RS64236B1 - Nova so bcl-2 inhibitora, kristalni oblik iste, postupak za njenu pripremu i farmaceutske kompozicije koje je sadrže - Google Patents

Nova so bcl-2 inhibitora, kristalni oblik iste, postupak za njenu pripremu i farmaceutske kompozicije koje je sadrže

Info

Publication number
RS64236B1
RS64236B1 RS20230347A RSP20230347A RS64236B1 RS 64236 B1 RS64236 B1 RS 64236B1 RS 20230347 A RS20230347 A RS 20230347A RS P20230347 A RSP20230347 A RS P20230347A RS 64236 B1 RS64236 B1 RS 64236B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ppm
compound
hydrogen sulfate
sulfate salt
crystalline form
Prior art date
Application number
RS20230347A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Lynch
Frédéric Villard
Patrick Mouchet
Pascal Taulelle
Ludovic Masson
Original Assignee
Servier Lab
Vernalis R&D Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab, Vernalis R&D Ltd filed Critical Servier Lab
Publication of RS64236B1 publication Critical patent/RS64236B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na novu so 5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil} fenil)-N-(5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamida, na koji se ovde poziva kao na „Jedinjenje A“, ili njegove polimorfe ili solvate, postupke za pripremu istog, kao i njegove farmaceutske kompozicije. Posebno, pronalazak se odnosi na hidrogen sulfatnu so Jedinjenja A, na koje se ovde poziva kao na ’Jedinjenje A, H2SO4’, i njegov kristalnI oblik I. Predmetni pronalazak dalje prikazuje postupak za pripremu navedenog kristalnog oblika i farmaceutske kompozicije koje obuhvataju navedeni kristalni oblik. Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu takvih kompozicija za lečenje kancera, bolesti imunskog sistema i autoimunske bolesti. Najzad, prikazan je anhidrovani kristalni oblik Jedinjenja A, H2SO4.
STANJE TEHNIKE
[0002] Hemijska struktura Jedinjenja A jeste:
[0003] Njegova priprema, njegova upotreba kao Bcl-2 inhibitora za lečenje kancera i njegove farmaceutske formulacije prikazani su u WO 2015/011400 (Primer 386). U ovom dokumentu, konkretno je prikazana priprema Jedinjenja A u obliku hidrohloridne soli (Jedinjenje A.HCl’). Dobija se kao liofilizat.
[0004] Premda je Jedinjenje A lek koji veoma obećava, predstavlja jedinjenje koje je teško formulisati. Posebno, slabo je rastvorno u vodi (< 0.01 mg/mL za slobodnu bazu). Kao hemijska supstanca može pokazivati različita fizička svojstva kada je u obliku jedne ili druge soli ili njenog kristalnog oblika, taj polimorfizam molekula leka može uticati na rok trajanja, rastvornost, svojstva formulacije, svojstva prerade, i delovanje leka. Uz to, različiti polimorfi mogu imati različite stepen pruzimanja u telu, što vodi do manje ili veće biološke aktivnosti od željene. U ekstremnim slučajevima, neželjeni polimorf može čak pokazati toksičnost. Razumevanje i kontrolisanje polimorfizma, dakle, daje odlučujuću prednost u uvođenju na tržište novih lekova, koji mogu biti aktivniji, stabilniji i jeftinije proizvedeni. Međutim, iako je polimorfizam bio predmet intenzivnih istraživanja, razumevanje i kontrolisanje tog fenomena predstavlja suštinski naučni izazov. Teško je predvideti da li će dati molekul kristalizovati u jedan ili više kristalnih oblika, i pronaći uslove koji vode do takve kristalizacije.
[0005] Sa industrijskog gledišta, imperativ je da se omogući sintetisanje jedinjenja sa izuzetnom čistoćom, i posebno u visoko reproducibilnom obliku, koji ima vredne karakteristike rastvaranja, filtriranja, sušenja, lakog formulisanja i stabilnosti koja omogućava njegovo produženo skladištenje bez posebnih zahteva koji se tiču nivoa temperature, svetlosti, vlažnosti ili kiseonika.
[0006] Predmetni pronalazak takođe prikazuje postupak za dobijanje Jedinjenja A, H2SO4u dobro definisanom, savršeno reproducibilnom kristalnom obliku (Oblik I) koji ima veoma dobru stabilnost, kompatibilnu sa industrijskim ograničenjima pripreme, posebno filtriranja, i skladištenja farmaceutskih kompozicija.
SAŽET OPIS SLIKA
[0007]
Slika 1 pokazuje obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu (X-ray powder diffraction – XPRD) kristalnog oblika I Jedinjenja A, H2SO4.
Slika 2 pokazuje obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XPRD) anhidrovanog kristalnog oblika Jedinjenja A, hidrogen sulfatne soli.
Slika 3 pokazuje obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XPRD) kristalnog oblika I Jedinjenja A, hidrohloridne soli.
Slika 4 pokazuje DSC i TGA profile kristalnog oblika I Jedinjenja A, hidrogen sulfatne soli.
Slika 5 pokazuje DSC i TGA profile kristalnog oblika I Jedinjenja A, hidrohloridne soli.
13
Slika 6 pokazuje C NMR spektar čvrstog stanja kristalnog oblika I Jedinjenja A, H2SO4.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0008] Kako se ovde upotrebljava, termin ’obuhvata’ znači ’uključuje’, i nije predviđeno da isključuje prisustvo bilo koje dodatne komponente, osim ako kontekst ne sugeriše drugačije, na primer kada komponente zajedno daju zbir od 100%.
[0009] Termin „alkoholi“ znači C1-C6 alkohole kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, nbutanol, izobutanol, pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, izopentanol, heksanol.
[0010] ’Kancer’ znači klasu bolesti u kojima grupa ćelija pokazuje nekontrolisan rasta. Tipovi kancera uključuju hematološke kancere (limfom i leukemiju) i čvrste tumore uključujući karcinom, sarkom, ili blastom. ’Kancer’ uključuje kancer bešike, mozga, dojke i uterusa, hronične limfoidne leukemije, kolorektalni kancer, kancere ezofagusa i jetre, limfoblastne leukemije, akutnu mijeloidnu leukemiju, limfome, na primer ne-Hodžkinov limfom B ćelija i difuzni limfom krupnih B ćelija, melanome, maligne hemopatije, na primer mijelodisplastični sindrom, mijelome, na primer multipli mijelom, kancer jajnika, kancer ne-malih ćelija pluća, kancer prostate, kancer pankreasa i kancer malih ćelija pluća. ’Slobodni molekul’ i ’slobodna baza’ upotrebljavaju se ovde naizmenično i odnose se na Jedinjenje A kada nije u obliku soli.
[0011] Ispod je opisano više izvođenja pronalaska.
[0012] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak odnosi se na hidrogen sulfatnu so 5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil} fenil)-N-(5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-1H-pirole-3-karboksamida (Jedinjenje A, H2SO4).
[0013] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak odnosi se na kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli 5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil} fenil)-N-(5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamida (Jedinjenje A, H2SO4), pri čemu kristalni oblik ima dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu koji pokazuje sledeće linije difrakcije (Bragov (Bragg) ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°): 5.55 ; 6.62 i 7.39.
[0014] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak odnosi se na kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli 5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil} fenil)-N-(5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid (Jedinjenje A, H2SO4), pri čemu kristalni oblik ima dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu koji pokazuje najmanje 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili sve sledeće linije difrakcije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°): 5.55; 5.62; 6.62; 7.39; 10.17; 11.49; 11.83; 16.01; 16.54; 17.04; 18.98; 19.18; 21.90; 22.28; 24.89.
[0015] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak odnosi se na kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A, karakterisan time da ima dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu koji ima sledeće linije difrakcije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°): 5.55; 5.62; 6.62; 7.39; 10.17; 11.49; 11.83; 16.01; 16.54; 17.04; 18.98; 19.18; 21.90; 22.28; 24.89.
[0016] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak odnosi se na kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A, karakterisan time da ima dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu, meren pomoću difraktometra PANalytical X’Pert Pro MPD sa detektorom X’Celerator i izražen u vidu položaja linija (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°) i međuplanarnih razmaka (interplanar distances) d (izraženih u Å):
(nastavak)
[0017] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak odnosi se na kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli 13
Jedinjenja A, karakterisan time da ima C CP/MAS NMR spektar čvrstog stanja koji ima sledeće signale (izražene u ppm ± 0.2 ppm): 173.31 ppm, 155.32 ppm, 140.46 ppm, 139.19 ppm, 137.42 ppm, 134.68 ppm, 131.65 ppm, 131.14 ppm, 129.37 ppm, 126.32 ppm, 118.77 ppm, 117.36 ppm, 116.54 ppm, 113.61 ppm, 112.69 ppm, 110.74 ppm, 102.33 ppm, 101.45 ppm, 63.06 ppm, 57.19 ppm, 54.87 ppm, 52.06 ppm, 44.71 ppm, 43.94 ppm, 34.42 ppm, 32.89 ppm, 31.28 ppm, 30.66 ppm, 14.40 ppm, 13.34 ppm, 12.49 ppm i 10.50 ppm.
[0018] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja kao aktivni sastojak obuhvata hidrogen sulfatnu so Jedinjenja A udruženu sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava.
[0019] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja kao aktivni sastojak obuhvata kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A udruženu sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava.
[0020] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja kao aktivni sastojak obuhvata hidrogen sulfatnu so Jedinjenja A ili njegov kristalni oblik I za upotrebu u lečenju kancerā, autoimunskih bolesti i bolesti imunskog sistema.
[0021] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak odnosi se na hidrogen sulfatnu so Jedinjenja A ili njegov kristalni oblik I za upotrebu kao lek, poželjno za upotrebu u lečenju kancerā, autoimunskih bolesti i bolesti imunskog sistema.
[0022] U jednom poželjnom izvođenju, kancer se bira od kancerā bešike, mozga, dojke i uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancerā ezofagusa i jetre, limfoblastnih leukemija, akutne mijeloidne leukemije, limfomā, na primer ne-Hodžkinovog limfoma B ćelija i difuznog limfoma krupnih B ćelija, melanomā, malignih hemopatija, na primer mijelodisplastičnog sindroma, mijelomā, na primer multiplog mijeloma, kancera jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i kancera malih ćelija pluća.
[0023] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak odnosi se na postupak za pripremu kristalnog oblika I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A, pri čemu hidrogen sulfatna so Jedinjenja A kristalizuje u polarnom medijumu.
[0024] U jednom poželjnom izvođenju, polarni medijum sastavljen je od jednog ili više rastvarača koji se biraju od vode i alkoholā.
[0025] U jednom poželjnom izvođenju, alkohol je etanol.
[0026] U jednom poželjnom izvođenju, polarni medijum je smeša etanol-voda.
[0027] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak odnosi se na postupak za pripremu kristalnog oblika I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A, pri čemu se u tom postupku kristalizacija zasejava pomoću veoma male količine kristalnog oblika I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A.
[0028] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak odnosi se na anhidrovani kristalni oblik hidrogen sulfatne soli 5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil} fenil)-N-(5-cijano-1,2dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamida (Jedinjenje A, H2SO4), pri čemu kristalni oblik ima dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu koji pokazuje najmanje 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ili sve sledeće linije difrakcije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°): 5.19; 5.64; 6.74; 7.14; 8.04; 8.33; 9.17; 9.40; 10.68; 11.03; 11.35; 12.18; 12.59; 13.64; 14.78; 15.09.
[0029] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak odnosi se na anhidrovani kristalni oblik , karakterisan time da ima dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu, meren pomoću difraktometra PANalytical X’Pert Pro MPD sa detektorom X’Celerator i izražen u vidu položaja linija (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°) i međuplanarnih razmaka d (izraženih u Å):
[0030] Prednost dobijanja kristalnog oblika I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A jeste u posedovanju dobrih karakteristika stabilnosti. Posebnije, samo jedan kristalni oblik posmatran je u opsegu rastvarača i temperatura upotrebljenom za ispitivanje, koje je pokazivalo ograničen polimorfizam hidrogen sulfatne soli u testiranim uslovima. Nadalje, tako dobijen kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A dovoljno je stabilan da omogućava skladištenje u dužem periodu bez posebnih uslova koji se tiču nivoa temperature, svetlosti, vlažnosti ili kiseonika.
[0031] Primeri ovde ispod ilustruju pronalazak, ali ga ni na koji način ne ograničavaju.
Primer 1: Postupak za dobijanje kristalnog oblika I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A
[0032] 25 g Jedinjenja A (slobodna baza) stavljeno je u 239.5 g etanola na temperaturi okoline. Smeša je zatim zagrejana na 65°C. Tada je postepeno dodat rastvor sumporne kiseline u vodi (4.27 g H2SO4+ 59.87 g vode). Smeša je mešana 1 h pre hlađenja na 10°C. Kada je kristalizacija dovršena, suspenzija je filtrirana, isprana smešom etanol-voda na 10°C, filtrirana i osušena pod redukovanim pritiskom. Nakon sušenja, kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A dobijen je u prinosu od oko 70% i sa čištoćom većom od 99.8%. Čvrsta supstanca je karakterisana rendgenskim zracima na prahu kako je navedeno u Primeru 3.
[0033] U postupaku kristalizacije prema pronalasku, Jedinjenje A (slobodna baza) dobija se bilo kojim postupkom koji se može upotrebljavati.
Primer 2: Postupak za dobijanje kristalnog oblika I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A (zasejavanje)
[0034] 25 g Jedinjenja A (slobodna baza) stavljeno je u 239.5 g etanola na temperaturi okoline. Smeša je zatim zagrejana na 65°C. Tada je postepeno dodat rastvor sumporne kiseline u vodi (4.27 g H2SO4+ 59.87 g vode). Smeša je mešana 30 minuta. Smeša je potom malo ohlađena pre zasejavanja kristalnim oblikom I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A (2% po masi početnog materijala). Smeša je mešana 30 minuta pre hlađenja na 10°C. Kada je kristalizacija dovršena, suspenzija je filtrirana, isprana smešom etanol-voda na 10°C, filtrirana i osušena pod redukovanim pritiskom. Nakon sušenja, kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A dobijen je u prinosu od oko 70% i sa čistoćom većom od 99.8%. Čvrsta supstanca je karakterisana rendgenskim zracima na prahu kako je navedeno u Primeru 3.
[0035] U postupaku kristalizacije prema pronalasku, Jedinjenje A (slobodna baza) dobija se bilo kojim postupkom koji se može upotrebljavati.
Primer 3: Kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A (dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu)
[0036] Snimanje podataka sprovedeno je u režimu transmisije pomoću difraktometra PANalytical X’Pert Pro MPD sa detektorom X’Celerator pod sledećim uslovima:
- Napon 45 kV, struja 40 mA,
- Montiranje: teta/teta,
- Anoda: bakar,
- K alfa-1 talasna dužina: 1.54060 Å,
- K alfa-2 talasna dužina: 1.54443 Å,
- K alfa-2/K alfa-1 odnos: 0.5,
- Režim merenja: neprekidni od 3° do 55° (Bragov ugao 2 teta) u priraštajima od 0.017°,
- Vreme merenja po koraku: 35.5301 s.
[0037] Dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu oblika I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A dobijen prema postupaku iz Primera 1 ili 2 izražen je u vidu položaja linija (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°) i međuplanarnim razmacima (izraženim u Å) (Slika 1). Značajne linije izložene su u sledećoj tabeli:
Primer 4: Studije stabilnosti
[0038] Za sve uslove skladištenja i periode skladištenja, 20 mg kristalnog oblika soli Jedinjenja A uneto je u bočicu od 30 mL za HPLC analizu nakon skladištenja.
[0039] Sadržaj supstance leka određen je pomoću LC (% m/m).
[0040] Izgled praha (beo) i hemijska stabilnost ostaju nepromenjeni pod svim testiranim uslovima: tokom 3 meseca na 25°C/60%RH, 30°C/65%RH, 40°C/75%RH, i tokom 6 sedmica na 50°C/75%RH.
[0041] Nadalje, rezultati rendgenske difrakcije pokazuju da se oblik ne menja nakon analize na T0i nakon skladištenja od 6 sedmica u otvorenim staklenim bocama na 25°C/90%RH.
[0042] U zaključku, supstanca leka može se smatrati fizički i hemijski stabilnom tokom testiranih perioda.
Primer 5: Postupak dobijanja anhidrovanog kristalnog oblika hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A (zasejavanje)
[0043] 5.83 kg Jedinjenja A (slobodna baza) stavljeno je u 55.85 kg etanola na na temperaturi okoline. Smeša je zatim zagrejana na 65°C. Tada je postepeno dodat rastvor sumporne kiseline u vodi (1 kg H2SO4 13,96 kg vode). Smeša je mešana 30 minuta. Smeša je potom malo ohlađena pre zasejavanja kristalnim oblikom I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A (2% po masi početnog materijala). Smeša je mešana 30 minuta pre hlađenja na 10°C. Kada je kristalizacija dovršena, suspenzija je filtrirana, isprana smešom etanol-voda na 10°C, filtrirana i osušena pod redukovanim pritiskom. Tada je osušeni proizvod uskladišten pod inertnom atmosferom (azot). Anhidrovani kristalni oblik hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A dobijen je u prinosu od oko 78 ± 5% i sa čistoćom većom od 99.9% i sadržajem vode od oko 0.43%. Čvrsta supstanca je karakterisana rendgenskim zracima na prahu kao što je navedeno u Primeru 6.
[0044] U postupaku kristalizacije prema pronalasku, Jedinjenje A (slobodna baza) dobijeno je bilo kojim postupkom koji se može upotrebiti.
Primer 6: Anhidrovani kristalni oblik hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A (dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu)
[0045] Beleženje podataka sprovedeno je u sledećim uslovima: približno 30-50 mg uzorka koji je trebalo
®
analizirati stavljeno je između dva polimerna filma (Kapton ) fiksirana u disku držača uzorka. Obrazac rendgenske difrakcije testiranog uzorka snimljen od 3° 2teta do najmanje 40° 2-teta za 15 min pomoću rendgenskog difraktometra koji je radio u režimu transmisije sa CuKα zračenjem (λ = 1.5418 Å) na 40kV i 30mA i sa veličinom koraka u opsegu od 0.01 do 0.02° 2-teta. Ta podešavanja mogu varirati u skladu sa difraktometrom koji se upotrebljava.
[0046] Dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu anhidrovanog oblika hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A dobijenog prema postupaku iz Primera 5 izražen je u vidu položaja linija (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°) i međuplanarnih razmaka (izraženih u Å) (Slika 2). Značajne linije izložene su u sledećoj tabeli:
Primer 7: Postupak za dobijanje kristalnog oblika I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A (zasejavanje, veličina proizvodne serije reda kilograma)
[0047] 5.83 kg Jedinjenja A (slobodna baza) stavljeno je u 55.85 kg etanola na temperaturi okoline. Smeša je zatim zagrejana na 65°C. Tada je postepeno dodat rastvor sumporne kiseline u vodi (1 kg H2SO4+ 13.96 kg vode). Smeša je mešana 30 minuta. Smeša je potom malo ohlađena pre zasejavanja kristalnim oblikom I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A (2% po masi početnog materijala). Smeša je mešana 30 minuta pre hlađenja na 10°C. Kada je kristalizacija dovršena, suspenzija je filtrirana, isprana smešom etanol-voda na 10°C, filtrirana i osušena pod redukovanim pritiskom. Proizvod je nakon toga rehidriran na 40°C pod atmosferom sa 50% relativne vlažnosti (RH). Dobijeni proizvod uskladišten je pod intertnom atmosferom (azot). Kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A dobijen je u prinosu od oko 78 ±5% i sa čistoćom većom od 99.9% i sadržajem vode od oko 6.5 ±1%. Čvrsta supstanca je karakterisana rendgenskim zracima na prahu kao što je navedeno u Primeru 3.
[0048] U postupaku kristalizacije prema pronalasku, Jedinjenje A (slobodna baza) dobija se bilo kojim postupkom koji se može upotrebljavati.
Primer 8: Postupak za dobijanje kristalnog oblika I hidrohloridne soli Jedinjenja A i dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu kojim je karakterisan
[0049] 1510 mg amorfne hidrohloridne soli Jedinjenja A (Primer 386 iz WO 2015/011400) konvertovano je u svoj kristalni etanolni solvat obrazovanjem suspenzije u 15 mL etanola tokom 48h sati. Ostatak čvrste supstance je filtriran, dvaput ispran sa 1 mL etanola i tada suspendovan u 10 mL vode tokom 5 min. Nakon teške filtracije, ostatak čvrste supstance osušen je tokom noći na 30°C/10 mbar i analiziran rendgenskom difrakcijom (3-30° 2 teta/10 min).
[0050] Način pripreme za so HCI komplikuje se činjenicom da se njim inicijalno dobija etanolni solvat koji se zamenjuje sa H2O nakon resuspenzije u vodi što daje hidriran oblik. Dobijena hidrirana so HCI obrazovala je fine iglice koje je bilo veoma teško filtrirati.
[0051] Dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu oblika I hidrohloridne soli Jedinjenja A dobijen prema prethodno opisanom postupaku izražen je u vidu položaja linija (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°) i relativnog intenziteta (izraženog u %) (Slika 3). Značajne linije izložene su u sledećoj tabeli:
(nastavak)
Primer 9: DSC i TGA profili kristalnih oblika I hidrohlorida i hidrogen sulfatnih soli Jedinjenja A
So H2SO4
[0052] Profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (Differential Scanning Calorimetry – DSC) uzorka hidrogen sulfatne soli, oblik I čija je masa približno 4 mg snimljen između 0°C i 250°C na 10°C/min u aluminijumskim posudama sa rupicama pod pozitivnim protokom azota na diferencijalnom skenirajućem kalorimetru TA Instruments Q1000 (ili Q2000) (Slika 4).
[0053] Profil termogravimetrijske analize (Thermal Gravimetric Analysis – TGA) uzorka hidrogen sulfatne soli, oblik I čija je masa približno 10 mg snimljen između 25°C i 250°C na 10°C/min u otvorenoj aluminijumskoj posudi pod pozitivnim protokom azota na termogravimetrijskom analizatoru TA Instruments Q5000 (Slika 4).
So HCI
[0054] DSC profil uzorka hidrohloridne soli, oblik I čija je masa približno 4 mg snimljen između 0°C i 250°C na 10°C/min u aluminijumskim posudama sa rupicama pod pozitivnim protokom azota na diferencijalnom skenirajućem kalorimetru TA Instruments Q1000 (ili Q2000) (Slika 5).
[0055] TGA profil uzorka hidrohloridne soli, oblik I čija je masa približno 6 mg snimljen između 25°C i 250°C na 10°C/min u otvorenoj aluminijumskoj posudi pod pozitivnim protokom azota na termogravimetrijskom analizatoru TA Instruments Q5000 (Slika 5).
[0056] DSC profil soli H2SO4manje je komplikovan u poređenju sa onim soli HCI. Gubitak vode vidljiv je u TGA profilu soli H2SO4između 25 i 100°C. Endoterm topljenja/degradacije vidljiv je u DSC profilu ka 224°C. Temperatura topljenja i entalpija soli HCI niže su nego kod soli H2SO4. To može sugerisati da so HCI ima niži stepen kristalnosti koji prati dehidrataciju u poređenju sa solju H2SO4.
Primer 10: Kristalni oblik I Jedinjenja A, H2SO4(NMR spektar čvrste supstance)
[0057] Kristalni oblik I Jedinjenja A, H2SO4 takođe je karakterisan spektroskopijom nuklearne magnetne 13
rezonance (Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) u čvrstom stanju (Slika 6). C NMR spektri čvrstog stanja Jedinjenja A, H2SO4snimljeni su na temperaturi okoline pomoću spektometra Bruker SB Avance III HD 500 sa sondom od 4 mm tipa CP/MAS SB VTN pod sledećim uslovima:
- Frekvencija: 125.76 MHz,
- Spektralna širina: 37 kHz,
- Stopa okretanja pod magičnim uglom: 10 kHz,
- Pulsni program: unakrsna polarizacija sa SPINAL64 dekuplovanjem
- Kašnjenje između ciklusa (recycle delay): 10 s,
- Vreme akvizicije: 46 ms,
- Vreme kontakta: 4 ms,
- Broj skenova: 4096.
[0058] Proširenje linije od 5 Hz primenjeno je pre Furijeove transformacije.
[0059] Tako dobijen spektar određen je u odnosu na uzorak adamantana (signal najviše frekvence adamantana podešen je na 38.5 ppm).
[0060] Kristalni oblik I Jedinjenja A, H2SO4može se definisati prisustvom skupa signala čiji su hemijski pomaci dati u tabeli ispod (izraženi u ppm ± 0.2 ppm):
nastavak

Claims (19)

  1. Patentni zahtevi 1. Hidrogen sulfatna so 5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil} fenil)-N-(5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamida (Jedinjenje A, H2SO4).
  2. 2. Kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli 5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamida (Jedinjenje A, H2SO4) prema patentnom zahtevu 1, pri čemu kristalni oblik ima dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu koji pokazuje sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°): 5.55 ; 6.62 i 7.39.
  3. 3. Kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli 5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil} fenil)-N-(5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamida (Jedinjenje A, H2SO4) prema patentnom zahtevu 1, pri čemu kristalni oblik ima dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu koji pokazuje najmanje 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili sve sledeće linije difrakcije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°): 5.55; 5.62; 6.62; 7.39; 10.17; 11.49; 11.83; 16.01; 16.54; 17.04; 18.98; 19.18; 21.90; 22.28; 24.89.
  4. 4. Kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 3, naznačen time da ima dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu koji ima sledeće difrakcione linije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°): 5.55; 5.62; 6.62; 7.39; 10.17; 11.49; 11.83; 16.01; 16.54; 17.04; 18.98; 19.18; 21.90; 22.28; 24.89.
  5. 5. Kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 4, naznačen time da ima sledeći dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu, meren pomoću difraktometra PANalytical X’Pert Pro MPD sa detektorom X’Celerator i izražen u vidu položaja linija (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°) i međuplanarnih razmaka d (izraženih u Å):
    (nastavak)
  6. 6. Kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 1 to 5, naznačen 13 time da ima C CP/MAS NMR spektar čvrstog stanja koji ima sledeće signale (izražene u ppm ± 0.2 ppm): 173.31 ppm, 155.32 ppm, 140.46 ppm, 139.19 ppm, 137.42 ppm, 134.68 ppm, 131.65 ppm, 131.14 ppm, 129.37 ppm, 126.32 ppm, 118.77 ppm, 117.36 ppm, 116.54 ppm, 113.61 ppm, 112.69 ppm, 110.74 ppm, 102.33 ppm, 101.45 ppm, 63.06 ppm, 57.19 ppm, 54.87 ppm, 52.06 ppm, 44.71 ppm, 43.94 ppm, 34.42 ppm, 32.89 ppm, 31.28 ppm, 30.66 ppm, 14.40 ppm, 13.34 ppm, 12.49 ppm i 10.50 ppm.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija koja kao aktivan sastojak obuhvata hidrogen sulfatnu so Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 1 zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija koja kao aktivan sastojak obuhvata kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 6 zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7 ili 8 za upotrebu u lečenju kancerā, autoimunskih bolesti i bolesti imunskog sistema.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu se kancer bira od kancerā bešike, mozga, dojke i uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancerā ezofagusa i jetre, limfoblastnih leukemija, akutne mijeloidne leukemije, limfomā, na primer ne-Hodžkinovog limfoma B ćelija i difuznog limfoma krupnih B ćelija, melanomā, malignih hemopatija, na primer mijelodisplastičnog sindroma, mijelomā, na primer multiplog mijeloma, kancera jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i kancera malih ćelija pluća.
  11. 11. Hidrogen sulfatna so Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu kao lek.
  12. 12. Kristalni oblik I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 6 za upotrebu kao lek.
  13. 13. Postupak za pripremu kristalnog oblika I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 6, pri čemu se hidrogen sulfatna so Jedinjenja A kristalizuje u polarnom medijumu.
  14. 14. Postupak za pripremu kristalnog oblika I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 13, pri čemu je polarni medijum sastavljen od jednog ili više rastvarača koji se biraju od vode i alkoholā.
  15. 15. Postupak za pripremu kristalnog oblika I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je alkohol etanol.
  16. 16. Postupak za pripremu kristalnog oblika I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je polarni medijum smeša etanol-voda.
  17. 17. Postupak za pripremu kristalnog oblika I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A prema bilo kom od patentnih zahteva 13 do 16, u kom postupaku se kristalizacija zasejava pomoću veoma male količine kristalnog oblika I hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A.
  18. 18. Anhidrovani kristalni oblik hidrogen sulfatne soli 5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamida (Jedinjenje A, H2SO4) prema patentnom zahtevu 1, pri čemu kristalni oblik ima dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu koji pokazuje najmanje 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ili sve sledeće linije difrakcije (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°): 5.19; 5.64; 6.74; 7.14; 8.04; 8.33; 9.17; 9.40; 10.68; 11.03; 11.35; 12.18; 12.59; 13.64; 14.78; 15.09.
  19. 19. Anhidrovani kristalni oblik hidrogen sulfatne soli Jedinjenja A prema patentnom zahtevu 18, naznačen time da ima sledeći dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu, meren pomoću difraktometra PANalytical X’Pert Pro MPD sa detektorom X’Celerator i izražen u vidu položaja linija (Bragov ugao 2 teta, izražen u stepenima ±0.2°) i međuplanarnih razmaka d (izraženih u Å):
RS20230347A 2018-10-31 2019-10-30 Nova so bcl-2 inhibitora, kristalni oblik iste, postupak za njenu pripremu i farmaceutske kompozicije koje je sadrže RS64236B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18306430 2018-10-31
PCT/EP2019/079621 WO2020089281A1 (en) 2018-10-31 2019-10-30 Novel salt of a bcl-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
EP19800947.4A EP3873894B1 (en) 2018-10-31 2019-10-30 Novel salt of a bcl-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64236B1 true RS64236B1 (sr) 2023-06-30

Family

ID=64270773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230347A RS64236B1 (sr) 2018-10-31 2019-10-30 Nova so bcl-2 inhibitora, kristalni oblik iste, postupak za njenu pripremu i farmaceutske kompozicije koje je sadrže

Country Status (38)

Country Link
US (2) US20210355108A1 (sr)
EP (1) EP3873894B1 (sr)
JP (2) JP2022506137A (sr)
KR (1) KR20210092750A (sr)
CN (1) CN112969693A (sr)
AR (1) AR116921A1 (sr)
AU (1) AU2019370926B2 (sr)
BR (1) BR112021007194A2 (sr)
CA (1) CA3117559C (sr)
CL (1) CL2021000947A1 (sr)
CO (1) CO2021005077A2 (sr)
CR (1) CR20210211A (sr)
CY (1) CY1126057T1 (sr)
DK (1) DK3873894T3 (sr)
DO (1) DOP2021000074A (sr)
EA (1) EA202191143A1 (sr)
ES (1) ES2943511T3 (sr)
FI (1) FI3873894T3 (sr)
GE (2) GEAP202215620A (sr)
HR (1) HRP20230563T1 (sr)
HU (1) HUE062000T2 (sr)
IL (1) IL282565A (sr)
JO (1) JOP20210072A1 (sr)
LT (1) LT3873894T (sr)
MA (1) MA54063B1 (sr)
MX (1) MX2021004934A (sr)
MY (1) MY202547A (sr)
NI (1) NI202100025A (sr)
PE (1) PE20211503A1 (sr)
PH (1) PH12021550790A1 (sr)
PL (1) PL3873894T3 (sr)
PT (1) PT3873894T (sr)
RS (1) RS64236B1 (sr)
SG (1) SG11202103594XA (sr)
SI (1) SI3873894T1 (sr)
TW (1) TWI791916B (sr)
WO (1) WO2020089281A1 (sr)
ZA (1) ZA202102783B (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7326601B2 (ja) 2019-09-27 2023-08-15 上海飛科電器股▲ふん▼有限公司 電動かみそり、手持ち式家電機器、電動かみそりシステム及び制御方法
CR20230046A (es) 2020-07-31 2023-04-11 Novartis Ag Combinación de un inhibidor de bcl-2 y un agente hipometilante para tratar cánceres, usos y composiciones farmacéuticas de la misma.
WO2022090443A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Les Laboratoires Servier Administration and dose regimen for a combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor
CA3214107A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Les Laboratoires Servier New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004057195A1 (de) * 2004-11-26 2006-06-01 Wilex Ag Kristalline Modifikationen von N-Alpha-(2,4,6-Triisopropylphenylsulfonyl)-3-hydroxyamidino-(L)-phenylalanin-4-ethoxycarbonylpiperazid und/oder Salzen davon
US7432398B2 (en) * 2005-01-06 2008-10-07 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
TWI405756B (zh) * 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
CN101962387B (zh) * 2010-09-13 2013-01-30 成都雅途生物技术有限公司 一种新结晶形态的氯吡格雷硫酸氢盐及其制备方法
CN103664753B (zh) * 2012-09-04 2017-04-26 上海迪赛诺化学制药有限公司 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法
FR3008975A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP4119559A1 (en) * 2015-04-15 2023-01-18 BeiGene, Ltd. Maleate salts of a b-raf kinase inhibitor, crystalline forms, methods of preparation, and uses therefore

Also Published As

Publication number Publication date
CR20210211A (es) 2021-05-25
PT3873894T (pt) 2023-04-28
EP3873894A1 (en) 2021-09-08
HRP20230563T1 (hr) 2023-08-18
LT3873894T (lt) 2023-06-26
MY202547A (en) 2024-05-07
TWI791916B (zh) 2023-02-11
KR20210092750A (ko) 2021-07-26
WO2020089281A1 (en) 2020-05-07
AU2019370926B2 (en) 2024-11-07
CA3117559A1 (en) 2020-05-07
DOP2021000074A (es) 2021-07-22
IL282565A (en) 2021-06-30
PE20211503A1 (es) 2021-08-11
NI202100025A (es) 2021-08-24
JOP20210072A1 (ar) 2023-01-30
PL3873894T3 (pl) 2023-07-31
SI3873894T1 (sl) 2023-08-31
TW202033517A (zh) 2020-09-16
DK3873894T3 (da) 2023-06-06
CN112969693A (zh) 2021-06-15
CY1126057T1 (el) 2023-11-15
ZA202102783B (en) 2022-10-26
GEAP202215620A (en) 2022-11-10
AR116921A1 (es) 2021-06-30
JP2025028968A (ja) 2025-03-05
BR112021007194A2 (pt) 2021-07-20
MX2021004934A (es) 2021-06-08
CL2021000947A1 (es) 2021-11-19
EP3873894B1 (en) 2023-03-22
FI3873894T3 (fi) 2023-06-07
US20240417390A1 (en) 2024-12-19
US20210355108A1 (en) 2021-11-18
CO2021005077A2 (es) 2021-09-20
EA202191143A1 (ru) 2021-09-10
AU2019370926A1 (en) 2021-05-20
NZ775308A (en) 2024-04-26
MA54063A (fr) 2021-09-08
CA3117559C (en) 2023-09-26
GEP20237494B (en) 2023-04-10
PH12021550790A1 (en) 2021-10-25
JP2022506137A (ja) 2022-01-17
MA54063B1 (fr) 2023-06-28
HUE062000T2 (hu) 2023-09-28
ES2943511T3 (es) 2023-06-13
SG11202103594XA (en) 2021-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2955547C (en) Crystalline forms of [1,2,4]triazol0[4,3-a]pyridine derivative and crystalline acid salts thereof and use thereof as c-met inhibitor
RS64236B1 (sr) Nova so bcl-2 inhibitora, kristalni oblik iste, postupak za njenu pripremu i farmaceutske kompozicije koje je sadrže
KR102845326B1 (ko) Gabaa 양성 알로스테릭 조절인자의 염 및 결정 형태
JP6158811B2 (ja) ４−［５−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの結晶多形およびその製造方法
CA2985033C (en) Crystalline form ii of 3-ethyl-4-{3-isopropyl-4-(4-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-1h-imidazol-1-yl)-1h­pyrazol0[3,4-b]pyridin-1-yl}benzamide
JP2017193581A (ja) ３，５−二置換ベンゼンアルキニル化合物の結晶
TW201434822A (zh) 艾比諾他（ａｂｅｘｉｎｏｓｔａｔ）之新穎鹽、相關結晶型、其製備方法及含有其之醫藥組合物
JP2020532510A (ja) 化合物の塩及びその結晶形態
TW202126614A (zh) 十六烷基曲前列環素晶體及其製備方法
CA3121363A1 (en) Crystalline forms of 2-{[5-{3-chloro-2-methyl-4[2- (4-methylpipazerin-1-yl)ethoxy]phenyl}-6-(4-flourophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidan-4-yl]oxy}-3-{[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidan-4-yl]methoxy}phenyl) propanoic acid, process and pharmaceutical compositions thereof useful as mcl-1 inhibitor
CN104961681A (zh) 卡博替尼的粘酸盐及其晶型
TW202216726A (zh) 八氫噻吩并喹啉化合物之琥珀酸鹽及其結晶
HK40060608A (en) Novel salt of a bcl-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
HK40060608B (en) Novel salt of a bcl-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
EA043392B1 (ru) Новая соль ингибитора bcl-2, соответствующая кристаллическая форма, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
OA20227A (en) Novel salt of A BCL-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same.
CN110964017A (zh) 瑞博西尼单琥珀酸盐的多晶型物及其制备方法和用途
CN109796400B (zh) 一种甲苯磺酸索拉菲尼晶型及其制备方法
RU2847971C2 (ru) Новые кристаллические формы mcl-1 ингибитора, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
HK40055044A (en) Novel salt of a bcl-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
WO2024172778A1 (en) Novel polymorph of ruxolitinib hemifumarate and method of preparation
CN106061983A (zh) 吡嗪并[2,1‑c][1,2,4]三嗪化合物的晶体(1)
WO2016101912A1 (zh) 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法
HK1199027B (en) Crystalline form i of tyrosine kinase inhibitor dimaleate and preparation methods thereof