UA128369C2 - Сполуки, що інгібують rip1, а також способи їх одержання та застосування - Google Patents

Abstract

У даному документі розкриті сполуки, що інгібують кіназу, такі як сполуки, що інгібують протеїнкіназу-1, що взаємодіє з рецептором (RIP1), а також фармацевтичні композиції та комбінації, що містять такі інгібувальні сполуки. Розкриті сполуки, фармацевтичні композиції та/або комбінації можна застосовувати для лікування або попередження асоційованого з кіназою захворювання або стану, зокрема асоційованого з RIP1 захворювання або стану.

Description

Дана заявка заявляє пріоритет за більш ранньою датою подання попередньої заявки на патент США Мо 62/666 462, поданої З травня 2018 року, яка у повному обсязі включена в даний документ за допомогою посилання.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД

Даний винахід стосується сполук, а також способів одержання та застосування сполук, наприклад, призначених для інгібування протеїнкінази-1, що взаємодіє з рецептором ("КІР'1",, і для лікування захворювань та/або станів, пов'язаних із КІР 1.

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Протеїнкіназа-ї1, що взаємодіє з рецептором (яка далі за текстом називається "КІР1"), належить до родини тирозинкіназоподібних протеїнкіназ і являє собою серин/греонінову протеїнкіназу, що бере участь у передачі сигналів від рецепторів уродженого імунітету. КІР відіграє центральну роль у регуляції передачі сигналів клітин, і її роль у запрограмованій загибелі клітин пов'язана з різними запальними захворюваннями, такими як запальне захворювання кишечника, псоріаз та інші захворювання та/або стани, асоційовані із запаленням та/або некроптотичною загибеллю клітин.

СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

У даному документі розкриті варіанти здійснення сполуки, представленої формулою Ї, 5 Г о -. в! М

М

Б

Формула І, або її фармацевтично прийнятної солі. Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що сполуки в межах обсягу формули І також включають їхні стереоізомери, М-оксиди, таутомери, гідрати, сольвати, ізотопи та/або проліки на їхній основі.

Із посиланням на формулу І кільце В являє собою 5-членний або б-ч-ленний гетероарил; |. являє собою гетероатом або Ке, за умови, що Кг не являє собою Н або 0; 7 являє собою С-- тоаліфатичну групу (таку як Сі-оалкіл, Сго-оалкеніл, Сг-оалкініл або Сз-ециклоалкіл) або кр у В являє собою галоген, -С-СН або групу -лінкер-Н?, причому лінкер являє собою Ка, за умови, що Ка не являє собою Н або 0, і К9 являє собою Ке, -С(В)з або -

С(В)-С(ВО2; В? ії КЗ незалежно являють собою Ка; В" ії КУ незалежно являють собою Ке; Ва незалежно для кожного випадку являє собою Н, 0, С:-осаліфатичну, С:і-огалогеналіфатичну, С5- тосароматичну або Сз.єгетероциклічну групу; К? незалежно для кожного випадку являє собою - он, -5Н, -ОНе, -582, -МАУВУ, -5І(Н2)з, -С(О)ОН, -С(О)ОВ: або -С(О)МНАУВе; Ве незалежно для кожного випадку являє собою Сі-ісалкіл, Сг-оалкеніл, Сг-іосалкініл, Сзєциклоалкіл (який може бути заміщений 1, 2 або З К-) або С5-сароматичну групу (яка може бути заміщена 1, 2 або З Ке);

ВЗ незалежно для кожного випадку являє собою Н; С:-валкіл (який може бути заміщений 1, 2 або

З Ве); Сз-єциклоалкіл (який може бути заміщений 1, 2 або 3 Ке); Сзвгетероциклічну групу (яка може бути заміщена 1, 2 або 3 Ве); Свлоарил (який може бути заміщений 1, 2 або З РР); Св- тогетероарил (який може бути заміщений 1, 2 або З КУ); або дві групи КУ разом із зв'язаним із ними атомом азоту утворюють Сзогетероциклічну групу (яка може бути заміщена однією або декількома Ке) або Св5-огетероарил (який може бути заміщений однією або декількома Ке); Ве незалежно для кожного випадку являє собою галоген, С:-валкіл, Со-осалкеніл, Сг-оалкініл, Сч- вгалогеналкіл, Сзєциклоалкіл, Свлогетероарил або -ОНа; Ві незалежно для кожного випадку являє собою Ка, В? або Бе, або дві групи Б/ разом зі зв'язаним із ними атомом вуглецю утворюють Сзєциклоалкільну групу (яка може бути заміщена однією або декількома К-) або Сз- тогетероциклічну групу (яка може бути заміщена однією або декількома Ке); т дорівнює від 1 до 4; п дорівнює 0, 1 або 2; і р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5.

Розкриті сполуки можуть характеризуватися структурою, що відповідає наведеній нижче формулі

Г

? Св (5) (в) м і т Х з (КК),

Кк

Й о в2

У будь-якому або у всіх перелічених вище варіантах здійснення кільце В може характеризуватися структурою, що відповідає формулі 5 ск, у МУ к-йх де щонайменше один М/ являє собою азот, і кожний М/, що залишився, незалежно вибраний із вуглецю, СН, кисню, сірки, азоту або МН, при цьому конкретні варіанти здійснення кільця В являють собою діазол, триазол, оксадіазол, оксазол або піридиніл. Придатні ілюстративні триазоли включають будь-які з наступних: ї фр кА кох , ко ; во

І

0000 Мк А пк ко пох

Й К К

НМ. що Ма

М ; М або М .

Придатний ілюстративний діазол включає будь-який із наступних: я пк

М М ше Ма або .

Придатні ілюстративні оксадіазоли включають будь-які з наступних: о о

Й хм У, ме хм о / | М М М /

М Й М

М . . ; ; або .

Придатні ілюстративні оксазоли включають будь-які з наступних:

хх о, -

М М М

-еЬИ о /Й /Й т -6еИ о /Й

Й М Й о о Й оС

М, : : -ї я, або .

Певні розкриті сполуки містять групу ЕЕ, яка являє собою групу КУ, де Ке являє собою С.1-

Слаліфатичну групу або галоген, К2 являє собою Ва, де 2 являє собою С:і-Слаліфатичну групу, і

ВЗ являє собою Ка, де 2 являє собою водень.

Для певних розкритих варіантів здійснення К! являє собою групу лінкер-Не, де лінкер являє собою Кг, і Ка являє собою Сі-, С2-, Сбз- або Слаліфатичну групу. Сгаліратична група може являти собою алкільну, алкенільну або алкінільну групу. Група КУ може являти собою Ре, де В? являє собою -С(Н/)з, де одна ЕК! являє собою Рг, зокрема -ОН2, де К2 являє собою Н; і кожна з інших КЕ" незалежно для кожного випадку являє собою Ка2, де В2 являє собою С:-залкіл, зокрема метил. У конкретних варіантах здійснення Сг-група являє собою алкін. У будь-якому або у всіх вищезгаданих варіантах здійснення кільце В можна вибирати з о

М | хм о

М м щ- нм Й , ,; або .

У деяких варіантах здійснення КУ може являти собою Кг, де КЕ? являє собою -С(О)ОЕС або

А? може являти собою -С(О)МАУВУ, де кожна КЗ незалежно для кожного випадку являє собою Н,

Св5-огетероарил (який може бути заміщений 1, 2 або З Ке), С:і-валкіл (який може бути заміщений 1, 2 або З Рг), або дві групи БУ разом із зв'язаним із ними атомом азоту утворюють Сз- оггетероциклічну групу (яка може бути заміщена однією або декількома Ке) або С5-огетероарил (який може бути заміщений однією або декількома Кг). Більш конкретно одна БУ являє собою Н, та інша КУ являє собою ароматичну групу, таку як

М п

М. 02

ІН

М

Ос ШО

М х о - р ; або .

Певні сполуки можуть містити групу Ре, яка являє собою Кг, де РЕ являє собою -ОН; ОН, де

Ве являє собою Сі-іосалкіл (який може бути заміщений 1, 2 або 3 Ке), Со-оалкеніл (який може бути заміщений 1, 2 або 3 Кг), Сг-оалкініл (який може бути заміщений 1, 2 або 3 КУ) або С». тоароматичну групу (яка може бути заміщена 1, 2 або З КУ); або МАН, при цьому одна КЗ являє

ЗО собою Н, та інша КУ являє собою С5-оароматичну групу (яка може бути заміщена 1, 2 або З КЗ).

У деяких варіантах здійснення КЕ? являє собою ОК, де Ко являє собою Сгалкіл, заміщений піридинілом. У деяких інших варіантах здійснення БЕ? може являти собою -МАУВУ, де одна КЗ являє собою Н, та інша КУ являє собою піридиніл.

Лінкерна група в групі лінкер-ВУ може являти собою С--групу, і відповідна група КУ являє собою Кг, де КЕ? являє собою -МАУНУ, де дві групи КУ разом із зв'язаним із ними атомом азоту утворюють Сзогетероциклічну групу (яка може бути заміщена однією або декількома К-) або С5. тогетероарил (який може бути заміщений однією або декількома К-), при цьому, зокрема, дві групи КУ разом із зв'язаним із ними атомом азоту утворюють Сзогетероциклічну групу, заміщену однією МК. У таких варіантах здійснення КУ може являти собою Св5-логетероарил, такий як піридиніл. В інших варіантах здійснення дві групи БУ разом з азотом, з яким вони зв'язані, можуть утворювати Св-огетероарил, який необов'язково може бути заміщений однією або

М

М с в -ї-

М ТК декількома Ке. С5-огетероарил без замісників К? може являти собою .

У деяких варіантах здійснення РЕ? являє собою Ре, де Ке являє собою галоген або метил. У деяких варіантах здійснення лінкер у групі лінкер-Н? являє собою Ка, де Ве являє собою Сч-, Со-,

Сз- або Слаліфатичну групу, що передбачає алкільну, алкенільну або алкінільну групу. У деяких таких варіантах здійснення Сг-група передбачає алкін, і при цьому КУ являє собою Ее, де К? являє собою -С(В)з, де одна Кі! являє собою Ке, і кожна з інших К! незалежно для кожного випадку являє собою Ка, де Ка являє собою С:-4алкіл. У конкретних варіантах здійснення Ке являє собою -ОНа, де Ка являє собою Н. У деяких таких варіантах здійснення Ка являє собою о М м хі ко і о хЕ

М м - но метил, і кільце В являє собою ; ; або о й

А може бути розташований при будь-якому(-их) придатному(-их) атомі(-ах) вуглецю фенільного кільця А, наприклад, у положенні 1, 2, З або 4, як показано у формулі І. Ілюстративні групи КЕ" є наступними: 8773 нН

М М ще х о . 00 но . о . - же с

ОХ дих

Сх чут МЕ я в . о . | о . 1 Н 1 1 1

М М рр

Н М 2 о

М оф етХ

М о х о

Н . о | о

М но у ях вав ак в Су о . о . о . - . ж д й у о о о р.с о со, о

Ї ри Ї о дк 4 дк ерех дж кл он 977 дк дх - НМ т,

С ж с Ф д- но он . . . но . - но д о н дЙще

ГІ шк но до но й о тон но . о . . о . р Й но

Не во-Ф -. й

ХУ с М ж хо до о ; й; о ; ;

М | у дожх Ж М / М

М о 7 р М М

М м ж- " 2 | Ж. 5 но до р ном но дО ; о або

Ілюстративні види сполук представлені в даному документі.

У даному документі також розкриті варіанти здійснення фармацевтичної композиції, що містить сполуку (або сполуки) відповідно до будь-якої з формул та/або різновиди, розкриті в даному документі (або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, М-оксид, таутомер, гідрат, сольват, ізотоп або проліки на її основі), і щонайменше один додатковий активний та/або неактивний засіб, такий як наповнювач, терапевтичний засіб, ад'ювант або їх комбінації.

У даному документі також розкриті варіанти здійснення способу застосування розкритих сполук. Один такий варіант здійснення передбачає приведення в контакт протеїнкінази-1, що взаємодіє з рецептором (КІР), зі сполукою згідно з будь-якою з формул та/або різновидами, розкритими в даному документі (або її фармацевтично прийнятною сіллю, стереоізомером, М- оксидом, таутомером, гідратом, сольватом, ізотопом або проліками на її основі), або з варіантом здійснення фармацевтичної композиції, описаним у даному документі. Приведення в контакт може відбуватися ех мімо або іп мімо.

Також розкритий спосіб лікування захворювання у суб'єкта, який передбачає введення суб'єкту () терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-якою з формул та/або різновидів, розкритих у даному документі (або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, М-оксиду, таутомеру, гідрату, сольвату, ізотопу або проліків на її основі); та/або (і) терапевтично ефективної кількості варіанта здійснення фармацевтичної композиції, описаного у даному документі; при цьому суб'єкт має захворювання, яке характеризується участю протеїнкінази-ї, що взаємодіє з рецептором (КІР17), або у нього підозрюється його наявність чи розвиток.

Також описані варіанти здійснення способу одержання варіантів здійснення сполуки, розкритої в даному документі. У деяких варіантах здійснення спосіб може включати забезпечення реакції сполучення вихідного матеріалу, що характеризується формулою А, із реагентом, що містить К', шляхом об'єднання вихідного матеріалу та реагенту, що містить ЕК", при цьому ЕК! містить групу лінкер-Не, із каталізатором на основі перехідного металу, основою та розчинником з утворенням функціоналізованого продукту; видалення захисної групи з аміногрупи функціоналізованого продукту з одержанням аміносполуки й утворення амідного зв'язку між аміносполукою й учасником реакції сполучення, що містить кислотну групу, з одержанням сполуки, що містить амідну групу; при цьому формула А являє собою о

УК Ва

М

(Юа Ї, З

Кк формула А; функціоналізований продукт характеризується структурою, що відповідає формулі В о

Фа: (Ке-Лінкер) п Г 2 о

Кк формула В; та учасник реакції сполучення, що містить кислотну групу, характеризується структурою, що відповідає формулі С, о іо 5 (5 формула С; і при цьому

Х являє собою галоген або трифлат;

РО являє собою захисну групу для аміногрупи; і кожне з кільця В, І, ЕЕ", В2, ВУ, В», т, п і р є таким, як указано для будь-якого одного або декількох із вищевказаних варіантів здійснення сполуки.

Вищевикладені й інші об'єкти та ознаки даного винаходу стануть більш очевидними з нижченаведеного докладного опису.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

І. Огляд термінів

Наступні пояснення термінів та способів наведені для ліпшого опису даного винаходу і для забезпечення фахівцям у даній галузі техніки вказівок щодо практичного здійснення даного винаходу. Форми однини стосуються одного або більше від одного, якщо з контексту явно не випливає інше. Термін "або" стосується одного елемента з визначених альтернативних елементів або комбінації двох або більше елементів, якщо з контексту явно не випливає інше.

Використовуваний у даному документі термін "містить" означає "включає". Відповідно, "такий, що містить А або В" означає "такий, що включає А, В або А і В" без виключення додаткових елементів. Усі літературні джерела, у тому числі патенти та заявки на патенти, які цитуються в даному документі, включені за допомогою посилання.

Якщо не вказане інше, усі числа, що виражають кількості компонентів, значення молекулярної маси, процентного вмісту, температури, часу тощо, які використовуються в описі або формулі винаходу, слід розуміти як такі, що модифікуються терміном "приблизно".

Відповідно, якщо неявно або явно не вказано інше, викладені чисельні параметри являють собою наближені величини, які можуть залежати від необхідних властивостей, що визначаються, талабо меж виявлення у стандартних тестових умовах/способах. У випадку безпосередньо і явно розрізнюваних варіантів здійснення із обговорюваного рівня техніки числа із варіантів здійснення не являють собою наближені величини, якщо прямо не вказане слово "приблизно".

Якщо не вказане інше, усі технічні та наукові терміни, використовувані в даному документі, мають те ж саме значення, яке зазвичай розуміє фахівець у тій галузі техніки, до якої належить даний винахід. Хоча в практичному здійсненні або випробуванні даного винаходу можна застосовувати способи та матеріали, аналогічні або еквівалентні до тих, що описані в даному документі, придатні способи та матеріали описані нижче. Матеріали, способи та приклади є лише ілюстративними і не призначені для обмеження.

Якщо зображуються або описуються хімічні структури, якщо явно не визначене інше, то передбачається, що при всіх атомах вуглецю міститься атом водню, так що валентність кожного атома вуглецю дорівнює чотирьом. Наприклад, у структурі, показаній зліва на схемі нижче, передбачається наявність дев'яти атомів водню. У структурі, показаній справа, зображені дев'ять атомів водню.

Н Н Н

Н

Вг Вг

С о

Н

Н н н

Іноді конкретний атом у структурі описується в текстовій формулі як такий, що має атом водню або атоми водню, наприклад, -СНаСнН»--. Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що вищезгадані описові методики загальноприйняті в різних галузях хімії для забезпечення стислості та простоти опису органічних структур.

Якщо група Р. зображена як "плаваюча" у кільцевій системі, як, наприклад, В! у групі: о --Х

М нео тоді, якщо не вказано інше, замісник ЕЕ (наприклад, Е! вище) може знаходитися при будь- якому атомі конденсованої біциклічної кільцевої системи, за винятком атома, що несе зв'язок із символом " ллл", за умови, що утворюється стабільна структура.

Якщо група К зображена як така, що існує в кільцевій системі, яка містить насичені атоми вуглецю, як, наприклад, у формулі: де в цьому прикладі у може становити більше ніж один, і якщо припустити, що кожний з них

ЗО заміняє зображений, передбачуваний або прямо визначений у даному документі водень при кільці; тоді, якщо не вказано інше, дві К можуть знаходитися при одному атомі вуглецю.

Простим прикладом є випадок, коли К являє собою метильну групу. Зображена структура може існувати у вигляді гемінального диметилу при атомі вуглецю зображеного кільця ("кільцевий" вуглець). В іншому прикладі дві К при одному атомі вуглецю, разом з таким атомом вуглецю, можуть бути включені в кільце з утворенням у такий спосіб структури спіроциклічного кільця

Сспіроциклільна" група).

Використовуваний у даному документі термін "заміщений" стосується всіх наступних модифікаторів у терміні, наприклад, у терміні "заміщений арил-С:-валкіл" заміщення може бути наявним у частині "С.-валкіл", частині "арил" або в обох частинах арил-С:-валкільної групи.

Термін "заміщений", коли його використовують для модифікації вказаних групи або фрагмента, означає, що щонайменше один, а можливо два або більше атомів водню вказаних групи або фрагмента незалежно замінені однаковими або різними групами-замісниками, визначеними після цього. У конкретному варіанті здійснення група, фрагмент або замісник можуть бути заміщеними або незаміщеними, якщо вони прямо не визначені як "незаміщені" або "заміщені". Відповідно, будь-яка з указаних у даному документі груп може бути незаміщеною або заміщеною, якщо в контексті не вказано інше, або конкретна структурна формула виключає заміщення. У конкретних варіантах здійснення замісник може бути або не бути явно визначений як заміщений, але він все одно вважається необов'язково заміщеним. Наприклад, "аліфатичний" або "циклічний" фрагмент може бути незаміщеним або заміщеним, але "незаміщений аліфатичний" або "незаміщений циклічний" є незаміщеним. "Замісники" або " групи-замісники" для заміщення одного або декількох атомів водню при насичених атомах вуглецю у вказаній групі або фрагменті можуть являти собою, якщо не вказано інше, -ВЄС, галоген, -0, -ОН8О, -58579, -М(В892)», галогеналкіл, пергалогеналкіл, -СМ, -МО», -М2, -Мз, -502879, -503М», -50з3і13'7, -050287, -0503-Ме, -0О50з387, -Р(ФОХДОЗ)2(М)», -

РІФХОУ гм, -Р(ФХО ВОМУ, -Р(ІФХХОВ 2, -Ф(О)В8О, -Ф(5)879, -С(МА)АН, -602-Ме, -СО2Н8, -

С(5)ОВо, -С(О)М(Н89)», -С(МА(ВВО)», -ОС(О)НО, -0С(5)879, -«Ю0СО2- Ме, - 0602, -ОС()ОВ, -

МмА"С(О)Н, -МАС(5)Н, -МА"бО2 Ме, -МАСО»Н, -МАС(5)ОВН, -МА"С(О)М(НВ8О0)», -

МАТС(МА)А ї -«МАС(МА)М(Н8о)2, де Ко являє собою Сі-іо-аліфатичну, гетероаліфатичну або циклоаліфатичну групу, зазвичай С:і-в-аліратичну, частіше Сі-валкіл, причому Бе необов'язково може бути заміщеною; кожна КЕ"? незалежно для кожного випадку являє собою водень або 90: кожна К82 незалежно для кожного випадку являє собою КУ, або альтернативно дві групи БК80, взяті разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 3-7-членну гетероциклоаліфатичну групу, яка необов'язково містить від 1ї до 4 однакових або різних додаткових гетероатомів, вибраних із 0, М та 5, серед яких М необов'язково має заміщення КУ, таке як Н або Сі-Сзалкіл-заміщення; і кожний М" являє собою протиіон із сумарним одиничним позитивним зарядом. Кожний М" незалежно для кожного випадку являє собою, наприклад, іон лужного металу, такий як К», Ма», (іх; іон амонію, такий як "М(Н80);; протонований іон амінокислоти, такий як іон лізину або іон аргініну; або іон лужноземельного металу, такий як

ІСагчЧо», (Ма21ю5 або |Ва?"105 (нижній індекс "0,5" означає, наприклад, що один із протиіонів для даних двовалентних іонів лужноземельних металів може являти собою іонізовану форму сполуки за даним винаходом, а інший - типовий протиіон, такий як хлорид, або дві іонізовані сполуки можуть відігравати роль протиіонів для таких двовалентних іонів лужноземельних металів, або двічі іонізована сполука може відігравати роль протиіїону для таких двовалентних іонів лужноземельних металів). Як конкретні приклади -М(Н89)2 включає -МН», -МН-алкіл, -МН-

ЗО піролідин-З-іл, М-піролідиніл, М-піперазиніл, 4М-метилпіперазин-1-іл, М-морфолініл тощо. Будь- які два атоми водню при одному атомі вуглецю також можуть бути замінені, наприклад, на 50, -МА8, -М-ОВ, -М» або -5.

Групи-замісники для заміни атомів водню при ненасичених атомах вуглецю в групах, що містять ненасичені атоми вуглецю, являють собою, якщо не вказане інше, -НЄС, галоген, -ОМУ, -

ОВ, -58, -6Б-М», -М(Н89)», пергалогеналкіл, -СМ, -ОСМ, -5СМ, -МО, -МО», -Мз, -5028379, -БОЗ-МУ, -5Оз3879, -0502872, -050О37Ме, -050з3879, -РОзЗ(МУ)2, -РОз?Ме, -Р(ІФОДОВО-МУ, -Р(ІОХОВ ОО)», - с(О)в8, -С(5)8Н79, -С(МА 8, -60О2-Ме, -бО28Н7, -С(5)0Н, -С(О)МАВодВо, «(МАМ (НАВО)», -

ОС(О)В, -0ОС(5)87, -0ОСО Ме, -0СбО»Н, -ОС(5)ОВ8, -МА"С(О)А, -МА"С(5)87, -МА"бО»-

Ме, -МА"СО»В, -МА"С(5)О8, -МА"С(О)М(НВО)», -МА"С(МА)А та -МА"С(МА)М(ВВО)», де део, до, дво | М" є такими, як визначено раніше. У незалежному варіанті здійснення замісники не являють собою -0О-МУ, -«0ОВ82, -58379 або -5- М".

Групи-замісники для заміни атомів водню при атомах азоту в групах, що містять такі атоми азоту, являють собою, якщо не вказано інше, -Нб -0-М», -ОН, -513879, -5-М», -М(НВ89)», пергалогеналкіл, -СМ, -МО, -МОг, -5(0)2879, -5О37 МУ, -503і879, -«05(0)2879, - 05037 МУ, -Ю5ОзВА, -

РОзг-(Ме)2, -РОз-Ме, -Р(ІОДОВАЗО-Ме, -РІОДОВ"ЦОВ), -С(0)Н7, -6(5)87, -С(МА")ВО, - бог, -0(5)08 79, -С(О)МНВодВо, -С(МА)МАВОВВО, -ОС(О)8, -0ОС(5)87, -«ЮСО2А, -ОС(5)ОВ, -МАС(О)В8о, -МА"С(5)8Но, -МА"СбО»Но, -«МАС(5)0879, -МАС(О)М(Н8О)», -«МАС(МА)АО та -

МАС(МАО)М(А89)2, де КО, ІД7О, ДВО та М" визначені раніше.

В одному варіанті здійснення група, яка є заміщеною, містить від щонайменше одного 5о0 замісника до можливої для конкретного фрагмента кількості замісників, наприклад, 1 замісник, 2 замісники, З замісники або 4 замісники.

Крім того, у варіантах здійснення, де група або фрагмент заміщені заміщеним замісником, включення таких заміщених замісників обмежене до трьох, у такий спосіб запобігають утворенню полімерів. Отже, у групі або фрагменті, що включають першу групу, яка є замісником для другої групи, що сама по собі є замісником для третьої групи, приєднаної до вихідної структури, перша (крайня) група може бути заміщена лише незаміщеними замісниками.

Наприклад, у групі, що включає -(арил-1)-(арил-2)-(арил-3), арил-3 може бути заміщений лише замісниками, які самі по собі не заміщені.

Будь-яка група або фрагмент, визначені в даному документі, можуть бути зв'язані з будь- бо якою іншою частиною розкритої структури, такою як вихідна або основна структура, як буде зрозуміло фахівцю в даній галузі техніки, наприклад, з урахуванням правил валентності, під час порівняння з ілюстративними елементами та/або з урахуванням реакційної здатності функціональних груп, якщо здатність групи або фрагмента утворювати зв'язок з іншою частиною структури явно не вказана або не передбачена контекстом. "Ацил" означає групу -С(О)К, де К являє собою Н, аліфатичну, гетероаліфатичну або ароматичну групу (включаючи як арил, так і гетероарил). Ілюстративні ацильні фрагменти включають без обмеження -С(О)Н, -С(О)алкіл, -С(О)С:1-Свалкіл, -С(О)С1-Свгалогеналкіл, -

С(О)циклоалкіл, -С(О)алкеніл, -С(О)циклоалкеніл, -С(О)арил, -С(О)гетероарил або -

С(О)гетероцикліл. Конкретні приклади включають -С(О)Н, -С(О)мМе, -С(О)ЕК або -С(0)- циклопропіл. "Аліфатична група" стосується групи або фрагмента переважно на основі вуглеводнів.

Аліфатичні група або фрагмент можуть являти собою ациклічну, у тому числі алкільну, алкенільну або алкінільну групи (а також алкіленову, алкеніленову або алкініленову групи), їхні циклічні різновиди, такі як циклоаліфатичні групи або фрагменти, у тому числі циклоалкіл, циклоалкеніл або циклоалкініл, а також форми з прямим та розгалуженим ланцюгом, а також усі стереоізомери та позиційні ізомери. Якщо прямо не визначено інше, аліфатична група містить від одного до двадцяти п'яти атомів вуглецю (С:-25); наприклад, від одного до п'ятнадцяти (Сч-15), від одного до десяти (С1-1о), від одного до шести (С:і-) або від одного до чотирьох атомів вуглецю (Сі-4) для ациклічних аліфатичних групи або фрагмента, або від трьох до п'ятнадцяти (Сз-і5), від трьох до десяти (Сз-іо), від трьох до шести (Сз-є) або від трьох до чотирьох атомів вуглецю (Сз4) для циклоаліфатичних групи або фрагмента. Аліфатична група може бути заміщеною або незаміщеною, якщо прямо не вказана "незаміщена аліфатична" або "заміщена аліфатична" група. Аліфатична група може бути заміщена одним або декількома замісниками (не більше ніж двома замісниками на кожний метиленовий атом вуглецю в аліфатичному ланцюзі, або не більше ніж одним замісником на кожний атом вуглецю з подвійним зв'язком -

С-С- в аліфатичному ланцюгу, або не більше ніж одним замісником на атом вуглецю кінцевої метинової групи). "Нижча аліфатична група" означає аліфатичну групу, що містить від одного до десяти атомів вуглецю (Сі-іо), наприклад, від одного до шести (С'-в) або від одного до чотирьох атомів вуглецю (С:-а4); або від трьох до десяти (Сз-іо), наприклад, від трьох до шести атомів вуглецю (Сз-в) для нижчої циклоаліфатичної групи. "Алкокси" означає групу -ОК, де К являє собою заміщену чи незаміщену алкільну або заміщену чи незаміщену циклоалкільну групу. У певних прикладах К являє собою Сі-валкільну групу або Сзвєциклоалкільну групу. Метокси (-ОСНз) та етокси (-ОСНоСНз) являють собою ілюстративні алкоксигрупи. У заміщених алкокси К являє собою заміщений алкіл або заміщений циклоалкіл, приклади якого в розкритих у даному документі сполуках включають галогеналкоксигрупи, такі як -ОСЕ2Н. "Алкоксиалкіл" означає групу -алкіл-ОК, де К являє собою заміщену чи незаміщену алкільну або заміщену чи незаміщену циклоалкільну групу; -СНаСНа-О-СН»СНз являє собою ілюстративну алкоксиалкільну групу. "Алкіл" означає групу залишку насиченого аліфатичного алкану, що містить від 1 до щонайменше 25 (С.-25) атомів вуглецю, частіше від 1 до 10 (С:-1о) атомів вуглецю, як, наприклад, від 1 до 6 (С:-є6) атомів вуглецю. Алкільний фрагмент може бути заміщеним або незаміщеним.

Даний термін включає як приклад групи залишків лінійних та розгалужених алканів, такі як метил (СНз), етил (-СНаСН»з), н-пропіл. (-СН»СНеСН»з), ізопропіл (-СН(СНвз)г), н-бутил и (-

СнНгСНгсСНесСнН»), ізобутил (-СНаСН»(СНз)г), втор-бутил (-СН(СНз)СНеСН»з), трет-бутил и (-

С(СнНЗз)з), н-пентил (-СНаСНаСНгСНесСнН») та неопентил (-СНоС(СНЗз)з). "Аміно" означає групу -МНег, -МНК або -МКК, де кожний К незалежно вибраний із Н, аліфатичної групи, гетероаліфатичної групи, ароматичної групи, у тому числі як арилу, так і гетероарилу, або гетероциклоаліфатичної групи, або дві групи К разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце. Приклади таких гетероциклічних кілець включають такі, де дві групи К разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце -(СНг)25-, що необов'язково переривається однією або двома групами, що містять гетероатом, їх о їх М--89 такими як -О-- або -М(НА»), як, наприклад, у групах Мч та Мч ,де Ко являє собою 279, -С(О)А9, -С(О)ОНОО або -С(О)М(РВ89)». "Амід" означає групу -М(НК)ацил, де В являє собою водень, гетероаліфатичну групу або аліфатичну групу, таку як алкіл, зокрема С'-валкіл.

"Ароматична група" означає циклічні групу або фрагмент зі спряженими подвійними зв'язками, з 5-15 атомами у кільці, якщо не вказано інше, що містять одне кільце (наприклад, феніл, піридиніл або піразоліл) або декілька конденсованих кілець, з яких щонайменше одне кільце є ароматичним (наприклад, нафтил, індоліл або піразолопіридиніл), тобто щонайменше одне кільце і необов'язково декілька конденсованих кілець мають безперервну делокалізовану п-електронну систему. Зазвичай кількість позаплощинних п-електронів відповідає правилу

Хюккеля (4п--2). Точка приєднання до вихідної структури зазвичай знаходиться в ароматичній

НО частині конденсованої кільцевої системи. Наприклад, о .

Однак у деяких прикладах контекст або пряме розкриття можуть указувати на те, що точка приєднання знаходиться в неароматичній частині конденсованої кільцевої системи. Наприклад,

М , що . Ароматичні група або фрагмент можуть містити лише атоми вуглецю в кільці, наприклад, являти собою арильні групу або фрагмент, або вони можуть містити один або декілька атомів вуглецю в кільці та один або декілька гетероатомів у кільці, що містять неподілену пару електронів (наприклад, 5, О, М, Р або 5і), наприклад, являти собою гетероарильні групу або фрагмент. Якщо не визначено інше, ароматична група може бути заміщеною або незаміщеною. "Арил" означає ароматичну карбоциклічну групу з 6-15 атомами вуглецю, якщо не вказано інше, що містить одне кільце (наприклад, феніл) або декілька конденсованих кілець, з яких щонайменше одне кільце є ароматичним (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, бензодіоксол тощо). Якщо будь-яка частина ароматичного кільця містить гетероатом, то група являє собою гетероарил, а не арил. Арильні групи можуть бути, наприклад, моноциклічними, біциклічними, трициклічними або тетрациклічними. Якщо не визначено інше, арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. "Араліфатична група" означає арильну групу, приєднану до вихідної структури за допомогою аліфатичного фрагмента. Араліфатична група включає аралкільні або арилалкільні групи, такі як бензил та фенілетил. "Карбоксил" означає -СО2Н. "Карбоксамід" означає -С(О)аміно. "Естер карбонової кислоти" або "карбоксиестер" означає групу -С(О)ОК, де К являє собою

ЗО аліфатичну групу, гетероаліфатичну групу або ароматичну групу (у тому числі як арил, такі гетероарил). "Карбоксилат" означає -С(0)О- або його солі. "Ціано" означає групу -СМ. "Циклоаліфатична група" означає циклічну аліфатичну групу, що має одне кільце (наприклад, циклогексил) або декілька кілець, наприклад, у конденсованій, містковій або спіроциклічній системі, при цьому кільце або щонайменше одне з кілець у системі є аліфатичним. Зазвичай точка приєднання до вихідної структури знаходиться в аліфатичній частині багатокільцевої системи. Циклоаліфатична група включає насичені та ненасичені системи, у тому числі циклоалкіл, циклоалкеніл та циклоалкініл. Циклоаліфатична група може містити від трьох до двадцяти п'яти атомів вуглецю; наприклад, від трьох до п'ятнадцяти, від трьох до десяти або від трьох до шести атомів вуглецю. Якщо не визначено інше, циклоаліфатична група може бути заміщеною або незаміщеною. Ілюстративні циклоаліфатичні групи включають без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл або циклогексеніл. "Галогено", "галогенід" або "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. "Галогеналкіл" означає алкільний фрагмент, заміщений одним або декількома атомами галогену. Ілюстративні галогеналкільні фрагменти включають -СНеЕ, -СНЕ» та -СЕз. "Гетероаліфатичний" означає аліфатичні сполуку або групу, що містять щонайменше один гетероатом та щонайменше один атом вуглецю, тобто щонайменше один атом вуглецю від аліфатичних сполуки або групи, що містять щонайменше два атоми вуглецю, які були замінені на атом, що має щонайменше одну неподілену пару електронів, зазвичай на атом азоту, кисню,

фосфору, кремнію або сірки. Гетероаліфатичні сполуки або групи можуть бути заміщеними або незаміщеними, розгалуженими або нерозгалуженими, хіральними або ахіральними та/або ациклічними або циклічними, такими як гетероциклоаліфатична група. "Гетероарил" означає ароматичні групу або фрагмент, що містять, якщо не вказано інше, від 5 до 15 атомів у кільці, що включають щонайменше один атом вуглецю та щонайменше один гетероатом, такий як М, 5, О, Р або 5і. Гетероарильні група або фрагмент можуть містити одне кільце (наприклад, піридиніл, піримідиніл або піразоліл) або декілька конденсованих кілець (наприклад, індоліл, бензопіразоліл або піразолопіридиніл). Гетероарильні групи або фрагмент можуть бути, наприклад, моноциклічними, біциклічними, трициклічними або тетрациклічними.

Якщо не визначено інше, гетероарильні група або фрагмент можуть бути заміщеними або незаміщеними. "Гетероцикліл", "гетероцикло" та "гетероцикл" означають як ароматичні, так і неароматичні кільцеві системи і більш конкретно означають стабільний фрагмент у вигляді тричленного- п'ятнадцятичленного кільця, що містить щонайменше один атом вуглецю, зазвичай декілька атомів вуглецю, та щонайменше один гетероатом, наприклад, від одного до п'яти гетероатомів.

Гетероатом(-и) може(-уть) являти собою атомом(-и) азоту, фосфору, кисню, кремнію або сірки.

Гетероциклільний фрагмент може являти собою моноциклічний фрагмент або може містити декілька кілець, як, наприклад, у біциклічній або трициклічній кільцевій системі, за умови, що щонайменше одне з кілець містить гетероатом. Такий фрагмент із декількома кільцями може включати конденсовані або місткові кільцеві системи, а також спіроциклічні системи; при цьому будь-які атоми азоту, фосфору, вуглецю, кремнію або сірки в гетероциклільному фрагменті можуть бути необов'язково окиснені до різних ступенів окиснення. Для зручності передбачається, що атоми азоту, зокрема, але не виключно такі, що визначені як атоми азоту, які знаходяться в ароматичному кільці, включають їхню відповідну М-оксидну форму, навіть якщо вона явно не визначена як така в конкретному прикладі. Отже, для сполуки, що містить, наприклад, піридинільне кільце, відповідний піридиніл-М-оксид включений як інша сполука за даним винаходом, якщо це не виключено прямо або не виключено контекстом. Крім того, атоми азоту, які знаходяться у кільці, можуть бути необов'язково кватернізовані. Гетероцикл включає гетероарильні фрагменти та гетероаліциклільні або гетероциклоаліфатичні фрагменти, що

ЗО являють собою гетероциклільні кільця, які є частково або повністю насиченими. Приклади гетероциклільних груп включають без обмеження азетидиніл, ооксетаніл, акридиніл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензофураніл, карбазоїл, цинолініл, діоксоланіл, індолізиніл, нафтиридиніл, пергідроазепініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, ізохінолініл, тетразоїл, тетрагідроізохіноліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2- оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразоліл, піразолідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолініл, оксазолідиніл, триазоліл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіїндолініл, октагідроіндоліл, октагідроізоїндоліл, хіноліл, ізохіноліл, декагідроізохіноліл, бензімідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, діазабіциклогептан, діазапан, діазепін, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тієніл, бензотієліїл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, діоксафосфоланіл та оксадіазоліл. "Гідроксил" означає групу -ОН. "Нітро" означає групу -МО». "Фосфат" означає групу -О-Р(ФОХОН')2, де кожний -ОК" незалежно являє собою -ОН, -О- аліфатичну групу, таку як -О-алкіл або -О-циклоалкіл; -О-ароматичну групу, у тому числі як -О- арил, так і -О-гетероарил, -О-аралкіл; або -ОК являє собою -О-М", де М" являє собою протиіон 5о0 з одиничним позитивним зарядом. Кожний М" може являти собою іон лужного металу, такий як

К", Ма», (іх; іон амонію, такий як "М(В")4, де К" являє собою Н, аліфатичну, гетероаліфатичну або ароматичну групу (у тому числі як арил, так і гетероарил); або іон лужноземельного металу, такий як ІСа?2чюо5, (М920ю,5 або (Ва?Чюо5. Фосфонооксиалкіл означає групу -алкілфосфату, таку як, наприклад, -СНгОР(ОМОН)», або його сіль, таку як -СНгОР(ХО Ма":)», і ((діалкоксифосфорил)окси)алкіл) означає діалкіловий естер фосфонооксиалкільної групи, такий як, наприклад, -«СНгОР(О)(О-трет-бутил)». "Фосфонат" означає групу -Р(ІФОХОН')2, де кожний -ОК" незалежно являє собою -ОН, -О- аліфатичну групу, таку як -О-алкіл або -О-циклоалкіл; -О-ароматичну групу, у тому числі як -О- арил, так і -О-гетероарил, або -О-аралкіл; або -ОР являє собою -О-М", а М" являє собою бо протиїон з одиничним позитивним зарядом. Кожний М" являє собою позитивно заряджений протиїон і може являти собою, наприклад, іон лужного металу, такий як КУ, Мах», І іх; іон амонію, такий як "«М(В")4, де К" являє собою Н, аліфатичну, гетероаліфатичну або ароматичну групу (у тому числі як арил, так і гетероарил); або іон лужноземельного металу, такий як ІСа?"о,5,

ІМа2"ю5 або |Ва?|05. Фосфоноалкіл означає групу -алкілфосфонату, таку як, наприклад, -

СНегРІФХОН)» або -СНгР(ФО)(О Маг")», а ((діалкоксифосфорил)алкіл) означає діалкіловий естер фосфоноалкільної групи, такий як, наприклад, -СНгР(О)(О-трет-бутил)». "Пацієнт" або "суб'єкт" може загалом означати будь-яку живу істоту, але частіше означає ссавців та інших тварин, зокрема людей. Отже, розкриті способи є застосовними як у терапії людини, так і у ветеринарії. "Фармацевтично прийнятний наповнювач" означає речовину, відмінну від активного інгредієнта, яку включають у композицію, що містить активний інгредієнт. Використовуваний у даному документі наповнювач може бути включений у частинки фармацевтичної композиції, або він може бути фізично змішаний із частинками фармацевтичної композиції. Наповнювач можна застосовувати, наприклад, для розбавлення активного засобу та/або для модифікації властивостей фармацевтичної композиції. Наповнювачі можуть включати без обмеження антиадгезиви, зв'язувальні речовини, речовини для нанесення покриття, розчинні в кишечнику покриття, розпушувачі, ароматизатори, підсолоджувачі, барвники, змащувальні речовини, речовини, що сприяють ковзанню, сорбенти, консерванти, носії або середовища-носії.

Наповнювачі можуть являти собою різновиди крохмалю та різновиди модифікованого крохмалю, целюлозу та похідні целюлози, сахариди та їхні похідні, такі як дисахариди, полісахариди та цукрові спирти, білок, синтетичні полімери, зшиті полімери, антиоксиданти, амінокислоти або консерванти. Ілюстративні наповнювачі включають без обмеження стеарат магнію, стеаринову кислоту, стеарин рослинного походження, сахарозу, лактозу, різновиди крохмалю, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, ксиліт, сорбіт, мальтит, желатин, полівінілпіролідон (РМР), поліетиленгліколь (РЕС), сукцинат токоферилполієтиленгліколю 1000 (також відомий як вітамін Е-ТРОб5 або ТРОЗБ), карбоксиметилцелюлозу, дипальмітотїлфосфатидилхолін (ОРРС), вітамін А, вітамін Е, вітамін С, ретинілпальмітат, селен, цистеїн, метіонін, лимонну кислоту, цитрат натрію, метилпарабен, пропілпарабен, цукор, діоксид кремнію, тальк, карбонат магнію, крохмальгліколят натрію,

ЗО тартразин, аспартам, бензалконію хлорид, кунжутну олію, пропілгалат, метабісульфіт натрію або ланолін. "Ад'ювант" являє собою компонент, який модифікує ефект інших засобів, зазвичай активного інгредієнта. Ад'юванти найчастіше являють собою фармакологічні та/або імунологічні засоби. Ад'ювант може модифікувати ефект активного інгредієнта шляхом посилення імунної відповіді. Ад'ювант може також діяти як стабілізувальний засіб для складу. Ілюстративні ад'юванти включають без обмеження гідроксид алюмінію, галуни, фосфат алюмінію, убиті бактерії, сквален, детергенти, цитокіни, парафінове масло та комбіновані ад'юванти, такі як повний ад'ювант Фрейнда або неповний ад'ювант Фрейнда. "Фармацевтично прийнятний носій" означає наповнювач, який являє собою носій або середовище-носій, такий як засіб, що сприяє суспендуванню, засіб, що сприяє солюбілізації, або засіб, що сприяє одержанню аерозолів. У Кетіпаїоп: Тне 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Ргаптасу,

Тпе Опіметейу ої Ше 5сівепсез іп РпйПаадеїрНіа, Еайог, Гірріпсой, УМіШатв, 8 УМіКіпв, РНїйаадеї!рніа,

РА, 2121 Едйоп (2005), що є включеним у даний документ за допомогою посилання, описуються ілюстративні композиції та склади, які є придатними для фармацевтичної доставки однієї або декількох із терапевтичних композицій та додаткових фармацевтичних засобів.

Загалом природа носія буде залежати від конкретного використовуваного способу введення.

Наприклад, склади для парентерального введення зазвичай передбачають ін'єкційні текучі середовища, які включають фармацевтично та фізіологічно прийнятні текучі середовища, такі як вода, фізіологічний розчин, збалансовані сольові розчини, водний розчин декстрози, гліцерин тощо як середовище-носій. У деяких прикладах фармацевтично прийнятний носій може бути стерильним, щоб він був придатним для введення суб'єкту (наприклад, шляхом парентеральної, внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції). Окрім біологічно нейтральних носіїв фармацевтичні композиції, що підлягають введенню, можуть містити незначні кількості нетоксичних допоміжних речовин, таких як змочувальні або емульгувальні засоби, консерванти, буферні засоби, що регулюють рН, тощо, наприклад, ацетат натрію або сорбітанмонолаурат. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає фармацевтично прийнятні солі сполуки, одержані із низки органічних і неорганічних протиіонів, які відомі фахівцю у даній галузі техніки та включають лише як приклад натрій, калій, кальцій, магній, амоній, тетраалкіламоній тощо; і у разі, якщо молекула містить основну функціональну групу, - солі органічних або неорганічних бо кислот, такі як гідрохлорид, гідробромід, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат тощо.

"Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти" являють собою підгрупу "фФармацевтично прийнятних солей", які зберігають біологічну ефективність вільних основ, хоча вони утворені з кислотними компонентами. Зокрема, розкриті сполуки утворюють солі з низкою фармацевтично прийнятних кислот, у тому числі без обмеження з неорганічними кислотами, такими як

Б хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, а також з органічними кислотами, такими як амінокислоти, мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, бензолсульфонова кислота, ізетіонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, ксинафоєва кислота тощо. "Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи" являють собою підгрупу "фФармацевтично прийнятних солей", які одержані з неорганічних основ, таких як солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію тощо.

Ілюстративні солі являють собою солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних основ, включають без обмеження солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, у тому числі заміщених амінів, що зустрічаються в природі, циклічних амінів та катіонообмінних смол, таких як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, трис(гідроксиметил)амінометан (Трис), етаноламін, 2- диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М-етилпіперидин, поліамінові смоли тощо. Ілюстративні органічні основи являють собою ізопропіламін, дієтиламін, трис(гідроксиметил)амінометан (Трис), етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін, холін та кофеїн (див., наприклад, 5. М. Вегде, еї аї., "Рнаптасешііса! Зайв," у). РНапт. 5сі., 1977; 66:1-19, який включений у даний документ за допомогою посилання). У конкретних розкритих варіантах здійснення сполуки можуть являти собою форміат, трифторацетат, гідрохлорид або натрієву сіль. "Ефективна кількість" щодо сполуки або фармацевтичної композиції означає кількість сполуки або фармацевтичної композиції, достатню для досягнення конкретного бажаного

ЗО результату, такого як інгібування білка або ферменту. У конкретних варіантах здійснення "ефективна кількість" являє собою кількість, достатню для інгібування КІР1; для того, щоб викликати бажану біологічну або медичну відповідь у тканині, системі, у суб'єкта або пацієнта; для лікування вказаного порушення або захворювання; для полегшення або усунення одного або декількох його симптомів та/л"або для попередження виникнення захворювання або порушення. Кількість сполуки, яка складає "ефективну кількість", може варіюватися залежно від сполуки, бажаного результату, хворобливого стану та його важкості, ваги, віку та статі пацієнта, який підлягає лікуванню, тощо, як буде зрозуміло фахівцю в даній галузі техніки. "Проліки" означають сполуки, які перетворюються іп мімо з одержанням біологічно активної сполуки або сполуки, яка є більш біологічно активною, ніж вихідна сполука. Перетворення іп мімо може відбуватися, наприклад, шляхом гідролізу або ферментативного перетворення. Типові приклади фрагментів-проліків включають без обмеження естерні та амідні форми сполуки, активна форма якої містить фрагмент карбонової кислоти. Приклади фармацевтично прийнятних естерів сполук за даним винаходом включають без обмеження естери, утворені фосфатними групами та карбоновими кислотами, такі як аліфатичні естери, зокрема алкілові естери (наприклад, С:-валкілові естери). Інші фрагменти-проліки включають естери фосфорної кислоти, такі як -«СН.-О-Р(О)ХОН)» або його сіль, де К являє собою Н або С.-валкіл. Прийнятні естери також включають циклоалкілові естери та арилалкілові естери, такі як без обмеження бензилові. Приклади фармацевтично прийнятних амідів сполук за даним винаходом включають без обмеження первинні аміди, а також вторинні та третинні алкіламіди (наприклад, що містять від приблизно одного до приблизно шести атомів вуглецю). Аміди та естери розкритих ілюстративних варіантів здійснення сполук згідно із даним винаходом можна одержати згідно із традиційними способами. Докладне обговорення проліків представлено в Т. Нідисні апа УМ. зіва, "Рго-агид5 аз Момеї! Оеєїїмегу б5узівтв", Мої 14, А.0.5. Зутрозішт 5егіє5, та в Віогемегзіріе

Сатегз іп Огид Оезідп, вд. Едуага В. Воспе, Атегісап Рпаптасешіісаї! Авзосіайоп апа Регдатоп

Ргез5, 1987, обидва з яких включені у даний документ за допомогою посилання для всіх цілей. "Сольват" означає комплекс, утворений шляхом об'єднання молекул розчинника з молекулами або іонами розчиненої речовини. Розчинник може бути органічним розчинником, неорганічним розчинником або сумішшю обох з них. Ілюстративні розчинники включають без обмеження спирти, такі як метанол, етанол, пропанол; аміди, такі як М,М-діаліфатичні аміди, бо наприклад, М,М-диметилформамід; тетрагідрофуран; алкілсульфоксиди, такі як диметилсульфоксид; воду та їх комбінації. Сполуки, описані в даному документі, можуть існувати як у несольватованій, так і у сольватованій формах під час об'єднання з розчинниками незалежно від того, чи є вони фармацевтично прийнятними або ні, такими як вода, етанол тощо. Сольватовані форми розкритих у даному документі сполук знаходяться у межах обсягу варіантів здійснення, розкритих у даному документі. "Сульфонамід" означає групу або фрагмент -5Огаміно або -М(К)сульфоніл, де К являє собою Н, аліфатичну, гетероаліфатичну або ароматичну групу (у тому числі як арил, так і гетероарил). "Сульфаніл" означає групу -5Н, -5-аліфатичну, -5-гетероаліфатичну, -5-ароматичну групу (у тому числі як -5-арил, так і -5-гетероарил). "Сульфініл" означає групу або фрагмент -5(0)Н, -5(О)аліфатичну, -5(О)гетероаліфатичну або -5(О)ароматичну групи (у тому числі як -5(О)арил, так і -5(О)гетероарил). "Сульфоніл" означає -502Н, -5Огаліфатичну, -5О»огетероаліфатичну, -5Огароматичну групу (у тому числі як -5Огарил, так і -5О2гетероарил).

Використовуване у даному документі "здійснення лікування" або "лікування" означає лікування захворювання або стану, що становлять інтерес, у пацієнта або суб'єкта, зокрема у людини, яка має захворювання або стан, що становить інтерес, і передбачає як приклад і без обмеження: () попередження виникнення захворювання або стану у пацієнта або суб'єкта, зокрема, якщо такий пацієнт або суб'єкт має схильність до даного стану, але йому ще не був поставлений діагноз; (ї) пригнічення розвитку захворювання або стану, наприклад, затримування або уповільнення його розвитку; (її) полегшення захворювання або стану, наприклад, зумовлення зменшення симптому або регресію захворювання чи стану або їхніх симптомів; або (м) стабілізацію захворювання або стану.

Використовувані у даному документі терміни "захворювання" і "стан' можуть використовуватися взаємозамінно або можуть відрізнятися тим, що конкретні хвороба або стан можуть не мати відомого збудника (внаслідок чого етіологія залишається невизначеною), і тому

ЗО вони усе ще не визнані як захворювання, а лише як небажаний стан або синдром, у разі яких клініцистами була ідентифікована більш-менш конкретна сукупність симптомів.

Вищенаведені визначення і нижченаведені загальні формули не призначені для включення неприпустимих схем заміщення (наприклад, метил, заміщений 5 групами, що являють собою атоми фтору). Такі неприпустимі схеми заміщення легко розпізнає фахівець у даній галузі

З5 техніки.

Фахівцю у даній галузі техніки буде зрозуміло, що сполуки можуть демонструвати явища таутомерії, конформаційної ізомерії, геометричної ізомерії та/або оптичної ізомерії. Наприклад, певні розкриті сполуки можуть містити один або декілька хіральних центрів та/або подвійних зв'язків і, як наслідок, можуть існувати у вигляді стереоізомерів, таких як ізомери за положенням подвійного зв'язку (тобто геометричні ізомери), енантіомери, діастереомери та їх суміші, такі як рацемічні суміші. Як інший приклад певні розкриті сполуки можуть існувати в декількох таутомерних формах, у тому числі в енольній формі, кетонній формі та у формі їх сумішей.

Оскільки різні назви сполук, формули та зображення сполук в описі та формулі винаходу можуть представляти лише одну з можливих таутомерних, конформаційно ізомерних, оптично ізомерних або геометрично ізомерних форм, фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що розкриті сполуки охоплюють будь-які таутормерні, конформаційно ізомерні, оптично ізомерні та/або геометрично ізомерні форми сполук, описаних у даному документі, а також суміші таких різних відмінних ізомерних форм. Суміші різних ізомерних форм, включаючи суміші енантіомерів та/або стереоізомерів, можуть бути розділені для одержання кожного окремого енантіомеру й/або стереоїзомеру з використанням методів, відомих фахівцям у даній галузі, зокрема, із перевагами даного винаходу. У випадках обмеженого обертання, наприклад, навколо амідного зв'язку або між двома безпосередньо приєднаними кільцями, такими як піридинільні кільця, біфенільні групи тощо, також можливе існування атропоізомерів, які також конкретно включені у визначення сполук за даним винаходом.

У будь-якому з варіантів здійснення будь-який або всі атоми водню, що знаходяться у сполуці або у конкретній групі чи фрагменті сполуки, можуть бути замінені атомами дейтерію або тритію. Отже, перелік алкілу включає дейтерований алкіл, у якому від одного до максимальної кількості наявних атомів водню можуть бути замінені на дейтерій. Наприклад, етил означає як СоНб, так і СегН5, де від 1 до 5 атомів водню замінені на дейтерій, такий як бо С2ОхНе5-х.

ІІ. Активні щодо КІР1 сполуки та фармацевтичні композиції, що містять активні щодо КІР1 сполуки

А. Сполуки

У даному документі розкриті сполуки та фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, які є застосовними для інгібування КІР1 та/або для лікування захворювань та/або станів, асоційованих із КІР1. У деяких варіантах здійснення сполуки є селективними інгібіторами кіназ.

Наприклад, ілюстративні сполуки здатні селективно інгібувати КІР1 порівняно з КІР2, КІРЗ або як КІР2, так і КІРЗ. У деяких варіантах здійснення сполука за даним винаходом може характеризуватися структурою, яка відповідає формулі І, 5 Г о -, в! М

М нео

Формула І, або відповідною їй фармацевтично прийнятною сіллю. Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що обсяг розкритих загальних формул охоплює усі стереоізомери, М-оксиди, таутомери, гідрати, сольвати, ізотопи та/або проліки сполук, які, втім, мають структурні ознаки, які передбачаються такими формулами.

Із посиланням на формулу І: кільце В являє собою 5-членний або б-ч-ленний гетероарил;

Ї являє собою гетероатом або Ка, за умови, що Кз: не являє собою Н або 0; 7 являє собою Сі-оаліфатичну групу (таку як Сі-ісалкіл, Со-осалкеніл, Сг-оалкініл або Сз.- вциклоалкіл) або ;

А! являє собою галоген, -С-- СН або групу -лінкер-Не, де лінкер являє собою Ка, за умови, що Ка не являє собою Н або 0, і КУ являє собою Ке, -С(В)з або -С(В)-С(АО2;

В: ї ЕЗ незалежно являють собою Ба;

В" ї 25 незалежно являють собою Бе;

Ве незалежно для кожного випадку являє собою Н або О (за винятком варіантів здійснення, де Ї являє собою Кг), Сі-ісаліфатичну групу (таку як С:-ісалкіл, Сг-осалкеніл, Сго-салкініл або Сз- вциклоалкіл), Сі-огалогеналіфатичну групу, Со-оароматичну групу або Сзегетероциклічну групу;

А? незалежно для кожного випадку являє собою -ОН, -5Н, -ОНе, -552, -МАУНЯе, -51І(В2)з, -

ЗО С(ООН, -С(О)ОН: або -С(О)МНАУрВа;

Ве незалежно для кожного випадку являє собою Сі-ісалкіл (який може бути заміщений 1, 2 або З Ке), Сглоалкеніл (який може бути заміщений 1, 2 або З Кг), Сг-оалкініл (який може бути заміщений 1, 2 або 3 Ке), Сзєциклоалкіл (який може бути заміщений 1, 2 або 3 К-е) або С». тіосароматичну групу (яка може бути заміщена 1, 2 або З КК»);

ВУ незалежно для кожного випадку являє собою НН; С:-валкіл (який може бути заміщений 1, 2 або З Кг); Сз-єциклоалкіл (який може бути заміщений 1, 2 або З Ке); Сз-єгетероциклічну групу (яка може бути заміщена 1, 2 або З Не); Селоарил (який може бути заміщений 1, 2 або З ЕК»); С5- зогетероарил (який може бути заміщений 1, 2 або З КК); або дві групи КУ разом із зв'язаним із ними атомом азоту утворюють Сзогетероциклічну групу (яка може бути заміщена однією або декількома Не) або Сз5-огетероарил (який може бути заміщений однією або декількома Ке);

Ве незалежно для кожного випадку являє собою галоген, С:-валкіл, Сг-оалкеніл, Сг-іоалкініл,

Сі вгалогеналкіл, Сзєциклоалкіл, С5-огетероарил або -ОНЕа; і

В! незалежно для кожного випадку являє собою Ка», Не або Ре, або дві групи Е" разом із зв'язаним із ними атомом вуглецю утворюють Сз-єциклоалкільну групу (яка може бути заміщена однією або декількома Ке) або Сз-огетероциклічну групу (яка може бути заміщена однією або декількома Не); т дорівнює від 1 до 4, наприклад, 1, 2, З або 4, при цьому в конкретних варіантах здійснення дорівнює 1 або 2; п дорівнює 0, 1 або 2; і 5о0 р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5.

У деяких варіантах здійснення сполука за даним винаходом може характеризуватися структурою, що відповідає формулі ІА о укее (КБ) р в! М ( - Ва Хз (Во,

М в формула ІА, або відповідною їй фармацевтично прийнятною сіллю. Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що обсяг розкритих загальних формул охоплює усі стереоізомери, М-оксиди, таутомери, гідрати, сольвати, ізотопи та/або проліки сполук, які, втім, мають структурні ознаки, які передбачаються такими формулами.

Із посиланням на формулу ІА: кільце В являє собою 5-членний або б-ч-ленний гетероарил;

Ї являє собою гетероатом або Ка», за умови, що КЗ: не являє собою Н або 0;

ВА! являє собою галоген, -«С- СН або групу -лінкер-Не, де лінкер являє собою Ка, за умови, що Ре не являє собою Н або 0, і КЕ? являє собою Р, -С(В)з або -С(В)-С(ВО)2;

В? і ЕЗ незалежно являють собою Ка;

В'ї Ех незалежно являють собою Ре;

Ве незалежно для кожного випадку являє собою Н або О (за винятком варіантів здійснення, де Ї являє собою Кг), Сі-ісаліфатичну групу (таку як С:-ісалкіл, Сг-осалкеніл, Сго-салкініл або Сз- вциклоалкіл), Сі-огалогеналіфатичну групу, Со-оароматичну групу або Сзегетероциклічну групу;

А? незалежно для кожного випадку являє собою -ОН, -5Н, -ОНг, -5582, -МАУВУ, -51(В2)з, -

С(ООН, -С(О)ОН: або -С(О)МНАУрВа;

Ве незалежно для кожного випадку являє собою Сі-ісалкіл (який може бути заміщений 1, 2 або З Ке), Сглоалкеніл (який може бути заміщений 1, 2 або З Кг), Сг-оалкініл (який може бути заміщений 1, 2 або 3 Ке), Сзєциклоалкіл (який може бути заміщений 1, 2 або 3 К-) або С». тіосароматичну групу (яка може бути заміщена 1, 2 або З КК»);

ВЗ незалежно для кожного випадку являє собою Н; С:-валкіл (який може бути заміщений 1, 2 або З Кг); Сз-єциклоалкіл (який може бути заміщений 1, 2 або З Ке); Сз-єгетероциклічну групу (яка може бути заміщена 1, 2 або З К2); Свелоарил (який може бути заміщений 1, 2 або З ЕК»); С5- зогетероарил (який може бути заміщений 1, 2 або З КК); або дві групи КУ разом із зв'язаним із

ЗО ними атомом азоту утворюють Сзогетероциклічну групу (яка може бути заміщена однією або декількома К-) або Сз5-огетероарил (який може бути заміщений однією або декількома Ке);

Ве незалежно для кожного випадку являє собою галоген, С:-валкіл, Сг-оалкеніл, Сг-іоалкініл,

Сі вгалогеналкіл, Сзєциклоалкіл, С5-огетероарил або -ОНЕа; і

В! незалежно для кожного випадку являє собою Ка», Не або Ре, або дві групи Е" разом із зв'язаним із ними атомом вуглецю утворюють Сз-єциклоалкільну групу (і в деяких варіантах здійснення Сз-єциклоалкільна група заміщена однією або декількома Ке-) або Сз-огетероциклічну групу (ї в деяких варіантах здійснення Сз-огетероциклічна група заміщена однією або декількома КК); т дорівнює від 1 до 4, наприклад, 1, 2, З або 4, при цьому в конкретних варіантах здійснення дорівнює 1 або 2; п дорівнює 0, 1 або 2; і р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5.

У конкретних варіантах здійснення формул І або ІА 5-ч-ленна гетероарильна група може ск, у Му х-жх характеризуватися структурою, що відповідає формулі ; де щонайменше один М/ являє собою азот, і кожний МУ, що залишився, незалежно вибраний із вуглецю, СН, кисню, сірки, азоту або МН. У деяких варіантах здійснення 5-членна гетероарильна група являє собою діазол, триазол, оксадіазол або оксазол. Ілюстративні триазоли включають будь-які з наступних:

м т кА псих і ко , пк /Й 0000 Мк НИ пк ко пох 7 ! й Я

НМ, по Мат

М ; М або М .

Ілюстративні діазоли вибрані з будь-яких із наступних:

У пк ше Ма або .

Ілюстративні оксазоли вибрані з будь-яких із наступних: хх о, -

М М М

-еЬИ о /Й /Й т -6еИ о /Й

Й М й о о Й оС

МО, ; ; -7Ї ; М або .

Ілюстративні оксадіазоли вибрані з будь-яких із наступних: о о о Й мм У хе мм / | М М М /

М Й М вк ; ; або .

У конкретних варіантах здійснення формул І або ІА Ї являє собою кисень або Ка, де Ка являє собою Сі-Сзлалкіл, такий як -СНе-, -СНа.СНг-, -«СНаСНегСН»е- або -СНаСНгСНесСнН»-. У деяких варіантах здійснення І. являє собою -СНе- або кисень.

Лінкерна група в групах КЕ", де В являє собою лінкер-КУ, являє собою С--, С2-, Сз- або

Сзаліфатичну групу, таку як Сгалкільна група, алкенільна група або алкінільна група, або Сч-,

С2-, Сз- або Слгалогеналіфатичну групу, таку як Согалогеналкільна група або галогеналкенільна група. У деяких варіантах здійснення лінкерна група в Е' являє собою Ре, де В2 являє собою Сз-

Слалкіл, такий як -СНе-, -СНаСНе-, -СНаСНегСН»о- або -СН-СНСНесСнН»-; або лінкерна група являє собою С2г-Слалкеніл, такий як -СН-СН-, -СН-СНСН»г-, -«СНаСН-СН- або -СНЕСН-СНСН»-; або лінкерна група являє собою Сг2-Сзалкініл, такий як -С5е0-, -05СОСН-, -СНаСЕС- або -СНОСЕО-

СнН»-. У деяких варіантах здійснення лінкерна група являє собою Со-Слгалогеналкеніл, такий як -

СЕ-СН-, -ССІ1-СН-, -«СН-СОІ-, -СН-СЕ-, -ССІ1-О01І-, -СЕ-СЕ- або -С0С1-СБ-, -СЕ-О01-. У деяких варіантах здійснення лінкерна група являє собою -СНе-, -СНаСНо-, -СНаСНеСН»-, -

СснгнгНнеснег-, -СН-СН-, -ССІ1-ОН-, -СН-СОІ- або -С5е-.

У деяких варіантах здійснення група К? в КЕ! являє собою С(Е)з, де одна Е" являє собою Ре, де Ве являє собою -ОНВ2 (наприклад, гідроксил або ОМе), і кожна з інших Е! незалежно являє собою Ка2, де Ба являє собою С-4аліфатичну групу, і переважно кожна з інших Б! являє собою

Ве, де КК? незалежно для кожного випадку являє собою С.і-4алкіл. У конкретних варіантах здійснення кожна з інших Б являє собою Ке, де Ба являє собою метил або СОз. У ще одних додаткових варіантах здійснення КУ являє собою -С(Н)з, де кожна КЕ" являє собою Ка, де Ка являє собою метил або Н, або при цьому кожна Б! являє собою Рг, де Ка являє собою метил або К?, де К? являє собою -С(0)ОН:. У деяких додаткових варіантах здійснення одна Р! являє собою Кг, яка являє собою -ОВ2г (наприклад, гідроксил або ОМе), і дві інші групи Е" з'єднані разом з утворенням аліциклічної групи (наприклад, циклопропану, циклобутану, циклопентану або циклогексану) або гетероциклічної групи (наприклад, епоксидної, оксетанової, тетрагідрофуранової, тетрагідропіранової або гексагідрофуроЇЗ,2-Б|фуранової) з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані. У деяких таких варіантах здійснення аліциклічна та/або гетероциклічна група може бути заміщена, причому в деяких конкретних варіантах здійснення заміщена однією або декількома гідроксильними групами або бензилкарбонільними групами.

Деякі варіанти здійснення сполуки містять лінкерну групу, яка являє собою Сг-«-групу, яка може передбачати алкін. У конкретних варіантах здійснення К! являє собою групу -лінкер-Н, і лінкер являє собою Ка, де Ка являє собою -СНе-, -СНаСНе-, -«СНаСНеСН»-, -«СНЕСНг.СНеСнН е-, -

СнН-СН-, або -С-50-, або -СНаС-С-, і БУ являє собою Кг, де Р? являє собою -С(ООЕЇ, або -

С(О)МАУНЯ, або -МАУНУ, при цьому кожна КО незалежно для кожного випадку являє собою водень, Св5-логетероарил, Сз-єциклоалкіл, або обидві групи КУ з'єднані разом з утворенням гетероциклічної групи з атомом азоту, з яким вони зв'язані, яка може додатково містити один або декілька додаткових гетероатомів крім атома азоту, з яким групи КЗ зв'язані. У деяких варіантах здійснення одна КУ являє собою водень, та інша КУ являє собою С5-іогетероарил, який може бути заміщений однією або декількома К-, наприклад, однією з наступних:

М

Й хх

М. их

Н М

Мх о ут ; або .

ВУ також може являти собою Рг, де Р? являє собою -ОН або -ОРВ: (де В: являє собою Сз- валкіл, і в деяких варіантах здійснення С:-валкіл заміщений Св5-огетероарилом, таким як піридиніл; або при цьому КУ являє собою Сбз-огетероарил, такий як хінолініл), або КЕ? може являти собою -МАУНУ, де КУ незалежно для кожного випадку являє собою Н, Сз5-огетероарил (і в деяких варіантах здійснення Сз-огетероарильна група заміщена однією або декількома групами

ВУ), або дві групи РУ разом із зв'язаним із ними атомом азоту утворюють Сзогетероциклічну групу (і в деяких варіантах здійснення Сзогетероциклічна група заміщена однією або декількома групами К-) або Сз5-огетероарил (і в деяких варіантах здійснення С5-огетероарил заміщений

ЗО однією або декількома групами К-). У варіантах здійснення із заміщенням Ке Ве незалежно для кожного випадку являє собою С5-:огетероарил або -ОНе, де Кг являє собою Сі-оалкіл.

Деякі сполуки містять лінкер, який являє собою С-групу, і групу РУ, яка являє собою Ре, де

ЕР являє собою -МАУНУ, де одна Р являє собою Н, та інша КЗ являє собою піридиніл, або при цьому обидві групи КУ разом із зв'язаним із ними атомом азоту утворюють Сз5-огетероарил; або

ЕВ? являє собою ОР, де В: являє собою Сз-залкіл, заміщений піридинільною групою. У деяких варіантах здійснення ЕЕ? являє собою

ЕзС

Ї р да « Ж, їй - х Ж. ких лих ; або .

У деяких варіантах здійснення К! можна вибрати з будь-якого з наступних:

ОС Аж и, р

Упр тр рух

К щи й щої хо о, Дх ії хх В й ; ОК р ит й

С ши о но ОС ся но. й нм о дб в ; о або

У деяких варіантах здійснення кожна з К:2 і ЕЗ незалежно являє собою Рг, де Ка незалежно для кожного випадку являє собою водень, метил, етил, пропіл, бутил, пентил або гексил. У конкретних варіантах здійснення кожна з Р: і ЕЗ незалежно являє собою К2, яка незалежно для кожного випадку являє собою водень, метил або етил. В ілюстративних варіантах здійснення К2 являє собою метил, і ЕЗ являє собою водень.

У деяких варіантах здійснення кожна Б" незалежно й/або кожна Е? незалежно являє собою

Ве, де К- являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, хлор, бром, йод або фтор. У конкретних варіантах здійснення кожна К" та/або кожна КЕ? незалежно являє собою К-, де Бе? являє собою нижчу аліфатичну групу (наприклад, метил), фтор або хлор.

У деяких варіантах здійснення т дорівнює 1; п дорівнює 0 або 1; і р дорівнює 0, 1 або 2. У конкретних варіантах здійснення т дорівнює 1, п дорівнює 0, і р дорівнює 0, 1 або 2.

Сполуки формул І або ІА також можуть характеризуватися структурами, що відповідають будь-якій одній або декільком із формул ІІ ії ПА-ПЕ. о І (Е5)0а ї

М х

Кк М Н / о

Формула ІІ

Ге) о М (Ко о у х те

М уми

ХХ

Кк М Н / о

Формула ПА (К9)о. о Ум 0-2 о / - -

М М х

Кк М Н / о

Формула ІВ

Ге) о М (Ко о / -- --

М

ХХ

Кк М Н / о

Формула ІС о Му (Ко

М м х

Кк М Н "о

Формула І!

Ге) о (Ко о чі

М м х

Кк М Н /Ї оо

Формула ПЕ о М- о

М Х / (КУ) оо х в М н о

Ї/Ї о

Формула ПЕ

Із посиланням на формули ІІ і ПА-ПЕ кожна з В і ЕЕ? є такою, як указано вище для формул та/або ІА. У конкретних варіантах здійснення наявні 0, 1 або 2 групи КЕ». В» може являти собою

Ве, де КУ являє собою фтор або хлор. В інших конкретних варіантах здійснення Е? відсутня. Із посиланням на формули ПА-ПЕ кожна УУ незалежно являє собою азот або кисень і, зокрема, азот.

У деяких варіантах здійснення сполуки формул І або ІА також можуть характеризуватися структурами, що відповідають будь-якій одній або декільком із формул ПІ-МІ: о (КУ)о»

М нг х

Кк 0-3 М Н / о

Формула ПІ о (К5)0» й св)

СІ

' М

М

Кк М Н

Ї/Ї о

Формула ІМ о (50 о (2)

М х - / і о

К Формула У о ну дез

М х - / і о

Кк Формула МІ

Із посиланням на формули ППІ-МІ кожна В» незалежно може бути такою, як указано вище, і в деяких конкретних варіантах здійснення вона являє собою нижчу аліфатичну групу (наприклад, метил) або галоген, такий як хлор або фтор. Також кільце В є таким, як указано вище, і в деяких варіантах здійснення вибране з

УМ

Х мк У й М м

Ок КК

У Мт ут я

У й й

Ве, як показано у формулах ПІ-МІ, є такою, як указано вище, і в деяких варіантах здійснення вибрана з наступних: 8775)

Н

Н рр вия

М з о но . . о . . 0 Н М с - м

М вся і М х н . о . . о .

нН

М М ваше

Мо 2 о

М й ге 7 ло но хм о о

Н . т . о . о .

С

М Нн шоу отиті ще - | хом 50. я х ж ж

КТК | око, о з з з з

М

; Як

І. в я г, ой о дн но нм и но тон о тон н о . нн о . . о . но но м

М -м 07. а 7, " Як

ЕС но й Ї. й т

Фі - І шк Аля - " о ; ; або .

Певні розкриті ілюстративні сполуки, що перебувають у межах обсягу однієї або декількох із формул І, ІА, ПІ, ПА-ІЕ ії ПІ-МІ, включають:

о 5 си В 7 нем М 7 М я си КК, СО І / о й ! . і І-2;

І-1; ; ма К я о ее Що Ц Ї о з че, і

У о / о о

І-3; І-4; й

Е о М. б -34 - о у -о В - "Мн " но що, 7 о

З / о о й

Г5; йо сі о М й 990 ьо м

У о Ге о / 7

І-7; І-8; т о 7 5 С де шен М «Ж, Ї є й ! Ї . І-10;

І-9; ; о а о У ? х

ОД ож ююу

М с Ї й ! . І-12;

І-11; ; о М

З 2-2 АДЖХ ї Що

Н Мн но к де, є і . й І-19; І-14; о Ма о о ее

ААЖК) ! ни ААЖДЖ уге нем М м - о М

Щ Ї о С / о

І-15; І-16;

СК ВЕ " с ,

Н 7 є ї ї

І-17; ічв.

САМУ сі Сх оспдома о хх Ї - З я І-20;

М ,

А 7 зу о СТ ї )

Щі 7 МН У етн 8 В - сі о АХ

Її» ї 5,

І-21; І-22;

СХ, М м , хх Ї - В. 7 І-24;

М о о у о о у А о хх Ї 6,

Що І-26; 9 М

У «7 слогуниУ

К пеМН Мт по п, ;

І-27; сов. о м ; , у о А пре урге но до Ї о цо й Ї .

І-29; г8о. о А о о ри нм ал

М

З Го Ї 5,

І-31; І-32;

у ИН ! --О. орду м дути

М М

М М о / о ! І о

І-33; І-34; о Ма

В " но. Ж ох но дО ть

І-35; І-36; бе А о р о

І-37; І-38; о о о р А і о о ее

Їь 7,

І-39; І-40; со А о са А о

І-41; І-42;

Е о 0. о и по Х Ї о Сх й Ї о ще 1-43; І-44; о У вс о а

Ва їж З

Ди оо - | о

І-45; І-46; 9; М о у З ке о о ее МН - / о

І-47; І-48;

о а о У т ї у при В - -Ж М де / . но 5 / о

І-49; І-БО0; о а о о ра

З ) х А-МН ВЕ се нем М но хо Ї о но Ж Ї )

І-Б1; І-Б52; о а о У і й у пре Ух - й М но -- Ї 5 Но й / о о

І-БЗ; І-Б54; о М ши ? й цо 2 7 о Уч а м - У 7 о

І-Б5; І-56; () М о М. /й А

З на в: ци пи: МН М ти. МН М но д- Ї о но до Ї о о о

І-Б7; І-Б58; о М ж к шк Х пн / о ; )

І-59; І-60; о ши о о М. ук х но ж о зи. нем М що й Ї о В; о

І-61; І-62;

но в о о шив но сх о о М-

З т у А 2-МН М е-еМіН о

Ще Її» з

І-63; І-64; сі о Ма в х. АН о А

Ме м й М сн ву, овес / о

І-6Б5; І-66; о М- о мо ДУ тустумЄ -о

НМ

Ї о р,.с со,

І-67; І-68; о ЕЕ

В У атн У ХМ гн

МН М но дхО Ї о но дх Ї о р. со,

І-69; І-70; о

У О о і ХХ но сх о о М- і їй я -

І )

І-Я1; І-72; о

СХ о М лін

МК о ВЕ " тин м І " 4 Ї о

М о тон ть Сх

І-73; І-74; о М о Мі нем М о н - м о 7 о / о - й Ї о но "он о

Но о

І-75; І-76;

Е о м о М о и о З дю. ж о. І,

І-77; І-78;

Е о Ше в о з О- В Хан но д-- Ї о но дк Ї о

І-79; І-80; о Мо. о Ма о сито уд М но т о - жд !

І-81; І-82; о М. о М о т о ду г ато шк

У АК не. Ж Ї о но дО / О

І-83; І-84; о М. о М

А Ух нео

В - 2 хе

М. о с Ї о но д-о Ї о

І-85; І-86; ув ода пе МН М чем М - М

Си 7 сало Щі

І-87; І-88;

Е о о -5 о о за

З ) х Ан в се неМН М й т с 7

І-89; І-90;

Е о о т7и у Ї х ване ) хе ем М нем М де М - М но й і о но У і о

І-91; І-92; о М о у с А о а п. А МН о ---Е

З МН М с / фл до ОО но хо

М

/ в)

І-93; І-94; о М о М о Ше ЕЕ пеМН М ееМН М 9773

Сун Оу

І-95; І-96 або о -Ж

АХ З Х А МН пеМН М д-щ- М - й / ) /х

І-97.

Ілюстративні сполуки, що перебувають у межах обсягу однієї або декількох із формул І, ІА,

ІІ, ПА-ПЕ ї ПІ-МІ, включають

Іл: етил-(5)-3-(3-(5-бензил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|/1,оксазепін-7-іл)пропаноат;

І-2: (5)-М-(7-(3-(1 Н-індазол-5-іл)аміно)-3З-оксопропіл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-5-бензил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-З: (5)-М-(7-(3-(1 Н-індазол-б-іл)аміно)-З-оксопропіл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-5-бензил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-4: (5)-5-бензил-М-(7-(3-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)аміно)-3-оксопропіл)-5-метил-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-З-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3З-карбоксамід;

І-5:. етил-(5)-3-(3-(1-(2-фторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|/1,оксазепін-7-іл)пропаноат;

І-6: (5)-3-(3-(1-(2-фторбензил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|(1,оксазепін-7-іл)упропанову кислоту;

І-7: (5)-М-(7-(3-(1 Н-індазол-б-іл)аміно)-З-оксопропіл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|/1,оксазепін-3-іл)-1-(2-фторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-8: етил-(5)-3-(3-(1-(2,6-дихлорбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-5-метил-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-7-іл)пропаноат;

І-9: (5)-3-(3-(5-бензил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|(1,оксазепін-7-іл)упропанову кислоту;

І1О: (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(3-оксо-3-(піролідин-1-іл)пропіл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І11: (5)-5-бензил-М-(5-метил-7-(З-морфоліно-3З-оксопропіл)-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І12: (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(3-оксо-3-(хінолін-7-іламіно)пропіл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-19: (5)-5-бензил-М-(7-(3-(циклопропіламіно)-З-оксопропіл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

ІА: (5)-5-бензил-М-(7-(З-гідроксипропіл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І15: (5)-5-бензил-М-(7-(4-гідроксибутил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-16: (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(4-(піридин-2-ілметокси)бутил)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-17: (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(4-(піридин-2-іламіно)бутил)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-18: (5)-1-(2,6-дихлорбензил)-М-(5-метил-4-оксо-7-(3-оксо-3-(піролідин-1-іл)пропіл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-19: (5)-М-(7-(3-(циклопропіламіно)-3-оксопропіл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1-(2,6-дихлорбензил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-20: (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-((4-(піридин-4-іл)піперазин-1-іл)метил)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-21: (5)-1-(2,6-дихлорбензил)-М-(5-метил-4-оксо-7-((4-(піридин-4-іл)піперазин-1-іл)метил)- 2,3,4,5-тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-З-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3З-карбоксамід;

І-22: (5,Е)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(3-оксо-3-(піролідин-1-іл)проп-1-ен-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-23: (5,Е)-5-бензил-М-(7-(3-(циклопропіламіно)-З-оксопроп-1-ен-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-24: (5)-5-бензил-М-(7-((5,6-дигідро-П1,2,гриазоло|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-5-метил-4- оксо-2,3,4,5-тетрагідробензоїбІ(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І25: (5)-1-бензил-М-(7-((5,6-дигідро-П1,2,гриазоло|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-5-метил-4- оксо-2,3,4,5-тетрагідробензоїбІ(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-26: (5)-1-бензил-М-(7-(3-(циклопропіламіно)-З-оксопропіл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-27: (5)-М-(7-(3-(циклопропіламіно)-3-оксопропіл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|бІ1,Яоксазепін-3-іл)-5-(2,4-дифторбензил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-28: (5)-5-бензил-М-(7-(З-гідрокси-3-метилбутил)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-29: (5)-1-бензил-М-(7-(3З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-30: (5)-5-бензил-М-(7-(3З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-31: (5)-М-(7-(З-аміно-3З-оксопропіл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензо|б1/1,Чоксазепін-3- іл)-5-бензил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-З2: (5)-М-(7-(З-аміно-3З-оксопропіл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензо|б1/1,Чоксазепін-3- іл)-1-бензил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-33: (5)-1-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(3-оксо-3-(піролідин-1-іл)пропіл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

ІЗ4: о (5)-5-(2,4-дифторбензил)-М-(5-метил-4-оксо-7-(3-оксо-3-(піролідин-1-іл)пропіл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-35: (5)-5-бензил-М-(7-(5-гідроксипент-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|бІ11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-36: (5)-5-бензил-3-((7-(3З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)укарбамоїл)-1,2,4-триазол-1-ід;

І-37: (5)-1-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(4-(хінолін-6-ілокси)бут-1-ин-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-38: (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(4-(хінолін-6-ілокси)бут-1-ин-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-39: (5)-1-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-((2-(трифторметил)-5,6-дигідро-П1,2,А|гриазоло|1,5- а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-2,3,4,5-тетрагідробензої|б1(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамід;

І-40: (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-((2-(трифторметил)-5,6-дигідро-П1,2,А|гриазоло|1,5- а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-2,3,4,5-тетрагідробензої|б1(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамід;

І-41: (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(4-(хінолін-7-ілокси)бут-1-ин-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-42: (5)-1-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(4-(хінолін-7-ілокси)бут-1-ин-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-489: (5)-5-(2,4-дифторбензил)-М-(7-(3-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-44: (5)-1-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(4-(хінолін-5-ілокси)бут-1-ин-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-45: (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(4-(хінолін-5-ілокси)бут-1-ин-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-46: (5)-1-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-((3-«трифторметил)-5,6-дигідро-П1,2,А|гриазоло|4,3- а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-2,3,4,5-тетрагідробензої|б1(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамід;

І-47: (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-((3-«трифторметил)-5,6-дигідро-П1,2,А|гриазолої|4,3- а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-2,3,4,5-тетрагідробензої|б1(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамід;

І-48: (5)-1-бензил-М-(7-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-49: (5)-5-бензил-М-(7-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-50: (5)-1-бензил-М-(7-((1-гідроксициклобутил)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-Б1: (5)-5-бензил-М-(7-((1-гідроксициклобутил)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-Б2: (5)-1-бензил-М-(7-((1-гідроксициклопентил)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-53: (5)-5-бензил-М-(7-((1-гідроксициклопентил)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-54: (5)-1-бензил-М-(7-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-55: (5)-5-бензил-М-(7-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-56: (5)-ізо-(7-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|/1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід;

І-57: (5)-5-бензил-М-(7-((З-гідроксиоксетан-З-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-58: (5)-1-бензил-М-(7-((З-гідроксиоксетан-З-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-59: (5)-5-бензил-М-(5-метил-7-(З-метилбут-3-ен-1-ін-1-іл)-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І60: 0 (5)-5-бензил-М-(7-ізопентил-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензої|бІ(1,оксазепін-3- іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-61: (5)-5-бензил-М-(7-(З-метокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-62: (5)-1-бензил-М-(8-(3З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-63: (5)-5-бензил-М-(8-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-64: (5)-М-(8-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|/1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід;

І65: /((5)-5-(2,6-дихлорбензил)-М-(7-(3-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-66: (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-8-(2-(трифторметил)-5,6-дигідро-П1,2,А|гриазоло|1,5- а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-2,3,4,5-тетрагідробензої|б1(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамід;

І-67: (5)-1-бензил-М-(5-метил-4-оксо-8-(2-(трифторметил)-5,6-дигідро-П1,2,А|гриазоло|1,5- а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-2,3,4,5-тетрагідробензої|б1(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамід;

І-68: (5)-М-(7-(З-гідрокси-3-(метил-аз)бут-1-ин-1-іл-4,4,4-43)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|/1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід;

І-69: (5)-5-бензил-М-(7-(З-гідрокси-3-(метил-азЗ)бут-1-ин-1-іл-4,4,4-43)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-70: (8)-5-бензил-М-(7-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-Я1: (5)-5-бензил-М-(7-(3З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|бІ1 Яоксазепін-З-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-карбоксамід;

І-72: (5)-М-(8-(З-гідроксиоксетан-З-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|/1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід;

І-7З: (5)-5-бензил-М-(8-((З-гідроксиоксетан-3-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-74: /(3553а8,6А,бавб)-6-((5)-3-(5-бензил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-5-метил-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагідробензо|б|1 ,Яоксазепін-7-іл)етиніл)-6-гідроксигексагідрофуро|З,2-бБ|фуран-3- ілбензоат;

І-75: Б-бензил-М-((5)-7-((ЗА,За5,65,бан)-3,6-дигідроксигексагідрофуроїЇЗ,2-Б|фуран-3- іл)етиніл)-5о-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензої|бІИ ,Цоксазепін-З-іл)-1Н-1,2 4-триазол-3- карбоксамід;

І-76: метил-(5)-4-(3-(5-бензил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1 Яоксазепін-7-іл)-2,2-диметилбут-З-иноат;

І-77: (5)-1-бензил-М-(7-(3З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|(1,оксазепін-3-іл)-1Н-піразол-3З-карбоксамід;

І-78: (5)-5-(З-фторбензил)-М-(7-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-79: (5)-5-(4-фторбензил)-М-(7-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-80: (5)-5-(2-дифторбензил)-М-(7-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-81: (5)-5-бензил-М-(7-етиніл-5--метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензої|БІ(1,Чоксазепін-З-іл)- 1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-82: (5)-М-(7-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|(1,оксазепін-3-іл)-1-(2-метилбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3З-карбоксамід;

І-83: (5)-1-(11,1"-біфеніл|-4-ілметил)-М-(7-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-З-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3З-карбоксамід;

І-84: (5)-1-(2,6-диметилбензил)-М-(7-(3-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-85: (5)-М-(7-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1 Яоксазепін-З-іл)-1-ізобутил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-86: (5)-5-бензил-М-етил-М-(7-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-87: (5)-5-бензил-М-(7-(3З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|(1,оксазепін-З3-іл)ізоксазол-З-карбоксамід;

І-88: (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)етиніл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-89: (5)-М-(7-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|/1,оксазепін-3-іл)-5-(2-фторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-90: (5)-1-(2,6-диметилбензил)-ІМ-(7-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-о-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-91: (5)-5-бензил-М-(5-етил-7-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-92: (5)-М-(5-етил-7-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|/1,оксазепін-3-іл)-5-(З-фторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3З-карбоксамід;

І-93: (5)-5-бензил-М-(7-(З-метилбут-3-ен-1-ін-1-іл)-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-94: (5,7)-5-бензил-М-(7-(2-хлор-3-гідрокси-3-метилбут-1-ен-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-95: (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(3-(піролідин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

І-96: (5)-5-бензил-М-(5-метил-7-(З-морфолінопроп-1-ін-1-іл)-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід або

І-97: (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(триметилсиліл)етиніл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід.

с с о / о З / о сдоунаио Доу

СО о Ї о СО о / о сдеунато Доу дого Доу

С жк С 7, о7 7 йо й? і А с і зд с А с о / о 0 / о о М Е о М Е

Орла у югуптидо но но

М М о / о ЩІ / о даю, у оо м о Ї о м о / о с с КД о / о с І І в) сі о М 9; М но но

М М о / о 8 І о с Доу с Доу о Ї о І Ї о о Ї о : ІІ Ї о за

СМ ут Соус ту м у м ух й У (7 о «75

ЖД НАДІЮ но но 7, 7,

Деу дено . В, . В.

НО 0рорто

С ть С у аж ; аю

І І о сі І) / о сі

ОН хх ОДУ м я кі 5, й бод бо суто бос бо сою зобов а о / о о / о дено дого тя, тя, / о / о 1, 7,

Ууо ума р пи, . кт І, кт І, дао дао но Ї о но Ї о урюямао ура у о у о р р

ДНО оно 7 ть 7 ть 7 ть 7 ть а: дшОоно асюцно

Ї Ї о Ї те о / о ІІ і о

Я, о дж / о ук / ть ук о но но

ОО А Ще со АК дя

О000 А Ще со А дя

Го / "о / о / То сою соя но но сою сад унаго- унаго- пра Ї о и Ї о м о / о м о /Ї То

А і,

й й яд АХ яд Я у У пі в и ХХ що; КД и Ї О но до Ї о щи Ї о и Ї о ки ; се о М 9) М

МН М МН М но. Ж Ї О но. Ж Ї о о З ри о з ри

У се я р но. Ж Ї З но. Ж Ї о о о о М 9) М

МН М МН М но дО Ї о но п Ї о о о о М- о М- о о

МН МН но д- Ї о 5-4 но шо Ї о -47 о М 9) М

МН М МН М но д-о Ї о но Ж Ї о о о о у а о У а

Ве - Ва «з но хо Ї о Но Ж Ї о о о о М о М

ДО, дО, о М о М дО дор

МН М МН М м м / о / о о М о Ма уко уко

МН М МН путо до Ї о то с Ї о оди У у ть ди У МУ

Ве Ваши

МН М Мн

Ів Ів но Ж З А но Ж 5 шив есу С ог М

Мін М Мін М

Ї» Ї» но що о М- но що о М- зЗаУо зано

МН Мін

Ге Ге сі сі о Шо о Шо

Ва лю Ве тн сі но д-о Ї о Но п Ї о їв їв г ? У шок ? У 4

ССС Ва М АС МН М їв їв (в) М- о М- о о но дк Ї о 5-0 но хо Ї о -47 рус со, рю со,»

У зо У Хан

МН М МН но до Ї о но дх Ї о р,.3ссо, б со,

о М 9) М о Шо о тя унаио унго

МН М МН М но дО Ї о но дО Ї о о о о о о о умо уко

МН М МН М но а Ї о но а Ї о о о но до 9 М- но що о М-

ТЕ о ТЕ о у у й дя

МН МН

/ о / о о о но Ж 5 А но Ж 5 А

ТЕХ о - ТУ о - оду 8 Х тн оду З. Х тн

МН М МН М

М М

/ 9 / 9 дж о дж о о м о м

МН М МН М о Нн де 7 . о й де 7 . но он но тон

Но Но о М о, М о МН Мт о МН Мт

Ж, ОХ у, о о и о о р що

МН МН а о а о ді

Е Е о М о М

МН М МН М пра о пра о ве р. Ве х ж дк М - М и о и о

Е Е о М о М но дх Ї о но шдх Ї о о М о М дю дого

МН М МН М

- 5, г 5, о М. о М-- -і 354 о -34 о

МН М МН М но шд-х й но д-х й / о / о о М о М 5» У 7 хх У

МН М МН М прання а о о М о М о у ї и о У 7 и

Ве - Ва - но хх Ї о но хх Ї о д2 о М о М

М. М. но д- Ї о но д- Ї о о о о ус о у с

В мо Ва мо но до Ї о но до Ї о ог по он 55 нм і й Ї о нм і й Ї о

Е Е о М 9; М

МН М МН М

От, От, о о но о о п

Ве ее Ва ее

От, От, о М о М

МН М Мін М но до у о но до у о

Е Е о М о М

МН М МН М но до у о но до у о о уро пре

МН М МН М

Оу, Ок,

о ши о ши о те о те ов га дах др но ще но с

М М

/ о / о о -с о - дрге др с с 7 о с с / о

Ва Хетн Ве дет 97773 97773

См хо 7 о См хо 7 о (в) А о А о У КО о У с

АХ Ва Хан АХ В Хан де М д-д М

А А

У деяких варіантах здійснення одна або декілька сполук можуть бути включені у фармацевтичну композицію або лікарський препарат, і в деяких варіантах здійснення сполука або сполуки можуть бути представлені у формі вихідної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, М-оксиду, таутомеру, гідрату, сольвату, ізотопу або проліків на її основі. Фармацевтична композиція зазвичай включає щонайменше один додатковий компонент, відмінний від описаних сполуки або сполук, такий як фармацевтично прийнятний наповнювач, ад'ювант, додатковий терапевтичний засіб (описаний у наступному розділі) або будь-яка їх комбінація.

Фармацевтично прийнятні наповнювачі можуть бути включені у фармацевтичні композиції для різних цілей, наприклад, для розбавлення фармацевтичної композиції для доставки суб'єкту, для полегшення обробки складу, для надання складу переважних фізичних властивостей, для полегшення диспергування із пристрою для доставки, для стабілізації складу (наприклад, антиоксиданти або буфери), для надання складу приємного або гарного смаку або консистенції тощо. Фармацевтично прийнятний(-їі) наповнювач(-ї) може(-уть) включати фармацевтично прийнятний(-ї) носій(-ї). Ілюстративні наповнювачі включають без обмеження: моно-, ди- і полісахариди, цукрові спирти та інші поліоли, такі як лактоза, глюкоза, рафіноза, меліцитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маніт, крохмаль або їх комбінації; поверхнево-активні речовини, такі як сорбіти, дифосфатидилхолін та лецитин; об'ємоутворювальні засоби; буфери, такі як фосфатні та цитратні буфери; антиадгезиви, такі як стеарат магнію; зв'язувальні речовини, такі як сахариди (у тому числі дисахариди, такі як сахароза та лактоза), полісахариди (такі як крохмалі, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза), етери целюлози (такі як гідроксипропілцелюлоза), желатин, синтетичні полімери (такі як полівінілпіролідон, поліалкіленгліколі); речовини для нанесення покриття (такі як етери целюлози, у тому числі гідроксипропілметилцелюлоза, шелак, зеїн, що являє собою білок із кукурудзи, та желатин); добавки, що сприяють вивільненню (такі як розчинні в кишечнику покриття); розпушувачі (такі як кросповідон, зшита карбоксиметилцелюлоза натрію та крохмальгліколят натрію); наповнювачі (такі як двохосновний фосфат кальцію, рослинні жири та масла, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт, сорбіт, карбонат кальцію та стеарат магнію);

ЗО ароматизатори та підсолоджувачі (такі як м'ята, вишня, аніс, персик, абрикос або локриця, малина та ваніль); змащувальні речовини (такі як мінерали, прикладами яких є тальк або діоксид кремнію, жири, прикладами яких є стеарин рослинного походження, стеарат магнію або стеаринова кислота); консерванти (такі як антиоксиданти, прикладами яких є вітамін А, вітамін

Е, вітамін С, ретинілпальмітат і селен, амінокислоти, прикладами яких є цистеїн і метіонін,

Зо лимонна кислота та цитрат натрію, парабени, прикладами яких є метилпарабен та пропілпарабен); барвники; добавки для пресування; емульгувальні засоби; засоби для інкапсуляції; камеді; засоби для грануляції та їх комбінації.

В. Комбінації терапевтичних засобів

Описані в даному документі сполуки можна застосовувати окремо, у комбінації одна з одною, в окремих фармацевтичних композиціях, разом в одній фармацевтичній композиції, або як доповнення до інших загальноприйнятих методів лікування, або в комбінації з ними. Сполуку або сполуки або композицію, що містить сполуку (або сполуки), можна вводити однократно або за декілька введень. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом можна застосовувати в комбінації з іншими терапевтичними засобами, придатними у разі порушення або стану, що підлягає лікуванню. Ці інші терапевтичні засоби можна вводити одночасно, послідовно в будь-якому порядку, за допомогою того самого шляху введення або за допомогою шляху, відмінного від шляху введення розкритих у даному винаході сполук. Для послідовного введення сполуку(-и) та терапевтичний(-ї) засіб(засоби) можна вводити у такий спосіб, щоб ефективний період часу щонайменше однієї сполуки та терапевтичного засобу перекривався з ефективним періодом часу щонайменше однієї іншої сполуки та/або терапевтичного засобу. В ілюстративному варіанті здійснення комбінації, що містить чотири компоненти, ефективний період часу першого компонента, що вводиться, може перекриватися з ефективними періодами часу другого, третього та четвертого компонентів, але ефективні періоди часу другого, третього й четвертого компонентів незалежно можуть перекриватися один з одним або можуть не перекриватися. В іншому ілюстративному варіанті здійснення комбінації, що містить чотири компоненти, ефективний період часу першого компонента, що вводиться, перекривається з ефективним періодом часу другого, але не третього або четвертого компонента; ефективний період часу другого компонента перекривається з ефективними періодами часу першого та третього компонентів; і ефективний період часу четвертого компонента перекривається лише з ефективним періодом часу третього компонента. У деяких варіантах здійснення ефективні періоди часу всіх сполук та/або терапевтичних засобів перекриваються один з одним.

У деяких варіантах здійснення сполуки вводять з іншим терапевтичним засобом, таким як знеболювальний засіб, антибіотик, антикоагулянт, антитіло, протизапальний засіб, імунодепресант, агоніст гуанілатциклази-С, засіб, що підсилює секрецію в кишечнику, противірусний засіб, протираковий засіб, протигрибковий засіб або їх комбінація.

ЗО Протизапальний засіб може являти собою стероїдний або нестероїдний протизапальний засіб.

У певних варіантах здійснення нестероїдний протизапальний засіб вибраний «Із аміносаліцилатів, інгібіторів циклооксигенази, диклофенаку, етодолаку, фамотодину, фенопрофену, флурбіпрофену, кетопрофену, кеторолаку, ібупрофену, індометацину, меклофенамату, мефенамової кислоти, мелоксикаму, намбуметону, напроксену, оксапрозину, піроксикаму, салсалату, суліндаку, толметину або їх комбінації. У деяких варіантах здійснення імунодепресант являє собою меркаптопурин, кортикостероїд, алкілувальний засіб, інгібітор кальциневрину, інгібітор інозинмонофосфат-дегідрогенази, антилімфоцитарний глобулін, антимоцитарний глобулін, антитіло до антигенів Т-клітин або їх комбінацію. В одному варіанті здійснення антитіло являє собою інфліксимаб.

У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом можна застосовувати із протираковими або цитотоксичними засобами. Різні класи протиракових та протипухлинних сполук включають без обмеження алкілувальні засоби, інгібітори обміну речовин, інгібітори

ВСІ -2, алкалоїди барвінку, таксани, антибіотики, ферменти, цитокіни, координаційні комплекси платини, інгібітори протеасом, заміщені сечовини, інгібітори кінази, гормони та антагоністи гормонів та гіпометилювальні засоби, наприклад, інгібітори ЮММТ, такі як азацитидин та децитабін. Ілюстративні алкілувальні засоби включають без обмеження мехлоретамін, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, етиленіміни, метилмеламіни, алкілсульфонати (наприклад, бусульфан) та кармустин. Ілюстративні інгібітори обміну речовин включають як приклад, а не для обмеження, аналог фолієвої кислоти метотрексат; аналог піримідину фторурацил, цитозин-арбінозид; аналоги пурину меркаптопурин, тіогуанін і азатіоприн. Ілюстративні алкалоїди барвінку включають як приклад, а не для обмеження, вінбластин, вінкристин, паклітаксел та колхіцин. ілюстративні антибіотики включають як приклад, а не для обмеження, актиноміцин О, даунорубіцин та блеоміцин. Ілюстративний фермент, ефективний як антинеопластичний засіб, включає І -аспарагіназу. Ілюстративні координаційні сполуки включають як приклад, а не для обмеження, цисплатин та карбоплатин.

Ілюстративні гормони та споріднені з гормонами сполуки включають як приклад, а не для обмеження, адренокортикостероїди преднізон та дексаметазон; інгібітори ароматази аміноглютетимід, форместан та анастрозол; прогестинові сполуки гідроксипрогестерону капроат, медроксипрогестерон та сполуку-антагоніст естрогену тамоксифен. бо Ці та інші придатні протиракові сполуки описані в МегскК Іпадех, 13 Еа. (О'Меї! М. . еї а!., ей.)

Мегск Рибіїзпіпд СгоиМир (2001) і боодтап апа СсПтап' Те Рпагтасоіодіса! Вазі5 ої Тнегарешіісв, 121н Еайіоп, Вгипіоп І.Г. ей. СНарієї5 60-63, МеОгам/ НІЇЇ, (2011), обидва з яких включені за допомогою посилання в даний документ.

Серед антитіл СТІ А 4, які можна застосовувати в комбінації з розкритими в даному винаході інгібіторами, представлений іпілімумаб, що постачається на ринок як ХМЕЕМОУ? компанією

Вгівіо!-Муегз Здпібб.

Інші хіміотерапевтичні засоби для комбінації включають імуноонкологічні засоби, такі як інгібітори контрольних точок імунної відповіді, наприклад, інгібітори РО-1, такі як ніволумаб та ламбролізумаб, та інгібітори РО-1І1, такі як пембролізумаб, МЕ0І-4736 та МРОЇ 3280А/К07446.

Додаткові інгібітори контрольних точок для комбінації з розкритими в даному документі сполуками включають засоби, спрямовані проти І Ас-3, такі як ВМ5-986016 (МОХ-1408).

Додаткові хіміотерапевтичні засоби для комбінації з розкритими у даному винаході інгібіторами включають засоби, спрямовані проти 5І АМЕ7, такі як гуманізоване моноклональне антитіло елотузумаб (ВМ5-901608), засоби, спрямовані проти КІК, такі як спрямоване проти КІК моноклональне антитіло лірилумаб (ВМ5-986015), і засоби, спрямовані проти СО137, такі як повністю людське моноклональне антитіло урелумаб (ВМ5-663513).

Розкриті у даному винаході сполуки також можуть бути успішно застосовані з видами САК-

Т-терапії. Прикладами доступних на сьогодні видів САК-Т-терапії є аксикабтаген, цилолейцел та тисагенлеклейцел.

Додаткові антипроліферативні сполуки, придатні в комбінації зі сполуками за даним винаходом, включають як приклад, а не для обмеження, антитіла, спрямовані проти рецепторів фактора росту (наприклад, проти Нег2), і цитокіни, такі як інтерферон-« та інтерферон-у, інтерлейкін-2 і СМ-С5Е.

Додаткові хіміотерапевтичні засоби, придатні в комбінації зі сполуками за даним винаходом, включають інгібітори протеасом, такі як бортезоміб, карфілзоміб, маризоміб тощо.

Приклади інгібіторів кіназ, які є придатними в комбінації з описаними у даному винаході сполуками, особливо під час лікування злоякісних новоутворень, включають: інгібітори ВІК, такі як ібрутиніб; інгібітори СОК, такі як палбоцикліб; інгібітори ЕСЕК, такі як афатиніб, ерлотиніюб, гефітиніб, лапатиніб, осимертиніб та вандетиніб; інгібітори Мек, такі як траметиніб; інгібітори

ЗО Каї, такі як дабрафеніб, сорафеніб та вемурафеніб; інгібітори МЕСЕК, такі як акситиніб, ленватиніб, нінтеданіб, пазопаніб; інгібітори ВСК-АБІ, такі як босутиніб, дазатиніб, іматиніб та нілотиніб; інгібітори РІТ-3, такі як гілтеритиніб та квізартиніб, інгібітори РіЗ-кінази, такі як іделалісиб, інгібітори БУК, такі як фостаматиніб; та інгібітори ОАК, такі як руксолітиніб та федратиніоб.

В інших варіантах здійснення другий терапевтичний засіб може бути вибраний із будь-якого з наступних: знеболювальних засобів - морфіну, фентанілу, гідроморфону, оксикодону, кодеїну, ацетамінофену, гідрокодону, бупренорфіну, трамадолу, венлафаксину, флупіртину, меперидину, пентазоцину, декстромораміду, дипіпанону; антибіотиків -- аміноглікозидів (наприклад, амікацину, гентаміцину, канаміцину, неоміцину, нетилміцину, тобраміцину та пароміцину), карбапенемів (наприклад, ертапенему, дорипенему, іміпенему, циластатину та меропенему), цефалоспоринів (наприклад, цефадроксилу, цефазоліну, цефалотину, цефалексину, цефаклору, цефамандолу, цефокситину, цефпрозилу, цефуроксиму, цефіксиму, цефдиніру, цефдиторену, цефоперазону, цефотаксиму, цефподоксиму, цефтазидиму, цефтибутену, цефтизоксиму, цефтриаксону, цефепіму та цефтобіпролу), глікопептидів (наприклад, тейкопланіну, ванкоміцину та телаванцину), лінкозамідів (наприклад, кліндаміцину та лінкоміцину), ліпопептидів (наприклад, даптоміцину), макролідів (азитроміцину, кларитроміцину, диритроміцину, еритроміцину, рокситроміцину, тролеандоміцину, телітроміцину та спектиноміцину), монобактамів (наприклад, азтреонаму), нітрофуранів (наприклад, фуразолідону та нітрофурантоїну), пеніцилінів (наприклад, амоксициліну, ампіциліну, азлоциліну, карбеніциліну, клоксациліну, диклоксациліну, флуклоксациліну, мезлоциліну, метициліну, нафциліну, оксациліну, пеніциліну б, пеніциліну М, піперациліну, темоциліну та тикарциліну), комбінацій із пеніцилінами (наприклад, амоксициліну/клавуланату, ампіциліну/сульбактаму, піперациліну/тазобактаму та тикарциліну/клавуланату), поліпептидів (наприклад, бацитрацину, колістину та поліміксину В), хінолонів (наприклад, ципрофлоксацину, еноксацину, гатифлоксацину, левофлоксацину, ломефлоксацину, моксифлоксацину, налідиксової кислоти, норфлоксацину, офлоксацину, тровафлоксацину, грепафлоксацину, спарфлоксацину та темафлоксацину), сульфонамідів (наприклад, мафеніду, сульфонамідохризоїдину, сульфацетаміду, сульфадіазину, бо сульфадіазину срібла, сульфаметизолу, сульфаметоксазолу, сульфаніліміду, сульфасалазину,

сульфізоксазолу, триметоприму та триметоприм-сульфаметоксазолу), тетрациклінів (наприклад, демеклоцикліну, доксицикліну, міноцикліну, окситетрацикліну та тетрацикліну), антимікобактеріальних сполук (наприклад, клофазиміну, дапсону, капреоміцину, циклосерину, етамбутолу, етіонаміду, ізоніазиду, піразинаміду, рифампіцину (рифампіну), рифабутину, рифапентину та стрептоміцину) та інших, таких як арсфенамін, хлорамфенікол, фосфоміцин, фузидова кислота, лінезолід, метронідазол, мупіроцин, платенсиміцин, хінуприсин/дальфопристин, рифаксимін, тіамфенікол, тигециклін та тимідазол; антитіл - спрямованих проти ТМЕ-й4 антитіл, наприклад, інфліксимабу (Ретісаде"М), адалімумабу, голімумабу, цертолізумабу; антитіл до антигенів В-клітин, наприклад, ритуксимабу; спрямованих проти ІІ -6 антитіл, наприклад, тоцилізумабу; спрямованих проти ІЇ -1 антитіл, наприклад, анакінри; спрямованих проти РО-1 та/або проти РО-11 антитіл, наприклад, ніволумабу, пембролізумабу, підилізумабу, ВМ5-936559, МРОЇЗ280А, АМР-224, МЕБІ47З6; іксекізумабу, бродалумабу, офатумумабу, сирукумабу, кленоліксимабу, клазакіумабу, фезакінумабу, флетикумабу, маврилімумабу, окрелізумабу, сарилумабу, секукінумабу, торалізумабу, занолімумабу; антикоагулянтів - варфарину (Соштадаіп'М), ацдценокумаролу, фенпрокумону, атроментину, феніндіону, гепарину, фондапаринуксу, ідрапаринуксу, ривароксабану, апіксабану, гірудину, лепірудину, бівалірудину, аргатробаму, дабігатрану, ксимелагатрану, батроксобіну, гементину; протизапальних засобів - стероїдів, наприклад, будесоніду, нестероїдних протизапальних засобів, наприклад, аміносаліцилатів (наприклад, сульфасалазину, месаламіну, олсалазину та балсалазиду), інгібіторів циклооксигенази (інгібіторів СОХ-2, таких як рофекоксиб, целекоксиб), диклофенаку, етодолаку, фамотидину, фенопрофену, флурбіпрофену, кетопрофену, кеторолаку, ібупрофену, індометацину, меклофенамату, мефенамової кислоти, мелоксикаму, намбуметону, напроксену, оксапрозину, піроксикаму, салсалату, суліндаку, толметину; імунодепресантів -- меркаптопурину, кортикостероїдів, таких як дексаметазон, гідрокортизон, преднізон, метилпреднізолон та преднізолон, алкілувальних засобів, таких як циклофосфамід, інгібіторів кальциневрину, таких як циклоспорин, сиролімус та такролімус, інгібіторів інозинмонофосфат-дегідрогенази (ІМРОН), таких як мікофенолат, мікофенолату мофетил та азатіоприн, і засобів, призначених для супресії клітинного імунітету без зміни гуморальної

ЗО імунної відповіді пацієнта, у тому числі різних антитіл (наприклад, антилімфоцитарного глобуліну (А с), антимоцитарного глобуліну (АТО), моноклональних антитіл до антигенів Т- клітин (ОКТЗ3)) і впливу випромінювання. Азатіоприн на сьогодні доступний від заїїх

РПпаптасеціїса!5, Іпс. під торговельною назвою Агазап; меркаптопурин на сьогодні доступний від

Сайе РІагтасеціїсаі5, Іпс. під торговельною назвою Ригіпейої; преднізон та преднізолон на сьогодні доступні від Кохапе І арогайогіє5, Іпс.; метилпреднізолон на сьогодні доступний від

Рії2ег; сиролімус (рапаміцин) на сьогодні доступний від Уууе(п-Ауегві під торговельною назвою

Каратипе; такролімус на сьогодні доступний від Ецізамжа під торговельною назвою Ргодгаї; циклоспорин на сьогодні доступний від Момапіз під торговельною назвою Запаіттипе і від

Аррой під торговельною назвою Сеподгаї; інгібітори ІМРОН, такі як мікофенолату мофетил та мікофенолова кислота, на сьогодні доступні від Коспе під торговельною назвою Сеїсері і від

Момапів під торговельною назвою Мугогпіс; азатіоприн на сьогодні доступний від біахо 5тйй

Кіїпе під торговельною назвою Ітигап; і антитіла на сьогодні доступні від Опйпо Віоїесп під торговельною назвою Огпіпосіопе, від Момагіїз під торговельною назвою з5ітиіесі (базиліксимаб) і від Коспе під торговельною назвою 7епарах (даклізумаб); і агоністи рецептора гуанілатциклази-С або засоби, що підсилюють секрецію в кишечнику, наприклад, лінаклотид, продаються під назвою і іп7е55.

Дані різні засоби можна застосовувати згідно з їхніми стандартними або звичайними дозами, як указано в інструкції із застосування препарату, доданій до комерційно доступних форм лікарських засобів (див. також інструкцію із застосування препарату у виданні 2006 р.

Настільного посібника лікаря), розкриття якого включено в даний документ за допомогою посилання.

І. Способи одержання сполук

Сполуку можна одержувати за допомогою будь-якого придатного способу, як буде зрозуміло фахівцю в даній галузі техніки. Один ілюстративний придатний спосіб представлений нижче з посиланням на конкретні сполуки в прикладах і може включати наступну першу стадію реакції згідно зі схемою 1.

о о

МНРО

МНРО

М Опосередковане металом крос-сполучення

СО т / ? о ----- 53-65 - -т 4 4ш((Лінкеу). М в Її, со в 100 . 104

Ке-Лінкер 102

Схема 1

Із посиланням на схему 1 попередник 100 із захищеною аміногрупою можна вводити в реакцію сполучення із групою К' 102, яка містить групу "Б9-лінкер", як показано на схемі 1, із застосуванням опосередкованої металом реакції крос-сполучення з одержанням одержаного за допомогою крос-сполучення продукту 104. У деяких варіантах здійснення опосередковану металом реакцію крос-сполучення можна проводити із застосуванням каталізатора на основі перехідного металу, такого як паладієвий каталізатор. Ілюстративні паладієві каталізатори включають без обмеження каталізатори на основі Ра(0) (наприклад, Ра»з(аба)з, Ра(аба)»,

РЯ(РРІ:з)- і подібні) або каталізатор на основі РацІї) (наприклад, ХРіоз Ра 2-го покоління або 3- го покоління, Расі», Ра(ОАс)»: і подібні). У деяких варіантах здійснення паладієвий каталізатор можна застосовувати в комбінації з іншим співкаталізатором, таким як СиЇ, для сприяння перебігу реакції крос-сполучення, як, наприклад, у реакції Соногашири. Опосередковане металом крос-сполучення також може включати застосування основи, такої як основа, що являє собою амін (наприклад ЕїзМ), або неорганічна основа (наприклад, С52СОз, МагСОз, КгСО»з або подібне), і розчинника (наприклад диметилформаміду). Із посиланням на схему 1 Х являє собою придатну групу для опосередкованого металом крос-сполучення, таку як галоген або трифлатна група, і Ро являє собою захисну групу для аміногрупи, яку можна вибрати без обмеження з 9- флуоренілметоксикарбонільної ("Ртос") групи, трет-бутилоксикарбонільної ("Вос") групи, тритильної ("Ті") групи, алілоксикарбонільної ("АІПос") групи, бензилоксикарбонільної ("Ср2") групи й подібних.

Типові приклади стадій способу, показаних на схемі 1, представлені нижче на схемах 2А-2Е.

Спосіб, подібний до показаного на схемі 2А, можна використовувати для одержання сполук І1- 14 - 1-17 ї І-35 шляхом заміни пропаргілового спирту на схемі 2А на відповідну алкінову групу, що забезпечує одержання кожної зі сполук 1-14 - І-17 ї І-35; додаткові модифікації, які можна застосовувати для одержання кінцевої структури сполук 1-14 - І-17, обговорюються нижче.

ОН и о й о се МНТ

МН

ОН а М

Вг М - - й / о / о КоСО,, Си, Ра(РРНа);

ОМЕ, 120 оС, 1 год. 200 202

ЗО Схема 2А о о хх но МН о МНТе

М

Вг М ---5353-353 но дк / З / о КоСО», Си, РІ(РРз).

ОМЕ, 120 2С, 1 год. 200 204

Схема 28 о о о зр п МНВОос 0 МНВос о о жк м -----»

Вг М Й / о / о ЕБМ, РЯ(РРПз),

ОМЕ, 120 ес, 1 год. 206 208

Схема 20 ни о о зро се МН се МН о НМ

Зх М

Вг М ----- / о / о ЕБМ, Х-Ріовра С», о

ОМЕ, 120 2С, 1 год. 200 210

Схема 20

М о М о «еМНт М М ди ВЕК г А, «еМНт т М

Ве М -----33-3- М М

І о С5,СО», Х-Ріюзра С», | о

Діоксан-Н.»О, 140 С 200 212

Схема 2Е ч-

М а м | о о ХО М їх се еМНт С. веж що сем м

Вг М --05:5 М / о Св,СО,, Х-Ріовра С,, / о

Діоксан-Н.О, 140 С 200 214

Схема 2Е

Після одержання одержаного за допомогою крос-сполучення продукту 104 його можна піддавати необов'язковій стадії відновлення лінкерної групи, при цьому лінкерні групи, що містять один або декілька центрів ненасиченості, можна відновлювати до насичених лінкерних груп та/або лінкерних груп із меншими ступенями ненасиченості. Якщо застосовують стадію відновлення лінкерної групи, за цим може йти стадія видалення захисної групи, а потім стадія утворення аміду, як показано на схемі 3. Альтернативно, якщо стадія відновлення лінкерної групи не застосовується, то можна видаляти захисну групу з одержаного за допомогою крос- сполучення продукту 104 та перетворювати його на амідну сполуку 302.

Необовя "зкове відновлення лінкера

Видалення захисної групи о дО

МНРО

-- - - -ж3- (85);

М о У (3 (Ро-Лінкер),; / о Г в3 п в? Св М (25 (В5-Лінкер),; / о но е (ву 104 з00 302 -----х-5--

Утворення аміду

Схема З

Їз посиланням на схему З можна проводити необов'язкову стадію відновлення лінкера.

Наприклад, якщо лінкер містить центр ненасиченості (наприклад, подвійний або потрійний зв'язок), центр ненасиченості можна відновлювати так, що він стає повністю насиченим (як, наприклад, шляхом відновлення подвійного зв'язку та/або потрійного зв'язку до одинарного зв'язку) або що він характеризується меншими ступенями ненасиченості (як, наприклад, шляхом відновлення потрійного зв'язку до подвійного зв'язку). Придатні реагенти для здійснення такої необов'язкової стадії відновлення лінкера знайомі фахівцям у даній галузі техніки з урахуванням даного розкриття; однак один ілюстративний набір умов включає піддавання одержаного за допомогою крос-сполучення продукту 104 дії Нео у присутності Ра на вугіллі. Оскільки ці стадії необов'язкові, немає необхідності їх виконувати у всіх варіантах здійснення. Навпаки, у деяких варіантах здійснення можна видаляти захисну групу з одержаного за допомогою крос-сполучення продукту 104 з одержанням аміну, який потім перетворюють на амідну сполуку 302 шляхом проведення реакції аміну з придатним учасником реакції сполучення 300, що являє собою кислоту, як показано на схемі 3.

Типові приклади стадій способу, показаних на схемі 3, представлені нижче на схемах 4А-4М.

Спосіб, подібний до описаного на схемі 4А, можна застосовувати для одержання сполук 1-14 -- І- 17. Сполуки 1-16 і І-17 можна додатково функціоналізувати, як описано нижче.

НОЇ о о он ем, 1) Н», РИ/)С, ЕЮАсС

ПННМНТКООК т. 14 год. М он 2 М 2у)НСї, СтсЬ, кт, / о 14 год. 400 202 іРГАМЕЄ НАТО Ун-к

ОМЕ, к. т., 4 год. но Ж. 402 М сон о о с хх он ем Х

Н М--МН

М

І о

І-28

Схема 4А

НС о о "МН,

НС), діоксан, к. т., 6 год. он В ем ----- дк Ї 5

ОН ай М й І о 404 іРГ.МЕ, НАТО - М

ОМЕ, к. т., 4 год. ни 402 соя о о с

Зх

Н М--МН

ОН ай М ше о

І-30

Схема 48

НС о в) ВЕ:

НС, діоксан, к. т., 6 год. у - - -- он д-х Ї З он НЕ М - / о 404 . М--М іРГоМЕЮ НАТО

ОМЕ, к. т., 4 год. К ра 406 М сон о о М

Хе тм он НЕ М дк / о

І-29

Схема 4С о о неї

МН НС, діоксан, МН

Кк. т., 6 год. 2 дк іх - н- А -ї-- я М но т / о но дб Ї З 204 408

ІРМЕЬ НАТО . у-к

ОМЕ, к. т., 4 год. НМ А. 402 зм сон о о М им Х

Н М--МН

М но до 7

І-35

Схема 40 о 1) Но, РОС, о

МНВ ЕОАс ши ос К т., 14 год. ШІ во АТ що Мн, ох М 2) НС, СН.СІ,, К. т., М о І о 14 год. | / о 208 410 Е іРГоМЕЄ НАТО же

ОМЕ,О2С,, 1 год,, М потім к. т., 1 год. к ХМ 412 М сон х Е о М

Хо м

БТІ о Н м-/

М о / о

ІБ

5 Схема 4Е о 1) н., Ра/С, о чНВ Ес и ос К. т., 14 год. пи -ЕО шт во МН, хх М 2) НС, СН.СІ,, К. т., М о 14 год. о / о / о 208 410 сі

ІРОМЕЄ НАТО м--

ОМЕ,О С. 1 год, М потім к. т., 1 год. СІ Є ХМ 414 М сон ч сі о М

Хе м нео М во Н х-/

М сі о / о

І-8

Схема АГ о 1) Н», РОС, о

НВ ЕОАс пи ос К. т., 14 год. са

ЕО 1 пть то Мн, хх М 2) НС, СН.СІ,, Кк. т., М о 14 год. о / о / о 208 410 іРГОМЕЄ НАТО

ОМЕ, 0 9С., 1 год., потім к. т., 1 год. - М

НМ А

402 М сон о о шк їх я Х о Н МА-МН

М о / о

І

Схема 40 неї о 1) Н», РОС, о

МН ЕЮАс

МАН г К. т., 14 год. с нм тп нк Мн,

Ше: М 2) НОЇ, діоксан, к. т., 2 М о 6 год. о / о / о 210 416

ІРЬМЕЄ НАТО

ОМЕ, к. т., 4 год. М

НМ, А. 402 М сон о о М

Зх шк Х ни Н М--МН

М о / о

І-31

Схема 4Н неї о 1) Н.,, РОС, о

МН ЕЮАс

МАН г К. т., 14 год. с нм тп нк Мн, те М 2) НОЇ, діоксан, 2 М о Кк. т., 6 год. о / о / о 210 416

ІРЬМЕЄ НАТО б

ОМЕ, к. т., 4 год. М--м

ЖК

406 М сон о о М й 7 нм н М -/

М о / о

І-32

Схема 41 неї о

М НСІ, діоксан, к. т., М. о

М М МЕ М М

/ о / о 212 418 іІРГоМЕ, НАТО | вд

ОМЕ, к. т., 4 год. -

НМ

402 сор о о М

М Зх

М М

І о

І-24

Схема 4) на о

М. і о / 77 сожнт ря, діоксан, Кк. т., т сих З т с о

М М М

/ о / о 212 418

ІРГМЕЙ, НАТО СО

ОМЕ, к. т., 4 год. | С хх 406 я о о М

М. ж и п Хо г

М М

І о

І-25

Схема АК т

С М | Неї о

Же М НС, діоксан, к. т., с о ее МНТг 6 год. ПИШИ

М - 3 - С м ем, їі М / о / о 212 420 с

ІРОМЕЄ НАТО

ОМЕ, к. т., 4 год. М--М а 414 М сон

Сай

С х и о М хх 7 Хо м щ м ШУ,

М сі

І о

І-21

Схема 4. т

С М | НС о сх М НС, діоксан, к. т., с о

МН 6 год. 7

М - (64 - ж С м те МН,

М М

/ о І о 212 420

ІРОМЕЄ НАТО

ОМЕ, к. т., 4 год. -М ни

АК

402 тм сон й

С х о М

Же М 5 се М М

М Н М--МН

М

І о

І-20

Схема 4М

У деяких варіантах здійснення спосіб може додатково включати забезпечення однієї або декількох додаткових модифікацій для амідної сполуки 302 з одержанням амідної сполуки 500, таких як модифікації групи ЕР? з утворенням іншої групи Р, як показано на схемі 5. о о - - і

М. (89 7 М ее

М 3 7 Модифікації 5 м хз (т (К9-Лінкер). о о -3Н3Н333Н (Б5-Лінкер)т г о 302 5О0

Схема 5

Із посиланням на схему 5 можна проводити одну або декілька модифікацій групи Б,

Наприклад, якщо К? являє собою естерну групу, її можна перетворювати на карбонову кислоту або первинний спирт. Придатні реагенти для здійснення такої необов'язкової стадії модифікації знайомі фахівцям у даній галузі техніки з урахуванням даного розкриття; однак один ілюстративний набір умов включає піддавання естерної групи КУ дії ПОН з одержанням відповідної кислоти, як, наприклад, показано на схемах бА-6Е нижче. Одержану кислоту можна навіть додатково модифікувати з одержанням продукту, що містить амідну групу, шляхом застосування придатних умов сполучення для утворення амідного зв'язку (таких як умови, описані вище) у комбінації з учасником реакції сполучення, що являє собою амін, наприклад, як показано на схемах 6А-6Е. Подібні способи можна застосовувати для одержання сполук 1-10, І- 11, 1-13, І-18, І-19, І-26, І-27, І-33, І-34 їі І-22 ї І-23 (де подвійний зв'язок лінкерної групи спочатку не відновлюють перед сполученням). У ще одних додаткових варіантах здійснення сполуки 1-16 і 1-47 можна одержувати шляхом перетворення термінального спирту, одержаного у вищеописаних способах, на функціоналізований спирт, як, наприклад, для сполуки 1-16, або на амін, як, наприклад, для сполуки 1-17. о о о М о М сам М й ПОН, ТНЕ, к. т. сом М 75 во Н М--мн пи; Н М--Мн

М М о / о о / о їм і9 1нН-Індазол-5-амін, ОМЕ,

Е-РГ)», НАТИ, від 02С до к. т. о о Ху

Ж ом Х 7 М

СС ух

Й і2

Схема бА о о о М о М сам Х 7 ПОН, ТНЕ, к. т. ом М о щі М--Ммн -еБИ3ИШИ5Ш52523 Но Н МА-МН

М М о / о о / о

І І-9 1нН-Індазол-5-амін, ОМЕ,

ЕР)», НАТИ, від 02С до к. т. о о Ху

Ж

Н Н сом Х

М М н М--мн

М М

Х 5 / о

І-З3

Схема 68 о о о М о М сам Х 7 ПОН, ТНЕ, к. т. сом М 75 еЕО н М--МН з» но. Н М-МНн

М М о / о о / о ій І-9 6,7-Диметоксихіназолін-4-амін, ОМЕ,

ЕР)», НАТИ, від 09С до к. т. о в у зе

М М Н М--МН п у

М. о / о

І-4

Ї тт

Схема 6С о о, Е о Е о М

Хата ПОН, тн Х у; са І , Кт. ем во їв м-/ -еББеИБИБИБИНИШНШНН Но н к-/

М М о / о о / о

ІБ Ів 6-Аміноіндазол, ОМЕ,

ЕКМІ-Рг);», НАТИ, від 09С до к. т. х Е о М

Хе ху

М М у -/ / М

М

У Ще із

Схема 60 о о о М о М ваним Х 7 ПОН, ТНЕ, к. т. сао М о Н М--мн ВеББ6БИ5Н5НН Но Н МА-кМн

М М о / о о / о їм і9

Хінолін-7-амін, ОМЕ,

Е-РГ);», НАТИ, від 02С до к. т. о о Ху хх

Н ем Х

М М Н М--МН - М хх о / о

І-12

Схема бЕ

ЇМ. Способи застосування сполук

А. Захворювання/порушення

Розкриті сполуки, а також їх комбінації талабо фармацевтичні композиції на їхній основі можуть бути використані для інгібування кінази КІР1 шляхом приведення кінази або іп мімо, або ех мімо в контакт зі сполукою або сполуками за даним винаходом або композицією, що містить сполуку або сполуки за даним винаходом. Розкриті сполука або сполуки або композиції, що містять описану сполуку або сполуки, також можуть бути використані для полегшення, лікування або попередження низки захворювань та/або порушень. У конкретних варіантах здійснення розкрита сполука, комбінації розкритих сполук або фармацевтичні композиції на їй(їхній) основі можуть бути застосовні для лікування станів, за яких інгібування КІР1 або шляху, що включає

КІРТІ, є терапевтично корисним. У деяких варіантах здійснення сполуки прямо інгібують активність кінази КІР1. У певних варіантах здійснення розкриті сполуки застосовні для лікування аутоїмунних захворювань, запальних порушень, серцево-судинних захворювань, нервових порушень, нейродегенеративних порушень, алергічних порушень, респіраторних захворювань, захворювань нирок, видів раку, ішемічних станів, дефіциту еритроцитів, ушкоджень легень і головного мозку (наприклад, спричинених ішемією-реперфузією або цисплатином та/або порушенням мозкового кровообігу), а також бактеріальними та вірусними інфекціями.

У деяких варіантах здійснення розкрита сполука, комбінації розкритих сполук або фармацевтичні композиції на П(їхній) основі можна застосовувати для лікування або попередження алергічних захворювань, аміотрофічного бічного склерозу (АГ 5), спінальної м'язової атрофії, системного червоного вовчака, ревматоїдного артриту, цукрового діабету типу, запального захворювання кишечника, біліарного цирозу печінки, увеїту, розсіяного склерозу, хворобу Крона, виразкового коліту, бульозного пемфігоїду, саркоїдозу, псоріазу, аутоїмунного міозиту, гранулематозу Вегенера, їхтіозу, офтальмопатії Грейвса або астми.

Розкрита сполука, комбінації розкритих сполук або фармацевтичні композиції на ї(їхній) основі також можуть бути придатними для лікування порушень регуляції імунної системи, пов'язаних із кістковим мозком, або відторгнення пересадженого органа, або реакції "трансплантат проти хазяїна". Приклади запальних порушень і порушень регуляції імунної системи, які можна лікувати за допомогою сполук (або фармацевтичних композицій на їхній основі або їх комбінацій), включають, але без обмеження, реакції, що виникають під час пересаджування органів або тканин, реакції "трансплантат проти хазяїна", що виникають під час пересаджування, аутоїмунні синдроми, у тому числі ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, тиреоїдит Хашімото, розсіяний склероз, системний склероз, синдром системної

ЗО запальної реакції, тяжку міастенію, діабет І типу, увеїт, задній увеїт, алергічний енцефаломієліт, гломерулонефрит, постінфекційні аутоїмунні захворювання, у тому числі ревматичну лихоманку та постінфекційний гломерулонефрит, запальні та гіперпроліферативні захворювання шкіри, псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит, сверблячий дерматит, себорейний дерматит, червоний плоский лишай, пухирчатку, бульозний пемфігоїд, бульозний епідермоліз, кропивницю, види ангіонабряку, васкуліт, еритему, еозинофілію на фоні шкірних захворювань, червоний вовчак, акне, гніздову алопецію, кератокон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, увеїт, асоційований із хворобою Бехчета, кератит, герпетичний кератит, кератоконус, епітеліальну дистрофію рогівки, більмо рогівки, пухирчатку ока, виразку Мурена, склерит, офтальмопатію

Грейвса, синдром Фогта-Коянагі-Харада, саркоїдоз, види пилкової алергії, оборотну обструкцію дихальних шляхів, бронхіальну астму, алергічну астму, ендогенну астму, екзогенну астму, астму, спричинену пилом, хронічну або важковиліковну астму, пізню астму та гіперреактивність дихальних шляхів, бронхіт, види виразок шлунка, ушкодження судин, спричинене ішемічними захворюваннями та тромбозом, ішемічні захворювання кишечника, травми, спричинені ішемією/реперфузією, запальні захворювання кишечника, некротичний ентероколіт, ушкодження кишечника, асоційовані з термічними опіками, види целіакії, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хворобу Крона, виразковий коліт, мігрень, риніт, екзему, інтерстиціальний нефрит, синдром Гудпасчера, гемолітико-уремічний синдром, діабетичну нефропатію, множинний міозит, синдром Гієна-Барре, хворобу Меньєра, поліневрит, множинний неврит, мононеврит, радикулопатію, гіпертиреоз, Базедову хворобу, істинну еритроцитарну аплазію, апластичну анемію, гіпопластичну анемію, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоїмунну гемолітичну анемію, агранулоцитоз, перніціозну анемію, мегалобластну анемію, анеритроплазію, остеопороз, саркоїдоз, пневмофіброз, ідіопатичну інтерстиціальну пневмонію, дерматоміозит, лейкодерму звичайну, іхтіоз звичайний, алергічну світлочутливість, Т-клітинну лімфому шкіри, хронічний лімфоцитарний лейкоз, артеріосклероз, атеросклероз, синдром аортиту, нодозний поліартеріїт, міокардоз або інфаркт міокарда, склеродермію (включаючи системну склеродермію), антифосфоліпідний синдром, гранулематоз

Вегенера, синдром Шегрена, адипоз, еозинофільний фасцит, ушкодження ясен, періодонту, альвеолярного відростка, кореневого цементу, гломерулонефрит, андрогенну алопецію або старечу алопецію, яку можна уникнути шляхом попередження видалення волосся разом із бо волосяними цибулинами або забезпечення зародження нових волосяних цибулин та/або сприяння генерації нових волосяних цибулин і росту волосся, м'язову дистрофію, піодермію та синдром Сезарі, хворобу Аддісона, ішемічно-реперфузійне ушкодження органів, що виникає під час консервації пересадження або ішемічного захворювання, ендотоксиновий шок, псевдомембранозний коліт, лікарський або променевий коліт, гостру ниркову недостатність на фоні ішемії, хронічну ниркову недостатність, інтоксикацію, спричинену наявністю високих рівнів вмісту кисню в легенях або лікарськими засобами, рак легені, емфізему легень, катаракту, сидероз, пігментну дистрофію сітківки, дегенерацію сітківки, відшарування сітківки, старечу дегенерацію жовтої плями, рубцювання склоподібного тіла, лужний опік рогівки, дерматит, многоформну еритему, лінеарний ІдА-залежний бульозний дерматит і дерматит, зумовлений контактом із цементом, гінгівіт, періодонтит, сепсис, панкреатит, захворювання, спричинені забрудненням навколишнього середовища, старінням, онкогенезом, метастазуванням карциноми та висотною хворобою, захворювання, спричинене вивільненням гістаміну або лейкотрієну С4, хворобу Бехчета, аутоїмунний гепатит, первинний біліарний цироз печінки, склерозивний холангіт, реакції, що виникають під час часткової резекції печінки, гострий некроз печінки, некроз, спричинений дією токсинів, вірусний гепатит, шок або аноксію, вірусний гепатит

В, гепатит, відмінний від гепатиту А/гепатиту В, цироз печінки, алкогольну хворобу печінки, у тому числі алкогольний цироз печінки, алкогольний стеатогепатит, неалкогольний стеатогепатит (МАЗ5Н), аутоімунні гепатобіліарні захворювання, токсичність ацетамінофену, гепатотоксичність, печінкову недостатність, фульмінантну печінкову недостатність, печінкову недостатність із пізнім початком, гостру печінкову недостатність на фоні хронічної печінкової недостатності, хронічні захворювання нирок, пошкодження/ушкодження нирок (спричинене, наприклад, нефритом, трансплантацією нирки, хірургічним втручанням, введенням нефротоксичних препаратів, гострим ушкодженням нирок), посилення хіміотерапевтичного ефекту, цитомегаловірусну інфекцію, інфекцію, спричинену НОМУ, СНІД, рак, старечу деменцію, хворобу Паркінсона, травми або хронічну бактеріальну інфекцію.

У певних варіантах здійснення сполуки за даним винаходом придатні для лікування невраліїї, у тому числі нейропатичного болю та болю, спричиненого запаленням.

У певних варіантах здійснення сполуки застосовні для лікування синдрому лихоманки, асоційованого з ферментом, що перетворює інтерлейкін-ї1, періодичного синдрому,

ЗО асоційованого з рецептором фактора некрозу пухлини, синдрому дефіциту МЕМО, дефіциту

НОЇІ-1, синдрому дефіциту комплексу складання лінійного ланцюга убіквітину, захворювань лізосомального накопичення (наприклад, хвороби Гоше, гангліозидозу ОМ2, альфа-манозидозу, аспартилглюкозамінурії, хвороби накопичення холестерилового естеру, хронічного дефіциту гексозамінідази А, цистинозу, хвороби Данона, хвороби Фабрі, хвороби Фарбера, фукозидозу, галактосіалідозу, гангліозидозу (МІ, муколіпідозу, дитячої хвороби накопичення вільної сіалової кислоти, ювенільного дефіциту гексозамінідази А, хвороби Краббе, дефіциту лізосомальної кислої ліпази, метахроматичної лейкодистрофії, порушень, що являють собою мукополісахаридози, множинного сульфатазного дефіциту, хвороби Німанна-Піка, нейрональних цероїдних ліпофусцинозів, хвороби Помпе, пікнодизостозу, хвороби Сандхоффа, хвороби Шиндлера, хвороби накопичення сіалової кислоти, хвороби Тея-Сакса та хвороби

Вольмана).

У певних варіантах здійснення розкрита сполука, комбінації розкритих сполук або фармацевтичні композиції на ї(їхній) основі застосовні для лікування та/або попередження ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, остеоартриту, системного червоного вовчака, вовчакового нефриту, анкілозивного спондиліту, остеопорозу, системного склерозу, розсіяного склерозу, псоріазу, зокрема пустульозного псоріазу, діабету І типу, діабету ІІ типу, запального захворювання кишечника (хвороби Крона та виразкового коліту), гіперімуноглобулінемії а і синдрому періодичної лихоманки, кріопірин-асоційованих періодичних синдромів, синдрому

Шніцлера, системного ювенільного ідіопатичного артриту, хвороби Стілла, що виявляється в дорослому віці, подагри, загостреної форми подагри, псевдоподагри, синдрому зарпо, хвороби

Кастлемана, сепсису, інсульту, атеросклерозу, целіакії, ОІКА (дефіциту антагоніста рецептора

І-1), хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона або хвороби Паркінсона.

Проліферативні захворювання, які можна лікувати за допомогою розкритої сполуки, комбінації розкритих сполук або фармацевтичних композицій на (їхній) основі, включають доброякісні або злоякісні пухлини, солідну пухлину, карциному головного мозку, нирки, печінки, надниркової залози, сечового міхура, молочної залози, шлунка, пухлини шлунка, яєчників, товстої кишки, прямої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози, легені, піхви, шийки матки, сім'яників, урогенітального тракту, стравоходу, гортані, шкіри, кістки або щитоподібної залози, саркому, види гліобластоми, види нейробластоми, множинну мієлому, рак шлунково- бо кишкового тракту, особливо карциному товстої кишки або колоректальну аденому, пухлину шиї бо та голови, гіперпроліферацію епідермісу, псоріаз, гіперплазію передміхурової залози, неоплазію, неоплазію епітеліального походження, аденому, аденокарциному, кератоакантому, епідермоїдну карциному, великоклітинну карциному, недрібноклітинну карциному легені, види лімфоми Ходжкіна та види неходжкінської лімфоми, карциному молочної залози, фолікулярну карциному, недиференційовану карциному, папілярну карциному, семіному, меланому, порушення, зумовлені активністю ІЇ/-1, порушення, зумовлене активністю МуЮ88 (таке як дифузна В-великоклітинна лімфома типу АВС (0 ВСІ), макроглобулінемія Вальденстрема, лімфома Ходжкіна, первинна Т-клітинна лімфома шкіри або хронічний лімфоцитарний лейкоз), множинну мієлому, що є негострою або уповільненою, або гематологічні злоякісні новоутворення (у тому числі лейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), ОВС, ОСІ ВСІ. типу АВС, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ/І), хронічну лімфоцитарну лімфому, первинну випітну лімфому, лімфому/лейкоз Беркітта, гострий лімфоцитарний лейкоз, В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфоплазмоцитарну лімфому, мієлодиспластичні синдроми (МО5), мієлофіброз, істинну поліцитемію, саркому Капоші, макроглобулінемію Вальденстрема (М/М), лімфому маргінальної зони селезінки, множинну мієлому, плазмоцитому, внутрішньосудинну В- великоклітинну лімфому). Зокрема, розкриті в даному документі сполуки придатні в лікуванні злоякісних новоутворень, резистентних до дії лікарських засобів, таких як злоякісні новоутворення, резистентні до дії інгібіторів ЗАК, злоякісні новоутворення, резистентні до дії ібрутинібу, у тому числі гематологічних злоякісних новоутворень, резистентних до дії ібрутинібу, таких як СІ, резистентний до дії ібрутинібу, і макроглобулінемія Вальденстрема, резистентна до дії ібрутинібу.

Приклади порушень, пов'язаних з алергією, які можна лікувати із застосуванням розкритої сполуки, комбінацій розкритих сполук або фармацевтичних композицій на (їхній) основі, включають без обмеження астму (наприклад, атопічну астму, алергічну астму, опосередковану

ІДЕ атопічну бронхіальну астму, неатопічну астму, бронхіальну астму, неалергенну астму, ідіопатичну астму, істинну астму, ендогенну астму, спричинену патофізіологічними відхиленнями, ідіопатичну астму з невідомою або не очевидною причиною, емфізематозну форму астми, астму, що індукується фізичною активністю, астму, що індукується емоційними розладами, екзогенну астму, спричинену факторами навколишнього середовища, астму, що

ЗО індукується вдиханням холодного повітря, професійну астму, інфекційну астму, спричинену або асоційовану з бактеріальною, грибковою, протозойною або вірусною інфекцією, астму на ранній стадії, синдром бронхіальної обструкції в дітей, бронхіоліт, кашльову астму або астму, що індукується вживанням лікарського засобу), алергічний бронхолегеневий аспергільоз (АВРА), алергічний риніт, цілорічний алергічний риніт, цілорічний риніт, вазомоторний риніт, постназальний затік, гнійний і негнійний синусит, гострий або хронічний синусит та етмоїдит, фронтит, гайморит або сфеноїдальний синусит.

Як інший приклад передбачається ревматоїдний артрит (КА), який зазвичай призводить до набрякання, болю, втрати рухливості та ламкості уражених суглобів у всьому тілі. КА характеризується хронічним запаленням синовіальної оболонки, яка густо оточена лімфоцитами. Синовіальна оболонка, яка зазвичай має товщину в один шар клітин, стає насиченою клітинами та набуває форми, подібної до лімфоїдної тканини, включаючи в себе дендритні клітини, Т-, В- ії МК-клітини, макрофаги та кластери плазматичних клітин. Цей процес, а також багато імунопатологічних механізмів, у тому числі утворення антиген-імуноглобулінових комплексів, зрештою призводять до порушення цілісності суглоба, що призводить у результаті до деформації, остаточної втрати функціонування та/або руйнування кістки біля суглоба або в безпосередній близькості від суглоба. Розкриту сполуку, комбінації розкритих сполук або фармацевтичні композиції на ї(їхній) основі можна застосовувати для лікування, полегшення або попередження будь-якого одного, декількох або всіх даних симптомів КА. Таким чином, у контексті КА вважають, що сполуки забезпечують терапевтичний ефект, коли досягається 5о0 зниження або полегшення будь-якого із симптомів, зазвичай асоційованих з КА, незалежно від того, чи є наслідком лікування супутнє лікування основного захворювання КА та/або зниження кількості циркулюючого ревматоїдного фактора ("КЕ").

Американською колегією ревматологів (АСК) були розроблені критерії для визначення поліпшення та клінічної ремісії під час КА. Для одного з таких параметрів, АСК20О (критерій АСК для клінічного поліпшення на 20 95), потрібне поліпшення на 2095 щодо кількості хворих і припухлих суглобів, а також поліпшення на 20 95 щодо З із наступних 5 параметрів: загальна оцінка ефективності на думку пацієнта, загальна оцінка ефективності на думку лікаря, оцінка інтенсивності болю на думку пацієнта, ступінь втрати працездатності та рівень умісту гострофазових білків. Дані критерії підвищуються до поліпшення на 50 95 і 70 95 в АСК5БО та бо АСК відповідно. Інші критерії включають критерії Паулуса та рентгенологічне прогресування

(наприклад, бал за шкалою оцінки Шарпа).

У деяких варіантах здійснення терапевтичний ефект у пацієнтів, що страждають на КА, досягається, коли в пацієнта спостерігають АСК20. У конкретних варіантах здійснення можуть досягатися поліпшення згідно із критеріями АСК, що відповідають АСКС5О або навіть АСК7О.

В. Склади й уведення

Фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька активних сполук за даним винаходом, можна виготовляти за допомогою будь-якого придатного способу, такого як процеси змішування, розчинення, гранулювання, одержання драже, розтирання в порошок, емульгування, інкапсуляції, захоплення або ліофілізації. Фармацевтичні композиції можна складати із застосуванням одного або декількох фізіологічно прийнятних наповнювачів (наприклад, розріджувачів, носіїв або допоміжних речовин), одного або декількох ад'ювантів або їх комбінацій з одержанням препаратів, які можна застосовувати у фармацевтиці.

Активну(-ї) сполуку(-и) можна складати у фармацевтичних композиціях рег зе або у формі їхньої фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомеру, М-оксиду, таутомеру, гідрату, сольвату, ізотопу або проліків на ї(їхній) основі. Зазвичай такі солі більш розчинні у водних розчинах, ніж їхні відповідні вільні кислоти й основи, однак також можуть бути утворені солі, що мають більш низьку розчинність, ніж їхні відповідні вільні кислоти та основи.

Фармацевтичним композиціям за даним винаходом можна надавати форму, що є придатною для практично будь-якого способу введення, у тому числі, наприклад, місцевого, очного, перорального, букального, системного, назального введення, введення шляхом ін'єкції, такої як і. м. або і. р., трансдермального, ректального, вагінального введення тощо, або форму, яка є придатною для введення шляхом інгаляції або інсуфляції.

Для місцевого введення активну(-і) сполуку(-и), фармацевтично прийнятну «сіль, стереоізомер, М-оксид, таутомер, гідрат, сольват, ізотоп або проліки можна складати у вигляді розчинів, гелів, мазей, кремів, суспензій тощо, як добре відомо в даній галузі техніки.

Склади для системного введення включають склади, розроблені для введення за допомогою ін'єкції, наприклад, підшкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, інтратекальної або внутрішньоочеревинної ін'єкції а також склади, розроблені для трансдермального, черезслизового перорального або інгаляційного введення.

ЗО Придатні ін'єкційні препарати включають стерильні суспензії, розчини або емульсії активної(-сих) сполуки(сполук) у водних або масляних середовищах-носіях. Фармацевтичні композиції можуть також містити засоби для складання, такі як суспендувальний, стабілізувальний та/або диспергувальний засіб. Склади для ін'єкції можуть бути представлені в одиничній лікарській формі, наприклад в ампулах або в багатодозових контейнерах, і можуть містити додані консерванти.

Альтернативно ін'єкційний склад може бути передбачений у формі порошку, який потрібно розчиняти придатним середовищем-носієм, у тому числі без обмеження стерильною апірогенною водою, буфером, розчином декстрози тощо, перед застосуванням. У зв'язку із цим активну(-ї) сполуку(-и) можна висушити за допомогою будь-якої методики, відомої з рівня техніки, такої як ліофілізація, і розчинити перед застосуванням.

Для черезслизового введення в складі застосовують речовини, що сприяють проникненню, які є придатними для проникнення через бар'єр. Такі речовини, що сприяють проникненню, відомі з рівня техніки.

Для перорального введення фармацевтичним композиціям можна надавати форму, наприклад, пастилок, таблеток або капсул, одержуваних традиційними способами з використанням фармацевтично прийнятних наповнювачів, таких як зв'язувальні речовини (наприклад, попередньо желатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза); заповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або гідрофосфат кальцію); змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк або діоксид кремнію); розпушувачі (наприклад, картопляний крохмаль або крохмальгліколят натрію) та/або змочувальні засоби (наприклад, лаурилсульфат натрію). На таблетки можна наносити покриття за допомогою способів, добре відомих із рівня техніки, наприклад, за допомогою цукрів, плівок або розчинних у кишечнику покриттів.

Рідким препаратам для перорального введення можна надавати форму, наприклад, міцних настоїв, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути представлені у вигляді сухого продукту, який потрібно розчинити водою або іншим придатним середовищем-носієм перед застосуванням. Такі рідкі препарати можна одержувати традиційними способами з використанням фармацевтично прийнятних наповнювачів, таких як суспендувальні речовини (наприклад, сироп сорбіту, похідні целюлози або гідрогенізовані харчові жири); емульгувальні бо речовини (наприклад, лецитин або аравійська камедь); неводні середовища-носії (наприклад,

мигдальна олія, естери жирів, етиловий спирт, сгеторпоге"М або фракціоновані рослинні олії) і консерванти (наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоати або сорбінова кислота).

Препарати за необхідності також можуть містити буферні солі, консерванти, ароматизатори, барвники та підсолоджувачі.

Препарати для перорального введення можна придатним чином складати із забезпеченням контрольованого вивільнення активної сполуки, як добре відомо з рівня техніки.

Для букального введення фармацевтичним композиціям можна надавати форму таблеток або пастилок, що складаються традиційним способом.

Для ректального та вагінального шляхів уведення активну(с-і) сполуку(-и) можна складати у вигляді розчинів (для утримувальних клізм), супозиторіїв або мазей, що містять традиційні супозиторні основи, такі як масло какао або інші гліцериди.

Для назального введення або введення шляхом інгаляції або інсуфляції активну(-і) сполуку(- и), фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, М-оксид, таутомер, гідрат, сольват, ізотоп або проліки можна для зручності доставляти у формі спрею-аерозолю, що розпорошується з упакувань під тиском або небулайзера за допомогою придатного газу-витискача, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, фторвуглеців, діоксиду вуглецю або іншого придатного газу. У випадку аерозолю під тиском одиниця дозування може визначатися шляхом забезпечення клапана для доставки відміряної кількості. Капсули та касети для застосування в інгаляторі або інсуфляторі (наприклад, капсули та касети, що містять желатин) можуть бути складені так, щоб вони містили порошкову суміш сполуки та придатної порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль.

Конкретний приклад складу у вигляді водної суспензії що є придатним для назального введення із застосуванням комерційно доступних пристроїв для назальних спреїв, включає наступні інгредієнти: активна сполука (0,5-20 мг/мл); хлорид бензалконію (0,1-0,2 мг/мл); полісорбат 80 (ТУМЕЕМ? 80; 0,5-5 мг/мл); карбоксиметилцелюлоза натрію або мікрокристалічна целюлоза (1-15 мг/мл); фенілетанол (1-4 мг/мл) і декстроза (20-50 мг/мл). Величину рН готової суспензії можна коректувати в діапазоні від приблизно рН 5 до рН 7, при цьому типовою величиною рн є рН, що приблизно становить 5,5.

Інший конкретний приклад водної суспензії що є придатною для введення сполук за

ЗО допомогою інгаляції, містить 20 мг/мл розкритої(-их) сполуки(сполук), 1 95 (об./06.) полісорбату 80 (ТМ/ЕЕМ? 80), 50 мм цитрату та/або 0,9 95 хлориду натрію.

Для очного введення активну(-ї) сполуку(-и) можна складати у вигляді розчину, емульсії, суспензії тощо, які є придатними для введення в око. Низка середовищ-носіїв, які є придатними для введення сполук в око, відомі з рівня техніки. Конкретні необмежувальні приклади описані в патентах США МоМо 6261547; 6197934; 6056950; 5800807; 5776445; 5698219; 5521222; 5403841; 5077033; 4882150 і 4738851, які включені в даний документ за допомогою посилання.

Для пролонгованої доставки активну(-і) сполуку(-и) можна складати у вигляді препаратів- депо для введення шляхом імплантації або внутрішньом'язової ін'єкції. Активний інгредієнт можна складати з використанням придатних полімерних або гідрофобних матеріалів (наприклад, емульсії в прийнятному маслі) або іонообмінних смол або у вигляді помірно розчинних похідних, наприклад, у вигляді помірно розчинної солі. Альтернативно можна застосовувати системи для трансдермальної доставки, виготовлені у вигляді адгезивного диска або пластиру, які повільно вивільняють активну(-ї) сполуку(-и) для усмоктування через шкіру. У зв'язку із цим засоби, що підвищують проникнення, можна застосовувати для полегшення проникнення через шкіру активної(-их) сполуки(сполук). Придатні трансдермальні пластирі описані, наприклад, у патентах США МоМо 5407713; 5352456; 5332213; 5336168; 5290561; 5254346; 5164189; 5163899; 5088977; 5087240; 5008110 і 4921475, які включені в даний документ за допомогою посилання.

Альтернативно можна використовувати інші фармацевтичні системи доставки. Ліпосоми й 5о0 емульсії є добре відомими прикладами носіїв, які можна застосовувати для доставки активної(- их) сполуки(сполук). Певні органічні розчинники, як, наприклад, диметилсульфоксид (ОМ5О), також можна використовувати, однак зазвичай наслідком цього є більш висока токсичність.

Фармацевтичні композиції за необхідності можуть бути наявними в упаковці або дозувальному пристрої, які можуть містити одну або декілька одиничних лікарських форм, що містять активну(-ї) сполуку(-и). Упаковка може містити, наприклад, металеву фольгу або полімерну плівку, як, наприклад, у блістерній упаковці. До упаковки або дозувального пристрою можуть додаватися інструкції щодо введення.

С. Дозування

Розкриту сполуку, фармацевтичні композиції або комбінації розкритих сполук у більшості бо випадків будуть застосовувати в кількості, ефективній для досягнення бажаного результату,

наприклад, у кількості, ефективній для інгібування кінази КІР! та/або для лікування, попередження або полегшення конкретного стану. Розкриту(-ї) сполуку(-и) або фармацевтичні композиції на їїїхній) основі можна вводити як терапію для досягнення терапевтичного ефекту або як профілактику для досягнення профілактичного ефекту. Терапевтичний ефект означає усунення або полегшення основного порушення, що підлягає лікуванню, та/або усунення або полегшення одного або декількох симптомів, асоційованих з основним порушенням, так що пацієнт повідомляє про поліпшення самопочуття або стану, незважаючи на те, що пацієнт може, як і раніше, бути ураженим основним порушенням. Наприклад, уведення сполуки пацієнту, який страждає на алергією, забезпечує терапевтичний ефект не тільки коли усувається або полегшується основна алергічна реакція, але також коли пацієнт повідомляє про зменшення ступеня важкості або тривалості симптомів, асоційованих із алергією, після впливу алергену. Як інший приклад терапевтичний ефект у контексті астми включає поліпшення дихання після початку нападу астми або зниження частоти або ступеня важкості астматичних епізодів. Терапевтичний ефект також включає припинення або вповільнення прогресування захворювання, незалежно від того, чи досягнуте поліпшення або ні.

Як відомо фахівцям у даній галузі, переважне дозування розкритих сполук може залежати від різних факторів, у тому числі віку, ваги, загального стану здоров'я та ступеня важкості стану пацієнта або суб'єкта, який підлягає лікуванню. Також може бути необхідним коригування дозування з урахуванням статі індивідуума й/або ємності легенів індивідуума під час уведення шляхом інгаляції. Дозування також можна коригувати для індивідуумів, що страждають від більш ніж одного стану, або таких індивідуумів, які мають додаткові стани, які впливають на ємність легень і здатність нормально дихати, наприклад, емфізему, бронхіт, пневмонію, респіраторний дистрес-синдром, хронічне обструктивне захворювання легень та інфекції верхніх дихальних шляхів. Дозування та частота введення розкритої(-их) сполуки(сполук) або фармацевтичних композицій на пї(їхній) основі також будуть залежати від того, чи складена(-ї) розкритас-ї) сполука(-и) для лікування гострих епізодів стану або для профілактичного лікування порушення. Фахівець у даній галузі зможе визначити оптимальну дозу для конкретного індивідуума.

Для введення з профілактичною метою розкриту сполуку, комбінації розкритих сполук або

ЗО фармацевтичні композиції на (їхній) основі можна вводити пацієнту або суб'єкту, який схильний до ризику розвитку одного з описаних раніше станів. Наприклад, якщо не відомо, чи має пацієнт або суб'єкт алергію на конкретний лікарський засіб, розкриту сполуку, комбінації розкритих сполук або фармацевтичні композиції на ї(їхній) основі можна вводити перед уведенням лікарського засобу для попередження або полегшення алергічної реакції на лікарський засіб. Альтернативно введення з профілактичною метою можна використовувати для попередження або полегшення симптомів у пацієнта, у якого діагностували основне порушення. Наприклад, розкриту(-ї) сполуку(-и) або фармацевтичну композицію на (їхній) основі можна ввести особі, яка страждає на алергію, перед передбачуваним впливом алергену.

Розкриту сполуку, комбінації розкритих сполук або фармацевтичні композиції на пП(їхній) основі також можна вводити з профілактичною метою здоровим індивідуумам, які систематично зазнають впливу агентів, які, як відомо, зумовлюють одну з вищеописаних хвороб, для попередження виникнення порушення. Наприклад, розкриту сполуку, комбінації розкритих сполук або фармацевтичні композиції на ї(їхній) основі можна вводити здоровому індивідууму, який систематично зазнає впливу алергену, який, як відомо, спричиняє різні форми алергії, наприклад, латекс, щоб попередити в індивідуума розвиток алергії. Альтернативно розкриту сполуку, комбінації розкритих сполук або фармацевтичні композиції на П(їхній) основі можна вводити пацієнту, який страждає на астму, перед участю в діяльності, яка спричиняє напади астми, щоб зменшити ступінь важкості астматичного епізоду або взагалі його уникнути.

Ефективні дозування можна спочатку оцінити з аналізів іп міго. Наприклад, початкове дозування для застосування суб'єктами можна складати для досягнення концентрації активної сполуки в циркулюючій крові або сироватці крові, яка дорівнює ІСзо або ЕСзо конкретної сполуки, виміряних в аналізі іп міго, або перевищує їх. Дозування можна розрахувати для досягнення таких концентрацій у циркулюючій крові або сироватці крові з урахуванням біодоступності конкретної сполуки. Ріпа! 4 МУоодригу, "Сепега! РгіпсірФеє" у боодтап апа Сітапе Тне

Рпаптасешійса! Вазі5 ої Тнегарешіісв, розділ 1, стор. 1-46, Регдатоп Ргезвз, і цитовані в ньому посилання забезпечують додаткові вказівки щодо ефективних дозувань.

У деяких варіантах здійснення розкриті сполуки характеризуються значенням ЕС»вхо, що становить від більше ніж 0 до 20 мкМ, таким як від більше ніж 0 до 10 мкМ, від більше ніж 0 до 5 МКМ, від більше ніж 0 до 1 мкМ, від більше ніж 0 до 0,5 мкМ, від більше ніж 0 до 0,1 мкМ або бо від більше ніж 0 до 0,05 мкМ.

Початкові дозування також можна оцінити на основі даних іп мімо, одержаних, наприклад, за допомогою тваринних моделей. Тваринні моделі, придатні для тестування ефективності сполук для лікування або попередження різних захворювань, описаних вище, добре відомі з рівня техніки. Придатні тваринні моделі гіперчутливості або алергічних реакцій описані у Еобвіеєг, (1995) АПегду 50(2150,Мррі):6-9, аівсиввіоп 34-38, і Титаз еї аї., (2001), У. АПегду Сіїп. Іттипої. 107(6):1025-1033. Придатні тваринні моделі алергічного риніту описані у 52еїІепуї еї аї., (2000),

Аг2гпеітЩШейногвзспипа 50(11):1037-42; Камжадисні еї аї., (1994), Сіїп. Ехр. АПегду 24(3):238-244, і зЗидітоїо еї аї., (2000), Іттипорпаптасоіоду 48(1):1-7. Фахівці в даній галузі зможуть застосувати дану інформацію для визначення дозувань, що є придатними для введення людині.

У деяких варіантах здійснення можна застосовувати аналізи, які є придатними для визначення активності КІР1. Такі способи проведення аналізів можна застосовувати для оцінки ефективності варіантів здійснення сполук, розкритих у даному документі, та/або можна застосовувати для визначення кількостей/дозувань варіантів здійснення сполук, які можуть забезпечити бажану ефективність. У деяких варіантах здійснення аналіз може являти собою аналіз АЮР-Сіо"М, за допомогою якого визначають здатність варіанта здійснення сполуки інгібувати КІР1. В інших варіантах здійснення можуть бути проведені аналізи на цілих клітинах із використанням клітин миші та/або людини, такі як аналізи некроптозу клітин 0937 та/або 929, для визначення безпечних та ефективних доз сполук, які можна використовувати в дослідженнях на людях іп мімо. Під час проведення таких аналізів на цілих клітинах можна оцінити активність сполуки щодо КІР! людини та/або миші в контексті іп мійго, що потім дозволяє фахівцю в даній галузі визначити безпечні й ефективні дозування для застосування іп мімо. Ще один аналіз, який можна застосовувати для оцінки активності описаних у даному документі варіантів здійснення сполук для лікування захворювання або стану з участю КІРІ1, проводять на мишачій моделі гострої гіпотермії, за допомогою чого оцінюють здатність сполуки інгібувати гіпотермію, індуковану ТМЕ-альфа. Кожний із таких аналізів і різні результати, одержані завдяки проведенню таких аналізів, докладно описані в розділі "Приклади" даного розкриття.

Величини дозувань розкритих сполук зазвичай будуть знаходитися в діапазоні від більше ніж 0 мг/кг/доба, як, наприклад, 0,0001 мг/кг/доба, або 0,001 мг/кг/доба, або 0,01 мг/кг/доба, до

ЗО щонайменше приблизно 100 мг/кг/доба. Більш типово дозування (або ефективна кількість) може знаходитися в діапазоні від приблизно 0,0025 мг/кг до приблизно 1 мг/кг під час введення щонайменше один раз на добу, як, наприклад, від 0,01 мг/кг до приблизно 0,5 мг/кг або від приблизно 0,05 мг/кг до приблизно 0,15 мг/кг. Загальне добове дозування зазвичай перебуває в діапазоні від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 5 мг/кг або до приблизно 20 мг/кг на добу, як, наприклад, від 0,5 мг/кг до приблизно 10 мг/кг на добу, або від приблизно 0,7 мг/кг на добу до приблизно 2,5 мг/кг/ідоба. Величини дозувань можуть бути вищими або нижчими залежно, з- поміж інших факторів, від активності розкритої сполуки, її біодоступності, способу введення та різних факторів, обговорюваних вище.

Величину дозування й інтервал між уведенням дозувань можна коригувати для окремих індивідуумів, щоб забезпечити такі рівні вмісту розкритої сполуки в плазмі крові, які є достатніми для підтримки терапевтичного або профілактичного ефекту. Наприклад, сполуки можна вводити один раз на добу, декілька разів на добу, один раз на тиждень, декілька разів на тиждень (наприклад, через добу), один раз на місяць, декілька разів на місяць або один раз на рік залежно, з-поміж іншого, від способу введення, конкретного показання для проведення лікування та рішення лікаря, що здійснює лікування. Фахівці в даній галузі зможуть оптимізувати ефективні дозування для місцевого застосування без зайвих експериментів.

Фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька розкритих сполук, зазвичай містять від більше ніж 0 до 99 95 розкритої сполуки або сполук та/або іншого терапевтичного засобу з розрахунку на відсоток від загальної ваги. Більш типово фармацевтичні композиції, що містять 5о0 одну або декілька розкритих сполук, містять від приблизно 1 до приблизно 20 відсотків розкритої сполуки й іншого терапевтичного засобу від загальної ваги та від приблизно 80 до приблизно 99 відсотків за вагою фармацевтично прийнятного наповнювача. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція може додатково містити ад'ювант.

Переважно розкрита сполука, комбінації розкритих сполук або фармацевтичні композиції на

Т(їхній) основі будуть забезпечувати терапевтичний або профілактичний ефект, не спричиняючи при цьому істотної токсичності. Токсичність розкритої сполуки можна визначити з використанням стандартних процедур у галузі фармацевтики. Співвідношення між дозами, що забезпечують токсичний і терапевтичний (або профілактичний) ефект, являє собою терапевтичний індекс. Розкриті сполуки, що характеризуються високими терапевтичними бо індексами, є переважними.

М. Приклади

Приклад 1

Сполуки за даним винаходом можна одержувати із застосуванням придатної вихідної сполуки, такої як сполука 200 або сполука 206, показані на схемах вище. Ілюстративний спосіб одержання сполуки 200 показаний на схемі 7А, та ілюстративний спосіб одержання сполуки 206 показаний на схемі 7В.

МНВос Р о : он і 9 її у те ІРГОМЕЄ, НАТО МНВос Меї, С5,СО, в М МНВос плит Вг М кт. І я 9 докт в год. Н Ж вто. | | Ж

Е о р | НС, діоксан

Кк. т., З дні

Вг Мн,

Е о Е о о ро Т'МНТ ОО свуоох ОМЕ рф МНТгО тес, ЕБМ, ХХ, п

Вг М Вг М -ЕА-- ж Ж - / о 50 С, 1,5 дня | сне, 0 с, он 4 год. он 200

Схема 7А

МАВос МНВос

МНВос о : он :

І ман, ОМЕ, к. т., о он о А он 4 год. Ее, МН,СІ, н Вг Мо, ЕЮН-НО Вг мн, я 809С, 1 год.

Е | НАТИ, іРГоМЕ;, р МО, к. т., 18 год.

Вг Мо, о о їх Ве Ме, СвЖсО,, рф Ве

Ве Ї о ОМЕ, к. т., 14 год. Ве Й о 206

Схема 7В

Визначення спектральних характеристик для /3-(5)-М-тритиламіно-7-бром-5-метил-4- оксобензоксазапіну (200): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б 7,41-7,38 (6Н, т, 6Н С(СвН5б)З), 7,25-7,15 (ТОН, т, Н-8 оксобензоксазапіну, УН. С(СвНбв)з), 7,00 (1Н, а, у 2,5 Гц, Н-6 оксобензоксазапіну), 6,91 (ІН, а, 0 8,5 ГЦ, Н-9У оксобензоксазапіну), 4,50 (ІН, аа, 9 10,0, .7,5Гц, їн в н-2 оксобензоксазапіну), 4,37 (1Н, ай, У 11,5, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,53 (1Н, аа, У 11,5, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 3,30 (1Н, Бг 5, МН), 2,87 (ЗН, 5, МОН»).

Дані визначення характеристик і конкретні способи одержання ілюстративних сполук, розкритих у даному документі, представлені нижче.

Приклад 2 о о

Ве М он дх М / о / о

Синтез (5)-7-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-З3-(тритиламіно)-2,3- дигідробензо|бІ1,Яоксазепін-4(5Н)-ону. Суміш бромоксазапіну (0,210 г, 0,410 ммоль, 1,0 екв.), карбонату калію (0,566 г, 4,101 ммоль, 10,0 екв.) і йодиду міді(І) (0,008 г, 0,041 ммоль, 0,1 екв.) у диметилформаміді (3,0 мл) дегазували шляхом барботування аргону протягом п'яти хвилин.

Додавали /2-метил-2-гідроксибут-3-ин (0,052 г, 0,060 мл, 0,615 ммоль, 1,5 екв.) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0,024г, 0,021 ммоль, 0,0бекв.) і реакційну суміш герметизували перед нагріванням у мікрохвильовій печі до 120 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс (80 мл) і водою (80 мл). Органічні речовини промивали сольовим розчином (80 мл), водою (80 мл) і сольовим розчином (80 мл), висушували (Маг5Ой) і концентрували за зниженого тиску. За допомогою МРІ С (10-»80 95 ЕІЮАс-гексан) одержували вихідний матеріал (0,091 г) і вказану в заголовку сполуку (0,079 г) у вигляді безбарвного масла;

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,40-7,38 (6Н, т, 6Н С(СвНб)з), 7,24-7,14 (9Н, т, 9Н С(СвНб)з), 7,13 (ІН, аа, У 8,0, 2,0 Гц, Н-8 оксобензоксазапіну), 6,96 (1Н, а, У 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 6,95 (ІН, аю 2,5Гц, Н-б оксобензоксазапіну), 4,48 (ІН, ай, 9 10,0, 7,5Гц, їн в нг оксобензоксазапіну), 4,37 (1Н, ай, у 11,5, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,55 (1Н, аа, 11,5, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 2,78 (ЗН, 5, МСНаз), 1,62 (6Н, 5, С(СНЗз)г); маса/заряд: 555

ІМАКИ, 243 |С(СвНв)зі|".

Неї о о и МН и МН, он ОН ех М 2 Ї о У / о

Видалення захисної групи у вигляді тритильної групи. До розчину захищеного за допомогою тритильної групи аміну (0,079г, 0,153г, 1,0екв.) у діоксані (2,0 мл) додавали розчин хлороводню (0,15 мл 4 М розчину в діоксані, 0,614 ммоль, 4,0 екв.). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом б годин перед концентруванням до сухого стану з одержанням білої твердої речовини, яку застосовували без очищення; маса/заряд: 275

ІМ-АНІ". неї о о м о Ху іх са и МН "й Х он З о- ОН а В; еф до Ї о й / о

ЗО Синтез (5)-5-бензил-М-(7-(3З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|бІ11 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду. До розчину гідрохлориду амінооксобензоксазапіну (0,076 ммоль, 1,0 екв.) і бензилтриазолкарбонової кислоти (0,017 г, 0,084 ммоль, 1,1 екв.) у диметилформаміді (1,0 мл) додавали діїзопропіламін (0,025 г, 0,033 мл, 0,190 ммоль, 2,5 екв.) із наступним додаванням НАТИ (0,032 г, 0,084 ммоль, 1,1 екв.). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин і розділяли між ЕЮАс-СНеосСіг (57, 60 мл) і МансСо»з (60 мл). Органічні речовини промивали сольовим розчином (50 мл), водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), висушували (Маг5О»4) і концентрували за зниженого тиску.

За допомогою МРІ С (0-10 95 Меон-СНесіг) одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,08 (1Н, а, 9 7,5 Гц, МН), 7,30-7,22 (7Н, т, 7 х АН), 7,11 (ІН, а, 9 9,0 Гц, Н-У оксобензоксазапіну), 5,02 (ІН, аб у 11,0, 7,5 Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,68 (1Н, аа, 9 10,0, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,28 (1Н, аа, у 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,14 (2Н, 5, ССНеоСенНв), 3,40 (ЗН, 5, МСОН»З), 1,63 (6Н, 5, С(СНз)гОН); маса/заряд: 442 |М--Н-НгОЇ-.

Стадії, подібні до описаних вище для прикладу 2, можна застосовувати для одержання сполук І-14 - І-17 і І-35.

Приклад З о о пе: МНВОос

Дн те М

Вг М / о о / о

Синтез етил-(5,Е)-3-(3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|(1,оксазепін-7-іляуакрилату. Суспензію трет-бутил-(5)-(7-бром-5-метил-4- оксо-2,3,4,5-тетрагідробензоїбІ(1,оксазепін-З-іл)ікарбамату (0,500г, 1,35 ммоль, 1,0екв.) у диметилформаміді (8 мл) дегазування шляхом барботування аргону протягом п'яти хвилин.

Додавали етилакрилат (0,270 г, 0,29 мл, 2,70 ммоль, 2,0 екв.) і триетиламін (0,272 г, 0,37 мл, 2,0 екв.) із наступним додаванням тетракіс(трифенілфосфіну) (0,156 г, 0,14 ммоль, 0,1 екв.).

Реакційну суміш герметизували та нагрівали в мікрохвильовій печі до 100 "С протягом 1 години та до 120 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс (100 мл) і водою (100 мл).

Органічні речовини промивали сольовим розчином (70 мл), водою (100 мл) і сольовим розчином (70 мл), висушували (Маг250»4) і концентрували за зниженого тиску. За допомогою колонкової хроматографії (100-540 95 ЕАс-гексан) одержували вказану в заголовку сполуку (0,250 г, 95) у вигляді жовтої піни; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) 6 7,62 (1Н, а, У 16,0 Гц, АГСН-СНСО), 7,35 (1Н, аа,

У 8,0, 2,0 Гц, Н-8 оксобензоксазепіну), 7,33 (1Н, а, 9 2,0 Гц, Н-6 оксобензоксазепіну), 7,14 (1Н, а,

У 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазепіну), 6,37 (1Н, а, У 16,0 Гц, АГСН-СНСО), 5,49 (ІН, а, 9 7,0 Гц, МН), 4,65 (1Н, ак у 11,0, 7,0 Гц, Н-3 оксобензоксазепіну), 4,57 (1Н, аа, 9 9,5, 7,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазепіну), 4,27 (2Н, а, У 7,0 Гц64, ОСНоСН»), 4,19 (ІН, ай, о 11,0, 9,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазепіну), 3,41 (ЗН, 5, МОН»), 1,39 (9Н, 5, С(СнНвз)з), 1,34 (ЗН, ї, У 7,0 Гц6, ОСНеСН»); маса/заряд: 291 |МАН-СО2-СаНаві. неї о о пи. МНВос що пе: МН.

ЕЮ - Н-лї-я

Ех М М о / о в) / о

Синтез етил-(5)-3-(3З-аміно-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензо|51/1 Яоксазепін-7- іл)пропаноату. До розчину а, ВД-ненасиченого естеру (0,25 г, 0,64 ммоль, 1,0 екв.) в етилацетаті (20 мл) додавали паладій на вугіллі (0,23 г). Реакційну суміш продували воднем і перемішували в атмосфері водню протягом 14 годин. Реакційну суміш продували азотом і фільтрували через

ЗО Сеїйедб з елююванням етилацетатом (2 х 20 мл). Фільтрат концентрували за зниженого тиску; /"Н

ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,04-6,82 (ЗН, т, Н-6, Н-8, Н-9 оксобензоксазепіну), 5,50 (1Н, а, 9 7,5 Гц,

МН), 4,61 (1Н, аї, у 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазепіну), 4,52 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазепіну), 4,14-4,07 (ІН, т, 1Н в Н-2 оксобензоксазепіну), 4,12 (2Н, а, 9 7,0 Гц,

ОСНСН»), 3,36 (ЗН, 5, МОН»), 2,91 (2Н, ї, У 7,5 Гц, 2Н АЄСНСНгСО), 2,59 (2Н, 1, У 7,5 Гц, 2Н 0 АСНСНгСО), 1,37 (9Н, 5, С(СНв)з), 1,23 (ЗН, ї, У 7,0 Гц, ОСНоСН»); маса/заряд: 337 |МА-Н-СаНві", 293 ІМАН-СО2-С4Нв|". Неочищений матеріал розчиняли в дихлорметані (10 мл). Додавали хлороводень (0,80 мл 4 М розчину в діоксані, 3,21 ммоль, 5,0 екв.). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 14 годин перед додаванням додаткової кількості розчину хлороводню (0,8 мл, 5,0 екв.). Після перемішування протягом додаткових 2 годин реакційну суміш концентрували за зниженого тиску та висушували під вакуумом з одержанням коричневої твердої речовини. Неочищений матеріал застосовували без додаткового очищення; маса/заряд: 293 |М'-НІ".

Е не Аа

АОує АЖ

Ею 7 во

М М о / о о / о

Синтез етил-(5)-3-(3-(1-(2-фторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-5-метил-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагідробензо|б|1 ,Яоксазепін-7-іл)пропаноату. Фторбензилтриазол (0,116 г, 0,525 ммоль, 1,1 екв.) додавали до розчину етил-(5)-3-(3-(1-(2-фторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамідо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензо|б|/1 «оксазепін-7-іл)іупропаноату (0,140 г, 0,477 ммоль, 1,0 екв.) і дізопропілетиламіну (0,154 г, 0,21 ммоль, 2,5 екв.) у диметилформаміді (5,0 екв.). Додавали НАТИ (0,199 г, 0,525 ммоль, 1,1 екв.) і реакційну суміш перемішували за

ОС протягом 1 години та за кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш розділяли між Е(ОАс (120 мл) і МанСОз-водою (1:71, 120 мл). Органічні речовини промивали сольовим розчином (100 мл), водою (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували (Маг5О4) і концентрували за зниженого тиску. За допомогою колонкової хроматографії (40-80 95 ЕОАс-гексан) одержували вказану в заголовку сполуку (0,138 мг) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,11 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 8,05 (1Н, а, 7,0 Гц, МН), 7,38-7,30 (2Н, т, 2Н Сена), 7,26-7,07 (6Н, т, 2Н СеНеЕ, Н-6, Н-7, Н-8, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,42 (2Н, 5, СН»СеНеЕ), 5,08 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,75 (1Н, аа, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,24 (1Н, аа, о 11,0, 9,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,42 (ЗН, 5, МОН»); "З3С ЯМР (100 МГц, СОСІ»з) б 168,9, 160,6 (а, У 248,5 Гц), 158,3, 156,7, 150,1, 1441 (а, У 2,0 Гц), 136,0, 131,1 (а, У 8,5 Гц), 130,9 (й, У 2,5 Гц), 127,6, 125,7, 124,9 (а, У Гу), 123,3, 123,1, 121,2 (а, У 14,0 Гц), 115,8 (а, У 21,5 Гц), 77,3, 49,2, 47,9 (й, 9У 4,0 Гц), 35,5; "ЕЕ ЯМР (380

МГц, СОСІз) б -118,1; маса/заряд: 518 |Ме-Ма)", 496 ІМ-АНІ (визначене значення |М-НІ", 496,1991, Сг25НавЕМ5О» передбачає (МАНІ 496,1973).

Стадії, подібні до описаних вище для прикладу З і нижче для прикладів 4 і 5, можна застосовувати для одержання сполук 1-10, І-11, І-13, І-18, І-19, І-26, І-27, І-33, 1-34 і 1-22 і І-23 (де подвійний зв'язок лінкерної групи спочатку не відновлюють перед сполученням).

Приклад 4

Е Е о З / о о у тп

Ж В - и В - еЕО но.

М М о / о о / о

ЗО

Синтез (5)-3-(3-(1-(2-фторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|бІ11 Яоксазепін-7-іл)упропанової кислоти. До розчину етилового естеру (0,103 г, 0,208 ммоль, 1,0 екв.) у тетрагідрофурані (З мл) додавали водний розчин гідроксиду літію (0,017 г, 0,416 ммоль, 2,0екв. в 1 мл води). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин перед розділенням між ЕОАс (80 мл) і МНАСІ (80 мл). Водну фазу екстрагували за допомогою Е(ОАс (2 х 60 мл). Об'єднані органічні речовини промивали сольовим розчином (80 мл), висушували (Маг5О4) і концентрували за зниженого тиску. За допомогою колонкової хроматографії (0-10 95 МеОнН-СНосСі») одержували вказану в заголовку сполуку (0,054 г, 95) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,12 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 8,04 (1Н, а, У 7,5 Гц, МН), 7,40-7,30 (2Н, т, 2 х АгНн), 7,16 (ІН, аа, 07,5,1,0Гц, 1 х

АГН), 7,14-7,10 (2Н, т, 2 х АН), 7,07 (2Н, т, 2 х АН), 5,43 (2Н, 5, МСНоСеНб5бЕ), 5,07 (1Н, аї, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазепіну), 4,73 (1Н, аа, 9 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазепіну), 4,22 (АН, аа, У 11,0, 9,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазепіну), 3,41 (ЗН, 5, МСН»), 2,96 (2Н, 1, У 7,5 Гц, 2Н АІСНСНеСО), 2,70 (2Н, ї, У 7,5 Гц, 2Н АГСНгСНоСО); РЕ ЯМР (СОСІ») б -118,1 (ай, У 16,5, 7,0

Гц); маса/заряд: 468 МАНІ" (визначене значення ІМАНІ", 468,1688, СгзНг2гЕМ5О5 передбачає

ІМ-АНІ" 468,1678).

Приклад 5

Е Е о М о Ма о УА; о / що

М М но / о А н І о

М, о С о

Синтез (5)-М-(7-(3-(1 Н-індазол-б-іл)аміно)-3-оксопропіл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|(1,оксазепін-3-іл)-1-(2-фторбензил)-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбоксаміду.

Розчин (5)-3-(3-(1-(2-фторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1 Яоксазепін-7-іл)упропанової кислоти (0,049 г, 0,105 ммоль, 1,0 екв.) та 6- аміноїндазолу (0,017 г, 0,126 ммоль, 1,2 екв.) у диметилформаміді (10 мл) охолоджували до 0 С. Додавали діїзопропілетиламін (0,027 г, 0,036 мл, 0,210 ммоль, 2,0 екв.) із наступним додаванням НАТО (0,048 г, 0,126 ммоль, 1,2 екв.) ії реакційну суміш перемішували за 0" протягом 1 години та за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш розділяли між

ЕОАс (50 мл) і МансСоОз (50 мл). Органічні речовини промивали сольовим розчином (50 мл).

Об'єднану водну фазу екстрагували за допомогою Ес (20 мл). Об'єднані органічні речовини промивали водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), висушували (Маг50О54) і концентрували за зниженого тиску. За допомогою колонкової хроматографії (0-10 У5 Меон-СНесіг) одержували вказану в заголовку сполуку (0,хх г, 90), одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,12 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 8,00 (ІН, а, У 7,5 Гц,

МН), 7,94 (1Н, а, У 0,5 Гц, Н-3 індазолу), 7,90 (1Н, 5, МН), 7,83 (1Н, т, Н-7 індазолу), 7,57 (ІН, й, У 9,0 Гц, Н-4 індазолу), 7,37-7,30 (2Н, т, 2Н СеНеР), 7,13 (ІН, й, У 7,5, 1,0 Гц, 1Н СеНеЕ), 7,09-7,00 (БН, т, Н-5 індазолу, 1Н СеНаЕ, Н-6, Н-7, Н-9 оксобензоксазепіну), 5,40 (2Н, 5, МСНоСеНаеЕ), 5,02 (ІН, а, 0 011,5, 7,5 Гц, Н-З оксобензоксазепіну), 4,63 (1Н, ай, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазепіну), 4,23 (1Н, аа, 9 11,5, 9,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазепіну), 3,29 (ЗН, 5,

МСНз), 3,03 (2Н, ї, у 7,0 Гц, АГСНгСНоСОМ), 2,68 (2Н, т, АгОНаСнНгСОМ); С ЯМР (СОСІз») б 170,6, 168,7, 160,7 (й, 9 248,5 Гц), 158,8, 156,4, 148,4, 144,4, 140,6, 138,5, 136,3, 135,9, 134,3, 131,2 (а, 9 8,5 Гц), 131,0 (а, У 3,0 Гу), 127,5, 124,9 (а, У 4,0 Гу), 123,4, 122,9, 121,1, 121,0, 120,3, 115,8 (9, У 20,5 Гц), 115,3, 101,1, 77,2, 49,1, 48,0 (й, У 4,0 Гц), 39,3, 35,3, 31,179Е ЯМР (СОСІ») 6 - 118,0; маса/заряд: 583 (МАНІ: (визначене значення (МАНІ, 583,2205, СзоН27ЕМавО« передбачає

ІМ-АНІ" 583,2212).

Приклад 6

СІ о Мом о у 7 ві о пе-МН М сі ьо М о Го

Етил-(5)-3-(3-(1-(2,6-дихлорбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-5-метил-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагідробензої|б5І(/1,оксазепін-7-іл)пропаноат. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,02 (ІН, а, У 7,0 Гц, МН), 7,96 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,42 (2Н, т, 2 х АН), 7,32 (ІН, аа, 79,0, 7,0 Гц, 1 х АгН), 7ЛО (1Н, т, 1 х АН), 7,06 (2Н, аа, У 6,0, 2,0 Гц, 2 х АгН), 5,70 (2Н, 5, СН»СвНзсїг), 5,07 (1Н, аї, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазепіну), 4,74 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазепіну), 4,21 (1Н, аа, у 11,0, 9,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазепіну), 4,14 (2Н, а, у 7,0 Гц, ОСНоСН»), 3,41 (ЗН, 5, МОН»), 2,95 (2Н, ї, у 7,5 Гц, 2Н АСНСНегСО), 2,63 (2Н, ї, у 7,5 Гц, 2Н АгСНоСНеСО), 1,24 (ЗН, ї, У 7,0 Гц, ОСНеСН»); 30 ЯМР (100 МГц, СОСіз) 6 172,5, 168,9, 158,3, 156,5, 148,4, 143,9, 138,4, 136,9, 135,8, 131,4, 129,1, 128,9, 127,5, 123,2, 122,9, 77,2, 60,6, 49,4, 49,3, 35,7, 35,5, 30,3, 14,2; маса/заряд: 548, 546 |МАНІ: (визначене значення ІМАНІ, 546,1291, С2г5На5СіМ5О»5 передбачає МАНІ" 546,1306).

Приклад 7 о М 7 х- м фр м-н но

М о / о (5)-3-(3-(5-Бензил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|бІ(11,оксазепін-7-іл)упропанова кислота. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,13 (1Н, а,

У 7,5 Гц, МН), 7,32-7,22 (5Н, т, 5 х АгН), 7,08-7,06 (ЗН, т, З х АгН), 4,97 (ІН, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,62 (1Н, аа, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,24 (1Н, аа, у 11,0, 9,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,13 (2Н, 5, СНеСенНвб), 3,38 (ЗН, 5, МОН), 2,94 (2Н, т, 10. 2Н АСНСНоСОН), 2,70 (2Н, т, 2Н АгСнНгСНгСО»Н); УЕ ЯМР (СОСІз) 6 -118,1; маса/заряд: 450

ІМ-ААНГ (визначене значення (М--НІ", 450,1760, СгзНгзМ5О5 передбачає |М--НІ" 450,1772).

Приклад 8 о М 7 х- м

МВ м-н

М

М о / о (5)-5-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(3-оксо-3-(піролідин-1-іл)пропіл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|5|/1,оксазепін-З-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,08 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 7,29-7,21 (5Н, т, 5 х Аг), 7,10-7,07 (ЗН, т, З х АН), 5,05 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,66 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,22 (1Н, аа, у 11,0, 9,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,15 (2Н, 5, СНР), 3,45 (2Н, 1, У 7,0 Гц, 2Н піролідину), 3,38 (ЗН, 5, МОСНЗ), 3,35 (2Н, т, 2Н піролідину), 2,97 (2Н, ї, У 7,5 Гц, 2Н

АСН2СН2гСО), 2,57 (2Н, ї, У 7,5 Гц, 2Н АСН2СН2СО), 1,92 (2Н, т, 2Н піролідину), 1,83 (2Н, т, 2Н піролідину); 30 ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 170,4, 168,9, 158,5, 148,2, 139,5, 135,9, 135,7, 128,9, 128,68, 127,6, 127,1, 123,5, 122,7, 77,1. 49,2, 46,6, 45,8, 36,6, 35,5, 33,2, 30,4, 26,0, 24,4; маса/заряд: 503 М-ААНІ" (визначене значення |М-АНІ", 503,2403, С27НзоМєО4 передбачає МАНІ" 503,2401).

Приклад 9 о Те о Те до пе МН пи: МН -- нм

Ві В; АХ / о о /о

ЗО

Синтез (5,Е)-3-(5-метил-4-оксо-3-(тритиламіно)-2,3,4,5-тетрагідробензо|б1/11 Яоксазепін-7- іл)акриламіду. До суміші бромоксобензоксазапіну (0,300 г, 0,586 ммоль, 1,0 екв.) та акриламіду (0,062 г, 0,879 ммоль, 1,5 екв.) додавали диметилформамід (5 мл) і суміш дегазували шляхом барботування аргону протягом п'яти хвилин. Додавали триетиламін (0,178г, 0,24 мл, 1,758 ммоль, 3,0 екв.) із наступним додаванням Х-РнозРа с2 (0,046 г, 0,059 ммоль, 0,1 екв.) і реакційну суміш герметизували та нагрівали до 120 "С у мікрохвильовій печі протягом 1 години.

Реакційну суміш розділяли між ЕОАс (100 мл) і МанНсСОз (100 мл). Органічні речовини промивали сольовим розчином (80 мл), водою (100 мл) і сольовим розчином (80 мл), висушували (Маг504) і концентрували за зниженого тиску. За допомогою МРІ С (0-10 У5 Меон-

СНесіг) одержували вказану в заголовку сполуку (0,267 г, 91 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,55 (1Н, а, У 15,5 Гц, АГСН-СНСО), 7,39-7,36 (7Н, т, 6Н

С(СвНвб)з, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,25-7,13 (9Н, т, З9Н С(СвНбв)з), 7,01 (1Н, а, У 8,5 Гц, Н-9 оксобензоксазепіну), 6,97 (1Н, а, 9 2,0 Гц, Н-б6 оксобензоксазепіну), 6,39 (ІН, а, 9 15,5 Гц,

АгСнН-СНСО), 5,95 (2Н, Бі 5, МН»?), 4,51 (1Н, ад, У 9,5, 7,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазепіну), 4,39 (ІН, ад, о 11,5, 95 ГЦ, ї1Н в Н-2 оксобензоксазепіну), 3,54 (1Н, аб у 11,5, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 3,31 (1Н, 4, У 8,5 Гц, МН), 2,94 (ЗН, 5, МОН»); маса/заряд: 526 |МаМа!|", 243

ІС(СеНв)зг. о т о Неї / пе-МН пе:МН, нм ти ни

АХ ХХ о / о о / о

Синтез (5)-3-(З-аміно-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензої|бІ(1,оксазепін-7- іл)упропанаміду. Розчин са, ДрВ-ненасиченого карбоксаміду (0,267 г, 0,532 ммоль, 1,0 екв.) в етилацетаті-метанолі (5:2, 7 мл) продували азотом і додавали паладій на вугіллі (0,100 г).

Реакційну суміш продували воднем і перемішували в атмосфері водню протягом 2 годин.

Реакційну суміш продували азотом і фільтрували через целіт з елююванням за допомогою

КОдс (30 мл). Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли в діоксані (5 мл) і додавали хлороводень (0,66 мл 4 М розчину в діоксані, 2,659 ммоль, 5,0 екв.). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 6 годин, утворювалася біла тверда речовина.

Реакційну суміш концентрували до сухого стану й застосовували без очищення; маса/заряд: 265

ІМ-АНІ". о неї о З СО

Нм ни

М М о / о І / о

Синтез (5)-М-(7-(З-аміно-3-оксопропіл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|11 Яоксазепін-3-іл)-5-бензил-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбоксаміду. До суміші гідрохлориду амінооксобензоксазапіну (0,134 ммоль, 1,0екв.) і бензилтриазолкарбонової кислоти (0,033г, 0,161 ммоль, 1,2екв.) у диметилформаміді (1,0 мл) додавали дізопропілетиламін (0,043 г, 0,058 мл, 0,335 ммоль, 2,5 екв.) із наступним додаванням НАТИ (0,102 г, 0,268 ммоль, 2,0 екв.). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин і розділяли між ЕЮАс-СНесі?г (571, 60 мл) і водою (60 мл). Органічні речовини

ЗО промивали сольовим розчином (50 мл), водою (60 мл) і сольовим розчином (50 мл). Органічні речовини висушували (Маг25О4) і концентрували за зниженого тиску. За допомогою МРІС (0-1095 Меон-СНаСіг) одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,05 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 7,36-7,28 (Б5Н, т, 5 х АгН), 7,11- 7,06 (ЗН, т, З х АгН), 5,44 (2Н, ріг 5, СОМН»), 5,02 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,68 (1Н, аа, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,24 (1Н, аа, о 11,0, 9,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,17 (2Н, 5, СНеСевН5), 3,41 (ЗН, 5, МОН»), 2,99 (2Н, її, 9 7,5 Гц, 2Н

АгСНнНгСНегСО), 2,54 (2Н, ї, 7,5 Гц, 2Н АГСНСНоСО); маса/заряд: 449 МАНІ.

Приклад 10 о

М я о л пе. МН А те МН

Вг М М / о Ї о

Утворення (5)-7-((5,6-дигідро-1,2,Агриазоло|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-5-метил-3- (тритиламіно)-2,3-дигідробензої|б5І(1,оксазепін-4(5Н)-ону. Діоксан (4 мл) і воду (2 мл) додавали до суміші бромбензоксазапіну (0,270 г, 0,527 ммоль, 1,0 екв.), калієвої солі 7-(трифтор-л"- боранеїл)метил)-5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,А|гриазолої|1,5-а|піразину (0,180 г, 0,738 ммоль, 1,4 екв.)

і карбонату цезію (0,515 г, 1,581 ммоль, 3,0 екв.). Реакційну суміш дегазували барботуванням аргону протягом десяти хвилин. Додавали Х-РпозРа се (0,021 г, 0,026 ммоль, 0,05 екв.) і реакційну суміш герметизували та нагрівали в мікрохвильовій печі до 140 "С протягом 45 хвилин. Реакційну суміш розділяли між ЕЮАс (80 мл) і Мансо»з (80 мл). Органічні речовини промивали сольовим розчином (80 мл), висушували (Маг25О4) і концентрували за зниженого тиску. За допомогою МРІ С (0-10 55 МеОнН (2 М МНЗ|-СНеСі2) одержували вказану в заголовку сполуку (0,255 г, 90) у вигляді жовтого масла; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,88 (1Н, 5, Н-З триазолу), 7,38-7,35 (6Н, т, 6Н С(СвНб5)з), 7,21-7,11 (9Н, т, 9Н С(СеНб)з), 7,02 (1Н, ад, У 8,0, 2,0 Гц, Н-8 оксобензоксазапіну), 6,97 (1Н, а, У 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 6,87 (1Н, а, 9 2,0 Гц, Н-6 оксобензоксазапіну), 4,50 (1Н, аа, 9 10,0, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,36 (ІН, аа, о 11,5, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,16 (2Н, її, У 5,5 Гц, 2Н у МСН.СН-М), 3,82 (2Н, 5, АГСН2М або МСНСМ), 3,69 (2Н, 5, АГОН2М або МСНеСМ), 3,51 (1Н, аа, У 11,5, 7,5 Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 2,91 (2Н, ї, У 5,5 Гц, 2Н АгснНеСНеМ), 2,88 (ЗН, 5, МОН»); маса/заряд: 593

ІМ--Мма!", 243 С(СеНв)зг.

А о пл М о неї

Шк « Сл що " « Тл у

М М - М

М

/ о / о

Видалення захисної групи у вигляді тритильної групи. До розчину захищеного за допомогою тритильної групи аміну (0,255 г, 0,447 ммоль, 1,0 екв.) у діоксані (4,0 мл) додавали хлороводень (0,56 мл 4 М розчину в діоксані, 2,237 ммоль, 5,0 екв.). Утворювався білий осад. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 14 годин. Реакційну суміш концентрували до сухого стану й застосовували без очищення; маса/заряд: 329 МАНІ». о М вою ОСИ

М- м м Км м й / о / о

Утворення (5)-5-бензил-М-(7-((5,6-дигідро-П1,2,АІгриазоло|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-5- метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензої|б|/1 «оксазепін-З-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбоксаміду До розчину гідрохлориду амінооксобензоксазапіну (0,377 ммоль, 1,0 екв.) і бензилтриазолкарбонової кислоти (0,077 г, 0,377 ммоль, 1,0 екв.) у диметилформаміді (4,0 мл) додавали діїзопропілетиламін (0,122г, 0,16 мл, 0,943 ммоль, 2,5екв.). Реакційну суміш охолоджували до 0"С і додавали НАТИ (0,143 г, 0,377 ммоль, 1,0 екв.). Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 2 годин і за кімнатної температури протягом 18 годин. Реакційну суміш розділяли між ЕКЮАс-СНесі» (971, 60 мл) і МанНСОз-водою (171, 60 мл). Органічні речовини промивали сольовим розчином (60 мл). Об'єднану водну фазу повторно екстрагували за допомогою ЕЮАс (30 мл). Об'єднані органічні речовини промивали водою (90 мл) і сольовим розчином (90 мл), висушували (Маг5О4) і концентрували за зниженого тиску. За допомогою

МРІ С (0-8 95 Меон-СНеосі») одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,90 (1Н, Бг т, МН), 7,75 (1Н, 5, Н-3 триазолу), 7,29-7,21 (7Н, т, 7 х АгН), 7,16 (1Н, а, У 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,10 (1Н, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,74 (1Н, аа, у 9,5, 7,5 ГЦ, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,28 (ІН, ї, 10,0 Гц, 1Н в нН-2 оксобензоксазапіну), 4,21 (2Н, її, У 5,5 Гц, 2Н МСН»СНеМ), 4,15 (2Н, 5, МСНегСенН5), 3,84, 3,78 (2Н, га АВ-системи, .) 15,5 Гц, АГСН2М або МСНегС), 3,77, 3,73 (2Н, 2а АВ-системи, У 13,5 Гц, АгСНаМ або МОН2гС), 3,40 (ЗН, 5, МОНвз), 3,02 (2Н, її, У 5,5 Гц, 2Н МСНоСНоМ); маса/заряд: 514 МАНІ" (знайдене значення МАНІ" 514,2324, СгвНг7МеОз передбачає МАНІ" 5142310).

Додаткові ілюстративні варіанти здійснення сполук описані нижче.

о М о -Ке о

В Щі но. х (5)-5-Бензил-3-((7-(3З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|(1,оксазепін-3-іл)укарбамоїл)-1,2,4-триазол-1-ід

ІН ЯМР (400 МГц, О60М50) 6 7,83 (1Н, а, у 8,0 Гц, МН), 7,45 (1Н, а, у 2,0 Гц, Н-6 оксобензоксазапіну), 7,25 (1Н, аа, У 8,0, 2,0 Гц, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,20-7,15 (5Н, т, Н-З оксобензоксазапіну, 4Н СеНбв), 7,09-7,04 (1Н, т, 1Н СеНб), 5,47 (1Н, Бг 5, ОН), 4,81-4,74 (1Н, т, Н-

З оксобензоксазапіну), 4,39-4,36 (2Н, т, 2Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,84 (2Н, 5, СНоСеНвб), 3,28 (ЗН, 5, МСНз), 1,44 (6Н, 5, С(СНз)2ОН); маса/заряд: 442 МАНІ. о М. о М що - А

М ті МН М і 4 и

ХМ о / о (5)-1-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(4-(хінолін-6-ілокси)бут-1-ин-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,76 (1Н, аа, у 4,0, 1,5 Гц, Н-2 хіноліну), 8,03 (2Н, т, МН, Н-4 хіноліну), 8,01 (1Н, а, У 9,5 Гц, Н-8 хіноліну), 7,99 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,40 (1Н, аа, У 9,0, 3,0 Гц,

Н-7 хіноліну), 7,37-7,7,33 (4Н, т, 4Н СеН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,28-7,24 (ЗН, т, ЗН

СеН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,12 (1Н, а, у 2,5 Гц, Н-5 хіноліну), 7,10 (1Н, а, У 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,36 (2Н, 5, МСНегСеНвб), 5,06 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-З3 оксобензоксазапіну), 475(1Н, аа, у 10,0, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,30 (2Н, ї, У 7,0 Гц, ССНгСНгО), 4,24 (ІН, аа, О 11,0, 10,0 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,39 (ЗН, 5, МОН), 2,98 (2Н, 1, У 7,0 Гц,

ССНеСНгО); маса/заряд: 573 |МАНІГ (визначене значення |МАНГ, 573,2244, СззНовМеОх передбачає МАНІ" 575,2245). о Ма о ) х

М пе. МН мя

Ух дк М

СК дк / З о (5)-5-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(4-(хінолін-6-ілокси)бут-1-ин-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 8,73 (1Н, ай, У 4,0, 1,5 Гц, Н-2 хіноліну), 8,05 (2Н, т, МН, Н-4

ЗО хіноліну), 8,00 (1Н, а, У 9,5 Гц, Н-8 хіноліну), 7,40 (1Н, аа, у 9,5, 3,0 Гц, Н-7 хіноліну), 7,34 (1Н, т,

Н-З хіноліну), 7,25 (1Н, аа, У 8,0, 2,0 Гц, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,25-7,20 (6Н, т, СеН5в, Н-7 оксобензоксазапіну), 7,11 (ІН, а, 9 3,0 Гц, Н-5 хіноліну), 7,09 (ІН, а, У 8,0 Гц, Нн-З оксобензоксазапіну), 5,02 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,67 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,29 (2Н, її, 9 7,0 Гц4, ССНСНгО), 4,26 (1Н, аа, у 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,14 (2Н, 5, СНоСеНбв), 3,37 (ЗН, 5, МСН»Зз), 2,98 (2Н,ї, У 7,0 Гц, ССНСНгО); С ЯМР (100 МГц, СОСіз) б 168,7, 156,6, 149,7, 148,0, 144,3, 136,0, 134,9, 131,0, 130,6, 129,2, 128,68 (20), 128,6, 127,1, 126,5, 123,1, 122,4, 121,4, 121,0, 106,3, 86,6, 80,7, 77,2, 66,2, 49,1, 35,4, 33,4, 20,4, ; маса/заряд: 573 МАНІ" (знайдене значення МАНІ, 573,2262,

СззНгвМеОа передбачає (МАНІ 579,2245).

о М. о У ч ї

М ут - во-4 А, ДХ В - М м М / о (5)-1-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-((2-(трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,гриазоло|1,5- а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-2,3,4,5-тетрагідробензої|б1(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) 6 8,04 (1Н, а, У 7,5 Гц, МН), 8,00 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,38-7,33 (ЗН, т, ЗН СвнНв), 7,27-7,24 (2Н, т, 2Н Сен), 7,19 (2Н, т, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,15 (1Н, а, у 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,35 (2Н, 5, МСОНегСеНбв), 5,09 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,73 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,26-4,21 (ЗН, т, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну, 23 МСОН»СНеМ), 3,87 (2Н, 5, 2Н АгСН»МСНегС), 3,75 (2Н, 5, 2Н

АГСНеМСНеС), 3,40 (ЗН, 5, МОН»), 3,01 (2Н, їй, 9 5,0, 1,5 Гц6, 2Н МСНоСНегМ); С ЯМР (100 МГц,

СОСІ») 6 168,8, 158,4, 156,6, 153,5 (а, У 39,5 Гц), 152,2, 149,6, 143,9, 136,4, 134,5, 133,7, 129,2, 129,0, 128,2, 127,8, 123,4, 123,3, 119,2 (а, У 270,5 Гц), 77,2, 60,6, 54,3, 50,7, 49,2, 48,4, 47,1, 35,6; 19Є ЯМР (380 МГц, СОСІз) б -65,4 маса/заряд: 582 МАНІ" (визначене значення ІМ-АНІ, 582,2188, 15. С27НавЕзМеОз передбачає (МАНІ 582,2183). о М аг

М М

НС

- М м М / о (5)-5-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-((2-(трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,гриазоло|1,5- а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-2,3,4,5-тетрагідробензої|б1(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамід

ЇїН ЯМР (400 МГц, СОСіІз) б 8,02 (1Н, а, 9 7,5 Гц, МН), 7,27-7,21 (6Н, т, СвеН5, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,21 (1Н, аа, у 7,5, 2,0 Гц, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,15 (1Н, а, У 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,07 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,69 (1Н, ай, У 9,5, 7,5 Гц, Т1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,29-4,23 (ЗН, т, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну, 2Н

МОНСНеМ), 4,12 (2Н, 5, СНеСеНвб), 3,86 (2Н, 5, 2Н АТСНгМСНеС), 3,76 (2Н, 5, 2Н АТСН»МСНегС), 3,39 (ЗН, в, МОНз), 3,03 (2Н, і, У 5,5 Гц, 2Н МСНеСНеМ); С ЯМР (100 МГц, СОСІз) 6 168,8, 158,7, 153,4 (ад, У 39,5 Гц), 152,2, 149,6, 136,3, 135,7, 134,6, 128,8, 128,7, 127,9, 127,1, 123,4, 125,2, 123,1, 119,2 (а, У 269,5 Гц), 77,1, 60,7, 50,4, 49,4, 48,6, 47,1, 35,6, 33,0; "Є ЯМР (380 МГц, СОСІз) 6 -65,3 маса/заряд: 582 (М--НІ" (визначене значення (М--НІ", 582,2167, С27НагвЕзМеОз передбачає

ІМ-АНІ" 5822183). о М аг о хх

АК и ЩІ

СК дк М з о Я / о (5)-5-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(4-(хінолін-7-ілокси)бут-1-ин-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГу, СОСіз) 6 8,75 (1Н, аа, У 4,5, 2,0 Гц, Н-2 хіноліну), 8,09-8,06 (2Н, т, МН, Н-4 хіноліну), 7,70 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-5 хіноліну), 7,50 (1Н, й, у 2,5 Гц, Н-8 хіноліну), 7,27-7,17 (9Н, т,

Н-3, Н-б хіноліну, Н-6б, Н-8 оксобензоксазапіну, СвН5), 7,07 (ІН, а, У 8,5гГц, н-9 оксобензоксазапіну), 5,00 (1Н, а У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,66 (1Н, ай, У 9,5,

7,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,31 (2Н, й, У 7,0, 2,5 Гц, ОСН:СНоС), 4,24 (ІН, аа, 211,0, 9,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,13 (2Н, 5, СНоСеНв), 3,36 (ЗН, 5, МОН»), 2,97 (2Н, 1,9 7,0

Гц, ОСНаСНегС); Зб ЯМР (100 МГу, СОСІз) 6 168,7, 159,6, 158,6, 150,3, 149,6, 149,5, 136,0 (20), 135,9, 131,0, 128,9, 128,8, 128,7, 127,0, 126,5, 123,7, 123,0, 121,0, 120,1, 119,1, 107,9, 86,8, 80,6, 77,2, 66,1, 49,2, 35,5, 33,2, 20,3; маса/заряд: 573 М-АНІ" (визначене значення ІМ-АНІ", 573,2269,

СззНгвМеОа передбачає (МАНІ 579,2245). о М... о У / і - пе. МН

С д-0д М хо Дт

М о / о (5)-1-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(4-(хінолін-7-ілокси)бут-1-ин-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,20 (1Н, ад, у 4,5, 2,0 Гц, Н-2 хіноліну), 8,06 (1Н, ад, У 8,0, 1,5 Гц,

Н-4 хіноліну), 8,03 (1Н, а, 9 7,0 Гц, МН), 7,99 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,70 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-5 хіноліну), 7,45 (1Н, а, у 2,5 Гц, Н-8 хіноліну), 7,37-7,33 (ЗН, т, ЗН СеНв5, Н-6 оксобензоксазапіну), 7,21-7,22 (6Н, т, Н-6, Н-3 хіноліну, Н-8 оксобензоксазапіну, ЗН СеН5, Н-6 оксобензоксазапіну), 7,09 (ІН, аа, у 8,0, 0,5 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,35 (2Н, 5, МСНеСеНб), 5,06 (1Н, аї, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,75 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,33 (2Н, її, у 7,0 Гц, ОСНеСНЕеС), 4,23 (1Н, аа, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,39 (ЗН, 5,

МСН»з), 2,98 (2Н, ї, у 7,0 Гц6, ОСНегСН»гС); 30 ЯМР (100 МГц, СОСІз) б 168,8, 159,4, 158,4, 156,6, 150,6, 149,8, 149,7, 143,9, 135,9, 135,7, 133,7, 130,9, 129,2, 128,9, 128,2, 126,5, 123,7, 123,1, 121,0, 119,9, 119,1, 108,2, 86,6, 80,7, 77,1, 66,1, 54,3, 49,1, 38,6, 35,5, 20,3; маса/заряд: 573

ІМ-ААНГ (визначене значення (МАНІ, 573,2249, СззНгвМеОх передбачає |М-АНІ" 579,2245).

Е о М о -к« у -.

В м-н Е но. 7 (5)-5-(2,4-Дифторбензил)-М-(7-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід їн яЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,05 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 7,27-7,20 (ЗН, т, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну, 1Н СеНзЕг), 7,10 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 6,82-6,74 (2Н, т,

ЗО 2Н СеНзЕг), 4,99 (1Н, аї, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,66 (1Н, аа, У 10,0, 7,5 Гц, 1Н в

Н-2 оксобензоксазапіну), 4,27 (1Н, ай, У 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,12 (2Н, 5,

СНеСеНзЕг), 3,39 (ЗН, 5, МОН»з), 1,61 (6Н, 5, С(СНз)2ОН); "Є ЯМР (380 МГц, СОСІв) б -111,2; - 113,2; маса/заряд: 478 |МаАН-Н2О| (визначене значення (МАНІ, 496,1795, С25НазЕ2М5О4 передбачає ІМ--НІ" 496,1791). о р о у с

АК 7 пес МН М

Ж и ї о / о й

(5)-1-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(4-(хінолін-5-ілокси)бут-1-ин-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІіз) 5 8,89 (1Н, а, . 4,0, 2,0 Гц, Н-2 хіноліну), 8,63 (1Н, ааа, У 8,5, 2,0, 1,0 Гц, Н-4 хіноліну), 8,02 (1Н, й, У 7,5 Гц, МН), 7,99 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,70 (1Н, а, у 8,5 Гц, Н- 8 хіноліну), 7,59 (1Н, аа, У 8,5, 7,5 Гц, Н-7 хіноліну), 7,38-7,33 (4Н, т, Н-З3 хіноліну, ЗН СеН5, Н-6 оксобензоксазапіну), 7,26-7,22 (4Н, т, Н-8 оксобензоксазапіну, ЗН СеНь5, /-Н-6 оксобензоксазапіну), 7,09 (1Н, а, У 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 6,89 (1Н, аа, У 7,5, 0,5 Гц, Н-6 хіноліну), 5,35 (2Н, 5, МСНеСенНв), 5,06 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,73 (1Н, аа, У 10,0, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,35 (2Н, ї, У 7,0 Г6, ОСНСНегС), 4,24 (1Н, аа, у 11,0, 10,0 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,37 (ЗН, 5, МОНЗз), 3,03 (2Н, ї, У 7,0 Га, ОСНСНгС); маса/заряд: 573 МАНІ" (визначене значення (МАНІ, 573,2251, СззНгвМєО4 передбачає МАНІ 573,2245). о М о у -

АК В С

Нд М

М о Я / о й (5)-5-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(4-(хінолін-5-ілокси)бут-1-ин-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,85 (1Н, а, . 4,0, 2,0 Гц, Н-2 хіноліну), 8,64 (1Н, ааа, У 8,5, 2,0, 1,0 Гц, Н-4 хіноліну), 8,07 (1Н, й, У 7,5 Гц, МН), 7,69 (1Н, а, У 8,5 Гц, Н-8 хіноліну), 7,59 (1Н, аа, у 8,5, 7,5 Гц, Н-З хіноліну), 7,26-7,17 (7Н, т, СеН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,08 (1Н, а, у 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 6,90 (1Н, аа, у 8,0, 0,5 Гц, Н-6 хіноліну), 5,02 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,66 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,36 (2Н, її, У 7,0 Гц, ОСНеСНЕеС), 4,25 (ІН, аа, У 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,13 (2Н, 5, СНеСенНбв), 3,36 (ЗН, 5, МОН), 3,04 (2Н, ї, У 7,0 Гц, ОСНеСНегС); 36 ЯМР (100 МГц, СОСіз) б 168,7, 158,5, 153,9, 150,6, 149,7, 148,9, 136,0, 131,0, 130,9, 129,4, 128,8, 128,7, 127,0, 126,5, 123,1, 121,8, 121,0, 120,9, 120,3, 105,4, 86,7, 80,7, 77,2, 49,1, 35,5, 33,2, 20,5; маса/заряд: 573

ІМ-АНЕ (визначене значення (МАНІ, 573,2266, СззНгваМеОх передбачає |М--НІ" 579,2245).

ЕС о М у - НОТ ї -

С ДХ я " - М

М М

/ о

ЗО

(5)-1-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-((3-«-трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,гриазоло|4,3- а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-2,3,4,5-тетрагідробензої|б1(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,06 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 8,02 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,39-7,35 (ЗН, т, З х АгН), 7,29-7,7,26 (2Н, т, 2 х АгН), 7,20 (2Н, т, 2 х АН), 7,17 (1Н, а, У 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,38 (2Н, 5, МСНегСенНвб), 5,12 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-З3 оксобензоксазапіну), 4,76 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,26 (1Н, аа, У 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,15 (2Н, її, у 555 Гц, 2Н МСН»СНМ), 3,98, 3,93 (2Н, 24 АВ-системи, / 15,5 Гц, 2Н АГЄСНоМСнН:»), 3,76 (2Н, 5, 2Н АгСНоМСнН:»), 3,42 (ЗН, 5, МОН), 2,96 (2Н, а, 4,0, 5,5

Гц, 2Н. МСНосСНегМ); ЗЕ ЯМР (380 МГц, СОСІз) б -63,2; маса/заряд: 582 МАНІ" (визначене значення (МАНІ, 582,2173, Сг7НгвЕзМеОз передбачає (МАНІ: 5822183).

гас о М )- --

М М ін - М м М / о (5)-5-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-((3-«-трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,гриазоло|4,3- а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-2,3,4,5-тетрагідробензої|б1(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,01 (1Н, а, 9 7,0 Гц, МН), 7,27-7,19 (7Н, т, СевН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,16 (1Н, а, У 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,09 (1Н, а, У 10,5, 7,5 Гц, Н-

З оксобензоксазапіну), 4,70 (1Н, аа, У 10,0, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,28 (1Н, аа, у 10,5, 10,0 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,14 (4Н, т, 2Н МСНоСНоМ), 2Н. АгСНоМснН» або

СНоСенНв), 3,93 (2Н, 5, 2Н АїСНаМСнН» або СНеСенН5вб), 3,78, 3,74 (2Н, 2а АВ-системи, ./ 13,5 Гц, 2Н

АСНаМСНг), 3,40 (ЗН, 5, МОН»), 2,97 (2Н, ї, У 5,5 Гц, 2Н МСНеСНегМ); "З ЯМР (100 МГц, СОСІз) б 168,8, 158,6, 152,0, 149,6, 143,4 (д, У 40,0 Гц), 136,4, 135,8, 134,3, 128,8, 128,7, 127,9, 1271, 126,9, 123,4, 123,2, 118,3 (д, У 270,5 Гц), 77,2, 60,8, 49,5, 49,4, 43,6, 35,6, 33,1; "Є ЯМР (380 МГц,

СОСІіз) б -63,2; маса/заряд: 582 МАНІ" (визначене значення (МАНІ, 5822208, С27НовЕзМеОз передбачає ІМ-АНІ" 5822183). о М... о до х- - пе: МН М дк М до І о (5)-1-Бензил-М-(7-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,04 (1Н, а, У 7,0 Гц, МН), 8,01 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,40-7,36 (ЗН, т, ЗН СвНбв), 7,29-7,23 (4Н, т, 2Н СеНбв5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,09 (1Н, ай, У 9,0 Гц, Н- 9 оксобензоксазапіну), 5,38 (2Н, 5, МСОСНеСеНь), 5,06 (ІН, а у 11,0, 7,5Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,76 (1Н, аа, у 10,0, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,24 (1Н, ай, у 11,0,10,0 Гу, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,40 (ЗН, 5, МОН»), 1,32 (9Н, 5, С(СНЗз)з); маса/заряд: 458 МАНІ" (визначене значення (М--НІ", 458,2205, СгвН27М5Оз передбачає (МАНІ 458,2187). о М о у у -од с м пе: МІН МАН

ДЕ М дО І о (5)-5-Бензил-М-(7-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,08 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 7,26-7,21 (7Н, т, СеН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,07 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,02 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-

З оксобензоксазапіну), 4,66 (1Н, аа, У 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,26 (1Н, аа, у

З5 ГЦ, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,15 (2Н, 5, СНеаСеНв), 3,40 (ЗН, 5, МОНз), 1,32 (9Н, 5, С(СНз)з); 1305 ЯМР (100 МГц, СОСІз») 6 168,7, 158,5, 149,2, 135,9, 135,8, 130,9, 128,68, 128,7, 127,0, 1264, 122,8, 121,8, 99,4, 77,6, 77,2, 49,1, 35,5, 33,2, 30,9, 27,9; маса/заряд: 458 МАНІ" (визначене значення (М--НІ", 458,2200, СгвНг7М5Оз передбачає (М--НІ:" 4582187). о М. о дО х- - пт МН М но. Ї о (5)-1-Бензил-М-(7-(1-гідроксициклобутил)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|бІ(1,оксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГу, СОСІз) 5 8,02 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 7,99 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,38-7,34 (ЗН, т, ЗН СвНбв), 7,29-7,25 (АН, т, 2Н СеНбв5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,11 (1Н, а, у 9,0 Гц, Н- 9 оксобензоксазапіну), 5,36 (2Н, 5, МСОСНеСеНь), 5,06 (ІН, а у 11,0, 7,5Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,75 (1Н, аа, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,25 (1Н, аа, у 11,0, 9,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,40 (ЗН, 5, МОН), 2,55-2,49 (2Н, т, 2Н Н-2, Н-4 сВи), 2,33 (2Н, т, 2Н Н-2, Н-4 сВи), 1,87 (2Н, т, Н-3 сВи); маса/заряд: 472 (М.АНІ", 454 ІМАН-НгОЇ" (знайдене значення (МАНІ, 472,1994, СобНг5М5О4 передбачає ІМ.--НІ" 472,1979). о М о у -яуо с м

В МА

М но хо / о (5)-5-Бензил-М-(7-((1-гідроксициклобутил)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,10 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 7,29-7,20 (7Н, т, СеН5, 2Н в Н-6, Н-8, Н- 9 оксобензоксазапіну), 7,10 (1Н, аа, у 7,5, 1,0 Гц, 1Н в Н-6, Н-8, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,01 (ІН, а о 11,0, 7,5 Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,66 (ІН, аа, У 9,5, 7,5Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,28 (1Н, ай, У 11,0, 9,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,15, 4,11 (2н, га

АВ-системи, . 16,0 Гц, СНеСеНбв), 3,39 (ЗН, 5, МОН), 2,57-2,50 (2Н, т, 2Н в Н-2, Н-4 сВи), 2,35 (2Н, т, 2Н в Н-2, Н-4 сВи), 1,92-1,84 (2Н, т, Н-3 сВи); 130 (100 МГц, СОСІз») 6 168,7, 158,7, 149,9, 136,0, 135,8, 131,0, 128,8, 128,7, 127,0, 126,5, 123,0, 120,4, 93,4, 81,9, 76,9, 68,2, 49,1, 38,5, 35,5, 33,0, 13,0; маса/заряд: 454 ІМАН-НгОЇ|" (визначене значення ІМ-АНІ, 472,1999, СвНаг5М5О4 передбачає ІМ-АНІ" 472,1979). о М... о що іде те: МН М

М но до / о

ЗО

(5)-1-Бензил-М-(7-((1-гідроксициклопентил)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) 6 8,02 (1Н, а, У 7,0 Гц, МН), 7,99 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,38-7,34 (ЗН, т, ЗН СвНбв), 7,28-7,26 (4Н, т, 2Н СеНбв5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,10 (1Н, й, У 9,0 Гц, Н- 9 оксобензоксазапіну), 5,36 (2Н, 5, МСОСНеСеНь), 5,06 (ІН, а у 11,0, 7,5Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,75 (1Н, аа, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,24 (1Н, аа, у 11,0, 9,5 ГЦ, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,40 (ЗН, 5, МСН»з), 2,08-1,99 (4Н, т, Н-2, Н-5 циклопентану), 1,90-1,84 (2Н, т, 2Н в Н-3, Н-4 циклопентану), 1,83-1,76 (2Н, т, 2Н в Н-3, Н-4 циклопентану); маса/заряд: 486 (МАНІ, 468 ІМ-А-Н-НгОГЇ (знайдене значення (М-АНІ", 486,2122,

С27Нг27М5Ох передбачає ІМ--НІ" 4862136). о М о у -ф3 с м

В м

М но до / о (5)-5-Бензил-М-(7-((1-гідроксициклопентил)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,06 (1Н, а, 9 7,5 Гц, МН), 7,31-7,23 (7Н, т, СвН5, Н-6, Н-7 оксобензоксазапіну), 7,10 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,01 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-

З оксобензоксазапіну), 4,68 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,26 (1Н, аа, у 11,0, 9,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,14 (2Н, 5, СНеСеНб), 3,39 (ЗН, 5, МОНз), 2,08-1,97 (4Н, т, Н-2, Н-5 циклопентану), 1,90-1,85 (2Н, т, 2Н в Н-3, Н-4 циклопентану), 1,82-1,76 (2Н, т, 2Н в Н-3, Н-4 циклопентану); маса/заряд: 468 |М--Н-НгО|" (знайдене значення ІМ--НІ", 486,2154,

С27Н27М50х передбачає ІМ--НІ" 486,2136). о М... о що х- - пес МН М

М но ДЕ / о о (5)-1-Бензил-М-(7-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) 6 8,03 (1Н, а, У 7,0 Гц, МН), 8,02 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,39-7,35 (ЗН, т, ЗН СенНб), 7,31-7,27 (4Н, т, 2Н СеНб5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,14 (1Н, аа, У 8,0, 1,0 Гц, Н-9У оксобензоксазапіну), 5,37 (2Н, 5, МОСНеСеН5), 5,08 (ІН, а» о 11,5, 7,5 Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,76 (1Н, аа, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,27 (1Н, аа, у 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,95 (2Н, а, У 12,0, 4,5 Гц, 2Н в Н-2, Н-6 пірану), 3,72 (2Н, аада, о 12,0, 9,0, 3,0 Гц, 2Н в Н-2, Н-6 пірану), 3,42 (ЗН, 5, МОН»), 2,07-2,02 (2Н, т, 2Н в Н-3,

Н-5 пірану), 1,89 (2Н, ааа, о 13,0, 9,0, 4,0 Гц, 2Н в Н-3, Н-5 пірану); маса/заряд: 502 МАНІ", 484

ІМ-АН-НгОЇ" (визначене значення (М-А-НІ", 502,2105, Сг7Н27М5О5 передбачає МАНІ" 502,2085).

о М о у . - с ЗО

В мА

М но дк / о о (5)-5-Бензил-М-(7-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|бІ(1,оксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,07 (1Н, а, У 6,5 Гц, МН), 7,28-7,19 (7Н, т, СеН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,09 (1Н, а, У 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,00 (1Н, аї, У 11,5, 7,5 Гц, Н-

З оксобензоксазапіну), 4,64 (1Н, аа, У 9,0, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,27 (ІН, 1, У 10,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,12 (2Н, 5, СНоСеНвб), 3,93 (2Н, аї, У 12,0, 4,5 Гц, 2Н в Н-2,

Н-6 пірану), 3,70 (2Н, ааа, У 11,5, 9,0, 2,5 Гц, 2Н в Н-2, Н-6 пірану), 3,37 (ЗН, 5, МОН»), 2,03 (2Н, т, 2Н в Н-3, Н-5 пірану), 1,88 (2Н, ааа, о 13,0, 9,0, 4,0 Гц, 2Н в Н-3, Н-5 пірану); 30 ЯМР (100

МГц, СОСІз) 6 168,6, 158,7, 150,1, 136,1, 135,7, 131,1, 128,9, 128,8, 127,1, 126,6, 125,2, 120,0, 92,3, 83,4, 77,3, 66,1, 64,8, 49,1, 39,9, 35,6, 33,1; маса/заряд: 484 |МАН-НгОГ (визначене значення (МАНІ, 502,2080, Сг7Нг27М5О5 передбачає (М-А-НІ" 502,2085). о М- й х/ о

М но хо / о ; / (5)-Ізо-(7-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|(1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 8,85 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 8,42 (1Н, а, у 5,5 Гц, Н-6 піридину), 7,60 (ІН, а, у 2,5Гц, Н-З піридину), 7,40 (2Н, т, 2Н СеН5), 7,27-7,22 (ЗН, т, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну, 1Н СеНв), 7,10 (1ТН, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,05 (2Н, т, 2Н

СеН5), 6,93 (ІН, аа, у 55, 2,5Гц, Н-5 піридину), 5,01 (ІН, са у 11,0, 7,5 Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,70 (1Н, аа, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,28 (1Н, аа, у 11,0, 9,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,41 (ЗН, 5, МСНзЗ), 1,61 (6Н, 5, С(СНз)29ОН); ЗО ЯМР (100 МГу, СОСІз) б 169,0, 166,1, 163,6, 153,7, 151,3, 150,1, 150,0, 136,2, 130,8, 130,3, 126,4, 125,6, 123,0, 120,7, 120,3, 114,4, 110,6, 94,4, 80,7, 77,2, 65,6, 49,3, 35,4, 31,4; маса/заряд: 472

ІМ-ААНІ" (визначене значення |М--НІ", 472,1891, Сг7Нг5МзО5 передбачає (М--НІ" 472,1867). о М о у -оя с м

Ух МАН

М но дк / З о

ЗО

(5)-5-Бензил-М-(7-((З-гідроксиоксетан-З-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,06 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 7,33-7,26 (7Н, т, СеН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,14 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,03 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-

З оксобензоксазапіну), 4,93 (2Н, а, у 7,0 Гц, 2Н в Н-2, Н-4 оксетану), 4,680 (2Н, а, У 7,0 Гц, 2Н в Н- 2, Н-4 оксетану), 4,70 (ІН, аа, у 10,0, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,30 (1Н, ай, У 11,0, 9,5 Гц, 1ТН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,16 (2Н, 5, СНоСеНбв), 3,41 (ЗН, 5, МОН), 2,98 (1Н, Бу 5,

ОН); маса/заряд: 474 МАНІ" (визначене значення (МАНІ, 474,1789, Со5НазМ5О5 передбачає

ІМ-АНІ" 4741772). о М. о УА) - - те. МН М

М но дк / З о (5)-1-Бензил-М-(7-((З-гідроксиоксетан-З-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,03 (1Н, а, у 7,0 Гц, МН), 8,01 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,37 (ЗН, т,

ЗН СвНбв), 7,28-7,25 (4Н, т, 2Н СвеН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,12 (1Н, а, У 8,5 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,35 (2Н, 5, МСНегСеНвб), 5,04 (1Н, а, У 11,5, 7,5 Гц, Н-З3 оксобензоксазапіну), 4,89 (2Н, аа, У 7,0, 1,0 Гц, 2Н в Н-2, Н-4 оксетану), 4,78 (2Н, аа, у 6,5, 2,0, 1,0 Гц, 2Н в Н-2, Н-4 оксобензоксазапіну), 4,72 (1Н, аа, у 10,0, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,26 (1Н, ай, у 11,5, 9,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,53 (1Н, 5, ОН), 3,38 (ЗН, 5, МОНз); С ЯМР (100

МГц, СОСІз) б 168,7, 158,4, 156,5, 150,4, 144,0, 136,1, 133,7, 130,9, 129,2, 129,0, 128,2, 126,6, 123,4, 119,5, 88,9, 84,5, 77,1, 67,3, 54,4, 53,4, 49,1, 35,5; маса/заряд: 474 МАНІ. о М о У Х те ум м-н дп М

Дт / о (5)-5-Бензил-М-(5-метил-7-(З-метилбут-3-ен-1-ін-1-іл)-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІіз) 6 8,09 (1, а, у 7,5 Гц, МН), 7,27 (2Н, ї, у 7,0 Гц, 2Н СеНвб), 7,20-7,15 (БН, т, ЗН СвеН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,09 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну),

БА (ІН, а, 9 1,0 Гц, 1Н -СН»), 5,32 (1Н, т, 1Н -СН»), 5,01 (ІН, аї, У 11,0, 7,5 Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,63 (1Н, аа, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,26 (1Н, аа, у 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,12 (2Н, 5, СНеСеНбв), 3,38 (ЗН, 5, МОНз), 1,98 (ЗН, ї,

ЗО У Гц6, С(СНз)-СНег); Зб ЯМР (100 МГц, СОСІз) 6 168,7, 158,7, 154,6, 149,8, 136,0, 135,9, 130,9, 128,8, 128,7, 127,0, 126,4 (20), 123,1, 122,6, 121,0, 91,3, 86,7, 77,2, 49,2, 35,5, 33,0, 23,3; маса/заряд: 464 |МеаМа|", 442 |МаАНІ" (визначене значення (МАНІ, 442,1869, С25НгзМ5Оз передбачає ІМ-АНІ" 442,1874). о М о У Х я п. МН МАН

М

/ о

(5)-5-Бензил-М-(7-ізопентил-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензої|бІ(1,оксазепін-З-іл)-1 Н- 1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 8,09 (1Н, а, 9 7,5 Гц, МН), 7,29-7,19 (БН, т, СеНб), 7,06 (1Н, ай, у 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,03 (1Н, а, У 2,0 Гц, Н-6 оксобензоксазапіну), 7,00 (1Н, т, Н-8 оксобензоксазапіну), 5,04 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,66 (1Н, ай, У 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,22 (1Н, ай, У 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,14 (2Н, 5, СНоСеН5), 3,39 (ЗН, 5, МОСНз), 2,60 (2Н, т, СН.СНоСН(СНз)г), 1,60 (ІН, т,

СНгСНеСН(СНЗ)2), 1,52-1,46 (2Н, т, СНСНСНІ(СНЗ)»), 0,94 (6Н, а, У 6,5 Гц, СНЕЄСНоСН(СНЗ)»); маса/заряд: 448 МАНІ" (визначене значення (М-АНІ", 448,2335, Сг5НгоМ5Оз передбачає МАНІ 448,2343). о М 7 - м дщк М р дк / З (5)-5-Бензил-М-(7-(З-метокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,09 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 7,28-7,25 (2Н, т, 2Н СенНвб), 7,19 (5Н, т,

ЗН СеНбв, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,09 (1Н, а, У 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,01 (1Н, або 011,0, 7,5 Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,63 (ІН, аа, У 90, 8,0Гц, 1Н в Нн-2 оксобензоксазапіну), 4,26 (1Н, аа, 9 10,5, 9,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,12 (2Н, 5,

СНеСенНв), 3,43 (ЗН, 5, МСНз або ОСНвЗз), 3,39 (ЗН, 5, МСНз або ОСН5), 1,54 (6Н, 5, С(СНз)2ОСснН»); маса/заряд: 474 МАНІ, 442 |МАН-СНіОНГ: (визначене значення МАНІ, 474,2138, СгвНг?М5О4 передбачає МАНІ" 4742136). о М. бееу у -ї7 А Ї т

В М

М

/ о (5)-1-Бензил-М-(8-(3-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,01 (1Н, а, У 7,5 Гц, МН), 8,00 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,39-7,34 (ЗН, т, ЗН СеНбв), 7,27-7,23 (АН, т, 2Н СеНбв, Н-8, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,12 На, у 8,0 Гц, Н- б оксобензоксазапіну), 5,36 (2Н, 5, МСНоСеН5е), 5,05 (ІН, а 9 11,0, 7,5Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,73 (1Н, аа, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,23 (1Н, аа, У 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,39 (ЗН, 5, МСОНз), 1,61 (6Н, 5, С(СНз)2гОнН); маса/заряд: 460 МАНІ, 442 ІМАН-НгОЇ" (визначене значення МАНІ, 460,1968, С2г5Нг5М5Ол передбачає ІМ-А-НІ" 460,1979).

о М но М о шо

М. пн пе: МН Мт

М

/ о (5)-5-Бензил-М-(8-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,08 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 7,26-7,18 (7Н, т, СеН5, Н-7, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,11 (1Н, а, У 8,0 Гц, Н-6 оксобензоксазапіну), 5,00 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-

З оксобензоксазапіну), 4,62 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,24 (1Н, аа, у 11,5, 9,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,14, 4,10 (2Н, га, У 16,0 Гц, СНоСеНбв), 3,37 (ЗН, 5,

МСН»з), 1,61 (6Н, 5, С(СНз)26ОН); Зб ЯМР (100 МГу, СОСІз) б 168,7, 158,7, 149,5, 136,1, 135,9, 129,0, 128,8, 128,7, 127,0, 126,0, 123,1, 122,2, 95,1, 80,6, 76,9, 65,5, 49,2, 35,4, 33,0, 31,4 (25); маса/заряд: 442 ІМАН-Нг2ОЇ" (визначене значення (МАНІ, 460,1972, С25Н25М5О4 передбачає

ІМ-АНІ" 460,1979). о М но -

Б о М пе: МН

М о- » / о (5)-М-(8-(3-Гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|(1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) 6 8,83 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 8,42 (1Н, а, у 5,5 Гц, Н-3 піридину), 7,60 (ІН, а, у 2,5 Гц, Н-6 піридину), 7,42-7,38 (2Н, т, 2Н СвеНбвб), 7,28-7,22 (ЗН, т, 1Н СеНбв5, Н-7, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,13 (1Н, а, У 8,0 Гц, Н-6 оксобензоксазапіну), 7,07-7,04 (2Н, т, 2Н СенНв), 6,93 (1Н, аа, У 5,5, 2,5 Гц, Н-4 піридину), 5,01 (1 Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,68 (ІН, аа, о 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,27 (1Н, аа, 9 11,0, 9,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,40 (ЗН, 5, МОН»з), 1,61 (6Н, 5, С(СНз)гОН); ЗС ЯМР (100 МГц, СОСІіз) б 169,0, 166,1, 163,6, 153,7, 151,3, 150,1, 149,6, 136,4, 130,3, 128,9, 126,0, 125,7, 123,0, 122,0, 120,7, 114,4, 110,6, 94,9, 80,6, 77,2, 65,6, 49,4, 35,3, 31,4; маса/заряд: 472 МАНІ" (визначене значення (М.--НІ", 472,1873, С27На5МзО5 передбачає (М--НІ" 472,1867).

СІ о М о у Х те

МН

В Що СІ не. Ї о

ЗО (5)-5-(2,6-Дихлорбензил)-М-(7-(3-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1,Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,05 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 7,33-7,29 (ЗН, т, ЗН СеНзсСіг, Н-6 оксобензоксазапіну), 7,226-7,24 (1Н, т, 1Н СеНзсСі», Н-6 оксобензоксазапіну), 7,18-7,15 (1Н, т, Н-

8 оксобензоксазапіну)), 7,10 (1Н, а, У 8,5 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,00 (1Н, аї, У 11,5, 7,5 Гц,

Н-З оксобензоксазапіну), 4,67 (1Н, аа, у 10,0, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,48 (2Н, 5,

СНеСеНЗзсїг), 4,27 (1Н, ад, У 11,0, 10,0 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,39 (ЗН, 5, МОН»), 1,61 (6Н, 5, С(СНВЗ)»г); маса/заряд: 532, 530, 528 МАНІ" 514, 512, 510 (МАН-НгОГ: (визначене значення

МАНІ, 528,1201, Сг5НазСі2М5Оях передбачає (М--НІ" 528,1200). о Ма о ит М-Кж лін во-Х те: МН М м-

М

/ о (5)-5-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-8-((2-(трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,гриазоло|1,5- а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-2,3,4,5-тетрагідробензої|б1(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,04 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 7,30-7,17 (8Н, т, СеН5, Н-6, Н-7, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,08 (1Н, а, у 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,70 (1Н, аа, У 100, 7,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,30-4,25 (ЗН, т, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну, МСНаСНЕеМ), 15.414 (2Н, 5, СНоСеНбв), 3,88, 3,83 (2Н, 2а АВ-системи, у 16,0 Гц, 2Н АгСНеМенНг), 3,76 (2Н, 5,

АГСН»МСНг), 3,40 (ЗН, 5, МОНз), 3,09-3,02 (2Н, т, МСНаСНгМ); ""Є ЯМР (380 МГц, СОСІз) б -65,3; маса/заряд: 604 |М--Ма|" 582 ІМ.-НІ". о М... о у /7 ї

М

- ше -

ЕС пес МН " хо

М

/ о (5)-1-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-8-((2-(трифторметил)-5,6-дигідро-(1,2,гриазоло|1,5- а|піразин-7(8Н)-іл)метил)-2,3,4,5-тетрагідробензої|б1(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3- карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,05 (1Н, а, У 7,0 Гц, МН), 8,00 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,39-7,35 (ЗН, т, ЗН СеНв5, Н-6, Н-7, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,28-7,25 (2Н, т, 2Н С6бН5, Н-6, Н-7, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,23-7,17 (ЗН, т, ЗН СеН5, Н-6, Н-7, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,37 (2Н, 5,

МОН»Сенв), 5,11 (Т1Н, аї, у 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,76 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, 1Н в

Н-2 оксобензоксазапіну), 4,28-4,23 (ЗН, т, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну, «НН МСНеСНеМ), 3,90, 3,86 (2Н, 2а АВ-системи, . 16,0 Гц, 2Н АїСНеМенН г), 3,79, 3,75 (2Н, 2а АВ-системи, ./ 19,5 Гц, 2Н

АНоМесн г), 3,42 (ЗН, 5, МОНЗз), 3,10-3,02 (2Н, т, 2Н МСН»СН2М); "Є ЯМР (380 МГу, СОСІз) 6 - 65,4; маса/заряд: 604 |М--Ма!", 582 ІМ-АНІ". о М- й х/

В о

М но до / о ї и рас со, (5)-М-(7-(3-Гідрокси-3-(метил-азЗ)бут-1-ин-1-іл-4,4,4-а3)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|(1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 8,85 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 8,43 (1Н, й, у 5,5 Гц, Н-З3 піридину), 7,60 (ІН, а, у 2,5 Гц, Н-4 піридину), 7,42-7,38 (2Н, т, 2Н СеНв), 7,27-7,22 (ЗН, т, ЗН СеНв, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,11 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,10-7,05 (2Н, т, 2Н СеНвб, Н- 6, Н-8 оксобензоксазапіну), 6,93 (1Н, аа, У 5,5, 2,5 Гц, Н-6 піридину), 5,01 (1Н, аї, у 11,5, 7,5 Гц,

Н-З оксобензоксазапіну), 4,70 (1Н, аа, у 10,0, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,28 (1Н, аа,

У 11,5, 10,0 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,41 (ЗН, 5, МОН»); маса/заряд: 478 ІМ.-АНІ", 460

ІМаАН-Н2О| (визначене значення ІМ-АНИ, 478,2255, С27НізОвМзО4 передбачає (МАНІ: 4782244). о М о у - с м

В МАН

М но дк / о рес ср, (5)-5-Бензил-М-(7-(3-гідрокси-3-(метил-аз)бут-1-ин-1-іл-4,4,4-43)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,09 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 7,28-7,21 (7Н, т, СеН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,10 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,01 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-

З оксобензоксазапіну), 4,66 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,27 (1Н, аа, у 11,0, 9,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,14 (2Н, 5, СНеСеНбв), 3,39 (ЗН, 5, МОНз); ЗС ЯМР (100 МГц, СОСІіз) б 168,6, 158,5, 149,9, 136,0, 135,8, 131,0, 128,8 (20), 1271 (20), 126,5, 123,1, 120,5, 94,6, 80,6, 77,2, 65,3, 49,1, 35,5, 33,2, 30,5 (т); маса/заряд: 466 (МАНІ, 448 |МАН-НгОЇ (визначене значення (МАНІ, 466,2356, Сг5Ні«ОвєМ5Ох передбачає (М.--НІ" 466,2356). о М о у у -- с ЗО

Ве Що

М но. Ї "о (8)-5-Бензил-М-(7-(3-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІсІзва-02 4135,9 (СНСІз, с 0,54); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,08 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 7,30-7,23 (7Н, т, СеН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,11 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,02 (ІН, а о 11,0, 7,5 Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,68 (ІН, аа, У 9,5, 7,5Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,28 (1Н, аа, 9 11,0, 9,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,15 (2Н, 5,

СНеСенНвб), 3,40 (ЗН, 5, МОН»), 1,63 (6Н, 5, С(СНЗ)2ОН); маса/заряд: 460 (М.-НІ", 442 ІМАН-НгОГ (визначене значення (МАНІ", 460,1985, Сг5Наг5М5Оя4 передбачає (М.--НІ" 460,1979). о о о

М пе: МН Мт

М но. Ї "о

ЗО

(5)-5-Бензил-М-(7-(3-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1 Яоксазепін-З-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,99 (1Н, а, 9 6,5 Гц, МН), 7,36-7,29 (7Н, т, СевН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,13 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 4,97 (1Н, ааа, У 11,0, 7,5,

7,0 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,72 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,27 (ІН, т, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,26 (2Н, 5, СНоСеНв), 3,43 (ЗН, 5, МОН»), 1,63 (6Н, 5,

С(СнНЗз)г); маса/заряд: 484 |ІМаМа!", 443 |М-АН-НгОЇ" (визначене значення (МАНІ, 443,1727,

Сг2г5НгаМаО5 передбачає (М--Н-Н2гОГ 443,1714). о о М но -

БО о М пе: МН

М о- ) / о (5)-М-(8-(3-Гідроксиоксетан-З3-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|(1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 6 8,84 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 8,43 (1Н, а, у 5,5 Гц, рун-6), 7,60 (1Н, а,

У 2,5 Гц, рун-3), 7,42-7,39 (2Н, т, 2Н СеНвб), 7,31 (1Н, аа, У 8,0, 2,0 Гц, Н-7 оксобензоксазапіну), 7,21-1,ж22 (2Н, т, 1Н СеН5, Н-9 ооксобензоксазапіну), 7,17 (ІН, а, 9 8,0Гц, н-6 оксобензоксазапіну), 7,07-7,05 (2Н, т, 2Н СеНбв), 6,93 (1Н, ай, У 5,5, 2,5 Гц, Н-5 піридину), 5,02 (ІН, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-З3 оксобензоксазапіну), 4,93 (2Н, а, У 7,0 Гц, 2Н в Н-2, Н-4 оксетану), 4,79 (2Н, а, у 7,0 Гц, 2Н в Н-2, Н-4 оксетану), 4,69 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,29 (1Н, аа, у 11,0, 9,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,42 (ЗН, 5, МОН»з); маса/заряд: 486

ІМ-АНГ, (визначене значення (МАНІ, 486,1674, СгзНгзМзОв передбачає (МАНІ 486,1660). о о М но М о Щ- і х --МН пе. МН М

М

/ о (5)-5-Бензил-М-(8-((З-гідроксиоксетан-З-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 8,07 (1Н, й, у 7,5 Гц, МН), 7,97 (1Н, 5, ОН), 7,32-7,22 (6Н, т, СеН5вб,

Н-7 оксобензоксазапіну), 7,20 (1Н, а, у 2,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,14 (ІН, а, У 8,5 Гц, 1Н в

Н-6 оксобензоксазапіну), 4,99 (1Н, аї, у 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,92 (2Н, а, 7,0 Гц, 2Н в Н-2, Н-4 оксетану), 4,79 (2Н, а, У 6,5 Гц, 2Н в Н-2, Н-4 оксетану), 4,64 (1Н, ай, У 9,5, 7,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,25 (1Н, аа, У 11,0, 9,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,14 (2Н, 5, СНеСеНв), 3,40 (ЗН, 5, МОН); маса/заряд: 474 ІМ.-АНГІ, 456 (МАН-НгОГЇ: (визначене значення (М--НІ", 4741784, С5НазМ5О5 передбачає (М--НІ: 474,17 72).

ЗО о М о у х я

ВЕ м-н о о н Нд М дк / о о тон

Но

(35,3ан,6Е,баб5)-6-((5)-3-(5-Бензил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-5-метил-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагідробензо|б|1 ,Яоксазепін-7-іл)етиніл)-6-гідроксигексагідрофуро|З,2-бБ|фуран-3- ілбензоат

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,07 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 8,03 (2Н, т, 2Н СОсенНв), 7,59 (1Н, її, У 7,5, 1,0 Гц, ТН СОсенНв), 7,45 (2Н, ї, У 7,5 Гц, 2Н СОсСенНв), 7,32-7,23 (7Н, т, СНоСеНв5, Н-6, Н-в оксобензоксазапіну), 7,12 (1Н, а, у 8,5 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,23 (1Н, а, У 3,0 Гц, Н-6 ізосорбату), 5,02 (1Н, аї, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,87, 4,83 (2Н, 2а АВ-системи, 4,5 Гц, Н-За, Н-ба ізосорбату), 4,69 (1Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 428 (1Н, аа, У 11,0, 10,0 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,25-4,20 (2Н, т, Н-5 ізосорбату), 4,15 (2Н, 5,

СНеСеН5), 4,04, 3,95 (2Н, 2а АВ-системи, у) 9,5 Гц, Н-2 ізосорбату), 3,40 (ЗН, 5, МОН»), ; маса/заряд: 650 (М-ААНІ" (визначене значення (М-АНІ", 650,2283, Сз5НазіМ5Ов передбачає МАНІ 650,2245). о М о у х те

МВ м-н о нн д-- М до / З но тон

Но 5-Бензил-М-((5)-7-((ЗА,За5,65,бан)-3,6-дигідроксигексагідрофуроїЇЗ,2-б|фуран-З-іл)етиніл)-

Б-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензоїб1(1,Чоксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6 7,51 (1Н, а, у 2,0 Гц, Н-6 оксобензоксазапіну), 7,36 (1Н, аа, У 8,0, 2,0 Гц, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,33-7,23 (5Н, т, СвеН5), 7,19 (ІН, а, 9 8,0 Гц, н-З оксобензоксазапіну), 5,01 (1Н, аа, у 11,5, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,65, 4,54 (2Н, га АВ- системи, у) 4,5Гц, Н-За, Н-ба ізосорбату), 4,60 (ІН, аа, 9 10,0, 7,5Гц, 1Н в н-2 оксобензоксазапіну), 4,41 (1Н, аа, у 11,5, 10,0 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,24 1Н, й, у 2,5 Гц, Н-6 ізосорбату), 4,15 (2Н, 5, СНеСеНбв), 3,99-3,91 (2Н, т, 2Н в Н-5 ізосорбату), 3,93, 3,71 (2Н, 24 АВ-системи, .// 8,5 Гц, Н-2 ізосорбату), 3,40 (ЗН, 5, МОНз); С ЯМР (100 МГц, СОзОб) б 169,1, 150,53, 136,5, 130,7, 128,4, 128,3, 126,8, 126,6, 122,7, 119,9, 110,0, 89,5, 88,6, 871, 83,7, 78,1, 77,68, 77,5, 74,4, 49,1, 34,4, 33,2; маса/заряд: 546 МАНІ" (визначене значення |М--НІ", 546,2007, СгвНг27М5О; передбачає (МАНІ: 546,1983). о М о У х ШЕ

МД м-н о 4 " а / о

ЗО

Метил-(5)-4-(3-(5-бензил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|(1,оксазепін-7-іл)-2,2-диметилбут-З-иноат

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,06 (1Н, а, у 7,5 Гц, МН), 7,31-7,23 (7Н, т, СеН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,10 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,02 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-

З оксобензоксазапіну), 4,68 (1Н, аа, У 10,0, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,26 (1Н, аа, у 11,0, 10,0 Гц, ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,16 (2Н, 5, СНоСеНбв), 3,78 (ЗН, 5, ОСН»), 3,41 (ЗН, 5,

МОН), 1,58 (6Н, 5, С(СНз)г); маса/заряд: 502 МАНІ" (визначене значення (МАНІ, 5022107,

С27Нг27М5Ох передбачає МАНІ" 502,2085).

о М. я

М но хо / о (5)-1-Бензил-М-(7-(3-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензої|б|/1,оксазепін-3-іл)-1Н-піразол-З-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) 6 7,79 (1Н, а, у 7,0 Гц, МН), 7,38-7,32 (4Н, т, 4Н або СеНб5, Н-4 або

Н-5 піразолу, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,28-7,21 (4Н, т, 4Н СеНв5, Н-4 або Н-5 піразолу, Н-6 або Н-8 оксобензоксазапіну), 7,12 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 6,74 1 Н, а, 92,5 Гц,

Н-4 або Н-5 піразолу), 5,31 (2Н, 5, МОСНоСевН5), 5,05 (ІН, а у 11,0, 7,0 Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,73 (1Н, аа, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,28 (1Н, аа, у 11,0, 9,5 ГЦ, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,42 (ЗН, 5, МСН»з), 1,62 (6Н, 5, С(СНз2ОнН); маса/заряд: 459 МАНІ, 441 ІМАН-НгОЇ" (визначене значення МАНІ, 459,2040, СгвНовМаО4 передбачає ІМ-А-НІ" 4592027).

Е о М о - ; З

В МН

М но до / З (5)-5-(3-Фторбензил)-М-(7-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|П Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

Її ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,10 (ІН, а, 2 7,0 Гц, МН), 7,28 (2Н, т, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,21 (ІН, т, 1Н СеНеР), 7,10 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,01 (ІН, ра, у 8,0 Гц, 1Н Сен»), 6,96 (1Н, Бк а, У 9,5 Гц, 1ТН СеНеЕ), 6,90 (1Н, ій, у 8,5, 2,5 Гц, 1Н

Сена), 5,00 (1Н, аї, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,66 (1Н, аа, У 10,0, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,29 (1Н, аа, у 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,15 (2Н, 5,

СНеСеНьеЕ), 3,40 (ЗН, 5, МОН), 1,62 (6Н, 5, С(СНз)29ОН); Зб ЯМР (100 МГц, СОзОб) б 168,5, 164,0, 161,6, 149,9, 138,5, 135,9, 131,0, 130,2 (а, У 8,5 Гц), 128,68, 126,5, 124,5 (й, 9 2,5 Гу), 123,0, 120,5, 115,8 (а, У 22,0 Гц), 113,9 (а, У 21,5 Гц), 94,6, 80,6, 76,9, 65,6, 49,2, 35,5, 32,9, 31,4; 9

ЯМР (380 МГц, СОСІв) б -112,6; маса/заряд: 460 |МАН-НгОЇ (визначене значення |МАНІ", 478,1901, Сг25НгЕМ5О»х передбачає (МАНІ 478,1885). о

М пн і до. МН Мт

М но ДЗ / З

ЗО

(5)-5-(4-Фторбензил)-М-(7-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|П Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ЇН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,11 (ІН, а, 2 7,5 Гц, МН), 7,27-7,25 (2Н, т, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,17 (2Н, ай, 0 8,5, 5,5 Гц, 2Н СеНаР), 7,09 (ІН, а, у 9,0 Гц, н-З оксобензоксазапіну), 6,90 (2Н, її, 9 8,5Гц, 2Н СеНаЕ), 4,99 (ІН, а о 11,5, 7,5 Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,64 (1Н, ад, у 10,0, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,29 (1Н, ай, У 11,5, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,09 (2Н, 5, СН2СеНеЕ), 3,39 (ЗН, 5, МОН»), 1,62 (6Н, 5, б(СНз)269ОН); ЗЕ ЯМР (380 МГц, СОСІв) б -115,6; маса/заряд: 478 МАНІ" 460 |ІМАН-НгОГ (визначене значення (М-АНІ", 478,1902, Сг5НгаЕМ5О4 передбачає |М-НІ" 478,1885).

Е о М о у -яя / -

В а

М но дО / З (5)-5-(2-Фторбензил)-М-(7-(3З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|П Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ЇН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,08 (1Н, а, 2 7,5 Гу, МН), 7,26-7,16 (ЗН, т, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну, 1Н СеНеЕ), 7,09 (1Н, а, у 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,01 (1Н, їй, У 7,5, 1,0 Гц, їн СеНаР), 7,00-6,96 (ІН, т, 7Н СеНаР), 5,00 (1Н, аг у 11,0, 7,5 Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,65 (1Н, аа, 9 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,27 (1Н, аа, 11,0, 9,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,17 (2Н, 5, СНгСеНаеЕ), 3,38 (ЗН, 5, МОН»), 1,62 (6Н, 5,

С(СНз)гОН); ЗС ЯМР (100 МГц, СОСІз) б 168,7, 160,7 (й, У 246,3 Гц), 158,5, 149,9, 136,0, 131,0 (а,

У 4,0 Гу), 131,0, 129,1, 129,0 (а, У 8,5 Гц), 126,5, 126,3, 124,4 (а, 244,0 Гу), 123,1, 120,4, 115,4 (а, 9 12,0 Гц), 94,6, 80,6, 76,9, 65,6, 49,1, 35,5, 31,4, 26,3; є ЯМР (380 МГц, СОСІв) б -117,5; маса/заряд: 460 (МАН-НгОЇ: (визначене значення МАНІ", 478,1895, Сг5НгаЕМ5О4 передбачає

ІМ-АНІ" 478,1885). о

В Щі

М но ХО / З (5)-7-(3-Гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-3-(тритиламіно)-2,3- дигідробензо|б|П1,4|оксазепін-4(5Н)-он

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б 7,40-7,38 (6Н, т, З х 2Н СеНбвб), 7,24-7,20 (6Н, т, З х 2Н СенНв), 7,18-7,12 (4Н, т, З х ІН СеНбв, 1Н в Н-6, Н-8, Н-9 оксобензоксазапіну), 6,97-6,95 (2Н, т, 2Н в Н-6,

Н-8, Н-9 оксобензоксазапіну), 4,48 (1Н, аа, 9 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,37 (1Н,

ЗО аа, 9 11,5, 9,5ГЦц, ї1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,55 (ІН, а о 11,5, 7,5Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 3.28 (1Н, а, У 8,5 Гц, МН), 2,88 (ЗН, 5, МОН»з), 1,63 (6Н, 5, С(СНз)гОН); маса/заряд: 561 |М-НАНСО»2НІ.

о М о у -« с м

АХ що що до М

А шо (5)-5-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(триметилсиліл)етиніл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|П Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ЇН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,09 (1Н, а, 2 7,5 Гц, МН), 7,33-7,31 (2Н, т, Н-8, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,25-7,20 (БН, т, СеНбв), 7,09 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,01 (ІН, а о 11,0, 7,5 Гц, Н-З3 оксобензоксазапіну), 4,66 (1Н, ай, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,27 (1Н, аа, о. 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,15 (2Н, 5,

СНеСенНв), 3,40 (ЗН, 5, МОН»з), 0,26 (9Н, 5, 5І(СНЗз)з); маса/заряд: 474 МАНІ" (визначене значення 10. (МАНІ, 474,1981, Сг5На?7М5Озв5і передбачає (МАНІ: 474,1956). о Ма о ) х

В МАН

Ед М дО / о (5)-5-Бензил-М-(7-етиніл-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензо|б1(1,4|оксазепін-З-іл)-1 Н- 1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,06 (1Н, а, 9 Гц, МН), 7,36 (1Н, аа, о Гц, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,35-7,26 (6Н, т, СеН5, Н-6 оксобензоксазапіну), 7,14 (1Н, а, У 8,5 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,04 (1Н, аї, у 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,71 (1Н, аа, 9 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,29 (1Н, аа, 9 11,0, 9,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,17 (2Н, 5,

СНесСенНвб), 3,42 (ЗН, 5, МОН»), 3,12 (1Н, 5, НСС); ЗС ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 168,6, 150,4, 1361, 131,5, 128,9 (20), 127,3, 127,0, 123,3, 119,8, 82,0, 78,1, 77,2, 491, 35,5, 33,5; маса/заряд: 402

ІМ-АНІ" (визначене значення ІМ.АНІ", 402,1561, СггНіоМ5Оз передбачає МАНІ" 402,1576). о пе. МН, дщд М но й / о (5)-3-Аміно-7-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-2,3-дигідробензої|5І(/1,4оксазепін-

А(5Н)-он

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,24 (1Н, а, 9 2,0 Гц, Н-6 оксобензоксазапіну), 7,22 (ІН, аа, У 8,0, 2,0 Гц, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,06 (1Н, а, 9 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 4,41 (1Н, аа, 10,0, 7,5 ГЦ, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,12 (1Н, аа, 9 11,5, 100Гц, 1Н в нН-2 оксобензоксазапіну), 3,72 (1Н, аа, о 11,5, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну); маса/заряд: 275

ІМ-ААНІ" (визначене значення МАНІ", 275,1390, Сі5НівМгОз передбачає (М.НІ: 275,1404).

о М. о до - А У еМН М

М но хо | "о (5)-М-(7-(3-Гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|П Яоксазепін-3-іл)-1-(2-метилбензил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,03 (1Н, а, 9 7,0 Гц, МН), 7,83 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,32-7,21 (БН, т, 5Н СвеНа»е, Н-6 оксобензоксазапіну), 7,16 (1Н, ай, 9 9,0, 2,0 Гц, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,12 (НН, а, у 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,37 (2Н, 5, МСНоСеНеСнНаз), 5,07 (1Н, аї, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,76 (1Н, аа, 9 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,26 (ІН, аа, у 11,0, 9,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,41 (ЗН, 5, МСНаз), 2,27 (ЗН, 5, СеНаСНвЗ), 1,62 (6Н, 5, С(СНз)26ОН); ЗС ЯМР (100 МГц, СОСІз) б 168,8, 158,4, 156,5, 149,9, 143,8, 136,8, 136,0, 131,4, 131,1, 130,9, 129,7, 129,4, 126,8, 126,5, 125,2, 120,4, 94,5, 80,6, 77,1, 65,5, 52,6, 49,1, 35,5, 31,4, 19,0; маса/заряд: 474 |М.-НІ", 456 (МАН-НгОГ о М. о / ї х- - ій неМН М

М но дк І З (5)-1-(11,1"-Біфеніл|-4-ілметил)-М-(7-(3З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|П Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 8,07 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 8,06 (1Н, а, У 7,0 Гц, МН), 7,60-7,55 (4Н, т, 4Н СеНаСенНвб), 7,45-7,42 (2Н, т, 2Н СеНаСвНв), 7,38-7,34 (ЗН, т, ЗН СеНаСеНвб), 7,28-7,26 (2Н, т, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,11 (1Н, 4, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,41 (2Н, 5,

МОН»СеНеРИ), 5,07 (1Н, аї, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,76 (1Н, ай, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,27 (1Н, ай, У 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,41 (ЗН, 5, МОНз), 1,62 (6Н, 5, С(СНз)2гОН); С ЯМР (100 МГц, СОСІ»в) 5 169,1, 158,7, 157,0, 150,3, 144.3, 142,3, 140,4, 136,3, 132,9, 131,2, 129,2, 129,0, 128,2, 128,0, 127,4, 126,8, 123,5, 120,7, 94,9, 80,9, 77,5, 65,9, 54,4, 49,4, 35,8, 31,7; маса/заряд: 536 М.-НІ", 518 (МАН-НгОЇ: о М. о / і х- - неМН М

М но до / а (5)-1-(2,6-Диметилбензил)-М-(7-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-

ЗО тетрагідробензо|б|П Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 8,02 (1Н, а, 9 7,0 Гц, МН), 7,59 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,28-7,21 (ЗН, т, ЗН в Н-6, Н-8, Н-9 оксобензоксазапіну, СеНз(СНвз)»г), 7,13-7,10 (ЗН, т, ЗН в Н-6, Н-8, Н-9 оксобензоксазапіну, СеНз(СНвз)г), 5,41 (2Н, 5, МСНеСеНз(СнНвз)г), 5,06 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-З оксобензоксазапіну), 4,76 (1Н, аа, 9 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,26 (1Н, аа, 11,0, 9,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,41 (ЗН, 5, МСНз), 2,30 (6Н, 5, СеНз(СНз)г), 1,62 (6Н, 5, С(СНз)2ОН); Зб ЯМР (100 МГц,

СОсІіз) б 168,8, 158,5, 156,5, 149,9, 143,1, 138,1, 136,0, 130,9, 129,6, 129,0 (20), 126,5, 123,2, 120,4, 94,5, 80,6, 77,1, 65,5, 49,1, 49,0, 35,5, 31,4, 19,6; маса/заряд: 488 (М.-НІ", 470 (МАН-НгОЇ" (визначене значення (МАНІ, 488,2292, Сг7НгоМ5Оя4 передбачає (МАНІ: 4882292). о М. о / и - А

В М и о (5)-М-(7-(3-Гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-о-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|П1 Яоксазепін-З-іл)-1-ізобутил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,04 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 8,03 (1Н, а, 9 7,0 Гц, МН), 7,29-7,26 (2Н, т, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,12 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,06 (1Н, ааа, о 11,0, 7,5, 7,0 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,75 (1Н, аа, 9 9,5, 7,5 Гц, 1Н в нН-2 оксобензоксазапіну), 4,26 (1Н, аа, о 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,98 (2Н, а, 9 7,0

Гц6, МСН»СН(СНЗ)»), 3,41 (ЗН, 5, МОН), 2,30-2,23 (1Н, т, СН(СНЗ)»), 1,62 (6Н, 5, С(СНз)гОН), 0,91 (ЄН, ад, о 6,5, 1,0 Гц, СН(СНЗ)г); С ЯМР (100 МГц, СОСІв) б 168,9, 158,5, 156,5, 149,9, 144,3, 136,0, 130,9, 126,5, 123,2, 120,4, 94,5, 80,6, 77,1, 65,5, 57,6, 49,1, 35,5, 31,4, 29,0, 19,7; маса/заряд: 426 МАНІ", 408 (МаАН-НгО|" (визначене значення |МАНІ", 426,2126, С22На?7М5О4 передбачає ІМ--НІ: 4262136). о М о у х те 0 Що но. я (5)-5-Бензил-М-етил-М-(7-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|П Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 7,30-7,18 (5Н, т, 5Н Сен, Н-6, Н-8, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,13-7,06 (ЗН, т, ЗН СеНбвб, Н-6, Н-8, Н-9 оксобензоксазапіну), 6,85-6,77 (0,66Н, т, основний, Н-З оксобензоксазапіну), 5,34-5,27 (0,33Н, т, побічний, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,94 (0,33Н, аа, 12,0, 10,5 Гц, побічний, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,84 (0,66Н, аа, 9 12,0, 9,5 Гц, основний, Н-З оксобензоксазапіну), 4,55 (0,66Н, аа, У 9,5, 7,5 Гц, 1Н, основний, Н-2 оксобензоксазапіну), 4,50 (0,3ЗН, т, 1Н, побічний, Н-2 оксобензоксазапіну), 4,11 (0,66Н, 5, побічний, СНоСеНвб), 4,05 (1,32Н, а, У 7,0 Гц, основний, МСНоСНз), 3,91, 3,84 (1,32Н, 2а АВ-системи, . 15,5 Гц, основний,

СНеСенНв), 3,50 (0,66Н, а, У 7,0 Гц, побічний, МСНеСнНЗ), 3,28 (1Н, 5, побічний, МСНЗ), 3,25 (2Н, 5, основний, МОН»), 1,61 (2Н, 5, побічний, С(СНз)гОН), 1,57 (4Н, 5, основний, С(СНз)2ОН), 1,20 (ЗН, 1 9 7,0 Гц, МСНеСН»); маса/заряд: 488 МАНІ", 470 (МАН-НгОЇ" (визначене значення |М-НІ", 488,2291, С2г7НгоМ5О4 передбачає ІМ.-НІ" 488,2292).

о М о -е г м

Вг М / о (5)-5-Бензил-М-(7-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензо|5І(/1,4оксазепін-З-іл)-1 Н- 1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,10 (1Н, а, о Гц, МН), 7,33 (1Н, т, Н-6 оксобензоксазапіну), 7,31 (ІН, аа, У 8,0, 2,5 Гц, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,15 (5Н, Біг 5, СевНб), 7,02 (1Н, аа, У 8,0, 1,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 4,10 (2Н, 5, СНегСеНвб), 3,36 (ЗН, 5, МОН»); "3С (100 МГц, 100 МГц) б 168,7, 158,9, 149,1, 137,4, 135,68, 130,6, 128,68, 128,7, 127,1, 126,4, 118,1, 77,2, 49,2, 35,5, 32,9; маса/заряд: 458, 456 МАНІ" (визначене значення |М-АНІ", 458,0651, СгоНівВІ/М5Оз передбачає

ІМ-АНІ" 458,0645). о о Ко

В м-о

М но хо / "о (5)-5-Бензил-М-(7-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|П Яоксазепін-3-іл)ізоксазол-З-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) 6 7,72 (1Н, а, 9 7,0 Гц, МН), 7,36-7,21 (7Н, т, СеН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,11 (ІН, а, 9 9,0 Гц, Н-У оксобензоксазапіну), 6,30 (1Н, Бг 5, Н-5 ізоксазолу), 4,99 (1Н, аї, У 11,0, 7,0 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,70 (1Н, аа, у 9,5, 7,5 Гц, ТІН в

Н-2 оксобензоксазапіну), 4,26 (1Н, аа, У 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,10 (2Н, 5,

СНесСенв), 3,41 (ЗН, 5, МОН»), 1,62 (6Н, 5, С(СНз)29ОН); ЗС ЯМР (100 МГц, СОС») 5 174,1, 168,4, 158,5, 157,9, 149,9, 136,0, 135,2, 130,9, 128,9, 128,7, 127,4, 126,5, 123,1, 120,4, 101,6, 94,6, 80,6, 76,9, 65,6, 49,2, 35,5, 33,2, 31,4,; маса/заряд: 460 МАНІ", 442 ІМ.АН-НгО|: (визначене значення

ІМ-АНІ", 460,1884, СовНа5МзО5 передбачає |М--НІ" 460,1867). о М о у х я і я ШИ 2 М

Нм ЩІ / о (5)-5-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)етиніл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|П Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6 7,71 (1Н, аа, У 5,5, 3,0 Гц, 1 х АгН), 7,20 (1Н, аа, 9У5,5,3,0 Гц, 1 х

АгН), 7,59 (1Н, а, У 2,0 Гц, 1 х АгН), 7,44 (1Н, й, У 8,5, 2,0 Гц, 1 х АгН), 7,41 (ІН, Бг 5, 1 х АгН), 7,33-7,23 (6Н, т, 6 х АН), 5,03 (1Н, ай, У 11,5, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,60 (1Н, аа, у 9,5, 7,5 ГЦ, ї1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,45 (ІН, аа, 9 11,5, 9,5ГцЦ, 1Н в н- оксобензоксазапіну), 4,35 (2Н, 5, Н-1 ізохіноліну), 4,16 (2Н, 5 СН2СбНВ5), 3,50 (2Н, 1, 7 6,5 Гц, Н-З або Н-4 ізохіноліну), 3,42 (ЗН, 5, МСНвз), 3,13 (2Н, аа, 9 7,0, 6,0 Гц, Н-3 або Н-4 ізохіноліну);

маса/заряд: 533 МАНІ" (визначене значення ІМ-АНІ", 533,2296, СзіНгвМвОз передбачає (МАНІ: 533,2296).

Е о Мо 7 ) х ще ч-7Н дщкд М дО / З (5)-М-(7-(3,3-Диметилбут-1-ин-1-іл)-о-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензо|5|И1,оксазепін-

З-іл)-5-(2-фторбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,07 (ІН, а, 9 7,0 Гц, МН), 7,26-7,19 (4Н, т, Н-6, Н-7 оксобензоксазапіну, 2Н СеНаеЕ), 7,08 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,06-7,02 (1Н, т, 1Н СеНевг), 7,03-6,99 (1Н, т, 1Н СеНеР), 5,01 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,66 (ІН, аа, у 10,0, 7,5 Гц, 1ІН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,25 (1Н, аа, У 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,19 (2Н, 5, СН2СеНеЕ), 3,40 (ЗН, 5, МСН»Зз), 1,32 (9Н, 5, С(СНз)з); ЗС ЯМР (100 МГц, СОСІ»з) б 168,8, 160,7 (а, У 245,5 Гу), 158,5, 149,2, 135,8, 131,0 (а, 9 4,0 Гц), 130,9, 128,9 (9, У 8,5 Гц), 126,4, 124,3 (а, У 4,0 Гу), 123,1 (а, У 15,0 Гу), 122,8, 121,8, 115,3 (а, У 21,5 Гу), 99,4, 77,6, 77,0, 49,2, 35,5, 30,9, 27,9, 26,3; маса/заряд: 476 (М.А-Н|: (визначене значення (МАНІ, 476,2100, Сг5НгвЕМ5Оз передбачає |М'-НІ" 476,2092). о М. о до х- - ен М дк М до / З (5)-1--2,6-Диметилбензил)-М-(7-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-5о-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|П Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,02 (1Н, а, 9 7,5 Гц, МН), 7,59 (1Н, 5, Н-5 триазолу), 7,26-7,22 (ЗН, т, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну, Н-4 СеНз(СНвз)г), 7,12 (2Н, а, У 7,5 Гц, Н-3, Н-5 СеНз(СНЗ)г), 7,09 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,42 (2Н, 5, МСНегСеНз(СнНЗз)»г), 5,06 (1Н, аї, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,76 (1Н, аа, 9 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,24 (ІН, аа, о 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 3,42 (ЗН, 5, МОН»), 2,31 (6Н, 5, СеНз(СНЗ)», 1,32 (9Н, 5, С(СНвз)з); маса/заряд: 486 (МАНІ: (визначене значення МАНІ", 486,2506, СгвНзіМ5Оз передбачає ІМ--НІ" 486,2500). о М о у -я / «А

В м-н

М но дО і о

ЗО

(5)-5-Бензил-М-(5-етил-7-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|1 Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,08 (1Н, а, 2 7,5 Гц, МН), 7,33-7,26 (7Н, т, СеН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,12 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 4,99 (1Н, аї, У 11,0, 7,5 Гц, Н-

З оксобензоксазапіну), 4,66 (1Н, аа, 9 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,26 (1Н, аа, 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,21-4,11 (1Н, т, 1ТН в МСНоСН»), 4,16 (2Н, 5,

МСОН»Сенв5), 3,66 (1Н, гептет, .) 7,0 Гц, ТН МСНеСнН:»), 1,63 (6Н, 5, С(СНз)гОН), 1,19 (ЗН, її, У 7,0 Гц,

МОНСН»); маса/заряд: 456 |МаАН-Нг2ОЇ|" (визначене значення МАНІ", 4742143, С2вНг27М5О4 передбачає (МАНІ: 4742136).

Е о М о -и у: 5

В а

М но дх і о (5)-М-(5-Етил-7-(3-гідрокси-З-метилбут-1-ин-1-іл)-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|(б|П1 Яоксазепін-3-іл)-5-(З-фторбензил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ЇН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,09 (ІН, а, 2 7,5 Гц, МН), 7,30-7,28 (2Н, т, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,26-7,21 (1Н, т, 1Н СеНеР), 7,12 (1Н, а, У 8,5 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,03 (ІН, Бг а, У 7,5 Гц, 1Н СеНеЕ), 6,98 (1Н, Ьг а, У 9,5Гц, 1Н СеНаеЕ), 6,92 (1Н, ій, У 8,5, 2,5 Гц, ІН

СеНаеЕ), 4,97 (1Н, а, У 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,65 (1Н, аа, 9 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,27 (1Н, да, 9 11,0, 10,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,22-410 (1Н, т, 1Н МеНеснН»), 4,14 (2Н, 5, СНоСеНає), 3,66 (1Н, гептет, У 7,0 Гц, їТН МСНесСнН»), 1,63 (6Н, 5,

С(СНЗз)гоН), 1,19 (ЗН, ї, У 7,0 Гц, МСНеСН»); "Є ЯМР (380 МГц, СОСІ») б -112,6; маса/заряд: 474

ІМ-А-Н-НгО|: (визначене значення |МНІ", 492,2047, СгвНгвЕМ5О»х передбачає |М-НІ" 4922042). о М о у х те

В м-н

М дк Н З (5)-5-Бензил-М-(7-(3-метилбут-3-ен-1-ін-1-іл)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензо|5|И1,оксазепін-

З-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,01 (ІН, а, 9 7,0 Гц, 1 х МН), 7,54 (1Н, 5, 1 х МН), 7,35-7,24 (6Н, т, СБН5, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,10 (1Н, а, У 8,5 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 7,09 (1Н, т, Н-6 оксобензоксазапіну), 5,40 (1Н, Бг 5, 1ТН С-СН»), 5,32 (1Н, Біг 5, 1Н С-СН»), 5,08 (ІН, т, Н-З оксобензоксазапіну), 4,76 (1Н, аа, 9 10,0, 6,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,33 (1Н, ї, 10,5 Гц, 1ТН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,18 (2Н, 5, СНоСеНбв), 1,98 (ЗН, 5, ССН»); маса/заряд: 428

ІМ-АНІ" (визначене значення МАНІ", 428,1709, СгаНг/М5Оз передбачає МАНІ" 428,1717). о М о - с м

Вг М

Н о

(5)-5-Бензил-М-(7-бром-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідробензої|б51І(1 оксазепін-З-іл)-1 Н-1,2,4- триазол-3-карбоксамід

ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,32-7,21 (7Н, т, СеН5, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,06 (1Н, 4,

У 8,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,00 (1Н, аа, У 10,5, 6,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,61 (1Н, аа, о 10,5, 6,5ГЦ, їН в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,40 (ІН, її 9 95Гц, їн в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,15 (2Н, 5, СНегСеНб5); маса/заряд: 444, 442 МАНІ" (визначене значення

ІМААНІ", 444,0492, СтіеНівВ/ М5Оз передбачає (МАНІ 444,0489). о А о сі ) х шк у-А7Н но що

М

/ о (5,2)-5-Бензил-М-(7-(2-хлор-3-гідрокси-3-метилбут-1-ен-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|5І(1,4оксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,09 (1Н, а, У 7,5 Гц, МН), 7,41-7,39 (2Н, т, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,29-7,22 (БН, т, СеНб), 7,15 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 6,31 (1Н, 5, СНАССІ), 5,05 (1Н, а, У 11,5, 7,5 Гц, Н-

З оксобензоксазапіну), 4,67 (1Н, аа, 9 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,28 (1Н, аа, о 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,14 (2Н, 5, СНеСеНбвб), 3,43 (ЗН, 5, МОН»), 1,57 (6Н, 5,

С(СНз)гОН); ЗС ЯМР (100 МГц, СОСІ») б 168,7, 158,9, 158,4, 154,3, 150,2, 136,5, 135,9, 135,7, 135,7, 130,1, 128,9, 128,68, 127,2, 125,8, 122,8, 121,8, 77,2, 71,2, 49,1, 35,6, 33,2, 29,4; маса/заряд: 480, 478 ІМАН-Н2гОЇ; маса/заряд: 496, 494 |М-НІ (визначене значення |М-АНІ", 496,1743,

С2БНавСІМ5О» передбачає |М--НІ" 496,1746). о М о у у - / 7 и МН

М с дО т (5)-5-Бензил-М-(5-метил-4-оксо-7-(3-(піролідин-1-іл)проп-1-ін-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|П Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ЇН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,07 (1Н, а, 2 7,5 Гц, МН), 7,28-7,20 (7Н, т, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну, СвіН5), 7,09 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,02 (1Н, а, у 11,0, 7,5 Гц, Н-3 оксобензоксазапіну), 4,66 (1Н, аа, 9 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,26 (ІН, ав, У 11,0, 10,0 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,14 (2Н, 5, СНаСеНб), 3,62 (2Н, 5, ССНМ),

ЗО 3,38 (ЗН, 5, МОН), 2,73-2,70 (4Н, т, 4Н піролідину), 1,86-1,82 (АН, т, 4Н піролідину); маса/заряд: 485 МАНІ" (визначене значення ІМ--НІ", 485,2322, Сг7НгвМвОз передбачає (МАНІ 4852296). о Ма 7 ) х пе. МН МН 8773

М

С ж дО / З (5)-5-Бензил-М-(5-метил-7-(З-морфолінопроп-1-ін-1-іл)-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо|б|П Яоксазепін-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід

ЇН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,08 (1Н, а, 9 7,0 Гу, МН), 7,29-7,7.27 (2Н, т, Н-6, Н-8 оксобензоксазапіну), 7,25-7,18 (Б5Н, т, СеНб), 7,10 (1Н, а, У 9,0 Гц, Н-9 оксобензоксазапіну), 5,02 (ІН, а о 11,0, 7,0 Гц, Н-З3 оксобензоксазапіну), 4,65 (1Н, ай, у 9,5, 7,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,27 (1Н, ї, У 10,5 Гц, 1Н в Н-2 оксобензоксазапіну), 4,13 (2Н, 5, СНеСенНвб), 3,78, 3,76 (АН, 2а АВ-системи, У 4,5 Гц, 4Н морфоліну), 3,50 (2Н, 5, ССН2М), 3,39 (ЗН, 5, МОН З), 2,65, 2,63 (4Н, 2а АВ-системи, У 4,5 Гц, 4Н морфоліну); маса/заряд: 501 МАНІ" (визначене значення МАНІ", 501,2245, С27НгвМевО4 передбачає (МАНІ: 501,2245).

Приклад 11

У цьому прикладі сполуки за даним винаходом оцінювали за допомогою біохімічного аналізу із застосуванням технології АЮОР-С1О М,

Реагенти АОР-Сіо"м (Рготеда, Медісон, Вісконсин, США) розморожували за температури навколишнього середовища. Реагент для виявлення кінази одержували шляхом змішування буфера для виявлення кінази з ліофілізованим субстратом для виявлення кінази.

Вихідний об'єм 5Х буфера для кіназної реакції в 500 мл одержували шляхом змішування 1000 мкл 71М Мосс», 500 мкл 1М Ттів-НСЇ із рН 7,4, 0,5 мг/мл (25мг) ВЗА і 3475 мкл дистильованої НгО. Готували 2Х робочий вихідний розчин буфера для кіназної реакції об'ємом

З мл із кінцевою концентрацією ОТТ 100 мкМ і Мписі» 4 мм.

Компоненти ферменту КІРК! (Кіде! Рпагтасеціїсаі5, Південний Сан-Франциско, Каліфорнія,

США) розморожували на льоду. Розведений КІРКІ1 готували в 1Х буфері для кіназної реакції (розведеному з 2Х буфера) до 31 нг/лунка. Робочий вихідний розчин для аналізу АТФ із концентрацією 166 мкМ готували в 1Х буфері для кіназної реакції (розведеному з 2Х буфера).

Сполуки серійно розводили в ОМ5О з 250 мкМ у 4-кратних розведеннях, потім розбавляли 1:5 у 2Х реакційному буфері в 9б6-лунковому планшеті. 1,0 мкл розведеної сполуки додавали у двох повторах у 384-лунковий планшет. По 2 мкл розведеного активного КІРКІ1 додавали в 384- лунковий планшет (не додавали в колонку 1); у колонку 1 додавали 2Х Кхп-буфер. АКТ (Апазрес, Фремонт, Каліфорнія, США) у концентрації 150 нМ об'єднували з робочим вихідним розчином АТФ у рівному об'ємі та додавали по 2 мкл/лунка в 384-лунковий планшет. Кінцевий реакційний об'єм становив 5,0 мкл.

Планшет швидко центрифугували та реакційну суміш інкубували за 30 "С протягом 30 хвилин. Додавання 5 мкл АОР-Сіо"М забезпечувало закінчення реакції. Планшет швидко

ЗО центрифугували та реакційну суміш інкубували за кімнатної температури протягом 40 хвилин.

Потім додавали реагент для виявлення кінази та інкубували за кімнатної температури протягом хвилин. Відносну світлову одиницю (КІГ) кіназної реакції визначали люмінесцентним методом (люмінесценція 0,1 с) із використанням люмінометра УмМаїНйас Місіог2 (РекКіпЕЇІ тег",

Уолтем, Массачусетс, США). Значення ІСзо, одержані із цього прикладу, наведені в таблиці 1.

Таблиця 1 61111111 06072411111111 81111111 00529с1 81111111 0и89а1

Таблиця 1 во 0006441 2226611 Ї1111111111111111111111111111111000794С1 68117111 00222С 68171111 00286ССсСсС

Таблиця 1 80 11Г11111111111111111100206111111сС1 86111111 8911Г11111111111100527с1 80 1Г111111111096491111111111сС1 я61Г11111100817111111111111111

Приклад 12

У цьому прикладі клітини 0937 і 929 піддавали впливу сполук за даним винаходом і проводили аналіз некроптозу клітин для оцінки активності сполук щодо КІР1 людини та КІР1 миші.

Клітини 0937 і 1929 одержували з Американської колекції типових культур (Манассас,

Вірджинія, США). Обидва типи клітин підтримували у фазі логарифмічного росту в повному середовищі ЕРМІ 1640 (Зідта, Сент-Луїс, Міссурі, США), доповненому 10 95 фетальної бичачої сироватки (Зідта, Сент-Луїс, Міссурі, США), за 37 "С із 5 95 СО». Для аналізу некроптозу клітини

Г929 висівали на 18 годин в 100 мкл/лунка середовища в кількості ТОК клітин/лунка в 96- лункових чорних планшетах із прозорим дном Созіаг (Різпег Зсіепійс, Гемптон, Нью-Гемпшир,

США); клітини 0937 висівали в день проведення аналізу в 50 мкл/лунка середовища, що містить 60 мкм 2УАО-тк (І оп7а, Базель, Швейцарія), у кількості 5ОК клітин/лунка. Середовище із 96- лункових планшетів відокремлювали від клітин 1929 і заміняли новим середовищем 50 мкл/лунка, що містить 40 мкм 2/АЮО-їтк. Кожну сполуку за даним винаходом, оцінювану в цьому прикладі, серійно розводили в ОМ5О, починаючи з 2,5 мМ, у 4-кратних розведеннях, а потім розводили 1:125 у повному середовищі. Потім до клітин у планшетах у 2-х повторностях додавали по 50 мкл/лунка сполуки. Клітини попередньо інкубували зі сполукою протягом 1 години за 37 "С із 5 95 СО» і перед додаванням 10 мкл/лунка 11х ТМРа (Рергоїесі, Рокі-Хілл,

Нью-Джерсі, США) з одержанням кінцевої концентрації 2 нг/мл для ТМРа. Відносну кількість некроптозних клітин визначали люмінесцентним методом із використанням люмінометра Ум/айїМас

Містог2 (РегкіпЕІтег, Уолтем, Массачусетс, США) та за допомогою аналізу життєздатності люмінесцентних клітин із застосуванням реагенту СеПТйег-СіоФ (Рготеда, Медісон, Вісконсин,

США), доданого відповідно до інструкцій виробника через 18 годин ТМЕРа-стимуляції за 37 "С із 595 СО». Результати цього прикладу наведені в таблиці 2. У цьому прикладі підтвердили, що варіанти здійснення описаних у даному документі сполук мають несподівано сильну активність щодо КІРЇ людини та КІР! миші, що дозволяє проводити їх оцінку на мишачих моделях захворювання іп мімо. Ці результати застосовні у визначенні безпечних та ефективних доз для людей.

ЗО

Таблиця 2

Іво 4937, ТМЕаз2МАО (ІСво 10081911 40029311 619754 111111111111111117117111717171717111111110004898.......71 8 11111116б00921Ї11111717171717171711111000014........ пава па 10013811 71110069 10083371

Таблиця 2

ІЇСво 0937, ТМРа-2УАО (ІСво во 777711 17771171717171711111111110002477777777777771111 11111111 0б0048.С1 -6вб77711117717171717171717171711111111600949777777777777777771 17717171 оивв6ССсС1С -687771117711111111111111111б000311111111111111111111111111111б0007с1С п-ва 17771117117111111111116б00097777771711111111111111111111111100022сСсСсСшС

ВО С17711111111111111116б0007.77777111111111111111111111111160027СсС1С 86 77777117711717171717171111111116б00061111111111111111111111111111боССсС1С п 117711111111111111116б0007.7777711111111111111111111111116б0045.СС2С по 771 1777717171717171711111111160,0046777777777777111171111111111111боССсС1С 96771 17777717171717171717111111116б0008111111111111111111111111111111бооВС1

Приклад 13

У цьому прикладі проводили аналіз на мишачій моделі гострої гіпотермії для оцінки здатності сполук, розкритих у даному документі, інгібувати індуковану ТМЕ-альфа гіпотермію.

Самиць мишей С57ВІ/6 випадковим чином групували та зважували в день -1. У день дослідження (день 0) мишам уводили середовище-носій або тестований препарат через шлунковий зонд. Через п'ятнадцять хвилин після перорального введення тестованих засобів кожній миші проводили внутрішньоочеревинну (ІР) ін'єкцію розчину, що містить рекомбінантний фактор некрозу пухлини альфа людини (ТМЕ-а, 25,0 мкг) і 2/А0-ЕМК (200 мкг). Температуру тіла вимірювали в момент 0 годин (перед ІР-ін'єкціями) і щогодини за допомогою пристрою для вимірювання температури, що являє собою ректальний зонд. Через три (3) години після ІР- ін'єкцій ТМЕ-а і 2МАБ/РМК мишей умертвляли шляхом асфіксії СО та збирали кров за допомогою серцевої пункції. Збирали сироватку та плазму крові для визначення рівнів цитокінів і сполуки відповідно. Окремі групи мишей (мишей-сателітів)у включали для визначення рівнів сполуки в плазмі крові під час уведення ТМРа/2мАО-ЕМК.

Як порівняльну сполуку застосовували (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідробензо(|Б5|(1,4оксазепін-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід (МО 2014/125444), що характеризується структурою, показаною нижче, і досліджували за допомогою протоколу, аналогічного описаному у УМО 2014/125444. Ця порівняльна сполука характеризувалася 93 95 інгібуванням за дози 30 мг/кг згідно з УМО 2014/125444; однак під час використання авторами даного винаходу сполука забезпечувала всього лише 7095 інгібування за З0 мг/кг. Для порівняння - сполука І-30 за даним винаходом забезпечувала досягнення більше ніж 85 95 інгібування за дози тільки 5 мг/кг із застосуванням протоколу аналізу, подібного до описаного вище. о М 9 У

І и МН Мт

М

/ о

Порівняльна сполука

Через наявність багатьох можливих варіантів здійснення, до яких можуть застосовуватися принципи даного винаходу, слід розуміти, що ілюстративні варіанти здійснення є лише переважними прикладами та не повинні розглядатися як обмежувальні. Точніше, обсяг даного винаходу визначається нижчевикладеною формулою винаходу. Отже, автори даного винаходу заявляють як свій винахід усе, що потрапляє під обсяг і сутність даної формули винаходу.

Claims (27)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука, яка характеризується формулою: о І і се дує т М М з (КЗ Кк М Кк нео або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЗО кільце В являє собою 5-членний або б-членний гетероарил; Ї являє собою СН»; А! являє собою -С-СН або групу - лінкер-Н?, де лінкер являє собою Не, за умови, що Ва не являє собою Н або 0О, і Не являє собою Не, -С(В)з або -С(А)-С(А2; В2 і ВЗ незалежно являють собою Ва; В" ї 5 незалежно являють собою Ве; Ве незалежно для кожного випадку являє собою Н, 0, С:-оаліфатичну, С:-зогалогеналіфатичну, Св-оароматичну або Сзегетероциклічну групи; А? незалежно для кожного випадку являє собою -ОН, -5Н, -ОН-, -5852, -МАУНе, -5І(В2)з, - ЧОН, -С(О)ОвВ: або -С(О)МНУНУ; Во незалежно для кожного випадку являє собою Сі-оалкіл, Сг-оалкеніл, Сг-салкініл, Сз- вциклоалкіл або С5-осароматичну групи; ВУ незалежно для кожного випадку являє собою Н, С:-валкіл, Сзєциклоалкіл, Сзєгетероциклічну групу, Св-варил, Св-огетероарил; або дві групи НУ разом із зв'язаним із ними атомом азоту утворюють Сзогетероциклічну групу або С5- зіогетероарил; Ве незалежно для кожного випадку являє собою галоген, С:-валкіл, Сг-оалкеніл, Сг-оалкініл, Сч-

вгалогеналкіл, Сз-єциклоалкіл, С5-огетероарил або -ОНа; В незалежно для кожного випадку являє собою На, Не або Не; або дві групи КЕ! разом із зв'язаним із ними атомом вуглецю утворюють Сзєциклоалкільну групу або Сз-огетероциклічну групу; п дорівнює 0, 1 або 2; і р дорівнює 0, 1, 2, З, 4 або 5.

2. Сполука за п. 1, де кільце В характеризується структурою, що відповідає формулі г. МУ М М ві М-уу ,; де щонайменше один М/ являє собою азот, і кожний М/, що залишився, незалежно вибраний із вуглецю, СН, кисню, сірки, азоту або МН.

3. Сполука за п. 1, де кільце В являє собою діазол, триазол, оксадіазол, оксазол або піридиніл.

4. Сполука за п. 3, де триазол являє собою: ї А кА бе "р 7 у НК М Ши МИ пк хх пох І-й ХЕ х-й нм с, М М , М або М : діазол являє собою У пк ше Ма або ; оксадіазол являє собою о о її. У У ме у о Й | М М Й / М Й М Шї ; ; або ; або оксазол являє собою: хх | У, - М М М й ой Й тт -8еИУ о /Й й М Й о о /Й оС МО, ,; ,; -7 ,; М або .

5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де Е? являє собою Кг, де Ре являє собою галоген або метил.

6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, де лінкер у групі лінкер-НЄ являє собою Ре, де Ве являє собою С-, С2-, Сз- або Слаліфатичну групу, що передбачає алкільну, алкенільну або алкінільну групу. ЗО

7. Сполука за п. 6, де Со-група передбачає алкін, і при цьому К? являє собою К?, де К? являє собою -С(Е)з, де одна В! являє собою Не, і кожна з інших В' незалежно для кожного випадку являє собою На, де На являє собою С-лалкіл.

8. Сполука за п. 7, де КУ являє собою -ОНае, де Кг являє собою Н.

9. Сполука за п. 7, де К" являє собою метил. о М м ун т- м

10. Сполука за будь-яким із пп. 7-9, де кільце В являє собою ; ; о ту / нки або .

11. Сполука за будь-яким із пп. 1-10, де В' являє собою: ! о М-- сх ех С що БУЄ пана о М Ж , " ; о ЗХ М г р с Нд со Ки "М о 7 Н з о о ; , М но с их их в Су - о о ; о ;

р.с о со, о ри СІ р хо до і й дк ра но Кк Ї 7 87 ж Буш хх д ДЖЕ ж 5 ї но он з " щі о

Нд о о дж Бо гей й ( Ї о "он но з о о с у но СК ох Ах Б Аж г До Фе ' Х- Нд М М ро, ос І С ОМ ж р, ря но. но дк о ' або .

12. Сполука за будь-яким із пп. 1-11, де сполука являє собою: си КК в " м о Ї о б о г їй І? о М й хе И Й М 4 ? Дт з о б. ІЗ І-4 Е Е о М о М о у НО о У 0 - КК - КК 5 но м но я о / о , о І о ІБ І-6 Е Ге) М ов ВЕ 5 ки АК В - сі М М о З м Ії І-8

«57 У «57 о о 7 те сен У -тн «Ж г І Ос АХ о / о о / о і-9 Іо СА В " й АК шк о Ї о С о Го І І12 о - о ши М но М о Ї о | Ї о ще І14 Дуо уулюдунго но 7 . ФД у . Іл5 І16 домо о АХ нео що " о Ї о І17 ів сі С о , Уа бодуто де, . 7 . І-19 4 | І-20 й. ГК уе сі о АК й 7 Ї Її» І-21 | р2о м іш | Го І-23 І-24

Мо. о х р о У й вою АНДСУТУ Ї о іт й І о І-25 | І-26 о М о З а Н "еМН М но др, - 27 | І-28 пря ве фтн но Ж Ї о но до Ї З І-29 І-30 с о / нм я ня к о / о , о / о І-31 І-32 о АД . о деумего- Ї 7» Ї и, І-33 І-34 о М о -яі Он ва ек І-35 І-36 СО АК ! СО АК І-37 І-38 ; ИН У (- озон о осв т» г І-39 І-40

4 с І-41 І-42 Е го» дод Оу, но дО Ї о Ї 8 7 І-43 І-44 Уго ую нем М ум - є М в.

Оу й І, / о І-45 | І-46 А си У и м що зо М -К лм неМмН М - дб М ; о Ж: 7 о І-47 І-48 В Х-тн В - д-х 7 о но дО Ї о І-49 І-5О о Мо о и У он, З А нем М неМН М но д- Ї о но хо Ї о І-Б1 І-52 о о а о о рий В Хіт В - но 4 Ї о о с Ї о з о ; І-53 І-54 о М ее М но д- Ї о о з І-55 о Ма о а Уго оду сеМН М нем М но 24 Ї о но до Ї о о ; о , І-57 І-58 о ши о м о -- дк М дк / З Ї я І-59 | І-в0 У О у о о М В Хан по Ж о зо ж м нен М б / со В. І-61 І-62 но о о 7 оз у Мн 2-МН М М І о І-63 СІ о М о Ше В тн сі ССО В У етн но. Ж 7 їх І-65 | І-66 вк о Уа «чого Те І-67 о А о А о о 7 -, др п МН М МН М но. Ж 7 А 4 /Т рос со, , І-69 І-70 о о З ер -еМіН М не. Ж 7 І-71 о по жу о У «А У -5щвЩО ВЕ Ха 7» М Н о он / о , І-73 І-74 о М о М З зо. о т с-м М ем М о н - о с Я Ї о - Ж Ї о но "он н о ,; І-75 І-76 Е о М о М В - в хе Но Ж Ї о 4 Ї о І-77 І-78 Е о з. ет . 9 -о2 Е -- Ух Х-тн З уже Й нем М НЕ М но дк / о о ж у . І-79 І-80 о ее о М. о у т о У-4 - АХ З М З 7 ееМН М ееМН М - Ї о но д- Ї о І-81 І-82 о х ді КА є т о ус 45 у я 2 М г Го в. 7 І-83 І-84 о М ве 5

М.

не. Ж 7 І-86 о о М - -57О де но. Ж Ї З ни фі й Ї о І-87 | І-88 Е о -о о Мк о У чі о - З м З гі с-м М пен м Ж Ї о Ж Ї о І-89 І-90 Е о о ЗЕ В м ре но 4 ЩІ о но до І а І-91 І-92 у - у 2 В Щк Ї й пай Кен Ж и, сут і о І-93 | І-94 о Ма о Мо В: наго З мо нем М 7 неМіН Мт о с са / о См Ж 7 о І-95 | І-96 або х - М ри І-97.

13. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, де сполука являє собою: о М -ж 7 ) х В МН М но 2 | "о о о 9 у М м еМН М М но дО | "о з о о у шт МН М но хо / З або Ус о я хх о ВЕ Мт М но хо / З

14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-13, наповнювач, терапевтичний засіб, вибраний з групи, яку складають знеболювальний засіб, антибіотик, антикоагулянт, антитіло, протизапальний засіб, імунодепресант, агоніст гуанілатциклази-С, засіб, що підсилює секрецію в кишечнику, противірусний засіб, протираковий засіб та протигрибковий засіб або їх комбінації.

15. Спосіб лікування аутоїмунного або запального захворювання в суб'єкта, що потребує цього, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1- 13 або фармацевтичної композиції за п. 14.

16. Спосіб лікування захворювання в суб'єкта, який включає введення суб'єкту: (ї) терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятної солі; або (ї) терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за п. 14; де в суб'єкта наявне або в нього підозрюється наявність або розвиток захворювання, при цьому захворювання являє собою ревматоїдний артрит, псоріаз, атопічний дерматит, хворобу Крона або виразковий коліт.

17. Спосіб за п. 15 або 16, де сполука являє собою: о М о Ш ) х МН не МН М дк М но с / З о о 9 у М м МН М дщк М но т / о о М. шт пп. МН дк М но 2 / о або о я х о не МН М дк М но с / З

18. Спосіб одержання сполуки за будь-яким із пп. 1-13, який включає: забезпечення реакції сполучення вихідного матеріалу, що характеризується формулою А, із реагентом, що містить В", шляхом об'єднання вихідного матеріалу та реагенту, що містить В", де В містить групу лінкер-НЄ, із каталізатором на основі перехідного металу, основою та розчинником з одержанням функціоналізованого продукту; видалення захисної групи з аміногрупи функціоналізованого продукту з одержанням аміносполуки та забезпечення утворення амідного зв'язку між аміносполукою та учасником реакції сполучення, що містить кислотну групу, з одержанням сполуки, яка містить амідну групу; де формула А являє собою:

о М Х (Юа Ї, 5 Кк ; формула А функціоналізований продукт характеризується структурою, що відповідає формулі В: о ще МНРО (Ке-Лінкер) п М І, со Кк ; формула В та учасник реакції сполучення, що містить кислотну групу, характеризується структурою, що відповідає формулі С: о Бо но | пен ів (Ка формула С і при цьому Х являє собою галоген або трифлат; РО являє собою захисну групу для аміногрупи; і кожне з кільця В, І, В", В2, ВУ, В», т, п і р є таким, як указано в будь-якому з пп. 1-13.

19. Сполука, яка характеризується формулою: о М о у - с за В Що Н М но дО / а або її фармацевтично прийнятна сіль.

20. Сполука, яка являє собою о Ма 7 ) х В Що Н М но хо | "То

21. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 19 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один наповнювач.

22. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 20 та щонайменше один наповнювач.

23. Сполука за п. 20 для застосування в лікуванні аутоімунного або запального захворювання.

24. Сполука за п. 20 для застосування в лікуванні аутоїмунного захворювання.

25. Сполука за п. 20 для застосування в лікуванні ревматоїдного артриту.

26. Сполука за п. 20 для застосування в лікуванні псоріазу.

27. Сполука за п. 20 для застосування в лікуванні атопічного дерматиту.