RS60197B1 - Novi oblik davanja racekadotrila - Google Patents

Novi oblik davanja racekadotrila

Info

Publication number
RS60197B1
RS60197B1 RS20200446A RSP20200446A RS60197B1 RS 60197 B1 RS60197 B1 RS 60197B1 RS 20200446 A RS20200446 A RS 20200446A RS P20200446 A RSP20200446 A RS P20200446A RS 60197 B1 RS60197 B1 RS 60197B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
suspension
aqueous suspension
racecadotril
aqueous
suspension according
Prior art date
Application number
RS20200446A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Stéphane Julien
Marc Maury
Jeanne-Marie Lecomte
Xavier Ligneau
Philippe Robert
Jean-Charles Schwartz
Original Assignee
Bioprojet Soc Civ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bioprojet Soc Civ filed Critical Bioprojet Soc Civ
Publication of RS60197B1 publication Critical patent/RS60197B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novu formulaciju inhibitora enkefalinaze racekadotrila, postupak njenog davanja, i njenu upotrebu u lečenju dijareje.
[0002] Racekadotril je potentan inhibitor enkefalinaze sa jedinstvenom crevnom antisekretornom aktivnošću. Racekadotril ispoljava zanimljivu antidijarejalnu aktivnost, uključujući i kod odojčadi i dece. Jedinjenje je nerastvorljivo u vodi i, kod ovih mladih pacijenata, mora da se daje u obliku suspenzija, pri čemu se iste neposredno pripremaju od granulisanog praška kako je opisano u WO 01/97801; ovo predstavlja komercijalnu pedijatrijsku formulaciju koju su od njenog razvoja već koristili milioni pacijenata.
[0003] Ipak, ova komercijalna pedijatrijska formulacija pokazuje neke nedostatke. Kao prvo, doziranje u strogoj proporciji sa uzrastom ili masom dece ili odojčadi, koje je optimalno potrebno, se ne može lako poštovati kada se polazi od praška. Upotreba praška za pripremu suspenzija zahteva višestruke jedinične doze, koje su komercijalno dostupne u kesicama koje sadrže različite količine racekadotrila i koje moraju da se koriste u različitom broju kako bi se pripremile suspenzije čije su jačine prilagođene uzrastu/masi mladih pacijenata.
[0004] Ovo dovodi do poteškoća za roditelje kod pripreme, u smislu pamćenja doziranja koje je prepisao doktor, a to sve vodi u rizike od grešaka. Pored toga, cena takvih višestrukih formulacija je sama po sebi veća od npr. cene sirupa, oblika koji se često koristi u pedijatriji. Dalje, suspenzija napravljena resuspendovanjem praška u vodi može da zahteva jako umešavanje i brzo davanje, kako bi se osiguralo da je aktivan sastojak u potpunosti dat; inače, granule racekadotrila mogu da se natalože tako da pacijentu ne bude data cela doza. Konačno, strogo doziranje u skladu sa uzrastom/masom pacijenata ne može da se poštuje sa trenutnom komercijalnom pedijatrijskom formulacijom.
[0005] Samim tim postoji potreba da se obezbede vodene suspenzije inhibitora enkefalinaze kao što je racekadotril. Međutim, do sada je postojala predrasuda vezano za obezbeđivanje vodenih suspenzija racekadotrila u smislu njegovog gorkog ukusa, i degradacionog profila u vodenim podlogama.
Određenije, jedna poteškoća u pripremanju stabilnih suspenzija racekadotrila predstavlja rizik od hidrolize ovog jedinjenja koje nosi estarsku grupu i koje lako može da se hidrolizuje u jedinjenja koja lako oksiduju i koja su manje aktivna.
[0006] WO01/97803 otkriva formulacije koje su korisne za lečenje dijareje, koje obuhvataju racekadotril i intragranularno sredstvo za raspadanje specifičnih karakteristika. Formulacije obezbeđuju stabilne granule slobodnog protoka pogodne tvrdoće. Takođe su obezbeđene formulacije suvog praška za direktno gutanje i za rekonstituisanje u formulaciji vodene suspenzije. Antiemetici, kao što su antagonisti 5-HT3receptora, a određenije ondansetron i granisetron, se koriste sa inhibitorom enkefalinaze za lečenje akutnog gastroenteritisa, kako je otkriveno u PCT/IB2005/000351. U praksi, ondansetron se daje u obliku obloženih tableta, u parenteralnim oblicima ili u obliku supozitorija za odrasle i u obliku parenteralnih oblika ili sirupa za odojčad i decu. Stoga je poželjno da se obezbedi pojedinačna formulacija putem koje bi se istovremeno davao i inhibitor enkefalinaze i antagonist 5-HT3 receptora. Međutim, umešavanje homogenog praška dve aktivne supstance veoma različitih koncentracija je generalno teško postići.
[0007] Pronalazači ovog pronalaska su sada iznenađujuće otkrili da neke vodene suspenzije racekadotrila neočekivano mogu da ispune prethodno navedene zahteve.
[0008] Formulacija ovog pronalaska obuhvata stabilnu vodenu suspenziju racedotrila koja može konvencionalno da se daje u različitim zapreminama prema uzrastu ili masama odojčadi ili dece. Dalje, kako je ondansetron rastvorljiv u vodenoj fazi suspenzije, homogena formulacija lako može da se dobije uprkos velikoj razlici u koncentracijama dve aktivne supstance.
[0009] Stabilne vodene suspenzije prema ovom pronalasku su omogućene naročito pažljivim podešavanjem pH suspenzije. Vodene suspenzije prema ovom pronalasku neočekivano pokazuju stabilnost, poboljšanu oralnu biološku raspoloživost u odnosu na poznatu suspenziju koja je napravljena od praška, i nedostatak toksičnosti kod glodara.
[0010] Prema prvom predmetu, ovaj pronalazak se samim tim bavi vodenom suspenzijom inhibitora enkefalinaze koja predstavlja racedotril pogodan za oralno davanje, pri čemu pomenuta suspenzija ima pH koja je između 3.5 i 5.
[0011] Pomenuta pH je poželjno između 4 i 4.5, poželjnije između 4 i 4.2, još određenije oko 4.
[0012] Pomenuta pH može da se postigne prisustvom pogodnih sredstava za puferisanje koja mogu da podese pH vodene suspenzije unutar željenog pH opsega, naročito natrijumcitrata, mlečne kiseline uključujući razblaženu mlečnu kiselinu (npr.5% mlečna kiselina) i/ili njihovih mešavina.
[0013] Pomenuto sredstvo za puferisanje je generalno prisutno u dovoljnoj koncentraciji da bi se postigla željena pH.
[0014] Pomenuta suspenzija generalno obuhvata najmanje jedno sredstvo za zgušnjavanje i/ili sredstvo(a) za suspendovanje, poželjno najmanje jedno sredstvo za zgušnjavanje.
[0015] Pomenuta sredstva za zgušnjavanje mogu biti izabrana iz grupe koju čine celuloza i njeni derivati kao što su hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, karboksimetilceluloza, mešavine mikrokristalne celuloze; sintetički polimeri kao što su umreženi poliakrilat, polivinilpirolidon, polivinil alkohol, poloksamer i karbomeri.
[0016] Pomenuta sredstva za suspendovanje mogu biti izabrana iz grupe koju čine saharoza; ili drugi prirodni polimeri kao što su alginati, gume uključujući ksantan, guar, agar-agar, karubu, akaciju, tragakant, karagenan; gline kao što su magnezijumaluminijumsilikat, aluminijum-metahidroksid, bentonit, magnezijumhektorit; etoksilisani izostearil alkoholi, polioksietilensorbitol i estri sorbitana.
[0017] Poželjno, suspenzija prema ovom pronalasku obuhvata najmanje jedan derivat celuloze i najmanje jedan prirodni polimer; poželjno hidroksietilcelulozu i ksantan gumu.
[0018] Vodena suspenzija prema ovom pronalasku može dodatno da obuhvata jednu komponentu izabranu iz grupe koju čine farmaceutski prihvatljivi nosači, razblaživači, adjuvansi, ekscipijensi, ili nosioci, kao što su konzervansi, punioci, sredstva za raspadanje, sredstva za kvašenje, emulgatori, zaslađivači, arome, sredstva za bojenje, mirisi, antibakterijska sredstva, antifungalna sredstva.
[0019] Sprečavanje dejstva mikroorganizama može biti osigurano raznim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom. Primeri pogodnih nosača, razblaživača, rastvarača ili nosilaca pored vode uključuju etanol, poliole, njihove pogodne mešavine, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje).
[0020] Generalno, vodena suspenzija prema ovom pronalasku obuhvata najmanje jedan konzervans, naročito izabran iz grupe koju čine natrijumbenzoat, benzoeva kiselina, sorbinska kiselina i njihove soli, poželjnije natrijumbenzoat.
[0021] Generalno, vodena suspenzija prema ovom pronalasku obuhvata najmanje jedan zaslađivač kao što je saharoza.
[0022] Generalno, vodena suspenzija prema ovom pronalasku obuhvata najmanje jednu aromu kao što su veštačke arome.
[0023] Ovaj pronalazak dalje obuhvata vodenu suspenziju kako je prethodno definisano koja obuhvata ondansetron.
[0024] Uobičajena vodena suspenzija prema ovom pronalasku može da obuhvata:
− najmanje racedotril: 2 do 5 g/l suspenzije, poželjno oko 4g/l;
− najmanje jedno sredstvo(a) za zgušnjavanje i/ili suspendovanje, poželjno najmanje jedno sredstvo za zgušnjavanje: 4 do 16 g/l suspenzije;
− sredstvo za puferisanje kako bi se podesila željena pH.
[0025] Ona može dodatno da obuhvata jedan od sledećih sastojaka:
− konzervans: 1 do 6 g/l suspenzije; i/ili
− zaslađivač: 550 do 650 g/l suspenzije; i/ili
− aroma: 0,8 do 5, poželjno 0,8 do 1,2 g/l suspenzije.
[0026] Određene vodene suspenzije prema ovom pronalasku mogu dalje da obuhvataju :
− ondansetron: 0,1 do 0,8 g/l suspenzije, poželjno 0.05 do 0.5, poželjnije oko 0,4 g/l.
[0027] Kompozicije mogu biti pripremljene bilo kojim od postupaka poznatih u farmaciji. Takvi postupci obuhvataju umešavanje sastojaka vodene suspenzije i uključuju fazu spajanja aktivnog sastojka sa nosačem koji se sastoji od jednog ili više pomoćnih sastojaka. Generalno kompozicije su pripremljene ravnomernim i bliskim spajanjem aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili sa oba, a zatim, ukoliko je neophodno, oblikovanjem proizvoda.
[0028] Postupak prema ovom pronalasku obuhvata fazu dodavanja sredstva za puferisanje u vodenu suspenziju racedotrila kako bi se podesila pH između 3.5 i 5.
[0029] Postupak pripreme može dalje da obuhvata preliminarne faze:
− opciono dodavanje opcionog zaslađivača i/ili konzervansa u vodu;
− dispergovanje racedotrila i najmanje jednog sredstva(ava) za zgušnjavanje i/ili suspendovanje i opcionog ondansetrona, aroma(a) i/ili konzervansa(asa) u vodi koja može da sadrži opcioni zaslađivač.
[0030] Alternativno, postupak pripreme može dalje da obuhvata preliminarne faze:
− dispergovanje racedotrila sa opcionim zaslađivačem(ima), aromom(ama), konzervansom(ima) i/ili ondansetronom u vodi, i
− dodavanje najmanje jednog sredstva(ava) za zgušnjavanje i/ili suspendovanje.
[0031] Disperzija može biti mešana da bi se dobila konačna suspenzija.
[0032] pH može biti podešena umešavanjem prvog sredstva za puferisanje sa disperzijom racedotrila, a zatim dodavanjem drugog sredstva za puferisanje u konačnu suspenziju.
[0033] Pomenuto dispergovanje je generalno izvedeno uz mešanje, na temperaturi koja je između sobne temperature i 70°C.
[0034] Poželjno, pomenuta faza dispergovanja je izvedena nakon faze rastvaranja bilo kog konzervansa u vodi.
[0035] Postupak može dalje da obuhvata dodatnu fazu homogenizovanja veličine suspendovanih čestica mlevenjem suspenzije.
[0036] Prema drugom poželjnom aspektu, vodena suspenzija prema ovom pronalasku omogućava precizno davanje 1.5 mg/kg telesne mase koja omogućava davanje doze od manje od 6 mg za decu ili bebe.
[0037] Generalno, 2.5 ml vodene suspenzije isporučuje istu dozu (10 mg) racekadotrila u obliku komercijalno dostupne kesice obloženih granula racekadotrila.
[0038] Prema drugom poželjnom aspektu, vodena suspenzija prema ovom pronalasku omogućava davanje 1 i 8 mg, poželjno između 2 do 8 mg ondansetrona po doznoj jedinici za odrasle od 0.2 do 4 mg za decu i bebe.
[0039] Generalno, 2.5 ml vodene suspenzije isporučuje od 0.25 mg do 2 mg ondansetrona, poželjno oko 0.5 mg ondansetrona.
[0040] Prema drugom predmetu, ovaj pronalazak se takođe odnosi na vodene suspenzije racedotrila za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju dijareje, i/ili akutnog gastroenteritisa.
[0041] Prema poželjnom aspektu, kada vodena suspenzija dalje obuhvata ondansetron, ovaj pronalazak se takođe odnosi na pomenutu vodenu suspenziju za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju akutne dijareje povezane sa povraćanjem.
[0042] Prema drugom poželjnom aspektu, pomenuto lečenje obuhvata oralno davanje, poželjno dva do četiri puta dnevno.
FIG.1 ilustruje farmakokinetički profil biološki aktivne grupe racekadotrila nakon oralnog davanja vodene suspenzije racekadotrila (48 mg/kg) kod mužjaka švajcarskih miševa (n=4). FIG.2 ilustruje stabilnost vodene suspenzije racekadotrila (10 mg/2.5 mL) i pokazuje efekat pH vodene suspenzije racekadotrila na koncentraciju degradacionog proizvoda racekadotrila (benziltiorfandisumpor).
FIG.3 ilustruje stabilnost vodene suspenzije racekadotrila i ondansetrona (10mg/1mg/2.5 mL) i pokazuje efekat pH vodene suspenzije racekadotrila/ondansetrona na koncentraciju degradacionog proizvoda racekadotrila (benziltiorfandisumpor) koji se pojavljuje nakon čuvanja.
[0043] Sledeći primeri su obezbeđeni kao ilustracija ovog pronalaska.
Primer 1 : Priprema vodene suspenzije racekadotrila
[0044] Na 500 mL oralne suspenzije:
U 175 mL prečišćene vode, polako je dodato 2.500 g natrijumbenzoata uz mešanje do potpunog rastvaranja. Rastvor je zagrevan do oko 60°C uz neprestano mešanje i dodato je 300.000 g saharoze. Uz lagano neprestano mešanje, rastvor je zatim ohlađen do oko 30°C i sledeći materijali su polako dodati pri visokoj brzini disperzije:
Racekadotril 2.000 g
Ksantan guma 2.500 g
Hidroksietilceluloza 2.500 g
Aroma jagode 0.500 g
[0045] Lagano mešanje je održavano oko 30 minuta, a zatim je uz lagano umešavanje dodato 3.750 g natrijumcitrata. Lagano mešanje je nastavljeno tokom oko 20 minuta. pH tako dobijene suspenzije je zatim podešena na 4.0 pomoću rastvora mlečne kiseline 5 mas./vol.%. Konačna zapremina (500 mL) suspenzije je podešena uz neprestano lagano mešanje pomoću prečišćene vode.
Primer 2a : Vodena suspenzija racekadotrila/ondansetrona
[0046] Na 500 mL oralne suspenzije:
U 175 mL prečišćene vode, polako je dodato 2.500g natrijumbenzoata uz mešanje do potpunog rastvaranja. Rastvor je zagrevan do oko 60°C uz neprestano mešanje i dodato je 300.000 g saharoze. Uz lagano neprestano mešanje, rastvor je zatim ohlađen do oko 30°C i sledeći materijali su polako dodati pri visokoj brzini disperzije:
Racekadotril 2.000 g
Ondansetron 0.100 g
Ksantan guma 2.500 g
Hidroksietilceluloza 2.500 g
Aroma jagode 0.500 g
[0047] Lagano mešanje je održavano oko 30 minuta, a zatim je uz lagano umešavanje dodato 3.750 g natrijumcitrata. Lagano mešanje je nastavljeno tokom oko 20 minuta. pH tako dobijene suspenzije je zatim podešena na 4.0 pomoću rastvora mlečne kiseline 5 mas./vol.%. Konačna zapremina (500 mL) suspenzije je podešena uz neprestano lagano mešanje pomoću prečišćene vode.
Primer 2b : Vodena suspenzija racekadotrila/ondansetrona
[0048] Na 2500 L oralne suspenzije
U oko 315 L prečišćene vode, dodato je 1500 kg saharoze u rastvor na oko
67 % uz mešanje. Uz neprestano mešanje do potpunog rastvaranja/disperzije, uvedeni su:
- Natrijumbenzoat 7.50 kg
- Ondansetron 0.5 kg
- Racekadotril 10 kg
- Hidroksetilceluloza 12.50 kg
- Ksantan guma 12.50 kg
- Natrijumcitrat 18.75 kg
- Aroma jagode 7.70 kg
[0049] Zatim, uz mešanje, podešena je pH tako dobijene suspenzije unutar 4.0 do 4.2 pomoću rastvora mlečne kiseline 60 mas./vol.%.
[0050] Podešena je konačna zapremina (2500 L) suspenzije pomoću prečišćene vode uz neprestano mešanje.
[0051] Homogenizovana je veličina čestica suspendovanih neprestanim mlevenjem suspenzije u trajanju od 8 sati, zatim je suspenzija zagrejana do temperature od 40°C uz lagano mešanje i pod vakuumom kako bi se omogućilo mehurićima vazduha da izađu iz suspenzije.
Primer 3 : Farmakokinetički profil
[0052] Racekadotril je oralno davan (48mg/kg) kod 24 miša (n=4 po vrednosti) u obliku praška resuspendovanog u vodi i u obliku vodene suspenzije iz primera 1. Izmerena je koncentracija aktivne

Claims (15)

  1. grupe racekadotrila (DT326) u plazmi. Rezultati su ilustrovani na FIG.1. Oni pokazuju da je biološka raspoloživost racekadotrila kada je davan u vodenoj suspenziji uvećana za 50% u poređenju na to kada je davan u obliku praška resuspendovanog u vodi.
    Primer 4 : Stabilnost
    [0053] pH suspenzija iz primera 1 (10 mg racekadotrila / 2,5mL) i 2 (10 mg racekadotrila / 1 mg ondansetrona / 2, 5 ml) je podešena na 4, 4.5 i 5. Tri uzorka za svaku suspenziju su čuvana u sledećim uslovima ubrzane studije na 40°C / 75% relativne vlažnosti tokom 6 nedelja.
    [0054] Nakon čuvanja, izmeren je % degradacionog proizvoda racekadotrila (benziltiorfandisumpora) za svaku vrednost pH. Rezultati su ilustrovani na FIG.2 i 3. Oni pokazuju da se degradacija neočekivano smanjuje kako se pH smanjuje, budući da hidroliza generalno raste u kiselim uslovima. U smislu ovih rezultata i specifikacije racekadotrila, može se uzeti u obzir optimalni opseg pH koji je između 3.5 i 5.
    Primer 5 : Profil distribucije veličine čestica suspenzije
    [0055] Profil distribucije veličine čestica racekadotrila u suspenziji dobijenoj u primeru 2b je određen upotrebom merenja laserske difrakcije i pokazuje bimodalnu distribuciju koja odgovara 50 % čestica u zapremini unutar 1 µm do oko 70 µm sa gornjom granicom od oko 750 µm. Ovaj profil je poželjan zbog toga što suspenzija pokazuje i poboljšanu biološku raspoloživost (sa manjim česticama) i stabilnost (sa većim česticama).
    Patentni zahtevi
    1. Vodena suspenzija inhibitora enkefalinaze pogodna za oralno davanje, pri čemu pomenuta suspenzija ima pH između 3.5 i 5, pri čemu pomenuti inhibitor enkefalinaze predstavlja racekadotril .
  2. 2. Vodena suspenzija prema zahtevu 1, pri čemu je pomenuta pH između 3.5 i 4.5.
  3. 3. Vodena suspenzija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja dalje obuhvata jedno ili više sredstvo(ava) za puferisanje.
  4. 4. Vodena suspenzija prema zahtevu 3, pri čemu je pomenuto sredstvo za puferisanje izabrano iz grupe koju čine natrijumcitrat, mlečna kiselina i njihove mešavine.
  5. 5. Vodena suspenzija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja dalje obuhvata jedno ili više sredstvo(ava) za zgušnjavanje i/ili suspendovanje.
  6. 6. Vodena suspenzija prema zahtevu 5, pri čemu je (su) pomenuto sredstvo(va) za zgušnjavanje i/ili suspendovanje izabrano(a) iz grupe koju čine celuloza i njeni derivati kao što su hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, karboksimetilceluloza, mešavine mikrokristalne celuloze; sintetički polimeri kao što su umreženi poliakrilat, polivinilpirolidon, polivinil alkohol, poloksamer i karbomeri; saharoza; ili drugi prirodni polimeri kao što su alginati, gume uključujući ksantan, guar, agar-agar, karubu, akaciju, tragakant, karagenan; gline kao što su magnezijumaluminijumsilikat, aluminijum-metahidroksid, bentonit, magnezijumhektorit; etoksilisani izostearil alkoholi, polioksietilensorbitol i estri sorbitana; i njihove mešavine.
  7. 7. Vodena suspenzija prema zahtevu 6, pri čemu su pomenuta sredstva(o) za zgušnjavanje i/ili suspendovanje izabrana iz grupe koju čine hidroksietilceluloza, ksantan guma, i njihove mešavine.
  8. 8. Vodena suspenzija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja dalje obuhvata najmanje jedan konzervans.
  9. 9. Vodena suspenzija prema zahtevu 8 pri čemu je pomenuti konzervans izabran iz grupe koju čine natrijumbenzoat, benzoeva kiselina, sorbinska kiselina i njihove soli, poželjnije natrijumbenzoat.
  10. 10. Vodena suspenzija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja dalje obuhvata ondansetron.
  11. 11. Vodena suspenzija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja obuhvata:
    - najmanje racedotril: 2 do 5 g/l suspenzije,;
    - najmanje jedno sredstvo(va) za zgušnjavanje i/ili suspendovanje: 4 do 16 g/l suspenzije; - sredstvo za puferisanje kako bi se podesila željena pH.
  12. 12. Vodena suspenzija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja dalje obuhvata jedan ili više od sledećih sastojaka:
    - konzervans: 1 do 6 g/l suspenzije; i/ili
    - zaslađivač: 550 do 650 g/l suspenzije; i/ili
    - aroma: 0,8 do 5 g/l suspenzije.
  13. 13. Vodena suspenzija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja dalje obuhvata ondansetron: 0,1 do 0,5 g/l suspenzije.
  14. 14. Postupak pripreme vodene suspenzije prema bilo kom od prethodnih zahteva koji obuhvata fazu dodavanja sredstva za puferisanje u vodenu suspenziju racedotrila kako bi se podesila pH između 3.5 i 5.
  15. 15. Vodena suspenzija racedotrila prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju dijareje, akutnog gastroenteritisa, i/ili akutne dijareje povezane sa povraćanjem.
RS20200446A 2010-12-10 2011-12-09 Novi oblik davanja racekadotrila RS60197B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10306397A EP2462922A1 (en) 2010-12-10 2010-12-10 New form of administration of enkephalinase inhibitor
PCT/EP2011/072315 WO2012076691A1 (en) 2010-12-10 2011-12-09 New form of administration of enkephalinase inhibitor
EP11797216.6A EP2648696B1 (en) 2010-12-10 2011-12-09 New form of administration of racecadotril

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60197B1 true RS60197B1 (sr) 2020-06-30

Family

ID=45092498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200446A RS60197B1 (sr) 2010-12-10 2011-12-09 Novi oblik davanja racekadotrila

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9439853B2 (sr)
EP (2) EP2462922A1 (sr)
JP (1) JP5847192B2 (sr)
KR (1) KR101837685B1 (sr)
CN (1) CN103338749B (sr)
AP (1) AP3787A (sr)
AU (1) AU2011340500B2 (sr)
BR (1) BR112013014388A2 (sr)
CA (1) CA2820835C (sr)
CO (1) CO6731092A2 (sr)
CY (1) CY1123056T1 (sr)
DK (1) DK2648696T3 (sr)
EA (1) EA022730B1 (sr)
EC (1) ECSP13012665A (sr)
ES (1) ES2791710T3 (sr)
HR (1) HRP20200555T1 (sr)
HU (1) HUE049273T2 (sr)
IL (1) IL226775A (sr)
LT (1) LT2648696T (sr)
MA (1) MA34724B1 (sr)
ME (1) ME03769B (sr)
MX (1) MX354858B (sr)
NZ (1) NZ611597A (sr)
PL (1) PL2648696T3 (sr)
PT (1) PT2648696T (sr)
RS (1) RS60197B1 (sr)
SG (1) SG191068A1 (sr)
SI (1) SI2648696T1 (sr)
SM (1) SMT202000229T1 (sr)
TN (1) TN2013000239A1 (sr)
UA (1) UA111835C2 (sr)
WO (1) WO2012076691A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2987268B1 (fr) 2012-02-28 2014-07-11 Ammtek Formulations liquides de sulfamides hypoglycemiants
EP2866802B1 (en) * 2012-06-28 2016-07-27 Johnson & Johnson Consumer Inc. Racecadotril liquid compositions
US9801819B2 (en) 2012-06-28 2017-10-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Racecadotril compositions
US9114171B2 (en) 2012-06-28 2015-08-25 Mcneil-Ppc, Inc. Racecadotril liquid compositions
RU2632441C2 (ru) * 2012-06-28 2017-10-04 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Липидные композиции рацекадотрила
JP2017500355A (ja) * 2013-12-23 2017-01-05 ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・インコーポレイテッド ラセカドトリル組成物
MA39009A (fr) 2014-03-10 2015-09-16 Galenicum Health Sl Compositions pharmaceutiques comprenant un agent actif
ES2555484T1 (es) 2014-05-26 2016-01-04 Galenicum Health S.L. Composiciones farmacéuticas que contienen un agente activo
MA40859A (fr) 2014-10-29 2017-09-05 Johnson & Johnson Consumer Inc Particules de cadotril
CN105125477A (zh) * 2015-08-19 2015-12-09 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 一种含消旋卡多曲的药物制剂及制备方法
IT201700099690A1 (it) * 2017-09-06 2019-03-06 Abiogen Pharma Spa Composizione per l’integrazione di calcio

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
DK1294372T3 (da) 2000-06-23 2005-09-19 Bioprojet Soc Civ Törpulverformulering der omdanner racecadotril
GB0015490D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Smithkline Beecham Lab Novel formulations
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
EP1563848A1 (en) 2004-02-12 2005-08-17 Bioprojet New combinations of an anti-emetic agent and an enkephalinase inhibitor
WO2007102171A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Panacea Biotec Ltd Novel salts of 1h-1-benzazepine-1-acetic acid, their preparation and pharmaceutical composition
CN101103960B (zh) * 2006-07-14 2010-12-08 海南盛科生命科学研究院 一种含有消旋卡多曲的干混悬剂及其制备方法
TW201014830A (en) * 2008-09-30 2010-04-16 Theravance Inc Crystalline form of an alkoxyimidazol-1-ylmethyl biphenyl carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
PT2648696T (pt) 2020-05-13
SI2648696T1 (sl) 2020-07-31
BR112013014388A2 (pt) 2016-09-27
MA34724B1 (fr) 2013-12-03
US20130331423A1 (en) 2013-12-12
WO2012076691A1 (en) 2012-06-14
AU2011340500A1 (en) 2013-06-27
CA2820835A1 (en) 2012-06-14
EA022730B1 (ru) 2016-02-29
TN2013000239A1 (en) 2014-11-10
AP3787A (en) 2016-08-31
KR20130124335A (ko) 2013-11-13
ME03769B (me) 2021-04-20
SG191068A1 (en) 2013-07-31
PL2648696T3 (pl) 2020-07-27
CO6731092A2 (es) 2013-08-15
NZ611597A (en) 2015-01-30
MX2013006492A (es) 2013-11-01
EA201300688A1 (ru) 2014-11-28
MX354858B (es) 2018-03-23
CY1123056T1 (el) 2021-10-29
UA111835C2 (uk) 2016-06-24
ES2791710T3 (es) 2020-11-05
CA2820835C (en) 2019-01-08
CN103338749B (zh) 2017-04-26
EP2648696A1 (en) 2013-10-16
CN103338749A (zh) 2013-10-02
HRP20200555T1 (hr) 2020-07-24
US9439853B2 (en) 2016-09-13
ECSP13012665A (es) 2013-08-30
AU2011340500B2 (en) 2016-10-20
HUE049273T2 (hu) 2020-09-28
IL226775A (en) 2017-09-28
JP5847192B2 (ja) 2016-01-20
JP2014503512A (ja) 2014-02-13
EP2648696B1 (en) 2020-02-19
SMT202000229T1 (it) 2020-07-08
AP2013006971A0 (en) 2013-07-31
KR101837685B1 (ko) 2018-03-12
LT2648696T (lt) 2020-05-11
DK2648696T3 (da) 2020-05-04
EP2462922A1 (en) 2012-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60197B1 (sr) Novi oblik davanja racekadotrila
EA021501B1 (ru) Гранулы липоевой кислоты
US20100183730A1 (en) High dose composition of ursodeoxycholic acid
JP4447166B2 (ja) 硫酸モルヒネマイクロ顆粒剤、製法および医薬調製物
SK278868B6 (sk) Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky
ES2584403T3 (es) Procedimiento de elaboración de microcápsulas entéricas de alginato por gelación iónica que contienen diclofenac o una de sus sales y composición farmacéutica multiparticulada que las contiene
CN104254249B (zh) 帕唑帕尼制剂
KR102361246B1 (ko) 시스테아민 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학적 조성물
CN103405387B (zh) 一种新的头孢克肟干混悬剂及其制备方法
CN107412198A (zh) 盐酸度洛西汀肠溶缓释颗粒剂及其制备方法
EP3628311B1 (en) A process for the preparation of a modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride
MX2014008975A (es) Composicion de nitazoxanida mejorada y proceso para prepararla.
EP2558079B1 (en) Ciprofloxacin dry syrup composition
RS64688B1 (sr) Pedijatrijski prah za oralnu suspenziju koji sadrži antivirusno sredstvo i postupak za njegovu pripremu
WO2020049536A1 (en) Pharmaceutical compositions of valacyclovir or its pharmaceutically acceptable salts thereof
HK1185800B (en) New form of administration of racecadotril
HK1185800A (en) New form of administration of racecadotril
OA16449A (en) New form of administration of enkephalinase inhibitor.