RS64663B1 - Supstituisana jedinjenja 4-aminoizoindolin-1,3-diona i njihova upotreba u lečenju limfoma - Google Patents

Supstituisana jedinjenja 4-aminoizoindolin-1,3-diona i njihova upotreba u lečenju limfoma

Info

Publication number
RS64663B1
RS64663B1 RS20230890A RSP20230890A RS64663B1 RS 64663 B1 RS64663 B1 RS 64663B1 RS 20230890 A RS20230890 A RS 20230890A RS P20230890 A RSP20230890 A RS P20230890A RS 64663 B1 RS64663 B1 RS 64663B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
compound compound
optionally substituted
azaspiro
oxa
Prior art date
Application number
RS20230890A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew D Alexander
Soraya Carrancio
Matthew D Correa
Virginia Heather Sharron Grant
Joshua Hansen
Roy L Harris
Dehua Huang
Timothy S Kercher
Antonia Lopez-Girona
Mark A Nagy
Veronique Plantevin-Krenitsky
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=66641467&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64663(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of RS64663B1 publication Critical patent/RS64663B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Opis
POLJE PRIMENE
[0001] Ovde su obezbeđena određena jedinjenja 4-aminoizoindolin-1,3-diona, kompozicije koje sadrže delotvornu količinu tih jedinjenja, i jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju difuznog B-krupnoćelijskog limfoma (DLBCL), koji obuhvataju primenu delotvorne količine tih jedinjenja 4-aminoizoindolin-1,3-diona na ispitaniku kome je to potrebno.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Kancer prvenstveno karakteriše povećanje broja abnormalnih ćelija dobijenih od datog normalnog tkiva, invazija susednih tkiva od strane ovih abnormalnih ćelija, ili širenje malignih ćelija putem limfe ili krvi u regionalne limfne čvorove i metastaza. Klinički podaci i studije molekularne biologije pokazuju da je kancer proces sa više koraka koji započinje manjim preneoplastičnim promenama, koje u određenim uslovima mogu napredovati do neoplazije. Neoplastične lezije mogu klonski evoluirati i razviti sve veći kapacitet za invaziju, rast, metastazu i heterogenost, naročito u uslovima u kojima neoplastične ćelije izbegavaju imunološku detekciju kod domaćina. Trenutne terapije za kancer mogu da uključuju hirurški zahvat, hemoterapiju, hormonsku terapiju i/ili tretman zračenjem za istrebljivanje neoplastičnih ćelija kod pacijenta. Skorašnji proboji u oblasti terapeutskih agensa protiv kancera su razmotreni u Rajkumar et al., Nature Reviews Clinical Oncology 11, 628-630 (2014).
[0003] Svi trenutni terapijski pristupi protiv kancera odlikuju se značajnim lošim stranama kada je u pitanju pacijent. Na primer, hirurški zahvat može biti kontraindikovan usled pacijentovog zdravstvenog stanja ili može biti neprihvatljiv za pacijenta. Pored toga, hirurški zahvat možda ne uklanja u potpunosti neoplastično tkivo. Terapija zračenjem je delotvorna samo kada neoplastično tkivo ispoljava veću senzitivnost na zračenje nego normalno tkivo. Terapija zračenjem takođe često može uzrokovati ozbiljna neželjena dejstva. Hormonska terapija se retko daje kao pojedinačni agens. Iako hormonska terapija može biti delotvorna, ona se često koristi za prevenciju ili odlaganje ponovnog javljanja kancera nakon što je većina ćelija kancera uklonjena drugim vidovima lečenja.
[0004] Što se tiče hemoterapije, postoje raznovrsni hemoterapeutski agensi koji su dostupni za lečenje kancera. Većina hemoterapeutskih agensa protiv kancera deluje tako što inhibira sintezu DNK, direktno ili indirektno putem inhibicije biosinteze prekursora dezoksiribonukleotid trifosfata, za prevenciju replikacije DNK i prateće ćelijske deobe. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, deseto izd. (McGraw Hill, New York).
[0005] Uprkos dostupnosti različitih hemoterapeutskih agensa, hemoterapija ima brojne loše strane. Stockdale, Medicine, sveska 3, Rubenstein i Federman, izd., pog. 12, odeljak 10, 1998. Skoro svi hemoterapeutski agensi su toksični, i hemoterapija uzrokuje značajna, a često i opasna neželjena dejstva, uključujući ozbiljnu mučninu, depresiju koštane srži i imunosupresiju. Pored toga, čak i kada se primenjuju kombinacije hemoterapeutskih agensa, mnoge ćelije tumora su otporne ili razvijaju otpornost na hemoterapeutske agense. Zapravo, često se ispostavi da su te ćelije koje su otporne na određeni hemoterapeutski agens u protokolu lečenja otporne na druge lekove, čak i kada ti agensi deluju preko drugog mehanizma u odnosu na lekove koji se koriste u konkretnom lečenju. Ovaj fenomen se naziva pleiotropska otpornost ili otpornost na više lekova. Zbog otpornosti na lek, pokazalo se da mnogi kanceri jesu ili postaju refraktorni na standardne protokole hemoterapeutskog lečenja.
[0006] Difuzni B-krupnoćelijski limfom (DLBCL) predstavlja približno jednu trećinu non-Hodžkinovih limfoma (NHL). NHL je peti najčešći kancer kod muškaraca i žena u Sjedinjenim Američkim Državama. Procenjeno je da je kod 385.700 pacijenata širom sveta dijagnostikovan NHL u 2012. godini i približno 199.700 pacijenata je umrlo usled bolesti. (Torre, L.A. et al. Global cancer statistics, 2012; CA Cancer J. Clin.65, 87-108 (2015)). Procenjeno je da je bilo 27.650 novih slučajeva DLBCL, koji predstavlja najčešći oblik B-ćelijskog NHL, u SAD-u u 2016. godini, što je predstavljalo približno 26% svih dijagnostikovanih neoplazmi zrelih B-ćelija NHL. (Teras, L. R. et al.2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes; CA Cancer J. Clin. 66, 443-459 (2016)). Iako se neki pacijenti sa DLBCL izleče pomoću tradicionalne hemoterapije, preostali umiru od bolesti.
[0007] I dalje postoji značajna potreba za bezbednim i delotvornim postupcima za lečenje, prevenciju ili kontrolu DLBCL, naročito za DLBCL koji je refraktoran na standardno lečenje, kao što su hirurški zahvat, terapija zračenjem, hemoterapija i hormonska terapija, uz smanjenje ili izbegavanje toksičnosti i/ili neželjenih dejstava povezanih sa konvencionalnim terapijama.
[0008] Citat ili navođenje bilo kakve reference u ovom odeljku ovog patentnog zahteva ne treba tumačiti kao priznanje da referenca predstavlja prethodno stanje tehnike za ovaj patentni zahtev.
REZIME
[0009] Ovde su obezbeđena jedinjenja koja imaju sledeću formulu (I):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, izotopolog ili stereoizomer, pri čemu, R, prsten A i n su kao što je ovde definisano.
[0010] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, izotopolog ili stereoizomer (ovde se svi nazivaju „jedinjenje izoindolin diona“) korisni su za lečenje ili prevenciju DLBCL.
[0011] U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja izoindolin diona kao što je opisano u predmetnom otkriću, kao što je, na primer, u tabeli 1.
[0012] U jednom aspektu, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže delotvornu količinu jedinjenja izoindolin diona kao što je ovde opisano, i farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens ili vehikulum. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija je pogodna za oralnu, parenteralnu, mukoznu, transdermalnu ili topikalnu primenu.
[0013] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje ili prevenciju DLBCL, koji obuhvataju primenu na ispitaniku kome je to potrebno delotvorne količine jedinjenja izoindolin diona kao što je ovde opisano. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje ili prevenciju DLBCL, koji obuhvataju primenu na ispitaniku kome je to potrebno delotvorne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde opisana. U drugom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja izoindolin diona, kao što je ovde opisano, za upotrebu u lečenju DLBCL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije, kao što je ovde opisano, za upotrebu u lečenju DLBCL.
[0014] U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za pripremu jedinjenja izoindolin diona kao što je ovde opisano.
[0015] Predmetna otelotvorenja se bolje mogu razumeti uz ukazivanje na detaljan opis i primere, koji treba da predstavljaju neograničavajuća otelotvorenja.
DETALJAN OPIS DEFINICIJE
[0016] Kao što se ovde koriste, termini „sadrži“ i „uključuje“ mogu se koristiti naizmenično. Termine „sadrži“ i „uključuje“ treba tumačiti tako da preciziraju prisustvo navedenih karakteristika ili komponenata koje se pominju, ali ne isključuju prisustvo ili dodatak jedne ili više karakteristika, komponenata ili njihovih grupa. Pored toga, termini „sadrži“ i „uključuje“ imaju za cilj da obuhvate primere obuhvaćene terminom „koji se sastoji od“. Shodno tome, termin „koji se sastoji od“ može se koristiti umesto termina „sadrži“ i „uključuje“ kako bi se osiguralo konkretnije predstavljanje otelotvorenja pronalaska.
[0017] Termin „koji se sastoji od“ znači da predmet ima najmanje 90%, 95%, 97%, 98% ili 99% navedenih karakteristika ili komponenata od kojih se sastoji. U drugom otelotvorenju, termin „koji se sastoji od“ isključuje iz obima bilo koje naredne recitacije bilo koje druge karakteristike ili komponente, osim onih koje nisu od suštinskog značaja za tehnički efekat koji treba postići.
[0018] Kao što se ovde koristi, termin „ili“ treba tumačiti kao inkluzivno „ili“, odnosno bilo koji ili bilo koja kombinacija. Stoga, „A, B ili C“ označava bilo šta od sledećeg: „A; B; C; A i B; A i C; B i C; A, B i C“. Izuzetak od ove definicije će postojati samo kada je kombinacija elemenata, funkcija, koraka ili radnji na neki način međusobno isključiva.
[0019] Kao što se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, „alkil“ grupa je zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni nerazgranati ili razgranati neciklični ugljovodonik koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika, tipično od 1 do 8 ugljenika ili, u nekim otelotvorenjima, od 1 do 6, 1 do 4, ili 2 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativne alkil grupe uključuju -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil i -n-heksil; dok zasićeni razgranati alkili uključuju -izopropil, -sec-butil, -izobutil, -terc-butil, -izopentil, -neopentil, terc-pentil, 2metilpentil, 3-metilpentil, -4-metilpentil, -2,3-dimetilbutil i slično. „Alkenil“ grupa je alkil grupa koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. „Alkinil“ grupa je alkil grupa koja sadrži jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik. Primeri za nezasićene alkil grupe, između ostalog, uključuju, ali nisu ograničeni na, vinil, alil, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)-CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) i -CH2C≡C(CH2CH3). Alkil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Kada se za alkil grupe koje su ovde opisane kaže da su „supstituisane“, one mogu biti supstituisane bilo kojim supstituentom ili supstituentima kao što su oni koji se mogu naći u reprezentativnim jedinjenjima i otelotvorenjima koja su ovde otkrivena, kao i halogenom; hidroksi; alkoksi; cikloalkiloksi, ariloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterocikloalkiloksi, cikloalkilalkiloksi, aralkiloksi, heterociklilalkiloksi, heteroarilalkiloksi, heterocikloalkilalkiloksi; okso (=O); amino, alkilamino, cikloalkilamino, arilamino, heterociklilamino, heteroarilamino, heterocikloalkilamino; imino; imido: amidino; guanidino: enamino; acilamino; sulfonilamino; ureom, nitroureom; oksimom; hidroksilamino; alkoksiamino; aralkoksiamino; hidrazino; hidrazido; hidrazonom; azido; nitro; tio (-SH), alkiltio; =S; sulfinilom; sulfonilom; aminosulfonilom; fosfonatom; fosfinilom; acilom; formilom; karboksi; estrom; karbamatom; amido; cijano; izocijanato; izotiocijanatom; cijanato; tiocijanato; ili -B(OH)2.
[0020] Kao što se ovde koristi i osim ako nije drugačije naznačeno, „cikloalkil“ grupa je zasićena ili delimično zasićena ciklična alkil grupa sa 3 do 10 atoma ugljenika koja ima jedan ciklični prsten ili više kondenzovanih ili premošćenih prstenova koji mogu biti opciono supstituisani. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 8 članova prstena, dok je u drugim otelotvorenjima broj atoma ugljenika u prstenu u rasponu od 3 do 5, 3 do 6, ili 3 do 7. Takve cikloalkil grupe uključuju, na primer, strukture jednog prstena kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, I-metilciklopropil, 2-metilciklopentil, 2-metilciklooktil, i slično, ili strukture sa višestrukim ili premošćenim prstenovima kao što su 1-biciklo[1.1.1]pentil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, adamantil, i slično. Primeri za nezasićene cikloalkil grupe, između ostalog, uključuju cikloheksenil, ciklopentenil, cikloheksadienil, butadienil, pentadienil, heksadienil. Cikloalkil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Takve supstituisane cikloalkil grupe uključuju, na primer, cikloheksanol, i slično.
[0021] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „aril“ grupa je aromatična karbociklična grupa koja ima od 6 do 14 atoma ugljenika sa jednim prstenom (npr. fenil) ili višestrukim kondenzovanim prstenovima (npr. naftil ili antril). U nekim otelotvorenjima, aril grupe sadrže 6-14 ugljenika, a u drugima od 6 do 12 ili čak od 6 do 10 atoma ugljenika u prstenastim delovima grupa. Konkretne aril grupe uključuju fenil, bifenil, naftil, i slično. Aril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Fraza „aril grupe“ takođe obuhvata grupe koje sadrže kondenzovane prstenove, kao što je kondenzovani sistem aromatičnihalifatičnih prstenova (npr. indanil, tetrahidronaftil i slično).
[0022] Kao što se ovde koristi i osim ako nije drugačije naznačeno, „heteroaril“ grupa je sistem aromatičnih prstenova koji ima jedan do četiri heteroatoma kao atome prstena u heteroaromatičnom sistemu prstenova, dok su preostali atomi - atomi ugljenika. U nekim otelotvorenjima, heteroaril grupe sadrže od 3 do 6 atoma prstena, a u drugima od 6 do 9 ili čak od 6 do 10 atoma u prstenastim delovima grupa. Pogodni heteroatomi uključuju kiseonik, sumpor i azot. U određenim otelotvorenjima, heteroaril sistem prstenova je monocikličan ili bicikličan. Neograničavajući primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, grupe kao što su pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, benzizoksazolil (npr. benzo[d]izoksazolil), tiazolil, pirolil, piridazinil, pirimidil, pirazinil, tiofenil, benzotiofenil, furanil, benzofuranil, indolil (npr. indol-2-onil), izoindolin-1-onil, azaindolil, pirolopiridil (npr. 1H-pirolo[2,3-b]piridil), indazolil, benzimidazolil (npr.1H-benzo[d]imidazolil), azabenzimidazolil, imidazopiridil (npr.1H-imidazo[4,5-b]piridil), pirazolopiridil, triazolopiridil, benzotriazolil (npr. 1H-benzo[d][1,2,3]triazolil), benzoksazolil (npr. benzo[d]oksazolil), benzotiazolil, benzotiadiazolil, izoksazolopiridil, tianaftalenil, purinil, ksantinil, adeninil, guaninil, hinolinil, izohinolinil, 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-onil, tetrahidrohinolinil, hinoksalinil i hinazolinil grupe. Heteroaril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana.
[0023] Kao što se ovde koristi i osim ako nije drugačije naznačeno, „heterociklil“ je aromatični sistem prstenova (takođe se naziva heteroaril) ili nearomatični cikloalkil (takođe se naziva heterocikloalkil) u kome je jedan do četiri atoma ugljenika u prstenu nezavisno zamenjeno heteroatomom. Pogodni heteroatomi uključuju kiseonik, sumpor i azot. U nekim otelotvorenjima, heterociklil grupe imaju od 3 do 10 članova prstena, dok druge takve grupe imaju od 3 do 5, 3 do 6 ili 3 do 8 članova prstena. Heterociklili takođe mogu biti vezani sa drugim grupama na bilo kom atomu prstena (tj. na bilo kom atomu ugljenika ili heteroatomu heterocikličnog prstena). Heterociklil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Heterociklil grupe obuhvataju nezasićene, delimično zasićene i zasićene sisteme prstenova, kao što su, na primer, imidazolil, imidazolinil i imidazolidinil (npr. imidazolidin-4-onil ili imidazolidin-2,4-dionil) grupe. Fraza heterociklil uključuje kondenzovane vrste prstenova, uključujući one koji sadrže kondenzovane aromatične i nearomatične grupe, kao što su, na primer, 1- i 2-aminotetralin, benzotriazolil (npr. 1H-benzo[d][1,2,3]triazolil), benzimidazolil (npr. 1H-benzo[d]imidazolil), 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil i benzo[l,3]dioksolil. Fraza takođe uključuje premošćene policiklične sisteme prstenova koji sadrže heteroatom, kao što je, bez ograničenja, hinuklidil. Reprezentativni primeri za heterociklil grupu uključuju, ali nisu ograničeni na, aziridinil, azetidinil, azepanil, oksetanil, pirolidil, imidazolidinil (npr. imidazolidin-4-onil ili imidazolidin-2,4-dionil), pirazolidinil, tiazolidinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrofuranil, dioksolil, furanil, tiofenil, pirolil, pirolinil, imidazolil, imidazolinil, pirazolil, pirazolinil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, benzizoksazolil (npr. benzo[d]izoksazolil), tiazolil, tiazolinil, izotiazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piperidil, piperazinil (npr. piperazin-2-onil), morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil (npr. tetrahidro-2H-piranil), tetrahidrotiopiranil, oksatianil, dioksil, ditianil, piranil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, dihidropiridil, dihidroditiinil, dihidroditionil, 1,4-dioksaspiro[4.5]dekanil, homopiperazinil, hinuklidil, indolil (npr. indol-2-onil), izoindolin-1-onil, indolinil, izoindolil, izoindolinil, azaindolil, pirolopiridil (npr. 1H-pirolo[2,3-b]piridil), indazolil, indolizinil, benzotriazolil (npr. 1H-benzo[d][1,2,3]triazolil), benzimidazolil (npr. 1H-benzo[d]imidazolil ili 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onil), benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksadiazolil, benzoksazinil, benzoditiinil, benzoksatiinil, benzotiazinil, benzoksazolil (npr. benzo[d]oksazolil), benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[l,3]dioksolil, pirazolopiridil (npr. 1H-pirazolo[3,4-b]piridil, 1H-pirazolo[4,3-b]-piridil), azabenzimidazolil, imidazopiridil (npr. 1H-imidazo[4,5-b]piridil), triazolopiridil, izoksazolopiridil, purinil, ksantinil, adeninil, guaninil, hinolinil, izohinolinil, 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-onil, hinolizinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil, pteridinil, tianaftalenil, dihidrobenzotiazinil, dihidrobenzofuranil, dihidroindolil, dihidrobenzodioksinil, tetrahidroindolil, tetrahidroindazolil, tetrahidrobenzimidazolil, tetrahidrobenzotriazolil, tetrahidropirolopiridil, tetrahidropirazolopiridil, tetrahidroimidazopiridil, tetrahidrotriazolopiridil, tetrahidropirimidin-2(1H)-on i tetrahidrohinolinil grupe. Reprezentativne nearomatične heterociklil grupe ne uključuju vrste kondenzovanog prstena koje sadrže kondenzovanu aromatičnu grupu. Primeri za nearomatične heterociklil grupe uključuju aziridinil, azetidinil, azepanil, pirolidil, imidazolidinil (npr. imidazolidin-4-onil ili imidazolidin-2,4-dionil), pirazolidinil, tiazolidinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrofuranil, piperidil, piperazinil (npr. piperazin-2-onil), morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil (npr. tetrahidro-2H-piranil), tetrahidrotiopiranil, oksatianil, ditianil, 1,4-dioksaspiro[4.5]dekanil, homopiperazinil, hinuklidil, ili tetrahidropirimidin-2(1H)-on. Reprezentativne supstituisane heterociklil grupe mogu biti monosupstituisane ili supstituisane više od jednom, kao što su, bez ograničenja, piridil ili morfolinil grupe koje su 2-, 3-, 4-, 5- ili 6-supstituisane, ili disupstituisane sa različitim supstituensima koji su navedeni ispod.
[0024] Kao što se ovde koriste, sledeći nazivi heterociklila se odnose na strukture u tabeli ispod. U nekim otelotvorenjima, mesto vezivanja je preko atoma azota u prstenu.
Naziv heterociklila Struktura heterociklila
1
[0025] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „cikloalkilalkil“ grupa je radikal sa formulom: -alkil-cikloalkil, pri čemu su alkil i cikloalkil prethodno definisani. Supstituisane cikloalkilalkil grupe mogu biti supstituisane na alkil, cikloalkil, ili na alkil i cikloalkil delovima grupe. Reprezentativne cikloalkilalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, ciklopropiletil, ciklobutiletil, ciklopentiletil, cikloheksiletil, ciklopentilpropil, cikloheksilpropil, i slično.
[0026] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „aralkil“ grupa je radikal sa formulom: -alkil-aril, pri čemu su alkil i aril prethodno definisani. Supstituisane aralkil grupe mogu biti supstituisane na alkil, aril, ili na alkil i aril delovima grupe. Reprezentativne aralkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, benzil i fenetil grupe i aralkil grupe u kojima je aril grupa kondenzovana sa cikloalkil grupom kao što je indan-4-il etil.
[0027] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „heterociklilalkil“ grupa je radikal sa formulom: -alkil-heterociklil, pri čemu su alkil i heterociklil prethodno definisani. „Heteroarilalkil“ grupa je radikal sa formulom: -alkil-heteroaril, pri čemu su alkil i heteroaril prethodno definisani. „Heterocikloalkilalkil“ grupa je radikal sa formulom: -alkil-heterocikloalkil, pri čemu su alkil i heterocikloalkil prethodno definisani. Supstituisane heterocikloalkil grupe mogu biti supstituisane na alkil, heterociklil, ili na alkil i heterociklil delovima grupe. Reprezentativne heterocililalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, morfolin-4-il etil, morfolin-4-il propil, furan-2-il metil, furan-3-il metil, piridin-3-il metil, tetrahidrofuran-2-il etil, i indol-2-il propil.
[0028] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „halogen“ je fluor, hlor, brom ili jod.
[0029] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „hidroksialkil“ grupa je alkil grupa kao što je prethodno opisano supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa.
[0030] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „alkoksi“ grupa je -O-(alkil), pri čemu je alkil prethodno definisan. „Alkiltio“ grupa je -S-(alkil), pri čemu je alkil prethodno definisan.
[0031] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „alkoksialkil“ grupa je -(alkil)-O-(alkil), pri čemu je alkil prethodno definisan.
[0032] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „cikloalkiloksi“ grupa je -O-(cikloalkil), pri čemu je cikloalkil prethodno definisan.
[0033] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „ariloksi“ grupa je -O-(aril), pri čemu je aril prethodno definisan.
[0034] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „heterocikliloksi“ grupa je -O-(heterociklil), pri čemu je heterociklil prethodno definisan. „Heteroariloksi“ grupa je -O-(heteroaril), pri čemu je heteroaril prethodno definisan. „Heterocikloalkiloksi“ grupa je -O-(heterocikloalkil), pri čemu je heterocikloalkil prethodno definisan.
[0035] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „amino“ grupa je radikal sa formulom: -NH2, -NH(R<#>), ili -N(R<#>)2, pri čemu, svaki R<#>je nezavisno alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil (npr. heteroaril ili heterocikloalkil), ili heterociklilalkil (npr. heteroarilalkil ili heterocikloalkilalkil) grupa koja je prethodno definisana, i svaki od prethodnog je nezavisno supstituisan ili nesupstituisan.
[0036] U jednom otelotvorenju, „amino“ grupa je „alkilamino“ grupa, koja je radikal sa formulom: -NH-alkil ili -N(alkil)2, pri čemu je svaki alkil nezavisno definisan iznad. Termin „cikloalkilamino“, „arilamino“, „heterociklilamino“, „heteroarilamino“, „heterocikloalkilamino“, ili slično, odgovara prethodnom opisu za „alkilamino“ u kome je termin „alkil“ zamenjen sa „cikloalkil“, „aril“, „heterociklil“, „heteroaril“, odnosno „heterocikloalkil“, i slično.
[0037] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „karboksi“ grupa je radikal sa formulom: -C(O)OH.
[0038] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „acil“ grupa je radikal sa formulom: -C(O)(R<#>) ili -C(O)H, pri čemu je R<#>kao što je prethodno definisano. „Formil“ grupa je radikal sa formulom: -C(O)H.
[0039] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „amido“ grupa je radikal sa formulom: -C(O)-NH2, -C(O)-NH(R<#>), -C(O)-N(R<#>)2, -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R<#>), -N(R<#>)-C(O)H, ili -N(R<#>)-C(O)-(R<#>), pri čemu je svaki R<#>nezavisno prethodno definisan.
[0040] U jednom otelotvorenju, „amido“ grupa je „aminokarbonil“ grupa, koja je radikal sa formulom: -C(O)-NH2, -C(O)-NH(R<#>), -C(O)-N(R<#>)2, pri čemu je svaki R<#>nezavisno prethodno definisan.
[0041] U jednom otelotvorenju, „amido“ grupa je „acilamino“ grupa, koja je radikal sa formulom: -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R<#>), -N(R<#>)-C(O)H, ili -N(R<#>)-C(O)-(R<#>), pri čemu je svaki R<#>nezavisno prethodno definisan.
[0042] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „sulfonilamino“ grupa je radikal sa formulom: -NHSO2(R<#>) ili -N(R<#>)SO2(R<#>), pri čemu je svaki R<#>prethodno definisan.
[0043] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „estarska“ grupa je radikal sa formulom: -C(O)-O-(R<#>) ili -O-C(O)-(R<#>), pri čemu je R<#>prethodno definisan.
[0044] U jednom otelotvorenju, „estarska“ grupa je „alkoksikarbonil“ grupa, koja je radikal sa formulom: -C(O)-O-(alkil), pri čemu je alkil prethodno definisan. Termini „cikloalkiloksikarbonil“, „ariloksikarbonil“, „heterocikliloksikarbonil“, „heteroariloksikarbonil“, „heterocikloalkiloksikarbonil“, i slično, odgovaraju prethodnom opisu za „alkoksikarbonil“ u kome je termin „alkoksi“ zamenjen sa „cikloalkiloksi“, „ariloksi“, „heterocikliloksi“, „heteroariloksi“, odnosno „heterocikloalkiloksi“, i slično.
[0045] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „karbamatna“ grupa je radikal sa formulom: -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(R<#>), -O-C(O)-N(R<#>)2, -NH-C(O)-O-(R<#>), ili -N(R<#>)-C(O)-O-(R<#>), pri čemu je svaki R<#>nezavisno prethodno definisan.
[0046] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „urea“ grupa je radikal sa formulom: -NH(CO)NH2, -NHC(O)NH(R<#>), -NHC(O)N(R<#>)2, -N(R<#>)C(O)NH2, -N(R<#>)C(O)NH(R<#>), ili -N(R<#>)C(O)N(R<#>)2, pri čemu je svaki R<#>nezavisno prethodno definisan.
1
[0047] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „sulfinil“ grupa je radikal sa formulom: -S(O)R<#>, pri čemu je R<#>prethodno definisan.
[0048] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „sulfonil“ grupa je radikal sa formulom: -S(O)2R<#>, pri čemu je R<#>prethodno definisan.
[0049] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, „aminosulfonil“ grupa je radikal sa formulom: -SO2NH2, -SO2NH(R<#>), ili -SO2N(R<#>)2, pri čemu je svaki R<#>nezavisno prethodno definisan.
[0050] Kada se za grupe koje su ovde opisane, sa izuzetkom alkil grupe, kaže da su „supstituisane“, one mogu biti supstituisane bilo kojim pogodnim supstituentom ili supstituensima. Ilustrativni primeri za supstituente su oni koji se mogu naći u reprezentativnim jedinjenjima i otelotvorenjima otkrivenim ovde, kao i halogen; alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, aralkil, heterociklilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, opciono dalje supstituisani; hidroksi; alkoksi; cikloalkiloksi, ariloksi, heterocikliloksi, heteroariloksi, heterocikloalkiloksi, cikloalkilalkiloksi, aralkiloksi, heterociklilalkiloksi, heteroarilalkiloksi, heterocikloalkilalkiloksi; okso (=O); oksid (npr. atom azota supstituisan oksidom naziva se N-oksid); amino, alkilamino, cikloalkilamino, arilamino, heterociklilamino, heteroarilamino, heterocikloalkilamino; imino; imido; amidino; guanidino, enamino; acilamino; sulfonilamino; urea, nitrourea; oksim; hidroksilamino; alkoksiamino; aralkoksiamino; hidrazino; hidrazido; hidrazon; azido; nitro; tio (-SH), alkiltio; =S; sulfinil; sulfonil; aminosulfonil; fosfonat; fosfinil; acil; formil; karboksi; estar; karbamat; amido; cijano; izocijanato; izotiocijanat; cijanato; tiocijanato; ili -B(OH)2.
[0051] Kao što se ovde koristi, termin „jedinjenje izoindolin diona“ odnosi se na jedinjenja formule (I) kao i na dalja otelotvorenja koja su ovde data. U jednom otelotvorenju, „jedinjenje izoindolin diona“ je jedinjenje dato u tabeli 1. Termin „jedinjenje izoindolin diona“ uključuje farmaceutski prihvatljive soli, tautomere, izotopologe i stereoizomere jedinjenja koja su ovde data.
[0052] Kao što se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na so pripremljenu od farmaceutski prihvatljive netoksične kiseline ili baze, uključujući neorgansku kiselinu i bazu i organsku kiselinu i bazu. Pogodne farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli jedinjenja formule (I) uključuju, ali nisu ograničene na, soli metala dobijene od aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka ili organske soli dobijene od lizina. N,N'-dibenziletilendiamina, hlorprokaina, holina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metil-glukamin) i prokaina. Pogodne netoksične kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, neorganske i organske kiseline kao što je sirćetna, algininska, antranilna, benzensulfonska, benzojeva, kamforsulfonska, limunska, etensulfonska, mravlja, fumarna, furoinska, galakturonska, glukonska, glukuronska, glutaminska, glikolna, bromovodonična, hlorovodonična, izetionska, mlečna, maleinska, jabučna, mandelinska, metansulfonska, galaktarinska, azotna, pamoinska, pantotenska, fenilsirćetna, fosforna, propionska, salicilna, stearinska, sukcinatna, sulfanilna, sumporna, vinska kiselina, i p-toluensulfonska kiselina. Specifične netoksične kiseline uključuju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, maleinsku, fosfornu, sumpornu i metansulfonsku kiselinu. Primeri za specifične soli tako uključuju hidrohloride i mezilatne soli. Druge su dobro poznate u struci, vidite, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izd., Mack Publishing, Easton PA (1990) ili Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. izd., Mack Publishing, Easton PA (1995).
[0053] Kao što se ovde koristi i osim ako nije naznačeno drugačije, termin „stereoizomer“ ili „stereomerno čist“ označava jedan stereoizomer jedinjenja izoindolin diona koji je suštinski bez drugih stereoizomera tog jedinjenja. Na primer, stereomerno čisto jedinjenje koje ima jedan hiralni centar biće suštinski bez suprotnog enantiomera jedinjenja. Stereomerno čisto jedinjenje koje ima dva hiralna centra će biti suštinski bez drugih dijastereomera jedinjenja. Tipično stereomerno čisto jedinjenje sadrži više od oko 80% masenih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 20% masenih procenata drugih stereoizomera jedinjenja, više od oko 90% masenih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 10% masenih procenata drugih stereoizomera jedinjenja, više od oko 95% masenih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 5% masenih procenata drugih stereoizomera jedinjenja i više od oko 97% masenih procenata jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 3% masenih procenata drugih stereoizomera jedinjenja. Jedinjenja izoindolin diona mogu imati hiralne centre i mogu se javljati kao racemati, pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri, i kao njihove smeše. Svi takvi izomerni oblici su obuhvaćeni otelotvorenjima koja su ovde otkrivena, uključujući i njihove smeše.
[0054] Upotreba stereomerno čistih oblika takvih jedinjenja izoindolin diona, kao i upotreba smeša tih oblika, obuhvaćeni su otelotvorenjima koja su ovde otkrivena. Na primer, smeše koje sadrže jednake ili nejednake količine enantiomera određenog jedinjenja izoindolin diona mogu da se koriste u postupcima i kompozicijama koje su ovde otkrivene. Ti izomeri mogu biti asimetrično sintetisani ili razloženi koristeći standardne tehnike kao što su hiralne koloni ili hiralni agensi za razlaganje. Vidite, npr. Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions str. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers: Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014); Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011).
[0055] Treba napomenuti da jedinjenja izoindolin diona mogu uključivati E i Z izomere, ili njihovu smešu, i cis i trans izomere, ili njihovu smešu. U određenim otelotvorenjima, jedinjenja izoindolin diona su izolovana kao E ili Z izomer. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja izoindolin diona su smeša E i Z izomera.
[0056] „Tautomeri“ se odnose na izomerne oblike jedinjenja koji su u međusobnoj ravnoteži. Koncentracije izomernih oblika će zavisiti od okruženja u kome se jedinjenje nalazi i mogu da se razlikuju u zavisnosti, na primer, od toga da li je jedinjenje čvrsta supstanca ili je u organskom ili vodenom rastvoru. Na primer, u vodenom rastvoru, pirazoli mogu imati sledeće izomerne oblike, koji su tautomeri jedan drugog:
1
[0057] Kao što će biti jasno stručnjaku za ovu oblast, širok raspon funkcionalnih grupa i drugih struktura može ispoljiti tautomeriju i svi tautomeri jedinjenja formule (I) su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.
[0058] Takođe treba napomenuti da jedinjenja izoindolin diona mogu da sadrže neprirodan udeo atomskih izotopa na jednom ili više atoma. Na primer, jedinjenje može biti radioaktivno obeleženo radioaktivnim izotopima, kao što su, na primer, tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I), sumpor-35 (<35>S), ili ugljenik-14 (<14>C), ili mogu biti izotopski obogaćena, na primer deuterijumom (<2>H), ugljenikom-13 (<13>C), ili azotom-15 (<15>N). Kao što se ovde koristi, „izotopolog“ je izotopski obogaćeno jedinjenje. Termin „izotopski obogaćen“ se odnosi na atom koji ima izotopski sastav različit od prirodnog izotopskog sastava tog atoma. Termin „izotopski obogaćen“ se takođe može odnositi na jedinjenje koje sadrži najmanje jedan atom koji ima izotopski sastav različit od prirodnog izotopskog sastava tog atoma. Termin „izotopski sastav“ se odnosi na količinu svakog izotopa prisutnog za dati atom. Radioaktivno obeležena i izotopski obogaćena jedinjenja su korisna kao terapijski agensi, npr. terapijski agensi za kancer, reagensi za istraživanje, npr. reagensi za test vezivanja, i dijagnostički agensi, npr. in vivo agensi za dijagnostičko snimanje. Sve izotopske varijacije jedinjenja izoindolin diona koje su ovde opisane, bilo da su radioaktivne ili ne, predviđene su da budu obuhvaćene obimom otelotvorenja datih ovde. U nekim otelotvorenjima, dati su izotopolozi jedinjenja izoindolin diona, na primer, izotopolozi su jedinjenja izoindolin diona obogaćena deuterijumom, ugljenikom-13 i/ili azotom-15. Kao što se ovde koristi, „deuterisano“ označava jedinjenje u kome je najmanje jedan vodonik (H) zamenjen deuterijumom (označava se sa D ili<2>H), to jest, jedinjenje je obogaćeno deuterijumom na najmanje jednoj poziciji.
[0059] Jasno je da, bez obzira na stereomernu ili izotopsku kompoziciju, svako jedinjenje izoindolin diona koje je ovde navedeno može biti dato u obliku bilo koje od ovde razmotrenih farmaceutski prihvatljivih soli. Isto tako, jasno je da izotopska kompozicija može da se razlikuje nezavisno od stereomerne kompozicije svakog jedinjenja izoindolin diona koje je ovde navedeno. Nadalje, izotopska kompozicija, mada je ograničena na one elemente koji su prisutni u datom jedinjenju izoindolin diona ili njegovoj soli, pored toga može da se razlikuje nezavisno od odabira farmaceutski prihvatljive soli datog jedinjenja izoindolin diona.
[0060] Treba napomenuti da, ako postoji nepodudarnost između prikazane strukture i naziva te strukture, veći značaj treba dati prikazanoj strukturi.
[0061] „Lečenje“, kao što se ovde koristi, znači ublažavanje, u potpunosti ili delimično, poremećaja, bolesti ili stanja, ili jednog ili više simptoma povezanih sa poremećajem, bolešću ili stanjem, ili usporavanje ili zaustavljanje daljeg napredovanja ili pogoršanja tih simptoma, ili ublažavanje ili otklanjanje uzroka samog poremećaja, bolesti ili stanja. U jednom otelotvorenju, poremećaj je DLBCL, kao što je ovde opisano, ili njegovi simptomi.
1
[0062] „Prevencija“, kao što se ovde koristi, znači postupak za odlaganje i/ili sprečavanje javljanja, rekurencije ili širenja, u potpunosti ili delimično, poremećaja, bolesti ili stanja; sprečavanje da ispitanik dobije poremećaj, bolest ili stanje; ili smanjivanje rizika da ispitanik dobije poremećaj, bolest ili stanje. U jednom otelotvorenju, poremećaj je DLBCL, kao što je ovde opisano, ili njegovi simptomi.
[0063] Termin „delotvorna količina“, kada se koristi u vezi sa jedinjenjem izoindolin diona, znači količina koja može da izleči ili spreči poremećaj, bolest ili stanje, ili simptome prethodnog, otkrivene ovde.
[0064] Termin „ispitanik“ uključuje životinju, uključujući, bez ograničenja, životinju kao što je krava, majmun, konj, ovca, svinja, kokoška, ćurka, prepelica, mačka, pas, miš, pacov, zec ili zamorac, u jednom otelotvorenju sisara, u drugom otelotvorenju čoveka. U jednom otelotvorenju, ispitanik je čovek koji ima, ili je pod rizikom da ima, DLBCL, ili njegov simptom.
[0065] U načelu, tehnička izvedba jednog otelotvorenja može se kombinovati sa izvedbama opisanim u drugim ovde predstavljenim otelotvorenjima.
JEDINJENJA IZOINDOLIN DIONA
[0066] Ovde su obezbeđena jedinjenja koja imaju sledeću formulu (I):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, izotopolog ili stereoizomer,
pri čemu:
Prsten A je opciono supstituisani nearomatični heterociklil (sa mestom vezivanja na atomu azota prstena);
svaki R je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil, ili halogen;
i
n je 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0067] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (II)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, izotopolog ili stereoizomer, pri čemu, prsten A i R su kao što je ovde definisano.
[0068] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III)
1
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, izotopolog ili stereoizomer, pri čemu, prsten A i R su kao što je ovde definisano.
[0069] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili izotopolog, pri čemu, prsten A, n i R su kao što je ovde definisano.
[0070] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili izotopolog, pri čemu, prsten A i R su kao što je ovde definisano.
[0071] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili izotopolog, pri čemu, prsten A i R su kao što je ovde definisano.
[0072] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII)
1
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili izotopolog, pri čemu, prsten A, n i R su kao što je ovde definisano.
[0073] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili izotopolog, pri čemu, prsten A i R su kao što je ovde definisano.
[0074] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili izotopolog, pri čemu, prsten A i R su kao što je ovde definisano.
[0075] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX), prsten A je opciono supstituisani nearomatični heterociklil izabran od azetidila; piperidila; piperazinila; morfolinila; 5-azaspiro[2,3]heksila; 2-azaspiro[3.3]heptila; 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptila; 2-azaspiro[3.4]oktila; 5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktila; 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktila; 2-azaspiro[3.5]nonila; 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonila; oktahidrociklopenta[c]pirolila; 1,2,3,3a,4,6a-heksahidrociklopenta[c]pirolila; 6-azaspiro[3.4]oktila; 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktila; 6-azaspiro[2.5]oktila; 7-azaspiro[3.5]nonila; 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanila; 2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanila; 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-1-onila; 3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekanila; 1,4-oksazepanila; 8-azabiciklo[3.2.1]oktila; i izoindolinila. U jednom otelotvorenju, prsten A je opciono supstituisani nearomatični heterociklil izabran od azetidila; piperidila; piperazinila; 5-azaspiro[2,3]heksila; 2-azaspiro[3.3]heptila; 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptila; 2-azaspiro[3.4]oktila; 5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktila; 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktila; 2-azaspiro[3.5]nonila; 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonila; oktahidrociklopenta[c]pirolila; 1,2,3,3a,4,6a-heksahidrociklopenta[c]pirolila; 6-azaspiro[3.4]oktila; 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktila; 6-azaspiro[2.5]oktila; 7-azaspiro[3.5]nonila; 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanila; 2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanila; 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-1-onila; 3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekanila; 1,4-oksazepanila; 8-azabiciklo[3.2.1]oktila; i izoindolinila. U drugom otelotvorenju, prsten A je opciono supstituisani nearomatični heterociklil izabran od azetidila; piperidila; piperazinila; 2-azaspiro[3.3]heptila; 2-azaspiro[3.4]oktila; 5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktila; 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonila; 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanila; i 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-1-onila. U drugom otelotvorenju, prsten A je opciono supstituisani nearomatični heterociklil izabran od azetidila; piperidila;
1
piperazinila; i morfolinila. U drugom otelotvorenju, prsten A je opciono supstituisani azetidil. U drugom otelotvorenju, prsten A je opciono supstituisani piperidil. U drugom otelotvorenju, prsten A je opciono supstituisani piperazinil. U drugom otelotvorenju, prsten A je opciono supstituisani morfolinil.
[0076] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX), prsten A je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, C1-6alkila, OR<1>, CON(R<2>)2, SO2(C1-4alkila), N(R<2>)SO2(C1-4alkila), -(C0-3alkil)-(C3-7cikloalkila), (nearomatičnog heterociklila), arila, heteroarila, O-arila, O-heteroarila, i C(O)arila; pri čemu, alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril su opciono supstituisani; pri čemu, R<1>je H, opciono supstituisani C1-6alkil, ili opciono supstituisani -(C0-3alkil)-(C3-7cikloalkil); i svaki R<2>je nezavisno H, ili C1-6alkil. U drugim otelotvorenjima, prsten A je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, n-propila, izopropila, n-butila, sek-butila, izobutila, t-butila, n-pentila, izopentila, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH(CH3)CF3, CH2CH2CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-izopropila, O-n-propila, O-n-butila, O-izobutila, O-t-butila, OCF3, O-ciklopropila, O-ciklobutila, OCH2-ciklopropila, OCH2-ciklobutila, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-izopropila, ciklopropila, ciklobutila, CH2-ciklopropila, CH2-ciklobutila; (nearomatičnog heterociklila) izabranog od azetidila, pirolidila, pirolidonila, izotiazolidila, izotiazolidin 1,1-dioksidila, piperidila, piperazinila, morfolinila, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktila, ili 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktila, pri čemu je heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od CH3, CH2CH3, ili CF3;fenila, O-fenila ili C(O)-fenila, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, Cl, CH3, CN, ili CONH2; heteroarila izabranog od pirazolila, imidazolila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidila, ili benzoizoksazolila, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, CF3, CN, CONH2, CONH(CH3)2ili CON(CH3)2; O-piridila, i O-pirimidila. U nekim otelotvorenjima, prsten A je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, CH3, CH2CH3, izopropila, t-butila, CH2F, CF3, CH(CH3)CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-izopropila, O-n-propila, O-izobutila, O-t-butila, OCF3, O-ciklobutila, OCH2-ciklopropila, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-izopropila, ciklopropila, ciklobutila, CH2-ciklopropila; (nearomatičnog heterociklila) koji je izabran od pirolidila, pirolidonila, izotiazolidin 1,1-dioksidila, morfolinila, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktila, ili 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktila, pri čemu je heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od CH3;fenila, O-fenila ili C(O)-fenila, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, CH3, CN, ili CONH2; heteroarila koji je izabran od pirazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, pirimidila ili benzoizoksazolila, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, CF3, CN, CONH2, CON(CH3)2; O-piridila, i O-pirimidila.
[0077] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX), prsten A je azetidil supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, (nearomatičnog heterociklila), arila, heteroarila, O-arila, i O-heteroarila; pri čemu su alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisani. U nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je azetidil, supstituisan sa
2
jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od CH2CH3, n-propila, izopropila, n-butila, sek-butila, izobutila, t-butila; CF3; pirolidil; pirolidonil; piperidil; piperazinil; morfolinil, opciono supstituisan sa jednim ili više CH3; 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktil; 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktil; pirazolil; 2-piridil; 3-piridil; 4-piridil, fenil; i O-fenil; pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od F ili CN. U drugim otelotvorenjima, prsten A je azetidil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od CH2CH3, izopropila, t-butila; CF3; pirolidil; pirolidonil; morfolinil, opciono supstituisan sa jednim ili više CH3; 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktil; 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktil; pirazolil; 2-piridil; 3-piridil; fenil; i O-fenil; pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od F ili CN. U jednom otelotvorenju, prsten A je azetidil, supstituisan morfolinilom. U nekim takvim otelotvorenjima, R je F, i n je 1. U nekim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (II), i R je F. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV), R je F, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V), i R je F. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII), R je F, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII), i R je F. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (II), i R je CH3. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV), R je CH3, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII), R je CH3, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX), i R je CH3.
[0078] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX), prsten A je
pri čemu, R<a>je H, i R<b>je C1-6alkil, nearomatični heterociklil, aril, heteroaril, ili O-aril; ili R<a>i R<b>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani grade 3-6-člani cikloalkil, ili 4-6-člani nearomatični heterociklil; pri čemu su alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više halogena, C1-3alkil, ili CN.
[0079] U nekim takvim otelotvorenjima, R<a>je H, i R<b>je CH2CH3, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, t-butil; CF3; pirolidil; pirolidonil; piperidil; piperazinil; morfolinil, opciono supstituisan sa jednim ili više CH3; 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktil; 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktil; pirazolil; 2-piridil; 3-piridil; fenil; ili O-fenil; pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od F ili CN. U nekim takvim otelotvorenjima, R<a>je H, i R<b>je CH2CH3, izopropil, t-butil, CF3, pirolidil; pirolidonil; piperidil; piperazinil; morfolinil, opciono supstituisan sa jednim ili više CH3; 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktil; 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktil; pirazolil; 2-piridil; 3-piridil; fenil; ili O-fenil; pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od F ili CN. U nekim takvim otelotvorenjima, R<a>je H, i R<b>je CH2CH3, izopropil, t-butil, CF3, pirolidil; pirolidonil, morfolinil, 2,2-dimetilmorfolinil, 3,3-dimetilmorfolinil, 2,6-dimetilmorfolinil, 3,5-dimetilmorfolinil, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktil, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktil, pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, fenil, 3-fluorfenil, 4-fluorfenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, O-fenil, ili O-4-cijanofenil. U jednom otelotvorenju, R<a>i R<b>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani grade ciklopropil, ciklobutil, 3,3-difluorciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, oksetanil, tetrahidrofuranil, ili tetrahidropiranil. U nekim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (II), i R je F. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV), R je F, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V), i R je F. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII), R je F, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII), i R je F. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (II), i R je CH3. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV), R je CH3, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII), R je CH3, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX), i R je CH3.
[0080] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX), prsten A je piperidil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, C1-6alkila, OR<1>, CON(R<2>)2, SO2(C1-4alkila), C3-7cikloalkila, nearomatičnog heterociklila, arila, heteroarila i O-heteroarila; pri čemu su alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisani; pri čemu, R<1>je H, opciono supstituisani C1-6alkil, ili opciono supstituisani -(C0-3alkil)-(C3-7cikloalkil); i svaki R<2>je nezavisno H, ili C1-6alkil. U drugim otelotvorenjima, prsten A je piperidil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, CH3, CH2CH3, n-propila, izopropila, n-butila, sek-butila, izobutila, t-butila, CH2F, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-n-propila, O-izopropila, O-n-butila, O-izobutila, O-t-butila, OCF3, O-ciklopropila, O-ciklobutila, OCH2-ciklopropila, OCH2-ciklobutila, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-izopropila, ciklopropila, ciklobutila, pirolidonila, izotiazolidin 1,1-dioksidila, morfolinila; tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, pirazolila; oksadiazolila, opciono supstituisanog sa CH3; fenila, opciono supstituisanog sa jednim ili više F; 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, O-2-piridila, O-3-piridila, i O-4-piridila. U nekim otelotvorenjima, prsten A je piperidil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, CH3, CH2CH3, izopropila, t-butila, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-izopropila, O-izobutila, O-t-butila, OCF3, O-ciklobutila, OCH2-ciklopropila, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-izopropila, ciklopropila, pirolidonila, izotiazolidin 1,1-dioksidila, morfolinila; tetrahidropiranila, pirazolila, oksadiazolila, supstituisanog sa CH3; fenila, supstituisanog sa jednim ili više F; 2-piridila, i O-2-piridila. U nekim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (II), i R je F. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV), R je F, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V), i R je F. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII), R je F, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII), i R je F. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (II), i R je CH3. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV), R je CH3, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII), R je CH3, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX), i R je CH3.
[0081] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX), prsten A je
pri čemu, R<c>je H, halogen, OH, ili (C1-3alkil); i R<d>je opciono supstituisani (C1-3alkil), OR<1>, C(O)N(R<2>)2, SO2(C1-
4alkil), C3-7cikloalkil, nearomatični heterociklil, aril, heteroaril, ili O-heteroaril; ili R<c>i R<d>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani grade 3-6-člani cikloalkil, ili 4-6-člani nearomatični heterociklil; pri čemu, R<1>je H, opciono supstituisani C1-6alkil, ili opciono supstituisani -(C0-3alkil)-(C3-7cikloalkil); svaki R<2>je nezavisno H, ili C1-6alkil; i pri čemu su alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više halogena, C1-3alkila, ili CN.
[0082] U nekim takvim otelotvorenjima, R<c>je H, OH, F, CH3, ili CH2CH3. U drugim takvim otelotvorenjima, R<d>je CH3, CH2CH3, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, t-butil, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2CH3, O-n-propil, O-izopropil, O-n-butil, O-izobutil, O-t-butil, OCF3, O-ciklopropil, O-ciklobutil, OCH2-ciklopropil, OCH2-ciklobutil, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-izopropil, ciklopropil, ciklobutil, pirolidonil, izotiazolidin 1,1-dioksidil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirazolil; oksadiazolil, opciono supstituisan sa CH3; fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više F; 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, O-2-piridil, O-3-piridil, ili O-4--piridil. U drugim otelotvorenjima, R<d>je CH3, CH2CH3, izopropil, t-butil, CHF2, CF3, OCH3, OCH2CH3, O-izopropil, O-izobutil, O-t-butil, OCF3, O-ciklobutil, OCH2-ciklopropil, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-izopropil, ciklopropil, pirolidonil, izotiazolidin 1,1-dioksidil, morfolinil, tetrahidropiranil,
2
pirazolil, 2-metil-1,3,4-oksadiazolil, 3,5-difluorfenil, 2-piridil, ili O-2-piridil. U jednom otelotvorenju, R<a>i R<b>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani grade ciklopropil, ciklobutil, 3,3-difluorciklobutil, pirolidonil, 1-metilpirolidonil, tetrahidrofuranil, 2,2-dimetiltetrahidrofuranil, ili tetrahidropiranil. U nekim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (II), i R je F. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV), R je F, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V), i R je F. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII), R je F, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII), i R je F. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (II), i R je CH3. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV), R je CH3, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII), R je CH3, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX), i R je CH3.
[0083] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX), prsten A je piperazinil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, SO2(C1-4alkila), -(C0-3alkila)-(C3-7cikloalkila), arila, heteroarila i CO-arila; pri čemu su alkil, cikloalkil, aril, ili heteroaril opciono supstituisani. U drugim otelotvorenjima, prsten A je piperazinil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od CH3, CH2CH3, n-propila, izopropila, n-butila, sek-butila, izobutila, tbutila, CF3, CH2CF3, CH(CH3)CF3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-izopropila, ciklopropila, ciklobutila, (CH2)ciklopropila, (CH2)ciklobutila, fenila, opciono supstituisanog sa jednim ili više Cl, F, CN, CH3, CONH2; pirazolila, opciono supstituisanog sa CH3ili CH2CH3; oksazolila, opciono supstituisanog sa CH3ili CH2CH3; oksadiazolila, opciono supstituisanog sa CH3ili CH2CH3; tiadiazolila, opciono supstituisanog sa CH3, CH2CH3, ili CF3; 2-piridila, 3-piridila, ili 4-piridila, svaki opciono supstituisan sa Cl, F, CF3, CN, CONH2, CONH(CH3) ili CON(CH3)2; pirazinila, opciono supstituisanog sa CH3ili CH2CH3; pirimidila, opciono supstituisanog sa OCH3; benzoizoksazolila; i CO(fenila), pri čemu je fenil opciono fluorovan. U drugim otelotvorenjima, prsten A je piperazinil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od CH3, izopropila, t-butila, CH(CH3)CF3, SO2CH2CH3, SO2-izopropila, ciklopropila, ciklobutila, (CH2)ciklopropila, fenila, opciono supstituisanog sa jednim ili više Cl, F, CN, CH3, CONH2; pirazolila, opciono supstituisanog sa CH3; oksazolila, opciono supstituisanog sa CH3; oksadiazolila, opciono supstituisanog sa CH2CH3; tiadiazolila, opciono supstituisanog sa CH3, ili CH2CH3; 2-piridila, opciono supstituisanog sa Cl, F, CF3, CN, ili CONH2; 3-piridila, opciono supstituisanog sa CF3, CN, CONH2, ili CON(CH3)2; 4-piridila, opciono supstituisanog sa CONH2; pirazinila, opciono supstituisanog sa CH3; pirimidila, opciono supstituisanog sa OCH3; benzoizoksazolila; i CO(fenila), pri čemu je fenil opciono fluorovan. U drugim otelotvorenjima, A je piperazinil, supstituisan tbutilom ili piridilom, pri čemu je piridil opciono supstituisan sa C(O)NH2. U nekim takvim otelotvorenjima, R je F, i n je 1. U nekim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (II), i R je F. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV), R je F, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V), i R je F. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII), R je F, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII), i R je F. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (II), i R je CH3. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV), R je CH3, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII), R je CH3, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX), i R je CH3.
[0084] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX), prsten A je
pri čemu, R<e>je C1-6alkil, SO2(C1-4alkil), -(C0-3alkil)-(C3-7cikloalkil), aril, heteroaril ili CO-aril; pri čemu su alkil, cikloalkil, aril, ili heteroaril opciono supstituisani.
[0085] U nekim takvim otelotvorenjima, R<e>je CH3, CH2CH3, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, t-butil, CH2CF3, CH(CH3)CF3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-izopropil, ciklopropil, ciklobutil, (CH2)ciklopropil, (CH2)ciklobutil, fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više Cl, F, CN, CH3, CONH2; pirazolil, opciono supstituisan sa CH3ili CH2CH3; oksazolil, opciono supstituisan sa CH3ili CH2CH3; oksadiazolil, opciono supstituisan sa CH3ili CH2CH3; tiadiazolil, opciono supstituisan sa CH3, CH2CH3, ili CF3; 2-piridil, 3-piridil, ili 4-piridil, svaki opciono supstituisan sa Cl, F, CF3, CN, CONH2, CONH(CH3) ili CON(CH3)2; pirazinil, opciono supstituisan sa CH3ili CH2CH3; pirimidil, opciono supstituisan sa OCH3; benzoizoksazolil; ili CO(fenil), pri čemu je fenil opciono fluorovan. U nekim otelotvorenjima, R<e>je izopropil, t-butil, CH(CH3)CF3, SO2CH2CH3, SO2-izopropil, ciklopropil, ciklobutil, (CH2)ciklopropil, fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više Cl, F, CN, CH3, CONH2; pirazolil, opciono supstituisan sa CH3; oksazolil, opciono supstituisan sa CH3; oksadiazolil, opciono supstituisan sa CH2CH3; tiadiazolil, opciono supstituisan sa CH3, ili CH2CH3; 2-piridil, opciono supstituisan sa Cl, F, CF3, CN, ili CONH2; 3-piridil, opciono supstituisan sa CF3, CN, CONH2, ili CON(CH3)2; 4-piridil, opciono supstituisan sa CONH2; pirazinil, opciono supstituisan sa CH3; pirimidil, opciono supstituisan sa OCH3; benzoizoksazolil; ili CO(fenil), pri čemu je fenil opciono fluorovan. U nekim takvim otelotvorenjima, R je F ili CH3, i n je 1. U nekim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule
2
(II), i R je F. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV), R je F, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V), i R je F. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII), R je F, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII), i R je F. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (II), i R je CH3. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV), R je CH3, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII), R je CH3, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX), i R je CH3.
[0086] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (IV) ili (VII), prsten A je morfolinil, i R je F ili CH3, i n je 1. U drugim otelotvorenjima jedinjenja formule (II), (III), (V), (VI), (VIII), ili (IX), prsten A je morfolinil, i R je F ili CH3. U nekim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (II), i R je F. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV), R je F, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V), i R je F. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII), R je F, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII), i R je F. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX), i R je F. U još daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (II), i R je CH3. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (III), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IV), R je CH3, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (V), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VI), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VII), R je CH3, i n je 1. U drugim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (VIII), i R je CH3. U daljim takvim otelotvorenjima, jedinjenje je jedinjenje formule (IX), i R je CH3.
[0087] U drugim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX), prsten A je izabran od 5-azaspiro[2,3]heksil; 2-azaspiro[3.3]heptila; 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptila; 2-azaspiro[3.4]oktila; 5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktila; 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktila; 2-azaspiro[3.5]nonila; 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonila; oktahidrociklopenta[c]pirolila; 1,2,3,3a,4,6a-heksahidrociklopenta[c]pirolila; 6-azaspiro[3.4]oktila; 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktila; 6-azaspiro[2.5]oktila; 7-azaspiro[3.5]nonila; 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanila; 2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanila; 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-1-onila; 3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekanila; 1,4-oksazepanila; 8-azabiciklo[3.2.1]oktila; i izoindolinila; svaki opciono supstituisan sa jednim ili više CH3ili F.
2
[0088] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX), R je CH3ili F. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), R je CH3ili F. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (II), R je CH3ili F. U nekim otelotvorenjima formule (III), R je CH3ili F. U nekim otelotvorenjima formule (IV), R je CH3ili F. U nekim otelotvorenjima formule (V), R je CH3ili F. U nekim otelotvorenjima formule (VI), R je CH3ili F. U nekim otelotvorenjima formule (VII), R je CH3ili F. U nekim otelotvorenjima formule (VIII), R je CH3ili F. U nekim otelotvorenjima formule (IX), R je CH3ili F. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), R je CH3. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (II), R je CH3. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (III), R je CH3. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (IV), R je CH3. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (V), R je CH3. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (VI), R je CH3. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (VII), R je CH3. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (VIII), R je CH3. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (IX), R je CH3. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), R je F. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (II), R je F. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (III), R je F. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (IV), R je F. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (V), R je F. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (VI), R je F. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (VII), R je F. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (VIII), R je F. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (IX), R je F.
[0089] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX), R je supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil. U jednom otelotvorenju, R je metil. U jednom otelotvorenju, R je etil. U jednom otelotvorenju, R je n-propil. U jednom otelotvorenju, R je izopropil.
[0090] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX), R je halogen. U jednom otelotvorenju, R je F. U jednom otelotvorenju, R je Cl. U jednom otelotvorenju, R je Br. U jednom otelotvorenju, R je I.
[0091] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (IV) ili (VII), n je 0. U drugim otelotvorenjima, n je 1. U drugim otelotvorenjima, n je 2. U drugim otelotvorenjima, n je 3. U drugim otelotvorenjima, n je 4. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), n je 0. U drugim otelotvorenjima, n je 1. U drugim otelotvorenjima, n je 2. U drugim otelotvorenjima, n je 3. U drugim otelotvorenjima, n je 4. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (IV), n je 0. U drugim otelotvorenjima, n je 1. U drugim otelotvorenjima, n je 2. U drugim otelotvorenjima, n je 3. U drugim otelotvorenjima, n je 4. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (VII), n je 0. U drugim otelotvorenjima, n je 1. U drugim otelotvorenjima, n je 2. U drugim otelotvorenjima, n je 3. U drugim otelotvorenjima, n je 4.
[0092] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (IV) ili (VII), R je CH3ili F, i n je 1. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formula (I), (IV) ili (VII), R je CH3, i n je 1. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (IV) ili (VII), R je F, i n je 1.
[0093] Dalja jedinjenja koja su ovde obezbeđena uključuju kombinacije jednog ili više od prethodno datih konkretnih otelotvorenja.
[0094] Reprezentativna jedinjenja formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX) data su u tabeli 1.
2
[0095] Jedinjenja izoindolin diona data u tabeli 1 testirana su u DLBCL testovima koji su ovde opisani i otkriveno je da u njima imaju aktivnost. U jednom otelotvorenju, jedinjenje izoindolin diona je jedinjenje kao što je ovde opisano, pri čemu jedinjenje sa koncentracijom od 1 µM inhibira rast ćelija DLBCL, na primer, rast ćelijske linije SU-DHL-4, za najmanje 50% ili više.
POSTUPCI ZA PROIZVODNJU JEDINJENJA IZOINDOLIN DIONA
[0096] Jedinjenja izoindolin diona mogu da se naprave koristeći konvencionalne organske sinteze i komercijalno dostupne polazne supstance. Na primer, i bez ograničenja, jedinjenja izoindolin diona formule (I) mogu da se pripreme kao što je prikazano u šemama 1 i 2 ispod, kao i u primerima koji su ovde dati. Treba napomenuti da bi stručnjak za ovu oblast znao kako da modifikuje postupke navedene u ilustrativnim šemama i primerima kako bi dobio željene proizvode.
Šema 1
[0097] Kao što je prikazano u šemi 1, jedinjenja formule (I), pri čemu su prsten A, n i R kao što je ovde definisano, mogu da se pripreme počevši od redukcione aminacije odgovarajućeg derivatizovanog i zaštićenog 4-hidroksimetil benzaldehida (gde je Po hidroksilna zaštitna grupa), sa 3-aminoftalnom kiselinom (pri čemu, R' je H) ili dialkil-3-aminoftalatom (pri čemu, R' je C1-2alkil), koristeći sredstvo za redukcionu aminaciju, kao što je BH3.2-metilpiridin, B10H14, ili NaBH(OAc)3, u rastvaraču, kao što je MeOH, dioksan, DCM, 1,2-dihloretan, CH3CN, THF ili smeša prethodnog, u prisustvu kiseline, kao što je sirćetna kiselina ili TFA, opciono na temperaturi od oko 0 do 25 °C. U prvom pristupu, kada je R' H, intermedijer se podvrgava ciklo-dehidrataciji, tretiranjem sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom i bazom, kao što je piridin, na povišenoj temperaturi, na primer, na oko 120 °C. Nakon toga, hidroksilna zaštitna grupa se uklanja, na primer, kada je Po silil etar, Po može da se ukloni tretiranjem kiselinom, kao što je H2SO4ili HCl, ili reagensom kao što je TBAF, u rastvaraču, kao što je THF ili vodeni rastvor THF. U drugom pristupu,
2
uklanjaju se zaštitne grupe (na primer, kada je R' C1-2alkil, zaštita sa karboksilata se skida, na primer, saponifikacijom sa bazom, kao što je NaOH, u rastvaraču, kao što je vodeni rastvor THF, i zaštitna grupa Po, kao što je silil etar, istovremeno se uklanja), nakon čega sledi ciklo-dehidratacija, kao što je gore opisano. Nakon toga, odlazeća grupa LG se uvodi u dobijeni intermedijer (gde LG predstavlja OMs, OTs ili halogen kao što je Cl ili Br), na primer, kada LG predstavlja Cl, putem reakcije sa CH3SO2Cl, SOCl2ili Ph3P-CCl4, ili kada LG predstavlja Br, putem reakcije sa SOBr2, Ph3P-Br2, ili PBr3, ili kada LG predstavlja OMs, putem reakcije sa CH3SO2Cl ili anhidridom metansulfonske kiseline, ili kada LG predstavlja OTs, putem reakcije sa TsCl, u rastvaraču, kao što je DCM, etar ili toluen, na temperaturi od oko 0 do 25 °C. Zamena odlazeće grupe LG prstenom A, kao što je ovde definisano, u prisustvu baze, kao što je DIEA, TEA, Na2CO3, K2CO3, ili Cs2CO3, u rastvaraču, kao što je DMSO, DMF, DMA, NMP, ili CH3CN, na temperaturi od oko 25 do 80 °C, daje ciljne molekule formule (I).
Šema 2
[0098] Alternativni put do jedinjenja formule (I) prikazan je u šemi 2. 4-Nitroizobenzofuran-1,3-dion je tretiran 3-aminopiperidin-2,6-dionom, u prisustvu kiseline, kao što je sirćetna kiselina, na povišenoj temperaturi, na primer na 130 °C. Redukcija nitro grupe je postignuta tretmanom redukcionim sredstvom, na primer, gasovitim vodonikom, u prisustvu katalizatora, na primer Pd/C, Ni ili Pt, ili Fe ili Zn u prisustvu HCl, sirćetne kiseline, ili NH4Cl, ili SnCl2, u rastvaraču, na primer, DMA, EtOH, vodi, EtOAc, DMF ili smeši EtOAc/DMF. Intermedijer koji sadrži amin je podvrgnut redukcionoj aminaciji putem reakcije sa odgovarajuće derivatizovanim 4-hidroksimetil benzaldehidom, u prisustvu redukcionog sredstva, na primer, B10H14, u rastvaraču, kao što je MeOH ili dioksan ili njihova smeša, na temperaturi od oko 0 do 25 °C. Kao i u prethodnom slučaju, odlazeća grupa LG je zatim uvedena u intermedijer (LG je OMs, OTs, Cl ili Br), na primer, kada LG predstavlja Cl, putem reakcije sa CH3SO2Cl, SOCl2ili Ph3P-CCl4, ili kada LG predstavlja Br, putem reakcije sa SOBr2, Ph3P-Br2, ili PBr3, ili kada LG predstavlja OMs, putem reakcije sa CH3SO2Cl ili anhidridom metansulfonske kiseline, ili kada LG predstavlja OTs, putem reakcije sa TsCl, u
2
rastvaraču, kao što je dihlormetan, etar ili toluen, na temperaturi od oko 0 do 25 °C. Kao u šemi 1, zamena odlazeće grupe LG heterocikličnim prstenom A u prisustvu baze, kao što je DIEA, TEA, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, u rastvaraču, kao što je DMSO, DMF, DMA, NMP, ili CH3CN, na temperaturi od oko 25 do 80 °C, daje ciljne molekule formule (I).
[0099] U nekim otelotvorenjima, hiralna separacija (standardnim postupcima koji su opisani ovde) enantiomera jedinjenja formule (I) daje jedinjenja formule (IV) i formule (VII)
[0100] Termin „zaštićeno“ kada se koristi za hidroksilne grupe, odnosi se na oblike ovih funkcionalnih grupa koji su zaštićeni od neželjene reakcije zaštitnom grupom koja je poznata stručnjacima, kao što su grupe prikazane u Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, N.Y., (5. izdanje, 2014), koja može da se doda ili ukloni koristeći procedure koje su ovde prikazane. Primeri za zaštićene hidroksilne grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, silil etre kao što su oni koji su dobijeni reakcijom hidroksilne grupe sa reagensom kao što je, bez ograničenja, t-butildifenil hlorsilan, t-butildimetil-hlorsilan, trimetil hlorsilan, triizopropil hlorsilan, trietil hlorsilan; supstituisane metil i etil etre kao što je, bez ograničenja, metoksimetil etar, metitiometil etar, benziloksimetil etar, tbutoksimetil etar, 2-metoksietoksimetil etar, tetrahidropiranil etri, 1-etoksietil etar, alil etar, benzil etar; estre kao što je, bez ograničenja, benzoil format, format, acetat, trihloracetat i trifluoracetat.
[0101] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za pripremu jedinjenja formule (I):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ia)
u prisustvu baze, u rastvaraču, u uslovima koji su odgovarajući za dobijanje jedinjenja formule (I), pri čemu
Prsten A je opciono supstituisani nearomatični heterociklil (sa mestom vezivanja na atomu azota prstena);
svaki R je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil, ili halogen;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
LG je OMs, OTs, ili halogen.
[0102] U nekim otelotvorenjima, prsten A je opciono supstituisani nearomatični heterociklil izabran od azetidila; piperidila; piperazinila; morfolinila; 5-azaspiro[2,3]heksila; 2-azaspiro[3.3]heptila; 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptila; 2-azaspiro[3.4]oktila; 5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktila; 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktila; 2-azaspiro[3.5]nonila; 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonila; oktahidrociklopenta[c]pirolila; 1,2,3,3a,4,6aheksahidrociklopenta[c]pirolil; 6-azaspiro[3.4]oktila; 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktila; 6-azaspiro[2.5]oktila; 7-azaspiro[3.5]nonila; 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanila; 2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanila; 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-1-onila; 3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekanila; 1,4-oksazepanila; 8-azabiciklo[3.2.1]oktila; ili izoindolinila. U jednom otelotvorenju, prsten A je opciono supstituisani nearomatični heterociklil izabran od azetidila; piperidila; piperazinila; 2-azaspiro[3.3]heptila; 2-azaspiro[3.4]oktila; 5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktila; 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonila; 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanila; ili 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-1-onila. U jednom otelotvorenju, LG je Cl. U drugom, LG je Br. U jednom otelotvorenju, baza je DIEA, TEA, Na2CO3, K2CO3, ili Cs2CO3. U drugom otelotvorenju, rastvarač je DMSO, DMF, DMA, NMP, ili CH3CN. U nekim otelotvorenjima, dovođenje u kontakt se vrši na temperaturi od oko 25 do 80 °C.
[0103] U nekim otelotvorenjima, postupci dalje obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ia):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ib)
1
(a) kada LG predstavlja Cl, sa CH3SO2Cl, SOCl2, ili Ph3P-CCl4;
(b) kada LG predstavlja Br, sa SOBr2, Ph3P-Br2, ili PBr3;
(c) kada LG predstavlja OMs, sa CH3SO2Cl, ili anhidridom metansulfonske kiseline;
(d) kada LG predstavlja OTs, sa TsCl;
u rastvaraču, u uslovima koji su pogodni za dobijanje jedinjenja formule (Ia).
[0104] U jednom otelotvorenju, rastvarač je DCM, etar ili toluen. U nekim otelotvorenjima, dovođenje u kontakt se vrši na temperaturi od oko 0 do 25 °C.
[0105] U nekim otelotvorenjima, postupci dalje obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ib):
pri čemu postupci obuhvataju deprotekciju jedinjenja formule (Ic)
u rastvaraču, u uslovima koji su pogodni za dobijanje jedinjenja formule (Ib), gde Po predstavlja hidroksilnu zaštitnu grupu.
[0106] U jednom otelotvorenju, Po je silil etar, a deprotekcija je tretman kiselinom ili sa TBAF. U nekim takvim otelotvorenjima, kiselina je H2SO4ili HCl. U drugim otelotvorenjima, rastvarač je THF ili vodeni rastvor THF. U nekim otelotvorenjima, deprotekcija se vrši na temperaturi od oko 0 do 60 °C.
[0107] U nekim otelotvorenjima, postupci dalje obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ic):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Id)
2
sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom i bazom, u uslovima koji su pogodni za dobijanje jedinjenja formule (Ic), pri čemu, R' je H.
[0108] U nekim otelotvorenjima, baza je piridin. U nekim otelotvorenjima, dovođenje u kontakt se vrši na temperaturi od oko 25 do 130 °C.
[0109] U nekim drugim otelotvorenjima, postupci dalje obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ib):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ie)
sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom i bazom, u uslovima koji su pogodni za dobijanje jedinjenja formule (Ib).
[0110] U nekim otelotvorenjima, baza je piridin. U nekim otelotvorenjima, dovođenje u kontakt se vrši na temperaturi od oko 25 do 120 °C.
[0111] U nekim takvim otelotvorenjima, postupci dalje obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ie):
pri čemu postupci obuhvataju deprotekciju jedinjenja formule (Id)
u uslovima koji su pogodni za dobijanje jedinjenja formule (Ie), gde R' predstavlja C1-2alkil, i Po predstavlja hidroksilnu zaštitnu grupu.
[0112] U jednom otelotvorenju, Po je silil etar, a deprotekcija je tretman bazom u rastvaraču. U jednom otelotvorenju, baza je NaOH. U drugom otelotvorenju, rastvarač je vodeni rastvor THF. U nekim otelotvorenjima, dovođenje u kontakt se vrši na temperaturi od oko 0 do 60 °C.
[0113] U nekim otelotvorenjima, postupci dalje obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Id):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (If)
sa jedinjenjem formule (Ig)
u prisustvu sredstva za redukcionu aminaciju i kiseline, u rastvaraču, u uslovima koji su pogodni za dobijanje jedinjenja formule (Id), pri čemu, R' je H ili C1-2alkil.
[0114] U nekim otelotvorenjima, sredstvo za redukcionu aminaciju je BH3.2-metilpiridin, B10H14, ili NaBH(OAc)3. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je MeOH, dioksan, DCM, 1,2-dihloretan, CH3CN, THF ili njihova smeša. U drugim otelotvorenjima, kiselina je sirćetna kiselina ili TFA. U nekim otelotvorenjima, dovođenje u kontakt se vrši na temperaturi od oko 0 do 25 °C.
[0115] U nekim drugim otelotvorenjima, postupci dalje obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ib):
pri čemu postupci obuhvataju dovođenje u kontakt jedinjenja formule (Ih)
4
sa jedinjenjem formule (Ii)
u prisustvu redukcionog sredstva, u rastvaraču, u uslovima koji su pogodni za dobijanje jedinjenja formule (Ib).
[0116] U jednom otelotvorenju, redukciono sredstvo je B10H14. U drugom otelotvorenju, rastvarač je MeOH, dioksan ili njihova smeša. U nekim otelotvorenjima, dovođenje u kontakt se vrši na temperaturi od oko 0 do 25 °C.
[0117] U nekim otelotvorenjima, postupci dalje obuhvataju pripremu jedinjenja formule (Ih):
pri čemu postupci obuhvataju redukciju jedinjenja formule (Ij)
[0118] U prisustvu redukcionog sredstva, u rastvaraču, u uslovima koji su pogodni za dobijanje jedinjenja formule (Ih).
[0119] U nekim otelotvorenjima, redukciono sredstvo je gasoviti vodonik, u prisustvu katalizatora. U nekim takvim otelotvorenjima, katalizator je Pd/C, Ni ili Pt. U drugim otelotvorenjima, redukciono sredstvo je Fe ili Zn u prisustvu HCl, sirćetne kiseline ili NH4Cl. U još daljim otelotvorenjima, redukciono sredstvo je SnCl2. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je DMA, EtOH, voda, EtOAc, DMF ili EtOAc/DMF. U nekim otelotvorenjima, dovođenje u kontakt se vrši na temperaturi od oko 0 do 60 °C.
POSTUPCI UPOTREBE
[0120] Jedinjenja izoindolin diona su korisna kao farmaceutski agensi za lečenje, prevenciju ili poboljšanje stanja životinja ili ljudi. Shodno tome, ovde su obezbeđena jedinjenja izoindolin diona za brojne upotrebe, uključujući lečenje ili prevenciju bolesti koje su prikazane u nastavku. Postupci koji su ovde obezbeđeni obuhvataju primenu delotvorne količine jednog ili više jedinjenja izoindolin diona na ispitaniku kome je to potrebno.
[0121] U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja formule (I) za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju DLBCL, koji obuhvataju primenu na ispitaniku kome je to potrebno delotvorne količine jedinjenja izoindolin diona kao što je ovde opisano. U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja formule (I) za upotrebu u postupcima za lečenje DLBCL, koji obuhvataju primenu na ispitaniku kome je to potrebno delotvorne količine jedinjenja izoindolin diona kao što je ovde opisano. U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja formule (I) za upotrebu u postupcima za prevenciju DLBCL, koji obuhvataju primenu na ispitaniku kome je to potrebno delotvorne količine jedinjenja izoindolin diona kao što je ovde opisano. Na primer, jedinjenje izoindolin diona je jedinjenje iz tabele 1.
[0122] U drugom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja za upotrebu u lečenju ili prevenciji DLBCL, što obuhvata primenu na ispitaniku kome je to potrebno delotvorne količine jedinjenja izoindolin diona. U nekim otelotvorenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja za upotrebu u lečenju DLBCL, što obuhvata primenu na ispitaniku kome je to potrebno delotvorne količine jedinjenja izoindolin diona kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, ovde su opisana jedinjenja za upotrebu u prevenciji DLBCL, što obuhvata primenu na ispitaniku kome je to potrebno delotvorne količine jedinjenja izoindolin diona kao što je ovde opisano. Na primer, izoindolin dion. Jedinjenje je jedinjenje iz tabele 1.
[0123] U nekim otelotvorenjima, DLBCL je aktivirani DLBCL sličan B ćelijama (ABC-DLBCL). U drugim, DLBCL je DLBCL germinalnog centra sličan B ćelijama (GCB-DLBCL). U još nekim, DLBCL je neklasifikovani DLBCL. U još nekim, DLBCL je primarni medijastinalni DLBCL B ćelijskog tipa (PMBL DLBCL). U drugim otelotvorenjima, DLBCL je dvostruko eksprimirani DLBCL (DHIT DLBCL), takođe se naziva cMyc/Bcl-2 mutantni DLBCL. U nekim otelotvorenjima, DLBCL je trostruko eksprimirani DLBCL (THIT DLBCL), takođe se naziva DLBCL sa premeštanjem cMyc/Bcl2/Bcl6.
[0124] U nekim otelotvorenjima, DLBCL je novodijagnostikovani DLBCL. U drugim otelotvorenjima, DLBCL je primarni DLBCL. U drugim, DLBCL je relapsni DLBCL. U još nekim, DLBCL je refraktorni DLBCL. U nekim otelotvorenjima, DLBCL je relapsni ili refraktorni DLBCL. U nekim otelotvorenjima, DLBCL je relapsni/refraktorni DLBCL. U jednom otelotvorenju, DLBCL je refraktoran na jedno ili više od rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina, prednizona, etopozida, bendamustina (Treanda), lenalidomida, ili gemcitabina.
[0125] U nekim otelotvorenjima postupaka koji su ovde opisani, postupci dalje obuhvataju primenu jednog ili više od rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina, prednizona, etopozida, bendamustina (Treanda), lenalidomida, ili gemcitabina. U nekim otelotvorenjima postupaka koji su ovde opisani, postupci dalje obuhvataju primenu jednog ili više od rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina, prednizona, etopozida, bendamustina (Treanda), ili gemcitabina. U nekim otelotvorenjima postupaka koji su ovde opisani, lečenje dalje obuhvata lečenje sa jednim ili više od RCHOP (rituksimab plus ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon), R-EPOCH (etopozid, rituksimab plus ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon), transplantata matičnih ćelija, bendamustina (Treanda) plus rituksimab, rituksimaba, lenalidomida plus rituksimab, ili kombinacije na bazi gemcitabina. U nekim otelotvorenjima postupaka koji su ovde opisani, lečenje dalje obuhvata lečenje sa jednim ili više od RCHOP (rituksimab plus ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon), R-EPOCH (etopozid, rituksimab plus ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon), transplantata matičnih ćelija, bendamustina (Treanda) plus rituksimab, rituksimaba, ili kombinacije na bazi gemcitabina
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE I NAČINI PRIMENE
[0126] Jedinjenja izoindolin diona na ispitaniku mogu da se primenjuju oralno, topikalno ili parenteralno u odgovarajućem obliku preparata, kao što su kapsule, mikrokapsule, tablete, granule, prašak, tablete za sisanje, pilule, supozitorije, injekcije, suspenzije, sirupi, flasteri, kremovi, losioni, melemi, gelovi, sprejevi, rastvori i emulzije. Pogodne formulacije mogu da se pripreme postupcima koji se uobičajeno primenjuju koristeći konvencionalne, organske ili neorganske aditive, kao što je ekscipijens (npr. saharoza, skrob, manitol, sorbitol, laktoza, glukoza, celuloza, talk, kalcijum fosfat ili kalcijum karbonat), vezivač (npr. celuloza, metilceluloza, hidroksimetil celuloza, polipropil pirolidon, polivinil pirolidon, želatin, guma arabika, polietilen glikol, saharoza ili skrob), dezintegrans (npr. skrob, karboksimetil celuloza, hidroksipropil skrob, niskosupstituisana hidroksipropil celuloza, natrijum bikarbonat, kalcijum fosfat ili kalcijum citrat), lubrikans (npr. magnezijum stearat, laka anhidrovana silicijumova kiselina, talk ili natrijum lauril sulfat), sredstvo za poboljšanje ukusa (npr. limunska kiselina, mentol, glicin ili pomorandža u prahu), konzervans (npr. natrijum benzoat, natrijum bisulfit, metil paraben ili propil paraben), stabilizator (npr. limunska kiselina, natrijum citrat ili sirćetna kiselina), suspendujući agens (npr. metilceluloza, polivinil pirolidon ili aluminijum stearat), dispergujući agens (npr. hidroksipropil metilceluloza), razblaživač (npr. voda) i bazni vosak (npr. kakao puter, vazelin ili polietilen glikol). Delotvorna količina jedinjenja izoindolin diona u farmaceutskoj kompoziciji može biti na nivou koji će vršiti željeno dejstvo, na primer, od oko 0,005 mg/kg ispitanikove telesne težine do oko 10 mg/kg ispitanikove telesne težine u jediničnoj dozi za oralnu i parenteralnu primenu.
[0127] Doza jedinjenja izoindolin diona koje se primenjuje na ispitaniku u velikoj meri varira i može biti podložna proceni medicinskog stručnjaka. Uopšteno, jedinjenja izoindolin diona mogu da se primenjuju jednom do četiri puta na dan u dozi od oko 0,001 mg/kg ispitanikove telesne težine do oko 10 mg/kg ispitanikove telesne težine, ali prethodna doza može prikladno da se razlikuje u zavisnosti od starosti, telesne težine i zdravstvenog stanja ispitanika i od vrste primene. U jednom otelotvorenju, doza je od oko 0,001 mg/kg ispitanikove telesne težine do oko 5 mg/kg ispitanikove telesne težine, od oko 0,01 mg/kg ispitanikove telesne težine do oko 5 mg/kg ispitanikove telesne težine, od oko 0,05 mg/kg ispitanikove telesne težine do oko 1 mg/kg ispitanikove telesne težine, od oko 0,1 mg/kg ispitanikove telesne težine do oko 0,75 mg/kg ispitanikove telesne težine ili od oko 0,25 mg/kg ispitanikove telesne težine do oko 0,5 mg/kg ispitanikove telesne težine. U jednom otelotvorenju, doza se primenjuje po danu. U svakom slučaju, količina jedinjenja izoindolin diona koja se primenjuje će zavisiti od faktora kao što je rastvorljivost aktivne komponente, formulacija koja se koristi i način primene.
[0128] U drugom otelotvorenju, ovde su obezbeđena jedinjenja formule (I) za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja koji obuhvataju primenu od oko 0,01 mg/dan do oko 750 mg/dan, od oko 0,1 mg/dan do oko 375 mg/dan, od oko 0,1 mg/dan do oko 150 mg/dan, od oko 0,1 mg/dan do oko 75 mg/dan, od oko 0,1 mg/dan do oko 50 mg/dan, od oko 0,1 mg/dan do oko 25 mg/dan, ili od oko 0,1 mg/dan do oko 10 mg/dan jedinjenja izoindolin diona na ispitaniku kome je to potrebno.
[0129] U drugom otelotvorenju, ovde su obezbeđene jedinične dozne formulacije koje sadrže od oko 0,1 mg do 500 mg, od oko 1 mg do 250 mg, od oko 1 mg do oko 100 mg, od oko 1 mg do oko 50 mg, od oko 1 mg do oko 25 mg, ili od oko 1 mg do oko 10 mg jedinjenja izoindolin diona.
[0130] U konkretnom otelotvorenju, ovde su obezbeđene jedinične dozne formulacije koje sadrže od oko 0,1 mg ili 100 mg jedinjenja izoindolin diona.
[0131] U drugom otelotvorenju, ovde su obezbeđene jedinične dozne formulacije koje sadrže 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ili 1400 mg jedinjenja izoindolin diona.
[0132] Jedinjenje izoindolin diona može da se primenjuje jednom, dva, tri, četiri ili više puta na dan. U jednom konkretnom otelotvorenju, doze od 100 mg ili manje primenjuju se kao doza jednom dnevno, a doze veće od 100 mg se primenjuju dva puta dnevno u količini koja je jednaka jednoj polovini ukupne dnevne doze.
[0133] Jedinjenje izoindolin diona zarad pogodnosti može da se primenjuje oralno. U jednom otelotvorenju, kada se primenjuje oralno, jedinjenje izoindolin diona se primenjuje uz hranu i vodu. U drugom otelotvorenju, jedinjenje izoindolin diona se disperguje u tečnost, kao što je voda ili sok (npr. sok od jabuke ili sok od pomorandže) i primenjuje se oralno kao rastvor ili suspenzija.
[0134] Jedinjenje izoindolin diona takođe može da se primenjuje intradermalno, intramuskularno, intraperitonealno, perkutano, intravenski, supkutano, intranazalno, epiduralno, sublingvalno, intracerebralno, intravaginalno, transdermalno, rektalno, mukozno, inhalacijom, ili topikalno u uši, nos, oči ili na kožu. Način primene se prepušta odluci medicinskog stručnjaka, i može u određenoj meri da zavisi od lokacije medicinskog stanja.
[0135] U jednom otelotvorenju, ovde su obezbeđene kapsule koje sadrže jedinjenje izoindolin diona bez dodatnog nosača, ekscipijensa ili vehikuluma.
[0136] U drugom otelotvorenju, ovde su obezbeđene kompozicije koje sadrže delotvornu količinu jedinjenja izoindolin diona i farmaceutski prihvatljiv nosač ili vehikulum, pri čemu farmaceutski prihvatljiv nosač ili vehikulum može da sadrži ekscipijens, razblaživač ili njihovu smešu. U jednom otelotvorenju, kompozicija je farmaceutska kompozicija.
[0137] Kompozicije mogu biti u obliku tableta, tableta za žvakanje, kapsula, rastvora, parenteralnih rastvora, tableta za sisanje, supozitorija i suspenzija, i slično. Kompozicije mogu da se formulišu da sadrže dnevnu dozu, ili odgovarajući deo dnevno doze, u doznoj jedinici, što može biti jedna tableta ili kapsula ili odgovarajuća zapremina tečnosti. U jednom otelotvorenju, rastvori se pripremaju od soli koje su rastvorljive u vodi, kao što su soli hidrohlorida. U načelu, sve kompozicije se pripremaju u skladu sa poznatim postupcima u oblasti farmaceutske hemije. Kapsule mogu da se pripreme mešanjem jedinjenja izoindolin diona sa odgovarajućim nosačem ili razblaživačem i punjenjem odgovarajuće količine smeše u kapsule. Uobičajeni nosači i razblaživači uključuju, ali nisu ograničeni na, inertne praškaste supstance kao što su skrobovi različitih vrsta, celuloza u prahu, naročito kristalna i mikrokristalna celuloza, šećere kao što je fruktoza, manitol i saharoza, brašno žitarica, i slične jestive praškove.
[0138] Tablete mogu da se pripreme direktnom kompresijom, vlažnom granulacijom ili suvom granulacijom. Njihove formulacije obično sadrže razblaživače, vezivače, lubrikanse i dezintegranse, kao i jedinjenje. Uobičajeni razblaživači uključuju, na primer, različite vrste skroba, laktozu, manitol, kaolin, kalcijum fosfat ili sulfat, neorganske soli kao što je natrijum hlorid i šećer u prahu. Takođe su korisni derivati celuloze u prahu. Uobičajeni vezivači za tablete su supstance poput skroba, želatina i šećera kao što su laktoza, fruktoza, glukoza, i slično. Takođe su korisne prirodne i sintetičke gume, uključujući akaciju, alginate, metilcelulozu, polivinil pirolidon, i slično. Polietilen glikol, etilceluloza i voskovi takođe mogu da se koriste kao vezivači.
[0139] Lubrikans može biti neophodan u formulaciji tablete da bi se sprečilo da se tableta i kalupi zalepe u boji. Lubrikans može da se izabere od klizavih čvrstih supstanci kao što je talk, magnezijum i kalcijum stearat, stearinska kiselina i hidrogenovana biljna ulja. Dezintegransi za tablete su supstance koje bubre kada se nakvase, i lome tabletu i oslobađaju jedinjenje. Oni uključuju skrobove, gline, celuloze, algine i gume. Konkretnije, mogu da se koriste, na primer, kukuruzni i krompirov skrob, metilceluloza, agar, bentonit, celuloza drveta, sprašeni prirodni sunđer, katjonske izmenjivačke smole, alginska kiselina, guar guma, pulpa citrusa i karboksimetil celuloza, kao i natrijum lauril sulfat. Tablete mogu da se oblože šećerom radi ukusa i zaptivanja, ili zaštitnim agensima koji formiraju film za modifikaciju svojstava disolucije tablete. Kompozicije takođe mogu biti formulisane kao tablete za žvakanje, na primer, koristeći u formulaciji supstance kao što je manitol.
[0140] Kada je poželjno da se jedinjenje izoindolin diona primeni kao supozitorija, mogu da se koriste uobičajene baze. Kakao puter je tradicionalna baza za supozitorije, koja može da se modifikuje dodatkom voskova kako bi se blago povećala njegova tačka topljenja. Rasprostranjeno se koriste baze za supozitorije koje mogu da se mešaju sa vodom koje sadrže, naročito, polietilen glikole različite molekulske mase.
[0141] Dejstvo jedinjenja izoindolin diona može da se odloži ili produži putem odgovarajuće formulacije. Na primer, pelet jedinjenja izoindolin diona koji se sporo rastvara može da se pripremi i ubaci u tabletu ili kapsulu, ili kao implantibilno sredstvo sa sporim oslobađanjem. Ova tehnika takođe uključuje pravljenje peleta sa nekoliko različitih brzina disolucije i punjenje kapsula smešom peleta. Tablete ili kapsule mogu biti obložene filmom koji sprečava rastvaranje u predvidljivom vremenskom periodu. Može se izvesti da čak i parenteralne kompozicije imaju duže dejstvo, rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja izoindolin diona u uljanim ili emulgovanim vehikulumima koji omogućavaju da se one sporo disperguju u serumu.
PRIMERI
[0142] Sledeći primeri su prikazani samo kao ilustracija, a ne kao ograničenje. Jedinjenja su imenovana koristeći alat za automatsko generisanje imena koji je obezbeđen u ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft), koji generiše sistematske nazive za hemijske strukture, uz podršku Kan-Ingold-Prelogovih pravila za stereohemiju. Stručnjak u ovoj oblasti može da modifikuje postupke navedene u ilustrativnim primerima kako bi dobio željene proizvode.
Korišćene skraćenice:
[0143]
4
SINTEZA JEDINJENJA
Primer 1: 4-((4-((4-(terc-butil)piperazin-1-il)metil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion
[0144]
[0145] 2-(2,6-diokso-3-piperidil)-4-nitro-izoindolin-1,3-dion: Smeša 4-nitroizobenzofuran-1,3-diona (70,4 g, 365 mmol) i 3-aminopiperidin-2,6-dion hidrohlorida (50,0 g, 304 mmol) u sirćetnoj kiselini (1 l) mešana je na 130 °C tokom 16 sati u atmosferi azota. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i rezidualna čvrsta supstanca je isprana etil acetatom (500 ml) i osušena pod vakuumom, dajući 2-(2,6-diokso-3-piperidil)-4-nitro-izoindolin-1,3-dion kao sivu čvrstu supstancu (130 g, prinos 70,6%).<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 11.15 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[0146] 4-amino-2-(2,6-diokso-3-piperidil)izoindolin-1,3-dion: U rastvor 2-(2,6-diokso-3-piperidil)-4-nitro-izoindolin-1,3-diona (43,0 g, 142 mmol) u DMA (1,5 l) dodat je Pd/C (15,0 g, 14,1 mmol, 10% Pd) u atmosferi N2. Smeša je degasirana pod vakuumom i pročišćena sa H2(3X). Pročišćena smeša je mešana na 40 °C u atmosferi H2(40 psi) tokom 16 sati. Reakciona smeša je pročišćena sa N2, filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Rezidualna čvrsta supstanca je isprana etil acetatom (200 ml) i osušena pod vakuumom, dajući 4-amino-2-(2,6-diokso-3-piperidil)izoindolin-1,3-dion kao žutu čvrstu supstancu (75 g, prinos 64,5%).<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 11.07 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.51 (br s, 2H), 5.06-5.01 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H).
[0147] (4-brom-2-metil-fenil)metoksi-terc-butil-difenil-silan: U rastvor (4-brom-2-metil-fenil)metanola (80,0 g, 398 mmol) u CH2Cl2(800 ml) dodat je imidazol (32,5 g, 477 mmol), DMAP (2,43 g, 20,0 mmol) i terc-butildifenil-silil hlorid (164 g, 597 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati i razblažena zasićenim rastvorom amonijum hlorida (1,00 l). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (800 ml x 2) i kombinovane organske frakcije su isprane vodom (600 ml) i zasićenim rastvorom NaCl (500 ml). Rastvor je osušen iznad anhidrovanog MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar), dajući (4-brom-2-metil- fenil)metoksi-terc-butildifenil-silan (147 g, prinos 84,1%) kao svetložuto ulje.<1>H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 7.59 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 7.36-7.28 (m, 9H), 4.58 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.01(s, 9H).
[0148] 4-(hidroksimetil)-3-metil-benzaldehid: Rastvor (4-brom-2-metil-fenil)metoksi-terc-butil-difenilsilana (147 g, 334 mmol) u THF-u (2,0 l) ohlađen je na -78 °C i ukapavanjem je dodat n-BuLi (201 ml, 502 mmol, 2,5 M u heksanu), uz održavanje temperature ispod -65 °C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na -65 °C tokom 30 minuta i ukapavanjem je dodat DMF (73,4 g, 1,00 mol) uz održavanje temperature ispod -60 °C. Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 2 sata i deaktivirana zasićenim rastvorom NH4Cl (800 ml) na temperaturi nižoj od -40 °C. Dodati su voda (800 ml) i etil acetat (800 ml) i smeša je mešana tokom 10 minuta uz dostizanje ambijentalne temperature. Organski sloj je uklonjen, ispran zasićenim rastvorom NaCl (800 ml) i osušen iznad Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan, dajući sirovi 4-[[terc-butil(difenil)silil]oksimetil]-3-metil- benzaldehid (130 g) kao svetložuto ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0149] U rastvor sirovog 4-[[terc-butil(difenil)silil]oksimetil]-3-metilbenzaldehida (130 g, 334 mmol) u THF-u (2,0 l) dodat je TBAF-3H2O (52,3 g, 167 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (800 ml) i ekstrahovana etil acetatom (500 ml x 2). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim rastvorom NaCl (800 ml) i osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4. Rastvor je filtriran, koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (10-20% petrol etar/etil acetat), dajući 4-(hidroksimetil)-3-metil-benzaldehid (41,0 g, prinos 81,6%) kao svetložuto ulje.<1>H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 9.97 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
[0150] 4-((4-(hlormetil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion: Rastvor 4-amino-2-(2,6-diokso-3-piperidil)izoindolin-1,3-diona (30,0 g, 110 mmol) u 20% MeOH/dioksanu (725 ml) ohlađen je na 0 °C i redom su dodati 4-(hidroksimetil)-3-metil-benzaldehid (33,0 g, 220 mmol) i B10H14(26,8 g, 220 mmol). Smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu i mešana je tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je tretiran sa EtOH (500 ml). Smeša je mešana tokom 1 sata i dobijena suspenzija je filtrirana. Sakupljena čvrsta pogača je isprana etil acetatom (200 ml) i osušena pod vakuumom, dajući sirovi 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroksimetil)-3-metilbenzil)amino)izoindolin-1,3-dion (39,0 g) kao žutu čvrstu supstancu koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0151] Rastvor 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroksimetil)-3-metilbenzil)amino)izoindolin-1,3-diona (38,0 g, 93,3 mmol) i DIEA (25,3 g, 196 mmol) u NMP (400 ml) ohlađen je na 0 °C i dodat je metan sulfonil hlorid (21,4 g, 187 mmol) tokom 3 minuta. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je ukapavanjem uz mešanje dodata u zasićeni rastvor NaHCOs (800 ml) razblažen vodom (800 ml). Dobijena suspenzija je filtrirana i dobijena pogača je rastvorena u CH2Cl2(500 ml). Rastvor je ispran zasićenim rastvorom NaCl (200 ml), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (20-50% petrol etar/etil acetat). Prečišćena čvrsta supstanca je isprana acetonitrilom (500 ml) i osušena pod vakuumom, dajući 4-((4-(hlormetil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (24,0 g, prinos 60,5%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 11.08 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.00 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.50 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.87-2.61 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05-2.04 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z 426.2 [M+H]<+>.
[0152] 4-((4-((4-(terc-butil)piperazin-1-il)metil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion: 4-((4-(hlormetil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (0,075 g, 0,176 mmol), 1-(terc-butil)piperazin (0,025 g, 0,176 mmol) i DIEA (0,092 ml, 0,528 mmol) rastvoreni su u DMF-u (1,0 ml) i dobijeni rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 48 sati. Reakciona smeša je prečišćena standardnim postupcima, dajući 4-((4-((4-(terc-butil)piperazin-1-il)metil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (56,9 mg, prinos 60,8%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.10 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.52 (dd, J=8.44, 7.21 Hz, 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 4 H), 7.00 (dd, J=17.85, 7.83 Hz, 2 H), 5.07 (dd, J=12.84, 5.26 Hz, 1 H), 4.49 (d, J=6.11 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.84 - 2.98 (m, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.40 - 2.48 (m, 3 H), 2.32 - 2.39 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.96 - 2.14 (m, 1 H), 0.98 (s, 9 H). LCMS (ESI) m/z 532.4 [M+H]<+>.
Primer 2: 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((3-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-4-metilbenzil)amino)izoindolin-1,3-dion hidrohlorid
[0153]
[0154] U rastvor 4-((4-(hlormetil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,080 g, 0,188 mmol) (pripremljen kao što je ovde opisano) i 4-etilpiperidina (0,040 g, 0,188 mmol) u suvom DMSO-u (0,30 ml) dodat je DIEA (0,115 ml, 0,657 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je razblažena dodatkom DMSO (1,5 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((3-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-4-metilbenzil)amino)izoindolin-1,3-dion hidrohlorid (56,4 mg, prinos 55,7%). LCMS (ESI) m/z 503.6 [M+H]<+>.
Primer 3: 5-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)-2-metilbenzil)piperazin-1-il)pikolinamid hidrohlorid
[0155]
4
[0156] U rastvor 4-((4-(hlormetil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,080 g, 0,188 mmol) (pripremljen kao što je ovde opisano) i 5-(piperazin-1-il)pikolinamida (0,039 g, 0,188 mmol) u suvom DMF-u (0,30 ml) dodat je DIEA (0,115 ml, 0,657 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je razblažena dodatkom DMSO (1,5 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 5-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)-2-metilbenzil)piperazin-1-il)pikolinamid hidrohlorid (35,0 mg, prinos 29,5%). LCMS (ESI) m/z 596.6 [M+H]<+>.
Primer 4: 4-((4-((6-azaspiro[2.5]oktan-6-il)metil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion hidrohlorid
[0157]
[0158] U rastvor 4-((4-(hlormetil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,080 g, 0,188 mmol) i 6-azaspiro[2.5]oktana (0,021 g, 0,188 mmol) u suvom DMF-u (0,600 ml) dodat je DIEA (0,115 ml, 0,657 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je razblažena dodatkom DMSO (1,0 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 4-((4-((6-azaspiro[2.5]oktan-6-il)metil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion hidrohlorid (76,1 mg, prinos 75,3%). LCMS (ESI) m/z 501.6 [M+H]+.
Primer 5: 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-((4-izopropoksipiperidin-1-il)metil)-3-metilbenzil)amino)izoindolin-1,3-dion
[0159]
[0160] U rastvor 4-((4-(hlormetil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,080 g, 0,188 mmol) i 4-izopropoksipiperidina (0,027 g, 0,188 mmol) u suvom DMF-u (0,600 ml) dodat je DIEA (0,115 ml, 0,657 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je razblažena dodatkom DMSO (1,0 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-((4izopropoksipiperidin-1-il)metil)-3-metilbenzil)amino)izoindolin-1,3-dion (18,9 mg, 18,8%). LCMS (ESI) m/z 533.6 [M+H]+.
Primer 6: 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)-2-metilbenzil)piperazin-1-il)-3-metilbenzonitril hidrohlorid
[0161]
[0162] U smešu 3-metil-4-piperazin-1-il-benzonitril hidrohlorida (0,100 g, 0,420 mmol) u DMF-u (4,0 ml) dodat je diizopropil etilamin (0,370 ml, 2,10 mmol), zatim 4-((4-(hlormetil)-3-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (0,179 g, 0,420 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 2 sata, ohlađena na ambijentalnu temperaturu i razblažena dodatkom MeOH (1 ml). Smeša je filtrirana i filtrat je prečišćen koristeći standardne postupke dajući 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)-2-metilbenzil)piperazin-1-il)-3-metilbenzonitril hidrohlorida (53,0 mg, prinos 18,9%). LCMS (ESI) m/z 591.3 [M+1]<+>.
Primer 7: 5-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)pikolinamid
[0163]
[0164] 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion: U rastvor 4-amino-2-(2,6-diokso-3-piperidil)izoindolin-1,3-diona (25,0 g, 91,5 mmol) u 20% MeOH-dioksanu (600 ml) dodat je 4-(hidroksimetil)benzaldehid (25,0 g, 184 mmol) i B10H14(22,5 g, 184 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata uz provetravanje (pritisak) i koncentrovana je. Ostatak je razblažen etanolom (500 ml) i smeša je mešana tokom 1 sata. Dobijena suspenzija je filtrirana, sakupljena čvrsta pogača je isprana etil acetatom (200 ml) i osušena pod vakuumom, dajući sirovi 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion (28,0 g) kao žutozelenu čvrstu supstancu koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI) m/z 376.2 [MH-18]<+>.
[0165] 4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion: Rastvor sirovog 2-(2,6-diokso-3-piperidil)-4-[[4-(hidroksimetil)fenil]metilamino]izoindolin-1,3-diona (28,0 g, 71,2 mmol) i DIEA (26,1 ml, 150 mmol) u NMP-u (285 ml) pročišćen je u atmosferi azota i ohlađen na 0 °C. Ukapavanjem je dodat metan sulfonil hlorid (16,3 g, 142 mmol) tokom 5 minuta i smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu. Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati i ukapavanjem
4
je uz mešanje dodata u zasićeni rastvor NaHCO3(800 ml) razblažen sa H2O (800 ml). Dobijena suspenzija je filtrirana i sakupljena čvrsta pogača je isprana sa H2O (500 ml) i acetonitrilom (500 ml). Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom, dajući 4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion kao žutu čvrstu supstancu (22,7 g, prinos 77,5%).<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.51-7.28 (m, 6H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.58 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z 412.1 [M+H]<+>.
[0166] 5-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)pikolinamid: U rastvor 4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (300 mg, 0,619 mmol) u anhidrovanom DMSO-u (3,0 ml) redom su dodati 5-(piperazin-1-il)pikolinamid (153 mg, 0,743 mmol) i DIEA (108 µl, 0,619 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati i razblažena 15% mravljom kiselinom u DMSO-u (3 ml). Smeša je filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen koristeći standardne postupke dajući 5-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)pikolinamid (255 mg, 70,8%). LCMS (ESI) m/z 582.2 [M+H]<+>.
Primer 8: 4-(1-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)azetidin-3-il)benzonitril hidrohlorid
[0167]
[0168] U rastvor 4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,062 g, 0,150 mmol) i 4-(azetidin-3-il)benzonitril hidrohlorida (0,031 g, 0,180 mmol) u suvom DMF-u (0,30 ml) dodat je DIEA (0,079 ml, 0,450 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je deaktivirana ohlađenom 10% mravljom kiselinom u DMSO-u (1,5 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen koristeći standardne postupke dajući 4-(1-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)azetidin-3-il)benzonitril hidrohlorid (31,0 mg, prinos 36,3%). LCMS (ESI) m/z 534.2 [M+H]<+>.
Primer 9: 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-((4-(5-fluorpiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion
[0169]
4
[0170] Smeša 4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,20 g, 0,487 mmol), DIEA (0,296 ml, 1,70 mmol), i 1-(5-fluor-2-piridil)piperazina (153,7 mg, 0,848 mmol) u DMF-u (3,00 ml) mešana je na 50 °C tokom 24 sata u atmosferi N2. Reakciona smeša je razblažena dodatkom H2O (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida (3 × 20 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen standardnim postupcima, dajući 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-((4-(5-fluorpiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion hidrohlorid (238 mg, prinos 97,6%). LCMS (ESI) m/z 557.3 [M+H]<+>.
Primer 10: 6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)nikotinamid
[0171]
[0172] 4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (0,216 g, 0,524 mmol), 6-(piperazin-1-il)nikotinamid (0,108 g, 0,524 mmol), i DIEA (0,275 ml, 1,57 mmol) rastvoreni su u DMF-u (2,9 ml) i smeša je mešana tokom 16 sati na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je prečišćena koristeći standardne postupke dajući 6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)nikotinamid (125 mg, prinos 41,0%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.10 (s, 1 H), 8.59 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=9.05, 2.45 Hz, 1 H), 7.74 (br d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.44 - 7.56 (m, 1 H), 7.32 (q, J=8.23 Hz, 4 H), 7.20 (br t, J=6.24 Hz, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 1 H), 7.00 (dd, J=15.65, 7.83 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=9.05 Hz, 1 H), 5.07 (dd, J=12.84, 5.26 Hz, 1 H), 4.55 (br d, J=6.36 Hz, 2 H), 3.56 (br d, J=4.65 Hz, 4 H), 3.48 (s, 2 H), 2.81 - 2.99 (m, 1 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 2.42 (br t, J=4.77 Hz, 4 H), 1.96 -2.10 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z 582.2 [M+H]<+>.
Primer 11: 5-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)-N,N-dimetilpikolinamid
[0173]
[0174] 4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (0,450 g, 1,09 mmol), N,N-dimetil-5-(piperazin-1-il)pikolinamid hidrohlorid (0,444 g, 1,64 mmol), i DIEA (0,954 ml, 5,46 mmol) rastvoreni su u DMF-u (6,0 ml) i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 72 sata. Smeša je
4
prečišćena koristeći standardne postupke dajući 5-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)-N,N-dimetilpikolinamid (177 mg, prinos 26,6%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.10 (s, 1 H), 8.22 (br d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.42 - 7.59 (m, 2 H), 7.27 -7.39 (m, 5 H), 7.21 (br t, J=5.62 Hz, 1 H), 7.00 (br dd, J=15.53, 7.70 Hz, 2 H), 5.07 (br dd, J=12.59, 5.01 Hz, 1 H), 4.55 (br d, J=5.87 Hz, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.27 (br s, 4 H), 2.80 - 3.10 (m, 7 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 4 H), 2.05 (br dd, J=10.51, 4.89 Hz, 1 H). LCMS (ESI) m/z 610.4 [M+H]<+>.
Primer 12: 4-((4-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion hidrohlorid
[0175]
[0176] U rastvor 4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,200 g, 0,486 mmol) i 4-(1H-pirazol-1-il)piperidina (0,073 g, 0,486 mmol) u suvom DMF-u (1,50 ml) dodat je DIEA (0,297 ml, 1,70 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je razblažena dodatkom DMSO (2,0 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 4-((4-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion hidrohlorid (69,9 mg, 25,6%). LCMS (ESI) m/z 527.6 [M+H]<+>.
Primer 13: 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)benzamid
[0177]
[0178] 4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (0,075 g, 0,182 mmol), 4-(piperazin-1-il)benzamid hidrohlorid (0,044 g, 0,182 mmol), i DIEA (0,127 ml, 0,728 mmol) rastvoreni su u DMF-u (1,0 ml) i dobijeni rastvor je mešan tokom 16 sati na ambijentalnoj temperaturi. Reakcija je mešana na 50 °C još 5 sati i ohlađena je na ambijentalnu temperaturu. Smeša je prečišćena koristeći standardne postupke dajući 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)benzamid (71,4 mg, prinos 67,5%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.11 (s, 1 H), 7.65 - 7.79 (m, 3 H), 7.52 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 4 H), 7.21 (br t, J=6.36 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=15.65, 7.82 Hz, 3 H), 6.91 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 5.08 (dd, J=12.96, 5.38 Hz, 1 H), 4.56 (br d, J=6.36 Hz, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 3.23 (br s, 4 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 2.55 (s, 2 H), 2.48 (br s, 4 H), 2.06 (br dd, J=10.64, 5.50 Hz, 1 H). LCMS (ESI) m/z 581.4 [M+H]<+>.
4
Primer 14: (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)nikotinamid
[0179]
[0180] (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion: Suspenzija (S)-4-amino-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (1,37 g, 5,00 mmol) (pripremljen kao što je opisano u U.S. patentnoj publikaciji US 2007/0004920) i 4-(hidroksimetil)benzaldehida (0,817 g, 6,00 mmol) u suvom 2:1 dioksanu-MeOH (25 ml) ohlađena je na 0 °C i dodat je dekaboran (1,34 g, 9,90 mmol) u malim porcijama tokom 2 minuta. Reakcioni balon je opremljen septumom i iglom za ventilaciju, i smeša je žustro mešana tokom 10 minuta. Dobijeni rastvor je ostavljen da dostigne ambijentalnu temperaturu i mešan tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana i rezidualna žuta pena je prečišćena na koloni silika gela (Biotage KP-Sil 50 g, gradijent 0-10% MeOH-CH2Cl2). Proizvod je suspendovan u MTBE (75 ml) i žustro mešan tokom 16 sati. Suspenzija je sakupljena, isprana sa MTBE i osušena pod vakuumom dajući (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion (1,82 g, prinos 93%) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS (ESI) m/z 394.0 [M+H]<+>.
[0181] (S)-4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion: Rastvor (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-diona (1,50 g, 3,81 mmol) u suvom NMP-u (12 ml) ohlađen je na 0 °C i redom su dodati metan sulfonil hlorid (0,594 ml, 7,63 mmol) i DIEA (1,33 ml, 7,63 mmol). Smeša je mešana tokom 7 sati, i temperatura je polako dostigla ambijentalnu temperaturu tokom 2 sata. Dodato je još metan sulfonil hlorida (0,120 ml) i DIEA (0,260 ml) i smeša je mešana tokom 15 sati. Reakciona smeša je polako dodata u H2O (60 ml), ohlađena na 0 °C uz žustro mešanje. Dobijena žuta suspenzija je mešana tokom 10 minuta i talog je sakupljen vakuum filtracijom. Sakupljena čvrsta supstanca je isprana pomoću H2O i Et2O i rastvorena u EtOAc. Rastvor je osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan, dajući sirovi (S)-4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion kao žutu čvrstu supstancu koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI) m/z 412.0 [M+H]<+>.
[0182] (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)nikotinamid: U rastvor sirovog (S)-4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (242 mg, 0,500 mmol) u suvom DMSO-u (1,5 ml) dodat je 6-(piperazin-1-il)nikotinamid (113 mg, 0,550 mmol) i smeša je mešana tokom 15 minuta. U dobijeni rastvor dodata je DIEA (0,087 ml, 0,500 mmol) i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena 20% mravljom kiselinom u DMSO-u (3 ml) i filtrirana (najlon, 45 µm). Rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-
4
4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)nikotinamid (156 mg, 54%). LCMS (ESI) m/z 582.2 [M+H]<+>. 88% ee na osnovu hiralne HPLC.
Primer 15: (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)nikotinamid
[0183]
[0184] Supstanca koja je dobijena u primeru 14 dalje je prečišćena pomoću hiralne reversno fazne hromatografije dajući (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)nikotinamid (119 mg, >99% ee), LCMS (ESI) m/z 582,2 [M+H]<+>, i (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)nikotinamid (6 mg, >99% ee), LCMS (ESI) m/z 582,2 [M+H]<+>.
Primer 16: 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)pikolinamid
[0185]
[0186] U rastvor 4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,080 g, 0,194 mmol) i 6-(piperazin-1-il)pikolinamida (0,040 g, 0,188 mmol) u suvom DMSO-u (0,30 ml) dodata je DIEA (0,102 ml, 0,583 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je razblažena dodatkom DMSO (1,5 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)pikolinamid (41,0 mg, prinos 36,3%). LCMS (ESI) m/z 582.6 [M+H]<+>.
Primer 17: 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-((4-etilpiperidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion hidrohlorid
[0187]
[0188] U rastvor 4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,200 g, 0,486 mmol) i 4-etilpiperidina (0,055 g, 0,486 mmol) u suvom DMF-u (1,50 ml) dodata je DIEA (0,297 ml, 1,70 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je razblažena dodatkom DMSO (2,0 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-((4-etilpiperidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion hidrohlorid (127,4 mg, prinos 50,0%). LCMS (ESI) m/z 489.6 [M+H]<+>.
Primer 18: 4-((4-((2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion
[0189]
[0190] (4-brom-3-fluorfenil)metanol: Rastvor 4-brom-3-fluorbenzojeve kiseline (15,0 g, 68,5 mmol) u THF-u (150 ml) ohlađen je na 0 °C i ukapavanjem je dodat kompleks boran-dimetil sulfid (13,7 ml, 137 mmol, 10 M u THF-u) u atmosferi azota. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 12 sati. Smeša je ohlađena na 0 °C, deaktivirana dodatkom MeOH (50 ml) i sipana u vodu (30 ml). Smeša je koncentrovana pod vakuumom i preostala vodena smeša je razblažena etil acetatom (150 ml) i vodom (150 ml) i mešana tokom 15 minuta. Organska faza je uklonjena i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (150 ml × 2). Organske frakcije su kombinovane, osušene anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (2-10% etil acetat u petrol etru), dajući 4-brom-3-fluor-fenil)metanol (13,1 g, prinos 93,3%) kao bezbojnu tečnost. LCMS (ESI) m/z 187.0 [MH-18<+>].<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.20 (br s, 1H).
[0191] (4-brom-3-fluor-fenil)metoksi-terc-butil-dimetil-silan: Rastvor (4-brom-3-fluor-fenil)metanola (13,1 g, 63,9 mmol) i imidazola (12,2 g, 179 mmol) u DMF-u (150 ml) ohlađen je na 0 °C i dodat je tercbutilhlor dimetilsilan (14,4 g, 95,8 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakcija je sipana u ohlađenu vodu (30 ml), razblažena etil acetatom (100 ml) i vodom (100 ml) i mešana tokom 15 minuta. Organska faza je uklonjena i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (150 ml × 2). Organske frakcije su kombinovane, isprane zasićenim rastvorom NaCl (50 ml × 2), osušene anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-10% etil acetat u petrol etru), dajući (4-brom-3-fluor-fenil)metoksi-terc-butil-dimetil-silan (18,6 g, prinos 91,2%) kao bezbojnu tečnost.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (dd, J= 7.1, 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
1
[0192] 4-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-fluor-benzaldehid: U atmosferi azota, rastvor (4-brom-3-fluor-fenil)metoksi-terc-butildimetil-silana (18,6 g, 58,3 mmol) u THF-u (150 ml) ohlađen je na -78 °C i ukapavanjem je dodat n-BuLi (25,6 ml, 64,0 mmol, 2,5 M u heksanu). Smeša je mešana na -78 °C tokom 5 minuta i dodat je DMF (5,83 ml, 75,7 mmol). Smeša je mešana na -78 °C tokom 2 sata i ostavljena da se zagreje na ambijentalnu temperaturu. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i deaktivirana zasićenim rastvorom amonijum hlorida (60 ml) i vode (30 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 × 150 ml) i kombinovani ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-2% etil acetat u petrol etru), dajući 4-[[tercbutil(dimetil)silil]oksimetil]-2-fluor-benzaldehid (11,5 g, prinos 73,5%) kao žutu tečnost. MS (ESI) m/z: 269.1 [M+1]<+>.
[0193] 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-fluorbenzil)amino)ftalna kiselina: Rastvor 4-[[tercbutil(dimetil)silil]oksimetil]-2-fluor-benzaldehida (7,50 g, 27,9 mmol) i 3-aminoftalne kiseline (5,06 g, 27,9 mmol) u rastvoru sirćetna kiselina-MeOH 1:10 (110 ml) mešan je na 25 °C tokom 30 minuta i ohlađen je na 0 °C. Dodat je kompleks boran 2-metilpiridina (4,48 g, 41,9 mmol) i smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu. Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (25 ml) i etil acetatom (25 ml) i mešan tokom 15 minuta. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (30 ml × 2). Organske frakcije su kombinovane, osušene sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (2-5% etil acetat u petrol etru), dajući 3-((4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-2-fluorbenzil)amino)ftalnu kiselinu (9,90 g, prinos 81,8%) kao belu čvrstu supstancu. LCMS (ESI) m/z: 434.1 [M+1]<+>.
[0194] 4-((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion: Rastvor 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-fluorbenzil)amino)ftalne kiseline (11,8 g, 27,2 mmol) i 3-aminopiperidin-2,6-dion hidrohlorida (6,72 g, 40,8 mmol) u piridinu (150 ml) mešan je na 120 °C tokom 12 sati u atmosferi azota. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (2-5% etil acetat u petrol etru), dajući 4-((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (9,90 g, prinos 69,2%) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS (ESI) m/z: 526.2 [M+1]<+>.
[0195] 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion: U rastvor 4-((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (9,90 g, 18,8 mmol) u THF-u (100 ml) dodata je koncentrovana sumporna kiselina (20,0 ml, 368 mmol) i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 12 sati. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je tretiran smešom etil acetat-petrol etar 1:5 (20 ml). Dobijena suspenzija je mešana tokom 30 minuta i filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je isprana smešom etil acetat-petrol etar 1:5 i osušena pod vakuumom, dajući 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion (6,58 g, prinos 85,2%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI)
2
m/z: 412.0 [M+1]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.54 (dd, J= 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 7.05 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 5.07 (dd, J= 5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H).
[0196] 4-((4-(hlormetil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion: Rastvor 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-diona (6,58 g, 16,0 mmol) u dihlormetanu (200 ml) ohlađen je na 0 °C i ukapavanjem je dodat tionil hlorid (20,0 ml, 276 mmol). Nakon završetka dodavanja, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (1,00-1,25% MeOH u dihlormetanu), dajući 4-((4-(hlormetil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (3,80 g, prinos 55,4%) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS (ESI) m/z: 430.0 [M+1]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.5, 11.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.63 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 1H).
[0197] 4-((4-((2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion: U rastvor 4-((4-(hlormetil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,200 g, 0,486 mmol) i 2-azaspiro[3.3]heptana (0,132 g, 0,931 mmol) u suvom DMF-u (1,00 ml) dodata je DIEA (0,284 ml, 1,63 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je razblažena dodatkom DMSO (2,0 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-((4-etilpiperidin-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion (18,6 mg, prinos 8,2%). LCMS (ESI) m/z 491.5 [M+H]<+>.
Primer 19: 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion
[0198]
[0199] U rastvor 4-((4-(hlormetil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (215 mg, 0,500 mmol) (pripremljen kao što je ovde opisano) i 4-(azetidin-3-il)morfolin hidrohlorida (107 mg, 0,600 mmol) u suvom DMSO-u (1,7 ml) dodata je DIEA (262 µl, 1,50 mmol) i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 48 sati. Reakciona smeša je razblažena 20% mravljom kiselinom u DMSO-u (2,5 ml) i filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm). Ostatak je prečišćen standardnim postupcima za dobijanje 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-diona (173 mg, prinos 64,6%). LCMS (ESI) m/z 536.2 [M+H]+.
Primer 20: 6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)-3-fluorbenzil)piperazin-1-il)nikotinamid
[0200]
[0201] U rastvor 4-((4-(hlormetil)-3-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (60,0 mg, 0,140 mmol) i 6-(piperazin-1-il)nikotinamida (35,0 mg, 0,168 mmol) u suvom DMSO-u (1,0 ml) dodata je DIEA (0,12 ml, 0,698 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 5 sati. Reakcija je deaktivirana 10% mravljom kiselinom u DMSO-u (1,0 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen koristeći standardne postupke dajući 6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)-3-fluorbenzil)piperazin-1-il)nikotinamid (69,0 mg, prinos 82%). LCMS (ESI) m/z 600.2 [M+H]+.
Primer 21: 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-((4-(etilsulfonil)piperidin-1-il)metil)-2-fluorbenzil)amino)izoindolin-1,3-dion
[0202]
[0203] U smešu 4-((4-(hlormetil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (64,5 mg, 0,150 mmol) i 4-(etilsulfonil)piperidin hidrohlorida (38,5 mg, 0,180 mmol) u suvom DMSO-u (0,5 ml) dodata je DIEA (105 µl, 0,600 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je razblažena 20% mravljom kiselinom u DMSO-u (1 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-((4-(etilsulfonil)piperidin-1-il)metil)-2-fluorbenzil)amino)izoindolin-1,3-dion (58,0 mg, prinos 67,8%). LCMS (ESI) m/z 571.4 [M+H]+.
Primer 22: 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-((3-(piridin-2-il)azetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion
[0204]
[0205] U smešu 4-((4-(hlormetil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (64,5 mg, 0,150 mmol) i 2-(azetidin-3-il)piridin dihidrohlorida (46,6 mg, 0,225 mmol) u suvom DMSO-u
4
(0,5 ml) dodata je DIEA (105 µl, 0,600 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 7 sati. Smeša je razblažena 20% mravljom kiselinom u DMSO-u (1 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-((3-(piridin-2-il)azetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion (34,0 mg, prinos 43,0%). LCMS (ESI) m/z 528.2 [M+H]+.
Primer 23: 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-((3-(2-oksopirolidin-1-il)azetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion
[0206]
[0207] U smešu 4-((4-(hlormetil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (64,5 mg, 0,150 mmol) i 1-(azetidin-3-il)pirolidin-2-on trifluoracetata (57,2 mg, 0,225 mmol) u suvom DMSO-u (0,5 ml) dodata je DIEA (105 µl, 0,600 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 sata. Smeša je razblažena 20% mravljom kiselinom u DMSO-u (1 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-((3-(2-oksopirolidin-1-il)azetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion (35,0 mg, prinos 43,7%). LCMS (ESI) m/z 534.2 [M+H]+.
Primer 24: 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((3-fluor-4-((4-izopropilpiperidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion
[0208]
[0209] ((4-brom-2-fluorbenzil)oksi)(terc-butil)dimetilsilan: Smeša (4-brom-2-fluorfenil)metanola (30,0 g, 146 mmol) i imidazola (14,9 g, 219 mmol) u dihlormetanu (200 ml) ohlađena je na 0 °C i dodat je tercbutil-hlordimetilsilan (24,2 g, 161 mmol). Smeša je mešana tokom 5 minuta, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je sipana u ohlađenu vodu (300 ml), mešana i organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (30 ml × 3) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom NaCl (20 ml × 3), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom, dajući ((4-brom-2-fluorbenzil)oksi)(tercbutil)dimetilsilan (46,0 g, 98,5%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (dd, J= 1.8, 9.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
[0210] 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-fluorbenzaldehid: U atmosferi azota, rastvor ((4-brom-2-fluorbenzil)oksi)(terc-butil)dimetilsilana (10,0 g, 31,3 mmol) u THF-u (30 ml) ohlađen je na -78 °C i dodat je n-butil litijum (15,0 ml, 37,5 mmol, 2,5 M u heksanu). Smeša je mešana na -78 °C tokom 2 sata i dodat je DMF (3,61 ml, 47,0 mmol). Smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu i mešana je tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i deaktivirana zasićenim rastvorom amonijum hlorida (15 ml) i razblažena vodom (30 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (40 ml × 3) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom NaCl (30 ml × 2), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom, dajući sirovi 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-fluorbenzaldehid kao žuto ulje (8,00 g, prinos 95,4%). LCMS (ESI) m/z: 269.0 [M+1]<+>.
[0211] dimetil 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-fluorbenzil)amino)ftalat: Smeša sirovog 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-fluorbenzaldehida (8,00 g, 29,8 mmol) i dimetil 3-aminobenzen-1,2-dikarboksilata (6,24 g, 29,8 mmol) u smeši MeOH-sirćetna kiselina 10:1 (110 ml) pročišćena je azotom i tretirana kompleksom boran 2-metilpiridina (4,78 g, 44,7 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 14 sati na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se ukloni MeOH i razblažena je vodom (40 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (30 ml × 3) i kombinovane organske frakcije su isprane zasićenim rastvorom NaCl (20 ml × 3), osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (5-10% etil acetat u petrol etru), dajući dimetil 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-fluorbenzil)amino)ftalat (6,30 g, prinos 45,8%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
[0212] 3-((3-fluor-4-(hidroksimetil)benzil)amino)ftalna kiselina: U rastvor dimetil 3-((4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-3-fluorbenzil)amino)ftalata (13,3 g, 28,8 mmol) u smeši voda-THF-MeOH 2:2:1 (100 ml) dodat je natrijum hidroksid (9,21 g, 230 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je ohlađena na 0 °C i dodavan je 6 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline do pH=10. Smeša je koncentrovana da se ukloni MeOH i THF, i preostala vodena smeša je ohlađena na 0 °C. Nakon toga je dodavana 6 M hlorovodonična kiselina do pH=5 i dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran pomoću H2O i osušen pod vakuumom, dajući 3-((3-fluor-4-(hidroksimetil)benzil)amino)ftalnu kiselinu (8,90 g, prinos 96,8%) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS (ESI) m/z: 320.0 [M+1]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (br s, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.44 (s, 2H).
[0213] 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((3-fluor-4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion: U rastvor 3-aminopiperidin-2,6-dion hidrohlorida (6,88 g, 41,8 mmol) u piridinu (20 ml) dodata je 3-((3-fluor-4-(hidroksimetil)benzil)amino) ftalna kiselina (8,90 g, 27,9 mmol) i smeša je mešana na 120 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i koncentrovana je pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom (300 ml) i rastvor je ispran pomoću 0,5 M HCl (300 ml), osušen iznad MgSO4i koncentrovan. Preostala čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom, dajući 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((3-fluor-4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion (9,00 g, prinos 78,5%) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS (ESI) m/z: 394.0 [MH-18]+.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.11 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.2, 8.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.4, 12.9 Hz, 1H), 4.56 (br d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.10 - 2.05 (m, 1H).
[0214] 4-((4-(hlormetil)-3-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion: Smeša 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((3-fluor-4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-diona (4,00 g, 9,72 mmol) u dihlormetanu (120 ml) ohlađena je na 0 °C i dodat je tionil hlorid (12,0 ml, 165 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 22 sati. Reakciona smeša je sipana u smešu etil acetata (400 ml) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (300 ml), mešana, i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je tretiran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata do pH=5 i ekstrahovan je dihlormetanom (300 ml × 3). Sve organske frakcije su kombinovane, osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar/dihlormetan 1:2:8, zatim 1:1:5), dajući 4-((4-(hlormetil)-3-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (3,24 g, prinos 77,6%) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS (ESI) m/z: 430.1 [M+1]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.50 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (br t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.59 (br d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 1H).
[0215] 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((3-fluor-4-((4-izopropilpiperidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion: U rastvor 4-((4-(hlormetil)-3-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,060 g, 0,140 mmol) i 4-izopropilpiperidin hidrohlorida (0,023 mg, 0,140 mmol) u suvom DMF-u (1,0 ml) dodata je DIEA (0,073 ml, 0,419 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 15 sati. Reakciona smeša je ohlađena na ambijentalnu temperaturu i deaktivirana 10% mravljom kiselinom u DMSO-u (1,0 ml). Smeša je filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((3-fluor-4-((4-izopropilpiperidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion (56,0 mg, prinos 77%). LCMS (ESI) m/z 521.2 [M+H]<+>.
Primer 25: 4-((4-((2,2-dimetil-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)metil)-3-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion
[0216]
[0217] U rastvor 4-((4-(hlormetil)-3-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (73,0 mg, 0,170 mmol) i 2,2-dimetil-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekana (37,4 mg, 0,221 mmol) u suvom DMSO-u (0,7 ml) dodata je DIEA (89,0 µl, 0,510 mmol) i smeša je mešana na 50 °C tokom 5 sati. Smeša je ohlađena na ambijentalnu temperaturu, razblažena 20% mravljom kiselinom u DMSO-u (1 ml) i filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm). Rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 4-((4-((2,2-dimetil-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)metil)-3-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (36,0 mg, 37,7%). LCMS (ESI) m/z 563.2 [M+H]<+>.
Primer 26: (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)-3-fluorbenzil)piperazin-1-il)nikotinamid
[0218]
[0219] (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion:
Suspenzija (S)-4-amino-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (5,00 g, 18,3 mmol) i 2-fluor-4-(hidroksimetil)benzaldehida (2,82 g, 18,30 mmol) u smeši dioksan-MeOH 2:1 (75 ml) ohlađena je na 0 °C i u malim porcijama je dodat B10H14(4,92 g, 40,3 mmol) tokom 5 minuta. Reakcioni balon je opremljen septumom i iglom za ventilaciju (pritisak) i žustro mešan tokom 10 minuta. Smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu i mešana tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana i ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH-DCM), dajući (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion kao žutu čvrstu supstancu (4,23 g, 56%). LCMS (ESI) m/z 411.8 [M+H]<+>.
[0220] (S)-4-((4-(hlormetil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion:
Rastvor (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-diona (0,727 g, 1,77 mmol) u suvom NMP-u (6 ml) ohlađen je na 0 °C i redom su dodati metan sulfonil hlorid (0,275 ml, 3,35 mmol) i DIEA (0,617 ml, 3,53 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu i mešana je tokom 18 sati. Reakciona smeša je polako dodata u H2O (60 ml), ohlađena na 0 °C uz žustro mešanje. Dobijena suspenzija je filtrirana i sakupljena čvrsta supstanca je isprana pomoću H2O i Et2O. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc i rastvor je osušen pomoću MgSO4, filtriran i koncentrovan, dajući (S)-4-((4-(hlormetil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona kao žute čvrste supstance (0,600 g, 79%). LCMS (ESI) m/z 430.0 [M+H]<+>.
[0221] (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)-3-fluorbenzil)piperazin-1-il)nikotinamid: U rastvor (S)-4-((4-(hlormetil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (300 mg, 0,698 mmol) u suvom DMSO-u (1,0 ml) dodat je 6-(piperazin-1-il)nikotinamid (144 mg, 1,00 mmol) i DIEA (0,122 ml, 0,698 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 sati i razblažena dodatkom DMSO (1 ml). Rastvor je prečišćen hiralnom reversno faznom hromatografijom, dajući (S)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)-3-fluorbenzil)piperazin-1-il)nikotinamid (173 mg, 41%, >99% ee), LCMS (ESI) m/z 600.2 [M+H]<+>.
Primer 27: (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)-3-fluorbenzil)piperazin-1-il)nikotinamid
[0222]
[0223] Hiralna reversno fazna hromatografija opisana u primeru 26 dodatno je dala (R)-6-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)-3-fluorbenzyl)piperazin-1-il)nikotinamid (3 mg, >99% ee), LCMS (ESI) m/z 600.2 [M+H]<+>.
Primer 28: 4-((4-((4-(terc-butil)piperidin-1-il)metil)-3-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion
[0224]
[0225] U rastvor 4-((4-(hlormetil)-3-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,050 g, 0,116 mmol) i 4-(terc-butil)piperidin hidrohlorida (0,025 mg, 0,141 mmol) u suvom DMF-u (1,0 ml) dodata je DIEA (0,10 mL, 0,573 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena na ambijentalnu temperaturu i deaktivirana je 10% mravljom kiselinom u DMSO-u (1,0 ml). Smeša je filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((3-fluor-4-((4-izopropilpiperidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion (49,0 mg, 78%). LCMS (ESI) m/z 535.2 [M+H]+.
Primer 29: 4-(1-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)-3-metilbenzil)azetidin-3-il)benzonitril
[0226]
[0227] (4-brom-3-metil-fenil)metanol: Rastvor 4-brom-3-metilbenzojeve kiseline (50,0 g, 232 mmol) u THF-u (500 ml) ohlađen je na 0 °C i dodat je kompleks boran dimetil sulfida (35,0 ml, 350 mmol, 10 M u THF-u) u atmosferi azota. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu i mešana je tokom 2 sata, nakon čega je usledilo mešanje na 40 °C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena na 0 °C i deaktivirana vodom (200 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (300 ml) i organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, dajući (4-brom-3-metil-fenil)metanol (45,0 g, prinos 96,3%) kao smeđe ulje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
[0228] (4-brom-3-metil-fenil)metoksi-terc-butil-dimetil-silan: U rastvor (4-brom-3-metil-fenil)metanola (45,0 g, 224 mmol) u dihlormetanu (500 ml) redom su dodati imidazol (38,1 g, 559 mmol) i terc-butil dimetilsilil hlorid (40,5 g, 269 mmol) i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 15 sati. Smeša je isprana vodom (2 × 500 ml), zasićenim rastvorom NaCl (500 ml) i osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Osušeni rastvor je filtriran i koncentrovan, dajući (4-brom-3-metilfenil)metoksi-terc-butil-dimetilsilan (68,0 g, prinos 96,4%) kao smeđe ulje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 1.6, 8.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
[0229] 4-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-metil-benzaldehid: U atmosferi azota, rastvor (4-brom-3-metil-fenil)metoksi-terc-butildimetil-silana (63,0 g, 200 mmol) u THF-u (600 ml) ohlađen je na -78 °C i ukapavanjem je dodat n-butil litijum (95,9 ml, 240 mmol, 2,5 M u heksanu). Smeša je mešana na -78 °C tokom 2 sata i ukapavanjem je dodat DMF (23,1 ml, 300 mmol). Smeša je mešana na -78 °C tokom 30 minuta, ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu i mešana tokom 1 sata. Smeša je deaktivirana zasićenim rastvorom amonijum hlorida (300 ml) i ekstrahovana etil acetatom (300 ml). Organska faza je isprana zasićenim rastvorom NaCl (300 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Rezidualno ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar), dajući 4-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-metil-benzaldehid (45,0 g, prinos 85,2%) kao smeđe ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.24 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
[0230] Dimetil 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-metilbenzil)amino)ftalat: U rastvor 4-[[tercbutil(dimetil)silil]oksimetil]-2-metil-benzaldehida (20,0 g, 75,6 mmol) i dimetil 3-aminobenzen-1,2-dikarboksilata (15,0 g, 71,8 mmol) u MeOH (200 ml) dodata je sirćetna kiselina (20,0 ml, 350 mmol) i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 6 sati. Smeša je ohlađena na 0 °C i u porcijama je dodat kompleks boran 2-metilpiridina (12,1 g, 113 mmol). Smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu i mešana je tokom 15 sata. Smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen vodom (300 ml) i ekstrahovan etil acetatom (300 ml). Organski sloj je ispran 0,5 M hlorovodoničnom kiselinom (300 ml), zasićenim rastvorom NaCl (300 ml) i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Osušeni rastvor je filtriran, koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-10% etil acetat u petrol etru), dajući dimetil 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-metilbenzil)amino)ftalat (18,0 g, prinos 43,2%) kao bezbojno ulje.
[0231] 3-((4-(hidroksimetil)-2-metilbenzil)amino)ftalna kiselina: U rastvor dimetil 3-((4-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-2-metilbenzil)amino)ftalata (18,0 g, 32,7 mmol) u smeši THF-MeOH 1:1 (200 ml) dodat je natrijum hidroksid (131 g, 327 mmol) u vodi (50 ml) i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 15 sati. Smeša je koncentrovana da se ukloni MeOH i THF, i preostala vodena smeša je ohlađena na 0 °C. Zatim je dodavana 6 M hlorovodonična kiselina do pH = 7 i dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen pod vakuumom, dajući 3-((4-(hidroksimetil)-2-metilbenzil)amino)ftalnu kiselinu (5,30 g, prinos 51,4%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.43 (br s, 2H), 4.19 (br d, J= 5.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
[0232] 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroksimetil)-2-metilbenzil)amino)izoindolin-1,3-dion: U rastvor 3-((4-(hidroksimetil)-2-metilbenzil)amino)ftalne kiseline (5,30 g, 16,8 mmol) u piridinu (60 ml) dodat je 3-aminopiperidin-2,6-dion hidrohlorid (4,15 g, 25,2 mmol) i smeša je mešana na 120 °C tokom 10 sati. Smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u etil acetatu (300 ml). Rastvor je ispran 0,5 M hlorovodoničnom kiselinom (300 ml), osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan do 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroksimetil)-2-metilbenzil)amino)izoindolin-1,3-diona (4,80 g, prinos 70,1%) kao žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 5.06 (dd, J= 5.4, 12.9 Hz, 1H), 4.50 (br d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H).
[0233] 4-((4-(hlormetil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion: U rastvor 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((4-(hidroksimetil)-2-metilbenzil)amino)izoindolin-1,3-diona (9,10 g, 22,3 mmol) u dihlormetanu (200 ml) dodat je tionil hlorid (32,4 ml, 447 mmol) i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 15 sati. Smeša je razblažena dihlormetanom (300 ml) i sipana u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (300 ml), ohlađena na 0 °C i mešana. Organska faza je razdvojena, osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je suspendovan u smeši dihlormetanpetrol etar 1:1 (20 ml) i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Sakupljena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (20-100% etil acetat u smeši dihlormetan-petrol etar 1:1), dajući 4-((4-(hlormetil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (7,40 g, prinos 70,8%) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS (ESI) m/z: 426.1 [M+1]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (m, 1H), 7.52 (dd, J= 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J= 1.0 Hz, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 5.5, 12.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H).
[0234] 4-(1-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)-3-metilbenzil)azetidin-3-il)benzonitril: U smešu 4-((4-(hlormetil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,060 g, 0,141 mmol) i 4-(azetidin-3-il)benzonitril hidrohlorida (0,027 mg, 0,141 mmol) u suvom DMF-u (1,0 ml) dodata je DIEA (0,074 ml, 0,423 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 15 sati. Reakcija je ohlađena na ambijentalnu temperaturu i deaktivirana je 10%
1
mravljom kiselinom u DMSO-u (1,0 ml). Smeša je filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i eluirani rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((3-fluor-4-((4-izopropilpiperidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion (49,0 mg, prinos 59,9%). LCMS (ESI) m/z 548.2 [M+H]<+>.
Primer 30: 4-((4-((4-(terc-butil)piperidin-1-il)metil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion
[0235]
[0236] Rastvor 4-((4-(hlormetil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,050 g, 0,117 mmol), 4-(terc-butil)piperidina (0,0249 ml, 0,176 mmol), i DIEA (0,102 ml, 0,585 mmol) u DMF-u (0,500 ml) mešan je na 60 °C tokom 3 sata u atmosferi N2. Reakcija je deaktivirana 10% mravljom kiselinom u DMSO-u (1,0 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 4-((4-((4-(terc-butil)piperidin-1-il)metil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (43,0 mg, 69,0%). LCMS (ESI) m/z 531.3 [M+H]<+>.
Primer 31: 4-((4-((4-(2,4-difluorfenil)piperazin-1-il)metil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion
[0237]
[0238] Rastvor 4-((4-(hlormetil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (0,060 g, 0,141 mmol), 1-(2,4-difluorfenil)piperazina (0,031 g, 0,155 mmol), i DIEA (0,074 ml, 1,73 mmol) u DMF-u (1,00 ml) mešan je na 80 °C tokom 15 sati u atmosferi N2. Reakcija je deaktivirana 10% mravljom kiselinom u DMSO-u (1,0 ml), filtrirana kroz membranski špric filter (najlon od 0,45 µm) i rastvor je prečišćen standardnim postupcima, dajući 4-((4-((4-(2,4-difluorfenil)piperazin-1-il)metil)-2-metilbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (34,0 mg, 40,9%). LCMS (ESI) m/z 588.2 [M+H]<+>.
Primer 32: (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion
[0239]
2
[0240] U rastvor (S)-4-((4-(hlormetil)-2-fluorbenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (300 mg, 0,698 mmol) u suvom DMSO-u (1,0 ml) dodat je 4-(azetidin-3-il)morfolin hidrohlorid (125 mg, 0,698 mmol) i DIEA (0,122 ml, 0,698 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 sati i razblažena dodatkom DMSO (1 ml). Rastvor je prečišćen hiralnom reversno faznom hromatografijom dajući (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion (89 mg, 24%, 97% ee) LCMS (ESI) m/z 536.2 [M+H]<+>.
Primer 33: (R)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion
[0241]
[0242] Hiralna reversno fazna hromatografija opisana u primeru 32 dodatno je dala (R)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluor-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion (16 mg, 97% ee) LCMS (ESI) m/z 535.6 [M+H]<+>.
Primer 34: (S)-5-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)pikolinamid
[0243]
[0244] U rastvor (S)-4-((4-(hlormetil)benzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (300 mg, 0,619 mmol) u suvom DMSO-u (3,0 ml) dodat je 5-(piperazin-1-il)pikolinamid (153 mg, 0,743 mmol) i DIEA (0,108 ml, 0,619 mmol) i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je razblažena 15% mravljom kiselinom u DMSO-u (3 ml) i rastvor je prečišćen reversno faznom hromatografijom dajući (S)-5-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)pikolinamid (255 mg, 71%, 95% ee), LCMS (ESI) m/z 582.2 [M+H]<+>. Primer 35: ((R)-5-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)pikolinamid
[0245]
[0246] Prečišćavanje hiralnom hromatografijom rastvora koji je dobijen u primeru 34 ili racemske supstance koja je dobijena u primeru 7 dalo je ((R)-5-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)amino)metil)benzil)piperazin-1-il)pikolinamid, LCMS (ESI) m/z 582.2 [M+H]<+>.
TESTOVI TESTOVI NA BAZI ĆELIJA
[0247] Test proliferacije ćelija SU-DHL-4. Sledi primer testa koji može da se koristi za određivanje antiproliferativne aktivnosti jedinjenja izoindolin diona u ćelijskoj liniji DLBCL, na primer, ćelijskoj liniji SU-DHL-4 (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH [DSMZ]: kataloški broj ACC-495) 120 sati nakon lečenja. Gustina zasejavanja SU-DHL-4 može da se optimizuje da bi se osigurala linearnost testa na pločama sa 1536 bunarčića.
[0248] Rastuće koncentracije ispitivanih jedinjenja (0,5 nM do 10 µM) nanete su tačkasto sa razblaženjem u 20 tačaka (nejednako raspoređeni podaci) putem akustičnog dozatora (EDC ATS-100) na praznu ploču sa 1536 bunarčića. Koncentracija DMSO je bila konstantna za finalnu ispitivanu koncentraciju od 0,1% DMSO. Pre testiranja, SU-DHL-4 ćelije su uzgajane u RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute - 1640) medijumu sa 10% FBS (fetalni goveđi serum: HyClone) i ekspandovane u balone za uzgajanje da bi se obezbedile dovoljne količine polazne supstance. Ćelije su zatim razblažene do 500 ćelija po bunarčiću u 5 µl zapremine, i dodate neposredno na ploče sa 1536 bunarčića sa nanetim jedinjenjem. Ćelije su ostavljene da rastu tokom 120 sati u 5% CO2na 37 °C. U vreme početka izlaganja ćelija jedinjenju (t0), inicijalni broj vijabilnih ćelija je procenjen putem Cell Titer-Glo<®>testa luminescentne ćelijske vijabilnosti u odnosu 1 V: 2 V u skladu sa uputstvom proizvođača (Promega Corporation, Madison, WI) putem kvantifikacije nivoa luminescencije koju generiše adenozin-5'-trifosfat (ATP) prisutan u vijabilnim ćelijama. Nakon 120 sati, ćelijska vijabilnost tretiranih ćelija je procenjena pomoću Cell Titer-Glo<®>i očitana je njihova luminescencija. Sve krive inhibicije rasta su obrađene i procenjene koristeći Activity Base (IDBS, Alameda, CA). IC50vrednosti ćelijske vijabilnosti su izračunate koristeći logistički model sa četiri parametra (sigmoidni model odgovora na dozu):
pri čemu:
A = YMin
B = YMax
C = EC50
D = nagib krive
IC50= koncentracija jedinjenja kada je Y = 50% kontrole DMSO
4
Y = ćelijska vijabilnost izmerena kao jedinica luminescencije, i
x = koncentracija jedinjenja.
IN VIVO TESTOVI
[0249] WSU-DLCL2 (GCB-podtip) trostruko eksprimirani (Myc, Bcl2, Bcl6 premeštanje) model ksenografta DLBCL. WSU-DLCL2 ćelije su dobijene od difuznog B-krupnoćelijskog limfoma, vrste non-Hodžkinovog limfoma. Ženke SCID miševa (Fox Chase SCID<®>, CB 17/Icr-Prkdcscid, Charles River), koje karakteriše ozbiljna kombinovana T i B ćelijska imunodeficijencija, stare su 10 nedelja, sa telesnom težinom u rasponu od 15,4 do 24,2 g 1. dana studije. Ženke CB17 SCID miševa su supkutano inokulisane sa 10 × 10<6>WSU-DLCL2 ćelija u bok. Miševi su randomizovani u terapijske grupe (n = 9/grupi) u trenutku započinjanja lečenja i lečenje počinje 18. dana kada su tumori približno 350 mm<3>. Ispitivano jedinjenje (sa četiri dozna nivoa) primenjuje se jednom dnevno (QD). Kao vehikulum za kontrolu se koristi MCT (0,5% metil celuloza, 0,25% Tween 80 i 50 mM citrat pH u PBS) primenjivan QD. Jedan ciklus CHOP terapije (kombinacija jedne doze ciklofosfamida 1. dana, jedne doze doksorubicina 1. dana, jedne doze vinkristina 1. dana i prednizona QDx5 od 1. do 5. dana) koji uzrokuje značajan gubitak telesne težine korišćen je kao pozitivna kontrola.2 krajnje tačke u ovoj studiji uključuju smanjenje zapremine tumora (tumor volume reduction, TVR) i vreme do progresije (time to progression, TTP). TVR se određuje u trenutku završetka grupe sa vehikulumom koja je dostigla prethodno utvrđenu krajnju tačku od približno 1400 mm<3>. Životinje bez tumora su definisane kao životinje bez palpabilnih tumora ili tumora sa < 50 mm<3>. TTP je praćen u terapijskoj grupi sa 30 mg/kg QD za utvrđivanje odlaganja rasta tumora (tumor growth delay, TGD), što se definiše kao razlika u danima koji su potrebni tretiranim tumorima da dostignu naznačenu zapreminu od 1000 mm<3>u odnosu na kontrolne tumore. Mogu da se testiraju rasporedi sa višestrukim doziranjem. Finalno smanjenje zapremine tumora se utvrđuje u trenutku prekida studije kada prosečne zapremine tumora u grupi sa vehikulumom dostignu prethodno utvrđenu krajnju tačku od približno 1400 mm<3>.
[0250] SU-DHL-6 (GCB podtip) dvostruko eksprimirani model ksenografta DLBCL. SU-DHL-6 ćelije su dobijene od difuznog B-krupnoćelijskog limfoma, vrste non-Hodžkinovog limfoma. SU-DHL-6 ćelijska linija je GCB tip „dvostruko eksprimiranog“ (Myc u kombinaciji sa Bcl2 premeštanjem) DLBCL. Ženke SCID miševa (Fox Chase SCID<®>, CB 17/Icr-Prkdcscid, Charles River), koje karakteriše ozbiljna kombinovana T i B ćelijska imunodeficijencija, stare su 10 nedelja, sa telesnom težinom u rasponu od 15,4 do 24,2 g 1. dana ove studije. Ženke CB17 SCID miševa su supkutano inokulisane sa 10 × 10<6>SU-DHL-6 ćelija u bok. Miševi su randomizovani u terapijske grupe (n = 7/grupi) u trenutku započinjanja lečenja i lečenje je započeto 28. dana kada su tumori približno 170 mm<3>. Tri nedelje oralnog doziranja su završene 49. dana. Finalno smanjenje zapremine tumora se utvrđuje u trenutku završetka studije kada prosečne zapremine tumora u grupi sa vehikulumom dostignu prethodno utvrđenu krajnju tačku od približno 1400 mm<3>. Kao vehikulum za kontrolu se koristi MCT (0,5% metil celuloza, 0,25% Tween 80 i 50 mM citrat pH u PBS) primenjivan QD. Jedan ciklus R-CHOP terapije (kombinacija jedne doze rituksimaba 1. dana, jedne doze ciklofosfamida 1. dana, jedne doze doksorubicina 1. dana, jedne doze vinkristina 1. dana i prednizona QDx5 od 1. do 5. dana) koji uzrokuje značajan gubitak telesne težine korišćen je kao pozitivna kontrola. Krajnja tačka za ovu studiju uključuje smanjenje zapremine tumora (TVR). TVR se određuje u trenutku završetka grupe sa vehikulumom koja je dostigla prethodno utvrđenu krajnju tačku od približno 1400 mm<3>. Životinje bez tumora su definisane kao životinje bez palpabilnih tumora ili tumora sa < 50 mm<3>.
[0251] OCI-LY10 (ABC podtip) model ksenografta DLBCL. OCI-LY10 ćelije su dobijene od difuznog B-krupnoćelijskog limfoma, vrste non-Hodžkinovog limfoma. Ženke SCID miševa (Fox Chase SCID<®>, CB17/Icr-Prkdcscid, Charles River), koje karakteriše ozbiljna kombinovana T i B ćelijska imunodeficijencija, stare su 10 nedelja, sa telesnom težinom u rasponu od 15,4 do 24,2 g 1. dana ove studije. Ženke CB17 SCID miševa su supkutano inokulisane sa 10 × 10<6>OCI-LY10 ćelija u bok. Miševi su randomizovani u terapijske grupe (n = 9/grupi) u trenutku započinjanja lečenja i lečenje je započeto 9. dana kada su tumori približno 100 mm<3>. Finalno smanjenje zapremine tumora se utvrđuje u trenutku završetka studije kada prosečne zapremine tumora u grupi sa vehikulumom dostignu prethodno utvrđenu krajnju tačku od približno 1400 mm<3>. Rituksimab (sa jednim doznim nivoom koji se intraperitonealno ubrizgava na dvonedeljnom nivou) korišćen je kao pozitivna kontrola. Krajnja tačka za ovu studiju uključuje smanjenje zapremine tumora (TVR). TVR se određuje u trenutku završetka grupe sa vehikulumom koja je dostigla prethodno utvrđenu krajnju tačku od približno 1400 mm<3>. Životinje bez tumora su definisane kao životinje bez palpabilnih tumora ili tumora sa < 50 mm<3>.
[0252] Ćelijske linije koje mogu da se koriste u testovima ksenografta koji su ovde opisani uključuju ćelijske linije GCB DLBCL (na primer, Karpas-422, WSU-DLBCL2, SU-DHL-1, SU-DHL-4, SU-DHL-5, SU-DHL-6, SU-DHL-8, SU-DHL-10, HT, Farage, Pfeifer, ili OCI-Ly7), ćelijske linije ABC DLBCL (na primer, OCI-Ly10, U2932, OCI-Ly3, ili RC-K8), ili DHIT (dvostruko eksprimirane, tj. cMyc i Bcl-2 mutant) ili THIT (trostruko eksprimirane, tj. Myc, Bcl2, Bcl6 preuređenje) ćelijske linije.
[0253] Jedinjenja izoindolin diona su testirana, ili će biti testirana, na modelima ksenografta DLBCL i pokazalo se, ili će biti pokazano, da su delotvorno lečenje DLBCL na modelima.
TABELE AKTIVNOSTI
[0254] Svako od jedinjenja izoindolin diona u tabeli 1 je testirano u jednom ili više testova ćelijske proliferacije DLBCL, na primer, testu ćelijske proliferacije SU-DHL-4, i otkriveno je da su aktivna, pri čemu sva jedinjenja imaju IC50manju od 1 µM u testu, pri čemu neka jedinjenja imaju IC50ispod 200 nM (nivo aktivnosti D), neka imaju IC50od 200 nM do 500 nM (nivo aktivnosti C), neka imaju IC50od 501 nM do 750 nM (nivo aktivnosti B), a druga imaju IC50od 751 nM do 1 µM (nivo aktivnosti A).
Tabela 1.
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
1
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
2
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
4
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
1
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
2
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
4
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
1
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
2
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
4
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL
1
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
11
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
12
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
1
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
14
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
1
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
1
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
1
1
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
1
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
11
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HLBr. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
11
11
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
11
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
11
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
11
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
HL-
11
Br. Struktura jedinjenja Naziv jedinjenja Uočen Aktivnost
L-
[0255] Otelotvorenja koja su prethodno opisana treba da predstavljaju samo primer, i stručnjaci za oblast će prepoznati, ili će moći da utvrde koristeći samo rutinske eksperimente, brojne ekvivalente za specifična jedinjenja, supstance i procedure.
12

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, izotopolog ili stereoizomer, pri čemu: prsten A je opciono supstituisani nearomatični heterociklil; svaki R je nezavisno supstituisani ili nesupstituisani C1-3alkil, ili halogen; i n je 0, 1, 2, 3 ili 4.
  2. 2. Jedinjenje iz zahteva 1, pri čemu, jedinjenje je jedinjenje formule (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ili (IX):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje iz zahteva 1 ili 2, pri čemu je prsten A
    pri čemu, R<a>je H, i R<b>je C1-6alkil, nearomatični heterociklil, aril, heteroaril, ili O-aril; ili R<a>i R<b>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani grade 3-6-člani cikloalkil, ili 4-6-člani nearomatični heterociklil; pri čemu su alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više halogena, C1-3alkil, ili CN; ili
    pri čemu, R<c>je H, halogen, OH, ili (C1-3alkil); i R<d>je opciono supstituisani (C1-3alkil), OR<1>, C(O)N(R<2>)2, SO2(C1- 4alkil), C3-7cikloalkil, nearomatični heterociklil, aril, heteroaril, ili O-heteroaril; ili R<c>i R<d>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani grade 3-6-člani cikloalkil, ili 4-6-člani nearomatični heterociklil; pri čemu, R<1>je H, opciono supstituisani C1-6alkil, ili opciono supstituisani -(C0-3alkil)-(C3-7cikloalkil); svaki R<2>je nezavisno H, ili C1-6alkil; i pri čemu su alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više halogena, C1-3alkil, ili CN; ili
    pri čemu, R<e>je C1-6alkil, SO2(C1-4alkil), -(C0-3alkil)-(C3-7cikloalkil), aril, heteroaril ili CO-aril; pri čemu su alkil, cikloalkil, aril, ili heteroaril opciono supstituisani.
  4. 4. Jedinjenje iz zahteva 1 ili 2, pri čemu je prsten A opciono supstituisani nearomatični heterociklil izabran od azetidila; piperidila; piperazinila; morfolinila; 5-azaspiro[2,3]heksila; 2-azaspiro[3.3]heptila; 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptila; 2-azaspiro[3.4]oktila; 5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktila; 6-oksa-2azaspiro[3.4]oktila; 2-azaspiro[3.5]nonila; 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonila; oktahidrociklopenta[c]pirolila; 1,2,3,3a,4,6a-heksahidrociklopenta[c]pirolila; 6-azaspiro[3.4]oktila; 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktila; 6-azaspiro[2.5]oktila; 7-azaspiro[3.5]nonila; 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanila; 2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanila; 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-1-onila; 3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekanila; 1,4-oksazepanila; 8-azabiciklo[3.2.1]oktila; i izoindolinila.
  5. 5. Jedinjenje iz zahteva 4, pri čemu je prsten A supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, C1-6alkila, OR<1>, CON(R<2>)2, SO2(C1-4alkila), N(R<2>)SO2(C1-4alkila), -(C0-3alkila)-(C3- 7cikloalkila), (nearomatičnog heterociklila), arila, heteroarila, O-arila, O-heteroarila, i C(O)arila; pri čemu su alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisani; pri čemu, R<1>je H, opciono supstituisani C1-6alkil, ili opciono supstituisani -(C0-3alkil)-(C3-7cikloalkil); i svaki R<2>je nezavisno H, ili C1-6alkil; ili pri čemu je prsten A supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, n-propila, izopropila, n-butila, sek-butila, izobutila, t-butila, n-pentila, izopentila, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH(CH3)CF3, CH2CH2CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-izopropila, O-n-propila, O-n-butila, O-izobutila, O-t-butila, OCF3, O-ciklopropila, O-ciklobutila, OCH2-ciklopropila, OCH2-ciklobutila, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-izopropila, ciklopropila, ciklobutila, CH2-ciklopropila, CH2-ciklobutila; (nearomatičnog heterociklila) izabranog od azetidila, pirolidila, pirolidonila, izotiazolidila, izotiazolidin 1,1-dioksidila, piperidila, piperazinila, morfolinila, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktila, ili 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktila, pri čemu je heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od CH3, CH2CH3, ili CF3;fenila, O-fenila ili C(O)-fenila, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, Cl, CH3, CN, ili CONH2; heteroarila izabranog od pirazolila, imidazolila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidila, ili benzoizoksazolila, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, CF3, CN, CONH2, CONH(CH3)2ili CON(CH3)2; O-piridila, i O-pirimidila; ili pri čemu je prsten A supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, CH3, CH2CH3, izopropila, t-butila, CH2F, CF3, CH(CH3)CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-izopropila, O-n-propila, O-izobutila, O-t-butila, OCF3, O-ciklobutila, OCH2-ciklopropila, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-izopropila, ciklopropila, ciklobutila, CH2-ciklopropila; (nearomatičnog heterociklila) koji je izabran od pirolidila, pirolidonila, izotiazolidin 1,1-dioksidila, morfolinila, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktila, ili 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktila, pri čemu je heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više CH3;fenila, O-fenila ili C(O)-fenila, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, CH3, CN, ili CONH2; heteroarila koji je izabran od 12 pirazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, pirimidila ili benzoizoksazolila, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, CF3, CN, CONH2, CON(CH3)2; O-piridila, i O-pirimidila; ili pri čemu, prsten A je azetidil supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, (nearomatičnog heterociklila), arila, heteroarila, O-arila, i O-heteroarila; pri čemu su alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisani; ili pri čemu, prsten A je azetidil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od CH2CH3, n-propila, izopropila, n-butila, sek-butila, izobutila, t-butila; CF3; pirolidil; pirolidonil; piperidil; piperazinil; morfolinil, opciono supstituisan sa jednim ili više CH3; 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktil; 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktil; pirazolil; 2-piridil; 3-piridil; 4-piridil, fenil; i O-fenil; pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od F ili CN; ili pri čemu, prsten A je piperidil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, C1-6alkila, OR<1>, CON(R<2>)2, SO2(C1-4alkila), C3-7cikloalkila, nearomatičnog heterociklila, arila, heteroarila i O-heteroarila; pri čemu su alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisani; pri čemu, R<1>je H, opciono supstituisani C1-6alkil, ili opciono supstituisani -(C0-3alkil)-(C3-7cikloalkil); i svaki R<2>je nezavisno H, ili C1-6alkil; ili pri čemu, prsten A je piperidil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, CH3, CH2CH3, n-propila, izopropila, n-butila, sek-butila, izobutila, t-butila, CH2F, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-n-propila, O-izopropila, O-n-butila, O-izobutila, O-t-butila, OCF3, O-ciklopropila, O-ciklobutila, OCH2-ciklopropila, OCH2-ciklobutila, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-izopropila, ciklopropila, ciklobutila, pirolidonila, izotiazolidin 1,1-dioksidila, morfolinila; tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirazolil; oksadiazolil, opciono supstituisan sa CH3; fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više F; 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, O-2-piridil, O-3-piridil, i O-4-piridil; ili pri čemu, prsten A je piperidil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, CH3, CH2CH3, izopropila, t-butila, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, O-izopropila, O-izobutila, O-tbutila, OCF3, O-ciklobutila, OCH2-ciklopropila, CON(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2-izopropila, ciklopropila, pirolidonila, izotiazolidin 1,1-dioksidila, morfolinila; tetrahidropiranil, pirazolil, oksadiazolil, supstituisan sa CH3; fenil, supstituisan sa jednim ili više F; 2-piridil, i O-2-piridil; ili pri čemu, prsten A je piperazinil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, SO2(C1-4alkila), -(C0-3alkila)-(C3-7cikloalkila), arila, heteroarila i CO-arila; pri čemu su alkil, cikloalkil, aril, ili heteroaril opciono supstituisani; ili pri čemu, prsten A je piperazinil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od CH3, CH2CH3, n-propila, izopropila, n-butila, sek-butila, izobutila, t-butila, CF3, CH2CF3, CH(CH3)CF3, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2-izopropila, ciklopropila, ciklobutila, (CH2)ciklopropila, (CH2)ciklobutila, fenila, opciono supstituisanog sa jednim ili više Cl, F, CN, CH3, CONH2; pirazolil, opciono supstituisan sa CH3ili CH2CH3; oksazolil, opciono supstituisan sa CH3ili CH2CH3; oksadiazolil, opciono supstituisan sa CH3ili CH2CH3; tiadiazolil, opciono supstituisan sa CH3, CH2CH3, ili CF3; 2-piridil, 3-piridil, ili 4-piridil, svaki opciono supstituisan sa Cl, F, CF3, CN, CONH2, CONH(CH3) ili CON(CH3)2; pirazinil, opciono supstituisan sa CH3ili CH2CH3; pirimidil, opciono supstituisan sa OCH3; benzoizoksazolil; i CO(fenil), pri čemu je fenil opciono fluorovan; ili pri čemu, prsten A je piperazinil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od CH3, izopropila, t-butila, CH(CH3)CF3, SO2CH2CH3, SO2-izopropila, ciklopropila, ciklobutila, (CH2)ciklopropila, fenila, opciono supstituisan sa jednim ili više Cl, F, CN, CH3, CONH2; pirazolil, opciono supstituisan sa CH3; oksazolil, opciono supstituisan sa CH3; oksadiazolil, opciono supstituisan sa CH2CH3; tiadiazolil, opciono supstituisan sa CH3, ili CH2CH3; 2-piridil, opciono supstituisan sa Cl, F, CF3, CN, ili CONH2; 3-piridil, opciono supstituisan sa CF3, CN, CONH2, ili CON(CH3)2; 4-piridil, opciono supstituisan sa CONH2; pirazinil, opciono supstituisan sa CH3; pirimidil, opciono supstituisan sa OCH3; benzoizoksazolil; i CO(fenil), pri čemu je fenil opciono fluorovan; ili pri čemu, prsten A je morfolinil, i R je F ili CH3, i n je 1; ili pri čemu, prsten A je izabran od 5-azaspiro[2,3]heksila; 2-azaspiro[3.3]heptila; 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptila; 2-azaspiro[3.4]oktila; 5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktila; 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktila; 2-azaspiro[3.5]nonila; 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonila; oktahidrociklopenta[c]pirolila; 1,2,3,3a,4,6a-heksahidrociklopenta[c]pirolila; 6-azaspiro[3.4]oktila; 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktila; 6-azaspiro[2.5]oktila; 7-azaspiro[3.5]nonila; 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanila; 2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanila; 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-1-onila; 3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekanila; 1,4-oksazepanila; 8-azabiciklo[3.2.1]oktila; i izoindolinila; svaki opciono supstituisan sa jednim ili više CH3ili F.
  6. 6. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1-5, pri čemu, R je F.
  7. 7. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1-5, pri čemu, R je CH3. 12
  8. 8. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1-7, pri čemu, n je 1.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu, jedinjenje je
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    12
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    12
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    12
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje 12
    Jedinjenje Jedinjenje
    <Jedinjenje>Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    <Jedinjenje>Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    1
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    1
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje 1
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje
    Je nene Je nene
    Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje
    1
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje 1
    Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    1
    Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    <Jedinjenje> Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    1
    Jedinjenje 238 Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    Jedinjenje Jedinjenje Jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje iz zahteva 1, pri čemu, jedinjenje je
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži delotvornu količinu jedinjenja iz bilo kog od zahteva 1-10, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, izotopologa ili stereoizomera, i farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens ili vehikulum. 14
  12. 12. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1-10, ili farmaceutska kompozicija iz zahteva 11 za upotrebu u postupku za lečenje difuznog B-krupnoćelijskog limfoma (DLBCL), pri čemu postupak obuhvata primenu na ispitaniku kome je to potrebno delotvorne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije.
  13. 13. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu iz zahteva 12, pri čemu je DLBCL relapsni ili refraktorni DLBCL.
  14. 14. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu iz zahteva 13, pri čemu je DLBCL refraktoran na jedan ili više od rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina, prednizona, etopozida, bendamustina, lenalidomida, ili gemcitabina.
  15. 15. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu iz zahteva 12, pri čemu, DLBCL je novodijagnostikovani DLBCL.
  16. 16. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu iz bilo kog od zahteva 12-15, koja dalje obuhvata primenu jednog ili više od rituksimaba, ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina, prednizona, etopozida, bendamustina, lenalidomida, ili gemcitabina. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20230890A 2018-04-23 2019-04-22 Supstituisana jedinjenja 4-aminoizoindolin-1,3-diona i njihova upotreba u lečenju limfoma RS64663B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862661525P 2018-04-23 2018-04-23
PCT/US2019/028471 WO2019209692A1 (en) 2018-04-23 2019-04-22 Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and their use for treating lymphoma
EP19726225.6A EP3784663B1 (en) 2018-04-23 2019-04-22 Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and their use for treating lymphoma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64663B1 true RS64663B1 (sr) 2023-11-30

Family

ID=66641467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230890A RS64663B1 (sr) 2018-04-23 2019-04-22 Supstituisana jedinjenja 4-aminoizoindolin-1,3-diona i njihova upotreba u lečenju limfoma

Country Status (30)

Country Link
US (3) US11358952B2 (sr)
EP (2) EP3784663B1 (sr)
JP (2) JP7458324B2 (sr)
KR (1) KR102783925B1 (sr)
CN (3) CN113214220B (sr)
AR (1) AR114803A1 (sr)
AU (2) AU2019261273B2 (sr)
BR (1) BR112020021552B1 (sr)
CA (1) CA3096404A1 (sr)
CL (1) CL2020002696A1 (sr)
CO (1) CO2020012824A2 (sr)
DK (1) DK3784663T3 (sr)
EA (1) EA202092248A1 (sr)
ES (1) ES2959622T3 (sr)
FI (1) FI3784663T3 (sr)
HR (1) HRP20231199T1 (sr)
HU (1) HUE064340T2 (sr)
IL (1) IL277435B2 (sr)
LT (1) LT3784663T (sr)
MX (2) MX2020011183A (sr)
MY (1) MY206796A (sr)
PE (1) PE20211375A1 (sr)
PL (1) PL3784663T3 (sr)
PT (1) PT3784663T (sr)
RS (1) RS64663B1 (sr)
SG (1) SG11202009237XA (sr)
SI (1) SI3784663T1 (sr)
SM (1) SMT202300330T1 (sr)
TW (1) TWI814815B (sr)
WO (1) WO2019209692A1 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR119715A1 (es) * 2019-04-12 2022-01-05 Celgene Corp Métodos para tratar linfoma no hodgkin con el uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolin-1,3-diona
MX2022004688A (es) * 2019-10-21 2022-05-10 Celgene Corp Métodos para tratar un cáncer hematológico y uso de biomarcadores compañeros para 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-mor folinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolin-1,3-diona.
CN114929686A (zh) * 2019-10-21 2022-08-19 新基公司 包含(s)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮及其盐的固体形式，以及含有其的组合物及它们的用途
CA3154510A1 (en) 2019-10-21 2021-04-29 Celgene Corporation Methods of treating chronic lymphocytic leukemia using 2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1. 3-dione
BR112022007417A2 (pt) 2019-10-21 2022-07-12 Celgene Corp Métodos de tratamento de malignidades hematológicas usando 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil) amino)isoindolina-1,3-diona
US11583536B2 (en) * 2019-10-21 2023-02-21 Celgene Corporation Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and second active agents for combined use
AU2020370039B2 (en) * 2019-10-21 2026-02-19 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione and methods of using the same
JP7408819B2 (ja) * 2020-01-20 2024-01-05 カング バイオファーマシューティカルズ リミテッド イソインドリン誘導体、並びにその医薬組成物及び使用
PE20230847A1 (es) 2020-09-23 2023-05-23 St Jude Childrens Res Hospital Inc Analogos de n-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)arilsufonamida sustituidos como modulares de la proteina cereblon
CN116669736B (zh) * 2021-01-05 2025-11-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环基取代的环己二酰亚胺衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MX2023008296A (es) 2021-01-13 2023-09-29 Monte Rosa Therapeutics Inc Compuestos de isoindolinona.
JP2024513054A (ja) * 2021-03-29 2024-03-21 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド リンパ腫の治療のためのｃａｒ ｔ細胞療法および免疫調節化合物の組合せ
CN117279640A (zh) 2021-04-21 2023-12-22 新基公司 使用组合疗法治疗b细胞淋巴瘤的方法
JP2024515108A (ja) 2021-04-21 2024-04-04 セルジーン コーポレーション ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンを使用して非ホジキンリンパ腫を治療する方法
MX2023014510A (es) 2021-06-21 2024-01-29 Celgene Corp Procesos para la preparacion de (s)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- ((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoind olin-1,3-diona.
WO2023025136A1 (zh) * 2021-08-27 2023-03-02 杭州格博生物医药有限公司 异吲哚啉酮化合物及其用途
KR20250008774A (ko) 2022-05-11 2025-01-15 셀진 코포레이션 T 세포 요법 및 그의 생산과 관련된 방법 및 용도
US20250302954A1 (en) 2022-05-11 2025-10-02 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
CN117088864B (zh) * 2022-05-13 2026-03-03 广州智药生物科技有限公司 一种苯并[d]异恶唑类化合物及其应用
EP4611798A1 (en) 2022-11-02 2025-09-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
CN1981761B (zh) 2002-05-17 2011-10-12 细胞基因公司 使用免疫调节性化合物用于制备治疗和控制癌症和其它疾病药物中的应用及组合物
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CN100398534C (zh) 2003-09-15 2008-07-02 天津和美生物技术有限公司 合成酞胺哌啶酮及其衍生物的方法
US20050143344A1 (en) 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
ES2437592T3 (es) 2004-09-03 2014-01-13 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas
KR20070086000A (ko) 2004-11-12 2007-08-27 셀진 코포레이션 기생충성 질병의 치료 및 관리를 위한 면역조절성 화합물을사용하는 방법 및 조성물
RS52704B (sr) 2005-06-30 2013-08-30 Celgene Corporation Postupci za dobijanje 4-amino-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin-1,3-dionskih jedinjenja
BRPI0614995A2 (pt) 2005-08-31 2010-01-12 Celgene Corp composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, forma de dosagem unitária única
EP1974013A2 (en) 2005-12-29 2008-10-01 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
US20080064876A1 (en) 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
JP5523831B2 (ja) 2006-08-30 2014-06-18 セルジーン コーポレイション ５−置換イソインドリン化合物
RU2009114159A (ru) * 2006-09-15 2010-10-20 Селджин Корпорейшн (Us) N-метиламинометилизоидольные соединения, композиции, включающие их, и способы их применения
KR101791757B1 (ko) 2007-03-20 2017-10-30 셀진 코포레이션 4'-ｏ-치환된 아이소인돌린 유도체 및 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
AU2008325140A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Celgene Corporation Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction
MX361467B (es) 2008-10-29 2018-12-06 Celgene Corp Compuestos de isoindolina para uso en el tratamiento de cancer.
PL2536706T3 (pl) * 2010-02-11 2017-10-31 Celgene Corp Pochodne arylometoksyizoindoliny i zawierające je kompozycje oraz sposoby ich zastosowania
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
MX342164B (es) * 2010-06-23 2016-09-19 Hanmi Science Co Ltd Derivados de pirimidina fusionados novedosos para la inhibicion de la actividad de tirosina cinasa.
US20140206629A1 (en) 2011-02-17 2014-07-24 Rhode Island Hospital Stromal Derived Factor Inhibition And CXCR4 Blockade
WO2012135299A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals Inc 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2016040449A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
NZ731789A (en) 2014-10-30 2019-04-26 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Isoindoline derivative, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
WO2016105518A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
WO2017024317A2 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
KR102053556B1 (ko) 2015-09-29 2020-01-08 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 약물 조성물 및 이의 응용
EP3404024B1 (en) 2016-01-14 2020-11-18 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Quinazolinone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and applications
BR112018068703B1 (pt) 2016-03-16 2024-02-06 Kura Oncology, Inc. Inibidores substituídos de menin-mll e métodos de uso
CN113788818A (zh) 2016-04-06 2021-12-14 密执安大学评议会 Mdm2蛋白质降解剂
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
AU2017281525B2 (en) 2016-06-23 2021-01-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of tripartite motif-containing protein 24 (TRIM24) by conjugation of TRIM24 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
US11285218B2 (en) 2016-06-23 2022-03-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
IL318681A (en) 2016-10-11 2025-03-01 Arvinas Operations Inc Compounds and methods for targeted reduction of androgen receptor
JP2019537585A (ja) 2016-10-28 2019-12-26 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント シナイ Ｅｚｈ２媒介性がんを治療するための組成物および方法
WO2018085247A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Cornell University Compounds for malt1 degradation
AU2017363257B2 (en) 2016-11-22 2021-08-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
CN118834201A (zh) 2016-12-01 2024-10-25 阿尔维纳斯运营股份有限公司 作为雌激素受体降解剂的四氢萘和四氢异喹啉衍生物
CA3045037A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating cdk4/6-mediated cancer
CN107056772A (zh) 2017-01-23 2017-08-18 中国药科大学 基于cereblon配体诱导BET降解的双功能分子及其制备和应用
CA3049912A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Arvinas Operations, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
JP2020506922A (ja) 2017-01-31 2020-03-05 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． セレブロンリガンド、およびセレブロンリガンドを含有する二官能性化合物
CA3053805C (en) 2017-02-13 2020-06-30 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method
CN108929307A (zh) * 2017-05-22 2018-12-04 苏州偶领生物医药有限公司 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
WO2019014100A1 (en) * 2017-07-10 2019-01-17 Celgene Corporation ANTIPROLIFERATIVE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
US20210154184A1 (en) 2017-07-12 2021-05-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds for tau protein degradation
CN107698575A (zh) 2017-09-26 2018-02-16 中国药科大学 cereblon配体介导的新型BET蛋白降解的双功能分子及其制备和应用
CN108715585A (zh) 2018-04-23 2018-10-30 中国药科大学 苯基联三氮唑类mll1-wdr5蛋白-蛋白相互作用抑制剂
US11819532B2 (en) 2018-04-23 2023-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii
CN108690020A (zh) 2018-07-04 2018-10-23 清华大学 一种靶向降解bet蛋白的化合物及其应用
CN108794453A (zh) 2018-07-05 2018-11-13 清华大学 一种靶向降解fak蛋白的化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2959622T3 (es) 2024-02-27
PT3784663T (pt) 2023-10-10
LT3784663T (lt) 2023-10-25
JP2021523885A (ja) 2021-09-09
SI3784663T1 (sl) 2023-11-30
MX2023005160A (es) 2023-05-29
TW202003492A (zh) 2020-01-16
US20190322647A1 (en) 2019-10-24
WO2019209692A1 (en) 2019-10-31
EP4272737A3 (en) 2024-01-17
JP2024073590A (ja) 2024-05-29
EA202092248A1 (ru) 2021-02-04
AR114803A1 (es) 2020-10-14
CN111989322A (zh) 2020-11-24
BR112020021552B1 (pt) 2023-04-11
IL277435A (en) 2020-11-30
IL277435B1 (en) 2024-06-01
HRP20231199T1 (hr) 2024-01-19
SMT202300330T1 (it) 2023-11-13
US20220306611A1 (en) 2022-09-29
CA3096404A1 (en) 2019-10-31
AU2019261273A1 (en) 2020-10-22
TWI814815B (zh) 2023-09-11
EP4272737A2 (en) 2023-11-08
PL3784663T3 (pl) 2023-12-27
CN111989322B (zh) 2024-04-02
AU2023203504B2 (en) 2024-08-15
BR112020021552A2 (pt) 2021-01-19
US11358952B2 (en) 2022-06-14
CN113214220A (zh) 2021-08-06
PE20211375A1 (es) 2021-07-27
US11945804B2 (en) 2024-04-02
MX2020011183A (es) 2020-11-12
IL277435B2 (en) 2024-10-01
SG11202009237XA (en) 2020-10-29
EP3784663A1 (en) 2021-03-03
CL2020002696A1 (es) 2021-02-19
DK3784663T3 (da) 2023-10-16
CN113214220B (zh) 2024-04-02
AU2023203504A1 (en) 2023-06-29
US20240217955A1 (en) 2024-07-04
MY206796A (en) 2025-01-08
JP7745679B2 (ja) 2025-09-29
AU2019261273B2 (en) 2023-03-09
CO2020012824A2 (es) 2021-01-18
FI3784663T3 (fi) 2023-10-06
CN118344338A (zh) 2024-07-16
EP3784663B1 (en) 2023-07-12
KR20210003103A (ko) 2021-01-11
JP7458324B2 (ja) 2024-03-29
HUE064340T2 (hu) 2024-03-28
KR102783925B1 (ko) 2025-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS64663B1 (sr) Supstituisana jedinjenja 4-aminoizoindolin-1,3-diona i njihova upotreba u lečenju limfoma
KR102913106B1 (ko) 치환된 1-옥소-이소인돌린-5-카르복스아미드 화합물, 그의 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
EP3082819B1 (en) Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP7492962B2 (ja) 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療法
RS66556B1 (sr) Supstituisana 3-((3-aminofenil)amino)piperidin-2,6-dion jedinjenja, njihove kompozicije i postupci lečenja koji ih koriste
JP2024526191A (ja) セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法
HK40102392A (en) Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and their use for treating lymphoma
HK40049471B (en) Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and their use for treating lymphoma
HK40049471A (en) Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and their use for treating lymphoma
EA045967B1 (ru) Замещенные соединения 4-аминоизоиндолин-1,3-диона, их композиции и способы лечения ими
JP2024526182A (ja) セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法