인 억제제
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
MX2012012353A (es) 2010-04-23 2013-02-07 Kineta Inc Compuestos anti-virales.
JP5913292B2 (ja) 2010-05-14 2016-04-27 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 代謝を調節する組成物および方法
MX373121B (es) 2010-05-14 2020-04-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de leucemia.
CA2799381A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Male contraceptive compositions and methods of use
US8981083B2 (en) 2010-05-14 2015-03-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders
US9085582B2 (en) 2010-06-22 2015-07-21 Glaxosmithkline Llc Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
JP5766820B2 (ja) 2011-02-09 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としての複素環化合物
EP2677865A4 (en) 2011-02-23 2015-04-22 Icahn School Med Mount Sinai BROMODOMAIN INHIBITORS AS MODULATORS OF GENE EXPRESSION
MX340013B (es) 2011-03-21 2016-06-22 Hoffmann La Roche Compuestos de benzoxazepina selectivos para fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k) p110 delta y metodos de uso.
GB201106750D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106743D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106799D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2012151512A2 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US20150197497A1 (en) 2011-06-24 2015-07-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective inhibitors of histone deacetylase isoform 6 and methods thereof
JP2013010719A (ja) 2011-06-30 2013-01-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ベンズイミダゾロンおよびオキシインドール誘導体ならびにそれらの医薬用途
AU2012290261A1 (en) 2011-07-29 2014-02-20 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for the treatment of HIV
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2013033269A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same
WO2013033270A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bromodomain ligands capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same
KR101560073B1 (ko) 2011-08-31 2015-10-13 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 퀴놀론 화합물
DE102011082013A1 (de) 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
ES2632443T3 (es) 2011-09-22 2017-09-13 Viiv Healthcare Uk Limited Compuestos de pirrolopiridinona y procedimientos de tratamiento del VIH
WO2013044511A1 (zh) 2011-09-30 2013-04-04 沈阳蓝桑医药生物技术研发有限公司 含有瑞利格内酯的药物组合物及其应用
EP2771340B1 (en) 2011-10-25 2016-04-13 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
LT2773354T (lt) 2011-11-01 2019-08-12 Resverlogix Corp. Geriamosios greitai atsipalaiduojančios pakeistų chinozolinų vaisto formos
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
EP2830629A4 (en) 2012-03-28 2016-01-20 Icahn School Of Medicine Mount Sinai COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE REACTIVATION OF LATENT IMMUNE FIZIENZVIRUS
US20130281396A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281398A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
CA2870931A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Isoindolone derivatives
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
AU2012382373A1 (en) 2012-06-12 2014-12-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
MX2014015986A (es) 2012-06-25 2016-02-11 Oncoethix Gmbh Metodo para tratar linfoma utilizando compuestos de tienotriazolodiazepina.
US9610332B2 (en) 2012-07-18 2017-04-04 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for modulating BRD4 bioactivity
CA2881996A1 (en) 2012-08-16 2014-02-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,3-benzodiazepines
CN104582708A (zh) 2012-08-16 2015-04-29 葛兰素史克有限责任公司 用于治疗小细胞肺癌的苯并二氮*类
CA2885944A1 (en) 2012-09-28 2014-05-08 Oncoethix Sa Pharmaceutical formulation containing thienotriazolodiazepine compounds
EP2900672B1 (de) 2012-09-28 2017-02-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische 5-aryl-triazolo-azepine
RS59690B1 (sr) 2012-11-09 2020-01-31 Medicines For Malaria Venture Mmv Derivativi heteroarila i njihova upotreba
US9422290B2 (en) 2012-11-13 2016-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyridazine
WO2014078257A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Glaxosmithkline Llc Thieno[3,2-c]pyridin-4(5h)-ones as bet inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
EP2935260A1 (de) 2012-12-20 2015-10-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone
JP2016509576A (ja) 2012-12-20 2016-03-31 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｂｅｔタンパク質阻害性ジヒドロキノキザリノン類
WO2014096965A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Rvx Therapeutics Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2014128655A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
JP6404838B2 (ja) 2013-02-27 2018-10-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
EP2970312B1 (en) 2013-03-11 2017-11-15 The Regents of The University of Michigan Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
MX2015012158A (es) 2013-03-11 2015-12-01 Abbvie Inc Inhibidores de bomodominio tetraciclicos fusionados.
BR112015022861A8 (pt) 2013-03-11 2019-11-26 Abbvie Inc inibidores de bromodomínio
KR20150126696A (ko) 2013-03-12 2015-11-12 애브비 인코포레이티드 디하이드로-피롤로피리디논 브로모도메인 억제제
US9493411B2 (en) 2013-03-12 2016-11-15 Abbvie Inc. Pyrrole-3-carboxamide bromodomain inhibitors
WO2014139324A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Abbvie Inc. Tetracyclic bromodomain inhibitors
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
WO2014140076A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited 2,3-disubstituted 1 -acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors
KR20150128842A (ko) 2013-03-14 2015-11-18 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 브로모도메인 억제제로서의 퓨로피리딘
CN105407894A (zh) 2013-03-14 2016-03-16 康威基内有限公司 用于抑制含布罗莫结构域的蛋白质的方法和组合物
MX366703B (es) 2013-03-15 2019-07-22 Incyte Holdings Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet.
JP6325078B2 (ja) 2013-03-15 2018-05-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環式化合物およびその使用
AU2014236606A1 (en) 2013-03-15 2015-09-24 Epigenetix, Inc. Oxazolo(5,4-c)quinolin-2-one compounds as bromodomain inhibitors
EP2978757B1 (en) 2013-03-27 2017-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Indolinone analogues as brd4 inhibitors
US9199988B2 (en) 2013-03-27 2015-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydroquinazolinone analogues
TWI530499B (zh) 2013-03-28 2016-04-21 吉李德科學股份有限公司 作為溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類
EP2996689A1 (en) 2013-04-17 2016-03-23 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
CA2901083A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Beigene, Ltd. Substituted 5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)indoline-2-ones
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
CN105209467B (zh) 2013-05-27 2018-06-08 诺华股份有限公司 咪唑并吡咯烷酮衍生物及其在治疗疾病中的用途
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
ES2650562T3 (es) 2013-05-28 2018-01-19 Novartis Ag Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona y su uso en el tratamiento de enfermedades
ES2656471T3 (es) 2013-05-28 2018-02-27 Novartis Ag Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona como inhibidores de BET y su uso en el tratamiento de enfermedades
ITMI20130991A1 (it) 2013-06-17 2014-12-18 Industrie De Nora Spa Sistema per la misurazione di correnti presenti sugli elettrodi in celle elettrolitiche interconnesse.
EP3010909A1 (de) 2013-06-17 2016-04-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenyl-2,3-benzodiazepine
SG11201510409QA (en) 2013-06-21 2016-01-28 Zenith Epigenetics Corp Novel bicyclic bromodomain inhibitors
WO2015004533A2 (en) 2013-06-21 2015-01-15 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
AR096758A1 (es) 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
WO2014206150A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
WO2015006193A1 (en) 2013-07-08 2015-01-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
PL3022191T3 (pl) 2013-07-16 2017-08-31 Basf Se Chwastobójcze azyny
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
KR101672096B1 (ko) 2013-09-30 2016-11-02 주식회사 엘지화학 헤테로환 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
AU2014337064B2 (en) 2013-10-18 2019-03-14 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015081203A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081246A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
MX2016007346A (es) 2013-12-09 2016-09-13 Abbvie Inc Derivados de dihidropiridinona y dihidropiridazinona utiles como inhibidores de bromodominio.
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
LT3092227T (lt) 2014-01-09 2018-08-10 Orion Corporation Bicikliniai heterocikliniai dariniai kaip bromodomeno inhibitoriai
US9580430B2 (en) 2014-02-28 2017-02-28 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido[4,5-B]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
UA119870C2 (uk) * 2014-04-23 2019-08-27 Інсайт Корпорейшн 1H-ПІРОЛО[2,3-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ТА ПІРАЗОЛО[3,4-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ БІЛКІВ BET
MX373274B (es) 2014-04-23 2020-04-16 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de isoindolin-1-ona con actividad de modulador alostérico positivo del receptor colinérgico muscarínico m1 para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
CR20160545A (es) 2014-04-23 2017-03-31 Basf Se Compuestos de diaminotriazina como herbicidas
JP2017514907A (ja) 2014-05-02 2017-06-08 オンコエシックス ゲーエムベーハー チエノトリアゾロジアゼピン化合物を用いる耐性非ホジキンリンパ腫、髄芽腫及び／又はａｌｋ＋非小細胞肺癌の治療方法
KR20160145833A (ko) 2014-05-02 2016-12-20 온코에틱스 게엠베하 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용한 급성 골수성 백혈병 및/또는 급성 림프아구성 백혈병의 치료 방법
WO2015169953A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Oncoethix Gmbh Method of treating glioma using thienotriazolodiazepine compounds
MX2016014574A (es) 2014-05-08 2017-02-23 Oncoethix Gmbh El uso de compuestos de tienotriazolodiazepina para el tratamiento de cancer de mama triple-negativo.
US10065951B2 (en) 2014-05-30 2018-09-04 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Small molecule transcription modulators of bromodomains
CN106687463B (zh) 2014-06-20 2019-04-09 星座制药公司 一种乙酰胺类化合物的晶型
ES2855225T3 (es) 2014-09-15 2021-09-23 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET
PT3461821T (pt) 2014-10-24 2020-08-05 Bristol Myers Squibb Co Compostos de indol carboxamida úteis como inibidores de quinase
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CA2974153A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Trillium Therapeutics Inc. Fluorinated imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as inhibitors of bromodomain containing proteins
WO2016186453A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Kainos Medicine, Inc. Quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
SG11201709634QA (en) 2015-05-29 2017-12-28 Shionogi & Co Nitrogen-containing tricyclic derivative having hiv replication inhibitory activity
CN105039258B (zh) 2015-07-03 2018-04-17 北京大学 将非神经元细胞重编程为神经元样细胞的方法和组合物
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
CN105254635A (zh) 2015-10-30 2016-01-20 中国药科大学 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途
US20170127985A1 (en) 2015-11-11 2017-05-11 Medtronic Minimed, Inc. Sensor set
CN108602821B (zh) 2015-12-14 2021-06-29 恒元生物医药科技(苏州)有限公司 1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基bet溴结构域抑制剂
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP3412669A4 (en) 2016-02-05 2019-09-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd TRICYCLIC COMPOUND FOR PROTEIN INHIBITOR CONTAINING BROMODOMAINE AND PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
AU2017281286B2 (en) 2016-06-20 2021-05-20 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
CN108069958A (zh) 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
HUE049627T2 (hu) 2020-09-28
IL248415B (en) 2020-03-31
DK3674302T3 (da) 2023-04-03
EA034972B1 (ru) 2020-04-13
RS60139B1 (sr) 2020-05-29
EP3134403B1 (en) 2020-02-12
FI3674302T3 (fi) 2023-04-27
JP6745390B2 (ja) 2020-08-26
SI3134403T1 (sl) 2020-07-31
ES2942723T3 (es) 2023-06-06
US9957268B2 (en) 2018-05-01
CR20200231A (es) 2020-09-11
PH12016502115B1 (en) 2020-07-01
US20200377502A1 (en) 2020-12-03
KR20160145796A (ko) 2016-12-20
US20240002381A1 (en) 2024-01-04
AU2015249810A1 (en) 2015-10-29
US20150307493A1 (en) 2015-10-29
TWI672301B (zh) 2019-09-21
US20200048251A1 (en) 2020-02-13
AU2015249810A8 (en) 2016-11-24
BR112016024626A2 (pt) 2017-08-15
LT3134403T (lt) 2020-05-11
WO2015164480A1 (en) 2015-10-29
EA201692134A1 (ru) 2017-02-28
CA2946731A1 (en) 2015-10-29
SG10201809353TA (en) 2018-11-29
KR102702503B1 (ko) 2024-09-05
MX376174B (es) 2025-03-07
NZ763737A (en) 2023-04-28
BR112016024626B1 (pt) 2023-03-21
HRP20230340T1 (hr) 2023-06-09
PL3134403T3 (pl) 2020-07-13
AU2015249810B2 (en) 2019-04-18
US12227502B2 (en) 2025-02-18
MA39985B1 (fr) 2020-03-31
CA2946731C (en) 2022-06-07
SI3674302T1 (sl) 2023-07-31
CL2016002681A1 (es) 2017-02-03
NZ725930A (en) 2023-04-28
US10472358B2 (en) 2019-11-12
AU2019205984A1 (en) 2019-08-01
IL281263A (en) 2021-04-29
TW201938559A (zh) 2019-10-01
TW201625607A (zh) 2016-07-16
SMT202300154T1 (it) 2023-07-20
HUE061770T2 (hu) 2023-08-28
JP2017513879A (ja) 2017-06-01
MY198727A (en) 2023-09-20
AU2019205984B2 (en) 2020-10-29
PE20170144A1 (es) 2017-03-16
CY1122948T1 (el) 2021-10-29
BR112016024626A8 (pt) 2021-07-20
US10781209B2 (en) 2020-09-22
JP2019206584A (ja) 2019-12-05
EP3674302B1 (en) 2023-03-01
TWI735002B (zh) 2021-08-01
NZ763740A (en) 2023-06-30
EP4218766A1 (en) 2023-08-02
PL3674302T3 (pl) 2023-07-24
HRP20200564T1 (hr) 2020-06-26
US11702416B2 (en) 2023-07-18
CN106414442B (zh) 2019-03-15
MX2020011035A (es) 2020-10-28
US20170158689A1 (en) 2017-06-08
ES2784846T3 (es) 2020-10-01
US20250145621A1 (en) 2025-05-08
CN106414442A (zh) 2017-02-15
MX2016013851A (es) 2017-07-14
CY1126052T1 (el) 2023-11-15
KR20220113552A (ko) 2022-08-12
LT3674302T (lt) 2023-06-12
PT3134403T (pt) 2020-05-18
US20210300925A1 (en) 2021-09-30
SMT202000133T1 (it) 2020-05-08
EP3674302A1 (en) 2020-07-01
IL273049A (en) 2020-04-30
AR100160A1 (es) 2016-09-14
AU2021200450B2 (en) 2022-08-04
EP3134403A1 (en) 2017-03-01
AU2021200450A1 (en) 2021-02-25
KR102430144B1 (ko) 2022-08-08
US11059821B2 (en) 2021-07-13
ZA202101718B (en) 2025-12-17
ME03763B (me) 2021-04-20
MY180775A (en) 2020-12-09
US9540368B2 (en) 2017-01-10
US20180312506A1 (en) 2018-11-01
CR20160542A (es) 2017-04-25
JP6572237B2 (ja) 2019-09-04
EA202090371A1 (ru) 2020-06-30
PT3674302T (pt) 2023-05-10
ECSP16088983A (es) 2017-05-31
IL248415A0 (en) 2016-11-30
IL273049B (en) 2021-03-25
SG11201608843TA (en) 2016-11-29
UA119870C2 (uk) 2019-08-27
IL281263B (en) 2021-09-30
DK3134403T3 (en) 2020-03-09
PH12016502115A1 (en) 2017-01-16
KR20240134245A (ko) 2024-09-06
EA039678B1 (ru) 2022-02-24
MY207899A (en) 2025-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12227502B2 (en) 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones and pyrazolo[3,4-c] pyridin-7(6H)-ones as inhibitors of BET proteins
HK40097473A (en) 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
EA043760B1 (ru) 1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ И ПИРАЗОЛО[3,4-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕЛКОВ BET
HK1234058A1 (en) 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
HK1234058B (en) 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
EA048863B1 (ru) 1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ И ПИРАЗОЛО[3,4-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕЛКОВ BET