ES2954584T3 - Composiciones estables de semaglutida y usos de las mismas - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas del péptido GLP-1 semaglutida que comprenden un estabilizador tal como histidina, su preparación, kits que comprenden tales composiciones así como usos médicos de las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones estables de semaglutida y usos de las mismas
La presente invención se refiere al campo de composiciones farmacéuticas que comprenden el péptido de GLP-1 semaglutida y a usos de las mismas.
Antecedentes
Se sabe que los péptidos de GLP-1 son propensos a desarrollar falta de estabilidad en disoluciones líquidas, por ejemplo, falta de estabilidad física o química.
Por tanto, se desean formulaciones farmacéuticas líquidas que comprendan péptidos de GLP-1 con una estabilidad incluso mejor. Tal estabilidad mejorada puede ser estabilidad física y/o química y puede conducir a una vida útil de almacenamiento mejorada de la formulación farmacéutica.
Sumario
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden semaglutida e histidina. En algunas realizaciones, la invención se refiere a kits que comprenden la composición farmacéutica tal como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, la invención se refiere a la composición farmacéutica tal como se define en el presente documento para su uso en medicina. En algunas realizaciones, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida que comprende semaglutida, un agente isotónico e histidina, en la que la concentración de la histidina es de 0,5-100 mM y en la que el pH de la composición está en el intervalo de 6,0-10,0. En algunas realizaciones, la invención se refiere a un kit que comprende una composición farmacéutica líquida que comprende semaglutida, un agente isotónico e histidina, en la que la concentración de la histidina es de 0,5-100 mM y en la que el pH de la composición está en el intervalo de 6,0-10,0, e instrucciones para su uso.
Descripción
Se sabe que las composiciones líquidas que comprenden péptidos de péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) son propensas a desarrollar falta de estabilidad, por ejemplo, durante el almacenamiento y/o cuando se exponen a la luz. Durante el almacenamiento de una composición farmacéutica líquida que comprende semaglutida, por ejemplo, en una jeringa precargada o en un cartucho, se observa un aumento en la formación de impurezas a lo largo del tiempo.
Los presentes inventores han observado que cuando está presente un estabilizador, tal como histidina, en la composición líquida, se forma un bajo contenido de proteínas de alto peso molecular (HMWP) y otras impurezas. Por tanto, la composición que comprende estabilizador según la presente invención presenta una estabilidad química y/o física mejorada. La estabilidad mejorada da como resultado beneficios para el paciente en forma de una vida útil de almacenamiento más larga y un periodo en uso más largo.
El estabilizador es histidina. La composición comprende histidina en una concentración de 0,5-100 mM, tal como 1­ 50 mM o 5-15 mM. En algunas realizaciones, la composición comprende 0,01-10 mg/ml de semaglutida. En algunas realizaciones, la composición comprende opcionalmente fenol, por ejemplo, la composición comprende hasta 10 mg/ml de fenol, tal como 5,5 mg/ml. En algunas realizaciones, la composición comprende menos del 0,01 % (p/p) de fenol, tal como nada de fenol. En algunas realizaciones, la composición comprende no más del 0,01 % (p/p) de fenol, tal como nada de fenol. En algunas realizaciones, la composición tiene un pH en el intervalo de 6,0-10,0, tal como 7,0-7,8.
A menos que se indique lo contrario en la memoria descriptiva, los términos presentados en forma singular también incluyen la situación en plural.
Composiciones farmacéuticas
Los términos “composición farmacéutica” y “composición” se usan de manera intercambiable en el presente documento y se refieren a composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a un sujeto que lo necesita.
En algunas realizaciones, la composición de la invención comprende 0,01-100 mg/ml de semaglutida. En algunas realizaciones, la composición de la invención comprende 0,1-50 mg/ml, tal como 0,5-25 mg/ml o 1-15 mg/ml, de semaglutida. En algunas realizaciones, la composición de la invención comprende 0,1-10 mg/ml, tal como 0,5­ 5 mg/ml o 1-2 mg/ml, de semaglutida. En algunas realizaciones, la composición de la invención comprende 0,5 mg/ml de semaglutida.
Las composiciones de la invención comprenden un estabilizador. El término estabilizador se refiere en el presente documento a un compuesto que minimiza la formación de impurezas en la composición, tal como HMWP u otras impurezas no deseables generadas durante el almacenamiento en comparación con una composición sin la presencia del estabilizador. El estabilizador es histidina. HMWP se refiere a proteínas de alto peso molecular y pueden determinarse tal como se describe en el Ensayo (I) en Métodos generales y caracterización. El término “otras impurezas no deseables generadas durante el almacenamiento” se refiere a “impurezas hidrófobas 1” o ”impurezas hidrófobas 2” y pueden determinarse tal como se describe en el Ensayo (II) en Métodos generales y caracterización.
En algunas realizaciones, la composición de la invención comprende histidina como estabilizador en una concentración de 1-50 mM, tal como 5-20 mM. En algunas realizaciones, la composición comprende 0,5-15 mM de histidina como estabilizador. En algunas realizaciones, la composición de la invención comprende 10 mM de histidina. En una realización específica, el estabilizadores histidina en una concentración de 10 mM.
La composición de la invención tiene un pH en el intervalo de pH 6-10. En algunas realizaciones, la composición de la invención tiene un pH en el intervalo de pH 6,5-8-5, tal como pH 7,0-7,8. En una realización particular, el pH de la composición es de 7,4.
En algunas realizaciones, la composición de la invención comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición de la invención comprende un agente isotónico. En algunas realizaciones, el agente isotónico es 1,2-propanodiol (propilenglicol).
En algunas realizaciones, la composición de la invención comprende un tampón, tal como tampón fosfato, TRIS, citrato, o ningún tampón. En algunas realizaciones, el tampón fosfato es un tampón fosfato de sodio, tal como hidrogenofosfato de disodio dihidratado. En algunas realizaciones, la histidina añadida como estabilizador también puede actuar como tampón.
En algunas realizaciones, la composición de la invención comprende opcionalmente un conservante, por ejemplo, fenol, en una concentración de hasta 10 mg/ml, tal como 5,5 mg/ml de fenol. En algunas realizaciones, la composición comprende fenol en una concentración de 0,1 mg/ml a 5,5 mg/ml. En algunas realizaciones, la composición de la invención no comprende conservante, tal como nada de fenol. En algunas realizaciones, la composición líquida comprende menos del 0,01 % (p/p) de fenol, tal como nada de fenol. En algunas realizaciones, la composición líquida comprende no más del 0,01 % (p/p) de fenol, tal como nada de fenol.
En algunas realizaciones, la composición de la invención es una composición líquida en forma de una disolución, tal como una disolución acuosa, es decir, que comprende agua. En algunas realizaciones, el término “disolución acuosa” tal como se usa en el presente documento se refiere a una disolución que comprende al menos el 60 % (p/p) de agua. En algunas realizaciones, la disolución acuosa comprende el 60-99 % (p/p) de agua. En algunas realizaciones, la disolución acuosa comprende al menos el 75 % (p/p) de agua, tal como al menos el 80 % (p/p) de agua o al menos el 85 % (p/p) de agua. En algunas realizaciones, la disolución acuosa comprende al menos el 90 % (p/p) de agua, tal como al menos el 92 % (p/p) de agua o al menos el 94 % (p/p) de agua.
La composición comprende semaglutida, un agente isotónico e histidina. En algunas realizaciones, la composición comprende semaglutida, un agente isotónico e histidina, en la que la concentración de histidina es de 0,5-100 mM y en la que el pH de la composición está en el intervalo de 6,0-10,0. En alguna realización, la composición comprende semaglutida en una concentración de 0,5-15 mg/ml, histidina en una concentración de 0,5-100 mM y un agente isotónico, en la que el pH de la composición está en el intervalo de 6,0-10,0. En alguna realización, la composición comprende semaglutida en una concentración de 0,5-15 mg/ml, histidina en una concentración de 0,5-100 mM y propilenglicol, en la que el pH de la composición está en el intervalo de 6,0-10,0. En alguna realización, la composición comprende semaglutida en una concentración de 0,5-15 mg/ml, histidina en una concentración de 0,5­ 15 mM y propilenglicol, en la que el pH de la composición está en el intervalo de 6,0-10,0. En alguna realización, la composición comprende semaglutida en una concentración de 0,5-15 mg/ml, histidina en una concentración de 0,5­ 15 mM, un tampón fosfato y propilenglicol, en la que el pH de la composición está en el intervalo de 6,0-10,0.
Semaglutida
El péptido de GLP-1 semaglutida puede prepararse tal como se describe en el ejemplo 4 del documento WO2006/097537. La semaglutida también se conoce como N626-{18-[N-(17-carboxiheptadecanoil)-L-y-glutamil]-10-oxo-3,6,12,15-tetraoxa-9,18-diazaoctadecanoil}-[8-(ácido 2-amino-2-propanoico),34-L-arginina] péptido similar al glucagón humano 1(7-37), véase WHO Drug Information vol. 24, n.° 1,2010.
En algunas realizaciones, la semaglutida puede estar presente en la composición en su forma total o parcialmente ionizada; por ejemplo, uno o más grupos ácido carboxílico (-COOH) pueden desprotonarse para dar el grupo carboxilato (-COo_) y/o uno o más grupos amino (-NH2) pueden protonarse para dar los grupos -NH3+. En algunas realizaciones, la semaglutida se añade a la composición en forma de una sal.
Administración y kits
La composición de la invención es para administración parenteral. En algunas realizaciones, la composición es para administración subcutánea, por ejemplo, para la administración por medio de una jeringa, opcionalmente una jeringa precargada, tal como una jeringa precargada con una aguja fija. En algunas realizaciones, el medio para la administración es una pluma duradera o una pluma precargada.
En algunas realizaciones, la composición de la invención es para la administración una vez a la semana. En algunas realizaciones, la composición de la invención es para la administración una vez al día, una vez cada dos días o una vez cada tres días.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un kit que comprende la composición farmacéutica tal como se define en el presente documento e instrucciones para su uso. En algunas realizaciones, las instrucciones para su uso comprenden el prospecto de un fármaco.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un kit que comprende la composición farmacéutica tal como se define en el presente documento y un dispositivo de inyección. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en una jeringa precargada o un cartucho que se inserta en el dispositivo de inyección. Un ejemplo de una jeringa precargada es una jeringa precargada con una aguja fija, tal como una jeringa de vidrio o una jeringa polimérica. En algunas realizaciones, la jeringa precargada con una aguja fija es una jeringa de vidrio. En algunas realizaciones, la jeringa precargada con una aguja fija es una jeringa polimérica. En algunas realizaciones, el dispositivo de inyección es una pluma duradera o una pluma precargada. Ejemplos de plumas duraderas son NovoPen®4 o NovoPen®5 (ambos de Novo Nordisk A/S, Dinamarca). Un ejemplo de una pluma precargada es FlexPen® (Novo Nordisk A/S, Dinamarca).
Indicaciones
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en medicina. En algunas realizaciones, la composición de la invención puede usarse para los siguientes tratamientos médicos:
(i) prevención y/o tratamiento de todas las formas de diabetes, tales como hiperglucemia, diabetes de tipo 2, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 1, diabetes no insulinodependiente, MODY (diabetes hereditaria juvenil de tipo 2), diabetes gestacional y/o para la reducción de HbA1c;
(ii) retardo o prevención de la progresión de enfermedad diabética, tal como progresión en diabetes de tipo 2, retardo de la progresión de intolerancia a la glucosa (IGT) a diabetes de tipo 2 que requiere insulina y/o retardo de la progresión de diabetes de tipo 2 que no requiere insulina a diabetes de tipo 2 que requiere insulina;
(iii) prevención y/o tratamiento de trastornos alimenticios, tales como obesidad, por ejemplo, disminución de la ingesta de alimentos, reducción del peso corporal, supresión del apetito, inducción de saciedad; tratamiento o prevención de trastorno alimentario compulsivo, bulimia nerviosa y/u obesidad inducida por la administración de un antipsicótico o un esteroide; reducción de la motilidad gástrica; y/o retardo del vaciado gástrico;
(iv) prevención y/o tratamiento de trastornos hepáticos, tales como esteatosis hepática, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLd ), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación hepática o esteatosis hepática.
En algunas realizaciones, la indicación es (i). En algunas realizaciones, la indicación es (ii). En un aspecto todavía más particular, la indicación es (iii). En alguna realización, la indicación es (iv). En algunas realizaciones, la indicación es diabetes de tipo 2 y/u obesidad.
En algunas realizaciones, el método o uso comprende la prevención, el tratamiento, la reducción y/o la inducción en una o más enfermedades o afecciones definidas en el presente documento. En algunas realizaciones, la indicación es (i) y (iii). En algunas realizaciones, la indicación es (ii) y (iii). En algunas realizaciones, la invención comprende la administración de una cantidad eficaz de un péptido de GLP-1. En algunas realizaciones, la invención se refiere a la administración de una cantidad eficaz de un péptido de GLP-1. En una realización particular, la invención se refiere a la administración de una cantidad eficaz de semaglutida.
En general, todos los sujetos que padecen obesidad también se considera que padecen sobrepeso. En algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de obesidad. En algunas realizaciones, la invención se refiere al uso de la composición para el tratamiento o la prevención de obesidad. En algunas realizaciones, el sujeto que padece obesidad es un ser humano, tal como un ser humano adulto o un ser humano pediátrico (incluyendo bebés, niños y adolescentes). El índice de masa corporal (IMC) es una medida de la grasa corporal basada en la altura y el peso. La fórmula de cálculo es IMC = peso en kilogramos/altura en metros2. Un sujeto humano que padece obesidad puede tener un IMC de >30; este sujeto también puede denominarse obeso. En algunas realizaciones, el sujeto humano que padece obesidad puede tener un IMC de >35 o un IMC en el intervalo de >30 a ≤40. En algunas realizaciones, la obesidad es obesidad grave u obesidad mórbida, en la que el sujeto humano puede tener un IMC de >40.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de sobrepeso, opcionalmente en presencia de al menos una comorbilidad relacionada con el peso. En algunas realizaciones, la invención se refiere al uso de la composición para el tratamiento o la prevención de sobrepeso, opcionalmente en presencia de al menos una comorbilidad relacionada con el peso. En algunas realizaciones, el sujeto que padece sobrepeso es un ser humano, tal como un ser humano human o ser humano pediátrico (incluyendo bebés, niños y adolescentes). En algunas realizaciones, un sujeto humano que padece sobrepeso puede tener un IMC de >25, tal como un IMC de >27. En algunas realizaciones, un sujeto humano que padece sobrepeso tiene un IMC en el intervalo de 25 a ≤30 o en el intervalo de 27 a ≤30. En algunas realizaciones, la comorbilidad relacionada con el peso se selecciona del grupo que consiste en hipertensión, diabetes (tal como diabetes de tipo 2), dislipidemia, colesterol alto y apnea obstructiva del sueño.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para la reducción del peso corporal. En algunas realizaciones, la invención se refiere al uso de la composición para la reducción del peso corporal. Un ser humano que va a someterse a una reducción del peso corporal según la presente invención puede tener un IMC de >25, tal como un IMC de >27 o un IMC de >30. En algunas realizaciones, el ser humano que va a someterse a una reducción del peso corporal según la presente invención puede tener un IMC de >35 o un IMC de >40. El término “reducción del peso corporal” puede incluir el tratamiento o la prevención de obesidad y/o sobrepeso.
En algunas realizaciones, tal como se usa en el presente documento, los valores específicos proporcionados en relación con números o intervalos pueden entenderse como el valor específico o como aproximadamente el valor específico (por ejemplo, más o menos el 10 por ciento del valor específico).
Ejemplos
Métodos generales y caracterización
Preparación de composiciones de semaglutida:
A menos que se indique lo contrario, las composiciones de semaglutida se prepararon disolviendo tampón (hidrogenofosfato de disodio dihidratado), agente isotónico (propilenglicol), fenol (opcionalmente) y opcionalmente un estabilizador (histidina) en agua. La semaglutida se disolvió en los mismos, el pH se ajustó a 7,4 usando hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico, y la composición se esterilizó finalmente mediante filtración a través de un filtro estéril de 0,22 |im. Las composiciones que comprenden semaglutida e histidina se añadieron a una jeringa precargada (Ompi #7600002.8506) o a un cartucho.
Ensayo (I): Determinación del contenido de proteínas de alto peso molecular (HMWP) de las composiciones de semaglutida
La determinación del contenido de HMWP se realizó usando cromatografía de exclusión molecular (SE-HPLC) usando una columna Waters Insulin HMWP con una fase móvil de cloruro de sodio, fosfato de sodio, ácido fosfórico e isopropanol, elución isocrática y detección a 280 nm. El contenido de HMWP se proporciona en % como área combinada de picos cromatográficos que eluyen antes que el pico de monómero de semaglutida (es decir, picos de HMWP), en relación con el área total de los picos de HMWP y de monómero de semaglutida. Los resultados se presentan como valores absolutos y/o como % de aumento al mes.
Ensayo (II): Determinación de las impurezas hidrófobas 1 y 2 de las composiciones de semaglutida
La determinación de las impurezas hidrófobas 1 y 2 de las composiciones de semaglutida se realizó usando cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC). El método de RP-HPLC se realizó en una columna Kinetex C18 comenzando con una elución isocrática seguido de una elución en gradiente usando eluyente A (90 % de tampón fosfato 0,09 M, pH 3,6 y 10 % de acetonitrilo) y eluyente B (60 % de acetonitrilo y 20 % de isopropanol) desde aproximadamente 50:50 hasta 10:90 y de nuevo hasta aproximadamente 50:50 de A:B. La detección se realizó a 210 nm.
Las impurezas hidrófobas 1 se calcularon como el área de todos los picos que eluyen entre la semaglutida y el inicio del gradiente final en el cromatograma en relación con el área total de todos los picos. Impurezas Las impurezas 2 se calcularon como el área de todos los picos que eluyen en el gradiente final en el cromatograma en relación con el área total de todos los picos.
Ensayo (III): Estabilidad física de las composiciones de semaglutida evaluada a través de ThT
El propósito de este ensayo es evaluar la estabilidad física de un péptido de GLP-1 en disolución acuosa.
La baja estabilidad física de un péptido o una proteína puede conducir a la formación de fibrillas amiloides. Las fibrillas son estructuras macromoleculares filamentosas estructuralmente bien ordenadas formadas mediante la agregación de proteínas solubles y dominadas por una estructura de lámina beta. Las fibrillas maduras son insolubles y resistentes a la degradación. En aras de la calidad del producto terminado y la seguridad del paciente, es deseable minimizar y controlar los acontecimientos de fibrilación en las composiciones farmacéuticas de péptidos y proteínas terapéuticos. La agregación de proteínas, incluyendo la fibrilación, puede evaluarse mediante la inspección visual de una muestra. La fibrilación puede evaluarse mediante el uso de tioflavina T (ThT), una sonda indicadora de molécula pequeña con alta especificidad para las fibrillas. ThT tiene una firma de fluorescencia distinta cuando se une a fibrillas en comparación con ThT en disolución [Naiki et al. (1989) Anal. Biochem. 177, 244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284].
La formación de un producto intermedio parcialmente plegado del péptido se sugiere como mecanismo de inicio general para la fibrilación. Una pequeña cantidad de estos productos intermedios se nuclea para formar un molde sobre el que productos intermedios adicionales pueden ensamblarse y la fibrilación avanza. El periodo de latencia corresponde al intervalo en el que se genera una cantidad crítica de núcleos y la constante de velocidad aparente es la velocidad con la que se forma la propia fibrilla. Por tanto, el periodo de latencia descrito en un ensayo de ThT realizado en un lector de placas se considera indicativo de la tendencia a la fibrilación de una composición peptídica en disolución.
Antes de realizar el ensayo, se añadió ThT a las muestras a partir de una disolución madre en H2O hasta una concentración final de 20 |iM en las muestras. Se colocaron alícuotas de muestra de 200 |il de la composición que comprendía el péptido de GLP-1 en una placa de microtitulación de 96 pocillos (óptica, 0,4 ml, negra, Thermo Scientific Nunc) con una perla de vidrio (2,8-3,2 mm, Whitehouse Scientific) colocada en cada pocillo. Habitualmente, se colocaron ocho réplicas de cada muestra en la placa. La placa se selló con cinta adhesiva de sellado (Thermo Scientific Nunc).
La incubación a una temperatura dada, la agitación y la medición de la emisión de fluorescencia de ThT se realizaron en un dispositivo BMG FLUOStar Omega o BMG FLUOStar Optima. La placa se incubó a 40 °C con agitación orbital doble a 300 rpm con una amplitud de 2 mm. La medición de fluorescencia se realizó usando excitación a través de un filtro de 450 nm y la medición de emisión a través de un filtro de 480 nm. La placa se midió cada 20 minutos durante un periodo de tiempo deseado. Entre cada medición, la placa se agitó y calentó tal como se describió.
El valor de umbral se determinó como la fluorescencia de ThT más alta (en unidades de fluorescencia relativa (UFR)) medida en la placa al tiempo 1 h 13 min, más 100 UFR. Luego, el valor de umbral se usó para calcular el periodo de latencia usando el método de “tiempo hasta umbral” en el software BMG FLUOstar.
Ejemplo 1:
En este ejemplo se sometieron a prueba composiciones que comprendían semaglutida. Las composiciones sometidas a prueba contenían semaglutida (0,5 mg/ml), propilenglicol (18,5 mg/ml), hidrogenofosfato de disodio dihidratado (1,42 mg/ml) y opcionalmente histidina (10 mM) tal como se especifica en la tabla 1, a pH 7,4 en una disolución acuosa. Las composiciones se prepararon tal como se describió en Métodos generales y caracterización, y las composiciones de semaglutida se añadieron a una jeringa precargada con aguja fija (volumen de carga de 0,5 ml). Las jeringas cargadas se almacenaron a 30 °C o 37 °C y se monitorizó la estabilidad química a lo largo del tiempo. Algunas composiciones se expusieron a luz artificial durante 96 horas a 1000 lux. Tras la exposición a la luz, se monitorizó la estabilidad química durante el almacenamiento a 37 °C (también denominado en el presente documento “37 °C+luz”). La estabilidad química se determinó midiendo la formación de HMWP tal como se describió en el Ensayo (I) después del almacenamiento a 30 °C, 37 °C y 37 °C+luz; los resultados se proporcionan en la tabla 2. La formación de impurezas hidrófobas 1 y 2 se determinó tal como se describió en el Ensayo (II) después del almacenamiento a 30 °C, 37 °C y 37 °C+luz; los resultados se proporcionan en las tablas 3 y 4.
Los resultados proporcionados en las tablas 2, 3 y 4 muestran sorprendentemente que la estabilidad química de la semaglutida se mejora cuando está presente histidina en la composición tanto con exposición a la luz como sin ella. Tabla 1. Composiciones sometidas a prueba en el ejemplo 1
Figure imgf000006_0001
Tabla 2. Formación de HMWP en las composiciones de semaglutida en las condiciones dadas.
Figure imgf000006_0002
Los resultados presentados en la tabla 2 muestran que cuando está presente histidina en la composición, se forman menos HMWP durante el almacenamiento. Una menor concentración de HMWP corresponde a una mejor estabilidad, es decir, la composición es químicamente más estable cuando está presente histidina tanto con exposición a la luz como sin ella.
Tabla 3. Formación de impurezas hidrófobas 2 en las composiciones de semaglutida en las condiciones dadas.
Figure imgf000007_0001
Los resultados presentados en la tabla 3 muestran que cuando está presente histidina en la composición, se forman menos impurezas hidrófobas 2 durante el almacenamiento tanto a 30 °C, a 37 °C como a 37 °C+luz, es decir, la composición es más estable cuando está presente histidina.
Tabla 4. Formación de impurezas hidrófobas 1 en las composiciones de semaglutida en las condiciones dadas.
Figure imgf000007_0002
Los resultados presentados en la tabla 4 muestran que cuando está presente histidina en la composición, se forman menos impurezas hidrófobas 1 durante el almacenamiento tanto a 30 °C, a 37 °C como a 37 °C+luz, es decir, la composición es químicamente más estable cuando está presente histidina.
Ejemplo 2:
En este ejemplo se sometieron a prueba composiciones que comprendían semaglutida. Las composiciones sometidas a prueba contenían semaglutida (0,5 mg/ml), propilenglicol (18,5 mg/ml), hidrogenofosfato de disodio dihidratado (1,42 mg/ml), fenol (0, 0,1 ó 5,5 mg/ml) y opcionalmente histidina (10 mM) tal como se especifica en las tablas 5-9, a pH 7,4 en una disolución acuosa. Las composiciones se prepararon tal como se describió en Métodos generales y caracterización, y las composiciones de semaglutida se añadieron a una jeringa precargada (PFS) con aguja fija (volumen de carga de 0,5 ml) o a cartuchos de 1,5 ml (volumen de carga de 1,5 ml). Las jeringas o los cartuchos cargados se almacenaron a 37 °C y se monitorizó la estabilidad química a lo largo del tiempo. Algunas composiciones se expusieron a luz artificial durante 96 horas a 1000 lux. Tras la exposición a la luz, se monitorizó la estabilidad química durante el almacenamiento a 37 °C. La estabilidad química se determinó midiendo la formación de HMWP tal como se describió en el Ensayo (I) después del almacenamiento a 37 °C y 37 °C+luz; los resultados se proporcionan en la tabla 5. La formación de impurezas hidrófobas 1 y 2 se determinó tal como se describió en el Ensayo (II) después del almacenamiento a 37 °C y 37 °C+luz; los resultados se proporcionan en las tablas 6 y 7. En la tabla 8 se proporciona una visión general de los resultados para la estabilidad química calculada como % de aumento al mes. La estabilidad física tal como se expresa mediante el ensayo de tioflavina T (ThT) se determinó mediante el Ensayo (III) descrito en el presente documento y los resultados se proporcionan en la tabla 9.
En línea con los resultados del ejemplo 1, estos resultados muestran que la estabilidad química de semaglutida se mejora cuando está presente histidina en la composición tanto con exposición a la luz como sin ella. También se observa una estabilidad química mejorada en presencia de histidina independientemente del acondicionamiento primario (jeringa o cartucho precargado).
Con respecto a la estabilidad física, los resultados presentados en la tabla 9 muestran que se obtiene un periodo de latencia más prolongado para las composiciones con histidina en presencia de 5,5 mg/ml de fenol con o sin exposición a la luz, es decir, la composición es físicamente más estable cuando está presente histidina. Tabla 5. Formación de HMWP en las composiciones de semaglutida en las condiciones dadas
Figure imgf000008_0001
Tabla 6. Formación de impurezas hidrófobas 2 en las composiciones de semaglutida en las condiciones dadas
Figure imgf000008_0002
Tabla 7. Formación de impurezas hidrófobas 1 en las composiciones de semaglutida en las condiciones dadas
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000009_0002
Tabla 8. Visión general de la estabilidad química proporcionada como % de aumento al mes para HMWP, impurezas hidrófobas 1 e impurezas hidrófobas 2
Figure imgf000009_0001
Tabla 9. Estabilidad física de las composiciones de semaglutida tal como se expresa mediante el ensayo de tioflavina T (ThT). Un periodo de latencia más prolongado corresponde a una mejor estabilidad física.
Figure imgf000009_0003
Los resultados son un promedio de 6 muestras sometidas a pruebaEjemplo 3:
En este ejemplo se sometieron a prueba composiciones que comprendían semaglutida. Las composiciones sometidas a prueba contenían semaglutida (0,1, 0,5, 2,0, 5,0 y 10 mg/ml), propilenglicol (18,5 mg/ml), hidrogenofosfato de disodio dihidratado (1,42 mg/ml) y opcionalmente histidina (5 y 10 mM) tal como se especifica en la tabla 10, a pH 7,4 en una disolución acuosa. Las composiciones se prepararon tal como se describió en Métodos generales y caracterización, y las composiciones de semaglutida se añadieron a una jeringa precargada (PFS) con aguja fija (volumen de carga de 0,5 ml). Las jeringas cargadas se almacenaron a 30 °C durante 3 meses y se monitorizó la estabilidad química a lo largo del tiempo. La estabilidad química se determinó midiendo la formación de HMWP tal como se describió en el Ensayo (I) después del almacenamiento a 30 °C. La formación de impurezas hidrófobas 1 y 2 se determinó tal como se describió en el Ensayo (II) después del almacenamiento a 30 °C. Los resultados calculados como % de aumento al mes se proporcionan en la tabla 10.
Tabla 10. Visión general de la estabilidad química proporcionada como % de aumento al mes para HMWP, impurezas hidrófobas 1 y 2 durante el almacenamiento a 30 °C.
Figure imgf000010_0001
Los resultados muestran que la estabilidad química de semaglutida se mejora cuando está presente histidina en la composición independientemente de la cantidad de semaglutida e independientemente de la cantidad de histidina. De manera similar, las composiciones que comprenden semaglutida 0,5 mg/ml, propilenglicol 18,5 mg/ml, de hidrogenofosfato de disodio dihidratado 1,42 mg/ml con y sin histidina 10 mM en disolución acuosa a pH 7,4 se almacenaron a 30 °C durante tres meses en jeringas precargadas de proveedores diferentes. Los resultados mostraron que la estabilidad química de semaglutida se mejoró independientemente de la jeringa/proveedor que se usó.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica líquida que comprende semaglutida, un agente isotónico e histidina, en la que la concentración de la histidina es de 0,5-100 mM y en la que el pH de la composición está en el intervalo de 6,0-10,0.
2. La composición según la reivindicación 1, en la que la concentración de histidina es de 0,5-15 mM.
3. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición es una disolución acuosa que comprende al menos el 60 % (p/p) de agua, tal como al menos el 70 % (p/p) de agua o al menos el 80 % (p/p) de agua.
4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración de semaglutida es de 0,1-15 mg/ml de la composición.
5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración de semaglutida es de 0,1-10 mg/ml de la composición.
6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tal como un tampón.
7. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende un tampón fosfato.
8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende hidrogenofosfato de disodio dihidratado como tampón.
9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente isotónico es propilenglicol.
10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición está en una jeringa precargada o un cartucho.
11. El kit que comprende la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores e instrucciones para su uso.
El kit según la reivindicación 11, en el que el kit comprende una jeringa precargada para la administración de la composición farmacéutica a un sujeto.
13. El kit según la reivindicación 11, en el que el kit comprende una pluma duradera o una pluma precargada para la administración de la composición farmacéutica a un sujeto.
Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso como medicamento.
15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, para su uso en el tratamiento de diabetes u obesidad.
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