RS64736B1 - Jedinjenja inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu - Google Patents

Jedinjenja inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu

Info

Publication number
RS64736B1
RS64736B1 RS20230982A RSP20230982A RS64736B1 RS 64736 B1 RS64736 B1 RS 64736B1 RS 20230982 A RS20230982 A RS 20230982A RS P20230982 A RSP20230982 A RS P20230982A RS 64736 B1 RS64736 B1 RS 64736B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
compound
compounds
syndrome
agents
Prior art date
Application number
RS20230982A
Other languages
English (en)
Inventor
Esteban Masuda
Simon Shaw
Vanessa Taylor
Somasekhar Bhamidipati
Original Assignee
Rigel Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rigel Pharmaceuticals Inc filed Critical Rigel Pharmaceuticals Inc
Publication of RS64736B1 publication Critical patent/RS64736B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Ovaj opis pronalaska odnosi se na jedinjenja i postupke za dobijanje i upotrebu jedinjenja, kao što je za inhibiciju kinaze proteina-1 koji je u interakciji sa receptorom ("RIP1"), i za lečenje bolesti i/ili stanja povezanih sa RIP1.
STANJE TEHNIKE
[0002] Kinaza proteina-1 koji je u interakciji sa receptorom (koja se ovde naziva "RIP1") pripada porodici sličnoj tirozin kinazama i predstavlja serin/treonin protein kinazu koja je uključena u urođenu imunološku signalizaciju. RIP1 igra centralnu ulogu u regulisanju ćelijske signalizacije i njena uloga u programiranoj ćelijskoj smrti je povezana sa različitim inflamatornim bolestima, kao što su inflamatorna bolest creva, psorijaza i druge bolesti i/ili stanja povezana sa inflamacijom i/ili nekroptotskom ćelijskom smrti.
[0003] WO 2014/125444 se odnosi na klasu heterocikličnih amida za koje se kaže da inhibiraju RIP1.
SAŽETAK
[0004] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje:
(a) ima formulu
ili
(b) je njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0005] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska i ekscipijens, terapeutsko sredstvo ili njihove kombinacije.
[0006] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje pronalaska za upotrebu kao lek, na primer za upotrebu u postupcima za lečenje i/ili sprečavanje bolesti kao što je navedeno u priloženim patentnim zahtevima.
[0007] Jedan postupak obuhvata dovođenje u kontakt kinaze proteina-1 (RIP1) koji je u interakciji receptorom sa jedinjenjem ili farmaceutskom kompozicijom. Do kontakta može doći ex vivo ili in vivo.
[0008] Drugi postupak za korišćenje otkrivenog jedinjenja je u postupku za lečenje bolesti kod subjekta, koji obuhvata primenu na subjektu (i) terapeutski efektivne količine jedinjenja; i/ili (ii) terapeutski efektivne količine farmaceutske kompozicije; pri čemu subjekt ima, ili se sumnja da ima ili razvija bolest koja uključuje kinazu proteina-1 (RIP1) koji je u interakciji sa receptorom.
[0009] Prethodni i drugi ciljevi i karakteristike ovog opisa pronalaska će postati očigledniji iz sledećeg detaljnog opisa.
DETALJAN OPIS
I. Pregled izraza
[0010] Sledeća objašnjenja termina i postupaka su obezbeđena da bi se bolje opisalo ovaj opis pronalaska i da bi se prosečni stručnjaci u ovoj oblasti tehnike usmerili pri praktikovanju prema prikazanom opisu . Oblici jednine odnose se na jedno ili više od jednog, osim ako smisao jasno ne sugeriše drugačije. Termin "ili" se odnosi na jedan element navedenih alternativnih elemenata ili kombinaciju dva ili više elemenata, osim ako smisao jasno ne sugeriše drugačije. Kako se ovde koristi, "obuhvata" znači "uključuje". Dakle, "obuhvata A ili B" znači "uključuje A, B ili A i B", bez isključivanja dodatnih elemenata.
[0011] Osim ako nije drugačije naznačeno, svi brojevi koji izražavaju količine komponenti, molekulske mase, procente, temperature, vremena i tako dalje, kako se koriste u opisu ili patentnim zahtevima, treba da se razumeju kao izmenjeni terminom "oko". Shodno tome, osim ako nije drugačije naznačeno, implicitno ili eksplicitno, navedeni numerički parametri su aproksimacije koje mogu zavisiti od željenih osobina koje su zahtevane i/ili granica detekcije pod standardnim uslovima/postupcima ispitivanja. Kada se direktno i eksplicitno razlikuju izvođenja od razmatranog prethodnog stanja tehnike, brojevi izvođenja nisu približni osim ako je reč "oko" izričito navedena.
[0012] Osim ako nije drugačije objašnjeno, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što je uobičajeno prosečnog stručnjaka iz oblasti tehnike na koju se ovaj opis pronalaska odnosi.
[0013] Kada su hemijske strukture prikazane ili opisane, osim ako nije eksplicitno navedeno drugačije, pretpostavlja se da svi ugljenici uključuju vodonik tako da svaki ugljenik u skladu sa valencom četiri. Na primer, u strukturi na levoj strani šeme ispod se podrazumeva devet atoma vodonika. Devet atoma vodonika je prikazano u desnoj strukturi.
[0014] Ponekad je određeni atom u strukturi opisan u tekstualnoj formuli kao da ima vodonik ili atome vodonika, na primer -CH2CH2-. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike će razumeti da su gore pomenute opisne tehnike uobičajene u hemijskoj tehnici kako bi obezbedile sažetost i jednostavnost opisa organskih struktura.
[0015] "Pacijent" ili "Subjekat" mogu se uglavnom odnositi na bilo koje živo biće, ali se obično odnosi na sisare i druge životinje, posebno na ljude. Tako otkriveni postupci su primenljivi i u lečenju ljudi i u veterini.
[0016] "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" se odnosi na supstancu, drugačiju od aktivne supstance, koja je uključena u kompoziciju koja sadrži aktivnu supstancu. Kako se ovde koristi, ekscipijens može biti ugrađen u čestice farmaceutske kompozicije, ili može biti fizički pomešan sa česticama farmaceutske kompozicije. Ekscipijens se može koristiti, na primer, da se razblaži aktivno sredstvo i/ili da se izmene svojstva farmaceutske kompozicije. Ekscipijensi mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, sredstva protiv prianjanja, veziva, prevlake, enteričke prevlake, dezintegrante, arome, zaslađivače, boje, lubrikanse, sredstva za klizanje, sorbente, konzervanse, nosače ili noseća sredstva. Ekscipijensi mogu biti skrobovi i izmenjeni skrobovi, celuloza i derivati celuloze, saharidi i njihovi derivati kao što su disaharidi, polisaharidi i alkoholi šećera, proteini, sintetički polimeri, umreženi polimeri, antioksidanti, aminokiseline ili konzervansi. Primeri ekscipijenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, biljni stearin, saharozu, laktozu, skrobove, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, ksilitol, sorbitol, maltitol, želatin, polivinilpirolidon (PVP), polietilenglikol (PEG), tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (takođe poznat kao vitamin E TPGS, ili TPGS), karboksi metil celulozu, dipalmitoil fosfatidil holin (DPPC), vitamin A, vitamin E, vitamin C, retinil palmitat, selen, cistein, metionin, limunsku kiselinu, natrijum citrat, metil paraben, propil paraben, šećer, silicijum dioksid, talk, magnezijum karbonat, natrijum skrob glikolat, tartrazin, aspartam, benzalkonijum hlorid, susamovo ulje, propil galat, natrijum metabisulfit ili lanolin.
[0017] "Adjuvans" je komponenta koja menja dejstvo drugih sredstava, uobičajeno aktivne supstance. Adjuvansi su često farmakološka i/ili imunološka sredstva. Adjuvans može da menja efekat aktivne supstance povećanjem imunološkog odgovora. Adjuvans takođe može delovati kao stabilizatorno sredstvo za formulaciju. Primeri adjuvansa uključuju, ali nisu ograničeni na, aluminijum hidroksid, stipsu, aluminijum fosfat, ubijene bakterije, skvalen, deterdžente, citokine, parafinsko ulje i kombinovane adjuvanse, kao što je Frojdov kompletan adjuvans ili Freundov nepotpun adjuvans.
[0018] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na ekscipijens koji je nosač ili sredstvo, kao što je pomoćno sredstvo za suspendovanje, pomoćno sredstvo za rastvaranje ili pomoćno sredstvo za aerosolizaciju. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 21st Edition (2005), opisuje primere kompozicija i formulacija pogodnih za farmaceutsku isporuku jedne ili više terapeutskih kompozicija i dodatnih farmaceutskih sredstava.
[0019] Uglavnom, priroda nosača će zavisiti od posebnog načina primene koji se koristi. Na primer, parenteralne formulacije obično sadrže tečnosti za injekcije koje uključuju farmaceutski i fiziološki prihvatljive tečnosti kao što su voda, fiziološki rastvor, uravnoteženi rastvori soli, vodeni rastvor dekstroze, glicerol ili slično kao sredstvo. U nekim primerima, farmaceutski prihvatljiv nosač može biti sterilan da bi bio pogodan za primenu na subjektu (na primer, parenteralnom, intramuskularnom, ili potkožnom injekcijom). Pored biološki-neutralnih nosača, farmaceutske kompozicije koje se primenjuju mogu sadržati manje količine netoksičnih pomoćnih supstanci, kao što su sredstva za vlaženje ili emulgovanje, konzervansi i pH puferska sredstva i slično, na primer natrijum acetat ili sorbitan monolaurat.
[0020] "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koje su izvedene iz raznih organskih i neorganskih suprotnih jona, što će biti poznato prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike i uključuje, samo kao primer, natrijum, kalijum , kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum i slično; i kada molekul sadrži baznu funkcionalnu grupu, soli organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična, bromovodonična, tartarat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slično. "Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli" su podskup "farmaceutski prihvatljivih soli" koje zadržavaju biološku efikasnost slobodnih baza dok ih formiraju kiseli partneri. Posebno, otkrivena jedinjenja formiraju soli sa različitim farmaceutski prihvatljivim kiselinama, uključujući, ali ne ograničavajući se na, neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, kao i organske kiseline kao što su aminokiseline, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, benzen sulfonska kiselina, izetionska kiselina, metan sulfonska kiselina, etan sulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, ksinafonska kiselina i slično. "Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli" su podskup "farmaceutski prihvatljivih soli" koje su izvedene iz neorganskih baza kao što su natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijumske soli i slično. Primeri soli su soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine koji uključuju prirodno prisutne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, tris(hidroksimetil)aminometan (Tris), etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, hidrabamin, hlorin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purine, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin, poliaminske smole i slično. Primeri organskih baza su izopropilamin, dietil amin, tris(hidroksimetil)aminometan (Tris), etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, holin i kofein. (Pogledati, na primer, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19.) U posebno otkrivenim izvođenjima, jedinjenja mogu biti formijat, trifluoroaktat, hidrohlorid ili natrijumova so.
[0021] "Efektivna količina" s obzirom na jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju, odnosi se na količinu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije dovoljnu da postigne određeni željeni rezultat, kao što je inhibicija proteina ili enzima. U posebnim izvođenjima, "efektivna količina" je količina dovoljna da inhibira RIP1; da izazove željeni biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, subjektu ili pacijentu; za lečenje određenog poremećaja ili bolesti; da ublaži ili iskoreni jedan ili više njegovih simptoma; i/ili da spreči javljivanje bolesti ili poremećaja. Količina jedinjenja koja čini "efektivnu količinu" može da varira u zavisnosti od jedinjenja, željenog rezultata, stanja bolesti i njene težine, veličine, starosti, i pola pacijenta koji se leči i slično, kao što će biti razumljivo prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike.
[0022] "Solvat" se odnosi na kompleks formiran kombinacijom molekula rastvarača sa molekulima ili jonima rastvorene supstance. Rastvarač može biti organski rastvarač, neorganski rastvarač ili smeša oba. Primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, alkohole, kao što su metanol, etanol, propanol; amide kao što su N,N-dialifatični amidi, kao što je N,N-dimetilformamid; tetrahidrofuran; alkilsulfoksidi, kao što je dimetilsulfoksid; voda; i njihove kombinacije. Ovde opisana jedinjenja mogu postojati u nerastvorenim kao i u rastvorenim oblicima kada se kombinuju sa rastvaračima, farmaceutski prihvatljivim ili ne, kao što su voda, etanol i slično. Rastvoreni oblici sada otkrivenih jedinjenja su unutar obima ovde otkrivenih izvođenja.
[0023] "Lečenje" ili "tretman" kako se ovde koristi odnosi se na lečenje bolesti ili stanja od interesa kod pacijenta ili subjekta, posebno kod čoveka koji ima bolest ili stanje od interesa, i uključuje, kao primer, i ne ograničavajući se na:
(i) sprečavanje bolesti ili stanja kod pacijenta ili subjekta, posebno, kada je takav pacijent ili subjekat predisponiran za to stanje, ali mu još nije dijagnostikovano da ga ima;
(ii) inhibiranje bolesti ili stanja, na primer, zaustavljanje ili usporavanje njenog razvoja;
(iii) olakšavanje bolesti ili stanja, na primer, izazivanje smanjenja simptoma ili regresije bolesti ili stanja ili njihovog simptoma; ili
(iv) stabilizaciju bolesti ili stanja.
[0024] Kako se ovde koristi, termini "bolest" i "stanje" mogu se koristiti naizmenično ili mogu biti različiti po tome što određena bolest ili stanje možda nemaju poznati uzročnik (tako da etiologija još nije utvrđena) i stoga nije ipak prepoznata kao bolest već samo kao nepoželjno stanje ili sindrom, gde su kliničari identifikovali više ili manje specifičan skup simptoma.
[0025] Prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike će poštovati to da jedinjenja mogu da ispolje pojavu tautomerije, konformacione izomerije, geometrijske izomerije i/ili optičke izomerije. Na primer, određena otkrivena jedinjenja mogu uključivati jedan ili više hiralnih centara i/ili dvostrukih veza i kao posledica toga mogu postojati kao stereoizomeri, kao što su izomeri sa dvostrukom vezom (tj. geometrijski izomeri), enantiomeri, diasteromeri, i njihove smeše, kao što su npr. racemske smeše. Kao još jedan primer, određena otkrivena jedinjenja mogu postojati u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enolni oblik, keto oblik i njihove smeše. Kako različita imena jedinjenja, formula i nacrta jedinjenja u okviru opisa i patentnih zahteva mogu predstavljati samo jedan od mogućih tautomernih, konformacionih izomernih, ili geometrijskih izomernih oblika, prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike će poštovati to da otkrivena jedinjenja obuhvataju bilo koje tautomerne, konformacione izomerne, i/ili geometrijske izomerne oblike ovde opisanih jedinjenja, kao i smeše ovih promenljivih različitih izomernih oblika. Smeše različitih izomernih oblika, uključujući smeše enantiomera i/ili stereoizomera, mogu se razdvojiti kako bi se obezbedio svaki zasebni enantiomer i/ili stereoizomer korišćenjem tehnika poznatih stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, posebno u korist ovog opisa pronalaska. U slučajevima ograničene rotacije, npr. oko amidne veze ili između dva direktno vezana prstena kao što su piridinil prstenovi, bifenil grupe, i slično, atropizomeri su takođe mogući i takođe su specifično uključeni u jedinjenja pronalaska.
II. RIP1-Aktivna jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivna RIP1 jedinjenja
A. Jedinjenja
[0026] Ovde su otkrivena jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja koja su korisna za inhibiciju RIP1 i/ili za lečenje bolesti i/ili stanja povezanih sa RIP1. U nekim izvođenjima, jedinjenja su selektivni inhibitori kinaze. Na primer, primeri jedinjenja su u stanju da selektivno inhibiraju RIP1 preko RIP2, RIP3, ili i preko RIP2 i preko RIP3.
[0027] U nekim izvođenjima, jedno ili više jedinjenja može biti uključeno u farmaceutsku kompoziciju ili lek, a u nekim izvođenjima jedinjenje ili jedinjenja mogu biti u obliku matičnog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutska kompozicija obično uključuje najmanje jednu dodatnu komponentu osim otkrivenog jedinjenja ili jedinjenja, kao što je farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, adjuvans, dodatno terapeutsko sredstvo (opisano u sledećem odeljku) ili bilo koja njihova kombinacija.
[0028] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti uključeni u farmaceutske kompozicije za različite svrhe, kao što su razblaživanje farmaceutske kompozicije za isporuku subjektu, olakšavanje obrade formulacije, obezbeđivanje formulaciji povoljnih svojstava materijala, olakšavanje raspršivanja iz uređaja za isporuku, stabilizacija formulacije (npr., antioksidanasa ili pufera), obezbeđivanje prijatnog ili prihvatljivog ukusa ili konzistencije formulaciji, ili slično. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens(i) mogu uključiti farmaceutski prihvatljiv nosač(e). Primeri ekscipijenasa uključuju, ali nisu ograničeni na: mono, di-, i polisaharide, šećerne alkohole i druge poliole, kao što su laktoza, glukoza, rafinoza, melezitoza, laktitol, maltitol, trehaloza, saharoza, manitol, skrob ili njihove kombinacije; površinski aktivne supstance, kao što su sorbitoli, difosfatidil holin, i lecitin; sredstva za punjenje; puferi, kao što su fosfatni i citratni puferi; sredstva protiv prianjanja, kao što je magnezijum stearat; vezivna sredstva, poput saharida (uključujući disaharide, kao što su saharoza i laktoza,), polisaharide (kao što su skrob, celuloza, mikrokristalna celuloza, etri celuloze (kao što je hidroksipropil celuloza), želatin, sintetičke polimere (kao što su polivinilpirolidon, polialkilen glikoli); prevlake (kao što su etri celuloze, uključujući hidroksipropilmetil celulozu, šelak, kukuruzni protein zein, i želatin); sredstva za oslobađanje (kao što su enteričke prevlake); dezintegrante (kao što je krospovidon, umrežena natrijum karboksimetil celuloza, i natrijum skrob glikolat); punioce (kao što su dvobazni kalcijum fosfat, biljne masti i ulja, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, sorbitol, kalcijum karbonat i magnezijum stearat); arome i zaslađivače (kao što su nana, trešnja, anis, breskva, kajsija ili sladić, malina, i vanila; lubrikanse (kao što su minerali, primeri talka ili silicijum dioksida, masti, čiji su primeri biljni stearin, magnezijum stearat ili stearinska kiselina); konzervanse (kao što su antioksidansi čiji su primeri vitamin A, vitamin E, vitamin C, retinil palmitat, i selen, aminokiseline, čiji su primeri cistein i metionin, limunska kiselina i natrijum citrat, parabeni, čiji su primeri metil paraben i propil paraben); boje; sredstva za kompresiju; emulgatore; sredstva za inkapsulaciju; gume; sredstva za granulaciju; i njihove kombinacije.
B. Kombinacije terapeutskih sredstava
[0029] Ovde opisana jedinjenja mogu se koristiti sama, u kombinaciji jedno sa drugim, u odvojenim farmaceutskim kompozicijama, zajedno u jednoj farmaceutskoj kompoziciji, ili kao dodatak, ili u kombinaciji sa, drugim utvrđenim terapijama. Jedinjenje ili jedinjenja ili kompozicija koja sadrži jedinjenje (ili jedinjenja) mogu se primeniti jednom, ili u više primena. U nekim izvođenjima, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima korisnim za poremećaj ili stanje koje se leči. Ova druga terapeutska sredstva se mogu primenjivati istovremeno, uzastopno bilo kojim redosledom, istim načinom primene, ili drugačijim načinom primene kao ovde otkrivena jedinjenja. Za uzastopnu primenu, jedinjenje(a) i terapeutsko sredstvo(a) se mogu primenjivati tako da se efektivni vremenski period najmanje jednog jedinjenja i terapeutskog sredstva preklapa sa efektivnim vremenskim periodom najmanje jednog drugog jedinjenja i/ili terapeutskog sredstva. U primeru izvođenja kombinacije koja sadrži četiri komponente, efektivni vremenski period prve primenjene komponente može se preklapati sa efektivnim vremenskim periodima druge, treće i četvrte komponente, ali efektivni vremenski periodi druge, treće i četvrte komponente nezavisno mogu ili ne moraju da se preklapaju jedna sa drugom. U drugom primeru izvođenja kombinacije koja sadrži četiri komponente, efektivni vremenski period prve primenjene komponente se preklapa sa efektivnim vremenskim periodom druge komponente, ali ne i sa periodom treće ili četvrte; efektivni vremenski period druge komponente se preklapa sa periodom prve i treće komponente; a efektivni vremenski period četvrte komponente se preklapa samo sa periodom treće komponente. U nekim izvođenjima, efektivni vremenski periodi svih jedinjenja i/ili terapeutskih sredstava se preklapaju jedan sa drugim.
[0030] U nekim izvođenjima, jedinjenja se primenjuju sa drugim terapeutskim sredstvom, kao što je analgetik, antibiotik, antikoagulans, antitelo, antiinflamatorno sredstvo, imunosupresiv, agonist gvanilat ciklaze-C, crevni sekretagog, antivirusno sredstvo, antikancerogeno sredstvo, antigljivično sredstvo ili njihova kombinacija. Antinflamatorno sredstvo može biti steroidno ili nesteroidno antiinflamatorno sredstvo. U određenim izvođenjima, nesteroidno antiinflamatorno sredstvo je izabrano između aminosalicilata, inhibitora ciklooksigenaze, diklofenaka, etodolaka, famotidina, fenoprofena, flurbiprofena, ketoprofena, ketorolaka, ibuprofena, indometacina, meklofenamata, mefenaminske kiseline, meloksikama, nambumetona, naproksena, oksaprozina, piroksikama, salsalatama, sulindaka, tolmetina ili njihove kombinacije. U nekim izvođenjima, imunosupresiv je merkaptopurin, kortikosteroid, sredstvo za alkilovanje, inhibitor kalcineurina, inhibitor inozin monofosfat dehidrogenaze, antilimfocitni globulin, antitimocitni globulin, antitelo protiv T-ćelija ili njihova kombinacija. U jednom izvođenju, antitelo je infliksimab.
[0031] U nekim izvođenjima, ova jedinjenja mogu da se koriste sa antikancerogenim ili citotoksičnim sredstvima. Različite klase antikancerogenih i antineoplastičnih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničene na, sredstva za alkilaciju, antimetabolite, BCL-2 inhibitore, vinka alkiloide, taksane, antibiotike, enzime, citokine, koordinacione komplekse platine, inhibitore proteazoma, supstituisane uree, inhibitore kinaze, hormone i antagoniste hormona, i sredstva za hipometilaciju, na primer inhibitori DNMT, kao što su azacitidin i decitabin. Primeri sredstava za alkilovanje uključuju, bez ograničenja, mehlorotamin, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, hlorambucil, etilenimine, metilmelamine, alkil sulfonate (npr. busulfan) i karmustin. Primeri antimetabolita uključuju, kao primer, a ne kao ograničenje, metotreksat analog folne kiseline; fluorouracil analog pirimidina, citozin arbinozid; merkaptopurin analog purina, tioguanin, i azatioprin. Primeri vinka alkiloida uključuju, kao primer, a ne kao ograničenje, vinblastin, vinkristin, paklitaksel, i kolhicin. Primeri antibiotika uključuju, kao primer, a ne kao ograničenje, aktinomicin D, daunorubicin i bleomicin. Primer enzima koji je efikasan kao antineoplastično sredstvo uključuje L-asparaginazu. Primeri koordinacionih jedinjenja uključuju, kao primer, a ne kao ograničenje, cisplatin i karboplatin. Primeri hormona i hormonskih jedinjenja uključuju, kao primer, a ne kao ograničenje, adrenokortikosteroide prednizon i deksametazon; inhibitore aromataze amino glutetimid, formestan i anastrozol; progestinska jedinjenja hidroksiprogesteron kaproat, medroksiprogesteron; i antiestrogensko jedinjenje tamoksifen.
[0032] Ova i druga korisna antikancerogena jedinjenja opisana su u Merck Index, 13th Ed. (O’Neil M. J. et al., ed.) Merck Publishing Group (2001) and Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, Brunton L.L. ed., Chapters 60-63, McGraw Hill, (2011).
[0033] Među CTLA 4 antitelima koja se mogu koristiti u kombinaciji sa sada otkrivenim inhibitorima je ipilimumab, na tržištu kao YERVOY® od strane Bristol-Myers Squibb.
[0034] Ostala hemoterapeutska sredstva za kombinaciju uključuju imunoonkološka sredstva, kao što su inhibitori putanje kontrolne tačke, na primer, PD-1 inhibitori, kao što su nivolumab i lambrolizumab, i PD-L1 inhibitori, kao što su pembrolizumab, MEDI-4736 i MPDL3280A/RG7446. Dodatni inhibitori kontrolnih tačaka za kombinaciju sa jedinjenjima koja su ovde otkrivena uključuju, anti-LAG-3 sredstva, kao što je BMS-986016 (MDX-1408).
[0035] Dalja hemoterapeutska sredstva za kombinaciju sa sada otkrivenim inhibitorima uključuju anti-SLAMF7 sredstva, kao što je humanizovano monoklonsko antitelo elotuzumab (BMS-901608), anti-KIR sredstva, kao što je anti-KIR monoklonsko antitelo lirilumab (BMS-986015), anti-CD137 sredstva, kao što je potpuno humano monoklonsko antitelo urelumab (BMS-663513).
[0036] Trenutno otkrivena jedinjenja takođe mogu biti korišćena sa CAR-T terapijama. Primer trenutno dostupnih CAR-T terapija su aksikabtagen ciloleucel i tisagenlekleucel.
[0037] Dodatna antiproliferativna jedinjenja korisna u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, kao primer, a ne kao ograničenje, antitela usmerena protiv receptora faktora rasta (npr., anti-Her2); i citokine kao što su interferon-α i interferon-γ, interleukin-2 i GM-CSF.
[0038] Dodatna hemoterapeutska sredstva korisna u kombinaciji sa ovim jedinjenjima uključuju inhibitore proteazoma, kao što su bortezomib, karfilzomib, marizomib i slično.
[0039] Primeri inhibitora kinaze koji su korisni u kombinaciji sa sada otkrivenim jedinjenjima, posebno u lečenju maligniteta uključuju: Btk inhibitore, kao što je ibrutinib; CDK inhibitore, kao što je palbociklib; EGFR inhibitore, kao što su afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, osimertinib i vandetinib; Mek inhibitore, kao što je trametinib; Raf inhibitore, kao što su dabrafenib, sorafenib i vemurafenib; VEGFR inhibitore, kao što su aksitinib, lenvatinib, nintedanib, pazopanib; BCR-Abl inhibitore, kao što su bosutinib, dasatinib, imatinib i nilotinib; FLT-3 inhibitore, kao što su gilteritinib i kvizartinib, inhibitore PI3-kinaze, kao što je idelalisib, Syk inhibitore, kao što je fostamatinib; i JAK inhibitore, kao što su ruksolitinib i fedratinib.
[0040] U drugim izvođenjima, drugo terapeutsko sredstvo se može izabrati između bilo kojih od sledećih:
analgetika - morfijum, fentanil, hidromorfon, oksikodon, kodein, acetaminofen, hidrokodon, buprenorfin, tramadol, venlafaksin, flupirtin, meperidin, pentazocin, dekstromoramid, dipipanon;
antibiotika-aminoglikozida (npr. amikacin, gentamicin, kanamicin, neomicin, netilmicin, tobramicin i paromicin), karbapenema (npr. ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatin i meropenem), cefalosporina (npr. cefadroksil, cefazolin, cefalotin, cefaleksin, cefaklor, cefamandol, cefoksitin, cefprozil, cefuroksim, cefriksim, cefdinir, cefdiotren, cefoperazon, cefotaksim, cefpodoksim, ceftazidim, ceftibuten, ceftizoksim, ceftriakson, cefepim i cefobiprol), glikopeptida (npr. teikoplanin, vankomicin i telavancin), linkozamida(npr. klindamicin i inkomizin), lipopeptida (npr. daptomicin), makrolida (azitromicin, klaritromicin, diritromicin, eritromicin, roksitromicin, troleandomicin, telitromicin i spektomicin), monobaktama (npr. aztreonam), nitrofurana (npr. furazolidon i nitrofurantoin), penicilina (npr. amoksicilin, ampicilin, azlocilin, karbenicilin, kloksacilin, dikloksacilin, flukloksacilin, mezlocilin, meticilin, nafcilin, oksacilin, penicilin G, penicilin V, piperacilin, temocilin, i tikarcilin), kombinacije penicilina (npr.amoksicilin/klavulanat, ampicilin/sulbaktam, piperacilin/tazobaktam, i tikarcilin/klavulanat) polipeptida (npr. bacitracin, kolistin i polimiksin B), hinolona (npr. ciprofloksacin, enoksacin, gatifloksafloksacin, levofloksacin, lomefloksacin, moksifloksacin, nalidiksinska kiselina, norfloksacin, ofloksacin, trovafloksacin, grepafloksacin, sparfloksacin i temafloksacin), sulfonamida (npr. mafenid, sulfonamidohrizoidin, sulfacetamid, sulfadiazin, sulfadiazin srebra, sulfametizol, sulfametoksazol, sulfanilimid, sulfasalazin, sulfizoksazol, trimetoprim, i trimetoprim-sulfametoksazol), tetraciklina (npr. demeklociklin, doksiciklin, minociklin, oksitetraciklin, i tetraciklin), antimikobakterijskog jedinjenja (npr. klofazimin, dapson, kapreomicin, cikloserin, etambutol, etionamid, izoniazid, pirazinamid, rifampicin (rifampin), rifabutin, rifapentin, i streptomicin) i drugih, kao što su arsfenamin, hloramfenikol, fosfomicin, fusidinska kiselina, linezolid, metronidazol, mupirocin, platinsimicin, hinuprizin/dalfopristin, rifaksimin, tiamfenikol, tigeciklin, i timidazol;
antitela-anti-TNF-α antitela, npr., infliksimab (Remicade™), adalimumab, golimumab, certolizumab; anti-B ćelijska antitela, npr., rituksimab; anti-IL-6 antitela, npr. tocilizumab; anti-IL-1 antitela, npr., anakinra; anti PD-1 i/ili anti-PD-L1 antitela, npr. nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BMS-936559, MPDL3280A, AMP-224, MEDI4736; iksekizumab, brodalumab, ofatumumab, sirukumab, klenoliksimab, klazakiumab, fezakinumab, fletikumab, mavrilimumab, okrelizumab,sarilumab, sekukinumab, toralizumab, zanolimumab;
antikoagulanasa-varfarin (Coumadin™), acenokumarol, fenprokumon, atromentin, fenindion, heparin, fondaparinuks, idraparinuks, rivaroksaban, apiksaban, hirudin, lepirudin, bivalirudin, argatrobam, dabigatran, ksimelagatran,batroksobin, hementin;
antiinflamatornih sredstva-steroida, npr. budezonid, nesteroidna antiinflamatorna sredstva, na primer, aminosalicilati (npr. sulfasalazin, mesalamin, olsalazin i balsalazid), inhibitori ciklooksigenaze (inhibitori COX-2, kao što je rofeksiboksib, celokoksib) diklofenak, etodolak, famotidin, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, ketorolak, ibuprofen, indometacin, meklofenamat, mefenaminska kiselina, meloksikam, nambumeton, naproksen, oksaprozin, piroksikam, salsalat, sulindak, tolmetin;
imunosupresiva - merkaptopurin, kortikosteroida kao što su deksametazon, hidrokortizon, prednizon, metilprednizolon i prednizolon, sredstva za alkilovanje kao što je ciklofosfoamid, inhibitori kalcineurina kao što su ciklosporin, sirolimus i takrolimus, inhibitora inozin monofosfat dehidrogenaze (IMPDH) kao što su mikofenolat, mikofenolat mofetil i azatioprin,i sredstva napravljenih da suzbijaju ćelijski imunitet, ostavljajući humoralni imunološki odgovor primaoca netaknutim, uključujući različita antitela (na primer, antilimfocitni globulin (ALG), antitimocitni globulin (ATG), monoklonska antitela protiv T-ćelija (OKT3)) i zračenje. Azatioprin je trenutno dostupan u Salix Pharmaceuticals, Inc. pod imenom brenda Azasan; merkaptopurin je trenutno dostupan u Gate Pharmaceuticals, Inc. pod imenom brenda Purinethol; prednizon i prednizolon su trenutno dostupni u Roxane Laboratories, Inc.; Metil prednizolon je trenutno dostupan u kompaniji Pfizer; sirolimus (rapamicin) je trenutno dostupan u Wyeth-Ayerst pod imenom brenda Rapamune; takrolimus je trenutno dostupan u kompaniji Fujisawa pod imenom brenda Prograf; ciklosporin je trenutno dostupan u Novartis pod imenom brenda Sandimmune i Abbott pod imenom brenda Gengraf; IMPDH Inhibitori kao što su mikofenolat mofetil i mikofenolna kiselina su trenutno dostupni u Roche pod imenom brenda Cellcept i Novartis pod imenom brenda Myfortic; azatioprin je trenutno dostupan u Glaxo Smith Kline pod imenom brenda Imuran; i antitela su trenutno dostupna u Ortho Biotech pod imenom brenda Orthoclone, Novartis pod imenom brenda Simulect (basiliksimab) i Roche pod imenom brenda Zenapak (daclizumab); i agonista receptora gvanilat ciklaze-C ili intestinalnih sekretagoga, na primer linaklotid, koji se prodaju pod imenom Linzess.
[0041] Ova različita sredstva se mogu koristiti u skladu sa njihovim standardnim ili uobičajenim dozama, kako je navedeno u informacijama za prepisivanje koje prate komercijalno dostupne oblike lekova (pogledati takođe informacije za prepisivanje u izdanju The Phisician’s Desk Reference iz 2006.).
III. Postupci za dobijanje jedinjenja
[0042] Jedinjenja se mogu pripremiti bilo kojim pogodnim postupkom koji će biti jasan prosečnom stručnjku u ovoj oblasti tehnike. Jedan primer pogodnog postupaka je obezbeđen u nastavku uz pozivanje na specifična jedinjenja u primerima, i može uključiti sledeći prvi reakcioni korak prema Šemi 1.
redovano metalom, unakrsno spajanje
povezujuća
grupa
povezujuća grupa
Šema 1
Pozivajući se na Šemu 1, zaštićeni prekursor amina 100, posebno sa m=1 i R<2>=metil, može se spojiti sa R<1>grupom 102, posebno "R6-povezujuća grupa" grupa kao što je ilustrovano u Šemi 1 koja je 2-metil-2-hidroksibut-3-in, koristeći reakciju unakrsnog spajanja posredovanu metalom da bi se obezbedio unakrsno spojeni proizvod 104. U nekim izvođenjima, reakcija unakrsnog spajanja posredovana metalom može se izvesti korišćenjem katalizatora prelaznog metala, kao što je paladijumski katalizator. Primeri paladijumskih katalizatora uključuju, ali nisu ograničeni na, Pd(0) katalizatore (npr. Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4i slično) ili Pd(II) katalizator (npr. XPhos Pd generacije 2 ili generacije 3, PdCl2, Pd(OAc)2i slično). U nekim izvođenjima, paladijumski katalizator se može koristiti u kombinaciji sa drugim kokatalizatorom, kao što je CuI, da bi se pospešila reakcija unakrsnog spajanja, kao što je u
1
Sonogoshira-ovoj reakciji. Unakrsno spajanje posredovano metalom takođe može uključivati upotrebu baze, kao što je baza amina (npr. Et3N), ili neorganske baze (npr. Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3ili slično), i rastvarača (npr., dimetilformamid ). Pozivajući se na Šemu 1, X je pogodna grupa za unakrsno spajanje posredovano metalom, kao što je halogen ili triflat grupa, a PG je zaštitna amino grupa, koja se može izabrati između, ali nije ograničena na, 9 -fluorenilmetoksikarbonil ("Fmoc") grupa, t-butiloksikarbonil ("Boc") grupa, tritil ("Tr") grupa, aliloksikarbonil ("Alloc") grupa, benziloksikarbonil ("Cbz") grupa, i slično.
[0043] Reprezentativni primer koraka postupka prikazanih na Šemi 1 je dat ispod u Šemi 2.
Šema 2
[0044] Unakrsnom spojenom proizvodu 104 može biti uklonjena zaštita i konvertovati ga u amidno jedinjenje 302.
Formiranje amida
Šema 3
Unakrsno spojenom proizvodu 104 može se ukloniti zaštita da bi se dobio amin koji se zatim konvertuje u amidno jedinjenje 302 reakcijom amina sa odgovarajućim kiselim partnerom za spajanje 300 (posebno benziltriazol karboksilnom kiselinom), kao što je ilustrovano u Šemi 3.
[0045] Reprezentativni primer koraka postupka prikazanih na Šemi 3 je dat ispod u Šemi 4.
Šema 4
IV. Jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja
A. Bolesti/Poremećaji
[0046] Otkrivena jedinjenja, kao i njihove kombinacije i/ili farmaceutske kompozicije, mogu se koristiti za inhibiciju RIP 1 kinaze dovođenjem u kontakt kinaze bilo in vivo ili ex vivo, sa jedinjenjem ili jedinjenjima iz ovog opisa pronalaska, ili kompozicijom koja sadrži jedinjenje ili jedinjenja ovog opisa pronalaska. Otkriveno jedinjenje ili jedinjenja, ili kompozicije koje sadrže otkriveno jedinjenje ili jedinjenja takođe se mogu koristiti za poboljšanje, lečenje ili sprečavanje raznih bolesti i/ili poremećaja. U određenim izvođenjima, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu biti korisne za lečenje stanja u kojima je inhibicija RIP 1 ili puta koji uključuje RIP1 terapeutski korisna. U nekim izvođenjima, jedinjenja direktno inhibiraju aktivnost RIP 1. U određenim izvođenjima, otkrivena jedinjenja su korisna za lečenje auto-imunih bolesti, inflamatornih poremećaja, kardiovaskularnih bolesti, nervnih poremećaja, neurodegenerativnih poremećaja, alergijskih poremećaja, respiratornih bolesti, bolesti bubrega, karcinoma, ishemijskih stanja, nedostataka eritrocita, povrede pluća i mozga (npr. izazvane ishemijom-reperfuzijom ili cisplatinom i/ili cerebrovaskularnim udesom), kao i bakterijske i virusne infekcije.
[0047] U nekim izvođenjima, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu se koristiti za lečenje ili sprečavanje alergijskih bolesti, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), spinalne mišićne atrofije, sistemskog eritematoznog lupusa, reumatoidnog artritisa, dijabetes melitusa tipa I, inflamatorne bolesti creva, bilijarne ciroze, uveitisa, multipla skleroze, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, buloznog pemfigoida, sarkoidoze, psorijaze, autoimunog miozitisa, Vegenerova granulomatoze, ihtioze, Grejvsove oftalmiopatije, ili astme.
[0048] Otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja, ili njihove farmaceutske kompozicije, takođe mogu biti korisne za lečenje imunološke regulacije u vezi sa poremećajima povezanim sa odbacivanjem koštane srži ili transplantiranih organa ili bolešću transplantata protiv domaćina. Primeri inflamatornih i imunoloških regulatornih poremećaja koji se mogu lečiti jedinjenjima (ili farmaceutskim kompozicijama ili njihovim kombinacijama) uključuju, ali nisu ograničeni na, transplantaciju organa ili tkiva, bolesti transplanata protiv domaćina izazvane transplantacijom, autoimune sindrome uključujući reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, Hašimotov tiroiditis, multiplu sklerozu, sistemsku sklerozu, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, mijasteniju gravis, dijabetes tipa I, uveitis, posteriorni uveitis, alergijski encefalomijelitis, glomerulonefritis, postinfektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i post-infektivni glomerulonefritis, inflamatorne i hiperproliferativne bolesti kože, psorijazu, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, ekcematozni dermatitis, seboroični dermatitis, lihen planus, pemfigus, bulozni pemfigoid, buloznu epidermolizu, urtikariju, angioedeme, vaskulitis, eritem, kožnu eozinofiliju, eritemski lupus, akne, alopeciju areatu, keratokonjunktivitis, upalni konjunktivitis, uveitis povezan sa Behcetovom bolešću, keratitis, herpetički keratitis, keratokonus, distrofiju epitela rožnjače, leukom rožnjače, očni pemfigus, Moorenov čir, skleritis, Gravesovu oftalmopatiju, Vogt-Koianagi-Harada sindrom, sarkoidozu, alergije na polen, reverzibilnu opstruktivnu bolest disajnih puteva, bronhijalnu astmu, alergijsku astmu, intrinzičnu astmu, ekstrinzičnu astmu, astmu na prašinu, hroničnu ili trajnu astmu, kasnu astmu i hiperreaktivnost disajnih puteva, bronhitis, čir na želucu, vaskularna oštećenja izazvana ishemijskim bolestima i trombozama, ishemijske bolesti creva, ishemijsko-reperfuzijske povrede, inflamatorne bolesti creva, nekrotizirajući enterokolitis, lezije creva povezane sa termalnim opekotinama, bolesti celijakije, proktitis, eozinofilni gastroenteritis, mastocitozu, Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, migrenu, rinitis, ekcem, intersticijski nefritis, Gudpastureov sindrom, hemolitičko-uremijski sindrom, dijabetičku nefropatiju, multipla miozitis, Guillain-Barreov sindrom, Menijerovu bolest, polineuritis, multipla neuritis, mononeuritis, radikulopatiju, hipertireozu, Bazedovu bolest, čistu aplaziju crvenih krvnih zrnaca, aplastičnu anemiju, hipoplastičnu anemiju, idiopatsku trombocitopeničnu purpuru, autoimunu hemolitičku anemiju, agranulocitozu, pernicioznu anemiju, megaloblastičnu anemiju, aneritroplaziju, osteoporozu, sarkoidozu, fibroid pluća, idiopatsku intersticijsku pneumoniju, dermatomiozitis, leukoderma vulgaris, ihtioza vulgaris, fotoalergijsku osetljivost, kožni T ćelijski limfom, hroničnu limfocitnu leukemiju, arteriosklerozu, aterosklerozu, sindrom aortitisa, poliarteritis nodozu, miokardozu ili infarkt miokarda, sklerodermu (uključujući sistemsku sklerodermu), antifosfolipidni sindrom, Vegenerov granulom, Sjogrenov sindrom, adipozu, eozinofilni fascitis, lezije gingive, parodoncijum, alveolarne kosti, koštanu materiju zuba, glomerulonefritis, mušku alopeciju ili alopeciju senilis sprečavanjem epilacije ili obezbeđivanjem rasta dlake i/ili pospešivanje nastajanja i rasta kose, mišićnu distrofiju, pioderma i Sezarijev sindrom, Addisonovu bolest, ishemijsko-reperfuzionu povredu organa koja nastaje nakon očuvanja, transplantacije ili ishemijske bolesti, endotoksinski šok, pseudomembranski kolitis, kolitis izazvan lekovima ili zračenjem, ishemijsku akutnu bubrežnu insuficijenciju, hroničnu bubrežnu insuficijenciju, toksinozu izazvanu nivoom kiseonika u plućima ili lekovima, rakom pluća, emfizemom pluća, kataraktom, siderozom, pigmentoznim retinitisom, degeneracijom mrežnjače, odvajanjem mrežnjače, senilnom makularnom degeneracijom, vitrealnom rupturom (vitreal scarring), alkalnom opekotinom rožnjače, dermatitisom multiformnog eritema, buloznim dermatitisom linearnog IgA i cementnim dermatitisom, gingivitisom, parodontitisom, sepsom, pankreatitisom, bolestima uzrokovanim zagađenjem životne sredine, starenjem, kancerogenezom, metastazom karcinoma i hipobaropatijom, bolešću uzrokovanom oslobađanjem histamina ili leukotriena-C4, Behčetovom bolešću, autoimunom hepatitisu, primarnom bilijarnom cirozom, sklerozirajućim holangitisom, delimičnom resekcijom jetre, akutnom nekrozom jetre, nekrozom izazvanom toksinom, virusnim hepatitisom, šokom, ili anoksijom, B-virusnim hepatitisom, ne-A/ne-B hepatitisom, cirozom, alkoholnim oboljenjem jetre, uključujući alkoholnu cirozu, alkoholni steatohepatitis, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), autoimune hepatobilijarne bolesti, toksičnost acetaminofenom, hepatotoksičnost, insuficijencija jetre, fulminantna insuficijencija jetre, zatajanja jetre sa kasnim početkom, „acute-on-hronic“ insuficijencija jetre, hronične bolesti bubrega, oštećenje/povreda bubrega (uzrokovana npr. nefritisom, transplantacijom bubrega, operacijama, primenom nefrotoksičnih lekova, akutnim oštećenjem bubrega), povećanjem hemoterapeutskog efekta, infekcijom citomegalovirusom, HCMV infekcijom, HIVom, rakom, senilnom demencijom, Parkinsonovom bolešću, traumom, ili hroničnom bakterijskom infekcijom.
[0049] U određenim izvođenjima, ova jedinjenja su korisna za lečenje nervnog bola, uključujući neuropatski bol i bol izazvan inflamacijom.
[0050] U određenim izvođenjima, jedinjenja su korisna za lečenje sindroma groznice povezanog sa enzimom koji konvertuje interleukin-1, periodičnog sindroma povezanog sa receptorom faktora tumorske nekroze, sindroma NEMO-deficijencije, nedostatka HOIL-1, sindroma nedostatka kompleksa linearnog ubikvitinskog lanca, bolesti lizozomalnog skladištenja (npr. Gaucherova bolest, GM2 gangliozidoza, alfa-manozidoza, aspartilglukozaminurija, bolest skladištenja holesteril estra, hronični nedostatak hekosaminidaze A, cistinoza, Danonove bolesti, Fabrijeve bolesti, Farberove bolesti, fukozidoze, galaktosijalidoze, GM1 gangliozidoze, mukolipidoze, dečije bolesti skladištenja slobodne sijalinske kiseline, juvenilnog nedostatka heksozaminidaze A, Krabbeove bolesti, nedostatka lizozomalne kisele lipaze, metahromatske leukodistrofije, poremećaja mukopolisaharidoze, višestrukog nedostatka sulfataze, Niemann-Pickove bolesti, neuronske ceroidne lipofuscinoze, Pompeove bolesti, piknodizostoze, Sandhoffove bolesti, Šindlerove bolesti, bolesti skladištenja sijalinske kiseline, Tai-Sachove bolesti i Volmanove bolesti).
[0051] U određenim izvođenjima, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije, su korisne za lečenje i/ili sprečavanje reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, osteoartritisa, sistemskog eritematoznog lupusa, lupus nefritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, osteoporoze, sistemske skleroze, multiple skleroze, psorijaze, posebno pustularne psorijaze, dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, inflamatorne bolesti creva (Kronova bolest i ulcerozni kolitis), hiperimunoglobulinemije d i sindroma periodične groznice, periodičnih sindroma povezanih sa kriopirinom, Šniclerovog sindroma, sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa, početka Stillove bolesti
1
kod odraslih, gihta, napada gihta, pseudogihta, sapho sindroma, Kaslmanove bolesti, sepse, moždanog udara, arteroskleroze, celijakije, DIRA (nedostatak antagonista receptora Il-1), Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti, ili Parkinsonove bolesti.
[0052] Proliferativne bolesti koje se mogu lečiti otkrivenim jedinjenjem, kombinacijama otkrivenih jedinjenja ili njihovim farmaceutskim kompozicijama, uključuju benigne ili maligne tumore, solidne tumore, karcinom mozga, bubrega, jetre, nadbubrežne žlezde, bešike, dojke, zeludca, gastrični tumori, 43 jajnika, debelog creva, rektuma, prostate, pankreasa, pluća, vagine, grlića materice, testisa, genitourinarnog trakta, jednjaka, larinksa, kože, kostiju ili štitne žlezde, sarkoma, glioblastoma, neuroblastoma, multipla mijeloma, gastrointestinalni karcinoma, posebno karcinoma debelog creva ili kolorektalnog adenoma, tumora vrata i glave, epidermalnu hiperproliferaciju, psorijazu, hiperplaziju prostate, neoplaziju, neoplaziju epitelnog karaktera, adenom, adenokarcinom, keratoakantom, epidermoidni karcinom, karcinom velikih ćelija, karcinom ne-malih ćelija pluća, limfoma, Hodžkins i neHodžkins, karcinoma dojke, folikularnog karcinoma, nediferenciranog karcinoma, papilarnog karcinoma, seminoma, melanoma, IL8-1 vođeni poremećaj , poremećaj izazvan MyD88 (kao što je ABC difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL), Valdenstromova makroglobulinemija, Hodžkinov limfom, primarni kožni T-ćelijski limfom ili hronična limfocitna leukemija), tinjajući ili indolentni multipla mijelom, ili hematološke malignitete (uključujući leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), DLBCL, ABC DLBCL, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), hroničnu limfocitnu limfomu, primarni efuzioni limfom, Burkitov limfom/leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, prolimfocitnu leukemiju B-ćelija, limfoplazmacitni limfom, mijelodisplastične sindrome (MDS), mijelofibrozu, policitemiju vera, Kapošijev sarkom, Valdenstromovu makroglobulinemiju (VM), limfom marginalne zone slezine, multipla mijelom, plazmacitom, intravaskularnu veliku B-ćelijsku slezinu). Posebno, sada otkrivena jedinjenja su korisna u lečenju maligniteta otpornih na lekove, kao što su oni rezistentni na JAK inhibitore, maligniteti otporni na ibrutinib, uključujući hematološke malignitete otporne na ibrutinib, kao što su CLL otporan na ibrutinib i Valdenstromov makroglobulin otporan na ibrutinib.
[0053] Primeri alergijskih poremećaja koji se mogu lečiti korišćenjem otkrivenog jedinjenja, kombinacija otkrivenih jedinjenja, ili njihovih farmaceutskih kompozicija uključuju, ali nisu ograničeni na, astmu (npr. atopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijalna astma posredovana IgE, neatopijska astma, bronhijalna astma, ne-alergijska astma, esencijalna astma, prava astma, intrinzična astma uzrokovana patofiziološkim poremećajima, esencijalna astma nepoznatog ili nematičnog uzroka, emfizematozna astma, astma izazvana vežbanjem, astma izazvana emocijama, ekstrinzična astma uzrokovana faktorima okoline, astma izazvana hladnim vazduhom, profesijana astma, infektivna astma uzrokovana ili povezana sa bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom, ili virusnom infekcijom, početna astma, sindrom zviždanja odojčadi, bronhiolitis, varijanta astme sa kašljom ili astma izazvana lekovima), alergijska bronhopulmonalna aspergiloza (ABPA), alergijski rinitis, višegodišnji alergijski rinitis, višegodišnji rinitis, vazomotorni rinitis, post-nazalno curenje, gnojni ili ne-gnojnisinuzitis, akutni ili hronični sinusitis, i etmoidni, frontalni, maksilarni i sfenoidni sinuzitis.
[0054] Kao još jedan primer, reumatoidni artritis (RA) obično dovodi do otoka, bola, gubitka pokreta i osetljivosti ciljnih zglobova po celom telu. RA karakteriše hronično infamatorna sinovija koja je gusto prepunjena limfocitima. Sinovijalna membrana, koja je obično debljine jednog ćelijskog sloja, postaje intenzivno ćelijska i poprima oblik sličan limfoidnom tkivu, uključujući dendritske ćelije, T-, B- i NK ćelije, makrofage i grupe plazma ćelija. Ovaj proces, kao i mnoštvo imunopatoloških mehanizama, uključujući nastajanje kompleksa antigen-imunoglobulin, na kraju dovode do uništavanja integriteta zgloba, što rezultira deformitetom, trajnim gubitkom funkcije i/ili erozijom kosti na ili blizu zgloba. Otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja, ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu se koristiti za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje bilo kog, nekoliko ili svih ovih simptoma RA. Prema tome, u vezi sa RA, smatra se da jedinjenja obezbeđuju terapeutsku korist kada se postigne smanjenje ili poboljšanje bilo kog od simptoma koji se obično povezuju sa RA, bez obzira na to da li tretman rezultira istovremenim lečenjem osnovnog RA i/ili smanjenje količine cirkulišućeg reumatoidnog faktora ("RF").
[0055] Američki koledž za reumatologiju (ACR) razvio je kriterijume za definisanje poboljšanja i kliničke remisije kod RA. Jednom takav parametar, ACR20 (ACR kriterijum za 20% kliničkog poboljšanja), zahteva 20% poboljšanja kod bolnih i otečenih zglobova, kao i 20% poboljšanja u 3 od sledećih 5 parametara: globalna procena pacijenta, globalna procena lekara, pacijentova procena bola, stepen invaliditeta, i nivo reaktanta akutne faze. Ovi kriterijumi su prošireni za 50% i 70% poboljšanja kod ACR50 i ACR70, tim redom. Ostali kriterijumi uključuju Pauluove kriterijume i radiografsku progresiju (npr. Sharp score).
[0056] U nekim izvođenjima, terapeutska korist kod pacijenata koji boluju od RA se postiže kada pacijent pokazuje ACR20. U specifičnim izvođenjima, ACR poboljšavanje ACRC50 ili čak ACR70 se mogu postići.
B. Formulacije i primena
[0057] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jednu ili više aktivnih jedinjenja pronalaska mogu se proizvesti bilo kojim pogodnim postupkom, kao što je mešanje, rastvaranje, granuliranje, pripremanje dražea, pretvaranje u prah, emulgovanje, inkapsuliranje, obuhvatanje ili postupcima liofilizacije. Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane korišćenjem jednog ili više fiziološki prihvatljivih ekscipijenasa (npr. razblaživača, nosača ili dodatnih supstanci), jednog ili više adjuvanasa ili njihove kombinacije da bi se obezbedili preparati koji se mogu farmaceutski koristiti.
[0058] Aktivno jedinjenje(a) može biti formulisano u farmaceutskim kompozicijama per se, ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, N-oksida, tautomera, hidrata, solvata, izotopa ili njegovog proleka. Uobičajeno, takve soli su rastvorljivije u vodenim rastvorima od odgovarajućih slobodnih kiselina i baza, ali se takođe mogu formirati soli koje imaju manju rastvorljivost od odgovarajućih slobodnih kiselina i baza.
[0059] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu imati oblik pogodan za praktično bilo koji način primene, uključujući, na primer, lokalnu, okularnu, oralnu, bukalnu, sistemsku, nazalnu, injektovanjem, kao što je i.v. ili i.p., transdermalu, rektalnu, vaginalnu, itd., ili oblik pogodan za primenu inhalacijom ili insuflacijom.
[0060] Za lokalnu primenu, aktivno jedinjenje(a), farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, N-oksid, tautomer, hidrat, solvat, izotop ili prolek se mogu formulisati kao rastvori, gelovi, masti, kreme, suspenzije, itd. -poznate u oblasti tehnike.
[0061] Sistemske formulacije uključuju one napravljene za primenu injekcijom, na primer, potkožnom, intravenskom, intramuskularnom, intratekalnom ili intraperitonealnom injekcijom, kao i one napravljene za transdermalnu, transmukozalnu oralnu ili pulmonarnu primenu.
[0062] Korisni preparati za injekcije uključuju sterilne suspenzije, rastvore ili emulzije aktivnog jedinjenja(a) u vodenim ili uljnim sredstvima. Farmaceutske kompozicije mogu takođe da sadrže sredstva za formulisanje, kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Formulacije za injekcije mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze, na primer, u ampulama ili u kontejnerima za više doza, i mogu da sadrže dodane konzervanse.
[0063] Kao alternativa, formulacija za injekcije može biti obezbeđena u obliku praha za rekonstituciju sa odgovarajućim sredstvom, uključujući, ali ne ograničavajući se na sterilnu vodu bez pirogena, pufer,
1
rastvor dekstroze, itd., pre upotrebe. U tom cilju, aktivno jedinjenje(a) se može osušiti bilo kojom tehnikom poznatom u oblasti tehnike, kao što je liofilizacija, i rekonstituciju pre upotrebe.
[0064] Za primenu preko sluzokože, u formulaciji se koriste sredstva za prodiranje koja odgovaraju barijeri u koju treba da prodru. Takva sredstva za prodiranje su poznata u oblasti tehnike.
[0065] Za oralnu primenu, farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku, na primer, pastila, tableta ili kapsula pripremljenih na konvencionalne načine sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, kao što 45 su: vezivna sredstva (npr. preželatizovani kukuruzni skrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punioci (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum hidrogen fosfat); lubrikansi (npr. magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid); dezintegranti (npr. krompirov skrob ili natrijum skrob glikolat); i/ili sredstva za vlaženje (npr. natrijum lauril sulfat). Tablete mogu biti obložene postupcima koji su dobro poznati u oblasti tehnike sa, na primer, šećerima, filmovima ili enteričkim prevlakama.
[0066] Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku, na primer, eliksira, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za konstituisanje sa vodom ili drugim pogodnim sredstvom pre upotrebe. Takvi tečni preparati se mogu pripremiti na uobičajene načine sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su: sredstva za suspendovanje (npr., sorbitol sirup, derivati celuloze ili hidrogenizovane jestive masti); sredstva za emulgovanje (npr. lecitin ili akacija); nevodena sredstva (npr. bademovo ulje, uljani estri, etil alkohol, cremophore™. ili frakcionisana biljna ulja); i konzervansi (npr. metil ili propil-p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina). Preparati mogu takođe da sadrže puferske soli, konzervanse, arome, boje i zaslađivače prema potrebi.
[0067] Preparati za oralnu primenu mogu biti prikladno formulisani tako da daju kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja, kao što je dobro poznato.
[0068] Za bukalnu primenu, farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku tableta ili pastila formulisanih na konvencionalni način.
[0069] Za rektalne i vaginalne načine primene, aktivno jedinjenje(a) mogu biti formulisana kao rastvori (za retencione klizme) supozitorije ili masti koje sadrže konvencionalne baze supozitorija, kao što su kakao puter ili drugi gliceridi.
[0070] Za nazalnu primenu ili administraciju inhalacijom ili insuflacijom, aktivno jedinjenje(a), farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, N-oksid, tautomer, hidrat, solvat, izotop, ili prolek se mogu pogodno isporučiti u obliku aerosolnog spreja iz uređaja pod pritiskom ili nebulizatora sa upotrebom pogodnog potisnog gasa, npr.) dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, fluorougljenici, ugljen-dioksid ili drugi pogodan gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti obezbeđivanjem ventila za isporuku odmerene količine. Kapsule i kertridži za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru (na primer, kapsule i kertridži koji se sastoje od želatina) mogu biti formulisani tako da sadrže smešu praha jedinjenja i pogodne praškaste baze kao što su laktoza ili skrob.
[0071] Specifičan primer formulacije vodene suspenzije pogodne za nazalnu primenu korišćenjem komercijalno dostupnih uređaja nazalnog spreja uključuju sledeće sastojke: aktivno jedinjenje (0.520 mg/ml); benzalkonijum hlorid (0.1 0.2 mg/mL); polisorbat 80 (TWEEN® 80; 0.5 5 mg/ml); karboksimetilceluloza natrijum ili mikrokristalnu celulozu (1 15 mg/ml); feniletanol (14 mg/ml); i dekstrozu (2050 mg/ml). pH konačne suspenzije se može podesiti u rasponu od oko pH 5 do pH 7, pri čemu je obično pH od oko pH 5.5.
1
[0072] Još jedan specifičan primer vodene suspenzije pogodne za primenu jedinjenja inhalacijom sadrži 20 mg/mL otkrivenog(ih) jedinjenja, 1% (v/v) polisorbata 80 (TWEEN® 80), 50 mM citrata i/ili 0.9 % natrijum hlorida.
[0073] Za očnu primenu, aktivno jedinjenje(a) mogu biti formulisana kao rastvor, emulzija, suspenzija, itd. pogodna za primenu u oko. Različita sredstva pogodna za primenu jedinjenja u oko su poznata u oblasti tehnike. Specifični neograničavajući primeri su opisani u U.S. Pat. Nos. 6,261,547; 6,197,934; 6,056,950; 5,800,807; 5,776,445; 5,698,219; 5,521,222; 5,403,841; 5,077,033; 4,882,150; i 4,738,851.
[0074] Za produženu isporuku, aktivno jedinjenje(a) se mogu formulisati kao depo preparat za primenu ugradnjom ili intramuskularnom injekcijom. Aktivna supstanca može biti formulisana sa odgovarajućim polimernim ili hidrofobnim materijalima (npr., kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili smolama za izmenu jona, ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so. Kao alternativa, mogu se koristiti sistemi za transdermalno isporučivanje proizvedeni kao adhezivni disk ili flaster koji polako oslobađaju aktivno(a) jedinjenje(a) za perkutanu apsorpciju. U tom cilju, mogu se koristiti pojačivači permeacije da bi se olakšalo transdermalno prodiranje aktivnog(ih) jedinjenja. Pogodni transdermalni flasteri su opisani na primer u U.S. Pat. Nos. 5,407,713; 5,352,456; 5,332,213; 5,336,168; 5,290,561; 5,254,346; 5,164,189; 5,163,899; 5,088,977; 5,087,240; 5,008,110; i 4,921,475.
[0075] Kao alternativa, mogu se koristiti i drugi farmaceutski sistemi za isporuku. Lipozomi i emulzije su dobro poznati primeri sredstava koji se mogu koristiti za isporuku aktivnog(ih) jedinjenja. Određeni organski rastvarači, kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), takođe se mogu koristiti, iako obično po cenu veće toksičnosti.
[0076] Farmaceutske kompozicije mogu, po želji, biti predstavljene u pakovanju ili uređaju za doziranje koji može sadržati jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže aktivno jedinjenje(a). Pakovanje može, na primer, da sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Pakovanje ili uređaj za doziranje mogu biti propraćeni uputstvima za primenu.
C. Doze
[0077] Otkriveno jedinjenje, farmaceutske kompozicije ili kombinacije otkrivenih jedinjenja će se uopšteno koristiti u količini koja je efektivna za postizanje željenog rezultata, na primer, u količini efektivnoj za inhibiciju RIP1 kinaze i/ili za lečenje, sprečavanje ili poboljšanje određenog stanja. Otkriveno jedinjenje(a), ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu se primenjivati terapeutski da bi se postigla terapeutska korist ili profilaktički da bi se postigla profilaktička korist. Terapeutska korist znači iskorenjivanje ili poboljšanje osnovnog poremećaja koji se leči i/ili iskorenjivanje ili poboljšanje jednog ili više simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem, tako da pacijent prijavljuje poboljšanje u osećaju ili stanju, bez obzira na to što pacijent može i dalje biti pogođen sa osnovnim poremećajem. Na primer, primena jedinjenja na pacijenta koji boluje od alergije pruža terapeutsku korist ne samo kada je osnovni alergijski odgovor iskorenjen ili poboljšan, već i kada pacijent prijavi smanjenje težine ili trajanja simptoma povezanih sa alergijom prateći izloženost alergenu. Kao drugi primer, terapeutska korist u vezi sa astmom uključuje poboljšanje disanja nakon početka astmatičnog napada ili smanjenje učestalosti ili težine astmatičnih epizoda. Terapeutska korist takođe uključuje zaustavljanje ili usporavanje progresije bolesti, bez obzira da li je došlo do poboljšanja.
[0078] Kao što je poznato prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, poželjna doza otkrivenih jedinjenja može zavisiti od različitih faktora, uključujući starost, težinu, opšte zdravlje i ozbiljnost stanja pacijenta ili subjekta koji se leči. Doziranje će takođe možda morati da bude prilagođeno polu pojedinca i/ili kapacitetu pluća pojedinca, kada se primenjuje inhalacijom. Doziranje se takođe može prilagoditi pojedincima koji boluju od više od jednog stanja ili onim pojedincima koji imaju dodatna stanja koja
1
utiču na kapacitet pluća i sposobnost normalnog disanja, na primer, emfizem, bronhitis, pneumonija, respiratorni distresni sindrom, hroničnu opstruktivnu bolest pluća i respiratorne infekcije. Doziranje, i učestalost primene otkrivenog(ih) jedinjenja ili njihovih farmaceutskih kompozicija će takođe zavisiti od toga da li je otkriveno jedinjenje(a) formulisano za lečenje akutnih epizoda stanja ili za profilaktički tretman poremećaja. Prosečan stručnjak ovoj oblasti tehnike će moći da odredi optimalnu dozu za određenog pojedinca.
[0079] Za profilaktičku primenu, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja, ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu da se primenjuju na pacijentu ili subjektu sa rizikom od razvoja 47 jednog od prethodno opisanih stanja. Na primer, ako je nepoznato da li je pacijent ili subjekat alergičan na određeni lek, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja, ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu se primenjivati pre primene leka da bi se izbegao ili ublažio alergijski odgovor na lek. Kao alternativa, profilaktička primena se može koristiti da bi se izbegao ili ublažio početak simptoma kod pojedinca sa dijagnostikovanim osnovnim poremećajem. Na primer, otkriveno jedinjenje(a), ili njegova farmaceutska kompozicija, može se primenjivati na pacijentu koji boluje od alergije pre očekivanog izlaganja alergenu. Otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja, ili njihove farmaceutske kompozicije, takođe se mogu primenjivati profilaktički zdravim pojedincima koje su više puta izložene sredstvima poznatim za jednu od gore opisanih bolesti da bi se sprečio početak poremećaja. Na primer, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu se primenjivati na zdravom pojedincu koji je više puta izložen alergenu za koje je poznato da izaziva alergije, kao što je lateks, u nastojanju da se spreči razvijanje alergije kod pojedinca. Kao alternativa, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije, mogu da se primenjuju na pacijentu koji boluje od astme pre nego što učestvuje u aktivnostima koje izazivaju napade astme da bi se smanjila ozbiljnost, ili potpuno izbegla, epizoda astme.
[0080] Efektivne doze mogu se inicijalno proceniti iz in vitro testova. Na primer, početna doza za upotrebu kod subjekata može biti formulisana tako da se postigne koncentracija aktivnog jedinjenja u cirkulaciji u krvi ili serumu koja je na ili iznad IC50ili EC50određenog jedinjenja kao što je mereno u in vitro testu. Doze se mogu izračunati da bi se postigle takve koncentracije u cirkulaciji u krvi ili serumu uzimajući u obzir bioraspoloživost određenog jedinjenja. Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pages 1-46,Pergamon Press, i reference koje su tamo citirane, pružaju dodatne smernice u vezi sa efektivnim dozama.
[0081] U nekim izvođenjima, otkrivena jedinjenja imaju veći EC50od 0 do 20 ϻM, kao što je više od 0 do 10 ϻM, više od 0 do 5 ϻM, više od 0 do 1 ϻM, više od 0 do 0.5 ϻM, više od 0 do 0.1 ϻM, ili više od 0 do 0.05 ϻM.
[0082] Početne doze se takođe mogu proceniti na osnovu in vivo podataka, kao što su životinjski modeli. Životinjski modeli korisni za testiranje efikasnosti jedinjenja za lečenje ili sprečavanje različitih gore opisanih bolesti su dobro poznati u oblasti tehnike. Pogodni životinjski modeli preosetljivosti ili alergijskih reakcija su opisani u Foster, (1995) Allergy 50(21 Suppl):6-9, discussion 34-38 and Tumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol.107(6): 1025-1033. Suitable animal models of allergic rhinitis are described in Szelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50(11): 1037-42; Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 and Sugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48(1): 1-7. Prosečni stručnjaci u ovoj oblasti tehnike mogu da prilagode takve informacije da bi odredili doze pogodne za primenu kod ljudi.
[0083] U nekim izvođenjima, mogu se koristiti testovi pogodni za određivanje aktivnosti RIP1. Takvi postupci ispitivanja se mogu koristiti za procenu efikasnosti izvođenja jedinjenja koja su ovde otkrivena
1
i/ili koje se mogu koristiti za određivanje količina/doza izvođenja jedinjenja koje mogu da obezbede željenu efikasnost. U nekim izvođenjima, test može biti ADP-Glo™ test koji procenjuje sposobnost izvođenja jedinjenja da inhibira RIP 1. U drugim izvođenjima, testovi celih ćelija koristeći mišje i/ili humane ćelije, kao što su U937 i/ili L929 ćelije testovi nekroptoze, mogu se izvesti da bi se odredile sigurne i efektivne doze jedinjenja koja se mogu koristiti u humanim in vivo studijama. Koristeći ove testove celih ćelija, aktivnost jedinjenja protiv humanog i/ili mišjeg RIP1 može se proceniti u in vitro smislu, što onda omogućava prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike da odredi bezbedne i efektivne doze za in vivo upotrebu. Još jedan test koji se može koristiti za procenu aktivnosti izvođenja jedinjenja opisanih ovde za lečenje bolesti ili stanja koja uključuju RIP1 je mišji model akutne hipotermije, koji procenjuje sposobnost jedinjenja da inhibira hipotermiju izazvanu sa TNF-alfa. Svaki od ovih testova, i različiti rezultati korišćenja ovih testova, su detaljno opisani u odeljku Primeri ovog opisa.
[0084] Količine doza otkrivenih jedinjenja će obično biti u rasponu većem od 0 mg/kg/dan, kao što je 0.0001 mg/kg/dan ili 0.001 mg/kg/dan ili 0.01 mg/kg/dan, do najmanje oko 100 mg/kg/dan. Još običnije, doza (ili efektivna količina) može biti u rasponu od oko 0.0025 mg/kg do oko 1 mg/kg primenjena najmanje jednom dnevno, kao što je od 0.01 mg/kg do oko 0.5 mg/kg ili od oko 0.05 mg/ kg do oko 0.15 mg/kg. Ukupna dnevna doza se obično kreće od oko 0.1 mg/kg do oko 5 mg/kg ili do oko 20 mg/kg dnevno, kao što je od 0.5 mg/kg do oko 10 mg/kg dnevno ili od oko 0.7 mg/kg dnevno do oko 2.5 mg/kg/dan. Količine doze mogu biti više ili niže u zavisnosti od, između ostalih faktora, aktivnosti otkrivenog jedinjenja, njegove biodostupnosti, načina primene i različitih faktora o kojima se gore govori.
[0085] Količina doze i interval doziranja mogu se podesiti za pojedince kako bi se obezbedili nivoi u plazmi otkrivenog jedinjenja koji su dovoljni za održavanje terapeutskog ili profilaktičkog efekta. Na primer, jedinjenja se mogu primenjivati jednom dnevno, više puta dnevno, jednom nedeljno, više puta nedeljno (npr. svaki drugi dan), jednom mesečno, više puta mesečno, ili jednom godišnje, u zavisnosti od, između ostalog, načina primene, specifičnih indikacija koje se leče, i procene lekara koji je propisao lek. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti tehnike će moći da prilagodi efikasne lokalne doze bez nepotrebnog eksperimentisanja.
[0086] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više otkrivenih jedinjenja obično sadrže više od 0 do 99% otkrivenog jedinjenja, ili jedinjenja, i/ili drugog terapeutskog sredstva prema procentu ukupne mase. Određenije, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više otkrivenih jedinjenja sadrže od oko 1 do oko 20 ukupnih masenih procenata otkrivenog jedinjenja i drugog terapeutskog sredstva i od oko 80 do oko 99 masenih procenata farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži adjuvans.
[0087] Poželjno, otkriveno jedinjenje, kombinacije otkrivenih jedinjenja, ili njihove farmaceutske kompozicije, će obezbediti terapeutsku ili profilaktičku korist bez izazivanja značajne toksičnosti. Toksičnost otkrivenog jedinjenja se može odrediti korišćenjem standardnih farmaceutskih procedura. Odnos doze između toksičnog i terapeutskog (ili profilaktičkog) efekta predstavlja terapeutski indeks. Poželjna su otkrivena jedinjenja koja pokazuju visoke terapeutske indekse.
V. Primeri
Primer 1
[0088] Jedinjenja ovog opisa pronalaska se mogu dobiti korišćenjem pogodnog početnog jedinjenja, kao što je jedinjenje 200 ili jedinjenje 206, prikazano na gornjim šemama. Reprezentativni postupak za
1
dobijanje jedinjenja 200 je prikazan u Šemi 7A, a reprezentativni postupak za dobijanje jedinjenja 206 je prikazan u Šemi 7B.
Šema 7B
Spektralna karakterizacija za 3-(S)-N-tritil-amino-7-bromo-5-metil-4-oksobenzoksazapin (200):<1>H nmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.38 (6H, m, 6H od C (C6H5)3), 7.25-7.15 (10H, m, oksobenzoksazapinH-8, 9H od C(C6H5)3), 7.00 (1H, d, J 2.5 Hz, oksobenzoksazapin H-6), 6.91 (1H, 5, d Hz, oksobenzoksazapinH-9), 4.50 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 1H od oksobenzoksazapinH-2), 4.37 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 1H od oksobenzoksazapinH-2), 3.53 (1H,dd, J 11.5, 7.5 Hz, oksobenzoksazapinH-3), 3.30 (1H, br s, NH), 2.87 (3H, s, NCH3).
[0089] Podaci o karakterizaciji i posebni postupci za dobijanje reprezentativnih jedinjenja koji su ovde otkriveni su dati u nastavku.
Primer 2
Sinteza (S)-7-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-3-(tritilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksazepin-4(5H)-ona: Smeša bromooksazapina (0.210 g, 0.410 mmol, 1.0 ekvivalent) kalijum karbonata (0.566 g, 4.101 mmol, 10.0 ekvivalent) i bakar(I) jodida (0.008 g, 0.041 mmol, 0.1 ekvivalent) u dimetilformamidu (3.0 mL) je degasirana propuštanjem argona u toku pet
2
minuta. 2-Metil-2-hidroksibut-3-in (0.052 g, 0.060 mL, 0.615 mmol, 1.5 ekvivalent) i tetrakis(trifenilfosfin)paladium (0.024 g, 0.021 mmol, 0.05 ekvivalent) su dodati i reakcija je zatvorena pre zagrevanja u mikrotalasnoj pećnici do 120°C tokom 1 sata. Reakcija je podeljena između EtOAc (80 mL) i vode (80 mL). Organski slojevi su isprani slanim rastvorom (80 mL), vodom (80 mL) i slanim rastvorom (80 mL), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. MPLC (10 →80% EtOAcheksan) je dao početni materijal (0.091 g) i jedinjenje iz naslova (0.079 g) kao bezbojno ulje;<1>H nmr (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.38 (6H, m, 6H od C(C6H5)3), 7.24-7.7.14 (9H, m, 9H od C(C6H5)3), 7.13 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, oksobenzoksazapinH-8), 6.96 (1H, d, J 8.0 Hz, oksobenzoksazapinH-9), 6.95 (1H, d, J 2.5 Hz, oksobenzoksazapinH-6), 4.48 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 1H od oksobenzoksazapinH-2), 4.37 (1H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 1H od oksobenzoksazapinH-2), 3.55 (1H, dd, J 11.5, 7.5 Hz, oksobenzoksazapinH-3), 2.78 (3H, s, NCH3), 1.62 (6H, s, C(CH3)2); m/z: 555 [M+K]<+>, 243 [C(C6H5)3]<+>.
Uklanjanje zaštite Tritil Grupe: U rastvor tritil zaštićenog amina (0.079 g, 0.153 g, 1.0 ekvivalent) u dioksanu (2.0 mL) dodat je rastvor hlorovodonika (0.15 mL 4M rastvora u dioksanu, 0.614 mmol, 4.0 ekvivalent). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati pre koncentrovanja do suva da bi se dobila bela čvrsta supstanca, koja je korišćena bez prečišćavanja; m/z: 275 [M+H]<+>.
[0090] Sinteza (S)-5-benzil-N-(7-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamida (jedinjenje I-30): U rastvor aminooksobenzoksazapin hidrohlorida ( 0.076 mmol, 1.0 ekvivalent) i benziltriazol karboksilne kiseline (0.017 g, 0.084 mmol, 1.1 ekvivalent) u dimetilformamidu (1.0 mL) dodat je diizopropilamin (0.025 g, 0.033 mL, 0.190mmol, 2.5 ekvivalent) praćen sa HATU (0.032g, 0.084mmol, 1.1 ekvivalent). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata i podeljena između EtOAc-CH2Cl2(5:1, 60 mL) i NaHC03(60 mL). Organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osušeni (Na2S04) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. MPLC (0 →10% MeOH-CH2Cl2) daje jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu;<1>H nmr (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (1H, d, J 7.5 Hz, NH), 7.30-7.22 (7H, m, 7 x ArH), 7.11 (1H, d, J 9.0 Hz, oksobenzoksazapinH-9), 5.02 (1H, dt, J 11.0, 7.5 Hz, oksobenzoksazapinH-3), 4.68 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 1H od oksobenzoksazapinH-2), 4.28 (1H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 1H od oksobenzoksazapinH-2), 4.14 (2H, s, CCH2C6H5), 3.40 (3H, s, NCH3), 1.63 (6H, s, C(CH3)2OH); m/z: 442 [M+H-H2O]<+>.
[0091] Dodatni primeri izvođenja jedinjenja su opisani u nastavku. (S)-5-benzil-3-((7-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-3-il)karbamoil)-1,2,4-triazol-1-id<1>H nmr (400 MHz, D6DMSO) δ 7.83 (1H, d, J 8.0 Hz, NH), 7.45 (1H, d, J 2.0 Hz, oksobenzoksazapinH-6), 7.25 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, oksobenzoksazapinH-8), 7.20-7.15 (5H, m, oksobenzoksazapinH-9, 4H od C6H5), 7.09-7.04 (1H, m, 1H C6H5), 5.47 (1H, br s, OH), 4.81-4.74 (1H, m, oksobenzoksazapinH-3), 4.39-4.36 (2H, m, 2H od oksobenzoksazapinH-2), 3.84 (2H, s, CH2C6H5), 3.28 (3H, s, NCH3), 1.44 (6H, s, C(CH3)2OH); m/z: 442 [M+H]<+>.
Primer 3
Primer 3
[0092] U ovom primeru, jedinjenje iz ovog opisa pronalaska je procenjeno korišćenjem biohemijskog testa korišćenjem ADP-Glo™ tehnologije.
[0093] ADP-Glo™ (Promega, Madison, WI, USA) reagensi su odmrznuti na temperaturi okoline. Reagens za detekciju kinaze je pripremljen mešanjem pufera za detekciju kinaze sa supstratom za detekciju liofilizovane kinaze.
[0094] Zapremina od 500 ml 5X reakcionog kinaznog pufera je napravljena mešanjem 1000ϻl 1M MgCl2, 500ϻl 1M Tris-HCL pH 7.4, 0.5 mg/ml (25 mg) BSA, i 3475 ϻl H2O. Napravljena je 3ml 2X radne zapremine reakcionog kinaznog pufera koji sadrži konačnu koncentraciju od 100ϻM DTT i 4 mM MnCl2.
[0095] Komponente enzima RIPK1 (Rigel Pharmaceuticals, South San Francisco, CA, USA) su odmrznute na ledu. Razblaženi RIPK1 je pripremljen u 1X puferu za reakciju kinaze (razblažen od 2X pufera) do 31 g/bunarčiću. 166ϻM radni osnovni ATP rastvor za test je pripremljen u 1X puferu za reakciju kinaze (razblažen iz 2X pufera).
[0096] Jedinjenja su serijski razblažena u DMSO od 250uM u 4-strukim razblaženjima, a zatim razblažena 1:5 u 2X reakcionom puferu sa 96 bunarčića.1.0 ul razblaženog jedinjenja je dodato u 384 bunarčića u duplikatu.2ϻl razblaženog aktivnog RIPK1 je dodato u 384 bunarčića (ne dodavati u kolonu 1) dodato 2X rxn pufera u kolonu 1. AKT (Anaspec, Fremont, CA, USA) na 150nM je kombinovan sa ATP radnim zalihama u ekvivalentnoj zapremini i 2ul/bunarčiću je dodato u 384 bunarčića. Konačna zapremina reakcije bila je 5.0ϻl.
[0097] Bunarčići su brzo centrifugirani i reakcija je inkubirana na 30°C tokom 30 minuta. Dodavanje 5ϻl ADP-Glo™ prekinulo je reakciju. Bunarčići su brzo centrifugirani i reakcija je inkubirana na sobnoj temperaturi 40 minuta. Zatim je dodat reagens za detekciju kinaze i inkubiran na sobnoj temperaturi 30 minuta. Relativna svetlosna jedinica (RSJ) reakcije kinaze je određena pomoću luminescencije (Luminiscencija 0.1s) korišćenjem Vallac Victor2 luminometra (PerkinElmer, Waltham, MA, USA). Vrednosti IC50dobijene iz ovog primera su date u Tabeli 1.
Primer 4
[0098] U ovom primeru, ćelije U937 i L929 su bile izložene jedinjenju prema ovom opisu pronalaska i sprovođen je test ćelijske nekroptoze da bi se procenila aktivnost jedinjenja protiv humanog RIP 1 i mišjeg RIP 1.
[0099] Ćelije U937 i L929 su dobijene iz zbirki američkih tipova kulture (Manassa, VA, USA). Obe ćelije su održavane u logaritamskoj fazi rasta u kompletnom medijumu RPMI 1640 (Sigma, ST Louis, MO, USA) sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma (Sigma, ST Louis, MO, USA) na 37°C sa 5% COz. Za test nekroptoze, ćelije L929 su postavljene 18 sati u medijum od 100ϻL/bunarčiću pri 10000 ćelija/ bunarčiću u Costar crne ploče sa providnim dnom sa 96 bunarčića (Fisher Scientific, Hampton, NH, USA); Ćelije U937 su postavljene na dan testa u medijum od 50 ϻL/ bunarčiću koji sadrži 60 uM zVAD-fmk (Lonza, Basel, Switzerland) pri 50000 ćelija/ bunarčiću. Medijum iz ćelija L929 je uklonjen sa ploča sa 96 bunarčića i zamenjen sa 50ϻL/bunarčiću novim medijumom koji sadrži 40 uM zVAD-fmk. Svako jedinjenje iz ovog opisa pronalaska procenjeno u ovom primeru je serijski razblaženo u DMSO od 2.5 mM u 4-strukim razblaženjima, a zatim razblaženo 1:125 u kompletnom medijumu.50ϻL/bunarčić 2x jedinjenja je zatim dodato ćelijama na pločama. Ćelije su prethodno inkubirane sa jedinjenjem 1 sat na 37°C sa 5% COz i pre dodavanja 10ϻL/bunarčiću 11x TNFa (Peprotech, Rocki Hill, NJ, USA) da bi se dobila konačna koncentracija od 2ng/mL TNFa. Relativna količina ćelija nekroptoze je određena luminiscencijom korišćenjem Vallac Victor2 luminometra (PerkinElmer, Waltham, MA, USA) i CellTiter-Glo® testom reagensa održivosti luminiscentnih ćelija (Promega, Madison, VI, SAD) dodatih prema uputstvima proizvođača nakon 18 sati stimulacije TNFa na 37°C sa 5% COz. Rezultati iz ovog primera su rezimirani u Tabeli 2. Ovaj primer utvrđuje da izvođenja ovde opisanih jedinjenja imaju neočekivano moćnu aktivnost protiv humanog RIP1 i mišjeg RIP1, što omogućava njihovu procenu u in vivo modelima bolesti kod miševa. Ovi rezultati su korisni u određivanju sigurnih i efikasnih doza za ljude.
Primer 5
[0100] U ovom primeru, korišćen je test mišjeg modela akutne hipotermije da bi se procenila sposobnost jedinjenja koja su ovde otkrivena da inhibiraju hipotermiju izazvanu sa TNF-alfa.
[0101] Ženke C57BL/6 miševa su nasumično grupisane i izmerene na dan -1. Na dan studije (dan 0), miševima je dato noseće sredstvo ili testirani proizvod oralnom gavažom. Petnaest minuta nakon oralne primene testiranih sredstava, svakom mišu je data intraperitonealna (IP) injekcija rastvora koji sadrži rekombinantni humani faktor nekroze tumora alfa (TNF-a, 25.0 mg) izVAD-FMK (200ϻg). Telesna temperatura se meri na 0 sati (pre IP injekcije) i svakih sat vremena pomoću rektalne sonde uređaja za merenje temperature. Tri (3) sata nakon IP injekcija TNF-a i zVAD/FMK, miševi su eutanazirani gušenjem sa COz, a krv je sakupljena punkcijom srca. Serum i plazma se sakupljaju za određivanje nivoa citokina i jedinjenja, tim redom. Odvojene grupe miševa (satelitski miševi) su uključene za određivanje nivoa jedinjenja u plazmi u vreme primene TNFalzVAD-FMK.
[0102] (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oksazepin-3-il)-4H-1, 2,4-triazol-3-karboksamid (WO 2014/125444), koji ima strukturu kao što je prikazano u nastavku, korišćen je kao uporedno jedinjenje i ispitivan je korišćenjem sličnog protokola kao što je opisano u WO 2014/125444. Ovo uporedno jedinjenje pokazalo je 93% inhibiciju pri dozi od 30 mg/kg prema WO 2014/125444; međutim, u rukama pronalazača, jedinjenje je inhibiralo samo 70% pri 30 mg/kg. Za poređenje, jedinjenje I-30 ovog opisa pronalaska je postiglo inhibiciju veću od 85% pri dozi od samo 5 mg/kg korišćenjem sličnog protokola analize koji je gore opisan.
Uporedno Jedinjenje
2

Claims (5)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje: (a) ima formulu
  2. ili (b) je njegova farmaceutska prihvatljiva so. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je
  3. 3. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži: (i) jedinjenje kao što je definisano u zahtevu 1 ili 2; i (ii) ekscipijens, terapeutsko sredstvo ili njihove kombinacije.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 za upotrebu kao lek.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3, za upotrebu u postupku za lečenje i/ili sprečavanje reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, osteoartritisa, sistemskog eritematoznog lupusa, lupus nefritisa, ankilozantnog spondilitisa, osteoporoze, sistemske skleroze, multiple skleroze, psorijaze, kao što je pustularna psorijaza, dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, inflamatorne bolesti creva, kao što su Kronova bolest i ulcerozni kolitis, hiperimunoglobulinemije d i sindroma periodične groznice, periodičnog sindroma povezanog sa kriopirinom, Šniclerovog sindroma, sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa, početka Still-ove bolesti kod odraslih, gihta, napada gihta, pseudogihta, sapho sindroma, Kaslmanove bolesti, sepse, moždanog udara, ateroskleroze, celijakije, nedostatka Antagonist II-1 receptora, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti ili Parkinsonove bolesti. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20230982A 2018-05-03 2019-05-02 Jedinjenja inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu RS64736B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862666462P 2018-05-03 2018-05-03
PCT/US2019/030476 WO2019213447A1 (en) 2018-05-03 2019-05-02 Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
EP19724048.4A EP3788044B1 (en) 2018-05-03 2019-05-02 Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64736B1 true RS64736B1 (sr) 2023-11-30

Family

ID=66530556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230982A RS64736B1 (sr) 2018-05-03 2019-05-02 Jedinjenja inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu

Country Status (38)

Country Link
US (8) US10815206B2 (sr)
EP (2) EP3788044B1 (sr)
JP (4) JP2021523226A (sr)
KR (1) KR102808215B1 (sr)
CN (4) CN120535512A (sr)
AU (2) AU2019262144B2 (sr)
BR (1) BR112020022420A2 (sr)
CA (1) CA3099037A1 (sr)
CL (1) CL2020002841A1 (sr)
CO (1) CO2020015156A2 (sr)
CR (1) CR20200581A (sr)
DK (1) DK3788044T3 (sr)
DO (2) DOP2020000198A (sr)
EA (1) EA202092580A1 (sr)
EC (1) ECSP20078326A (sr)
ES (1) ES2956087T3 (sr)
FI (1) FI3788044T3 (sr)
HR (1) HRP20231381T1 (sr)
HU (1) HUE063896T2 (sr)
IL (2) IL278417B2 (sr)
JO (2) JOP20200278B1 (sr)
LT (1) LT3788044T (sr)
MA (1) MA52488B1 (sr)
MD (1) MD3788044T2 (sr)
MX (1) MX2020011621A (sr)
MY (1) MY208132A (sr)
PE (1) PE20211383A1 (sr)
PH (1) PH12020551847A1 (sr)
PL (1) PL3788044T3 (sr)
PT (1) PT3788044T (sr)
RS (1) RS64736B1 (sr)
SA (1) SA520420468B1 (sr)
SG (1) SG11202010915XA (sr)
SI (1) SI3788044T1 (sr)
SM (1) SMT202300313T1 (sr)
UA (1) UA128369C2 (sr)
WO (1) WO2019213447A1 (sr)
ZA (2) ZA202007486B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20231381T1 (hr) 2018-05-03 2024-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spojevi inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobivanje i upotrebu
MD3788045T2 (ro) 2018-05-03 2023-09-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuși inhibitori ai RIP1 și procedee de obţinere și utilizare a acestora
CN111138448B (zh) * 2018-11-02 2022-08-02 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
WO2020088194A1 (zh) 2018-11-02 2020-05-07 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
US12365695B2 (en) * 2019-08-09 2025-07-22 Bisichem Co., Ltd. Fused ring heteroaryl compounds as RIPK1 inhibitors
JP7493586B2 (ja) * 2019-09-06 2024-05-31 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
CA3149926A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Yan Chen Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
IL291665B2 (en) 2019-09-27 2025-07-01 Univ Texas Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
WO2021080757A1 (en) * 2019-10-21 2021-04-29 Google Llc Verifiable consent for privacy protection
SI4055021T1 (sl) 2019-11-07 2026-02-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterociklične spojine, ki inhibirajo rip1
BR112022010082A2 (pt) * 2019-11-26 2022-08-30 Univ Texas Composto de fórmula estrutural i ou sal do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto e uso da composição farmacêutica
CA3169099A1 (en) * 2020-02-28 2021-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
AR121717A1 (es) 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
TWI840311B (zh) 2020-07-01 2024-04-21 美商雷傑製藥公司 Rip1k抑制劑
WO2022171111A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Heteroaryl-fused bicyclic compound as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
AR125587A1 (es) 2021-03-11 2023-08-02 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores heterocíclicos de la quinasa de rip1
CN114989156B (zh) * 2021-05-19 2024-07-05 成都贝诺科成生物科技有限公司 一种受体相互作用蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CN117460722A (zh) 2021-08-10 2024-01-26 艾伯维公司 烟酰胺ripk1抑制剂
CN118510774A (zh) * 2021-12-16 2024-08-16 里格尔药品股份有限公司 Ripk1抑制剂的结晶形式
WO2023138317A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 中国科学院上海药物研究所 具有ripk1抑制活性的化合物、其制备方法及其用途
US20250197390A1 (en) * 2022-03-16 2025-06-19 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused heterocyclic compound, and preparation method therefor and medical use thereof
CN114736197B (zh) * 2022-06-13 2022-09-13 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途
CN115353513A (zh) * 2022-07-29 2022-11-18 中国人民解放军海军军医大学 一种抑制程序性细胞坏死的硫代七元环衍生物及其应用
CN121969374A (zh) 2023-06-26 2026-05-01 伊莱利利公司 使用ly3871801治疗自身免疫性和炎症性疾病的剂量方案

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
DK0431519T3 (da) 1989-12-04 1994-07-04 Searle & Co System til transdermal indgivelse af albuterol
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
DE69228827T2 (de) 1991-12-18 1999-10-21 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul Mehrschichtige sperrstrukturen
ATE132381T1 (de) 1992-01-29 1996-01-15 Voelkl Franz Ski Ballspielschläger, insbesondere tennisschläger
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
EP2192838A4 (en) 2007-08-15 2011-07-27 Harvard College HETEROCYCLIC NEKROPTOSIS HEMMER
TWI637951B (zh) 2013-02-15 2018-10-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
US20160024098A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
CN106573006A (zh) * 2014-08-21 2017-04-19 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为药物的rip1激酶抑制剂杂环酰胺
BR112017017411A2 (pt) 2015-02-13 2018-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Formas cristalinas de (s)-5-benzil-n-(5-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetraidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4h-1,2,4- triazol-3-carboxamida
EP3317269B1 (en) 2015-07-02 2022-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic lactams as receptor-interacting protein-1 (rip1) kinase inhibitors for treating e.g. inflammatory diseases
ES2885474T3 (es) 2015-10-13 2021-12-13 Inst Nat Sante Rech Med Derivados de sibirilina para la utilización en la prevención y/o tratamiento de trastornos asociados a la necroptosis celular
AU2016340527B2 (en) 2015-10-23 2020-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US10961258B2 (en) 2015-12-21 2021-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
IL287136B2 (en) 2016-02-05 2023-09-01 Denali Therapeutics Inc Receptor inhibitors - interacting with protein kinase 1
WO2018073193A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
US20200062735A1 (en) * 2017-02-27 2020-02-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
HRP20231381T1 (hr) * 2018-05-03 2024-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spojevi inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobivanje i upotrebu
MD3788045T2 (ro) * 2018-05-03 2023-09-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuși inhibitori ai RIP1 și procedee de obţinere și utilizare a acestora
TW202019913A (zh) 2018-06-26 2020-06-01 中國科學院上海有機化學研究所 細胞壞死抑制劑及其製備方法和用途
WO2020088194A1 (zh) 2018-11-02 2020-05-07 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
CN111138448B (zh) 2018-11-02 2022-08-02 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
CA3149926A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Yan Chen Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
AR121717A1 (es) 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k

Also Published As

Publication number Publication date
MY208132A (en) 2025-04-17
AU2019262144A1 (en) 2020-11-26
MD3788044T2 (ro) 2023-12-31
CO2020015156A2 (es) 2021-02-26
EP3788044B1 (en) 2023-08-09
CA3099037A1 (en) 2019-11-07
JP2021523226A (ja) 2021-09-02
US20210002236A1 (en) 2021-01-07
US11370764B2 (en) 2022-06-28
US20250034100A1 (en) 2025-01-30
CN120535514A (zh) 2025-08-26
MX2020011621A (es) 2021-02-22
EP4248975A2 (en) 2023-09-27
EA202092580A1 (ru) 2021-04-07
EP3788044A1 (en) 2021-03-10
ECSP20078326A (es) 2021-03-31
PH12020551847A1 (en) 2021-06-28
CN120535512A (zh) 2025-08-26
PL3788044T3 (pl) 2024-02-12
JP7367169B2 (ja) 2023-10-23
CN120535513A (zh) 2025-08-26
FI3788044T3 (fi) 2023-09-25
CN112368278A (zh) 2021-02-12
US20230113841A1 (en) 2023-04-13
PE20211383A1 (es) 2021-07-27
ZA202007486B (en) 2022-06-29
US20200407332A1 (en) 2020-12-31
US20210009537A1 (en) 2021-01-14
IL278417A (sr) 2020-12-31
US11377428B2 (en) 2022-07-05
JP7187729B2 (ja) 2022-12-12
US20210040053A1 (en) 2021-02-11
US11472782B2 (en) 2022-10-18
IL299784B2 (en) 2024-04-01
NZ770295A (en) 2025-05-30
IL278417B1 (en) 2024-01-01
ZA202108603B (en) 2022-03-30
MA52488B1 (fr) 2023-11-30
DK3788044T3 (da) 2023-10-02
UA128369C2 (uk) 2024-06-26
JP7735368B2 (ja) 2025-09-08
PT3788044T (pt) 2023-08-31
KR102808215B1 (ko) 2025-05-19
IL278417B2 (en) 2024-05-01
AU2023254980A1 (en) 2023-11-16
JP2024009916A (ja) 2024-01-23
CR20200581A (es) 2021-05-11
EP4248975A3 (en) 2024-03-13
SMT202300313T1 (it) 2024-01-10
US20190337907A1 (en) 2019-11-07
US12116354B2 (en) 2024-10-15
JOP20200278B1 (ar) 2024-04-18
US11370765B2 (en) 2022-06-28
ES2956087T3 (es) 2023-12-13
JOP20230272A1 (ar) 2023-10-26
IL299784B1 (en) 2023-12-01
KR20210005222A (ko) 2021-01-13
AU2023254980B2 (en) 2025-09-18
CN112368278B (zh) 2025-06-17
WO2019213447A1 (en) 2019-11-07
AU2019262144B2 (en) 2023-11-16
IL299784A (en) 2023-03-01
US20210002237A1 (en) 2021-01-07
SA520420468B1 (ar) 2024-04-28
SI3788044T1 (sl) 2023-12-29
DOP2020000198A (es) 2021-04-30
JP2022160665A (ja) 2022-10-19
MA52488A (fr) 2021-03-10
JP2023022225A (ja) 2023-02-14
HRP20231381T1 (hr) 2024-03-01
US10815206B2 (en) 2020-10-27
HUE063896T2 (hu) 2024-02-28
US20210238153A2 (en) 2021-08-05
DOP2023000169A (es) 2023-10-15
SG11202010915XA (en) 2020-12-30
BR112020022420A2 (pt) 2021-03-02
LT3788044T (lt) 2023-11-10
US11332451B2 (en) 2022-05-17
JOP20200278A1 (ar) 2020-11-03
CL2020002841A1 (es) 2021-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3788044B1 (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
EP4025568B1 (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
EP3788045B1 (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
EP4025575B1 (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
EP4055021B1 (en) Heterocyclic rip1 inhibitory compounds
AU2021300831A1 (en) RIP1k inhibitors
HK40040490B (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
HK40040490A (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
HK40091929A (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
HK40041257A (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
HK40041257B (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
EA046406B1 (ru) Соединения, ингибирующие rip1, а также способы их получения и применения
EA045207B1 (ru) Соединения, ингибирующие rip1, а также способы их получения и применения