RS64679B1 - Diazabiciklooktanoni kao inhibitori serinskih beta-laktamaza - Google Patents

Diazabiciklooktanoni kao inhibitori serinskih beta-laktamaza

Info

Publication number
RS64679B1
RS64679B1 RS20230929A RSP20230929A RS64679B1 RS 64679 B1 RS64679 B1 RS 64679B1 RS 20230929 A RS20230929 A RS 20230929A RS P20230929 A RSP20230929 A RS P20230929A RS 64679 B1 RS64679 B1 RS 64679B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
halogen
compound
thiazole
Prior art date
Application number
RS20230929A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Leiris
David Thomas Davies
Original Assignee
Antabio Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP18290093.6A external-priority patent/EP3608318A1/en
Priority claimed from EP18213635.8A external-priority patent/EP3670512A1/en
Application filed by Antabio Sas filed Critical Antabio Sas
Publication of RS64679B1 publication Critical patent/RS64679B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su inhibitori enzima serin beta-laktamaze i kompozicija koje sadrže ta jedinjenja. Jedinjenja su korisna u lečenju bakterijske infekcije. Pronalazak se takođe odnosi na kombinacije jedinjenja sa drugim aktivnim agensima korisnim u lečenju bakterijske infekcije.
Stanje tehnike
[0002] Otpornost na antibiotike patogenih bakterija predstavlјa veliku pretnju javnom zdravlјu širom sveta. Od posebnog je značaja otpornost bakterija na β-laktamske antibiotike koja je uzrokovana hidrolizom β-laktamskih antibiotika enzimima β-laktamazama. Enzimi dovode do hidrolitičke razgradnje β-laktamskog prstena, čineći β-laktamski antibiotik neaktivnim. Beta-laktamaze pripadaju dvema strukturno i mehanički nepovezanim porodicama enzima: serinske β-laktamaze (SBL; klase A, C i D) koriste serin kao aktivno mesto za razgradnju β-laktama kovalentnim mehanizmom i metalo-βlaktamaze (MBL; klasa B) koje koriste jone metala za direktnu hidrolizuju β-laktama bez formiranja kovalentnog intermedijera.
[0003] Da bi se borilo protiv razvijanja rezistencije, 1981. godine uveden je prirodni proizvod Streptomyces clavuligerus klavulanska kiselina (inhibitor SBL: videti Šemu 1 u delu Opšta metodologija sinteze ispod), kao deo kombinacije zajedno sa β-laktamskim antibiotikom amoksicilinom (kao Augmentin) (vidi u De Koning, G.A. et al, 1981, J. Antimicrobial Chemotherapy 8, 81-82). Nedavno je obnovlјeno interesovanje za oblast otkrivanja inhibitora β-laktamaze kako bi se suprotstavilo opasnosti od novijih varijanti β-laktamaza koje nisu inhibirane klavulanskom kiselinom, kao što su β-laktamaze proširenog spektra (ESBL) i karbapenemaze. Ovo je dovelo do razvoja novih sintetičkih klasa inhibitora, kao što su diazabiciklooktanani (DBO), kao što je na primer avibaktam koji je u kliničkoj upotrebi u kombinaciji sa ceftazidimom (Mawal, Y. et al, 2015, Exert Rev. Clin. Pharmacol.8, (6), 691-707).
[0004] Karbapenemi kao što su meropenem i imipenem su lekovi koji se naširoko smatraju izborima za lečenje teških infekcija izazvanih bakterijama koje produkuju ESBL.
[0005] Enterobacteriaceae i Acinetobacter baumannii. Dok je avibaktam dobar nanomolarni inhibitor mnogih klinički relevantnih SBL-a koji hidrolizuju karbapeneme, on ima slabo delovanje na (i) varijante OXA familije koje su među najzastuplјenijim karbapenemazama u Evropi i na Bliskom istoku; i posebno na (ii) Acinetobacter baumannii koja produkuje OXA (Svetska zdravstvena organizacija proglasila ju je patogenom najvišeg prioriteta) (Cantón R et al, European Network on Carbapenemases, (2012), Rapid evolution and spread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe. Clin Microbiol Infect 18: 413-431; i Nordmann P et al, 2011, Global spread of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Emerg Infect Dis 17: 1791-1798).
[0006] Stoga postoji potreba da se obezbede novi SBL inhibitori, posebno inhibitori sposobni da inhibiraju OXA familiju β-laktamaza. Takođe postoji potreba da se obezbede inhibitori širokog spektra koji mogu da inhibiraju niz SBL-a, uklјučujući β-laktamaze proširenog spektra (ESBL) i karbapenemaze. Dalјe postoji potreba da se obezbede inhibitori sposobni da inhibiraju SBL koje proizvodi Acinetobacter baumannii. Ovaj pronalazak ima za cilј da da rešenja na neka ili sva ova pitanja.
[0007] Pronalazači ovog pronalaska su sa iznenađenjem otkrili da novi analozi u oblasti DBO imaju neočekivanu aktivnost protiv SBL enzima, uklјučujući OXA varijante. Kao takva, očekuje se da će ova jedinjenja biti od koristi kao dodatak karbapenemima u lečenju infektivnih bolesti.
[0008] Shodno tome, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je ovde detalјnije opisano. Jedinjenja su korisna u lečenju bakterijske infekcije, posebno su korisna u uklanjanju ili smanjenju otpornosti bakterija, dobijene zbog SBL, na antibiotike. Stoga su korisni u lečenju infekcija izazvanih bakterijama koje proizvode SBL, npr. u kombinaciji sa antibioticima. Prema tome, tretman ili prevencija od bakterija se obično sprovodi primenom jedinjenja pronalaska u kombinaciji sa antibiotskim agensom. Jedinjenja su takođe korisna u kombinaciji sa inhibitorima metalo-β-laktamaze (MBL), posebno tamo gde je bakterijska infekcija uzrokovana i bakterijama koje produkuju i SBL i MBL.
Izlaganje suštine pronalaska
[0009] Ovde je obezbeđeno jedinjenje koje je diazabiciklooktanon formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so:
pri čemu
o R se bira između halogena, C1-4alkil i L-X-R<1>, pri čemu je C1-4alkil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena i izborno je dalјe supstituisana sa jednim ili dva supstituenta R<2>;
o R<1>je C1-4alkil koji je supstituisan sa najmanje jednim atomom halogena i izborno je dalјe supstituisan sa jednim ili dva supstituenta R<2>;
o svaki R<2>je nezavisno 5- do 6-člana heteroaril grupa koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta obabranih između halogena, OH, C(O)R<3>, C(O)OH, C(O)OR<3>i C1-4alkil i C1-4alkoksi grupe koje su same po sebi nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više atoma halogena;
o R<3>je C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;
o L je veza ili je C1-2alkilenska grupa koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena; i
o X je O ili S(O)zpri čemu je z 0, 1 ili 2.
[0010] Navedeno jedinjenje može biti diazabiciklooktanon Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so ili Formula (III) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so:
gde je R halogen. R može biti fluor ili hlor.
[0011] Jedinjenje se može izabrati između
- (2R,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
- (2S,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1] oktan-6-il hidrogensulfat;
- (2R,5R)-2-hloro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
i njihove farmaceutski prihvatlјive soli.
[0012] Jedinjenje može biti diazabiciklooktanon Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so:
gde je R kao što je ovde definisano.
[0013] Jedinjenje može biti diazabiciklooktanon Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so:
pri čemu:
● R je C1-4alkil, gde je C1-4alkil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena i izborno je dalјe supstituisana sa jednim ili dva supstituenta R<2>;
<™>svaki R<2>je nezavisno 5- do 6-člana heteroaril grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana između halogena, OH, C(O)R<3>, C(O)OH, C(O)OR<3>i C1-4alkil i C1-4alkoksi grupa koje su same po sebi nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više atoma halogena;
<™>R<3>je C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena.
[0014] U datom jedinjenju, R može biti C1-4alkil, poželјno C1-2alkil, gde je alkil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena i po potrebi dalјe supstituisana sa jednim supstituentom R<2>.
[0015] U datom jedinstvu, R<1>može biti C1-2alkil, gde je C1-2alkil grupa supstituisana sa najmanje dva atoma halogena odabrana između fluora i hlora.
[0016] U datom jedinjenju, R može biti L-X-R<1>, gde je
- L je veza ili je nesupstituisana C1alkilenska grupa;
- X je O ili S; i
- R<1>je C1alkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 halogene grupe.
[0017] U datom jedinjenju, R se može odabrati između -CH2-O-CF3i -S-CF3.
[0018] U datom jedinjenju, R može biti odabran od CF3, CHF2, CHCl2, CCl3, CH2F, CF2CH3, CF2-tiazolil i CH2CF3. R može biti izabran od CF3, CHF2i CHCl2.
[0019] U datom jedinjenju, svaki R<2>može biti nezavisno nesupstituisan 5- do 6-člani heteroaril. Svaki R<2>može biti nesupstituisani tiazolil.
[0020] Jedinjenje može biti (2R,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
[0021] Jedinjenje može biti natrijum (2R,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1] oktan-6-il sulfat.
[0022] Takođe je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje kao što je ovde dato i farmaceutski prihvatlјiv nosač ili razblaživač i izborno dalјe sadrži (i) antibiotik i/ili (ii) inhibitor metaloβ-laktamaze.
[0023] Takođe je obezbeđena kombinacija jedinjenja kao što je ovde dato i jednog ili više od (i) antibiotika i (ii) inhibitora metalo-β-laktamaze.
[0024] Takođe je obezbeđeno jedinjenje kao što je ovde dato za upotrebu u lečenju ili prevenciji bakterijske infekcije zajedničkom primenom sa antibiotikom i/ili inhibitorom metalo-β-laktamaze.
[0025] Takođe je obezbeđena kompozicija, kombinacija ili jedinjenje za upotrebu kako je ovde definisano, pri čemu je antibiotski agens antibiotik karbapenem. Antibiotik može biti meropenem.
[0026] Takođe je obezbeđeno jedinjenje kao što je ovde opisano, ili kompozicija ili kombinacija kao što je ovde opisano za upotrebu u uklanjanju ili smanjenju rezistencije na antibiotike kod Gram-negativnih bakterija.
[0027] Takođe je obezbeđeno jedinjenje kao što je ovde dato, ili kompozicija ili kombinacija kao što je ovde dato za upotrebu u lečenju ili prevenciji bakterijske infekcije.
[0028] Gram-negativne bakterije mogu biti odabrane između Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae i Moraxellaceae, ili je bakterijska infekcija uzrokovana bakterijama odabranim od Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae i Moraxellaceae. Bakterije odabrane od Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae i Moraxellaceae mogu biti odabrane od Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter Cloacae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia i Acinetobacter baumannii. Bakterijska infekcija može biti uzrokovana Enterobacteriaceae otpornim na karbapenem.
[0029] Inhibitor metalo-β-laktamaze može biti jedinjenje Formule (A) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so
Pri čemu
o R<1A>je odabran između H, R<1b>i -CH2OC(O)R<1b>, gde je R<1b>izabran od nesupstituisanog C1do C4alkil grupe i fenil;
o Ⓐ je ciklična grupa odabrana između C6do C10aril, 5- do 10-člani heteroaril i 4- do 10-člane karbociklične i heterociklične grupe;
o svaki R<2A>se nezavisno bira između:
(i) halo ili R<8>;
(ii) C1-3alkil, O(C1-3alkil), S(C1-3alkil), SO(C1-3alkil) ili SO2(C1-3alkil), od kojih svaki može po potrebi biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 halo supstituenta i/ili jednim R<8>supstituentom; i
(iii) NR<a>C(O)R<c>, i NR<a>C(O)NR<b>R<c>, pri čemu svaki R<a>i R<b>je nezavisno odabran između vodonika i nesupstituisanog C1-2alkil i svaki R<c>je nesupstituisan C1-2alkil;
i
o svaki R<8>je nezavisno odabran između CN, OH, -C(O)NR<f>R<g>, -NR<f>R<g>, -NR<10>C(NR<11>)R<12>, -C(NR<10>)NR<11>R<12>, i -NR<10>C(NR<11>)NR<12>R<13>; pri čemu svaki od R<f>i R<g>je nezavisno H ili nesupstituisan C1-2alkil;
o m je 0, 1, 2 ili 3
o R<3A>je odabran između vodonika i C1do C3alkil grupe koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između halogena, -OR<10>, i - NR<10>R<11>;
o n je 0 ili 1
o Z<A>je veza ili je odabrana iz -NR<10>C(O)-, -C(O)NR<10>-, -NR<10>C(O)NR<11>-, -NR<10>C(O)O-, -OC(O)NR<10>, -NR<10>C(O)S-, -SC(O)NR<10>, -NR<10>C(NR<11>)-, -C(NR<10>)NR<11>-, -NR<10>C(NR<11>)NR<12>-, -NR<10>C(N<+>R<11>R<12>)-, -C(N<+>R<10>R<11>)NR<12>-, -NR<10>C(N<+>R<n>R<12>)NR<13>-, -NR<10>C(NR<11>)O-, -OC(NR<10>)NR<11>, -NR<10>C(N<+>R<11>R<12>)O-, -OC(N<+>R<10>R<11>)NR<12>-, -NR<10>C(NR<11>)S-, -SC(NR<10>)NR<11>, -NR<10>C(N<+>R<11>R<12>)S-, -SC(N<+>R<10>R<11>)NR<12>-, -C(O)NR<15>-, -NR<10>C(O)NR<15>-, -OC(O)NR<15>, -SC(O)NR<15>, -C(NR<10>)NR<15>-, -NR<10>C(NR<11>)NR<15>-, -C(N<+>R<10>R<11>)NR<15>-, -NR<10>C(N<+>R<11>R<12>)NR<15>-, -OC(NR<10>)NR<15>, -OC(N<+>R<10>R<11>)NR<15>-, -SC(NR<10>)NR<15>, i -SC(N<+>R<10>R<11>)NR<15>-.
o L<A>je veza ili je odabrana od C1-4alkilena, C2-4alkenilena, C2-4alkinilena, C1-3alkilen-(C3-6cikloalkilen)-C1-3alkilena, C1-4alkilen-(C3-6cikloalkilen) i (C3-6cikloalkilen)-C1-4alkilena, gde je L nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana između halogena, -OR<10>, i -NR<10>R<11>; ili L je -C(R<10>)=N-;
o X<A>je veza ili, kada L nije veza ili -C(R<10>)=N-, X je veza ili je odabrano od -NR<10>-, -O-, -NR<10>C(NR<11>)-, i -C(NR<10>)-;
o p je 0 ili 1;
o R<4A>je odabran između H, -CN i C1do C3alkila koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
ili R<4A>je spojen zajedno sa R<5A>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja obuhvata najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana između nesupstituisanog C1do C2alkil, halogen, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
o R<5A>je odabran između H, -CN i C1do C3alkila koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana između halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
ili R<5A>je spojen zajedno sa R<4A>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5-do 6-članu heterocikličku grupu koja obuhvata najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana između nesupstituisanog C1do C2alkil, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
ili R<5A>je spojen zajedno sa R<6>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5-do 6-članu heterocikličku grupu koja obuhvata najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana između nesupstituisanog C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
o R<6A>je odabran između H, -CN i C1do C3alkila koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana između halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
ili R<6A>je spojen zajedno sa R<5A>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja obuhvata najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana između nesupstituisanog C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
ili R<6A>je spojen zajedno sa R<7A>ako je prisutan da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja sadrži najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od nesupstituisanih C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
o R<7A>ako je prisutan je odabran između H, -CN i C1do C3alkila koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana između halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
ili R<7A>je spojen zajedno sa R<6A>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja obuhvata najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od nesupstituisanog C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
o svaki R<10>, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>R3 je nezavisno H ili metil;
o svaki R<15>je nezavisno supstituisan C1do C4alkil ili nesupstituisani C2do C4alkil, pri čemu kada je R<15>supstituisana alkil grupa, a alkil grupa je supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od halogena, CN, OR<10>i -NR<10>R<11>.
KRATAK OPIS NACRTA
[0030]
Slika 1 prikazuje MIK podatke (opisane u Primerima) koji pokazuju aktivnost različitih inhibitora protiv dva panela (Slike 1A i 1B) kliničkih sojeva OXA pozitivnih enterobakterija koji su otporni na betalaktamske antibiotike kao što su meropenem, cefepim i ceftazidim. Prikazani su podaci za (i) sam meropenem („MEM“), (ii) kliničku kombinaciju inhibitora VNRX-5133 i antibiotika cefepima („CEF/VNRX“); (iii) kliničku kombinaciju inhibitora avibaktama i antibiotika ceftazidima ("CAZ/AVI"); i (iv) jedinjenje iz Primera 10 i antibiotik meropenem ("MEM+Primer 10").
Slika 2 prikazuje MIK podatke (opisane u Primerima) koji pokazuju aktivnost različitih inhibitora protiv panela kliničkih sojeva KPC pozitivnih enterobakterija koji su otporni na betalaktamske antibiotike kao što su meropenem, cefepim i ceftazidim. Prikazani su podaci za (i) sam meropenem („MEM“), (ii) kliničku kombinaciju inhibitora VNRX-5133 i antibiotika cefepima („CEF/VNRX“); (iii) kliničku kombinaciju inhibitora avibaktama i antibiotika ceftazidima („CAZ/AVI“); i (iv) jedinjenje iz Primera 10 i antibiotik meropenem ("MEM+Primer 10").
Slika 3 prikazuje MIK podatke (opisane u Primerima) koji pokazuju aktivnost različitih inhibitora protiv Acinetobacter baumannii. Prikazani su podaci za (i) sam meropenem („MEM“), (ii) kliničku kombinaciju inhibitora VNRX-5133 i antibiotika cefepima („CEF/VNRX“); (iii) kliničku kombinaciju inhibitora avibaktama i antibiotika ceftazidima („CAZ/AVI“); i (iv) jedinjenje iz Primera 10 i antibiotik meropenem ("MEM+Primer 10").
Slika 4 prikazuje dijagrame rasejavanja koji pokazuju opterećenja infekcijom butina miša (cfu/g) nakon infekcije sa (A) KPC-pozitivnom K. pneumoniae NR-48977; (B) OXA-pozitivnom K. pneumoniae AC00783; ili (C) OXA-pozitivnom A. baumannii AC00445; svaka utrajanju po 9 sati; i tretman sa samim meropenemom ili u kombinaciji sa Primerom 10, kao što je naznačeno na x-osi. Srednja geometrijska vrednost opterećenja svakog tretmana je označena horizontalnom linijom, a smanjenje opterećenja butine (u Log10) u odnosu na sam meropenem je označeno u zagradama. Statistička značajnost je određena u odnosu na tretman samo meropenemom (** P<0,01; *** P<0,001).
DETALjAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0031] Kako se ovde koristi, C1do C6alkil grupa je linearna ili račvasta alkil grupa koja sadrži od 1 do 6 atoma uglјenika. C1do C4alkil grupa je linearna ili račvasta alkil grupa koja sadrži od 1 do 4 atoma uglјenika. C1do C4alkil grupa je često C1do C3alkil grupa ili C1do C2alkil grupa. Primeri C1do C4alkil grupe uklјučuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sek-butil i terc-butil. A C1do C2alkil grupa je metil ili etil, tipično metil. Da bi se izbegla sumnja, gde su prisutne dve alkil grupe, alkil grupe mogu biti iste ili različite.
[0032] Kako se ovde koristi, C1do C2alkilenska grupa je nesupstituisana ili supstituisana bidentatna grupa dobijena uklanjanjem dva atoma vodonika iz C1do C2alkana. Atomi vodonika mogu biti uklonjeni sa istog atoma uglјenika ili sa različitih atoma uglјenika. C1do C2alkilenska grupa je metilen ili etilen, tipično metilen.
[0033] Kako se ovde koristi, C1-4alkoksi je C1-4alkil grupa kao što je definisano u tekstu iznad, povezana sa atomom kiseonika.
[0034] Kako se ovde koristi, C2-4alkenil grupa je linearna ili račvasta alkenil grupa koja sadrži od 2 do 4 atoma uglјenika i koja ima jednu ili više, npr. jednu ili dve, obično jednu dvostruku veza. Obično C2-4alkenil grupa je C2-3alkenil grupa. Primeri C2-4alkenil grupe uklјučuju etenil, propenil i butenil. C2-4alkenilenska grupa je nesupstituisana ili supstituisana bidentatna grupa dobijena uklanjanjem dva atoma vodonika iz C2-4alkena. Obično C2-4alkenilenska grupa je C2-3alkenilenska grupa, na primer etenilen, propenilen ili butenilen.
[0035] Kako se ovde koristi, C2-4alkinil grupa je linearna ili razgranata alkinil grupa koja sadrži od 2 do 4 atoma uglјenika i ima jednu ili više, npr. jednu ili dve, obično jednu trostruku vezu. Obično C2-4alkenil grupa je C2-3alkenil grupa, na primer etinil, propinil ili butinil. A C2-4alkinilenska grupa je nesupstituisana ili supstituisana bidentatna grupa dobijena uklanjanjem dva atoma vodonika iz C2-4alkina. Obično C2-4alkinilenska grupa je C2-3alkinilenska grupa, na primer etinilen, propinilen ili butinilen.
[0036] Alkil, alkilen, alkoksi, alkenil, alkinil ili alkinilen grupa kako se ovde koristi može biti nesupstituisana ili supstituisana. Osim ako nije drugačije navedeno, supstituisane alkil, alkilen, alkoksi, alkenil, alkenilen, alkinil ili alkinilen grupe tipično nose jednu ili više, npr.1, 2, 3 ili 4, kao što su jedan, dva ili tri, npr. dva ili tri supstituenta. Poželјni supstituenti su atomi halogena. Gde je naznačeno, alkil grupa takođe može biti supstituisana sa jednom ili dve grupe R<2>kako je ovde definisano. Supstituenti na supstituisanoj alkil ili alkoksi grupi su obično sami po sebi nesupstituisani osim ako nije drugačije naznačeno. Kada je prisutno više od jednog supstituenta, oni mogu biti isti ili različiti.
[0037] Kako se ovde koristi, halogen je tipično hlor, fluor, brom ili jod i poželјno je hlor, brom ili fluor, posebno hor ili fluor, a posebno fluor. Kada je grupa ili deo supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, poželјno je da nosi jedan, dva, tri ili četiri atoma halogena, poželјno dva ili tri atoma halogena. Kada je grupa ili deo supstituisan sa dva ili više atoma halogena, atomi halogena mogu biti isti ili različiti. Obično su atomi halogena isti.
[0038] Kako se ovde koristi, 6- do 10-člana aril grupa je supstituisana ili nesupstituisana, monociklična ili fuzionisana policiklična aromatična grupa koja sadrži od 6 do 10 atoma uglјenika u delu prstena. Primeri uklјučuju monociklične grupe kao što je fenil i fuzionisane biciklične grupe kao što su naftil i indenil. Poželјan je fenil (benzen).
[0039] Kako se ovde koristi, 5- do 10-člana heteroaril grupa je supstituisana ili nesupstituisana, monociklična aromatična grupa koja sadrži od 5 do 10 atoma u delu prstena, uklјučujući najmanje jedan heteroatom, na primer 1, 2 ili 3 heteroatoma, tipično odabrana između O, S i N; i tipično je 5- do 6-člana heteroaril grupa koja je supstituisana ili nesupstituisana, monociklična aromatična grupa koja sadrži 5 ili 6 atoma u delu prstena, uklјučujući najmanje jedan heteroatom, na primer 1, 2 ili 3 heteroatoma, koji su obično odabrana između O, S i N. Primeri 5- i 6-člane heteroaril grupe uklјučuju pirol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazol, piridin, piridazin, pirimidin i pirazin.
[0040] Kako se ovde koristi, 3- do 10-člana heterociklil grupa je ciklična grupa koja sadrži od 3 do 10 atoma odabranih između C, O, N i S u prstenu, uklјučujući najmanje jedan heteroatom, i tipično jedan ili dva heteroatoma; i tipično je 3- do 8-člana heterociklil grupa, tipično 4- do 6-člana heterociklil grupa koja je ciklična grupa koja sadrži od 4 do 6 atoma odabranih od C, O, N i S u prstenu, uklјučujući najmanje jedan heteroatom, i tipično jedan ili dva heteroatoma. Heteroatom ili heteroatomi se tipično biraju između O, N i S. Heterociklična grupa može biti zasićena ili delimično nezasićena.4- do 6-člana delimično nezasićena heterociklična grupa je ciklična grupa koja sadrži od 4 do 6 atoma odabranih između C, O, N i S u prstenu i koja sadrži 1 ili 2, npr.1 dvostruku vezu.
[0041] 3- do 10-člana karbociklil grupa je ciklični uglјovodonik koji sadrži od 3 do 10 atoma uglјenika. Karbociklil grupa može biti zasićena ili delimično nezasićena, ali je obično zasićena. 3- do 10-člana delimično nezasićena karbociklil grupa je ciklični uglјovodonik koji sadrži od 3 do 10 atoma uglјenika i koji sadrži 1 ili 2, npr. 1 dvostruka veza. 3- do 10-člana karbociklil grupa je tipično 4- do 10-člana karbociklil grupa, npr.3- do 8-člana karbociklil grupa kao što je 3- do 6-, 4- do 6-člana ili 5- do 6-člana
1
karbociklična grupa. Primeri 3- do 6-članih zasićenih karbocikličnih grupa uklјučuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil grupe.
[0042] Primeri 4- do 6-članih zasićenih heterocikličnih grupa uklјučuju oksetan, azetidin, piperazin, piperidin, morfolin, pirolidin, imidazolidin i oksazolidin. Primeri 4- do 6-članih delimično nezasićenih heterocikličnih grupa uklјučuju tetrahidropirazin, tetrahidropiridin, dihidro-1,4-oksazin, tetrahidropirimidin, dihidro-1,3-oksazin, dihidropirol, dihidroimidksazol i dihidrooksazol.
[0043] Aril, heterociklil ili heteroaril grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana kao što je ovde opisano. Na primer, aril, heterociklil ili heteroaril grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3, tipično 1 ili 2, kao što je npr.1 supstituent. Pogodni supstituenti uklјučuju halogen, OH, C(O)C1-4alkil, C(O)OH, C(O)OC1-4alkil, C1-4alkil i C1-4alkoksi, pri čemu C1-4alkil i C1-4alkoksi grupe i delovi su sami po sebi nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više atoma halogena.
[0044] Kako se ovde koristi, farmaceutski prihvatlјiva so je so sa farmaceutski prihvatlјivom kiselinom ili bazom. Farmaceutski prihvatlјive kiseline obuhvataju i neorganske kiseline kao što su hlorovodonična, sumporna, fosforna, difosforna, bromovodonična ili azotna kiselina i organske kiseline kao što su oksalna, limunska, fumarna, maleinska, jabučna, askorbinska, sukcinska, vinska, benzojeva, acetatna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska ili p-toluensulfonska kiselina. Farmaceutski prihvatlјive baze uklјučuju hidrokside alkalnih metala (npr. natrijum ili kalijum) i zemnoalkalnih metala (npr. kalcijum ili magnezijum) i organske baze kao što su alkil amini, aralkil amini i heterociklični amini. Poželјne farmaceutski prihvatlјive soli su soli formirane na SO3H grupu sa farmaceutski prihvatlјivim bazama, posebno kvatenarne amonijum soli, npr. soli tetrabutilamonijuma, ili soli alkalnih metala, npr. natrijumove ili kalijumove soli, najpoželјnije natrijumove soli.
[0045] U Formuli (I), biciklični prsten usvaja prikazanu stereohemiju. Dakle, kada je biciklični prsten prikazan u obliku „stolice“ (kao ispod), R grupa je u aksijalnoj „gornjoj“ poziciji ili ekvatorijalnoj „donjoj“ poziciji, dok drugi prsten koji nosi OSO3H supstituent je u aksijalnom „donjem" položaju.
[0046] U Formuli (II), biciklični prsten usvaja prikazanu stereohemiju. Dakle, kada je biciklični prsten prikazan u obliku „stolice" (kao ispod), R grupa je u aksijalnom „gornjem" položaju, dok drugi prsten nosi OSO3H supstituent je u aksijalnom „donjem" položaju.
[0047] U Formuli (III), biciklični prsten usvaja prikazanu stereohemiju. Dakle, kada je biciklični prsten prikazan u obliku „stolice" (kao dole), R grupa je u ekvatorijalnom „dole" položaju, dok drugi prsten nosi OSO3H supstituent je u aksijalnom „dole" položaju.
[0048] Tipično, ovde opisano jedinjenje ili kompozicija sadrži najmanje 50%, poželјno najmanje 60%, 75%, 90% ili 95% jedinjenja Formule (I) koje ima stereohemiju u bicikličnom prstenu (tj. u dva hiralna centra na bicikličnom prstenu) kao što je gore prikazano. Poželјno, jedinjenje je suštinski čisto dijastereoizomerno sa dva hiralna centra prikazana iznad.
[0049] Tipično, kada ovde opisano jedinjenje ili kompozicija sadrži jedinjenje Formule (II), najmanje 50%, poželјno najmanje 60%, 75%, 90% ili 95% navedenog jedinjenja ima stereohemiju bicikličnog prstena (tj. dva hiralna centra na bicikličnom prstenu) kao što je iznad prikazano. Poželјno, jedinjenje je suštinski čisto dijastereoizomerno sa dva hiralna centra prikazana iznad.
[0050] Tipično, kada ovde opisano jedinjenje ili kompozicija sadrži jedinjenje formule (III), najmanje 50%, poželјno najmanje 60%, 75%, 90% ili 95% navedenog jedinjenja ima stereohemiju bicikličnog prstena (tj. dva hiralna centra na bicikličnom prstenu) kao što je iznad prikazano. Poželјno, jedinjenje je suštinski čisto dijastereoizomerno sa dva hiralna centra prikazana iznad.
[0051] U Formuli (I), (II) ili (III), jedan ili više dodatnih hiralnih centara mogu biti prisutni u R grupi. U ovim hiralnim centrima, stereohemija nije ograničena i jedinjenja se mogu koristiti u dijastereomerno čistom obliku, ili kao mešavina izomera. Tipično, ovde opisano jedinjenje ili kompozicija sadrži najmanje 50%, poželјno najmanje 60, 75%, 90% ili 95% jedinjenja prema Formuli (I), (II) ili (III) koje je čisto dijastereoizomerno u pogledu do hiralnog centra u R grupi. Uobičajeno, jedinjenje ili kompozicija predmetnog pronalasku obuhvata po težini najmanje 60%, kao što je najmanje 75%, 90% ili 95% pojedinačnog dijastereomera. Poželјno, jedinjenje je suštinski optički čisto.
[0052] Tipično, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (II).
[0053] Dalјe, radi izbegavanja sumnje, jedinjenja pronalaska se mogu koristiti u bilo kom tautomernom obliku.
[0054] Kako se ovde koristi, "uklanjanje ili smanjenje rezistencije" na antibiotike, ili "uklanjanje ili smanjenje rezistencije" kod bakterija, znači da mehanizam rezistencije bakterija, npr. razgradnja antibiotskog jedinjenja od strane SBL, je sprečena ili inhibirana. Zbog toga se efekti rezistencije bakterija (tj. neefikasnost antibiotika) uklanjaju ili smanjuju. Drugim rečima, jedinjenja pronalaska su korisna u inhibiciji ili prevenciji hidrolize β-laktamskog prstena, tj. u inhibiciji ili prevenciji hidrolize jedinjenja antibiotika. Stoga pobolјšavaju efikasnost antibiotika kada se koriste za lečenje infekcije uzrokovane bakterijama koje sintetišu SBL.
Jedinjenja pronalaska
[0055] U nekim poželјnim jedinjenjima Formule (I), R je halogen. Poželјno, kada je R halogen, R je fluor ili hlor. Najpoželјnije, kada je R halogen, R je fluor.
[0056] Kada je R halogen, jedinjenje Formule (I) može biti jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so ili jedinjenje Formule (III) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
gde je R halogen.
[0057] Poželјno, kada je R halogen, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
[0058] Poželјno, stoga, jedinjenje je jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so ili jedinjenje Formule (III) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, a R je fluor ili hlor. Poželjnije, jedinjenje je jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, a R je fluor ili hlor. Najpoželјnije, jedinjenje je jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, a R je fluor.
[0059] Poželјno, u pronalasku, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
[0060] U drugim poželјnim jedinjenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so; pri čemu
o R je izabran od C1-4alkil i L-X-R<1>, pri čemu je C1-4alkil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena i izborno je dalјe supstituisana sa jednim ili dva supstituenta R<2>;
o R<1>je C1-4alkil koji je supstituisan sa najmanje jednim atomom halogena i opciono je dalјe supstituisan sa jednim ili dva supstituenta R<2>;
o svaki R<2>je nezavisno 5- do 6-člana heteroaril grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta izabrana između halogena, OH, C(O)R<3>, C(O)OH, C(O)OR<3>i C1-4alkil
1
i C1-4alkoksi grupa koje su same po sebi nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više atoma halogena;
o R<3>je C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;
o L je veza ili je C1-2alkilenska grupa koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena; i
o X je O ili S(O)zpri čemu je z 0, 1 ili 2.
[0061] Kada je R L-X-R<1>L je poželјno veza ili nesupstituisani C1-2alkilenska grupa. Poželјnije, L je veza ili je nesupstituisani C1alkilen (metilen) grupa. X se bira između O i S(O)zgde je z 0, 1 ili 2; tj. X je izabran između O, S, S(O) i S(O)2. Poželјno je da se X bira između O i S.
[0062] Poželјno L-X-R<1>grupe uklјučuju -CH2-O-R<1>, -S-R<1>, i tako2-R<1>pri čemu je R<1>je kao što je ovde definisano. Poželјnije je da L-X-R<1>grupe uklјučuju -CH2-O-R<1>i -S-R<1>, pri čemu je R<1>je kao što je ovde definisano. Na primer, u takvim grupama R<1>je poželјno da je C1ili C2alkil grupa, poželјno C1alkil grupa. R<1>grupa je poželјno da je supstituisana sa 1, 2 ili 3 halogene grupe, npr. sa tri halogene grupe; na primer R<1>grupa je poželјno CF3. Najpoželјnije L-C-R<1>grupe tako uklјučuju -L-X-CF3grupe kao što su -CH2-O-CF3i -S-CF3.
[0063] U drugim poželјnim jedinjenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so; pri čemu
o R je C1-4alkil, pri čemu je C1-4alkil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena i opciono je dalјe supstituisana sa jednim ili dva supstituenta R<2>;
o svaki R<2>je nezavisno 5- do 6-člana heteroaril grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta izabrana između halogena, OH, C(O)R<3>, C(O)OH, C(O)OR<3>i C1-4alkil i C1-4alkoksi grupe koje su same po sebi nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više atoma halogena;
o R<3>je C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena.
[0064] Poželјno je da je R C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil grupa R je kao što je ovde definisano.
[0065] Tipično, u takvim jedinjenjima, R je C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil grupa je supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena (npr. fluor ili hlor) i izborno je dalјe supstituisana sa jednim supstituentom R<2>. Poželјno je da je R C1-2alkil, pri čemu C1-2alkil grupa je supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena (npr. fluor ili hlor) i izborno je dalјe supstituisana sa jednim supstituentom R<2>.
[0066] U jednom poželјnom aspektu pronalaska, jedinjenje je jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so i R je C1-4alkil, pri čemu je C1-4alkil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena (npr. fluor ili hlor) i izborno je dalјe supstituisana sa jednim ili dva, npr. jednim, supstituentom R<2>. Poželјno je da je alkil grupa supstituisana sa najmanje dve, npr. dva ili tri atoma halogena. Atomi halogena su preferirano odabrani između fluora i hlora. Poželјno je da je R C1-2alkil, pri čemu C1-2alkil grupa je supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena (npr. fluor ili hlor) i opciono je dalјe supstituisana sa jednim supstituentom R<2>. Još poželјnije je da je R C1-2alkil, pri čemu C1-2alkil grupa je supstituisana sa najmanje dva atoma halogena izabrana između fluora i hlora. Najpoželјnije je da je R metil grupa koja je supstituisana sa dva ili tri atoma halogena izabrana između fluora i hlora, npr. CF3, CCl3, CHF2i CHCl2.
[0067] Poželјno da je R<1>C1-4alkil koji je supstituisan sa najmanje jednim, poželјnije sa najmanje dva (npr. dva ili tri), atoma halogena. Atomi halogena su poželјno odabrani između fluora i hlora. Poželјnije je da je R<1>C1-2alkil, pri čemu je C1-2alkil grupa supstituisana sa najmanje dva atoma halogena izabrana između fluora i hlora. Najpoželјnije je da je R<1>metil grupa koja je supstituisana sa dva ili tri atoma halogena izabrana između fluora i hlora, npr. CF3.
[0068] R<2>je tipično 5-člani heteroaril izabran između tiazolila, pirolila, furanila, tiofenila, imidazolila i oksazolila, poželјno tiazolil.
[0069] R<2>je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim, dva ili tri (npr. jednim ili dva) supstituenta izabrana između halogena, OH, C(O)R<3>, C(O)OH, C(O)OR<3>i C1-4alkil i C1-4alkoksi grupa koje su same po sebi nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više atoma halogena. Poželјni supstituenti su halogen; OH; i C1-2alkil i C1-2alkoksi grupe koje su same po sebi nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više atoma halogena. Poželјniji supstituenti su halogen, OH, Me i OMe. Najpoželјnije je da je R<2>nesupstituisan.
[0070] Svaki R<2>je tipično nezavisno nesupstituisani 5- do 6-člani heteroaril. Poželјno svaki R<2>je nezavisno nesupstituisani tiazolil.
[0071] R<3>je tipično nesupstituisan C1-2alkil, poželјno metil.
[0072] U nekim poželјnim jedinjenjima pronalaska, jedinjenje je jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, i
- R je C1-4alkil, pri čemu C1-4je alkil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena i po potrebi je dalјe supstituisana sa jednim ili dva supstituenta R<2>; pri čemu je poželјno da je R C1-2alkil, pri čemu je C1-2alkil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena (npr. fluorom ili hlorom) i izborno je dalјe supstituisana sa jednim supstituentom R<2>;
- svaki R<2>je nezavisno 5- do 6-člana heteroaril grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta izabrana između halogena, OH, C(O)R<3>, C(O)OH, C(O)OR<3>i C1-4alkil i C1-4alkoksi grupe koje su same po sebi nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više atoma halogena; pri čemu je poželјno da je svaki R<2>nesupstituisani 5- do 6-člani heteroaril; i
- R<3>je C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; poželјno je da je R<3>nesupstituisan C1-2alkil.
[0073] Dalјa poželјna jedinjenja pronalaska su ona u kojima je jedinjenje jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, i gde:
- R je C1-4alkil, pri čemu je C1-4alkil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena (npr.
fluorom ili hlorom) i izborno je dalјe supstituisana sa jednim supstituentom R<2>; i
- R<2>je nesupstituisani 5- do 6-člani heteroaril.
[0074] Poželјnija jedinjenja pronalaska su ona u kojima je jedinjenje jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, i gde:
- R je C1-4alkil, posebno C1-2alkil, gde je alkil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena (npr. fluorom ili hlorom) i izborno je dalјe supstituisana sa jednim supstituentom R<2>; i
1
- R<2>je nesupstituisani tiazolil.
[0075] Još poželјnija jedinjenja pronalaska su ona u kojima je jedinjenje jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, i gde je R C1-2alkil, pri čemu je C1-2alkil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena (npr. fluorom ili hlorom) i izborno je dalјe supstituisana sa jednim supstituentom R<2>, pri čemu je R<2>je nesupstituisani tiazolil. Poželјnije je da je R C1-2alkil, pri čemu C1-2alkil grupa je supstituisana sa najmanje dva atoma halogena izabrana između fluora ili hlora.
[0076] Najpoželјnije je da je R metil grupa koja je supstituisana sa dva ili tri atoma halogena izabrana između fluora i hlora, npr. CF3, CCl3, CHF2i CHCl2.
[0077] Poželјni primeri R grupa uklјučuju CF3, CHF2, CHCl2, CCl3, CH2F, CF2CH3, CF2-tiazolil, CH2CF3, posebno CF3, CHF2i CHCl2.
[0078] Poželјna jedinjenja pronalaska uklјučuju:
(2S, 5R)-7-okso-2-(trifluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-7-okso-2-(difluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S,5R)-2-(dihlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-7-okso-2-(trihlorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-2-(fluorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-7-okso-2-(trihlorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, SR)-2-(1,1-difluoroetil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-2-[difluoro(1,3-tiazol-2-il)metil]-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-7-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-2-(hlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2R, 5R)-7-okso-2-[(trifluorometil)sulfanil]-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat; (2S, 5R)-7-okso-2-[(trifluorometoksi)metil]-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat; (2R, 5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1] oktan-6-il hidrogensulfat;
i
(2R, 5R)-2-hloro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogensulfat;
i njihove farmaceutski prihvatlјive soli.
[0079] Poželјne farmaceutski prihvatlјive soli ovih jedinjenja su soli SO3H grupa, posebno kvatenarne amonijumove soli, npr. soli tetrabutilamonijuma i soli alkalnih metala, npr. natrijumove i kalijumove soli. Najpoželјnije su natrijumove soli kao što je navedeno u nastavku:
Natrijum (2S, 5R)-7-okso-2-(trifluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, 5R)-7-okso-2-(difluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
1
Natrijum (2S, SR)-2-(dihlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, 5R)-7-okso-2-(trihlorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, 5R)-2-(fluorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, 5R)-7-okso-2-(trihlorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, SR)-2-(1,1-difluoroetil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, 5R)-2-[difluoro(1,3-tiazol-2-il)metil]-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, SR)-7-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, 5R)-2-(hlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2R, 5R)-7-okso-2-[(trifluorometil)sulfanil]-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat; Natrijum (2S, 5R)-7-okso-2-[(trifluorometoksi)metil]-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat; Natrijum (2R, 5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, 5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo [3.2.1] oktan-6-il sulfat;
i
Natrijum (2R, 5R)-2-hloro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat.
[0080] Poželјnija jedinjenja su:
(2S, 5R)-7-okso-2-(trifluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-7-okso-2-(difluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-2-(dihlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-2-(fluorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, SR)-2-(1,1-difluoroetil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-2-[difluoro(1,3-tiazol-2-il)metil]-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-2-(hlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2R, SR)-7-okso-2-[(trifluorometil)sulfanil]-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat; (2S, 5R)-7-okso-2-[(trifluorometoksi)metil]-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat; (2R, 5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1] oktan-6-il hidrogensulfat;
i
(2R, 5R)-2-hloro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogensulfat;
i njihove farmaceutski prihvatlјive soli.
1
[0081] Poželјne farmaceutski prihvatlјive soli ovih jedinjenja su soli SO3H grupe, posebno kvatenarne amonijumove soli, npr. soli tetrabutilamonijuma i soli alkalnih metala, npr. natrijumove i kalijumove soli. Najpoželјnije su natrijumove soli kao što je navedeno u nastavku:
Natrijum (2S, 5R)-7-okso-2-(trifluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, 5R)-7-okso-2-(difluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, SR)-2-(dihlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, 5R)-2-(fluorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, SR)-2-(1,1-difluoroetil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, 5R)-2-[difluoro(1,3-tiazol-2-il)metil]-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, 5R)-2-(hlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2R, 5R)-7-okso-2-[(trifluorometil)sulfanil]-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat; Natrijum (2S, 5R)-7-okso-2-[(trifluorometoksi)metil]-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat; Natrijum (2R, 5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, 5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo [3.2.1] oktan-6-il sulfat;
i
Natrijum (2R,5R)-2-hloro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
[0082] Najpoželјnija jedinjenja u kojima R nije halogen su:
(2S, 5R)-7-okso-2-(trifluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-7-okso-2-(difluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat; i
(2S, 5R)-2-(dihlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
i njihove farmaceutski prihvatlјive soli.
[0083] Poželјne farmaceutski prihvatlјive soli ovih jedinjenja su soli na SO3H grupu, posebno kvatenarne amonijumove soli, npr. soli tetrabutilamonijuma i soli alkalnih metala, npr. natrijumove i kalijumove soli. Najpoželјnije su natrijumove soli kao što je navedeno u nastavku:
Natrijum (2S, 5R)-7-okso-2-(trifluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, 5R)-7-okso-2-(difluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat; i Natrijum (2S, SR)-2-(dihlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat.
[0084] Najpoželјnija jedinjenja u kojima je R halogen su:
(2R, 5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
(2S, 5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1] oktan-6-il hidrogensulfat;
1
(2R, SR)-2-hloro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogen sulfat;
i njihove farmaceutski prihvatlјive soli.
[0085] Poželјne farmaceutski prihvatlјive soli ovih jedinjenja su soli na SO3H grupi, posebno kvatenarne amonijumove soli, npr. soli tetrabutilamonijuma i soli alkalnih metala, npr. natrijumove i kalijumove soli. Najpoželјnije su natrijumove soli kao što je navedeno u nastavku:
Natrijum (2R, 5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2S, 5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo [3.2.1] oktan-6-il sulfat;
Natrijum (2R, 5R)-2-hloro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat;
Sinteza
[0086] Jedinjenja pronalaska (naročito jedinjenja Formule (I), Formule (II) ili Formule (III) u kojima R nije halogen) mogu se sintetizovati prema sledećoj Šemi A:
n
Šema A
[0087] BOC-pirolidinon (2) može reagovati sa sulfoksonijum ilid reagensom da bi se in situ dobio novi ilid sa otvorenim prstenom (6). Protonovanje generiše pozitivno naelektrisanu vrstu sulfoksonijuma koja je nukleofilno napadnuta hloridnim anjonom, što dovodi do gubitka DMSO i stvaranja hlorometil ketona koji kondenzuje sa O-benzil hidroksilaminom dajući oksim (7). Ovo ne mora biti izolovano, ali se može tretirati kiselinom kako bi se uklonila BOC zaštitna grupa, a pri bazifikaciji dolazi do spontane ciklizacije sa formalnim gubitkom HCl da bi se prsten proširio (8). Još jednom, ovo ne mora biti
1
izolovano, ali stereoselektivna redukcija oksimske dvostruke veze praćena formiranjem soli sa oksalnom kiselinom olakšava izolaciju piperidina (3). Ciklizacija upotrebom trifosgena kao izvora fosgena stvara bicikličnu ureu (9) zatim debenzilacijom i sulfonacijom dobija se jedinjenje Formule (I). R grupa može biti zaštićena upotrebom odgovarajućih zaštitnih sredstava, prema potrebi. Dalјi detalјi u vezi sa sintetičkim putevima, i alternativnim sintetičkim šemama, za obezbeđivanje jedinjenja pronalaska su navedeni u delu opšte metodologije sinteze u tekstu ispod.
[0088] Šema A pokazuje puteve sinteze do jedinjenja pronalaska Formule (II). Jedinjenja pronalaska Formule (III) mogu se napraviti upotrebom slične hemije, ali počevši od dijastereoizomera (2), tj. (2A):
[0089] Jedinjenja Formule (II) i Formule (III) u kojima je R halogen mogu se sintetizovati iz prekursora karboksilne kiseline prema sledećoj Šemi B (prikazano za jedinjenja Formule (II):
Šema B
[0090] Početni materijal u Šemi B odgovara jedinjenju (9) u Šemi A i može se sintetizovati u skladu sa Šemom A, počevši od karboksil-funkcionalizovanog jedinjenja (2). Halo-jedinjenja prikazana na Šemi B
2
mogu se konvertovati iz -OBn oblika u -OSO3<->oblik preko debenzilacije i sulfonacije kao što je opisano iznad i u Primerima. Odgovarajuća jedinjenja Formule (III) se mogu pripremiti počevši od stereoizomera polaznog materijala.
[0091] Pronalazači su razvili hemijski put prikazan na Šemi B da bi obezbedili halo-jedinjenja pronalaska. Dok je dekarboksilativna konverzija aril ili alkil karboksilnih kiselina u odgovarajuće aril ili alkil halide poznata već dugi niz godina (npr. videti Hunsdiecker and Hunsdiecker (1942, Chem. Ber., 75, 291)), tek poslednjih godina razvio se originalni koncept reakcije karboksilne kiseline sa srebrnom solјu i bromom. Na primer, Li et al. (2012, JACS, 134, 10401) prijavili su veoma blage uslove za konverziju alkil kiselina u alkil fluoride upotrebom katalitičkog srebro nitrata i Selectfluora<TM>. Li uklјučuje jedan primer veoma retke F-CH2-N-CO funkcionalnosti, ali to je u posebnoj situaciji kada postoje dve karbonilne grupe na jednom azotu, efikasno uklanjajući usamlјeni par azota kroz ekstenzivnu delokalizaciju na kiseonik karbonilnih grupa. Postoji vrlo mali broj primera ove funkcionalnosti sa samo jednom karbonilnom grupom na azotu, a čak su i oni ograničeni na reaktivne intermedijere za reakcije tipa glikozilacije, koje se odvijaju preko formiranja iminijuma praćenog gašenjem iminijum jona sa alkoholom (2016, Organic Letters, 18, 9890). Pronalazači su otkrili da se sklonost molekula fragmentaciji i razgradnji može prevazići organizovanjem funkcionalnosti takve da stereohemijska kontrola može da prevaziđe prirodnu sklonost ka reaktivnosti. U slučaju stabilnosti jedinjenja pronalaska, stabilizacija se može uvesti putem razlaganja preko iminijumskih vrsta koje idu preko „dvostruke veze glave mosta“ (eng. „bridgehead double bond”). Nemogućnost formiranja dvostruke veze glave mosta prvi je uočio Bredt (1902, "Ueber isomere Dehydrocamphersäuren, Lauronolsäuren und Bihydrolauro-Lactone", Ber. Deutsch. Chem. Ges., 35, 1286-1292) i kasnije je objašnjena upotrebom molekularne orbitalne teorije koja zahteva dobro prostorno preklapanje porbitala da bi se formirala dvostruka veza. Takva situacija postoji sa halogenizovanim jedinjenjima pronalaska. Hloro supstituent se na sličan način priprema dekarboksilativnom halogenacijom upotrebom standardnih Kochi reakcionih uslova olovo tetraacetata i litijum hlorida (J.K. Kochi, 1965, JACS, 87, 2500).
Kompozicije i kombinacije
[0092] Jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u farmaceutskoj kompoziciji, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje pronalaska zajedno sa farmaceutski prihvatlјivim nosačem ili razblaživačem. Tipično, kompozicija sadrži do 85 wt% jedinjenja pronalaska. Tipičnije, sadrži do 50 wt% jedinjenja pronalaska. Poželјne farmaceutske kompozicije su sterilne i ne sadrže pirogen. Dalјe, kada farmaceutske kompozicije obezbeđene pronalaskom sadrže jedinjenje pronalaska koje je optički aktivno, jedinjenje pronalaska obično je suštinski čist optički izomer.
[0093] Kao što je gore objašnjeno, jedinjenja pronalaska su korisna u lečenju ili prevenciji bakterijske infekcije. Konkretno, ona su inhibitori SBL enzima i stoga su korisni za uklanjanje ili smanjenje rezistencije gram-negativnih bakterija na antibiotike. Jedinjenja se mogu koristiti sama ili se mogu koristiti u kombinovanim terapijama sa antibiotskim agensima, kako bi se pojačalo dejstvo antibiotskog agensa. Jedinjenja se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa MBL inhibitorima, posebno kada su bakterije koje izazivaju infekciju otporne na lečenje samo antibiotskim agensom i rezistencija je, ili se sumnja da je uzrokovana barem delimično enzimima metalo-β-laktamazama.
[0094] Stoga predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombinaciju (i) jedinjenja pronalaska; i jedan ili više (ii) inhibitora metalo-β-laktamaza (MBL); i (iii) antibiotski agens. Ako se želi kombinacije mogu takođe da sadrže dalјe aktivne agense.
[0095] U kombinacijama pronalaska, svaki aktivni agens može biti obezbeđen u jednoj formulaciji ili jedan ili više njih mogu biti formulisani odvojeno. Kada su odvojeno formulisana, dva ili više agensa mogu se davati istovremeno ili odvojeno. Aktivni agensi koji su posebno formulisani mogu biti obezbeđeni u obliku kompleta, izborno zajedno sa uputstvima za njihovu primenu. Na primer, komplet može da sadrži (i) kompoziciju koja obuhvata jedinjenje pronalaska; i jednu ili obe (ii) kompoziciju koja sadrži antibiotik i (iii) kompoziciju koja sadrži MBL inhibitor, izborno zajedno sa uputstvima za njihovu upotrebu. Kada se dva ili više aktivnih agenasa formulišu zajedno, dva ili više aktivnih agenasa mogu biti obezbeđeni kao farmaceutska kompozicija. Farmaceutska kompozicija stoga može da obuhvata (i) jedinjenje pronalaska kako je ovde opisano; (ii) farmaceutski prihvatlјiv nosač ili razblaživač; i izborno jedan ili oba (iii) antibiotska agensa; i (iv) inhibitor metalo-β-laktamaze (MBL).
[0096] Prema tome, jedinjenje pronalaska i antibiotski agens mogu biti formulisani zajedno ili odvojeno. Dalјe, jedinjenje pronalaska i inhibitor MBL-a mogu biti formulisani zajedno ili odvojeno. Kada su prisutna sva tri aktivna agensa, jedinjenje pronalaska, inhibitor MBL-a i antibiotski agens mogu biti obezbeđeni u jednoj formulaciji, ili mogu biti formulisani odvojeno. Alternativno, dve komponente se mogu obezbediti u jednoj formulaciji, a preostala komponenta se može obezbediti odvojeno. Drugim rečima, jedinjenje pronalaska može biti formulisano sa inhibitorom MBL-a i antibiotskim agensom; ili jedinjenje pronalaska može biti formulisano sa inhibitorom MBL-a, dok je antibiotski agens obezbeđen odvojeno; ili jedinjenje predmetnog pronalasku može biti formulisano sa antibiotskim agensom dok je inhibitor MBL-a obezbeđen odvojeno; ili inhibitor MBL-a može biti formulisan sa antibiotskim agensom dok je jedinjenje pronalaska obezbeđeno odvojeno; ili jedinjenje pronalaska, inhibitor MBL-a i antibiotski agens mogu se formulisati odvojeno.
[0097] Poželјno, antibiotski agens koji se primenjuje sa jedinjenjem pronalaska, ili koji se koristi u kombinacijama ili kompozicijama pronalaska, je β-laktamski antibiotik. Poželјnije, antibiotsko sredstvo je β-laktamski antibiotik odabran od karbapenema, penicilina, cefalosporina i penema; ili je antibiotik aztreonam. Primeri karbapenemskih antibiotika uklјučuju Benapenem, Imipenem, Meropenem, Ertapenem, Doripenem i Biapenem. Primeri penicilina uklјučuju Amoksicilin, Ampicilin, Tikarcilin, Piperacilin i Kloksacilin. Primeri cefalosporina uklјučuju Cefepim, Cefazolin, Ceftriakson, Ceftazidin i Ceftobiprol. Primeri penema uklјučuju Faropenem. Ostali antibiotski agensi uklјučuju tobramicin, neomicin, streptomicin, gentamicin, tazobaktam, rifampicin, ciprofloksacin, amikacin, kolistin, aztreonam i levofloksacin. Poželјno, β-laktamski antibiotik je aztreonam ili karbapenemski antibiotik, poželјnije biapenem, imipenem ili meropenem. U jednom aspektu, biapenem je preferirani karbapenemski antibiotik. U drugom aspektu, meropenem je poželјni karbapenemski antibiotik. U drugom poželјnom aspektu, β-laktamski antibiotik je karbapenemski antibiotik, poželјnije imipenem ili meropenem, najpoželјnije meropenem.
[0098] Kada je inhibitor MBL-a prisutan u kombinacijama ili kompozicijama pronalaska, ili se primenjuje sa jedinjenjem pronalaska, inhibitor MBL-a je poželјno jedinjenje kako je opisano u WO 2014/198849, GB2533136, PCT/EP2018/069827 (objavlјeno kao WO 2019/016393) ili EP18290056.3 (objavlјeno kao EP 3572411).
[0099] Poželјno, inhibitor MBL-a je jedinjenje formule (A), ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so,
pri čemu
o R<1A>je izabran iz H, R<1b>i -CH2OC(O)R<1b>, gde je R<1b>je izabran od nesupstituisanog C1do C4alkil grupa i fenila;
o Ⓐ je ciklična grupa izabrana između C6do C10arila, 5- do 10-članih heteroarila i 4- do 10-članih karbocikličnih i heterocikličnih grupa;
o svaki R<2A>je nezavisno izabiran između:
(i) halo ili R<8>;
(ii) C1-3alkil, O(C1-3alkil), S(C1-3alkil), SO(C1-3alkil) ili SO2(C1-3alkil), od kojih svaki može izborno biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 halo supstituenta i/ili jednim R<8>supstituentom; i
(iii) NR<a>C(O)R<c>, i NR<a>C(O)NR<b>R<c>, gde je svaki R<a>i R<b>nezavisno izabran između vodonika i nesupstituisanog C1-2alkil i svaki R<c>je nesupstituisan C1-2alkil;
i
<™>svaki R<8>je nezavisno izabran od CN, OH, -C(O)NR<f>R<g>, -NR<f>R<g>, -NR<10>C(NR<11>)R<12>, -C(NR<10>)NR<11>R<12>, i -NR<10>C(NR<11>)NR<12>R<13>; gde je svaki od R<f>i R<g>nezavisno H ili nesupstituisan C1-2alkil;
o m je 0, 1, 2 ili 3
o R<3A>je izabran između vodonika i C1do C3alkil grupa koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između halogena, -OR<10>, i - NR<10>R<11>;
o n je 0 ili 1
o Z<A>je veza ili je izabran između -NR<10>C(O)-, -C(O)NR<10>-, -NR<10>C(O)NR<11>-, -NR<10>C(O)O-, -OC(O)NR<10>, -NR<10>C(O)S-, -SC(O)NR<10>, -NR<10>C(NR<11>)-, -C(NR<10>)NR<11>-, -NR<10>C(NR<11>)NR<12>-, -NR<10>C(N<+>R<11>R<12>)-, -C(N<+>R<10>R<11>)NR<12>-, -NR<10>C(N<+>R<11>R<12>)NR<13>-, -NR<10>C(NR<11>)O-, -OC(NR<10>)NR<11>, -NR<10>C(N<+>R<11>R<12>)O-, -OC(N<+>R<10>R<11>)NR<12>-, -NR<10>C(NR<11>)S-, -SC(NR<10>)NR<11>, -NR<10>C(N<+>R<11>R<12>)S-, -SC(N<+>R<10>R<11>)NR<12>-, -C(O)NR<15>-, -NR<10>C(O)NR<15>-, -OC(O)NR<15>, -SC(O)NR<15>, -C(NR<10>)NR<15>-, -NR<10>C(NR<11>)NR<15>-, -C(N<+>R<10>R<11>)NR<15>-, -NR<10>C(N<+>R<11>R<12>)NR<15>-, -OC(NR<10>)NR<15>, -OC(N<+>R<10>R<11>)NR<15>-, -SC(NR<10>)NR<15>, i -SC(N<+>R<10>R<11>)NR<15>-.
2
o L<A>je veza ili je izabran između C1-4alkilen, C2-4alkenilen, C2-4alkinilen, C1-3alkilen-(C3-6cikloalkilen)-C1-3alkilen, C1-4alkilen-(C3-6cikloalkilen) i (C3-6cikloalkilen)-C1-4alkilen, gde je L nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halogena, -OR<10>, i -NR<10>R<11>; ili L je -C(R<10>)=N-;
o X<A>je veza ili, kada L nije veza ili -C(R<10>)=N-, X je veza ili je izabran između -NR<10>-, -O-, -NR<10>C(NR<11>)-, i -C(NR<10>)-;
o p je 0 ili 1;
o R<4A>je izabran između H, -CN i C1do C3alkil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
ili R<4A>spojen je zajedno sa R<5A>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja sadrži najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između nesupstituisanog C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
o R<5A>je izabran između H, -CN i C1do C3alkil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
ili R<5A>je spojen zajedno sa R<4A>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja sadrži najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između nesupstituisanog C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
ili R<5A>je spojen zajedno sa R<6>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja sadrži najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između nesupstituisanog C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
o R<6A>je izabran između H, -CN i C1do C3alkila koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
ili R<6A>je spojen zajedno sa R<5A>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja sadrži najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između nesupstituisanog C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
ili R<6A>je spojen zajedno sa ako je prisutna R<7A>da formira, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja sadrži najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana između nesupstituisanih C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
o R<7A>ako je prisutan je izabran između H, -CN i C1do C3alkila koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
ili R<7A>je spojen zajedno sa R<6A>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja sadrži najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između nesupstituisanog C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN;
o svaki R<10>, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>R3 je nezavisan H ili metil;
o svaki R<15>je nezavisno supstituisan C1do C4alkil ili nesupstituisani C2do C4alkil, pri čemu kada R<15>je supstituisana alkil grupa, a alkil grupa je supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana između halogena, CN, OR<10>i -NR<10>R<11>.
[0100] Poželјnije, inhibitor MBL-a je jedinjenje Formule (A), ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, gde:
<™>R<1A>je H;
<™>Ⓐ se bira između fenila, cikloheksana, piperidina, piridazina, piridina i tiazola;
<™>m je 1 ili 2;
<™>svaki R<2A>se nezavisno bira između:
o halo, CN, OH, -C(O)NR<f>R<g>, -NR<f>R<g>; pri čemu je svaki od R<f>i R<g>R3 nezavisan H ili metil; i o C1-2alkil, O(C1-2alkil), S(C1-2alkil), SO(C1-2alkil) bilo koji od kojih može biti izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između halo, CN, OH;
<™>n je 0;
<™>Z<A>je izabran između -NR<10>C(O)-, -C(O)NR<10>-, i -NR<10>C(O)NR<11>-;
<™>L<A>je veza ili je izabran između C1-3alkilena i C2-3alkenilena.
<™>X<A>je veza;
<™>p je 0; ili p je 1 i R<7A>je H;
<™>R<4A>je H;
<™>R<5A>je izabran između H, -CN i C1do C2alkila koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 halo supstituenta i/ili jednim -NR<10>R<11>supstituentom H; i
<™>R<6A>je H.
[0101] Još poželјnije, inhibitor MBL-a je jedinjenje formule (A) odabrano između:
<™>5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-(trifluorometoksi)fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[3-fluoro-4-[[(2-guanidinoacetil)amino]metil]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[3-fluoro-4-(guanidinometil)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[3-fluoro-4-(2-guanidinoetilsulfanilkarbonilamino)fenil] sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[4-[2-[(2-amino-2-imino-etil)amino]-2-okso-etil]-3-fluoro-fenil] sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[3-karbamoil-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[3-cijano-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil] sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
2
5-[[3-fluoro-4-(2-guanidinoetoksikarbonilamino)fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[(4-guanidinofenil)sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[4-[2-(2-karbamimidoilhidrazino)-2-okso-etil]-3-fluoro-fenil] sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[3-hloro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-metoksi-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[4-[[2-(2-karbamimidoilhidrazino)acetil]amino]-3-fluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[4-[[(2E)-2-(karbamimidoilhidrazono)acetil]amino]-3-fluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[4-[[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)acetil]amino]-3,5-difluoro-fenil] sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[6-[(2-guanidinoacetil)amino]piridazin-3-il] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[4-[(2-amino-2-imino-etil)karbamoilamino]-3-fluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinokarbamoilamino)fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[4-[(3-amino-3-imino-propanoil)amino]-3,5-difluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[4-[[3-(dimetilamino)-3-imino-propanoil]amino]-3-fluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[3-fluoro-4-[(2-guanidinooksiacetil)amino]fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[3-fluoro-4-[[3-imino-3-(metilamino)propanoil]amino]fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[4-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)propanoilamino]-3-fluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[2-[(2-guanidinoacetil)amino]tiazol-5-il]sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[4-[[2-[(N-cijanokarbamimidoil)amino]acetil]amino]-3-fluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[3-fluoro-4-(guanidinokarbamoilamino)fenil]sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[3-fluoro-4-[[2-(morfolin-4-karboksimidoilamino)acetil]amino]fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[4-[(3-amino-3-imino-2-metil-propanoil)amino]-3-fluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
2
<™>5-[[4-[[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)acetil]amino]-3-fluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[4-(karbamimidoilkarbamoilamino)-3-fluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[4-[[(2R)-2-guanidinopropanoil]amino]fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[3,5-difluoro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[4-[(4-amino-4-imino-butanoil)amino]-3-fluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[4-[[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)acetil]amino]-2,5-difluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[2,5-difluoro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[3-fluoro-4-[[2-[(N-metilkarbamimidoil)amino]acetil]amino]fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[3-fluoro-4-[[2-(2-iminoimidazolidin-1-il)acetil]amino]fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[4-[[2-[karbamimidoil(metil)amino] acetil] amino] -3-fluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[4-[[2-[[N-(2-aminoetil)karbamimidoil] amino] acetil] amino] -3-fluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[5-fluoro-6-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-piridil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[3-fluoro-4-(3-guanidinopropanoilamino)fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[4-[(3-amino-3-imino-propanoil)amino]-3-fluoro-fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinokarbamoilamino)fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-[[3-fluoro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina; i
<™>5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil] sulfonilamino] tiazol-4-karboksilna kiselina;
i njihove farmaceutski prihvatlјive soli.
[0102] Jedinjenja Formule (A) i njihove farmaceutski prihvatlјive soli su opisana u WO 2019/016393.
[0103] Alternativno, inhibitor MBL-a može poželјno biti jedinjenje formule (B), ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so,
2
pri čemu
<™>R<1B>je vodonik, halo, CN, R<12B>, OR<12B>, SR<12B>ili NR<12B>R<13B>;
o gde R<12B>je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<aB>; fenilom ili 5- do 6-članim heteroarilom, od kojih bilo koji izborno može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<bB>; ili 3- do 6-članim cikloalkilom ili 3- do 6-članim heterociklilom, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<cB>;
� svaki R<aB>je nezavisni halo, CN, OH ili OC1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo i OH;
� svaki R<bB>je nezavisni halo, CN, OH ili C1-4alkil ili OC1-4alkil od kojih bilo koji može opciono biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halo i OH; � svaki R<cB>je nezavisni halo, CN, OH, okso ili C1-4alkil ili OC1-4alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halo i OH;
o R<13B>je vodonik ili C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<a>kao što je definisano iznad;
<™>Y<B>je jednostruka veza, -C1-4alkilen- ili -C2-4alkenilen-, od kojih bilo koji može biti supstituisan sa grupom R<17B>; ili
- C1-4alkilen-O-; -C1-4alkilen-N(R<8B>)-; -N(R<8B>)-; -C1-4alkilen-C(O)N(R<8B>)-;
- C1-4alkilen-N(R<8B>)C(O)- ili -N(R<8B>)C1-4alkilen-; gde
o R<17B>je OR<IB>, NR<IB>R<mB>, NR<IB>C(O)R<mB>, C(O)NR<IB>R<mB>, C(O)OR<mB>;
o svaki R<IB>i R<mB>je nezavisan H ili C1-4alkil; i
o R<8B>je vodonik ili C1-6alkil ili -C(O)C1-6alkil od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<dB>; i
o C1-4alkilenski lanci mogu opciono biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata R<eB>;
o svaki R<dB>i R<eB>je nezavisni halo, CN, OH ili OC1-4alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halo i OH;
<™>A<B>predstavlјa cikličnu grupu izabranu između 6- do 10-člane aril, 5- do 10-člane heteroarilne grupe ili 3- do 10-člane karbociklil ili heterociklil grupe;
<™>nBje 0 do 4;
<™>svaki R<2B>je nezavisno izabran između R<3B>; ili
2
C1-4alkil, C2-4alkenil, O(C1-4alkil), S(C1-4alkil), SO(C1-4alkil) ili SO2(C1-4alkil), od kojih svaki može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<3B>; ili
C(O)OR<6B>; C(O)R<6B>; ILI<5B>, NR<4B>R<5B>; NR<4B>C(O)R<6B>, NR<4B>C(O)NR<5B>R<6B>ili SO2NR<21B>R<22B>; ili kada je A<B>zasićen ili delimično zasićen, R<2B>može takođe biti okso;
<™>svaki R<3B>je nezavisni halo, nitro, CN, OH; ili
o C(O)OR<14B>, -C(O)NR<14B>R<15B>ili -NR<14B>R<15B>; ili
fenil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<7B>; ili
naftil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<7B>; ili
5- do 10-člani heteroaril po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<7B>; ili
3- do 8-člani karbociklil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<7B>; ili
3- do 8-člani heterociklil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od okso i R<7B>;
o svaki od R<14B>i R<15B>je nezavisno H, ili C1-6alkil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halo i OH;
o svaki R<7B>je nezavisni halo, CN, OH; ili C1-4alkil ili OC1-4alkil od kojih bilo koji može po izboru biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halo i OH; ili NR<jB>R<kB>, pri čemu svaki R<jB>i R<kB>je nezavisni H ili C1-4alkil;
o svaki od R<21B>i R<22B>je vodonik ili C1-4alkil ili R<21B>i R<22B>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati 5- ili 6-člani heterociklični prsten, koji po izboru sadrži još jedan heteroatom izabran između N, O i S i opciono supstituisan sa C1-4alkil ili halo;
<™>R<4B>je vodonik ili C1-6alkil po izboru supstituisan sa halo, CN, OH, NR<jB>R<kB>; ili OC1-4alkil koji može po izboru biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halo i OH; pri čemu je svaki R<jB>i R<kB>nezavisni H ili C1-4alkil
<™>R<5B>R3 je vodonik, fenil, 5- do 6-člani heteroaril, 3- do 8-člani karbociklil ili 3- do 8-člani heterociklil; ili
C1-6alkil opciono supstituisan sa fenilom, 5- do 6-članim heteroarilom, 3- do 8-članim karbociklilom ili 3- do 8-članim heterociklilom;
pri čemu su fenil i heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata R<fB>a karbociklilne i heterociklilne grupe su po izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata R<gB>i gde:
o svaki R<fB>je nezavisni halo, CN, OH ili C1-4alkil ili OC1-4alkil od kojih svaki može po izboru biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halo i OH;
o svaki R<gB>je nezavisni halo, CN, OH, okso ili C1-4alkil ili OC1-4alkil po potrebi supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halo i OH;
<™>R<6B>je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<hB>ili fenil ili 5- do 6-člani heteroaril od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R<iB>;
2
o svaki R<hB>je nezavisni halo, CN, OH, NH2, fenil, piridil, COOH ili OC1-4alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo i OH;
o svaki R<iB>je nezavisni halo, CN, OH, NH2ili C1-4alkil ili OC1-4alkil od kojih svaki može biti po izbornu supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halo i OH;
<™>R<11B>je vodonik, C1-4alkil izborno supstituisan sa halo ili benzil izborno supstituisan sa halo.
[0104] Poželјnije, kada je inhibitor MBL-a jedinjenje Formule (B), ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so
<™>R<1B>je vodonik;
<™>Y<B>je jednostruka veza ili -C1-4alkilen-;
<™>A<B>predstavlјa cikličnu grupu izabranu između fenila, piridila, pirazolila, tiofenila ili benzotiofenila;<™>nB je 0 do 3;
<™>svaki R<2B>je nezavisno izabran između
o halo, ili kada je A zasićen ili delimično zasićen, okso; ili
o C1-4alkil; ili
o NR<4B>R<5B>pri čemu je R<4B>je vodonik ili C1-4alkil i R<5B>je vodonik; ili
o NR<4B>C(O)R<6B>pri čemu je R<4B>vodonik ili metil, i R<6B>je C1-4alkil po izbornu supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od OH, NH2, i OC1-4alkil; i
<™>R<11B>je vodonik.
[0105] Kada je inhibitor MBL-a jedinjenje formule (B), inhibitor MBL-a je poželјno odabran između<™>5-benzensulfonamido-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-{[(3,5-dihlorofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-1[3-(trifluorometil)fenil]sulfonamidol-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-(fenilmetilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-(3-metoksifenilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-(2-feniletilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-(tiofen-2-sulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-(4,5-dihlorotiofen-2-sulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-(2,5-dihlorotiofen-3-sulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-(2-(trifluorometil)fenilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
<™>5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-(2-hloro-5-(trifluorometil)fenilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-(3,5-bis(trifluorometil)fenilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-{[(2-metilfenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-((2-nitrofenil)metilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-{[(2-bromofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-(5-hlorotiofen-2-sulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-(5-feniltiofen-2-sulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-(tiofen-3-sulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-(2,5-dimetiltiofen-3-sulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-([1,1'-bifenil]-2-ilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-((2-aminofenil)metilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-((2-acetamidofenil)metilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-((2-benzamidofenil)metilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
(E)-5-((2-stirilfenil)metilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
(E)-5-((2-(3-(dimetilamino)-3-oksoprop-1-en-1-il)fenil)metilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-([1,1'-bifenil]-2-ilmetilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-((2-(trifluorometoksi)fenil)metilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-((3-(trifluorometil)fenil)metilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-((3-bromofenil)metilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-((3-cijanofenil)metilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-((2-hlorofenil)metilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-(4-nitrofenilsulfonamido)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-({5-[5-(trifluorometil)-1,2-oksazol-3-il]tiofen-2-il}sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina; 5-(1-benzotiofen-2-sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[(5-metiltiofen-2-il)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[(5-bromotiofen-2-il)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-(1-benzotiofen-3-sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[(4-bromo-2,5-dihlorotiofen-3-il)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-({[(2-hlorofenil)metil]sulfamoil}amino)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[({[3-(trifluorometil)fenil]metil}sulfamoil)amino]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[(3-bromotiofen-2-il)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
1
-{[(2-jodofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[4-fenil-5-(trifluorometil)tiofen-3-il]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2,3-dihlorofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(3,4-dihlorofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-benzilsulfonamido-2-metil-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-metil-5-(hinolin-8-sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-benzensulfonamido-2-metil-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(3,5-dihlorofenil)metil]sulfonamido}-2-metil-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(2-hlorofenil)sulfonamido]-2-metil-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-metil-5-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(2,5-dihlorotiofen-3-il)sulfonamido]-2-metil-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2-bromofenil)metil]sulfonamido}-2-metil-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-benzensulfonamido-2-fenil-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-benzensulfonamido-2-etil-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(1-feniletil)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(2-fenoksietil)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[2-(1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il)etil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina; -{[2-(2-hlorofenil)etil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-({1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina; -[(2-hlorofenil)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-(piridin-3-sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(2,6-dihlorofenil)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-(cikloheksilmetil)sulfonamido-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina; -[(1-fenilpropil)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[2-(4-metoksifenil)etil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[2-(4-hlorofenil)etil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(piperidin-1-sulfonil)amino]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(fenilsulfamoil)amino]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[benzil(metil)sulfamoil]amino}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(4-acetamidofenil)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
2
-[(2-metoksifenil)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-(ciklopropilmetil)sulfonamido-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2-metoksifenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[2-(2-metoksifenil)etil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[2-(3-metoksifenil)etil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[2-(3-hlorofenil)etil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(2-metansulfonilfenil)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[metil(fenil)sulfamoil]amino}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[4-(morfolin-4-il)fenil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(4-cijanofenil)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-(piridin-2-sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(6-metoksipiridin-3-il)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2-hlorofenil)metil]sulfonamido}-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2-cijanofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-({1-[(benziloksi)karbonil]piperidin-4-il}sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(3-fenilpropil)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2-hlorofenil)metil]sulfonamido}-2-metil-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-(2,3-dihidro-1H-inden-1-sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[2-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-1-il)etil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[2-(N-fenilacetamido)etil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[4-(3-oksomorfolin-4-il)fenil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)fenil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(oksan-4-ilmetil)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[({1-[(benziloksi)karbonil]piperidin-4-il}metil)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina; -{[4-(2-oksopirolidin-1-il)fenilsulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-({1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina; -{[4-(1,3-oksazol-5-il)fenil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[4-(piperidin-4-il)fenil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(4-propanamidofenil)sulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[4-(2-hidroksiacetamido)fenil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-({4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2,4-dihlorofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2-fluorofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2,3-difluorofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[4-(2-metoksiacetamido)fenil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2,5-dihlorofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2,6-dihlorofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2-hloro-6-fluorofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2-hloro-4-fluorofenil)metilsulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-({[2-hloro-5-(trifluorometil)fenil]metil}sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-({4-[(dimetilamino)metil]fenil}sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2,3,5-trihlorofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2,3-dihloro-6-fluorofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-({[2,3-dihloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina; -{[(4-bromo-2-hlorofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-({2-[metil(fenil)amino]etil}sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(4-nitrofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-ilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[6-(metilamino)piridin-3-ilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilsulfonamidol-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-(6-acetamidopiridin-3-ilsulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{4-[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)amino]fenilsulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-(6-aminopiridin-3-ilsulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-[(6-hloro-2H-1,3-benzodioksol-5-il)metilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
-{[(2-hloro-6-nitrofenil)metil]sulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
4
5-(hinolin-6-sulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[(2,3-dihidroindol-1-sulfonil)amino]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-(4-metansulfonilfenilsulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[3-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)fenilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[3-(2H-pirazol-3-il)fenilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[2-(piridin-3-il)etilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[3-(3-oksomorfolin-4-il)fenilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[3-(2-oksopirolidin-1-il)fenilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[6-(piperidin-4-ilamino)piridin-3-ilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-(6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}piridin-3-ilsulfonamido)-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina; 5-[(4-acetamidofenil)metilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-ilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[6-(3-aminopirolidin-1-il)piridin-3-ilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-ilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[6-(1,4-diazepan-1-il)piridin-3-ilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[4-(pirolidin-3-iloksi)fenilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[6-(3-aminoazetidin-1-il)piridin-3-ilsulfonamidol-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[6-(piperidin-4-il)piridin-3-ilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridin-3-ilsulfonamido]-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina; 5-{6-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]piridin-3-ilsulfonamido}-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina; 5-[1-(2-hlorofenil)etilsulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[1-(2-hlorofenil)etilsulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-(3-piridilmetilsulfonilamino)tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-(izoindolin-5-ilmetilsulfonilamino)tiazol-4-karboksilna kiselina;
R-5-[[4-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)-4-piperidil]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina; S-5-[[4-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)-4-piperidil]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina; 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]fenilsulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[(4-acetamido-3-fluoro-fenil)sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[4-[(2-hidroksi-2-metil-propanoil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina; 5-[[4-[(2-hidroksi-2-fenil-acetil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
5-[[4-[(2-hidroksi-3-fenil-propanoil)amino]fenil]sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;<●>5-[[2-(2-hidroksietilamino)pirimidin-5-il]sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
<●>5-[(2-metilpirimidin-5-il)sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
<●>5-[[2-(4-piridil)pirimidin-5-il]sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
<●>5-[(6-metil-3-piridil)sulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina;
<●>5-[(2-hloro-3-nitro-fenil)metilsulfonilamino]tiazol-4-karboksilna kiselina; i njihove farmaceutski prihvatlјive soli.
[0106] Jedinjenja Formule (B) i njihove farmaceutski prihvatlјive soli su opisana u WO 2014/198849.
[0107] Pronalazak stoga obezbeđuje kombinaciju jedinjenja pronalaska kako je ovde opisano, npr. jedinjenje Formule (I), (II) ili (III) gde je R kao što je ovde definisano, poželјno da je R halogen, i inhibitor MBL-a Formule (A) ili Formule (B) kao što je ovde definisano, pri čemu je inhibitor MBL-a poželјno Formule (A). Kombinacija može dalјe da sadrži antibiotik kao što je ovde opisano. Kombinacija može biti u obliku farmaceutske kompozicije koja dalјe sadrži farmaceutski prihvatlјiv nosač ili razblaživač.
[0108] Ovde opisana jedinjenja, kompozicije ili kombinacije mogu se davati u različitim doznim oblicima. Stoga se mogu davati oralno, na primer kao tablete, pastile, lozenge, vodene ili ulјne suspenzije, disperzibilni praškovi ili granule. Takođe se mogu davati parenteralno, bilo subkutano, intravenozno, intramuskularno, intrasternalno, transdermalno ili tehnikama infuzije. Jedinjenje, kompozicija ili kombinacija se takođe mogu primeniti kao supozitorije. Poželјno je da se jedinjenje, kompozicija ili kombinacija daju parenteralnom primenom, posebno intravenskom primenom.
[0109] Jedinjenja, kompozicije ili kombinacije ovde opisane su tipično formulisane za primenu sa farmaceutski prihvatlјivim nosačem ili razblaživačem. Na primer, čvrsti oralni oblici mogu da sadrže, zajedno sa aktivnim jedinjenjem, razblaživače, npr. laktozu, dekstrozu, saharozu, celulozu, kukuruzni skrob ili krompirov skrob; lubrikante, npr. silicijum dioksid, talk, stearinsku kiselinu, magnezijum ili kalcijum stearat, i/ili polietilen glikole; vezivna sredstva; npr. skrob, gumirabiku, želatin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu ili polivinil pirolidon; agense za dezagregaciju, npr. skrob, alginsku kiselinu, alginate ili natrijum skrob glikolat; šumeće mešavine; boje; zaslađivači; sredstva za vlaženje, kao što su lecitin, polisorbati, laurilsulfati; i uopšte, netoksične i farmakološki neaktivne supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama. Takvi farmaceutski preparati mogu da se proizvedu na poznati način, na primer, mešanjem, granulacijom, tabletiranjem, presvlačenjem šećerom ili procesima oblaganja filmom.
[0110] Tečne disperzije za oralnu primenu mogu biti sirupi, emulzije i suspenzije. Sirupi mogu da sadrže kao nosače, na primer, saharozu ili saharozu sa glicerinom i/ili manitolom i/ili sorbitolom.
[0111] Suspenzije i emulzije mogu da sadrže kao nosač, na primer prirodnu gumu, agar, natrijum alginat, pektin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu ili polivinil alkohol. Suspenzija ili rastvori za intramuskularne injekcije mogu da sadrže, zajedno sa aktivnim jedinjenjem, farmaceutski prihvatlјiv nosač, npr. sterilnu vodu, maslinovo ulјe, etil oleat, glikole, npr. propilen glikol, i ako se želi, odgovarajuće količine lidokain hidrohlorida.
[0112] Rastvori za injekcije mogu da sadrže kao nosač, na primer, sterilnu vodu ili poželјno mogu biti u obliku sterilnih, vodenih, izotoničnih rastvora soli. Kompozicije za injekcije (npr. i.v. administracija) mogu sadržati ekscipijente za povećanje rastvorlјivosti komponentnih jedinjenja (npr. jedinjenja pronalaska). Pogodni ekscipijenti uklјučuju ciklodekstrine kao što je kaptizol. Farmaceutske kompozicije pogodne za davanje injekcijom bez igle, na primer, transdermalno, takođe se mogu koristiti.
Terapeutska efikasnost
[0113] Jedinjenja iz ovog pronalaska su terapeutski korisna. Ovde opisana jedinjenja, kompozicije i kombinacije mogu biti za upotrebu u medicini. Ovde opisana jedinjenja mogu biti za upotrebu u lečenju humanog ili životinjskog tela. Da bi se izbegla sumnja, jedinjenje pronalaska se može primeniti u obliku solvata.
[0114] Jedinjenja, kompozicije i kombinacije pronalaska su korisne u lečenju ili prevenciji bakterijske infekcije. Ovaj pronalazak stoga obezbeđuje jedinjenje, kompoziciju ili kombinaciju pronalaska za upotrebu u lečenju ili prevenciji bakterijske infekcije.
[0115] Jedinjenja pronalaska se mogu koristiti kao samostalni terapeutski agensi. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu se koristiti kao samostalni dodaci u antibakterijskoj terapiji, na primer u režimima hemoterapije. Alternativno, mogu se koristiti u kombinaciji sa antibiotskim agensima, i opciono sa inhibitorima MBL-a, da bi se pojačalo dejstvo antibiotskog agensa. Jedinjenja pronalaska mogu naći naročitu upotrebu u lečenju ili prevenciji bakterijske infekcije izazvane bakterijama koje su rezistentne na lečenje antibiotskim agensima kada se daju samostalno, posebno tamo gde je rezistencija uzrokovana prisustvom SBL enzima. Lečenje ili prevencija takve infekcije samo β-laktamskim antibioticima može biti neuspešna. Jedinjenja su stoga korisna u uklanjanju ili smanjenju rezistencije na antibiotike, posebno kod Gram-negativnih bakterija. Posebno, jedinjenja su korisna u uklanjanju ili smanjenju rezistencije izazvane SBL enzimima.
[0116] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za upotrebu u lečenju ili prevenciji bakterijske infekcije zajedničkom primenom sa (i) antibiotikom i/ili (ii) inhibitorom MBL-a. Takođe je otkriven antibiotski agens za upotrebu u lečenju ili prevenciji bakterijske infekcije istovremenom primenom sa (i) jedinjenjem pronalaska i opciono (ii) inhibitorom MBL-a. Takođe je otkriven inhibitor MBL-a za upotrebu u lečenju ili prevenciji bakterijske infekcije istovremenom primenom sa (i) jedinjenjem pronalaska i izborno sa (ii) antibiotskim agensom.
[0117] U jednom aspektu, subjekat koji se leči je sisar, posebno čovek. Međutim, to može biti neka druga životinja. Poželјne životinje koje nisu lјudi uklјučuju, ali nisu ograničene na, primate, kao što su marmozeti ili majmuni, komercijalno uzgajane životinje, kao što su konji, krave, ovce ili svinje, i kućni lјubimci, kao što su psi, mačke, miševi, pacovi, zamorci, tvorovi, gerbili ili hrčci. Subjekat može biti svaka životinja koja je sposobna da se zarazi bakterijom.
[0118] Jedinjenja, kompozicije i kombinacije koje su ovde opisane su korisne u lečenju bakterijske infekcije koja se javlјa nakon relapsa posle tretmana antibiotikom. Jedinjenja, kompozicije i kombinacije se stoga mogu koristiti u lečenju pacijenta koji je prethodno primio antibiotsku terapiju za (iste epizode) bakterijske infekcije.
[0119] Bakterija koja izaziva infekciju može biti bilo koja bakterija koja eksprimira SBL enzim ili njegov analog. Tipično, bakterija koja izaziva infekciju eksprimira SBL enzim. Bakterija je tipično Gramnegativna. Bakterija posebno može biti patogena bakterija. Tipično, bakterijska infekcija koja se leči upotrebom jedinjenja pronalaska je otporna na lečenje konvencionalnim antibiotikom kada se konvencionalni antibiotik koristi sam ili u kombinaciji sa drugim partnerom. Na primer, bakterijska infekcija koja se leči upotrebom jedinjenja pronalaska može biti otporna na tretman kada se konvencionalni antibiotik koristi jedino u kombinaciji sa inhibitorom MBL-a.
[0120] Gram-negativne bakterije kod kojih se rezistencija na antibiotike može ukloniti upotrebom jedinjenja opšte formule (I) su bakterije koje proizvode serin-β-laktamaze, koje mogu biti serin-βlaktamaze podklase A, C ili D. Posebno, bakterije mogu biti one koje proizvode β-laktamaze proširenog spektra (ESBL) i/ili karbapenemaze, posebno OXA i/ili KPC klase karbapenemaza, poželјno OXA klasu karbapenamaza.
[0121] Bakterijsku infekciju mogu izazvati bakterije iz porodica Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae i/ili Moraxellaceae, tipičnije bakterijsku infekciju izazivaju bakterije iz porodica Enterobacteriaceae i/ili Pseudomonadaceae, a najčešće bakterijsku infekciju izazivaju bakterije iz porodice Enterobacteriaceae. Bakterijska infekcija može biti uzrokovana Pseudomonas (na primer. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas oryzihabitans, ili Pseudomonas plecoglossicida), Klebsiella, Escherichia, Enterobacter, Acinetobacter ili Burkholderia. Poželјno, bakterijska infekcija može biti uzrokovana Pseudomonas (npr. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas oryzihabitans, ili Pseudomonas plecoglossicida), Klebsiella, Escherichia, Enterobacter, ili Acinetobacter Poželјnije je da je bakterijska infekcija uzrokovana Acinetobacter ili Klebsiella, najpoželјnije Acinetobacter. Na primer, bakterijska infekcija može biti uzrokovana Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter Cloacae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia ili Acinetobacter baumannii. Poželјno, bakterijska infekcija može biti uzrokovana Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter Cloacae, Pseudomonas aeruginosa, ili Acinetobacter baumannii. Poželјnije je da je bakterijska infekcija uzrokovana Acinetobacter baumannii ili Klebsiella pneumoniae, najpoželјnije Acinetobacter baumannii. Bakterija može biti oportunistički patogen.
[0122] Jedinjenje, kompozicija ili kombinacija pronalaska mogu se koristiti za lečenje ili prevenciju infekcija i stanja uzrokovanih bilo kojom od ili kombinacijom gore navedenih bakterija. Posebno, jedinjenje, kompozicija ili kombinacija pronalaska mogu se koristiti u lečenju ili prevenciji pneumonije. Jedinjenje, kompozicija ili kombinacija se takođe mogu koristiti u lečenju septičkog šoka, infekcije urinarnog trakta i infekcija gastrointestinalnog trakta, kože ili mekog tkiva.
[0123] Jedinjenje, kompozicija ili kombinacija pronalaska može da se koristi za lečenje pacijenata sa Enterobacteriaceae otpornim na karbapenem (CRE, od eng. Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae). CRE se može naći u zajednici ili u bolnicama i drugim ustanovama koje su obično povezane sa pacijentima koji su dugo u bolnicama i onima koji su podvrgnuti značajnim medicinskim intervencijama kao što su one koje se obično zbrinjavaju u jedinicama intenzivne nege (ICU, od eng. Intensive Care Units).
[0124] Jedinjenje, kompozicija ili kombinacija pronalaska se može primeniti na subjekta da bi se sprečio početak ili ponovna pojava jednog ili više simptoma bakterijske infekcije. Ovo je profilaksa. Subjekat može biti asimptomatski. Subjekat je obično onaj koji je bio izložen bakteriji. Profilaktički efikasna količina agensa ili formulacije se daje takvom subjektu. Profilaktički efikasna količina je količina koja sprečava pojavu jednog ili više simptoma bakterijske infekcije.
[0125] Jedinjenje, kompozicija ili kombinacija pronalaska može se primeniti na subjekta u cilјu lečenja jednog ili više simptoma bakterijske infekcije. Subjekat je obično simptomatičan. Takvom subjektu se daje terapeutski efikasna količina agensa ili formulacije. Terapijski efikasna količina je količina koja je efikasna da ublaži jedan ili više simptoma poremećaja.
[0126] Terapijski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja pronalaska se daje subjektu. Doza se može odrediti prema različitim parametrima, posebno prema jedinjenju koje se koristi; starosti, težini i stanju subjekta koji se leči; načinu primene; i potrebnom režimu. Lekar će moći da odredi potreban način primene i doziranje za bilo kog određenog subjekta. Tipična dnevna doza je od oko 0,01 do 100 mg po kg, poželјno od oko 0,1 mg/kg do 50 mg/kg, npr. od oko 1 do 10 mg/kg telesne težine, u zavisnosti od aktivnosti specifičnog inhibitora, starosti, težine i stanja subjekta koji se leči, tipa i težine bolesti i učestalosti i načina primene. Poželјno je da su dnevni nivoi doze od 70 mg do 3,5 g. Ponekad su potrebne veće doze, kao što je od oko 0,01 do oko 250 mg po kg, npr. od oko 0,1 mg/kg do oko 200 mg/kg, npr. od oko 1 do oko 150 mg/kg telesne težine, u zavisnosti od aktivnosti specifičnog inhibitora, starosti, težine i stanja subjekta koji se leči, tipa i težine bolesti i učestalosti i načinu primene. Takvi poželјni nivoi dnevne doze mogu biti npr. od 70 mg do 8 g. Veće doze mogu biti posebno pogodne ako se jedinjenje pronalaska daje subjektu više puta dnevno, kao što je 2, 3 ili 4 puta dnevno, npr.4 puta dnevno. Pogodna dnevna doza može biti od 70 mg do 8 g dnevno, primenjena u 2, 3 ili 4 odvojene doze.
[0127] Kada se jedinjenje pronalaska daje subjektu u kombinaciji sa drugim aktivnim agensom (na primer u obliku farmaceutske kombinacije koja sadrži antibiotik i izborno inhibitor MBL-a), doza drugog aktivnog agensa (npr. inhibitora MBL-a i /ili antibiotskog sredstva) može se odrediti kao što je gore opisano. Doza se može odrediti prema različitim parametrima, posebno prema agensu koji se koristi; starosti, težini i stanju subjekta koji se leči; načinu primene; i potrebnom režimu. Opet, lekar će moći da odredi potreban način primene i doziranje za bilo kog određenog subjekta. Tipična dnevna doza je od oko 0,01 do 100 mg po kg, poželјno je od oko 0,1 mg/kg do 50 mg/kg, npr. od oko 1 do 10 mg/kg telesne težine, u zavisnosti od aktivnosti specifičnog inhibitora, starosti, težine i stanja subjekta koji se leči, tipa i težine bolesti i učestalosti i načina primene. Poželјno je da su dnevni nivoi doze od 70 mg do 3,5 g. Ponekad su potrebne veće doze, kao što je od oko 0,01 do oko 250 mg po kg, npr. od oko 0,1 mg/kg do oko 200 mg/kg, npr. od oko 1 do oko 150 mg/kg telesne težine, u zavisnosti od aktivnosti specifičnog inhibitora, starosti, težine i stanja subjekta koji se leči, tipa i težine bolesti i učestalosti i načina primene. Takvi poželјni nivoi dnevne doze mogu biti npr. od 70 mg do 8 g. Veće doze mogu biti posebno pogodne ako se kombinacija ili kompozicija predmetnog pronalaska daje subjektu više puta dnevno, kao što je 2, 3 ili 4 puta dnevno, npr.4 puta dnevno. Pogodna dnevna doza može biti od 70 mg do 8 g dnevno, primenjena u 2, 3 ili 4 odvojene doze.
[0128] Sledeći Primeri ilustruju pronalazak. Međutim, oni ni na koji način ne ograničavaju pronalazak. U tom smislu, važno je razumeti da je određeni esej koji se koristi u delu Primeri dizajniran samo da pruži indikaciju biološke aktivnosti. Postoji mnogo dostupnih testova za određivanje biološke aktivnosti, i stoga negativan rezultat u bilo kom određenom testu nije odlučujući.
Eksperimentalni detalјi
Opšta metodologija sinteze
[0129]
2) trifosgen
Šema 1
[0130] Postoji veliki broj pristupa sintezi avibaktama (1). Jedan od glavnih puteva sinteze je prikazan na Šemi 1, reprodukovanoj iz Ball, M. et al, Organic Process Research and Development, 2016, 20, 1799. BOC-pirolidinon (2) reaguje sa reagensom sulfoksonijum ilidom dajući in situ novi ilid sa otvorenim prstenom (6). Protonovanje generiše pozitivno naelektrisanu vrstu sulfoksonijuma koja je nukleofilno napadnuta hloridnim anjonom, što dovodi do gubitka DMSO i stvaranja hlorometil ketona koji kondenzuje sa O-benzil hidroksilaminom dajući oksim (7). Opet, ovo nije izolovano, već se tretira kiselinom da bi se uklonila BOC zaštitna grupa, a pri bazifikaciji dolazi do spontane ciklizacije sa formalnim gubitkom HCl da bi se prsten proširio (8). Ovo još jednom nije izolovano, ali stereoselektivna redukcija dvostruke veze oksima praćena formiranjem soli sa oksalnom kiselinom olakšava izolaciju piperidina (3). Ciklizacija korišćenjem trifosgena kao izvora fosgena stvara bicikličnu ureu (9), zatim hidroliza estra i formiranje amida stvaraju primarni karboksamid avibaktam kao u (4). Konačno, debenzilacijom i sulfonacijom nastaje avibaktam (1).
[0131] Upotreba drugih supstituenata izuzev estra na početnom pirolidinonu može da dâ pristupe alternativnim analozima avibaktama. Štaviše, intermedijalni proizvod (3) je sada komercijalno dostupan (npr. od Shanghai Habo Chemical Technology Company or Frapps Chemicals Co, Zhejiang,
4
China, http://www.frappschem.com), tako da se raznim supstituentima može pristupiti iz ovog međuproizvoda kasnije faze. Primeri su prikazani na Šemama 2a i b u tekstu ispod.
Šema 2b
[0132] U Šemama 2a i 2b, Z predstavlјa pogodan estarski supstituent kao što je benzil grupa u (9) Šeme 1. Y predstavlјa grupu:
gde R<PG>predstavlјa zaštitnu grupu, na primer benzil ili -CH2CH=CH2grupu. Ova zaštitna grupa se može ukloniti nakon sinteze ostatka jedinjenja i obezbeđivanja SO3H ili SO3<->grupa, na sličan način kao što je prikazano na Šemi 1 iznad.
[0133] Kao što je prikazano na Šemi 2a, estarska funkcionalnost kao što je (9) u Šemi 1 se može svesti na alkohol (11) koji se može oksidovati u aldehid (12). Aldehid se može transformisati u supstituent difluorometil (13) ili supstituent dihlorometil (14) upotrebom DAST (dietilaminosumpor trifluorid, vidi Xu, Y., Prestwich, G. D., Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 20, 7158 - 7161) ili PC15 (Gauthier, J. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 923 - 928) ili sličnih reagensa, hemijski postupak je dobro poznata stručnjacima u ovoj oblasti. Slično, alkohol se može transformisati u fluorometil (15) sa DAST (Liu, Y. et al, Organic Letters, 2004, 6, 209 - 212) i hlorometil (16) sa tionil hloridom (Gudipati, V. et al, Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 3599 - 3607). Takođe kiselina (17) se može konvertovati u metil keton (18) upotrebom standardnog hemijskog postupka Weinreb amida koji se na sličan način može konvertovati u supstituent difluoroetil (19) sa DAST.
[0134] Širokom spektru supstituenata može se pristupiti upotrebom hemijskog postupka Weinreb amida kao što je prikazano na Šemi 2b. Na primer, Grignard dobijen iz 3-jodooksetana (komercijalno dostupan od Sigma Aldrich) može u principu reagovati sa gore pomenutim Weinreb reagensom da bi proizveo analogni keton koji se može konvertovati u difluro analog (20) upotrebom uobičajenog DAST reagensa. Ovaj hemijski postupak se takođe može primeniti na supstituente alkildifluorometilena dužeg lanca kao i na arildifluorometilenske supstituente.
[0135] Za određene specifična heterociklična jedinjenja može se koristiti alternativni hemijski postupak. Na primer, 2-trimetiltiazol može da reaguje sa aldehidima nakon čega sledi razgradnja TMS etra i oksidacija alkohola da bi se dobio 2-tiazolil keton (21) (za primer ove hemije, videti Dondoni, A. et al, JOC2004, 69, 5023) koji se može transformisati u difluorometilen upotrebom DAST reagensa. Srodni hemijski postupak silicijumom se može koristiti za generisanje, na primer, supstituenta trifluorometil ketona, pošto (trifluorometil)trimetilsilan može reagovati sa aldehidima dajući odgovarajući karbinol (Cheng, H., et al. Tet. Lett., 2013, 54, 4483). Standardna oksidacija zatim pristupa trifluorometil ketonu (22).
Primeri
Opšte tehnike
[0136] 1H NMR spektri su prikazani na 300 ili 400 MHz u rastvorima DMSO-d6 (δ u ppm), upotrebom hloroforma kao referentnog standarda (7,25 ppm). Kada se pojave vrhovi multipliciteta, koriste se sledeće skraćenice: s (singlet), d (dublet), t (triplet), m (multiplet), bs (prošireni singlet), dd (dublet dubleta), dt (dublet tripleta ), q (kvartet). Konstante spajanja, kada su date, iskazuju se u hercima (Hz).
[0137] Sve reakcije su sprovedene u inertnoj atmosferi azota ili argona, osim ako nije drugačije precizirano (npr. reakcije hidrogenizacije).
Skraćenice
[0138]
ACN acetonitril
DAST dietilaminosumpor trifluorid
DCM dihlorometan
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DMSO dimetil sulfoksid
H sati
HMBC heteronuklearna korelacija višestrukih veza
p.s.i funti po kvadratnom inču
SO3:pyr piridin-sumpor trioksida kompleks
TEA trietilamin
TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksil
THF tetrahidrofuran
Primer 1
Natrijum (2S, 5R)-7-okso-2-(trifluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0139]
4
[0140] Ovo je pripremlјeno u suštini upotrebom istog postupka kao što je prijavlјen za avibaktam (Ball, M. et al, Organic Process Research and Development, 2016, 20, 1799) osim što polazi od (5S)-5-(trifluorometil)-2-pirolidinona.
a. terc-Butil (5S)-2-okso-5-(trifluorometil)pirolidin-1-karboksilat
[0141]
[0142] Rastvor (5S)-5-(trifluorometil)-2-pirolidinona (komercijalno dostupan od Manchester Organics) (5 g, 32,7 mmol) u DCM-u (60 mL) je na 0°C tretiran trietilaminom (5,5 mL, 4,0 g , 39,2 mmol) i DMAP-u (0,4 g, 0,1 mmol), zatim je u kapima dodavan rastvor di-terc butil dikarbonata (8,6 g, 39,2 mmol) u DCM-u (20 mL) tokom 10 minuta. Posle 0,5 h smeša je podelјena između DCM-a i 10% vodenog rastvora limunske kiseline i organski ekstrakt je ispran vodom, osušen (Na2SO4) i uparen dajući ulјe (9,4 g) koje je hromatografisano na silicijum dioksidu eluiranjem sa 0-25% etil acetata u toluenu dajući ulјe (7,9 g, 96%).
[0143] M/z 276 (M+Na)<+>.
b. (3R,6S)-N-(benziloksi)-6-(trifluorometil)piperidin-3-amin
[0144]
[0145] Za detalјno objašnjenje ove sekvence reakcije pogledajte (Ball, M. et al, Organic Process Research and Development, 2016, 20, 1799).
[0146] DMSO (10 mL) je dodat u smešu trimetilsulfoksonijum jodida (1,6 g, 7,3 mmol) i kalijum tbutoksida (0,72 g, 6,4 mmol) u THF-u (7 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, a zatim ohlađena na -12°C (unutrašnja temperatura). Ukapavanjem je dodat rastvor terc-butil (5S)-2-okso-5-(trifluorometil)pirolidin-1-karboksilata (1,5 g, 5,8 mmol) u THF-u (4 mL) tokom 5 minuta i smeša je mešana na -12°C tokom 1h. Reakciona smeša je tretirana sa 20% vodenim rastvorom amonijum hlorida (13 mL) i mešana smeša je ostavlјena da se zagreje do sobne temperature, a zatim je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim koncentrovani do približno 20 mL rastvora koji je direktno korišćen u sledećoj fazi.
[0147] (Masena spektroskopija rastvora je bila u skladu sa formiranjem (1Z,5S)-5-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}-1-[dimetil(okso)-lambda-6-sulfanilijumil]-6,6,6-trifluoroheks-1-en-2-olat).
[0148] Gornji rastvor etil acetata (20 mL) je tretiran sa O-benzilhidroksilamin hidrohloridom i smeša je zagrevana na 60°C tokom 2,75 h, a zatim ostavlјena da se ohladi do sobne temperature pre ispiranja sa 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida. Ovaj rastvor je redukovan do zapremine od približno 10 mL i direktno upotreblјen u sledećem koraku.
[0149] (Masena spektroskopija rastvora je bila u skladu sa formiranjem terc-butil N-[(2S,5E/Z)-5-[(benziloksi)imino]-6-hloro-1,1,1-trifluoroheksan-2-il]karbamat).
[0150] Gornji rastvor etil acetata (10 mL) je tretiran metansulfonskom kiselinom (1,1 mL, 1,7 g, 17,4 mmol) i smeša je zagrevana na 45°C tokom 1 h, a zatim ostavlјena da se ohladi do sobne temperature. Ova smeša je dodata u rastvor kalijum bikarbonata (2,9 g, 29 mmol) u vodi (10 mL) i on je mešan na 45°C tokom 3 h. Posle hlađenja, faze su razdvojene i etilacetatna faza je isprana sa 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida. Rastvor etil acetata je korišćen kao takav u sledećoj fazi.
[0151] (Masena spektroskopija rastvora je bila u skladu sa formiranjem (3EIZ, 6S)-N-(benziloksi)-6-(trifluorometil)piperidin-3-imina).
[0152] Gornji rastvor etil acetata je ohlađen na -15°C i dodata mu je koncentrovana sumporna kiselina (0,6 g, 0,3 mL, 6 mmol). Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0,5 g, 2,4 mmol) u delovima, dozvolјavajući da temperatura poraste sa -15°C na -5°C tokom 1 h. Dodata je voda, a zatim koncentrovani vodeni rastvor amonijaka (1 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom, a organski ekstrakt ispran slanim rastvorom, osušen i uparen dajući ulјe koje je hromatografisano na silicijum dioksidu eluiranjem sa 15-40% etil acetatom u DCM-u dajući (3R,6S)-N-(benziloksi)-6-(trifluorometil)piperidin-3-amin kao ulјe (184 mg, 12% u 4 faze).
[0153] M/z 275 (M+H)<+>.
c. (2S,5R)-6-(benziloksi)-2-(trifluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on
[0154]
[0155] Smeša (3R,6S)-N-(benziloksi)-6-(trifluorometil)piperidin-3-amina (0,18 g, 0,67 mmol) i kalijum karbonata (0,53 g, 3,82 mmol) u DCM-u (20 mL) je tretirana. sa trifosgenom (0,2 g, 0,67 mmol) na -10°C. Posle 30 minuta dodat je DMAP (3 mg, 0,03 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim isprana vodom, osušena (Na2SO4) i evaporisana. Ostatak je hromatografisan na silicijum dioksidu eluiranjem sa etil acetat-DCM gradijentom dajući bezbojnu čvrstu supstancu (0,16 g, 81%).
4
[0156] M/z 301,4 (M+H)<+>.
d. Natrijum (2S, 5R)-7-okso-2-(trifluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0157] Rastvor (2S,5R)-6-(benziloksi)-2-(trifluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-ona (163 mg, 0,54 mmol) u izo-propanolu (5 mL ) je tretiran trimetilamin kompleksom sumpor trioksida (85 mg, 0,61 mmol), trietilaminom (11 mg, 0,11 mmol), 10% paladijumom na uglјu (10 mg) i vodi (0,6 mL). Smeša je hidrogenizovana pod pritiskom iz balona tokom 4,5 h, a zatim je dodato još sumpor trioksid trimetilamin kompleksa (82 mg, 0,3 mmol). Smeša je mešana pod azotom 2 h, zatim filtrirana i koncentrovana do približno 1,5 mL. Ovo je razblaženo vodom i tretirano zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 mL). Smeša je stavlјena na reverznu fazu C18 kertridža (veličina 10 g) i eluirana sa 0-40% ACN u vodi. Uparavanje frakcija koje sadrže proizvod dalo je belu čvrstu supstancu koja je ponovo rastvorena u vodi i ponovo hromatografisana korišćenjem istih uslova hromatografije. Uparavanje frakcija koje sadrže proizvod dalo je belu čvrstu supstancu koja je ponovo rastvorena u vodi i ponovo hromatografisana uporebom sličnih uslova hromatografije osim što je THF korišćen umesto ACN. Uparavanjem je dobijeno jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (86 mg, 51%).
[0158]<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4,09-4,06 (1H, m), 3,89-3,78 (1H, m), 3,24 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,13-3,08 (1H, m), 1,92-1,74 (4H, m).
[0159]<19>F NMR (376,4 MHz, d6-DMSO) δ- 4,7
[0160] LCMS (ESI [M-Na]-) 289,1, (97,2%).
Primer 2
Natrijum (2S, 5R)-7-okso-2-(difluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0161]
a. Etil (2S,5R)-6-(benziloksi)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-2-karboksilat
[0162]
4
[0163] Suspenzija etil (2S,5R)-5-[(benziloksi)amino]piperidin-2-karboksilat oksalat soli (15,0 g, 40,7 mmol; kuplјena od Frapps Chemicals Co, Zhejiang, Kina, http://www.frappschem. com) u THF (150 mL) na 0°C je tretirana rastvorom kalijum hidrogenkarbonata (16,3 g, 163 mmol) u vodi (150 mL). Posle 1 sata smeša je ekstrahovana etil acetatom i kombinovani ekstrakti su isprani vodom, a zatim slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i upareni dajući etil (2S,5R)-5-[(benziloksi)amino]piperidin-2-karboksilat kao braon ulјe (10,0 g, 88%).
[0164] Rastvor etil (2S,5R)-5-[(benziloksi)amino]piperidin-2-karboksilata (5,0 g, 18 mmol) u DCM (100 mL) na 0°C tretiran je sa DIPEA (12,5 mL, 72 mmol) ) nakon čega je usledilo dodavanje rastvora trifosgena (2,6 g, 9 mmol) u DCM (10 mL). Smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 16 h, a zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor kalijum bikarbonata (100 mL). Posle 1 h razdvojene su faze i DCM faza je isprana vodom, a zatim slanim rastvorom, osušena (Na2SO4) i uparen dajući braon ulјe (5,0 g, 92%) sa spektroskopskim podacima u skladu sa etil (2S,5R)-6-(benziloksi)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-2- karboksilat i koji je korišćen direktno bez prečišćavanja.
[0165] M/z 305,4 (M+H)<+>.
b. (2S,5R)-6-(benziloksi)-2-(hidroksimetil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on
[0166]
[0167] Rastvor sirovog etil (2S,5R)-6-(benziloksi)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-2-karboksilata (5,0 g, 16,4 mmol) u THF (75 mL) i etanolu (75 mL) je tretiran na 0°C sa rastvorom litijum borohidrida u THF (4M; 24 mL, 96 mmol). Posle 1 h na sobnoj temperaturi, smeša je ponovo ohlađena na 0°C i dodat je još jedan deo rastvora litijum borohidrida u THF (4M; 12 mL, 48 mmol). Posle dodatnih 16 h na sobnoj temperaturi smeša je tretirana zasićenim vodenim monokalijum fosfatom (200 mL) i smeša je ekstrahovana nekoliko puta sa DCM. Kombinovani DCM ekstrakti su isprani vodom, a zatim slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i upari dajući braon ulјe (5 g). Ovo je hromatografisano na silicijum dioksidu eluiranjem sa 0-100% etil acetata u heksanu dajući bezbojno ulјe (2,2 g, 47% u 2 koraka).
[0168] M/z 263,3 (M+H)<+>.
4
c. (2S,5R)-6-(benziloksi)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-2-karbaldehid
[0169]
[0170] Rastvor (2S,5R)-6-(benziloksi)-2-(hidroksimetil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-ona (1,5 g, 5,7 mmol) u DCM (50 mL) je tretirani na 0°C sa trihloroizocijanurnom kiselinom (1,9 g, 8,6 mmol) i TEMPO (90 mg, 0,6 mmol). Smeša je mešana na 0°C tokom 2 h, a zatim filtrirana kroz celit, isprana sa DCM. Kombinovani DCM filtrati su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i upareni kako bi se dobilo ulјe (1,5 g, 100%) koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.
[0171] M/z 261,4 (M+H)<+>.
d. (2S,5R)-6-(benziloksi)-2-(difluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on
[0172]
[0173] Rastvor (2S,5R)-6-(benziloksi)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-2-karbaldehida (1,5 g, 5,7 mmol) u DCM (30 mL) na 0°C je tretiran sa DAST (1,5 mL, 12 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata, a zatim je rastvarač uklonjen pročišćavanjem azotom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i dodat u ledeno hladnu vodu. Organska faza je odvojena, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom, osušena (Na2SO4) i uparena dajući ulјe. Ovo je hromatografisano na silicijum dioksidu eluiranjem sa 20% etil acetata u heksanu dajući žuto ulјe (0,7 g, 44% u 2 koraka).
[0174] M/z 283,3 (M+H)<+>.
e. (2S,5R)-2-(difluorometil)-6-hidroksi-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on
[0175]
4
[0176] Rastvor (2S,5R)-6-(benziloksi)-2-(difluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-ona (0,60 g, 2,1 mmol) u metanolu (15 mL) je hidrogenizovano preko 10% paladijuma na uglјu (0,60 g) pri 100 p.s.i. u čeličnoj bombi. Nakon 4 h smeša je filtrirana kroz celit, isprana metanolom i kombinovani filtrati su upareni da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0,4 g, 100%) koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
[0177] M/z 193,3 (M+H)<+>.
f. tetrabutilamonijum (2S,5R)-2-(difluorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0178]
[0179] Rastvor (2S,5R)-2-(difluorometil)-6-hidroksi-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-ona (0,40 g, 2,1 mmol) u DCM (30 mL) na 0°C je tretiran sa TEA (1,1 mL, 8,3 mmol) zatim je dodat sumpor trioksid piridin kompleks (0,67 g, 4,2 mmol). Nakon 4 sata na sobnoj temperaturi dodat je rastvor ntetrabutilamonijum acetata (0,94 g, 3,1 mmol) u vodi (20 mL). Nakon 2 h dodat je još DCM i faze su razdvojene. DCM faza je isprana vodom, osušena (Na2SO4) i uparena. Ostatak je hromatografisan na silicijum dioksidu eluiranjem sa 0-100% etil acetata u heksanu, a zatim sa 4% metanola u DCM, dajući bezbojno ulјe (0,45 g, 42% u 2 koraka).
[0180] M/z 271,4 (M)-.
g. Natrijum (2S,5R)-7-okso-2-(difluorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0181] Rastvor tetrabutilamonijum (2S,5R)-2-(difluorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfata (0,45 g, 0,88 mmol) u vodi (10 mL) je tretirani Dowex<™>Na smolom (1 g). Nakon 1 h smeša je filtrirana kroz sloj Dowex<™>Na smole. Kombinovani filtrati su propušteni kroz drugi sloj Dowex<™>Na smole, ispiranji su sa vodom (5 mL), zatim su kombinovani filtrati osušeni zamrzavanjem kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (202 mg, 78%).
4
[0182]<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6,24 (1H, t, J = 4,4 Hz, CHF2), 4,06 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,05 (1H, m), 1,95-1,75 (4H, m) .
[0183] LCMS (ESI [M-Na]) 271,1.
Primer 3
Natrijum (2S,5R)-2-(dihlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0184]
a. (2S,5R)-6-(Benziloksi)-2-(dihlorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on
[0185]
[0186] Rastvor (2S,5R)-6-(benziloksi)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-2-karbaldehida (2,2 g, 8,4 mmol) u DCM (100 mL) je tretiran sa fosfor pentahlorid (3,5 g, 16,9 mmol). Posle 16 h smeša je razblažena sa DCM i isprana ledeno hladnom vodom, slanim rastvorom, osušena (Na2SO4) i evaporisana. Ostatak je hromatografisan na silicijum dioksidu eluiranjem sa 0-20% etil acetata dajući 3 odvojene frakcije. Frakcije 1 i 3 nisu sadržale želјeno jedinjenje, ali je frakcija 2 (TLC; Rf 0,4 u 20% etil acetat/heksanu), kao bela čvrsta supstanca (130 mg, 5%), pokazala spektroskopske podatke u skladu sa želјenim jedinjenjem. Konkretno, HMBC NMR studije su pokazale blisku prostornu blizinu između karbonilnog uglјenika i C2-H protona, čime je supstituent -CCl2H definisan kao aksijalni, a C2-hiralnost kao S, kao na dijagramu.
[0187] M/z 315,4, 317,3 (M+H)<+>.
b. (2S,5R)-2-(Dihlorometil)-6-hidroksi-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on
[0189] Rastvor 6-(benziloksi)-2-(dihlorometil)-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-ona (130 mg, 0,4 mmol) u metanolu (10 ml) tretiran je sa 10% paladijumom na ugalјu (130 mg) i hidrogenizovan je tokom 2 h (pritisak iz balona). Smeša je filtrirana kroz celit, isprana metanolom. Kombinovani filtrati su upareni da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca (85 mg, 92%) koja je odmah korišćena u sledećoj fazi.
[0190] M/z 225,4; 227,3 (M+H)<+>.
c. Tetrabutilamonijum (2S,5R)-2-(dihlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0191]
[0192] Rastvor 2-(dihlorometil)-6-hidroksi-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-ona (85 mg, 0,37 mmol) u DCM (10 mL) tretiran je na 0°C sa TEA ( 0,2 mL, 0,8 mmol) i sumpor trioksida piridin kompleksom (0,12 g, 0,76 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h, a zatim uparena do suva. Ostatak je ponovo rastvoren u DMF (2 mL) i tretiran sa TEA (0,4 mL, 1,6 mmol) i sa još više sumpor trioksida piridin kompleksa (0,12 g, 0,76 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, a zatim je dodat rastvor n-tetrabutilamonijum acetata (0,28 g, 0,8 mmol) u vodi (10 mL). Posle 2 h, smeša je razblažena sa DCM i organski ekstrakt je ispran vodom, a zatim slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) zatim uparen da se dobije ulјe. Ovo je hromatografisano na silicijum dioksidu eluiranjem sa 0-100% etil acetata u heksanu, zatim sa 6% metanola u DCM da bi se dobilo bezbojno ulјe (68 mg, 33%).
[0193] M/z 304,4, 306,3 (M)-.
d. Natrijum (2S,5R)-2-(dihlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0194] Rastvor tetrabutilamonijum (2S,5R)-2-(dihlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat (68 mg, 0,12 mmol) u vodi (2 mL) i ACN (2 mL) je tretiran sa Dowex<™>Na smolom (0,5 g). Nakon 1 h smeša je filtrirana kroz sloj Dowex<™>Na smole. Kombinovani filtrati su propušteni kroz drugi sloj
1
Dowex<™>Na smole, ispirani sa vodom-ACN (1 mL; 1 mL). Filtrati su propušteni kroz drugi sloj Dowex<™>Na smole, zatim su kombinovani filtrati osušeni zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (36 mg, 88%).
[0195]<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6,25 (IH, d, J = 0,8 Hz, CHCl2), 4,02 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,22 (1H, d), 2,95 (1H, m), 1,95-1,75 (4H, m).
[0196] LCMS (ESI [M-Na]-) 303,4, 305,4.
Primer 4
Natrijum (2S, 5R)-2-(fluorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0197]
[0198] Primer 4 je pripremlјen od klјučnog intermedijernog alkohola konverzijom u fluorometil supstituent upotrebom standardnog DAST tretmana (videti npr. Collet, C. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett.2017, 25, 5603).
[0199] Ostatak sinteze (debenzilacija, sulfonacija i formiranje natrijumove soli) je sledio gore navedene procedure. M/z = 253,0 (M-Na)-.
[0200] 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 4,71-4,48 (2H, m, CH2F2), 3,98 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,19 (1H, m), 2,92 (1H, m), 1,84 (IH, m), 1,78-1,66 (2H, m), 1,51 (1H, m).
Primer 5
Natrijum (2S, 5R)-2-(1,1-difluoroetil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0201]
2
[0202] Primer 5 je pripremlјen konverzijom kiseline u Weinreb amid, formiranjem metil ketona upotrebom metil magnezijum bromida, zatim konverzijom metil ketona u difluoroetil supstituent upotrebom DAST (Wityak, J., et al, J. Medicinal Chemistry, 2015, 58, 2967).
[0203] Ostatak sinteze (debenzilacija, sulfonacija i formiranje natrijumove soli) je sledio gore navedene procedure. M/z = 285,0 (M-Na)-.
[0204] 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 4,02 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,02 (1H, m), 1,89-1,79 (2H, m), 1,78- 1,65 (2H, m), 1,72 (3H, m), 1,51 (1H, m).
Primer 6
Natrijum (2S, 5R)-2-(hlorometil)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0205]
[0206] Primer 6 je pripremlјen reakcijom alkohola sa metan sulfonil hloridom u prisustvu trietilamina da se dobije odgovarajući mezilat, a zatim je urađena zamena upotrebom tetra-n-butil amonijum hlorida da bi se dobio intermedijer horometil.
[0207] Ostatak sinteze (debenzilacija, sulfonacija i formiranje natrijumove soli) je sledio gore navedene procedure.
[0208] M/z = 268,8 (M-Na)-.
[0209] 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 3,99 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,81 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,19 (1H, m), 2,89 (1H, m), 1,83-1,69 (3H, m), 1,52 (1H, m).
Primer 7
Natrijum (2R, 5R)-7-okso-2-[(trifluorometil)sulfanil]-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0210]
[0211] Primer 7 je pripremlјen dekarboksilativnim pristupom, upotrebom srodne metodologije onoj za uvođenje halogena, ali korišćenjem srebro(I) trifluorometantiolata u skladu sa uslovima opisanim u Liu, C. et al (RSC Advances, 2017, 7, 880).
[0212] Ostatak sinteze (debenzilacija, sulfonacija i formiranje natrijumove soli) je pratio gore navedene procedure sa varijacijom da je benzil grupa uklonjena upotrebom titanijum tetrahlorida pošto je hidrogenacija bila neuspešna. M/z = 320,9 (M-Na)-.
[0213] 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 5,04 (1H, dd, J = 12,5 Hz, J = 4,5 Hz, CHSCF3), 4,01 (1H, d, J = 3,0 Hz), 3,23 (2H, m), 2,01 (2H, m), 1,89-1,72 (2H, m).
Primer 8
Natrijum (2S, 5R)-7-okso-2-[(trifluorometoksi)metil]-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0214]
4
[0215] Primer 8 je pripremlјen trifluorometilacijom alkohola upotrebom trifluorometiltrimetilsilana (TMSCF3) upotrebom srebro(I)triflata i Selectfluora prema uslovima iz Liu, J.-B. et al (Organic Letters, 2017, 17, 5048).
[0216] Ostatak sinteze (debenzilacija, sulfonacija i formiranje natrijumove soli) je sledio gore navedene procedure.
[0217] M/z = 318,9 (M-Na)-.
[0218] 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 4,32 (1H, dd, J = 10,5 Hz, J = 9,5 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 10,5 Hz, J = 5,5 Hz), 3,98 (1H, d, J = 3 Hz), 3,45 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,91 (1H, m), 1,85-1,69 (3H, m), 1,48 (1H, m).
Primer 9
Natrijum (2S, 5R)-2-[difluoro(1,3-tiazol-2-il)metil]-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0219]
[0220] Primer 9 je pripremlјen od aldehida koji je transformisan u tiazolil keton prema metodologiji kako je opisano u Dondoni, A., et al, (2004, Journal of Organic Chemistry, 69, 5023). Naime in situ stvaranje anjona tiazola i reakcija sa aldehidom; hvatanje anhidrida sirćetne kiseline da bi se dobio acetat; hidroliza acetata praćena Swern-sličnom oksidacijom kako bi se dobio keton. Ovo je reagovalo sa DAST-om na uobičajeni način da bi se stvorio geminalni difluorid.
[0221] Ostatak sinteze (debenzilacija, sulfonacija i formiranje natrijumove soli) je pratio gore navedene procedure sa varijacijom da je benzil grupa uklonjena upotrebom titanijum tetrahlorida pošto je hidrogenacija bila neuspešna.
[0222] M/z = 353,9 (M-Na)-.
[0223] 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8,04 (2H, s), 4,05-3,97 (2H, m), 3,24 (1H, m), 3,01 (1H, m), 2,03-1,98 (1H, m), 1,88-1,77 (3H, m).
Primer 10
Natrijum (2R,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0224]
a. (2S,5R)-6-(benziloksi)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-2-karboksilna kiselina
[0225] U rastvor komercijalno dostupnog etil (2S,5R)-6-(benziloksi)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-2-karboksilata (7,0 g, 23,0 mmol) u aceton:voda (1:1, 120 mL) je dodat LiOH.H2O (0,97 g, 23,0 mmol) na 0°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Zatim je reakciona smeša razblažena vodom (50 mL) i isprana sa EtOAc (2 x 100 mL). Vodeni sloj je zakiselјen sa 1N HCl (do pH ~3) i zatim ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom, slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da se dobije (2S,5R)-6-(benziloksi)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-2-karboksilna kiselina (5g, 79%) kao bela čvrsta supstanca koja se potom koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0226] M/z = 277,1 (M+H)<+>.
b. (2R,5R)-6-(benziloksi)-2-fluoro-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on (A) i (2S,5R)-6-(benziloksi)-2-fluoro-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on (B)
[0227]
[0228] U mešani rastvor (2S, 5R)-6-(benziloksi)-7-okso-1,6-diazabiciklo [3.2.1] oktan-2-karboksilne kiseline (2,5 g, 9,04 mmol) u aceton : vodi (4 : 1, 100 mL) je dodat Selectfluor<TM>(6,4 g, 18,0 mmol) i AgNOs (153 mg, 0,90 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 50°C tokom 3 h, a zatim uparena. Dobijeni ostatak je tretiran sa EtOAc (100 mL), filtriran kroz celit uložak i uložak je ispran sa EtOAc (10 mL). Filtrat je ispran rastvorom NaHCOs (50 mL), vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo ulјe. Ovo je hromatografisano na silika gelu eluiranjem sa 10% EtOAc u heksanu kao eluentom dajući (2R,5R)-6-(benziloksi)-2-fluoro-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on (A) (550 mg, 24%) kao bledo žuto viskozno ulјe. Daljim eluiranjem sa 50-60% EtOAc u heksanu dobijen je (2S,5R)-6-(benziloksi)-2-fluoro-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on (B) (300 mg, 13%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
(2R,5R)-6-(benziloksi)-2-fluoro-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on (A)
[0229] M/z = 251,1 (M+H)<+>.
[0230] NMR eksperimenti su pokazali konstante spajanja za H atom na istom uglјeniku kao i F atom od 45,0 Hz (spajanje sa F) i 4,5 Hz (spajanje sa aksijalnim protonom na susednom uglјeniku) čime je utvrđeno da ovaj H atom ima ekvatorijalnu dispoziciju i molekul ima stereohemiju kao što je prikazano.
(2S,5R)-6-(benziloksi)-2-fluoro-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on (B)
[0231] M/z = 251,1 (M+H)<+>.
[0232] NMR eksperimenti su pokazali konstante spajanja za H atom na istom uglјeniku kao i F atom od 44,0 Hz (spajanje sa F) i 10,5 Hz (spajanje sa aksijalnim protonom na susednom uglјeniku) čime je utvrđeno da ovaj H atom ima aksijalnu dispoziciju i molekul ima stereohemiju kao što je prikazano.
c. (2R,5R)-2-fluoro-6-hidroksi-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on
[0233]
[0234] U rastvor (2R,5R)-6-(benziloksi)-2-fluoro-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-ona (300 mg, 1,19 mmol) u metanolu (30 mL) je dodat 10% Pd/C (300 mg). Reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 1 h upotrebom pritiska vodonika iz balona. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit uložak ispiranjem sa metanolom (10 mL). Filtrat je uparen da bi se dobio (2R,5R)-2-fluoro-6-hidroksi-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on (180 mg, 94%) kao beličasta čvrsta supstanca koja je potom korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0235] M/z = 161,0 (M+H)<+>.
d. Tetrabutilamonijum (2R,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0236]
[0237] U rastvor (2R,5R)-2-fluoro-6-hidroksi-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-ona (180 mg, 1,12 mmol) u DCM (20 mL) dodat je TEA (1,5 mL, 11,2 mmol), a zatim SO3:Py kompleks (1,07 g, 6,74 mmol) na 0°C i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Zatim je dodat rastvor n-tetrabutilamonijum acetata (2,7 g, 8,99 mmol) u vodi (20 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (50 mL) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran vodom (5 x 25 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i evaporisan. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silicijum dioksidu eluiranjem sa 0-100% etil acetata u heksanu, a zatim sa 5% metanolom u DCM dajući tetrabutilamonijum (2R,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1. ]oktan-6-il sulfat (220 mg, 40% u 2 koraka) kao bezbojno ulјe.
[0238] M/z = 239,0 (M-nBu4)-.
(a) Natrijum (2R,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0239] Mešani rastvor tetrabutilamonijum (2R,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfata (220 mg, 0,45 mmol) u vodi (10 mL) je tretiran sa Dowex<TM>Na smolom (1 g). Nakon 1 h smeša je filtrirana kroz sloj Dowex<TM>Na smole ispranjem sa H2O (5 mL). Kombinovani filtrat je ponovo tretiran sa Dowex<TM>Na smolom (1 g) tokom 1 h, filtriran kroz sloj Dowex<TM>Na smole ispiranjem sa H2O (5 mL). Ovaj proces je ponovlјen još 3 puta. Kombinovani filtrati su osušeni zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg, 75%) u vidu beličaste čvrste supstance.
[0240] M/z = 239,0 (M-Na)-.
[0241]<1>H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 5,35 (1H, ddd, J = 46 Hz, 5 Hz, 2,5 Hz, CHF), 4,08-4,06 (1H, m), 3,26-3,24 (1H, m), 3,06-3,04 (1H, m), 1,99-1,68 (4H, m).
Primer 11
Natrijum (2S,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0242]
a. (2S,5R)-2-fluoro-6-hidroksi-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on
[0243]
[0244] U rastvor (2S,5R)-6-(benziloksi)-2-fluoro-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-ona (250 mg, 0,99 mmol) (videti (B) iz Primera 10) u metanolu (10 mL) je dodat 10% Pd/C (250 mg). Reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 1 h upotrebom pritiska vodonika iz balona. Reakciona smeša filtrirana kroz celit uložak i uložak je ispran metanolom (5 mL). Filtrat je uparen da bi se dobilo (2S,5R)-2-fluoro-6-hidroksi-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on (130 mg, 81%) kao beličasta čvrsta supstanca koja je koristi se u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0245] M/z = 161,1 (M+H)<+>.
b. Tetrabutilamonijum (2S,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0246]
[0247] U rastvor (2S,5R)-2-fluoro-6-hidroksi-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-ona (130 mg, 0,81 mmol) u DCM (30 mL) dodat je TEA (1,14 mL, 8,11 mmol) praćen SO3.Py kompleksom (775 mg, 4,87 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Dodat je rastvor n-tetrabutilamonijum acetata (1,9 g, 6,49 mmol) u vodi (30 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (50 mL) i organski sloj je odvojen. DCM sloj je ispran vodom (5 x 25 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i uparen. Dobijeni ostatak je hromatografisan na silicijum dioksidu eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanu, a zatim sa 5% metanolom u DCM dajući tetrabutilamonijum (2S,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]octan. -6-il sulfat (60 mg, 15% u 2 koraka) kao bezbojno ulјe.
[0248] M/z = 239,1 (M-nBu4)-.
c. Natrijum (2S,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0249] Mešani rastvor tetrabutilamonijum (2R,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfata (60 mg, 0,12 mmol) u CH3CN : H2O (1:1, 4 mL) je tretiran Dowex<TM>Na smolom (1 g). Nakon 1 h smeša je filtrirana kroz sloj Dowex<TM>Na smole i isprana je sa CH3CN : H2O (1:1, 2 mL). Kombinovani filtrat je ponovo tretiran sa Dowex<TM>Na smolom (1 g) tokom 30 min, filtriran je kroz sloj Dowex<TM>Na smole i ispran sa CH3CN : H2O (1:1, 2 mL). Ovaj proces je ponovlјen još 3 puta. Kombinovani filtrati su osušeni zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance.
[0250] M/z = 238,9 (M-Na)-.
[0251]<1>H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 5,27 (1H, ddd, J = 44 Hz, J = 10,5 Hz, J = 4,5 Hz, CHF), 3,96-3,94 (1H, m), 3,24-3,21 (1H, m), 3,01 (1H, J = 12 Hz ), 2,06-2,01 (2H, m), 1,73-1,67 (1H, m), 1,61-1,57 (1H, m).
Primer 12
Natrijum (2R,5R)-2-hloro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat
[0252]
a. (2R,5R)-6-(benziloksi)-2-hloro-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on
[0253]
[0254] U rastvor (2S,5R)-6-(benziloksi)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-2-karboksilne kiseline (1 g, 3,62 mmol) u DMF (20 mL) i AcOH (4 mL) je dodat N-hlorosukcinimid (4,83 g, 36,2 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je produvana gasom azota tokom 5 minuta. Zatim Pb(OAc)4(2,4 g, 5,43 mmol) je dodato i reakciona smeša je produvana gasom azota za još 5 minuta. Reakcija je zagrevana na 60°C tokom 4 h, a zatim tretirana zasićenim K2CO3na sobnoj temperaturi. Smeša je ekstrahovana dietil etrom (2 x 50 mL), kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (20 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je hromatografisano na silicijum dioksidu eluiranjem sa 10% EtOAc u heksanu kao eluentu dajući (2R,5R)-6-(benziloksi)-2-hloro-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on (270 mg, 28%) kao svetlo žuto ulјe.
[0255] M/z = 267,0 (M+H)<+>.
[0256] NMR eksperimenti su pokazali konstante spajanja za H atom na istom uglјeniku kao i Cl od 5,5 Hz (spajanje sa aksijalnim protonom na susednom uglјeniku) čime je utvrđeno da ovaj H atom ima ekvatorijalnu dispoziciju i molekul ima stereohemiju kao što je prikazano.
b. (2R,5R)-2-hloro-6-hidroksi-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on
[0257]
[0258] U rastvor (2R,5R)-6-(benziloksi)-2-hloro-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-ona (220 mg, 0,824 mmol) u metanolu (20 mL) je dodat 10% Pd/C (220 mg). Reakciona smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 1 h upotrebvom pritiska vodonika iz balona. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit uložak i uložak je ispran metanolom (10 mL). Filtrat je uparen da bi se dobilo (2R,5R)-2-hloro-6-hidroksi-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-on (150 mg) kao beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena bez prečišćavanja .
[0259] M/z = 177,0 (M+H)<+>.
1
c. Tetrabutilamonijum (2R, 5R)-2-hloro-7-okso-1,6-diazabiciklo [3.2.1] oktan-6-il sulfat
[0260]
[0261] U mešani rastvor (2R,5R)-2-hloro-6-hidroksi-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-7-ona (150 mg, 0,849 mmol) u DCM (20 mL) dodat je TEA (1,8 mL, 12,7 mmol), te usledio kompleks SO3: Pi (1,35 g, 8,49 mmol) na 0°C i uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Zatim je dodat rastvor tetra(nbutil)amonijum acetata (2,56 g, 8,49 mmol) u vodi (20 mL) koji je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (50 mL) i faze su razdvojene. Organski ekstrakt je ispran vodom (5 × 25 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i uparen. Ostatak je hromatografisan na silicijum dioksidu eluiranjem sa 0-100% etil acetata u heksanu, a zatim sa 5% metanolom u DCM da bi se dobio tetrabutilamonijum (2R, 5R)-2-hloro-7-okso-1,6-diazabiciklo [3.2.1] oktan-6-il sulfat (130 mg, 30% u 2 koraka) kao bezbojno ulјe.
[0262] M/z = 254,9 (M-nBu4)-.
d. Natrijum (2R,5R)-2-hloro-7-okso-1,6-diazabiciklo [3.2.1] oktan-6-il sulfat
[0263] Rastvor tetrabutilamonijum (2R,5R)-2-hloro-7-okso-1,6-diazabiciklo [3.2.1] oktan-6-il sulfat (130 mg, 0,26 mmol) u CH3CN : H2O (1:1, 3 mL) je tretiran Dowex<TM>Na smolom (1 g). Nakon 30 min., smeša je filtrirana kroz sloj Dowex<TM>Na smole i isprana je sa CH3CN:H2O (1:1, 1 mL). Kombinovani filtrat je ponovo tretiran sa Dowex<TM>Na smolom (1 g) tokom 30 min, filtriran kroz sloj Dowex<TM>Na smole i ispran sa CH3CN:H2O (1:1, 1 mL). Ovaj proces je ponovlјen još 3 puta. Kombinovani filtrati su osušeni zamrzavanjem i dobijeno jedinjenje je prečišćeno preparativnim HPLC [X-SELECT-C18 (150*19), 5 u, Mobilna faza : H2O: MeCN]. Sakuplјene frakcije su osušene zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,0 mg, 7%) u obliku beličaste čvrste supstance.
[0264] M/z = 255,0 (M-Na)-.
[0265]<1>H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 5,51 (1H, dd, J = 6,0 Hz, J = 2,0 Hz, CHCl), 4,10 (1H, J = 3,0 Hz), 3,51-3,49 (1H, m), 3,07-3,05 (1H, m), 2,26-2,18 (1H, m), 1,94-1,80 (3H, m).
Biološka aktivnost
[0266] Eksperimenti su sprovedeni da bi se utvrdilo:
(1) Inhibiciona aktivnost jedinjenja pronalaska protiv enzima serin β-laktamaze iz različitih klasa;
2
(2) Potenciranje β-laktama pomoću jedinjenja protiv sojeva koji eksprimiraju SBL enzime.
[0267] Detalјi o protokolima koji se koriste za svaki od skupova eksperimenata su navedeni u nastavku:
Enzimska inhibicija
In vitro testovi inhibicije enzima
[0268] Testovi inhibicije enzima su izvedeni upotrebom prečišćenih SBL enzima iz Enterobacter cloacae (kao što je TEM-1; AmpC; CTX-M15; KPC-2; OXA-48) u 10 mM HEPES puferu pH 7,5 u mikrotitarskim pločama sa 96 bunara. Nitrocefin (100 µM za TEM-1, AmpC, KPC-2, OXA-48; i 50 µM za CTX-M15) je korišćen kao supstrat. Praćena je nјegova hidroliza, nakon početne inkubacije od 10 minuta na 30°C, na 482 nm tokom 12 min. na svakih 30 sekundi korišćenjem Perkin Elmer Envision UV fluorescentnog čitača ploča. Analizirani su podaci o brzini hidrolize u prisustvu niza inhibitora i određena je IC50za svako jedinjenje upotrebom softvera baze podataka Dotmatics.
[0269] Razblaživanje jedinjenja je izvedeno sa DMSO.
[0270] Rezultati srednje vrednosti IC50 prikazani su u tekstu ispod za enzimsku inhibiciju odabranog panela SBL enzima. Podaci se povezuju na sledeći način: -
TEM-1: IC50 < 3 nM (A); 3-10 nM (B); > 10 nM (C).
KPC-2: IC50 < 10 nM (A); > 10 nM (B).
AmpC: IC50 < 10 nM (A); 10 - 40 nM (B); 40 - 60 nM (C); > 60 nM (D)
OXA-48: IC50 < 20 nM (A); 20 - 100 nM (B); 100 - 200 nM (C); 200 - 300 nM (D); > 300 nM (E).
CTX-M15: IC50 < 5 nM (A); 5 - 20 nM (B); 20 - 100 nM (C); 100 - 200 nM (D).
Ispitivanje osetlјivosti na antimikrobne lekove
Antibiotska aktivnost β-laktamskog antibiotika na bakterije koje eksprimiraju SBL/ESBL u prisustvu jedinjenja pronalaska
[0271] Eksperimenti su sprovedeni upotrebom „mikrodilucione metode u bujonu“ prema protokolima M07-A8 koje je uspostavio Institut za kliničke laboratorijske standarde (CLSI). Serijska razblaženja βlaktamskog antibiotika Meropenema su pripremlјena u pločama sa 96 bunara u Mueller-Hinton bujonu (CAMHB) sa podešenim koncentracijama katjonima; opseg koncentracije je definisan od 0,03 mg/L do 512 mg/L. Bakterijski inokulum svakog soja (klinički izolati) je podešen na 0,5 McFarland standard gustine u fiziološkom rastvoru (0,9% NaCl), zatim razblažen 1:100 u CAMHB i dodat u svaki bunar da bi se dobio konačni broj bakterijskih ćelija od 5×10<5>CFU/bunar. Posle inkubacije od 18-20 sati na 37°C u komori sa grejanjem, inhibicija rasta je procenjena odsustvom bilo kakvog razvoja bakterija.
[0272] Minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) uzimaju se kao najniža koncentracija antibiotika pri kojoj test organizam nije pokazao vidlјiv rast; rezultati su potvrđeni merenjem optičke gustine (OD) na 600 nm na spektrofotometru.
[0273] Jedinjenja pronalaska su testirana u koncentracijama od 4 µg/mL. Klinički sojevi korišćeni u ovim eksperimentima povećanja dejstva Meropenema bili su NTBC091.1 (E. coli soj koji eksprimira KPC-2, TEM-1); NTBC093 (E. cloacae soj koji eksprimira KPC-2, TEM-1); NTBC096.1 (K. pneumoniae soj koji
4
eksprimira OXA-181 i SHV-11); NTBC099 (K. pneumoniae soj koji eksprimira KPC-3, SHV-11 i TEM-1); NTBC189 (K. pneumoniae soj koji eksprimira TEM-OSBL(b), CTX-M-14, OXA-48(c)).
[0274] Podaci za dalјa jedinjenja prema pronalasku su prikazani u sledećoj tabeli. U ovoj tabeli, podaci su raspoređeni na sledeći način (podaci za Primere 1 i 2 su dati radi lakšeg snalaženja):
MIK < 1 µg/mL (A); MIK = 1 ili 2 µg/mL (B); MIK = 4 µg/mL (C); MIK = 8 µg/mL (D);
MIK > 8 µg/mL (E).
[0275] Jedinjenja pronalaska su visoko aktivna. Na primer, kombinacija meropenema i jedinjenja iz Primera 1 ima MIK nižu od kombinacije meropenema i avibaktama protiv soja NTBC091.1. Kombinacija meropenema i jedinjenja iz Primera 2 ima MIK nižu od kombinacije meropenema i kombinacije meropenema i avibaktama protiv soja NTBC091.1. Kombinacija meropenema i jedinjenja iz Primera 10 ima MIK nižu od kombinacije meropenema i avibaktama protiv sojeva NTBC091.1, NTBC096.1 i NTBC189, i MIK sličnu kombinaciji meropenema i avibaktama protiv soja NTBC093. Kombinacija meropenema i jedinjenja iz Primera 12 ima MIK nižu od kombinacije meropenema i avibaktama protiv soja NTBC091.1.
Dalјi MIK podaci
[0276] Jedinjenje iz Primera 10 je dalјe ispitano protiv velikog panela kliničkih sojeva Enterobacteriaceae koji su otporni na betalaktamske antibiotike kao što su meropenem, cefepim i ceftazidim pošto proizvode OXA ili KPC varijante SBL enzima.
[0277] Slika 1 prikazuje podatke koji pokazuju efekat jedinjenja 10 protiv dva panela kliničkih sojeva OXA pozitivnih Enterobakteriaceae koji su rezistentni na betalaktamske antibiotike kao što su meropenem, cefepim i ceftazidim. Podaci su prikazani na Slici 1 na standardni kumulativni MIK način.
[0278] Slika 1A prikazuje da je, na primer, 0% sojeva podložno samo meropenemu („MEM“) pri MIK od 1 µg/mL. Međutim, frakcija sojeva osetlјivih na različite antibiotike pri 1 µg/mL raste na oko 33% (klinička kombinacija inhibitora VNRX-5133 i antibiotika cefepima, „CEF/VNRX“); 63% (klinička kombinacija inhibitora avibaktama i antibiotika ceftazidima, „CAZ/AVI“); preko 90% (kombinacija inhibitora Primer 10 i antibiotika meropenema).
[0279] Slično tome, Slika 1B, koja se odnosi na veći panel kliničkih sojeva OXA pozitivnih Enterobakteriaceae koji su otporni na betalaktamske antibiotike kao što su meropenem, cefepim i ceftazidim, potvrđuje da meropenem ima slabu aktivnost (MIK50= 32 µg/mL; MIK90> 32 µg/mL). Dodavanje 4 µg/mL Primera 10 vraća osetlјivost na meropenem (MIK50= 0,12 ug/mL; MIK90= 0,5 µg/mL). Poređenja radi, klinička kombinacija „CEF/VNRX“ ima MIK50/MIK90vrednosti od 1 µg/mL i 2 µg/mL, respektivno. Klinička kombinacija „CAZ/AVI“ ima MIK50/MIK90vrednosti od 2 µg/mL i 8 µg/mL, respektivno.
[0280] Slika 2 prikazuje podatke koji pokazuju efekat jedinjenja 10 na panel kliničkih sojeva Enterobakteriaceae pozitivnih na KPC koji su rezistentni na betalaktamske antibiotike kao što su meropenem, cefepim i ceftazidim. Podaci su predstavlјeni na standardni kumulativni MIK način. Slika 2 pokazuje da protiv KPC pozitivnih enterobakteriaceae, meropenem takođe ima slabu aktivnost (MIK50>32 µg/mL i MIK90>32 µg/mL). Dodavanje 4 µg/mL Primera 10 vraća osetlјivost na meropenem (MIK50= 0,12 µg/mL; MIK90= 2 µg/mL). Poređenja radi, klinička kombinacija „CEF/VNRX“ (inhibitor VNRX-5133 i antibiotik cefepim) ima MIK50/MIK90vrednosti od 1 µg/mL i 2 µg/mL, respektivno. Klinička kombinacija „CAZ/AVI“ (inhibitor avibaktam i antibiotik ceftazidim) ima MIK50/MIK90vrednosti od 1 µg/mL i 4 µg/mL, respektivno.
[0281] Jedinjenje iz Primera 10 je takođe ispitano u odnosu na panel od 48 A. baumannii sojeva koji su otporni na betalaktamske antibiotike kao što su meropenem, cefepim i ceftazidim jer sintetišu OXA varijante SBL enzima. Podaci su prikazani na Slici 3 na standardni kumulativni MIK način. Na primer, u prisustvu 2 µg/mL svakog inhibitora, 0% sojeva je osetlјivo na (i) samo meropenem („MEM“), (ii) kliničku kombinaciju inhibitora VNRX-5133 i antibiotika cefepima, „CEF /VNRX“; ili (iii) kliničku kombinaciju inhibitora avibaktama i antibiotika ceftazidima, „CAZ/AVI“. Nasuprot tome, oko 50% je osetlјivo na jedinjenje iz Primera 10 u kombinaciji sa antibiotikom meropenemom. Slično, u prisustvu 16 µg/mL svakog inhibitora, manje od 10% sojeva je osetlјivo na (i) samo meropenem („MEM“), (ii) kliničku kombinaciju inhibitora VNRX-5133 i antibiotika cefepima, „CEF/VNRX“; ili (iii) kliničku kombinaciju inhibitora avibaktama i antibiotika ceftazidima, „CAZ/AVI“. Nasuprot tome, blizu 100% sojeva je pod ovim uslovima osetlјivo na jedinjenje iz Primera 10 u kombinaciji sa antibiotikom meropenemom. Pozivajući se na vrednosti MIK, pokazano je da u odnosu na ovaj panel, meropenem ima slabu aktivnost (MIK5064 µg/mL i MIK90>64 µg/mL). Dodavanje 4 µg/mL Primera 10 vraća osetlјivost na meropenem (MIK502 µg/mL i MIK908 µg/mL). Poređenja radi, klinička kombinacija „CEF/VNRX“ pokazuje slabu aktivnost protiv ovih OXA pozitivnih Acinetobacter baumanni kliničkih izolata, sa MIK50/MIK90vrednostima od 64 µg/mL i >64 µg/mL, respektivno. Slično tome, klinička kombinacija „CAZ/AVI“ takođe pokazuje slabu aktivnost protiv ovih OXA pozitivnih Acinetobacter baumanni kliničkih izolata, sa inhibitorom avibaktamom i antibiotikom ceftazidimom) ima MIK50/MIK90vrednosti od 64 µg/mL i >64 µg/mL, respektivno.
In vivo efikasnost jedinjenja pronalaska
[0282] Jedinjenja pronalaska su dalјe ispitivana u modelima efikasnosti na životinjama. Miševi su inficirani u butinu sa:
(A) kliničkim sojem Klebsiella pneumoniae (NR-48977) koji eksprimira KPC [MIC (sam meropenem) = 64 µg/mL; MIC (meropenem Primer 10 sa 4 µg/mL) = 1 µg/mL]; ili
(B) klinički soj Klebsiella pneumoniae (AC00783) koji eksprimira OXA [MIC (sam meropenem) = 32 µg/mL; MIC (meropenem Primer 10 sa 4 µg/mL) = 0,25 µg/mL]; ili
(C) klinički soj Acinetobacter baumannii (AC00445) koji eksprimira OXA [MIC (sam meropenem) = 64 µg/mL; MIC (meropenem Primer 10 sa 4 µg/mL) = 4 µg/mL].
[0283] Nosač, sam meropenem ili meropenem i jedinjenje pronalaska (Primer 10) su davani IV 1, 3, 5 i 7 sati nakon infekcije.9 sati nakon infekcije životinje su žrtvovane i meren je broj jedinica koje formiraju kolonije (CFU) kako bi se kvantifikovalo bakterijsko opterećenje (jedinice koje formiraju kolonije po gramu butnog tkiva, CFU/g). Rezultati ovih eksperimenata, koji su sprovedeni uz odgovarajuće kontrole i statističku analizu, prikazani su na Slici 4. Za sva tri testirana soja bakterija, može se videti dozni odgovor u odnosu na opterećenje bakterijama, pri čemu manji broj jedinica koje formiraju kolonije (CFU) nastaje kako se doza Primera 10 povećava, dok se primenjuje konstantna doza meropenema.

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje je diazabiciklooktanon Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so:
    pri čemu o R se bira između halogena, C1-4alkil i L-X-R<1>, pri čemu je C1-4alkil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena i izborno je dalјe supstituisana sa jednim ili dva supstituenta R<2>; o R<1>je C1-4alkil koji je supstituisan sa najmanje jednim atomom halogena i izborno je dalјe supstituisan sa jednim ili dva supstituenta R<2>; o svaki R<2>je nezavisno 5- do 6-člana heteroaril grupa koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta izabrana između halogena, OH, C(O)R<3>, C(O)OH, C(O)OR<3>i C1-4alkil i C1-4alkoksi grupe koje su same po sebi nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više atoma halogena; o R<3>je C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; o L je veza ili je C1-2alkilenska grupa koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena; i o X je O ili S(O)zpri čemu je z 0, 1 ili 2.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je navedeno jedinjenje diazabiciklooktanon Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so ili Formule (III) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so:
    gde je R halogen.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, gde je R fluor ili hlor; pri čemu je poželјno pomenuto jedinjenje izabrano između - (2R, 5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogensulfat; - (2S, 5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1] oktan-6-il hidrogensulfat; - (2R, 5R)-2-hloro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogensulfat; i njihove farmaceutski prihvatlјive soli.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je diazabiciklooktanon Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so:
    pri čemu je R kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 4 koje je diazabiciklooktanon Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so: 1
    pri čemu o R je C1-4alkil, gde je C1-4alkil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena i po izboru je dalјe supstituisana sa jednim ili dva supstituenta R<2>; o svaki R<2>je nezavisno 5- do 6-člana heteroaril grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta izabrana između halogena, OH, C(O)R<3>, C(O)OH, C(O)OR<3>i C1-4alkil i C1-4alkoksi grupe koje su same po sebi nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više atoma halogena; o R<3>je C1-4alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više atoma halogena.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4 ili patentnom zahtevu 5, gde: i) R je C1-4alkil, poželјno C1-2alkil, gde je alkil grupa supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena i po izboru dalјe supstituisana sa jednim supstituentom R<2>; ili ii) R<1>je C1-2alkil, gde je C1-2alkil grupa supstituisana sa najmanje dva atoma halogena izabrana između fluora i hlora; ili iii) Jedinjenje je kao što je definisano u patentnom zahtevu 4 i R je L-X-R<1>, pri čemu - L je veza ili je nesupstituisana C1alkilenska grupa; - X je O ili S; i - R<1>je C1alkil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 halogene grupe; pri čemu je poželјno R izabran između -CH2-O-CF3i -S-CF3; ili iv) R je izabran između CF3, CHF2, CHCl2, CCl3, CH2F, CF2CH3, CF2-tiazolil i CH2CF3, poželјno od CF3, CHF2i CHCl2.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 6, gde je svaki R<2>nezavisno nesupstituisan 5-do 6-člani heteroaril; poželјno svaki R<2>je nesupstituisani tiazolil.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je pomenuto jedinjenje (2R,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il hidrogensulfat ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so. 2
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je jedinjenje natrijum (2R,5R)-2-fluoro-7-okso-1,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-il sulfat.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva i farmaceutski prihvatlјiv nosač ili razblaživač i dalјe po izboru sadrži (i) antibiotski agens i/ili (ii) inhibitor metalo-β-laktamaze.
  11. 11. Kombinacija jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 i jednog ili više (i) antibiotskih agenasa i (ii) inhibitora metalo-β-laktamaze.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 za upotrebu u lečenju ili prevenciji bakterijske infekcije zajedničkom primenom sa antibiotikom i/ili inhibitorom metalo-β-laktamaze.
  13. 13. Kompozicija, kombinacija ili jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 12, gde je antibiotski agens karbapenemski antibiotik, poželјno je antibiotski agens meropenem.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili kompozicija ili kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 10, 11 ili 13 za upotrebu u uklanjanju ili smanjenju rezistencije na antibiotike Gram-negativnih bakterija
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili kompozicija ili kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 10, 11 ili 13 za upotrebu u lečenju ili prevenciji bakterijske infekcije.
  16. 16. Jedinjenje, kompozicija ili kombinacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 15, gde su Gram-negativne bakterije izabrane između Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae i Moraxellaceae, ili je bakterijska infekcija izazvana bakterijama odabranim između Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae i Moraxellaceae (a) bakterije odabrane od Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae i Moraxellaceae su izabrane između Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia i Acinetobacter baumannii; i/ili (b) bakterijsku infekciju izazivaju Enterobacteriaceae otporne na karbapenem.
  17. 17. Kompozicija, kombinacija ili jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 16, gde je inhibitor metalo-β-laktamaze jedinjenje Formule (A) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so
    pri čemu o R<1A>je izabran između H, R<1b>i -CH2OC(O)R<1b>, pri čemu je R<1b>je izabran između nesupstituisanog C1do C4alkil grupe i fenila; o Ⓐ je ciklična grupa izabrana između C6do C10arila, 5- do 10-članog heteroarila i 4- do 10-člane karbociklične i heterociklične grupe; o svaki R<2A>se nezavisno bira između: (i) halo ili R<8>; (ii) C1-3alkil, O(C1-3alkil), S(C1-3alkil), SO(C1-3alkil) ili SO2(C1-3alkil), od kojih svaki može izborno biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 halo supstituenta i/ili jednim R<8>supstituentom; i (iii) NR<a>C(O)R<c>, i NR<a>C(O)NR<b>R<c>, pri čemu je svaki R<a>i R<b>nezavisno izabran između vodonika i nesupstituisanog C1-2alkila i svaki R<c>je nesupstituisan C1-2alkil; i <●>svaki R<8>je nezavisno izabran između CN, OH, -C(O)NR<f>R<g>, -NR<f>R<g>, -NR<10>C(NR<11>)R<12>, -C(NR<10>)NR<11>R<12>, i -NR<10>C(NR<11>)NR<12>R<13>; pri čemu je svaki od R<f>i R<g>nezavisan H ili nesupstituisan C1-2alkil; o m je 0, 1, 2 ili 3 o R<3A>je izabran između vodonika i C1do C3alkil grupe koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između halogena, -OR<10>, i - NR<10>R<11>; o n je 0 ili 1 o Z<A>je veza ili je izabran između -NR<10>C(O)-, -C(O)NR<10>-, -NR<10>C(O)NR<11>-<,>-NR<10>C(O)O-, - OC(O)NR<10>, -NR<10>C(O)S-, -SC(O)NR<10>, -NR<10>C(NR<11>)-, -C(NR<10>)NR<11>-, -NR<10>C(NR<11>)NR<12>-, - NR<10>C(N<+>R<11>R<12>)-, -C(N<+>R<10>R<11>)NR<12>-, -NR<10>C(N<+>R<11>R<12>)NR<13>-, -NR<10>C(NR<11>)O-, -OC(NR<10>)NR<11>, - NR<10>C(N<+>R<11>R<12>)O-, -OC(N<+>R<10>R<11>)NR<12>-, -NR<10>C(NR<11>)S-, -SC(NR<10>)NR<11>, -NR<10>C(N<+>R<11>R<12>)S-, - SC(N<+>R<10>R<11>)NR<12>-, -C(O)NR<15>-, -NR<10>C(O)NR<15>-, -OC(O)NR<15>, -SC(O)NR<15>, -C(NR<10>)NR<15>-, - NR<10>C(NR<11>)NR<15>-, -C(N<+>R<10>R<11>)NR<15>-, -NR<10>C(N<+>R<11>R<12>)NR<15>-, -OC(NR<10>)NR<15>, -OC(N<+>R<10>R<11>)NR<15>-, - SC(NR<10>)NR<15>, i -SC(N<+>R<10>R<11>)NR<15>-. o L<A>je veza ili je izabran od C1-4alkilen, C2-4alkenilen, C2-4alkinilen, C1-3alkilen-(C3-6cikloalkilen)-C1-3alkilen, C1-4alkilen-(C3-6cikloalkilen) i (C3-6cikloalkilen)-C1-4alkilen, gde je L nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halogena, -OR<10>, i -NR<10>R<11>; ili L je -C(R<10>)=N-; o X<A>je veza ili, kada L nije veza ili -C(R<10>)=N-, X je veza ili je izabran između -NR<10>-, -O-, -NR<10>C(NR<11>)-, i -C(NR<10>)-; o p je 0 ili 1; o R<4A>je izabran između H, -CN i C1do C3alkila koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN; ili R<4A>je spojen zajedno sa R<5A>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja obuhvata najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između nesupstituisanog C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN; 4 o R<5A>je izabran između H, -CN i C1do C3alkila koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN; ili R<5A>je spojen zajedno sa R<4A>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja obuhvata najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između nesupstituisanog C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN; ili R<5A>je spojen zajedno sa R<6>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja obuhvata najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između nesupstituisanog C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN; <●>R<6A>je izabran između H, -CN i C1do C3alkil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN; ili R<6A>je spojen zajedno sa R<5A>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja obuhvata najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između nesupstituisanog C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN; ili R<6A>je spojen zajedno sa R<7A>ako je prisutan da formira, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja obuhvata najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana između nesupstituisanih C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN; o R<7A>ako je prisutan je izabran između H, -CN i C1do C3alkila koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana između halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN; ili R<7A>je spojen zajedno sa R<6A>da formiraju, zajedno sa atomima za koje su vezani, 5- do 6-članu heterocikličku grupu koja obuhvata najmanje jedan zasićeni atom uglјenika u prstenu, pri čemu je navedena heterociklična grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između nesupstituisanog C1do C2alkila, halogena, -OR<10>, -NR<10>R<11>, i -CN; o svaki R<10>, R<11>, R<12>, R<13>i R<14>je nezavisni H ili metil; o svaki R<15>je nezavisno supstituisan C1do C4alkil ili nesupstituisani C2do C4alkil, pri čemu kada je R<15>supstituisana alkil grupa, alkil grupa je supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od halogena, CN, OR<10>i -NR<10>R<11>.
RS20230929A 2018-08-09 2019-08-08 Diazabiciklooktanoni kao inhibitori serinskih beta-laktamaza RS64679B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18290093.6A EP3608318A1 (en) 2018-08-09 2018-08-09 Diaazabicyclooctanone derivatives as antibacterials
EP18213635.8A EP3670512A1 (en) 2018-12-18 2018-12-18 Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
PCT/EP2019/071370 WO2020030761A1 (en) 2018-08-09 2019-08-08 Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
EP19755850.5A EP3833665B1 (en) 2018-08-09 2019-08-08 Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64679B1 true RS64679B1 (sr) 2023-11-30

Family

ID=67667824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230929A RS64679B1 (sr) 2018-08-09 2019-08-08 Diazabiciklooktanoni kao inhibitori serinskih beta-laktamaza

Country Status (24)

Country Link
US (1) US12378244B2 (sr)
EP (2) EP4272831A3 (sr)
JP (1) JP7429988B2 (sr)
KR (1) KR102790878B1 (sr)
CN (2) CN111954671B (sr)
AU (1) AU2019318115B2 (sr)
BR (1) BR112021002311A2 (sr)
CA (1) CA3110111A1 (sr)
DK (1) DK3833665T3 (sr)
ES (1) ES2960952T3 (sr)
FI (1) FI3833665T3 (sr)
HR (1) HRP20231228T1 (sr)
HU (1) HUE063324T2 (sr)
IL (1) IL280770B2 (sr)
LT (1) LT3833665T (sr)
MX (1) MX2021001564A (sr)
PL (1) PL3833665T3 (sr)
RS (1) RS64679B1 (sr)
SG (1) SG11202101255UA (sr)
SI (1) SI3833665T1 (sr)
SM (1) SMT202300354T1 (sr)
TW (1) TWI764030B (sr)
WO (1) WO2020030761A1 (sr)
ZA (1) ZA202100906B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111943950B (zh) * 2020-09-10 2022-03-29 山东安信制药有限公司 一种瑞来巴坦的制备方法
US12410166B2 (en) 2021-05-07 2025-09-09 Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences Sulfonylamidine substituted compounds and their use as beta-lactamase inhibitors
CN115448920B (zh) * 2022-10-14 2025-01-03 广州楷石医药有限公司 一种β-内酰胺酶抑制剂及其应用
GB202306833D0 (en) 2023-05-09 2023-06-21 Adjutec Pharma As Therapy
GB202306826D0 (en) 2023-05-09 2023-06-21 Adjutec Pharma As Therapy
CN117700415B (zh) * 2024-02-06 2024-04-30 成都四面体药物研究有限公司 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂
WO2025215253A1 (en) * 2024-04-12 2025-10-16 Antabio Sas Dosing regimen comprising (2r,5r)-2-fluoro-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl hydrogen sulphate and a beta-lactam antibiotic

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995012601A1 (en) 1993-11-06 1995-05-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline penicillin derivative, and its production and use
MXPA01009808A (es) 1999-04-01 2002-04-24 Dsm Nv Aglomerados por cristalizacion.
ATE518540T1 (de) 1999-08-16 2011-08-15 Revaax Pharmaceuticals Llc Beta-lactam verbindung enthaltende neurotherapeutische zusammensetzung
US20030148324A1 (en) 2001-02-02 2003-08-07 Edouard Bingen Polynucleotides which are of nature B2/D+ A- and which are isolated from E. coli, and biological uses of these polynucleotides and of their polypeptides
FR2812635B1 (fr) 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
SE0102058D0 (sv) 2001-06-08 2001-06-08 Astrazeneca Ab New Salts II
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
DE10218328A1 (de) 2002-03-05 2003-09-25 Humboldt Uni Zu Berlin Medizin Mittel zur präventiven Therapie nach akutem Schlaganfall
EP1342784A1 (en) 2002-03-06 2003-09-10 Mutabilis S.A. ExPEC-specific proteins, genes encoding them and uses thereof
CA2493870C (en) 2002-03-13 2010-07-20 Creighton University Device and method for detecting antibiotic inactivating enzymes
FR2842210B1 (fr) 2002-07-09 2012-12-14 Mutabilis Determinants de pathogenicite utilisables comme cibles pour l'elaboration de moyens de prevention et de controle d'infections bacteriennes et/ou de la dissemination systemique
US6928313B2 (en) 2003-01-27 2005-08-09 Cardiac Pacemakers, Inc. System and method for accessing the coronary sinus to facilitate insertion of pacing leads
EP1715866A2 (en) 2004-02-05 2006-11-02 The General Hospital Corporation Protease inhibitors for treatment of wrinkles
EP1580195A1 (en) 2004-03-26 2005-09-28 Mutabilis SA Compositions of polypeptides specific to pathogenic ExPEC E. coli strains and their use as vaccines and in immunotherapy
ATE476981T1 (de) 2004-12-02 2010-08-15 Venus Remedies Ltd Zusammensetzungen zur bekämpfung von beta- lactamase-vermittelter antibiotischer resistenz mittels beta-lactamase-hemmern für injektionen
EP1669365A1 (en) 2004-12-03 2006-06-14 Mutabilis SA Method for preparing enzymatic substrate analogs as inhibitors of bacterial heptosyl-transferases
EP1861110B1 (en) 2004-12-17 2014-03-26 Venus Remedies Limited Antibiotic combinations for providing total solution to the treatment of infections
CA2641605A1 (en) 2006-02-09 2007-08-23 Schering Corporation Pharmaceutical formulations
CA2641616A1 (en) 2006-02-09 2007-08-23 Schering Corporation Pharmaceutical formulations
EP1845087A1 (en) 2006-04-14 2007-10-17 Mutabilis SA Hydroxyphenyl derivatives and biological applications thereof
US20100261618A1 (en) 2006-06-19 2010-10-14 Sonia Escaich Identification of genes implicated in the virulence of streptococcus agalactiae
AU2007301607A1 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Mutabilis Sa Substituted heterocyclylcarbonylamino-acetic-acid-derivatives as inhibitors of bacterial heptose synthesis, methods for their preparation and biological applications of said inhibitors
EP1972629A1 (en) 2007-03-23 2008-09-24 Mutabilis SA New imidazolo-heteroaryl derivatives with antibacterial properties
WO2009008006A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
ES2533826T3 (es) * 2008-01-18 2015-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de beta-lactamasa
EP2141164A1 (en) 2008-07-01 2010-01-06 Mutabilis New 1,2,4-triazine derivatives and biological applications thereof
UY32174A (es) 2008-10-14 2010-05-31 Astrazeneca Ab Nuevos heterociclos sustituidos, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procedimientos de preparacion y aplicaciones
EP2467144A1 (en) 2009-07-24 2012-06-27 ViroLogik GmbH Combination of proteasome inhibitors and anti-hepatitis medication for treating hepatitis
AU2010313228B2 (en) 2009-10-30 2014-05-29 Biogenic Innovations, Llc Methylsulfonylmethane (MSM) for treatment of drug resistant microorganisms
WO2012030645A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine
EP2646451A2 (en) 2010-12-01 2013-10-09 Laboratoire Biodim Heptose derivatives for use in the treatment of bacterial infections
SI2657234T1 (sl) 2010-12-22 2017-06-30 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Derivat optično-aktivnega diazabiciklooktana in metoda za njegovo izdelavo
KR102143660B1 (ko) 2011-06-17 2020-08-11 화이자 안티-인펙티브스 에이비 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 염을 포함하는 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법
US9744160B2 (en) 2011-07-26 2017-08-29 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising sulbactam and beta-lactamase inhibitor
MX340533B (es) * 2011-08-30 2016-07-13 Wockhardt Ltd Derivados de 1,6- diazabiciclo [3,2,1] octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
EP3052497B1 (en) 2011-09-13 2017-06-28 Wockhardt Limited Nitrogen containing compounds and their use
WO2013062995A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Biomimetic Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating deep partial and full thickness wounds and injuries
WO2013062994A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Biomimetic Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating full thickness burn injuries
US8796257B2 (en) 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
EP2814483A2 (en) 2012-02-15 2014-12-24 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating bacterial infections
TW201343645A (zh) 2012-03-30 2013-11-01 Cubist Pharm Inc １，３，４－□二唑及１，３，４－噻二唑β－內醯胺酶抑制劑
KR20150003777A (ko) 2012-03-30 2015-01-09 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 이속사졸 β-락타마제 억제제
AR090539A1 (es) * 2012-04-02 2014-11-19 Astrazeneca Ab COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA
RU2693898C2 (ru) 2012-05-30 2019-07-05 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. НОВЫЙ ИНГИБИТОР бета-ЛАКТАМАЗЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
BR112015003592B1 (pt) 2012-08-25 2020-04-14 Wockhardt Ltd derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona e seu uso no tratamento de infecções bacterianas
RU2671485C2 (ru) 2012-09-27 2018-11-01 Мерк Шарп И Доум Корп. Антибиотические композиции тазобактама аргинина
EP2725029A1 (en) 2012-10-29 2014-04-30 Laboratoire Biodim New antibacterial compounds and biological applications thereof
UA111925C2 (uk) * 2012-12-11 2016-06-24 Федора Фармасьютікалз Інк. БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ
RU2676482C2 (ru) 2013-01-14 2018-12-29 Вокхардт Лимитед Композиции и способы лечения бактериальных инфекций
US8889671B2 (en) 2013-01-23 2014-11-18 Astrazeneca Ab Compounds and methods for treating bacterial infections
WO2014122468A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of nosocomial pneumonia
WO2014141132A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Naeja Pharmaceutical Inc. NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND β-LACTAMASE INHIBITORS
US9364490B2 (en) 2013-03-15 2016-06-14 Laboratoris Sanifit, S.L. Use of derivatives containing C—O—P bonds in patients with kidney failure
ES2495666B1 (es) 2013-03-15 2015-08-10 Laboratoris Sanifit, S.L. Uso de derivados con enlaces c-o-p en pacientes con fallo renal
GB201310542D0 (en) 2013-06-13 2013-07-31 Antabio Sas Compounds
EP2821104A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
MX2016005160A (es) 2013-10-22 2016-10-05 Wockhardt Ltd Composiciones farmaceuticas que comprenden agentes antibacterianos.
US9822115B2 (en) 2014-01-21 2017-11-21 Wockhardt Limited Nitrogen containing compounds and their use as antibacterial agents
EP3102578A1 (en) 2014-02-03 2016-12-14 Wockhardt Limited A process for preparation of (2s, 5r)-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1]octane-2-carbonitrile-7-oxo-6-(sulfooxy)-mono sodium salt
JP2017506240A (ja) 2014-02-20 2017-03-02 ウォックハート リミテッド 抗菌剤を含む医薬組成物
EP2913330A1 (en) 2014-02-27 2015-09-02 Laboratoire Biodim Condensed derivatives of imidazole useful as pharmaceuticals
CN106794250A (zh) 2014-03-14 2017-05-31 沃克哈特有限公司 包含抗菌剂的药物组合物
MX373444B (es) 2014-03-24 2020-04-30 Novartis Ag Compuestos organicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas.
US20170027917A1 (en) 2014-04-18 2017-02-02 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
EP3131583A1 (en) 2014-04-18 2017-02-22 The Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
EA033459B1 (ru) 2014-05-29 2019-10-31 Entasis Therapeutics Ltd Конденсированные спироциклические гетероароматические соединения для лечения бактериальных инфекций
US20150361108A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable beta-lactamase inhibitors
KR102542392B1 (ko) 2014-11-17 2023-06-09 엔타시스 테라퓨틱스 리미티드 내성 박테리아 감염의 치료를 위한 배합물 치료제
GB2533136A (en) 2014-12-11 2016-06-15 Antabio Sas Compounds
WO2016116788A1 (en) 2015-01-24 2016-07-28 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
WO2016128867A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Wockhardt Limited Azetidinone containing compounds and their use in treatment of bacterial infections
TW201639853A (zh) 2015-03-31 2016-11-16 木塔比利斯公司 雜環化合物及其於預防或治療細菌感染之用途
BR112017020796A2 (pt) 2015-03-31 2018-06-26 Mutabilis compostos, composição farmacêutica e kit
CN107438614B (zh) 2015-04-03 2020-01-31 拜欧蒂姆公司 杂环化合物及它们在预防或治疗细菌感染中的应用
CA2983674A1 (en) 2015-05-07 2016-11-10 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
WO2017002086A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
WO2017002089A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
WO2017002087A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardtlimited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
WO2017002083A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
CN106467705B (zh) 2015-08-17 2019-02-22 3M创新有限公司 防滑液、防滑件及其制备方法
WO2017037607A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Wockhardt Limited (aminomethylidene)amino-substituted (2s,5r)-6-(sulfonyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1 ]octane-2-carboxamide derivatives with antibacterial activity
CN108463461B (zh) 2015-12-10 2021-11-19 奈加-Rgm制药有限公司 头孢烯化合物、其制备和用途
EP3184529A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
WO2017156239A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 California Institute Of Technology Compositions and methods for acylating lactams
WO2017203266A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Entasis Therapeutics Limited Combination therapy for treatment of resistant bacterial infections
WO2017216765A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Wockhardt Limited Antibacterial compositions
CN114591223B (zh) 2016-09-16 2025-01-24 恩塔西斯治疗有限公司 β-内酰胺酶抑制剂化合物
EP3300736B1 (en) 2016-09-30 2021-05-05 Mutabilis Composition comprising antibiotic compound and an heterocyclic compound and their use in preventing or treating bacterial infections
WO2018129008A1 (en) 2017-01-04 2018-07-12 Entasis Therapeutics Inc. Compounds and methods for treating bacterial infections
KR20190115062A (ko) 2017-02-06 2019-10-10 무타빌리스 새로운 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 세균 감염 치료 또는 예방 용도
EP3357924A1 (en) 2017-02-06 2018-08-08 Mutabilis Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
NZ758200A (en) 2017-05-08 2025-12-19 Entasis Therapeutics Inc Compounds and methods for treating bacterial infections
ES2946917T3 (es) * 2017-07-21 2023-07-27 Antabio Sas Compuestos químicos
CN107501265B (zh) * 2017-10-09 2019-05-28 台州职业技术学院 一种7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法和应用
WO2019093450A1 (ja) * 2017-11-10 2019-05-16 塩野義製薬株式会社 ジアザビシクロオクタン誘導体
EP3572411A1 (en) 2018-05-21 2019-11-27 Antabio SAS Thiazole derivatives as metallo-beta-lactamase inhibitors
EP3604315A1 (en) 2018-07-30 2020-02-05 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
EP3604309A1 (en) 2018-07-30 2020-02-05 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
US11905286B2 (en) * 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases

Also Published As

Publication number Publication date
ZA202100906B (en) 2023-07-26
DK3833665T3 (da) 2023-10-09
SG11202101255UA (en) 2021-03-30
CN117384155A (zh) 2024-01-12
LT3833665T (lt) 2023-11-10
AU2019318115A1 (en) 2021-03-11
WO2020030761A1 (en) 2020-02-13
IL280770B2 (en) 2024-05-01
IL280770A (en) 2021-04-29
FI3833665T3 (fi) 2023-10-09
TWI764030B (zh) 2022-05-11
US20240391919A1 (en) 2024-11-28
CA3110111A1 (en) 2020-02-13
AU2019318115B2 (en) 2024-04-18
JP7429988B2 (ja) 2024-02-09
EP3833665A1 (en) 2021-06-16
EP4272831A3 (en) 2024-02-21
SMT202300354T1 (it) 2023-11-13
EP4272831A2 (en) 2023-11-08
KR102790878B1 (ko) 2025-04-02
PL3833665T3 (pl) 2023-12-27
HRP20231228T1 (hr) 2024-01-19
KR20210055701A (ko) 2021-05-17
EP3833665B1 (en) 2023-07-19
SI3833665T1 (sl) 2023-12-29
HUE063324T2 (hu) 2024-01-28
BR112021002311A2 (pt) 2021-05-04
MX2021001564A (es) 2021-05-12
ES2960952T3 (es) 2024-03-07
JP2021534095A (ja) 2021-12-09
CN111954671B (zh) 2023-09-01
TW202019929A (zh) 2020-06-01
CN111954671A (zh) 2020-11-17
IL280770B1 (en) 2024-01-01
US12378244B2 (en) 2025-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3833665B1 (en) Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
KR101987091B1 (ko) 고리형 보론산 에스터 유도체 및 이의 치료상 용도
AU2018304907B2 (en) Chemical compounds
US11905286B2 (en) Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
EP3608318A1 (en) Diaazabicyclooctanone derivatives as antibacterials
HK40102805A (en) Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
HK40044097B (en) Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
HK40044097A (en) Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
EP3670512A1 (en) Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
EA042632B1 (ru) Диазабициклооктаноны в качестве ингибиторов сериновых бета-лактамаз
HK40020428B (en) Chemical compounds
HK40020428A (en) Chemical compounds
EA038487B1 (ru) Производные тиазолов, содержащая их фармацевтическая композиция и их применения
EP3431474A1 (en) Chemical compounds