RS64438B1

RS64438B1 - Stabilne kompozicije semaglutida i njihova upotreba

Info

Publication number: RS64438B1
Application number: RS20230658A
Authority: RS
Inventors: Dorthe Kot Engelund; Søren Skov Jensen; Joakim Lundqvist
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 2018-10-26
Filing date: 2019-10-25
Publication date: 2023-09-29
Also published as: JP7422754B2; SA521421715B1; CN112912100A; PH12021550705A1; PE20211492A1; HUE062893T2; AU2019363725A1; US20240415934A1; HRP20230929T1; MX2021004331A; KR20250024094A; KR20210087465A; JP2022505290A; AU2019363725B2; CL2021000938A1; EP3870213B1; CO2021005915A2; SG11202103137WA; US20210379159A1; CN120617159A

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na oblast farmaceutskih kompozicija koje sadrže GLP-1 peptidni semaglutid i njihovu upotrebu.

STANJE TEHNIKE

Poznato je da su GLP-1 peptidi skloni da razviju nedostatak stabilnosti u tečnim rastvorima, na primer, nedostatak fizičke ili hemijske stabilnosti.

Stoga su poželjne tečne farmaceutske formulacije koje sadrže GLP-1 peptide sa još boljom stabilnošću. Takva poboljšana stabilnost može biti fizička i/ili hemijska stabilnost i može dovesti do poboljšanog roka trajanja farmaceutske formulacije.

KRATAK PRIKAZ PRONALASKA

Pronalazak se odnosi na tečne farmaceutske kompozicije koje sadrže semaglutid i histidin. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na komplete koji sadrže farmaceutsku kompoziciju kako je ovde definisano. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je ovde definisano za upotrebu u medicini. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži semaglutid, izotonično sredstvo i histidin, pri čemu je koncentracija histidina 0,5-100 mM i pri čemu je pH kompozicije u rasponu od 6.0-10.0. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na komplet koji sadrži tečnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži semaglutid, izotonično sredstvo i histidin, pri čemu je koncentracija histidina 0,5-100 mM i pri čemu je pH kompozicije u rasponu od 6.0-10.0 , i uputstva za upotrebu.

OPIS

Poznato je da su tečne kompozicije koje sadrže peptide nalik glukagonu 1 (GLP-1) sklone razvoju nedostatka stabilnosti, npr. tokom skladištenja i/ili kada su izloženi svetlosti. Tokom skladištenja tečne farmaceutske kompozicije koja sadrži semaglutid, npr. u napunjenom špricu ili u patroni (kertridžu), tokom vremena se primećuje povećanje formiranja nečistoća.

Predmetni pronalazači su primetili da kada je stabilizator, kao što je histidin, prisutan u tečnoj kompoziciji, formira se nizak sadržaj proteina visoke molekularne težine (HMWP) i drugih nečistoća. Prema tome, kompozicija koja sadrži stabilizator prema predmetnom pronalasku ima poboljšanu hemijsku i/ili fizičku stabilnost. Poboljšana stabilnost dovodi do koristi za pacijenta u vidu dužeg roka trajanja i dužeg perioda upotrebe.

Stabilizator je histidin. Kompozicija sadrži histidin u koncentraciji od 0,5-100 mM, kao što je 1-50 mM ili 5-15 mM. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži 0,01-10 mg/ml semaglutida. U nekim realizacijama, kompozicija opciono sadrži fenol, npr. kompozicija sadrži do 10 mg/ml fenola, kao što je 5,5 mg/ml. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži manje od 0,01 % (tež./tež.) fenola, na primer, da je bez fenola. U nekim realizacijama, kompozicija ne sadrži više od 0,01% (tež./tež.) fenola, na primer, da je bez fenola. U nekim realizacijama kompozicija ima pH u rasponu od 6,0-10,0, kao što je 7,0-7,8.

Ako nije drugačije naznačeno u specifikaciji, izrazi predstavlјeni u obliku jednine takođe uklјučuju situaciju u množini.

Farmaceutske kompozicije

Izrazi „farmaceutska kompozicija“ i „kompozicija“ se ovde koriste naizmenično i odnose se na farmaceutsku kompoziciju pogodnu za davanje subjektu koji ima potrebu za tim.

U nekim realizacijama, kompozicija sadrži 0,01-100 mg/ml semaglutida. U nekim realizacijama, kompozicija pronalaska sadrži 0,1-50 mg/ml, kao što je 0,5-25 mg/ml ili 1-15 mg/ml, semaglutida. U nekim realizacijama, kompozicija pronalaska sadrži 0,1-10 mg/ml, kao što je 0,5-5 mg/ml ili 1-2 mg/ml, semaglutida. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži 0,5 mg/ml semaglutida.

Kompozicija pronalaska sadrži stabilizator. Izraz stabilizator se ovde odnosi na jedinjenje koje minimizira formiranje nečistoća u kompoziciji, kao što su HMWP ili druge nepoželjne nečistoće nastale tokom skladištenja u poređenju sa kompozicijom bez prisustva stabilizatora. Stabilizator je histidin. HMWP se odnosi na proteine visoke molekularne težine i može se odrediti kao što je opisano u Testu (I) pod Opštim postupcima i karakteristikama. Izraz „druge nepoželjne nečistoće nastale tokom skladištenja“ odnosi se na „hidrofobne nečistoće 1“ ili „hidrofobne nečistoće 2“, a one se mogu odrediti kako je opisano u Testu (II) pod Opštim postupcima i karakteristikama.

U nekim realizacijama, kompozicija pronalaska sadrži histidin kao stabilizator u koncentraciji od 1-50 mM, kao što je 5-20 mM. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži 0,5-15 mM histidina kao stabilizatora. U nekim realizacijama, kompozicija pronalaska sadrži 10 mM histidina. U specifičnoj realizaciji, stabilizator je histidin u koncentraciji od 10 mM.

Kompozicija pronalaska ima pH u rasponu pH 6-10. U nekim realizacijama kompozicija ima pH u rasponu od pH 6,5-8,5, kao što je pH 7,0-7,8. U posebnoj realizaciji, pH kompozicije je 7,4.

U nekim realizacijama, kompozicija pronalaska sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

Kompozicija pronalaska sadrži izotonično sredstvo. U nekim realizacijama, izotonično sredstvo je 1,2-propandiol (propilen glikol).

U nekim realizacijama, kompozicija pronalaska sadrži pufer, kao što je fosfatni pufer, TRIS, citratni ili je bez pufera. U nekim realizacijama, fosfatni pufer je natrijum fosfatni pufer, kao što j dinatrijum hidrogen fosfat dihidrat. U nekim realizacijama, histidin dodat kao stabilizator, takođe može delovati kao pufer.

U nekim realizacijama, kompozicija pronalaska opciono sadrži konzervans, npr. fenol u koncentraciji do 10 mg/ml, kao što je 5,5 mg/ml fenola. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži fenol u koncentraciji od 0,1 mg/ml do 5,5 mg/ml. U nekim realizacijama, kompozicija pronalaska ne sadrži konzervans, kao što je fenol. U nekim realizacijama, tečna kompozicija sadrži manje od 0,01% (tež./tež.) fenola, na primer je bez fenola. U nekim realizacijama, tečna kompozicija ne sadrži više od 0,01% (tež./tež.) fenola, na primer je bez fenola.

U nekim realizacijama, kompozicija pronalaska je tečna kompozicija u obliku rastvora, kao što je vodeni rastvor, tj. koji sadrži vodu. U nekim realizacijama, izraz „vodeni rastvor“ kako se ovde koristi odnosi se na rastvor koji sadrži najmanje 60% (tež./tež.) vode. U nekim realizacijama, vodeni rastvor sadrži 60-99% (tež./tež.) vode. U nekim realizacijama, vodeni rastvor sadrži najmanje 75% (tež./tež.) vode, kao što je najmanje 80% (tež./tež.) vode ili najmanje 85% (tež./tež.) vode. U nekim realizacijama, vodeni rastvor sadrži najmanje 90% (tež./tež.) vode, kao što je najmanje 92% (tež./tež.) vode ili najmanje 94% (tež./tež.) vode.

Kompozicija sadrži semaglutid, izotonično sredstvo i histidin. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži semaglutid, izotonično sredstvo i histidin, pri čemu je koncentracija histidina 0,5-100 mM i pri čemu je pH kompozicije u rasponu od 6.0-10.0. U nekoj realizaciji, kompozicija sadrži semaglutid u koncentraciji od 0,5-15 mg/ml, histidin u koncentraciji od 0,5-100 mM i izotonično sredstvo, pri čemu je pH kompozicije u rasponu od 6.0-10.0. U nekoj realizaciji, kompozicija sadrži semaglutid u koncentraciji od 0,5-15 mg/ml, histidin u koncentraciji od 0,5-100 mM i propilen glikol, pri čemu je pH kompozicije u rasponu od 6.0-10.0. U nekoj realizaciji, kompozicija sadrži semaglutid u koncentraciji od 0,5-15 mg/ml, histidin u koncentraciji od 0,5-15 mM i propilen glikol, pri čemu je pH kompozicije u rasponu od 6.0-10.0. U nekoj realizaciji, kompozicija sadrži semaglutid u koncentraciji od 0,5-15 mg/ml, histidin u koncentraciji od 0,5-15 mM, fosfatni pufer i propilen glikol, pri čemu je pH kompozicije u rasponu od 6.0-10.0.

Semaglutid

GLP-1 peptid semaglutid može se pripremiti kao što je opisano u Primeru 4 iz WO2006/097537. Semaglutid je takođe poznat kao N<6,26>-{18-[N-(17-karboksiheptadekanoil)-L-γ-glutamil]-10-okso-3,6,12,15-tetraoksa-9,18-diazaoktadekanoil}-[8-(2-amino-2 -propionska kiselina),34-L-arginin]humani peptid sličan glukagonu 1(7-37), vidi WHO Drug Information Vol. 24, br.1, 2010.

U nekim realizacijama, semaglutid može biti prisutan u kompoziciji u svom potpuno ili delimično jonizovanom obliku; na primer, jedna ili više grupa karboksilne kiseline (-COOH) mogu biti deprotonovane u karboksilatnu grupu (-COO-) i/ili jedna ili više amino grupa (-NH2) mogu biti protonovane u –NH3<+>grupe. U nekim realizacijama, semaglutid se dodaje kompoziciji u obliku soli.

Primena i kompleti

Kompozicija pronalaska je za parenteralnu primenu. U nekim realizacijama, kompozicija je za supkutanu primenu, npr. za primenu pomoću šprica, opciono prethodno napunjenog šprica, kao što je prethodno napunjen špric sa fiksiranom iglom. U nekim realizacijama, sredstvo za primenu je penkalo ili unapred napunjeno penkalo.

U nekim realizacijama, kompozicija pronalaska je za primenu jednom nedeljno. U nekim realizacijama, kompozicija pronalaska je za primenu jednom dnevno, jednom svakog drugog ili jednom svakog trećeg dana.

U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na komplet koji sadrži farmaceutsku kompoziciju kako je ovde definisano i uputstva za upotrebu. U nekim realizacijama, uputstva za upotrebu sadrže umetak pakovanja leka.

U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na komplet koji sadrži farmaceutsku kompoziciju kako je ovde definisano i uređaj za injekciju. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija je u prethodno napunjenom špricu ili patroni koji se ubacuje u uređaj za injekciju. Primer napunjenog šprica je napunjeni špric sa fiksiranom iglom, kao što je stakleni špric ili polimerni špric. U nekim realizacijama, napunjeni špric sa fiksiranom iglom je stakleni špric. U nekim realizacijama, napunjeni špric sa fiksiranom iglom je polimerni špric. U nekim realizacijama, uređaj za injekciju je penkalo ili unapred napunjeno penkalo. Primeri penkala su NovoPen<®>4 ili NovoPen<®>5 (obe iz kompanije Novo Nordisk A/S, Danska). Primer unapred napunjenog penkala je FlexPen<®>(Novo Nordisk A/S, Danska).

Indikacije

U nekim realizacijama, kompozicije pronalaska su za upotrebu u medicini. U nekim realizacijama, kompozicija pronalaska se može koristiti za sledeće medicinske tretmane:

(i) prevenciju i/ili lečenje svih oblika dijabetesa, kao što su hiperglikemija, dijabetes tipa 2, poremećena tolerancija na glukozu, dijabetes tipa 1, insulin nezavisni dijabetes, MODY (dijabetes sa ranom postavkom kod mladih), gestacijski dijabetes, i/ili za smanjenje HbA1c;

(ii) odlaganje ili sprečavanje progresije dijabetske bolesti, kao što je progresija dijabetesa tipa 2, odlaganje progresije poremećene tolerancije na glukozu (IGT) na dijabetes tipa 2 koji zahteva insulin, i/ili odlaganje progresije dijabetesa tipa 2 koji ne zahteva insulin na dijabetes tipa 2 koji zahteva insulin;

(iii) prevenciju i/ili lečenje poremećaja u ishrani, kao što je gojaznost, npr. smanjenjem unosa hrane, smanjenjem telesne težine, suzbijanjem apetita, izazivanjem sitosti; lečenje ili sprečavanje poremećaja prejedanja, bulimije i/ili gojaznosti izazvane primenom antipsihotika ili steroida; smanjenje pokretljivosti želuca; i/ili odlaganje pražnjenja želuca.

(iv) prevenciju i/ili lečenje poremećaja jetre, kao što su steatoza jetre, nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH), zapaljenje jetre ili masna jetra.

U nekim realizacijama indikacija je (i). U nekim realizacijama, indikacija je (ii). U još jednom posebnom aspektu indikacija je (iii). U nekoj realizaciji, indikacija je (iv). U nekim realizacijama, indikacija je dijabetes tipa 2 i/ili gojaznost.

U nekim realizacijama, postupak ili upotreba obuhvata prevenciju, lečenje, smanjenje i/ili indukciju u jednoj ili više bolesti ili stanja definisanih ovde. U nekim realizacijama, indikacija je (i) i (iii). U nekim realizacijama, indikacija je (ii) i (iii). U nekim realizacijama, pronalazak obuhvata davanje efikasne količine GLP-1 peptida. U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na davanje efikasne količine GLP-1 peptida. U posebnoj prealizaciji, pronalazak se odnosi na davanje efikasne količine semaglutida.

Uopšteno, svi subjekti koji pate od gojaznosti takođe se smatraju da imaju problem s preteranom telesnom težinom. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na postupak za lečenje ili prevenciju gojaznosti. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na upotrebu kompozicije u lečenju ili prevenciji gojaznosti. U nekim realizacijama, subjekt koji pati od gojaznosti je čovek, kao što je odrasla osoba ili mlada osoba (uključujući bebe, decu i adolescente). Indeks telesne mase (BMI) je mera telesne masti zasnovana na visini i težini. Formula za izračunavanje je BMI = težina u kilogramima/visina u metrima)<2>. Ljudski subjekt koji pati od gojaznosti može imati BMI od ≥30; ovaj subjekt se takođe može nazvati gojaznim. U nekim realizacijama, ljudski subjekt koji pati od gojaznosti može imati BMI od ≥35 ili BMI u rasponu od ≥30 do <40. U nekim realizacijama, gojaznost je teška gojaznost ili morbidna (ekstremna) gojaznost, pri čemu ljudski subjekt može imati BMI od ≥40.

U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na postupak za lečenje ili prevenciju prekomerne težine, opciono u prisustvu najmanje jednog komorbiditeta koji je povezan sa težinom. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na upotrebu kompozicije za lečenje ili prevenciju prekomerne težine, opciono u prisustvu najmanje jednog komorbiditeta povezanog sa težinom. U nekim realizacijama, subjekt koji pati od prekomerne težine je čovek, kao što je odrasla osoba ili mlada osoba (uključujući bebe, decu i adolescente). U nekim realizacijama, ljudski subjekt koji pati od prekomerne težine može imati BMI od ≥25, kao što je BMI od ≥27. U nekim realizacijama, ljudski subjekt koji pati od prekomerne težine ima BMI u rasponu od 25 do <30 ili u rasponu od 27 do <30. U nekim realizacijama, komorbiditet povezan sa težinom je izabran iz grupe koju čine hipertenzija, dijabetes (kao što je dijabetes tipa 2), dislipidemija, visok holesterol i opstruktivna apneja u snu.

U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na postupak za smanjenje telesne težine. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na upotrebu kompozicije za smanjenje telesne težine. Čovek koji će biti podvrgnut redukciji telesne težine prema predmetnom pronalasku može imati BMI od ≥25, kao što je BMI od ≥27 ili BMI od ≥30. U nekim realizacijama, čovek koji će biti podvrgnut redukciji telesne težine prema predmetnom pronalasku može imati BMI od ≥35 ili BMI od ≥40. Izraz „redukcija telesne težine“ može da uključuje lečenje ili prevenciju gojaznosti i/ili prekomerne težine.

U nekim realizacijama, kako se ovde koriste, specifične vrednosti date u odnosu na brojeve ili intervale mogu se shvatiti kao specifična vrednost ili kao oko specifične vrednosti (npr. plus ili minus 10 procenata od određene vrednosti).

Primeri

Opšti postupci i karakterizacija

Priprema kompozicije semaglutida:

Osim ako nije drugačije naznačeno, kompozicije semaglutida su pripremljene rastvaranjem pufera (dinatrijum hidrogen fosfat dihidrata), izotoničnog sredstva (propilen glikol), fenola (opciono) i opciono stabilizatora (histidina) u vodi. Semaglutid je rastvoren u njemu, pH je podešen na 7.4 korišćenjem natrijum hidroksida i/ili hlorovodonične kiseline, i kompozicija je na kraju sterilisana filtracijom kroz sterilni filter od 0,22 µm. Kompozicije koje sadrže semaglutid i histidin su dodate u prethodno napunjen špric (Ompi #7600002.8506) ili kertridž.

Test (I): Određivanje sadržaja proteina visoke molekularne težine (HMWP) u kompozicijama semaglutida

Određivanje sadržaja HMWP je izvršeno korišćenjem hromatografije za isključivanje po veličini (SE-HPLC) korišćenjem Waters Insulin HMWP kolone sa mobilnom fazom natrijum hlorida, natrijum fosfata, fosforne kiseline i izopropanola, izokratskim eluiranjem i detekcijom na 280 nm. Sadržaj HMWP je dat u % kao kombinovana površina hromatografskih pikova koji eluiraju ranije od pikova semaglutidnog monomera (tj. HMWP pikova), u odnosu na ukupnu površinu pikova HMWP i semaglutidnog monomera. Rezultati su predstavljeni kao apsolutne vrednosti i/ili kao % povećanja mesečno.

Test (II): Određivanje hidrofobnih nečistoća 1 i 2 kompozicije semaglutida

Određivanje hidrofobnih nečistoća 1 i 2 u kompozicijama semaglutida je izvedeno korišćenjem tečne hromatografije reverzne faze visokih performansi (RP-HPLC). RP-HPLC metoda je izvedena na Kinetex C18 koloni počevši od izokratskog eluiranja praćenog gradijentnim eluiranjem korišćenjem eluenta A (90% 0,09M fosfatnog pufera, pH 3.6 i 10% acetonitrila) i eluenta B (60% acetonitrila i 20% izopropanola) od približno 50:50 do 10:90 i nazad do pribl.50:50 od A:B. Detekcija je izvedena na 210 nm.

Hidrofobne nečistoće 1 su izračunate kao površina svih pikova koji eluiraju između semaglutida i početka konačnog gradijenta u hromatogramu u odnosu na ukupnu površinu svih pikova. Hidrofobne nečistoće 2 su izračunate kao površina svih pikova koji eluiraju u konačnom gradijentu u hromatogramu u odnosu na ukupnu površinu svih pikova.

Test (III): Fizička stabilnost kompozicije semaglutida procenjena putem ThT

Svrha ovog testa je da proceni fizičku stabilnost GLP-1 peptida u vodenom rastvoru.

Niska fizička stabilnost peptida ili proteina može dovesti do formiranja amiloidnih fibrila. Fibrile su strukturno dobro uređene, filamentozne makromolekularne strukture formirane agregacijom rastvorljivih proteina i kojima dominira beta struktura. Zrele fibrile su nerastvorljive i otporne su na degradaciju. Radi kvaliteta leka i bezbednosti pacijenata, poželjno je da se minimiziraju i kontrolišu događaji fibrilacije u farmaceutskim kompozicijama terapeutskih peptida i proteina. Agregacija proteina, uključujući fibrilaciju, može se proceniti vizuelnom inspekcijom uzorka. Fibrilacija se može proceniti upotrebom Tioflavina T (ThT), probe indikatora malih molekula sa visokom specifičnošću za fibrile. ThT ima jasan fluorescentni potpis kada se vezuje za fibrile u poređenju sa ThT u rastvoru [Naiki et al. (1989) Anal. Biochem.177, 244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol.309, 274-284].

Formiranje delimično savijenog intermedijera peptida se predlaže kao opšti mehanizam iniciranja fibrilacije. Mala količina ovih intermedijara stvara jezgro kako bi formirala šablon na koji se mogu sastaviti dalji intermedijeri i fibrilacija se nastavlja. Vreme kašnjenja odgovara intervalu u kome se stvara kritična količina jezgara, a prividna konstanta brzine je brzina kojom se formira sam fibril. Vreme kašnjenja opisano u ThT testu izvedenom na čitaču ploča se stoga smatra indikativnim za sklonost fibrilaciji peptidne kompozicije u rastvoru.

Pre izvođenja testa, ThT je dodat uzorcima iz osnovnog rastvora u H2O do konačne koncentracije od 20 µM u uzorcima. Alikvoti uzoraka od 200 µl kompozicije koja sadrži GLP-1 peptid stavljeni su u mikrotitarsku ploču sa 96 ležišta (optički 0,4 mL crni Thermo Scientific Nunc) sa staklenom perlom (2,8-3,2 mm, Whitehouse Scientific) postavljenom u svako ležište. Obično se na ploču stavljalo osam replika svakog uzorka. Ploča je zapečaćena zaptivnom trakom (Thermo Scientific Nunc).

Inkubacija na datoj temperaturi, mućkanje i merenje emisije ThT fluorescencije su izvedeni u BMG FLUOStar Omega ili BMG FLUOStar Optima. Ploča je inkubirana na 40°C uz dvostruko orbitalno mućkanje na 300 rpm sa amplitudom od 2 mm. Merenje fluorescencije je izvršeno pobudom kroz filter od 450 nm i merenjem emisije kroz filter od 480 nm. Ploča je merena svakih 20 minuta tokom željenog vremenskog perioda. Između svakog merenja, ploča je protresena i zagrejana kako je opisano.

Vrednost praga je određena kao najviša ThT fluorescencija (u relativnim fluorescentnim jedinicama (RFU)) merena na ploči u vremenu 1 č 13 min, plus 100 RFU. Vrednost praga je zatim korišćena za izračunavanje vremena kašnjenja korišćenjem metode „vreme do praga“ u softveru BMG FLUOstar.

Primer 1:

Kompozicije koje sadrže semaglutid su testirane u ovom primeru. Testirane kompozicije su sadržale semaglutid (0,5 mg/ml), propilen glikol (18,5 mg/ml), dinatrijum hidrogen fosfat dihidrat (1,42 mg/ml) i opciono histidin (10 mM) kao što je navedeno u Tabeli 1, na pH 7.4 u vodenom rastvoru. Kompozicije su pripremljene kako je opisano u odeljku Opšti postupci i karakterizacija, a kompozicije semaglutida su dodate u prethodno napunjen špric sa fiksiranom iglom (zapremina punjenja 0,5 ml). Napunjeni špricevi su čuvani na 30<o>C ili 37°C, a hemijska stabilnost je praćena tokom vremena. Neke kompozicije su bile izložene veštačkoj svetlosti tokom 96 sati na 1000 luksa. Nakon izlaganja svetlu, praćena je hemijska stabilnost tokom skladištenja na 37°C (ovde se takođe pominje kao „37<o>C+svetlo”) .

Hemijska stabilnost je određena merenjem formiranja HMWP kao što je opisano u Testu (I) nakon skladištenja na 30<o>C, 37°C i 37<o>C+svetlo; rezultati su dati u Tabeli 2. Formiranje hidrofobnih nečistoća 1 i 2 je određeno kako je opisano u Testu (II) nakon skladištenja na 30<o>C, 37°C i 37<o>C+svetlo; rezultati su dati u Tabelama 3 i 4.

Rezultati dati u Tabelama 2, 3 i 4 iznenađujuće pokazuju da je hemijska stabilnost semaglutida poboljšana kada je histidin prisutan u kompoziciji i sa i bez izlaganja svetlosti.

Tabela 1. Kompozicije testirane u Primeru 1

Tabela 2. HMWP formiranje u kompozicijama semaglutida u datim uslovima.

Rezultati predstavljeni u Tabeli 2 pokazuju da kada je histidin prisutan u kompoziciji, manje HMWP se formira tokom skladištenja. Niža koncentracija HMWP odgovara boljoj stabilnosti, tj. kompozicija je hemijski stabilnija kada je histidin prisutan i sa i bez izlaganja svetlosti.

Tabela 3. Formiranje hidrofobnih nečistoća 2 u kompozicijama semaglutida u datim uslovima.

1

Rezultati predstavljeni u Tabeli 3 pokazuju da kada je histidin prisutan u kompoziciji, manje hidrofobnih nečistoća 2 se formira tokom skladištenja na 30°C, 37°C i 37°C+svetlo, tj. kompozicija je stabilnija kada je prisutan histidin.

Tabela 4. Formiranje hidrofobnih nečistoća 1 u kompozicijama semaglutida u datim uslovima.

Rezultati predstavljeni u Tabeli 4 pokazuju da kada je histidin prisutan u kompoziciji, manje hidrofobnih nečistoća 1 se formira tokom skladištenja na 30°C, 37°C i 37°C+svetlo, tj. kompozicija je hemijski stabilnija kada je prisutan histidin.

Primer 2:

Kompozicije koje sadrže semaglutid su testirane u ovom primeru. Testirane kompozicije su sadržale semaglutid (0,5 mg/ml), propilen glikol (18,5 mg/ml), dinatrijum hidrogen fosfat dihidrat (1,42 mg/ml), fenol (0, 0,1 ili 5,5 mg/ml) i opciono histidin (10 mM) kao što je navedeno u Tabelama 5-9, na pH 7.4 u vodenom rastvoru. Kompozicije su pripremljene kao što je opisano u odeljku Opšti postupci i karakterizacija, a kompozicije semaglutida su dodate u prethodno napunjen špric (PFS) sa fiksiranom iglom (zapremina punjenja 0,5 ml) ili patrone od 1,5 ml (zapremina punjenja 1,5 ml). Napunjeni špricevi ili patrone su čuvani na 37°C, a hemijska stabilnost je praćena tokom vremena. Neke kompozicije su bile izložene veštačkoj svetlosti tokom 96 sati na 1000 luksa. Nakon izlaganja svetlosti, praćena je hemijska stabilnost tokom skladištenja na 37°C. Hemijska stabilnost je određena merenjem formiranja HMWP kao što je opisano u Testu (I) nakon skladištenja na 37°C i 37<o>C+svetlo; rezultati su dati u Tabeli 5. Formiranje hidrofobnih nečistoća 1 i 2 je određeno kao što je opisano u testu (II) nakon skladištenja na 37°C i 37<o>C+svetlo; rezultati su dati u Tabelama 6 i 7. Pregled rezultata za hemijsku stabilnost izračunatih kao % povećanja mesečno dat je u Tabeli 8. Fizička stabilnost izražena testom tioflavina T (ThT) određena je Testom (III) koji je ovde opisan i rezultati su dati u Tabeli 9.

U skladu sa rezultatima Primera 1, ovi rezultati pokazuju da je hemijska stabilnost semaglutida poboljšana kada je histidin prisutan u kompoziciji i sa i bez izlaganja svetlosti. Poboljšana hemijska stabilnost u prisustvu histidina se, takođe, primećuje nezavisno od primarnog pakovanja (napunjenog šprica ili patrone).

Što se tiče fizičke stabilnosti, rezultati predstavljeni u Tabeli 9 pokazuju da je duže vreme kašnjenja dobijeno za kompozicije sa histidinom u prisustvu 5,5 mg/ml fenola sa ili bez izlaganja svetlosti, tj. kompozicija je fizički stabilnija kada je histidin prisutan.

Tabela 5. Formiranje HMWP u kompozicijama semaglutida u datim uslovima

Tabela 6. Formiranje hidrofobnih nečistoća 2 u kompozicijama semaglutida u datim uslovima

1

Tabela 7. Formiranje hidrofobnih nečistoća 1 u kompozicijama semaglutida u datim uslovima

cé sto

nečie bn ofoidri H

1 e o ćtčis ne

bnefo

idro

, H

P W M

H

za o čn

ese m

nja cá ve po

% ao tk da sti l<n>o bista keij<s>m he

led

eg

8. Pr

a elab

T Tabela 9. Fizička stabilnost kompozicija semaglutida izražena testom tioflavina T (ThT). Duže vreme kašnjenja odgovara boljoj fizičkoj stabilnosti.

Rezultati su prosek za 6 testiranih uzoraka

Primer 3:

Kompozicije koje sadrže semaglutid su testirane u ovom primeru. Testirane kompozicije su sadržale semaglutid (0,1; 0,5; 2,0; 5,0 i 10 mg/ml), propilen glikol (18,5 mg/ml), dinatrijum hidrogen fosfat dihidrat (1,42 mg/ml) i opciono histidin (5 i 10 mM) kao što je navedeno u Tabelama 10, na pH 7.4 u vodenom rastvoru. Kompozicije su pripremljene kako je opisano u odeljku Opšti postupci i karakterizacija, a kompozicije semaglutida su dodate u prethodno napunjen špric (PFS) sa fiksiranom iglom (zapremina punjenja 0,5 ml). Napunjeni špricevi su čuvani na 30°C tokom 3 meseca, a hemijska stabilnost je praćena tokom vremena. Hemijska stabilnost je određena merenjem formiranja HMWP kao što je opisano u Testu (I) nakon skladištenja na 30°C. Formiranje hidrofobnih nečistoća 1 i 2 je određeno kao što je opisano u Testu (II) nakon skladištenja na 30°C. Rezultati izračunati kao % povećanja mesečno su dati u Tabeli 10.

1

Tabela 10. Pregled hemijske stabilnosti dat kao % povećanja mesečno za HMWP Hidrofobne nečistoće 1 i 2 tokom skladištenja na 30°C.

Rezultati pokazuju da je hemijska stabilnost semaglutida poboljšana kada je histidin prisutan u kompoziciji nezavisno od količine semaglutida i nezavisno od količine histidina.

Slično, kompozicije koje sadrže 0,5 mg/ml semaglutida, 18,5 mg/ml propilen glikola, 1,42 mg/ml dinatrijum hidrogen fosfat dihidrata sa i bez 10 mM histidina u vodenom rastvoru pri pH 7.4 čuvane su na 30<o>C tri meseca u napunjenim špricevima različitih proizvođača. Rezultati su pokazali da je hemijska stabilnost semaglutida poboljšana nezavisno od toga koji špric/proizvođač je korišćen.

1

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Tečna farmaceutska kompozicija koja sadrži semaglutid, izotonično sredstvo i histidin, naznačena time što je koncentracija histidina 0,5-100 mM i time što je pH kompozicije u rasponu od 6,0-10,0.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što je koncentracija histidina 0,5-15 mM.

3. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je kompozicija vodeni rastvor koji sadrži najmanje 60% (tež./tež.) vode, kao što je najmanje 70% (tež./tež.) vode ili najmanje 80% (tež./tež.) vode.

4. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je koncentracija semaglutida 0,1-15 mg/mL kompozicije.

5. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je koncentracija semaglutida 0,1-10 mg/mL kompozicije.

6. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što kompozicija dalje sadrži jedan ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa kao što je pufer.

7. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što kompozicija sadrži fosfatni pufer.

8. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što kompozicija sadrži dinatrijum hidrogen fosfat dihidrat kao pufer.

9. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je izotonično sredstvo propilen glikol.

10. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je kompozicija u prethodno napunjenom špricu ili patroni.

11. Komplet koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od prethodnih zahteva i uputstva za upotrebu.

12. Komplet prema zahtevu 11, naznačen time što komplet sadrži prethodno napunjen špric za davanje farmaceutske kompozicije subjektu.

13. Komplet prema zahtevu 11, naznačen time što komplet sadrži penkalo ili prethodno napunjeno penkalo za davanje farmaceutske kompozicije subjektu.

14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-10 za upotrebu kao lek.

15. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 14 za upotrebu u lečenju dijabetesa ili gojaznosti.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5