RS64962B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži mitotan za oralno davanje za lečenje adrenokortikalnog karcinoma i kušingovog sindroma - Google Patents

Farmaceutska kompozicija koja sadrži mitotan za oralno davanje za lečenje adrenokortikalnog karcinoma i kušingovog sindroma

Info

Publication number
RS64962B1
RS64962B1 RS20231201A RSP20231201A RS64962B1 RS 64962 B1 RS64962 B1 RS 64962B1 RS 20231201 A RS20231201 A RS 20231201A RS P20231201 A RSP20231201 A RS P20231201A RS 64962 B1 RS64962 B1 RS 64962B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mitotane
cyclodextrin
formulation
oil phase
oil
Prior art date
Application number
RS20231201A
Other languages
English (en)
Inventor
Malika Lahiani-Skiba
Frédéric Bounoure
Michael Thomas
Hervé Lefebvre
Mohamed Skiba
Original Assignee
Mohamed Skiba
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mohamed Skiba filed Critical Mohamed Skiba
Publication of RS64962B1 publication Critical patent/RS64962B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Karcinom kore nadbubrežne žlezde ili adrenokortikalni karcinom je redak kancerozni tumor koji se razvija na nivou adrenalnog korteksa (Else T, et al,. Endocr Rev 201435, 282-326 ; Fassnacht M, et al,. Nat Rev Endocrinol 20117,323-335). Procenjuje se da je godišnja incidencija od 0,7 do 2 nova slučaja na million stanovnika godišnje (Fassnacht M et al, J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98 : 4551-4564) odgovorna za 0,04 do 0,2% smrtnih slučajeva usled kancera.
[0002] Adrenokortikalni karcinom najčešće se javlja kod odraslih između 40 i 50 godina, ali isto tako kod dece mlađe od 15 godina. Taj tumor se češće uočava kod žena nego kod muškaraca, za šta se ne zna razlog, ali je prognoza za tu bolest loša jer se kasno dijagnostikuje i njeno medicinsko lečenje je nedovoljno efikasno sa preživljavanjem od 5 godina koje je manje u 40% slučajeva (Assié G et al, J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92: 148-154). Totalna hirurška ekscizija tumora predstavlja najbolju šansu za potpuni oporavak. Može se predložiti adjuvantno lečenje kao dopuna hirurškom pristupu. Ono se sastoji u oralnom davanju derivata insekticida DDT-ja, o’,p’-DDD (orto,para’dihloro-difenil-dihloroetan ili mitotan), koji je jedini odobren za adrenokortikalni karcinom, hemijske formule.
Hemijska struktura mitotana
[0003] Isto tako, u uznapredovalim oblicima patologije koji se ne mogu operisati, predlaže se jedino mitotan jer je on do danas jedini molekul sa parcijelnom citotoksičnom efikasnošću za lečenje karcinoma kore nadbubrežne žlezde. Farmaceutski preparat (Lysodren®) je predmet jedne evropske dozvole za stavljanje u promet od 2004. i jedne dozvole za stavljanje u promet u SAD od 1970. nakon prve kliničke studije koju je izveo tim koji je vodio R. H. Moy 1960. godine(D.M. Bergenstal et al., Chemotherapy of adrenocortical cancer Vol 53,4, 1960), sa jasnim zvaničnim indikacijama „lečenje adrenalnog kacinoma u uznapredovalim oblicima kod pacijenta koji se ne može operisati, u oblicima matestaze, ili u oblicima recidiva“ i kao palijativno lečenje u uznapredovalim oblicima bolesti.
[0004] Kušingova (Cushing) bolest izazvana je tumorom hipofize koja luči kortikotropni hormon (ACTH) i uzrok je učestalog prekomernog lučenja endogenog kotizola (Lacroix A, et al., Lancet. 2015; 386(9996): 913-927. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61375-1; Biller BMK, et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(7): 2454-2462. doi: 10.1210/jc.2007-2734.; Pivonello R et al., Endocr Rev. 2015; 36(4): 385-486. doi: 10.1210/er.2013-1048). Hiperkortikolizam može izazvati znatan morbiditet i prevremenu smrt u odnosu na opštu populaciju (Pivonello R et al., Endocrinol Metab Clin N Am. 2008; 37(1): 135-149. doi: 10.1016/j.ecl.2007.10.010). Glavni ciljevi lečenja Kušingove bolesti su normalizovanje nivoa korizola i preokretanje znakova i simptoma hiperkortikolizma (Biller BMK, et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(7): 2454-2462. doi: 10.1210/jc.2007-2734.; Pivonello R et al., Endocr Rev. 2015; 36(4): 385-486. doi: 10.1210/er.2013-1048). Lečenje prve linije je transfenoidalni hirurški pristup (Biller BMK, et al., J Clin Endocrinol Metab.2008; 93(7): 2454-2462. doi: 10.1210/jc.2007-2734), iako to nije uvek uspešno (Tritos NA et al., Nat Rev Endocrinol.2011; 7(5): 279-289. doi: 10.1038/nrendo.2011.12), a kod pacijenata može doći do recidiva nkoliko godina nakon očiglednog hirurškog uspeha (Dimopoulou C, et al., Eur J Endocrinol.
2013; 170(2): 283-292. doi: 10.1530/EJE-13-0634).
[0005] Izvestan broj medicinskih terapija se trenutno upotrebljava u kliničkoj praksi za lečenje Kušingove bolesti. One obuhvataju mitotan (adrenolitičko sredstvo), pasireotid (analog somatostatina), kabergolin (agonist receptorā dopamina), metirapon i ketokonazol (inihibitori steroidogeneze nadbubrežne žlezde) i mifepriston (antagonist receptora glukokortikoida). S obzirom da svi pacijenti koji boluju od Kušingove bolesti nemaju dovoljnu korist od postojećih lečenja, uvek su potrebne nove formulacije.
[0006] Kada se kod ljudi mitotan daje u obliku konvencionalne tablete, njegova oralna bioraspoloživost je osrednja sa vrednošću od 35 do 40% nakon 3 meseca davanja, što će reći da se 60% proizvoda nalazi u fecesu u nemetabolisanom obliku usled nejgove veoma loše rastvorljivosti u vodi (rastvorljivost: 1,29.10-7 mol/l na 25°C) (Hahner S & Fassnacht M.,Curr. Opin.Investig.Drugs 20056386-394; Igaz P.et al, Med Chem 2008152734-2747) .
[0007] Taj aktivni molekul, da bi bio efikasan, mora postići koncentraciju u plazmi od barem 14 mg/L (Terzolo M, et, al., J Clin Endocrinol Metab 2000852234-2238; Terzolo M, et, al., Curr Opin Endocrinol Diabètes Obes 201421159-165). To će se postići u proseku tek nakon 3 meseca lečenja bez terapijske koristi za pacijenta tokom tog perioda. Ovo vreme kašnjenja je barem delimično posledica činjenice da se mitotan prvenstveno akumulira u mastima pri koncentracijama koje mogu biti 200 puta veće od koncentracije plazme, čime se smanjuje njegova bioraspoloživost i njegova terapijska efikasnost. To akumuliranje u mastima, povezano sa slabom bioraspoloživošću, zahteva povećanje doze koja se pacijentu daje do znatnih nivoa (10 do 15 tableta na dan). Identifikovani su ozbiljni sekundarni efekti od kojih su najčešći digestivni poremećaji (mučnina, povraćanje i dijareja) direktno povezani sa lošom apsorpcijom molekula i neurološki poremećaji (ataksija, depresivni sindrom...) kada koncentracija mitotana premašuje 20 mg/L. Nedavno su takođe prijavljene oralne lihenoidne i vulvo-vaginalne reakcije i encefalopatije (Schmouchkovitch A.et al., Medecine (Baltimore) 2017; 96 (2): e5057; Betty Y. Lung et al., J. Clin oncol 33,2015 (suppl: abst 4105); E. Pare et al., the oncologiste 2017, 22: 1-2).
[0008] Strategija za reformulisanje mitotana je pribegavanje lipidnim formulacijama, kao što su samoemulgujući sistemi (SAE) koji se sastoje od surfaktatnata, korastvarača i ulja. Oni sami po sebi nisu emulzije, ali uz blago mešanje u vodenoj sredini želuca, obrazuju emulzije submikronske veličine koje se lako stabilizuju. Ti galenski oblici imaju posebna svojstva. Mogu modifikovati kompoziciju gastrointestinalnog sadržaja, stupati u interakciju sa membranskim transporterima i/ili stimulisati transport aktivnih sastojaka putem limfe. Apsorpcija tih formulacija, nakon davanja oralnim putem, može se obaviti preko limfnog sistema što omogućava izbegavanje efekta prvog prolaza jetre. Protok limfe je sporiji od protoka krvi, što može produžiti apsorpciju aktivnog sastojka (Singh et al., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 2009, 26, 427-521) .
[0009] Stoga, SAE na bazi mitotana pružaju mogućnost poboljšanja oralne bioraspoloživosti mitotana, čime se omogućava skraćivanje vremena lečenja sa terapijskom korišću i ograničavanje broja tableta koje se daju dnevno.
[0010] Tako se više farmaceutskih proizvoda tog tipa pojavilo na tržištu, na bazi te strategije formulacije sa davanjem prosečnih doza kao kod preparata Neoral® (ciklosporin A) i Kaletra® (lopinavir i ritonavir), ili slabijih doza kao kod preparata Rocaltrol® (kalcitriol) i Avodart® (dutasterid). Međutim, do sada su SAE komercijalizovane samo u obliku mekih kapsula, koje, iako jednostavne za izradu, imaju nekoliko nedostataka. Osim većih troškova proizvodnje zbog niske stope proizvodnje, zadržavanje vazduha u kapsuli pri velikoj brzini punjenja i moguća nekompatibilnost komponenata SAE sa omotačem kapsule mogu smanjiti rok trajanja proizvoda (Cole, ET; et al., Adv. Drug Deliv. Rev.2008, 60, 747 do 756) .
[0011] Učinjena su tri pokušaja da se reše problemi povezani sa formulacijom samoemulgujućih sistema (SAE) na bazi mitotana.
- Prvi samoemulgujući sistem (SAE) mitotana koji su razvili Ativi i saradnici (Attivi et al, Drug Dev Ind Pharm. 2010 Apr; 36(4): 421-7), sadrži mitotan rastvoren u matriksu sastavljenom od jednake smeše koju čine capryol® 90, Tween® 20 i Cremophor EL® (1/3 : 1/3 : 1/3) .
[0012] Farmakokinetičke studije kod zečeva pokazale su poboljšanje bioraspoloživosti, pomnoženo sa faktorom 3 u poređenju sa onom preparata Lysodren® (Tabela 1) i [Sl.1A].
[Tabela 1]
(nastavak)
[Tabela 1] Farmakokinetički parametri prema Attivi et al., (kod zečeva)
[0013]
- Drugo, patent EP2435022 B1 se odnosi na pronalazak koji opisuje SAE mitotana u obliku mekih kapsula koje sadrže mitotan rastvoren u matriksu koji sadrži:
- monokaprilat propilen glikola;
- dikaprat propilen glikola
- monooleat polioksietilen sorbitana Jedna studija bioraspoloživosti sprovedena kod pasa takođe je pokazala poboljšanje pomnoženo faktorom 3 u poređenju sa onim kod preparata Lysodren® [Sl 1B]. Poboljšanje bioraspoloživosti pomnoženo faktorom 3 ostaje veoma nisko da bi se smanjio period od 3 meseca terapijskog čekanja i da bi se smanjio broj uzimanja leka dnevno.
- I poslednje, patent WO 2012/071043 A1, pronalazak koji opisuje drugu formulaciju mitotana na bazi koncepta SAE sa više od 70% surfaktanata i u obliku meke kapsule.
Nije sprovedena nijedna studija bioraspoloživosti.
[0014] Druga studija opisuje rastvorljivi kompleks na bazi mitotana i ciklodekstrina (Alfonsi R et al., Annales Pharmaceutiques Françaises.2013; 71(3): 186-192.
[0015] Stoga je izazov razviti novu formulaciju mitotana koja omogućava dobijanje bolje bioraspoloživosti u poređenju sa SAE kako bi se smanjilo period terapijskog čekanja koji je nesumnjivo najveći problem sa mitotanom, inter- i intra- individualne varijacije plazmatskih nivoa kao i broj doza leka dnevno.
[0016] Razvijanje lipidnih sistema u čvrstom doznom obliku (suva emulzija (ES)) je druga strategija formulacije koja, osim poboljšanja bioraspoloživosti, pruža druge prednosti u odnosu na tečne ili polučvrste sisteme. Takvi sistemi uključuju očvršćavanje tečnih lipida uglavnom u nekoliko jediničnih oblika kao što su prahovi, granule, tablete, mini tablete i pelete od tog praha. Stoga, suva emulzija (ES) kombinuje prednosti tečnih SAE, kao što je, na primer, povećana bioraspoloživost, efikasnost i bezbednost upotrebe, sa prednostima čvrstih doznih oblika (prah), kao što je, na primer, lako rukovanje i davanje, bolja usklađenost pacijenta, povećana stabilnost i ponovljivost, brža i lakša proizvodnja po nižoj ceni. Preciznije, oni pružaju sledeće prednosti:
- Smanjuju rizik interakcija pomoćnih sredstava lipidnog sistema sa omotačem kapsule, čime se pruža poboljšana stabilnost zbog smanjenja rizika od hemijske degradacije i mikrobnog rasta i podrazumeva duži rok trajanja (Ma, H et al., Chem. Pharm. Taureau.2014,62, 1173-1179).
- Mogu se davati u obliku formulacija sa trenutnim ili kontrolisanim oslobađanjem u zavisnosti od izbora pomoćnog sredstva (sredstava) u prahu.
- Doza je data u preciznoj masi praha suve emulzije, granula, mini-tableta ili peleta kojima se puni kapsula ili koje se pretvaraju u tablete.
- Troškovi proizvodnje su znatno niži u poređenju sa punjenjem mekih kapsula budući da suve emulzije, granule i pelete imaju izvrsnu fluidnost, što omogućava brzo i ponovljivo punjenje kapsula ili matriksa za kompresiju, sa višim stopama proizvodnje.
- Posebno, granule, mini tablete ili pelete suve emulzije, kao višečestični sistemi, obezbeđuju terapijske prednosti, karakteristične za te oblike. Oni pospešuju smanjenje varijacije u vremenu želudačnog pražnjenja, nesmetan prolazak u crevo i mali rizik od oslobađanja velike doze aktivne supstance (efekat dampinga). Svi ti faktori dovode do svođenja na minimum ili eliminisanja inter- i intra- varijabilnosti plazmatskih nivoa (Abuhelwa YA; et al., AAPS J.2016, 18, 1322-1333).
[0017] Suva emulzija (ES) je čvrsta formulacija, pripremljena sušenjem primarne tečne emulzije koja u vodenoj fazi sadrži čvrsti nosač i od koje se emulzija u kontinuiranoj fazi može rekonstituisati nakon rehidratacije in vitro (Remon and Corveleyn, Int J Pharm, 1998, 166,65-74) ili in vivo tokom davanja oralnim putem (Remon and Corveleyn, Int J Pharm, 1998, 173, 149-155).
[0018] U zavisnosti od prirode dispergovane faze, postoje dva tipa ES: (i) ulje u vodi (U/V), (ii) voda u ulju (V/U). U ES tipa U/V, kapljice ulja (njihova veličina može varirati od jedne ili više desetina mikrometara do desetine nanometara zavisno od toga da li se radi o makro-, mikro- ili nano-emulziji) disperguju se u matriksu rastvorljivom u vodi (Christensen et al.,Int J Pharm, 2001, 212, 195-202). Nakon sušenja, primarne emulzije se pripremaju od:
- uljane faze (10-20%, m/m):
- triglicerida srednjeg lanca (kao što je Miglyol® 812 (Ahmed and Aboul-Einien, Eur J Pharm Sci, 2007, 35, 219-225), Phosal®53, Labrafac®CC), biljnih ulja triglicerida dugih lanaca (ulje od soje (Pedersen et al., Int J Pharm,1998, 171, 257-270), kukuruza, susama (Ahmed and Aboul-Einien, Eur J Pharm Sci, 2007, 35, 219-225), nezasićenih poliglikolizovanih glicerida (Labrafil® M 1944 CS), poligliceril-6-di-oleata (Plurol® Oléique CC 497) (Christensen et al.,Int J Pharm, 2001, 212, 187-194);
- jednog ili više surfaktanata (2-4%, m/m):
- natrijum kazeinata (Dollo et al., Eur J Pharm Sci, 2003, 19, 273-280), kopolimer bloka polietilen glikola/polipropilen glikola (Poloxamer® 188) (Christensen et al., Int J Pharm, 2001, 212, 187-194), monooleat sorbitan-polioksietilena (Tween® 80) (Ahmed et al., Eur J Pharm Sci, 2008, 35, 219-225);
- vodene faze (70-80%, m/m) koja sadrži hidrofilne polimere (prirodni amidoni (Hansen et al., Int J Pharm, 2005, 293, 203-211) ili modifikovane polimere (Christensen et al., Int J Pharm, 2001, 212, 187-194), metilcelulozu Methocel® E15LV (Remon and Corveleyn, Int J Pharm, 1998, 166, 65-74) ili šećere (5-30%, m/m) (maltodekstrine (Jang et al., Eur J Pharm Sci, 2006, 28,405-411), laktozu (Yin et al., J Control Release, 2009,140,86-94), trehalozu, manitol (Hansen et al., Int J Pharm, 2004,287,55-66) i saharozu (Christensen et al., Eur J Pharm Biopharm, 2002,53,147-153).
[0019] Suve emulzije se takođe dobijaju eliminacijom slobodne vode iz primarne emulzije ulje u vodi, sušenjem atomizacijom (Zhang et al., Int J Pharm, 2011,414,186-192), liofilizacijom (Ahmed et al., Eur J Pharm Sci,2008,35,219-225) ili evaporacijom vodene faze pod vakuumom (Zhang et al., Int J Pharm, 2011,415, 293-300). Najviše se upotrebljavaju postupci sušenja atomizacijom i liofilizacijom. Tako dobijen prah može se upotrebljavati bilo direktno kao i za punjenje kapsula, ili se podvrgava tretiranju, kao što je, na primer, korak vlažne granulacije u ne-vodenoj sredini, sabijanje ili čak kompresija koja dovodi do tableta (Hansen et al., Int J Pharm, 2005,293,203-211). Kada se emulzija rehidrira, kapljice ulja se oslobađaju da ponovo obrazuju emulziju ulje u vodi.
[0020] Formulacija ES nije, međutim, jednostavna za izvođenje; sušenje ostaje veoma kritičan korak. Liofilizacija je dug, složen, zahtevan i skup postupak (ulaganja i potrošnja energije). ES stoga imaju izvesne nedostatke: prahovi dobijeni nakon sušenja emulzija generalno su glomazni, kohezivni, imaju slabu tečljivost, higroskopni su, što čini da su teški za rukovanje bez dodatnog tretiranja (Christensen et al., Int J Pharm, 2001,212, 195-202).
[0021] Pronalazak ima za cilj pripremu i upotrebu nove formulacije mitotana u obliku suve emulzije (prah) i njegovu upotrebu oralnim putem.
[0022] Pronalazač je sasvim iznenađujuće otkrio postupak proizvodnje za dobijanje suve emulzije koja sadrži mitotan pri čemu se izbegava eliminisanje kontinuirane tečne faze primarne emulzije adsorpcijom, liofilizacijom ili atomizacijom.
[0023] Radovi pronalazača su pokazali da je moguće formulisati novu formulaciju mitotana u obliku suve emulzije (ESM), sastavljene na bazi uljanih supstanci, pri čemu je uljana faza biljno ulje ili njegove smeše, životinjsko ulje ili njegove smeše, i/ili morsko ulje ili njegove smeše i prisutna je u sadržaju manjem od 50 masenih %, i ciklodekstrina. Farmaceutske i veterinarske kompozicije sadrže formulaciju suve emulzije mitotana, ta nova formulacija mitotana može se upotrebljavati kao takva ili za punjenje kapsula, kesica ili štapića ali se takođe, sa ili bez koraka (korakā) granulacije, može komprimovati da bi se kompresijom dobile tablete, i omogućavaju dobijanje peleta ektruzijskom sferonizacijom.
[0024] Pronalazk prema tome ima iza cilj da obezbedi novu formulaciju mitotana u obliku suve emulzije (ESM), u obliku praha disperzibilnog u vodi ili u biološkim sredinama, bez surfaktanata i bez organskih rastvarača, i na bazi ciklodekstrina koji se biraju od a-ciklodekstrina, β-ciklodekstrina i γ-ciklodekstrina i pri čemu se derivati ciklodekstrina biraju od hidroksipropilovanih, metilovanih, etilovanih, sulfobutilovanih etarskih derivata ili acetilovanih a-ciklodekstrina, β-ciklodekstrina i γ-ciklodekstrina i binarne ili ternarne smeše navedenih ciklodekstrina i navedenih derivata ciklodekstrina, i prisutan je u sadržaju većem od 45 masenih % kako bi se izbegla pojava rekristalizacije i precipitacije mitotana.
[0025] Suve emulzije mitotana (ESM) prema pronalasku karakterisane su time da se izrađuju od uljanih supstanci napunjenih mitotanom sa ili bez korastvarača kao i sa ili bez pospešivača apsorpcije, koji se biraju, na primer, od sledećih jedinjenja: gliceril kaprilat/kaprat, makrogolglicerol hidroksistearat, makrogolglicerol ricinoleat (Cremophor EL®), oleat sorbitan-polioksietilen, monoetil etar dietilen-glikola, monokaprilat propilen-glikola, apsolutni etanol, i makrogol 800 do 300, i koji su prisutni u sadržaju od 10 do 20 masenih %_i ciklodekstrini ili njihove smeše, i nakon dodavanja vodene faze obrazuju primarnu emulziju voda u ulju (V/U), suštinski čvrst sastav u obliku praha.
[0026] Postupak pripreme suve emulzije mitotana pogodne za obrazovanje sistema davanja mitotana, koji obuhvata solubilizaciju mitotana u uljanoj fazi sa ili bez korastvarača, dodavanje ciklodekstrina u uljanu fazu sa ili bez pospešivača apsorpcije, dodavanje vodene faze za dobijanje primarne emulzije U/V zatim suve emulzije na bazi mitotana, Sušenje i kalibrisanje zrna koja sadrže proporcije ulja, ciklodekstrina i mitotana manje od 50%, manje od 60% i veće od 6% tim redom.
Primer 1: Priprema suve emulzije V/U koja sadrži mitotan (ESM)
[0027] Tokom jednog koraka, u planetarni mikser (tipa Hobart) uvodi se 25 ml smeše kukuruznog ulja napunjene sa 5 grama mitotana i 3 ml etanola kao korastvarača za poboljšavanje rastvorljivosti mitotana u uljanoj fazi. Uz mešanje (regulator N°1) i na temperaturi okoline (25°C) dodaje se 42.5 grama aciklodekstrina dispergovanog u uljanoj fazi. Suva emulzija mitotana V/U obrazuje se nakon dodavanja vodene faze (5 ml vode) uz mešanje (regulator N°2). Vlažne granule se zatim kalibrišu (mreža od 1 µm) u oscilujućem granulatoru, zatim se suše u pećnici na 45°C tokom 15 minuta do sadržaja vlage od 5 do 6% i eliminacije alkohola. Dobijaju se granule prosečne veličine od 800 µm napunjene sa 6.8% mitotana
Primer 2: Priprema suve emulzije V/U koja sadrži mitotan (ESM) sa pospešivačem apsorpcije
[0028] Radi se kao što je opisano u Primeru 1, ali se upotrebljava 10 do 20% cremophore EL®-a ili polisorbata 80 kao pospešivača apsorpcije mitotana. Dobijaju se granule prosečne veličine od 800 µm napunjene sa 6.8% mitotana.
Primer 3: Priprema i biofarmaceutska evaluacija suve emulzije V/U koja sadrži mitotan (ESM)
- PREKLINIČKA STUDIJA
[0029] Davanje oralnim putem mitotana u obliku suve emulzije (ESM) pripremljene prema Primeru 1, evaluirano je kod šest pacova (Charles River®) prosečne mase od 350 g. Doza davana oralnim putem iznosi 100 mg/kg za inovativnu formulu i upoređena je sa preparatom Lysodren® (referentni komercijalizovani lek). Uzorci su uzimani u redovno vreme: 0, 1H, 2H, 3H, 4H, 5H, 7H i 9H. Plazmatska doza mitotana uzeta je iz uzorka krvi koja je sakupljena na suvoj epruveti, heparinizovana. Ti uzorci su centrifugirani i supernatant je sačuvan u epruveti za hemolizu od stakla na temperaturi od -20°C. Plazma je pročišćena precipitacijom sa metanolom. Hromatografska analiza (CLHP) upotrebljava jednu kolonu LiChrospher 100® C8 od 5 µm u prečniku i termostatiranu na 40°C, sa izokratskom mobilnom fazom, sastavljenom od smeše acetonitrila i sirćetnog pufera pH 3,2 (75:25). Brzina protoka je od 1,2 mL/min. Mitotan je detektovan na talasnoj dužini od 234 nm. Vreme zadržavanja je do 6 min za trajanje analize uzorka od 9 min.
[0030] Plazmatske koncentracije mitotana u obliku suve emulzije (ESM) (prema pronalasku), u poređenju sa onima referentnog preparata Lysodren®, predstavljene su u tabeli 2 i na [Sl.2].
[Tabela 2]
[Tabela 2] Farmakokinetički parametri pronalaska (kod pacova)
[0031] Glavni dobijeni rezultati su sledeći:
- Oblast ispod krive (AUC) pomnožena je faktorom 28 u odnosu na onu Lysodren®-a
- Maksimalni periodi (Tmax) su redukovani upola u odnosu na one Lysodren®-a.
Analiza rezultata između suve emulzije mitotana (ESM), objavljenih radova prema D. Ativiju (Attivi et al., Drug Dev Ind Pharm. 2010 Apr;36(4):421-7). i patenta EP2435022 B1 u poređenju sa preparatom Lysodren® predstavljena je na [Sl.1] :
- Za AUC 0-inf: samoemulgujući sistem (SAE) mitotana razvijen od strane Ativija (Attivi et al., Drug Dev Ind Pharm. 2010 Apr; 36(4): 421-7) pokazuje poboljšanje pomnoženo faktorom od blizu 3.4, patent EP 2435022 omogućava poboljšanje jednog faktora 3.15 i predmetni pronalazak omogućava dobijanje AUC 0-inf pomnoženo faktorom od blizu 19.
- Za AUC 0t: samoemulgujući sistem (SAE) mitotana razvijen prema patentu EP 2435022 pokazuje poboljšanje pomnoženo faktorom od 2.75 i predmetni pronalazak omogućava dobijanje jednog AUC 0-inf pomnoženog faktorom od blizu 4.9.
- Za relativnu bioraspoloživost: samoemulgujući sistem (SAE) mitotana razvijen od strane Ativija et al., pokazuje poboljšanje pomnoženo faktorom 3.4 i predmetni pronalazak omogućava dobijanje relativne bioraspoloživosti pomnožene faktorom 18.
- Za Cmax: samoemulgujući sistem (SAE) mitotana razvijen od strane Ativija et al., pokazuje poboljšanje pomnoženo faktorom 3.5, patent EP 2435022 omogućava poboljšanje faktora 2.2 i predmetni pronalazak omogućava dobijanje Cmax pomnoženog faktorom od blizu 4.5.

Claims (10)

Patentni zahtevi
1. Formulacija suve emulzije mitotana koja sadrži:
Uljanu fazu obogaćenu mitotanom i ciklodekstrinom, koja sadrži ili ne sadrži, korastvarač i/ili pospešivač apsorpcije.
2. Formulacija prema zahtevu 1, u kojoj je uljana faza biljno ulje ili njegove smeše, životinjsko ulje ili njegove smeše, i/ili morsko ulje ili njegove smeše, prisutna u sadržaju manjem od 50 masenih %.
3. Formulacija prema zahtevu 1, u kojoj uljana faza sadrži pospešivače apsorpcije i/ili korastvarače koji su izabrani, na primer, od sledećih jedinjenja: gliceril kaprilat/kaprat, makrogolglicerol hidroksistearat, makrogolglicerol ricinoleat (Cremophor EL®), polioksietilen sorbitan oleat, dietilen glikol monoetil etar, propilen glikol monokaprilat, apsolutni etanol i makrogol 800 do 300, i koji su prisutni u sadržaju od 10 do 29 masenih %.
4. Formulacija prema zahtevu 1, prema kojoj je ciklodekstrin izabran između 1’α-ciklodekstrina, βciklodekstrina i γ-ciklodekstrina i derivati ciklodekstina su izabrani između hidroksipropilovanih, metilovanih, etilovanih, sulfobutilovanih etarskih derivata ili acetilovanih α-ciklodekstrina, βciklodekstrina i γ-ciklodekstrina i binarne i ternarne smeše navedenih ciklodekstrina i navedenih derivata ciklodekstrina, i prisutan je u sadržaju većem od 45 masenih %.
5. Farmaceutska i veterinarska kompozicija koja sadrži formulaciju suve emulzije mitotana kako je definisana prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4.
6. Kompozicija prema zahtevu 5, u obliku pogodnom za oralno davanje.
7. Kompozicija prema zahtevu 6, što je u različitim oblicima, obloženim ili neobloženim: praha, granulata, minitableta, granula (peleta), tableta, kapsula.
8. Formulacija u obliku mekih kapsula ili tvrdih kapsula koje sadrže mitotan u uljanoj fazi i ciklodekstrinu, kako je definisano u bilo kom od zahteva 2 do 4.
9. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 6 do 7, za upotrebu u lečenju adrenokortikalnog karcinoma, kongenitalne adrenalne hiperplazije i Kušingovog sindroma.
10. Postupak za dobijanje suve emulzije mitotana prema bilo kom od zahteva 2 do 4 da bi se obrazovao sistem za davanje mitotana, koji obuhvata rastvaranje mitotana u uljanoj fazi sa ili bez korastvarača, dodavanje ciklodekstrina u uljanu fazu sa ili bez pospešivača apsorpcije, dodavanje vodene faze da bi se dobila primarna emulzija U/V i zatim suva emulzija na bazi mitotana, sušenje i kalibraciju zrna.
RS20231201A 2019-10-28 2020-10-01 Farmaceutska kompozicija koja sadrži mitotan za oralno davanje za lečenje adrenokortikalnog karcinoma i kušingovog sindroma RS64962B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1912084A FR3102356B1 (fr) 2019-10-28 2019-10-28 Composition pharmaceutique comprenant le mitotane pour une administration par voie orale pour le traitement du carcinome corticosurrenalien et du syndrome de cushing
EP20786346.5A EP4051249B1 (fr) 2019-10-28 2020-10-01 Composition pharmaceutique comprenant le mitotane pour une administration par voie orale pour le traitement du carcinome corticosurrenalien et du syndrome de cushing
PCT/IB2020/059218 WO2021084345A1 (fr) 2019-10-28 2020-10-01 Composition pharmaceutique comprenant le mitotane pour une administration par voie orale pour le traitement du carcinome corticosurrenalien et du syndrome de cushing

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64962B1 true RS64962B1 (sr) 2024-01-31

Family

ID=69810998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231201A RS64962B1 (sr) 2019-10-28 2020-10-01 Farmaceutska kompozicija koja sadrži mitotan za oralno davanje za lečenje adrenokortikalnog karcinoma i kušingovog sindroma

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20240058277A1 (sr)
EP (1) EP4051249B1 (sr)
JP (1) JP2023500494A (sr)
KR (1) KR20220088904A (sr)
CN (1) CN114599347B (sr)
AU (1) AU2020377140A1 (sr)
CA (1) CA3153794A1 (sr)
ES (1) ES2966481T3 (sr)
FR (1) FR3102356B1 (sr)
HR (1) HRP20231641T1 (sr)
HU (1) HUE064738T2 (sr)
MX (1) MX2022004255A (sr)
PL (1) PL4051249T3 (sr)
RS (1) RS64962B1 (sr)
WO (1) WO2021084345A1 (sr)
ZA (1) ZA202205923B (sr)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146648A (en) * 1977-07-14 1979-03-27 Bristol-Myers Company Chemotherapeutic composition
IL101007A (en) * 1992-02-18 1997-08-14 Pharmos Ltd Dry stable compositions prepared by lyophilization
JP2001354515A (ja) * 2000-06-14 2001-12-25 Shiseido Co Ltd 複合エマルジョン及びこれを配合した化粧料
FR2825714B1 (fr) * 2001-06-08 2005-03-25 Seppic Sa Nouvelle utilisation de complexes d'inclusion de cyclodestrine
JP5403585B2 (ja) * 2006-01-23 2014-01-29 イッサム リサーチ ディベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブライ ユニバーシティー オブ エルサレム 活性薬剤用のデリバリーシステム
FR2944699A1 (fr) * 2009-04-23 2010-10-29 Centre Nat Rech Scient Procede de formation d'emulsions a base de polymeres de cyclodextrine et de composes lipophiles, emulsions ainsi obtenues, et compositions comprenant lesdites emulsions
EP2255786A1 (en) * 2009-05-25 2010-12-01 HRA Pharma LLC Self-microemulsifying mitotane composition
US20130317117A1 (en) 2010-11-24 2013-11-28 Pharmaceutics International, Inc. Self micro-emulsifying drug delivery system with increased bioavailability
CN105250221B (zh) * 2014-07-14 2018-06-19 天津药物研究院 一种利可瑞特干乳剂及其制备方法
CN105395492B (zh) * 2015-11-23 2018-05-25 河南大学 一种挥发油固体自乳化片剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP4051249B1 (fr) 2023-09-13
US20240058277A1 (en) 2024-02-22
PL4051249T4 (pl) 2024-04-08
EP4051249C0 (fr) 2023-09-13
HRP20231641T1 (hr) 2024-03-15
CA3153794A1 (en) 2021-05-06
MX2022004255A (es) 2022-05-06
AU2020377140A1 (en) 2022-06-09
CN114599347B (zh) 2024-07-12
FR3102356B1 (fr) 2021-09-17
WO2021084345A1 (fr) 2021-05-06
KR20220088904A (ko) 2022-06-28
PL4051249T3 (pl) 2024-04-08
EP4051249A1 (fr) 2022-09-07
HUE064738T2 (hu) 2024-04-28
CN114599347A (zh) 2022-06-07
ZA202205923B (en) 2023-04-26
JP2023500494A (ja) 2023-01-06
FR3102356A1 (fr) 2021-04-30
ES2966481T3 (es) 2024-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6197335B1 (en) Solid pharmaceutical compositions comprising a cyclosporin and an anionic surfactant
EP1521574B1 (fr) Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation
Strickley Solubilizing excipients in oral and injectable formulations
US6306434B1 (en) Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion
CA2639921C (en) Microspheres comprising nanocapsules containing a lipophilic drug
RU2563623C2 (ru) Микрокапсулы фексофенадина и содержащие их композиции
Chen et al. Development of a solid supersaturatable self-emulsifying drug delivery system of docetaxel with improved dissolution and bioavailability
JP2001523221A (ja) 親油性物質の促進された生物学的利用能のための固形共沈物
AU2024205054A1 (en) Cannabidiol orally disintegrating tablets
EP1458356A1 (fr) Poudre micronisee pharmaceutique ou nutraceutique a liberation immediate
WO1997004749A1 (fr) Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
Ahmed et al. PD-PK evaluation of freeze-dried atorvastatin calcium-loaded poly-ε-caprolactone nanoparticles
Voinovich et al. Solid state mechanochemical activation of Silybum marianum dry extract with betacyclodextrins: Characterization and bioavailability of the coground systems
RS61362B1 (sr) Farmaceutske formulacije loratadina za inkapsulaciju i njihove kombinacije
Husseiny et al. Design, in vitro/in vivo evaluation of meclizine HCl-loaded floating microspheres targeting pregnancy-related nausea and vomiting
EP3033110A1 (fr) Nouveau systeme solide instantane auto-emulsionnant a base de cyclodextrines et d'huile (s) pour l'administration orale
RS64962B1 (sr) Farmaceutska kompozicija koja sadrži mitotan za oralno davanje za lečenje adrenokortikalnog karcinoma i kušingovog sindroma
Kaur et al. Recent updates on self micro emulsifying drug delivery system
AU2005321182A1 (en) Novel galenic system for active principle transport, preparation method and use
EP3854384A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising abiraterone acetate
STRICKLEY et al. Solubilizing vehicles for oral formulation development
CA2182024C (fr) Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
Azad et al. Recent Advances in Delivering Strategies of Domperidone: Challenges and Opportunities
BE1024339B1 (fr) Microparticules multicouches libérant un composé pharmaceutiquement actif dans une forme pharmaceutique liquide
Ashoka Optimization and Evaluation of Controlled Drug Delivery System of Model Anti Hypertensive Drug