RS64668B1 - Montelukast za lečenje erozivnog osteoartritisa šake - Google Patents

Montelukast za lečenje erozivnog osteoartritisa šake

Info

Publication number
RS64668B1
RS64668B1 RS20230911A RSP20230911A RS64668B1 RS 64668 B1 RS64668 B1 RS 64668B1 RS 20230911 A RS20230911 A RS 20230911A RS P20230911 A RSP20230911 A RS P20230911A RS 64668 B1 RS64668 B1 RS 64668B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
montelukast
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
day
dose
Prior art date
Application number
RS20230911A
Other languages
English (en)
Inventor
Faure Jordi Monfort
Milano Josep Verges
Alonso Fernando García
Massana Jordi Ramentol
García José Ángel Sánchez
Menéndez Nuria Sanz
De La Torre Marta Vicario
Original Assignee
Farmalider Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmalider Sa filed Critical Farmalider Sa
Publication of RS64668B1 publication Critical patent/RS64668B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmakološko kontrolisanje erozivnog osteoartritisa šake.
Stanje tehnike
[0002] Osteoartritis je degenerativna bolest zglobova koja utiče na ceo zglob, uključujući hijalinsku hrskavicu, subhondralnu kost, sinovijalnu membranu, ligamente i zglobnu kapsulu, i karakterisana je degradacijom zglobne hrskavice, promenama subhondralne kosti i stvaranjem osteofita na marginama zgloba, i obično je praćena bolom. Zglobovi koji su obično zahvaćeni osteoartritisom uključuju koleno, kuk i šaku.
[0003] U poređenju sa kolenom i kukom, erozivni osteoartritis šake izgleda da je posebna, suštinski različita, podgrupa bolesti u pogledu genetičkih faktora, patogeneze i toka bolesti, kao što su prikazali Ramoneda et al., Joint and bone assessment in hand osteoartritis, Clin. Rheumatol., 2014, 33 (1), 11-19.
[0004] Takođe, članak Stern et al., Association of erosive hand osteoarthritis with a single nucleotide polymorphism on the gene encoding interleukin-1 beta, Osteoartritis Cartilage, 2003, 11 (6), 394-402 potvrđuje da postoje genetički faktori koji su specifični za osteoartritis šake i, posebno, za erozivni osteoartritis šake, naime, on prikazuje poveznost između erozivnog osteoartritisa šake i genomskog regiona koji sadrži polimorfizam jednog nukleotida interleukina-1b (IL-1b) 5810. Slično, članak Ramoneda et al., Immunogenic aspects of erosive osteoartritis of the hand in patients from northern Italy, Scand. J. Rheumatol, 2011, 40, 139-144 takođe beleži neke genetičke predispozicije za erozivni osteoartritis šake.
[0005] Specifična karakteristika osteoartritisa šake je da on istovremeno utiče na više zglobova šake, što ga čini heterogenim i kompleksnim poremećajem. Međutim, osteoartritisu šake je tradicionalno posvećivano manje pažnje nego osteoartritisu nosećih zglobova, kao što su kolena i kukovi.
[0006] Klinička obeležja osteoartritisa šake uključuju koštana uvećanja i deformitete zglobova šake, povremeno praćene oticanjem mekih tkiva (Zhang et al., EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of hand osteoarthritis: report of a task force of ESCISIT, Ann. Rheum. Dis., 2009, 68: 8-17). Simptomi osteoartritisa šake uključuju bol, ukočenost, deformitet zglobova i narušenu funkciju, uključujući smanjenje snage stiska, pokretljivosti šake i spetnosti, što dovodi do smanjenog kvaliteta života pogođenih pacijenata.
[0007] Erozivni osteoartritis šake je posebno ozbiljan oblik osteoartritisa šake čije su preovlađujuće karakteristike centralna erozija i kolaps subhondralne koštane ploče. Erozivni osteoartritis šake može pogoditi prvi karpometakarpalni (CMC) zglob kao i interfalangealne zglobove. Erozivni osteoartritis šake karakteriše nagli početak, izraženiji bol i narušena funkcija, brže napredovanje, upala i lošiji ishodi nego kod neerozivnog osteoartritisa šake.
[0008] Osteoartritis šake je veoma rasprostranjen, sa rasprostranjenošću od 20–30% kod odraslih, sa porastom povezanim sa starošću, dostižući rasprostranjenost od 50% nakon starosnog doba od 60 godina, kako je zabeleženo u Gabay et al., Symptomatic Effects of Chondroitin 4 and Chondroitin 6 sulfate on hand osteoarthritis, Arthritis Rheum., 2011, 63 (11), 3383-3391. Među faktorima rizika za osteoartritis šake, starosno doba je možda najznačajnija, sa porastom rasprostranjenosti sa starenjem. Nadalje, osteoartritis šake je takođe povezan sa polom, i mnogo je rasprostranjeniji kod žena nego kod muškaraca, što može da ukazuje na uticaj hormona na rasprostranjenost. Drugi uobičajeni faktori rizika su gojaznost, faktori zanimanja i genetički faktori.
[0009] U pogledu erozivnog osteoartritisa šake, postoji veća rasprostranjenost kod žena (9,9%) nego kod muškaraca (3,3%) kako je zabeleženo u Haugen et al. Prevalence, incidence and progression of hand osteoarthritis in the general population: the Framingham Osteoartritis Study, Ann. Rheum. Dis.2011, 70 (9), 1581-1586. U populaciji sa bolom šake ili sa simptomatskim osteoartritisom šake, rasprostranjenost erozivnog osteoartritisa šake je oko 7% i 10%, tim redom. Međutim, u populaciji sa simptomatskim osteoartritisom šake iz sekundarne zdravstvene zaštite, rasprostranjenost raste do 25%.
[0010] Farmakološko lečenje osteoartritisa šake, a posebno erozivnog osteoartritisa šake, uključuje specifične izazove, koji su različiti od onih u slučaju osteoartritisa kuka ili kolena. Prema tome, primarni cilj nije samo upravljanje bolom već je takođe esencijalno i poboljšavanje funkcionalnosti šake usled velikog uticaja na kvalitet života pogođenih pacijenata.
[0011] U skladu sa tim, u ažuriranoj verziji iz 2018. godine EULAR-ovih preporuka za upravljanje osteoartritisom šake (Kloppenburg et al., Ann. Rheum. Dis, 2018), navodi se da je primarni cilj upravljanja osteoartritisom šake kontrolisanje simptoma, kao što su bol i ukočenost, i optimizovanje funkcije, kako bi se maksimalno povećali aktivnost, učestvovanje, i kvalitet života. Pacijente sa osteoartritisom šake ne bi trebalo lečiti konvencionalnim ili biološkim antireumatskim lekovima koji modifikuju bolest, budući da se njihova efikasnost nije mogla demonstrirati.
[0012] Različite terapijske opcije prikazane su u oblasti tehnike upravljanja osteoartritisom šake, kao što je prikazano, na primer, u Altman R.D., Pharmacological therapies for osteoarthritis of the hand, Drugs Aging, 2010, 27 (9), 729-745. Trenutne terapijske opcije uključuju samo analgetike, kao što je paracetamol, oralne nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID-i), kao što su naproksen, deksketoprofen, ibuprofen, ili diklofenak, oralne opioide, kao što su tramadol i oralni kortikosteroidi. Međutim, ti lekovi mogu uključivati ozbiljna neželjena dejstva, koja se tipično povećavaju sa godinama starosti, stoga se mogu ne preporučivati za pacijente sa osteoartritisom šake.
[0013] Topikalna lečenja, na primer, NSAID diklofenak-natrijumom ili kapsaicinom poželjna su u smislu bezbednosti, premda efikasnost može ne biti potpuno zadovoljavajuća.
[0014] Drugi zabeleženi lekovi za ublažavanje bola i poboljšanje funkcije kod pacijenata sa osteoartritisom šake su hondroitin sulfat i glukozamin, premda postoje ograničeni dostupni dokazi koji potvrđuju njihovu efikasnost.
[0015] Druge opcije lečenja uključuju intraartikularne kortikosteroide ili hijaluronsku kiselinu, ali oni pokazuju samo skromnu simptomatsku efikasnost i ona se ne može porediti sa rezulatima efikasnosti kada se te intervencije izvode radi terapije osteoartritisa kolena ili kuka.
[0016] Sažeto, trenutna farmakološka terapija fokusira se samo na ublažavanje simptoma i dosadašnje dostupne opcije pokazale su malu efikasnost za kontrolu bola i često uključuju neželjena sporedna dejstva, posebno ona koja proističu iz upotrebe oralnih NSAID.
[0017] Sa druge strane, ni hirurški zahvat nije dobra opcija, jer su hirurške intervencije za osteoartritis šake mnogo manje efikasne nego hirurške intervencije za osteoartritis kolena ili kuka.
[0018] Stoga, trenutno, ne postoji efikasna farmakološka terapija za osteoartritis šake i, posebno, za erozivni osteoartritis šake, koja bi bilo zaustavila napredovanje bolesti ili efikasno ublažila njene simptome.
[0019] U članku Fanning et al., Montelukast sodium as a treatment for experimental osteoarthritis in mice, Osteoarthr. Cartil., 2009, 17 (Suppl. 1), S282, prikazana je upotreba montelukasta u eksperimentalnom modelu osteoartritisa kolena kod miševa, gde je u desnim kolenima miševa osteoartritis hiruški izazvan destabilizacijom medijalnog meniskusa (DMM). Usled sličnosti DMM modela sa ljudskim bićima pod rizikom od osteoartritisa zbog oštećenja meniskusa, sugeriše se da bi lečenje montelukastom moglo odgoditi napredovanje početnog osteoartritisa kod pacijenata kod kojih se bliži vreme za popravljanje meniskusa. Međutim, ništa nije prikazano ili sugerisano o upotrebi montelukasta za lečenje složenosti erozivnog osteoartritisa ljudske šake, kao što je očekivano, usled specifičnih genetičkih faktora uključenih u javljanje erozivnog osteoartritisa šake.
[0020] WO 2015/084883 prikazuje vezujuće proteine koji se vezuju i sa IL-1α i sa IL-1β za upotrebu u lečenju erozivnog osteoartritisa šake.
[0021] Sa obzirom na veliku rasprostranjenost erozivnog osteoartritisa šake, veliki uticaj na kvalitet života pogođenih pacijenata i neuspešne dostupne terapijske opcije, postoji potreba za novim bezbednim i efikasnim farmakološkim lečenjima tog poremećaja.
Detaljan opis pronalaska
[0022] Cilj predmetnog pronalaska je montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju erozivnog osteoartritisa šake kod ljudskih subjekata.
[0023] Autori predmetnog pronalaska iznenađujuće su otkrili da je montelukast, koji je antagonist leukotrienskih receptora koji se upotrebljava za lečenje astme i ublažavanje simptoma sezonskih alergija, efikasan za lečenje osteoartritisa šake i, posebno, za lečenje erozivnog osteoartritisa šake.
[0024] Tokom predmetnog opisa, kao i u patentnim zahtevima, termini „jedan“, „neki“, ili „određeni“ ne samo da uključuju aspekte sa jednim elementom (jednina) već takođe uključuju aspekte sa više od jednog elementa (množina).
[0025] Termini „oko“ ili „približno“ koji se odnose na količine, onako kako se koriste ovde, predviđeni su da uključuju izvesna odstupanja od kvalifikovane količine, naime od ±5%.
[0026] Numerički opsezi prikazani ovde predviđeni su da uključuju bilo koji broj koji se nalazi unutar opsega i takođe gornje i donje granice.
Erozivni osteoartritis šake
[0027] Predmetni pronalazak se odnosi na lečenje erozivnog osteoartritisa šake. U kontekstu predmetnog pronalaska, „lečenje“ znači lečenje ljudskih subjekata.
[0028] Pacijentima pogođenim osteoartritisom šake dijagnoza se daje prema standardnim postupcima, koji su dobro poznati lekarima, bilo specijalistima ili lekarima opšte prakse, koji tipično kombinuju klinička i radiografska posmatranja.
[0029] Osteoartritis šake se primarno manifestuje kao bol i oticanje distalnih interfalangealnih (DIP) zglobova (Heberdenovi (Heberden) čvorovi), proksimalnih interfalangealnih (PIP) zglobova (Bušarovi (Bouchard) čvorovi) i zglobova baze palca; često postoji koštano uvećanje sa deformitetom ili bez njega, na primer kao što je prikazano u Arden et al., Atlas of Osteoarthritis, 2014, Springer Healthcare, ISBN 978-1-910315-15-6.
[0030] Na primer, široko se prate kriterijumi ACR-a (the American College of Rheumatology), kao što je prikazano u Altman et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification of osteoarthritis of the hand, Arthritis Rheum., 1990, 33, 1601-1610. Prema tim kriterijumima, osteoartritis šake se dijagnostikuje kada postoji bol šake, dugotrajan bol ili ukočenost, i 3 ili 4 od sledećih: i) uvećanje tvrdog tkiva 2 ili više zglobova od 10 izabranih zglobova, ii) uvećanje tvrdog tkiva 2 ili više distalnih interfalangealnih (DIP) zglobova, iii) manje od 3 otečena metakarpofalangealna (MCP) zgloba i iv) deformitet barem 1 od 10 izabranih zglobova; pri čemu su 10 izabranih zglobova drugi i treći distalni interfalangealni (DIP), drugi i treći proksimalni interfalangealni (PIP) i prvi karpometakarpalni (CMP) zglobovi obe šake.
[0031] Alternativno, prema kriterijumima EULAR-a (European League Against Rheumatism), kao što je prikazano u Zhang et al., EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of hand osteoarthritis: report of a task force of ESCISIT, Ann. Rheum. Dis., 2009, 7, 17, pouzdana klinička dijagnoza osteoartritisa šake može se napraviti kod odraslih osoba starosti preko 40 godina sa (i) bolom prilikom upotrebe, (ii) intermitentnim simptomima; i (iii) samo blagom jutarnjom ukočenošću ili ukočenošću od neaktivnosti koja pogađa jedan ili nekoliko zglobova u bilo kom datom periodu.
[0032] Što se tiče radiološke procene, obični radiografski snimci su pogodni za dijagnozu osteoartritisa šake, naime, posteroanteriorni radiografski snimci obe šake. Uočene karakteristike uključuju sužavanje prostora zgloba, sklerozu subhondralne kosti i subhondralne ciste, kao što je dobro poznato u oblasti tehnike.
[0033] Erozivni osteoartritis šake je podgrupa osteoartritisa šake koju na običnim radiografskim snimcima karakteriše prisustvo erozija subhondralne kosti na interfalangealnim zglobovima. Tipično, erozivni osteoartritis šake ima nagli početak, brže napredovanje i agresivniji tok bolesti, sa izraženim bolom i upalom i smanjenom funkcionalnošću šake. Sinovitis i tenosinovitis su takođe česti u erozivnom osteoartritisu šake.
[0034] Kao što je prikazano u Primerima 4 i 5, montelukast je, iznenađujuće, bio izvanredno efikasan za poboljšavanje kliničkih simptoma, za ublažavanje bola, popravljanje funkcionalnosti šake i za poboljšavanje radioloških karakteristika kod pacijenata koji pate od erozivnog osteoartritisa šake.
[0035] Nadalje, pacijenti sa erozivnim osteoartritisom šake koji su uključeni u te studije prethodno su bili lečeni konvencionalnom terapijom sa analgeticima i/ili anti-inflamatornim sredstvima i nisu reagovali na takvu terapiju.
[0036] Jedno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na lečenje pacijenata koji pate od erozivnog osteoartritisa šake koji ne reaguje na lečenje analgeticima i/ili anti-inflamatornim sredstvima.
[0037] Kao što je dobro poznato običnom lekaru, pacijenti koji ne reaguju na terapiju jesu oni koji ne pokazuju nikakvo poboljšanje ili pokazuju nedovoljno poboljšanje u simptomima sa terapijom.
[0038] U kontekstu predmetnog pronalaska termin „lečenje“ ili „lečiti“ koji se odnosi na osteoartritis šake, a posebno na erozivni osteoartritis šake, tiče se eliminisanja, ublažavanja, poboljšavanja ili stabilizovanja (tj. ne pogoršavanja) jednog ili više simptoma ili manifestacija povezanih sa bolešću, na primer, degeneracije hrskavice, sužavanja prostora zgloba, erozija subhondralne kosti, subhondralne skleroze, stvaranja osteofita, koštanog uvećanja (na primer stvaranja čvorova, kao što su Heberdenovi čvorovi, koji zahvataju distalne interfalangealne zglobove i/ili Bušarovi čvorovi, koji zahvataju proksimalne interfalangealne zglobove), sinovitisa, tenosinovitisa, bola, omekšavanja, ukočenosti, upale, oticanja, smanjene snage stiska i funkcionalnosti šake.
[0039] Neki od simptoma se evaluiraju pomoću radiografskih testova, dok se drugi evaluiraju pomoću kliničke procene kao što je umeren-jak bol i funkcionalnost šake.
[0040] Lečenje obuhvata davanje subjektu terapijski efikasne količine montelukasta, njegove farmakološki prihvatljive soli.
[0041] Trajanje lečenja zavisi od nekoliko faktora, uglavnom od ozbiljnosti stanja i njegove evolucije. Kako je to degenerativna bolest, povezana sa starošću, može biti potrebno hronično davanje.
Montelukast
[0042] Montelukast je Internacionalni Nezaštićeni Naziv (INN) dodeljen jedinjenju 2-[1-[[(1R)-1-[3-[(E)-2-(7-hlorohinolin-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroksipropan-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciklopropil]sirćetne kiseline (CAS broj: 158966-92-8).
[0043] Farmakološki, montelukast je selektivni antagonist receptor cisteinil leukotriena tipa 1 (Cys-LT1) koji se upotrebljava u terapiji za lečenje astme i alergija. Komercijalno je dostupan kao natrijumova so (montelukast natrijum) u lekovima za lečenje astme i sezonskih alergija, na primer, prodaje se pod trgovačkim nazivom SINGULAIR<®>.
[0044] Priprema montelukasta prikazana je, na primer, u članku Labelle et al., Discovery of MK-0476, a potent and orally active leukotriene D4 receptor antagonist devoid of peroxisomal enzyme induction, Bioorg. Med. Chem. Lett, 1995, 5(3), 283-288. Montelukast je takođe široko dostupan iz komercijalnih izvora.
[0045] Hemijski, molekul montelukasta uključuje grupu karboksilne kiseline i upotrebljava se kao slobodna kiselina ili u obliku njene farmaceutski prihvatljive soli.
[0046] „Farmaceutski prihvatljiva“ znači da je navedena so pogodna za pripremu farmaceutske kompozicije jer je netoksična i nije biološki nepoželjna.
[0047] Montelukast, kao kiselo jedinjenje, može graditi bazne adicione soli sa organskim ili neorganskim bazama. Neorganske baze koje grade pogodne soli uključuju, između ostalih, hidrokside alkalnih i zemnoalkalnih metala, kao što su litijum, natrijum, kalijum, kalcijum ili magnezijum hidroksid, da bi se izgradile soli montelukast litijuma, montelukast natrijuma, montelukast kalijuma, montelukast kalcijuma ili montelukast magnezijuma, tim redom. Montelukast može takođe graditi soli sa aminima, na primer, sa amonijakom da bi se izgradio montelukast amonijum, ili sa drugim organskim aminima.
[0048] Bilo koja farmaceutski prihvatljiva so montelukasta obuhvaćena je obimom predmetnog pronalaska.
[0049] U poželjnom izvođenju montelukast se upotrebljava kao farmaceutski prihvatljiva so.
[0050] U jednom izvođenju pronalaska farmaceutski prihvatljiva so montelukasta bira se od soli alkalnog metala ili soli zemnoalkalnog metala, poželjno se bira od montelukast litijuma, montelukast natrijuma, montelukast kalijuma, montelukast kalcijuma ili montelukast magnezijuma, a poželjnije je to montelukast natrijum.
[0051] U jednom poželjnom izvođenju montelukast se upotrebljava kao montelukast natrijum.
[0052] Prema upotrebi predmetnog pronalaska, montelukast se može davati bilo oralno ili topikalno.
[0053] U jednom izvođenju pronalaska, montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se oralno.
[0054] Kada je davanje oralno, montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se u dozi koja je generalno sadržana u opsegu 1–200 mg/dan, izražena kao ekvivalentna doza montelukasta.
[0055] U kliničkoj studiji prikazanoj u Primeru 4, oralni montelukast u dnevnoj dozi od 10 mg bio je izvanredno efikasan kod pacijenata koji pate od erozivnog osteoartritisa šake, sa ublaživanjem bola i poboljšanjem u kliničkim i radiološkim simptomima.
[0056] Nadalje, u studiji prikazanoj u Primeru 5, 9, pacijentima izabranim iz prethodne studije, koji nisu reagovali na lečenje sa 10 mg montelukasta dnevno, davano je 20 mg montelukasta dnevno. Iznenađujuće je ustanovljeno da je, nakon samo nekoliko dana lečenja, terapija bila izvanredno efikasna, kako u smislu ublažavanja bola tako i poboljšavanja funkcije šake.
[0057] Montelukast je poznat kao bezbedan lek koji se dobro podnosi, koji ne izaziva neželjena dejstva čak ni u velikim dozama, na primer od 200 mg/dnevno (Stroms et al., Clinical safety and tolerability of montelukast, a leukotriene receptor antagonist, in controlled clinical trials in patients aged ≥ 6 years, Clin. Exp. Allergy, 2001, 31, 77-87).
[0058] Stoga, lečenje prema predmetnom pronalasku omogućava prilagođavanje doze montelukasta koju treba davati i trajanje lečenja prema posebnom stanju svakog pacijenta i ozbiljnosti bolesti.
[0059] Poželjna oralna doza montelukasta sadržana je u opsegu 2–80 mg/dan. Poželjnija oralna doza montelukasta sadržana je u opsegu 5–70 mg/dan. Još poželjnija oralna doza montelukasta sadržana je u opsegu 10–50 mg/dan.
[0060] U jednom izvođenju, doza montelukasta sadržana je u opsegu 5–15 mg/dan, poželjno 7–13 mg/dan, poželjnije 9–11 mg/dan, a još poželjnije doza je oko 10 mg/dan.
[0061] U jednom izvođenju, doza montelukasta sadržana je u opsegu 7–25 mg/dan, poželjno 10–20 mg/dan, poželjnije 14–16 mg/dan, a još poželjnije doza je oko 15 mg/dan.
[0062] U jednom izvođenju, doza montelukasta sadržana je u opsegu 10–30 mg/dan, poželjno 15–25 mg/dan, poželjnije 19–21 mg/dan, a još poželjnije doza je oko 20 mg/dan.
[0063] U jednom izvođenju, doza montelukasta sadržana je u opsegu 12–37 mg/dan, poželjno 20–30 mg/dan, poželjnije 24–36 mg/dan, a još poželjnije doza je oko 25 mg/dan.
[0064] U jednom izvođenju, doza montelukasta sadržana je u opsegu 15–45 mg/dan, poželjno 25–35 mg/dan, poželjnije 29–31 mg/dan, a još poželjnije doza je oko 30 mg/dan.
[0065] U jednom izvođenju, doza montelukasta sadržana je u opsegu 20–60 mg/dan, poželjno 35–45 mg/dan, poželjnije 39–41 mg/dan, a još poželjnije doza je oko 40 mg/dan.
[0066] U jednom izvođenju, doza montelukasta sadržana je u opsegu 25–75 mg/dan, poželjno 45–55 mg/dan, poželjnije 49–51 mg/dan, a još poželjnije doza je oko 50 mg/dan.
[0067] Pogodne oralne dnevne doze montelukasta su, na primer, oko 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ili 50 mg. Takođe su pogodne druge veće doze, do 200 mg/dan.
[0068] Prema jednom aspektu pronalaska, lečenje na bazi montelukasta smatra se personalizovanom terapijom i prepisuje se zavisno od pacijentove reakcije na početnu prepisanu dozu montelukasta i u skladu sa kriterijumima specijaliste.
[0069] Gornje doze su doze bilo montelukasta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ali su uvek izražene kao ekvivalentna doza montelukasta.
[0070] Prema tome, tokom predmetnog opisa, kao i u patentnim zahtevima, doze montelukasta su izražene kao ekvivalentna doza slobodne kiseline montelukasta, bez obzira da li se ona daje kao slobodna kiselina ili kao so.
[0071] Kada se montelukast daje kao so, doza se podešava tako da obezbeđuje potrebnu ekvivalentnu dozu slobodne kiseline montelukasta.
[0072] Takve dnevne doze mogu se davati u jednom davanju, u skladu sa režimom jednom dnevno (q.d.) ili se mogu podeliti na nekoliko davanja tokom dana, na primer, dvaput dnevno (b.i.d.), tri puta dnevno (t.i.d) ili četiri puta dnevno (q.i.d.).
[0073] Kada se dnevne doze montelukasta daju podeljene na dva ili više davanja (i.e., b.i.d., t.i.d., or q.i.d.) poželjno, ukupna dnevna doza deli se na jednake parcijalne doze. Na primer, doza od 12 mg dnevno prema režimu b.i.d. daje se u dve jednake doze od oko 6 mg; ili prema t.i.d. u tri jednake doze od oko 4 mg.
[0074] Poželjno se montelukast daje prema režimu jednom dnevno ili režimu dvaput dnevno, a poželjnije, montelukast se daje prema režimu davanja jednom dnevno.
[0075] U drugom izvođenju pronalaska, montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se topikalno.
[0076] Topikalno davanje uključuje primenu efikasne količine montelukasta, u obliku pogodne topikalne farmaceutske formulacije, na kožu na pogođenim delovima šake, posebno, blizu pogođenih zglobova.
[0077] Topikalno davanje, kako se upotrebljava ovde, ekvivalentno je „transdermalnom“, „transkutanom“ ili „perkutanom“ davanju, i znači davanje preko kože radi isporučivanja montelukasta do pogođenih tkiva koja se nalaze ispod kože.
[0078] Doziranje montelukasta kada se on daje topikalno varira zavisno od obima i ozbiljnosti bolesti kod pogođenog pacijenta.
[0079] Topikalno davanje je čak bezbednije u smislu mogućih neželjenih dejstava koja proističu iz sistemske apsorpcije montelukasta. Stoga, doziranje u slučaju topikalnog davanja može biti još manje ograničeno nego kod oralnog davanja.
[0080] U topikalnom davanju, doziranje može biti sadržano u opsegu 1–200 mg dnevno po pogođenoj šaci. Poželjno, opseg doziranja je 2–80 mg, poželjnije 5–70 mg i još poželjnije 10–50 mg dnevno po pogođenoj šaci.
[0081] Ta doziranja se mogu davati u jednom pojedinačnom davanju po danu ili podeljana u nekoliko davanja dnevno.
[0082] Trajanje lečenja montelukastom, u skladu sa upotrebom predmetnog pronalaska, može varirati od oko jedne sedmice do godina, zavisno od evolucije bolesti. Montelukast je bezbedan lek, suštinski bez neželjenih dejstava i stoga su produžena lečenja pogodna, ako je potrebno. Stručan lekar neće imati teškoća u prilagođavanju trajanja terapije u svakom posebnom slučaju, zavisno od ozbiljnosti bolesti i od pacijentove evolucije.
Farmaceutske kompozicije
[0083] Montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa upotrebom predmetnog pronalaska generalno se daje u obliku farmaceutske kompozicije koja obuhvata aktivni sastojak, tj., montelukast ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i barem jedno farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo i/ili nosač.
[0084] Stoga se drugi aspekat predmetnog pronalaska odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata montelukast ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju erozivnog osteoartritisa šake kod ljudskog subjekta.
[0085] Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku jeste bilo koja konvencionalna formulacija koja se može pripremiti pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjaku za farmaceutsku formulaciju, kao što su oni prikazani u priručnicima farmaceutske tehnologije, na primer, u knjizi J.P Remington and A. R. Genaro, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000 [ISBN: 0-683-306472] ili u knjizi M.E. Aulton and K.M.G. Taylor, Aulton’s Pharmaceutics, the design and manufacture of medicines, 4th edition, Churchill Livingstone Elsevier, 2013 [ISBN: 978-0-7020-4290-4], ili u knjizi A.K. Dash, S. Singh and J. Tolman, Pharmaceutics. Basic principles and application to pharmacy practice, Academic Press, Elsevier, 2014 [ISBN: 978-0-12-386890-9].
[0086] Pomoćna sredstva pogodna za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama predmetnog pronalaska takođe su dobro poznata stručnjacima u farmaceutskoj tehnologiji i opisana su, na primer, u knjizi R.C. Rowe, P.J. Sheskey and P.J. Weller, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition, Pharmaceutical Press, 2009.
[0087] Farmaceutske kompozicije pogodne za upotrebu prema premetnom pronalasku jesu sve one koje su odgovarajuće za davanje bilo oralno ili topikalno.
[0088] U jednom izvođenju pronalaska, farmaceutska kompozicija je kompozicija pogodna za oralno davanje. Bilo koji farmaceutski oblik pogodan za oralno davanje uključen je u upotrebu prema predmetnom pronalasku, poželjno čvrste kompozicije, ili pak tečne, u obliku rastvora, suspenzije ili sirupa, na primer.
[0089] Čvrsti oblici doze tipično uključuju tablete, kapsule, granule i praškove.
[0090] Tablete koje sadrže montelukast ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu prema predmetnom pronalasku, mogu se formulisati pomoću standardnih tehnika koje su dobro poznate u oblasti tehnike. Takve tablete mogu se formulisati kao konvencionalne komprimovane tablete, bukalne tablete, sublingvalne tablete, tablete za žvakanje, šumeće tablete, enterično obložene tablete, tablete obložene filmom, tablete sa usporenim oslobađanjem ili oralno dezintegrišuće tablete, biranjem pogodnih pomoćnih sredstava i procedura koje su dobro poznate stručnjacima za farmaceutsku formulaciju.
[0091] Alternativno, montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može se formulisati u obliku kapsula. U kapsulama, kao što je dobro poznato u oblasti tehnike, aktivni sastojak, tipično sa barem jednim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, zatvara se u bilo tvrdu ili meku rastvorljivu oblogu. Glavna komponenta obloge kapsule je želatin, dok druge komponente uključuju vodu, boje, pastifikatore, kao što su glicerin ili sorbitol, i sredstva za zamućenje. Alternativno se, kao materijal za oblogu kapsule, može upotrebljavati hipromeloza.
[0092] Formulacija montelukasta prema predmetnom pronalasku takođe može biti u obliku praškova ili granula za oralno davanje. Oni se mogu davati direktno u oralnu šupljinu ili se pre uzimanja mogu prethodno rastvoriti ili despergovati u vodi ili drugim tečnostima. Takođe mogu biti šumeći praškovi ili granule.
[0093] Praškovi su suštinski smeše suvih, fino usitnjenih lekova sa jednim ili više pomoćnih sredstava. Tipično, praškovi se podrvgavaju procesu mešanja da bi se dobila homogena smeša, na primer putem procedura trituracije, mešanja špatulom, prosejavanja ili prevrtanja, koje se dobro poznate u oblasti tehnike.
[0094] Granule se sastoje od čestica praška koji je povezan da bi se obrazovale veće čestice, i tipično se pripremaju pomoću procedura suve granulacije ili vlažne granulacije, koje su takođe dobro poznate u oblasti tehnike.
[0095] Nadalje, granule mogu biti obložene granule, gastrorezistentne granule ili granule sa modifikovanim oslobađanjem.
[0096] Farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstva koja se mogu upotrebljavati za pripremu oralnih farmaceutskih kompozicija u čvrstom obliku, kao što su tablete, kapsule, granule ili praškovi, dobro su poznata stručnjacima u oblasti tehnike i uključuju, na primer, razblaživače kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, celulozni acetat, dekstrati, dekstrini, dekstroza, etil-celuloza, fruktoza, želatin, gliceril palmitostearat, izomalt, kaolin, laktitol, laktoza, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, maltodekstrini, maltoza, mikrokristalna ili sprašena celuloza, polimetakrilati, preželatinizirani skrob, skrob, natrijum karbonat, natrijum hlorid, sorbitol ili saharoza, između ostalih, i njihove smeše; lubrikanse, kao što su kalcijum stearat, gliceril behenat, gliceril palmitostearat, hidrogenizovano ricinusovo ulje, magnezijum stearat, polietilen glikol, natrijum benzoat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, ili talk, između ostalih, i njihove smeše; dezintegrante kao što su alginska kiselina, krospovidon, natrijum kroskarmeloza, natrijum-skrob glikolat, skrob, nisko-supstituisana hidroksipropil celuloza, između ostalih, i njihove smeše; vezujuća sredstva kao što su akacija, celuloza acetat ftalat, dekstrati, dekstrin, etilceluloza, guar guma, hidroksietil celuloza, hidroksietilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza metilceluloza, maltodekstrin, mikrokristalna celuloza, saharoza, povidon, preželatinizirani skrob, natrijum karboksimetilceluloza, skrob ili stearinska kiselina, između ostalih, i njihove smeše; glidante kao što su kalcijum fosfat tobazni, sprašena celuloza, koloidni silicijumdioksid, magnezijum oksid, magnezijum silikat, magnezijum trisilikat, silicijum-dioksid, ili talk, između ostalih, i njihove smeše; zaslađivače kao što su sorbitol, maltitol, manitol, dekstroza, izomalt, maltoza, ksilitol, saharin, saharoza, sukraloza, aspartam, acesulfam kalijum, ili trehaloza, između ostalih, i njihove smeše; sredstva za ukus kao što su maltol, vanillin, etil vanillin, mentol, limunska kiselina, fumarna kiselina, etil maltol, vinska kiselina, pepermint, veštačke ili prirodne voćne arome, između ostalih, i njihove smeše; sredstva za bojenje kao što su kurkumin, laktoflavin, gvožđe oksidi (crveni, žuti ili crni), karamel, laktoflavin fosfat, košenil crvena, titanijum dioksid, ili karotini, između ostalih, i njihove smeše; ili njihove smeše.
[0097] U jednom izvođenju, montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema predmetnom pronalasku u obliku je farmaceutske kompozicije za oralno davanje koja se bira iz grupe koja se sastoji od tableta, kapsula, praškova i granula. U jednom poželjnom izvođenju, u obliku je tableta. U drugom poželjnom izvođenju, u obliku je kapsula, poželjno u obliku tvrdih kapsula. U drugom poželjnom izvođenju, u obliku je granula. U drugom poželjnom izvođenju, u obliku je praška.
[0098] U jednom izvođenju pronalaska, montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, upotrebljava se kao kompozicija praška ili granulata i data je u obliku monodoznih kesica, koje sadrže pojedinačnu dozu aktivnog sastojka. Te kesice se mogu praviti od papira ili pak od aluminijumskih ili plastičnih laminata.
[0099] Pojedinačna doza montelukasta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je sadržana bilo u tableti, ili kapsuli ili monodoznoj kesici kompozicije u obliku praška ili granulata može biti pogodna dnevna doza, kada je predviđena za režim doziranja jednom dnevno, ili može biti polovina dnevne doze, kada je predviđena za režim doziranja dvaput dnevno, ili može biti trećina dnevne doze, kada je predviđena za režim doziranja tri puta dnevno, ili može biti četvrtina dnevne doze, kada je predviđena za režim doziranja četiri puta dnevno.
[0100] U jednom izvođenju, svaka tableta, kapsula ili monodozna kesica sa praškom ili granulatom obuhvata dozu montelukasta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je sadržana u opsegu 1–200 mg, poželjno sadržana u opsegu 2–80 mg, poželjnije sadržana u opsegu 5–70 mg, a poželjnije sadržana u opsegu 10–50 mg, izražena kao ekvivalentna doza montelukasta. Poželjne pojedinačne doze mogu se izabrati, na primer od oko 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 i 30 mg, izražene kao ekvivalentne doze montelukasta kada se montelukast upotrebljava kao so. Poželjne doze su oko 5, oko 10, oko 15, oko 20 mg i oko 30 mg montelukasta ili njegove prihvatljive soli u svakoj tableti, kapsuli ili monodoznoj kesici, izražene kao ekvivalentna doza montelukasta. Te doze su izražene kao ekvivalentna doza montelukasta kada se montelukast upotrebljava kao so.
[0101] Tečni oblici oralne doze montelukasta ili njegove farmaceutske soli koji su pogodni za upotrebu prema predmetnom pronalasku uključuju rastvore, suspenzije ili sirupe, na primer.
[0102] Oralni rastvori sadrže aktivnu supstancu rastvorenu u nosaču, koji je tipično voda opciono sa dodatnim ko-korastvaračima. Sirupi su oralni vodeni rastvori koji sadrže visoke koncentracije saharoze ili drugih šećera. Sirupi bez šećera dobijaju se zamenjivanjem saharoze hidrogenizovanom glukozom, manitolom, sorbitolom ili ksilitolom, na primer. U oralnim suspenzijama aktivna supstanca je dispergovana u tečnom medijumu. Formulacija oralnog rastvora i/ili suspenzije uključuje jedno ili više dodatnih pomoćnih sredstava, kao što su solubilizatori, stabilizatori, puferi, antioksidansi, konzervansi, sredstva za ukus, sredstva za bojenje, i zaslađivači, između ostalih.
[0103] Najčešći nosač u oralnim rastvorima i suspenzijama je voda; drugi pogodni ko-rastvarači uključuju etanol, propilen glikol, polietilen glikol 300 ili 400 i glicerin, između ostalih, i njihove smeše. Kao što je dobro poznato u oblasti tehnike, druga pogodna pomoćna sredstva za upotrebu u oralnim rastvorima i/ili suspenzijama uključuju puferska sredstva kao što su dietanolamin, dvobazni natrijum-fosfat, monobazni natrijum-fosfat, kalijum citrat, natrijum bikarbonat, natrijum citrat dihidrat, između ostalih, i njihove smeše; surfaktante kao što su derivati polioksietilen ricinusovog ulja i estri sorbitana; konzervanse kao što su benzalkonijum hlorid, benzil alkohol, bronopol, parabeni, natrijum benzoat, natrijum propionat, sorbinska kiselina, domifen bromid ili timerosal, između ostalih, i njihove smeše; antioksidanse kao što su natrijum sulfit, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA), propil galat, i njihove smeše; modifikatore viskoznosti kao što su akacija, alginska kiselina, bentonit, karbomeri, karagenan, želatin, glicerin, hidroksietil celuloza, hidroksietilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, maltodekstrin, polivinil alkohol, natrijum alginat, tragakant, ili ksantan guma, između ostalih i njihove smeše; sredstva za suspendovanje kao što su ksantan guma, guar guma, alginska kiselina, bentonit, karbomeri, natrijum ili kalcijum karboksimetil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksipropil alginat, mikrokristalna ili sprašena celuloza, anhidrovani koloidni silicijum dioksid, dekstrini, želatini, kaolin, magnezijum aluminijum silikat, maltitol, povidon, estri sorbitana, ili tragakant, između ostalih, i njihove smeše; sredstva za ukus kao maltol, vanilin, etil vanilin, mentol, limunska kiselina, fumarna kiselina, etil maltol, vinska kiselina, pepermint, veštačke ili prirodne arome voća, između ostalih, i njihove smeše; zaslađivače kao što su sorbitol, maltitol, manitol, dekstroza, izomalt, maltoza, ksilitol, saharin, saharoza, sukraloza, aspartam, kalijum-acesulfam ili trehaloza, između ostalih, i njihove smeše; sredstva za bojenje kao što su kurkumin, laktoflavin, karamel, laktoflavin fosfat, košenil crvena, ili karotini, između ostalih, i njihove smeše.
[0104] U jednom izvođenju, montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema predmetnom pronalasku u obliku je tečne farmaceutske kompozicije za oralno davanje koja se bira od rastvora i suspenzije.
[0105] Tipično, takvi tečni oblici doze za oralnu upotrebu mogu se isporučivati kao višedozni ili monodozni preparati. Svaka doza iz višedozne posude daje se pomoću uređaja, pogodnog za merenje prepisane zapremine. Uređaj za merenje može biti, na primer, u vidu kašike, čaše, oralnog šprica, ili kapaljke.
[0106] Svaka izmerena doza tipično obuhvata količinu montelukasta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sadržanu u opsegu 1–200 mg, poželjno sadržanu u opsegu 2–80 mg, poželjnije sadržanu u opsegu 5– 70 mg, i još poželjnije sadržanu u opsegu 10–50 mg, izraženu kao ekvivalentna doza montelukasta. Poželjne pojedinačne doze mogu se izabrati, na primer, od oko 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 i 30 mg, izražene kao ekvivalentna doza montelukasta kada se montelukast upotrebljava kao so. Poželjne doze su oko 5, oko 10, oko 15, oko 20 mg i oko 30 mg montelukasta ili njegove prihvatljive soli u svakoj izmerenoj dozi tečne kompozicije, izražene kao ekvivalentna doza montelukasta.
[0107] U drugom izvođenju pronalaska, farmaceutska kompozicija je odgovarajuća za topikalno davanje. Bilo koji farmaceutski oblik pogodan za topikalno davanje uključen je u upotrebu predmetnog pronalaska, tipično u tečnom ili polučvrstom obliku. Tečna kompozicija pogodna za topikalno davanje može se pripremiti rastvaranjem ili dispergovanjem montelukasta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u pogodnom nosaču kao što su, na primer, voda, alkoholi, glikoli, ili njihove smeše, što su, na primer, losioni, linimenti, ili tinkture; ili se ta tečna kompozicija može upotrebljavati da impregnira nosač u obliku komprese ili zavoja koji se primenjuje na pogođenu oblast; ili se alternativno tečna kompozicija može prskati na pogođenu oblast pomoću raspršivačā sa pumpicom ili aerosolā.
[0108] Drugi oblici topikalnog davanja su polučvrste kompozicije kao što su kreme, gelovi, masti ili paste, koji obuhvataju farmaceutski prihvatljiv nosač ili nosač u kome je rastvoren, emulgovan, dispergovan ili suspendovan montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0109] Kreme su, kao što je dobro poznato stručnjacima u farmaceutskoj tehnologiji, polučvrste emulzije, koje mogu biti tipa ulje-u-vodi (o/w) ili tipa voda-u-ulju (w/o), formulisane od uljane faze, vodene faze i emulgujućeg sredstva. Gelovi se dobijaju od tečnosti koja je želirana dodavanjem reološkog sredstva ili sredstva za želiranje. Masti su polučvrsti masni preparati, koje sadrže aktivni sastojak rastvoren ili u dispergovanom obliku. Masti se mogu formulisati sa različitim nosačima kao što su parafin, plastibaze (smeša polietilena sa nizom ugljovodonika) ili biljna ulja. Paste se pripremaju analogno mastima, i pokazuju čvršću konzistenciju budući da sadrže veće količine nerastvorljivih čvrstih supstanci.
[0110] Nosač u topikalnoj kompoziciji može biti voda ili drugi nosači rastvorljivi u vodi ili mešljivi sa vodom, kao što su niži alkoholi (npr. etanol ili izopropanol) glikoli (npr. etilen glikol, propilen glikol ili polietilen glikol 300), ili glicerol, između ostalih, ili njihove smeše. Pogodni uljani nosači uključuju bademovo ulje, kukuruzno ulje, susamovo ulje, ricinusovo ulje, sojino ulje, parafinsko ulje, ulje kikirikija, maslinovo ulje, pamučno ulje, lanolin, gliceril monostearat, ili laneno ulje, između ostalih, ili njihove smeše. Dodatna pomoćna sredstva uključuju emulgatore kao što su kalcijum stearat, stearinska kiselina, cetil alkohol, etilen glikol palmitostearat, gliceril monostearat, lecitin, fosfolipidi, oleinska kiselina, poloksameri, natrijum lauril sulfat, estri sorbitana, derivati polioksietilen ricinusovog ulja, ili emulgujući vosak, između ostalih, i njihove smeše; sredstva za želiranje kao što su karagenan, guar guma, tragakant guma, guma rogača, ksantan guma, pektin, agar, alginska kiselina, karbomeri, karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, i polietilen glikol, između ostalih, i njihove smeše; emolijense kao što su petrolatum, mineralno ulje, miristil, cetil alkohol, stearil alkohol, cetostearil alkohol, gliceril monostearat, gliceril monooleat, izopropil miristat, izopropil palmitat, holesterol, lanolin alkoholi, i glicerin, između ostalih, i njihove smeše; sredstva za zgušnjavanje ili sredstva za povećanje viskoznosti kao što su karbomeri, natrijum karboksimetilceluloza, kalcijum karboksimetilceluloza, hijaluronska kiselina, hidroksietil celuloza, hidroksietilmetil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, akacija, guar guma, ksantan guma, alginska kiselina, bentonit, karagenan, glina, želatin, natrijum alginat, tragakant, između ostalih i njihove smeše; antioksidanse kao što su askorbinska kiselina, askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, helatna sredstva, limunska kiselina monohidrat, fumarna kiselina, jabučna kiselina, kalijum metabisulfit, propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit, natrijum tiosulfat, između ostalih, i njihove kombinacije; konzervanse kao što su benzalkonijum-hlorid, benzil alkohol, bronopol, hlorheksidin, imidurea, parabeni, fenoksietanol, natrijum benzoat, natrijum propionat, sorbinska kiselina ili timerosal, između ostalih, i njihove smeše; puferska sredstva i sredstva za podešavanje pH, kao što su borna kiselina, limunska kiselina monohidrat, dietanolamin, dvobazni natrijum-fosfat, jabučna kiselina, maleinska kiselina, monobazni natrijum-fosfat, kalijum citrat, natrijum acetat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, natrijum citrat dihidrat, natrijum borat, natrijum hidroksid, natrijum laktat, trietanolamin, između ostalih, i njihove smeše; mirisna sredstva kao što su menta, bilje, kakao buter i mirisi cvetnih ulja, između ostalih; i sredstva za bojenje pogodna za farmaceutsku upotrebu; između ostalih, i njihove smeše.
[0111] U jednom izvođenju, montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva za upotrebu prema predmetnom pronalasku u obliku je farmaceutske kompozicije za kompoziciju za topikalno davanje koja se bira iz grupe koja se sastoji od krema, gela, masti i paste.
[0112] Procenat montelukasta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskoj kompoziciji može varirati u skladu sa specifičnim farmaceutskim oblikom doze i posebnom predviđenom dozom. Tipično, procenat aktivnog sastojka u oralnoj čvrstoj farmaceutskoj kompoziciji sadržan je između 0,1 and 50 % mas/mas, izražen kao ekvivalentna količina montelukasta u odnosu na ukupnu masu kompozicije.
[0113] U oralnoj tečnoj farmaceutskoj kompoziciji, koncentracija montelukasta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može takođe široko varirati zavisno od specifične formulacije i željene koncentracije, na primer, od 0,1 do 20 % mas/v, izražena kao ekvivalentni grami montelukasta u 100 ml kompozicije.
[0114] U topikalnim kompozicijama, količina montelukasta ili njegove farmaceutske soli može biti u opsegu 0,5–50 mas/mas %, na primer, izražena kao ekvivalentna količina montelukasta u odnosu na ukupnu masu kompozicije.
[0115] Dalje, neki primeri obezbeđeni su sa svrhom da ilustruju pronalazak, ali ga pri tom ne ograničavaju. Pronalazk je definisan patentnim zahtevima.
Primeri
Primer 1. – Priprema orodisperzibilnog praška sa montelukastom
[0116] Kompozicija u praškastom obliku pripremljena je upotrebljavajući sledeće komponente u opsegu masenih koncentracija koje su uključene u donju tabelu:
[0117] Svi sastojci su stavljeni u odgovarajuću posudu i mešani u rotirajućem bubnju tokom 10 do 30 minuta. Dobijena smeša je uneta u monodozne kesice. Svaka monodozna kesica sadržala je od 200 mg do 500 mg kompozicije.
Primer 2. – Priprema tablete sa montelukastom
[0118] Kompozicija u obliku tablete pripremljena je upotrebljavajući sledeće komponente:
[0119] Kompozicija je pripremljena prema sledećoj proceduri: prvo su prosejani svi sastojci koji obrazuju jezgro tablete. Zatim su aktivni sastojci mešani sa ostalim komponentama jezgra tokom 30 minuta da bi se postigla homogenost. Potom je dodat magnezijum stearat, i mešanje je nastavljeno tokom 5 do 10 minuta. Tablete dobijene nakon procesa komprimovanja obložene su komponentama za oblaganje tokom vremena potrebnog da se postigne odgovarajuća obloga. Svaka tableta sadržala je od 200 mg do 500 mg kompozicije.
Primer 3. – Priprema formulacije sa konzistencijom vodenog gela za topikalno davanje
[0120] Kompozicija u obliku gela pripremljena je upotrebljavajući sledeće komponente:
[0121] Kompozicija je pripemljena prema sledećoj proceduri: montelukast natrijum je rastvoren u smeši sastavljenoj od prečišćene vode, izopropil alkohola, etanola, izopropil miristata i butil hidroksitoluena. Smeša je podvrgnuta neprestanom mešanju da bi se postigla homogenost. Kada je smeša postala homogena, dodata je hidroksietil celuloza, i smeša je mešana do bubrenja polimera i dobijanja homogene smeše sa konzistencijom vodenog gela. Tada je dodat miris i pH je podešana na odgovarajuću vrednost za topikalno davanje (u opsegu 5,5–8,0) upotrebljavajući hlorovodoničnu kiselinu i natrijum hidroksid. Konačno, smeša je mešana do homogenosti.
Primer 4. – Klinička studija 10 mg montelukasta oralno dnevno kod pacijenata sa erozivnim osteoartritisom šake
[0122] Preliminarna klinička opservaciona studija izvedena je kod pacijenata koji pate od erozivnog osteoartritisa šake.
[0123] Za studiju je izabrano 50 pacijenata sa erozivnim osteoartritisom šake koji nisu reagovali ili su imali ograničenu reakciju nakon lečenja analgeticima i/ili antiinflamatornim sredstvima. Pacijentima je davano 10 mg montelukasta dnevno oralnim putem, upotrebljavajući oralno disperzibilnu kompoziciju pripremljenu kao što je prikazano u Primeru 1, prema režimu doziranja jednom dnevno.
[0124] Trajanje lečenja bilo je u opsegu od 3 do 16 meseci.
[0125] Sledeći parametri upotrebljavani su za evaluiranje efikasnosti lečenja: (i) poboljšanje u kliničkim simptomima; (ii) efikasnost u ublažavanju bola; i (iii) poboljšanje u radiološkoj evaluaciji. Sve procene su se fokusirale na jednu šaku pacijenata.
[0126] Poboljšanje u kliničkim simptomima procenjeno je evaluiranjem poboljšanja u simptomima kao što su funkcionalnost, ukočenost i deformitet pogođene šake, što uključuje poboljšanje u kvalitetu života pacijenata.
[0127] Za procenjivanje efikasnosti u ublažavanju bola, od pacijenata se tražilo da bol koji osećaju evaluiraju pomoću metodologije vizuelne analogne skale (VAS), kako pre lečenja tako i na kraju perioda lečenja. Lečenje se smatralo efikasnim za ublažavanje bola kada je, na skali od 0 do 10, nakon lečenja uočeno smanjenje od barem 2 jedinice.
[0128] Za procenjivanje efikasnosti lečenja u radiološkim parametrima šake, procenjivane su sledeće karakteristike u pogođenim zglobovima: a) edem, b) subhondralne erozije, c) sinovitis i d) tenosinovitis. Te karakteristike su radiološki procenjene pomoću posteroanteriornih radiografskih snimaka šake, koji su izvedeni pre i nakon perioda lečenja. Smatralo se da lečenje obezbeđuje radiološko poboljšanje ako je postojalo uočljivo poboljšanje u barem dve od procenjenih karakteristika i ako nije bilo pogoršanja u ostalim karakteristikama.
[0129] Nakon perioda lečenja, 32 pacijenta pokazivala su očigledno poboljšanje u kliničkim simptomima.
[0130] 45 od 50 pacijenata prijavilo je bol pre započinjanja lečenja. Nakon perioda lečenja, 28 od tih 45 pacijenata koji su patili od bola prijavilo je efikasno ublažavanje bola.
[0131] 28 pacijenata pokazalo je poboljšanje nakon radiološkog procenjivanja: 28 je pokazalo poboljšanje u sinovitisu, 18 je pokazalo poboljšanje u tenosinovitisu, 19 je pokazalo poboljšanje u edemu, a 14 je pokazalo poboljšanje u erozijama. Poboljšanje u procenjenim radiološkim karakteristikama bilo je izvanredno kod većine tih pacijenata. Nadalje, 10 dodatnih pacijenata pokazalo je da nije bilo pogoršanja procenjenih radioloških parametara.
Primer 5. – Klinička studija 20 mg montelukasta oralno dnevno kod pacijenata sa erozivnim osteoartritisom šake
[0132] Za tu studiju, izabrano je 9 pacijenata iz prethodne studije (Primer 4) među onima koji nisu reagovali na lečenje (10 mg montelukasta dnevno).
[0133] U predmetnoj studiji, pacijentima je davana dnevna doza montelukasta od 20 mg oralnim putem, takođe upotrebljavajući oralno disperzibilnu kompoziciju pripremljenu kao što je prikazano u Primeru 1, prema režimu doziranja jednom dnevno. Starost pacijenata bila je u opsegu od 52 do 78 godina.
[0134] Kao u prethodnoj studiji, za procenjivanje efikasnosti u ublažavanju bola, upotrebljavana je metodologija vizuelne analogne skale (VAS), gde je bol procenjivan na skali od 0 do 10.
[0135] Za procenjivanje efikasnosti u poboljšanju funkcionalnosti šake, takođe je upotrebljavana vizuelna analogna skala (VAS) od 0 do 10, pri čemu je 0 značilo potpunu funkcionalnost, tj., potpunu sposobnost držanja predmeta, a 10 je značilo odsustvo funkcionalnosti, tj., nesposobnost da se drži ikakav predmet.
[0136] Sledeća tabela sažeto daje rezultate studije:
[0137] Nijedan lečeni pacijent nije prijavio nikakva neželjena dejstva.
[0138] „Inicijalne“ vrednosti znače vrednosti pre započinjanja lečenja, a „finalne“ vrednosti znače vrednosti nakon dovršavanja lečenje.
[0139] Opseg Min–Maks prikazuje individualne minimalne i maksimalne vrednosti ustanovljene za svaki procenjeni parametar u okviru populacije pacijenata.
[0140] U smislu bola, svi izabrani pacijenti patili su od umerenog do ozbiljnog bola pre početka lečenja, kako se generalno smatralo da VAS vrednost viša od 4 znači znatan bol.
[0141] Ustanovljeno je da je reakcija na 20 mg montelukasta dnevno bila veoma značajna, kako u smislu ublažavanja bola tako i u poboljšanju funkcionalnosti šake, kao što je prikazano u prethodnoj tabeli.
[0142] Ustanovljeno je da postoje znatne razlike u obe varijable na početku i na kraju lečenja (p << 0,0005 u oba slučaja), sa srednjim opadanjem bola od 3.8960.54 i srednjim poboljšanjem u funkcionalnosti šake od 4.5660.39. Gotovo 70% pacijenata koji nisu reagovali na lečenje sa 10 mg montelukasta dnevno pokazalo je ublažavanje bola od 55% pošto su primali 20 mg montelukasta dnevno. Svi pacijenti su pokazali znatno poboljšanje u funkcionalnosti šake (35% poboljšanja) pošto su primali 20 mg montelukasta dnevno.
Primer 6. – Efikasnost topikalnog montelukasta kod pacijenata sa erozivnim osteoartritisom šake
[0143] Jedan pacijent dijagnostifikovan da pati od erozivnog osteoartritisa šake koji je bio lečen topikalnim kortikoidom, metilprednizolon aceponatom, tokom 12 sedmica, jednom dnevno, bez ikakvog poboljšanja niti u ublažavanju bola (ostao je sa rezultatom višim od 5 na skali 0–10 upotrebljavajući metodologiju VAS), niti u radiološkoj proceni (pokazivao je napredovanje bolesti tokom lečenja) uključen je u studiju.
[0144] Nakon perioda ispiranja od nekoliko sedmica, pacijent je započeo lečenje topikalnom formulacijom pripremljenom kao što je prikazano u Primeru 3, sa dozom od oko 10 mg dnevno po šaci, nanošenom na pogođenu oblast tokom perioda od 12 sedmica. Nakon lečenja, pacijent je pokazivao znatno ublaženje bola i poboljšanje u kliničkim simptomima osteoartritisa.

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju erozivnog osteoartritisa šake kod ljudskih subjekata.
2. Farmaceutski prihvatljiva so montelukasta za upotrebu prema patentnom zahtevu 1.
3. Farmaceutski prihvatljiva so montelukasta za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, naznačena time da se farmaceutski prihvatljiva so montelukasta bira od soli alkalnog metala ili soli zemnoalkalnog metala, i poželjno so je montelukast-natrijum.
4. Montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeni time da montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste za oralno davanje.
5. Montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, naznačeni time da je doza montelukasta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sadržana između 1 i 200 mg/dan, izražena kao ekvivalentna doza montelukasta.
6. Montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, naznačeni time da je doza montelukasta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sadržana između 5 i 15 mg/dan, poželjno sadržana između 7 i 13 mg/dan, poželjnije sadržana između 9 i 11 mg/dan, i još poželjnije doza je oko 10 mg/dan, izražena kao ekvivalentna doza montelukasta.
7. Montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, naznačeni time da je doza montelukasta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sadržana između 7 i 25 mg/dan, poželjno sadržana između 10 i 20 mg/dan, poželjnije sadržana između 14 i 16 mg/dan, i još poželjnije doza je oko 15 mg/dan, izražena kao ekvivalentna doza montelukasta.
8. Montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, naznačeni time da je doza montelukasta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sadržana između 10 i 30 mg/dan, poželjno sadržana između 15 i 25 mg/dan, poželjnije 19–21 mg/dan, i još poželjnije doza je oko 20 mg/dan, izražena kao ekvivalentna doza montelukasta.
9. Montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, naznačeni time da je doza montelukasta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sadržana između 15 i 45 mg/dan, poželjno sadržana između 25 i 35 mg/dan, poželjnije sadržana između 29 i 31 mg/dan, i još poželjnije doza je oko 30 mg/dan, izražena kao ekvivalentna doza montelukasta.
10. Montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeni time da montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste za topikalno davanje.
11. Montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeni time da montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste u obliku farmaceutske kompozicije koja obuhvata montelukast ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i barem jedno farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo i/ili nosač.
12. Montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeni time da montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jeste u obliku čvrste farmaceutske kompozicije za oralno davanje izabrane iz grupe koja se sastoji od tableta, kapsula, prašaka ili granula.
13. Montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeni time da svaka monodozna kesica sa tabletama, kapsulama ili prašakom ili granulama obuhvata dozu montelukasta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sadržanu u opsegu 1–200 mg, izraženu kao ekvivalentna doza montelukasta.
14. Montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeni time da su montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u obliku farmaceutske kompozicije za topikalno davanje, koja se poželjno bira iz grupe koja se sastoji od kreme, gela, masti i paste.
15. Montelukast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, naznačeni time da količina montelukasta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kompoziciji jeste u opsegu 0,5–50 mas/mas %, izražena kao ekvivalentna količina montelukasta u odnosu na ukupnu masu kompozicije.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20230911A 2018-11-26 2019-11-25 Montelukast za lečenje erozivnog osteoartritisa šake RS64668B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18382851 2018-11-26
PCT/EP2019/082425 WO2020109230A1 (en) 2018-11-26 2019-11-25 Montelukast for the treatment of erosive hand osteoarthritis
EP19805716.8A EP3886857B1 (en) 2018-11-26 2019-11-25 Montelukast for the treatment of erosive hand osteoarthritis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64668B1 true RS64668B1 (sr) 2023-11-30

Family

ID=64665075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230911A RS64668B1 (sr) 2018-11-26 2019-11-25 Montelukast za lečenje erozivnog osteoartritisa šake

Country Status (22)

Country Link
US (1) US12539296B2 (sr)
EP (1) EP3886857B1 (sr)
JP (1) JP7399502B2 (sr)
CN (1) CN113347975B (sr)
AU (1) AU2019386235B2 (sr)
BR (1) BR112021009980A2 (sr)
CA (1) CA3120920C (sr)
DK (1) DK3886857T3 (sr)
ES (1) ES2961390T3 (sr)
FI (1) FI3886857T3 (sr)
HR (1) HRP20231283T1 (sr)
HU (1) HUE063579T2 (sr)
MA (1) MA54276B1 (sr)
MD (1) MD3886857T2 (sr)
MX (1) MX2021006209A (sr)
MY (1) MY203365A (sr)
PL (1) PL3886857T3 (sr)
PT (1) PT3886857T (sr)
RS (1) RS64668B1 (sr)
SI (1) SI3886857T1 (sr)
TW (1) TWI850283B (sr)
WO (1) WO2020109230A1 (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230372324A1 (en) * 2020-10-13 2023-11-23 Diomed Developments Ltd. Gel formulations comprising montelukast
GB2599912B (en) * 2020-10-13 2023-04-19 Diomed Dev Ltd New formulation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201020085D0 (en) * 2010-11-26 2011-01-12 Xaragen Pharma Ltd Methods and reagents for the treatment of arthritic disorders
TW201536320A (zh) 2013-12-02 2015-10-01 Abbvie Inc 治療骨性關節炎之組合物及方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT3886857T (pt) 2023-10-25
AU2019386235B2 (en) 2024-11-21
TWI850283B (zh) 2024-08-01
CA3120920C (en) 2024-01-02
EP3886857A1 (en) 2021-10-06
SI3886857T1 (sl) 2023-12-29
MD3886857T2 (ro) 2023-12-31
HRP20231283T1 (hr) 2024-02-02
ES2961390T3 (es) 2024-03-11
EP3886857B1 (en) 2023-07-26
US20220047570A1 (en) 2022-02-17
JP7399502B2 (ja) 2023-12-18
MA54276A (fr) 2021-10-06
MA54276B1 (fr) 2023-11-30
JP2022508236A (ja) 2022-01-19
HUE063579T2 (hu) 2024-01-28
PL3886857T3 (pl) 2024-01-15
MX2021006209A (es) 2021-08-11
CA3120920A1 (en) 2020-06-04
BR112021009980A2 (pt) 2021-08-17
FI3886857T3 (fi) 2023-10-20
AU2019386235A1 (en) 2021-07-01
CN113347975A (zh) 2021-09-03
CN113347975B (zh) 2024-08-30
MY203365A (en) 2024-06-26
DK3886857T3 (da) 2023-10-09
TW202038954A (zh) 2020-11-01
US12539296B2 (en) 2026-02-03
WO2020109230A1 (en) 2020-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080027032A1 (en) Combinations comprising cox-2 inhibitors and aspirin
RS54993B1 (sr) Terapijski režimi
CA2899602A1 (en) Pharmaceutical uses of inorganic nitrites
KR20080105864A (ko) 리마프로스트를 함유하는 경추증의 치료 및/또는 증상 진전억제제
JP7399502B2 (ja) びらん性変形性手関節症の治療のためのモンテルカスト
JPH05246845A (ja) イブプロフェン含有解熱鎮痛剤
US20110319464A1 (en) Methods for treating benign prostatic hyperplasia
KR100851938B1 (ko) 방광 질환의 치료를 위한 카프-오피에이트 작용제
RU2101014C1 (ru) Анальгезирующее, противовоспалительное, жаропонижающее лекарственное средство и способ его получения
RU2809024C2 (ru) Монтелукаст для лечения эрозивного остеоартрита кистей рук
FR2915098A1 (fr) Utilisation du 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxydo- pyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide pour le traitement des traumatismes de la moelle epiniere
JP2022505572A (ja) 術前および他の薬物との組み合わせでのメロキシカムの静脈内投与方法
JPH08239327A (ja) 慢性骨格筋疼痛の予防又は治療剤
HK40054679A (en) Montelukast for the treatment of erosive hand osteoarthritis
HK40054679B (en) Montelukast for the treatment of erosive hand osteoarthritis
JP6042886B2 (ja) 早漏症治療用の薬学組成物
CN109966291A (zh) 化合物sb216763在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物
KR20060123329A (ko) 월경 곤란증의 예방 및/또는 치료제
WO2017100324A1 (en) Combination therapy for treating female hypoactive sexual desire disorders
WO2005058879A1 (ja) 滲出性中耳炎の予防および／または治療剤
HK1064036B (en) Kapp-opiate agonists for the treatment of bladder dieseases