RS64688B1 - Pedijatrijski prah za oralnu suspenziju koji sadrži antivirusno sredstvo i postupak za njegovu pripremu - Google Patents

Description

Opis

TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na stabilnu farmaceutsku formulaciju za oralnu primenu koja sadrži terapeutski efikasnu količinu antivirusnog sredstva, preciznije Valaciklovir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili derivat, i na postupak za njegovu pripremu.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Aciklovir je poznato jedinjenje koje se široko koristi za lečenje virusnih infekcija, posebno infekcija izazvanih virusom herpesa. Farmakokinetičke studije su pokazale da se aciklovir slabo rastvara u vodi i da ima lošu oralnu bioraspoloživost, stoga je potrebna intravenska primena da bi se postigle visoke koncentracije u plazmi.

[0003] Valaciklovir ili L-valil aciklovir je prolek aciklovira i pokazalo se da poseduje antivirusna svojstva. Koristi se za lečenje istih vrsta infekcija kao i aciklovir. Tačnije, koristi se za infekcije virusom varičela zostera-herpes zostera, infekcije virusom herpes simpleksa i infekcije citomegalovirusom.

[0004] Poželjni oblik Valaciklovira je Valaciklovir hidrohloridna so. Nakon oralne primene, Valaciklovir hidrohlorid se brzo apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta i skoro potpuno se pretvara u aciklovir i L-valin putem metabolizma prvog prolaska kroz creva i/ili jetru enzimskom hidrolizom. Pokazalo se da Valaciklovir obezbeđuje visoku bioraspoloživost aciklovira, mnogo veću od one dobijene oralnim aciklovirom, i ekvivalentan je nivoima u plazmi postignutim sa dozama intravenskog aciklovira.

[0005] Hemijski naziv Valaciklovir hidrohlorida je L-valin, 2-[(2-amino-1, 6-dihidro-6-okso-9H-purin-9-il)metoksi] etil estar, mono hidrohlorid i njegova molekularna formula je C13H20N6O4·HCl koja odgovara molekulskoj masi od 360.80 (za HCl so) i 324.34 (za slobodnu bazu). To je beli do sivo-beli kristalni prah. Valaciklovir hidrohlorid se rastvara u vodi i ne rastvara se u dihlorometanu, maksimalna rastvorljivost u vodi na 25 ° C je 174 mg/mL.

[0006] EP 1023899 A1 opisuje vodeni farmaceutski preparat koji sadrži antivirusno sredstvo koje ima purinski skelet ili pirimidinski skelet ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; sredstvo za inhibiciju odvajanja kristala kao što je acetil triptofan i voda.

[0007] WO 2011/075691 A1 opisuje postupak primene antivirusnog sredstva na pacijentu, pri čemu postupak obuhvata korake: (a) obezbeđivanje kompozicije u obliku praha koja sadrži antivirusno sredstvo i protein ili hidrolizovani protein; (b) mešanje kompozicije u obliku praha sa tečnom ili polučvrstom materijom da bi se formirao stabilan rastvor ili disperzija u kojoj je protein ili hidrolizovani protein vezan za farmaceutski aktivno jedinjenje; i (c) oralna primena rastvora ili disperzije na pacijentu.

[0008] WO 2010/143207 opsiuje farmaceutsku formulaciju sa prikrivenim ukusom koja sadrži najmanje jedan antivirusni lek protiv gripa (i preciznije oseltamivir, zanamivir, peramivir, amantadin ili rimantadin), najmanje jedno sredstvo za prikrivanje ukusa i najmanje jedno pomoćno sredstvo. Navedena formulacija može dalje da sadrži dodatno aktivno sredstvo koje je izabrano iz grupe jedinjenja uključujući Valaciklovir. Međutim, Valaciklovir nije antivirusna aktivni farmaceutski sastojak protiv gripa i ne postoji učenje o tome kako da se prekrije gorak ukus Valaciklovira upotrebom jonoizmenjivačke smole, ali da se istovremeno postigne profil rastvaranja potreban za kompoziciju u obliku praha za oralnu suspenziju.

[0009] Iako svaki od gore navedenih patenata predstavlja pokušaj da se obezbedi stabilna i pacijentu prihvatljiva kompozicija Valaciklovira za oralnu primenu, i dalje postoji potreba u oblasti tehnike za doznim oblicima prilagođenim uzrastu prikladnim za decu. Posebno, postoji potreba za bezbednim i efikasnim tečnim formulacijama sa prikrivenim ukusom idealnim za decu.

SUŠTINA PRONALASKA

[0010] Stoga je cilj ovog pronalaska da obezbedi tečnu formulaciju za oralnu primenu koja sadrži antivirusno sredstvo, a posebno Valaciklovir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili derivat kao aktivni sastojak, koja je adekvatna za pedijatrijsku upotrebu.

[0011] Glavni cilj ovog pronalaska je da obezbedi prah za rekonstituciju kao suspenziju za oralnu primenu koji sadrži Valaciklovir, čime se postiže prikrivanje gorkog ukusa aktivnog sastojka i obezbeđuje prihvatljivog ukusa.

[0012] Drugi cilj ovog pronalaska je izbor optimalne kombinacije farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava i postupaka pripreme kako bi se postigao odgovarajući profil rastvaranja i stabilnost gotovog doznog oblika .

[0013] Štaviše, još jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi prah za oralnu suspenziju koji sadrži Valaciklovir, koji se može formirati u doznim oblicima različite jačine proporcionalnim podešavanjem količine farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava, kao i aktivne supstance Valaciklovira.

[0014] Dalji pristup ovog pronalaska je obezbeđivanje praha za oralnu suspenziju koji sadrži Valaciklovir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili derivat koji se proizvodi brzim, jednostavnim i isplativim postupkom.

[0015] U skladu sa gornjim ciljevima ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za oralnu primenu koja sadrži Valaciklovir u kompleksu sa smolom, pri čemu je odnos Valaciklovira prema smoli 1:0.8.

[0016] Prema drugom izvođenju ovog pronalaska, postupak pripreme praha za rekonstituciju kao suspenzija, koji sadrži antivirusno sredstvo kao što je Valaciklovir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili derivat kao aktivni sastojak u kompleksu sa smolom pri čemu je obezbeđen odnos Valaciklovira prema smoli 1:0.8, koji se sastoji od sledećih koraka:

- Suvo mešanje Lek: Smola u odnosu 1:0.8;

- Gnječenje gornje smeše sa vodom;

- Sušenje vlažne mase na 40°C;

- Mlevenje kompleksa lek-smola dok veličina čestica ne postane manja od 250ϻm;

- Suvo mešanje kompleksa lek-smola i pomoćnih sredstava unutrašnje faze;

- Mešanje sa pomoćnim sredstvima spoljašnje faze;

- Prebacivanje praha da bi se eliminisale grudvice.

[0017] Osim toga, suspenzija za oralnu primenu je obezbeđena mešanjem praha sa pogodnim vodenim razblaživačem.

[0018] Drugi ciljevi i prednosti ovog pronalaska će postati očigledni stručnjacima u ovoj oblasti tehnike u pogledu sledećeg detaljnog opisa.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0019] Za potrebe ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija koja sadrži aktivni sastojak smatra se "stabilnom" ako se navedeni sastojak razgrađuje manje ili sporije nego što kada je sama i/ili u poznatim farmaceutskim kompozicijama.

[0020] Kao što je već navedeno, glavni cilj ovog pronalaska je da obezbedi stabilnu farmaceutsku kompoziciju Valaciklovira ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili derivata za oralnu primenu prikladnu za decu.

[0021] Zbog fizioloških i farmakokinetičkih razlika između odrasle i pedijatrijske populacije postoji potreba za razvojem formulacija koje su posebno proučavane i napravljene za decu. Kod dece vreme pražnjenja želuca i pH želuca su promenljivi, a postoje razlike u površini apsorpcionih mesta i gastrointestinalnoj permeabilnosti. Prijavljene su i promene u funkciji žuči u zavisnosti od starosti, telesne vode i masnog tkiva, što može dovesti do razlika u dispoziciji i eliminaciji leka. U većini slučajeva, doza za decu se izračunava na osnovu telesne mase, dok se kod nekoliko slučajeva takođe izračunava na osnovu površine tela.

[0022] Idealna formulacija za decu će omogućiti minimalnu dozu i učestalost; imaće minimalan uticaj na način života; minimum netoksičnih pomoćnih sredstava i imaće pogodnu, laku i pouzdanu primenu.

[0023] Deca su veoma heterogena populacija koja uključuje novorođenčad, odojčad, decu koja su tek prohodala, predškolce, decu školskog uzrasta i adolescente. Stoga postoji potreba da se razviju formulacije prikladne za sve pedijatrijske podpopulacije koje će koristiti proizvode. Tečne formulacije (rastvori, suspenzije, sirupi itd.) su bile popularne zbog lakoće primene na deci različitog uzrasta i lakoće preciznijeg doziranja prema telesnoj masi ili površini tela. Tečni lekovi za oralnu primenu obično se preporučuju za odojčad i mlađu decu, tako da je sposobnost da se prikrije neprijatan ukus ključna.

[0024] Ovaj pronalazak predlaže ukusan prah koji se rekonstituiše u suspenziju za decu od rođenja do 18 godina starosti. Stoga, predloženi pronalazak obuhvata decu svih uzrasta i svoj deci se može dozirati na isti način, odnosno na bazi „po kg“. Bez ograničenja količine koju treba primenjivati za indikaciju varičele (doza: 20 mg/kg) i indikaciju herpesa na usnama (doza: 30 mg/kg) one zavise od snage i mase deteta.

[0025] Glavna prednost praha koji se rekonstituiše u suspenziju umesto gotove tečne formulacije Valaciklovira je povoljna stabilnost proizvoda tokom celog njegovog životnog veka, pošto su zabeleženi problemi stabilnosti kada je Valaciklovir formulisan kao gotova tečnost.

[0026] Najvažniji problem sa kojim su se susreli pri razvoju formulacija Valaciklovira iz ovog pronalaska je bio izuzetno gorak ukus aktivnog sastojka. Ukus je važan parametar u oralnoj primeni lekova. Kod pedijatrijskih pacijenata, prihvatanje doznog oblika prvenstveno zavisi od ukusa deteta. Korišćene su različite tehnologije prikrivanja ukusa da bi se rešio problem usaglašenosti pacijenata. Prikrivanje ukusa kod gorkih lekova koji se rastvaraju u vodi, posebno onih sa visokom dozom, teško je postići upotrebom samo zaslađivača. Kao posledica toga, efikasnije tehnike kao što su premazivanje, mikroinkapsuliranje i granulacija su korišćene u kombinaciji sa zaslađivačima.

[0027] Prah za oralnu suspenziju predložen ovim pronalaskom sadrži kompleks Valaciklovira sa jonoizmenjivačkom smolom u specifičnom odnosu kako bi se dobio ukusan proizvod pogodan za decu.

[0028] Prah za oralnu suspenziju ovog pronalaska može takođe da sadrži sredstva za suspendovanje i pH sredstva.

[0029] Sredstva za suspendovanje formiraju filmove okolo čestica i smanjuju privlačnost među česticama. Sredstva za suspendovanje takođe deluju kao sredstva za zgušnjavanje. Ona povećavaju viskozitet rastvora, koji je neophodan da se spreči taloženje suspendovanih čestica po Stoksovom zakonu. Svojstvo dobro formulisane suspenzije je da se može lako ponovo suspendovati upotrebom umerenog mešanja.

[0030] Sredstva za suspendovanje mogu biti izabrana između alginata, akacije, karboksimetilceluloze, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, ksantan gume, tragakanta. Poželjne kompozicije ovog pronalaska sadrže poželjno ksantan gumu.

[0031] pH sredstva su aditivi koji se koriste za kontrolu pH. Oni mogu biti izabrani između hlorovodonične kiseline, natrijum hidroksida, natrijum hidrogen sulfata, tri-natrijum citrat dihidrata. Poželjne kompozicije ovog pronalaska sadrže poželjno natrijum hidroksid ili tri-natrijum citrat dihidrat.

[0032] Jonoizmenjivačke smole (JIS) su korišćene u velikoj meri u razvoju formulacija ovog pronalaska kao sredstva za prikrivanje ukusa. JIS su čvrsti i prikladno nerastvorljivi polielektroliti visoke molekulske mase koji mogu da razmene svoje mobilne jone jednakog naelektrisanja sa okolnim medijumom. Nastala razmena jona je reverzibilna i stehiometrijska sa izmenom jedne jonske vrste drugom. Istraživanja u poslednjih nekoliko godina su otkrila da su JIS podjednako pogodne za tehnologije isporuke lekova, uključujući kontrolisano oslobađanje, transdermalno, nazalno, lokalno i prikrivanje ukusa. Pošto se polimeri visoke molekulske mase ne rastvaraju u vodi, telo ne apsorbuje smole i stoga su inertne.

[0033] Pošto većina lekova poseduje jonska mesta u svom molekulu, naelektrisanje smole obezbeđuje sredstvo za labavo vezivanje takvih lekova i ovaj kompleks sprečava oslobađanje leka u pljuvački, što dovodi do prikrivanja ukusa. Priroda formiranog kompleksa leka i smole je takva da prosečna pH vrednost od 6.7 i koncentracija katjona od oko 40 meq/L u pljuvački nisu u stanju da razbiju kompleks leka i smole, ali je dovoljno slab da ga razgradi hlorovodonična kiselina prisutna u želudcu. Dakle, kompleks leka i smole je apsolutno bezukusan bez naknadnog ukusa, a u isto vreme ne utiče na njegovu bioraspoloživost.

[0034] Kritični faktor za pripremu kompleksa Lek-Smola (LSK) bio je izbor pravih JIS-a. Valaciclovir·HCl sadrži izmenljivi sekundarni aminski deo, tj. katjonski centar. Stoga se, katjonske izmenjivačke smole veoma preporučuju za formiranje kompleksa. Da bi se formirao LSK, testirane su jonoizmenjivačke smole slabe katjonske kiseline kao što su Indion 204, Indion 214, kao i jaka katjonska kisela smola kao što je PurolitC100CaMR.

[0035] Ispitivani su medijumi različitog pH da bi se postiglo maksimalno opterećenje leka u smoli. Iz tog razloga, pH rastvora je podešen na 3, 4, 5, 6, i 7. Opterećenje lekom je procenjeno spektrofotometrijski. Utvrđeno je da %masa/masa nevezanog leka za pH 3, 4, 5, 6, 7 i vodu je 79.85% ± 2.19%, 75.24% ± 2.91%, 66.69% ± 2.76%,61.19% ± 2.61%, 30.91% ± 2.53% i 72.61% ± 2.81% tim redom. Pufer pH=7 je više poboljšao efekat punjenja lekom.

[0036] Sledeći korak je bio ispitivanje efekta opterećenja leka u smoli za pufer pH=7 različite jonske jačine. Iz tog razloga, pripremljen je pufer pH=7 normaliteta 0.1N, 0.2N, 1N i opterećenje lekom je spektrofotometrijski procenjeno kao i ranije. Pufer pH=70,2N je bio najpogodniji medijum pošto je postignuto veće opterećenje lekom. (61,60% ± 2.05%).

[0037] U ovoj tački studija, istraživanje se fokusiralo na tip JIS. Zbog toga su ispitivane smole različitih funkcionalnih grupa da bi dostigle veće opterećenje lekom. Utvrđeno je da %masa/masa nevezanog leka za Indion 204, Indion 214, Kiron T-134, Kiron T-314, Purolit C115KMR i Purolit C100CaMR je 30.91% ± 1.97%, 44% ± 2.95%, 59.95% ± 2.96%, 87.99% ± 1.67%, 58.42% ± 2.93% i 21.80% ± 1.29% tim redom. Kao rezultat toga, Purolit C100CaMR i Indion 204 su bile najpoželjnije smole koje su mogle da formiraju vodonične veze sa katjonskim centrom Valaciklovira i spreče oslobađanje u pljuvački.

[0038] Drugi važan faktor koji je ispitan je količina vode koja se koristi za pripremu kompleksa leksmola. Postupak vlažne granulacije izabran je za pripremu LSK-a jer može da dobije stabilan, lak za upotrebu kompleksa sa neutralnim ukusom. Primećeno je da su prevelike količine vode dovele do LSK-a koji nije otpuštao lek čak ni u okolini želudca. Odnosi LSK-a različitih Lek: Smola: Voda su testirani kako bi se odredila odgovarajuća količina vode. Optimalni profil rastvaranja je postignut kada je Lek: Smola u odnosu 1:0.8 granulisana sa vodom prema odnosu Lek: Smola: Voda 1:0.8:0.5.

[0039] Moguće je pripremiti dozne oblike različite jačine korišćenjem odgovarajuće količine iste kompozicije, čime se ograničavaju troškovi proizvodnje i minimizira broj, a samim tim i troškovi kliničkih studija potrebnih za odobrenje proizvoda od strane nadležnih organa.

[0040] Sledeći primeri prikazuju poželjna izvođenja u skladu sa ovim pronalaskom:

PRIMERI

[0041] I Indion 204 i Purolit C100CaMR su procenjeni na osnovu prihvatljivosti ukusa/osećaja i statusa kontaminacije lekom. Formulacije 1 do 3 Lek: Smola 1:1, 1:0.8, 1:0.5 tim redom su pripremljene za obe smole, a ukus je procenjen od strane komisije od tri osobe. Za svaku Formulaciju 1 do 3, kompozicija bez smole je takođe ispitana da bi se procenio uticaj smola kao sredstava za prikrivanje ukusa. (Tabela 1) Postupak odabran za pripremu Formulacija 1 do 3 je mokro i suvo mešanje sledeći korake u nastavku:

- Suvo mešanje Lek: Smola;

- Gnječenje gornje mešavine sa vodom;

- Sušenje vlažne mase na 40°C;

- Mlevenje LSK-a dok veličina čestica ne postane manja od 250ϻm;

- Suvo mešanje LSK-a i pomoćnih sredstava unutrašnje faze;

- Mešanje sa pomoćnim sredstvima spoljašnje faze;

- Prosejavanje praha da bi se eliminisale grudvice;

- Rekonstitucija praha sa pogodnim vodenim razblaživačem.

Tabela 1: Formulacije 1 do 3

[0042] Karakteristike suspenzije proizvedene za obe smole su predstavljene u Tabeli 2 ispod:

Tabela 2: Karakteristike Formulacija 1 do 3 za Indion 204, Purolit C100Ca i bez smole

[0043] U Formulaciji 1 obe kompozicije smola su bile homogene i imale su glatki osećaj na jeziku. Čini se da u kompoziciji sa Purolit C100Caukus nije bio dovoljno poželjan jer je zbog svoje jake prirode imao kiseliji ukus. Uprkos ovoj činjenici, očigledno je da obe smole po ukusu mogu da prikriju izuzetno gorak ukus leka jer kompozicija bez smole nije imala poželjan ukus. Takođe, formula bez smole nije pokazana jer je nakon rekonstitucije primećena dvofazna suspenzija.

[0044] U Formulaciji 2 obe kompozicije smola su imale poželjan naknadni ukus za razliku od one bez smole gde je gorak ukus leka potvrdio efikasnost smola. U ovom slučaju, jak kiseli karakter Purolita C100Ca nije uticao na ukus kompozicije zbog niže koncentracije (40mg/ml umesto 50mg/ml). Što se tiče njihovog izgleda, verovatno je koncentracija sredstva za suspenziju-ksantan guma (4.167mg/ml) bila dovoljno visoka i kao rezultat toga, kompozicije su imale loš protok.

[0045] U Formulaciji 3 obe kompozicije smola su imale poboljšan ukus u poređenju sa onim bez smole, ali je očigledno da koncentracija smole (25 mg/ml) nije bila adekvatna da prikrije ukus AFS (aktivne farmaceutske supstance).

[0046] Uzimajući u obzir Formulacije 1 do 3, kompozicija sa potpuno prihvaćenim ukusom još nije postignuta, ali postoje ozbiljne indikacije da je LSK 1:0.8 verovatno poželjan kompleks.

[0047] Osim proveravanja ukusa, fokus na efektu degradacije leka bi poboljšao istraživanje o najpogodnijem odnosu Lek:Smola i odgovarajućoj smoli. Iz tog razloga, status nečistoća LSK-a 1:1, 1:0.8, 1:0.5 za obe smole je zabeležen HPLC postupkom. Podaci o nečistoćama na nultoj tački prikazani su u sledećim tabelama (Tabela 3 i 4).

Tabela 3: Podaci o nečistoćama LSK-a 1:1, 1:0.8, 1:0.5 za Indion 204

Tabela 4: Podaci o nečistoćama LSK-a 1:1, 1:0.8, 1:0.5 za Purolit C100Ca

[0048] Očigledno je da Purolit C100Ca razgrađuje lek u većoj meri nego Indion 204. Tačnije, povećanje odnosa Lek: Purolit C100 i guanina i aciklovira, glavnog metabolita leka, prati trend rasta. Ovakvo ponašanje se ne pojavljuje u kompleksu Lek: Indion 204 u bilo kom odnosu.

[0049] Kao rezultat, Indion 204 se pojavljuje kao najpogodnija smola za razvoj Valaciklovira, a LSK 1:0.8 i 1:1 se veoma preporučuju zbog njihovog nižeg efekta na razgradnju leka. Imajući u vidu snimanje ukusa Formulacija 1, 2 i 3, zaključuje se da je kompleks Lek: Indion 2041:0.8 najprikladniji za razvoj Valaciklovira.

[0050] Shodno tome, u Formulaciji 4 je korišćen Lek: Indion 204 sa odnosom 1:0.8. Štaviše, ksantan guma je smanjena na 50% masa/masa od početne količine jer njena visoka koncentracija dovodi do lošeg protoka. Pripremljena je homogena suspenzija prihvatljivog ukusa. (Tabela 5)

[0051] Uprkos tome, postoji potreba da se hitno smanji ukupna čvrsta materija po ml jer bi priprema jačine od 100 mg/ml, koja bi sledila pravilo proporcionalne mase, naišla na nekoliko problema. U Formulaciji 5 mikrokristalna celuloza je izbrisana iz formule pošto se blago detektovala na jeziku i iako je koncentracija arome narandže smanjena, povećanje koncentracije sukraloze je bilo dovoljno da ponudi poželjan ukus. (Tabela 5) Formulaciju 5 je bilo teško rekonstituisati; izuzetno velika količina NaOH otežava rekonstituciju praha. Opšte je poznato da je NaOH prilično jaka baza i da dovodi do egzotermne reakcije koja predstavlja pretnju po razvojnu bezbednost .

Tabela 5: Formulacije 4 i 5

[0052] Formulacije 4 i 5 su pripremljene istim proizvodnim postupkom kao i Formulacije 1 do 3.

[0053] Da bi se ispitalo kako odnos ksantan guma: NaOH utiče na pH i izgled kompozicija, pripremljene su Formulacije 6 i 7 sa različitim odnosima. (Tabela 6)

Postupak proizvodnje koji je usledio bio je isti kao u Formulacijama 1 do 3.

Tabela 6: Formulacije 6 i 7

[0054] Formulacija 7 sa 6.167 mg/ml NaOH i 2.292 mg/ml ksantan gume je pogodna za pripremu homogene suspenzije sa veoma prihvatljivim ukusom. Nema potrebe da se podešava pH kompozicije jer NaOH formira Van der Valsove veze sa slobodnim jonima AFS hidrohlorida (Cl-) koji koegzistiraju nakon nastajanja kompleksa Lek: Smola. Indion 204 se koristi za prikrivanje gorkog ukusa leka. Međutim, mnoge reference u literaturi potvrđuju širok spektar primena i kao sredstva sa kontrolisanim oslobađanjem. Ovakvo ponašanje bi dramatično promenilo farmakokinetiku razvoja i zato je odmah primenjen postupak rastvaranja. Brzina rastvaranja leka je zabeležena korišćenjem USP II aparata (lopatice) na 50 ob/min i 900ml HCl 0,1N. (Tabela 7)

Tabela 7: Rezultati rastvaranja LSK 1:0.8 i Formulacije 7

[0055] Zaključeno je da Indion 204 nije zadržao oslobađanje leka u medijumu za rastvaranje, već naprotiv, sadržaj leka je odmah isporučen. I kompleks i formulacija oslobađaju više od 85% leka za 15 minuta. Kao posledica toga, Formulacija 7 je ispunila očekivanja kao prah za oralnu suspenziju jačine 50 mg/ml. Kompozicija jačine od 100 mg/ml prati pravilo proporcionalnosti mase.

[0056] Alternativa formulaciji pripremljena je da bi se ispitala uloga pH sredstva i sredstva za suspendovanje u razvoju proizvoda. Zamenjena su dva različita pomoćna sredstva: NaOH (pH sredstvo) i Ksantan guma (sredstvo za suspendovanje).

1

[0057] Prvo, NaOH je zamenjen tri-natrijum citrat dihidratom. (Tabela 8) Kao konjugovana baza slabe kiseline, citrat može da deluje kao pufersko sredstvo ili regulator kiselosti, otporan na promene pH.

Tabela 8: Formulacije 8 i 9

[0058] Formulacije 8 i 9 su pripremljene istim proizvodnim postupkom kao i Formulacije 1 do 3.

[0059] Obe formulacije su dovele do homogene suspenzije dobrog protoka. Formulacija 8 je imala blago kiseli ukus koji verovatno potiče od arome pomorandže i nivo pH je bio nizak . Dakle, Formulacija 9 je pripremljena sa povećanom koncentracijom pH sredstva i aroma pomorandže je izbrisana. Ukus je značajno poboljšan i pH je povećan. Formulacija 8 je slična formulaciji pripremljenoj sa NaOH (Formulacija 6) osim koncentracije pH sredstva. Ovo je predvidljivo zbog njihove prirode. NaOH je izuzetno jaka baza za razliku od tri-natrijum citrata koji je slaba baza.

[0060] U tabeli ispod su prikazani %masa/masa oslobađanja leka i profil rastvaranja Formulacije 9 u HCL 0,1N.

Tabela 9: Rezultati rastvaranja LSK 1:0.8 i Formulacije 9

[0061] Očigledno je iz tabela 7 i 9 da oba pH sredstva (NaOH i tri-natrijum citrat dihidrat) nisu zadržala oslobađanje leka pošto se međumolekulske veze između leka i smole odmah prekidaju u HCL 0,1N.

[0062] Ukus Formulacije 9 je bio apsolutno prihvatljiv i homogeni izgled je ispunio sva očekivanja. Kompozicija jačine od 100 mg/ml prati pravilo proporcionalnosti mase.

[0063] Ksantan guma je zamenjena hidroksipropil celulozom i hidroksipropilmetil celulozom.

[0064] Karakteristike formulacija koje sadrže HPC i HPMC umesto ksantan gume nisu procenjene jer nijedan od korišćenih sredstava za suspendovanje nije uspeo da pripremi homogenu suspenziju. Čini se da derivati celuloze nisu bili kompatibilni sa drugim pomoćnim sredstvima. Kao rezultat toga, zaključeno je da se ksantan guma pojavljuje kao pogodno sredstvo za suspendovanje koje takođe ima dobru stabilnost i svojstva viskoznosti u širokom opsegu pH i temperature .

[0065] Poželjne kompozicije ovog pronalaska su prikazane u tabeli 10 ispod.

Tabela 10: Poželjne kompozicije ovog pronalaska

[0066] Kompozicije jačine 100 mg/ml prate pravilo proporcionalnosti mase.

[0067] Poželjne kompozicije ovog pronalaska se pripremaju prema sledećem proizvodnom postupku: - Suvo mešanje Lek: Indion 204 u odnosu 1:0.8;

- Gnječenje gornje mešavine sa vodom u odnosu Lek: Indion 204: Voda 1:0.8:0.5;

- Sušenje vlažne mase na 40°C;

- Mlevenje kompleksa Lek-Indion 204 dok veličina čestica ne postane manja od 250ϻm;

- Suvo mešanje kompleksa Lek-Indion 204 i pomoćnih sredstava unutrašnje faze;

- Mešanje sa pomoćnim sredstvima spoljašnje faze;

- Prosejavanje praha da bi se eliminisale grudvice;

- Rekonstituisanje praha sa pogodnim vodenim razblaživačem.

Claims (10)

Patentni zahtevi

1. Prah za oralnu suspenziju koji sadrži Valaciklovir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kompleksu sa jonoizmenjivačkom smolom, sredstvom za suspendovanje i sredstvom za podešavanje pH, pri čemu je odnos Valaciklovira i jonoizmenjivačke smole 1:0.8 po masi i pri čemu je Valaciklovir jedini aktivan farmaceutski sastojak.

2. Prah za oralnu suspenziju prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jonoizmenjivačka smola katjonska kiselinska jonoizmenjivačka smola.

3. Prah za oralnu suspenziju prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je sredstvo za suspendovanje ksantan guma i sredstvo za podešavanje pH je izabrano između natrijum hidroksida ili tri-natrijum citrat dihidrata.

4. Prah za oralnu suspenziju prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je rekonstituisan pogodnim vodenim razblaživačem.

5. Prah za oralnu suspenziju prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je pogodan za decu od rođenja do 18 godina starosti.

6. Postupak pripreme praha za oralnu suspenziju, kao što je definisano u bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, koji obuhvata sledeće korake:

(1) Suvo mešanje Valaciklovira ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jonoizmenjivačkom smolom u odnosu 1:0.8 po masi;

(2) Gnječenje gornje mešavine sa vodom u odnosu Valaciklovir ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: jonoizmenjivačka smola : voda od 1:0.8:0.5 po masi;

(3) Sušenje vlažne mase dobijene iz koraka (2) na 40°C da bi se obezbedio kompleks lek-smola (LSK);

(4) Mlevenje LSK-a sve dok veličina čestica ne postane manja od 250ϻm (čestice koje prolaze kroz mrežasto sito od 60);

(5) Suvo mešanje LSK čestica dobijenih iz koraka (4) i pomoćnih sredstava unutrašnje faze; (6) Mešanje praha dobijenog u koraku (5) sa pomoćnim sredstvima spoljašnje faze; i (7) Prosejavanje praha dobijenog u koraku (6) da bi se eliminisale sve grudvice.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je jonoizmenjivačka smola katjonska kiselinska jonoizmenjivačka smola .

8. Postupak za pripremu suspenzije koji se sastoji od mešanja praha prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5 sa pogodnim vodenim razblaživačem.

9. Postupak prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je prah za rekonstituciju kao suspenzija prikladan za decu od rođenja do 18 godina starosti.

10. Prah prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, pri čemu je prah za rekonstituciju kao suspenzija prikladan za decu od rođenja do 18 godina starosti.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5