RS64201B1

RS64201B1 - N-acetilcistein za upotrebu kao antibakterijsko sredstvo

Info

Publication number: RS64201B1
Application number: RS20230305A
Authority: RS
Inventors: Gian Maria Rossolini; Lucia Pallecchi; Francesco Sergio
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 2016-12-15
Filing date: 2017-12-13
Publication date: 2023-06-30
Also published as: EP3554491A1; CA3045730A1; LT3554491T; HRP20230369T1; WO2018108960A1; EA201991331A1; PT3554491T; AU2017376391A1; EP3554491B1; PL3554491T3; ES2942764T3; SI3554491T1; AU2017376391B2; FI3554491T3; US20200093774A1; HUE061995T2; CN110049761A; CO2019006311A2; US20210113508A1; DK3554491T3

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na N-acetilcistein (u daljem tekstu NAC) za terapeutsku upotrebu u inhibiciji ili suzbijanju rasta i/ili ubijanju osetljivih sojeva patogena izabranih iz kompleksa Burkholderia cepacia (u daljem tekstu BCC) i Stenotrophomonas maltophilia (u daljem tekstu S. maltophilia).

[0002] Tačnije, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu NAC u lečenju bolesti uzrokovane barem delimično patogenima odabranim iz sojeva BCC i S. maltophilia.

Stanje tehnike pronalaska

[0003] BCC predstavlja mali zdravstveni rizik za zdrave ljude. Međutim, respiratorni trakt pojedinaca sa oslabljenim imunološkim sistemom ili hroničnom bolešću pluća, posebno cističnom fibrozom, mogu biti podložniji BCC infekcijama. Infekcije uzrokovane BCC-om mogu prouzrokovati plućne egzacerbacije koje ubrzavaju opadanje plućnih funkcija, na primer kod pacijenata sa cističnom fibrozom.

[0004] Kao hronični kolonizator, BCC može takođe prouzrokovati infekcije kod pacijenata sa bolestima pluća drugačijim od cistične fibroze, kao što su hronična opstruktivna bolest pluća i hronična granulomatozna bolest.

[0005] Infekcije S. maltophilia se uglavnom javljaju, ali ne isključivo, kod oslabljenih i imunosumprimiranih pojedinaca. S. maltophilia se obično povezuje sa infekcijama respiratornog trakta kod ljudi; na primer, S. maltophilia može izazvati plućne egzacerbacije hronične opstruktivne bolesti pluća i cistične fibroze.

[0006] Obe BCC i S. Maltophilia se karakterišu fenotipom rezistencije na više lekova i sposobnošću formiranja biofilma. Na osnovu ovih karakteristika, one su odgovorne za hroničnu kolonizaciju pluća kod pojedinaca sa oslabljenim imunološkim sistemom ili hroničnom bolešću pluća, posebno cističnom fibrozom, koja može trajati nekoliko meseci ili godina i koju je teško ili nemoguće iskoreniti trenutnim strategijama lečenja antibiotikom.

[0007] Francesco Blasi i dr. (Respiratorna medicina, 2016, 117: 190-197) razmatra ulogu NAC-a u formiranju biofilma kod Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija; Giulia Landini i dr. (Antimikrobna sredstva i hemoterapija, DOI: 10.1128/AAC.01334-16) otkriva da NAC ne ometa aktivnost većine antibiotika.

Kratak opis pronalaska

[0008] Podnosilac prijave je spoznao da pojava BCC i S. maltophilia infekcija može dovesti do epizoda plućne egzacerbacije pogoršavajući već kompromitovana klinička stanja kod pojedinaca obolelih od hroničnih bolesti koje utiču i na donji respiratorni sistem, kao što je npr. cistična fibroza i hronična opstruktivna bolest pluća.

[0009] Shodno tome, podnosilac prijave se suočio sa problemom lečenja infekcija BCC i/ili S. maltophilia , koje uzrokuju bar delimično epizode plućne egzacerbacije kod pojedinaca koji boluju od hronične bolesti koja utiče i na donji respiratorni sistem, kao što je npr. cistična fibroza i hronična opstruktivna bolest pluća.

[0010] Posle dugog niza testova i eksperimenata, podnosilac prijave je iznenađujuće ustanovio da NAC može da ispoljava antimikrobnu aktivnost protiv konzistentnog broja kliničkih izolata BCC i S. maltophilia, čak i dovodeći do baktericidnog efekta.

Detaljan opis pronalaska

[0011] NAC je acetilovani prekursor obe aminokiseline L-cisteina i redukovanog glutationa (GSH). Nekada se koristio kao mukolitički agens u kombinaciji sa fizioterapijom grudnog koša kod pacijenata koji imaju viskoznu i gustu sluz disajnih puteva za niz hroničnih respiratornih oboljenja, kao antidot zbog predoziranja acetaminofenom i kao potencijalni tretman za bolesti koje karakteriše oksidativno oštećenje slobodnim radikalima.

[0012] U skladu sa ovim pronalaskom, podnosilac prijave je sada iznenađujuće otkrio da je NAC takođe efikasan u inhibiciji ili suzbijanju rasta i/ili ubijanju osetljivih sojeva BCC i S. maltophilia, za koje se zna da su barem delimično odgovorni za epizode plućne egzacerbacije, pogoršavajući već kompromitovana klinička stanja kod pojedinaca obolelih od hroničnih bolesti koja utiče i na donji respiratorni sistem, kao što je npr. cistična fibroza i hronična opstruktivna bolest pluća.

[0013] Stoga je predmet ovog pronalaska terapeutska upotreba NAC u inhibiciji ili suzbijanju rasta i/ili ubijanju osetljivog soja patogena izabranih između BCC i S. maltophilia.

[0014] Još jedan predmet ovog pronalaska upotreba NAC u lečenju bakterijske infekcije uzrokovane osetljivim sojem patogena izabranog između BCC i S. maltophilia. Ono predstavlja dalji predmet ovog pronalaska upotreba NAC u lečenju epizoda plućnih egzacerbacija uzrokovanih barem delimično osetljivim sojem patogena izabranim između BCC i S. maltophilia, kod pojedinca koji boluje od hronične bolesti koja takođe utiče na donji respiratorni sistem, kao što je npr. cistična fibroza i hronična opstruktivna bolest pluća.

[0015] U posebnom aspektu ovog pronalaska, pojedinci koji boluju od hronične bolesti kao što je gore opisano su imunokompromitovani i/ili hospitalizovani pacijenti.

[0016] Prema ovom pronalasku, termini "pojedinac" ili "pacijent" se koriste naizmenično i upućuju na pripadnika vrste sisara, poželjno čoveka.

[0017] Prema ovom pronalasku termin "antibakterijski" označava smanjenje štetnih efekata bakterija inhibicijom, suzbijanjem rasta i/ili njihovim ubijanjem.

[0018] Prema ovom pronalasku termin "baktericidno" označava destruktivno ubilačko dejstvo na bakterije.

[0019] Prema ovom pronalasku, "bakterijska infekcija" se odnosi na bilo koju situaciju u kojoj prisustvo mikrobne populacije(a) šteti sisaru domaćinu. Dakle, pojedinac "pati" od mikrobne infekcije kada je prisutan prekomeran broj mikrobne populacije u ili na telu pojedinca, ili kada efekti prisustva mikrobne populacije(a) oštećuju ćelije ili drugo tkivo pojedinca.

[0020] Prema ovom pronalasku, termin " egzacerbacija(e) " se odnosi na povećanje ozbiljnosti bolesti ili bilo kog od njenih znakova ili simptoma. Posebno, plućne egzacerbacije se mogu poistovetiti sa naizmeničnim epizodama akutnog pogoršanja respiratornih simptoma pacijenta koji su van svakodnevnih varijacija i dovode do promene lečenja i često uzrokuju bolest, prijem u bolnicu, smrtnost i snažno utiču na kvalitet života u vezi sa zdravljem.

[0021] Prema ovom pronalasku, termin "tretman" ili "lečenje" se odnosi na umanjenje, sniženje, slabljenje, ograničenje ili ublažavanje stepena, jačine, obima bakterijske infekcije ili srodnih simptoma uzrokovanih osetljivim sojem BCC i S. maltophilia kod pojedinaca koji boluju od hronične bolesti koja utiče i na donji respiratorni sistem.

[0022] NAC je komercijalno dostupan i takođe može biti sintetizovan postupcima poznatim u tehnici. Farmaceutske kompozicije koje obuhvataju upotrebu NAC prema ovom pronalasku zajedno sa nosačem pogodnim za farmaceutsku upotrebu koji se sastoji od jednog ili više pomoćnih sredstava takođe su takođe obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.

[0023] Prema ovom pronalasku, termin "nosač" obuhvata bilo koju supstancu pogodnu kao sredstvo za dostavljanje NAC na odgovarajuće mesto in vivo ili in vitro.

[0024] Prema ovom pronalasku, termin "pomoćno sredstvo" obuhvata bilo koju inertnu supstancu koja se dodaje u farmaceutsku kompoziciju da bi se dalje olakšala primena aktivne supstance. Bilo koji pogodan put primene može se koristiti za kompozicije iz ovog pronalaska, uključujući oralni, parenteralni (potkožni, unutarmišićni ili intravenski) i inhalacioni put.

[0025] Prema ovom pronalasku, termini "usno" ili "oralno" se odnose na unošenje u telo putem usta pri čemu se apsorpcija dešava u jednom ili više sledećih delova tela: usta, želudca, tankog creva i malih krvnih sudova usne sluzokože.

[0026] Neograničavajući primeri NAC formulacija za oralnu primenu uključuju, na primer, tablete, obložene tablete, granulate, pilule, kapsule, tečnosti, gelove, sirupe, suspenzije, i slično, za oralnu upotrebu od strane pojedinca. Pogodni nosači za oralnu primenu su dobro poznati u tehnici.

[0027] Za parenteralnu primenu, NAC se može formulisati u vodenim rastvorima, na primer u fiziološki kompatibilnim puferima ili fiziološkim puferima soli. Formulacije za injekcije mogu biti predstavljene u jediničnim doznim oblicima, na primer, u ampulama, ili u kontejnerima za više doza sa, po potrebi, dodatkom konzervansa.

[0028] Za primenu inhalacionim putem, NAC se tipično može formulisati u vodenim rastvorima i zgodno isporučiti kao fini aerosol korišćenjem konvencionalnih nebulizatora napravljenih od plastike ili stakla, tako da se pacijentu obezbede optimalne količine čestica pogodnog opsega velična . NAC se takođe može primeniti direktnom ukapavanjem u donje disajne puteve primenom intratrahealnom ili preko sluzokože ; ili se direktno ukapavanjem NAC-a može izvesti sa intraplućnim aerosolizatorom ili subminijaturnim aerosolizatorom.

[0029] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu se proizvesti na konvencionalne načine, prateći postupke koji su dobro poznati u tehnici.

[0030] Poželjne farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku su tablete i bočice.

[0031] Količina NAC-a za upotrebu prema ovom pronalasku može da varira u zavisnosti od puta davanja, odabrane vrste kompozicije, individualnih karakteristika pacijenta, trajanja tretmana i prirode istovremenih terapija.

[0032] Na primer, efikasna količina NAC može dovesti do umanjenja, sniženja, slabljenja, ograničenja ili ublažavanja stepena, jačine, obima bakterijske infekcije ili njenih povezanih simptoma uzrokovanih osetljivim sojem BCC i S. maltophilia kod pojedinaca koji boluju od hronične bolesti koja takođe utiče i na donji respiratorni sistem, kao što je npr. cistična fibroza i hronična opstruktivna bolest pluća.

[0033] U određenom aspektu, efikasna količina NAC-a može smanjiti učestalost, trajanje ili ublažiti/oslabiti/smanjiti ozbiljnost epizoda plućnih egzacerbacija uzrokovanih barem delimično osetljivim sojem BCC i S. maltophilia, kod pojedinca koji boluje od hronične bolesti koja takođe utiče i na donji respiratorni sistem, kao što je npr. cistična fibroza i hronična opstruktivna bolest pluća, i/ili ubrzanje vremena do simptomatskog poboljšanja navedenih epizoda.

[0034] Prema jednom izvođenju, efikasna količina NAC može da varira između 100 i 5800 mg/dan da bi se primenila u jednoj dozi ili u više ponovljenih doza. Poželjno, efikasna količina NAC može da varira između 100 i 4600 mg/dan.

[0035] Različiti oblici doze koji sadrže NAC za različite indikacije su komercijalno dostupni u Evropskoj uniji i Sjedinjenim Državama. Farmaceutske kompozicije koje obuhvataju NAC se prodaju, na primer, u Italiji pod robnom markom FLUIMUCIL®.

[0036] Tačan sastav, način primene i dozu može izabrati pojedinačni lekar s obzirom na stanje pacijenta.

[0037] Sledeći neograničavajući primer je sada dat radi bolje ilustracije pronalaska.

Primer

[0038] Materijal/metode: minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) NAC protiv 16 S. maltophilia i 16 BCC (tj. B. cepacia, B. cenocepacia, B. multivorans, B. metallica, B. seminalis, B. stabilis) kliničkih izolata su određene metodom mikrorazblaženja bujona. Antimikrobna i anti-biofilmska aktivnost NAC-a je dalje ispitivana sa osam izabranih sojeva (4 S. maltophilia i 4 BCC izolata) koji pokazuju MIC od 16 mg/ml. Antimikrobna aktivnost je procenjena praćenjem efekta sub-MIC koncentracija (tj.4 i 8 mg/ml) na krivi rasta i izvođenjem testova vremenskog ubijanja (pri 16 i 32 mg/ml). Sposobnost NAC-a u inhibiciji formiranja biofilma (pri 4, 8 i 16 mg/ml) je ispitivana korišćenjem MBEC analize visoke propusnosti i procenjeno brojem živih ćelija (VCC).

[0039] Rezultati: MIC od NAC su bili 16 mg/ml za devet i sedam izolata S. maltophilia i BCC, redom, i 32 mg/ml za preostale. Na sub-MIC koncentracijama, NAC je usporio rast svih testiranih izolata. U testovima vremenskog ubijanja, NAC od 32 mg/ml je bio baktericidan (tj. izazvao je smanjenje bakterijskog inokuluma za više od 3 log) protiv jedne S. maltophilia i jednog BCC izolata, i opravdavajući smanjenje u rasponu od 25 od 1,1 do 1,7 log CFU/ml sa tri dodatna izolata (dva S. maltophilia i jedan BCC), dok je smanjenje od <1 log CFU/ml zabeleženo sa preostalim. Rast biofilma se kretao od 6,7 do 7,1 log CFU/peg i od 5,1 do 6,6 log CFU/peg za S. maltophilia i BCC, redom. Utvrđeno je da NAC inhibira formiranje biofilma na način koji zavisi od doze kod svih S. maltophilia i dva BCC izolata.�log CFU/peg, u poređenju sa kontrolom, kretao se od 0,75 do 3,8 log CFU/peg i od 2,5 do 5,8 log CFU/peg pri NAC 8 mg/ml i NAC 16 mg/ml, redom.

[0040] U zaključku, NAC je pokazao unutrašnju antimikrobnu aktivnost protiv sojeva BCC i S. maltophilia. Osim što inhibira rast NAC pri koncentracijama ≥ 16 mg/ml, i usporava stope rasta pri sub-MIC koncentracijama, takođe je utvrđeno da NAC vrši određenu aktivnost ubijanja protiv BCC i S. maltophilia, ponekad postižući baktericidni efekat (tj. konvencionalno definisano kao smanjenje bakterijskog inokuluma za više od 3 log).

Claims

Patentni zahtevi

1. N-acetilcistein (NAC) za terapeutsku upotrebu u inhibiciji ili suzbijanju rasta i/ili ubijanju osetljivog soja izabranog između BCC i S. maltophilia.

2. NAC za upotrebu prema zahtevu 1 u lečenju bakterijske infekcije osetljivim sojem patogena izabranog između BCC i S. maltophilia.

3. NAC za upotrebu prema zahtevu 2 u lečenju epizoda plućnih egzacerbacija uzrokovanih bar delimično osetljivim sojem patogena izabranog između BCC i S. maltophilia, kod pojedinca koji boluje od hronične bolesti koja utiče i na donji respiratorni sistem.

4. NAC za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu je hronična bolest cistična fibroza ili hronična opstruktivna bolest pluća.

5. NAC za upotrebu prema zahtevu 4, pri čemu su pojedinci koje boluju od hronične bolesti imunokompromitovani i/ili hospitalizovani pacijenti.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5