RS64672B1 - Formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem koje sadrže inhibitore fosfodiesteraze - Google Patents
Formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem koje sadrže inhibitore fosfodiesterazeInfo
- Publication number
- RS64672B1 RS64672B1 RS20230810A RSP20230810A RS64672B1 RS 64672 B1 RS64672 B1 RS 64672B1 RS 20230810 A RS20230810 A RS 20230810A RS P20230810 A RSP20230810 A RS P20230810A RS 64672 B1 RS64672 B1 RS 64672B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- release tablet
- tablet formulation
- modified
- formulation according
- present
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem za oralnu primenu inhibitora fosfodiesteraze. Formulacije su korisne za lečenje, prevenciju ili ublažavanje kožnih bolesti ili stanja.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Oslobađanje leka i hemijske i fizičke karakteristike lekovite supstance, između ostalih faktora, mogu da utiču na stepen uspešnosti dobijanja optimalne terapije. Upotrebom formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem može da se kontroliše oslobađanje terapijskog sredstva i samim tim, da se kontroliše apsorpcija leka iz gastrointestinalnog trakta. Međutim, često je teško predvideti da li će određena formulacija sa modifikovanim oslobađanjem obezbediti željeni profil oslobađanja, i generalno je nađeno da je neophodno sprovesti značajno eksperimentisanje da bi se dobile formulacije sa modifikovanim oslobađanjem koje imaju željeni efekat.
[0003] Fosfodiesteraze (PDE) su enzimi koji katalizuju hidrolizu cikličnog AMP i/ili cikličnog GMP u ćelijama u 5-AMP, odnosno 5-GMP, i kao takve su kritične za ćelijsku regulaciju nivoa cAMP ili cGMP. Fosfodiesteraza 4 (PDE4) je selektivna za cAMP. PDE4 je najvažniji modulator cAMP koji se eksprimira u imunskim i inflamatornim ćelijama kao što su neutrofili, makrofagi i T-limfociti. Pošto je cAMP ključni sekundarni glasnik u modulaciji inflamatornih odgovora, utvrđeno je da PDE4 reguliše inflamatorne odgovore inflamatornih ćelija modulacijom proinflamatornih citokina kao što su TNF-α, IL-2, IFN-γ, GM-CSF i LTB4. Inhibicija PDE4 je stoga postala privlačna meta za terapiju inflamatornih bolesti kao što su astma, hronična opstruktivna bolest pluća, reumatoidni artritis, atopijski dermatitis, psorijaza, inflamatorna bolest creva itd. (M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10), 2005, str. 1503-1519). Inhibitori PDE4 su povezani sa neželjenim efektima koji su uočeni pri primeni kod pacijenata, prvenstveno gastrointestinalnim neželjenim efektima, kao što su mučnina, dijareja i povraćanje.
[0004] WO2011/169632 otkriva sintezu inhibitora PDE4 formule (I).
[0005] U kliničkom ispitivanju gde su pacijentima davane tablete sa trenutnim oslobađanjem koje sadrže inhibitor PDE4 formule (I) ovog pronalaska, rezultati su pokazali da je inhibitor PDE4 bio efikasan kod pacijenata sa umerenom do teškom običnom psorijazom, ali je stepen doživljenih neželjenih događaja povezanih sa gastrointestinalnim traktom bio neprihvatljiv.
[0006] Prema tome, postoji potreba za farmaceutskom formulacijom za oralnu primenu inhibitora PDE, koja bi mogla da održava sistemsku izloženost i smanji gastrointestinalne neželjene događaje.
[0007] Utvrđeno je da su korisni efekti u pogledu poboljšane podnošljivosti u smislu gastrointestinalnih neželjenih događaja i održane sistemske izloženosti postignuti formulisanjem inhibitora PDE4 u formulaciji tableta sa modifikovanim oslobađanjem, pri čemu je in vitro oslobađanje brzo u poređenju sa tipičnim modifikovanim profilom oslobađanja, ali još uvek ne tako brzo, kao kod tableta sa trenutnim oslobađanjem, kod kojih su primećeni veliki problemi sa podnošljivošću. Ciljna oblast rastvaranja na slici 1 ilustruje optimalnu oblast.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0008] Jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnim zahtevima za oralnu primenu inhibitora PDE, pri čemu su formulacije korisne u lečenju, prevenciji ili ublažavanju kožnih bolesti ili stanja.
[0009] Drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi formulaciju tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnim zahtevima za oralnu primenu inhibitora PDE, koja pokazuje korisne efekte u vidu održane sistemske izloženosti i poboljšane podnošljivosti u smislu smanjenih gastrointestinalnih neželjenih događaja.
[0010] Pretpostavlja se da bi važan pokretač gastrointestinalnih neželjenih događaja mogao biti povezan sa lokalnom koncentracijom inhibitora PDE4 u crevima i da bi veća lokalna koncentracija inhibitora PDE4 mogla da izazove povećan nivo gastrointestinalnih neželjenih događaja.
[0011] Po ulasku u gastrointestinalni trakt, ako bi inhibitor PDE4 mogao polako da se oslobađa i rastvara, mogla bi da se spreči pojava visoke lokalne koncentracije inhibitora PDE4 u crevnim tečnostima.
[0012] Utvrđeno je da, kada se inhibitor PDE4 daje oralno, u gornjem delu gastrointestinalnog trakta postoji veoma uzak prozor apsorpcije. Zbog toga, da bi se održala sistemska izloženost, oslobađanje i rastvaranje lekovite supstance iz formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem mora da se odvija u gornjem delu gastrointestinalnog trakta.
[0013] U jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju tableta sa modifikovanim oslobađanjem za oralnu primenu inhibitora PDE, koja sadrži:
(i) inhibitor PDE;
(ii) jedno ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih sredstava za formiranje matrice; i (iii) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od punilaca, sredstava za klizanje i lubrikanata,
gde:
hidrofilno sredstvo za formiranje matrice je prisutno u koncentraciji od oko 10 tež./tež.% do oko 30 tež./tež.% hidroksipropil metilceluloze;
inhibitor PDE je jedinjenje formule (I):
ili farmaceutski prihvatljiva so, ili polimorfni oblici navedenog; i formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem opciono dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv sistem za oblaganje.
[0014] Jedinjenje formule (I), 2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-4-il)-1-(7-difluoro-metoksi-2',3',5',6 -tetrahidro-spiro[1,3-benzodioksol-2,4'-(4H)-tiopiran-1',1'-dioksid]-4-il)etanon, u daljem tekstu jedinjenje A, otkriveno je u WO 2011/160632, koji se odnosi na benzodioksol i benzodioksepinska heterociklična jedinjenja korisna kao inhibitori PDE4 za upotrebu u lečenju, prevenciji ili ublažavanju raznih bolesti, kao što su kožne bolesti ili stanja, kao što su proliferativni i inflamatorni poremećaji kože, dermatitis, psorijaza, obična psorijaza, atopijski dermatitis, seboroični dermatitis, kontaktni dermatitis, kancer, zapaljenje epiderma, alopecija, alopecija areata, atrofija kože, atrofija kože izazvana steroidima, starenje kože, foto-starenje kože, akne, urtikarija, svrab i ekcem.
[0015] Trebalo bi razumeti da jedinjenje A uključuje bilo koji farmaceutski prihvatljiv oblik i soli jedinjenja. Jedinjenje A može da bude prisutno u kristalnom ili amorfnom obliku. Jedinjenje A se smatra slabo rastvorljivim jedinjenjem. Jedinjenje A i njegove soli, i postupci za sintezu jedinjenja, otkriveni su u WO 2011/160632, WO 2015/197534, WO 2017/103058 i WO 2018/234299.
[0016] U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na tabletu sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnim zahtevima za upotrebu u lečenju, prevenciji ili ublažavanju kožnih bolesti ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od proliferativnih i inflamatornih poremećaja kože, dermatitisa, psorijaze, obične psorijaze (plak psorijaza), atopijskog dermatitisa, seboreičnog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, kancera, zapaljenja epiderma, alopecije, alopecije areate, atrofije kože, atrofije kože izazvane steroidima, starenja kože, foto-starenja kože, akni, urtikarije, svraba i ekcema; pri čemu se tableta sa modifikovanim oslobađanjem primenjuje oralno.
[0017] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnim zahtevima za upotrebu u oralnom lečenju, prevenciji ili ublažavanju obične psorijaze.
[0018] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnim zahtevima za upotrebu u oralnom lečenju, prevenciji ili ublažavanju umerene do teške obične psorijaze.
[0019] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnim zahtevima, gde je in vitro oslobađanje brzo u poređenju sa tipičnim modifikovanim profilom oslobađanja, ali još uvek ne tako brzo kao kod tableta sa trenutnim oslobađanjem, kao što je navedeno u odeljku Osnov pronalaska ove prijave.
[0020] Brzinu rastvaranja će određivati nekoliko faktora, npr. vrsta i količina hidrofilnog sredstva za formiranje matrice, ekscipijenasa (punioci i obloga) i veličina čestica lekovite supstance.
[0021] Detalji jednog ili više primera izvođenja pronalaska su izloženi u opisu ispod. Ostale karakteristike, ciljevi i prednosti pronalazaka biće očigledni iz opisa i patentnih zahteva.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0022]
Slika 1. Dijagram koji ilustruje ciljno područje rastvaranja; metoda rastvaranja: lopatica 75 o/min, 900 ml 0.1N HCl+0.5%SDS, 37°C, HPLC detekcija.
Krive predstavljene na slici 2 i 3 opisuju oslobađanje jedinjenja A iz formulacije F1, odnosno F2, kada se testiraju po parametrima metode rastvaranja opisanim na strani 10.
Slika 2. Profil rastvaranja za F1.
Slika 3. Profil rastvaranja za F2.
Slika 4. Grafikon koji ilustruje prisustvo gastrointestinalnih neželjenih događaja kod subjekta, sa početkom kada se dva puta dnevno daje 10 mg, 20 mg ili 30 mg inhibitora PDE4 formule (I) ovog pronalaska u tabletama sa modifikovanim oslobađanjem; svaka tačka predstavlja jedan gastrointestinalni neželjeni događaj, a stubić trajanje neželjenog događaja.
Slika 5. Grafikon koji ilustruje prisustvo gastrointestinalnih neželjenih događaja kod subjekta, sa početkom kada se dva puta dnevno daje 10 mg, 20 mg ili 30 mg inhibitora PDE4 formule (I) ovog pronalaska u tabletama sa trenutnim oslobađanjem; svaka tačka predstavlja jedan gastrointestinalni neželjeni događaj, a stubić trajanje neželjenog događaja.
DETALJNO IZLAGANJE PRONALASKA
Definicije
[0023] Kako se koriste u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, sledeći termini imaju naznačeno značenje.
[0024] Fraza "fosfodiesteraza", kako se ovde koristi, odnosi se na jednu ili više fosfodiesteraza (PDE), pri čemu su PDE4, PDE7 i PDE8 selektivne za cAMP. PDE4 je najvažniji modulator cAMP.
[0025] Fraza "inhibitor PDE", kako se ovde koristi, može da bude bilo koja supstanca koja inhibira PDE. Inhibitor PDE je poželjno inhibitor PDE čoveka. Inhibitor PDE je poželjno inhibitor PDE4. Na primer, inhibitor PDE4 može da bude jedinjenje A, ili farmaceutski prihvatljiva so, ili polimorfni oblici navedenog, poželjno jedinjenje A, i poželjnije polimorfni oblik E jedinjenja A.
[0026] Termin "lečenje", kako se ovde koristi, uključuje ublažavanje simptoma, prevenciju pogoršanja, održavanje remisije, prevenciju egzacerbacije i prevenciju recidiva. Termin "prevencija" se odnosi na suzbijanje pojave simptoma.
[0027] Termin "lečenje" može takođe da uključuje odlaganje progresije bolesti, poremećaja ili stanja, poboljšanje, ublažavanje ili olakšavanje simptoma i komplikacija, i/ili izlečenje ili eliminaciju bolesti, poremećaja ili stanja.
[0028] Termini "bolest", "poremećaj" i "stanje", kako se ovde koriste, naizmenično se koriste da specificiraju stanje pacijenta koje nije normalno fiziološko stanje ljudskog bića.
[0029] Termin "hidrofilno sredstvo za formiranje matrice", kako se ovde koristi, uključuje hidroksipropil metilcelulozu (HPMC). Na primer, hidrofilno sredstvo za formiranje matrice je hidroksipropil metilceluloza, ili njene smeše.
[0030] Termin "punilac", kako se ovde koristi, uključuje laktozu, na primer laktoza-monohidrat, hidratisanu ili anhidrovanu laktozu, mikrokristalnu celulozu, manitol, izomalt, itd. Na primer, punilac može da bude laktoza-monohidrat, mikrokristalna celuloza, ili njihova smeša.
[0031] Termin "punilac", kako se ovde koristi, može takođe da funkcioniše kao vezivno sredstvo.
[0032] Termin "sredstvo za klizanje", kako se ovde koristi, uključuje koloidni silicijum dioksid, talk, itd. Na primer, sredstvo za klizanje može da bude koloidni silicijum dioksid.
[0033] Termin "lubrikant", kako se ovde koristi, uključuje magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat, talk, itd. Na primer, lubrikant može da bude magnezijum stearat.
[0034] Termin "sistem za oblaganje", kako se ovde koristi, obuhvata sisteme za oblaganje zasnovane na HPMC, sisteme za oblaganje zasnovane na PVA (polivinil alkohol), sisteme za oblaganje zasnovane na PVA-PEG (polietilen glikol) ili sisteme za oblaganje u vidu funkcionalne barijerne membrane zasnovane na etilcelulozi. Na primer, sistem za oblaganje može da bude sistem za oblaganje na bazi PVA. Termin "oko" se ovde koristi da znači približno, u okviru, otprilike ili orijentaciono.
Primeri izvođenja
[0035] Pozivanje u ovom dokumentu na postupak za prevenciju, lečenje ili ublažavanje medicinskog stanja korišćenjem kompozicije sa modifikovanim oslobađanjem treba da se tumači kao kompozicija sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u prevenciji, lečenju ili ublažavanju medicinskog stanja.
[0036] Primeri izvođenja formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem mogu da uključuju jednu ili više od sledećih karakteristika.
[0037] U jednom primeru izvođenja formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem, inhibitor PDE je inhibitor PDE4.
[0038] U drugom primeru izvođenja inhibitor PDE4 je ravnomerno raspoređen.
[0039] U još jednom primeru izvođenja inhibitor PDE4 je mikronizovan.
[0040] U sledećem primeru izvođenja inhibitor PDE4 je kristalan i mikronizovan.
[0041] Inhibitor PDE4 je jedinjenje A.
[0042] U još jednom primeru izvođenja inhibitor PDE4 je poželjno polimorfni oblik E jedinjenja A.
[0043] U sledećem primeru izvođenja jedinjenje A je mikronizovano. U još jednom izvođenju polimorfni oblik E jedinjenja A je mikronizovan.
[0044] U sledećem primeru izvođenja jedinjenje A je ravnomerno raspoređeno. U drugom primeru izvođenja, polimorfni oblik E jedinjenja A je ravnomerno raspoređen.
[0045] U još jednom primeru izvođenja, jedinjenje A je kristalno i mikronizovano.
[0046] U još jednom primeru izvođenja, polimorfni oblik E jedinjenja A je kristalan i mikronizovan.
[0047] U sledećem primeru izvođenja, formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži hidrofilno sredstvo za formiranje matrice, ili smeše navedenog. Na primer, hidrofilno sredstvo za formiranje matrice je hidroksipropil metilceluloza (HPMC), ili njene smeše.
[0048] Hidrofilno sredstvo za formiranje matrice je prisutno u različitim koncentracijama i kombinacijama od oko 10 tež./tež.% do oko 30 tež./tež.% HPMC, na primer od oko 15 tež./tež.% do oko 25 tež./tež.% HPMC, i posebno 17.5 tež./tež.% HMPC.
[0049] U još jednom primeru izvođenja formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem može da sadrži jedan ili više punilaca/vezivnih sredstava odabranih od laktoza-monohidrata, hidratisane ili anhidrovane laktoze, mikrokristalne celuloze i njihovih smeša. Na primer, punilac može da bude laktoza-monohidrat.
[0050] Punilac može da bude prisutan u različitim koncentracijama od oko 30 tež./tež.% do oko 78 tež./tež.% laktoza-monohidrata i od oko 0 do oko 40 tež./tež.% mikrokristalne celuloze. Na primer, punilac može da bude laktoza-monohidrat sa 71 tež./tež.%.
[0051] U još jednom primeru izvođenja formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem može da sadrži jedno ili više sredstava za klizanje. Na primer, sredstvo za klizanje može da bude koloidni silicijum dioksid.
[0052] Sredstvo za klizanje može da bude prisutno u različitim koncentracijama od oko 0.1 tež./tež.% do oko 2 tež./tež.% koloidnog silicijum dioksida, na primer od oko 0.2 tež./tež.% do oko 1 tež./tež.%, a posebno 0.5 tež./tež.%.
[0053] U još jednom primeru izvođenja formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem može da sadrži jedan ili više lubrikanata. Na primer, lubrikant može da bude magnezijum stearat.
[0054] Lubrikant može da bude prisutan u različitim koncentracijama od oko 0.1 tež./tež.% do oko 2 tež./tež% magnezijum stearata, na primer od oko 0.5 tež./tež% do oko 1.5 tež./tež%, a posebno 1.0 tež./tež%.
[0055] U još jednom primeru izvođenja formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem može da sadrži oblogu jezgara tablete u vidu filma.
[0056] U sledećem primeru izvođenja, sistem za oblaganje može da bude sistem za oblaganje na bazi PVA. Na primer, sistem za oblaganje može da bude Opadry<®>II. Na primer, sistem za oblaganje može da bude prisutan u količini od oko 3% do oko 5% povećanja težine formulacije tablete, a posebno od 4% povećanja težine.
[0057] U još jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, raspodela veličine čestica inhibitora PDE može da ima D50≤ 25 µm, na primer D50≤ 20 µm, D50≤ 10 µm, D50≤ 5 um ili D50≤ 3 µm.
[0058] U još jednom primeru izvođenja, količina inhibitora PDE može da se kreće od oko 5 mg do oko 60 mg. Količina inhibitora PDE može na primer da se kreće od 10 mg do 50 mg, od 20 mg do 45 mg i od 30 mg do 40 mg.
[0059] Takođe je otkriven, ali se za njega ne traži zaštita, postupak za lečenje obične psorijaze. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem koja sadrži inhibitor PDE.
[0060] Takođe je otkriven, ali se za njega ne traži zaštita, postupak za lečenje obične psorijaze kod pacijenta kome je to potrebno, koji uključuje primenu formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem koja sadrži jedinjenje A u koncentraciji od 10 mg.
[0061] Takođe je otkriven, ali se za njega ne traži zaštita, postupak za lečenje obične psorijaze kod pacijenta kome je to potrebno, koji uključuje davanje formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem koja sadrži jedinjenje A u koncentraciji od 30 mg.
[0062] Takođe je otkriven, ali se za njega ne traži zaštita, postupak za lečenje obične psorijaze kod pacijenta kome je to potrebno, koji uključuje primenu formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem koja sadrži jedinjenje A u koncentraciji od 30 mg, dva puta dnevno.
[0063] Takođe je otkriven postupak za pripremu formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem pri čemu se proizvodni postupak sastoji od koraka mešanja i prosejavanja lekovite supstance i ekscipijenasa, nakon čega sledi direktna kompresija, ili sabijanje pomoću valjaka praćeno kompresijom, i na kraju opciono oblaganje.
PRIMERI
PRIMER 1
Formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem
PRIMER 2
Profili rastvaranja za formulacije F1 i F2
[0065] Oslobađanje jedinjenja A iz tablete sa modifikovanim oslobađanjem je ispitivano metodom rastvaranja in vitro, videti dole.
Metoda rastvaranja:
[0066]
Aparat za rastvaranje: USP/Ph.Eur. app.II (lopatice) 75 o/min, 900 ml 0.1N HCl 0.5%SDS, 37°C, HPLC detekcija.
Formulacija sa modifikovanim oslobađanjem F1
Rastvaranje: % deklarisane količine
Slika 2 prikazuje profil rastvaranja za F1
Formulacija sa modifikovanim oslobađanjem F2
Rastvaranje: % deklarisane količine
Slika 3 prikazuje profil rastvaranja za F2
PRIMER 3
[0067] U kliničkom ispitivanju oralne doze, zdravim subjektima je davan inhibitor PDE4 formule (I) u formulaciji tableta sa modifikovanim oslobađanjem ovog pronalaska. Subjekti su primali dva puta dnevno doze od: 10 mg jedinjenja formule (I) 1-2. dana, 20 mg jedinjenja formule (I) 3-4. dana, 30 mg jedinjenja formule (I) 5-6. dana, 40 mg jedinjenja formule (I) 7-8. dana, 50 mg jedinjenja formule (I) 9-10. dana, i 60 mg jedinjenja formule (I) 11-17. dana.
[0068] Prikupljeni su podaci o gastrointestinalnim neželjenim događajima kod subjekata u vezi sa početkom lečenja pri doziranju od 10 mg, 20 mg ili 30 mg inhibitora PDE4 formule (I), kao što je prikazano na slici 4.
[0069] Rezultati ove studije formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem (Slika 4) upoređeni su sa rezultatima iz prethodno završenog kliničkog ispitivanja uporedivih oralnih doza, gde su zdravi subjekti dobijali dozu inhibitora PDE4 formule (I) ovog pronalaska u formulaciji tableta sa trenutnim oslobađanjem.
[0070] U studiji formulacije tableta sa trenutnim oslobađanjem, subjekti su primali dva puta dnevno doze od: 10 mg inhibitora PDE4 formule (I) ovog pronalaska 1-3. dana, 20 mg jedinjenja formule (I) 4-6. dana, i 30 mg jedinjenja formule (I) 7-13. dana. Prikupljeni su podaci o gastrointestinalnim neželjenim događajima kod subjekata u vezi sa početkom lečenja pri doziranju od 10 mg, 20 mg ili 30 mg inhibitora PDE4 formule (I). Rezultati koji su prikazani na slici 5, pokazuju da se formulacija tableta sa trenutnim oslobađanjem slabo toleriše.
[0071] Kada se uporede rezultati prikazani na slici 4 (prisustvo gastrointestinalnih neželjenih događaja kod subjekata kada su primali tableta sa modifikovanim oslobađanjem koje sadrže inhibitor PDE4 formule (I)) sa rezultatima prikazanim na slici 5 (prisustvo gastrointestinalnih neželjenih događaja kod subjekata kada su primali tablete sa trenutnim oslobađanjem koje sadrže inhibitor PDE4 formule (I)), studija formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem pokazuje da je ukupan broj gastrointestinalnih neželjenih događaja bio klinički značajno manji u poređenju sa tabletama sa trenutnim oslobađanjem.
Claims (24)
- Patentni zahtevi 1. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem koja sadrži: (i) inhibitor PDE; (ii) jedno ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih sredstava za formiranje matrice; i (iii) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od punilaca, sredstava za klizanje i lubrikanata, naznačena time, što: hidrofilno sredstvo za formiranje matrice je prisutno u koncentraciji od oko 10 tež./tež.% do oko 30 tež./tež.% hidroksipropil metilceluloze; inhibitor PDE je jedinjenje formule (I):ili farmaceutski prihvatljiva so, ili polimorfni oblici navedenog; i formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem opciono dodatno sadrži farmaceutski prihvatljiv sistem za oblaganje.
- 2. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što hidrofilno sredstvo za formiranje matrice sadrži jedno ili više od hidroksipropil metilceluloze, ili njenih smeša.
- 3. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 2, naznačena time, što je hidroksipropil metilceluloza hipromeloza 2910, hipromeloza 2208, ili njihove smeše.
- 4. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što je hidrofilno sredstvo za formiranje matrice prisutno u koncentraciji od oko 15 tež./tež.% do oko 25 tež./tež.% hidroksipropil metilceluloze.
- 5. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 4, naznačena time, što je hidrofilno sredstvo za formiranje matrice prisutno u koncentraciji od 17,5 tež./tež.% hidroksipropil metilceluloze.
- 6. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time, što je jedan od farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa punilac, odabran od laktoza-monohidrata i mikrokristalne celuloze, ili njihove smeše.
- 7. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 6, naznačena time, što je punilac prisutan u koncentraciji od oko 30 % do oko 78 tež./tež.% laktozamonohidrata i od 0 do oko 40 tež./tež.% mikrokristalne celuloze.
- 8. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 7, naznačena time, što je punilac prisutan u koncentraciji od oko 71 tež./tež.% laktoza-monohidrata.
- 9. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time, što je jedan od farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa sredstvo za klizanje, koje je koloidni silicijum dioksid; pri čemu je opciono sredstvo za klizanje prisutno u koncentraciji od oko 0.1 tež./tež.% do oko 2 tež./tež.% koloidnog silicijum dioksida, na primer, od oko 0.2 tež./tež.% do oko 1 tež./tež.%, i specifično 0.5 tež./tež.%.
- 10. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačena time, što je jedan od farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa lubrikant, koji je magnezijum stearat; pri čemu je opciono lubrikant prisutan u koncentraciji od oko 0.1 tež./tež.% do oko 2 tež./tež.% magnezijum stearata, na primer, od oko 0.5 tež./tež.% do oko 1.5 tež./tež.%, i specifično 1.0 tež./tež.%.
- 11. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačena time, što sistem za oblaganje sadrži sistem za oblaganje odabran od: sistema za oblaganje zasnovanog na hidroksipropil metilcelulozi, sistema za oblaganje zasnovanog na polivinil alkoholu, sistema za oblaganje zasnovanog na polivinil alkoholu-polietilen glikolu i sistema za oblaganje u vidu funkcionalne barijerne membrane zasnovane na etilcelulozi.
- 12. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačena time, što formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži sistem za oblaganje.
- 13. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 12, naznačena time, što je obloga prisutna u količini od oko 3% do oko 5% povećanja težine formulacije tableta.
- 14. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačena time, što je jedinjenje formule (I) u mikronizovanom obliku.
- 15. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što se formulacija sastoji od oko 3.3 tež./tež.% mikronizovanog 2-(3,5-dihloro-1-oksidopiridin-4-il)-1-(7-difluorometoksi-2’,3’,5’,6’-tetrahidro-spiro[1,3-benzodioksol-2,4’-(4H)-tiopiran-1’,1’-dioksid]-4-il)etanona, oko 17.5 tež./tež.% hipromeloze, oko 77.7 tež./tež.% laktoza-monohidrata, oko 0.5 tež./tež.% koloidnog silicijum dioksida, oko 1.0 tež./tež.% magnezijum stearata; i opciono sistema za oblaganje zasnovanog na PVA.
- 16. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što se formulacija sastoji od oko 10.0 tež./tež.% mikronizovanog 2-(3,5-dihloro-1-oksidopiridin-4-il)-1-(7-difluorometoksi-2’,3’,5’,6’-tetrahidro-spiro[1,3-benzodioksol-2,4’-(4H)-tiopiran-1’,1’-dioksid]-4-il)etanona, oko 17.5 tež./tež.% hipromeloze, oko 71.0 tež./tež.% laktoza-monohidrata, oko 0.5 tež./tež.% koloidnog silicijum dioksida, oko 1.0 tež./tež.% magnezijum stearata; i opciono sistema za oblaganje zasnovanog na PVA.
- 17. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16, naznačena time, što je tableta obložena sistemom za oblaganje zasnovanim na PVA; pri čemu je opciono obloga prisutna u količini od 4% povećanja težine formulacije tableta.
- 18. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17, naznačena time, što jedinjenje formule (I) ima raspodelu veličine čestica sa D50≤ 5 µm.
- 19. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, naznačena time, što jedinjenje formule (I) predstavlja 2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-4-il)-1-(7-difluorometoksi-2’,3’,5’,6’-tetrahidro-spiro[1,3-benzodioksol-2,4’-(4H)-tiopiran-1’,1’-dioksid]-4-il)etanon, polimorfni oblik E.
- 20. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19, naznačena time, što je inhibitor PDE prisutan u količini od oko 5 mg do oko 60 mg; gde je opciono: (i) inhibitor PDE prisutan u količini od 10 mg; (ii) inhibitor PDE prisutan u količini od 20 mg; (iii) inhibitor PDE prisutan u količini od 30 mg; ili (iv) inhibitor PDE prisutan u količini od 40 mg.
- 21. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 20, za upotrebu u lečenju, prevenciji ili ublažavanju kožnih bolesti ili stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od proliferativnih i inflamatornih poremećaja kože, dermatitisa, psorijaze, obične psorijaze (plak psorijaza), atopijskog dermatitisa, seboreičnog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, kancera, zapaljenja epiderma, alopecije, alopecije areate, atrofije kože, atrofije kože izazvane steroidima, starenja kože, foto-starenja kože, akni, urtikarije, svraba i ekcema; naznačena time, što se formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem primenjuje oralno.
- 22. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem, prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 20, za upotrebu u lečenju inflamatornog poremećaja kože, naznačena time, što se formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem primenjuje oralno.
- 23. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 20, za upotrebu u lečenju psorijaze, naznačena time, što se formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem primenjuje oralno; pri čemu opciono: (i) psorijaza je obična psorijaza; ili (ii) umerena do teška obična psorijaza.
- 24. Formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 20, za upotrebu u lečenju atopijskog dermatitisa, naznačena time, što se formulacija tableta sa modifikovanim oslobađanjem primenjuje oralno.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19151782 | 2019-01-15 | ||
| EP20700712.1A EP3911304B1 (en) | 2019-01-15 | 2020-01-14 | Modified release tablet formulations containing phosphodiesterase inhibitors |
| PCT/EP2020/050798 WO2020148271A1 (en) | 2019-01-15 | 2020-01-14 | Modified release tablet formulations containing phosphodiesterase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS64672B1 true RS64672B1 (sr) | 2023-11-30 |
Family
ID=65030955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20230810A RS64672B1 (sr) | 2019-01-15 | 2020-01-14 | Formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem koje sadrže inhibitore fosfodiesteraze |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210386674A1 (sr) |
| EP (2) | EP4282414A3 (sr) |
| JP (1) | JP7727543B2 (sr) |
| KR (1) | KR20210117300A (sr) |
| CN (1) | CN113423389A (sr) |
| AU (1) | AU2020208761B2 (sr) |
| BR (1) | BR112021013675A2 (sr) |
| CA (1) | CA3125811A1 (sr) |
| DK (1) | DK3911304T3 (sr) |
| EA (1) | EA202191955A1 (sr) |
| ES (1) | ES2957495T3 (sr) |
| FI (1) | FI3911304T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20231127T1 (sr) |
| HU (1) | HUE064539T2 (sr) |
| IL (2) | IL320451A (sr) |
| LT (1) | LT3911304T (sr) |
| MX (1) | MX2021008536A (sr) |
| NZ (1) | NZ778223A (sr) |
| PL (1) | PL3911304T3 (sr) |
| PT (1) | PT3911304T (sr) |
| RS (1) | RS64672B1 (sr) |
| SG (1) | SG11202107372QA (sr) |
| SI (1) | SI3911304T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202300318T1 (sr) |
| WO (1) | WO2020148271A1 (sr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3642210T3 (da) | 2017-06-20 | 2024-12-09 | Union Therapeutics As | Fremgangsmåder til fremstilling af heterocykliske 1,3-benzodioxolforbindelser |
| JP7203846B2 (ja) | 2017-12-15 | 2023-01-13 | ユニオン・セラピューティクス・アクティエセルスカブ | 置換アゼチジンジヒドロチエノピリジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用 |
| EP4313043A1 (en) | 2021-03-22 | 2024-02-07 | UNION therapeutics A/S | Treatment of hidradenitis suppurativa with orismilast |
| US11504332B2 (en) * | 2021-03-23 | 2022-11-22 | Vk Research Associates Inc. | Phosphodiesterase-4 inhibitor combinations, methods of making, and methods of use thereof |
| GB202205715D0 (en) | 2022-04-19 | 2022-06-01 | Union Therapeutics As | Treatment of neutrophilic dermatoses |
| GB202306662D0 (en) | 2023-05-05 | 2023-06-21 | Union Therapeutics As | Dosage regimen |
| GB202306663D0 (en) | 2023-05-05 | 2023-06-21 | Union Therapeutics As | Combination therapy |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR028986A1 (es) * | 1999-02-23 | 2003-06-04 | Smithkline Beecham Corp | USO DE UN INHIBIDOR DE PDE4 EN LA FABRICACIoN DE UNA PREPARACIoN DE LIBERACIoN CONTROLADA; FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA PARA EL TRATAMIENTO DE COPD, UN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIoN Y COMPOSICIoN FARMACÉUTICA |
| US20050186276A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-08-25 | Pfizer Inc | Pharmaceutical formulations |
| WO2007033239A2 (en) * | 2005-09-13 | 2007-03-22 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate tadalafil formulations |
| EP2266541A1 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-29 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
| US8980905B2 (en) * | 2010-06-24 | 2015-03-17 | Leo Pharma A/S | Benzodioxole or benzodioxepine heterocyclic compounds as phosphodiesterase inhibitors |
| US20130218196A1 (en) * | 2010-08-02 | 2013-08-22 | Murdoch Childrens Research Institute | An ischemia and reperfusion device |
| DK3157930T3 (en) | 2014-06-23 | 2019-01-21 | Leo Pharma As | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF HETEROCYCLIC 1,3-BENZODIOXOL COMPOUNDS |
| CN114085234B (zh) | 2015-12-18 | 2024-12-17 | 联合疗法公司 | 用于制备1,3-苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的方法 |
| DK3642210T3 (da) | 2017-06-20 | 2024-12-09 | Union Therapeutics As | Fremgangsmåder til fremstilling af heterocykliske 1,3-benzodioxolforbindelser |
-
2020
- 2020-01-14 RS RS20230810A patent/RS64672B1/sr unknown
- 2020-01-14 IL IL320451A patent/IL320451A/en unknown
- 2020-01-14 HR HRP20231127TT patent/HRP20231127T1/hr unknown
- 2020-01-14 WO PCT/EP2020/050798 patent/WO2020148271A1/en not_active Ceased
- 2020-01-14 PL PL20700712.1T patent/PL3911304T3/pl unknown
- 2020-01-14 CN CN202080009249.2A patent/CN113423389A/zh active Pending
- 2020-01-14 EA EA202191955A patent/EA202191955A1/ru unknown
- 2020-01-14 DK DK20700712.1T patent/DK3911304T3/da active
- 2020-01-14 LT LTEPPCT/EP2020/050798T patent/LT3911304T/lt unknown
- 2020-01-14 MX MX2021008536A patent/MX2021008536A/es unknown
- 2020-01-14 ES ES20700712T patent/ES2957495T3/es active Active
- 2020-01-14 NZ NZ778223A patent/NZ778223A/en unknown
- 2020-01-14 SG SG11202107372QA patent/SG11202107372QA/en unknown
- 2020-01-14 KR KR1020217025881A patent/KR20210117300A/ko not_active Ceased
- 2020-01-14 JP JP2021541105A patent/JP7727543B2/ja active Active
- 2020-01-14 SI SI202030272T patent/SI3911304T1/sl unknown
- 2020-01-14 IL IL284815A patent/IL284815B2/en unknown
- 2020-01-14 EP EP23194778.9A patent/EP4282414A3/en active Pending
- 2020-01-14 BR BR112021013675-4A patent/BR112021013675A2/pt unknown
- 2020-01-14 SM SM20230318T patent/SMT202300318T1/it unknown
- 2020-01-14 AU AU2020208761A patent/AU2020208761B2/en active Active
- 2020-01-14 PT PT207007121T patent/PT3911304T/pt unknown
- 2020-01-14 US US17/422,570 patent/US20210386674A1/en active Pending
- 2020-01-14 CA CA3125811A patent/CA3125811A1/en active Pending
- 2020-01-14 HU HUE20700712A patent/HUE064539T2/hu unknown
- 2020-01-14 EP EP20700712.1A patent/EP3911304B1/en active Active
- 2020-01-14 FI FIEP20700712.1T patent/FI3911304T3/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020148271A1 (en) | 2020-07-23 |
| LT3911304T (lt) | 2023-11-10 |
| MX2021008536A (es) | 2021-11-12 |
| SMT202300318T1 (it) | 2023-11-13 |
| JP2022518703A (ja) | 2022-03-16 |
| ES2957495T3 (es) | 2024-01-19 |
| KR20210117300A (ko) | 2021-09-28 |
| PL3911304T3 (pl) | 2023-12-04 |
| JP7727543B2 (ja) | 2025-08-21 |
| NZ778223A (en) | 2024-11-29 |
| AU2020208761A1 (en) | 2021-08-19 |
| US20210386674A1 (en) | 2021-12-16 |
| EP3911304B1 (en) | 2023-09-06 |
| IL284815B1 (en) | 2025-06-01 |
| BR112021013675A2 (pt) | 2021-09-14 |
| CA3125811A1 (en) | 2020-07-23 |
| DK3911304T3 (da) | 2023-10-02 |
| IL320451A (en) | 2025-06-01 |
| SI3911304T1 (sl) | 2023-12-29 |
| SG11202107372QA (en) | 2021-08-30 |
| AU2020208761B2 (en) | 2025-03-13 |
| EP4282414A3 (en) | 2024-02-21 |
| HRP20231127T1 (hr) | 2024-01-05 |
| EP4282414A2 (en) | 2023-11-29 |
| HUE064539T2 (hu) | 2024-03-28 |
| FI3911304T3 (fi) | 2023-09-25 |
| IL284815B2 (en) | 2025-10-01 |
| IL284815A (en) | 2021-08-31 |
| CN113423389A (zh) | 2021-09-21 |
| EA202191955A1 (ru) | 2021-10-07 |
| PT3911304T (pt) | 2023-09-28 |
| EP3911304A1 (en) | 2021-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS64672B1 (sr) | Formulacije tableta sa modifikovanim oslobađanjem koje sadrže inhibitore fosfodiesteraze | |
| AU2019268049B2 (en) | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose | |
| KR101257919B1 (ko) | 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법 | |
| KR20100129776A (ko) | 왁스를 포함하는 서방형 제형 | |
| SG187566A1 (en) | Nalbuphine-based formulations and uses thereof | |
| US10946003B2 (en) | Formulation having improved pH-dependent drug-release characteristics, containing esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| WO2011121824A1 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| KR20130137595A (ko) | 블로난세린을 함유하는 경구용 서방성 약학 조성물 | |
| KR101093781B1 (ko) | ｐＨ조절제를 함유하는 목시플록사신 고형 조성물 | |
| HK40099904A (en) | Modified release tablet formulations containing phosphodiesterase inhibitors | |
| IL301337A (en) | Multiparticulate dosage forms comprising deutetrabenazine | |
| HK40060196A (en) | Modified release tablet formulations containing phosphodiesterase inhibitors | |
| US20230390192A1 (en) | Gastro retentive dosage forms comprising deutetrabenazine | |
| JP2021181483A (ja) | 低１日用量で投与するためのフマル酸ジメチルを含む医薬組成物 | |
| HK40012188A (en) | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose | |
| EA042135B1 (ru) | Таблетка деферипрона с отсроченным высвобождением и способ ее изготовления |