RS64337B1 - Farmaceutska formulacija koja sadrži antitelo, ciklodekstrin i metionin - Google Patents

Farmaceutska formulacija koja sadrži antitelo, ciklodekstrin i metionin

Info

Publication number
RS64337B1
RS64337B1 RS20230537A RSP20230537A RS64337B1 RS 64337 B1 RS64337 B1 RS 64337B1 RS 20230537 A RS20230537 A RS 20230537A RS P20230537 A RSP20230537 A RS P20230537A RS 64337 B1 RS64337 B1 RS 64337B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyclodextrin
antibody
beta
hydroxypropyl
sequence
Prior art date
Application number
RS20230537A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Jeffrey Yates
James Gregory Clipstone
Original Assignee
UCB Biopharma SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB Biopharma SRL filed Critical UCB Biopharma SRL
Publication of RS64337B1 publication Critical patent/RS64337B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak spada u oblast farmaceutskih formulacija. Tačnije, odnosi se na farmaceutsku formulaciju koja sadrži antitelo, ciklodekstrin i metionin.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Antitela su veliki i složeni molekuli i po svojoj prirodi su hemijski i fizički nestabilni kada se čuvaju tokom određenog vremenskog perioda u visokoj koncentraciji. Obično hemijska nestabilnost može dovesti do deamidacije, hidrolize, oksidacije, beta-eliminacije ili disulfidne razmene. Fizička nestabilnost može dovesti do denaturacije, agregacije ili taloženja.
[0003] Antitela se mogu formulisati u obliku sušen zamrzavanjem, tj. liofilizovan za rekonstituciju u rastvaraču neposredno pre primene. Formulacije antitela sušene zamrzavanjem imaju tendenciju da budu stabilnije od tečnih formulacija na bazi vode jer je voda ili reaktant ili olakšava prenos reaktanata i stoga je kritična za hemijsku degradaciju i nestabilnost proteina. Uprkos tome što su manje stabilne, nedavno se povećalo interesovanje za tečnim formulacijama antitela. Ove formulacije su lakše i pogodnije za pacijenta i za rukovanje i primenu zdravstvenog radnika u poređenju sa formulacijama sušenim zamrzavanjem . Tečne formulacije ne moraju da se rekonstituišu i mogu se primenjivati uz minimalnu pripremu. Međutim, stabilizacija proteina u tečnim formulacijama kako bi se izbegla ili smanjila agregacija, taloženje ili degradacija ostaje poseban izazov. Poseban problem je agregacija, sa formiranjem nerastvorljive materije ili taloga. Ovo može izazvati razne probleme. Prvo, formiranje agregata može dovesti do toga da antitelo bude manje ili skroz neaktivno; agregat može izazvati neželjene i neočekivane imunološke reakcije nakon primene i konačno agregati mogu sprečiti pravilnu primenu farmaceutskih formulacija, npr. blokiranjem špriceva ili pumpi. Ovi problemi su još očigledniji u tečnim formulacijama za potkožnu primenu gde su antitela prisutna u visokim koncentracijama u mnogo manjim zapreminama nego u intravenskim infuzijama.
[0004] Uobičajena strategija za sprečavanje agregacije jeste dodavanje stabilizatora u formulaciju antitela. Obično korišćeni stabilizatori uključuju šećere, soli, slobodne aminokiseline, poliole, polietilen glikole (PEG) i druge polimere, kao što su polisorbati ili poloksameri koji mogu da smanje interakcije protein-protein .
[0005] Ciklodekstrini (ponekad se nazivaju cikloamiloze) su porodica jedinjenja koja se sastoji od zajedno povezanih molekula šećera u prsten (ciklični oligosaharidi). Ciklodekstrini se proizvode iz skroba pomoću enzimske konverzije. Smatraju se bezbednim i široko se koriste u ishrani, isporuci farmaceutskih lekova, i hemijskoj industriji, kao i u poljoprivredi i ekologiji. Ciklodekstrini sadrže 5 ili više α-D-glukopiranozidnih jedinica povezanih 1->4, kao u amilozi. Obično ciklodekstrini sadrže 6 (alfa-ciklodekstrin), 7 (beta-ciklodekstrin) ili 8 (gama-ciklodekstrin) jedinica monomera glukoze u prstenu, stvarajući konusni oblik gde je unutrašnjost hidrofobna, a spoljašnjost je hidrofilna. Hidrofobna šupljina obezbeđuje okruženje u kojem su nepolarna jedinjenja, npr. nepolarne aminokiseline se mogu uključiti i formirati komplekse.
[0006] WO2010057107 opisuje korišćenje ciklodekstrina (CD) za smanjenje agregacije u fiziološkim uslovima. Štaviše, ciklodekstrini i njegovi derivati su korišćeni kao solubilizatori za lekove koji su slabo rastvorljivi u vodi. Trenutno dostupni lekovi koji sadrže ciklodekstrin u tečnim formulacijama uključuju Sporanox™ (Janssen, Belgija), Prostavasin (Ono, Japan; Schwarz, Nemačka), Prostandin 500 (Ono, Japan), Geodon™ (Pfizer, SAD), VFEND™ (Pfizer , SAD), MitoExtra Mitozytrex™ (Novartis, Švajcarska) i Voltaren Optha™ (Novartis, Švajcarska) (Szejtli J., Pure Appl. Chem.76:1825-1845 (2004); Loftsson T. i dr., Expert Opin. Drug. Deliv. 2, 335-351 (2005)). Većina ovih formulacija je za jedinjenja malih molekula. Maksimalna iskorišćenost se obično postiže pri niskim koncentracijama ciklodekstrina, a iskorišćenost je često samo delimično zavisna od koncentracije. Na primer, agregacija IL-2 je optimalno inhibirana sa 0,5% HP-beta-ciklodekstrinom. (Loftsson T. i Brewster M.E., J Pharm Sci 85: 1017-1025 (1996)). Rastvorljivost humanog hormona rasta je poboljšana CD-ima prisutnim na oko 2-6%, pri čemu je utvrđeno da su alfa i gama ciklodekstrini nekoliko puta manje efikasni od beta ciklodekstrina. (Otzen, D.E. et al., Protein Sci.11:1779-1787 (2002)).
[0007] Dok primarna sekvenca antitela definiše njegov pl a ona je suštinski odgovorna za njegovu tendenciju da se taloži nakon primene (npr. pH promena), sastav formulacije će dodatno uticati na ovo ponašanje i takođe uticati na druga svojstva, uključujući viskozitet i osmolalnost. Izmenjene interakcije između pomoćnih sredstava i aktivnih supstanci u formulaciji mogu uticati na njenu dugoročnu stabilnost. Ovo je posebno bitno za formulacije antitela razvijene za potkožnu primenu, gde visoka koncentracija proteina ispunjava nižu zapreminu primene i agregacija proteina i taloženje postaju još očigledniji i potencijalno odgovorni za neželjena dejstva injekcije.
[0008] Imajući u vidu gore navedeno, ostaje potreba u tehnici da se obezbede dalje poboljšane tečne farmaceutske formulacije antitela sa smanjenom agregacijom i taloženjem proteina, posebno za formulacije za potkožni način primene.
[0009] Takođe se pominje WO 2011/143307 koji se bavi formulacijama antitela visoke koncentracije.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0010] Ovaj pronalazak se bavi gore navedenom potrebom za obezbeđivanjem nove tečne formulacije koja sadrži antitelo ili antigen-vezujući fragment kao aktivnu supstancu. Sada je iznenađujuće primećen sinergistički stabilizujući efekat između stabilizatora u pogledu pojave agregata (taloga) u tečnoj farmaceutskoj formulaciji.
[0011] Shodno tome, ovaj pronalazak obezbeđuje tečnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži:
a. antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment kao aktivnu supstancu;
b. ciklodekstrin u koncentraciji od 7.5 mM do 250 mM i
c. metionin u koncentraciji od 30 mM do 200 mM
[0012] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje tečnu formulaciju ovog pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja kostiju u vezi sa najmanje jednim od slabog formiranja kostiju, niske mineralne gustine kostiju, niskog mineralnog sadržaja kostiju, niske koštane mase, slabog kvaliteta kostiju i niske čvrstoće kostiju.
[0013] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak za smanjenje taloženja antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta u tečnoj farmaceutskoj formulaciji, postupak obuhvata obezbeđivanje tečne formulacije i dodavanje u formulaciju metionina u koncentraciji od 30 mM do 200 mM i ciklodekstrina na koncentracija od 7.5 mM do 250 mM.
[0014] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje terapeutski efikasnu količinu formulacije ovog pronalaska za upotrebu u postupku smanjenja zapaljenja na mestu injekcije kod sisara koji obuhvata primenu terapeutski efikasne količine formulacije.
Specifična izvođenja i tehnički detalji
[0015] U jednom izvođenju tečna farmaceutska formulacija sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment u koncentraciji od 1 do 200 mg/ml, poželjno od 90 do 180 mg/ml. U daljem izvođenju, obezbeđena tečna farmaceutska formulacija sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji se specifično vezuje za humani sklerostin i/ili je humano ili humanizovano antitelo.
[0016] U sledećem izvođenju obezbeđena tečna farmaceutska formulacija sadrži:
1. antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji
a. sadrži CDR-H1 koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO:1; CDR-H2 koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO:2; CDR-H3 koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO:3; CDR-L1 koji ima sekvencu kako je definisano SEQ ID NO:4; CDR-L2 koji ima sekvencu kako je definisano SEQ ID NO:5 i CDR-L3 koja ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO:6; ili
b. ima lak varijabilni region koji ima sekvencu kako je definisano SEQ ID NO: 7 i težak varijabilni region koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 8; ili
2. antitelo koje ima
a. lak lanac koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 9 i težak lanac koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 10; ili
b. lak lanac koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 11 i težak lanac koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 12.
[0017] U sledećem izvođenju obezbeđena tečna farmaceutska formulacija sadrži antitelo koje je romosozumab.
[0018] U sledećem izvođenju, obezbeđena tečna formulacija ima pH od 4.0 do 7.5.
[0019] U drugom izvođenju obezbeđena tečna formulacija sadrži ciklodekstrin izabran između alfaciklodekstrina, beta-ciklodekstrina, dimetil-beta-ciklodekstrina, trimetil-beta-ciklodekstrina, nasumično metilovanog beta-ciklodekstrina, hidroksietil-beta-ciklodekstrina, hidroksipropil-betaciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-beta-ciklodekstrin), hidroksiizobutil-beta-ciklodekstrina sulfobutiletar betaciklodekstrina, glukozil-beta-ciklodekstrina, maltozil-beta-ciklodekstrina, gama-ciklodekstrina, hidroksipropil-gama-ciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropil-gama-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-gamaciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-gama-ciklodekstrin), polimera koji sadrže ciklodekstrin ili njihove kombinacije. Poželjno, ciklodekstrin je izabran između hidroksipropil-gama-ciklodekstrina.
[0020] U sledećem izvođenju obezbeđena tečna formulacija sadrži od 1 mg/ml do 200 mg/ml antitela, od 10 mM do 55 mM natrijum acetata, od 0 do 14 mM kalcijum acetata, od 0 do 6% saharoze, od 0 do 0.006% polisorbata 20, od 55 mM do 80 mM hidroksipropil-gama-ciklodekstrina, od 55 mM do 160 mM metionina pri pH 5.2; poželjno od 90mg/ml do 180mg/ml, još poželjnije od 120mg/ml do 180mg/ml romosozumaba.
[0021] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje za tečnu formulaciju ovog pronalaska prema prvom gledištu i njegovim izvođenjima za upotrebu u lečenju poremećaja kostiju povezanog sa najmanje jednim od slabog formiranja kostiju, niske mineralne gustine kostiju, niskog mineralnog sadržaja kostiju, niske koštane mase, slabog kvaliteta kostiju i niske čvrstoće kostiju. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje tečnu formulaciju ovog pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja kostiju povezanog sa najmanje jednim od slabog formiranja kostiju, niske mineralne gustine kostiju, niskog mineralnog sadržaja kostiju, niske koštane mase, slabog kvaliteta kostiju i niske čvrstoće kostiju.
[0022] Poželjno, poremećaj kostiju je osteoporoza.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0023]
Slika 1 prikazuje sekvencu lakog lanca romosozumaba (SEQ ID NO: 11). Aminokiselinska sekvenca je predstavljena pomoću simbola od tri slova sa odgovarajućim jednoslovnim simbolom ispod svake aminokiseline. Unutarlančane disulfidne veze su označene linijama između povezanih cisteina. Cisteini koji formiraju međulančane veze su označeni kvadratom.
Slika 2 prikazuje sekvencu teškog lanca romosozumaba (SEQ ID NO: 12). Aminokiselinska sekvenca je predstavljena pomoću simbola od tri slova sa odgovarajućim jednoslovnim simbolom ispod svake aminokiseline. Unutarlančane disulfidne veze su označene linijama između povezanih cisteina. Cisteini koji formiraju međulančane veze su označeni kvadratom. DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0024] Tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment kao aktivnu supstancu, i kombinaciju dva stabilizatora, metionina i ciklodekstrina. Posebno, tečna farmaceutska formulacija je ona koja sadrži:
a. antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment kao aktivnu supstancu;
b. ciklodekstrin u koncentraciji od 7.5 mM do 250 mM i
c. metionin u koncentraciji od 30 mM do 200 mM.
[0025] Sinergistička kombinacija metionina i ciklodekstrina obezbeđuje dodatne prednosti smanjenja stope taloženja antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta u obliku agregata tokom vremena čime se potencijalno smanjuje pojava neželjenih reakcija na injekciju. Stoga, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za smanjenje taloženja antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta u tečnoj farmaceutskoj formulaciji, postupak obuhvata obezbeđivanje tečne formulacije i dodavanje metionina u formulaciju u koncentraciji od 30 mM do 200 mM i ciklodekstrina u koncentraciji od 7.5 mM do 250 mM.
[0026] Koncentracija ciklodekstrina u tečnoj farmaceutskoj formulaciji može biti od 7.5 mM do 250 mM, ili od 16 mM do 250 mM, ili od 32 mM do 200 mM, ili od 63 mM do 160 mM ili poželjno od 55 mM do 80 mM.
[0027] Koncentracija metionina u tečnoj farmaceutskoj formulaciji može biti od 30 mM do 200 mM ili od 55 mM do 160 mM ili poželjno od 55 mM do 125 mM.
[0028] U jednom izvođenju, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment kao aktivnu supstancu i odnos od 1:1 do 1:3, poželjno odnos od 1:2 ciklodekstrina prema metioninu.
[0029] U jednom poželjnom izvođenju, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment kao aktivnu supstancu, od 55 mM do 160 mM metionina i od 55 mM do 100 mM ciklodekstrina.
[0030] Posebno, ciklodekstrin se može izabrati između alfa-ciklodekstrina, beta-ciklodekstrina, dimetilbeta-ciklodekstrina, trimetil-beta-ciklodekstrina, nasumično metilovanog beta-ciklodekstrina, hidroksietil-beta-ciklodekstrina, hidroksipropil-beta—ciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropil-betaciklodekstrin, 3-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-beta-ciklodekstrin), hidroksiizobutil-beta-ciklodekstrina sulfobutiletar beta-ciklodekstrina, glukozil-beta-ciklodekstrina, maltozil-beta-ciklodekstrina, gama-ciklodekstrina, hidroksipropil-gama-ciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropil-gama-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-gama-ciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-gamaciklodekstrin), polimera koji sadrže ciklodekstrin ili njihove kombinacije.
[0031] Najčešći prirodni ciklodekstrini su alfa-ciklodekstrin, beta-ciklodekstrin i gama-ciklodekstrin, od kojih su svi hidrofilni. Supstitucije hidroksilnih grupa dalje povećavaju rastvorljivost ciklodekstrina (Loftsson T. i drugi, Expert Opin. Drug Deliv. 2, 335-351 (2005); Davis M.E. & Brewster M.E., Nature Reviews - Drug discovery 3, 1023-1045 )).
[0032] Hemijski modifikovani (tj. supstituisani na hidroksilnim grupama) ciklodekstrini od interesa su mono, di ili trimetil-beta-ciklodekstrin, nasumično metilovani beta-ciklodekstrin, hidroksietil-betaciklodekstrin, hidroksipropil-beta-ciklodekstrin (tj. 2 hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-beta-ciklodekstrin), hidroksiizobutil-betaciklodekstrin sulfobutiletar beta-ciklodekstrin, glukozil-beta-ciklodekstrin, maltozil-beta-ciklodekstrin, hidroksipropil-gama-ciklodekstrin (tj. 2 hidroksipropil-gama-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-gamaciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-gama-ciklodekstrin) ili njihova kombinacija.
[0033] Dakle, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži antitelo ili njegov antigenvezujući fragment kao aktivnu supstancu, i kombinaciju metionina i hemijski modifikovanog ciklodekstrina, poželjno odabranog od mono, di ili trimetil-beta-ciklodekstrina, nasumično metilovanog beta-ciklodekstrina, hidroksietil-beta-ciklodekstrina, hidroksipropil-beta-ciklodekstrina (tj.2 hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-betaciklodekstrin), hidroksiizobutil-beta-ciklodekstrina sulfobutiletar beta-ciklodekstrina, glukozil-betaciklodekstrina, maltozil-beta-ciklodekstrina, hidroksipropil-gama-ciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropilgama-ciklodekstrina, 3-hidroksipropil-gama-ciklodekstrina ili 2,3-dihidroksipropil-gamaciklodekstrina) ili njihova kombinacija.
[0034] Koncentracija hemijski modifikovanog ciklodekstrina u tečnoj farmaceutskoj formulaciji može biti od 7.5 mM do 250 mM, ili od 16 mM do 250 mM, ili od 32 mM do 200 mM, ili od 63 mM do 160 mM ili poželjno od 55 mM do 80 mM.
[0035] U jednom izvođenju, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment kao aktivnu supstancu i odnos od 1:1 do 1:3, poželjno odnos od 1:2 hemijski modifikovanog ciklodekstrina prema metioninu.
[0036] U jednom poželjnom izvođenju, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži antitelo ili antigen-vezujući fragment kao aktivnu supstancu, od 55 mM do 160 mM metionina i od 55 mM do 100 mM hemijski modifikovanog ciklodekstrina.
[0037] Poželjni ciklodekstrin prema ovom pronalasku je hidroksipropil-gama-ciklodekstrin kao što je 2-hidroksipropil-gama-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-gama-ciklodekstrin, 2,3-dihidroksipropil-gamaciklodekstrin ili njihove kombinacije.
[0038] Stoga, u jednom poželjnom izvođenju, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment kao aktivnu supstancu, i kombinaciju metionina i hidroksipropil-beta-ciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-betaciklodekstrin, 2,3-dihidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili njihove kombinacije).
[0039] Koncentracija hidroksipropil-gama-ciklodekstrina u tečnoj farmaceutskoj formulaciji može biti od 7.5 mM do 250 mM, ili od 16 mM do 250 mM, ili od 32 mM do 200 mM, ili od 63 mM do 160 mM ili poželjno od 50 mM do 80 mM.
[0040] U drugom izvođenju, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment kao aktivnu supstancu i odnos od 1:1 do 1:3, poželjno odnos od 1:2 hidroksipropil-gama-ciklodekstrina prema metioninu.
[0041] U drugom izvođenju, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment kao aktivnu supstancu, od 55 mM do 160 mM metionina i od 55 mM do 100 mM hidroksipropil-gama-ciklodekstrina.
[0042] Koncentracija antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta u tečnoj formulaciji prema ovom pronalasku može biti od 1 do 200 mg/ml, ili od do 200 mg/ml, ili od do 200 mg/ml ili poželjno od 90 do 180 mg /ml. U drugom izvođenju, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži od 90 mg/ml do 180 mg/ml antitela kao aktivne supstance, od 55 mM do 160 mM metionina i od 55 mM do 100 mM ciklodekstrina.
[0043] Posebno, ciklodekstrin može biti izabran između beta-ciklodekstrina, dimetil-betaciklodekstrina, trimetil-beta-ciklodekstrina, nasumično metilovanog beta-ciklodekstrina, hidroksietilbeta-ciklodekstrina, hidroksipropil-beta-ciklodekstrina (tj. 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-beta-ciklodekstrin), hidroksiizobutil-betaciklodekstrina sulfobutiletar beta-ciklodekstrina, glukozil-beta-ciklodekstrina, maltozil-betaciklodekstrina, gama-ciklodekstrina, hidroksipropil-gama-ciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropil-gamaciklodekstrin, 3-hidroksipropil-gama-ciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-gama-ciklodekstrin), polimera koji sadrže ciklodekstrin ili njihove kombinacije.
[0044] U drugom izvođenju, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži od 90 mg/ml do 180 mg/ml antitela kao aktivne supstance, od 55 mM do 160 mM metionina i od 55 mM do 100 mM hemijski modifikovanog ciklodekstrina, poželjno izabranog između mono, di ili trimetil-betaciklodekstrina, nasumično metilovanog beta-ciklodekstrina, hidroksietil-beta-ciklodekstrina, hidroksipropil-beta-ciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-betaciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-beta-ciklodekstrin), hidroksiizobutil-beta-ciklodekstrina sulfobutiletar beta-ciklodekstrina, glukozil-beta-ciklodekstrina, maltozil-beta-ciklodekstrina, hidroksipropil-gama-ciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropil-gama-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-gamaciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-gama-ciklodekstrin) ili njihove kombinacije.
[0045] U jednom poželjnom izvođenju, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži od 90 mg/ml do 180 mg/ml antitela kao aktivne supstance, od 55 mM do 160 mM metionina i od 55 mM do 100 mM hidroksipropil-gama-ciklodekstrina kao što je 2 hidroksipropil-gama-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-gama-ciklodekstrin, 2,3-dihidroksipropil-gama-ciklodekstrin ili njihove kombinacije.
[0046] Aktivna supstanca sadržana u tečnoj farmaceutskoj formulaciji prema pronalasku je poželjno antitelo. Poželjno je da antitelo ima izoelektričnu tačku (pl) nižu od fiziološkog pH (-7.0), ali višu od pH formulacije. U jednom izvođenju tečna formulacija prema ovom pronalasku i njegovim izvođenjima sadrži od 1 do 200 mg/ml antitela, pri čemu antitelo ima pl od 5.0 do 6.9, poželjno od 5.3 do 6.9.
[0047] Poželjno je da se antitelo sadržano u tečnoj farmaceutskoj formulaciji prema pronalasku specifično vezuje za humani sklerostin.
[0048] Termin "specifično se vezuje za humani sklerostin", "specifično vezuje humani sklerostin", i ekvivalenti koji se ovde koriste kada se odnose na antitelo znači da će se antitelo vezati za humani sklerostin sa dovoljnim afinitetom i specifičnošću da bi se postigao biološki značajan efekat. Odabrano antitelo će normalno imati afinitet prema vezivanju za humani sklerostin, na primer, antitelo može da veže humani sklerostin sa vrednošću Kd između 100 nM i 1 pM. Afiniteti antitela se mogu odrediti testom površinske plazmonske rezonance, kao što je BIAcore test; enzimski imunoabsorbentni test (ELISA); i kompeticioni testovi (npr. RIA), na primer. U okviru značenja ovog pronalaska antitelo koje se specifično vezuje za humani sklerostin može takođe da se veže za drugi molekul, npr. mišji sklerostin ili sličnim kao neograničavajući primer u slučaju bispecifičnog antitela.
[0049] Sklerostin, protein kodiran genom SOST, je glikoprotein koji luče osteociti i snažan je inhibitor osteoblastogeneze. Mutacije gubitka funkcije u SOST-u su povezane sa autozomalnim-recesivnim poremećajem, sklerosteozom, koja uzrokuje progresivni prekomerni rast kostiju. Brisanje nizhodno od SOST gena, što dovodi smanjenju ekspresije sklerostina, povezano je sa blažim oblikom bolesti zvanom van Buchemova bolest. Štaviše, miševi sa utišanim SOST imaju fenotip visoke koštane mase.
[0050] Antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji se specifično vezuje za humani sklerostin, poželjno takođe neutrališe humani sklerostin.
[0051] Termin "neutrališe" kako se ovde koristi odnosi se na antitelo koje inhibira ili značajno smanjuje biološki efekat molekula za koji se specifično vezuje. Prema tome, termin "antitelo neutrališe humani sklerostin" odnosi se na antitelo koje se specifično vezuje za humani sklerostin i inhibira ili značajno smanjuje njegov biološki efekat.
[0052] Termin "antitelo" ili "antitela" kako se ovde koristi odnosi se na monoklonska ili poliklonska antitela. Termin "antitelo" ili "antitela" kako se ovde koristi uključuje, ali ne ograničavajući se na rekombinantna antitela koja se stvaraju rekombinantnim tehnologijama poznatim u tehnici.
[0053] Poželjno, antitelo sadržano u tečnoj formulaciji prema pronalasku je monoklonsko antitelo koje se specifično vezuje za humani sklerostin.
[0054] „Antitelo“ ili „antitela“ obuhvataju antitela bilo koje vrste, posebno vrsta sisara, koji imaju dva u suštini kompletna teška i dva u suštini kompletna laka lanca, humana antitela bilo kog izotopa, uključujući IgA1, IgA2, IgD, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgG4IgE i IgM i njihove modifikovane varijante, antitela ne-humanih primata, npr. od šimpanze, babuna, rezus ili cinomolgus majmuna, antitela glodara, npr. od miša, pacova ili zeca; antitela koze ili konja, i antitela kamila (npr. od kamila ili lama kao što je Nanobodies™) i njihove derivate, ili vrsta ptica kao što su antitela pilića ili vrsta riba kao što su antitela ajkula. Termin "antitelo" ili "antitela" se takođe odnosi na "himerna" antitela u kojima je prvi deo sekvence antitela najmanje jednog teškog i/ili lakog lanca iz prve vrste, a drugi deo sekvence antitela teškog i/ili lakog lanca je iz druge vrste. Himerna antitela od interesa ovde uključuju „primatizovana“ antitela koja sadrže sekvence za vezivanje antigena varijabilnog domena izvedene od ne-humanog primata (npr. majmun starog sveta, kao što je babun, rezus ili cinomolgus majmun) i sekvence humanog konstantnog regiona. "Humanizovana" antitela su himerna antitela koja sadrže sekvencu izvedenu iz ne-humanih antitela. Uglavnom, humanizovana antitela su humana antitela (antitela primaoca) u kojoj su ostaci iz hipervarijabilnog regiona primaoca zamenjena ostacima iz hipervarijabilnog regiona [ili regiona koji određuje komplementarnost (CDR)] ne-humane vrste (donorsko antitelo) kao što su miš, pacov, zec, pile ili ne-humani primat, koji ima željenu specifičnost, afinitet i aktivnost. U većini slučajeva ostaci humanog (primaoca) antitela izvan CDR-a; odnosno u okvirnom regionu (FR), dodatno se zamenjuju odgovarajućim ne-humanim ostacima. Štaviše, humanizovana antitela mogu da sadrže ostatke koji se ne nalaze u antitelu primaoca ili u antitelu donora. Ove promene su napravljene da bi se dodatno poboljšale osobine antitela. Humanizacija smanjuje imunogenost ne-humanih antitela kod ljudi, čime se olakšava primena antitela u lečenju ljudskih bolesti. Humanizovana antitela i nekoliko različitih tehnologija za njihovo dobijanje su dobro poznati u tehnici. Termin "antitelo" ili "antitela" se takođe odnosi na humana antitela, koja se mogu dobiti kao alternativa humanizaciji. Na primer, moguće je proizvesti transgene životinje (npr. miš) koje su sposobne, nakon imunizacije, da proizvedu pun repertoar humanih antitela u odsustvu proizvodnje endogenih mišjih antitela. Na primer, opisano je da homozigotno brisanje gena iz regiona za spajanje teškog lanca antitela (JH) kod himernih i mutantnih miševa zametne linije rezultira potpunom inhibicijom proizvodnje endogenog antitela. Transfer gena humane zametne linije imunoglobulina kod takvih mutantnih miševa zametne linije će dovesti do proizvodnje humanih antitela sa specifičnošću protiv određenog antigena nakon imunizacije transgene životinje koja nosi gene humanog imunoglobulina zametne linije sa navedenim antigenom. Tehnologije za proizvodnju takvih transgenih životinja i tehnologije za izolovanje i proizvodnju humanih antitela od takvih transgenih životinja su poznate u tehnici. Kao alternativa, u transgenoj životinji; na primer miš, samo geni imunoglobulina koji kodiraju varijabilne regione mišjeg antitela su zamenjeni odgovarajućim sekvencama humanih varijabilnih imunoglobulinskih gena. Geni imunoglobulina zametne linije miša koji kodiraju konstantne regione antitela ostaju nepromenjeni. Na ovaj način, efektor antitela funkcioniše u imunološkom sistemu transgenog miša, a samim tim i razvoj B ćelija je suštinski nepromenjen, što može dovesti do poboljšanog odgovora antitela na in vivo antigenski izazov. Jednom kada su geni koji kodiraju za određeno antitelo od interesa izolovani iz takvih transgenih životinja, geni koji kodiraju konstantne regione mogu biti zamenjeni genima humanog konstantnog regiona da bi se dobilo potpuno humano antitelo. Termin "antitelo" ili "antitela" kako se ovde koristi, takođe se odnosi na aglikozilovano antitelo.
[0055] Termin "njegov antigen-vezujući fragment " ili njegove gramatičke varijacije kako se ovde koristi odnose se na fragment antitela. Fragment antitela sadrži najmanje jedan imunoglobulinski domen teškog ili lakog lanca kao što je poznato u tehnici i vezuje se za jedan ili više antigena. Primeri fragmenata antitela prema pronalasku uključuju Fab, Fab’, F(ab’)2, i Fv i scFv fragmente; kao i ditela, -tritela, tetratela, minitela, domen antitela (dAbs), kao što su sdAbs, VHH i VNAR fragmenti, jednolančana antitela, bispecifična, trispecifična, tetraspecifična ili multispecifična antitela stvorena od fragmenata jednog antitela ili više antitela, uključujući, ali ne ograničavajući na Fab-Fv ili Fab-Fv-Fv konstrukcije. Fragmenti antitela kao što su gore definisani su poznati u tehnici.
[0056] Antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment sadržan je kao aktivna supstanca u tečnoj farmaceutskoj formulaciji prema pronalasku može biti humano ili humanizovano antitelo, poželjno humanizovano monoklonsko antitelo koje specifično vezuje humani sklerostin.
1) Poželjnije, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži: antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji
a. sadrži CDR-H1 koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO:1; CDR-H2 koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO:2; CDR-H3 koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO:3; CDR-L1 koji ima sekvencu kako je definisano SEQ ID NO:4; CDR-L2 koji ima sekvencu kako je definisano SEQ ID NO:5 i CDR-L3 koja ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO:6; ili
b. ima lak varijabilni region koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 7 i težak varijabilni region koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 8; ili 2) antitelo koje ima
a. lak lanac koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 9 i težak lanac koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 10; ili
b. lak lanac koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 11 i težak lanac koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 12.
[0057] U ovoj specifikaciji, regioni koji određuju komplementarnost („CDR“) su definisani prema Kabatovoj definiciji. Kabatova definicija je standard za numerisanje ostataka u antitelu i obično se koristi za identifikaciju CDR regiona (Kabat et al., (1991), 5th edition, NIH publication No.91-3242).
[0058] Sekvence su prikazane u tabeli 1 ispod i na slikama 1 i 2.
Tabela 1
1
[0059] Još poželjnije, antitelo sadržano kao aktivna supstanca u tečnoj farmaceutskoj formulaciji prema pronalasku je romosozumab, antitelo anti-humanog sklerostina kao što je opisano u WO2006119107 i WO2011143307.
[0060] Posebno, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje tečnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži romosozumab i ciklodekstrin, poželjno izabran između alfa-ciklodekstrina, beta-ciklodekstrina, dimetilbeta-ciklodekstrina, trimetil-beta-ciklodekstrina, nasumično metilovanog beta-ciklodekstrina, hidroksietil-beta-ciklodekstrina, hidroksipropil-beta-ciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropil-betaciklodekstrin, 3-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-beta-ciklodekstrin), hidroksiizobutil-beta-ciklodekstrina sulfobutiletar beta-ciklodekstrina, glukozil-beta-ciklodekstrina, maltozil-ciklodekstrina, gama-ciklodekstrina, hidroksipropil-gama-ciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropilgama-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-gama-ciklodekstrin ili 2,3- dihidroksipropil-gama-ciklodekstrin) polimera koji sadrže ciklodekstrin ili njihove kombinacije, poželjnije tečna farmaceutska formulacija koja sadrži romosozumab i hidroksipropil-gama-ciklodekstrin.
[0061] Tečna farmaceutska formulacija prema bilo kom od izvođenja pronalaska može da sadrži pufersko sredstvo za održavanje konstantnog pH tokom skladištenja i primene. Postoje mnoga puferska sredstva koji se koriste u oblasti tečnih farmaceutskih formulacija, kao što su, ali ne ograničavajući se na, citrat, fosfat, laktat, histidin, glutamat, maleat, tartarat ili sukcinat. Poželjna vrsta pufera se obično bira među onima koje imaju pKa koji je blizu (+/-1 pH jedinica) poželjnom pH za optimalnu stabilnost proteina kako bi se održao visok kapacitet pufera, a i povezan je sa maksimalnom pokazanom stabilnošću primećenom za određeni protein kada se stavi u niz različitih puferskih vrsta. Adekvatni pH rasponi formulacije se uobičajeno biraju od onih koji su povezani sa maksimalnom pokzanom stabilnošću primećenom za određeni protein kada se stavi u niz različitih pH formulacija.
[0062] U posebnom izvođenju pronalaska, tečna farmaceutska formulacija prema bilo kom od izvođenja pronalaska sadrži natrijum acetat, poželjno u koncentraciji od 10 mM do 100 mM, 10 mM do 80 mM, 10 mM do 60 mM, 25 mM do 60 mM, poželjno 40 mM do 60 mM, , ili 50mM. Tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku može takođe da sadrži kalcijum acetat, poželjno u koncentraciji od 0.5 mM do 50 mM, 5 mM do 40 mM, 10 mM do 30 mM ili 14 mM. Još poželjnije, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži 50 mM natrijum acetata i 14 mM kalcijum acetata.
[0063] U sledećem izvođenju, tečna farmaceutska formulacija prema bilo kom od izvođenja pronalaska može imati pH od 4 do 7.5, poželjno 4 do 6, poželjno 4.5 do 5.5 ili 5.2.
[0064] U sledećem izvođenju tečna farmaceutska formulacija prema bilo kom od izvođenja pronalaska dodatno sadrži površinski aktivnu supstancu. Stručnjak je svestan izbora površinski aktivnih supstanci dostupnih za upotrebu u tečnim formulacijama u skladu sa bilo kojim izvođenjem pronalaska, kao što su, ali ne ograničavajući se na, polisorbat 80, polisorbat 20, lecitin, poloksamer (npr. poloksamer 188), natrijum dodecil sulfat (SDS), natrijum laurel sulfat, natrijum oktil glikozid, lauril-, miristil-, linoleil- ili stearil-sulfobetain, lauril-, miristil-, linoleil- ili stearil-sarkozin, linoleil-, miristil- ili cetil-betain, lauroamidopropil-, kokamidopropil-, linoleamidopropil-, miristamidopropil-, palmidopropil- ili izostearamidopropil-betain, miristamidopropil-, palmidopropil- ili izostearamidopropil-dimetilamin, natrijum metil kokoil-, ili dinarijum metil oleil-taurat, polietil glikol, polipropil glikol, i kopolimeri etilena i propilena glikola. U sledećem izvođenju pronalaska, tečna farmaceutska formulacija može da sadrži polisorbat 20.
[0065] Tečna formulacija pronalaska može da sadrži od 0.001% do 10% polisorbata 20, od 0.001% do 5% polisorbata 20, od 0.001 do 1% polisorbata 20, od 0.001 do 0.006% polisorbata 20, ili 0.006% polisorbata 20.
[0066] Tečna formulacija u skladu sa izvođenjima pronalaska može dalje da sadrži dodatne pomoćne supstance koji se obično koriste u pripremi tečnih farmaceutskih formulacija uključujući, ali ne ograničavajući se na šećere (npr. saharozu ili treahalozu), polietilen glikole (npr. PEG100, PEG300, PEG600, PEG1500 , PEG2000, PEG3000, PEG3350, PEG4000, PEG6000, PEG8000 ili PEG20000), poliole (npr. manitol, sorbitol ili lakcitol), druge aminokiseline osim metionina, polivinilpirolidina, trimetilamin N-oksida, trimetilglicina ili njihovih kombinacija.
[0067] Posebno, tečna formulacija prema izvođenjima pronalaska može dalje da sadrži saharozu, od 0 do 6% saharoze, poželjnije 6% saharoze.
[0068] U drugom izvođenju, tečna farmaceutska formulacija prema bilo kod od izvođenja pronalaska sadrži od 1 mg/ml do 200 mg/ml antitela, od 10 mM do 55 mM natrijum acetata, od 0 do 14 mM kalcijum acetata, od 0 do 6% saharoze, od 0 do 0.006% polisorbata 20, od 55 mM do 80 mM hemijski modifikovanog ciklodekstrina, od 55 mM do 160 mM metionina pri pH 5.2; poželjnije od 90 mg/ml do 180 mg/ml a još poželjnije od 120 mg/ml do 180 mg/ml antitela, pri čemu je hemijski modifikovani ciklodekstrin poželjno izabran između mono, di ili trimetil-beta-ciklodekstrina, nasumično metilovanog beta-ciklodekstrina, hidroksietil-beta-ciklodekstrina, hidroksipropil-beta-ciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-betaciklodekstrin), hidroksiizobutil-beta-ciklodekstrina sulfobutiletar beta-ciklodekstrina, glukozil-betaciklodekstrina, maltozil-beta-ciklodekstrina, hidroksipropil-gama-ciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropilgama-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-gama-ciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-gama-ciklodekstrin) ili njihove kombinacije.
[0069] U daljem izvođenju tečna farmaceutska formulacija prema bilo kom od izvođenja pronalaska sadrži od 1 mg/ml do 200 mg/ml antitela, od 10 mM do 55 mM natrijum acetata, od 0 do 14 mM kalcijum acetata, od 0 do 6% saharoze , od 0 do 0.006% polisorbata 20, od 55 mM do 80 mM hidroksipropil-gama-ciklodekstrina, od 55 mM do 160 mM metionina pri pH 5.2; poželjnije od 90 mg/ml do 180 mg/ml i još poželjnije od 120 mg/ml do 180 mg/ml antitela.
[0070] U poželjnom izvođenju, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži najmanje 90 mg/ml antitela, 55 mM hidroksipropil-gama-ciklodekstrina, 125 mM metionina 55 mM natrijum acetatnog pufera pri pH 5, 14 mM kalcijum-acetata 6% saharoze i 0.006% polisorbata 20, pri čemu antitelo je antitelo anti-humanog sklerostina. Još poželjnije, tečna farmaceutska formulacija prema pronalasku sadrži najmanje 90 mg/ml antitela, 55 mM hidroksipropil-gama-ciklodekstrina, 125 mM metionina 55 mM natrijum acetatnog pufera pri pH 5, 14 mM kalcijum acetata, 6% saharoze i 0.006% polisorbata 20 pri čemu antitelo je antitelo anti-humanog sklerostina i formulacija je za potkožnu primenu.
[0071] U drugom izvođenju tečna farmaceutska formulacija prema bilo kom od izvođenja pronalaska pokazuje osmolalnost od 800 mOsm/l ili manje i/ili viskozitet od 80 cP ili manje.
[0072] U izvođenju tečna formulacija nije hidrogel. U izvođenju tečna formulacija sadrži najmanje 2%, najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 25%, između 2% i 90%, između 2% i 75%, ili između 2% i 50% vode.
[0073] Tečna farmaceutska formulacija prema bilo kom izvođenju pronalaska može se koristiti u lečenju poremećaja kostiju povezanog sa najmanje jednim od slabog formiranja kostiju, niske mineralne gustine kostiju, niskog mineralnog sadržaja kostiju, niske koštane mase, slabog kvaliteta kostiju i niske čvrstoće kostiju. Stoga, je takođe obezbeđena tečna formulacija ovog pronalaska za upotrebu u lečenju poremećaja kostiju povezanog sa najmanje jednim od slabog formiranja kostiju, niske mineralne gustine kostiju, niskog mineralnog sadržaja kostiju, niske koštane mase, slabog kvaliteta kostiju i niske čvrstoće kostiju. Postupak obuhvata primenu na subjekta sisara terapeutski efikasne količine tečne farmaceutske formulacije prema bilo kom od izvođenja pronalaska.
[0074] Subjekat sisar može biti izabran iz grupe glodara, mačaka, pasa, konja, goveda, ovaca, nehumanih primata i ljudi. Poželjno, subjekat sisar je čovek.
[0075] Poremećaj kostiju karakteriše izmenjena funkcija sklerostina ili povećana/smanjena ekspresija proteina sklerostina u relevantnom tkivu (npr. kost, hrskavica). Tečna formulacija se može obezbediti, na primer, za upotrebu u postupku gde se koristi za povećanje najmanje jednog od formiranja kosti, mineralne gustine kosti, mineralnog sadržaja kosti, koštane mase, kvaliteta kostiju i čvrstoće kosti.
[0076] Poremećaj kostiju može biti povezan abnormalnom aktivnošću osteoblasta ili osteoklasta, sa smanjenom gustinom kostiju, povećanom resorpcijom kostiju i/ili poremećajima vezanim za kosti, tj. osteoporozom. Konkretno, poremećaj kostiju se može izabrati iz grupe ahondroplazije, kleidokranijske disostoze, enhondromatoze, fibrozne displazije, Gošeove bolesti, hipofosfatemičnog rahitisa, Marfanovog sindroma, višestrukih naslednih egzotoza, neurofibromatoze, osteogenesis imperfecta, osteopetroze, osteopoikiloze, sklerotičnih lezija, pseudoartrozae, piogenog osteomijelitisa, peridontalne bolesti, gubitka koštane mase izazvanog anti-epileptičkim lekovima, primarnog i sekundarnog hiperparatireoidizma, sindroma porodičnog hiperparatireoidizma, gubitka kosti izazvanog beztežinskim stanjem, osteoporoze kod muškaraca, gubitka kostiju u postmenopauzi, osteoartritisa, osteodistrofije bubrega, infiltrativnih poremećaja kostiju, gubitka oralne kosti, osteonekroze vilice, juvenilne Pagetove bolest, melorheostoze, metaboličkih bolesti kostiju, mastocitoze, anemije/bolest srpastih ćelija, gubitka kosti u vezi sa transplantacijom organa, gubitka kosti u vezi sa transplantacijom bubrega, sistemskog eritematoznog lupusa, ankilozirajućeg spondilitisa, epilepsije, juvenilnog artritisa, talasemije, mukopolisaharidoze, Fabrijeve bolesti, Tarnerovog sindroma, Daunovog sindroma, Klinefelterovog sindroma, leproze, Pertesove bolesti, adolescentne idiopatske skolioze, multisistemske infantilne upalne bolesti, Vinčesterovog sindroma, Menkesove bolesti, Vilsonove bolesti, ishemijske bolesti kostiju (bolesti takve kao Legg-Calve-Perthesova bolest, regionalna migraciona osteoporoza), anemičnih stanja, stanja izazvanih steroidima, gubitka kosti izazvanog glukokortikoidima, gubitka koštane mase izazvan heparinom, poremećaja koštane srži, skorbuta, neuhranjenosti, nedostatka kalcijuma, osteoporoze, osteopenije, alkoholizma, hronične bolest jetre, stanja u postmenopauzi, hroničnih zapaljnskih stanja, reumatoidnog artritisa, zapaljinske bolesti creva, ulceroznog kolitisa, zapaljenskog kolitisa, Kronove bolesti, oligomenoreje, amenoreje, trudnoće, šećerne bolesti, hipertireoze, poremećaja štitne žlezde, poremećaja paratiroidne žlezde, Kušingove bolesti, akromegalije, hipogonadizma, imobilizacije ili neupotrebe, sindroma refleksne simpatičke distrofije, regionalne osteoporoze, osteomalacije, defekta koštane praznine, gubitka alveolarne kosti, gubitka kosti povezanog sa zamenom zgloba, gubitka kosti povezanog sa HIV-om, gubitka kosti povezanog sa gubitkom hormona rasta, gubitka kosti povezanog sa cističnom fibrozom, gubitka kosti povezanog sa hemoterapijom, gubitka kosti izazvanog tumorom, gubitka kosti povezanog sa kancerom, hormonskog ablativnog gubitka kostiju, multiplog mijeloma, gubitka kosti izazvanog lekovima, anoreksije nervoze, gubitka kostiju lica povezanog sa bolešću, gubitka kostiju glave povezanog sa bolešću, gubitka kostiju vilice povezanog sa bolešću, gubitka kostiju lobanje poveznog sa bolešću, gubitka kostiju povezanog sa starenjem, gubitka kostiju lica povezanog sa starenjem, gubitka kostiju glave povezanog sa starenjem, gubitka kostiju vilice povezanog sa starenjem, gubitka kostiju lobanje povezanog sa starenjem i gubitka kostiju povezanog sa putovanjima u svemir i njihovih kombinacija.
[0077] Gubitak kostiju, smanjena mineralna gustina kostiju, smanjena zapremina kostiju, i/ili smanjeni mineralni sadržaj kostiju povezan sa ovim poremećajima mogu se lečiti u kontekstu pronalaska. U jednom slučaju, subjekt koji se leči može biti trudan. Na primer, pronalazak se može koristiti da
1
pomogne pri gubitku kostiju u vezi sa trudnoćom. Pronalazak se može koristiti za usporavanje, ili preokretanje, gubitka kosti uopšte.
[0078] U jednom poželjnom izvođenju, poremećaj kostiju je osteoporoza ili osteopenija. U jednom slučaju, subjekt sisar je žena u postmenopauzi, na primer, ona sa osteoporozom, posebno takva osoba koja je pod povećanim ili visokim rizikom od preloma, ili nije uspela ili je netolerantna na drugu dostupnu terapiju osteoporoze. U daljim slučajevima, tečna formulacija pronalaska može biti za upotrebu u postupku za poboljšanje ishoda kod sisara koji se podvrgava jednoj ili više ortopedskih procedura, stomatoloških procedura, operacija ugradnje implantata, zamene zglobova, presađivanja kostiju, kozmetičke hirurgije kostiju i popravke kostiju kao što su zarastanje preloma, nezarastanje, odloženo zarastanje zglobova i rekonstrukcija lica.
[0079] U drugom poželjnom izvođenju, subjekat ima, ili se smatra da postoji rizik od preloma kosti. Na primer, može biti da subjekt ima takvu mineralnu gustinu kostiju koja ga identifikuje u riziku od preloma kostiju. Može biti da je subjektu nedavno dijagnostikovan poremećaj kostiju kao rezultat preloma kostiju. U nekim slučajevima, može biti da subjekat ima prelom ručnog zgloba, ruke, noge, kuka ili pršljena, a u nekim slučajevima može biti da je prelom rezultirao dijagnozom poremećaja kostiju.
[0080] Poželjno, poremećaj kostiju je izabran između osteoporoze, defekta koštane praznine, gubitka alveolarne kosti, inhibirane resorpcije kostiju ili njihovih kombinacija.
[0081] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje terapeutski efikasnu količinu formulacije ovog pronalaska za upotrebu u postupku za smanjenje upale na mestu injekcije kod sisara koja se sastoji od primene terapeutski efikasne količine tečne farmaceutske formulacije ovog pronalaska.
[0082] Tečne farmaceutske formulacije prema pronalasku primenjuju se u terapeutski efikasnoj količini. Termin "terapeutski efikasna količina" kako se ovde koristi odnosi se na količinu terapeutskog agensa (tj. aktivne supstance) potrebne za lečenje, poboljšanje ili prevenciju ciljane bolesti, poremećaja ili stanja, ili pokazuje terapeutski, farmakološki ili preventivni efekat koji se može otkriti. Za bilo koje antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, terapeutski efikasna količina može se inicijalno proceniti ili u testovima ćelijske kulture ili na životinjskim modelima, obično kod glodara, zečeva, pasa, svinja ili primata. Životinjski model se takođe može koristiti za određivanje pogodnog opsega koncentracije i načina primene. Takve informacije se zatim mogu koristiti za određivanje korisnih doza i načina primene kod ljudi.
[0083] Precizna terapeutski efikasna količina za čoveka zavisiće od težine stanja bolesti, opšteg zdravlja subjekta, starosti, težine i pola subjekta, ishrane, vremena i učestalosti primene, kombinacije lekova, reakcija osetljivosti i tolerancije/odgovora na terapiju. Ova količina se može odrediti rutinskim eksperimentisanjem i po proceni kliničara. Generalno, terapeutski efikasna količina antitela biće od 0.01 mg/kg do 500 mg/kg, na primer 0.1 mg/kg do 200 mg/kg, kao što je 100 mg/kg.
[0084] Tečna farmaceutska formulacija može se prikladno predstaviti u jediničnim doznim oblicima koji sadrže unapred određenu količinu aktivne supstance pronalaska po dozi.
[0085] Za lečenje gore navedenih bolesti i/ili poremećaja, odgovarajuća doza će varirati u zavisnosti od, na primer, određenog antitela koje se koristi, subjekta koji se leči, načina primene i prirode i težine stanja koje se leči. U posebnom izvođenju, tečna farmaceutska formulacija pronalaska je za upotrebu u postupku gde se primenjuje intravenskim ili potkožnim putem. Kada se primenjuje pomoću intravenske injekcije, može se primeniti kao bolus injekcija ili kao kontinuirana infuzija. Tečna farmaceutska formulacija prema bilo kom izvođenju pronalaska se takođe može primeniti unutarmišićnom injekcijom. Tečna farmaceutska formulacija ovog pronalaska može biti za upotrebu u postupku gde se ubrizgava pomoću šprica, uređaja za injekciju kao što je autoinjektor, uređaja bez igle, implantata i flastera. Tečna farmaceutska formulacija pronalaska takođe može biti za upotrebu u postupku gde se primenjuje putem inhalacije korišćenjem uređaja za inhalaciju koji sadrži pomenutu formulaciju za takvu primenu, na primer korišćenjem nebulizatora ili tečnog inhalatora.
[0086] Tečna farmaceutska formulacija pronalaska se prikladno daje pacijentu jednokratno ili tokom serije tretmana i može se davati pacijentu u bilo kom trenutku od dijagnoze pa nadalje; može se primenjivati kao jedini tretman ili u kombinaciji sa drugim lekovima ili terapijama korisnim u lečenju stanja kao što je ranije opisano.
[0087] Antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment može biti jedina aktivna supstanca u tečnoj farmaceutskoj formulaciji. Kao alternativa, antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se može primeniti u kombinaciji, npr. istovremeno, uzastopno ili odvojeno, sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih supstanci. Aktivna supstanca kako se ovde koristi, odnosi se na supstancu sa farmakološkim efektom, kao što je terapeutski efekat, u bitnoj dozi. U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov antigenvezujući fragment u tečnoj farmaceutskoj formulaciji može biti praćen drugim aktivnim supstancama uključujući druga antitela ili supstance koji nisu antitela. Kada je antitelo u tečnoj farmaceutskoj formulaciji prema pronalasku anti-sklerosin antitelo, subjektu se može dati dodatna aktivna supstanca za lečenje njihovog poremećaja kostiju. Subjekt se može, na primer, lečiti bilo kojom drugom terapijom za lečenje poremećaja kostiju. U jednom izvođenju, tečna formulacija ovog pronalaska je za upotrebu u postupku gde se subjektu daje anti-resorptivno sredstvo, u posebno poželjnom slučaju, dodatni agens se primenjuje u vreme kada se subjekt ne leči tečnošću farmaceutske formulacije prema pronalasku i njegovim izvođenjima. U nekom drugom izvođenju, takva dodatna aktivna supstanca se može primeniti u isto vreme ili preklapajući se sa primenom tečne farmaceutske formulacije prema pronalasku. U bilo kom izvođenju o kojim se ovde diskutuje, dodatni agens može biti, na primer, vitamin D. U nekim izvođenjima, druge terapeutske aktivne supstance mogu biti inhibitori resorpcije kostiju. Na primer, može se koristiti bilo koji odgovarajući anti-resorptivni lek. U jednom poželjnom izvođenju, inhibitor resorpcije kostiju je bisfosfonat, posebno bisfosfonat koji sadrži azot. Primeri bisfosfonata uključuju, ali ne ograničavajući se na, Alendronat, bonefos ciodronat, etidronat, ibandronsku kiselinu, olpadronat, neridronat, natrijum risedronat, skelid i zoledronsku kiselinu. U drugom poželjnom izvođenju, bisfosfonat je zoledronska kiselina. Bisfosfonati koji se mogu koristiti uključuju, na primer, Actonel™, Aclasta™/Reclast™, Boniva™/Bonviva™, Fosamax™ i Zometa™. Prednost smenjivanja tečne farmaceutske formulacije koja sadrži anti-sklerosin antitelo i bisfosfonat je u tome što može pomoći u izbegavanju mogućih neželjenih efekata koji se javljaju kod subjekta koji se leči bisfosfonatima tokom dužeg perioda. Dakle, naizmenično menjanje pomaže da se izbegnu takvi neželjeni efekti, a istovremeno se bavi i problemom rezistencije koja se razvija na antitelo. U poželjnom izvođenju, dodatna aktivna supstanca je anti-resorptivna, a još poželjnije je Alendronat.
[0088] Odabrani modulatori estrogenskih receptora mogu se takođe koristiti kao inhibitori resorpcije kostiju, na primer, arzoksifen, bazedoksifen, FC 1271, lasofoksifen, raloksifen i Tibolon su primeri odgovarajućih SERM-ova. Drugi inhibitori resorpcije kostiju koji se mogu koristiti uključuju estrogen i kalcitonin, sa primerima kalcitonina uključujući kalcitonine lososa, kao što je Miacalcin™.
[0089] Jedinjenja stroncijuma, posebno stroncijum ranelat, ili PTH, posebno rekombinantni peptid koji oslobađa paratiroidni hormon, paratiroidni hormon ili njihovi analozi (npr. teriparatid (FORTEO®), takođe se mogu koristiti kao inhibitor resorpcije kostiju.
[0090] U drugim izvođenjima, inhibitor resorpcije kostiju je RANKL inhibitor, kao što je anti-RANKL antitelo. U jednom poželjnom izvođenju, upotrebljeni inhibitor resorpcije kosti može biti denosumab.
1
[0091] U drugim izvođenjima korišćeni anti-resorptiv nije bisfosfonat. Primeri takvih agenasa koji se mogu upotrebiti uključuju PROLIA®, kalcitonin i inhibitore katepsina K (npr. odanakatib).
[0092] U jednom slučaju, inhibitor resorpcije kostiju se može primeniti u isto vreme, ili približno u isto vreme, kada i antitelo, ili tako da se dve terapije preklapaju. Može se desiti da se inhibitor resorpcije kostiju primenjuje da bi pomogao da se produži dalji efekat anti-sklerostin antitela smanjenjem razgradnje kosti koju je antitelo stimulisalo, a posebno kada je jedinjenje bisfosfonat. U jednom poželjnom slučaju, nema preklapanja u tretmanu subjekta anti-sklerostin antitelom i daljem lečenju poremećaja kostiju, na primer, dva tretmana se smenjuju, ali se nikada ne preklapaju.
[0093] Molekuli antitela se obično mogu proizvesti kultivisanjem ćelije domaćina koja sadrži vektor koji kodira sekvencu antitela pod uslovima pogodnim da dovedu do ekspresije proteina iz DNK koje kodira molekul antitela iz ovog pronalaska i izolovanjem molekula antitela.
[0094] Molekul antitela može da sadrži samo polipeptid teškog ili lakog lanca, u kom slučaju samo sekvenca koja kodira polipeptid teškog ili lakog lanca treba da se koristi za transfekciju ćelija domaćina. Za proizvodnju proizvoda koji sadrže oba i teške i lake lance, ćelijska linija može biti transfektovana sa dva vektora, prvim vektorom koji kodira polipeptid lakog lanca i drugim vektorom koji kodira polipeptid teškog lanca. Kao alternativa, može se koristiti jedan vektor, pri čemu vektor uključuje sekvence koje kodiraju polipeptide lakog i teškog lanca.
[0095] Antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji se može proizvesti u skladu sa industrijskim razmerama kultivisanjem eukariotskih ćelija domaćina transfektovanih sa jednim ili više ekspresionih vektora koji kodiraju rekombinantni fragment antitela. Eukariotske ćelije domaćina su poželjno ćelije sisara, još poželjnije ćelije jajnika kineskog hrčka (CHO).
[0096] Ćelije sisara mogu se kultivisati u bilo kom medijumu koji će podržati njihov rast i ekspresiju rekombinantnog proteina, poželjno je da je medijum hemijski definisan medijum koji ne sadrži proizvode životinjskog porekla kao što su životinjski serum i pepton. Stručnjacima su dostupni različiti medijumi ćelijske kulture koji sadrže različite kombinacije vitamina, aminokiselina, hormona, faktora rasta, jona, pufera, nukleozida, glukoze ili ekvivalentnog izvora energije, prisutnih u odgovarajućim koncentracijama da bi omogućili rast ćelije i proizvodnju proteina. Dodatne komponente medijuma ćelijske kulture mogu biti uključene u medijum ćelijske kulture u odgovarajućim koncentracijama u različitim vremenima tokom ciklusa ćelijske kulture što bi bilo poznato stručnjacima u ovoj oblasti.
[0097] Kultura ćelija sisara može da se odvija u bilo kojoj pogodnoj posudi kao što je boca za mućkanje ili bioreaktor, koji može ili ne mora da radi u režimu šaržnog napajana u zavisnosti od zahtevanog obima proizvodnje. Ovi bioreaktori mogu biti ili reaktori sa mešalicom ili airlift reaktori .Dostupni su različiti bioreaktori velikih razmera sa kapacitetom od više od 1,000 L do 50,000 L, poželjno između 5,000 L i 20,000 L, ili do 10,000 L. Kao alternativa, bioreaktori manjih razmera kao što je između 2 L i 100 L takođe se mogu koristiti za proizvodnju antitela ili fragmenta antitela.
[0098] Antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment se obično nalazi u supernatantu kulture ćelije domaćina sisara, obično u kulturi ćelija CHO. Za procese kulture CHO u kojima se protein od interesa, kao što je antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, izlučuje u supernatantu, navedeni supernatant se sakuplja postupcima poznatim u tehnici, obično centrifugiranjem.
[0099] Prema tome, postupak proizvodnje antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta obuhvata korak centrifugiranja i obnavljanja supernatanta nakon ćelijske kulture i pre prečišćavanja proteina. U daljem posebnom izvođenju navedeno centrifugiranje je kontinualno centrifugiranje. Radi izbegavanja sumnje, supernatant označava tečnost koja leži iznad sedimentiranih ćelija koje su rezultat centrifugiranja ćelijske kulture.
1
[0100] Kao alternativa, ćelije domaćina su prokariotske ćelije, poželjno gram-negativne bakterije. Poželjnije, ćelije domaćini su ćelije E. coli. Prokariotske ćelije domaćina za ekspresiju proteina su dobro poznate u tehnici (Terpe, K. Appl Microbiol Biotechnol 72, 211-222 (2006)). Ćelije domaćina su rekombinantne ćelije koje su genetski konstruisane da proizvode protein od interesa kao što je antigenvezujući fragment. Rekombinantne ćelije domaćina E. coli mogu biti izvedene iz bilo kog pogodnog soja E. coli uključujući MC4100, TG1, TG2, DHB4, DH5 α, DH1, BL21, K12, XL1Blue i JM109. Jedan primer je soj E. coli W3110 (ATCC 27,325) koji se obično koristi kao soj domaćina za rekombinantne proteinske fermentacije. Fragmenti antitela se takođe mogu proizvesti kultivisanjem modifikovanih sojeva E. coli, na primer metaboličkih mutanata ili sojeva E. coli sa nedostatkom proteaze.
[0101] Fragment antitela se obično nalazi ili u periplazmi ćelije domaćina E. coli ili u supernatantu kulture ćelije domaćina, u zavisnosti od prirode proteina, obima proizvodnje i korišćenog soja E. coli. Postupci za ciljanje proteina na ove odeljke su dobro poznate u tehnici (Makrides, S.C.; Microbiol Rev 60, 512-538 (1996)). Primeri pogodnih signalnih sekvenci za usmeravanje proteina ka periplazmi E. coli uključuju E. coli PhoA, OmpA, OmpT, LamB i OmpF signalne sekvence. Proteini mogu biti ciljani na supernatant oslanjanjem na prirodne sekretorne puteve ili indukcijom ograničenog curenja spoljašnje membrane da bi izazvali primeri sekrecije proteina od kojih su upotreba pelB lidera, lidera proteina A, ko-ekspresija proteina za oslobađanje bakteriocina, protein za oslobađanje bakteriocina izazvan mitomicinom zajedno sa dodatkom glicina u medijum kulture i ko-ekspresijom kil gena za permeabilizaciju membrane. Najpoželjnije, rekombinantni protein se eksprimira u periplazmu domaćina E. coli.
[0102] Ekspresija rekombinantnog proteina u ćelijama domaćina E. coli može takođe biti pod kontrolom inducibilnog sistema, pri čemu je ekspresija rekombinantnog antitela u E. coli pod kontrolom inducibilnog promotera. Mnogi inducibilni promoteri pogodni za upotrebu u E. coli su dobro poznati u tehnici i u zavisnosti od promotora ekspresija rekombinantnog proteina može biti izazvana različitim faktorima kao što su temperatura ili koncentracija određene supstance u medijumu za rast. Primeri inducibilnih promotera uključuju E.coli lac, tac i trc promotere koji su inducibilni sa laktozom ili analogom laktoze koji se ne hidrolizuje, izopropil-b-D-1-tiogalaktopiranozid (IPTG) i phoA, trp i araBAD promoteri koji su izazvani fosfatom, triptofanom i L-arabinozom, redom. Ekspresija može biti izazvana, na primer, dodavanjem indikatora ili promenom temperature gde indukcija zavisi od temperature. Kada se indukcija ekspresije rekombinantnog proteina postiže dodavanjem induktora u kulturu, induktor se može dodati bilo kojim pogodnim postupkom u zavisnosti od sistema fermentacije i induktora, na primer, dodavanjem jednom ili više puta ili postepenim dodavanjem induktora preko hrane. Razumljivo je da može postojati kašnjenje između dodavanja induktora i stvarne indukcije ekspresije proteina, na primer, kada je induktor laktoza, može doći do kašnjenja pre nego što dođe do indukcije ekspresije proteina dok se koristi bilo koji već postojeći izvor ugljenika pre laktoze.
[0103] Kulture ćelija domaćina (fermentacije) E. coli mogu se kultivisati u bilo kom medijumu koji će podržati rast E. coli i ekspresiju rekombinantnog proteina. Medijum može biti bilo koji hemijski definisan medijum kao što je npr. opisano u Durany O, i dr. (2004). Studije o ekspresiji rekombinantne fukuloze-1-fosfat aldolaze u Escherichia coli. Process Biochem 39, 1677-1684.
[0104] Kultivisanje ćelija domaćina E. coli može se odvijati u bilo kojoj pogodnoj posudi kao što je boca za mućkanje ili fermentor u zavisnosti od zahtevanog obima proizvodnje. Dostupni su različiti fermentori velikih razmera sa kapacitetom od više od 1,000 litara do oko 100,000 litara. Poželjno, koriste se fermentori od 1,000 do 50,000 litara, još poželjnije od 1,000 do 25,000, 20,000, 15,000, 12,000 ili 10,000 litara. Fermentori manjih razmera se takođe mogu koristiti sa kapacitetom između 0.5 i 1,000 litara.
1
[0105] Fermentacija E. coli se može izvoditi u bilo kom pogodnom sistemu, na primer u kontinualnom, šaržnom režimu ili šaržnom režimu sa napajanjem u zavisnosti od proteina i potrebnih prinosa. Šaržni režim se može koristiti sa dodatkom hranljivih materija ili induktora gde je to potrebno. Kao alternativa, može se koristiti šaržna kultura sa napajanje i kulture uzgajane u režimu šarže pre indukcije pri maksimalnoj specifičnoj stopi rasta koja se može održati korišćenjem hranljivih materija koje su prvobitno prisutne u fermentoru i jednog ili više režima hranjenja hranljivim materijama koji se koriste za kontrolu brzine rasta dok se fermentacija ne završi. Šaržni režim sa napajanjem se takođe može koristiti pre indukcije za kontrolu metabolizma ćelija domaćina E. coli i za postizanje veće gustine ćelija.
[0106] Po želji, ćelije domaćina mogu biti predmet sakupljanja iz medijuma za fermentaciju, npr. ćelije domaćina se mogu sakupiti iz uzorka centrifugiranjem, filtracijom ili koncentracijom. U ovom slučaju proces obično obuhvata korak centrifugiranja i oporavka ćelija pre ekstrakcije proteina.
[0107] Za procese fermentacije E. coli u kojima se protein od interesa kao što je antitelo ili antigenvezujući fragment antitela nalazi u periplazmatskom prostoru ćelije domaćina, potrebno je da se oslobodi protein iz ćelije domaćina. Oslobađanje se može postići bilo kojom pogodnom metodom kao što je liza ćelija mehaničkim tretmanom ili tretmanom pod pritiskom, tretmanom zamrzavanjaodmrzavanja, osmotskim šokom, ekstrakcionim agensima ili toplotnom obradom. Takve metode ekstrakcije za oslobađanje proteina su dobro poznate u tehnici. Stoga, u posebnom izvođenju, proizvodni postupak obuhvata dodatni korak ekstrakcije proteina pre prečišćavanja proteina.
[0108] Druge metode za in vitro dobijanje antigen-vezujućeg fragmenta humanog antitela zasnivaju se na tehnologijama prikaza kao što su prikaz faga ili tehnologija prikaza ribozoma, gde se koriste rekombinantne DNK biblioteke koje se ili generišu barem delimično veštački ili iz imunoglobulinskih varijablin (V) domenskih genskih repertoara donora. Tehnologije prikaza faga i ribozoma za nastajanje humanih antitela su dobro poznate u tehnici. Humana antitela takođe mogu nastati iz izolovanih humanih B ćelija koje su ex vivo imunizovane antigenom od interesa i zatim fuzionisane da bi se generisali hibridomi koji se zatim mogu testirati na optimalno humano antitelo.
PRIMERI
Primer 1: Provera hidroksipropil-gama-ciklodekstrina (HPGCD)
[0109] Na stabilnost i sklonost taloženju unutar formulacije u velikoj meri utiče koncentracija (prostorna gužva) i pomoćna sredstva koja se koriste u formulaciji za kontrolu interakcija uočenih usled prostorne gužve.
[0110] Da bi se utvrdilo da li HPGCD ima uticaj na profil taloženja pri fiziološkom pH, osnovna formulacija romosozumaba (pl 6.9) u koncentraciji od 120 mg/mL sa i bez HPGCD je prošla kroz model pH pomeranja.
[0111] Model pomeranja pH vrednosti je napravljen da ponovi pH pomeranje do kojeg dolazi kada se formulacija koja sadrži lek primenjuje potkožnom injekcijom (Elena Garcia-Fruitos, Insoluble Proteins: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, vol. 1258, Chapter 18:321 -330, Springer Science+Business Media New York (2015)). Bioterapeutski proteini, posebno antitela, često se formulišu ispod fiziološkog pH (~pH7.0). Ako je pl proteina manji od pH 7.0, ali veći od pH formulacije, protein će se pomeriti do kraja svog pl. Ovo će smanjiti rastvorljivost proteina i dovesti do njegovog taloženja. Ovaj model je napravljen da ponovi ovo pH pomeranje i pomogne u proceni podobnosti formulacija za potkožno ubrizgavanje.
[0112] Model radi 24 sata. Pufer za tkivo (10 mM natrijum bikarbonat i 150 mM natrijum hlorid) je pripremljen dan ranije i stavljen u CO2inkubator na 37°C/7% CO2uz lagano mešanje preko noći da bi
1
se uspostavila ravnoteža. Otprilike 0.5 mL svakog uzorka za testiranje se stavlja u kasetu slide-a-lyser u skladu sa uputstvima proizvođača (Termo specifične, Slide-a-lyser kasete za dijalizu G2, Prod#87727, 7000 MWCO, 0.5 mL). Kasete slide-a-lyser se nežno stavljaju u uravnoteženi pufer za tkivo unutar CO2inkubatora i ostavljaju preko noći. Kasete slide-a-lyser se vizuelno procenjuju na beloj i crnoj pozadini na znake taloženja svakih sat vremena tokom prvih 4-6 sati, a zatim posle 24 sata (ili duže).
[0113] Romosozumab u koncentraciji od 120 mg/mL u 50 mM natrijum acetata, 14 mM kalcijum acetata, 6% saharoze, 0.006% polisorbata 20 na pH 5.2 (rastvor leka, RK) pripremljen je izvođenjem serijskog razblaženja 1:1. Početni rastvor je pripremljen dodavanjem 881 mg HPGCD u 2 ml romosozumaba pri 120 mg/mL u rastvoru leka da bi se dobila konačna koncentracija HPGCD od 250 mM. Polovina ovog rastvora (1 mL) je pomešana 1:1 sa istom zapreminom romosozumaba pri 120 mg/mL u rastvoru leka da bi se dobio uzorak romosozumaba od 120 mg/mL u rastvoru leka sa 125 mM HPGCD. Ovaj postupak je ponovljen da bi se dobili uzorci romosozumaba od 120 mg/mL u rastvoru leka sa 62.5 mM, 31.25 mM, 15.63 mM i 7.8 mM HPGCD. Romosozumab od 120 mg/mL u rastvoru leka je korišćen kao kontrola.
[0114] Formulacije koje sadrže koncentracije HPGCD od 0 do 250 mM su zamenjene puferom i koncentrovane korišćenjem 30 kDa Sartorius Viva Spin centrifugalnih spin filtera različitih zapremina (2-20 mL). Epruvete su centrifugirane na 3000 obrtaja/min, 5°C tokom ≤60 minuta. Uzorci su mešani između ciklusa centrifuge korišćenjem pipete sa pozitivnim pomeranjem ≥5 puta razmene zapremine.
[0115] Koncentracija svakog uzorka je merena u duplikatu pre i posle dijalize (Tabela 2) korišćenjem C Technologies Solo VPE UV spektrofotometra visoke koncentracije povezanog sa Cary 50 spektrofotometrom. Koncentracija je određena na absorbanci Å280. Kao rezultat je prijavljena srednja vrednost duplih očitavanja uzorka. pH je određen korišćenjem pH metra Hach H260G i pH metra ISFET sa sondama u čvrstom stanju. Svi uzorci su čuvani na 5°C nakon pripreme.
Tabela 2
1
[0116] Vizuelna procena uzorka je vršena svakog sata prvih pet sati i posle 72 sata. Rezultati su prikazani u tabeli 3. Dodavanje HPGCD smanjuje stopu taloženja.
Tabela 3
Primer 2: Provera metionina
[0117] Kada je procenjen uticaj HPGCD na profil taloženja osnovne formulacije romosozumaba iz primera 1, istražen je efekat metionina.
[0118] Da bi se utvrdilo da li metionin ima uticaj na profil taloženja pri fiziološkom pH, osnovna formulacija romosozumaba (pl 6.9) u koncentraciji od 90mg/ml (kontronlni uzorak samo) 120 mg/ml ili 180mg/ml sa (55mM i 200mM) i bez metionina je prošla kroz model pH pomeranja opisan u primeru 1.
[0119] Romosozumab u 50 mM natrijum acetata, 14 mM kalcijum acetata, 6% saharoze, 0.006% polisorbata 20 na pH 5,2 (rastvor leka, RL) je koncentrovan do 125 mg/mL ili do 190 mg/mL korišćenjem 30 kDa Sartorius Viva Spin centrifugalnih spin filtera. Epruvete su centrifugirane na 3000 obrtaja/min, 5°C tokom ≤60 minuta; uzorci su mešani između ciklusa centrifuge korišćenjem pipete sa pozitivnim pomeranjem.
[0120] Potrebna količina metionina za proizvodnju 2,2 mL uzorka u traženoj koncentraciji (55 i 200 mM) je izmerena (0.018 g i 0.0066 g, redom) korišćenjem analitičke vage. Metionin je rastvoren u 2.2 mL odgovarajućeg rastvora proteina (125 mg/mL ili 190 mg/mL).
[0121] Koncentracija svakog uzorka je merena u duplikatu pre i posle dijalize (Tabela 4) korišćenjem C Technologies Solo VPE UV spektrofotometra visoke koncentracije povezanog sa Cary 50 spektrofotometrom. Koncentracija je određena na absorbanci Å280. Rezultat je prikazan kao srednja vrednost duplih očitavanja uzorka.
2
Tabela 4
[0122] pH formulacija pre dijalize i posle 24 h, mereno korišćenjem Hach H260G pH metra i ISFET pH metra sa sondama u čvrstom stanju, potvrdilo je pH pomeranje (Tabela 5).
Tabela 5
[0123] Vizuelna procena uzorka je vršena svaki sat tokom prva četiri sata. Rezultati su prikazani u tabeli 6.
Tabela 6
[0124] Kao što se može primetiti iz rezultata prikazanih u Tabeli 6, samo dodavanje metionina nije promenilo brzinu taloženja.
Primer 3: Provera kombinacije HPGCD i metionina
[0125] Kada je procenjen uticaj samog HPGCD ili samog metionina na profil taloženja osnovne formulacije romosozumaba iz primera 1, istražen je kombinovani efekat HPGCD i metionina.
[0126] Romosozumab u 50 mM natrijum acetata, 14 mM kalcijum acetata, 6% saharoze, 0.006% polisorbata 20 na pH 5.2 (rastvor leka, RL) je koncentrovan do 125 mg/mL ili do 190 mg/mL korišćenjem 30 kDa Sartorius Viva Spin centrifugalnih spin filtera. Epruvete su centrifugirane na 3000 obrtaja/min, 5°C tokom ≤60 minuta; uzorci su mešani između ciklusa centrifuge korišćenjem pipete sa pozitivnim pomeranjem.
[0127] Potrebna količina metionina za proizvodnju 2.2 mL uzorka u traženoj koncentraciji (55 i 200 mM) je izmerena (0.018 g i 0.066 g, redom) korišćenjem analitičke vage. Metionin je rastvoren u 2.2 mL odgovarajućeg rastvora proteina (125 mg/mL ili 190 mg/mL). Potrebna količina HPGCD za proizvodnju 1 mL 30 mM HPGCD u traženoj koncentraciji je izmerena (0.053 g) korišćenjem analitičke vage. 1 ml odgovarajućeg rastvora proteina/metionina je korišćen za rastvaranje HPGCD.
[0128] Formulacije su zamenjene puferom i koncentrovane kao što je prethodno opisano u primerima 1 i 2. Koncentracija svakog uzorka je merena u duplikatu pre i posle dijalize (tabela 7) kao što je prethodno opisano u primerima 1 i 2. Rezultati su prikazani kao srednja vrednost duplih očitavanja uzorka.
Tabela 7
[0129] pH formulacija pre dijalize i posle 24h potvrdilo je pH pomeranje (Tabela 8).
Tabela 8
[0130] Vizuelna procena uzorka je vršena svaki sat tokom prva četiri sata. Rezultati su prikazani u tabeli 9.
2
Tabela 9
[0131] Dodatak HPGCD i metionina poboljšao je stopu taloženja u odnosu na osnovnu formulaciju, posebno pri visokim koncentracijama romosozumaba (180 mg/mL).
Primer 4: Proširena provera metionina i HPGCD i uticaji na osmolalnost i viskozitet
[0132] Napravljeno je dvadeset različitih formulacija koje sadrže kombinacije HPGCD i metionina sa i bez kalcijum acetata kako bi se istražile dodatne koncentracije metionina i HPGCD i njihov uticaj na pH, viskozitet i osmolalnost.
[0133] Romosozumab u koncentraciji od 120 mg/mL u 50 mM natrijum acetata, 14 mM kalcijum acetata, 6% saharoze, 0.006% polisorbata 20 na pH 5,2 (rastvor leka, RL) je koncentrovan do ~190 mg/mL korišćenjem 30kDa Sartorius Viva Flow 50 kertridža za unakrnsu filtraciju na stonoj skali (tangential flow filtration - TFF). Sistem je pokrenut korišćenjem Masterflex peristaltičke pumpe na pritisku od ~2,5 Bara,<≥>6 puta izmene zapremine.
[0134] Romosozumab u koncentraciji od 120 mg/mL u RL je pufer zamenjen sa 55 mM natrijum acetata, 6% saharoze, 0.006% polisorbata 20, pH 5.2 (bez kalcijum acetata) i koncentrovan na ~190 mg/mL korišćenjem 30kDa Sartorius Viva Flow 50 kertridža za unakrsnu filtraciju na stonoj skali (TFF). Sistem je pokrenut korišćenjem Masterflex peristaltičke pumpe na pritisku od ~2,5 Bara,<≥>6 puta izmene zapremine.
[0135] Metionin i HPGCD su povećani u skladu sa planom eksperimenta (Tabela 10).
Tabela 10
[0136] Potrebna količina metionina za proizvodnju 1.2 mL uzorka u traženoj koncentraciji je izmerena pomoću analitičke vage. Metionin je rastvoren u 2.2 mL odgovarajućeg rastvora proteina (sa/bez kalcijum acetata). Potrebna količina HPGCD za proizvodnju 1 mL uzorka u traženoj koncentraciji je izmerena pomoću analitičke vage. 1 ml odgovarajućeg rastvora proteina/metionina (sa/bez kalcijum acetata) je korišćen za rastvaranje HPGCD.
[0137] Uzorci su prošli kroz model pH pomeranja. pH i koncentracije su merene pre i posle dijalize kao što je gore opisano. Osmolalnost i viskozitet pre dijalize su takođe mereni da bi se identifikovale specifične formulacije koje bi zadovoljile fiziološke zahteve za potkožnu primenu. Tabela 11 prikazuje 20 novo osmišljenih formulacija i 6 kontrolnih uzoraka koji su sprovedeni u ovom eksperimentu.
Tabela 11
[0138] Izmerene su koncentracije formulacija pre dijalize i prikazane su u tabeli 11, peta kolona; koncentracije nakon dijalize su takođe izmerene i njihova kretanja su bila slična onima kod formulacija koje su prethodno testirane (podaci nisu prikazani). Izmereni su pH, viskozitet i osmolalnost pre i posle dijalize i takođe su prikazani u tabeli 11.
[0139] Vizuelna procena uzorka je vršena svakog sata tokom prvih pet sati. Rezultati su prikazani u tabeli 12.
2
12 a elab
[0140] Svi rezultati su uneti u paket statističke analize (Softver SAS JMP 11, verzija 11.0.0; 64 bit). Četiri formulacije (detalji u Tabeli 13, druga kolona) odabrane za dalje testiranje radi utvrđenja da li imaju predviđene osmolalnosti (~ 800 mOsmol do -1000 mOsmol) i viskoziteta (<80cP) pogodne za željene farmaceutske formulacije.
[0141] Da bi se pripremila formulacija koja sadrži HPGCD i metionin, bilo je potrebno izmeniti pufer i koncentrovati romosozumab od ~119mg/mL do ~150mg/mL i do ~180mg/ml; 6 izmena zapremine pufera je izvršeno pre koncentrovanja. Koncentracije su merene korišćenjem Solo VPE UV spektrofotometra visoke koncentracije. Korišćeni koeficijent ekstinkcije romosozumaba bio je 1.50ml/(mg*cm). Koncentracija je određena iz duplih očitavanja. Izmena pufera i koncentracija je izvedena u 30 KD VivaSpin Spin 20, korišćenjem centrifugalnih spin filtera u blokovima centrifuge od 1 sata na 3200 obrtaja/min, 5°C. Materijal je pomešan korišćenjem pipete pozitivnog pomeranja između svakog okretanja. Uzorci su pripremljeni u duplikatu. Posle 20 okretanja svih 6 zapremina pufera je dodato da bi se izvršila izmena pufera. Koncentracija od ~150mg/ml i ~180mg/mL je postignuta za formulacije B, C i D.
[0142] Zbog problema sa koncentrovanom formulacijom A (nije u skladu sa pronalaskom), odlučeno je da se koristi kapilarno koncentrovanje ove formulacije kako bi se postigla koncentracija od 150 mg/mL, a zatim jedna od 180 mg/ml. Sav materijal je sterilno filtriran pomoću filtera za špric od 0.22 mm i čuvan na 5°C nakon pripreme. Svaki uzorak je poprskan odgovarajućim 1% polisorbatom 20 do koncentracije od 0.006%. Sve formulacije su bile unutar±5% ciljne koncentracije (Tabela 13).
Tabela 13
[0143] Koncentracije ovih formulacija su merene nakon dijalize i koncentracije su bile očekivane prateći ista kretanja kao i za formulacije koje su prethodno testirane (podaci nisu prikazani). pH vrednosti pre i posle dijalize svake od formulacija su merene zajedno sa viskozitetima i osmolalitetima
2
pre dijalize i ovi rezultati su prikazani u Tabeli 14. U tabeli 14, A150 označava formulaciju A iz Tabele 12 sa 150mg/mL romozozumaba, A180 označava formulaciju A iz Tabele 13 sa 180mg/mL romosozumaba itd. Kontrolni uzorci formulacija sadrže osnovnu formulaciju od 55mM natrijum acetata, 14mM kalcijum acetata, 6% saharoze, 0.006% polisorbata 20, 96mM HPGCD, pH 5.2 pri koncentraciji romosozumaba od 90mg/mL, 120mg/mL, 150mg/mL i 180mg/mL.
Tabela 14
[0144] Ukratko, utvrđeno je da je kombinacija HPGCD i metionina iznenađujuće korisna za stabilizaciju antitela, posebno u visokim koncentracijama, u tečnim formulacijama.
2

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Tečna farmaceutska formulacija obuhvata:
a. antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment kao aktivnu supstancu;
b. ciklodekstrin u koncentraciji od 7.5 mM do 250 mM i
c. metionin u koncentraciji od 30 mM do 200 mM.
2. Tečna formulacija prema zahtevu 1 koja obuhvata antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment u koncentraciji od 1 do 200 mg/ml, poželjno od 90 do 180 mg/ml.
3. Tečna formulacija prema zahtevu 1 ili 2, što se antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment specifično vezuje za humani sklerostin.
4. Tečna formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, što je antitelo humano ili je humanizovano antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment.
5. Tečna formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, što:
a. antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment
i. sadrži CDR-H1 koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO:1; CDR-H2 koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO:2; CDR-H3 koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO:3; CDR-L1 koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO:4; CDR-L2 koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO:5 i CDR-L3 koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO:6; ili
ii. ima lak varijabilni region koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 7 i težak varijabilni region koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 8; ili b. antitelo ima
i. lak lanac koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 9 i težak lanac koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 10; ili
ii. lak lanac koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 11 i težak lanac koji ima sekvencu kako je definisano u SEQ ID NO: 12.
6. Tečna formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, što je antitelo romosozumab.
7. Tečna formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja ima pH od 4.0 do 7.5.
8. Tečna formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, što je ciklodekstrin izabran između alfaciklodekstrina, beta-ciklodekstrina, dimetil-beta-ciklodekstrina, trimetil-beta-ciklodekstrina, nasumično metilovanog beta-ciklodekstrina, hidroksietil-beta-ciklodekstrina, hidroksipropil-betaciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-beta-ciklodekstrin), hidroksiizobutil-beta-ciklodekstrina sulfobutiletar betaciklodekstrina, glukozil-beta-ciklodekstrina, maltozil-beta-ciklodekstrina, gama-ciklodekstrina, hidroksipropil-gama-ciklodekstrina (tj. 2 hidroksipropil-gama-ciklodekstrin, 3-hidroksipropil-gamaciklodekstrin ili 2,3-dihidroksipropil-gama-ciklodekstrin) polimera koji sadrže ciklodekstrin ili njihove kombinacije, po potrebi pri čemu je ciklodekstrin izabran između hidroksipropil-gama-ciklodekstrina.
2
9. Tečna formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, što:
(i) formulacija sadrži od 1 mg/ml do 200 mg/ml antitela, od 10 mM do 55 mM natrijum acetata, od 0 do 14 mM kalcijum acetata, od 0 do 6% saharoze, od 0 do 0.006% polisorbata 20, od 55mM do 80 mM hidroksipropil-gama-ciklodekstrina, od 55 mM do 160 mM metionina pri pH 5,2, po potrebi pri čemu formulacija sadrži od 90 mg/ml do 180 mg/ml, poželjno od 120 mg/ml do 180 mg/ml romosozumaba; i/ili
(ii) tečna formulacija nije hidrogel; i/ili
(iii) tečna formulacija sadrži najmanje 2%, najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 25%, između 2% i 90%, između 2% i 75%, ili između 2% i 50% vode.
10. Tečna formulacija prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u lečenju poremećaja kostiju povezanog sa najmanje jednim od slabog formiranja kostiju, niske mineralne gustine kostiju, niskog mineralnog sadržaja kostiju, niske koštane mase, slabog kvaliteta kostiju i niske čvrstoće kostiju.
11. Tečna formulacija za upotrebu prema zahtevu 9, što je poremećaj kostiju osteoporoza.
12. Postupak za smanjenje taloženja antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta u tečnoj farmaceutskoj formulaciji, postupak obuhvata obezbeđivanje tečne formulacije i dodavanje u formulaciju metionina u koncentraciji od 30 mM do 200 mM i ciklodekstrina u koncentraciji od 7.5 mM do 250 mM.
13. Postupak prema zahtevu 12, što je ciklodekstrin hidroksipropil-gama-ciklodekstrin.
14. Terapeutski efikasna količina formulacije prema bilo kom od zahteva 1 do 9 za upotrebu u postupku smanjenja upale na mestu injekcije kod subjekta sisara, koja se sastoji od primene terapeutski efikasne količine formulacije.
RS20230537A 2016-03-10 2017-03-09 Farmaceutska formulacija koja sadrži antitelo, ciklodekstrin i metionin RS64337B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1604124.6A GB201604124D0 (en) 2016-03-10 2016-03-10 Pharmaceutical formulation
PCT/EP2017/055594 WO2017153541A1 (en) 2016-03-10 2017-03-09 Pharmaceutical formulation
EP17710208.4A EP3426294B1 (en) 2016-03-10 2017-03-09 Pharmaceutical formulation comprising antibody, cyclodextrin and methionine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64337B1 true RS64337B1 (sr) 2023-08-31

Family

ID=55952141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230537A RS64337B1 (sr) 2016-03-10 2017-03-09 Farmaceutska formulacija koja sadrži antitelo, ciklodekstrin i metionin

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11576970B2 (sr)
EP (2) EP4226915A1 (sr)
JP (2) JP7539761B2 (sr)
CN (2) CN108883175A (sr)
CA (1) CA3016117A1 (sr)
DK (1) DK3426294T3 (sr)
ES (1) ES2946259T3 (sr)
FI (1) FI3426294T3 (sr)
GB (1) GB201604124D0 (sr)
HR (1) HRP20230733T1 (sr)
HU (1) HUE062429T2 (sr)
LT (1) LT3426294T (sr)
MA (1) MA43705A (sr)
PL (1) PL3426294T3 (sr)
PT (1) PT3426294T (sr)
RS (1) RS64337B1 (sr)
SI (1) SI3426294T1 (sr)
SM (1) SMT202300183T1 (sr)
WO (1) WO2017153541A1 (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10961305B2 (en) 2016-12-21 2021-03-30 Mereo Biopharma 3 Limited Use of anti-sclerostin antibodies in the treatment of osteogenesis imperfecta
CN109952093B (zh) * 2017-07-27 2022-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种sost抗体药物组合物及其用途
EP3774879B1 (en) 2018-03-30 2026-01-28 Amgen Inc. C-terminal antibody variants
MA53272A (fr) * 2018-08-10 2021-11-17 Amgen Inc Procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique d'anticorps
CN120241997A (zh) 2019-02-18 2025-07-04 伊莱利利公司 治疗性抗体制剂
EP4013786A1 (en) * 2019-08-12 2022-06-22 Amgen Inc. Anti-sclerostin antibody formulations
EP4434517A4 (en) * 2021-11-30 2025-06-25 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Anti-sost antibody pharmaceutical composition and use thereof
WO2023224112A1 (ja) * 2022-05-20 2023-11-23 株式会社ダイセル 液状医薬組成物
CN118236484B (zh) * 2022-12-23 2025-11-04 信立泰(苏州)药业有限公司 一种Romosozumab抗体稳定制剂及其制备方法和用途
WO2024259656A1 (en) * 2023-06-21 2024-12-26 Shanghai Mabgeek Biotech Co., Ltd. Formulation of an anti-il-4 receptor alpha mab or an antigen-binding fragment thereof comprising 2hpbetacd and leucine
AR133302A1 (es) * 2023-07-19 2025-09-17 Amgen Inc Métodos de preparación de amortiguador para una formulación de proteína terapéutica
CN118384184A (zh) * 2024-04-25 2024-07-26 北京圣美细胞生命科学工程研究院有限公司 一种经修饰的免疫细胞外泌体组合物及其制备方法

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4331647A (en) 1980-03-03 1982-05-25 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4411993A (en) 1981-04-29 1983-10-25 Steven Gillis Hybridoma antibody which inhibits interleukin 2 activity
US4427115A (en) 1981-10-19 1984-01-24 Laipply Thomas C One piece alcohol preparation device
USRE32011E (en) 1981-12-14 1985-10-22 Scripps Clinic And Research Foundation Ultrapurification of factor VIII using monoclonal antibodies
US4543439A (en) 1982-12-13 1985-09-24 Massachusetts Institute Of Technology Production and use of monoclonal antibodies to phosphotyrosine-containing proteins
US6054561A (en) 1984-02-08 2000-04-25 Chiron Corporation Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens
DE3417525C1 (de) 1984-05-11 1986-01-09 Matter + Siegmann Ag, Wohlen Vorrichtung zur quantitativen und qualitativen Erfassung von kohlenwasserstoffhaltigen Schwebeteilchen in Gasen
US4902614A (en) 1984-12-03 1990-02-20 Teijin Limited Monoclonal antibody to human protein C
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5571714A (en) 1988-12-22 1996-11-05 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Monoclonal antibodies which bind both transforming growth factors β1 and β2 and methods of use
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5549910A (en) 1989-03-31 1996-08-27 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5177197A (en) 1990-02-27 1993-01-05 Ludwig Institute For Cancer Research Isolated nucleotide sequence expressing human transforming growth factor-β1-binding protein
US5466468A (en) 1990-04-03 1995-11-14 Ciba-Geigy Corporation Parenterally administrable liposome formulation comprising synthetic lipids
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
JP3218637B2 (ja) 1990-07-26 2001-10-15 大正製薬株式会社 安定なリポソーム水懸濁液
CA2090126C (en) 1990-08-02 2002-10-22 John W. Schrader Methods for the production of proteins with a desired function
JP2958076B2 (ja) 1990-08-27 1999-10-06 株式会社ビタミン研究所 遺伝子導入用多重膜リポソーム及び遺伝子捕捉多重膜リポソーム製剤並びにその製法
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5698426A (en) 1990-09-28 1997-12-16 Ixsys, Incorporated Surface expression libraries of heteromeric receptors
JPH04141095A (ja) 1990-10-02 1992-05-14 Chemo Sero Therapeut Res Inst 組換え抗ｈｉｖ改変抗体および改変抗体の調製方法
US5070108A (en) 1990-10-12 1991-12-03 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating osteoporosis, increasing bone mineral content and preventing the occurrence of compression fractures in a mammal
WO1992006693A1 (en) 1990-10-22 1992-04-30 Fox Chase Cancer Center Dna construct for providing rna therapy
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5795965A (en) 1991-04-25 1998-08-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reshaped human to human interleukin-6 receptor
WO1994028929A1 (en) 1993-06-07 1994-12-22 Genentech, Inc. Hiv envelope polypeptides
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5453492A (en) 1993-07-28 1995-09-26 La Jolla Cancer Research Foundation 60 kDa transforming growth factor-β-binding protein and its use to detect or purify TGF-β
US5605793A (en) 1994-02-17 1997-02-25 Affymax Technologies N.V. Methods for in vitro recombination
US5837458A (en) 1994-02-17 1998-11-17 Maxygen, Inc. Methods and compositions for cellular and metabolic engineering
EP0756628B1 (en) 1994-04-29 2007-11-14 Curis, Inc. Morphogenic protein-specific cell surface receptors and uses therefor
DE4427221A1 (de) 1994-08-01 1996-02-08 Gsf Forschungszentrum Umwelt Retrovirus-induzierte Osteoklasten-Modulation für die Osteoporose-Therapie
US5846770A (en) 1994-11-22 1998-12-08 Genetics Institute, Inc. DNA molecules encoding human chordin
US6057421A (en) 1994-11-30 2000-05-02 Immpheron, Inc. Variable heavy and light chain regions of murine monoclonal antibody 1F7
US5795587A (en) 1995-01-23 1998-08-18 University Of Pittsburgh Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production
IE80468B1 (en) 1995-04-04 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin
CA2220912A1 (en) 1995-06-05 1996-12-12 Gregg A. Hastings Human ccn-like growth factor
US5738868A (en) 1995-07-18 1998-04-14 Lipogenics Ltd. Liposome compositions and kits therefor
WO1997044461A2 (en) 1996-05-22 1997-11-27 Novopharm Biotech, Inc. Antigen binding fragments that specifically detect cancer cells, nucleotides encoding the fragments, and use thereof for the prophylaxis and detection of cancers
US6133426A (en) 1997-02-21 2000-10-17 Genentech, Inc. Humanized anti-IL-8 monoclonal antibodies
US5989909A (en) 1997-09-26 1999-11-23 Millennium Biotherapeutics, Inc. Huchordin and uses thereof
US6117911A (en) 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
EP1958962A3 (en) 1997-06-12 2013-05-01 Novartis International Pharmaceutical Ltd. Artificial antibody polypeptides
US6075007A (en) 1997-07-17 2000-06-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified noggin polypeptide and compositions
JP2001512016A (ja) 1997-08-01 2001-08-21 ジェンセット 筋肉およびその他中胚葉組織中で発現される分泌タンパク質の５’ｅｓｔ
US6815201B2 (en) 1997-09-08 2004-11-09 The Public Health Research Institute Of The City Of New York, Inc. HIV-1 gp120 V1/V2 domain epitopes capable of generating neutralizing antibodies
US6544485B1 (en) 2001-01-29 2003-04-08 Sharper Image Corporation Electro-kinetic device with enhanced anti-microorganism capability
US20040009535A1 (en) 1998-11-27 2004-01-15 Celltech R&D, Inc. Compositions and methods for increasing bone mineralization
ATE481487T1 (de) 1998-11-27 2010-10-15 Ucb Sa Zusammensetzungen und verfahren zur erhöhung der knochenmineralisierung
JP2002536968A (ja) 1999-01-29 2002-11-05 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｋｄｒに特異的な抗体およびその使用
EP1657256B1 (en) 1999-06-09 2009-10-07 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor
JP2003525611A (ja) 2000-03-02 2003-09-02 アムジェン インコーポレーテッド コルディン様−２分子およびその使用
JP2003534813A (ja) 2000-06-01 2003-11-25 アムジェン インコーポレーテッド シスチンノットポリペプチド：ｃｌｏａｋｅｄ−２分子およびその使用
EP1366156A2 (en) 2000-06-19 2003-12-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Osteolevin gene polymorphisms
JP4451059B2 (ja) 2000-09-01 2010-04-14 ジェネンテック インコーポレイテッド 分泌及び膜貫通ポリペプチドとそれをコードする核酸
AU2002213441B2 (en) 2000-10-12 2006-10-26 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
CA2374027A1 (en) 2001-03-13 2002-09-13 The Minister Of National Defence Cloning, expression, sequencing, and functional enhancement of monoclonal scfv antibody against venezuelan equine encephalitis virus(vee)
DE10145772A1 (de) 2001-09-17 2003-04-10 Bayer Cropscience Ag DELTA·1·-Pyrroline
BRPI0214680B1 (pt) 2001-12-06 2018-09-18 Biocontrol Systems, Inc. instrumento para uso em monitorar um produto, um ingrediente, um ambiente ou processo, instrumento para detectar emissão de luz de uma amostra e método de monitorar uma amostra de um produto, um ingrediente, um processo ou ambiente
US20030186915A1 (en) 2002-02-11 2003-10-02 Yang Pan Regulatory polynucleotides and uses thereof
AU2003223214B2 (en) 2002-03-01 2008-09-18 Celltech R & D, Inc. Methods to increase or decrease bone density
US7799523B2 (en) 2002-04-03 2010-09-21 Celltech R & D, Inc. Association of polymorphisms in the SOST gene region with bone mineral density
US20040023356A1 (en) 2002-06-14 2004-02-05 Robb Krumlauf Wise/Sost nucleic acid sequences and amino acid sequences
US7893218B2 (en) 2003-06-16 2011-02-22 Stowers Institute For Medical Research Antibodies that specifically bind SOST peptides
WO2004098491A2 (en) 2002-11-01 2004-11-18 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services METHOD OF PREVENTING INFECTIONS FROM BIOTERRORISM AGENTS WITH IMMUNOSTIMULATORY CpG OLIGONUCLEOTIDES
US7642238B2 (en) 2002-12-05 2010-01-05 Shaughnessy John D Molecular determinants of myeloma bone disease and uses thereof
US20040141875A1 (en) 2003-01-15 2004-07-22 Rajiv Doshi System and method for treating microorganisms within motor vehicle heating, ventilation, and air conditioning units
MXPA05009805A (es) 2003-03-14 2006-04-18 Celltech R & D Inc Ligandos para proteinas de enlace tgf-beta y usos de los mismos.
US20050158303A1 (en) 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
CU23403A1 (es) 2003-04-23 2009-08-04 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos recombinantes y fragmentos que reconocen el gangliósido n-glicolil gm3 y su uso para diagnóstico y tratamiento de tumores
CA2529623A1 (en) 2003-06-16 2005-02-17 Celltech R & D, Inc. Antibodies specific for sclerostin and methods for increasing bone mineralization
US8461155B2 (en) 2003-09-22 2013-06-11 University Of Connecticut Sclerostin and the inhibition of WNT signaling and bone formation
CA2547822A1 (en) 2003-12-11 2005-06-30 Ares Trading S.A. Stabilized interferon liquid formulations
ZA200609412B (en) 2004-05-17 2008-07-30 Ares Trading Sa Hydrogel interferon formulations
US20050267233A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Joshi Ashok V Anti-microbial handle system
WO2006015373A2 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Amgen Inc Antibodies to dkk-1
PA8661401A1 (es) 2005-01-28 2006-09-08 Wyeth Corp Formulaciones del liquido polipeptido estabilizado
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
ES2569409T3 (es) 2005-03-08 2016-05-10 Pfizer Products Inc. Composiciones de anticuerpo anti-CTLA-4
US7592429B2 (en) 2005-05-03 2009-09-22 Ucb Sa Sclerostin-binding antibody
US8003108B2 (en) 2005-05-03 2011-08-23 Amgen Inc. Sclerostin epitopes
EP1981910B1 (en) 2006-01-13 2013-06-26 A Chan Holding B.V. Method for identifying inhibitor of the glypican-sclerostin interaction
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
EP2423226A3 (en) 2006-11-10 2012-05-30 Amgen Inc. Antibody-based diagnostics and therapeutics
EP2460828A3 (en) 2006-11-10 2012-08-08 UCB Pharma, S.A. Antibodies and diagnostics
EP3345607B1 (en) 2006-12-29 2022-10-26 Ossifi-Mab LLC Methods of altering bone growth by administration of sost or wise antagonist or agonist
EP2114435A1 (en) 2007-02-02 2009-11-11 Novartis AG Modulators of sclerostin binding partners for treating bone-related disorders
MY149129A (en) 2007-03-20 2013-07-15 Lilly Co Eli Anti-sclerostin antibodies
JOP20080381B1 (ar) 2007-08-23 2023-03-28 Amgen Inc بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9)
CL2008002775A1 (es) 2007-09-17 2008-11-07 Amgen Inc Uso de un agente de unión a esclerostina para inhibir la resorción ósea.
TWI489993B (zh) 2007-10-12 2015-07-01 Novartis Ag 骨硬化素（ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ）抗體組合物及使用方法
BRPI0820327A2 (pt) 2007-11-02 2020-10-06 Novartis Ag moléculas e métodos para modulação de proteína relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade 6 (lrp6)
CN101896201A (zh) 2007-12-14 2010-11-24 安进公司 使用抗硬骨素抗体治疗骨折的方法
CA2726087A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Tariq Ghayur Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
MX2011005051A (es) 2008-11-17 2011-06-01 Genentech Inc Metodo y formulacion para reducir la agregacion de una macromolecula bajo condiciones fisiologicas.
AR075715A1 (es) 2009-03-05 2011-04-20 Novartis Ag Formulacion de anticuerpo liofilizado
WO2010100179A2 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Novartis Ag Self-forming gel system for sustained drug delivery
WO2010115932A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Novartis Ag Combination for the treatment of bone loss
WO2010130830A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Ablynx N.V. Amino acid sequences directed against sclerostin and polypeptides comprising the same for the treatment of bone diseases and disorders
DE102009056745A1 (de) 2009-12-04 2011-06-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung von Peptiden
SMT202000095T1 (it) * 2010-05-14 2020-03-13 Amgen Inc Formulazioni di anticorpi anti-sclerostina ad alta concentrazione
EP2399604A1 (en) * 2010-06-25 2011-12-28 F. Hoffmann-La Roche AG Novel antibody formulation
WO2012028683A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Novartis Ag Antibody gel system for sustained drug delivery
CA2815181C (en) 2010-10-27 2020-09-15 William Gleason Richards Dkk1 antibodies and methods of use
JP2015509526A (ja) * 2012-03-07 2015-03-30 カディラ ヘルスケア リミティド 医薬製剤

Also Published As

Publication number Publication date
PL3426294T3 (pl) 2023-10-16
JP7539761B2 (ja) 2024-08-26
US11576970B2 (en) 2023-02-14
HRP20230733T1 (hr) 2023-10-13
DK3426294T3 (da) 2023-06-26
SI3426294T1 (sl) 2023-09-29
GB201604124D0 (en) 2016-04-27
MA43705A (fr) 2018-11-28
PT3426294T (pt) 2023-06-06
ES2946259T3 (es) 2023-07-14
CN114767849A (zh) 2022-07-22
US20190083617A1 (en) 2019-03-21
HUE062429T2 (hu) 2023-11-28
JP2022062014A (ja) 2022-04-19
CN108883175A (zh) 2018-11-23
EP3426294A1 (en) 2019-01-16
LT3426294T (lt) 2023-06-26
JP2019512540A (ja) 2019-05-16
EP3426294B1 (en) 2023-05-17
SMT202300183T1 (it) 2023-07-20
US20230355758A1 (en) 2023-11-09
FI3426294T3 (fi) 2023-06-20
EP4226915A1 (en) 2023-08-16
WO2017153541A1 (en) 2017-09-14
CA3016117A1 (en) 2017-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230355758A1 (en) Pharmaceutical Formulations
EP3454899B1 (en) Pharmaceutical composition
JP6784683B2 (ja) 医薬製剤
US20240123065A1 (en) Pharmaceutical compositions
HK40074909A (en) Pharmaceutical formulation
HK40003145A (en) Pharmaceutical formulation comprising antibody, cyclodextrin and methionine
HK40003145B (en) Pharmaceutical formulation comprising antibody, cyclodextrin and methionine
EA041921B1 (ru) Фармацевтическая композиция