RS64354B1

RS64354B1 - Postupak za proizvodnju derivata 3, 6-disupstituisanog imidazo[1, 2-b]piridazina

Info

Publication number: RS64354B1
Application number: RS20230550A
Authority: RS
Inventors: Ryoji Koike; Yoshifumi Hachisu; Takafumi Kitawaki; Shohei Shiraishi
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2017-03-14
Filing date: 2018-03-13
Publication date: 2023-08-31
Also published as: AU2018234027A1; HUE063830T2; WO2018168815A1; JP7384963B2; JP7082608B2; JP2025123513A; EP3597648B1; US20210171532A1; EP3597648A1; US11028091B2; PL3597648T3; EP3597648A4; US11667642B2; JP2023171735A; CN114773351A; CN110418792B; AU2018234027B2; SMT202300269T1; EP3597648C0; CA3055504A1

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI

[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na novi postupak za proizvodnju derivata 3,6-disupstituisanog-imidazo[1,2-b] piridazina.

STANJE TEHNIKE

[0002] Poznato je da je derivat 3,6-disupstituisanog-imidazo[1,2-b] piridazina koristan kao lek ili sirovina za proizvodnju istog, i takođe je koristan za lečenje tumora (Patentna literatura 1).

[0003] U patentnoj literaturi 1, svi derivati 3,6-disupstituisanog-imidazo[1,2-b]piridazina sintetišu se uvođenjem supstituenta u položaj 6 u 3-bromo-6-hloroimidazo[1,2-b]piridazinu koji se koristi kao početni materijal korišćenjem reakcije aromatične nukleofilne supstitucije, i zatim uvođenjem supstituenta u položaj 3 istog korišćenjem reakcije Suzuki-Miyaura kuplovanja (patentna literatura 1, na primer, primer 21).

[0004] Štaviše, kao drugi postupak za sintezu derivata 3,6-disupstituisanog-imidazo[1,2-b]piridazina, poznat je postupak koji obuhvata uvođenje aril grupe u položaj 3 u 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin koji se koristi kao početni materijal korišćenjem reakcije aromatične supstitucije koja koristi C-H activaciju katalizovanu paladijumom (nepatentna literatura 1).

[0005] Postupak sinteze iz patentne literature 1 ima sledeće ograničenje: atom halogena je neophodan za reaktivno mesto reakcije Suzuki-Miyaura kuplovanja na imidazo[1,2-b]piridazin prstenu. Sa druge strane, postupak sinteze iz nepatentne literature 1 je nepovoljan u tome što je potrebna velika količina paladijumskog katalizatora, a takođe i u tome što kada je supstituent koji donira elektron prisutan na aril grupi koja se uvodi, prinos postaje umeren (Nepatentna literatura 1, na primer, tabela 2 unos 11).

LISTA NAVODA

Patentna literatura

[0006] Patentna literatura 1: WO2013-183578

Nepatentna literatura

[0007] Nepatentna literatura 1: Eur. J. Org. Hem., 862-871 (2010)

REZIME PRONALASKA

Tehnički problem

[0008] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju derivata 3,6-disupstituisanogimidazo[1,2-b]piridazina korišćenjem reakcije aromatične suptitucije koja koristi C-H aktivaciju katalizovanu paladijumom, korišćenjem 6-fluoroimidazo[1,2-b]piridazina kao početnog materijala, pri čemu je postupak industrijski koristan postupak gde je količina korišćenog paladijumskog katalizatora mala i aril grupa koja ima supstituent koji donira elektrone sa komplikovanom strukturom može biti uvedena sa visokim prinosom.

REŠENJE PROBLEMA

[0009] Predmetni pronalazak se odnosi na sledeće (1) do (7).

(1) Postupak za proizvodnju jedinjenja predstavljenog formulom (III) ili njegove soli:

gde PG predstavlja protekcionu (zaštitnu) grupu za atom azota,

pri čemu postupak obuhvata reakciju jedinjenja predstavljenog formulom (I) ili njegove soli:

sa jedinjenjem predstavljenim formulom (II) ili njegovom soli:

pri čemu je svaki simbol kao što je definisano iznad,

u rastvaraču u prisustvu paladijumskog katalizatora i baze.

(2) Postupak prema gore navedenom (1), pri čemu je u formulama (II) i (III), PG je tercbutoksikarbonil grupa.

(3) Postupak prema gore navedenom (1) ili (2), pri čemu se paladijumski katalizator sastoji od paladijum acetata i tris(2-metilfenil)fosfina.

(4) Postupak prema bilo kom od gore navedenih (1) do (3), pri čemu je baza kalijum karbonat.

(5) Postupak prema bilo kom od gore navedenih (1) do (4), pri čemu je rastvarač dietilen glikol dimetil etar.

(6) Postupak za proizvodnju jedinjenja predstavljenog formulom (V) ili njegove soli:

pri čemu postupak obuhvata:

korak reagovanja jedinjenja predstavljenog formulom (III) proizvedenog postupkom prema bilo kom od gore navedenih (1) do (5) ili njegove soli sa jedinjenjem predstavljenim formulom (IV) ili njegovom soli:

i

korak uklanjanja zaštite PG na atomu azota.

(7) Postupak za proizvodnju adipata jedinjenja predstavljenog formulom (V) proizvedenog korišćenjem postupka opisanog u prethodno pomenutom (6), koji obuhvata formiranje soli jedinjenja predstavljenog formulom (V) korišćenjem adipinske kiseline.

[0010] U predmetnom pronalasku, "paladijumski katalizator" je dvovalentni paladijumski katalizator ili paladijumski katalizator sa nultom valentnošću. Primeri istog uključuju [tris(2-metilfenil)fosfin]paladijum(0).

[0011] "Paladijumski katalizator" predmetnog pronalaska uključuje katalizator pripremljen u reakcionom sistemu tako što se, na primer, dozvoljava monodentatni fosfin ligand kao što je trifenilfosfin, tri-t-butilfosfin, ili tris(2-metilfenil)fosfin, ili bidentatni fosfin ligand kao što je 1,1-bis(difenilfosfino)metan ili 1,2-bis(difenilfosfino)etan, da deluju na jedinjenje paladijuma kao što je paladijum hlorid ili paladijum acetat.

[0012] U predmetnom pronalasku, reakcija može biti izvedena korišćenjem veoma male količine paladijumskog katalizatora. Količina korišćenog paladijumskog katalizatora je poželjno 0.5 do 10 mol%, i poželjnije 1 do 5 mol %, na osnovu količine jedinjenja formule (I). Količina korišćenog paladijumskog katalizatora je dalje poželjno 2 mol%.

[0013] Protektivna grupa (PG) za atom azota koja se može koristiti u ovom pronalasku nije posebno ograničena, sve dok je supstituent koji smanjuje reaktivnost atoma azota na reakciju elektrofilne adicije. Na primer, protektivne grupe stavljene na uvid javnosti u Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Green i P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Njujork, 1991) mogu biti korišćene. Protektivna grupa je poželjno terc-butoksikarbonil grupa ili benziloksikarbonil grupa.

[0014] Rastvarač koji se može koristiti u ovom pronalasku nije posebno ograničen, sve dok ne inhibira reakciju aromatične supstitucije koja uključuje reakciju C-H aktivacije katalizovanu paladijumom. Primeri za to uključuju toluen, ciklopentil metil etar, 1,4-dioksan, i dietilen glikol dimetil etar. Rastvarač je poželjno rastvarač koji se meša sa vodom, a primer za isti je dietilen glikol dimetil etar.

[0015] Jedinjenje predstavljeno formulom (III) i jedinjenje predstavljeno formulom (V) u skladu sa ovim pronalaskom mogu mogu biti konvertovani u so reakcijom jedinjenja sa kiselinom.

[0016] Primeri soli uključuju: soli neorganske kiseline uključujući hidrohalide kao što su hidrofluorid, hidrohlorid, hidrobromid, ili hidrojodid, nitrat, perhlorat, sulfat, i fosfat; soli organske kiseline uključujući C1-C6alkilsulfonate kao što su metansulfonat, trifluorometansulfonat, ili etansulfonat, arilsulfonate kao što su benzensulfonat ili p-toluensulfonat, acetat, malat, fumarat, sukcinat, citrat, askorbat, tartrat, oksalat, i adipat; i soli amino kiseline kao što su so glicina, so lizina, so arginina, so ornitina, glutamat, i aspartat.

[0017] Kada se jedinjenje predstavljeno formulom (III) ili njegova so i jedinjenje predstavljeno formulom (V) ili njegova so u skladu sa predmetnim pronalaskom ostave u atmosferi ili se rekristališu, ova jedinjenja uključuju molekule vode i postaju hidrati u nekim slučajevima. Takvi hidrati su takođe uključeni u predmetni pronalazak.

[0018] Kada se jedinjenje predstavljeno formulom (III) ili njegova so i jedinjenje predstavljeno formulom (V) ili njegova so prema predmetnom pronalasku ostave u rastvaraču ili se rekristališu, ova jedinjenja apsorbuju određeni tip rastvarača i u nekim slučajevima postaju solvati. Takvi solvati su takođe uključeni u predmetni pronalazak.

POGODNI EFEKTI PRONALASKA

[0019] Predmetni pronalazak može da obezbedi postupak za proizvodnju derivata 3,6-disupstituisanog-imidazo[1,2-b]piridazina korišćenjem reakcije aromatične supstitucije koja koristi C-H aktivaciju katalizovanu paladijumom, korišćenjem 6-fluoroimidazo[1,2-b]piridazina kao početnog materijala, pri čemu je postupak industrijski koristan novi postupak gde je količina korišćenog paladijumskog katalizatora mala i aril grupa koja ima supstituent koji donira elektrone sa komlikovanom strukturom može biti uvedena sa visokim prinosom.

OPIS TEHNIČKIH REŠENJA

[0020] Predmetni pronalazak biće opisan u nastavku. Reakcioni uslovi predmetnog pronalaska ne bi trebalo da se tumače kao ograničeni na njih. U ovom pronalasku, postoji slučaj gde je funkcionalna grupa jedinjenja zaštićena odgovarajućom protektivnom grupom. Primeri takve funkcionalne grupe uključuju hidroksilnu grupu, karboksi grupu, i amino grupu. U pogledu tipova protektivnih grupa i uslova za uvođenje i uklanjanje takvih protektivnih grupa, možemo se pozvati na one opisane u Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Green i P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Njujork, 1991).

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0021] [Slika 1] Slika 1 prikazuje obrazac rendgenske difrakcije na prahu kristala jedinjenja (6) dobijenog u Primeru 7. Vertikalna osa prikazuje intenzitet difrakcije kao relativni intenzitet linije (brojanja), i horizontalna osa prikazuje vrednosti ugla difrakcije 2Θ.

PRIMERI

[0022] U daljem tekstu, predmetni pronalazak biće detaljnije opisan sa pozivom na sledeće primere. Međutim, ovi primeri nisu namenjeni da ograničavaju obim predmetnog pronalaska.

[0023] Treba napomenuti da skraćenice korišćene u primerima imaju sledeća značenja. g: gram, mL: mililitar, L: litar, MHz: megaherc.

[0024] U sledećim primerima, u vezi sa spektrom nuklearne magnetne rezonance (u daljem tekstu<1>H NMR: 400 MHz), vrednost hemijskog pomeranja je data kao δ vrednost (ppm), korišćenjem tetrametilsilana kao standardne supstance. Za obrazac razdvajanja, korišćeni su sledeći simboli: s, singlet; d, dublet; dd, dupli dublet; m, multiplet; i br, širok.

[0025] Pored toga, aparat za analizu rendgenske difrakcije praha i uslovi analize bili su sledeći.

Aparat: D8 Discover sa GADDS CST, proizveden od strane Bruker Axs izvor X-zraka: CuKα λ = 1.54 angstroma

Postupak: postupak refleksije

Napon cevi: 40 kV

Struja u cevi: 40 mA

Opseg skeniranja: 2° do 42°

Brzina skeniranja: 10°/min

[Primer 1]

terc-Butil [(2R)-1-(4-bromofenoksi)propan-2-il]karbamat (1)

[0026]

[0027] U atmosferi azota, 1-bromo-4-fluorobenzen (100 g, 0.57 mol, 1 ekv.), N-metilpirolidon (500 mL), i D-alaninol (51.5 g, 0.69 mol, 1.2 ekv.) su dodati, i zatim je dodat kalijum terc-butoksid (96.1 g, 0.86 mol, 1.5 ekv.) na 40°C ili manje. Dobijena smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od oko 65°C tokom 3 sata i ohlađena je na 20°C ili manje. Nakon toga, dodaju se tome izopropil acetat (500 mL) i voda (1000 mL), i dobijena smeša je mešana. Nakon stajanja i odvajanja, vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa izopropil acetatom (500 mL), i svi organski slojevi su kombinovani. Kombinovani organski sloj je opran dva puta vodom (500 mL), i dobijeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom do 300 mL. Operacija daljeg dodavanja etanolola (1000 mL) i koncentrovanja dobijene smeše pod sniženim pritiskom na 300 mL je ponovljena dva puta. Ovom rastvoru, dodat je tetrahidrofuran (200 mL), i dobijena smeša je ohlađena na 5°C ili manje. Terc-Butil dikarbonat (162 g, 0.74 mol, 1.3 ekv.) je rastvoren u tetrahidrofuranu (100 mL), a dobijeni rastvor je dodat u kapima smeši na 6°C ili manje tokom oko 2 sata. Dobijena smeša je mešana na 5°C ili manje tokom 1 sata, a zatim je podignuta na oko 20°C i mešana je preko noći. U to je dodat etanol (230 mL), i zatim je dodavana voda (800 mL) u kapima tokom 1.5 sata. Dobijena smeša je mešana na oko 50°C tokom 1 ili više sati, a zatim je postepeno ohlađena na 25°C, i mešana tokom noći. Precipitirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana pomešanim rastvorom etanola (230 mL) i vode (270 mL). Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na spoljnoj temperaturi od 40°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1) (170 g).

[Primer 2]

6-Fluoroimidazo[1,2-b]piridazin metansulfonat (2)

[0028]

[0029] Pod atmosferom azota, benziltrietilamonijum hlorid (445 g, 1.95 mol, 1 ekv.) i 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin (300 g, 1.95 mol, 1 ekv.) (dostupan Combi-Block ili slično) su sukcesivno dodavani u dimetil sulfoksid (1500 mL). U to je dalje dodat cezijum fluorid (534 g, 3.51 mol, 1.8 ekv.), i zatim je dobijena smeša mešana na unutrašnjoj temperaturi od 79°C do 81°C tokom 4 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, toluen (1500 mL) i natrijum bikarbonat (48 g, 0.59 mol, 0.3 ekv.) dodati su smeši, a zatim je voda (1500 mL) tome dodata. Acetonitril (600 mL) je dodat smeši, dobijena smeša je mešana, i zatim su odvojeni organski sloj i vodeni sloj. Dalje, operacija ekstrakcije ovog vodenog sloja sa mešanim rastvorom toluena (1500 mL) i acetonitrila (300 mL) je ponovljena tri puta, i svi organski slojevi su kombinovani. Kombinovani organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se podesi zapremina tečnosti na 2400 mL. Dodat je aktivni ugalj (30 g) navlažen toluenom (150 mL). Dobijena smeša je mešana na oko 25°C tokom 1 sata, i zatim je filtrirana i isprana toluenom (750 mL). U to je dodat acetonitril (900 mL), i zatim je dodata metansulfonska kiselina (188 g, 1.95 mol, 1 ekv.) u kapima na unutrašnjoj temperaturi od 22°C do 37°C tokom 1 sata. Dobijena smeša je mešana na 27°C do 31°C tokom 1.5 sata, i zatim je nataložena čvrsta supstanca filtrirana i isprana toluenom (900 mL). Čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom na spoljnoj temperaturi od 40°C tokom 5 sati da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2) (396.9 g).

[Primer 3]

terc-Butil {(2R)-1-[4-(6-fluoroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)fenoksi]propan-2-il}karbamat (3)

[0030]

[0031] U atmosferi azota, metil terc-butil etar (12 L), voda (2.6 L), kalijum karbonat (691 g, 5.0 mol, 1.1 ekv.), i jedinjenje sa formulom (2) (1.17 kg, 5.0 mol, 1.1 ekv.) su sukcesivno dodavani. Dobijena smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 19°C tokom 5 minuta i ostavljena da odstoji, i zatim je vodeni sloj ispušten. Dobijeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se zapremina tečnosti podesila na 7.5 L. U to je dodat dietilen glikol dimetil etar (7.5 L), i dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se zapremina tečnosti podesila na 8.25 L. Ovom rastvoru, jedinjenje sa formulom (1) (1.5 kg, 4.54 mol, 1 ekv.), tris(2-metilfenil)fosfin (27.7 g, 0.09 mol, 0.02 ekv.), kalijum karbonat (1.26 kg, 9.12 mol), i paladijum acetat (20.4 g, 0.09 mol, 0.02 ekv.) su sukcesivno dodavani, nakon čega je usledilo ispiranje dietilen glikol dimetil etrom (0.3 L). Dobijena smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 95°C do 108°C tokom 9 sati i zatim je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 58°C do 61°C tokom 11 sati. Prečišćena voda (7.5 L) je dodata tome, i dobijena smeša je zagrejana do unutrašnje temperature od 71°C, i zatim je vodeni sloj ispušten. Organskom sloju je dodat, 1-metilimidazol (1.5 L), i dobijena smeša je ohlađena. Smeša je mešana na 25°C do 30°C tokom 40 minuta, i zatim je povremeno dodavana voda (9 L) na unutrašnjoj temperaturi od 25°C do 29°C tokom 1.5 sata. Dobijena smeša je mešana oko 25°C tokom 19 sati, i zatim su kristali filtrirani i oprani mešanim rastvorom dietilen glikol dimetil etra (3 L) i vode (3 L) i zatim vodom (3 L). Dobijena čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom na spoljnoj temperaturi od 40°C da bi se dobilo jedinjenje (3) iz naslova (1.65 kg, 94.1% (bruto težina)).

[0032]<1>HNMR(500MHz,CDCl3): δ=1.32 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.47 (s,9H), 4.00 (d, J=4.0Hz, 2H), 4.10(brs, 1H), 4.80 (brs, 1H), 6.87(d, J=7.6Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.92-7.97(m, 2H), 8.00(s, 1H), 8.06(dd, J=7.6, 6.0Hz, 1H)

[Primer 4]

terc-Butil {(2R)-1-[4-(6-{[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)fenoksi]propan-2-il}karbamat hidrohlorid (4)

[0033]

[0034] U atmosferi azota, (1R)-1-(3-fluorofenil)etanamin (400 g, 2.87 mol, 1 ekv.), trinatrijum fosfat (471 g, 2.87 mol, 1 ekv.), i jedinjenje sa formulom (3) (1.22 kg (neto težina: 1.12 kg), 3.16 mol, 1.1 ekv.) sukcesivno su dodati dimetil sulfoksidu (2.4 L). Ovaj mešani rastvor je zagrejan, i mešan na unutrašnjoj temperaturi od 95°C do 99°C tokom 55 sati. Rastvor je ohlađen, i dodati su mu ciklopentil metil etar (4 L) i voda (8 L) na unutrašnjoj temperaturi od 24°C. Dobijena smeša je zagrejana do 50°C, a vodeni sloj je ispušten. Nakon toga, preostalom organskom sloju je dodata voda (4 L), i vodeni sloj je ponovo ispušten. Dobijeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se podesi zapremina tečnosti na 4 L. Tečnost je filtrirana korišćenjem ciklopentil metil etra (0.4 L).

[0035] Porcija dobijenog rastvora u količini koja je 5/8 puta veća od njegove količine je izvađena i korišćen u sledećoj reakciji. U rastvor su sukcesivno dodavani, ciklopentil metil etar (0.25 L), tetrahidrofuran (3 L), i voda (0.05 L), i koncentrovana hlorovodonična kiselina (74.9 g, 1.15 mol, 0.4 ekv.) je tome dodata na unutrašnjoj temperaturi od 23°C. Dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 1.5 sata, a zatim je tome dodat mešani rastvor ciklopentil metil etra (1.5 L) i tetrahidrofuran (1.5 L). Dobijena smeša je dalje mešana tokom 1.5 sata, i zatim je koncentrovana hlorovodonična kiselina (112 g, 1.72 mol, 0.6 ekv.) tome dodavana u tri porcije svakog sata. Dobijena smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 25°C tokom 18 sati. Nataložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana mešanim rastvorom ciklopentil metil etra (1.25 L), tetrahidrofurana (1.25 L), i vode (0.025 L). Čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom na spoljnoj temperaturi od 40°C da se dobije jedinjenje iz naslova (4) (808.0 g).

[Primer 5]

3-{4-[(2R)-2-Aminopropoksi]fenil}-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amindihidrohlorid (5)

[0036]

[0037] U atmosferi azota, jedinjenje sa formulom (4) (120.0 g) je rastvoreno u etanolu (1080 mL), a zatim je dodat aktivni ugalj (12 g) navlažen etanolom (60 mL). Dobijena smeša je mešana 1 sat, a zatim filtrirana i isprana etanolom (120 mL). U dobijeni rastvor je dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina (43.3 g), i dobijena smeša je zagrejana i mešana na 65°C do 70°C tokom 4 sata. Smeša je ohlađena na unutrašnjoj temperaturi od 20°C tokom 2 sata i mešana na toj temperaturi tokom 1 sata, a zatim je dalje ohlađena na 1°C tokom 1 sata. Smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od -1°C do 1°C tokom 19.5 sati. Nakon toga, nataložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana mešanim rastvorom hladnog etanola (240 mL) i vode (6 mL). Čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom na spoljnoj temperaturi od 40°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5) (100.5 g).

[Primer 6]

3-{4-[(2R)-2-Aminopropoksi]fenil}-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amin (V)

[0038] U atmosferi azota, jedinjenje sa formulom (5) (75.5 g, 0.17 mol), etanol (604 mL), i voda (604 mL) su pomešani zajedno i zatim su zagrejani do unutrašnje temperature od 50°C da bi se rastvorilo jedinjenje. Dodat je 25% vodeni rastvor natrijum hidroksida (68.1 g) na unutrašnjoj temperaturi od 50°C tokom 3 minuta. Posle toga, dobijena smeša je ohlađena do unutrašnje temperature od 1°C tokom 1.5 sati i mešana je 18.5 sati. Nataložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana hladnim mešanim rastvorom etanola (151 mL) i vode (151 mL). Čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom na spoljnoj temperaturi od 40°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (V) (58.8 g).

[Primer 7]

3-{4-[(2R)-2-Aminopropoksi]fenil}-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amin adipat (6)

[0039]

[0040] U atmosferi azota, etanol (90 mL) je dodat jedinjenju sa formulom (V) (30.0 g, 1 ekv.), i temperatura je podignuta na 50°C da bi se jedinjenje rastvorilo, nakon čega je usledila filtracija. Adipinska kiselina (11.4 g, 1.1 ekv.) je rastvorena u mešanom rastvoru etanola (75 mL) i vode (75 mL), nakon čega je usledila filtracija. Filtrat je dodat rastvoru 3-{4-[(2R)-2-aminopropoksi]fenil}-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etilimidazo[1,2-b] piridazin-6-amina. Tome je dodata voda (54 mL) i dodato je 30.0 mg (0.1 mas%) klica kristala* na unutrašnjoj temperaturi od 27°C, što je praćeno mešanjem tokom 18 sati. Tome je dodata voda (306 mL) na unutrašnjoj temperaturi od oko 41°C tokom 1.3 sata, i zatim je dobijena smeša mešana 2 sata. Dalje, smeša je ohlađena na unutrašnjoj temperaturi od -1°C tokom 1.5 sata i mešana tokom 16.5 sati. Kristali su filtrirani i oprani hladnim mešanim rastvorom etanola (18 mL) i vode (42 mL). Kristali su osušeni pod sniženim pritiskom na spoljnoj temperaturi od 40°C da bi se dobili kristali jedinjenja iz naslova (6) (37.2 g). XRD dijagram dobijenih kristala prikazan je na slici 1. ;[0041] *Kristali se spontano talože kada se reakcioni rastvor meša tokom dužeg vremenskog perioda. Ovde, međutim, da bi se smanjilo vreme potrebno da se kristali natalože, kristali prethodno dobijeni u sličnom eksperimentu su dodati kao klice kristala.

[Referentni primer]

terc-Butil {(2R)-1-[4-(6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)fenoksi]propan-2-il}karbamat (7)

[0042]

[0043] 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin i jedinjenje sa formulom (1) su reagovali pod uslovima stavljenim na uvid javnosti u nepatentnoj literaturi 1 (paladijum acetat, 0.1 ekv.; trifenilfosfin, 0.2 ekv.; kalijum karbonat, 2 ekv.; toluen, 110<®>C; 24 sata). Kao rezultat, brzina reakcije jedinjenja sa formulom (7) na HPLC bila je oko 1.4%.

[0044] Suprotno objavi u nepatentnoj literaturi 1, otkriveno je da kada je 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin korišćen kao početni materijal, uvođenje aril grupe koja ima supstituent, sa komplikovanom strukturom, koji donira elektrone izaziva izuzetno veliko smanjenje prinosa. Nasuprot tome, u primeru 3 koji koristi 6-fluoroimidazo[1,2-b]piridazin kao početni materijal, prikazana je visoka brzina reakcije iako je količina upotrebljenog paladijumskog katalizatora bila jedna petina količine u refrentnom primeru, i ovo pokazuje odličan efekat ovog pronalaska.

Claims

Patentni zahtevi 1. Postupak za proizvodnju jedinjenja predstavljenog formulom (III) ili njegove soli:

gde PG predstavlja protektivnu grupu za atom azota, pri čemu postupak obuhvata reagovanje jedinjenja predstavljenog formulom (I) ili njegove soli:

sa jedinjenjem predstavljenim formulom (II) ili njegovom solju:

pri čemu je svaki simbol kao što je gore definisano, u rastvaraču u prisustvu paladijumskog katalizatora i baze.
2. Postupak za proizvodnju jedinjenja predstavljenog formulom (V) ili njegove soli:

pri čemu postupak obuhvata: korak reagovanja jedinjenja predstavljenog formulom (III) proizvedenog postupkom prema patentnom zahtevu 1 ili njegove soli sa jedinjenjem predstavljenim formulom (IV) ili sa njegovom solju:

i korak uklanjanja zaštite PG na atomu azota.
3. Postupak za proizvodnju adipata jedinjenja predstavljenog formulom (V) proizvedenog pomoću postupka prema patentnom zahtevu 2, koji obuhvata formiranje soli jedinjenja predstavljenog formulom (V) korišćenjem adipinske kiseline.
4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu, u formulama (II) i (III), PG je terc-butoksikarbonil grupa ili benziloksikarbonil grupa.
5. Postupak prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, u formulama (II) i (III), PG je tercbutoksikarbonil grupa.
6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu je paladijumski katalizator dvovalentni paladijumski katalizator ili paladijumski katalizator sa nultom valentnošću.
7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, pri čemu paladijumski katalizator sadrži proizvod reakcije monodentatnog fosfina ili bidentatnog fosfina sa jedinjenjem paladijuma.
8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, pri čemu monodentatni fosfin je trifenilfosfin, tri-tbutilfosfin, ili tris(2-metilfenil)fosfin.
9. Postupak prema patentnom zahtevu 7, pri čemu bidentatni fosfin je 1,1-bis(difenilfosfino)metan ili 1,2-bis(difenilfosfino)etan.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 7, pri čemu jedinjenje paladijuma je paladijum hlorid ili paladijum acetat.
11. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, pri čemu paladijum katalizator sadrži proizvod reakcije paladijum acetata i tris(2-metilfenil)fosfina.
12. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, pri čemu paladijum katalizator je 0.5 do 10 mol% na osnovu količine jedinjenja formule (I).
13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, pri čemu je baza kalijum karbonat.
14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, pri čemu rastvarač sadrži toluen, ciklopentil metil etar, 1,4-dioksan, ili dietilen glikol dimetil etar.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, pri čemu rastvarač sadrži dietilen glikol dimetil etar.