RS64900B1 - Kristalni oblici par4 inhibitora - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PREDMETNOG PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kokristale antagonista receptora-4 (PAR4) aktiviranog proteazom, 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na procese dobijanja, farmaceutske kompozicije, i postupke primene kokristala predmetnog pronalaska.

STANJE TEHNIKE

[0002] Tromboembolijske bolesti ostaju vodeći uzrok smrti u razvijenim zemljama uprkos dostupnosti antikoagulanasa kao što su varfarin (COUMADIN<®>), heparin, heparini male moleksulske mase (LMWH), sintetički pentasaharidi i antiagregacioni agensi kao što su aspirin i klopidogrel (PLAVIX<®>).

[0003] Trenutne antitrombocitne terapije imaju ograničenja uključujući povećan rizik od krvarenja kao i delimičnu efikasnost (relativno smanjenje kardiovaskularnog rizika u rasponu od 20 do 30%). Stoga, otkrivanje i razvoj sigurnih i efikasnih oralnih ili parenteralnih antitrombotika za prevenciju i lečenje širokog spektra tromboembolijskih poremećaja ostaje važan cilj.

[0004] Alfa-trombin je najmoćniji poznati aktivator agregacije i degranulacije trombocita. Aktivacija trombocita je uzročno uključena u aterotrombotske vaskularne okluzije. Trombin aktivira trombocite cepanjem receptora vezanih za G-protein koji se nazivaju receptori aktivirani proteazom (PAR). PAR obezbeđuju sopstveni kriptični ligand prisutan u N-terminalnom ekstracelularnom domenu koji je demaskiran proteolitičkim cepanjem, sa naknadnim intramolekulskim vezivanjem za receptor da bi se indukovala signalizacija (mehanizam vezanog liganda; Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000)). Sintatički peptidi koji oponašaju sekvencu novoformiranog N-terminusa nakon proteolitičke aktivacije mogu indukovati signalizaciju nezavisno od cepanja receptora. Trombociti su ključni igrač u aterotrombotskim događajima. Humani trombociti eksprimiraju najmanje dva receptora za trombin, koji se obično nazivaju PAR1 i PAR4. Inhibitori PAR1 su opširno istraživani, a nekoliko jedinjenja, uključujući vorapaksar i atopaksar napredovalo je u kasnoj fazi kliničkih ispitivanja. Nedavno, u ispitivanju TRACER faze III kod pacijenata sa ACS, vorapaksar nije značajno smanjio kardiovaskularne događaje, ali je značajno povećao rizik od velikog krvarenja (Tricoci, P. i sarad., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012). Dakle, ostaje potreba za otkrivanjem novih antiagregacionih agenasa sa povećanom efikasnošću i smanjenim neželjenim efektima krvarenja.

[0005] Jedinjenje formule (I), 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid (Jedinjenje (I)), je inhibitor PAR4, a njegova sinteza i dobijanje kao čvrste supstance slobodnog oblika i primena su opisani u WO2013/163279.

REZIME PREDMETNOG PRONALASKA

[0006] Predmetni pronalazak je usmeren na kokristale koji sadrže jedinjenje formule (I),

i ćilibarnu ili limunsku kiselinu, farmaceutske kompozicije koje sadrže iste, i takve kokristale i kompozicije za primenu u lečenju ili profilaksi tromboembolijskog poremećaja.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0007]

Slika 1 prikazuje simulirane (dole, izračunate iz atomskih koordinata generisanih na sobnoj temperaturi) i eksperimentalne (gore) PXRD obrasce za kokristal ćilibarne kiseline jedinjenja formule (I).

Slika 2 prikazuje DSC kokristala ćilibarne kiseline jedinjenja formule (I).

Slika 3 prikazuje TGA kokristala ćilibarne kiseline jedinjenja formule (I).

Slika 4 prikazuje FT-Ramanski spektar kokristala ćilibarne kiseline jedinjenja formule (I). Slika 5 prikazuje FT-IR spektar kokristala ćilibarne kiseline jedinjenja formule (I).

Slika 6 prikazuje simulirane (dole, izračunate iz atomskih koordinata generisanih na sobnoj temperaturi) i eksperimentalne (gore) PXRD obrasce za N-1 oblik kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I).

Slika 7 prikazuje DSC N-1 oblika kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I). Slika 8 prikazuje TGA N-1 oblika kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I). Slika 9 prikazuje FT-Raman N-1 oblika kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I). Slika 10 prikazuje C-13 CPMAS SSNMR N-1 oblika kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I).

Slika 11 prikazuje FT-IR N-1 oblika kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I). Slika 12 prikazuje simulirane (dole, izračunate iz atomskih koordinata generisanih na sobnoj temperaturi) i eksperimentalne (gore) PXRD obrasce N-2 oblika kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I).

Slika 13 prikazuje DSC N-2 oblika kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I). Slika 14 prikazuje TGA N-2 oblika kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I). Slika 15 prikazuje rastvaranje kokristala limunske kiseline i ćilibarne kiseline jedinjenja formule (I) u odnosu na rastvaranje slobodnog oblika jedinjenja formule (I).

Slika 16 prikazuje farmakokinetički (FK) profil kokristala limunske i ćilibarne kiseline jedinjenja formule (I) kod psa.

DETALJAN OPIS

[0008] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska je kokristal jedinjenja formule (I) i koformer, pri čemu je koformer limunska kiselina ili ćilibarna kiselina

[0009] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, koformer je ćilibarna kiselina.

[0010] U drugom tehničkom rešenju, kokristal jedinjenja formule (I) i ćilibarne kiseline karakteriše jedno ili više od sledećeg:

a) monokristalna struktura koja ima parametre jedinične ćelije suštinski jednake

pri čemu je merenje monokristalne strukture na sobnoj temperaturi;

b) uočeni PXRD obrazac suštinski je kao što je prikazano na Slici 1;

c) PXRD obrazac koji sadrži 4 ili više 2θ vrednosti odabranih od 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, 21.4±0.2, 22.4+0.2 i 25.9±0.2 (dobijeno na sobnoj temperaturi i (CuKα λ=1.5418 Å);

d) infracrveni spektri suštinski kao što je prikazano na Slici 5; i/ili

e) FT-Ramanski spektar suštinski kao što je prikazano na Slici 6.

[0011] U drugom tehničkom rešenju, kokristal jedinjenja formule (I) i ćilibarne kiseline ima odnos jedinjenja formule (I) prema ćilibarnoj kiselini 1 : 0.5.

[0012] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, koformer je limunska kiselina.

[0013] U drugom tehničkom rešenju, kokristal jedinjenja formule (I) i limunske kiseline je u N-1 obliku i karakteriše ga jedno ili više od sledećeg:

a) monokristalna struktura koja ima parametre jedinične ćelije suštinski jednake

b) PXRD obrazac suštinski kao što je prikazano na Slici 6; i/ili

c) obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu koji sadrži četiri ili više 2θ vrednosti (CuKα λ=1.5418 Å na sobnoj temperaturi) odabranih uzmeđu 6.4±0.2, 12.7+0.2. 14.4+0.2, 17.1±0.2, 23.9±0.2, 25.0±0.2 i 26.6 ±0.2.

[0014] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, kokristal jedinjenja formule (I) i limunske kiseline ima odnos 1:1.

[0015] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, kokristal jedinjenja formule (I) i limunska kiselina se suštinski sastoji od oblika N-1.

[0016] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, kokristal jedinjenja formule (I) i limunske kiseline sadrži oblik N-1.

[0017] U drugom tehničkom rešenju, kokristal jedinjenja formule (I) i limunske kiseline je u N-2 obliku i karakteriše ga jedno ili više od sledećeg:

a) monokristalna struktura koja ima parametre jedinične ćelije suštinski jednake

b) PXRD obrazac suštinski kao što je prikazano na Slici 12; i/ili

c) obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu koji sadrži četiri ili više 2θ vrednosti (CuKα λ=1.5418 Å na sobnoj temperaturi) odabranih od 4.6±0.2, 5.5±0.2, 8.4±0.2, 11.3+0.2, 14.6±0.2, 16.4±0.2, 21.0±0.2, 24.2±0.2 i 25.2 ±0.2.

[0018] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, N-1 oblik kokristala jedinjenja formule (I) i limunske kiseline ima odnos 1:1.

[0019] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, N-2 oblik kokristala jedinjenja formule (I) i limunske kiseline ima odnos 1:1.

[0020] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, kokristal jedinjenja formule (I) i limunske kiseline se suštinski sastoji od oblika N-2.

[0021] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, kokristal jedinjenja formule (I) i limunske kiseline sadrži oblik N-2.

[0022] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, predmetni pronalazak je usmeren na bilo koji od kokristala u suštinski istom obliku.

[0023] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, kokristal ćilibarne kiseline karakteriše PXRD koji ima 4 ili više, 5 ili više, ili 6 ili više, 2θ vrednosti odabranih od 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, 21.4±0.2, 22.4±0.2 i 25.9±0.2 (CuKα λ=1.5418Å na sobnoj temperaturi).

[0024] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, kokristal ćilibarne kiseline karakteriše PXRD koji ima najmanje jednu ili više 2θ vrednosti odabranih od 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, 21.4±0.2, 22.4±0.2 i 25.9±0.2 (CuKα λ=1.5418Å na sobnoj temperaturi).

[0025] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, kokristal ćilibarne kiseline karakteriše PXRD koji ima 4 ili više, ili 5 ili više, 2θ vrednosti odabranih od 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2 i 25.9±0.2 (CuKα λ=1.5418Å na sobnoj temperaturi).

[0026] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, kokristal ćilibarne kiseline karakteriše PXRD koji ima 4 ili više, ili 5 ili više, ili 6 ili više, 2θ vrednosti odabranih od 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2 i 25.9±0.2 (CuKα λ=1.5418 Å na sobnoj temperaturi).

[0027] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, kokristal ćilibarne kiseline ima monokristalnu strukturu koja ima parametre jedinične ćelije suštinski jednake

[0028] U drugom tehničkom rešenju, kokristal ćilibarne kiseline karakteriše FT-IR suštinski u skladu sa Slikom 5. U drugom tehničkom rešenju, kokristal ćilibarne kiseline karakteriše FT-IR spektar koji ima pikove na 1627.9, 1704.4 i 3102.1 cm<-1>(±0.4 cm<-1>).

[0029] U drugom tehničkom rešenju, kokristal ćilibarne kiseline karakteriše FT-Raman suštinski u skladu sa Slikom 4. U drugom tehničkom rešenju, kokristal ćilibarne kiseline karakteriše FT -Ramanski spektar koji ima pikove na 975.3, 1185.0, 1242.9, 1455.6 i 3104.4 cm<-1>(±0.3 cm<-1>).

[0030] U drugom tehničkom rešenju, N-1 oblik kokristala limunske kiseline karakteriše PXRD suštinski u skladu sa Slikom 6. U drugom tehničkom rešenju, N-1 oblik kokristala limunske kiseline karakteriše PXRD koji ima 4 ili više, ili 5 ili više, ili 6 ili više, 2θ vrednosti odabranih od 6.4±0.2, 12.7+0.2. 14.4+0.2, 17.1±0.2, 23.9±0.2, 25.0±0.2 i 26.6 0.2 (CuKα λ=1.5418 Å na sobnoj temperaturi). U drugom tehničkom rešenju, N-1 oblik kokristala limunske kiseline karakteriše PXRD koji ima najmanje jedan ili više 2θ vrednosti odabranih od 6.4±0.2, 12.7+0.2.

14.4+0.2, 17.1±0.2, 23.9±0.2, 25.0±0.2 i 26.6 0.2 (CuKα λ=1.5418 Å na sobnoj temperaturi). U drugom tehničkom rešenju, N-1 oblik kokristala limunske kiseline karakteriše PXRD koji sadrži 2θ vrednosti odabranih od 6.4±0.2, 12.7±0.2.14.4±0.2 i 26.6 0.2 (CuKα λ=1.5418 Å na sobnoj temperaturi).

[0031] U drugom tehničkom rešenju, N-1 oblik kokristala limunske kiseline ima monokristalnu strukturu koja ima parametre jedinične ćelije suštinski jednake strukturi monokristala koja ima parametre jedinične ćelije suštinski jednake

[0032] U drugom tehničkom rešenju, N-1 oblik kokristala limunske kiseline karakteriše FT-IR suštinski u skladu sa Slikom 11. U drugom tehničkom rešenju, N-1 oblik kokristala limunske kiseline karakteriše FT-IR spektar koji ima pikove na pikovima 1585.7, 1725.9 i 3150.5cm<-1>(±0.4 cm<-1>).

[0033] U drugom tehničkom rešenju, N-1 oblik kokristala limunske kiseline karakteriše FT-Raman suštinski u skladu sa Slikom 9. U drugom tehničkom rešenju, N-1 oblik kokristala limunske kiseline karakteriše FT - Ramanov spektar koji ima pikove na 755.3, 807.7, 982.1, 1191.2, 1367.8, 1450.6 i 2978.9 cm<-1>(±0.3 cm<-1>).

[0034] U drugom tehničkom rešenju, N-2 oblik kokristala limunske kiseline karakteriše PXRD suštinski u skladu sa Slikom 12. U drugom tehničkom rešenju, N-2 oblik kokristala limunske kiseline karakteriše PXRD koji ima 4 ili više, ili 5 ili više, ili 6 ili više, 2θ vrednosti odabranih od 4.6±0.2, 5.5±0.2, 8.4±0.2, 11.3+0.2, 14.6±0.2, 16.4±0.2, 21.0±0.2, 24.2±0.2 i 25.2 0.2 U drugom tehničkom rešenju, N-2 oblik kokristala limunske kiseline karakteriše PXRD koji ima najmanje jednu ili više 2θ vrednosti odabranih od 4.6±0.2, 5.5±0.2, 8.4±0.2, 11.3+0.2, 14.6±0.2, 16.4±0.2, 21.0±0.2, 24.2±0.2 i 25.2 0.2 U drugom tehničkom rešenju, N-1 oblik kokristala limunske kiseline karakteriše PXRD koji sadrži 2θ vrednosti odabranih od 4 ili više, ili 5 ili više, 2θ vrednosti odabranih od 4.6±0.2, 14.6±0.2, 16.4±0.2, 21.0±0.2 i 25.2 ±0.2. (CuKα λ=1.5418 Å na sobnoj temperaturi).

[0035] U drugom tehničkom rešenju, N-2 oblik kokristala limunske kiseline ima monokristalnu strukturu koja ima parametre jedinične ćelije suštinski jednake

[0036] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak opisuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efektivnu količinu najmanje jednog od kokristalnih oblika jedinjenja formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0037] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kokristal predmetnog pronalaska, za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja koje obuhvata administriranje domaćinu, kome je potrebno takvo lečenje, terapijski efektivne količine najmanje jednog od kokristalnih oblika jedinjenja formule (1).

[0038] U nekim tehničkim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje uključuje dodatni terapijski agens(e). U poželjnijem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, u kojoj je (su) dodatni terapijski agens(i) antitorombocitni agens ili kombinacija istog. Poželjno, antitrombocitni agens(i) su P2Y12 antagonisti i/ili aspirin. Poželjno, P2Y12 antagonisti su klopidogrel, tikagrelor ili prasugrel. U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, gde je (su) dodatni terapijski agens(i) antikoagulans ili kombinacija istog. Poželjno, antikoagulantni agens(i) su inhibitori FXa ili inhibitori trombina. Poželjno, inhibitori FXa su apiksaban ili rivaroksaban. Poželjno, inhibitor trombina je dabigatran.

[0039] U nekim tehničkim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje kokristal predmetnog pronalaska, za primenu u postupku za lečenje ili profilaksu tromboembolijskog poremećaja koji obuhvata korak administriranja subjektu (na primer, čoveku) kome je potrebno takvo lečenje ili profilaksa terapijski efektivne količine najmanje jednog od kokristalnih oblika jedinjenja formule (I) stavljenog ovde na uvid javnosti, na primer, kokristala ćilibarne kiseline, kokristala limunske kiseline, kokristala N-1 limunske kiseline, ili kokristala N-2 limunske kiseline.

[0040] U nekim tehničkim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje kokristal predmetnog pronalaska, za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja ili primarnoj ili sekundarnoj profilaksi tromboembolijskog poremećaja, što uključuje korake administriranja pacijentu (na primer, čoveku) kome je potrebna terapijski efektivna količina jednog od kokristalnih oblika jedinjenja formule (I) koji je ovde stavljen na uvid javnosti, na primer, kokristala ćilibarne kiseline, kokristala limunske kiseline, kokristala N-1 limunske kiseline , ili kokristala N-2 limunske kiseline, pri čemu je tromboembolijski poremećaj odabran iz grupe koja se sastoji od arterijskih kardiovaskularnih tromboembolijskih poremećaja, venskih kardiovaskularnih tromboembolijskih poremećaja, cerebrovaskularnih tromboembolijskih poremećaja, i tromboembolijskih poremećaja u komorama srca ili u perifernoj cirkulaciji.

[0041] U nekim tehničkim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje kokristal predmetnog pronalaska, za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja ili primarnoj ili sekundarnoj profilaksi tromboembolijskog poremećaja, što uključuje korake administriranja pacijentu (na primer, čoveku) kome je potrebna terapijski efektivna količina jednog od kokristalnih oblika jedinjenja formule (I) koji je ovde stavljen na uvid javnosti, na primer, kokristala ćilibarne kiseline, kokristala limunske kiseline, kokristala limunske kiseline N-1, ili kokristala limunske kiseline N-2, pri čemu tromboembolijski poremećaj odabran iz grupe koja se sastoji od akutnog koronarnog sindroma, nestabilne angine, stabilne angine, infarkta miokarda sa ST-elevacijom, infarkta miokarda bez ST-elevacije, arterijalne fibrilacije, infarkta miokarda, prolaznog ishemijskog napada, moždanog udara, ateroskleroze, bolesti perifernih arterija, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijske embolije, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralne embolije, bubrežne embolije, plućne embolije, tromboze povezane sa kancerom i tromboze koja je rezultat medicinskih implantata, uređaja i procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja promoviše trombozu.

[0042] U nekim tehničkim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje kokristal predmetnog pronalaska, za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja ili primarnoj ili sekundarnoj profilaksi tromboembolijskog poremećaja, što uključuje korake administriranja pacijentu (na primer, čoveku) kome je potrebna terapijski efektivna količina jednog od kokristalnih oblika jedinjenja formule (I) koji je ovde stavljen na uvid javnosti, na primer, kokristala ćilibarne kiseline, kokristala limunske kiseline, kokristala limunske kiseline N-1 ili kokristala limunske kiseline N-2, pri čemu je tromboembolijski poremećaj odabran iz grupe koja se sastoji od akutnog koronarnog sindroma, nestabilne angine, stabilne angine, infarkta miokarda sa ST-elevacijom i infarkta miokarda bez ST-elevacije.

[0043] U nekim tehničkim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje kokristal predmetnog pronalaska, za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja ili primarnoj ili sekundarnoj profilaksi tromboembolijskog poremećaja, što uključuje korake administriranja pacijentu (na primer, čoveku) kome je potrebna terapijski efektivna količina jednog od kokristalnih oblika jedinjenja formule (I) koji je ovde stavljen na uvid javnosti, na primer, kokristala ćilibarne kiseline, kokristala limunske kiseline, kokristala limunske kiseline N-1 ili kokristala limunske kiseline N-2, pri čemu je tromboembolijski poremećaj odabran iz grupe koja se sastoji od prolaznog ishemijskog napada i moždanog udara.

[0044] U nekim tehničkim rešenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje kokristal predmetnog pronalaska, za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja ili primarnoj ili sekundarnoj profilaksi tromboembolijskog poremećaja, što uključuje korake administriranja pacijentu (na primer, čoveku) kome je potrebna terapijski efektivna količina jednog od kokristalnih oblika jedinjenja formule (I) koji je ovde stavljen na uvid javnosti, na primer, kokristala ćilibarne kiseline, kokristala limunske kiseline, kokristala limunske kiseline N-1 ili kokristala limunske kiseline N-2, ili njihovih solvata, pri čemu je tromboembolijski poremećaj periferna arterijska bolest.

[0045] Tromboembolijski poremećaj se može odabrati od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, arterijalne fibrilacije, prvog infarkta miokarda, rekurentnog infarkta miokarda, ishemijske iznenadne smrti, prolaznog ishemijskog napada, moždanog udara, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijske bolesti, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijske embolije, tromboze koronarne arterije, tromboze cerebralne arterije, cerebralne embolije, embolije bubrega, embolije pluća i tromboze koja je rezultat medicinskih implantata, uređaja ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja promoviše trombozu.

[0046] Kokristal predmetnog pronalaska se može koristiti u postupku inhibicije ili prevencije agregacije trombocita, koji obuhvata korak administriranja subjektu (kao što je čovek) kome je potrebna terapijski efektivna količina jednog od kristalnih oblika jedinjenja formule (I) koji je ovde stavljen na uvid javnosti, na primer, kokristala ćilibarne kiseline, kokristala limunske kiseline, kokristala limunske kiseline N-1 ili kokristala limunske kiseline N-2. U još jednom daljem tehničkom rešenju, pojedinačni kokristalni oblici Jedinjenja (I) su suštinski čisti.

[0047] U još jednom tehničkom rešenju, pojedinačni kokristalni oblici Jedinjenja (I) sadrže najmanje oko 90 mas%, poželjno najmanje oko 95 mas%, a poželjnije oko 99 mas% Jedinjenja (I), na osnovu mase pojedinačnih kokristalnih oblika Jedinjenja (I).

[0048] U drugom tehničkom rešenju, jedinjenje formule (I) može imati smešu ovde opisanih kokristala.

[0049] Predmetni pronalazak obuhvata upotrebu kokristala jedinjenja formule (I) za primenu u terapiji.

[0050] Predmetni pronalazak je usmeren na upotrebu kokristala jedinjenja formule (I) za primenu u lečenju ili profilaksi tromboembolijskog poremećaja.

[0051] U pripremi farmaceutske kompozicije, traži se oblik aktivnog sastojka koji ima balans željenih svojstava, kao što su, na primer, brzina rastvaranja, rastvorljivost, bioraspoloživost, i/ili stabilnost skladištenja. Na primer, traži se oblik aktivnog sastojka koji ima dovoljnu rastvorljivost, i bioraspoloživost, i stabilnost skladištenja kako bi se sprečilo da se dovoljno rastvorljiv i bioraspoloživ oblik tokom skladištenja pretvori u drugi oblik koji ima nepoželjan profil rastvorljivosti i/ili biodraspoloživosti.

[0052] Predmetni pronalazak obezbeđuje najmanje jedan kokristalni oblik Jedinjenja (I) koji iznenađujuće daje balans svojstava traženih u farmaceutskoj kompoziciji. Predmetni pronalazak je takođe usmeren na druge važne aspekte.

[0053] Predmetni pronalazak takođe obuhvata sve kombinacije alternativnih aspekata predmetnog pronalaska koji su ovde navedeni. Podrazumeva se da se bilo koja i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu uzeti u sprezi sa sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem da bi se opisala dodatna tehnička rešenja predmetnog pronalaska. Štaviše, bilo koji elementi tehničkog rešenja su namenjeni da budu kombinovani sa bilo kojim i svim drugim elementima iz bilo kog tehničkog rešenja da bi se opisala dodatna tehnička rešenja.

DEFINICIJE

[0054] Osobine i prednosti predmetnog pronalaska mogu lakše da shvate stručnjaci u oblasti nakon što pročitaju sledeći detaljan opis. Treba imati na umu da određene karakteristike predmetnog pronalaska koje su, zbog jasnoće, opisane gore i dole u konteksu odvojenih tehničkih rešenja, takođe mogu biti kombinovane da bi se formiralo jedno tehničko rešenje. Nasuprot tome, različite karakteristike predmetnog pronalaska koje su, zbog sažetosti, opisane u kontekstu jednog tehničkog rešenja, takođe mogu da se kombinuju tako da formiraju njihove podkombinacije.

[0055] Nazivi koji se ovde koriste za karakterizaciju specifičnog oblika, npr., "N-1" itd., su samo identifikatori koji treba da se tumače u skladu sa ovde predstavljenim informacijama o karakterizaciji i ne smeju biti ograničavajući tako da isključuju bilo koju drugu supstancu koja poseduje slične ili identične fizičke i hemijske karakteristike.

[0056] Definicije koje su ovde izložene imaju prednost u odnosu na definicije izložene u bilo kom patentu, patentnoj prijavi i/ili objavi patentne prijave.

[0057] Svi brojevi koji izražavaju količine sastojaka, masene procente, temperature, i tako dalje a kojima prethodi reč "oko" treba shvatiti samo kao aproksimacije tako da se male varijacije iznad i ispod navedenog broja mogu koristiti za postizanje suštinski istih rezultata kao navedeni broj. Shodno tome, osim ako nije naznačeno suprotno, numerički parametri kojima prethodi reč "oko", ili "suštinski u skladu" su aproksimacije koje mogu varirati u zavisnosti od željenih osobina koje se žele postići. U najmanju ruku, a ne kao pokušaj da se ograniči primena doktrine ekvivalenata na obim patentnih zahteva, svaki numerički parameter treba bar tumačiti u svetlu broja prijavljenih značajnih cifara i primenom uobičajenih tehnika zaokruživanja.

[0058] Sva merenja su podložna eksperimentalnoj grešci i u duhu predmetnog pronalaska.

[0059] Kako se ovde koristi, "kokristal" označava čvrsto stanje, kristalni materijal koji je sačinjen od dva ili više molekula u istoj kristalnoj rešetki koji su u neutralnom stanju, intereaguju preko nejonskih interakcija i čvrste su supstance kao pojedinačne komponente na sobnoj temperaturi.

[0060] Kako se ovde koristi, "polimorfi" se odnose na kristalne oblike koji imaju istu hemijsku strukturu ali različite prostorne rasporede molekula i/ili jona koji formiraju kristale.

[0061] Kako se ovde koristi "solvat" se odnosi na kristalni oblik molekula atoma, i/ili jona koji dalje sadrži molekule jednog rastvarača ili više ratvarača ugrađene u strukturu kristalne rešetke. Kada je rastvarač voda, oblik se naziva "hidrat". Molekuli rastvarača u solvatu mogu biti prisutni u regularnom rasporedu i/ili neuređenom rasporedu. Solvat može da sadrži ili stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu molekula rastvarača. Na primer, solvat sa nestehiometrijskom količinom molekula rastvarača može biti rezultat delimičnog gubitka rastvarača iz solvata. Solvati se mogu pojaviti kao dimeri ili oligomeri koji sadrže više od jednog molekula ili kokristala jedinjenja formule (I) unutar strukture kristalne rešetke.

[0062] Kako se ovde koristi "amorfan" se odnosi na čvrsti oblik molekula, atoma, i/ili jona koji nije kristaličan. Amorfna čvrsta supstanca ne pokazuje definitivan obrazac difrakcije rendgenskih zraka.

[0063] Kako se ovde koristi, "suštinski čist," kada se koristi u odnosu na kokristalni oblik, označava jedinjenje koje ima čistoću veću od 90 masenih %, uključujući veću od 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 i 99 masenih %, i takođe uključuje približno 100 masenih % kokristala jedinjenja (I), na osnovu mase jedinjenja. Preostali materijal sadrži drugi oblik(e) jedinjenja, i/ili reakcione nečistoće i/ili nečistoće koje proizilaze iz njegove pripreme. Na primer, kokristalni oblik Jedinjenja (I) se može smatrati suštinski čistim po tome što ima čistoću veću od 90 masenih %, mereno sedstvima koja su u ovom trenutku poznata i opšte prihvaćena u oblasti, gde preostali deo manji od 10 masenih % materijala sadrži drugi oblik(e) Jedinjenja (I) i/ili reakcione nečistoće i/ili nečistoće u procesu obrade.

[0064] Kada se rastvore, kokristalni oblici jedinjenja formule (I) gube svoju kristalnu strukturu, i stoga se nazivaju rastvorom jedinjenja formule (I). Svi oblici predmetnog pronalaska se međutim mogu koristiti za dobijanje tečnih formulacija u kojima je lek rastvoren ili suspendovan. Pored toga, kokristalni oblici jedinjenja formule (I) mogu biti ugrađeni u čvrste formulacije.

[0065] Kako se ovde koristi, XRPD (rendgenska difrakcija na prahu) ili PXRD (difrakcija rendgenskih zraka na prahu) obrazac "koji sadrži" ili ima određeni broj pikova odabran iz određene grupe pikova, treba da uključi PXRD obrasce koji imaju dodatne pikove koji nisu uključeni u navedenu grupu pikova. Na primer, PXRD obrazac koji sadrži najmanje jedan ili više, četiri ili više, pet ili više ili šest ili više, 2θ vrednosti odabranih od: A, B, C, D, E, F, G i H, je namenjen da ukjuči PXRD obrazac koji ima: (a) najmanje jednu ili više, četiri ili više, pet ili više, šest ili više, 2θ vrednosti odabranih od: A, B, C, D, E, F, G i H; i (b) nula ili više pikova koji nisu jedan od pikova A, B, C, D, E, F, G i H.

[0066] Kako se ovde koristi, pojam "DSC" se odnosi na diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju. Pojam "TGA" se odnosi na termogravimetrijsku analizu. Pojam "IR" se odnosi na infracrvenu spektroskopiju. Skraćenica "FT" označava Furijeovu transformaciju.

[0067] Pojam "sobna temperatura" generalno znači približno 22°C, ali može varirati naviše ili naniže za 7°C.

[0068] Kada se pojam "suštinski u skladu" koristi u odnosu na XRPD, ili PXRD obrasce, treba razumeti da će merenje lokacija pikova za dati kristalni oblik istog jedinjenja varirati u granicama greške. Takođe treba razumeti da intenziteti pikova mogu varirati između različitih PXRD skeniranja istog kristalnog oblika istog jedinjenja. Relativni intenziteti različitih pikova nisu zamišljeni da se ograničavaju na poređenje različitih PXRD skeniranja.

[0069] "Terapijski efektivna količina" je namenjena da uključi količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja je efektivna kada se administrira, sama ili u kombinaciji, da inhibira i/ili antagonizuje PAR4 i/ili da spreči ili leči poremećaje koji su ovde navedeni. Kada se primenjuje na kombinaciju, pojam se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje rezultiraju preventivnim ili terapijskim efektom, bilo da se administriraju u kombinaciji, serijski ili istovremeno.

[0070] Pojam "tromboza", kako se ovde koristi, odnosi se na formiranje ili prisustvo tromba (mn. trombova) u krvnom sudu koji može izazvati ishemiju ili infarkt tkiva koje krvni sud snabdeva. Pojam "embolija", kako se ovde koristi, odnosi se na iznenadno blokiranje arterije ugruškom ili stranim materijalom koji je struja krvi donela na mesto gde se nalazi. Pojam "tromboembolija", kako se ovde koristi, odnosi se na opstrukciju krvnog suda trombotičnim materijalom koji se prenosi krvotokom od mesta nastanka do začepljenja drugog suda. Pojam "tromboembolijski poremećaji" podrazumeva oba "trombotske" i "embolijske" poremećaje (definisane gore).

[0071] Pojam "tromboembolijski poremećaji" kako se ovde koristi uključuje arterijske kardiovaskularne tromboembolijske poremećaje, venske kardiovaskularne ili cerebrovaskularne tromboembolijske poremećaje, tromboembolijske poremećaje u komorama srca ili u perifernoj cirkulaciji. Pojam "tromboembolijski poremećaji" kako se ovde koristi takođe uključuje specifične poremećaje odabrane od, bez ograničenja, nestabilne angine pektoris ili drugih akutnih koronarnih sindroma, arterijalne fibrilacije, prvog ili rekurentnog infarkta miokarda, ishemijske iznenadne smrti, prolaznog ishemijskog napada, moždanog udara, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijske bolesti, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijske embolije, tromboze koronarne arterije, tromboze cerebralne arterije, cerebralne embolije, embolije bubrega, embolije pluća, i tromboze koja je rezultat medicinskih implantata, uređaja, ili procedura u kojima se krv izlaže veštačkoj površini koja promoviše trombozu. Medicinski implanti ili uređaji uključuju, ali nisu ograničeni na: protetske zaliske, veštačke zaliske, stalne katetere, stentove, oksigenatore krvi, šantove, vaskularne pristupne portove, ventrikularne pomoćne uređaje i veštačka srca ili srčane komore i presađene krvne sudove. Procedure uključuju, ali nisu ograničene na: kardiopulmonalni bajpas, perkutanu koronarnu intervenciju i hemodijlizu. U drugom tehničkom rešenju, pojam "tromboembolijski poremećaji" uključuju akutni koronarni sindrom, moždani udar, trombozu dubokih vena i plućnu emboliju.

[0072] U nekim tehničkim rešenjima, terapijski efektivna količina jedinjenja PAR4 je poželjno od oko manje od 100 mg/kg, 50 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg, ili manje od 1 mg/kg. U drugom tehničkom rešenju, terapijski efektivna količina jedinjenja PAR4 je manja od 5 mg/kg. U drugom tehničkom rešenju, terapijski efektivna količina jedinjenja PAR4 je manja od 1 mg/kg. U drugom tehničkom rešenju, doza je 8 mg do 48 mg. Efektivne doze variraju, kao što prepoznaju stručnjaci u ovoj oblasti, u zavisnosti od načina administriranja i primene ekscipijensa.

[0073] Kokristalni oblici se obično administriraju u smeši sa odgovarajućim farmaceutskim razblaživačima, ekscipijensima ili nosačima (koji se ovde zajednički nazivaju farmaceutski nosači) koji su prikladno odabrani u odnosu na predviđeni oblik administriranja, to jest, oralne tablete, kapsule, eliksiri, sirupi i slično, i u skladu sa konvencionalnom farmaceutskom praksom.

[0074] Na primer, za oralno administriranje u obliku tablete ili kapsule, aktivna komponenta leka se može kombinovati sa oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem kao što su laktoza, skrob, saharoza, glukoza, metil celuloza, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, manitol, sorbitol i slično; za oralno administriranje u tečnom obliku, oralne komponente leka mogu se kombinovati sa bilo kojim oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda, i slično. Šta više, kad se želi ili je neophodno, pogodna vezivna sredstva, lubrikanti, sredstva za raspadanje i sredstva za bojenje takođe se mogu ugraditi u smešu. Pogodna vezivna sredstva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza ili beta-laktoza, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gume kao što su bagrem, tragakant, ili natrijum alginat, karboksimetilcelulozu, polietilen glikol, voskove, i slično. Lubrikanti koji se koriste u ovom doznom obliku uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, i slično. Sredstva za raspadanje uključuju, bez ograničenja, skrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu, i slično.

[0075] Kokristali predmetnog pronalaska se takođe mogu administrirati u obliku sistema za isporuku lipozoma, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule i multilamelarne vezikule. Lipozomi se mogu formirati od raznih fosfolipida, kao što su holesterol, sterilamin ili fosfatidil holini.

[0076] Kokristali predmetnog pronalaska mogu takođe biti spojeni sa rastvorljivim polimerima kao nosači leka koji se mogu ciljati. Takvi polimeri mogu uključivati polivinilpirolidon, kopolimer pirana, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietilaspartamidfenol, ili polietilenoksidpolilizin supstituisan sa palmitoil ostacima. Štaviše, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti spojena sa klasom biorazgradivih polimera korisnih u postizanju kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polimlečnom kiselinom, poliglikolnom kiselinom, kopolimerima polimlečne i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolaktonom, polihidroksi buternom kiselinom, poliortoestrima, poliacetalima, polidihidropiranima, policijanoacilatima, i umreženim ili amfipatskim blok kopolimerima hidrogelova.

[0077] Dozni oblici (farmaceutske kompozicije) pogodni za administriranje mogu da sadrže od oko 1 miligrama do oko 100 miligrama aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. U ovim farmaceutskim kompozicijama aktivan sastojak će obično biti prisutan u količini od oko 0.5-95% mase na osnovu ukupne mase kompozicije.

[0078] Želatinske kapsule mogu da sadrže aktivni sastojak i praškaste nosače, kao što su laktoza, skrob, derivati celuloze, magnezijum stearat, stearinska kiselina, i slično. Slični razblaživači se mogu koristiti za pravljenje kompresovanih tableta. I tablete i kapsule se mogu proizvesti kao proizvodi sa produženim oslobađanjem da bi se obezbedilo kontinuirano oslobađanje lekova tokom perioda od nekoliko sati. Kompresovane tablete mogu biti obložene šećerom ili filmom da prikriju bilo kakav neprijatan ukus i štite tabletu od atmosfere, ili enterički obložene za selektivnu dezintegraciju u gastrointestinalnom traktu.

[0079] Tečni dozni oblici za oralno administriranje mogu da sadrže boje i arome da bi se povećalo prihvatanje od strane pacijenta.

[0080] Uopšteno, voda, pogodno ulje, fiziološki rasatvor, vodeni rastvor dekstroze (glukoza) i srodni rastvori šećera kao što su propilen glikol ili polietilen glikoli su pogodni nosači za parenteralne rastvore. Rastvori za parenteralno administriranje mogu da sadrže u vodi rastvorljivu so aktivnog sastojka, pogodne stabilizatore, i ako je potrebno, puferske supstance. Antioksidativni agensi kao što su natrijum bisulfit, natrijum sulfit ili askorbinska kiselina, sami ili kombinovani, su pogodna sredstva za stabilizaciju. Takođe se koriste limunska kiselina i njene soli i natrijum EDTA. Pored toga, parenteralni rastvori mogu da sadrže konzervanse, kao što su benzalkonijum hlorid, metil- ili propil-paraben i hlorobutanol.

[0081] Pogodni farmaceutski nosači su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, standardnom referentnom tekstu u ovoj oblasti.

[0082] Reprezentativni korisni farmaceutski dozni oblici za administriranje jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se ilustrovati na sledeći način:

Kapsule

[0083] Veliki broj jediničnih kapsula se može pripremiti punjenjem standardnih dvodelnih tvrdih želatinskih kapsula sa 100 miligrama aktivnog sastojka u prahu, 150 miligrama laktoze, 50 miligrama celuloze i 6 miligrama magnezijum stearata.

Meke želatinske kapsule

[0084] Smeša aktivnog sastojka u svarljivom ulju kao što je sojino ulje, ulje semena pamuka ili maslinovo ulje može se pripremiti i injektirati pomoću volumetrijske pumpe u želatin da bi se formirale želatinske kapsule koje sadrže 100 miligrama aktivnog sastojka. Kapsule treba oprati i osušiti.

Tablete

[0085] Tablete se mogu pripremiti konvencionalnim postupcima tako da jedinična doza bude 100 miligrama aktivnog sastojka, 0.2 miligrama koloidnog silicijum dioksida, 5 miligrama magnezijum stearata, 275 miligrama mikrokristalne celuloze, 11 miligrama skroba i 98.8 miligrama laktoze. Odgovarajući premazi se mogu primeniti da bi se pboljšao ukus ili odložila apsorpcija.

Disperzija

[0086] Raspršivanjem osušena disperzija se može pripremiti za oralno administriranje postupcima poznatim stručnjacima u oblasti.

Injekciono

[0087] Parenteralna kompozicija pogodna za administriranje injekcijom se može pripremiti mešanjem 1.5 masenih % aktivnog sastojka u 10 zapreminskih % propilen glikola i vode. Rastvor treba napraviti izoosmotski sa natrijum hloridom i sterilisati.

Suspenzija

[0088] Vodena suspenzija se može pripremiti za oralno administriranje tako da svakih 5 mL sadrži 100 mg fino usitnjenog aktivnog sastojka, 200 mg natrijum karboksimetil celuloze, 5 mg natrijum benzoata, 1.0 g rastvora sorbitola, U.S.P., i 0.025 mL vanilina.

[0089] Kada se dva ili više prethodno navedena druga terapijska sredstva administriraju sa kokristalom jedinjenja formule I, generalno količina svake komponente u tipičnoj dnevnoj dozi i i tipičnom doznom obliku može biti smanjena u odnosu na uobičajenu dozu agensa kada se administrira samostalno, s obzirom na aditivni ili sinergistički efekat terapijskih agenasa kada se administriraju u kombinaciji.

[0090] Naročito kada se obezbeđuje kao jedna dozna jedinica, postoji potencijal za hemijsku interakciju između kombinovanih aktivnih sastojaka. Iz toga razloga, kada se kokristalni oblici jedinjenja (I) i drugog terapijskog agensa kombinuju u jednoj doznoj jedinici oni su formulisani tako da iako su aktivni sastojci kombinovani u jednoj doznoj jedinici, fizički kontakti između aktivnih sastojaka su minimizirani (odnosno smanjeni). Na primer, jedan aktivni sastojak može biti enterički obložen. Enteričkom oblogom jednog od aktivnih sastojaka, moguće je ne samo da se minimizira kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka, već je takođe, moguće i kontrolisati oslobađanje jedne od ovih komponenti u gastrointestinalnom traktu tako da se jedna od ovih komponenti ne oslobađa u želucu već se oslobađa u crevima. Jedan od aktivnih sastojaka takođe može biti obložen materijalom koji utiče na produženo oslobađanje u celom gastrointestinalnom traktu i takođe služi za minimiziranje fizičkog kontakta između kombinovanih aktivnih sastojaka. Štaviše, komponenta sa produženim oslobađanjem može biti dodatno obložena enteričkim premazom tako da se oslobađanje ove komponente dešava samo u crevima. Još jedan pristup bi uključivao formulaciju kombinovanog proizvoda u kojoj je jedna komponenta obložena polimerom za produženo i/ili enterično oslobađanje, a druga komponenta je takođe obložena polimerom kao što je hidroksipropil metilceluloza niskog stepena viskoznosti (HPMC) ili drugim odgovarajućim materijalima poznatim u oblasti, kako bi se dalje odvojile aktivne komponente. Polimerni premaz služi za formiranje dodatne barijere za interakciju sa drugom komponentom.

[0091] Ovi kao i drugi načini minimiziranja kontakta između komponenti kombinovanih proizvoda predmetnog pronalaska, bilo da se administriraju u jednom doznom obliku ili se administriraju u odvojenim oblicima ali u isto vreme na isti način, biće lako očigledni stručnjacima u oblasti, jednom naoružanim sadašnjom patentnom prijavom.

[0092] Kao što je gore diskutovano, jedinjenja predmetnog pronalaska, uključujući kokristalne oblike jedinjenja formule I mogu se administrirati oralno, intravenski, ili na oba načina.

PRIMERI

[0093] Kokristalni oblici se mogu dobiti različitim postupcima, uključujući na primer, kristalizaciju ili rekristalizaciju iz pogodnog rastvarača, sublimaciju, rast iz rastopa, transformaciju čvrstog stanja iz druge faze, kristalizaciju iz superkritičnog fluida, i mlaznim prskanjem. Tehnike za kristalizaciju ili rekristalizaciju kokristalnih oblika iz smeše rastvarača uključuju, na primer, isparavanje rastvarača, smanjenje temperature smeše rastvarača, zasejavanje kristala prezasićene smeše rastvarača molekula i/ili soli, sušenje smeše rastvarača zamrzavanjem, i dodavanjem antirastvarača (protivrastvarača) u smešu rastvarača.

[0094] Za tehnike kristalizacije koje koriste rastvarač, izbor jednog ili više rastvarača tipično zavisi od jednog ili više faktora, kao što su rastvorljivost jedinjenja, tehnika kristalizacije, i pritisak pare rastvarača. Mogu se koristiti kombinacije rastvarača, na primer, jedinjenje se može rastvoriti u prvom rastvaraču da bi se dobio rastvor, nakon čega sledi dodavanje antirastvarača da bi se smanjila rastvorljivost jedinjenja u rastvoru i da bi se dobilo formiranje kristala. Antirastvarač je rastvarač u kome jedinjenje ima nisku rastvorljivost.

[0095] U jednom postupku za dobijanje kristala, jedinjenje je suspendovano i/ili mešano u pogodnom rastvaraču da bi se dobila suspenzija, koja se može zagrejati da bi se pospešilo rastvaranje. Pojam "suspenzija", kako se ovde koristi, označava zasićeni rastvor jedinjenja, koji takođe može da sadrži dodatnu količinu jedinjenja da bi se dobila heterogena smeša jedinjenja i rastvarača na datoj temperaturi.

[0096] Začetni kristali se mogu dodati u bilo koju smešu za kristalizaciju da bi se podstakla kristalizacija. Sejanje se može koristiti za kontrolu rasta određenog polimorfa ili za kontrolu distribucije veličine čestice kristalnog proizvoda. Shodno tome, izračunavanje potrebne količine klica zavisi od veličine dostupne klice i željene veličine prosečne čestice proizvoda kao što je opisano, na primer, u "Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin i J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377. Generalno, klice male veličine su potrebne da bi se efikasno kontrolisao rast kristala u seriji. Klica male veličine može se dobiti prosejavanjem, mlevenjem ili mikronizacijom velikih kristala, ili mikrokristalizacijom rastvora. Treba voditi računa o tome da mlevenje ili mikronizacija kristala ne rezultira bilo kakvom promenom kristalnosti u željenom obliku kristala (tj., promena u amorfni ili u drugi polimorf).

[0097] Ohlađena smeša za kristalizaciju se može filtrirati pod vakuumom, a izolovane čvrste supstance se mogu isprati odgovarajućim rastvaračem, kao što je rastvarač za hladnu rekristalizaciju, i osušiti pod pročišćavanjem azotom da bi se dobio željeni kristalni oblik. Izolovane čvrste supstance se mogu analizirati odgovarajućom spektroskopskom ili analitičkom tehnikom, kao što je nuklearna magnetna rezonanca čvrstog stanja, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija, difrakcija rendgenskim zracima na prahu, ili slično, da bi se obezbedilo formiranje poželjnog kristalnog oblika proizvoda. Dobijeni kristalni oblik se tipično proizvodi u količini većoj od oko 70 masenih % izolovanog prinosa, poželjno većoj od 90 masenih % izolovanog prinosa, na osnovu mase jedinjenja prvobitno korišćenog u postupku kristalizacije. Proizvod se može sastaviti ili provući kroz mrežasto sito da bi se proizvod razbio, ako je potrebno.

[0098] Prisustvo više od jednog polimorfa u uzorku može se odrediti tehnikama kao što su difrakcija rendgenskih zraka na prahu (PXRD) ili Ramanova ili IR (infra crvena) spektroskopija, spektroskopija nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja. Na primer, prisustvo dodatnih pikova u poređenju eksperimentalno izmerenog PXRD obrasca sa simuliranim PXRD obrascem može ukazivati na više od jednog polimorfa u uzorku. Simulirani PXRD može se izračunati na osnovu rendgenskih podataka monokristala. Videti Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, Kalifornija, UCRL-7196 (April 1963).

[0099] Kokristalni oblici jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku mogu se okarakterisati korišćenjem različitih tehnika, čiji je rad dobro poznat stručnjacima u ovoj oblasti. Oblici se mogu okarakterisati i razlikovati primenom difrakcije rendgenskih zraka na monokristalu, koja se zasniva na merenju jedinične ćelije monokristalnog oblika na fiksnoj analitičkoj temperaturi. Detaljan opis jediničnih ćelija dat je u Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., Njujork (1968), Poglavlje 3. Alternativno, jedinstveni raspored atoma u prostornom odnosu unutar kristalne rešetke može se okarakterisati u skladu sa posmatranim frakcionim atomskim koordinatama. Drugi način karakterizacije kristalne strukture je analiza difrakcije rendgenskih zraka na prahu u kojoj se profil difrakcije upoređuje sa simuliranim profilom koji predstavlja čist materijal u prahu, oba rade na istoj analitičkoj temperaturi, a merenja za predmetni oblik su okarakterisana kao serija 2θ vrednosti (obično četiri ili više).

[0100] Mogu se koristiti i druga sredstva za karakterizaciju, kao što su nuklearna magnetna rezonanca čvrstog stanja (SSNMR), diferencijalna skenirajuća kalorimetrija, termogravimetrijska analiza i FT-Raman i FT-IR. Ove tehnike se takođe mogu koristiti u kombinaciji za karakterizaciju predmetnog oblika. Pored tehnika koje su ovde posebno opisane, prisustvo određenog kristalnog oblika može se odrediti drugim pogodnim analitičkim metodama.

PRIMER 1

4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid: kokristal ćilibarne kiseline (1:0.5)

[0101] U stakleni reaktor od 250 mL dodati su jedinjenje formule (I) u slobodnom obliku (2 g, 3.561 mmol), dihlormetan (100 mL) i metanol (20 mL). Reakciona masa je zagrevana na 39°C, do potpunog rastvaranja. Zatim je u jednoj porciji dodata ćilibarna kiselina (0.45 g, 3.8 mmol). Nakon 3 dana, 50 mL mase rastvora je destilovano, sve dok se ne formira suspenzija. Dodat je etil acetat (70 mL). Isparljive supstance su uklonjene do suva i dodat je etil acetat (100 mL) u reakcionu smešu i reakciona masa je mešana tokom 12h. Dobijena suspenzija je zatim filtrirana i rezultujuća čvrsta supstanca je isprana etil acetatom (10 mL). Čvrsta supstanca je sušena u vakuumskoj peći 24 h (30 mmHg, 50°C) da bi se dobio kokristal ćilibarne kiseline jedinjenja formule (I). Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (1.8g, 41% prinos), sa čistoćom od 99.4% pomoću HPLC.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.37 (s, 2H), 8.03 (s, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.94 (s, 2H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 4H), 7.03 (s, 2H), 6.85 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J=1.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 4H), 4.20 (s, 6H), 3.90 - 3.77 (m, 6H), 3.31 (s, 5H), 3.00 (br s, 6H), 2.94 (br s, 6H), 2.43 - 2.41 (m, 4H).

[0102] Kokristal ćilibarne kiseline ima stehijometriju od jednog molekula jedinjenja formule (I) do 0.5 molekula ćilibarne kiseline ili hemisukcinata jedinjenja formule (I).

[0103] Kokristal ćilibarne kiseline jedinjenja formule (I) dao je PXRD obrazac prikazan na Slici 1, Diferencijalni skenirajući kalorimetar (DSC) prikazan na Slici 2, i termogravimetrijsku analizu (TGA) prikazanu na Slici 3.

[0104] PXRD kokristala ćilibarne kiseline jedinjenja formule (I) je izabrao 2θ pikove na 4.5, 9.5, 14.6, 16.3, 17.6, 21.4, 22.4 i 25.9, (svi pikovi na stepenima 2θ±0.2). PXRD je dobijen na sobnoj temperaturi, i pozicijama difrakcionih pikova (stepeni 2θ±0.2), na osnovu obrasca visokog kvaliteta sakupljenog difraktometrom (CuKα) sa kapilarom koja se okreće pri 2θ kalibrisanom drugim odgovarajućim standardom NIST-a.

[0105] Kokristal ćilibarne kiseline takođe karakteriše PXRD koji ima najmanje jednu ili više, ili 4 ili više, 2θ vrednosti odabranih od 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, 21.4±0.2, 22.4±0.2, i 25.9±0.2.

[0106] Kokristal ćilibarne kiseline takođe karakteriše PXRD koji ima 4 ili više 2θ vrednosti odabranih od 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, i 25.9±0.2.

[0107] Dobijen je rendgenski snimak monokristala kokristala ćilibarne kiseline jedinjenja formule (I) i dao je sledeće rezultate:

[0108] Atomske koordinate za rendgenski snimak monokristala za kokristal ćilibarne kiseline prikazane su u Tabeli 1.

Tabela 1. Atomske koordinate kokristala ćilibarne kiseline

[0109] DSC kokristala ćilibarne kiseline pokazala je promenljivu endotermu na oko 182 °C, što je predstavljalo topljenje sa raspadanjem. TGA kokristala ćilibarne kiseline pokazala je zanimljiv gubitak mase do 150°C.

[0110] FT-IR i FT-Raman su prikazani na Slikama 4 i 5 redom i prikazuju karakteristične pikove u opsegu od 1700 do 3500 cm<-1>.

[0111] FT-Ramanski spektar za kokristal ćilibarne kiseline ima karakteristične pikove na 975.3, 1185.0, 1242.9, 1455.6, i 3104.4cm<-1>(±0.3 cm<-1>).

[0112] FT-IR spektar za kokristal ćilibarne kiseline ima karakteristične pikove na 1627.9, 1704.4, i 3102.1 cm<-1>(±0.4 cm<-1>).

Primer 2

[0113] 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid : kokristal limunske kiseline (1:1), oblik N-1.

[0114] Smeša 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (6.1 g, 11 mmol, 1.0 ekv) i limunske kiseline (3.3 g, 18 mmol, 1.6 ekv) u etil acetatu (210 mL) je zagrevana na 76° C tokom 10 h, a zatim je polako ohlađena do sobne temperature i ostavljena da se meša tokom 16 h. Suspenzija je filtrirana i isprana sa EtOAc (80 mL) nakon čega je sledilo sušenje kolača pod vakuumom u rerni na 55°C tokom 1 dana da bi se dobilo 8.0 g (98% prinos) N-1 oblika kokristala limunske kiseline kao bela čvrsta supstanca.

Alternativni postupak

[0115] U limunsku kiselinu (222.5 g, 1,16 mol, 1.3 ekv) je dodat EtOAc (17 L) i zagrevano je na 55°C tokom 2 h da bi se dobio bistar ratvor. Dodat je 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid (500.00 g, 0.89 mol, 1.0 ekv), a zatim EtOAc (1L). Smeša je zagrevana na 76°C tokom 1 h.4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid kokristal limunske kiseline (1.0 g ,0.2 mas%) u EtOAc (15 mL) je dodat kao klica. Smeša je zagrevana tokom dodatnih 30 min, a zatim je polako hlađena do sobne temperature tokom 2h i ostavljena da se meša 5h. Suspenzija je filtrirana i isprana dva puta sa EtOAc (3 L) nakon čega je sledilo sušenje kolača pod vakuumom u rerni na 50°C tokom 3 dana da bi se dobilo 663.7g (99% prinos) u 99.8AP čistoće N-1 oblika kokristala limunske kiseline kao bela čvrsta supstanca.

[0116] N-1 oblik kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I) ima stehiometriju od 1 molekula jedinjenja formule (I) za svaki molekul limunske kiseline (1:1).

[0117] N-1 oblik kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I) dao je PXRD obrazac prikazan na Slici 6, DSC prikazan na Slici 7, i TGA prikazan na Slici 8.

[0118] N-1 oblik kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I) ima PXRD sa odabranim 2θ pikovima na 6.4, 12.7. 14.4, 17.1, 23.9, 25.0 i 26.6, (svi pikovi na stepenima 2θ±0.2). PXRD je dobijen na sobnoj temperaturi, a položaji difrakcionih pikova (stepeni 2θ±0.2), zasnovani su na obrascu visokog kvaliteta prikupljenom difraktometrom (CuKα) sa kapilarom koja se okreće pri 2θ kalibrisanim sa NIST ili drugim odgovarajućim standardom.

[0119] Oblik N-1 kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I) ima PXRD sa odabranim 2θ pikovima na 6.4, 12.7. 14.4 i 26.6, (svi pikovi pri stepenima 2θ±0.2). PXRD je dobijen sobnoj temperaturi, a pozicije difrakcionih pikova (stepeni 2θ±0.2), su zasnovane na obrascu visokog kvaliteta prikupljenom difraktometrom (CuKα) sa kapilarom koja se okreće pri 2θ kalibrisanim sa NIST ili drugim odgovarajućim standardom.

[0120] N-1 oblik kokristala limunske kiseline takođe karakteriše PXRD koji ima jednu ili više, ili 4 ili više, 2θ vrednosti odabranih od 6.4±0.2, 12.7+0.2.14.4+0.2, 17.1±0.2, 23.9±0.2, 25.0±0.2 i 26.6 ±0.2.

[0121] N-1 oblik kokristala limunske kiseline takođe karakteriše PXRD koji ima 4 ili više 2θ vrednosti odabranih od 6.4±0.2, 12.7±0.2.14.4±0.2, i 26.6 ±0.2.

[0122] Dobijen je rendgenski snimak monokristala N-1 oblika kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I) i dao je sledeće rezultate:

[0123] Atomske koordinate za rendgenski snimak monokristala za N-1 oblik kokristala limunske kiseline prikazane su u Tabeli 3.

Tabela 3

[0124] DSC N-1 oblika kokristala limunske kiseline pokazala je promenljivu endotermu na oko 185 - 190 °C, što je predstavljalo topljenje sa raspadanjem. TGA N-1 oblika kokristala limunske kiseline pokazala je zanemarljiv gubitak mase do 150°C.

[0125] C-13 NMR čvrstog stanja (C-13 SSNMR) kokristala limunske kiseline je pokazao pikove kao što je prikazano u Tabeli 4. C-13 SSNMR je u skladu sa Z'=2.

Tabela 4: C-13 Hemijska pomeranja N-1 kokristala limunske kiseline

[0126] IR i Ramanova spektroskopija N-1 oblika kokristala limunske kiseline pokazale su pikove kao što je prikazano na Slikama 9 i 11. Spektri su pokazali karakteristične pikove prikazane u opsegu od 1700 do 3500 cm-1.

[0127] FT-Ramanski spektar za N-1 kokristal limunske kiseline ima karakteristične pikove na 755.3, 807.7, 982.1, 1191.2, 1367.8, 1450.6 i 2978.9cm<-1>(±0.3 cm<-1>).

[0128] FT-IR spektar za N-1 kokristal limunske kiseline ima karakteristične pikove na 1585.7, 1725.9 i 3150.5cm<-1>(±0.4 cm<-1>).

Primer 3

[0129] 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamid : kokristal limunska kiselina (1:1), oblik N-2.

[0130] Smeša 4-(4-(((6-Metoksi-2-(2-metoksiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oksi)metil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (5.00 g, 8.9 mmol, 1 ekv) i limunske kiseline (2.50 g, 13.4 mmol, 1.5 ekv) u 200 mL EtOAc je zagrevana na 74°C tokom 18 h. Smeša je polako ohlađena do sobne temperature i ostavljena da se meša tokom 3 h. Suspenzija je filtrirana i isprana dva puta EtOAc (20 mL) nakon čega je sledilo sušenje kolača pod vakuumom u rerni na 55°C tokom 1 dana da bi se dobilo 6.5 g (97% prinos) oblika N-2 kokristala limunske kiseline kao bele igličaste čvrste supstance.

[0131] N-2 oblik kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I) sadrži 1 molekul jedinjenja formule (I) za svaki molekul limunske kiseline (1:1).

[0132] N-2 oblik kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I) dao je PXRD obrazac prikazan na Slici 12, DSC prikazan na Slici 13, i TGA prikazan na Slici 14.

[0133] N-2 oblik kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I) ima PXRD sa odabranim 2θ pikovima na 4.6, 14.6, 16.4, 21.0 i 25.2, (svi pikovi pri stepenima 2θ±0.2). PXRD je dobijen na sobnoj temperaturi, a položaji pikova difrakcije (stepeni 2θ±0.2, na osnovu obrasca visokog kvaliteta prikupljenog difraktometrom (CuKα) sa kapilarom koja se okreće pri 2θ kalibrisanim sa odgovarajućim NIST standardom.

[0134] N-2 oblik kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I) ima PXRD sa odabranim 2θ pikovima na 4.6, 5.5, 8.4, 11.3, 14.6, 16.4, 21.0, 24.2 i 25.2, (svi pikovi na stepenima 2θ±0.2). PXRD je dobijen na sobnoj temperaturi, i pozicijama pikova difrakcije (stepeni 2θ±0.2), na osnovu obrasca visokog kvaliteta prikupljenog difraktometrom (CuKα) sa kapilarom koja se okreće pri 2θ kalibrisanim sa odgovarajućim NIST standardom.

[0135] N-2 oblik kokristala limunske kiseline takođe karakteriše PXRD koji ima jednu ili više, ili 4 ili više, 2θ vrednosti odabranih od 4.6±0.2, 5.5±0.2, 8.4±0.2, 11.3+0.2, 14.6±0.2, 16.4±0.2, 21.0±0.2, 24.2±0.2, i 25.2 ±0.2.

[0136] N-2 oblik kokristala limunske kiseline takođe karakteriše PXRD koji ima 4 ili više 2θ vrednosti odabranih od 4.6±0.2, 14.6±0.2, 16.4±0.2, 21.0±0.2 i 25.2 ±0.2.

[0137] Dobijen je rendgenski snimak monokristala N-2 oblika kokristala limunske kiseline jedinjenja formule (I) i dao je sledeće rezultate:

[0138] Atomske koordinate za rendgenski snimak monokristala za N-2 oblik kokristala limunske kiseline prikazane su u Tabeli 5.

Tabela 5

[0139] DSC N-2 oblika kokristala limunske kiseline pokazala je promenljivu endotermu na oko 180°C, što je predstavljalo promenljivo topljenje sa raspadanjem. TGA kokristala ćilibarne kiseline prikazala je zanemarljiv gubitak mase do 150°C.

[0140] Analitički podaci za svaki od kokristala ovde opisanih su dobijeni korišćenjem sledećih postupaka.

Podaci o monokristalu

[0141] Za kokristalne oblike limunske kiseline koji su ovde stavljeni na uvid javnosti, korišćen je Bruker X8 APEX II CCD difraktometar opremljen MICROSTAR-H mikrofokusnim rotirajućim anodnim rendgenskim generatorom monohromatskog Cu Kα zračenja (λ = 1.54178 Å) za prikupljanje podataka na sobnoj temperaturi. Za kokristalni oblik ćilibarne kiseline, korišćen je Bruker X8 Prospektor Ultra difraktometar opremljen IµS mikrofokusnim izvorom rendgenskih zraka monohromatskog Cu Kα zračenja (λ = 1.54178 Å) i APEX II detektorom za prikupljanje podataka o difrakciji na sobnoj temperaturi. Indeksiranje i obrada podataka izmerenog intenziteta obavljeni su sa programskim paketom APEX2 (Bruker AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 53711 SAD). Konačni parametri jedinične ćelije su određeni korišćenjem celog skupa podataka. Strukture su rešene direktnim metodama i utačnjene metodom najmanjih kvadrata pune matrice korišćenjem softverskog paketa SHELXTL (G. M. Sheldrick, SHELXTL v6.14, Bruker AXS, Madison, WI SAD.). Utačnjavanja strukture su uključivala minimiziranje funkcije definisane sa - |Fc|)<2>, gde je w odgovarajući maseni faktor zasnovan na greškama u posmatranim intenzitetima, Foje faktor strukture zanovan na izmerenim refleksijama, i Fcje faktor strukture zasnovan na izračunatim refleksijama. Usklađenost modela utačnjene kristalne strukture sa eksperimentalnim podacima difrakcije rendgenskih zraka procenjuje se korišćenjem rezidualnih faktora . Različite Furijeove mape su ispitivane u svim fazama utačnjavanja. Svi nevodonikovi atomi su utačnjeni sa parametrima anizotopnog termičkog pomeranja. Atomi vodonika su generalno izračunati korišćenjem idealizovane geometrije, utačnjene izotropno, i uključene u proračune strukturnih faktora sa fiksnim parametrima. Bilo je nekoliko izuzetaka gde su atomi vodonika locirani iz razlika Furijeovih mapa i utačnjeni izotropno, kao što su kiseli atomi vodonika ćilibarne kiseline u kokristalnoj strukturi.

PXRD

[0142] PXRD podaci su dobijeni korišćenjem Bruker C2 GADDS (system difrakcionih detektora opšte površine). Zračenje je bilo Cu Kα (40 KV, 40mA). Udaljenost između uzorka i detektora je bila 15 cm. Uzorci su stavljeni u zatvorene staklene kapilare prečnika ≤ 1mm. Kapilara je rotirana tokom prikupljanja podataka. Podaci o prenosu su prikupljeni za približno 2≤20≤32° sa vremenom izlaganja uzorka od najmanje 1000 sekundi. Dobijeni dvodimenzionalni difrakcioni lukovi su integrisani da bi se stvorio tradicionalno 1-dimenzionalni PXRD obrazac sa veličinom koraka od 0.05 stepeni 2θ u približnom opsegu od 2 do 32 stepena 2θ.

DSC

[0143] TA INSTRUMENT<®>modeli Q2000, Q1000, ili 2920 su korišćeni za generisanje DSC podataka. Merenje je obavljeno korišćenjem standardnih hermetičkih posuda od TA Instruments. Merenje je izvršeno pri brzini zagrevanja od 10 °C/min, u azotnoj sredini, od sobne temperature do 300°C, sa veličinom uzorka od oko 2-10mg. DSC dijagram je napravljen sa endotermnim pikovima okrenutim nadole.

TGA

[0144] TA INSTRUMENT<®>modeli Q5000, Q500 ili 2950 su korišćeni za generisanje TGA podataka. Merenje je obavljeno korišćenjem standardnih posuda od platine od TA Instruments. Merenje je vršeno pri brzini zagrevanja od 10 °C/min, u azotnoj sredini, od sobne temperature do 300°C, sa veličinom uzorka oko 10-30mg.

Nuklearna magnetna rezonanca čvrstog stanja (SSNMR- Solid-State Nuclear Magnetic Resonance)

[0145] Sva C-13 NMR merenja čvrstog stanja su napravljena sa Bruker DSX-400, 400 MHz NMR spektrometrom. Spektri visoke rezolucije su dobijeni korišćenjem dekuplovanja protona velike snage i TPPM impulsne sekvence i unakrsne polarizacije amplitude (RAMP-CP) sa okretanjem magnetnog ugla (MAS) na približno 12 kHz (A.E. Bennett i sarad., J. Chem. Phys.,1995, 103, 6951),(G. Metz, X. Wu i S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,.1994, 110, 219-227). Približno 70 mg uzorka, upakovanog u cirkonijumski rotor dizajna kanistera, korišćeno je za svaki eksperiment. Hemijska pomeranja (δ) se odnose na spoljašnji adamantan sa visokofrekventnom rezonancom koja je postavljena na 38.56 ppm (W.L. Earl i D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).

Ramanova spektroskopija

[0146] Ramanski spektri su dobijeni u rezoluciji od 4 cm<-1>sa dodata 64 skeniranja, korišćenjem IS50 FT-Raman spektrofotometra. Talasna dužina laserske ekscitacije bila je 1064 nm. Korišćeni su CaF2razdelnik snopa i visokoosetljivi InGaS detektor.

IR spektroskopija

[0147] Infracrveni spektri su dobijeni u rezoluciji od 4cm<-1>sa dodata 64 skeniranja, korišćenjem IS50 FT-IR spektrofotometra, koji uključuje KBr razdelnik snopa i DTGS detektor. Priprema uzorka je obavljena metodom atenuirane ukupne refleksije (ATR - attenuated total reflectance method) korišćenjem dijamantskog ATR pribora za uzorkovanje sa jednim odskakanjem. Korak ATR korekcije je uključen da se ispravi dužina putanje.

PODACI O RASTVARANJU:

[0148] Rastvaranje N-1 oblika kokristala limunske kiseline i ćilibarne kiseline jedinjenja formule (I) je testirano u odnosu na rastvaranje slobodnog oblika jedinjenja formule (I). Osobine rastvaranja, brzina i obim, i pik rastvorljivosti su testirani u FaSSIF (intestinalni fluid sa simuliranim stanjem gladovanja).

[0149] Ovaj eksperiment je izveden na pION Microdissolution Profiler<™>, instrumentu za rastvaranje male zapremine koji štedi API i sa UV sondama optičkih vlakna (UVFO) za merenje profila rastvaranja u realnom vremenu u biorelevantnom medijumu. Eksperiment je izveden pod sledećim uslovima:

Instrument: pIon Microdissolution profiler

Medijum: FaSSIF, pH 6.5

Zapremina: 15 mL na 37°C

Mešanje: 150 opm sa malom mešalicom

Doza: API prah na 0.2 mg/mL ili 3 mg/bočici

Trajanje studije: 180 min

Vremenske tačke: nekoliko vremenskih tačaka za snimanje početne brzine rastvaranja i kroz 180 min (tipično vreme za apsorpciju)

Rezultati su analizirani korišćenjem UVFO analize: Opseg standardne krive 0 - 3 µg/mL; prozori sonde sa 10 mm dužine putanje; talasna dužina detekcije 315 nm; nagib ~17 µg/mL/AU; R<2>=0.99.

[0150] Rezultati su prikazani na Slici 15 i u Tabeli 6 ispod.

[0151] Rastvaranje oba kokristala i ćilibarne i limunske kiseline u FaSSIF je bilo bolje od slobodnog oblika. Kokristal limunske kiseline ima 3-4 puta bržu brzinu rastvaranja, AUC (stepen rastvaranja) i pik rastvorljivosti u poređenju sa kokristalom ćilibarne kiseline.

IN VIVO PERFORMANSE:

[0152] Da bi se demonstrirala sposobnost kokristala da se apsorbuje sprovedena je farmakokinetička studija na modelu psa. Kokristali su testirani korišćenjem sledećih formulacija:

1. Kapsula kokristala ćilibarne kiseline (5 mg doza) – Psi koji su prethodno tretirani pentagastrinom, natašte

2. Kapsula kokristala limunske kiseline (5 mg doza) - Psi koji su prethodno tretirani pentagastrinom, natašte

[0153] Dizajn studije je sledeći: Ukrštanje kod 4 muška psa natašte (~10 kg); doza 5 mg/psu; isprati sa 50 mL vode; 2-nedeljno ispiranje između tretmana; 8 tačaka uzorkovanja krvi po tretmanu.

[0154] Rezultati su prikazani Tabeli 7, i Slici 16.

[0155] Kokristal limunske kiseline i kokristal ćilibarne kiseline pokazuju merljivu sistemsku apsorpciju na modelu psa u relevantnim dozama. Bioraspoloživost se kretala od 32-55% u odnosu na referentnu formulaciju koja se dobro apsorbuje.

[0156] FK varijabilnost (%CV) obe kokristalne kapsule je bila visoka, prvenstveno zbog toga što je jedan pas pokazao veoma niske/nedektebilne nivoe u krvi.

[0157] Brojne modifikacije i varijacije predmetnog pronalaska su moguće u svetlu gornjeg učenja. Prema tome, treba razumeti da se u okviru priloženih patentnih zahteva, predmetni pronalazak može primeniti drugačije nego kako je ovde specifično opisano.

Tabela 6: rastvaranje kokristala jedinjenja formule (I) i slobodnog oblika

Tabela 7

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Kokristal jedinjenja formule (1)

   i koformer, pri čemu je koformer ćilibarna kiselina ili limunska kiselina.
2. 2. Kokristal prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je koformer ćilibarna kiselina.
3. 3. Kokristal prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je kokristal naznačen pomoću jednog ili više od sledećeg: a) monokristalna struktura koja ima parametre jedinične ćelije suštinski jednake

   pri čemu je merenje monokristalne strukture na sobnoj temperaturi; b) uočeni PXRD obrazac suštinski kao što je prikazano na Slici 1; c) PXRD obrazac koji sadrži 4 ili više 2θ vrednosti odabranih od 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, 21.4±0.2, 22.4±0.2, i 25.9±0.2, (dobijeno na sobnoj temperaturi i (CuKα λ=1.5418 Å); d) infracrveni spektri suštinski kao što je prikazano na Slici 5; i/ili e) FT-Ramanski spektri suštinski kao što je prikazano na Slici 6.
4. 4. Kokristal prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, pri čemu je odnos jedinjenja formule (I) prema ćilibarnoj kiselini 1 : 0.5.
5. 5. Kokristal prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je koformer limunska kiselina.
6. 6. Kokristal prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je kokristal u N-1 obliku i naznačen je pomoću jednog ili više od sledećeg: a) monokristalna struktura koja ima parametre jedinične ćelije suštinski jednake

   b) PXRD obrazac suštinski kao što je prikazano na Slici 6; i/ili c) PXRD obrazac koji sadrži četiri ili više 2θ vrednosti (CuKα λ=1.5418 Å na sobnoj temperaturi) odabranih od 6.4±0.2, 12.7+0.2.14.4+0.2, 17.1±0.2, 23.9±0.2, 25.0±0.2 i 26.6 ±0.2.
7. 7. Kokristal prema patentnom zahtevu 5 ili patentnom zahtevu 6, pri čemu je odnos jedinjenja formule (I) prema limunskoj kiselini 1:1.
8. 8. Kokristal prema bilo kom od patentnih zahteva 5-7, koji se suštinski sastoji od oblika N-1 kako je definisano u patentnom zahtevu 6.
9. 9. Kokristal prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je kokristal u N-2 obliku i naznačen je pomoću jednog ili više od sledećeg: a) monokristalna struktura koja ima parametre jedinične ćelije suštinski jednake

   pri čemu je merenje monokristalne strukture na sobnoj temperaturi; b) PXRD obrazac suštinski kao što je prikazano na Slici 12; i/ili c) PXRD obrazac koji sadrži četiri ili više 2θ vrednosti (CuKα λ=1.5418 Å na sobnoj temperaturi) odabranih od 4.6±0.2, 5.5±0.2, 8.4±0.2, 11.3+0.2, 14.6±0.2, 16.4±0.2, 21.1+0.2, 24.2±0.2 i 25.2 0.2.
10. 10. Kokristal prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je odnos jedinjenja formule (I) prema limunskoj kiselini 1:1.
11. 11. Kokristal prema patentnom zahtevu 9, koji se suštinski sastoji od oblika N-2 kako je definisano u patentnom zahtevu 9.
12. 12. Kokristal prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, u suštinski čistom obliku.
13. 13. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i kokristal kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1-12, sam ili u kombinaciji sa drugim terapijskim agensom.
14. 14. Kokristal prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, ili farmaceutska kompozicija kao što je definisano u patentnom zahtevu 13, za primenu u terapiji.
15. 15. Kokristal prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, ili farmaceutska kompozicija kao što je definisano u patentnom zahtevu 13, za primenu u lečenju ili profilaksi tromboembolijske bolesti.