RS64976B1 - Derivati tetrahidronaftalena i tetrahidroizohinolina kao degradatori estrogenih receptora - Google Patents

Derivati tetrahidronaftalena i tetrahidroizohinolina kao degradatori estrogenih receptora

Info

Publication number
RS64976B1
RS64976B1 RS20231227A RSP20231227A RS64976B1 RS 64976 B1 RS64976 B1 RS 64976B1 RS 20231227 A RS20231227 A RS 20231227A RS P20231227 A RSP20231227 A RS P20231227A RS 64976 B1 RS64976 B1 RS 64976B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
inhibitor
compound
cancer
group
mmol
Prior art date
Application number
RS20231227A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew P Crew
Yimin Qian
Hanqing Dong
Jing Wang
Keith R Hornberger
Original Assignee
Arvinas Operations Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arvinas Operations Inc filed Critical Arvinas Operations Inc
Publication of RS64976B1 publication Critical patent/RS64976B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
UPUĆIVANJE NA POVEZANE PATENTNE ZAHTEVE
[0001] Predmetno otkriće zahteva prioritet u odnosu na privremenu patentnu prijavu u SAD br. 62/429,041, podnetu 1. decembra 2016. i nazvanu: DERIVATI TETRAHIDRONAFTALENA I TETRAHIDROIZOHINOLINA KAO DEGRADATORI ESTROGENSKIH RECEPTORA, i privremeu patentnu prijavu u SAD br.62/540,049, podnetu 1. avgusta 2017. pod nazivom: DERIVATI TETRAHIDRONAFTALENA I TETRAHIDROIZOHINOLINA KAO DEGRADATORI ESTROGENIH RECEPTORA
OBLAST PRONALASKA
[0002] Predmetno otkriće se odnosi na jedinjenja, kompozicije i lekove uključujući jedinjenja i postupke za njihovu pripremu. Predmetno otkriće se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja, kompozicija i lekova, na primer, kao inhibitora aktivnosti estrogenih receptora, uključujući degradaciju estrogenog receptora, lečenje bolesti i stanja posredovanih estrogenim receptorom, npr. lečenje karcinoma dojke.
OSNOVA PRONALASKA
[0003] Estrogeni receptor (ER) je član porodice nuklearnih hormonskih receptora i funkcioniše kao faktor transkripcije aktiviran ligandom uključen u regulaciju ekspresije gena nagore i nadole. Prirodni hormon za receptor estrogena je 17-beta-estradiol (E2) i blisko povezani metaboliti. Vezivanje estradiola za estrogeni receptor izaziva dimerizaciju receptora, a dimer se zauzvrat vezuje za elemente odgovora na estrogen (ERE) na DNK. ER-DNK kompleks regrutuje druge faktore transkripcije odgovorne za transkripciju DNK nizvodno od ERE u mRNK, koja se na kraju prevodi u protein. Alternativno, interakcija ER sa DNK može biti indirektna kroz posredovanje drugih faktora transkripcije, pre svega fos i jun. Pošto je ekspresija velikog broja gena regulisana estrogenim receptorom i pošto je estrogeni receptor eksprimiran u mnogim tipovima ćelija, modulacija estrogenog receptora kroz vezivanje bilo prirodnih hormona ili sintetičkih ER liganda može imati duboke efekte na fiziologiju i patofiziologija organizma.
[0004] Različite bolesti imaju svoju etiologiju i/ili patologiju posredovanu ER. Kolektivno se ove bolesti nazivaju estrogen-zavisne bolesti. Estrogeni su ključni za seksualni razvoj kod žena. Pored toga, estrogeni igraju važnu ulogu u održavanju gustine kostiju, regulaciji nivoa lipida u krvi i čini se da imaju neuroprotektivne efekte. Shodno tome, smanjena proizvodnja estrogena kod žena u postmenopauzi povezana je sa brojnim bolestima kao što su osteoporoza, ateroskleroza, depresija i kognitivni poremećaji. Nasuprot tome, određene vrste proliferativnih bolesti kao što su rak dojke i materice i endometrioza su stimulisane estrogenima i stoga antiestrogeni (tj. antagonisti estrogena) imaju koristi u prevenciji i lečenju ovih vrsta poremećaja.
[0005] Postoje dva različita oblika receptora estrogena, koji se obično nazivaju α i β, od kojih je svaki kodiran posebnim genom (ESR1 i ESR2, respektivno). Oba ER su široko izražena u različitim tipovima tkiva, ali postoje neke značajne razlike u njihovim obrascima ekspresije. ERα se nalazi u endometrijumu, ćelijama karcinoma dojke, ćelijama strome jajnika i hipotalamusu. Kod muškaraca, ERα protein se nalazi u epitelu eferentnih kanala. Ekspresija ERβ proteina je dokumentovana u bubrezima, mozgu, kostima, srcu, plućima, crevnoj sluzokoži, prostati i endotelnim ćelijama. Stoga razvoj selektivnih liganada može očuvati korisne aspekte estrogena.
[0006] Rak dojke je najčešći malignitet koji pogađa žene i incidencija bolesti je u porastu širom sveta. Estrogeni, posebno, deluju kao endokrini faktori rasta za najmanje jednu trećinu karcinoma dojke, a lišavanje tumora ovog stimulusa je priznata terapija uznapredovale bolesti kod žena u premenopauzi, što se postiže ablacijom funkcije jajnika hirurškim, radioterapijskim ili medicinskim sredstvima i, kod žena u postmenopauzi, upotrebom inhibitora aromataze.
[0007] Alternativni pristup povlačenju estrogena je antagonizacija estrogena antiestrogenima. To su lekovi koji se vezuju i "takmiče" se za estrogene receptore (ER) prisutne u tkivu koje reaguje na estrogen. Konvencionalni nesteroidni antiestrogeni, kao što je tamoksifen, efikasno se takmiče za vezivanje ER, ali je njihova efikasnost često ograničena delimičnim agonizmom koji pokazuju, što rezultira nepotpunom blokadom aktivnosti posredovane estrogenom. Specifičan ili "čisti" antiestrogen sa visokim afinitetom za ER i bez ikakvog agonističkog efekta može imati prednosti u odnosu na konvencionalne nesteroidne antiestrogene u lečenju estrogen-zavisne bolesti. Fulvestrant je prvi u novoj klasi moćnih čistih antiestrogena i potpuno je oslobođen delimičnog agonista, aktivnosti slične estrogenu, povezanih sa trenutno dostupnim antiestrogenima kao što je tamoksifen.
[0008] Obzirom na to, postoji potreba za drugim pristupima za antagonizaciju ER receptora. Jedan pristup bi bio razvoj selektivnih regulatora ili degradatora ER koji smanjuju ekspresiju ER ili na nivou transkripta ili na nivou proteina.
[0009] Većina lekova sa malim molekulima vezuje enzime ili receptore u uskim i dobro definisanim džepovima. S druge strane, interakcije protein-protein je ekstremno teško ciljati korišćenjem malih molekula zbog njihovih velikih kontaktnih površina i plitkih žlebova ili ravnih interfejsa koji su uključeni. E3 ubikvitin ligaze (od kojih je na stotine poznato kod ljudi) daju specifičnost supstrata za ubikvitinaciju i stoga su privlačnije terapeutske mete od opštih inhibitora proteazoma zbog svoje specifičnosti za određene proteinske supstrate. Razvoj liganada E3 ligaza pokazao se izazovnim, delom zbog činjenice da oni moraju da poremete interakcije protein-protein. Međutim, nedavni razvoji su obezbedili specifične ligande koji se vezuju za ove ligaze. Na primer, od otkrića nutlina, prvih inhibitora E3 ligaze malih molekula, prijavljena su dodatna jedinjenja koja ciljaju E3 ligaze, ali ovo polje ostaje nedovoljno razvijeno. Na primer, od otkrića Nutlinsa, prvog inhibitora mišjeg dvominutnog 2 homologa (MDM2) E3 ligaze malih molekula, prijavljena su dodatna jedinjenja koja ciljaju na MDM2 (tj. ljudske dvominutne 2 ili HDM2) E3 ligaze (J. Di, et al. Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8), 997-994).
[0010] Gen supresor tumora p53 igra važnu ulogu u zaustavljanju rasta ćelija i apoptozi kao odgovoru na oštećenje DNK ili stres (A. Vazquez, et al. Nat. Rev. Drug. Dis. (2008), 7, 979-982) i inaktivacija p53 je predložena kao jedan od glavnih puteva za preživljavanje tumorskih ćelija (A. J. Levine, et al. Nature (2000), 408, 307-310). Kod pacijenata sa karcinomom, u oko 50% slučajeva je nađena mutacija p53 (M. Hollstein, et al. Science (1991), 233, 49-53), dok je kod pacijenata sa divljim tipom p53 često pronađena regulacija p53 od strane MDM2 preko interakcije protein-protein p53 i MDM2 (P. Chene, et al. Nat. Rev. Cancer (2003), 3, 102-109). U normalnom stanju ćelije bez onkogenog stresnog signala, MDM2 održava p53 u niskoj koncentraciji. Kao odgovor na oštećenje DNK ili ćelijski stres, nivo p53 se povećava, a to takođe uzrokuje povećanje MDM2 usled povratne sprege iz p53/MDM2 autoregulatornog sistema. Drugim rečima, p53 reguliše MDM2 na nivou transkripcije, a MDM2 reguliše p53 na nivou njegove aktivnosti (A. J. Levine, et al. Genes Dev. (1993) 7, 1126-1132).
[0011] Nekoliko mehanizama može objasniti regulaciju smanjenja p53 pomoću MDM2. Prvo, MDM2 se vezuje za N-terminalni domen p53 i blokira ekspresiju gena koji reaguju na p53 (J. Momand, et al. Cell (1992), 69, 1237-1245). Drugo, MDM2 prenosi p53 iz jezgra u citoplazmu da bi olakšao proteolitičku degradaciju (J. Roth, et al. EMBO J. (1998), 17, 554-564). I konačno, MDM2 nosi intrinzičnu aktivnost E3 ligaze konjugovanja ubikvitina sa p53 radi degradacije kroz ubikvitin zavisni 26s proteazomski sistem (UPS) (I. Haupt, et al. Nature (1997) 387, 296-299). Obzirom na to, pošto MDM2 funkcioniše kao E3 ligaza, regrutovanje MDM2 za proteine koji izazivaju bolest i sprovođenje njegove ubikvitinacije i degradacije je pristup od velikog interesa za otkrivanje lekova.
[0012] Jedna E3 ligaza sa uzbudljivim terapeutskim potencijalom je von Hippel-Lindau (VHL) tumorski supresor, podjedinica za prepoznavanje supstrata VCB kompleksa E3 ligaze, koja se takođe sastoji od elongina B i C, Cul2 i Rbx1. Primarni supstrat VHL-a je inducibilni faktor hipoksije 1α (HIF-1α), transkripcioni faktor koji pojačava regulaciju gena kao što su pro-angiogeni faktor rasta VEGF i citokin eritropoetin koji indukuje crvena krvna zrnca kao odgovor na niske nivoe kiseonika. Generisani su prvi mali molekulski ligandi Von Hippel Lindau (VHL) za podjedinicu za prepoznavanje supstrata E3 ligaze i dobijene su kristalne strukture koje potvrđuju da jedinjenje oponaša način vezivanja transkripcionog faktora HIF-1α, glavnog supstrata VHL.
[0013] Cereblon je protein koji je kod ljudi kodiran CRBN genom. CRBN ortolozi su visoko očuvani od biljaka do ljudi, što naglašava njegovu fiziološku važnost. Cereblon formira kompleks E3 ubikvitin ligaze sa oštećenim DNK vezujućim proteinom 1 (DDB 1), Cullin-4A (CUL4A) i regulatorom kulina 1 (ROC1). Ovaj kompleks ubikvitinira niz drugih proteina. Kroz mehanizam koji nije u potpunosti razjašnjen, cereblonska ubkvitinacija ciljnih proteina dovodi do povećanja nivoa faktora rasta fibroblasta 8 (FGF8) i faktora rasta fibroblasta 10 (FGF10). FGF8 zauzvrat reguliše niz razvojnih procesa, kao što je formiranje udova i auditornih vezikula. Neto rezultat je da je ovaj kompleks ubikvitin ligaze važan za izrastanje udova kod embriona. U odsustvu cereblona, DDB 1 formira kompleks sa DDB2 koji funkcioniše kao protein koji vezuje oštećenu DNK.
[0014] Inhibitori apoptoznih proteina (IAP) su porodica proteina uključenih u suzbijanje apoptoze, tj. smrti ćelija. Ljudska IAP porodica uključuje 8 članova, a brojni drugi organizmi sadrže IAP homologe. IAP sadrže domen specifičan za E3 ligazu i domene bakuloviralnog IAP ponavljanja (BIR) koji prepoznaje supstrate i promoviše njihovu ubikvitinaciju. IAP promovišu ubikvitinaciju i mogu direktno da vežu i inhibiraju kaspaze. Kaspaze su proteaze (npr. kaspaza-3, kaspaza-7 i kaspaza-9) koje sprovode apoptozu. Kao takvi, vezivanjem kaspaza, IAP inhibiraju ćelijsku smrt. Međutim, pro-apoptotički stimulansi mogu dovesti do oslobađanja mitohondrijalnih proteina DIABLO (takođe poznat kao drugi aktivator kaspaza izveden iz mitohondrija ili SMAC) i HTRA2 (poznat i kao Omi). Čini se da povezivanje DIABLO-a i HTRA2 blokira aktivnost IAP.
[0015] SMAC je u interakciji sa u suštini svim poznatim IAP-ovima uključujući KSIAP, c-IAP1, c-IAP2, NIL-IAP, Bruce i survivin. Prve četiri aminokiseline (AVPI) zrelog SMAC vezuju se za deo IAP-a, za šta se veruje da je od suštinskog značaja za blokiranje antiapoptotičkih efekata IAP.
[0016] Bifunkcionalna jedinjenja kao što su ona koja su opisana u US patentnoj prijavi br.
2015-0291562 i 2014-0356322 funkcionišu tako što regrutuju endogene proteine u E3 ubikviuin ligazu za degradaciju. Patentne prijave posebno opisuju bifunkcionalna himerna (PROTAC) jedinjenja ili himerna (PROTAC) jedinjenja koja ciljaju proteolizu, koja su korisna kao modulatori ciljane ubikvitinacije raznih polipeptida i drugih proteina, koji se zatim razgrađuju i/ili na drugi način inhibiraju bifunkcionalnim jedinjenjima.
[0017] Predmetno otkriće identifikuje jedinjenja koja su sposobna da inhibiraju funkciju estrogenih receptora, uključujući jedinjenja koja degradiraju estrogeni receptor.
SAŽETAK
[0018] Predmetno otkriće opisuje bifunkcionalna jedinjenja koja funkcionišu tako što regrutuju endogene proteine u E3 ubikvitin ligazu radi degradacije, i metode za njihovo korišćenje. Prdmetno otkriće posebno daje bifunkcionalna himerna (PROTAC) jedinjenja ili himerna (PROTAC) jedinjenja koja ciljaju proteolizu, koja su korisna kao modulatori ciljane ubikvitinacije raznih polipeptida i drugih proteina, koji se zatim razgrađuju i/ili na drugi način inhibiraju bifunkcionalnim jedinjenjima kao što je opisano ovde. Prednost ovde datih jedinjenja je da je moguć širok spektar farmakoloških aktivnosti, u skladu sa degradacijom/inhibicijom ciljanih polipeptida iz praktično bilo koje klase ili porodice proteina. Pored toga, opis pruža metode korišćenja efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano za lečenje ili poboljšanje stanja bolesti, kao što je karcinom, npr. karcinom dojke.
[0019] Kao takvo, u jednom aspektu otkriće obezbeđuje bifunkcionalna ili PROTAC jedinjenja, koja sadrže deo koji vezuje E3 ubikvitin ligazu (tj. ligand za E3 ubkvitin ligazu ili "ULM" grupu), i deo koji vezuje ciljni protein (tj. protein/polipeptid ciljani ligand ili "PTM" grupu) tako da je ciljni protein/polipeptid postavljen u blizinu ubikvitin ligaze da bi se izvršila degradacija (i inhibicija) tog proteina. ULM (modulator ubikvitinacione ligaze) može biti deo koji vezuje cereblon E3 ubikvitin ligazu (CLM). Na primer, struktura bifunkcionalnog jedinjenja može se prikazati kao:
[0020] Odgovarajući položaji PTM i ULM ostataka (npr. CLM), kao i njihov broj, kao što je ovde ilustrovan, dat je samo kao primer i nije namenjen da ograniči jedinjenja na bilo koji način. Kao što će stručnjak razumeti, bifunkcionalna jedinjenja kako su ovde opisana mogu se sintetizovati tako da se broj i položaj odgovarajućih funkcionalnih ostataka mogu menjati po želji.
[0021] Bifunkcionalno jedinjenje može dalje da sadrži hemijski linker ("L"). U ovom primeru, struktura bifunkcionalnog jedinjenja može se prikazati kao:
gde je PTM grupa koja cilja protein/polipeptid, L je linker, npr., veza ili hemijska grupa koja spaja PTM sa ULM, a ULM je deo koji vezuje cereblon E3 ubikvitin ligazu (CLM).
[0022] Na primer, struktura bifunkcionalnog jedinjenja može se prikazati kao:
pri čemu je: PTM grupa koja cilja protein/polipeptid; "L" je linker (npr. veza ili grupa hemijskog linkera) koji spaja PTM i CLM.
[0023] Na primer, CLM može da sadrži hemijsku grupu izvedenu iz imida, tioimida, amida ili tioamida. U posebnom primeru, hemijska grupa je ftalimido grupa, ili njen analog ili derivat. U određenom primeru, CLM je talidomid, lenalidomid, pomalidomid, njihovi analozi, njihovi izosteri ili njihovi derivati. U nekim realizacijama, CLM je derivat piperidin-2,6-diona, pri čemu piperidin-2,6-dion može biti supstituisan na poziciji 3, a 3-supstitucija može biti biciklični hetero-aromat sa vezom kao C-N veza ili C-C veza. Primeri CLM-a mogu biti, bez ograničenja, pomalidomid, lenalidomid i talidomid i njihovi derivati.
[0024] U nekim primerima, "L" je veza. U dodatnim primerima, linker "L" je konektor sa linearnim ne-vodoničnim brojem atoma u opsegu od 1 do 20. Konektor "L" može da sadrži, ali nije ograničen na funkcionalne grupe kao što su etar, amid, alkan, alken, alkin, keton, hidroksil, karboksilna kiselina, tioetar, sulfoksid i sulfon. Linker može da sadrži aromatične, heteroaromatične, ciklične, biciklične i triciklične ostatke. Supstitucija sa halogenom, kao što su Cl, F, Br i I, može biti uključena u linker. U slučaju supstitucije fluora, može biti uključen jedan ili više fluora.
[0025] Predmetno otkriće daje jedinjenje Formule (I) ili (II):
ili
pri čemu je:
svaki XPTMnezavisno CH, N;
ULM je CLM;
L je veza ili linker deo koji spaja tetrahidronaftalenski ili tetrahidroizohinolinski deo i CLM;
svaki RPTM1 je nezavisno OH, halogen, alkoksi (npr. metoksi ili etoksi), O(CO)RPTM, pri čemu supstitucija može biti mono-, di- ili tri-supstituisana i RPTMje alkil ili cikloalkil grupa sa 1 do 6 ugljenika ili aril grupe;
svaki RPTM2je nezavisno H, halogen, CN, CF3, linearni ili razgranati alkil, alkoksi (npr. metoksi ili etoksi), pri čemu supstitucija može biti mono- ili di-supstitucija;
svaki RPTM3je nezavisno H, halogen, pri čemu supstitucija može biti mono- ili disupstitucija; i RPTM4je H, alkil, metil, etil.
[0026] U skladu sa predmetnim pronalaskom dato je jedinjenje koje ima sledeću strukturu:
�
ili
ili farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat bilo kojeg od
navedenih u nastavku.
[0027] U nekim otelotvorenjima jedinjenje ima strukturu:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat.
[0028] U nekim otelotvorenjima jedinjenje ima strukturu:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat.
[0029] U nekim otelotvorenjima jedinjenje ima strukturu:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat.
[0030] U nekim otelotvorenjima jedinjenje ima strukturu:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat.
[0031] U nekim otelotvorenjima jedinjenje ima strukturu:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat.
[0032] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.
1
[0033] U nekim otelotvorenjima, kompozicija dalje sadrži efikasnu količinu dodatnog antikancer agensa.
[0034] U nekim otelotvorenjima, anti-kancer agens je FLT-3 inhibitor, VEGFR inhibitor, EGFR TK inhibitor, inhibitor aurora kinaze, PIK-1 modulator, Bcl-2 inhibitor, HDAC inhibitor, c-MET inhibitor, PARP inhibitor, Cdk inhibitor, anti-HGF antitelo, inhibitor PI3 kinaze, AKT inhibitor, mT ORC 1/2 inhibitor, JAK/STAT inhibitor, inhibitor kontrolne tačke 1, inhibitor kontrolne tačke 2, inhibitor fokalne adhezione kinaze, inhibitor kinaze MAP kinaze ili VEGF-Trap antitela.
[0035] U nekim otelotvorenjima, anti-kancer agens je docetaksel, goserelin acetat, triptorelin pamoat, buserelin, flutamid, bikalutamid, nilutamid, pamidronat, zolendronat, everolimus, pazopanib, karboplatin, cisplatin, oksaliplatin, epitilog B, fulvestrant, akolbifen, lazofoksifen, idoksifen, topotekan, pemetreksed, erlotinib, ticilimumab, ipilimumab, vorinostat, etopozid, gemcitabin, doksorubicin, 5'-deoksi-5-fluoruridin, vinkristin, temozolomid, kapecitabin, kamptotecin, PD0325901, tamoksifen, toremifen citrat, anastrazol, letrozol, bevacizumab, raloksifen, paklitaksel, abraksan ili trastuzumab.
[0036] U nekim otelotvorenjima, anti-kancer agens je docetaksel, goserelin acetat, triptorelin pamoat, buserelin, flutamid, bikalutamid, nilutamid, pamidronat ili zolendronat. U nekim otelotvorenjima, anti-kancer agens je everolimus, kapecitabin, docetaksel, paklitaksel ili abraksan.
[0037] Terapeutske kompozicije pronalaska moduliraju degradaciju i/ili inhibiciju proteina kod pacijenta ili subjekta, na primer, životinje kao što je čovek, i mogu se koristiti za lečenje ili ublažavanje bolesnih stanja ili stanja koja se moduliraju kroz degradirani i/ili inhibirani protein. U određenim otelotvorenjima, terapeutske kompozicije kao što su ovde opisane mogu da se koriste da bi se izvršila degradacija proteina od interesa za lečenje ili poboljšanje bolesti, npr. kancera. Bolest može biti najmanje jedan od kancera kao što je kancer dojke, kancer materice, kancer jajnika, kancer prostate, kancer endometrijuma, endometrioze ili njihove kombinacije. U skladu sa drugim aspektom predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje ili farmaceutska kompozicija pronalaska kao što je gore opisano, za upotrebu u lečenju kancera dojke. U nekim otelotvorenjima, lečenje dalje obuhvata upotrebu efikasne količine dodatnog anti-kancer agensa, kao što su oni opisani gore.
[0038] Takođe je opisan metod ubikvitinacije/degradacije ciljnog proteina u ćeliji, koji može da obuhvata davanje bifunkcionalnog jedinjenja kako je ovde opisano koje sadrži PTM i CLM, poželjno povezane preko dela linkera, kako je drugačije opisano ovde, pri čemu je CLM spojen na PTM preko linkera za ciljni protein koji se vezuje za PTM radi degradacije. Slično tome, pri čemu je PTM (npr. tetrahidronaftalen ili tetrahidroizohinolinski deo) spojen sa CLM, preko linkera da cilja protein ili polipeptid za degradaciju. Degradacija ciljnog proteina će se desiti kada se ciljni protein postavi u blizinu E3 ubikvitin ligaze, što rezultira degradacijom/inhibicijom efekata ciljnog proteina i kontrolom nivoa proteina. Kontrola nivoa proteina obezbeđena predmetnim otkrićem obezbeđuje lečenje bolesnog stanja, koje se moduliše preko ciljnog proteina snižavanjem nivoa tog proteina u ćelijama pacijenta.
[0039] Ovde su takođe opisani postupci za lečenje ili ublažavanje bolesti, poremećaja ili njihovih simptoma kod subjekta ili pacijenta, na primer, životinje kao što je čovek, koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno kompozicije koja sadrži efikasnu količinu, npr. terapeutski efikasnu količinu jedinjenja kako je ovde opisano ili njegovog oblika soli, i farmaceutski prihvatljivog nosača, pri čemu je kompozicija efikasna za lečenje ili ublažavanje bolesti ili poremećaja ili simptoma kod subjekta.
[0040] Ovde su takođe opisane metode za identifikaciju efekata degradacije proteina od interesa u biološkom sistemu korišćenjem jedinjenja prema predmetnom otkriću.
[0041] Prethodne opšte oblasti korisnosti su date samo kao primer i nemaju nameru da ograničavaju obim predmetnog otkrića i priloženih patentnih zahteva. Dodatni objekti i prednosti povezane sa kompozicijama, metodama i procesima predmetnog otkrića će biti cenjeni od strane prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti u svetlu trenutnih zahteva, opisa i primera. Na primer, različiti aspekti i otelotvorenja otkrića mogu se koristiti u brojnim kombinacijama, od kojih su sve izričito obuhvaćene ovim opisom. Ovi dodatni aspekti i otelotvorenja su izričito uključeni u obim predmetnog otkrića.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0042] Prateći crteži, koji su ugrađeni u specifikaciju i čine njen deo, ilustruju nekoliko otelotvorenja predmetnog otkrića i, zajedno sa opisom, služe da objasne principe otkrića.
1
Crteži služe samo u svrhu ilustracije otelotvorenja otkrića i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje otkrića. Dalji ciljevi, karakteristike i prednosti otkrića će postati očigledni iz sledećeg detaljnog opisa u kombinaciji sa pratećim slikama koje prikazuju ilustrativna otelotvorenja otkrića, u kojima je:
Slika 1. Ilustracija opšteg principa funkcije PROTAC. (A) Ogledni primerci PROTAC sastoje se od dela koji cilja protein (PTM; tamno osenčeni pravougaonik), dela koji vezuje ubikvitin ligazu (ULM; blago osenčeni trougao) i opciono linker deo (L; crna linija) koji spaja ili vezuje PTM za ULM. (B) Ilustruje funkcionalnu upotrebu PROTAC-a kako je ovde opisano. Ukratko, ULM prepoznaje i vezuje se za specifičnu E3 ubikvitin ligazu, a PTM vezuje i regrutuje ciljni protein dovodeći ga u blizinu E3 ubikvitin ligaze. Tipično, E3 ubikvitin ligaza je u kompleksu sa E2 proteinom koji konjuguje ubikvitin, i bilo sama ili preko E2 proteina katalizuje vezivanje ubikvitina (tamni krugovi) za lizin na ciljnom proteinu preko izopeptidne veze. Poli-ubikvitinirani protein (krajnje desno) se zatim cilja na degradaciju pomoću proteozomalne mašinerije ćelije.
Slika 2. Degradacija ERα u ćelijama MCF7 oglednim jedinjenjima predmetnog otkrića: Primer 1 i Primer 62. MCF7 ćelije su tretirane jedinjenjima u 7 koncentracija (100 nM, 30 nM, 10 nM, 3 nM, 1 nM, 0,3 nM i 0,1 nM) u prisustvu 10% FBS. Ćelije su inkubirane 48 sati pre lize. Lizat je analiziran imunoblotiranjem. D: DMSO.
Slika 3. Degradacija ERα u ćelijama MCF7 oglednim jedinjenjima predmetnog otkrića: Primer 341, primer 510, primer 511 i primer 515. MCF7 ćelije su tretirane jedinjenjima u 5 koncentracija (100 nM, 33 nM, 11 nM, 3,7 nM, i 1,2 nM) ili fulvestrantom na 100 nM u prisustvu 10% FBS. Ćelije su inkubirane 72 sati pre lize. Lizat je analiziran imunoblotiranjem. F: Fulvestrant.
Slika 4. Degradacija ERα u ćelijama T47D oglednim jedinjenjima predmetnog otkrića: Primer 1 i Primer 62. T47D ćelije su tretirane jedinjenjima u 7 koncentracija (100 nM, 30 nM, 10 nM, 3 nM, 1 nM, 0,3 nM i 0,1 nM) ili DMSO u prisustvu 10% FBS. Ćelije su inkubirane 72 sati pre lize. Lizat je analiziran imunoblotiranjem. D: DMSO.
1
Slika 5. Tabela 1: Aktivnost, sintetičke metode i karakterizacija oglednih ER PROTAC
Slika 6. Tabela 2: Aktivnost, sintetičke metode i karakterizacija oglednih ER PROTAC
Slika 7. Tabela 3. Degradaciona aktivnost ERα, hemijski naziv, i NMR podaci za ogledne ER PROTAC. Opsezi degradacije DC50: DC50 < 5 nM (A); 5 nM < DC50 < 50 nM (B); DC50 > 50 nM (C); Opsezi degradacije Dmax: Dmax > 75% (A); 50% < Dmax < 75 (B); Dmax < 50% (C).
DETALJAN OPIS
[0043] Sledi detaljan opis koji je dat da pomogne onima koji su vešti u ovoj oblasti tehnike u praktikovanju predmetnog otkrića. Stručnjaci u ovoj oblasti mogu da naprave modifikacije i varijacije u ovde opisanim otelotvorenjima bez odstupanja od obima predmetnog otkrića.
[0044] Trenutno su opisane kompozicije i metode koje se odnose na iznenađujuće i neočekivano otkriće da protein E3 ubikvitin ligaze (npr. cereblon E3 ubikvitin ligaza) ubikvitinira ciljni protein kada se on i ciljni protein nađu u blizini uz pomoć bifunkcionalnog ili himernog konstrukta koji vezuje protein E3 ubikvitin ligaze i ciljni protein. Shodno tome, predmetno otkriće obezbeđuje takva jedinjenja i kompozicije koje sadrže deo koji vezuje E3 ubikvintin ligazu ("ULM") povezan sa delom koji vezuje ciljni protein ("PTM"), što rezultira ubikvitinacijom izabranog ciljnog proteina (npr., estrogeni receptor [ER]), što dovodi do degradacije ciljnog proteina proteazomom (videti slike 1A i 1B). Predmetno otkriće takođe daje biblioteku kompozicija i njihovu upotrebu.
[0045] U određenim aspektima, redmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja koja sadrže ligand, npr., ligand mali molekul (tj., koji ima molekulsku težinu ispod 2.000, 1.000, 500 ili 200 Daltona), koji je sposoban da se veže za E3 ubikvitin ligazu, kao što je cereblon, i deo koji je sposoban da se veže za ciljni protein, na takav način da je ciljni protein (kao što je ER) postavljen u blizinu E3 ubikvitin ligaze da utiče na degradaciju (i/ili inhibiciju) tog proteina. Mali molekul može značiti, pored gore navedenog, da je molekul nepeptidil, odnosno da se
1
generalno ne smatra peptidom, npr. sadrži manje od 4, 3 ili 2 aminokiseline. U skladu sa predmetnim opisom, PTM, ULM ili PROTAC molekul može biti mali molekul.
[0046] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovo otkriće pripada. Terminologija korišćena u opisu je samo za opisivanje određenih otelotvorenja i nije namenjena da ograničava otkriće.
[0047] Tamo gde je naveden raspon vrednosti, podrazumeva se da je svaka među-vrednost, do desetine jedinice donje granice, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije (kao u slučaju grupe koja sadrži određeni broj atoma ugljenika u kom slučaju je dat svaki broj atoma ugljenika koji spada u opseg), između gornje i donje granice tog opsega i bilo koje druge navedene ili među-vrednosti u tom navedenom opsegu obuhvaćena predmetnim otkrićem. Gornje i donje granice ovih manjih opsega mogu nezavisno biti uključene u manje opsege takođe su obuhvaćene predmetnim pronalaskom, podložno bilo kojoj posebno isključenoj granici u navedenom opsegu. Tamo gde navedeni opseg uključuje jednu ili obe granice, opsezi koji isključuju obe navedene granice su takođe uključeni u otkriće.
[0048] Sledeći termini se koriste da opišu predmetno otkriće. U slučajevima kada termin nije posebno definisan ovde, tom terminu je dato značenje koje je poznato u struci od strane stručnjaka koji primenjuju taj termin u kontekstu njegove upotrebe u opisivanju predmetnog otkrića.
[0049] Članovi "a" i "an" kako se koriste ovde i u priloženim patentnim zahtevima koriste da upućuju na jedan ili više od jednog (tj. na najmanje jedan) gramatičkog objekta na koji se odnosi član, osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Na primer, "element" označava jedan element ili više od jednog elementa.
[0050] Izraz "i/ili", kako se ovde koristi u specifikaciji i u patentnim zahtevima, treba shvatiti da znači "bilo koji ili oba" tako spojenih elemenata, tj. elemente koji su konjunktivno prisutni u nekim slučajevima i disjunktivno prisutni u drugim slučajevima. Više elemenata navedenih sa "i/ili" treba tumačiti na isti način, tj. "jedan ili više" tako spojenih elemenata. Opciono mogu biti prisutni i drugi elementi, osim elemenata koji su posebno identifikovani klauzulom „i/ili“, bez obzira da li su povezani ili nepovezani sa tim elementima koji su posebno
1
identifikovani. Dakle, kao neograničavajući primer, pozivanje na „A i/ili B“, kada se koristi u sprezi sa otvorenim jezikom, kao što je „sadrži“, može se odnositi, u jednom otelotvorenju, samo na A (opciono uključuje elemente koji nisu B); u drugom otelotvorenju, samo na B (opciono uključujući elemente koji nisu A); u još jednom otelotvorenju, i na A i na B (opciono uključujući druge elemente); itd.
[0051] Kako se ovde koristi u specifikaciji i patentnim zahtevima, treba razumeti da "ili" ima isto značenje kao "i/ili" kao što je gore definisano. Na primer, kada se stavke odvajaju na listi, „ili“ ili „i/ili“ će se tumačiti kao inkluzivno, tj. uključivanje najmanje jednog, ali i više od jednog, od broja ili liste elemenata, i, opciono, dodatne stavke koje nisu na listi. Samo izrazi koji su jasno naznačeni u suprotnosti, kao što su „samo jedan od“ ili „tačno jedan od“, ili, kada se koriste u patentnim zahtevima, „sastoji se od“, odnosiće se na uključivanje tačno jednog elementa broja ili liste elemenata. Uopšteno govoreći, termin „ili“ kako se ovde koristi će se tumačiti samo kao označavanje isključivih alternativa (tj. „jedno ili drugo, ali ne oba“) kada mu prethode termini ekskluzivnosti, kao što su „bilo“, „jedan od,“ „samo jedan od“ ili „tačno jedan od“.
[0052] U patentnim zahtevima, kao i u gore navedenoj specifikaciji, sve prelazne fraze kao što su „sastoji se“, „uključujući“, „nosi“, „ima“, „sadrži“, „uključuje“, „drži“, „sačinjeno je od,“ i slično treba shvatiti kao otvorene, tj. da podrazumevaju, bez ograničenja. Samo prelazne fraze "koji se sastoje od" i "koji se u suštini sastoji od" biće zatvorene ili poluzatvorene prelazne fraze, respektivno, kao što je navedeno u Priručniku za procedure ispitivanja patenata Patentnog zavoda Sjedinjenih Američkih Država, Odeljak 2111.03.
[0053] Kako se ovde koristi u specifikaciji i patentnim zahtevima, fraza "najmanje jedan", u odnosu na listu jednog ili više elemenata, treba shvatiti da znači najmanje jedan element izabran iz bilo kog ili više elemenata na listi elemenata, ali ne mora obavezno da uključuje najmanje jedan od svakog elementa posebno navedenog u listi elemenata i ne isključuje bilo koju kombinaciju elemenata na listi elemenata. Ova definicija takođe dozvoljava da opciono mogu biti prisutni drugi elementi osim elemenata koji su posebno identifikovani u okviru liste elemenata na koje se odnosi fraza „najmanje jedan“, bilo da su povezani ili nepovezani sa tim elementima koji su posebno identifikovani. Dakle, kao neograničavajući primer, „najmanje jedan od A i B“ (ili, što je ekvivalentno, „najmanje jedan od A ili B,“ ili, što je ekvivalentno „najmanje jedan od A i/ili B“) može da se odnosi, u jednom otelotvorenju, na
1
najmanje jedan, opciono uključujući više od jednog, A, bez prisustva B (i opciono uključujući elemente koji nisu B); u sledećem otelotvorenju, do najmanje jednog, opciono uključujući više od jednog, B, bez prisutnog A (i opciono uključujući elemente koji nisu A); u još jednom otelotvorenju, do najmanje jednog, opciono uključujući više od jednog, A, i najmanje jednog, opciono uključujući više od jednog, B (i opciono uključujući druge elemente); itd.
[0054] Takođe treba razumeti da, u određenim metodama koje su ovde opisane, a koje obuhvataju više od jednog koraka ili radnje, redosled koraka ili radnji metode nije nužno ograničen na redosled kojim se koraci ili radnje metode navode osim ako kontekst ukazuje na drugačije.
[0055] Termini „zajednička primena“ i „zajedničko primenjivanje“ ili „kombinovana terapija“ odnose se i na istovremenu primenu (primenu dva ili više terapeutskih agenasa u isto vreme) i na primenu koja varira u vremenu (davanje jednog ili više terapeutskih agenasa u vreme različito od onog za davanje dodatnog terapeutskog agensa ili agenasa), sve dok su terapeutski agensi prisutni kod pacijenta u određenoj meri, poželjno u efektivnim količinama, u isto vreme. U određenim poželjnim aspektima, jedno ili više prisutnih jedinjenja opisanih ovde, se istovremeno primenjuju u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim bioaktivnim agensom, posebno uključujući anti-kancer agens. U posebno poželjnim aspektima, istovremena primena jedinjenja rezultira sinergističkom aktivnošću i/ili terapijom, uključujući anti-kancer aktivnost.
[0056] Termin "jedinjenje", kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na bilo koje specifično hemijsko jedinjenje otkriveno ovde i uključuje tautomere, regioizomere, geometrijske izomere, i gde je primenljivo, stereoizomere, uključujući optičke izomere (enantiomere) i druge njihove stereoizomere (dijastereomere), kao i farmaceutski prihvatljive soli i derivate, uključujući njihove prolekove i/ili deuterisane oblike gde je primenljivo, u kontekstu. Razmatrani deuterisani mali molekuli su oni kod kojih je jedan ili više atoma vodonika sadržanih u molekulu leka zamenjen deuterijumom.
[0057] U okviru svoje upotrebe u kontekstu, termin jedinjenje se generalno odnosi na jedno jedinjenje, ali takođe može uključiti druga jedinjenja kao što su stereoizomeri, regioizomeri i/ili optički izomeri (uključujući racemske smeše) kao i specifične enantiomere ili enantiomerno obogaćene smeše otkrivenih jedinjenja. Termin se takođe odnosi, u kontekstu,
2
na oblike prolekova jedinjenja koja su modifikovana da bi se olakšalo davanje i isporuka jedinjenja na mesto aktivnosti. Primećeno je da su u opisu ovih jedinjenja, između ostalih, opisani brojni supstituenti i promenljive povezane sa istim.
Stručnjaci sa uobičajenim veštinama razumeju da su molekuli koji su ovde opisani stabilna jedinjenja kao što je uopšteno opisano u nastavku. Kada je veza prikazana, i dvostruka i jednostruka veza su predstavljene ili shvaćene u kontekstu prikazanog jedinjenja i dobro poznatih pravila za valentne interakcije.
[0058] Termin "ubikvitin ligaza" se odnosi na familiju proteina koji olakšavaju transfer ubikvitina na specifični protein supstrata, ciljajući protein supstrata radi degradacije. Dakle, E3 ubikvitin ligaza sama ili u kompleksu sa enzimom koji konjuguje E2 ubikvitin odgovorna je za prenos ubikvitina na ciljane proteine. Generalno, ubikvitin ligaza je uključena u poliubikvitinaciju tako da je drugi ubikvitin vezan za prvi; treći je vezan za drugi, i tako dalje. Poliubikvitinacija označava proteine za degradaciju od strane proteazoma. Međutim, postoje neki događaji ubikvitinacije koji su ograničeni na mono-ubikvitinaciju, u kojoj je samo jedan ubikvitin dodat ubikvitin ligazom molekulu supstrata. Mono-ubikvitinisani proteini nisu ciljani na proteazom radi degradacije, već́ umesto toga mogu biti izmenjeni u svojoj ćelijskoj lokaciji ili funkciji, na primer, vezivanjem drugih proteina koji imaju domene sposobne da vežu ubikvitin. Dalje komplikujući stvari, različiti lizini na ubikvitinu mogu biti ciljani od strane E3 da bi napravio lance. Najčešći lizin je Lis48 na lancu ubikvitina. Ovo je lizin koji se koristi za proizvodnju poliubikvitina, koji prepoznaje proteazom.
[0059] Termin "pacijent" ili "subjekat" se koristi u celoj specifikaciji da opiše životinju, poželjno čoveka ili pripitomljenu životinju, za koju je obezbeđeno lečenje, uključujući profilaktičko lečenje, sa kompozicijama prema predmetnom pronalasku. Za lečenje onih infekcija, stanja ili bolesnih stanja specifičnih za određenu životinju kao što je čovek, termin pacijent se odnosi na tu specifičnu životinju, uključujući pripitomljene životinje kao što su pas ili mačka ili domaće životinje kao što je konj, krava, ovca, itd. Uopšteno govoreći, u predmetnom otkriću, termin pacijent se odnosi na čoveka, osim ako nije drugačije navedeno ili implicirano iz konteksta upotrebe termina.
[0060] Termin "efektivan" se koristi da opiše količinu jedinjenja, kompozicije ili komponente koja, kada se koristi u kontekstu svoje predviđene upotrebe, utiče na željeni rezultat. Termin efektivno obuhvata sve druge termine za efektivnu količinu ili efektivnu koncentraciju, koji su na drugi način opisani ili korišćeni u ovoj prijavi.
Jedinjenja i kompozicije
[0061] U jednom aspektu, opis daje jedinjenja koja sadrže deo koji vezuje E3 ubikvitin ligazu ("ULM") koji je deo koji vezuje cereblon E3 ubikvitin ligazu ("CLM"). U jednom oglednom otelotvorenju, ULM je spojen na deo koji vezuje ciljni protein (PTM) preko hemijskog linkera (L) prema strukturi:
(A) PTM-L-ULM
pri čemu je L veza ili grupa hemijskih linkera, ULM je deo koji vezuje E3 ubikvitin ligazu, a PTM je deo koji se vezuje za ciljni protein. Broj i/ili relativni položaj ostataka u jedinjenjima koja su ovde ilustrovana dati su samo kao primer. Kao što će stručnjak razumeti, ovde opisana jedinjenja mogu se sintetizovati sa bilo kojim željenim brojem i/ili relativnim položajem odgovarajućih funkcionalnih ostataka.
[0062] U drugom aspektu, predmetno otkriće daje bifunkcionalna ili multifunkcionalna jedinjenja (npr. PROTAC) korisna za regulisanje aktivnosti proteina izazivanjem degradacije ciljnog proteina. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje sadrži CLM spojen, npr. povezan kovalentno, direktno ili indirektno, za deo koji vezuje ciljni protein (tj. deo koji cilja protein ili "PTM").
U određenim realizacijama, CLM i PTM su spojeni ili spregnuti preko hemijskog linkera (L). CLM vezuje cereblon E3 ubikvitin ligazu, a PTM prepoznaje ciljni protein i interakcija odgovarajućih ostataka sa njihovim ciljevima olakšava degradaciju ciljnog proteina postavljanjem ciljnog proteina u blizinu proteina ubikvitin ligaze. Ogledno bifunkcionalno jedinjenje može se prikazati kao:
(C) PTM-CLM
[0063] Bifunkcionalno jedinjenje može dalje da sadrži hemijski linker ("L"). Na primer, bifunkcionalno jedinjenje može se prikazati kao:
(G) PTM-L-CLM
pri čemu je PTM deo koji cilja protein/polipeptid, L je hemijski linker, CLM je deo koji vezuje cereblon E3 ubikvitin ligazu.
[0064] ULM (npr. CLM) može da pokaže aktivnost ili se veže za E3 ubikvitin ligazu (npr. cereblon E3 ubikvitin ligaza) sa IC50ili manje od oko 200 µM. IC50se može odrediti bilo kojom metodom poznatom u tehnici, npr. fluorescentnim polarizacionim testom.
[0065] Bifunkcionalna jedinjenja opisana ovde mogu da ispolje aktivnost sa IC50ili manjim od oko 100, 50, 10, 1, 0,5, 0.1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 mM, ili manjim od oko 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 µM, ili manjim od oko 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 nM, ili manjim od oko 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 pM.
[0066] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu sadržati višestruke PTM (koji ciljaju iste ili različite proteinske mete) i jedan ULM (tj. cereblon). U bilo kom od ovde opisanih aspekata, PTM i ULM (npr. CLM) mogu biti spojeni direktno ili preko jednog ili više hemijskih linkera ili njihove kombinacije. Tamo gde jedinjenje ima više ULM, ULM mogu biti za istu E3 ubikvintin ligazu ili se svaki odgovarajući ULM može vezati specifično za drugu E3 ubikvitin ligazu. Kada jedinjenje ima više PTM-ova, PTM-ovi mogu da vežu isti ciljni protein ili svaki odgovarajući PTM može specifično da se veže za drugi ciljni protein.
[0067] Kada jedinjenje sadrži više ULM-ova, ULM-ovi su identični. Jedinjenje može da sadrži više ULM-ova (npr. ULM, ULM', itd.), najmanje jedan PTM spojen na ULM direktno ili preko hemijskog linkera (L) ili oboje. U određenim dodatnim primerima, jedinjenje koje sadrži veći broj ULM dalje sadrži više PTM. Dalje u primerima, PTM su isti ili, opciono, različiti. U još daljim primerima, gde su PTM različiti, odgovarajući PTM mogu da vezuju isti proteinski cilj ili da se vezuju specifično za različite proteinske ciljeve.
[0068] Jedinjenje može da sadrži više ULM i/ili više ULM'. Jedinjenje koje sadrži najmanje dva različita ULM, veći broj ULM-a i/ili više ULM može dalje da sadrži najmanje jedan PTM spojen na ULM ili ULM' direktno ili preko hemijskog linkera ili oba. Jedinjenje koje sadrži najmanje dva različita ULM može dalje da sadrži više PTM. PTM-ovi mogu biti isti ili,
2
opciono, različiti. Tamo gde su PTM različiti, odgovarajući PTM mogu da vez uju isti proteinski cilj ili da se vezuju specifično za različite proteinske ciljeve. Sam PTM može biti ULM (ili ULM'), kao što je CLM, i/ili CLM'.
[0069] Opis daje jedinjenja koja su ovde opisana uključujući njihove enantiomere, dijastereomere, solvate i polimorfe, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli, npr. kisele i bazne oblike soli.
[0070] U jednom aspektu, predmetno otkriće daje jedinjenje Formule (I) ili (II):
pri čemu je:
svaki XPTMnezavisno CH, N;
ULM je CLM;
L je veza ili linker deo koji spaja tetrahidronaftalenski ili tetrahidroizohinolinski deo i CLM;
svaki RPTM1 je nezavisno OH, halogen, alkoksi (npr. metoksi ili etoksi), O(CO)RPTM, pri čemu supstitucija može biti mono-, di- ili tri-supstituicija i RPTMje alkil ili cikloalkil grupa sa 1 do 6 ugljenika ili aril grupe;
svaki RPTM2je nezavisno H, halogen, CN, CF3, linearni ili razgranati alkil, alkoksi (npr. metoksi ili etoksi), pri čemu supstitucija može biti mono- ili di-supstitucija;
svaki RPTM3je nezavisno H, halogen, pri čemu supstitucija može biti mono- ili disupstitucija; i RPTM4 je H, alkil, metil, etil.
[0071] U skladu sa predmetnim pronalaskom jedinjenje ima sledeću strukturu:
2
�
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat.
[0072] Ciljni protein (npr. estrogeni receptor) uključuje oligopeptide i polipeptidne sekvence dovoljne dužine da se mogu vezati za PTM grupu u skladu sa predmetnim otkrićem. PTM grupe prema predmetnom otkriću obuhvataju, na primer, bilo koji deo koji se specifično vezuje za estrogeni receptor (vezuje se za ciljni protein). Kompozicije opisane u nastavku ilustruju neke od članova ostataka malih molekula koji se vezuju za ciljni protein. Takvi ostaci malih molekula koji se vezuju za ciljni protein takođe uključuju farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere, solvate i polimorfe ovih kompozicija, kao i druge male molekule koji mogu da ciljaju protein od interesa. Ovi vezujući delovi su vezani za deo koji vezuje ubikvitin ligazu poželjno preko linkera da bi se predstavio ciljni protein (za koji je vezan deo proteinske mete) u blizini ubikvitin ligaze za ubikvitinaciju i degradaciju.
[0073] Predmetno otkriće se može koristiti za lečenje brojnih bolesti i/ili stanja, uključujući bilo koju bolest i/ili stanje u kome su proteini neregulisani i gde bi pacijent imao koristi od degradacije i/ili inhibicije proteina.
2
[0074] U dodatnom aspektu, opis obezbeđuje terapeutske kompozicije koje sadrže efektivnu količinu jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegovog oblika soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač, aditiv ili ekscipijent, i opciono dodatni bioaktivni agens. Terapeutske kompozicije moduliraju degradaciju i/ili inhibiciju proteina kod pacijenta ili subjekta, na primer, životinje kao što je čovek, i mogu se koristiti za lečenje ili ublažavanje bolesti ili stanja koja su modulisana preko degradiranog/inhibiranog proteina. U određenim otelotvorenjima, terapeutske kompozicije kao što su ovde opisane mogu da se koriste da bi se izvršila degradacija proteina od interesa za lečenje ili poboljšanje bolesti, npr. kancera. U nekim dodatnim otelotvorenjima, bolest može biti najmanje jedan od kancera kao što je kancer dojke, kancer materice, kancer jajnika, kancer prostate, kancer endometrijuma, endometrioze ili njihove kombinacije.
[0075] Ovde je takođe opisan postupak za lečenje bolesti ili ublažavanje simptoma bolesti ili stanja kod subjekta kome je to potrebno razgradnjom proteina ili polipeptida preko kojih se modulira bolest ili stanje, koji se sastoji od davanja efektivne količine leka navedenom pacijentu ili subjektu, npr., terapeutski efektivna količina, najmanje jednog jedinjenja kao što je gore opisano, opciono u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, dodatkom ili ekscipijentom, i opciono dodatnim bioaktivnim aditivom, pri čemu je kompozicija efikasna za lečenje ili ublažavanje bolesti ili poremećaja ili njihovog simptom kod subjekta. Metoda prema predmetnom otkriću može da se koristi za lečenje velikog broja bolesti ili stanja uključujući kancer i/ili endometriozu, davanjem efektivnih količina najmanje jednog jedinjenja opisanog ovde. Bolest ili stanje može biti bolest uzrokovana mikrobnim agensom ili drugim egzogenim agensom kao što je virus, bakterija, gljivica, protozoa ili drugi mikrob ili može biti bolesno stanje koje je uzrokovano prekomernom ekspresijom proteina, što dovodi do bolesti i/ili stanja.
[0076] Takođe su otkrivene metode za identifikaciju efekata degradacije proteina od interesa u biološkom sistemu korišćenjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0077] Termin "ciljni protein" se koristi da opiše protein ili polipeptid, koji je meta za vezivanje za jedinjenje u skladu sa predmetnim otkrićem i degradaciju ubikvitin ligazom kao što je opisano ovde. Takvi ostaci malih molekula koji se vezuju za ciljni protein takođe uključuju farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere, solvate i polimorfe ovih kompozicija, kao i druge male molekule koji mogu da ciljaju protein od interesa, kao što je estrogeni
2
receptor. Ovi vezujući delovi povezani su sa najmanje jednom ULM grupom (npr. CLM) preko najmanje jedne grupe linkera L.
[0078] Termin "deo koji cilja protein" ili PTM se koristi da opiše mali molekul koji se vezuje za ciljni protein ili drugi protein ili polipeptid od interesa i stavlja/postavlja taj protein ili polipeptid u blizinu ubikvitin ligaze tako da omogući degradaciju proteina ili polipeptida ubikvitin ligazom. Neograničavajući primeri ostataka za vezivanje ciljnih proteina malih molekula uključuju selektivne modulatore estrogenih receptora, između brojnih drugih.
Kompozicije opisane u nastavku ilustruju neke od članova ciljnih proteina malih molekula.
[0079] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije ilustruju neke od članova ovih tipova ostataka za vezivanje ciljnih proteina malih molekula. Takvi ostaci malih molekula koji se vezuju za ciljni protein takođe uključuju farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere, solvate i polimorfe ovih kompozicija, kao i druge male molekule koji mogu da ciljaju protein od interesa.
[0080] Termin "nezavisno" se ovde koristi da ukaže da promenljiva, koja se nezavisno primenjuje, varira nezavisno od primene do primene.
[0081] Termin "alkil" u svom kontekstu znači linearni, potpuno zasićeni ugljovodonični radikal ili alkil grupu razgranatog lanca ili cikličnu, poželjno C1-C10, poželjnije C1-C6, alternativno C1-C3alkil grupu, koja može biti opciono supstituisana. Primeri alkil grupa su metil, etil, n-butil, sek-butil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, izopropil, 2-metilpropil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentiletil, cikloheksiletil i cikloheksil, između ostalih. U određenim otelotvorenjima, alkil grupa je zatvorena na kraju sa halogenom grupom (At, Br, Cl, F ili I). U određenim poželjnim otelotvorenjima, jedinjenja prema predmetnom otkriću koja se mogu koristiti za kovalentno vezivanje za enzime dehalogenaze. Ova jedinjenja generalno sadrže bočni lanac (često povezan preko polietilen glikol grupe) koji se završava alkil grupom koja ima halogen supstituent (često hlor ili brom) na svom distalnom kraju što rezultira kovalentnim vezivanjem jedinjenja koje sadrži takav deo za protein.
[0082] Izraz "alkenil" odnosi se na linearne, C2-C10(poželjno C2-C6) ugljovodonične radikale razgranatog lanca ili ciklične koji sadrže najmanje jednu C=C vezu.
2
[0083] Izraz "alkinil" odnosi se na linearne, C2-C10(poželjno C2-C6) ugljovodonične radikale razgranatog lanca ili ciklične koji sadrže najmanje jednu C=C vezu.
[0084] Kada se koristi, termin "alkilen" odnosi na -(CH2)n- grupu (n je ceo broj generalno 0-6), koja može da bude opciono supstituisana. Kada je supstituisana, alkilenska grupa poželjno je supstituisana na jednoj ili više metilenskih grupa C1-C6alkil grupom (uključujući ciklopropil grupu ili t-butil grupu), ali takođe može biti supstituisana jednom ili više halo grupa, poželjno od 1 do 3 halo grupe ili jedne ili dve hidroksilne grupe, O-(C1-C6alkil) grupa ili bočnih lanaca amino kiselina kao što je drugačije opisano ovde. U određenim otelotvorenjima, alkilenska grupa može biti supstituisana uretanskom ili alkoksi grupom (ili drugom grupom) koja se dalje supstituiše lancem polietilen glikola (sa 1 do 10, poželjno 1 do 6, često 1 do 4 jedinice etilen glikola) kojima je supstituisan (poželjno, ali ne isključivo na distalnom kraju lanca polietilen glikola) alkil lanac supstituisan jednom halogenom grupom, poželjno hlornom grupom. U nekim drugim otelotvorenjima, alkilen (često, metilen) grupa, može biti supstituisana grupom bočnog lanca amino kiseline kao što je grupa bočnog lanca prirodne ili neprirodne amino kiseline, na primer, alanin, β-alanin, arginin, asparagin, asparaginska kiselina, cistein, cistin, glutaminska kiselina, glutamin, glicin, fenilalanin, histidin, izoleucin, lizin, leucin, metionin, prolin, serin, treonin, valin, triptofan ili tirozin.
[0085] Izraz "nesupstituisan" znači supstituisan samo sa atomima vodonika. Opseg atoma ugljenika koji uključuje C0znači da je ugljenik odsutan i da je zamenjen sa H. Dakle, opseg atoma ugljenika koji je C0-C6uključuje atome ugljenika od 1, 2, 3, 4, 5 i 6, a za C0, H stoji umesto ugljenika.
[0086] Termin "supstituisan" ili "opciono supstituisan" znači nezavisno (tj. kada se javlja više od supstituenata, svaki supstituent je nezavisan od drugog supstituenta) jedan ili više supstituenata (nezavisno do pet supstituenata, poželjno do tri supstituenta, često 1 ili 2 supstituenta na delu u jedinjenju prema predmetnom otkriću i mogu uključivati supstituente koji sami mogu biti dalje supstituisani) na poziciji ugljenika (ili azota) bilo gde na molekulu u okviru konteksta, i uključuje kao supstituente hidroksil, tiol, karboksil, cijano (C≡N), nitro (NO2), halogen (poželjno, 1, 2 ili 3 halogena, posebno na alkil, posebno metil grupi kao što je trifluorometil), alkil grupu (poželjno, C1-C10, poželjnije, C1-C6), aril (posebno fenil i supstituisani fenil, na primer benzil ili benzoil), alkoksi grupu (poželjno, C1-C6alkil ili aril, uključujući fenil i supstituisani fenil), tioetar (C1-C6alkil ili aril), acil ( poželjno C1-C6acil), estar ili tioestar (poželjno, C1-C6alkil ili aril) uključujući alkilen estar (tako da je veza na alkilenskoj grupi, pre nego na estarskoj funkciji koja je poželjno supstituisana C1-C6alkil ili aril grupom), poželjno, C1-C6alkil ili aril, halogen (poželjno, F ili Cl), amin (uključujući peto- ili šestočlani ciklični alkilen amin, koji dalje uključuje C1-C6alkil amin ili C1-C6dialkil amin čije alkil grupe mogu biti supstituisane jednom ili dve hidroksilne grupe) ili opciono supstituisanu -N(C0-C6alkil)C(O)(O-C1-C6alkil) grupu (koja može biti opciono supstituisana sa polietilen glikol lanacem za koji je dalje vezana alkil grupa koja sadrži jedan halogen, poželjno hlor supstituent), hidrazin, amido, koji je poželjno supstituisan sa jednom ili dve C1-C6alkil grupe (uključujući karboksamid koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve C1-C6alkil grupe), alkanol (poželjno, C1-C6alkil ili aril), ili alkansku kiselinu (poželjno, C1-C6alkil ili aril). Supstituenti u skladu sa predmetnim otkrićem mogu uključivati, na primer -SiR1R2R3grupe gde su R1i R2kako je inače opisano ovde a R3je H ili C1-C6alkil grupa, poželjno R1, R2, R3u ovom kontekstu je C1-C3alkil grupa (uključujući izopropil ili t-butil grupu). Svaka od gore opisanih grupa može biti direktno povezana sa supstituisanim delom ili alternativno, supstituent može biti vezan za supstituisani deo (poželjno u slučaju aril ili heteroaril dela) preko opciono supstituisanog -(CH2)m- ili alternativno opciono supstituisanog -(OCH2)m-, -(OCH2CH2)m- ili -(CH2CH2O)m- grupu, koja može biti supstituisana jednim ili više gore opisanih supstituenata. Alkilen grupe - (CH2)m- ili -(CH2)n- grupe ili drugi lanci kao što su lanci etilen glikola, kao što je gore identifikovano, mogu biti supstituisani bilo gde u lancu. Poželjni supstituenti na alkilen grupama uključuju halogen ili C1-C6(poželjno C1-C3) alkil grupe, koje mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili dve hidroksilne grupe, jednu ili dve etarske grupe (O-C1-C6grupe), do tri halo grupe (poželjno F), ili bočni deo amino kiseline kako je drugačije opisano ovde i opciono supstituisani amid (poželjno karboksamid supstituisan kao što je gore opisano) ili uretanske grupe (često sa jednim ili dva C0-C6alkil supstituenta, koje grupe mogu biti dalje supstituisane). U određenim realizacijama, alkilenska grupa (često jedna metilenska grupa) je supstituisana jednom ili dve opciono supstituisane C1-C6alkil grupe, poželjno C1-C4alkil grupom, najčešće metil ili O-metil grupama ili bočnim lancem aminokiseline kako je drugačije opisano ovde. U predmetnom otkriću, deo u molekulu može biti opciono supstituisan sa do pet supstituenata, poželjno do tri supstituenta. Najčešće, u predmetnom otkriću, supstituisani delovi su supstituisani sa jednim ili dva supstituenta.
[0087] Termin "supstituisan" (svaki supstituent je nezavisan od bilo kog drugog supstituenta) takođe znači u okviru konteksta upotrebe C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halogen, amido,
1
karboksamido, sulfon, uključujući sulfonamid, keto, karboksi, C1-C6estar (oksiestar ili karbonilestar), C1-C6keto, uretan -O-C(O)-NR1R2ili -N(R1)-C(O)-O-R1, nitro, cijano i amin (posebno uključujući C1-C6alkilen -NR1R2, mono- ili di-C1-C6alkil supstituisani amini koji mogu biti opciono supstituisani sa jednom ili dve hidroksilne grupe). Svaka od ovih grupa sadrži između 1 i 6 atoma ugljenika, osim ako nije drugačije naznačeno u kontekstu. U određenim otelotvorenjima, poželjni supstituenti će uključivati, na primer, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(Ch2)m-(ovde,2)m-(ovde, m i n su u kontekstu, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6), -S-, -S(O)-, SO2- ili NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-C6alkil, -(CH2)nO-(C1-C6alkil), -(CH2)nC(O)-(C1-C6alkil), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6alkil), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6alkil), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, - (CH2O)nCOOH, C1-C6alkil, -(OCH2)nO-(C1-C6alkil), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6alkyl), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -S(O)2-RS, -S(O)-RS(RSis C1-C6alkil ili -(CH2)m-NR1R2grupa), NO2, CN ili halogen (F, Cl, Br, I, poželjno F ili Cl), u zavisnosti od konteksta korišćenja supstituenta. R1i R2su svaki, u okviru konteksta, H ili C1-C6alkil grupa (koja može biti opciono supstituisana jednom ili dve hidroksilne grupe ili do tri halogene grupe, poželjno fluorom). Termin "supstituisan" takođe znači, u okviru hemijskog konteksta definisanog jedinjenja i korišćenog supstituenta, opciono supstituisanu aril ili heteroaril grupu ili opciono supstituisanu heterocikličnu grupu kako je drugačije opisano ovde. Alkilen grupe takođe mogu biti supstituisane kako je inače opisano ovde, poželjno opciono supstituisanim C1-C6alkil grupama (poželjni su metil, etil ili hidroksimetil ili hidroksietil, čime se obezbeđuje hiralni centar), bočnim lancem aminokiselinske grupe kako je inače opisano ovde, amido grupom kao što je gore opisano, ili uretan grupom O-C(O)-NR1R2grupa gde su R1i R2kao što je inače opisano ovde, iako se brojne druge grupe takođe mogu koristiti kao supstituenti.
Različiti opciono supstituisani ostaci mogu biti supstituisani sa 3 ili više supstituenata, poželjno ne više od 3 supstituenta i poželjno sa 1 ili 2 supstituenta. Napominje se da u slučajevima kada je u jedinjenju na određenoj poziciji molekula potrebna supstitucija (uglavnom zbog valentnosti), ali nikakva supstitucija nije naznačena, onda se taj supstituent konstruiše ili razume kao H, osim ako je kontekst supstitucije ne sugeriše drugačije.
[0088] Termin "aril" ili "aromatičan", u kontekstu, odnosi se na supstituisani (kao što je ovde inače opisano) ili nesupstituisani monovalentni aromatični radikal koji ima jedan prsten (npr. benzen, fenil, benzil) ili kondenzovane prstenove (npr. naftil, antracenil, fenantrenil, itd.) i može biti vezan za jedinjenje prema predmetnom otkriću na bilo kojoj dostupnoj stabilnoj poziciji na prstenu(ima) ili kako je inače naznačeno u predstavljenoj hemijskoj strukturi.
2
Drugi primeri aril grupa, u kontekstu, mogu uključivati heterociklične aromatične sisteme prstenova, "heteroaril" grupe koje imaju jedan ili više atoma azota, kiseonika ili sumpora u prstenu (monciklični) kao što su imidazol, furil, pirol, furanil, tien, tiazol, piridin, pirimidin, pirazin, triazol, oksazol ili kondenzovani sistemi prstena kao što su indol, hinolin, indolizin, azaindolizin, benzofurazan, itd., između ostalih, koji mogu biti opciono supstituisani kao što je gore opisano. Među heteroaril grupama koje se mogu pomenuti uključuju heteroaril grupe koje sadrže azot kao što su pirol, piridin, piridon, piridazin, pirimidin, pirazin, pirazol, imidazol, triazol, triazin, tetrazol, indol, izoindol, indolizin, azaindolizin, purin, indazol, kinolin, dihidrokinolin, tetrahidrokinolin, izohinolin, dihidroizohinolin, tetrahidroizohinolin, hinolizin, ftalazin, naftiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, pteridin, imidazopiridin, pirazinopiridazin, akridin, fenantridin, karbazol, karbazolin, pirimidin, fenantrolin, fenacen, oksadiazol, benzimidazol, pirolopiridin, pirolopirimidin i piridopirimidin; aromatični heterocikli koji sadrže sumpor, kao što su tiofen i benzotiofen; aromatični heterocikli koji sadrže kiseonik kao što su furan, piran, ciklopentapiran, benzofuran i izobenzofuran; i aromatični heterocikli koji se sadrže 2 ili više heteroatoma izabranih između azota, sumpora i kiseonika, kao što su tiazol, tiadizol, izotiazol, benzoksazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotiazin, izoksazol, furazan, fenoksazin, pirazoloksazol, imidazotiazol, tienofuran, furopirol, piridoksazin, furopiridin, furopirimidin, tienopirimidin i oksazol, između ostalih, od kojih svi mogu biti opciono supstituisani.
[0089] Pojam "supstituisani aril" odnosi se na aromatičnu karbocikličnu grupu koja se sastoji od najmanje jednog aromatičnog prstena ili od višestruko kondenzovanih prstenova od kojih je najmanje jedan aromatičan, pri čemu je (su) prsten(ovi) supstituisani jednim ili više supstituenata. Na primer, aril grupa može da sadrži supstituent(e) izabrane iz: -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)alkila, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)alkila, -(CH2)n-C(O)(C0-C6) alkila, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)alkila, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6)alkila, amina, mono- ili di-(C1-C6alkil) amina pri čemu je alkil grupa na aminu opciono supstituisana sa 1 ili 2 hidroksilne grupe ili do tri halo (poželjno F, Cl) grupe, OH, COOH, C1-C6alkil, poželjno CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2ili CN grupom (od kojih svaka može biti supstituisana na orto-, meta- i/ili parapozicijama fenil prstena, poželjno para-), opciono supstituisane fenil grupe (sama fenil grupa je poželjno povezana sa PTM grupom, uključujući ULM grupu, preko linker grupe), i/ili najmanje jedne od F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2ili CN grupe (u orto-, meta- i/ili para- pozicijama fenilnog prstena, poželjno para-), naftil grupe, koja može biti opciono supstituisana, opciono supstituisanog heteroarila, poželjno opciono supstituisanog izoksazola uključujući metil supstituisani izoksazol, opciono supstituisanog oksazola uključujući metil supstituisani oksazol, opciono supstituisanog tiazola, uključujući metil supstituisani tiazol, opciono supstituisanog izotiazola uključujući metil supstituisani izotiazol, opciono supstituisanog pirola uključujući metil supstituisani pirol, opciono supstituisanog imidazola uključujući metilimidazol, opciono supstituisanog benzimidazola ili metoksibenzilimidazola, opciono supstituisanog oksimidazola ili metoksiloksimidazola, opciono supstituisane diazol grupe, uključujući metildiazol grupu, opciono supstituisane triazol grupe, uključujući metil supstituisanu triazol grupu, opciono supstituisane piridin grupe, uključujući halo- (poželjno, F) ili metil supstituisanu piridin grupu ili oksapiridin grupu (gde je piridin grupa vezana za fenil grupu kiseonikom), opciono supstituisanog furana, opciono supstituisanog benzofurana, opciono supstituisanog dihidrobenzofurana, opciono supstituisanog indola, indolizina ili azaindolizina (2, 3 ili 4-azaindolizin), opciono supstituisang hinolina, i njihove kombinacije.
[0090] "Karboksil" označava grupu -C(O)OR, gde je R vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heteroaril ili supstituisani heteroaril, dok ovi generički supstituenti imaju značenja koja su identična definicijama odgovarajućih grupa koje su definisane ovde.
[0091] Termin "heteroaril" ili "hetaril" može značiti ali ni na koji način nije ograničen na opciono supstituisani hinolin (koji može biti vezan za farmakofor ili supstituisan na bilo kom atomu ugljenika unutar hinolinskog prstena), opciono supstituisani indol (uključujući dihidroindol) opciono supstituisani indolizin, opciono supstituisani azaindolizin (2, 3 ili 4-azaindolizin) opciono supstituisani benzimidazol, benzodiazol, benzoksofuran, opciono supstituisani imidazol, opciono supstituisani izoksazol, opciono supstituisani oksazol (poželjno metil-supstituisani) opciono supstituisani diazol, opciono supstituisani triazol, tetrazol, opciono supstituisani benzofuran, opciono supstituisani tiofen, opciono supstituisani tiazol (poželjno supstituisani metilom i/ili tiolom), opciono supstituisani izotiazol, opciono supstituisani triazol 1,2,3-triazol supstituisan sa metil grupom, triizopropilsilil grupom, opciono supstituisanom -(CH2)m-O-C1-C6alkil grupom ili opciono supstituisanom -(CH2)m-C(O)-O-C1-C6alkil grupom, opciono supstituisani piridin (2-, 3 ili 4-piridin) ili grupa prema hemijskoj strukturi:
4
pri čemu:
Sc je CHRSS, NRURE , ili O;
RHET je H, CN, NO2, halo (poželjno Cl ili F), opciono supstituisani C1-C6alkil (poželjno supstituisan sa jednom ili dve hidroksilne grupe ili do tri halo grupe (npr. CF3), opciono supstituisani O(C1-C6alkil) (poželjno supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili do tri halo grupe) ili opciono supstituisana acetilenska grupom -gde je RaH ili C1-C6alkil grupa (poželjno C1-C3alkil);
RSS je H, CN, NO2, halo (poželjno F ili Cl), opciono supstituisani C1-C6alkil (poželjno supstituisan sa jednom ili dve hidroksilne grupe ili do tri halo grupe), opciono supstituisani O-(C1-C6alkil) (poželjno supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili do tri halo grupe) ili opciono supstituisan -C(O)(C1-C6alkil) (poželjno supstituisan sa jednom ili dve hidroksil grupe ili do tri halo grupe);
RURE je H, C1-C6alkil (poželjno H ili C1-C3alkil) ili -C(O)(C1-C6alkil), od kojih je svaka grupa opciono supstituisana jednom ili dve hidroksilne grupe ili do tri halogena, poželjno fluorne grupe, ili opciono supstituisani heterocikl, na primer piperidin, morfolin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, piperidin, piperazin, od kojih je svaki opciono supstituisan, i
YC je N ili C-RYC, gde je RYC H, OH, CN, NO2, halo (poželjno Cl ili F), opciono supstituisani C1-C6alkil (poželjno supstituisan jednom ili dve hidroksil grupe ili do tri halo grupe (npr. CF3), opciono supstituisani O(C1-C6alkil) (poželjno supstituisan jednom ili dve hidroksilne grupe ili do tri halo grupe) ili opciono supstituisana acetilenska grupa - gde je RaH ili C1-C6alkil grupa (poželjno C1-C3alkil).
[0092] Izrazi "aralkil" i "heteroarilalkil" odnose se na grupe koje sadrže i aril ili, respektivno, heteroaril, kao i alkil i/ili heteroalkil i/ili karbociklične i/ili heterocikloalkil sisteme prstena prema gornjim definicijama.
[0093] Termin "arilalkil" kako se ovde koristi odnosi se na aril grupu kao što je gore definisana, a koja je pridodata alkil grupi kao što je definisana gore. Arilalkil grupa je vezana za matični deo preko alkil grupe pri čemu je alkil grupa jedan do šest atoma ugljenika. Aril grupa u arilalkil grupi može biti supstituisana kao što je gore definisano.
[0094] Termin "heterocikl" se odnosi na cikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan heteroatom, npr., N, O ili S, i može biti aromatična (heteroaril) ili nearomatična. Dakle, heteroaril ostaci su podvedeni pod definiciju heterocikla, u zavisnosti od konteksta njegove upotrebe. Ogledne heteroaril grupe su opisane iznad u ovom tekstu.
[0095] Primeri heterociklika uključuju: azetidinil, benzimidazolil, 1,4-benzodioksanil, 1,3-benzodioksolil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotienil, dihidroimidazolil, dihidropiranil, dihidrofuranil, dioksanil, dioksolanil, etilenurea, 1,3-dioksolan, 1,3-dioksan, 1,4-dioksan, furil, homopiperidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, indolinil, indolil, izohinolinil, izotiazolidinil, izotiazolil, izoksazolidinil, izoksazolil, morfolinil, naftirazolidinil, oksazolidinil, oksazolil, piridon, 2-pirolidon, piridin, piperazinil, N-metilpiperazinil, piperidinil, ftalimid, sukcinimid, pirazinil, pirazolinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, hinolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrohinolin, tiazolidinil, tiazolil, tienil, tetrahidrotiofen, oksan, oksetanil, oksatiolanil, tian između ostalih.
[0096] Heterociklične grupe mogu biti opciono supstituisane članom izabranim iz grupe koju čine alkoksi, supstituisani alkoksi, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, cikloalkenil, supstituisani cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituisani amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksi, karboksialkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituisani tioalkoksi, aril, ariloksi, heterooaril, heteroariloksi, heterociklični, heterociklooski, hidroksamino, alkoksiamino, nitro, SO-alkil, - SO-supstituisani alkil, -SOaril, -SO-heteroaril, -SO2-alkil, -SO2-supstituisani alkil, -SO2-aril, okso (=O) i -SO2-heteroaril. Takve heterociklične grupe mogu imati jedan prsten ili više kondenzovanih prstenova. Primeri azotnih heterocikla i heteroarila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, pirol, imidazol, pirazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, indol, indazol, purin, hinolizin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftilpiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, izotiazol, fenazin, izoksazol, fenoksazin, fenotiazin, imidazolidin, imidazolin, piperidin, piperazin, indolin, morfolino, piperidinil, tetrahidrofuranil i slično, kao i heterocikli koji sadrže N-alkoksi-azot. Termin "heterociklični" takođe uključuje biciklične grupe u kojima je bilo koji od heterocikličnih prstenova fuzionisan sa benzenskim prstenom ili cikloheksanskim prstenom ili drugim heterocikličnim prstenom (na primer, indolil, hinolil, izohinolil, tetrahidrokinolil i slično).
[0097] Termin "cikloalkil" može značiti, ali ni na koji način nije ograničen na univalentne grupe izvedene iz monocikličnih ili policikličnih alkil grupa ili cikloalkana, kako je ovde definisano, npr. zasićene monociklične ugljovodonične grupe koje imaju od tri do dvadeset atoma ugljenika u prstenu, uključujući, ali bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično. Termin "supstituisani cikloalkil" može da znači, ali ni na koji način nije ograničen na monocikličnu ili policikličnu alkil grupu, kao i da je supstituisan jednim ili više supstituenata, na primer amino, halogen, alkil, supstituisani alkil, karbiloksi, karbilmerkapto, aril, nitro, merkapto ili sulfo, pri čemu ove generičke grupe supstituenata imaju značenja koja su identična sa definicijama odgovarajućih grupa kao što je definisano u ovoj legendi.
[0098] "Heterocikloalkil" se odnosi na monocikličnu ili policikličnu alkil grupu u kojoj je najmanje jedan atom ugljenika u prstenu njene ciklične strukture zamenjen heteroatomom izabranim iz grupe koju čine N, O, S ili P. "Supstituisani heterocikloalkil" se odnosi na monocikličnu ili policikličnu alkil grupu u kojoj je najmanje jedan atom ugljenika u prstenu njegove ciklične strukture zamenjen heteroatomom izabranim iz grupe koju čine N, O, S ili P i grupa sadrži jedan ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, supstituisani alkil, karbiloksi, karbilmerkapto, aril, nitro, merkapto ili sulfo, pri čemu ove generičke grupe supstituenata imaju značenja koja su identična definicijama odgovarajućih grupa kao što su je definisano u ovoj legendi.
[0099] Termin "hidrokarbil" označava jedinjenje koje sadrži ugljenik i vodonik i koje može biti potpuno zasićeno, delimično nezasićeno ili aromatično i uključuje aril grupe, alkil grupe, alkenil grupe i alkinil grupe.
[0100] Termin "nezavisno" se ovde koristi da ukaže da promenljiva, koja se nezavisno primenjuje, varira nezavisno od primene do primene.
[0101] Pojam "niži alkil" se odnosi na metil, etil ili propil
[0102] Pojam "niži alkoksi" se odnosi na metoksi, etoksi ili propoksi.
[0103] U bilo kojoj od ovde opisanih varijanti, W, X, Y, Z, G, G', R, R', R", Q1-Q4, A i Rn mogu nezavisno biti kovalentno spregnuti sa linkerom i/ili linker za koji je vezana jedna ili više PTM ili ULM grupa.
Ogledni CLM-ovi
Neo-imidna jedinjenja
[0104] Ovde su takođe opisana jedinjenja korisna za vezivanje i/ili inhibiciju cereblona, na primer jedinjenja izabrana iz grupe koja se sastoji od hemijskih struktura:
pri čemu je:
W iz formula (a) do (f) je nezavisno izabran iz grupe CH2, CHR, C=O, SO2, NH, i N-alkil;
X iz formula (a) do (f) je nezavisno izabran iz grupe O, S i H2;
Y iz formula (a) do (f) je nezavisno izabran iz grupe CH2, -C=CR', NH, N-alkil, N-aril, N-hetaril, N-cikloalkil, N-heterociklil, O, i S
Z iz formula (a) do (f) je nezavisno izabran iz grupe O, i S ili H2sim što ni X ni Z ne mogu da budu H2;
G i G' iz formula (a) do (f) su nezavisno izabrani iz grupe H, alkil (linearan, razgranati, opciono supstituisan), OH, R'OCOOR, R'OCONRR", Ch2-heterociklil opciono supstituisan sa R' i benzil opciono supstituisan sa R';
Q1 - Q4 iz formula (a) do (f) predstavljaju ugljenik C supstituisan grupom nezavisno izabranom iz R, R', N ili N-oksida;
A iz formula (a) do (f) je nezavisno izabran iz grupe H, alkil (linearni, razgranat, opciono supstituisan), cikloalkil, Cl i F;
R iz formula (a) do (f) sadrži, ali nije ograničen na: -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, (-CR'O)nR", -ari, -hetaril, -alkil (linearni, razgranat, opciono supstituisan), -cikloalkil, -heterociklil, -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", - OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", - NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NOz)NR'R", - SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5i -OCF3
R' and R" iz formula (a) do f (f) su nezavisno izabrani iz veze, H, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklik, -C(=O)R, heterociklil, od kojih je svaki opciono supstituisan;
n iz formula (a) do (f) je ceo broj od 1 do 10 (npr.1-4); i
iz formula (a) do (f) predstavlja vezu koja može da bude stereospecifična ((R) ili (S)) ili nestereospecifična.
Ogledni CLM-ovi
[0105] CLM mogu da sadrže hemijsku strukturu izabranu iz grupe:
4
pri čemu:
W iz formula (a) do (f) je nezavisno izabran iz grupe CH2, CHR, C=O, SO2, NH, i N-alkil;
X iz formula (a) do (f) je nezavisno izabran iz grupe O, S i H2;
Y iz formula (a) do (f) je nezavisno izabran iz grupe CH2, -C=CR', NH, N-alkil, N-aril, N-hetaril, N-cikloalkil, N-heterociklil, O, i S
Z iz formula (a) do (f) je nezavisno izabran iz grupe O, i S ili H2 sim što ni X ni Z ne mogu da budu H2;
G i G' iz formula (a) do (f) su nezavisno izabrani iz grupe H, alkil (linearan, razgranati), OH, R'OCOOR, R'OCONRR", Ch2-heterociklil opciono supstituisan sa R' i benzil opciono supstituisan sa R';
Q1 - Q4 iz formula (a) do (f) predstavljaju ugljenik C supstituisan grupom nezavisno izabranom iz R, R', N ili N-oksida;
A iz formula (a) do (f) je nezavisno izabran iz grupe H, alkil (linearni, razgranat, opciono supstituisan), cikloalkil, Cl i F;
R iz formula (a) do (f) sadrži, ali nije ograničen na: -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, -aril, -hetaril, -alkil, -cikloalkil, -heterociklil, - P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, - NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", - NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", - CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5 i -OCF3
R' and R" iz formula (a) do f (f) su nezavisno izabrani iz veze, H, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklik, -C(=O)R, heterociklil, od kojih je svaki opciono supstituisan;
n iz formula (a) do (f) je ceo broj od 1 do 10 (npr.1-4); i
iz formula (a) do (f) predstavlja vezu koja može da bude stereospecifična ((R) ili (S)) ili nestereospecifična
[0106] CLM ili ULM mogu da sadrže hemijsku strukturu izabranu iz grupe:
pri čemu je:
W iz formule (g) je nezavisno izabran iz grupe CH2, C=O, NH, i N-alkil;
R iz formule (g) je nezavisno izabran iz G, metil, alkil (npr. C1-C6 alkil (linearni, razgranat, opciono supstituisan)); i
iz formule (g) predstavlja vezu koja može da bude stereospecifična ((R) ili (S)) ili nestereospecifična.
[0107] W, X, Y, Z, G, G', R, R', R", Q1-Q4, A i R iz formula (a) do (g) mogu nezavisno biti kovalentno spregnuti sa linkerom i/ili linker za koji je vezana jedna ili više PTM, ULM, CLM ili CLM' grupa.
[0108] Preciznije, neograničavajući primeri CLM-ova obuhvataju one koji su prikazani kao i one "hibridne" molekule koji nastanu kombinovanjem 1 ili više različitih svojstava prikazanih u molekulima ispod.
4
�
�
�
[0109] Na primer, CLM mogu da sadrže hemijsku strukturu izabranu iz grupe:
4
�
pri čemu je:
W iz formule (h) je nezavisno izabran između CH2, CHR, C=O, SO2, NH, i N-alkil;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5iz formula (h) do (ac) nezavisno predstavljaju ugljenik C supstituisan grupom nezavisno izabranom iz R', N ili N-oksid;
R1 iz formula (h) do (ad) je izabran između H, CN, C1-C3 alkila;
R2 iz formula (h) do (ad) je izabran između H, CN, C1-C3 alkila, CHF2, CF3, CHO;
R3 iz formula (h) do (ad) je izabran između H, alkila, supstituisanog alkila, alkoksi, supstituisanog alkoksi;
R4 iz formula (h) do (ad) je izabran između H, alkila, supstituisanog alkila;
R5 iz formula (h) do (ad) je H ili niži alkil;
X iz formula (h) do (ad) je C, CH ili N;
R' iz formula (h) do (ad) je izabran između H, halogna, alkila, supstituisanog alkila, alkoksi, supstituisanog alkoksi;
R iz formula (h) do (ad) je H, OH, niži alkil, niži alkoksi, cijano, halogenovani niži alkoksi ili halogenovani niži alkil
iz formula (h) do (ad) je jednostruka ili dvostruka veza; i
CLM je kovalentno vezan za PTM, grupu hemijskog linkera (l), ULM, CLM (ili CLM') ili njihovu kombinaciju.
[0110] CLM ili CLM' mogu da budu kovalentno spojeni na PTM, grupu hemijskog linkera (L), ULM, CLM, CLM', ili njihovu kombinaciju preko R grupe (kao što je R, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>ili R'), W, X, ili Q grupe (kao što je Q1, Q2, Q3, Q4, ili Q5) iz formula (h) do (ad).
1
[0111] CLM ili CLM' mogu da budu kovalentno spojeni na PTM, grupu hemijskog linkera (L), ULM, CLM, CLM', ili njihovu kombinaciju preko W, X, R, R1 , R2 , R3, R4 , R5, R', Q1, Q2, Q3, Q4, i Q5iz formula (h) do (ad).
[0112] W, X, R1 , R2 , R3, R4 , R', Q1, Q2, Q3, Q4, i Q5iz formula (h) do (ad) mogu nezavisno da budu kovalentno vezani za linker i/ili linker koji je vezan na jednu ili više PTM, ULM, ULM', CLM ili CLM' grupa.
[0113] Neograničavajući primeri CLM-ova obuhvataju one koji su prikazani ispod kao i one "hibridne" molekule ili jedinjenja koja nastanu kombinovanjem 1 ili više svojstava sledećih jedinjenja:
2
pri čemu je:
W iz formula (ae) do (ap) je nezavisno izabran iz grupe CH2, CHR, C=O, SO2, NH, i N-alkil;
R1 iz formula (ae) do (ap) je izabran iz grupe H, CN, C1-C3 alkil;
R3 iz formula (ae) do (ap) je izabran između H, alkila, supstituisanog alkila, alkoksi, supstituisanog alkoksi;
R iz formula (ae) do (ap) je H;
je jednostruka ili dvostruka veza; i
Rn iz formula (ae) do (ap) sadrži funkcionalnu grupu ili atom.
[0114] W, R1 , R2 , Q1, Q2, Q3, Q4, i R iz formula (ae) do (ap) mogu nezavisno da budu kovalentno vezani za linker i/ili linker koji je vezan na jednu ili više PTM, ULM, ULM', CLM ili CLM' grupa.
[0115] R1 , R2 , Q1, Q2, Q3, Q4, i R iz formula (ae) do (ap) mogu nezavisno da budu kovalentno vezani za linker i/ili linker koji je vezan na jednu ili više PTM, ULM, ULM', CLM ili CLM' grupa.
[0116] Q1, Q2, Q3, Q4, i R iz formula (ae) do (ap) mogu nezavisno da budu kovalentno vezani za linker i/ili linker koji je vezan na jednu ili više PTM, ULM, ULM', CLM ili CLM' grupa.
[0117] R iz formula (ae) do (ap) može da bude modifikovan da bude kovalentno vezan za linker grupu (L), PTM, ULM, drugi CLM koji ima istu hemijsku strukturu kao CLM, CLM', drugi linker ili bilo koji višestruki ili njihovu kombinaciju.
[0118] CLM može da bude izabran iz:
4
pri čemu je R' halogen i R<1>je kao što je opisano gore u formulama (h) do (ab) ili (ac) do (an)
[0119] U nekim slučajevima, CLM mogu da budu imidi koji se vezuju za cereblon E3 ligazu. Ove tačke vezivanja imida i linkera mogu biti, ali nisu ograničene na sledeće strukture:
pri čemu je R' halogen.
Ogledni primeri linkera
[0120] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu uključivati jedan ili više PTM hemijski vezanih ili spojenih sa jednim ili više ULM (npr. CLM) preko hemijskog linkera (L). Linker grupa L može biti grupa koja sadrži jednu ili više kovalentno povezanih strukturnih jedinica (npr. -AL
1...(AL)q- ili -(AL)q-), pri čemu je A1grupa vezana za PTM, a Aqje grupa spojena sa ULM.
[0121] U određenim primerima, linker grupa L je -(A<L>)q-:
(AL)qje grupa koja je povezana sa najmanje jednim od ULM (kao što je CLM, i/ili, CLM'), PTM delom, ili njihovom kombinacijom; i
q linkera je ceo broj veći ili jednak 1;
NRL3C(=CNO2)NRL4 , C3-11cikloalkil opciono supstituisan 0-6 RL1 i/ili RL2 grupama, C5-13spirocikloalkil opciono supstituisan 0-9 RL1 i/ili RL2 grupama, C3-11heterociklil opciono supstituisan 0-6 RL1 i/ili RL2 grupama, C5-13spiroheterocikloalkil opciono supstituisan 0-9 RL1 i/ili RL2 grupama, aril opciono supstituisan 0-6 RL1 i/ili RL2 grupama, heteroaril opciono supstituisan 0-6 RL1 i/ili RL2 grupama, gde su RL1 ili RL2 , svaki nezavisno, opciono povezani sa drugim grupama da formiraju cikloalkil i/ili heterociklil deo, opciono supstituisan 0-4 RL5 grupom; i
RL1 , RL2 , RL3, RL4 i RL5 su, svaki nezavisno, H, halo, C1-8alkil, OC1-8alkil, SC1-8alkil, NHC1-8alkil, N(C1-8alkil)2, C3-11cikloalkil, aril, heteroaril, C3-11heterociklil, OC1-
8cikloalkil, SC1-8cikloalkil, NHC1-8cikloalkil, N(C1-8cikloalkil)2, N(C1-8cikloalkil)(C1-
8alkil), OH, NH2, SH, SO2C1-8alkil, P(O)(OC1-8alkil)(C1-8alkil), P(O)(OC1-8alkil)2, CC-C1-8alkil, CCH, CH=CH(C1-8alkil), C(C1-8alkil)=CH(C1-8alkil), C(C1-8alkil)=C(C1-
8alkil)2, Si(OH)3, Si(C1-8alkil)3, Si(OH)(C1-8alkil)2, COC1-8alkil, CO2H, halogen, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8alkil, SO2N(C1-8alkil)2, SONHC1-8alkil, SON(C1-8alkil)2, CONHC1-8alkil, CON(C1-8alkil)2, N(C1-8alkil)CONH(C1-8alkil), N(C1-8alkil)CON(C1-8alkil)2, NHCONH(C1-8alkil), NHCON(C1-8alkil)2, NHCONH2, N(C1-8alkil)SO2NH(C1-8alkil), N(C1-8alkil) SO2N(C1-8alkil)2, NH SO2NH(C1-8alkil), NH SO2N(C1-8alkil)2, NH SO2NH2.
[0122] q linkera može da bude ceo broj veći ili jednak 0; U određenim primerima, q je ceo broj veći ili jednak 1.
[0123] U određenim primerima, na primer, gde je q linkera veći od 2, (A<L>)qje grupa koja je povezana sa ULM, a A1i (AL)qsu povezani preko strukturnih jedinica linkera (L).
[0124] U određenim primerima, npr. gde je q linkera 2, (A<L>)qje grupa koja je povezana sa AL
1i ULM.
[0125] U određenim primerima, na primer, gde je q linkera 1, struktura linker grupe L je -AL
1-, i AL
1je grupa koja je povezana sa ULM delom i PTM delom.
[0126] Linker (L) može da sadrži grupu predstavljenu opštom strukturom izabranom iz grupe koja se sastoji od:
-NR(CH2)n-(nižeg alkila)-, -NR(CH2)n-(nižeg aloksila)-, -NR(CH2)n-(niži alkil)-OCH2-, -NR(CH2)n-(niži alkil)-(niži alkil)-OCH2-, -NR(CH2)n-(cikloalkil)-(niži alkil)-OCH2-, -NR(CH2)n-(hetero cikloalkila)-, -NR(CH2CH2O)n-(niži alkil)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(hetero cikloalkil)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-Aril-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(hetero aril)-O-CH2-, - NR(CH2CH2O)n-(ciklo alkil)-O-(hetero aril)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(ciklo alkil)-O-Aril-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(niži alkil)-NH-Aryl-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(niži alkil)-O-Aril-CH2, -NR(CH2CH2O)n-cikloalkil-O-Arila-, -NR(CH2CH2O)n-cikloalkil-O(heteroaril)l-, - NR(CH2CH2)n-(cikloalkil)-O-(heterocikl)-CH2, -NR(CH2CH2)n-(heterocikl)-(heterocikl)-CH2, -N(R1R2)-(heterocikl)-CH2; gde
n linkera može da bude 0 do 10;
R linkera može da bude H, niži alkil;
R1 i R2 linkera može da formira prsten sa vezanim N.
[0127] Linker (L) može da sadrži grupu predstavljenu opštom strukturom izabranom iz grupe koja se sastoji od:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-, -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-, -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
pri čemu je
m, n, o, p, q, i r linkera nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; kada je broj nula, nema N-O ili O-O veze
R linkera je H, metil i etil;
1
X linkera je H i F
2
�
gde svaki n i m linkera može nezavisno biti 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.
[0128] Linker (L) može biti izabran iz grupe koju čine:
�
�
[0129] Linker (L) može biti izabran iz grupe koju čine:
�
�
�
�
�
�
�
pri čemu je svaki m, n, o i p nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7.
[0130] L se može izabrati iz grupe koju čine:
�
11
��
�
��
�
�
�
�
�
11
[0131] Linker (L) može da sadrži strukturu izabranu između, ali nije ograničena na strukturu prikazanu ispod, gde isprekidana linija označava tačku vezivanja za PTM ili ULM delove.
pri čemu je:
WL1 i WL2 su svaki nezavisno 4-8 člani prstenovi sa 0-4 heteroatoma, opciono supstituisani sa RQ, svaki RQ je nezavisno H, halo, OH, CN, CF3, NH2, karboksil, C1-C6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan), C1-C6alkoksi (linearni, razgranati, opciono supstituisani) ili 2 RQ grupe uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 člani sistem prstena koji sadrži 0-4 heteroatoma;
YL1 je, svaki nezavisno, veza, C1-C6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisani) i opciono jedan ili više C atoma su zamenjeni sa O; ili C1-C6alkoksi (linearni, razgranati, opciono supstituisani);
n je 0-10; i
isprekidana linija ukazuje na tačku spajanja sa PTM ili ULM ostacima.
[0132] Linker (L) može da sadrži strukturu izabranu između, ali nije ograničena na strukturu prikazanu ispod, gde isprekidana linija označava tačku vezivanja za PTM ili ULM delove.
ili
pri čemu je:
WL1 i WL2 su svaki nezavisno aril, heteroaril, ciklični, heterociklični, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisani), C1-C6 alkoksi (linearni, razgranati, opciono supstituisani), biciklični, biaril, biheteroaril ili biheterociklični, svaki opciono supstituisan sa RQ, svaki RQ je nezavisno H, halo, OH, CN, CF3, NH2, karboksil, hidroksil, nitro, C≡CH, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-C6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan), C1-C6alkoksi (linearni, razgranati, opciono supstituisani), OC1-
3alkil (opciono supstituisan sa 1 ili više -F), OH, NH2, NRY1RY2 , CN ili 2 RQ grupe uzeti zajedno sa atomom za koji su vezane, formiraju 4-8-člani sistem prstenova koji sadrži 0-4 heteroatoma;
YL1 je svaki nezavisno veza, NRYL1 , O, S, NRYL2 , CRYL1RYL2 , C=O, C=S, SO, SO2, C1-C6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisani) i opciono jedan ili više C atoma su zamenjeni sa O; C1-C6alkoksi (linearni, razgranati, opciono supstituisani);
QL je 3-6 člani aliciklični ili aromatični prsten sa 0-4 heteroatoma, biheterocikličan ili bicikličan, opciono premošćen, opciono supstituisan sa 0-6 R<Q>, svaki R<Q>je nezavisno H, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisani sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), ili 2 RQ grupe uzeti zajedno sa atomom za koji su vezane, formiraju 3-8-člani sistem prstena koji sadrži 0-2 heteroatoma);
RYL1 , RYL2 su svaki nezavisno H, OH, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisani sa 1 ili više halo, C 2
1-6alkoksil), ili R1 , R zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3- 8-člani sistem prstenova koji sadrži 0-2 heteroatoma);
n je 0-10; i
isprekidana linija ukazuje na tačku spajanja sa PTM ili ULM ostacima.
[0133] Linker grupa može biti opciono supstituisana (poli)etilenglikol koja ima između 1 i oko 100 jedinica etilen glikola, između oko 1 i oko 50 jedinica etilen glikola, između 1 i oko 25 jedinica etilen glikola, između oko 1 i 10 jedinica etilen glikola, između 1 i oko 8 jedinica etilen glikola i 1 i 6 jedinica etilen glikola, između 2 i 4 jedinice etilen glikola, ili opciono supstituisane alkil grupe interdispergovane sa opciono supstituisanim, O, N, S, P ili Si atomima. Linker može biti supstituisan aril, fenil, benzil, alkil, alkilen ili heterocikličnom grupom. Linker može biti asimetričan ili simetričan.
[0134] Linker može da bude bilo koji pogodan deo kao što je opisano ovde. Na primer, linker može biti supstituisana ili nesupstituisana polietilen glikolna grupa veličine od oko 1 do oko 12 jedinica etilen glikola, između 1 i oko 10 jedinica etilen glikola, oko 2 oko 6 jedinica etilen glikola, između oko 2 i 5 jedinica etilen glikola. glikolne jedinice, između oko 2 i 4 jedinice etilen glikola.
[0135] Ovde je takođe opisano jedinjenje koje sadrži PTM grupu kao što je gore opisano, koja se vezuje za ciljni protein (npr. ER) ili polipeptid, koji je ubikvitiniran ubikvitin ligazom i hemijski je povezan direktno sa ULM grupom ili preko dela linkera L, ili PTM je alternativno ULM' grupa koja je takođe deo koji vezuje E3 ubikvitin ligazu, koja može biti ista ili drugačija od ULM grupe kao što je gore opisano i direktno je vezana za ULM grupu direktno ili preko dela linkera; i L je linker deo kao što je gore opisano koji može biti prisutan ili odsutan i koji hemijski (kovalentno) povezuje ULM sa PTM, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer, solvat ili polimorf.
[0136] Linker grupa L može biti grupa koja sadrži jednu ili više kovalentno vezanih strukturnih jedinica nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od:
11
X je izabran iz grupe koja se sastoji od O, N, S, S(O) i SO2; n je ceo broj od 1 do 5 RL1 je vodonik ili alkil,
je mono- ili biciklični aril ili heteroaril opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz alkila, halogena, haloalkila, hidroksi, aloksi ili cijano;
je mono ili biciklični cikloalkil ili heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz alkila, halogena, haloalkila, hidroksi, aloksi ili mijano; i fragment fenil prstena može opciono da bude supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od alkila, halogena, haloalkila, hidroksi, aloksi i cijano. Na primer, linker grupa L može da sadrži do 10 kovalentno vezanih strukturnih jedinica, kao što je opisano gore.
[0137] Iako ULM grupa i PTM grupa mogu biti kovalentno vezane sa linker grupom preko bilo koje grupe koja je odgovarajuća i stabilna u odnosu na hemiju linkera, u poželjnim aspektima predmetnog otkrića, linker je nezavisno kovalentno vezan za ULM grupu i PTM grupa poželjno kroz amid, estar, tioestar, keto grupu, karbamat (uretan), ugljenik ili etar, od kojih svaka grupa može biti umetnuta bilo gde u ULM grupi i PTM grupi da bi se obezbedilo maksimalno vezivanje ULM grupe na ubikvitin ligazu i PTM grupe na ciljni protein koji treba da degradira. (Primećeno je da u određenim aspektima gde je PTM grupa ULM grupa, ciljni protein za degradaciju može biti sama ubikvitin ligaza). U određenim poželjnim aspektima, linker može biti vezan za opciono supstituisanu alkil, alkilen, alken ili alkin grupu, aril grupu ili heterocikličnu grupu na ULM i/ili PTM grupama.
Ogledni primeri PTM
[0138] U poželjnim aspektima otkrića, PTM grupa je grupa koja se vezuje za ciljne proteine. Ciljevi PTM grupe su brojni i biraju se između proteina koji su eksprimirani u ćeliji tako da se bar deo sekvenci nalazi u ćeliji i može da se veže za PTM grupu. Izraz "protein" uključuje oligopeptide i polipeptidne sekvence dovoljne dužine da se mogu vezati za PTM grupu u skladu sa predmetnim otkrićem. Bilo koji protein u eukariotskom sistemu ili mikrobnom sistemu, uključujući virus, bakteriju ili gljivicu, kao što je drugačije opisano ovde, su ciljevi za ubikvitinaciju posredovanu jedinjenjima u skladu sa predmetnim otkrićem. Poželjno je da ciljni protein bude eukariotski protein.
[0139] PTM grupe u skladu sa predmetnim otkrićem uključuju, na primer, bilo koji deo koji se specifično vezuje za protein (vezuje se za ciljni protein) i uključuje sledeće neograničavajuće primere delova ciljnog proteina malih molekula: Hsp90 inhibitori, inhibitori kinaze, inhibitori HDM2 i MDM2, jedinjenja koja ciljaju humane BET proteine koji sadrže bromodomen, HDAC inhibitori, inhibitori humane lizin metiltransferaze, inhibitori angiogeneze, jedinjenja receptora nuklearnih hormona, imunosupresivna jedinjenja i jedinjenja koja ciljaju na aril ugljovodonik (AHR). između brojnih drugih. Kompozicije opisane u nastavku ilustruju neke od članova ostataka malih molekula koji se vezuju za ciljni protein. Takvi ostaci malih molekula koji se vezuju za ciljni protein takođe uključuju farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere, solvate i polimorfe ovih kompozicija, kao i druge male molekule koji mogu da ciljaju protein od interesa. Ovi vezujući delovi su vezani za deo koji vezuje ubikvitin ligazu poželjno preko linkera da bi se predstavio ciljni protein (za koji je vezan deo proteinske mete) u blizini ubikvitin ligaze za ubikvitinaciju i degradaciju.
[0140] Bilo koji protein, koji može da se veže za deo koji cilja protein ili PTM grupu i deluje na ili je degradiran ubikvitin ligazom je ciljni protein u skladu sa ovim otkrićem. Generalno, ciljni proteini mogu uključivati, na primer, strukturne proteine, receptore, enzime, proteine ćelijske površine, proteine koji su relevantni za integrisanu funkciju ćelije, uključujući proteine uključene u katalitičku aktivnost, aktivnost aromataze, motoričku aktivnost, aktivnost helikaze, metaboličke procese (anabolizam i katabolizam), antioksidativnu aktivnost, proteolizu, biosintezu, proteini koji ispoljavaju aktivnost kinaze, aktivnost oksidoreduktaze, aktivnost transferaze, aktivnost hidrolaze, aktivnost liaze, aktivnost izomeraze, aktivnost ligaze, aktivnost regulatora enzima, aktivnost transduktora signala, aktivnost strukturnih molekula, aktivnost vezivanja (protein, lipidni ugljeni hidrat), aktivnost
11
receptora, pokretljivost ćelija, fuzije membrane, ćelijske komunikacije, regulacije bioloških procesa, razvoja, diferencijacija ćelija, odgovor na stimulus, proteini ponašanja, proteini ćelijske adhezije, proteini uključeni u ćelijsku smrt, proteini uključeni u transport (uključujući aktivnost proteinskog transportera, nuklearni transport, aktivnost transportera jona, aktivnost transportera kanala, aktivnost nosača, aktivnost permeaze, aktivnost sekrecije, aktivnost transportera elektrona, patogenezu, aktivnost regulatora pratioca, aktivnost vezivanja nukleinske kiseline, aktivnost regulatora transkripcije, ekstracelularnu organizaciju i aktivnost biogeneze , delatnost regulatora prevođenja. Proteini od interesa mogu uključivati proteine iz eukariota i prokariota, uključujući ljude kao ciljnu grupun za terapiju lekovima, druge životinje, uključujući domaće životinje, mikrobe za određivanje ciljeva za antibiotike i druge antimikrobne lekove i biljke, pa čak i viruse, između brojnih drugih.
[0141] Predmetno otkriće se može koristiti za lečenje brojnih bolesti i/ili stanja, uključujući bilo koju bolest i/ili stanje u kome su proteini neregulisani i gde bi pacijent imao koristi od degradacije i/ili inhibicije proteina.
[0142] U dodatnom aspektu, opis obezbeđuje terapeutske kompozicije koje sadrže efektivnu količinu jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegovog oblika soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač, aditiv ili ekscipijent, i opciono dodatni bioaktivni agens. Terapeutske kompozicije moduliraju degradaciju proteina kod pacijenta ili subjekta, na primer, životinje kao što je čovek, i mogu se koristiti za lečenje ili ublažavanje bolesti ili stanja koja su modulisana preko degradiranog proteina. U određenim primerima, terapeutske kompozicije kao što su ovde opisane mogu da se koriste da bi se izvršila degradacija proteina od interesa za lečenje ili poboljšanje bolesti, npr. kancera. U određenim dodatnim primerima, bolest je kancer dojke. U nekim primerima, bolest može biti najmanje jedan od kancera kao što je kancer dojke, kancer materice, kancer jajnika, kancer prostate, kancer endometrijuma, endometrioze ili njihove kombinacije.
[0143] U alternativnim aspektima, predmetno otkriće odnosi se na metode lečenja bolesti ili ublažavanja simptoma bolesti ili stanja kod subjekta kome je to potrebno razgradnjom proteina ili polipeptida preko kojih se modulira bolest ili stanje, koji se sastoji od davanja efektivne količine leka navedenom pacijentu ili subjektu, npr., terapeutski efektivna količina, najmanje jednog jedinjenja kao što je gore opisano, opciono u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, dodatkom ili ekscipijentom, i opciono dodatnim bioaktivnim aditivom,
11
pri čemu je kompozicija efikasna za lečenje ili ublažavanje bolesti ili poremećaja ili njihovog simptom kod subjekta. Metoda prema predmetnom otkriću može da se koristi za lečenje velikog broja bolesti ili stanja uključujući kancer, davanjem efektivnih količina najmanje jednog jedinjenja opisanog ovde. Bolest ili stanje može biti bolest uzrokovana mikrobnim agensom ili drugim egzogenim agensom kao što je virus, bakterija, gljivica, protozoa ili drugi mikrob ili može biti bolesno stanje koje je uzrokovano prekomernom ekspresijom proteina, što dovodi do bolesti i/ili stanja.
[0144] U drugom aspektu opis pruža metode za identifikaciju efekata degradacije proteina od interesa u biološkom sistemu korišćenjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0145] Termin "ciljni protein" se koristi da opiše protein ili polipeptid, koji je meta za vezivanje za jedinjenje u skladu sa predmetnim otkrićem i degradaciju ubikvitin ligazom kao što je opisano ovde. Takvi ostaci malih molekula koji se vezuju za ciljni protein takođe uključuju farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere, solvate i polimorfe ovih kompozicija, kao i druge male molekule koji mogu da ciljaju protein od interesa. Ovi vezujući delovi povezani su sa najmanje jednom ULM grupom (npr. CLM) preko najmanje jedne grupe linkera L.
[0146] Ciljni proteini, koji mogu biti vezani za deo koji cilja protein i degradirani od strane ligaze za koju je vezan deo koji vezuje ubikvitin ligazu, uključuju bilo koji protein ili peptid, uključujući njihove fragmente, njihove analoge i/ili njihove homologe. Ciljni proteini uključuju proteine i peptide koji imaju bilo koju biološku funkciju ili aktivnost uključujući strukturnu, regulatornu, hormonalnu, enzimsku, genetsku, imunološku, kontraktilnu, skladištenje, transport i transdukciju signala. Tačnije, određeni broj meta za lekove za humane terapeutike predstavlja proteinske mete za koje se deo koji cilja protein može vezati i ugraditi u jedinjenja u skladu sa ovim otkrićem. Ovo uključuje proteine koji se mogu koristiti za obnavljanje funkcije kod brojnih poligenih bolesti, uključujući na primer B7.1 i B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH oksidazu, BclIBak i druge partnere na putu apotoze, C5a receptor, HMG-CoA reduktazu, PDE V tip fosfodiesteraze, PDE IV fosfodiesterazu tip 4, PDE I, PDEII, PDEIII, inhibitor skvalen ciklaze, CKSCR1, CKSCR2, azot oksid (NO) sintazu, ciklooksigenazu 1, ciklooksigenazu 2, 5HT receptore, G propamin receptore, tj. Gq, histaminske receptore, 5-lipoksigenazu, triptaza serin proteazu, timidilat sintazu, purin nukleozid fosforilazu, GAPDH tripanosomalni, glikogen fosforilazu, karboanhidrazu,
11
receptoru hemokina, JAW STAT, RXR i slične, HIV proteaze, HIV integraze, influencu, neuramimidazu, hepatitis B reverznu transkriptazu, natrijum kanal, rezistenciju na više lekova (MDR), protein P-glikoprotein (i MRP), tirozin kinazu, CD23, CD124, tirozin kinazu p56 lck, CD4, CD5, IL-2 receptor, IL- 1 receptor, TNF-alphaR, ICAM1, Cat+ kanale, VCAM, VLA-4 integrin, selektine, CD40/CD40L, novokinine i receptori, inozin monofosfat dehidrogenaza, p38 MAP kinazu, RaslRaflMEWERK put, enzim za pretvaranje interleukina-1, caspasu, HCV, NS3 RNK helikazu, glicinamid ribonukleotid formil transferazu, rinovirus 3C proteazu, herpes simpleks virus-1 (HSV-I), proteaza, proteazu citomegalovirusa (CMV), poli (ADP-riboze) polimerazu, kinazu zavisnu od ciklina, faktor rasta vaskularnog endotela, receptor oksitocna, inhibitor proteina mikrozomalnog transfera, inhibitor transporta žučne kiseline, inhibitori 5 alfa reduktaze, angiotenzin 11, receptor glicina, receptor ponovnog preuzimanja noradrenalina, endotelinske receptore neuropeptid Y i receptor, receptore estrogena, androgene receptore, receptore adenozina, adenozin kinazu i AMP deaminazu, purinergičke receptore (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), farneziltransferaze, geranilgeranil transferazu, TrkA a receptor za NGF, beta-amiloid, tirozin kinazu Flk-IIKDR, receptor za vitronektin, receptor Her-21 neu, inhibiciju telomeraze, citosolnu fosfolipazuA2 i EGF receptor tirozin kinaze. Dodatne proteinsk mete uključuju, na primer, ekdizon 20-monooksigenazu, jonski kanal GABA zatvorenog hloridnog kanala, acetilholinesterazu, protein natrijumovog kanala osetljivog na napon, kanal za oslobađanje kalcijuma i hloridne kanale. Pored toga proteinske mete uključuju acetil-CoA karboksilazu, adenilosukcinat sintetazu, protoporfirinogen oksidazu i enolpiruvilšikimat-fosfat sintazu.
[0147] Ove različite proteinske mete mogu da se koriste u sitima koja identifikuju delove jedinjenja koji se vezuju za protein i inkorporacijom tog dela u jedinjenja u skladu sa ovim otkrićem, nivo aktivnosti proteina može biti promenjen za terapeutski krajnji rezultat.
[0148] Termin "deo koji cilja protein" ili PTM se koristi da opiše mali molekul koji se vezuje za ciljni protein ili drugi protein ili polipeptid od interesa i stavlja/postavlja taj protein ili polipeptid u blizinu ubikvitin ligaze tako da omogući degradaciju proteina ili polipeptida ubikvitin ligazom. Neograničavajući primeri delova koji se vezuju za ciljne proteine malih molekula uključuju inhibitore Hsp90, inhibitore kinaze, inhibitore MDM2, jedinjenja koja ciljaju proteine koji sadrže humani BET bromodomen, inhibitore HDAC, inhibitore humane lizin metiltransferaze, inhibitore angiogeneze, inhibitore imunosupresivnog jedinjenja, ciljna
11
jedinjenja za supresiju ugljenika i hidrogenaze. receptor (AHR), između brojnih drugih. Kompozicije opisane u nastavku ilustruju neke od članova ciljnih proteina malih molekula.
[0149] Primeri delova koji ciljaju protein prema predmetnom pronalasku uključuju inhibitore haloalkan halogenaze, inhibitore Hsp90, inhibitore kinaze, inhibitore MDM2, jedinjenja koja ciljaju proteine koji sadrže humani BET bromodomen, inhibitore HDAC, inhibitore humane lizin metiltransferaze, inhibitore angiogeneze, imunosupresivna jedinjenja, jedinjenja koja ciljaju receptor aril ugljovodonika (AHR).
[0150] Kompozicije koje su ovde opisane ilustruju neke od članova ovih tipova delova malih molekula koji se vezuju za ciljni protein. Takvi ostaci malih molekula koji se vezuju za ciljni protein takođe uključuju farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere, solvate i polimorfe ovih kompozicija, kao i druge male molekule koji mogu da ciljaju protein od interesa.
[0151] U drugim aspektima, predmetno otkriće daje jedinjenje ili PTM formule (IPTM):
pri čemu je:
svaki XPTMnezavisno CH, N;
ukazuje na vezivanje najmanje jednog linkera, CLM, CLM', PTM, PTM' ili njihove kombinacije;
11
svaki RPTM1je nezavisno OH, halogen, O(CO)RPTM, gde je RPTMgrupa alkila ili cikloalkila sa 1 do 6 grupa arila ili ugljenika, supstitucija može da bude mono-, di- ili tri-supstituisana;
svaki RPTM2je nezavisno H, halogen, CN, CF3, alkoksi, supstitucija može da bude mono- ili di-supstitucija; i
svaki RPTM3je nezavisno H, halogen, supstitucija može da bude mono- ili disupstitucija.
[0152] PTM može da bude predstavljen formulom (IIPTM):
ukazuje na vezivanje najmanje jednog linkera, CLM, CLM', PTM, PTM' ili njihove kombinacije;
svaki RPTM1je nezavisno OH, halogen (npr. F);
svaki RPTM2je nezavisno H, halogen, (npr. F), CF3, supstitucija može da bude monoili di-supstitucija; i
12
svaki RPTM3je nezavisno halogen (npr. F), supstitucija može da bude mono- ili disupstitucija.
[0153] U određenim primerima, najmanje jedan od
XPTMiz formule (IIPTM) je CH;
RPTM1iz formule (IIPTM) je OH;
RPTM2iz formule (IIPTM) je H;
svaki RPTM3iz formule (IIPTM) je nezavisno H ili F; ili
njihova kombinacija.
Ogledni primeri ER PROTAC-a
[0154] Predmetno otkriće identifikuje jedinjenja koja su sposobna da inhibiraju funkciju estrogenih receptora, uključujući jedinjenja koja degradiraju estrogeni receptor.
[0155] Kao što je gore opisano, u bilo kom aspektu ili otelotvorenju koje je ovde opisano, predmetno otkriće obezbeđuje bifunkcionalna PROTAC jedinjenja koja sadrže: najmanje jednu od tetrahidronaftalenske grupe, tetrahidroizohinolinsku grupu ili njihovu kombinaciju; linker; i acereblon vezujući ligand.
[0156] U bilo kom aspektu ili realizaciji koja je ovde opisana, jedinjenje se bira između.
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat.
Terapeutske kompozicije
[0157] Farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinacije efikasne količine najmanje jednog bifunkcionalnog jedinjenja kako je ovde opisano i jednog ili više jedinjenja takođe opisanih ovde, sve u efektivnim količinama, u kombinaciji sa farmaceutski efikasnom količinom nosača, aditiva ili ekscipijensa, predstavljaju dalji aspekt predmetnog otkrića.
[0158] Predmetno otkriće uključuje, gde je primenljivo, kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljive soli, posebno kisele ili bazne adicione soli jedinjenja kao što je ovde opisano. Kiseline koje se koriste za pripremu farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli pomenutih baznih jedinjenja korisnih prema ovom aspektu su one koje formiraju netoksične kisele adicione soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što
12
su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartrat, bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [tj.1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3 naftoat)]soli, između brojnih drugih.
[0159] Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu se takođe koristiti za proizvodnju farmaceutski prihvatljivih oblika soli jedinjenja ili derivata u skladu sa predmedtnim otkrićem. Hemijske baze koje se mogu koristiti kao reagensi za pripremu farmaceutski prihvatljivih baznih soli predmetnih jedinjenja koja su kisela po prirodi su one koje formiraju netoksične bazne soli sa takvim jedinjenjima. Takve netoksične bazne soli uključuju, ali nisu ograničene na, one izvedene iz takvih farmakološki prihvatljivih katjona kao što su katjoni alkalnih metala (npr. kalijum i natrijum) i katjoni zemnoalkalnih metala (npr. kalcijum, cink i magnezijum), amonijum ili adicione soli rastvorljive u vodi kao što je N-metilglukamin-(meglumin), i niži alkanolamonijum i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina, između ostalih.
[0160] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se, u skladu sa otkrićem, davati u pojedinačnim ili podeljenim dozama oralnim, parenteralnim ili topikalnim putevima. Primena aktivnog jedinjenja može da varira od kontinuirane (intravenozno ukapavanje) do nekoliko oralnih primena dnevno (na primer, 4 puta dnevno) i može uključivati oralnu, topikalnu, parenteralnu, intramuskularnu, intravensku, subkutanu, transdermalnu (što može uključivati sredstvo za poboljšanje penetracije), bukalnu, sublingvalnu i primenu u vidu supozitorija, između ostalih puteva primene. Oralne tablete obložene enteričnim omotačem se takođe mogu koristiti za povećanje biodostupnosti jedinjenja iz oralnog puta primene. Najefikasniji oblik doze zavisiće od farmakokinetike odabranog agensa, kao i od težine bolesti kod pacijenta. Davanje jedinjenja prema predmetnom otkriću u vidu sprejeva, magle ili aerosola za intranazalnu, intratrahealnu ili plućnu primenu takođe je moguće. Predmetno otkriće je stoga takođe usmereno na farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja kao što je ovde opisano, opciono u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, aditivom ili ekscipijensom. Jedinjenja prema predmetnom otkriću mogu se davati u oblicima sa trenutnim oslobađanjem, srednjim oslobađanjem ili sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem. Poželjno je da se oblici sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem daju oralno, ali takođe u obliku supozitorija i transdermalnih ili drugih lokalnih oblika. Intramuskularne injekcije u lipozomalnom obliku takođe se mogu koristiti za kontrolu ili održavanje oslobađanja jedinjenja na mestu injekcije.
[0161] Kompozicije kako su ovde opisane mogu biti formulisane na konvencionalan način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosačem a mogu se davati u formulacijama sa kontrolisanim oslobađanjem.
Farmaceutski prihvatljivi nosači koji se mogu koristiti u ovim farmaceutskim kompozicijama uključuju, ali nisu ograničeni na, jonoizmenjivače, glinicu, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je albumin humanog seruma, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične mešavine glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, soli ili elektrolita, kao što su prolamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil-bazil-bazil supstanca polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen blok polimeri, polietilen glikol i vuneni vosak.
[0162] Kompozicije kao što su ovde opisane mogu se davati oralno, parenteralno, kao sprej za inhalaciju, lokalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara. Termin "parenteralni" kako se ovde koristi uključuje subkutane, intravenozne, intramuskularne, intraartikularne, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intrahepatične, intralezijske i intrakranijalne tehnike injekcije ili infuzije. Poželjno, kompozicije se daju oralno, intraperitonealno ili intravenozno.
[0163] Sterilni injekcioni oblici kompozicija kako su ovde opisani mogu biti vodene ili uljne suspenzije. Ove suspenzije se mogu formulisati prema tehnikama poznatim u tehnici korišćenjem odgovarajućih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje. Sterilni preparat za injekcije takođe može biti sterilni rastvor ili suspenzija za injekcije u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. Za ovu svrhu, može se koristiti bilo koje blago fiksno ulje uključujući sintetičke mono- ili di-gliceride.
Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni derivati glicerida, korisni su u pripremi
12
injekcija, kao i prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, posebno u njihovim polioksietilisanim verzijama. Ovi uljni rastvori ili suspenzije mogu takođe da sadrže dugolančani alkoholni razblaživač ili disperzant, kao što je Ph. Helv ili sličan alkohol.
[0164] Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu se oralno davati u bilo kom oralno prihvatljivom doznom obliku uključujući, bez ograničenja, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se obično koriste uključuju laktozu i kukuruzni skrob. Agensi za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat, takođe se tipično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsula, korisni razblaživači uključuju laktozu i sušeni kukuruzni skrob. Ako su za oralnu upotrebu potrebne vodene suspenzije, aktivni sastojak se kombinuje sa agensima za emulgaciju i suspensizu. Po želji se mogu dodati i određeni zaslađivači, arome ili boje.
[0165] Alternativno, farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu se davati u obliku supozitorija za rektalnu primenu. Oni se mogu pripremiti mešanjem agensa sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijensom, koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se istopiti u rektumu da bi oslobodio lek. Takvi materijali uključuju kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
[0166] Farmaceutske kompozicije kako su ovde opisane mogu se takođe dabvati lokalno. Pogodne lokalne formulacije se lako pripremaju za svaku od ovih oblasti ili organa.
Topikalna primena za donji crevni trakt može se davati u formulaciji rektalnih supozitorija (videti gore) ili u odgovarajućoj formulaciji za klistir. Takođe se mogu koristiti transdermalni flasteri koji su prihvatljivi za topikalnu upotrebu.
[0167] Za topikalnu primenu, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane u odgovarajućoj masti koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Nosači za topikalnu primenu jedinjenja iz predmetnog otkrića uključuju, bez ograničenja, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilensko jedinjenje, emulgujući vosak i vodu. U određenim poželjnim aspektima otkrića, jedinjenja se mogu obložiti na stent koji treba hirurški implantirati u pacijenta da bi se inhibirala ili smanjila verovatnoća pojave okluzije u stentu kod pacijenta.
12
[0168] Alternativno, farmaceutske kompozicije se mogu formulisati u pogodnom losionu ili kremi koja sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Pogodni nosači uključuju, bez ograničenja, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, vosak cetil estara, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
[0169] Za oftalmičku upotrebu, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane kao mikronizovane suspenzije u izotoničnom sterilnom fiziološkom rastvoru sa podešenim pH, ili, poželjno, kao rastvori u izotoničnom, pH prilagođenom sterilnom fiziološkom rastvoru, bilo sa ili bez konzervansa kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, za oftalmološke upotrebe, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane u masti kao što je vazelin.
[0170] Farmaceutske kompozicije kako su ovde opisane takođe se mogu davati nazalnim aerosolom ili inhalacijom. Takve kompozicije se pripremaju prema tehnikama dobro poznatim u oblasti farmaceutske formulacije i mogu se pripremiti kao rastvori u fiziološkom rastvoru, koristeći benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije za povećanje biodostupnosti, fluorougljenike i/ili druge konvencionalne agense za rastvaranje ili dispergovanje.
[0171] Količina jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji kao što je ovde opisana koja se može kombinovati sa materijalima nosača da bi se proizveo oblik jedne doze variraće u zavisnosti od domaćina i bolesti koja se leči, posebnog načina primene. Poželjno, kompozicije treba da budu formulisane tako da sadrže između oko 0,05 miligrama do oko 750 miligrama ili više, poželjnije oko 1 miligram do oko 600 miligrama, a još poželjnije oko 10 miligrama do oko 500 miligrama aktivnog sastojka, samog ili u kombinaciji sa najmanje još jednim jedinjenjem prema predmetnom otkriću.
[0172] Takođe treba imati u vidu da će specifična doza i režim lečenja za svakog određenog pacijenta zavisiti od niza faktora, uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme primene, stopu izlučivanja, kombinaciju lekova i procenu lekara koji leči i ozbiljnost određene bolesti ili stanja koje se leči.
12
[0173] Pacijent ili subjekt kome je potrebna terapija upotrebom jedinjenja u skladu sa metodama opisanim ovde može se lečiti davanjem pacijentu (subjektu) efikasne količine jedinjenja u skladu sa ovim otkrićem uključujući farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili polimorfe, opciono u farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, bilo samog, ili u kombinaciji sa drugim poznatim terapijskim agensima kako je inače identifikovano ovde.
[0174] Ova jedinjenja se mogu davati na bilo koji odgovarajući način, na primer, oralno, parenteralno, intravenozno, intradermalno, subkutano ili lokalno, uključujući transdermalno, u tečnom, kremastom, gel ili čvrstom obliku, ili u obliku aerosola.
[0175] Aktivno jedinjenje je uključeno u farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u količini dovoljnoj da pacijentu isporuči terapeutski efikasnu količinu za željenu indikaciju, bez izazivanja ozbiljnih toksičnih efekata kod lečenog pacijenta. Poželjna doza aktivnog jedinjenja za sva ovde navedena stanja je u opsegu od oko 10 ng/kg do 300 mg/kg, poželjno 0,1 do 100 mg/kg dnevno, uopštenije 0,5 do oko 25 mg po kilogramu telesne težine primaoca/pacijenta po danu. Tipična lokalna doza će se kretati od 0,01-5% tež./tež. u odgovarajućem nosaču.
[0176] Jedinjenje se prikladno daje u bilo kom pogodnom obliku jedinične doze, uključujući, bez ograničenja, onaj koji sadrži manje od 1 mg, 1 mg do 3000 mg, poželjno 5 do 500 mg aktivnog sastojka po obliku jedinične doze. Često je pogodna oralna doza od oko 25-250 mg.
[0177] Aktivni sastojak se poželjno daje da bi se postigle maksimalne koncentracije aktivnog jedinjenja u plazmi od oko 0,00001-30 mM, poželjno oko 0,1-30 µM. Ovo se može postići, na primer, intravenskom injekcijom rastvora ili formulacije aktivnog sastojka, opciono u fiziološkom rastvoru, ili vodenom medijumu ili davanjem u vidu bolusa aktivnog sastojka. Oralna primena je takođe odgovarajuća za stvaranje efektivnih koncentracija aktivnog agensa u plazmi.
[0178] Koncentracija aktivnog jedinjenja u kompoziciji leka zavisiće od stope apsorpcije, distribucije, inaktivacije i izlučivanja leka kao i drugih faktora poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Treba napomenuti da će vrednosti doze takođe varirati u zavisnosti od težine stanja koje treba ublažiti. Dalje treba razumeti da za svakog određenog subjekta, specifični režimi doziranja treba da se prilagođavaju tokom vremena u skladu sa individualnim potrebama i
12
profesionalnom procenom osobe koja daje ili nadgleda davanje kompozicija, i da su rasponi koncentracija koji su ovde navedeni dati samo kao primer i nemaju za cilj da ograniče obim ili praksu kompozicije iz patentnog zahteva. Aktivni sastojak se može primeniti odjednom, ili se može podeliti u niz manjih doza koje se primenjuju u različitim vremenskim intervalima.
[0179] Oralne kompozicije će generalno uključivati inertni razblaživač ili jestivi nosač. Mogu biti zatvorene u želatinske kapsule ili komprimovane u tablete. U svrhu davanja oralne terapije, aktivno jedinjenje ili njegov derivat proleka može se ugraditi sa ekscipijentima i koristiti u obliku tableta, pastila ili kapsula. Farmaceutski kompatibilni vezivni agensi i/ili pomoćni materijali mogu biti uključeni kao deo kompozicije.
[0180] Tablete, pilule, kapsule, pastile i slično mogu da sadrže bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: vezivno sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza, tragakant gume ili želatin; ekscipijent kao što je skrob ili laktoza, sredstvo za dispergovanje kao što je alginska kiselina, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat ili Sterotes; sredstvo za klizanje kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili arome kao što je pepermint, metil salicilat ili aroma pomorandže. Kada je jedinični oblik doze kapsula, ona može da sadrži, pored materijala gore navedenog tipa, tečni nosač kao što je masno ulje. Pored toga, oblici jedinice doziranja mogu da sadrže razne druge materijale koji modifikuju fizički oblik jedinice doziranja, na primer, obloge od šećera, šelaka ili enteričkih agenasa.
[0181] Aktivno jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može se primeniti kao komponenta eliksira, suspenzije, sirupa, kapsule, žvakaće gume ili slično. Sirup može da sadrži, pored aktivnih jedinjenja, saharozu kao zaslađivač i određene konzervanse, boje i ukuse.
[0182] Aktivno jedinjenje ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se takođe mogu mešati sa drugim aktivnim materijalima koji ne narušavaju željeno dejstvo, ili sa materijalima koji dopunjuju željeno dejstvo, kao što su anti-kancer agensi, između ostalog. U određenim poželjnim aspektima otkrića, jedno ili više jedinjenja prema predmetnom otkriću se daju zajedno sa drugim bioaktivnim agensom, kao što je anti-kancer agens ili agens za lečenje rana, uključujući antibiotik, kao što je inače opisano ovde.
12
[0183] Rastvori ili suspenzije koje se koriste za parenteralnu, intradermalnu, subkutanu ili lokalnu primenu mogu uključivati sledeće komponente: sterilne razblaživače kao što je voda za injekcije, fiziološki rastvor, fiksna ulja, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili drugi sintetički rastvarači; antibakterijska sredstva kao što su benzil alkohol ili metil parabeni; antioksidanse kao što su askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; helatne agense kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina; pufere kao što su acetati, citrati ili fosfati i sredstva za podešavanje toničnosti kao što su natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralni preparat se može staviti u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu ili staklene ili plastične bočice za više doza.
[0184] Ako se daju intravenozno, poželjni nosači su fiziološki rastvor ili fiziološki rastvor puferovan fosfatom (PBS).
[0185] U jednom aspektu, aktivna jedinjenja se pripremaju sa nosačima koji će zaštititi jedinjenje od brze eliminacije iz tela, kao što je formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, uključujući implantate i mikrokapsulirane sisteme za isporuku. Mogu se koristiti biorazgradivi, biokompatibilni polimeri, kao što su etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoestri i polimlečna kiselina. Postupci za pripremu takvih formulacija su očigledni stručnjacima u ovoj oblasti.
[0186] Lipozomske suspenzije takođe mogu biti farmaceutski prihvatljivi nosači. Oni se mogu pripremiti prema metodama poznatim stručnjacima, na primer, kao što je opisano u U.S. patentu br.4,522,811. Na primer, formulacije liposoma se mogu pripremiti rastvaranjem odgovarajućih lipida (kao što su stearoil fosfatidil etanolamin, stearoil fosfatidil holin, arahadoil fosfatidil holin i holesterol) u neorganskom rastvaraču koji se zatim isparava, ostavljajući iza sebe tanak film osušenog lipida na površini posude. Zatim se u posudu uvodi vodeni rastvor aktivnog jedinjenja. Posuda se zatim ručno vrti da bi se oslobodio lipidni materijal sa strana posude i da bi se raspršili nagomilani lipidi, formirajući tako lipozomalnu suspenziju.
Terapeutske metode
[0187] U dodatnom aspektu, opis obezbeđuje terapeutske kompozicije koje sadrže efektivnu količinu jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegovog oblika soli, i farmaceutski prihvatljiv
1
nosač. Terapeutske kompozicije moduliraju degradaciju proteina kod pacijenta ili subjekta, na primer, životinje kao što je čovek, i mogu se koristiti za lečenje ili ublažavanje bolesti ili stanja koja su modulisana preko degradiranog proteina.
[0188] Izrazi "leči", "lečiti" i "lečenje", itd., kako se ovde koriste, odnose se na bilo koju radnju koja pruža korist pacijentu za koju se ova jedinjenja mogu primeniti, uključujući lečenje bilo koje bolesti ili stanja modulisanih preko proteina za koji se vezuju prisutna jedinjenja. Stanja ili faze bolesti, uključujući kancer i/ili endometriozu, koja se mogu lečiti upotrebom jedinjenja u skladu sa ovim otkrićem, navedena su gore.
[0189] Opis daje terapeutske kompozicije kao što su ovde opisane za izvršavanje degradacija proteina od interesa za lečenje ili poboljšanje bolesti, npr. kancera. Bolest može biti karcinom dojke, karcinom materice, karcinom jajnika, kancer endometrijuma, endometrioza, neurodegenerativna bolest, inflamatorna bolest (npr. eritematozni lupus), autoimuna bolest (npr. eritematozni lupus) ili njihova kombinacija. Ovde je takođe opisan metod ubikvitinacije/degradacije ciljnog proteina u ćeliji. Metoda može da obuhvata davanje bifunkcionalnog jedinjenja kao što je ovde opisano koje sadrži, na primer, ULM i PTM, poželjno povezane preko veznog dela, kao što je drugačije opisano ovde, pri čemu je ULM spojen na PTM i gde ULM prepoznaje protein na putu ubikvitina (npr. ubikvitin ligaza, uključujući E3 ubikvitin ligazu) i PTM prepoznaje ciljni protein tako da će doći do degradacije ciljnog proteina kada se ciljni protein postavi u blizinu ubikvitin ligaze, što dovodi do degradacije/inhibicije efekata ciljnog proteina i kontrole nivoa proteina. Kontrola nivoa proteina obezbeđena ovim otkrićem obezbeđuje lečenje bolesnog stanja, koje se moduliše preko ciljnog proteina snižavanjem nivoa tog proteina u ćelini, npr. ćeliji pacijenta. Postupak može da obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano, opciono uključujući farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, nosač, adjuvans, drugi bioaktivni agens ili njihovu kombinaciju.
[0190] Ovde su takođe opisani postupci za lečenje ili ublažavanje bolesti, poremećaja ili njihovih simptoma kod subjekta ili pacijenta, na primer, životinje kao što je čovek, koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno kompozicije koja sadrži efikasnu količinu, npr. terapeutski efikasnu količinu jedinjenja koje ovde opisano ili njegovog oblika soli, i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta, nosača, adjuvansa, drugog bioaktivnog agensa ili
1 1
njihove kombinacije, pri čemu je kompozicija efikasna za lečenje ili ublažavanje bolesti ili poremećaja ili simptoma kod subjekta.
[0191] Ovde su takođe opisane metode za identifikaciju efekata degradacije proteina od interesa u biološkom sistemu korišćenjem jedinjenja prema predmetnom otkriću.
[0192] Ovde je takođe opisan metod lečenja humanog pacijenta kome je potrebno za bolesti ili stanja modulisana preko proteina gde će degradacija tog proteina proizvesti terapeutski efekat kod pacijenta, metoda koja se sastoji od davanja efikasne količine pacijentu kome je to potrebno jedinjenja prema predmetnom otkriću, opciono u kombinaciji sa drugim bioaktivnim agensom. Bolest ili stanje može biti bolest uzrokovana mikrobnim agensom ili drugim egzogenim agensom kao što je virus, bakterija, gljivica, protozoa ili drugi mikrob ili može biti bolesno stanje koje je uzrokovano prekomernom ekspresijom proteina (npr. ER), što dovodi do bolesti i/ili stanja
[0193] Termin "stanje ili faza bolesti" se koristi da opiše bilo koju bolest ili stanje u kojem dolazi do poremećaja regulacije proteina (tj. količina ER eksprimovana kod pacijenta je povišena) i gde degradacija jednog ili više proteina kod pacijenta može pružiti korisnu terapiju ili olakšanje simptoma pacijentu kome je to potrebno. U određenim slučajevima, bolest ili stanje se može izlečiti.
[0194] Stanja bolesti ili stanja koja se mogu lečiti upotrebom jedinjenja prema predmetnom otkriću obuhvataju, na primer, astmu, autoimune bolesti kao što je multipla skleroza, različiti kanceri, dijabetes, srčana oboljenja, hipertenzija, inflamatorna bolest creva, endometreoza, mentalna retardacija, poremećaj raspoloženja, gojaznost, refrakciona greška, neplodnost, Angelmanov sindrom, Kanavanova bolest, celijakija, Šarko-Mari-Tutova bolest, cistična fibroza, Dišenova mišićna distrofija, hemohromatoza, hemofilija, Klinefelterov sindrom, neurofibromatoza, fenilketonurija, policistična bolest bubrega, (PKD1) ili 4 (PKD2) Prader-Vilijev sindrom, bolest srpastih ćelija, Tej-Saksova bolest, Tarnerov sindrom. Predmetni pronalazak posebno daje jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju pronalaska za upotrebu u lečenju kancera dojke. Kompozicija ili lečenje mogu dalje da sadrže najmanje jedan dodatni anti-kancer agens.
[0195] Termin "neoplazija" ili "kancer" se koristi u celoj specifikaciji da se odnosi na
1 2
patološki proces koji dovodi do formiranja i rasta kancerogene ili maligne neoplazme, tj. abnormalnog tkiva koje raste ćelijskom proliferacijom, često brže od normalnog i nastavlja da raste nakon što prestanu stimulansi koji su inicirali novi rast. Maligne neoplazme pokazuju delimični ili potpuni nedostatak strukturne organizacije i funkcionalne koordinacije sa normalnim tkivom i većina prodire u okolna tkiva, metastazira na nekoliko mesta i verovatno će se ponovo pojaviti nakon pokušaja uklanjanja i izazvati smrt pacijenta ukoliko se ne leče na odgovarajući način. Kako se ovde koristi, termin neoplazija se koristi da opiše sva kancerogena bolesna stanja i sadrži ili obuhvata patološki proces povezan sa malignim hematogenim, ascitičnim i solidnim tumorima. Primeri karcinoma koji se mogu lečiti ovim jedinjenjima samim ili u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim anti-kancer agensom uključuju karcinom skvamoznih ćelija, karcinom bazalnih ćelija, adenokarcinom, hepatocelularne karcinome i karcinome bubrežnih ćelija, kancer bešike, creva, dojke, grlića materice, endometrijuma, debelog creva, jednjaka, glave, bubrega, jetre, pluća, vrata, jajnika, pankreasa, prostate i želuca; leukemiju; benigne i maligne limfome, posebno Burkitov limfom i ne-Hočkinov limfom; benigne i maligne melanome; mijeloproliferativne bolesti; sarkome, uključujući Juingov sarkom, hemangiosarkom, Kapošijev sarkom, liposarkom, miosarkome, periferni neuroepiteliom, sinovijalni sarkom, gliome, astrocitome, oligodendrogliome, ependimome, gliobastome, neuroblastome, ganglioneurome, gangliogliome, meduloblastome, tumori pinealnih ćelija, meningiomi, meningealni sarkomi, neurofibromi, i švanomi; kancer creva, kancer dojke, kancer prostate, kancer grlića materice, kancer materice, kancer pluća, kancer jajnika, kancer testisa, kancer štitaste žlezde, astrocitom, kancer jednjaka, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer jetre, kancer debelog creva, melanom; karcinosarkom, Hočkinova bolest, Vilmsov tumor i teratokarcinomi.
Dodatni kanceri koji se mogu lečiti korišćenjem jedinjenja u skladu sa ovim otkrićem uključuju, na primer, akutnu limfoblastičnu leukemiju T-tipa (T-ALL), limfoblastični limfom T-tipa (T-LL), periferni T-ćelijski limfom, T-ćelijsku leukemiju kod odraslih, Pre-B ALL, Pre-B limfome, veliki B-ćelijski limfom, Burkitov limfom, ALL B-ćelija, ALL pozitivnu na Filadelfija hromozom i CML pozitivnu na Filadelfija hromozom.
[0196] Termin "bioaktivni agens" se koristi da opiše agens, osim jedinjenja prema predmetnom otkriću, koji se koristi u kombinaciji sa ovim jedinjenjima kao agens sa biološkom aktivnošću da pomogne u ostvarivanju nameravane terapije, inhibicije i/ili prevencije/profilakse za koju se koriste ova jedinjenja. Poželjni bioaktivni agensi za upotrebu ovde uključuju one agense koji imaju farmakološku aktivnost sličnu onoj za koju se ova
1
jedinjenja koriste ili daju i uključuju na primer, anti-kancer agense, antivirusna sredstva, posebno uključujući anti-HIV agense i anti-HCV agense, antimikrobna sredstva, antifungalna sredstva itd.
[0197] Termin "dodatni anti-kancer agens" se koristi da opiše anti-kancer agens koji se može kombinovati sa jedinjenjima prema predmetnom otkriću za lečenje kancera. Ovi agensi uključuju, na primer, everolimus, trabektedin, abraksan, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN 107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurin, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, inhibitor FLT-3, inhibitor VEGFR, inhibitor EGFR TK, inhibitor aurora kinaze, modulator PIK-1, inhibitor Bcl-2, inhibitor HDAC, inhibitor c-MET, inhibitor PARP, inhibitor Cdk, inhibitor EGFR TK, inhibitor IGFR-TK, anti-HGF antitelo, inhibitor PI3 kinaze, inhibitor AKT, inhibitor mTORC1/2, inhibitor JAK/STAT, inhibitor kontrolne tačke-1 ili 2, inhibitor fokalne kinaze adhezije, inhibitor kinaze Map kinaze (mek), antitelo zamka VEGF, pemetreksed, erlotinib, dasatanib, nilotinib, dekatanib, panitumumab, amrubicin, oregovomab, Lep-etu, nolatreksed, azd2171, batabulin, ofatumumab, zanolimumab, edotekarin, tetrandrin, rubitekan, tesmilifen, oblimersen, ticilimubab, ipilimubab, gosipol, Bio 111, 131-I-TM-601, Alt-110, Bio 140, CC 8490, cilengitid, gimatecan, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1KRX-0402, lukanton, LY317615, neuradiab, vitespan, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentan, Xr 311, romidepsin, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracil, vorinostat, etopozid, gemcitabin, doksorubicin, lipozomalni doksorubicin, 5'-deoksi-5-fluoruridin, vinkristin temozolomid, ZK-304709, seliciklib;
PD0325901, AZD-6244, kapecitabin, L-Glutaminska kiselina, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil ]benzoil]-, dinatrijum so, heptahidrat, kamptotecin, PEG-om obeleženi irinotekan, tamoksifen, toremifen citrat, anastrazol,DES(dietilstilbestrol), estradiol, estroge, konjugovani estrogen, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(metilsulfonilpiperadinemetil)-indolil-hinolon, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, goserelin acetat, leuprolid acetat, triptorelin pamoat, medroksiprogesteron acetat, triptorelin pamoat, medroksiprogesteron acetat, hidroksiprogesteron kaproat, megestrol acetat, raloksifen, bikalutamid, flutamid, nilutamid, megestrol acetat, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, kanertinib, ABX-EGF antitelo, erbituks, EKB-569, PKI-166, GW-572016, BMS-2016, BMS-2016, Ionafamib, BMS-214662, tripifarnib, amifostin, NVP-LAQ824, suberoil analid hidroksaminske kiseline, valproična kiselina, trihostatin A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutetimid, amsakrin, anagrelid, L-asparaginaza, bacillus smirette-
1 4
guerin (BCG) vakcina, adriamicin, bleomicin, buserelin, busulfan, karboplatin, karmustin, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klodronat, ciproteron, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, dietilstilbestrol, epirubicin, fludarabin, fludrokortizon, fluoksimesteron, flutamid, glivek, gemcitabin, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, imatinib, leuprolid, levamisol, lomustin, mehloretamin, melfalan, 6-merkaptopurin, mesna, metotreksat, mitomicin, mitotan, mitoksantron, nilutamid, oktreotid, oksaliplatin, pamidronat, pentostatin, plikamicin, porfimer, prokarbazin, raltitreksed, rituksimab, streptozocin, tenipozid, testosteron, talidomid, tioguanin, tiotepa, tretinoin, vindezin, 13-cis-retinoična kiselina, melfalan, uracil mustard, estramustin, altretamin, floksuridin, 5-deoksiuridin, citozin arabinozid, 6-mekaptopurin, deoksikoicin, deoksikoicin, 6-mekapcicin, deoksikoformicin, kalcitriol, valrubicin, mitramicin, vinblastin, vinorelbin, topotekan, razoksin, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, skvalamin, endostatin, SU5416, SU6668, EMD121974, interleukin-12, IM862, angiostatin, vitaksin, droloksiven, idoksifen, spironolakton, finasterid, cimitidin, trastuzumab, denileukin diftitoks, gefitinib, bortezimib, paklitaksel, paklitaksel bez kremofora, docetaksel, epitilon B, BMS-247550, BMS-310705, droloksifen, 4-hidroksitamoksifen, pipendoksifen, ERA-923, arzoksifen, fulvestrant, akolbifen, lazofoksifen, idoksifen, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, topotekan, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicin, 40-O-(2-hidroksietil)-rapamicin, temsirolimus, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, vortmanin, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, darbetropoetin, eritropoetin, faktor stimulacije granulocitne kolonije, zolendronat, prednizon, cetuksimab, faktor stimulacije granulocitnomakrofagne kolonije, histrelin, pegilovani interferon alfa-2a, interferon alfa-2a, pegilovani interferon alfa-2b, interferon alfa-2b, azacitidin, PEG-L-asparaginaza, lenalidomid, gemtuzumab, hidrokortizon, interleukin-11, deksrazoksan, alemtuzumab, sve-transretinoična kiselina, ketokonazol, interleukin-2, megestrol, imuni globulin, azotni mustard, metilprednizolon, ibritgumomab tiuksetan, androgeni, decitabin, heksametilmelamin, beksaroten, tositumomab, arsen trioksid, kortizon, editronat, mitotan, ciklosporin, lipozomalni daunorubicin, Edvina-asparaginaza, stroncijum 89, kazopitant, netupitant, antagonist NK-1 receptora, palonosetron, aprepitant, difenhidramin, hidroksizin, metoklopramid, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, donabinol, deksametazon, metilpredisolon, prohlorperazin, granisetron, ondansetron, dolasetron, tropisetron, pegfilgrastim, eritropoetin, epoetin alfa, darbepoetin alfa i njihove mešavine.
1
[0198] Termin "anti-HIV agens" ili "dodatni anti-HIV agens" uključuje, na primer, nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), druge ne-nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (tj. one koji nisu reprezentativni za predmetno otkriće), inhibitore proteaze, inhibitore fuzije, između ostalog, ogledni primeri jedinjenja koja mogu uključivati, na primer, 3TC (lamivudin), AZT (zidovudin), (-)-FTC, ddI (didanozin), ddC (zalcitabin), abakavir (ABC), tenofovir (PMPA), D-D4FC (obrnuti), D4T (stavudin), Racivir, L-FddC, L-FD4C, NVP (nevirapin), DLV (delavirdin), EFV (efavirenz), SQVM (sakvinavir mezilat), RTV ( Ritonavir), IDV (Indinavir), SQV (Sakvinavir), NFV (Nelfinavir), APV (Amprenavir), LPV (Lopinavir), inhibitori fuzije kao što je T20, između ostalog, fuzion i njihove mešavine, uključujući anti-HIV jedinjenja koja su trenutno u predmet kliničke studije ili su u razvoju.
[0199] Drugi anti-HIV agensi koji imaju mogućnost koadministracije sa jedinjenjima prema predmetnom otkriću uključuju, na primer, druge NNRTI (tj. osim NNRTI prema predmetnom otkriću) mogu biti izabrani iz grupe koju čine nevirapin (BI- R6-587), delavirdin (U-90152S/T), efavirenc (DMP-266), UC-781 (N-[4-hloro-3-(3-metil-2-buteniloksi)fenil]-2metil3-furankarbotiamid), etravirin (TMC125), trovirdin (Li300046.HCl), MKC-442 (emivirin, koaktinon), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, rilpivirin (TMC-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, Baikalin (TJN-151) ADAM-II (metil 3',3'-dihloro-4',4"-dimetoksi-5',5"-bis(metoksikarbonil)-6,6-difenilheksenoat), metil 3-bromo-5-(1-5-bromo-4-metoksi-3-(metoksikarbonil)fenil)hept-1-enil)-2-metoksibenzoat (analog alkenildiarilmetana, Adam analog), (5-hloro-3-(fenilsulfinil)-2'-indolkarboksamid), AAP-BHAP (U-104489 ili PNU-104489), kapravirin (AG-1549, S-1153), atevirdin (U-87201E), aurin trikarboksilna kiselina (SD-095345), 1-[(6-cijano-2-indolil)karbonil]-4-[3-(izopropilamino)-2-piridinil]piperazin, 1-[5-[[N-(metil )metilsulfonilamino]-2-indolilkarbonil-4-[3-(izopropilamino)-2-piridinil]piperazin, 1-[3-(etilamino)-2-[piridinil]-4-[(5-hidroksi-2-indolil) karbonil]piperazin, 1-[(6-formil-2-indolil)karbonil]-4-[3-(izopropilamino)-2-piridinil]piperazin, 1-[[5-(metilsulfoniloksi)-2-indoili)karbonil] -4-[3-(izopropilamino)-2-piridinil]piperazin, U88204E, Bis(2-nitrofenil)sulfon (NSC 633001), kalanolid A (NSC675451), kalanolid B, 6-benzil-5-metil-2-(cikloheksiloksi)pirimidin-4-on (DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, foskarnet (Foskavir), HEPT (1-[(2-Hidroksietoksi)metil]-6-(feniltio)timin), HEPT-M (1-[(2-Hidroksietoksi)metil]-6-(3-metilfenil)tio)timin), HEPT-S (1-[(2-Hidroksietoksi)metil ]-6-(feniltio)-2-tiotimin), Inofilum P, L-737,126, mihelami A (NSC650898), mihelamin B (NSC649324), mihelamin F, 6-(3,5-Dimetilbenzil)-1-[(2 -hidroksietoksi)metil]-5-izopropiluracil, 6-(3,5-dimetilbenzil)-1-(etioksimetil)-5-
1
izopropiluracil, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), Oltipraz (4-metil-5-(pirazinil)-3H-1,2-ditiol-3-tion), N-{2-(2-Hloro-6-fluorofenetil]-N'-(2-tiazolil)tiourea (PETT Cl, F derivat), N-{2-(2,6-Difluorofenetil]-N'-[2-(5-bromopiridil)]tiourea {PETT derivat), N-{2-(2,6-Difluorofenetil]-N'-[2-(5-metilpiridil)]tiourea {PETT piridil derivat), N-[2-(3-fluorofuranil)etil]-N'-[2-(5-hloropiridil)]tiourea, N-[2-(2-fluoro-6-etoksifenetil )]-N'-[2-(5-bromopiridil)]tiourea, N-(2-fenetil)-N'-(2-tiazolil)tiourea (LY-73497), L-697,639, L-697,593, L- 697,661, 3-[2-(4,7-difluorobenzoksazol-2-il)etil}-5-etil-6-metil(piridin-2(1H)-tion (2-piridinon derivat), 3-[[(2) -metoksi-5,6-dimetil-3-piridil)metil]amin]-5-etil-6-metil(piridin-2(1H)-tion (derivat 2-piridinona), 3-[[(2-metoksi-5,6-dimetil-3-piridil)metil]amin]-5-etil-6-metil(piridin-2(1H)-tion, R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (lovirid), R90385, S-2720, suramin natrijum, TBZ (tiazolobenzimidazol, NSC 625487), tiazoloizoindol-5-on, (+)(R)-9b-(3,5-Dimetilfenil-2,3-dihidrotiazolo[2,3-a]izoindol-5(9bH)-on, tivirapin (R86183), UC-38 i UC-84, između ostalih.
[0200] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se koristi u celoj specifikaciji da opiše, gde je primenljivo, oblik soli jednog ili više ovde opisanih jedinjenja koje su date da povećaju rastvorljivost jedinjenja u gastičnim sokovima gastrointestinalnog trakta pacijenta kako bi se poboljšalo rastvaranje i biodostupnost jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju one izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i kiselina, gde je primenljivo. Pogodne soli uključuju one izvedene iz alkalnih metala kao što su kalijum i natrijum, zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma, magnezijuma i amonijuma, između brojnih drugih kiselina i baza dobro poznatih u farmaceutskoj struci. Natrijumove i kalijumove soli su posebno poželjne kao neutralizacione soli fosfata prema predmetnom otkriću.
[0201] Termin "farmaceutski prihvatljiv derivat" se koristi u celoj specifikaciji da opiše bilo koji farmaceutski prihvatljiv oblik proleka (kao što je estar, amid druge grupe prolekova), koji, nakon davanja pacijentu, direktno ili indirektno obezbeđuje predmetno jedinjenje ili aktivni metabolit predmetnog jedinjenja.
Opšti sintetički pristup
[0202] Sintetičkoj realizaciji i optimizacija bifunkcionalnih molekula kao što je opisana ovde može se pristupiti korak po korak ili na modularan način. Na primer, identifikovanje
1
jedinjenja koje vezuje ciljne molekule može da uključuje skrining kampanje visokog ili srednjeg propusta ako nisu trenutno dostupi odgovarajući ligandi. Nije neobično da početni ligandi zahtevaju iterativni dizajn i cikluse optimizacije da bi se poboljšali suboptimalni aspekti kao što je identifikovano podacima iz odgovarajućih in vitro i farmakoloških i/ili ADMET testova. Deo kampanje optimizacije/SAR bi bio da se ispitaju pozicije liganda koje su tolerantne na supstituciju i koje bi mogle biti pogodna mesta za vezivanje hemije linkera koja je ranije pomenuta ovde. Tamo gde su dostupni kristalografski ili NMR strukturni podaci, oni se mogu koristiti za fokusiranje takvog sintetičkog napora.
[0203] Na vrlo analogan način se mogu identifikovati i optimizovati ligandi za E3 ligazu, tj. ULM/CLM.
[0204] Sa PTM i ULM (npr. CLM) pri ruci, stručnjak u ovoj oblasti može da koristi poznate sintetičke metode za njihovu kombinaciju sa ili bez linker dela. Komponente linkera mogu se sintetizovati sa nizom kompozicija, dužina i fleksibilnosti i funkcionalizovane tako da PTM i ULM grupe mogu biti vezane sekvencijalno za distalne krajeve linkera. Tako se biblioteka bifunkcionalnih molekula može realizovati i profilisati u in vitro i in vivo farmakološkim i ADMET/PK studijama. Kao i kod PTM i ULM grupa, konačni bifunkcionalni molekuli mogu biti predmet iterativnog dizajna i ciklusa optimizacije kako bi se identifikovali molekuli sa poželjnim svojstvima.
[0205] U nekim slučajevima, mogu biti potrebne strategije zaštite grupa i/ili interkonverzije funkcionalnih grupa (FGI) da bi se olakšala priprema željenih materijala. Takvi hemijski procesi su dobro poznati sintetičkim organskim hemičarima i mnogi od njih se mogu naći u tekstovima kao što su "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley) i "Organic Synthesis: The Disconnection Approach" Stuart Warren i Paul Wyatt (Wiley).
Kontrola nivoa proteina
[0206] Ovaj opis takođe pruža metode za kontrolu nivoa proteina u ćeliji. Ovo se zasniva na upotrebi jedinjenja opisanih ovde, za koja je poznato da interaguju sa specifičnim ciljnim proteinom tako da degradacija ciljnog proteina in vivo dovodi do kontrole količine proteina u biološkom sistemu, po mogućstvu za ostvarivanje određene terapeutska korist.
1
[0207] Sledeći primeri se koriste da pomognu u opisu predmetnog otkrića, ali ih ne treba ni na koji način posmatrati kao ograničavanje predmetnog otkrića.
Specifična otelotvorenja predmetnog otkrića
[0208] Predmetno otkriće obuhvata sledeća specifična otelotvorenja. Ova sledeća otelotvorenja mogu uključiti sve karakteristike navedene u nastavku otelotvorenja, kao što je navedeno. Tamo gde je primenljivo, sledeća otelotvorenja mogu takođe uključiti karakteristike navedene u bilo kojem postupku otelotvorenja, zajednički ili alternativno (npr., osmo otelotvorenje može uključivati karakteristike navedene u prvom otelotvorenju, kako je navedeno, i/ili karakteristike nekog od otelotvorenja od drugog do sedmog)
[0209] U određenim otelotvorenjima, opis daje sledeće primere ER PROTAC molekula, uključujući njihove soli, prolekove, polimorfe, analoge, derivate i deuterisane oblike.
[0210] Jedan aspekt predmetnog otkrića obezbeđuje bifunkcionalno jedinjenje koje ima hemijsku strukturu:
ULM-L-PTM,
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer, rastvarač, polimorf ili prolek, pri čemu je:
mali molekul deo koji vezuje E3 ubikvitin ligazu, koji služi da veže E3 ubikvitin ligazu;
L je veza ili hemijski vezani deo koji povezuje ULM i PTM; i
PTM je deo koji cilja estrogeni receptor protein predstavljen hemijskom strukturom:
1
pri čemu je:
svaki XPTMnezavisno CH, N;
ukazuje na vezivanje najmanje jednog linkera, ULM, ULM', PTM, PTM' ili njihove kombinacije;
svaki RPTM1 je nezavisno OH, halogen, alkoksi, metoksi, etoksi, O(CO)RPTM, pri čemu supstitucija može biti mono-, di- ili tri-supstitucija i RPTMje alkil ili cikloalkil grupa sa 1 do 6 ugljenika ili aril grupe;
14
svaki RPTM2je nezavisno H, halogen, CN, CF3, linearni ili razgranati alkil, (npr.
linearni ili razgranati C1-C4 alkil) alkoksi, metoksi, etoksi, pri čemu supstitucija može biti mono- ili di-supstitucija;
svaki RPTM3je nezavisno H, halogen, pri čemu supstitucija može biti mono- ili disupstitucija; i RPTM4je H, alkil, metil, etil.
[0211] U bilo kom aspektu ili otelotvorenju koje je ovde opisano, deo koji vezuje E3 ubikvitin ligazu koji cilja na E3 ubikvitin ligazu kao što je ascereblon (CLM).
[0212] U bilo kom aspektu ili otelotvorenju koje je ovde opisano, ULM je deo koji vezuje cereblon E3 ligazu (CLM) izabran iz grupe koja se sastoji od talidomida, lenalidomida, pomalidomida, njihovih analoga, njihovih izostera ili njihovih derivata.
[0213] U bilo kom aspektu ili izvođenju opisanom ovde, CLM ima hemijsku strukturu predstavljenu kao:
pri čemu je:
W se bira iz grupe koju čine CH2, CHR, C=O, SO2, NH i N-alkil;
svaki X je nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S i H2;
Y je izabran iz grupe koju čine CH2, -C=CR', NH, N-alkil, N-aril, N-hetaril, N-cikloalkil, N-heterociklil, O i S;
Z je izabran iz grupe koju čine O, S i H2;
G i G' su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisani), OH, R'OCOOR, R'OCONRR", CH2-heterociklil opciono supstituisan sa R', i benzil opciono supstituisan sa R';
Q1, Q2, Q3, i Q4predstavljaju ugljenik C supstituisan sa grupom nezavisno izabranom od R', N ili N-oksida;
A je nezavisno izabran iz grupe H, alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisani), cikloalkil, Cl i F;
R obuhvata -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', - -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, (-CR'O)nR" -aril, -hetaril, -alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisani), -cikloalkil, -heterociklil, -P(O)(OR')R", -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SOzNR'R", -
NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R",-NR'C(=N
CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R",-
CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5i -OCF3;
R' i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od veze, H, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklik, -C(=O)R, heterociklil, od kojih je svaki opciono supstituisan;
predstavlja vezu koja može da bude stereospecifična ((R) ili (S)) ili nestereospecifična.
pri čemu je n ceo broj od 1 do 10 i pri čemu
kada je n 1, Rnse menja da bude kovalentno spojen sa linker grupom (L), i
kada je n 2, 3 ili 4, onda je jedan Rnmodifikovan da bude kovalentno spojen sa linker grupom (L), a bilo koji drugi Rnje opciono modifikovan da bude kovalentno spojen sa PTM, CLM, drugim CLM koji ima istu hemijsku strukturu kao CLM, CLM', drugim linkerom, ili bilo kojim njihovim višestrukim oblikom ili kombinacijom.
[0214] U bilo kom aspektu ili izvođenju opisanom ovde, CLM ima hemijsku strukturu predstavljenu kao:
14
pri čemu je:
W iz formula (h) do (ab) je nezavisno izabran između CH2, CHR, C=O, SO2, NH, i N-alkil;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5iz formula (h) do (ab) nezavisno predstavljaju ugljenik C supstituisan grupom nezavisno izabranom iz R', N ili N-oksid;
R1 iz formula (h) do (ab) je izabran između H, CN, C1-C3 alkila;
R2 iz formula (h) do (ab) je izabran između H, CN, C1-C3 alkila, CHF2, CF3, CHO;
R3 iz formula (h) do (ab) je izabran između H, alkila, supstituisanog alkila, alkoksi, supstituisanog alkoksi;
R4 iz formula (h) do (ab) je izabran između H, alkila, supstituisanog alkila;
R5 iz formula (h) do (ab) je H ili niži alkil;
X iz formula (h) do (ab) je C, CH ili N;
14
R' iz formula (h) do (ab) je izabran između H, halogna, alkila, supstituisanog alkila, alkoksi, supstituisanog alkoksi;
R iz formula (h) do (ab) je H, OH, niži alkil, niži alkoksi, cijano, halogenovani niži alkoksi ili halogenovani niži alkil
iz formula (h) do (ab) je jednostruka ili dvostruka veza; i
CLM je kovalentno vezan za PTM, grupu hemijskog linkera (l), ULM, CLM (ili CLM') ili njihovu kombinaciju.
[0215] U bilo kom aspektu ili izvođenju opisanom ovde, linker (L) sadrži hemijsku strukturnu jedinicu predstavljenu formulom:
-(AL)q-,
pri čemu je:
(AL)qje grupa koja je povezana sa najmanje jednim od ULM, PTM ili oba; i
q je ceo broj veći ili jednak 1.
NRL3C(=CNO2)NRL4 , C3-11cikloalkil opciono supstituisan 0-6 RL1 i/ili RL2 grupama, C3-11heterociklil opciono supstituisan 0-6 RL1 i/ili RL2 grupama, aril opciono supstituisan 0-6 RL1 i/ili RL2 grupama, heteroaril opciono supstituisan 0-6 RL1 i/ili RL2 grupama, gde su RL1 ili RL2 , svaki nezavisno, opciono povezani sa drugim grupama da formiraju cikloalkil i/ili heterociklil deo, opciono supstituisan 0-4 RL5 grupom;
14
RL1 , RL2 , RL3, RL4 i RL5 su, svaki nezavisno, H, halo, C1-8alkil, OC1-8alkil, SC1-8alkil, NHC1-8alkil, N(C1-8alkil)2, C3-11cikloalkil, aril, heteroaril, C3-11heterociklil, OC1-
8cikloalkil, SC1-8cikloalkil, NHC1-8cikloalkil, N(C1-8ckloalkil)2, N(C1-8cikloalkil)(C1-
8alkil), OH, NH2, SH, SO2C1-8alkil, P(O)(OC1-8alkil)(C1-8alkil), P(O)(OC1-8alkil)2, CC-C1-8alkil, CCH, CH=CH(C1-8alkil), C(C1-8alkil)=CH(C1-8alkil), C(C1-8alkil)=C(C1-
8alkil)2, Si(OH)3, Si(C1-8alkil)3, Si(OH)(C1-8alkil)2, COC1-8alkil, CO2H, halogen, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8alkil, SO2N(C1-8alkil)2, SONHC1-8alkil, SON(C1-8alkil)2, CONHC1-8alkil, CON(C1-8alkil)2, N(C1-8alkil)CONH(C1-8alkil), N(C1-8alkil)CON(C1-8alkil)2, NHCONH(C1-8alkil), NHCON(C1-8alkil)2, NHCONH2, N(C1-8alkil)SO2NH(C1-8alkil), N(C1-8alkil) SO2N(C1-8alkil)2, NH SO2NH(C1-8alkil), NH SO2N(C1-8alkil)2, NH SO2NH2.
[0216] U svakom aspektu otelotvorenja opisanog ovde, linker (L) sadrži grupu predstavljenu opštom strukturom izabranom iz grupe koja se sastoji od:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
14
��
Stoga su m, n, o, p, k i r nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, s tim da kada je broj nula, ne postoji N-O ili O-O veza, R je izabran iz grupe H, metil i etil, a X je izabran iz grupe H i F;
14
�
11
��
�
��
�
�
Stoga svako n i m linkera može nezavisno biti 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.
1
[0217] U svakom aspektu otelotvorenja opisanog ovde, linker (L) je izabran iz grupe koja se sastoji od:
1
�
�
[0218] U svakom aspektu otelotvorenja opisanog ovde, linker (L) je izabran iz grupe koja se sastoji od:
1 1
��
�
��
�
�
�
�
�
�
11
��
�
��
�
�
�
�
�
�
11
��
�
��
pri čemu je svaki m, n, o i p nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7.
[0219] U svakom aspektu otelotvorenja opisanog ovde, L je izabran iz grupe koja se sastoji od:
1
�
�
�
�
�
11
��
�
��
�
�
�
[0220] U svakom aspektu otelotvorenja opisanog ovde, linker (L) je polietilenoksi grupa opciono supstituisana arilom ili fenilom koji se sasoji od 1 do 10 jedinica etilen glikola.
[0221] U svakom aspektu otelotvorenja opisanog ovde, linker (L)sadrži sledeću hemijsku strukturu:
pri čemu je:
WL1 i WL2 su svaki nezavisno 4-8 člani prsten sa 0-4 heteroatoma, opciono supstituisan sa RQ, svaki RQ je nezavisno H, halo, OH, CN, CF3, NH2, karboksil, C1-C6 alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan), C1-C6 alkoksi (linearni, razgranati, opciono supstituisani) ili 2 RQ grupe uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-8 člani sistem prstena koji sadrži 0-4 heteroatoma;
YL1 je, svaki nezavisno, veza, C1-C6 alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisani) i opciono jedan ili više C atoma su zamenjeni sa O; ili C1-C6 alkoksi (linearni, razgranati, opciono supstituisani);
n je ceo broj od 0 do 10 i
a
ukazuje na tačku spajanja sa PTM ili ULM delovima.
1
[0222] U svakom aspektu otelotvorenja opisanog ovde, linker (L)sadrži sledeću hemijsku strukturu:
pri čemu:
WL1 i WL2 su svaki nezavisno aril, heteroaril, ciklični, heterociklični, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisani), C1-C6 alkoksi (linearni, razgranati, opciono supstituisani), biciklični, biaril, biheteroaril ili biheterociklični, svaki opciono supstituisan sa RQ, svaki RQ je nezavisno H, halo, OH, CN, CF3, NH2, karboksil, hidroksil, nitro, C≡CH, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-C6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisan), C1-C6alkoksi (linearni, razgranati, opciono supstituisani), OC1-
3alkil (opciono supstituisan sa 1 ili više -F), OH, NH2, NRY1RY2 , CN ili 2 RQ grupe uzeti zajedno sa atomom za koji su vezane, formiraju 4-8-člani sistem prstenova koji sadrži 0-4 heteroatoma;
YL1 je svaki nezavisno veza, NRYL1 , O, S, NRYL2 , CRYL1RYL2 , C=O, C=S, SO, SO2, C1-C6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisani) i opciono jedan ili više C atoma su zamenjeni sa O; C1-C6alkoksi (linearni, razgranati, opciono supstituisani);
QL je 3-6 člani aliciklični ili aromatični prsten sa 0-4 heteroatoma, biheterocikličan ili bicikličan, opciono premošćen, opciono supstituisan sa 0-6 R<Q>, svaki R<Q>je nezavisno H, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisani sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil),
1
ili 2 RQ grupe uzeti zajedno sa atomom za koji su vezane, formiraju 3-8-člani sistem prstena koji sadrži 0-2 heteroatoma);
RYL1 , RYL2 su svaki nezavisno H, OH, C1-6alkil (linearni, razgranati, opciono supstituisani sa 1 ili više halo, C1-6alkoksil), ili R1 , R2 zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3- 8-člani sistem prstenova koji sadrži 0-2 heteroatoma);
n je ceo broj od 0 do 10 i
a
ukazuje na tačku spajanja sa PTM ili ULM delovima.
[0223] Drugi aspekt sadašnjeg otkrića obezbeđuje kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu bifunkcionalnog jedinjenja prema predmetnom otkriću i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0224] U bilo kom aspektu ili otelotvorenju koje je ovde opisano, kompozicija dalje sadrži najmanje jedan dodatni anti-kancer agens ili drugo bifunkcionalno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5.
[0225] U bilo kom aspektu ili otelotvorenju koje je ovde opisano, dodatni bioaktivni agens je anti-kancer agens.
[0226] Dalji aspekt predmetnog otkrića obezbeđuje kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja iz predmetnog otkrića za lečenje bolesti ili poremećaja kod subjekta, a postupak obuhvata davanje kompozicije subjektu kome je to potrebno, tako da jedinjenje bude efikasno u lečenju ili ublažavanju najmanje jednog simptoma bolesti ili poremećaja.
[0227] U bilo kom aspektu ili otelotvorenju opisanom ovde, bolest ili poremećaj su povezani sa akumulacijom i agregacijom estrogenih receptora.
2
[0228] U bilo kom aspektu ili otelotvorenju opisanom ovde, bolest ili poremećaj je kancer ili neoplazija povezana sa akumulacijom i agregacijom estrogenih receptora.
[0229] U bilo kom aspektu ili otelotvorenju opisanom ovde, bolest ili poremećaj je kancer dojke ili kancer materice.
[0230] U bilo kom aspektu ili otelotvorenju koje je ovde opisano, bolest ili poremećaj je endometrioza.
Opšti sintetički pristup
[0231] Sintetičkoj realizaciji i optimizacija bifunkcionalnih molekula kao što je opisana ovde može se pristupiti korak po korak ili na modularan način. Na primer, identifikovanje jedinjenja koje vezuje ciljne molekule može da uključuje skrining kampanje visokog ili srednjeg propusta ako nisu trenutno dostupi odgovarajući ligandi. Nije neobično da početni ligandi zahtevaju iterativni dizajn i cikluse optimizacije da bi se poboljšali suboptimalni aspekti kao što je identifikovano podacima iz odgovarajućih in vitro i farmakoloških i/ili ADMET testova. Deo kampanje optimizacije/SAR bi bio da se ispitaju pozicije liganda koje su tolerantne na supstituciju i koje bi mogle biti pogodna mesta za vezivanje hemije linkera koja je ranije pomenuta ovde. Tamo gde su dostupni kristalografski ili NMR strukturni podaci, oni se mogu koristiti za fokusiranje takvog sintetičkog napora.
[0232] Na vrlo analogan način se mogu identifikovati i optimizovati ligandi za E3 ligazu, tj. CLM.
[0233] Sa PTM i ULM (npr. CLM) pri ruci, stručnjak u ovoj oblasti može da koristi poznate sintetičke metode za njihovu kombinaciju sa ili bez linker dela. Komponente linkera mogu se sintetizovati sa nizom kompozicija, dužina i fleksibilnosti i funkcionalizovane tako da PTM i ULM grupe mogu biti vezane sekvencijalno za distalne krajeve linkera. Tako se biblioteka bifunkcionalnih molekula može realizovati i profilisati u in vitro i in vivo farmakološkim i ADMET/PK studijama. Kao i kod PTM i ULM grupa, konačni bifunkcionalni molekuli mogu biti predmet iterativnog dizajna i ciklusa optimizacije kako bi se identifikovali molekuli sa poželjnim svojstvima.
2 1
[0234] Jedinjenja predmetnog otkrića [npr. opšte formule (I), (IPTM) i (IIPTM) i bifunkcionalna jedinjenja koja ih sadrže] mogu biti pripremljena metodama poznatim u oblasti organske sinteze kao što je navedeno u specifičnim primerima jedinjenja ili jedinjenja opisanih u ovoj prijavi. U svim metodama, dobro se razume da se zaštitne grupe za osetljive ili reaktivne grupe mogu koristiti tamo gde je potrebno u skladu sa opštim principima hemije. Zaštitnim grupama se manipuliše prema standardnim metodama organske sinteze (T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons). Ove grupe se uklanjaju u pogodnoj fazi sinteze jedinjenja korišćenjem metoda koje su očigledne stručnjacima u ovoj oblasti. Izbor procesa, kao i reakcioni uslovi i redosled njihovog izvođenja biće u skladu sa pripremanjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku, uključujući jedinjenja Formule (I), (IPTM) i (IIPTM) i bifunkcionalna jedinjenja koja ih sadrže. Šeme opisane u nastavku ilustruju opšte metode za dobijanje jedinjenja sa strukturom predstavljenom kao formule (I), (IPTM) i (IIPTM).
[0235] Jedinjenja predmetnog otkrića mogu se sintetizovati povezivanjem ER vezujućeg fragmenta pripremljenog prema Šemama 1-1 do 1-40 sa fragmentom za vezivanje cereblona pripremljenim prema Šemama 2-1 do 2-47. Detaljna sinteza reprezentativnih jedinjenja predmetnog pronalaska je dalje opisana u Šemama 3-1 do 3-88.
Skraćenice:
[0236]
ACN: acetonitril
ADDP: 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin
BAST: N,N-bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid
BPO: benzoil peroksid
Cbz: Karbonilbeziloksi
2 2
DAST: dietilaminosumpor trifluorid
DBE: 1,2-dibromoetan
DCE: 1,2-dihloroetan
DCM: dihlorometan
DEAD: dietil azodikarboksilat
DIAD: diizopropil azodikarboksilat
DIBAL: disiobutilaluminijum hidrat
DIEA ili DIPEA: diizopropiletilamin
DMA: N,N-dimetilacetamid
DMF: N,N-dimetilformamid
DMP: Des-Martinov perjodinan
EA: etil acetat
EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
HBTU: N,N,N'N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat HMDS: bis(trimethilsilil)amin
HMPA: heksametilfosforamid
LDA: litijum diizopropilamid
2
MCPBA: meta-hloroperoksibenzoična kiselina
MsCl: metansulfonil hlorid
M.W: mikrotalasi
NBS: N-bromosukcinimid
NMP: N-metilpirolidon
PCC: piridijum hlorohromat
Pd-118 ili Pd(dtpf)Cl2: 1,1'-bis(di-tert-butilfosfino)ferocen dihlorpaladijum
Pd(dppf)Cl2: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen dihlorpaladijum
Pd(dba)2: bis(dibenzildenaceton)paladijum
Pd2(dba)3: tris(dibenzildenaceton)paladijum
PPTS: piridijum p-toluensulfonat
PTSA: p-toluensumporna kiselina
RuPhos-Pd-G3: [(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksi-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paladijum(II) metansulfonat
RuPhos-Pd-G2: Hloro[(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksi-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paladijum(II)
SFC: superkritična tečna hromatografija
t-BuXPhos-Pd-G3: [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paladijum(II) metansulfonat
2 4
TEA: trimetilamin
TFA: trifluorosirćetna kiselina
TLC: tankoslojna hromatografija
TMP: 2,2,6,6-tetrametilpiperidin
TEMPO: 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksid
TosCl ili TsCl: p-toluensulfonil hlorid
TsOH: p-toluensumporna kiselina
XantPhos: 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9-triizopropilfenil
XPhos: 2-dihloroheksilfosfino-2'4'6'-triizopropilbifenil
XPhos-Pd-G3: [(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paladijum(II) metansulfonat
12354-85-7: bis(pentametilciklopentadienilrodijum dihlorid)
Opšte sintetičke šeme 1-1 do 1-40 opisuju puteve koji se koriste za pripremu oglednih ER liganda i oglednih ER liganda sa delovima delimičnih linkera povezanih na njih.
Opšta sintetička šema 1-1 za pripremu intermedijara.
[0237]
2
Pri čemu broj n može biti od 0 do 4; Y može biti CH, N; R1, R2i R3mogu biti H, F, CF3U slučaju uklanjanja zaštite benzil grupe korišćenjem BBr3, zaštita će takođe biti uklonjena sa acetal funkcionalne grupe da bi dovelo do željenog aldehidnog intermedijera.
Opšta sintetička šema 1-2 za pripremu intermedijara.
[0238]
2
Opšta sintetička šema 1-3 za pripremu intermedijara.
[0239]
2
gde je n = 0, 1, 2, 3, 4; Y = CH, N; R = H, F, CF3Opšta sintetička šema 1-4 za pripremu intermedijara.
[0240]
2
gde je Y = CH, N; R = H, F, CF3
Opšta sintetička šema 1-5 za pripremu intermedijara.
[0241]
gde je Y = CH, N; R = H, F, CF3
Opšta sintetička šema 1-6 za pripremu intermedijara.
[0242]
2
Opšta sintetička šema 1-7 za pripremu intermedijara.
[0243]
21
Opšta sintetička šema 1-9 za pripremu intermedijara.
[0244]
gde je Y = CH, N; R = H, F, CF3
Opšta sintetička šema 1-9 za pripremu intermedijara.
[0245]
gde je Y = CH, N; R = H, F, CF3
Opšta sintetička šema 1-10 za pripremu intermedijara.
[0246]
21
gde je Y = CH, N; R = H, F, CF3
Opšta sintetička šema 1-11 za pripremu intermedijara.
[0247]
gde je n = 0, 1, 2, 3; Y = CH, N; R = H, F, CF3
Opšta sintetička šema 1-12 za pripremu intermedijara.
[0248]
21
gde je n = 0, 1, 2, 3; R1, R2i R3= H, F, CF3
Opšta sintetička šema 1-13 za pripremu intermedijara.
[0249]
21
Opšta sintetička šema 1-14 za pripremu intermedijara.
[0250]
21
Opšta sintetička šema 1-15 za pripremu intermedijara.
[0251]
21
Opšta sintetička šema 1-16 za pripremu intermedijara.
[0252]
21
Opšta sintetička šema 1-19 za pripremu intermedijara.
[0253]
22
Opšta sintetička šema 1-19 za pripremu intermedijara.
[0254]
Opšta sintetička šema 1-20 za pripremu intermedijara.
[0255]
Opšta sintetička šema 1-21 za pripremu intermedijara.
[0256]
Opšta sintetička šema 1-22 za pripremu intermedijara.
[0257]
22
Opšta sintetička šema 1-23 za pripremu intermedijara.
[0258]
Opšta sintetička šema 1-24 za pripremu intermedijara.
[0259]
Opšta sintetička šema 1-25 za pripremu intermedijara.
22
Opšta sintetička šema 1-26a i 1-26b za pripremu intermedijara.
[0261]
22
Opšta sintetička šema 1-27 za pripremu intermedijara.
[0262]
Opšta sintetička šema 1-28 za pripremu intermedijara.
[0263]
22
Opšta sintetička šema 1-29 za pripremu intermedijara.
[0264]
Opšta sintetička šema 1-30 za pripremu intermedijara.
22
Opšta sintetička šema 1-31 za pripremu intermedijara.
[0266]
22
Opšta sintetička šema 1-32 za pripremu intermedijara.
[0267]
Opšta sintetička šema 1-33 za pripremu intermedijara.
2
Opšta sintetička šema 1-34 za pripremu intermedijara.
[0269]
Opšta sintetička šema 1-35 za pripremu intermedijara.
[0270]
2 1
Opšta sintetička šema 1-36 za pripremu intermedijara.
[0271]
Opšta sintetička šema 1-37a i 1-37b za pripremu intermedijara.
[0272]
2 2
Opšta sintetička šema 1-38 za pripremu intermedijara.
[0273]
Opšta sintetička šema 1-39 za pripremu intermedijara.
[0274]
2
Opšta sintetička šema 1-40 za pripremu intermedijara.
[0275]
Opšte sintetičke šeme 2-1 do 2-47 opisuju puteve koji se koriste za pripremu reprezentativnih delova koji vezuju cereblon i delova koji vezuju cereblon sa delovima delimičnog linkera povezanih na njih.
Opšta sintetička šema 2-1a do 2-1d za pripremu intermedijara.
[0276]
2 4
Opšta sintetička šema 2-2 za pripremu intermedijara.
[0277]
Opšta sintetička šema 2-3 za pripremu intermedijara.
[0278]
2
Opšta sintetička šema 2-4 za pripremu intermedijara.
[0279]
Opšta sintetička šema 2-5 za pripremu intermedijara.
[0280]
Opšta sintetička šema 2-6 za pripremu intermedijara.
[0281]
2
Opšta sintetička šema 2-7 za pripremu intermedijara.
[0282]
Opšta sintetička šema 2-8a i 2-8b za pripremu intermedijara.
[0283]
2
Opšta sintetička šema 2-9 za pripremu intermedijara.
[0284]
Opšta sintetička šema 2-10 za pripremu intermedijara.
[0285]
Opšta sintetička šema 2-11a do 2-11b za pripremu intermedijara.
[0286]
2
Opšta sintetička šema 2-12 za pripremu intermedijara.
[0287]
2
Opšta sintetička šema 2-13 za pripremu intermedijara.
[0288]
Opšta sintetička šema 2-14 za pripremu intermedijara.
[0289]
24
Opšta sintetička šema 2-15 za pripremu intermedijara.
[0290]
Opšta sintetička šema 2-16 za pripremu intermedijara.
[0291]
Opšta sintetička šema 2-17 za pripremu intermedijara.
[0292]
Opšta sintetička šema 2-18a do 2-18b za pripremu intermedijara.
Opšta sintetička šema 2-19 za pripremu intermedijara.
[0294]
24
Opšta sintetička šema 2-20a do 2-20b za pripremu intermedijara.
[0295]
Opšta sintetička šema 2-21 za pripremu intermedijara.
[0296]
Opšta sintetička šema 2-22 za pripremu intermedijara.
[0297]
Opšta sintetička šema 2-23 za pripremu intermedijara.
[0298]
24
Opšta sintetička šema 2-24 za pripremu intermedijara.
[0299]
Opšta sintetička šema 2-25 za pripremu intermedijara.
[0300]
Opšta sintetička šema 2-26 za pripremu intermedijara.
24
Opšta sintetička šema 2-27 za pripremu intermedijara.
[0302]
Opšta sintetička šema 2-28 za pripremu intermedijara.
[0303]
Opšta sintetička šema 2-29 za pripremu intermedijara.
[0304]
24
Opšta sintetička šema 2-30 za pripremu intermedijara.
[0305]
Opšta sintetička šema 2-31 za pripremu intermedijara.
[0306]
Opšta sintetička šema 2-32 za pripremu intermedijara.
[0307]
24
Opšta sintetička šema 2-33 za pripremu intermedijara.
[0308]
Opšta sintetička šema 2-34 za pripremu intermedijara.
[0309]
Opšta sintetička šema 2-35 za pripremu intermedijara.
[0310]
24
Opšta sintetička šema 2-36 za pripremu intermedijara.
[0311]
Opšta sintetička šema 2-37 za pripremu intermedijara.
[0312]
Opšta sintetička šema 2-38 za pripremu intermedijara.
[0313]
2
Opšta sintetička šema 2-39 za pripremu intermedijara.
[0314]
Opšta sintetička šema 2-40 za pripremu intermedijara.
[0315]
Opšta sintetička šema 2-41a i 2-41b za pripremu intermedijara.
[0316]
2 1
Opšta sintetička šema 2-42 za pripremu intermedijara.
[0317]
Opšta sintetička šema 2-43 za pripremu intermedijara.
[0318]
Opšta sintetička šema 2-44 za pripremu intermedijara.
2 2
Opšta sintetička šema 2-45a do 2-45c za pripremu intermedijara.
[0320]
2
Opšta sintetička šema 2-46 za pripremu intermedijara.
[0321]
Opšta sintetička šema 2-47 za pripremu intermedijara.
[0322]
Opšte sintetičke šeme 3-1 do 3-88 opisuju puteve korišćene za pripremu reprezentativnih himernih jedinjenja predmetnog otkrića.
2 4
Opšta sintetička šema 3-1.
[0323]
[0324] Alternativno, jedinjenje 1 i jedinjenje 2 mogu da budu pripremljeni koristeći sintetičku šemu 3-2
Opšta sintetička šema 3-2.
[0325]
2
Opšta sintetička šema 3-3.
[0326]
2
[0327] Tamo gde X u šemi 3-3 može da bude H, F, C1-C6alkil (linearni, razgranati ili opciono supstituisan), OCH3, CF3; i njihov aril prsten može da bude mono- ili di-substituisan sa X.
Opšta sintetička šema 3-4.
[0328]
2
Opšta sintetička šema 3-5.
[0329]
2
Opšta sintetička šema 3-6.
[0330]
Opšta sintetička šema 3-7.
[0331]
2
Opšta sintetička šema 3-8.
[0332]
Opšta sintetička šema 3-9.
[0333]
2
Opšta sintetička šema 3-10.
[0334]
Opšta sintetička šema 3-11.
[0335]
2 1
Opšta sintetička šema 3-12.
[0336]
Opšta sintetička šema 3-13.
[0337]
2 2
Opšta sintetička šema 3-14.
[0338]
Opšta sintetička šema 3-15.
2
Opšta sintetička šema 3-16.
[0340]
24
Opšta sintetička šema 3-17.
[0341]
Opšta sintetička šema 3-18.
[0342]
2
Opšta sintetička šema 3-19.
[0343]
Opšta sintetička šema 3-20.
[0344]
2
Opšta sintetička šema 3-21.
[0345]
Opšta sintetička šema 3-22.
[0346]
Opšta sintetička šema 3-23.
[0347]
2
Opšta sintetička šema 3-24 za pripremu jedinjenja iz patentnog zahteva.
[0348]
Opšta sintetička šema 3-25.
[0349]
2
Opšta sintetička šema 3-26.
[0350]
Opšta sintetička šema 3-27.
[0351]
2
Opšta sintetička šema 3-28.
[0352]
Opšta sintetička šema 3-29.
[0353]
2
Opšta sintetička šema 3-31.
[0355]
21
Opšta sintetička šema 3-32.
[0356]
Opšta sintetička šema 3-33.
2 2
Opšta sintetička šema 3-34.
[0358]
2
24
Opšta sintetička šema 3-36.
[0360]
2
Opšta sintetička šema 3-37.
[0361]
2
Opšta sintetička šema 3-38.
[0362]
Opšta sintetička šema 3-39.
[0363]
2
Opšta sintetička šema 3-40.
[0364]
Opšta sintetička šema 3-41.
[0365]
2
Opšta sintetička šema 3-42.
[0366]
Opšta sintetička šema 3-43.
[0367]
2
Opšta sintetička šema 3-44 za pripremu jedinjenja iz patentnog zahteva.
[0368]
Opšta sintetička šema 3-45 za pripremu jedinjenja iz patentnog zahteva.
[0369]
Opšta sintetička šema 3-46 za pripremu jedinjenja iz patentnog zahteva.
2
Opšta sintetička šema 3-48.
[0372]
21
Opšta sintetička šema 3-49 za pripremu jedinjenja iz patentnog zahteva.
[0373]
Opšta sintetička šema 3-50.
[0374]
2 2
Opšta sintetička šema 3-52.
2
Opšta sintetička šema 3-54.
[0378]
24
Opšta sintetička šema 3-57.
[0380]
2
Opšta sintetička šema 3-58.
[0381]
Opšta sintetička šema 3-59.
2
Opšta sintetička šema 3-60.
[0383]
Opšta sintetička šema 3-61.
2
Opšta sintetička šema 3-63.
[0386]
2
Opšta sintetička šema 3-64.
[0387]
Opšta sintetička šema 3-65.
[0388]
2
Opšta sintetička šema 3-67.
[0390]
2
Opšta sintetička šema 3-68.
[0391]
Opšta sintetička šema 3-69.
[0392]
2 1
Opšta sintetička šema 3-70.
[0393]
Opšta sintetička šema 3-71.
[0394]
2 2
Opšta sintetička šema 3-73.
[0395]
Opšta sintetička šema 3-74.
[0396]
2
Opšta sintetička šema 3-75.
[0397]
Opšta sintetička šema 3-76.
[0398]
2 4
Opšta sintetička šema 3-77.
[0399]
Opšta sintetička šema 3-78.
[0400]
2
Opšta sintetička šema 3-80.
[0401]
Opšta sintetička šema 3-81.
[0402]
2
2
Opšta sintetička šema 3-83.
[0404]
Opšta sintetička šema 3-84.
[0405]
2
Opšta sintetička šema 3-85.
[0406]
2
Opšta sintetička šema 3-86.
[0407]
Opšta sintetička šema 3-88.
[0409]
Primeri
[0410] Sva sintetizovana jedinjenja su okarakterisana 1H-NMR i čistoća je analizirana pomoću LC/MS pod talasnom dužinom od 214 i 254 nM uz UV detekciju. Čistoća svakog jedinjenja u tabeli 1 i tabeli 2 bila je preko 90%. Uočena molekulska težina iz LC/MS je navedena u tabeli 1 (videti sliku 5) i tabeli 2 (vidi sliku 6) kao [M+H]<+>. Sintetičke metode koje se koriste za pripremu pojedinačnih jedinjenja navedene su u tabeli 1 i tabeli 2. Neki molekuli u tabeli 1 i tabeli 2 su dobijeni u obliku soli, kao što su hidrohlorid, acetat, format ili triflat. Navedene su samo strukture neutralnog oblika svakog jedinjenja. 1H-NMR reprezentativnih jedinjenja su navedeni u tabeli 3 (videti sliku 7). Iako se hemijski nazivi navedeni u tabeli 3 odnose na neutralne oblike jedinjenja kao primer, odgovarajući<1>H-NMR podaci obuhvataju i neutralne oblike i oblike soli.
[0411] Svi sintetizovani himerni molekuli su procenjeni na ciljno angažovanje u T47D ćelijama korišćenjem komercijalnog kompleta testa reporterskim genom ERE luciferaze. U testu je uključeno 10% FBS i izmereni nivo estrogena je bio 10 pM. Ciljni angažman je izražen kao IC50u supresiji estrogenom indukovanog potpisivanja, a rezultat je naveden u tabeli 1 i tabeli 2.
[0412] Primeri jedinjenja predmetnog otkrića su testirani na degradaciju ERαu MCF7 ćelijama korišćenjem In-Cell Vestern<™>testa (LI-COR<®>; Lincoln, NE). Aktivnost degradacije je navedena u tabeli 3 kao DC50i Dmax, gde je DC50izračunat na osnovu uklapanja krive korišćenjem ACAS modula odgovora na dozu (McNeil & Co Inc.). Dmaxje izračunat na osnovu jednačine [(ERαnajviši nivo - ERαnajniži nivo) / (ERαnajviši nivo)].
1
[0413] Primeri jedinjenja koja su pokazala aktivnost degradacije, kao što je prikazano u tabeli 3, dalje su testirana na degradaciju ERαu MCF7 ćelijama korišćenjem standardne Western blot metodologije. Slika 2 i slika 3 ilustruju ogledna jedinjenja iz Western blot testa.
[0414] Jedinjenja pripremljena u ovoj prijavi su takođe analizirana na njihovu sposobnost da razgrađuju ERαu MCF7 i T47D ćelijama. Slika 4 prikazuje rezultat degradacije odabranih oglednih jedinjenja.
[0415] ERE test luciferaze za procenu angažovanja cilja za ogledna jedinjenja. T47D-KBluc ćelije (ATCC #CRL_2865, T47D ćelije humanog raka dojke stabilno transfektovane elementom/promoterom/reporter genom za luciferazu) su zasejane u bele neprozirne ploče sa 96 bunarčića u medijumu za rast RPMI sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma i ostavljene da se lepiti preko noći u vlažnom inkubatoru na 37°C. Sledećeg dana, ćelije su tretirane PROTAC-ima u koncentracijskoj krivoj od 12 tačaka (najviša konačna koncentracija od 300 nM sa naknadnim koncentracijama koje su bile 3 puta manje sa 2 pM što je najniža koncentracija u testu). Svaki PROTAC je testiran nezavisno u dva eksperimenta na pločama sa 96 bunarčića. Posle 24 sata, medijum je uklonjen i pufer za lizu je dodat u bazenčiće.
Nakon lize, dodat je supstrat za ispitivanje luciferaze Bright-Glo™ (Promega, Madison wI) i merena je aktivnost luciferaze korišćenjem čitača ploča Cytation 3 (BioTek<™>, Winooski, VT). Svako jedinjenje je analizirano u duplikatima i aktivnost je izračunata kao IC50korišćenjem softvera GraphPad Prism (San Dijego, Kalifornija).
[0416] Test degradacije estrogenog receptora-alfa (ERα) u MCF-7 ćelijama primenom Western blot metode. Primeri novih ERα degradatora su procenjeni na njihovu aktivnost u degradaciji ERα u MCF-7 ćelijama putem Western blot metode. Test je sproveden u prisustvu 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) ili visokog procenta humanog ili mišjeg seruma.
[0417] Western blot test izveden na oglednim jedinjenjima iz predmetnog otkrića je izveden jednim od sledeća dva testa, što daje uporedive rezultate.
[0418] Ćelije MCF7 su uzgajane u DMEM/F12 sa 10% fetalnog goveđeg seruma i zasejane sa 24.000 ćelija po bunarčiću u 100 µl u ploče sa 96 bunarčića sa čistim kulturama tkiva.
2
Sledećeg dana, ćelije su tretirane PROTAC-ima u koncentracijskoj krivoj od 7 tačaka sa 100 nM kao najvišom koncentracijom i serijskim razblaženjima da bi se dobile druge koncentracije (30 nM, 10 nM, 3 nM, 1 nM i 0,3 nM). Pri svim koncentracijama, 0,01% DMSO je konačna koncentracija u bunarčiću. Sledećeg dana, ploče su aspirirane, isprane sa 50 µl hladnog PBS-a. Ćelije su lizirane puverom ua ćelijsku lizu, sa 50 µl po bunarčiću na 4°C (kataloški broj 9803; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) (20 mM Tris-HCL (pH 7,5), 150 mM NaCl, 1 mM Na2EDTA, 1 mMEGTA, 1% Tritona 2,5 mM natrijum pirofosfata, 1 mM B-glicerofosfata, 1 mM natrijum vanadata, 1 ug/ml leupeptina). Lizati su bistreni na 16,000 x g tokom 10 minuta, a 2 µg proteina je podvrgnuto SDS-PAGE analizi i praćeno imunoblotiranjem prema standardnim protokolima. Korišćena antitela su ERα (Cell Signalling Technologies kataloški broj 8644) i Tubulin (Sigma kataloški broj T9026; St.
Louis, MO). Reagensi za detekciju su Clarity Western ECL supstrat (Bio-Rad kataloški broj 170-5060; Hercules, CA).
[0419] Alternativno, ćelije MCF7 su uzgajane u DMEM/F12 sa 10% fetalnog goveđeg seruma i zasejane sa 24.000 ćelija po bunarčiću u 500 µl u ploče sa 24 bunarčića sa čistim kulturama tkiva. Sledećeg dana, ćelije su tretirane PROTAC-ima u koncentracijskoj krivoj od 5 tačaka (100 nM, 33 nM, 11 nM, 3,7 nM i 1,2 nM) u prisustvu 0,01% DMSO. Posle 72 sata, bazenčići su aspirirani i isprani sa 500 µl PBS. Ćelije su lizirane puverom ua ćelijsku lizu, sa 100 µl po bunarčiću na 4°C (kataloški broj 9803; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) (20 mM Tris-HCL (pH 7,5), 150 mM NaCl, 1 mM Na2EDTA, 1 mM EGTA, 1% Tritona 2,5 mM natrijum pirofosfata, 1 mM B-glicerofosfata, 1 mM natrijum vanadata, 1 ug/ml leupeptina). Lizati su bistreni na 16,000 x g tokom 10 minuta, a 2 µg proteina je podvrgnuto SDS-PAGE analizi i praćeno imunoblotiranjem prema standardnim protokolima. Korišćena antitela su ERα (Cell Signalling Technologies kataloški broj 8644) i Tubulin (Sigma kataloški broj T9026; St. Louis, MO). Reagensi za detekciju su Clarity Western ECL supstrat (Bio-Rad kataloški broj 170-5060; Hercules, CA).
[0420] Test degradacije estrogenog receptora-alfa (ERα) u T47D ćelijama primenom Western blot metode. Korišćen je isti protokol koji je gore opisan sa MCF7 ćelijama, osim što su korišćene ćelije T47D umesto ćelija MCF7.
[0421] Test degradacije receptora estrogena-alfa (ERα) korišćenjem In-Cell Western<™>testa. Degradacija ERα jedinjenjima iz patentnog zahteva u MCF7 ćelijama je određena korišćenjem In-Cell Western<™>testa. Ukratko, MCF7 ćelije su postavljene na ploče sa 96 bunarčića (2000 ćelija po bunarčiću u 100 µl medijuma) i inkubirane na 37°C u atmosferi od 5% CO2u vlažnom inkubatoru preko noći. Sto (100) µl medijuma koji sadrži ispitivano jedinjenje (u koncentraciji od 2x) dodato je u odgovarajuće bazenčiće da bi se dobilo 11 serijski opadajućih koncentracija (najviša konačna koncentracija, 1 µM zatim 3 puta manje za sledećih 10 koncentracija); vehikulum kontrola (DMSO) je takođe dodata za svako jedinjenje. Za svaki eksperiment, sva jedinjenja su analizirana na duplim pločama. Ćelije su zatim inkubirane 5 dana u gore pomenutom okruženju. Test je prekinut uklanjanjem medijuma, jednim ispiranjem ledeno hladnim PBS i dodatkom 50 µl paraformaldehida (PFA: 4% u PBS). Posle 15 minuta u PFA na sobnoj temperaturi, ćelije su permeabilizovane u fiziološkom rastvoru puferovanom tris-fosfatom sa Tween (0,1%) (TBST) sa dodatkom Triton X-100 (0,5%) tokom 15 minuta. Ćelije su zatim blokirane u BSA (TBST sa BSA, 3%) tokom jednog sata. Dodata su primarna antitela za detekciju ERα (zečja monoklonalna, 1:1000, Cell Signaling Technology, kataloški broj 8644) i tubulina (mišja monoklonalna, 1:5000, Sigma kataloški broj T6074) u TBST sa BSA (3%). Ćelije su inkubirane preko noći na 4 °C. Ćelije su zatim isprane tri puta sa TBST na sobnoj temperaturi i zatim inkubirane sa anti-mišjim i anti-zečjim fluorescentno obeleženim sekundarnim antitelima (IRDye<®>; LI-COR; Lincoln, NE) u LI-COR puferu za blokiranje (kataloški broj 927-50000) jedan sat na sobnoj temperaturi. Nakon 3 ispiranja sa TBST, pufer je uklonjen i ploče su očitane na Odyssey<®>infracrvenom sistemu za snimanje (LI-COR<®>; Lincoln, NE) na 700 nm i 800 nm. Koristeći komercijalni softver (ImageStudio™; LI-COR, Lincoln, NE), intenzitet bojenja za ERα i tubulin u svakom bunarčiću je kvantifikovan i izvezen za analizu. Za svaku tačku podataka, intenzitet ERα je normalizovan na intenzitet tubulina i za svako jedinjenje sve normalizovane vrednosti intenziteta su normalizovane na kontrolu vehikuluma. Vrednosti DC50i Dmaxsu određene nakon prilagođavanja krive IC50sa 4 parametra korišćenjem ACAS modula odgovora na dozu (McNeil & Co Inc.).
[0422] Podaci o degradaciji su kategorizovani kao što sledi: Opsezi degradacije DC50: DC50< 5 nM (A); 5 nM < DC50< 50 nM (B); DC50> 50 nM (C); i Degradacija Dmaxje u opsegu: Dmax> 75% (A); 50% < Dmax< 75 (B); Dmax< 50% (C). Aktivnost degradacije oglednih jedinjenja navedena je u tabeli 3.
Eksperimentalni postupci za sintezu ER PROTAC-a
4
Sinteza (2S,4R)-4-hidroksi-1-[(2S)-2-(2-(2-[4-(2-{4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]fenoksi}etil)piperazin-1-il]etoksi}acetamido)-3,3-dimetilbutanoil]-N-{[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil}pirolidin-2-karboksamida (ogledno jedinjenje 1- nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
Korak 1: Priprema terc-butil 4-(2-(2-etoksi-2-oksoetoksi)etil)piperazin-1-karboksilata
[0423]
[0424] U rastvor terc-butil piperazin-1-karboksilata (1,50 g, 8,05 mmol, 1,00 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (30 ml) dodat je cezijum karbonat (2,89 g, 8,86 mmol, 1,10 ekv.), kalijum iodid (134 mg, 0,8 mmol, 0,10 ekv.) i etil 2-(2-hloroetoksi)acetat (1,68 g, 10,06 mmol, 1,25 ekv.) na 25 ° C. Dobijena smeša je mešana na 110 °C tokom 16 sati. LC/MS je pokazao nestanak početnog materijala i formirano je željeno jedinjenje. Smeša je sipana u zasićeni slani rastvor (100 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 5). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (petrol etar: etil acetat = 15:1 do 5:1) da bi se dobio terc-butil 4-[2-(2-etoksi-2-okso-etoksi)etil]piperazin-1-karboksilat (2,40 g, 2,91 mmol, 36% prinos, 38% čistoće) kao bezbojno ulje. LC/MS (ESI) m/z: 317.1 [M+1]+ .
Korak 2: Priprema 2-(2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)etoksi) sirćetne kiseline
[0425]
[0426] U rastvor terc-butil 4-[2-(2-etoksi-2-okso-etoksi)etil]piperazin-1-karboksilata (750 mg, 2,37 mmol, 1,00 ekv.) u metanolu (5 ml) i vodi (5 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (497 mg, 11.85 mmol, 5.00 ekv.) na 25 °C. Dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. LC/MS je pokazao da je početni materijal nestao i pronađeno je željeno jedinjenje. Zatim je reakciona smeša podešena na pH = (5~6) hlorovodoničnom kiselinom (2 M, 0,5 ml) i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio metanol. Ostatak je ekstrahovan etil acetatom (3 ml × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli (3 ml × 2), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu.2-[2-(4-terc-butoksikarbonilpiperazin-1-il)etoksi]sirćeta kiselina (350 mg, 1.21 mmol, 51% prinos) je dobijena kao bezbojno ulje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.50 (br, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 4H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
Korak 3: Priprema terc-butil 4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hidroksi-2-({[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- il)fenil] metil} karbamoil)pirolidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il] karbamoil} metoksi)etil]piperazin-1-karboksilata
[0427]
[0428] U rastvor 2-[2-(4-terc-butoksikarbonilpiperazin-1-il)etoksi] sirćetne kiseline (170 mg, 0,59 mmol, 1,00 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (6 ml) dodat je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (226 mg, 1,18 mmol, 2,00 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol (119 mg, 0,88 mmol, 1,50 ekv.), diizopropiletilamin (228 mg, 1,77 mmol, 3,00 ekv.) i (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroksi-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirolidin-2-karboksamid hidrohlorid (275 mg, 0,59 mmol, 1,00 ekv.) na 25 °C. Dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. LC/MS je pokazao nestanak početnog materijala i pronađeno je željeno jedinjenje. Smeša je sipana u zasićeni rastvor soli (30 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (15 ml x 5). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je dalje prečišćen preparativnom TLC (SiO2, dihlorometan: metanol = 10:1) da bi se dobio terc-butil 4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hidroksi-2-({[4-(4-metil-1,3-tiazol-5il)fenil]metil}karbamoil)pirolidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]karbamoil}metoksi)etil]piperazin-1-karboksilat (320 mg, 0,45 mmol, 77% prinos, 99% čistoća) kao bezbojno ulje. LC/MS (ESI) m/z: 701.2 [M+1]<+>;<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.84 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 5H), 4.54 - 4.51 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 2.57 - 2.55 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.00 (s, 9H).
Korak 4: Priprema (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimetil-2-{2-[2-(piperazin-1-il)etoksi]acetamido}butanoil]-4-hidroksi-N-{ [4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil}pirolidin-2-karboksamida
[0429]
[0430] U rastvor terc-butil 4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hidroksi-2-({[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil}karbamoil)pirolidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]karbamoil}metoksi)etil]piperazin-1-karboksilata (110 mg, 0,16 mmol, 1,00 ekv.) u etil acetatu (3 ml) dodata je hlorovodonična kiselina/etil acetat (4,0 M, 3 ml) na 25 ° C. Dobijena smeša je mešana na 25 ° C tokom 0,5 sati. LC/MS je pokazao nestanak početnog materijala i pronađeno je željeno jedinjenje. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimetil-2-[[2-(2-piperazin-1-iletoksi)acetil]amino]butanoil]-4-hidroksi-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirolidin-2-karboksamid hidrohlorid (100 mg, 0.12 mmol, 77% prinos, 77% čistoća) je dobijen kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (ESI) m/z: 601.2 [M+1]<+>; 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ:7.56 - 7.50 (m, 5H), 4.63 - 4.51 (m, 5H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 4H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 4H), 3.56 -3.50 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).
Korak 5: Priprema 7-benziloksi-4-[4-(2,2-dietoksietoksi)fenil]-1,2-dihidronaftalena
[0432] U rastvor 4-(6-benziloksi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenola (22 g, 66,99 mmol, 1,00 ekv., pripremljenog prema procedurama u koracima 1-3 opisanim za ogledno jedinjenje 62) u N,N-dimetilformamid (200 ml) je dodat cezijum karbonat (43,65 g, 133,98 mmol, 2,00 ekv.) i 2-bromo-1,1-dietoksi-etan (26,4 g, 133,98 mmol, 20 ml, 2,00 ekv.) Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 2 sata. TLC (petrolej etar : etil acetat = 10:1) je pokazala da je većina polaznog materijala potrošena. U smešu su dodati etil acetat (600 ml) i voda (300 ml).
Odvojena je organska faza. Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (300 ml × 3), osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat = 1:0 do 25:1) da bi se dobio 7-benziloksi-4-[4-(2,2-dietoksietoksi)fenil]-1,2-dihidronaftalen ( 21 g, 47,24 mmol, 70% prinos) kao žuto ulje.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.31 (m, 5H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.96 -6.91 (m, 3H), 6.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.92 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.88 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.83 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.82 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 1.28 (t, J=6.8 Hz, 6H).
Korak 6: Priprema 7-(benziloksi)-3-bromo-4-(4-(2,2-dietoksietoksi)fenil)-1,2-dihidronaftalena
[0433]
[0434] U rastvor 7-benziloksi-4-[4-(2,2-dietoksietoksi)fenil]-1,2-dihidronaftalena (20 g, 44,99 mmol, 1,00 ekv.) u acetonitrilu (480 mL) dodat je N-bromosukcinimid (8,41 g, 47,24 mmol, 1,05 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 3 sata. TLC (petrol etar: etil acetat = 10:1) i LC/MS su pokazali da je formiran željeni proizvod. U smešu je dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (500 ml), dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (400 ml × 3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (80 ml), osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat = 1:0 do 30:1) da bi se dobio 7-(benziloksi)-3-bromo-4-(4-(2,2-dietoksietoksi)fenil)-1,2-dihidronaftalen (12,4 g, 23,69 mmol, 53% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC/MS (ESI) m/z: 545.2, 547.2 [M+23, M+25]+; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.31 (m, 5H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.89 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.02 - 2.93(m, 4H), 1.28 (t, J=6.8 Hz, 6H).
Korak 7: Priprema 7-benziloksi-4-[4-(2,2-dietoksietoksi)fenil]-3-fenil-1,2-dihidronaftalena
[0435]
[0436] U rastvor 7-benziloksi-3-bromo-4-[4-(2,2-dietoksietoksi)fenil]-1,2-dihidronaftalena (12,4 g, 23,69 mmol, 1,00 ekv.), fenilborne kiseline (2,89 g, 23,69 mmol, 1,00 ekv.) u dioksanu (100 ml) i vodi (20 ml) dodat je kalijum karbonat (6,55 g, 47,38 mmol, 2,00 ekv.) i (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum(II) dihlorid (1,73 g, 2,37 mmol, 0,10 ekv.) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 3 sata. LC/MS je pokazao da je veći deo početnog materijala potrošen. U smešu je dodata voda (300 ml), dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (150 ml × 3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (200 ml x 2), osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat = 1:0 do 30:1) da bi se dobio 7-benziloksi-4-[4-(2,2-dietoksietoksi)fenil]-3-feil-1,2-dihidronaftalen (10,4 g, 19,97 mmol, 84% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (ESI) m/z: 521.3 [M+1]<+>;<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.32 (m, 5H), 7.14 - 6.95 (m, 7H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.83 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 2.97 - 2.93(m, 2H), 2.81 - 2.77(m, 2H), 1.26 (t, J=6.8 Hz, 6H).
Korak 8: Priprema 5,6-cis-5-(4-(2,2-dietoksietoksi)fenil)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola
[0437]
[0438] U rastvor 7-benziloksi-4-[4-(2,2-dietoksietoksi)fenil]-3-fenil-1,2-dihidronaftalena (4 g, 7,68 mmol, 1,00 ekv.) u etil alkoholu (150 ml) i tetrahidrofuranu (30 ml) dodat je paladijum/ugljenik (400 mg, 10% Pd) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 20 °C pod vodonikom (50 psi) tokom 24 sata. TLC (petrolej etar: etil acetat = 3:1) i LC/MS su otkrili da je većina polaznog materijala potrošena. Smeša je filtrirana i filter je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 5,6-cis-5-(4-(2,2-dietoksietoksi)fenil)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (3,3 g, 7,09 mmol, 92% prinos, 93% čistoća) kao žuto ulje. LC/MS (ESI) m/z: 455.3 [M 23]+; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.83 - 6.79 (m, 3H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 3H), 6.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.81 - 4.77 (m, 2H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 6H).
Korak 9: Priprema (1R,2S)-1-[4-(2,2-dietoksietoksi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ola
[0439]
1
[0440] 1,2-cis-1-[4-(2,2-dietoksietoksi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (6,6 g, 15,26 mmol, 1,00 ekv.) je prečišćen pomoću SFC koristeći hiralnu kolonu (kolona: AD, 250 mm x 30 mm, 10 um; mobilna faza: 0,1% amonijum hidroksida u metanolu; B%: 25% - 25%, 3,5 min).
(1S,2R)-1-[4-(2,2-dietoksietoksi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (2,5 g, 5,18 mmol, 68% prinos) dobijen je kao prva frakcija i (1R 2S)-1-[4-(2,2-dietoksietoksi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (2,5 g, 5,18 mmol, 68% prinos) je dobijen kao druga frakcija. Obe frakcije su bile svetlo žuto ulje.
Korak 10: Priprema 2-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenoksi] acetaldehida
[0441]
[0442] U rastvor (1R, 2S)-1-[4-(2,2-dietoksietoksi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (1,5 g, 3,47 mmol, 1,00 ekv.) u tetrahidrofuranu (70 ml) dodat je rastvor sumporne kiseline (2 M, 70 ml, 40.00 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 2 sata. TLC (petrolej etar : etil acetat = 1:1) je pokazala da je većina polaznog materijala potrošena. U smešu je dodata voda (100 ml), dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (100 ml × 3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (100 ml x 2), osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 2-[4-[(1R, 2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenoksi]acetaldehid (1,17 g, 3,26 mmol, 94% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Korak 11: Priprema (2S,4R)-4-hidroksi-1-[(2S)-2-(2-{2-[4-(2-{4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]fenoksi}etil)piperazin-1-il]etoksi}acetamido)-3,3-dimetilbutanoil]-N-{[4-(4-metil-1, 3-tiazol-5-il)fenil]metil}pirolidin-2-karboksamid (ogledno jedinjenje 1 - nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
11
[0444] U rastvor (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimetil-2-[[2-(2-piperazin-1-iletoksi)acetil]amino]butanoil]-4-hidroksi-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirolidin-2-karboksamid hidrohlorid (45 mg, 0,07 mmol, 1,00 ekv.) u dihlorometanu (3 ml) i metanolu (1,5 ml) dodat je natrijum acetat (12 mg, 0,14 mmol, 2,00 ekv.) na 25 °C. Smeša je mešana pola sata, a zatim je dodat 2-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenoksi]acetaldehid (28 mg, 0.08 mmol, 1.10 ekv.), a za njim natrijum cijanoborhidrid (9 mg, 141 umol, 2.00 ekv.). Dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 16 sati. LC/MS je pokazao skoro potpuni nestanak početnog materijala i pronađeno je željeno jedinjenje. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je dodat u zasićeni rastvor soli (10 mL) i zatim ekstrahovan dihlorometanom (10 mL x 5). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je dalje prečišćen preparativnom TLC (SiO2, dihlorometan: metanol = 10:1) da bi se dobio (2S,4R)-4-hidroksi-1-[(2S)-2-[[2-[2-[4- [2-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenoksi]etil]piperazin-1-il]etoksi]acetil]amino]-3,3-dimetil-butanoil]-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirolidin-2-karboksamid (8 mg, 0,009 mmol, 12% prinos, 98% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
LC/MS (ESI) m/z:943.1 [M+1] ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.36 - 9.10 (br, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.64 - 6.61 (m, 2H), 6.51 - 6.34 (m, 3H), 6.26 - 6.24 (m, 2H), 5.25 - 5.10 (m, 1H), 4.59 -4.51 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 3H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 8H), 3.05 - 2.84 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 9H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.95 -1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
Sinteza (2S,4R)-4-hidroksi-1-[(2S)-2-{2-[2-(4-{2-[4-(6-hidroksi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)fenoksi]etil}piperazin-1-il)etoksi]acetamido}-3,3-
12
dimetilbutanoil]-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]etil]pirolidin-2-karboksamid (ogledno jedinjenje 6 - nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
Korak 1: Priprema 2-(3-benziloksifenil)sirćetne kiseline
[0445]
[0446] U rastvor 2-(3-hidroksifenil)sirćetne kiseline (20 g, 131,45 mmol, 1,00 ekv.) u etanolu (300 ml) dodat je kalijum hidroksid (18,44 g, 328,62 mmol, 2,50 ekv.), natrijum jodid (492 mg, 3,29 mmol, 0,03 ekv.) i bromometilbenzen (23,61 g, 138,02 mmol, 1,05 ekv.). Dobijena smeša je mešana na 90°C tokom 16 sati. LCMS je pokazao da je reakcija završena.
Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je razblažen vodom (100 ml) i neutralisan koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH = 3, zatim filtriran i sakupljena je čvrsta supstanca. Željeni proizvod, 2-(3-benziloksifenil)sirćeta kiselina (16 g, 66.04 mmol, 50% prinos), dobijen je kao bela čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.35 (m, 5H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.549S, 2H).
Korak 2: Priprema 4-aliloksibenzojeve kiseline
[0447]
[0448] 4-hidroksibenzojeva kiselina (14 g, 101,36 mmol, 1,00 ekv.) rastvorena je u etanolu (200 ml), zatim u vodenom rastvoru (50 ml) koji sadrži kalijum hidroksid (14,22 g, 253,40 mmol, 2,50 ekv.), natrijum jodid (456 mg, 3,04 mmol, 0,03 ekv.) je dodat na 20 °C i smeša je mešana na 20 °C tokom 2 sata. Zatim je u kapima dodat 3-bromoprop-1-en (12,88 g, 106,43 mmol, 1,05 ekv.). Dobijena smeša je mešana na 90°C tokom 16 sati. LC/MS je detektovao
1
željeni proizvod. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio etanol, ostatak je neutralizovan koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH oko 3, a zatim ekstrahovan etil acetatom (300 ml × 2), kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (100 ml), osušena na natrijum sulfatu i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan:metanol = 1:0 do 30:1). Dobija se željeni proizvod 4-aliloksibenzoeva kiselina (6 g, 33,67 mmol, 33% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (ESI) m/z: 179.0 [M+1] ; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (br, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.10 - 6.00 (m, 1H), 5.43 (d, J=17.2, 1.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J=10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J=5.2 Hz, 2H).
Korak 3: Priprema 2-[3-(benziloksi)fenil]-N-fenilacetamida
[0449]
[0450] U rastvor 2-(3-benziloksifenil)sirćetne kiseline (16 g, 66,04 mmol, 1,00 ekv.) u tetrahidrofuranu (200 ml) dodat je anilin (6,77 g, 72,64 mmol, 6,64 ml, 1,10 ekv.), HATU (30,13 g, 79,25 mmol, 1,20 ekv.), i trietilamin (13,37 g, 132,08 mmol, 18 ml, 2,00 ekv.).
Dobijena smeša je mešana na 20°C 1 sat. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) pokazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (500 ml), ispran sa 1N hlorovodoničnom kiselinom (100 ml), slanim rastvorom (200 ml), osušen na natrijum sulfatu i zatim koncentrovan. Ostatak je triturisan rastvorom petrolej etrom:etil acetat = 3:1 (200 ml) i zatim filtriran. Željeni proizvod 2-(3-benziloksifenil)-N-fenil-acetamid (19,50 g, 59,47 mmol, 90% prinos, 97% čistoća) je dobijen kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (ESI) m/z: 318.0 [M+1] .
Korak 4: Priprema N-[2-(3-benziloksifenil)etil]anilina
[0451]
14
[0452] U rastvor 2-(3-benziloksifenil)-N-fenil-acetamida (12 g, 37,81 mmol, 1,00 ekv.) u tetrahidrofuranu (200 ml) dodat je litijum-aluminijum hidrid (2,15 g, 56,72 mmol, 1.50 ekv.), na 0 °C kap po kap. Dobijena smeša je mešana na 0 °C još 2 sata. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) pokazuje da je reakcija završena. Zatim je dodato 2 ml vode i 2 ml 15% vodenog rastvora natrijum hidroksida da se ugasi reakcija, dobijena smeša je mešana dodatnih 30 minuta, zatim filtrirana i filtrirani kolač je dalje ispran etil acetatom (500 ml). Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar:etil acetat = 20:1 do 10:1). Željeni proizvod N-[2-(3-benziloksifenil)etil]anilin (6 g, 19,78 mmol, 52% prinos) je dobijen kao žuto ulje.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.34 (m, 5H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 6.90 - 6.88 (m, 3H), 6.74 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.64(dd, J=8.4, 0.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.71 (br, 1H), 3.43 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J=7.2 Hz, 2H).
Korak 5: Priprema 4-(aliloksi)-N-(3-(benziloksi)fenetil)-N-fenilbenzamida
[0453]
[0454] U rastvor 4-aliloksibenzojeve kiseline (4,58 g, 25,71 mmol, 1,30 ekv.) u dihlorometanu (200 ml) dodat je oksalil dihlorid (5,02 g, 39,56 mmol, 3,46 ml, 2,00 ekv.). Dobijena smeša je mešana na 20°C tokom 2 sati. Zatim je smeša koncentrovana da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je rastvoren u toluenu (100 ml) i dodaju se N-[2-(3-benziloksifenil)etil]anilin (6 g, 19,78 mmol, 1,00 ekv.) i natrijum karbonat (6,29 g, 59,34 mmol, 3,00 ekv.). Dobijena smeša je mešana na 100°C tokom 2 sati. TLC (petrol etar: etil acetat = 3:1) ukazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonila neorganska baza, filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar:etil acetat = 30:1 do 10:1). Željeni proizvod 4-(aliloksi)-N-(3-(benziloksi)fenetil)-N-fenilbenzamid (8,00 g, prinos: 87%) dobijen je kao žuto ulje. LC/MS (ESI) m/z: 464.1 [M+1]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.34 (m, 5H), 7.28 - 7.15 (m, 6H), 6.92 - 6.83 (m, 5H), 6.71 - 6.67 (m, 2H), 6.04 - 5.97 (m, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 5.28 (dq, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.48 (dt, J=5.2, 1.6 Hz, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 2H).
1
Korak 6: Priprema 1-(4-aliloksifenil)-6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-izohinolina
[0455]
[0456] U rastvor 4-aliloksi-N-[2-(3-benziloksifenil)etil]-N-fenil-benzamida (8 g, 17,26 mmol, ekv. 1,00) u toluenu (80 ml) dodat je fosfor oksihlorid (52,93 g, 345,20 mmol, 32,08 ml, ekv.
20,00). Rastvor je zagrevan na 120 °C tokom 16 sati. LC/MS je pokazao da je početni materijal potrošen. Natrijum borohidrid (1,31 g, 34,52 mmol, ekv. 2,00) je dodat u rastvor na 20 °C. Rastvor je mešan na 20 °C tokom 2 sata. LC/MS je pokazao da je reakcija završena. Rastvarač je uklonjen i ostatak je ugašen vodom (30 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (30 ml x 3). Organski sloj je osušen na natrijum sulfatu, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 1-(4-aliloksifenil)-6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-izohinolin (5,5 g, 12,29 mmol, 71% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (ESI) m/z: 448.1 [M+1]<+>.
Korak 7: Priprema 4-(6-(benziloksi)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro izohinolin-1-il)fenola
[0457]
[0458] U rastvor 1-(4-aliloksifenil)-6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-izohinolina (5,5 g, 12,29 mmol, 1,00 ekv.) u tetrahidrofuranu (100 ml) dodat je trifenilfosfin (4.84 g, 18,43 mmol, 1,50 ekv.), morfolin (1,28 g, 14,75 mmol, 1,30 ml, 1,20 ekv.), paladijum acetat (276 mg, 1,23 mmol, 0,10 ekv.). Dobijena smeša je mešana na 20°C tokom 16 sati. LC/MS je pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je filtrirana kroz vatu celitom i kolač je ispran sa 100 ml etil acetata. Filtrat je koncentrovan da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je dalje prečišćen semi-preparativnom HPLC reverzne faze (kolona: Phenomenex Synergi Max-
1
RP 250 x 50 mm, 10 um; mobilna faza:voda sa 0.1%TFA/acetonitril; B%: acetonitril 10%-65%). Sakupljena frakcija je koncentrovana da bi se uklonio veći deo acetonitrila. Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (250 ml × 3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (400 ml), osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Željeni proizvod 4-(6-(benziloksi)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)fenol (3,9 g, prinos: 78%) dobijen je kao žuta čvrsta materija. LC/MS (ESI) m/z: 408.0 [M+1]<+>;<1>H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.06 - 6.92 (m, 5H), 6.87 - 6.83 (m, 3H), 6.66 - 6.63 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.72 - 3.50 (m, 2H), 3.02 (br, 2H).
Korak 8: Priprema terc-butil 4-[2-[4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-1-il)fenoksi]etil]piperazin-1-karboksilata
[0459]
[0460] U rastvor 4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-1-il)fenola (2,30 g, 5,64 mmol, 1,00 ekv.), terc-butil 4-(2-hloroetil)piperazin-1-karboksilat (1.68 g, 6.77 mmol, 1.20 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodat je cezijum karbonat (2.76 g, 8.46 mmol, 1.50 ekv.) i kalijum jodid (94 mg, 0.56 mg.0,10 ekv.) u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 16 sata. LC/MS je pokazao da je veći deo početnog materijala potrošen. U smešu je dodata voda (150 ml), dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (50 ml × 3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (100 ml × 2), osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrolej etar/etil acetat = 20/1 do 1/1) da bi se dobio terc-butil 4-[2-[4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-1-il) fenoksi]etil]piperazin-1-karboksilat (2,5 g, 3,97 mmol, 70% prinos, 98% čistoće) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (ESI) m/z: 620.3 [M+1] ; 1H-NMR (400MHz, DMSO-J6) δ 7.44 - 7.37 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.17 -7.11 (m, 4H), 6.87 - 6.80 (m, 6H), 6.64 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.06 -
1
3.98 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 4H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.65 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J=4.8 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H).
Korak 9: Priprema 6-(benziloksi)-2-fenil-1-(4-(2-(piperazin-1-il)etoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroszohinolina
[0461]
[0462] U rastvor terc-butil-4-[2-[4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-1-il) fenoksi]etil]piperazin-1-karboksilata (1,00 g, 1,61 mmol, 1,00 ekv.) u dihlorometanu (40 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (10,00 ml) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. TLC (dihlorometan:metanol = 10: 1) je pokazao da je početni materijal u potpunosti potrošen. Reakciona smeša je prečišćena u vodi (100 ml), a zatim neutralizovana natrijum bikarbonatom. Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (150 ml × 3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (250 ml × 2), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 6-benziloksi-2-fenil-1-[4-(2-piperazin-1-iletoksi) fenil]-3,4-dihidro-lH-izohinolin (0,80 g, 1,54 mmol, 95% prinos) kao žuto ulje. LC/MS (ESI) m/z: 520.3 [M+1]<+>.
Korak 10: Priprema etil 2-(2-(4-(2-(4-(6-(benziloksi)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)fenoksi)etil)piperazin-1- il)etoksi)acetata
[0463]
1
[0464] U rastvor etil 2-(2-hloroetoksi)acetata (0,24 g, 1,44 mmol, 1,00 ekv.) i 6-benziloksi-2-fenil-1-[4-(2-piperazin-1-iletoksi)fenil]-3 ,4-dihidro-1H-izohinolina (0,75 g, 1,44 mmol, 1,0 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) dodat je natrijum jodid (0,22 g, 1,44 mmol, 1,00 ekv.) i cezijum karbonat, (0,94 g, 2,88 mmol, 2,00 ekv.) na 25 °C. Smeša je zagrejana na 100 °C i mešana na 100 °C tokom 16 sati. LC/MS je pokazao da je reakcija završena i da je formiran željeni proizvod. Smeša je sipana u vodu (50 ml), a vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (100 ml × 2), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan:metanol = 50:1) da bi se dobio etil 2-[2-[4-[2-[4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-1-il)fenoksi]etil]piperazin-1-il]etoksi]acetat (0,58 g, 0,90 mmol, 62% prinos) kao žuto ulje LC/MS (ESI) m/z: 650.3 [M+1] .
Korak 11: Priprema 2-(2-(4-(2-(4-(6-hidroksi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)fenoksi)etil)piperazin-1- il)etoksi)sirćetne kiseline
[0466] U rastvor etil 2-[2-[4-[2-[4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-1-il) fenoksi]etil]piperazin-1-il]etoksi]acetata (0.40 g, 0.62 mmol, 1.00 ekv.) u dioksanu (6 ml) dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (11.8 M, 8 ml). Smeša je mešana na 100 °C 1 sat. LC/MS je pokazao da je početni materijal potrošen i formiranje željenog proizvoda. Smeša je ohlađena na 25 °C, a pH je podešen na 5 zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml × 5). Kombinovana organska faza je osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobila 2-[2-[4-[2-[4-(6-hidroksi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-izohin olin-1-il)fenoksi]etil]piperazin-1-il]etoksi]sirćetna kiselina (0,32 g, 0,42 mmol, 68% prinos, 69%
1
čistoća) kao žuto ulje. Sirovi proizvod je direktno korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (ESI) m/z: 532.3 [M+1]<+>.
Korak 12: Priprema (2S,4R)-4-hidroksi-1-((2S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-hidroksi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)fenoksi)etil)piperazin-1-il)etoksi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirolidin-2-karboksamid (ogledno jedinjenje 6 – nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
[0467]
[0468] U rastvor 2-[2-[4-[2-[4-(6-hidroksi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-1-il) fenoksi]etil]piperazin-1-il]etoksi] sirćetne kiseline (0,16 g, 0,30 mmol, 1,00 ekv.), 1-hidroksibenzotriazola (0,05 g, 0,36 mmol, 1,20 ekv.) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0,09 g, 0,45 mmol, 1,50 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0,19 g, 1,50 mmol, 0,26 ml, 5,00 ekv.). Smeša je mešana na 25°C pola sata, a zatim je dodat (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroksi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]etil]pirolidin-2-karboksamid (0,14 g, 0,30 mmol, 1,00 ekv, HCl so). Dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 16 sati. LC/MS je pokazao da je reakcija završena. Smeša je sipana u 100 ml zasićenog slanog rastvora, a zatim ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je dalje prečišćen semi-preparativnom HPLC reverzne faze (kolona: Phenomenex Synergi C18150 mm x 25 mm, 10 um; mobilna faza: voda sa 0,05% amonijum hidroksid/acetonitrila; B%: 28% - 48%, 7,8 min). Sakupljena frakcija je koncentrovana da bi se uklonila većina acetonitrila i liofilizovana da bi se dobio (2S,4R)-4-hidroksi-1-[(2S)-2-[[2-[2-[4-[2-[4-(6-hidroksi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-1-il)fenoksi]etil]piperazin-1-il]etoksi]acetil]amino]-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]etil]pirolidin-2-karboksamid (25,8 mg,
2
0,03 mmol, 9% prinos, 98% čistoće) kao siva čvrsta supstanca. LC/MS (ESI) m/z: 958.5 [M+1] ; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 4H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 3H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.72 - 6.63 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 3.86 - 3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 3H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.91 -2.79 (m, 4H), 2.76 - 2.51 (m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.54 (d, J= 7.2, 3H), 1.05 (s, 9H).
Sinteza 3-{5-[4-(5-{4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]fenoksi}pentil)piperazin-1-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il}piperidin-2,6-diona (ogledno jedinjenje 62 - nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
Korak 1: Priprema 6-benziloksitetralin-1-ona
[0469]
[0470] U rastvor 6-hidroksitetralin-1-ona (100 g, 616,56 mmol, 1,00 ekv.) u acetonitrilu (1000 ml) dodat je kalijum karbonat (170,43 g, 1,23 mol, 2,00 ekv.) i benzil bromid. (126,54 g, 739,87 mol, 88 ml, 1,20 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 2 sata. TLC (petrolej etar: etil acetat = 5:1) je pokazala da je većina polaznog materijala potrošena. U smešu je dodata voda (1000 ml), dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (600 ml × 3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (800 ml), osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je triturisan sa petrolej etrom i etil acetatom (303 ml, petrolej eter:etil acetat = 100:1, V:V). Smeša je filtrirana i filter kolač je ispran petrolej etrom (50 ml × 2), osušen u vakuumu da bi se dobio 6-benziloksitetralin-1-on (146 g, 578.65 mmol, 94% prinos) kao braon čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 5H), 6.91 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.93 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 2H).
Korak 2: Priprema (6-benziloksi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometansulfonata
21
[0472] U rastvor 6-benziloksitetralin-1-ona (80 g, 317,07 mmol, 1,00 ekv.) u tetrahidrofuranu (1000 ml) dodat je litijum diizo-propilamid (2 M, 237,8 ml, 1,50 ekv.) na -70 °C. Smeša je mešana na -70 °C 1 sat, a zatim je u smešu dodat 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamid (124,6 g, 348,78 mmol, 1,10 ekv.) u tetrahidrofuranu (300 ml) kap po kap. Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 1 sata. TLC (petrolej etar: etil acetat = 10:1) je pokazala da je većina polaznog materijala potrošena. U smešu je dodat zasićeni amonijum hlorid (600 ml), a organska faza je odvojena. U smešu je dodat etil acetat (600 ml), dobijena smeša je isprana slanim rastvorom (600 ml × 2). Kombinovana organska faza je osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat = 1:0 do 50:1) da bi se dobio (6-benziloksi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometansulfonat (88 g, 228,95 mmol, 72 % prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.33 (m, 5H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 5.88 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 2H).
Korak 3: Priprema 4-(6-benziloksi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenola
[0473]
[0474] U rastvor (6-benziloksi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometansulfonata (80 g, 208,13 mmol, 1,00 ekv.), (4-hidroksifenil)borne kiseline (34,45 g, 249,76 mmol, 1,2 ekv.) u dioksanu (700 ml) i vodi (120 ml) dodati su kalijum karbonat (57,53 g, 416,26 mmol, 2,00 ekv.) i (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum(II) dihlorid (15,23 g, 20,80 mmol, 0,1 ekv.)
22
pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 3 sata. TLC (petrolej etar: etil acetat = 5:1) je pokazala da je većina polaznog materijala potrošena. U smešu je dodata voda (600 ml), dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (600 ml x 3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (800 ml × 2), osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat = 50:1 do 5:1) da bi se dobio 4-(6-benziloksi-3,4-dihidronaftalen-1-il) fenol (60 g, 182,70 mmol, 88 % prinosa) kao crvena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.36 (m, 6H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.97 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.24 (m, 3H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.93 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.83 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.41 -2.36 (m, 2H).
Korak 4: Priprema [4-(6-benziloksi-3,4-dihidronaftalen-1-il) fenil] acetata
[0475]
[0476] U rastvor 4-(6-benziloksi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenola (60 g, 182,70 mmol, 1,00 ekv.), trietilamina (46,22 g, 456,76 mmol, 63,3 ml, 2,50 ekv.) u dihlorometanu (400 ml) dodat je acetil hlorid (21.51 g, 274.06 mmol, 19.6 ml, 1.50 ekv.) na 0 ° C kap po kap.
Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 1 sata. TLC (petrolej etar: etil acetat = 5:1) je pokazala da je većina polaznog materijala potrošena. U smešu je dodata voda (300 ml) a organska faza je odvojena. Organska faza je isprana slanim rastvorom (200 ml x 2), osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio [4-(6-benziloksi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenil] acetat (66 g, sirov) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.32 (m, 7H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.97 (t, J=4.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.83 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
Korak 5: Priprema [4-(6-benziloksi-2-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il) fenil] acetata
2
[0478] U rastvor [4-(6-benziloksi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenil] acetata (44 g, 118,78 mmol, 1,00 ekv.) u acetonitrilu (880 ml) dodat je N-bromosukcinimid (22,20 g, 124,72 mmol, 1,05 ekv.) u tri porcije. Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 2 sata. LC/MS je pokazao da je veći deo početnog materijala potrošen. U smešu je dodat natrijum bikarbonat (500 ml), dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (500 ml × 3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (800 ml × 2), osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat = 100:1 do 40:1) da bi se dobio [4-(6-benziloksi-2-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il) fenil] acetat (33 g, 73,44 mmol, 61,83 % prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC/MS (ESI) m/z: 449.0, 451.0 [M, M+2]+ .1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.23 (m, 5H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.93- 2.83 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).
Korak 6: Priprema [4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il) fenil] acetata
[0479]
[0480] U rastvor[4-(6-benziloksi-2-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il) fenil] acetata (48 g, 106,82 mmol, 1,00 ekv.), fenilborne kiseline (13,68 g, 112,16 mmol, 1,05 ekv.) u dioksanu (400 ml) i vodi (60 ml) dodat je kalijum karbonat (29,53 g, 213,64 mmol, 2,00 ekv.) i (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum(II) dihlorid (7,82 g, 10,68 mmol, 0,10 ekv.) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 3 sata. TLC (petrolej etar: etil acetat = 5:1) i LC/MS su pokazali da je većina polaznog materijala potrošena. U smešu je dodata voda (400 ml), dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (300 ml x 3). Kombinovana organska faza
24
je isprana slanim rastvorom (500 ml × 2), osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen tirturacijom sa metanolom (200 ml). Kolač filter-prese je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat = 100:1 do 5:1) da bi se dobio [4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenil] acetat (43 g, 96.30 mmol, 90% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC/MS (ESI) m/z: 447.2 [M+1]<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.15 - 7.04 (m, 5H), 7.03 - 6.96 (m, 4H), 6.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.83- 2.79 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
Korak 7: Priprema [4-[(1,2-cis)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil] acetata
[0481]
[0482] U rastvor [4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenil] acetata (17 g, 38,07 mmol, 1,00 ekv.) u metanolu (350 ml) i tetrahidrofuranu (70 ml) dodat je paladijum/ugljenik (2 g, 10%) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 20 °C pod vodonikom (50 psi) tokom 24 sata. TLC (petrolej etar: etil acetat = 3:1) i LC/MS su pokazali da je većina polaznog materijala potrošena. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: dihlorometan = 10:1 do 0:1) da bi se dobio [4-[(1,2-cis)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il] fenil] acetat (9,5 g, 26,50 mmol, 70% prinos) kao bela čvrsta supstanca i takođe dodatnih 4,5 g sirovog proizvoda. LC/MS (ESI) m/z: 381.0 [M 23]+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20 -7.15 (m, 3H), 6.83 - 6.80 (m, 3H), 6.74 - 6.70 (m, 3H), 6.58 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.43 -6.40 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.29 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H).
Korak 8: Priprema [4-[(1,2-cis)-6-benziloksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil] acetata
[0483]
2
[0484] U rastvor [4-[(1,2-cis)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil] acetata (9,5 g, 26,50 mmol, 1,00 ekv.) u acetonitrilu (100 ml) dodat je kalijum karbonat (7,33 g, 53,01 mmol, 2,00 ekv.) i benzil bromid (6,8 g, 39,76 mmol, 4,7 mL, 1,50 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 16 sata. TLC (petrolej etar:dihlorometan= 2:1) je pokazala da je većina polaznog materijala potrošena. U smešu je dodata voda (200 ml), dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (100 ml × 3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (200 ml), osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: dihlorometan = 50:1 do 2:1) da bi se dobio [4-[(1,2-cis)-6-benziloksi-2-fenil-tetralin-1-il] fenil] acetat (11 g, 24,52 mmol, 92% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.48 - 7.32 (m, 5H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.89 - 6.86 (m, 2H), 6.84 - 6.75 (m, 3H), 6.73 - 6.69 (m, 2H), 6.42 - 6.40 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 -2.13 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 1H).
Korak 9: Priprema 4-[(1,2-cis)6-benziloksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenola
[0486] U rastvor koji sadrži [4-(1,2)-cis-(6-benziloksi-2-fenil-tetralin-1-il)fenil] acetat (11 g, 24,52 mmol, 1,00 ekv.) u tetrahidrofuranu (30 ml), vodi (15 ml) i metanolu (15 ml) dodat je litijum hidroksid (5.15 g, 122.62 mmol, 5.00 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 1 sata. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) je pokazala da je većina polaznog materijala potrošena. U smešu su dodati hlorovodonična kiselina (2M, 80 ml) i voda (50 ml) da bi se podesio pH ~ 7, dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (100 ml × 3).
2
Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (150 ml), osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: dihlorometan = 10:1 do 0:1) da bi se dobio 4-[(1,2-cis-(6-benziloksi-2-feniltetralin-1-il)] fenol (9,2 g, 22,63 mmol, 92% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.33 (m, 5H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.90 - 6.76 (m, 5H), 6.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.42 - 6.40 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 1H).
Korak 10: Priprema (1,2)-cis-6-(benziloksi)-1-(4-((5-bromopentil)oksi)fenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalena
[0487]
[0488] U rastvor 4-(6-benziloksi-2-fenil-tetralin-1-il)fenola (600 mg, 1,48 mmol, 1,00 ekv.) u acetonu (10 ml) dodat je kalijum karbonat (612 mg, 4,43 mmol, 3,00 ekv.) i 1,5-dibromopentana (1 g, 4,43 mmol, 0,6 ml, 3,00 ekv.). Smeša je mešana na 70 °C 12 sat.
LC/MS je pokazao da je reakcija završena i da je formiran željeni proizvod. Reakciona smeša je razređena vodom (30 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (20 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (10 ml × 2), osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat=1:0 do 20:1) da bi se dobio (1,2)-cis-6-benziloksi-1-[4-(5-bromopentoksi)fenil]-2-fenil-tetralin (620 mg, 1,12 mmol, 75% prinos) kao bezbojno ulje. LC/MS (ESI) m/z: 555.2 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.82 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 2H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 2H), 6.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.25 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.85 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.18 - 2.98 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 1.92 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.80 -1.71 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 2H)
2
Korak 11: Priprema (1R,2S)-6-hidroksi-1-(4-((5-bromopentil)oksi)fenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalena
[0490] U rastvor (1,2)-cis-6-benziloksi-1-[4-(5-bromopentoksi)fenil]-2-fenil-tetralina (620 mg, 1,12 mmol, 1,00 ekv.) u dihlorometanu (15 ml) dodat je bor tribromid (1.7 g, 6.72 mmol, 0.65 ml, 6.00 ekv.) na -70 °C. Smeša je mešana na -70 ° C tokom 1 sata. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) je pokazala da je većina polaznog materijala potrošena i formirano je novo mesto. Reakciona smeša je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (5 mL) na -70°C, a zatim razblažena vodom (8 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (5 mL × 2). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom (5 ml x 2), osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (petrol etar: etil acetat= 3:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje (240 mg, prinos 46%, čistoća 90%) kao bela čvrsta supstanca, koja je dalje odvojena hiralnim SFC (kolona: OJ 250 mm x 30 mm,10 um; mobilna faza: 0,1% amonijum hidroksida u metanolu; B%: 40%-40%, 2,4 min) da bi se dobila prva frakcija (1S,2R)-1-[4-(5-bromopentoksi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (100 mg, 0,21 mmol, 38% prinos) kao bela čvrsta supstanca i kasnija frakcija (1R,2S)-6-(benziloksi)-1-(4-((5-bromopentil)oksi)fenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen (100 mg, 0,21 mmol, 38% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 12: Priprema terc-butil 4-(1-okso-3H-izobenzofuran-5-il)piperazin-1-karboksilata
[0491]
[0492] U rastvor 5-bromo-3H-izobenzofuran-1-ona (45 g, 211,24 mmol, 1,00 ekv.) i tercbutil piperazin-1-karboksilata (39,34 g, 211,24 mmol, 1,00 ekv.) u dioksanu (500 ml) dodat je
2
tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (19,34 g, 21,12 mmol, 0,10 ekv.), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (12,22 g, 21,12 mmol 0,10 ekv.) i kalijum fosfat (89,68 g, 422,48 mmol, 2,00 ekv.). Smeša je zagrevana na 100 °C tokom 16 sati pod zaštitom azota. TLC (etil acetat:petrol etar = 1:2) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je triturisan u smeši etil acetat: petrol etar (500 ml, v/v=1:2) da bi se dobio terc-butil 4-(1-okso-3H-izobenzofuran-5-il)piperazin-1-karboksilat (50 g, 122,5 mmol, 58% prinos, 78% čistoće) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.47-3.45 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
Korak 13: Priprema 4-(4-terc-butoksikarbonilpiperazin-1-il)-2-(hidroksilmetil)benzojeve kiseline
[0493]
[0494] U smešu terc-butil 4-(1-okso-3H-izobenzofuran-5-il)piperazin-1-karboksilata (47,8 g, 150,14 mmol, 1,00 ekv.) u tetrahidrofuranu (150 ml), metanolu (150 ml) i vodi (150 ml) dodat je natrijum hidroksid (24 g, 600 mmol, 4.00 ekv.). Smeša je mešana na 25 °C 1 sat. TLC (etil acetat:petrol etar = 1:2) je pokazala da je reakcija završena. Rastvor je podešen na pH = 4-5 vodenim rastvorom hidrohlorida (1M) i ekstrahovan etil acetatom (100 mL × 5). Organski slojevi su koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je triturisan u smeši etil acetat:petrol etar (450 mL, v:v=1:2) da bi se dobila 4-(4-terc-butoksikarbonil piperazin-1-il)-2-(hidroksimetil)benzojeva kiselina (40 g, 118.91 mmol, 79% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.8, 1 Hz), 5.10 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.47-3.44 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
Korak 14: Priprema terc-butil 4-[3-(hidroksimetil)-4-metoksi karbonil-fenil] piperazin-1-karboksilata
2
[0496] U rastvor 4-(4-terc-butoksikarbonilpiperazin-1-il)-2-(hidroksimetil)benzojeve kiseline (20 g, 59,46 mmol, 1,00 ekv.) u metanolu (100 ml) i etil acetatu (100 ml) dodat je imino(trimetilsililmetilen)amonijum (2 M, 89 ml, 3,00 ekv.) na -10 °C. Rastvor je mešan na -10 °C tokom 0,25 sati. TLC (etil acetat:petrol etar = 1:2) je pokazala da je reakcija završena. Rastvor je ugašen vodom (300 ml) i zatim ekstrahovan etil acetatom (150 ml x 3). Organski sloj je osušen na natrijum sulfatu i filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio terc-butil 4-[3-(hidroksimetil)-4-metoksikarbonil-fenil]piperazin-1-karboksilat (20,84 g, sirov) kao smeđe ulje.
Korak 15: Priprema terc-butil 4-[3-(bromometil)-4-metoksikarbonil 1-fenil] piperazin-1-karboksilata
[0497]
[0498] U rastvor terc-butil 4-[3-(hidroksimetil)-4-metoksikarbonil-fenil]piperazin-1-karboksilata (20,84 g, 59,47 mmol, 1,00 ekv.) u tetrahidrofuranu (200 ml) dodat je trifenilfosfin (23,4 g, 89,21 mmol, 1,50 ekv.) i perbromometan (29,58 g, 89,21 mmol, 1,50 ekv.). Rastvor je mešan na 25 °C 1 sat. TLC (etil acetat:petrol etar = 1:3) je pokazala da je reakcija završena. Rastvor je ugašen vodom (200 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 2). Organski sloj je osušen na natrijum sulfatu i filtriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat:petrol etar = 1:50 - 1:8) da bi se dobio terc-butil 4-[3-(bromometil)-4-metoksikarbonil-fenil]piperazin-1-karboksilat (12 g, 29,03 mmol, 49% prinos) kao bledožuto ulje.<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, J=9.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.34-3.30 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
Korak 16: Priprema terc-butil 4-[2-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-okso-izoindolin-5-il]piperazin-1-karboksilata
[0499]
[0500] U rastvor terc-butil 4-[3-(bromometil)-4-metoksikarbonil-fenil]piperazin-1-karboksilata (12 g, 29,03 mmol, 1,00 ekv.) u acetonitrilu (300 ml) dodat je 3-aminopiperidin-2,6-dion hidrohlorid (7,17 g, 43,55 mmol, 1,50 ekv.) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (11,26 g, 87,09 mmol, 15 mL, 3,00 ekv.). Rastvor je mešan na 80 °C 16 sati. LC/MS je pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je ohlađena na 20 °C i filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana acetonitrilom (30 ml) da bi se dobio terc-butil 4-[2-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-okso-izoindolin-5-il]piperazin-1-karboksilat (6 g, 14 mmol, 48% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 5.03 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.35-4.19 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 3.27-3.26 (m, 4H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
Korak 17: Priprema 3-(1-okso-5-piperazin-1-il-izoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida
[0501]
1
[0502] U smešu terc-butil 4-[2-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-okso-izoindolin-5-il]piperazin-1-karboksilata (6 g, 14 mmol, 1,00 ekv.) i dioksalana (70 ml) je dodat hidrohlorid/dioksan (4 M, 100 ml, 28.57 ekv.). Smeša je mešana na 25 °C 2 sat. LC/MS je pokazao da je reakcija završena. Smeša je sipana u etil acetat (400 ml) i mešana 30 minuta. Suspenzija je filtrirana i sakupljena je čvrsta supstanca da bi se dobio 3-(1-okso-5-piperazin-1-il-izoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (5 g, 13,71 mmol, 98% prinos) kao bela čvrsta supstanca. 1H-NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.95 (s, 1H), 9.49 (s, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 -7.10 (m, 2H), 5.05 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 3.55 - 3.53 (m, 4H), 3.20 -3.19 (m, 4H), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 1.98 - 1.96 (m, 1H).
Korak 18: Priprema 3-{5-[4-(5-{4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]fenoksi}pentil)piperazin-1-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il}piperidin-2,6-diona (ogledno jedinjenje 62 - nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
[0503]
[0504] (1R,2S)-1-[4-(5-bromopentoksi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (50 mg, 0,11 mmol, 1,00 ekv.), 3-(1-okso-5-piperazin-1-il-izoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid (47 mg, 0,13 mmol, 1,20 ekv.) i diizopropiletilamin (70 mg, 0,53 mmol, 0,1 ml, 5,00 ekv.) su stavljeni u mikrotalasnu epruvetu u N-metil-2-pirolidinonu (3 ml). Zaptivena epruveta je zatim zagrevana na 140°C 2 sata pod mikrotalasima. LC/MS je pokazao da je reakcija završena i da je formiran željeni proizvod. Reakciona smeša je razređena vodom (15 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (5 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom (5 ml × 2), osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (dihlorometan:metanol = 10:1) da bi se dobio 3-{5-[4-(5-{4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]fenoksi}pentil)piperazin-1-il]-1-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il}piperidin-2,6-dion (16.9 mg, 0,02 mmol, 22% prinos, 99,9% čistoće) kao bela čvrsta supstanca.
2
Ova čvrsta supstanca je pretvorena u hidrohloridnu so. LC/MS (ESI) m/z: 713.3 [M+1]<+>;<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.96 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 5H), 6.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.67 - 6.59 (m, 2H), 6.57 - 6.45 (m, 3H), 6.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.06 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.99 (d, J--13.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.34 - 3.21 (m, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 4H), 3.03 - 2.84 (m, 3H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 5H), 1.46 - 1.35 (m, 2H).
Sinteza 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-(4-(5-(4-((1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)pentil)piperazin-1-il)izoindolin-1,3-dion (ogledno jedinjenje 69 – nije u skladu sa ovim pronalaskom)
[0505]
[0506] (1R,2S)-1-[4-(5-bromopentoksi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (50 mg, 0,11 mmol, 1,00 ekv., pripremljen u koraku 11, ogledno jedinjenje 62), 2- (2,6-diokso-3-piperidil)-5-piperazin-1-il-izoindolin-1,3-dion (49 mg, 0,13 mmol, 1,20 ekv., hidrohlorid, pripremljen u koraku 3, ogledno jedinjenje 393) i diizopropiletilamin (70 mg, 0,53 mmol, 0,1 mL, 5,00 ekv.) su stavljeni u mikrotalasnu epruvetu u 1-metil-2-pirolidinonu (3 ml). Zaptivena epruveta je zatim zagrevana na 140°C 2 sata pod mikrotalasima. LC-MS je pokazao da je reakcija završena i da željeni MS može da se detektuje. Reakciona smeša je razređena vodom (15 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (5 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom (5 ml × 2), osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18150 × 25 mm, 10 mikrona; mobilna faza: [voda (0,225% mravlja kiselina)-ACN]; B%: 20%-50%, 10min). Sakupljena frakcija je koncentrovana da bi se uklonio veći deo acetonitrila i dodata je hlorovodonična kiselina (1 M, 2 mL). Rastvor je liofilizovan da bi se dobio 2-(2,6-diokso-3-piperidil)-5-[4-[5-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-feniltetralin-1-il]fenoksi]pentil]piperazin-1-il]izoindolin-1,3-dion (18,10 mg, 0,02 mmol, 22% prinos, 98% čistoće, hidrohlorid) kao žuta čvrsta supstanca soli hlorovodonične kiseline. LC-MS (ESI) m/z: 727.3 [M+1]+ .1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.10 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J--8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.83 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.48 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.09 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 3H), 3.83 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 4H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 5H), 1.48 - 1.35 (m, 2H).
Sinteza 3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion (ogledno jedinjenje 341)
Korak 1: Priprema 6-terc-butoksitetralin-1-ona
[0507]
[0508] Dok se meša, u rastvor 6-hidroksitetralin-1-ona (50 g, 308,29 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom dihlorometanu (2000 ml) na 0 °C dodat je terc-butil 2,2,2-trikloretanimidat (67,36 g, 308,29 mmol, 55 ml, 1 ekv.) i piridinijum para-toluensulfonat (7,75 g, 30,83 mmol, 0,1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 10 °C tokom 3 sata. Dodata je dodatna porcija tercbutil 2,2,2-trihloretanimidata (67,36 g, 308,29 mmol, 55 ml, 1 ekv.) i piridinijum paratoluensulfonata (7,75 g, 30,83 mmol, 0,1 ekv.) i reakciona smeša je mešana na 10 °C tokom 15 sati. Ovaj postupak je ponovljen tri puta. Tankoslojna hromatografija (petrolej etar: etil acetat=3:
1, Rf = 0,8) pokazala je da je većina reaktanata i dalje ostala, reakciona smeša je mešana na 10 °C tokom 72 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem rastvora natrijum hidrogen karbonata (1500 ml) na 15 °C, a zatim ekstrahovana dihlorometanom (300 ml × 3).
4
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (300 ml × 2), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=100: 1 do 50:1) da se dobije 6-terc-butoksitetralin-1-on (21 g, 96,20 mmol, 31% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.93-3.90 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.63-2.60 (m, t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
Korak 2: Priprema (6-terc-butoksi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometansulfonata
[0509]
[0510] U rastvor 6-terc-butoksitetralin-1-ona (40 g, 183,24 mmol, 1 ekv.) u tetrahidrofuranu (500 ml) dodat je litijum diizo-propilamid (2 M, 137 ml, 1,5 ekv.) na -70 °C. Smeša je mešana na -70 °C 1 sat, a zatim je u smešu dodat 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamid (72,01 g, 201,56 mmol, 1,1 ekv.) u tetrahidrofuranu (200 ml) kap po kap. Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 2 sata. Tankoslojna hromatografija (petrolej etar:etil acetat = 5:1) pokazala je da je reakcija završena. U smešu je dodat zasićeni amonijum hlorid (300 ml), a organska faza je odvojena. U smešu je dodat etil acetat (500 ml × 3), dobijena smeša je isprana slanim rastvorom (1000 ml × 2). Kombinovana organska faza je osušena na natrijum sulfatu, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat = 1:0 do 50:1) da bi se dobio (6-tert-butoksi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometansulfonat (52 g, 144,64 mmol, 78 % prinosa, 97%čistoće) kao žuto ulje. LC-MS (ESI) m/z: 294.9 [M+1-56]<+>.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 2.93 -2.78 (m, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Korak 3: Priprema 4-(6-tert-butoksi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenola
[0511]
[0512] U rastvor (6-tert-butoksi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometansulfonata (52 g, 148,42 mmol, 1 ekv.), (4-hidroksifenil)borne kiseline (24,57 g, 178,11 mmol, 1,2 ekv.) u dioksanu (800 ml) i vodi (150 ml) dodati su kalijum karbonat (41,03 g, 296,84 mmol, 2 ekv.) i (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum(II) dihlorid (10,86 g, 14,84 mmol, 0,1 ekv.) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 10 sati. Tankoslojna hromatografija (petrolej etar:etil acetat = 5:1) pokazala je da je reakcija završena. Ostatak je razređen vodom (500 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (500 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1000 ml × 2), osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: tetrahidrofuran = 50:1 do 20:1) da bi se dobio 4-(6-terc-butoksi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (43 g, 131,46 mmol, 88% prinosa, 90% čistoće) kao žuto ulje. LCMS (ESI) m/z: 239.1 [M+1-56]+; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 -6.79 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)
Korak 4: Priprema 4-(2-bromo-6-terc-butoksi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenola
[0513]
[0514] U rastvor 4-(6-terc-butoksi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenola (1 g, 3,06 mmol, 1 ekv.) u acetonitrilu (20 ml) dodat je N-bromosukcinimid (489 mg, 2,75 mmol, 0,9 ekv.) u tri porcije. Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 1,5 sati. LC-MS je pokazao da je reakcija završena. Ostatak je razređen vodom (20 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (20 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml × 2), osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat = 1:0 do 20:1) da bi se dobio 4-(2-terc6-butoksi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (1 g, 2,46 mmol, 80% prinosa, 91% čistoće) kao žuto ulje. LC-MS (ESI) m/z: 316.9 [M+1-56]+; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 2.96 (s, 4H), 1.35 (s, 9H).
Korak 5: Priprema 4-(6-terc-butoksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenola
[0515]
[0516] U rastvor 4-(2-bromo-6-terc-butoksi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenola (1 g, 2,46 mmol, 1 ekv.), fenilborne kiseline (314 mg, 2,58 mmol, 1,05 ekv.) u dioksanu (10 ml) i vodi (2 ml) dodat je kalijum karbonat (678 mg, 4,91 mmol, 2 ekv.) i (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum(II) dihlorid (179 mg, 0,24 mmol, 0,1 ekv.) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 12 sati. LC-MS je pokazao da je reakcija završena. Ostatak je razređen vodom (20 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (20 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml × 3), osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar : etil acetat=1:0 do 10:1) da bi se dobio 4-(6-tercbutoksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol ( 930 mg, 2,35 mmol, 95% prinos, 93% čistoća) kao narandžasto ulje. LCMS (ESI) m/z: 314.1 [M+1-56]<+>;<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 4H), 4.70 (s, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)
Korak 6: Priprema 4-(6-terc-butoksi-2-fenil-tetralin-1-il)fenola
[0517]
[0518] U rastvor 4-(6-terc-butoksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenola (930 mg, 2,35 mmol, 1 ekv.) u tetrahidrofuranu (20 ml) i metanolu (4 ml) dodat je paladijum na katalizatoru sa aktivnim ugljem (100 mg, 10% čistoće) pod azotom. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena vodonikom tri puta. Smeša je mešana pod vodonikom (50 psi) na 30 °C tokom 36 sati. LC-MS je pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je filtrirana i rastvor je koncentrovan. Dobijeni materijal je direktno upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja da bi se dobio cis-4-(6-terc-butoksi-2-fenil-tetralin-1-il)fenol (870 mg, 2,14 mmol, 91% prinos, 91% čistoća) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS (ESI) m/z: 317.0 [M+1-56]+; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.89 - 6.78 (m, 4H), 6.74 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 3.2, 12.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)
Korak 7: Priprema WX-ARV-HD-012-E1, 4-[(1S,2R)-6-terc-butoksi-2-fenil-tetralin-1-il] fenola
[0519]
[0520] 4-(6-terc-butoksi-2-fenil-tetralin-1-il)fenol (870 mg, 2,13 mmol, 1 ekv.) je podvrgnut superkritičnoj tečnoj hromatografiji radi hiralnog razdvajanja (kolona: AD, 250 mm × 30 mm, 5 um; mobilna faza: 0,1% amonijum hidroksida u metanolu, 20% - 20%, 4,2 min za svaki ciklus) da se dobije 4-[(1S, 2R)-6-terc-butoksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenol (420 mg, 1,04 mmol, 97% prinos, 92% čistoće) kao prva frakcija i 4-[(1R, 2S)-6-terc-butoksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenol (420 mg, 1,04 mmol, 97% prinos, 92% čistoća) kao druga frakcija. Frakcija 2: [1: [a]D = 336,9 (C = 0,50 g/100 mL u etil acetatu, 25 °C), LC-MS (ESI) m/z: 395.1 [M+23]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 6.87 - 6.79 (m, 3H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.29 (s, 9H). Frakcija 2: [u etil acetatu, 25 °C), LC-MS (ESI) m/z: 395.2 [M+23]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 6.88 - 6.78 (m, 3H), 6.78 6.72 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).
Korak 8: Priprema 4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenil]1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonata
[0521]
[0522]U rastvor 4-[(1R,2S)-6-terc-butoksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenola (1 g, 2,68 mmol, 1 ekv.) i 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonil fluorida (811 mg, 2,68 mmol, 1 ekv.) u tetrahidrofuranu (5 ml) i acetonitrilu (5 ml) dodat je kalijum karbonat (557 mg, 4,03 mmol, 1,5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. TLC (petrolej etar : etil acetat = 10 : 1) ukazuje da je početni materijal u potpunosti potrošen i da se formira jedno novo mesto. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroletar:etil acetat = 1:0 do 50:1). Željeno jedinjenje [4-[(1R,2S)-6-terc-butoksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonat (1,6 g, 2,44 mmol, 91% prinos) je dobijen kao bezbojno ulje.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.94 - 6.86 (m, 3H), 6.84 - 6.73 (m, 4H), 6.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)
Korak 9: Priprema 1-[4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenil]-4-(dimetoksimetil)piperidina
[0523]
[0524] Smeša [4-[(1R,2S)-6-terc-butoksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil] 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonata (1,6 g, 2,44 mmol, 1 ekv.), 4-(dimetoksimetil)piperidin (584 mg, 3,67 mmol, 1,5 ekv.), natrijum terc-butoksida (705 mg, 7,33 mmol, 3 ekv.), paladijum acetat ( 82 mg, 0,37 mmol, 0,15 ekv.) i dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenila (233 mg, 0,49 mmol, 0,2 ekv.) u toluenu (30 ml) je degazirana i pročišćena tri puta azotom, zatim je mešana na 90°C tokom 16 sati u atmosferi azota. LC-MS je pokazao da je detektovan jedan glavni pik sa željenim MS. TLC (petrolej etar:etil acetat = 10 : 1) ukazuje da je početni materijal u potpunosti potrošen i da se formira jedno novo mesto. Smeša je ohlađena, razblažena etil acetatom (50 ml), filtrirana na sloju celita, kolač filter-prese je ispran etil acetatom (30 ml). Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroletar:etil acetat = 100:1 do 10:1). Željeno jedinjenje 1-[4-[(1R,2S)-6-terc-butoksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-(dimetoksimetil)piperidin (1,1 g, 2,14 mmol, 87% prinos) se dobija kao bela čvrsta supstanca. LC-MS (ESI) m/z: 514.3 [M+1]<+>;<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.88 - 6.78 (m, 4H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 7H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 2.54 (d, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.49 - 1.31 (m, 11H).
Korak 10: Priprema 1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]piperidin-4-karbaldehida
[0525]
4
[0526] U rastvor 1-[4-[(1R,2S)-6-terc-butoksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-(dimetoksimetil)piperidina (1,1 g, 2,14 mmol, 1 ekv.) u tetrahidrofuranu (45 ml) dodata je sumporna kiselina (2 M, 43 ml, 40 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 1 sata. LC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) je pokazala da je većina polaznog materijala potpuno potrošena i formirano je jedno novo mesto. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata do pH = 7~8 i ekstrahovana etil acetatom (20 ml × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Željeno jedinjenje 1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]piperidin-4-karbaldehid (900 mg, 2,14 mmol, 99 % prinos, 97 % čistoća) dobija se kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS MS (ESI) m/z: 412.1 [M+1]<+>
Korak 11: Priprema 3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion (ogledno jedinjenje 341)
[0527]
[0528] U rastvor 3-(1-okso-5-piperazin-1-il-izoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (319 mg, 0,87 mmol, pripremljenog u koraku 17 opisanom za ogledno jedinjenje 62) u metanolu (4 ml) i dihlorometanu (4 ml) dodat je natrijum acetat (120 mg, 1.46 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 h, a zatim je u smešu dodat 1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]piperidin-4- karbaldehid (300 mg, 0,73 mmol, 1 ekv.) i natrijum cijanoborhidrid (137 mg, 2,19 mmol, 3 ekv.). Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. LC-MS je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen i jedan glavni pik sa željenom MW je detektovan. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (kolona Phenomenex luna C18, 250 × 50 mm, 10 um; mobilna
41
faza: [voda (0,05% HCl)-acetonitril];B%: acetonitril 10%-40% za 30 minuta). Željeno jedinjenje 3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion (288,4 mg, 0,37 mmol, 51% prinos) dobijen je kao bela čvrsta supstanca hidrohloridne soli. LC-MS (ESI) m/z: 724.4 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.83 (s, 0.9H, HCl), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 6.83 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 6.58 - 6.47 (m, 3H), 5.07 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.00 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.61 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.36 (m, 6H), 3.16 (br s, 4H), 3.06 - 2.84 (m, 3H), 2.76 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.27 (br s, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 2.02 - 1.69 (m, 5H).
Sinteza 3-[5-[4-[2-[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]etil]piperazina -1-il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (ogledno jedinjenje 343 - nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
Korak 1: Priprema benzil 4-(2-hidroksietil) piperidin-1-karboksilata
[0529]
[0530] U rastvor 2-(4-piperidil) etanola (5 g, 38,70 mmol, 1 ekv.) u dihlorometanu (100 ml) dodat je natrijum karbonat (18,5 g, 174,2 mmol, 4,5 ekv.) u vodi (100 ml) na 0 °C, i dodat je benzil hloroformat (7,3 g, 42,6 mmol, 6 ml, 1,1 ekv.) kap po kap. Smeša je mešana na 20 °C 12 sat. Smeša je razređena vodom (100 ml), ekstrahovana dihlormetanom (100 ml x 2).
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 ml × 2), osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroletar:etil acetat = 10:1 do 2:1). Benzil 4-(2-hidroksietil)piperidin-1-karboksilat (9,9 g, 37,40 mmol, 48% prinos) je dobijen kao bezbojno ulje. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 1H), 1.17 (d, 2H).
42
Korak 2: Priprema 4-(2-oksoetil) piperidin-1-karboksilata
[0531]
[0532] U rastvor benzil 4-(2-hidroksietil)piperidin-1-karboksilata (9 g, 34,20 mmol, 1,0 ekv.) u dihlorometanu (150 ml) dodat je Des-Martinov reagens (15,9 g, 37,6 mmol, 11,6 ml, 1,1 ekv.) na 0 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog natrijum bikarbonata (50 ml) na 15 °C i filtrirana da bi se uklonio nerastvorljivi ostatak, zatim razblažena sa 100 ml dihlorometana. Organski sloj je ispran slanim rastvorom 60 ml (20 ml × 3), osušen na natrijum sulfatu, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=1/0 do 5:1) da bi se dobio benzil 4-(2-oksoetil)piperidin-1-karboksilat (7,3 g, 28,1 mmol, 82% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.12 - 9.46 (m, 1H), 7.60 - 7.07 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.36 - 3.89 (m, 2H), 2.74 ( s, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.09 -1.91 (m, 1H), 1.63 ( d, J=12.2 Hz, 2H), 1.30 - 1.09 (m, 2H).
Korak 3: Priprema benzil 4-(2,2-dimetoksietil) piperidin-1-karboksilata
[0533]
[0534] U rastvor benzil 4-(2-oksoetil)piperidin-1-karboksilata (8 g, 30,60 mmol, 1 ekv.) u metil alkoholu (80 ml) dodat je trimetoksimetan (16,2 g, 153,1 mmol, 16,8 ml, 5 ekv.) i 4-metilbenzensulfonska kiselina (291 mg, 1,5 mmol, 0,05 ekv.). Smeša je mešana na 15 °C 1 sat. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (50 ml) na 15 °C, a zatim razblažena dihlorometanom 100 ml. Organski sloj je ispran slanim rastvorom (20 ml × 3), osušen na natrijum sulfatu, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio benzil 4-(2,2-dimetoksietil)piperidin-1-karboksilat (9,3 g, 30,1 mmol, 98% prinosa) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.11 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.39 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H),
4
3.31 - 3.12 (m, 6H), 2.70 (s, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 3H), 1.19 - 0.99 (m, 2H).
Korak 4: Priprema 4-(2,2-dimetoksietil) piperidina
[0535]
[0536] Mešavina benzil 4-(2,2-dimetoksietil)piperidin-1-karboksilata (9,3 g, 30,10 mmol, 1 ekv.) i paladijuma na katalizatoru sa aktivnim ugljem (1 g, 3 mmol, 10% čistoće, 0,1 ekv.) u metil alkoholu (130 ml) je degasiran i pročišćen vodonikom 3 puta. Smeša je mešana na 15 °C tokom 15 sati u atmosferi vodonika na 15 psi. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-(2,2-dimetoksietil) piperidin (5 g, 28.9 mmol, 96% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.48 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 6H), 3.05 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.60 (dt, J=2.5, 12.2 Hz, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.69 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 3H), 1.27 - 1.00 (m, 2H).
Korak 5: Priprema 1,1-[4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenil]-4-(2,2-dimetoksietil)piperidina
[0537]
[0538] Smeša [4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenil] 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonata (3 g, 4,37 mmol, 1 ekv., pripremljenog korišćenjem istog postupka kao što je opisano za ogledno jedinjenje 341), 4-(2,2-dimetoksietil)piperidina (1,14 g, 6,6 mmol, 1,5 ekv.), paladijum acetata (147,15 mg, 0,66 mmol, 0,15 ekv.), natrijum tercbutoksida (1,3 g, 13,1 mmol, 3 ekv.) i dicikloheksilfosfino -2',4',6'- triizopropilbifenila (624,9 mg, 1,3 mmol, 0,3 ekv.) u toluenu (50 ml) je degazirana i pročišćena azotom 3 puta. Smeša je
44
zagrevana na 90 °C tokom 16 sati u atmosferi azota. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrolej etar/etil acetat=1/0 do 15:1) da bi se dobio 1-[4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenil ]-4-(2,2-dimetoksietil)piperidin (2,2 g, 3,93 mmol, 90% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.47 - 7.30 (m, 5H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 3H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 3H), 6.67 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.53 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.64 ( d, J=12.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.02 - 2.87 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.67 (t, J=11.3 Hz, 2H), 1.83 ( d, J=12.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 2H).
Korak 6: Priprema 1-[4-[4-(2,2-dimetoksietil)-1-piperidil] fenil]-2-fenil-tetralin-6-ola
[0539] Hidrogenovanje benzil etra iz koraka 5 korišćenjem iste procedure kao što je opisano za ogledno jedinjenje 341 dalo je željeni fenol.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.85 - 6.77 (m, 3H), 6.70 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.53 (dd, J=2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.51 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.33 (s, 6H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.58 (dt, J=2.3, 12.0 Hz, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 2H).
Korak 7: Priprema (1S,2R)-1-[4-[4-(2,2-dimetoksietil)-1-piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ola i (1R,2S)-1- [4-[4-(2,2-dimetoksietil)-1-piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ola
[0540]
[0541] 1-[4-[4-(2,2-dimetoksietil)-1-piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol iz koraka 6 (0,5 g, 1,1 mmol, 1 ekv.) je podvrgnut separaciji SFC hromatogramom korišćenjem hiralne kolone (kolona: AD, 250 mm × 30 mm, 10 um; mobilna faza: (0,1% amonijum hidroksid metil alkohol, 40%-40%, 4,7 min svaki ciklus) da bi se dobila prva frakcija (1S,2R)-1-[4-[4-(2,2-
4
dimetoksietil)-1-piperidil] fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (0,23 g, 0,49 mmol, 92% prinos, 100% čistoća) kao bezbojno ulje, a druga frakcija je dala (1R,2S)-1-[4-[4 -(2,2-dimetoksietil)-1-piperidil] fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (0,23 g, 0,49 mmol, 92% prinos, 100% čistoća) kao bezbojno ulje. LCMS (ESI) m/z: 472.4 [M+1]+ .
Korak 8: Priprema 2-[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil] acetaldehida
[0542] Ovaj aldehid je pripremljen korišćenjem istog postupka kao što je opisano za ogledno jedinjenje 341.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.95 - 9.73 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 6.88 - 6.78 (m, 3H), 6.71 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=2.6, 8.2 Hz, 3H), 6.30 ( d, J=8.3 Hz, 2H), 4.80 - 4.52 (m, 1H), 4.21 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 - 3.27 (m, 1H), 3.05 ( d, J=4.5 Hz, 1H), 2.64 ( s, 2H), 2.41 ( d, J=5.8 Hz, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.80 ( d, J=12.9 Hz, 2H), 1.01 - 0.66 (m, 1H).
Korak 9: Priprema 3-[5-[4-[2-[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1-il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (ogledno jedinjenje 343)
[0543]
[0544] U rastvor 3-(1-okso-5-piperazin-1-il-izoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (85 mg, 0,24 mmol, 1 ekv., pripremljen kao što je opisano za oglednod jedinjenje 62) u dihlorometanu (1 ml) i metil alkoholu (5 ml) dodat je natrijum acetat (77 mg, 0,94 mmol, 4 ekv.) u jednom delu na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 sata i dodati su 2- [1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]acetaldehid (100 mg, 0,24 mmol, 1 ekv.) i sirćetna kiselina (525 mg, 8,74 mmol, 37,2 ekv.). Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 sata. Zatim je dodat natrijum cijanoborohidrid (29 mg, 0.47 mmol, 2 ekv.) u jednoj porciji, smeša je mešana na 25 °C 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom.
4
Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18150 × 25 mm, 10 um; mobilna faza: [voda (0,05% hlorovodonična kiselina)-acetonitril]; B%: 15%-35%, 7,8 min) da bi se dobio 3-[5-[4-[2-[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il] fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1-il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion (117,7 mg, 64% prinos, 99% čistoće) kao prljavo bela čvrsta supstanca hidrohloridne soli. LC-MS (ESI) m/z: 738.3 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 ( d, J=6.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 5H), 6.83 ( d, J=6.9 Hz, 2H), 6.69 - 6.61 (m, 2H), 6.53 ( d, J=7.3 Hz, 3H), 5.06 ( dd, J=4.6, 13.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.18 (m, 3H), 4.00 ( d, J=12.8 Hz, 2H), 3.58 ( d, J=10.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.27 (m, 6H), 3.23 - 3.03 (m, 4H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.71 - 2.52 (m, 1H), 2.39 ( d, J=13.7 Hz, 2H), 2.10 - 1.71 (m, 10H).
Sinteza 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)izoindolin-1,3-diona (ogledno jedinjenje 393)
Korak 1: Priprema 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-fluoroizoindolin-1,3-diona
[0545]
[0546] U rastvor 5-fluoroizobenzofuran-1,3-diona (15 g, 90,30 mmol, 1,00 ekv.) u sirćetnoj kiselini (200 ml) dodat je natrijum acetat (14,8 g, 180,60 mmol, 2,00 ekv.) i 3-aminopiperidin-2,6-dion hidrohlorid (14,9 g, 90,30 mmol, 1,00 ekv.). Smeša je mešana na 120 °C 12 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio veći deo sirćetne kiseline. Ostatak je sipan u vodu (200 ml) i mešan 10 minuta. Smeša je filtrirana. Filtrirani kolač je ispran vodom (30 ml × 2) i osušen da bi se dobio 2-(2,6-diokso-3-piperidil)-5-fluoro-izoindolin-1,3-dion (24 g, 86,89 mmol, 96% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS (ESI) m/z: 277.1 [M+1]<+>;<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.00 (dd, J=4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=2.4, 7.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 5.16 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H).
4
Korak 2: Priprema terc-butil 4-(2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1,3-dioksoizoindolin-5-il)piperazin-1-karboksilata
[0547]
[0548] 2-(2,6-Diokso-3-piperidil)-5-fluoro-izoindolin-1,3-dion (1 g, 3,62 mmol, 1,00 ekv.), terc-butil piperazin-1-karboksilat (742 mg, 3,98 mmol , 1,10 ekv.) i diizopropiletilamin (1,4 g, 10,86 mmol, 1,9 ml, 3,00 ekv.) su stavljeni u mikrotalasnu epruvetu u 1-metil-2-pirolidinonu (15 ml). Zapečaćena epruveta je zagrevana na 140 °C tokom 2 sata u mikrotalasnim uslovima (4 serije paralelno). Reakciona smeša je razređena vodom (120 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom (30 ml × 2), osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar : etil acetat= 3:1 do 1:1) da bi se dobio terc-butil 4-[2-(2,6-diokso-3-piperidil)-1,3-diokso- izoindolin-5-il]piperazin-1-karboksilat (4 g, 9,04 mmol, 62 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS (ESI) m/z: 343.0 [M-100]+; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 4H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
Korak 3: Priprema 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-(piperazin-1-il)izoindolin-1,3-diona
[0549]
[0550] U rastvor terc-butil 4-[2-(2,6-diokso-3-piperidil)-1,3-diokso-izoindolin-5-il]piperazin-1-karboksilata (4 g, 9,04 mmol, 1,00 ekv.) u dihlorometanu (20 ml) dodata je hlorovodonična kiselina/dioksan (4 M, 22 ml, 10,00 ekv.). Smeša je mešana na 30 °C 2 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonili dihlorometan, dioksan i
4
hlorovodonična kiselina da bi se dobio 2-(2,6-diokso-3-piperidil)-5-piperazin-1-il-izoindolin-1,3-dion (3,2 g, 8,45 mmol, 93% prinos, hidrohlorid) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z: 343.0 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ 11.10 (s, 1H), 9.56 (s, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.25 - 3.15 (m, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.08 -1.99 (m, 1H).
Korak 4: Priprema 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)izoindolin-1,3-diona (ogledno jedinjenje 393)
[0551]
[0552] U smešu 2-(2,6-diokso-3-piperidil)-5-piperazin-1-il-izoindolin-1,3-dion hidrohlorida (46 mg, 0,12 mmol, 1 ekv.) i natrijum acetata (15 mg 0,18 mmol, 1,5 ekv.) u dihlorometanu (2 ml) i metanolu (2 ml) dodata je sirćetna kiselina (0,4 ml) na 25 °C pod azotom. Smeša je mešana na 25 °C 15 minuta, zatim je dodat 1-(4-((1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenil)piperidin -4-karbaldehid (50 mg, 0,12 mmol, 1 ekv., pripremljen kao što je opisano za ogledno jedinjenje 341) i smeša je mešana 0,5 sati. Dobijena smeša je ohlađena na 0 °C, dodat je natrijum cijanoborhidrid (38 mg, 0.61 mmol, 5 ekv.) i smeša je dalje mešana na 25 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)izoindolin-1,3-dion (59,9 mg, 0,08 mmol, 63% prinos) kao žuta čvrsta supstanca soli mravlje kiseline. LC-MS (ESI) m/z: 738.4 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.83 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.19
4
(d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.07 (dd, J= 5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 12H), 2.99 - 2.84 (m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 4H), 1.23 - 1.05 (m, 2H).
Sinteza 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-5-(4-(2-(1-(4-((1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenil)piperidin-4-il)etil)piperazin-1-il)izoindolin-1,3-dion (ogledno jedinjenje 395 – nije u skladu sa predmetnim pronalaskom)
[0553]
[0554] U rastvor 2-(2,6-diokso-3-piperidil)-5-piperazin-1-il-izoindolin-1,3-dion hidrohlorida (107 mg, 0,3 mmol, 1,2 ekv., pripremljen kao što je opisano za ogledno jedinjenje 393) u dihlorometanu (3 ml) i metanolu (1 ml) dodat je natrijum acetat (38 mg, 0,5 mmol, 2 ekv.) na 25 °C. Posle dodavanja, smeša je mešana na ovoj temperaturi 30 min, a zatim je dodat 2-[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]acetaldehid (100 mg, 0,3 mmol, 1 ekv., pripremljen kako je opisano za ogledno jedinjenje 343) na 25 °C. Dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom 30 minuta. Zatim je dodat natrijum cijanoborhidrid (29 mg, 0,5 mmol, 2 ekv.). Dobijena smeša je mešana na 25°C 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18150 × 25 mm, 10 um; mobilna faza: [voda (0,225% mravlja kiselina) i acedtonitril]; B%: 16%-40% za 8 minuta) da bi se dobio 2-(2,6-diokso-3-piperidil)-5-[4-[2-[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi- 2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1-il]izoindolin-1,3-dion (114,8 mg, 0,2 mmol, 65% prinos) kao žuta čvrsta supstanca soli mravlje kiseline. LC-MS (ESI) m/z: 752.3 [M+1]<+>;<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.15 (s, 1H) 7.68-7.66 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.82 (d, 2H), 6.65 - 6.58 (m, 2H), 6.52 - 6.40 (m, 3H), 6.19 (d, 2H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.12 - 4.11 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.50-3.41 (m 12H), 2.99 - 2.83 (m, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.40( m, 3H), 1.17 (m, 2H).
Sinteza (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion (ogledno jedinjenje 411)
Korak 1: Priprema terc-butil (4S)-5-amino-4-(benziloksikarbonil amino)-5-oksopentanoata
[0555]
[0556] Smeša (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-5-terc-butoksi-5-okso-pentanske kiseline (20 g, 59,28 mmol, 1,00 ekv.), di-terc-butil dikarbonata (94,85 mmol, 21,79 ml, 1,60 ekv.) i piridina (9,38 g, 118,57 mmol, 9,57 ml, 2,00 ekv.) u 1,4-dioksanu (200 ml) je degasiran na 0 °C i pročišćen azotom 3 puta, a zatim je smeša mešana na 0 °C tokom 0,5 sata u atmosferi azota. Amonijum bikarbonat (14.06 g, 177.85 mmol, 14.65 ml, 3.00 ekv.) je dodat na 0 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. LC-MS je pokazao željenu masu. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je razređen vodom (300 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (300 ml x 1). Kombinovana organska faza je isprana vodenom hlorovodoničnom kiselinom (0,5 M, 200 ml × 2), zasićenim natrijum bikarbonatom (300 ml × 3) i slanim rastvorom (500 ml × 3), osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu tako da daje sirovi proizvod. Sirovi proizvod je triturisan (petrolej eter:etil acetat=10:1, 300 ml) da bi se dobio terc-butil (4S)-5-amino-4-(benziloksikarbonilamino)-5-okso-pentanoat (19 g, 56,08 mmol, 94% prinos, 99% čistoća) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS (ESI) m/z: 359.0 [M+23]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 5.74 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.25 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
Korak 2: Priprema terc-butil (4S)-4,5-diamino-5-okso-pentanoata
1
[0558] U rastvor terc-butil (4S)-5-amino-4-(benziloksikarbonilamino)-5-okso-pentanoata (19 g, 56,48 mmol, 1,00 ekv.) u metanolu (200 ml) dodat je paladijum na ugljeniku (2 g, 10%) u atmosferi azota. Suspenzija je degazirana i pročišćena vodonikom 3 puta. Smeša je mešana pod H2(50 psi) na 25 °C tokom 16 sati. Tankoslojna hromatografija (petrolej etar:etil acetat = 1:2) pokazala je da je reakcija završena. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Jedinjenje terc-butil (4S)-4,5-diamino-5-okso-pentanoat (11 g, 54,39 mmol, 96% prinos) je dobijeno kao svetlo zeleno ulje.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.03 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 2.11 (dd, J=6.0, 12.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
Korak 3: Priprema terc-butil 4-[2-[(1S)-4-terc-butoksi-1-karbamoil-4-okso-butil]-1-okso-izoindolin-5-il]piperazin-1-karboksilata
[0559]
[0560] U rastvor terc-butil 4-[3-(bromometil)-4-metoksikarbonil-fenil]piperazin-1-karboksilata (1,5 g, 3,63 mmol, 1 ekv., pripremljenog u koraku 15, ogledno jedinjenje 62) u acetonitrilu (30 ml) dodat je terc-butil (4S)-4,5-diamino-5-okso-pentanoat (1,10 g, 5,44 mmol, 1,5 ekv.) i diizopropiletilamin (1,41 g, 10,89 mmol, 1,90 ml, 3 ekv.). Smeša je mešana na 80 °C 12 sat. LC-MS je pokazao da je reakcija završena. Smeša je razređena vodom (30 ml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim
2
rastvorom (30 ml × 2), osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze (kolona: Phenomenex Synergi Max-RP 250 × 50 mm, 10 mikrona; mobilna faza: [voda (0,225% mravlja kiselina)-acetonitril]; B%: 40 acetonitril%-70 acetonitril% za 30 minuta) da bi se obezbedio terc-butil 4-[2-[(1S)-4-terc-butoksi-1-karbamoil-4-okso-butil]-1-okso-izoindolin-5- il]piperazin-1-karboksilat (1,6 g, 2,94 mmol, 81,05% prinos, 92% čistoće) kao sivobela čvrsta supstanca. LC-MS (ESI) m/z: 503.2 [M+1]<+>.
Korak 4: Priprema (3S)-3-(1-okso-5-piperazin-1-il-izoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona
[0561]
[0562] U rastvor terc-butil 4-[2-[(1S)-4-terc-butoksi-1-karbamoil-4-okso-butil]-1-oksoizoindolin-5-il]piperazin-1-karboksilata (700 mg, 1.39 mmol, 1 ekv.) u acetonitrilu (15 ml) dodata je benzensulfonska kiselina (440 mg, 2.79 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana na 85 °C 12 sat. LC-MS je pokazao da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana u vakuumu.
Ostatak je trituriran sa etil acetatom (30 mL × 3) da bi se dobio (3S)-3-(1-okso-5-piperazin-1-il-izoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion (630 mg, sirov) kao siva čvrsta supstanca. LC-MS (ESI) m/z: 329.1 [M+1]+; 100% ee iz analize hiralne SFC.
Korak 5: Priprema (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion (ogledno jedinjenje 411)
[0563]
[0564] U smešu (3S)-3-(1-okso-5-piperazin-1-il-izoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1,30 g, 3,47 mmol, 1 ekv., benzen sulfonat) u dihlorometanu (8 ml) i metanolu (32 ml) dodat je natrijum acetat (854 mg, 10.41 mmol, 3 ekv.) u jednom delu na 20 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 10 minuta. Zatim 1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]piperidin-4-karbaldehid (1 g, 2,43 mmol, 0,7 ekv., pripremljen kao što je opisano za ogledno jedinjenje 341). Smeša je mešana na 20 °C 10 minuta. Nakon toga, sirćetna kiselina (0,2 ml) i natrijum cijanoborohidrid (436 mg, 6,94 mmol, 2 ekv.) dodat je u jedan deo. Smeša je mešana na 20 °C 40 minuta. Smeša je koncentrovana u vakumu i dodato je 50 ml tetrahidrofurana i 20 ml vode. Smeša je mešana 20 minuta. Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata dodat je da bi se prilagodio pH na 8-9. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom i tetrahidrofuranom (v:v = 2: 1, 60 ml x 3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (60 ml × 1), osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze (kolona: Phenomenex luna C18250 × 50 mm, 10 mikrona; mobilna faza: [voda (0,225% mravlja kiselina)-acetonitril]; B%: 20%-50%, za 30 min). Proizvod (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil] piperazin-1-il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion (964 mg, 1,23 mmol, 35% prinos, 98% čistoće, format) dobijen je kao bela čvrsta supstanca soli mravlje kiseline nakon liofilizacije. Hiralna čistoća je analizirana hiralnom SFC (Chiralcel OJ-350 × 4,6 mm, 3 mikrona; mobilna faza: 50% etanola (0,05% DEA) u CO2; brzina protoka: 3ml/min, talasna dužina: 220 nm) i primećeno je da je tp= 2,89 min sa de preko 95%. [α□D= -267.5 (c = 0.2 u DMF, 25 °C).LC-MS (ESI) m/z: 724.2 [M+1]+ .1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.16 (s, 1H, format), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 - 6.98 (m, 5H), 6.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 6.56 - 6.44 (m, 3H), 6.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.51 (br d, J=10.0 Hz, 4H), 3.27 (br s, 8H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.19 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.51 (m, 4H), 1.28 -1.04 (m, 2H).
[0565] Slobodna forma bez soli 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.48 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J=9.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 5H), 3.03 - 2.83 (m,
4
3H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.19 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.15 -2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.58 (m, 4H), 1.22 - 1.06 (m, 2H).
Sinteza (3R)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion (ogledno jedinjenje 413)
[0566]
[0567] Ovo jedinjenje (so mravlje kiseline) je napravljeno korišćenjem istog postupka kao što je opisano u pripremi jedinjenja 411, osim što je u pripremi (3R)-3-(1-okso-5-piperazin-1-ilizoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona koriščena (2R)-2-(benziloksikarbonilamino)-5-tercbutoksi-5-okso-pentanska kiselina. Hiralna čistoća izolovane soli mravlje kiseline je analizirana pomoću hiralne SFC pod istim uslovima kao što je opisano u jedinjenju 411 i primećeno je da je tp= 2,12 min sa de 100%. [α]D= -224.1 (c = 0.1 u DMF, 25 °C). LC-MS (ESI) m/z: 724.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H, fenol), 8.15 (s, 0.9H, format), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 6.57 - 6.45 (m, 3H), 6.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.52 (br d, 4H), 3.40 -3.25 (br, 8H), 3.05 - 2.83 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 2.23 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 4H), 1.25 -1.11 (m, 2H).
[0568] Slobodna forma bez soli 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.48 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J=17 Hz, 1H), 4.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.51 (br d, J=10.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 5H), 3.03 -2.83 (m, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 2.52 (br s, 3H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.19 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.58 (m, 4H), 1.22 - 1.06 (m, 2H).
Sinteza 3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion (ogledno jedinjenje 419)
[0569]
[0570] Korišćenjem sintetičkog puta koji je gore opisan pod istim uslovima opisanim za ogledno jedinjenje 341 (osim što je 3-F-4-hidroksifenil borna kiselina korišćena umesto 4-hidroksifenil borne kiseline), 3-[5-[4-[[1-[ 2-fluoro-4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion (76,0 mg, 0,09 mmol, 50% prinos u poslednjem koraku) je dobijen kao bela čvrsta supstanca soli mravlje kiseline. LC-formatMS (ESI) m/z: 742.3 [M+1]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.18 (s, 0.9H, format), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 7.04 (m, 2H), 6.86 (d, J=6.5 Hz, 2H), 6.67 - 6.61 (m, 3H), 6.49 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.09 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.34 - 3.11 (m, 13H), 3.00 - 2.87 (m, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.20 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 1.25 -1.15 (m, 2H).
Sinteza (3S)-3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion (ogledno jedinjenje 524)
[0571]
[0572] U smešu (3S)-3-(1-okso-5-piperazin-1-il-izoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1,24 g, 3,33 mmol, 1 ekv., benzen sulfonat) u dihlorometanu (8 ml) i metanolu (32 ml) dodat je natrijum acetat (818 mg, 9.98 mmol, 3 ekv.) u jednom delu na 20 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 10 minuta. Dodat je 1-[2-fluoro-4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]piperidin-4-karbaldehid (1 g, 2,33 mmol, 0,7 ekv.). Smeša je mešana na 20 °C tokom 10 min. Zatim su u jednom delu dodati sirćetna kiselina (0,2 ml) i natrijum cijanoborhidrid (418 mg, 6,65 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana na 20°C 40 min. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Zatim je dodato 50 ml tetrahidrofurana i 20 mL vode i mešavina je mešana 20 min. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata da bi se prilagodio pH na 8-9. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom i tetrahidrofuranom (v:v = 2:1, 60 ml × 3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (60 ml × 1), osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze (kolona: Phenomenex luna C18250 × 50 mm, 10 mikrona; mobilna faza: [voda (0,225% mravlja kiselina)-acetonitril]; B%: 26%-56%, za 30 min). Proizvod (3S)-3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil] piperazin-1-il]-1okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion (909 mg, 1,12 mmol, 33% prinos, 96% čistoće, formatna so) dobijen je kao bela čvrsta supstanca nakon liofilizacije. Hiralna čistoća je analizirana hiralnom SFC (Chiralcel OJ-350 × 4,6 mm, 3 um; mobilna faza: 50% etanola (0,05% DEA) u CO2; brzina protoka: 3mL/min; dužina talasa: 220 nm) i primećeno je da je tp= 2,89 min sa dijastereomernom čistoćom (de) preko 95%. [α]D= -256.8 (c = 0.2 u DMF, 25 °C).
[0573] LC-MS (ESI) m/z: 742.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.15 (s, 0.7H, format), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.72 - 6.57 (m, 3H), 6.50 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.01 - 5.90 (m, 1H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J=17 Hz, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 9H), 3.19 (d, J=8.4 Hz, 3H), 3.09 - 2.78 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.42 -2.28 (m, 2H), 2.20 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.52 (m, 4H), 1.32 - 1.10 (m, 2H).
[0574] Slobodna forma bez soli 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.72 - 6.56 (m, 3H), 6.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 5H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.06 - 2.81 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.20 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.84 -1.70 (m, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 2H).
Sinteza (3R)-3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(1R,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion (ogledno jedinjenje 525)
[0575]
[0576] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem iste procedure kao što je opisano za ogledno jedinjenje 524, osim što je korišćen (3R)-3-(1-okso-5-piperazin-1-il-izoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion. Prečišćena mravlja kiselina je analizirana pomoću hiralne SFC pod istim uslovima kao što je opisano u jedinjenju 524 i primećeno je da je tp= 1,76 min sa de 100%. [α]D= -231.6 (c = 0.1 u DMF, 25 °C). LC-MS (ESI) m/z: 742.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.13 (s, 0.35H, format), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.68 - 6.60 (m, 3H), 6.50 (m, 1H), 6.09 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J=14.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 6H), 3.20 (br d, J=8.4 Hz, 3H), 3.01 - 2.81 (m, 4H), 2.76 - 2.51 (m, 4H), 2.42 - 2.25 (m, 3H), 2.15 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.51 (m, 4H), 1.30 - 1.15 (m, 2H).
[0577] Slobodna forma bez soli 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.86 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 6.50 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 5H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.06 - 2.81 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.20 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 2H).
Sinteza 3-[5-[4-[[1-[3-fluoro-4-[(1S,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion (ogledno jedinjenje 496)
Korak 1: Priprema [1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-piperidil]metanola
[0578]
[0579] 1-Bromo-2-fluoro-4-jodo-benzen (25 g, 83,09 mmol, 1 ekv.), 4-piperidilmetanol (10,53 g, 91,39 mmol, 1,1 ekv.), L-prolin (3,83 g, 33,23 mmol, 0,4 ekv.), bakar(I) jodid (3,16 g, 16,62 mmol, 0,2 ekv.) i kalijum karbonat (22,97 g, 166,17 mmol, 2 ekv.) u DMSO (400 ml) su degasirani i zatim zagrevani na 90 °C tokom 10 sati pod azotom. Smeša je razblažena etil acetatom (500 ml), isprana zasićenim rastvorom amonijum hlorida (150 ml), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=10/1 do 2/1) da bi se dobio [1-(4-bromo-3-fluorofenil)-4-piperidil]metanol (5,02 g, 17,42 mmol, 21% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 7.26 - 7.41 (m, 1 H), 6.63 - 6.83 (m, 2 H), 3.68 - 3.81 (m, 2 H), 3.45 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 3.33 (s, 1 H), 2.73 (br t, J=12.23 Hz, 2 H), 1.84 (br d, J=12.92 Hz, 2 H), 1.64 (br d, J=3.26 Hz, 1 H), 1.33 (q, J=12.30 Hz, 2 H).
Korak 2: Priprema 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)piperidin-4-karbaldehida
[0580]
[0581] U smešu oksalil dihlorida (6,61 g, 52,06 mmol, 4,6 ml, 3 ekv.) u dihlorometanu (50 ml) dodat je u kapima rastvor DMSO (5,42 g, 69,41 mmol, 5,4 ml, 4 ekv.) u dihlorometanu (50 ml) na -68 °C. Kada je dodavanje završeno, smeša je mešana na -68 °C tokom 30 minuta. Zatim je u reakcionu smešu dodat rastvor [1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-piperidil]metanola (5 g, 17,35 mmol, 1 ekv.) u dihlorometanu (50 ml). Kada je dodavanje završeno, smeša je mešana na -68 °C tokom 1 sata. Zatim je u kapima dodat trietilamin (14,05 g, 138,81 mmol, 19,3 mL, 8 ekv.) na -68 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Reakcija je bila čista prema TLC. Dodat je zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (80 ml). Organska faza je isprana slanim rastvorom (300 ml), osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrolej etar/etil acetat=100/1 do 10/1) da bi se dobio 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)piperidin-4-karbaldehid (4,98 g, sirov) kao žuto ulje.
Korak 3: Priprema 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-(dimetoksimetil)piperidina
[0582]
[0583] U rastvor 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)piperidin-4-karbaldehida (4,9 g, 17,12 mmol, 1 ekv.) u trimetoksimetanu (38,72 g, 364,87 mmol, 40 mL, 21,31 ekv.) dodata je paratoluensulfonska kiselina (147 mg, 0,85 mmol, 0,05 ekv.). Smeša je mešana na 25 °C 16 sat. Reakciona smeša je ugašena rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa 200 ml etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 200 ml slanog rastvora, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=1:0 do 30:1) da bi se dobio 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-4-(dimetoksimetil)piperidin (4,6 g, 13,85 mmol, 81% prinosa) kao žuto ulje. LC-MS (ESI) m/z: 331.9 [M+1]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.29 (m, 1 H), 6.45 - 6.68 (m, 2 H), 3.99 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 3.59 (br d, J=12.42 Hz, 2 H), 3.30 (s, 6 H), 2.62 (td, J=12.39, 2.45 Hz, 2 H), 1.62 - 1.84 (m, 3 H), 1.27 - 1.42 (m, 2 H).
Korak 4: Priprema 4-(dimetoksimetil)-1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]piperidina
[0584]
1
[0585] U rastvor 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-(dimetoksimetil)piperidina (1 g, 3,01 mmol, 1 ekv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (1,22 g, 4,82 mmol, 1,6 ekv.), kalijum acetata (590 mg, 6,02 mmol, 2 ekv.) i 2-di-tercbutilfosfino-2,4,6-triizopropilbifenila (287 mg, 0,60 mmol, 0,2 ekv.) u dioksanu (10 ml) dodat je paladijum (II) acetat (81 mg, 0,36 mmol, 0,12 ekv.) pod azotom. Smeša je mešana na 100 °C pod azotom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=1:0 do 30:1) da bi se dobio 4-(dimetoksimetil)-1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]piperidin (800 mg, 2,11 mmol, 70% prinos) kao siva čvrsta supstanca.
Korak 5: Priprema 1-[4-(6-benziloksi-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluorofenil]-4-(dimetoksimetil)piperidina
[0586]
[0587] U rastvor 4-(dimetoksimetil)-1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioks aborolan-2-il)fenil]piperidina (700 mg, 1,85 mmol, 1 ekv.) i (6-benziloksi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometansulfonata (709 mg, 1,85 mmol, 1 ekv) u dioksanu (12 ml) i vodi (2 ml) dodati su [1, 1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) (135 mg, 0,18 mmol, 0,1 ekv.) i kalijum karbonat (765 mg, 5,54 mmol, 3 ekv.) pod azotom. Smeša je mešana na 90 °C 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=1:0 do 30:1) da bi se dobio 1-[4-(6-benziloksi-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoksimetil)piperidin (850 mg, 1,74
2
mmol, 94% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS (ESI) m/z: 488.1 [M+1]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.45 (m, 5 H), 7.11 (t, J=8.60 Hz, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 2 H), 6.69 (ddd, J=8.60, 6.46, 2.51 Hz, 2 H), 6.63 (dd, J=13.36, 2.45 Hz, 1 H), 5.93 (t, J=4.52 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.05 - 4.15 (m, 1 H), 3.74 (br d, J=12.55 Hz, 2 H), 3.36 - 3.40 (m, 6 H), 2.83 (t, J=7.97 Hz, 2 H), 2.72 (td, J=12.33, 2.45 Hz, 2 H), 2.39 (td, J=7.91, 4.77 Hz, 2 H), 1.71 - 1.89 (m, 3 H), 1.40 - 1.51 (m, 2 H).
Korak 6: Priprema 1-[4-(6-benziloksi-2-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoksimetil)piperidina
[0588]
[0589] U rastvor 1-[4-(6-benziloksi-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoksimetil)piperidina (870 mg, 1,78 mmol, 1 ekv.) i trietilamina (270 mg, 2.68 mmol, 0.3 ml, 1,5 ekv.) u dihlorometanu (20 ml) dodat je piridinijum tribromid (570 mg, 1.78 mmol, 1 ekv.) na 0 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 0.5 sati. Reakcija je isprana vodenim rastvorom natrijum sulfita (40 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (120 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 ml), osušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrolej etar/etil acetat=1:0 do 20:1) da bi se dobio 1-[4-(6-benziloksi-2-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)- 3-fluoro-fenil]-4-(dimetoksimetil)piperidin (680 mg, 1.20 mmol, 67% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS (ESI) m/z: 568.0 [M+1]<+>.
Korak 7: Priprema 1-[4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoksimetil)piperidina
[0590]
[0591] U rastvor 1-[4-(6-benziloksi-2-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoksimetil)piperidina (680 mg, 1,20 mmol, 1 ekv.) i fenilborne kiseline (146 mg, 1,20 mmol, 1 ekv.) u dioksanu (18 ml) i vodi (3 ml) dodat je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) (87 mg, 0,12 mmol, 0,1 ekv.) i kalijum karbonat (331 mg, 2,40 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana na 100 °C 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleum etar/etil acetat=1:0 do 10:1) da bi se dobio 1-[4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)- 3-fluoro-fenil]-4-(dimetoksimetil)-piperidin (600 mg, 1,06 mmol, 88% prinos) kao žuto ulje. LC-MS (ESI) m/z: 564.2 [M+1]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.48 (m, 5 H), 7.04 - 7.19 (m, 5 H), 6.78 - 6.91 (m, 2 H), 6.65 - 6.76 (m, 2 H), 6.49 -6.60 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.08 - 4.12 (m, 1 H), 3.69 (br d, J=12.42 Hz, 2 H), 3.34 - 3.45 (m, 6 H), 2.88 - 3.08 (m, 2 H), 2.73 - 2.88 (m, 2 H), 2.68 (td, J=12.33, 2.32 Hz, 2 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 1.36 - 1.52 (m, 2 H).
Korak 8: Priprema 1-[4-[4-(dimetoksimetil)-1-piperidil]-2-fluoro-fenil]-2-fenil-tetralin-6-ola
[0592]
[0593] U rastvor 1-[4-(6-benziloksi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoksimetil)piperidina (680 mg, 1,21 mmol, 1 ekv.) u metanolu (10 ml) i
4
tetrahidrofuranu (10 ml) dodat je 10% paladijum na katalizatoru sa aktivnim ugljem pod azotom. Smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati pod vodonikom (15 psi). Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (kolona: Phenomenex Synergi C18150 × 25 mm, 10 mikrona, mobilna faza: [voda (0,225% mravlja kiselina)-ACN]; B%: 35%-65%, za 10min). Jedinjenje cis-1-[4-[4-(dimetoksimetil)-1-piperidil]-2-fluoro-fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (450 mg, 0,94 mmol, 78% prinos) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS (ESI) m/z: 476.1 [M+1]<+>.
Korak 9: Priprema (1S,2S)-1-[4-[4-(dimetoksimetil)-1-piperidil]-2-fluorofenil]-2-feniltetralin-6-ola
[0594]
[0595] 1-[4-[4-(dimetoksimetil)-1-piperidil]-2-fluoro-fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (450 mg, 0,94 mmol, 1 ekv.) je prečišćen pomoću SFC (kolona: AD, 250 mm × 30 mm, 10 mikrona); mobilna faza: [0,1% amonijum hidroksida u MeOH]; B%: 50%-50% za 3,7 min za svaki ciklus, ukupno 180 min). Jedinjenje (1S, 2S)-1-[4-[4-(dimetoksimetil)-1-piperidil]-2-fluorofenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (170 mg, 0,35 mmol, prinos 37%) dobijeno je kao žuto ulje.
Koraci 10 i 11: Priprema 3-[5-[4-[[1-[3-fluoro-4-[(1S,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (ogledno jedinjenje 496)
[0596]
[0597] Koristeći isti postupak kao što je opisano u koraku 10 i koraku 11 za ogledno jedinjenje 341, jedinjenje 3-[5-[4-[[1-[3-fluoro-4-[(1S,2S)-6-hidroksi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-okso-izoindolin-2-il]piperidin-2,6-dion se dobija kao bela čvrsta supstanca soli mravlje kiseline. LC-MS (ESI) m/z: 742.2 [M+1]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H, imid), 9.14 (br s, 1H, fenol), 8.20 (s, 0.45H, formate), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 5 H), 6.83 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.58 - 6.42 (m, 3H), 6.26 (br d, J=13.68 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J=13.36, 5.08 Hz, 1H), 4.45 (br d, J=5.02 Hz, 1H), 4.33 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 9H), 3.03 - 2.84 (m, 3H), 2.60 (br, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.19 (br d, J=6.7 Hz, 3H), 2.01 -1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.20 - 1.07 (m, 2H).

Claims (28)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu:
    ili
    ili farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat bilo kojeg od prethodno navedenog.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje ima strukturu:
  3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje ima strukturu:
  4. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat. 4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili 2 koje ima strukturu:
  5. 1 5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje ima strukturu:
  6. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat. 6. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili 2 koje ima strukturu:
  7. 7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje ima strukturu:
  8. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat. 8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili 2 koje ima strukturu: 2
  9. 9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje ima strukturu:
  10. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat. 10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili 2 koje ima strukturu:
  11. 11. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje ima strukturu:
  12. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer ili izotopski derivat. 12. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili 2 koje ima strukturu:
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1-12, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 13, koja dalje sadrži efikasnu količinu dodatnog anti-kancer agensa.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 14 naznačena time što je anti-kancer agens FLT-3 inhibitor, VEGFR inhibitor, EGFR TK inhibitor, inhibitor aurora kinaze, PIK-1 modulator, Bcl-2 inhibitor, HDAC inhibitor, c-MET inhibitor, PARP inhibitor, Cdk inhibitor, anti-HGF antitelo, inhibitor PI3 kinaze, AKT inhibitor, mTORC1/2 inhibitor, JAK/STAT inhibitor, inhibitor kontrolne tačke 1, inhibitor kontrolne tačke 2, inhibitor fokalne adhezione kinaze, inhibitor kinaze MAP kinaze ili VEGF-Trap antitela.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 14 naznačena time što je anti-kancer agens je docetaksel, goserelin acetat, triptorelin pamoat, buserelin, flutamid, bikalutamid, nilutamid, pamidronat, zolendronat, everolimus, pazopanib, karboplatin, cisplatin, 4 oksaliplatin, epitilog B, fulvestrant, akolbifen, lazofoksifen, idoksifen, topotekan, pemetreksed, erlotinib, ticilimumab, ipilimumab, vorinostat, etopozid, gemcitabin, doksorubicin, 5'-deoksi-5-fluoruridin, vinkristin, temozolomid, kapecitabin, kamptotecin, PD0325901, tamoksifen, toremifen citrat, anastrazol, letrozol, bevacizumab, raloksifen, paklitaksel, abraksan ili trastuzumab.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 14, naznačena time što (a) dodatni anti-kancer agens je docetaksel, goserelin acetat, triptorelin pamoat, buserelin, flutamid, bikalutamid, nilutamid, pamidronat ili zolendronat; ili (b) dodatni anti-kancer agens je everolimus, kapecitabin, docetaksel, paklitaksel ili abraksan.
  18. 18. Jedinjenje iz bilo kojeg patentnog zahteva 1-12 ili farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 13 za upotrebu u lečenju kancera kod subjekta.
  19. 19. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, naznačeno time što je kancer koji je u pitanju kancer dojke.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 ili farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 13 za upotrebu u lečenju bolesti kod subjekta, naznačena time što je bolest izabrana između kancera dojke, kancera materice, kancera jajnika, kancera prostate, kancera endometrijuma i endometroze.
  21. 21. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 18-20, naznačeno time što lečenje dalje obuhvata upotrebu efikasne količine dodatnog antikancer agensa.
  22. 22. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 21, naznačeno time što je anti-kancer agens FLT-3 inhibitor, VEGFR inhibitor, EGFR TK inhibitor, inhibitor aurora kinaze, PIK-1 modulator, Bcl-2 inhibitor, HDAC inhibitor, c-MET inhibitor, PARP inhibitor, Cdk inhibitor, anti-HGF antitelo, inhibitor PI3 kinaze, AKT inhibitor, mTORC1/2 inhibitor, JAK/STAT inhibitor, inhibitor kontrolne tačke 1, inhibitor kontrolne tačke 2, inhibitor fokalne adhezione kinaze, inhibitor kinaze MAP kinaze ili VEGF-Trap antitela.
  23. 23. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 21 naznačeno time što je anti-kancer agens docetaksel, goserelin acetat, triptorelin pamoat, buserelin, flutamid, bikalutamid, nilutamid, pamidronat, zolendronat, everolimus, pazopanib, karboplatin, cisplatin, oksaliplatin, epitilog B, fulvestrant, akolbifen, lazofoksifen, idoksifen, topotekan, pemetreksed, erlotinib, ticilimumab, ipilimumab, vorinostat, etopozid, gemcitabin, doksorubicin, 5'-deoksi-5-fluoruridin, vinkristin, temozolomid, kapecitabin, kamptotecin, PD0325901, tamoksifen, toremifen citrat, anastrazol, letrozol, bevacizumab, raloksifen, paklitaksel, abraksan ili trastuzumab.
  24. 24. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 21, naznačeno time što (a) dodatni anti-kancer agens je docetaksel, goserelin acetat, triptorelin pamoat, buserelin, flutamid, bikalutamid, nilutamid, pamidronat ili zolendronat; ili (b) dodatni anti-kancer agens je everolimus, kapecitabin, docetaksel, paklitaksel ili abraksan.
  25. 25. Farmaceutska kompozicija iz bilo kojeg patentnog zahteva 14-17 za upotrebu u lečenju kancera kod subjekta.
  26. 26. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 25, naznačena time što je kancer koji je u pitanju kancer dojke.
  27. 27. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 14-17 za upotrebu u lečenju bolesti kod subjekta, naznačena time što je bolest izabrana između kancera dojke, kancera materice, kancera jajnika, kancera prostate, kancera endometrijuma i endometroze.
  28. 28. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu bilo kom od patentnih zahteva 18-27, naznačeno time što subjekt čovek.
RS20231227A 2016-12-01 2017-12-01 Derivati tetrahidronaftalena i tetrahidroizohinolina kao degradatori estrogenih receptora RS64976B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662429041P 2016-12-01 2016-12-01
US201762540049P 2017-08-01 2017-08-01
EP20150584.9A EP3689868B1 (en) 2016-12-01 2017-12-01 Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64976B1 true RS64976B1 (sr) 2024-01-31

Family

ID=62240410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231227A RS64976B1 (sr) 2016-12-01 2017-12-01 Derivati tetrahidronaftalena i tetrahidroizohinolina kao degradatori estrogenih receptora

Country Status (24)

Country Link
US (7) US10647698B2 (sr)
EP (2) EP3548483A4 (sr)
JP (7) JP6957620B2 (sr)
KR (3) KR20240063185A (sr)
CN (4) CN114656452B (sr)
AU (5) AU2017366693B2 (sr)
BR (1) BR112019011200B1 (sr)
CA (1) CA3042968C (sr)
CO (1) CO2019007091A2 (sr)
DK (1) DK3689868T3 (sr)
ES (1) ES2967404T3 (sr)
FI (1) FI3689868T3 (sr)
HR (1) HRP20231537T1 (sr)
HU (1) HUE064609T2 (sr)
IL (5) IL266842B (sr)
LT (1) LT3689868T (sr)
MX (2) MX2019006402A (sr)
PL (1) PL3689868T3 (sr)
PT (1) PT3689868T (sr)
RS (1) RS64976B1 (sr)
RU (1) RU2750484C2 (sr)
SI (1) SI3689868T1 (sr)
SM (1) SMT202300483T1 (sr)
WO (1) WO2018102725A1 (sr)

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
KR102110566B1 (ko) 2015-01-20 2020-05-13 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
CA2988430A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Arvinas, Inc. Mdm2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
CN120887906A (zh) 2016-05-10 2025-11-04 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2018053354A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
WO2018067702A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Massachusetts Institute Of Technology Bottlebrush copolymers and uses thereof
WO2018102067A2 (en) 2016-11-01 2018-06-07 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
IL266842B (en) 2016-12-01 2022-09-01 Arvinas Operations Inc History of tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline as estrogen receptor antagonists
US10723717B2 (en) 2016-12-23 2020-07-28 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
RU2019121527A (ru) 2016-12-23 2021-01-15 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Химерные молекулы, нацеливающиеся на протеолиз egfr, и связанные с ними способы применения
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
WO2018140809A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Arvinas, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
BR112019015484A2 (pt) 2017-01-31 2020-04-28 Arvinas Operations Inc ligantes de cereblon e compostos bifuncionais compreendendo os mesmos
WO2018237026A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 C4 Therapeutics, Inc. N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS
WO2019043208A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
WO2019043217A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROBENZIMIDAZOLONES
EP3679026A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
JP2021512153A (ja) 2018-01-26 2021-05-13 イエール ユニバーシティ タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法
CN111902141A (zh) 2018-03-26 2020-11-06 C4医药公司 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂
US12539292B2 (en) 2018-04-01 2026-02-03 Arvinas Operations, Inc. BRM targeting compounds and associated methods of use
KR20210006356A (ko) 2018-04-04 2021-01-18 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해 조절제 및 연관된 사용 방법
AU2019251151B2 (en) 2018-04-09 2022-07-07 Shanghaitech University Target protein degradation compounds, their anti-tumor use, their intermediates and use of intermediates
EP3774772A1 (en) * 2018-04-13 2021-02-17 Arvinas Operations, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CN119751456A (zh) 2018-04-16 2025-04-04 C4医药公司 螺环化合物
AU2019261273B2 (en) 2018-04-23 2023-03-09 Celgene Corporation Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and their use for treating lymphoma
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
ES2963694T3 (es) * 2018-07-10 2024-04-01 Novartis Ag Derivados de 3-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína con dedos de cinc 2 de la familia ikaros (ikzf2)
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
EP3831811A4 (en) 2018-07-31 2022-04-20 Fimecs, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUND
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
EP3846800A4 (en) 2018-09-04 2022-08-24 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
CN113164409B (zh) * 2018-11-21 2023-07-18 冰洲石生物科技公司 具有雌激素受体α降解活性的化合物及其用途
AU2019402189B2 (en) * 2018-12-20 2023-04-13 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
WO2020132561A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation
EP3906237A1 (en) * 2019-01-03 2021-11-10 The Regents Of The University Of Michigan Estrogen receptor protein degraders
US12391686B2 (en) 2019-01-29 2025-08-19 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
WO2020162725A1 (ko) * 2019-02-07 2020-08-13 한국화학연구원 표적 단백질 ｅｅｄ 분해 유도 데그라듀서, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ｅｅｄ, ｅｚｈ2, 또는 ｐｒｃ2 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP7488826B2 (ja) * 2019-02-15 2024-05-22 ノバルティス アーゲー 置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
AU2020222345B2 (en) * 2019-02-15 2022-11-17 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP3932922A4 (en) 2019-02-25 2022-05-11 ShanghaiTech University SULPHUR-CONTAINING COMPOUND BASED ON A GLUTARIMIDE FRAMEWORK AND ITS USE
CN113557235B (zh) 2019-03-06 2025-08-08 C4医药公司 用于药物治疗的杂环化合物
EP3941607A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Codiak BioSciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
CN113747925B (zh) 2019-03-21 2024-10-15 隆萨销售股份公司 胞外囊泡缀合物及其用途
TW202102497A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 化合物及它們在治療癌症中之用途
US12414995B2 (en) 2019-04-16 2025-09-16 Northwestern University Bifunctional compounds comprising Apcin-A and their use in the treatment of cancer
US12331061B2 (en) 2019-04-18 2025-06-17 Accutar Biotechnology Inc. Compounds having BET, estrogen receptor, and androgen receptor degradation activity and uses thereof
CN111944012B (zh) * 2019-05-17 2023-08-29 海创药业股份有限公司 一种芳香胺类靶向ar和bet的蛋白降解嵌合体化合物及用途
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN119954801A (zh) 2019-07-17 2025-05-09 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Tau蛋白靶向化合物及相关使用方法
WO2021018118A1 (en) * 2019-07-29 2021-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 1 proteins
WO2021023233A1 (zh) 2019-08-05 2021-02-11 上海科技大学 Egfr蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
CA3152401A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Arvinas Operations, Inc. Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
CN113329999B (zh) * 2019-09-23 2022-07-01 冰洲石生物科技公司 具有雄激素受体降解活性的新型取代的喹啉-8-甲腈衍生物及其用途
CN112574278B (zh) * 2019-09-29 2024-08-23 江西济民可信集团有限公司 作为蛋白降解剂杂环类化合物及其制备方法和医药应用
BR112022007380A2 (pt) 2019-10-17 2022-07-05 Arvinas Operations Inc Composto bifuncional, e, composição
MX2022005839A (es) 2019-11-19 2022-06-09 Bristol Myers Squibb Co Compuestos utiles como inhibidores de la proteina helios.
CN114761004A (zh) * 2019-12-06 2022-07-15 细胞基因公司 用于制备2-(4-氯苯基)-n-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2，2-二氟乙酰胺的方法
FI3835298T3 (fi) * 2019-12-12 2024-07-29 Accutar Biotechnology Inc Uusia kromaanijohdannaisia, joilla on estrogeenireseptoria hajottava vaikutus, ja niiden käyttötapoja
WO2021126974A1 (en) * 2019-12-17 2021-06-24 Orionis Biosciences, Inc. Bifunctional agents for protein recruitment and/or degradation
EP4076464A4 (en) * 2019-12-17 2024-06-12 Orionis Biosciences, Inc. Compounds modulating protein recruitment and/or degradation
JP7682181B2 (ja) 2019-12-18 2025-05-23 ノバルティス アーゲー ３－（５－メトキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
CR20220353A (es) 2019-12-19 2022-10-20 Arvinas Operations Inc Compuestos y métodos para la degradación dirigida del receptor de andrógenos
CA3161892A1 (en) * 2019-12-23 2021-07-01 Jie Fan Combinations of estrogen receptor degraders and cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer
US12042513B2 (en) * 2020-01-10 2024-07-23 Massachusetts Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric molecules (PROTACs) with functional handles and uses thereof
WO2021155100A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
MX2022009308A (es) * 2020-01-29 2022-08-22 Foghorn Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos.
EP4112614A4 (en) * 2020-02-25 2023-09-06 Shanghaitech University Glutarimide skeleton-based compounds and application thereof
JP7746278B2 (ja) 2020-03-05 2025-09-30 シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｂｒｄ９の標的分解のための化合物
TW202140441A (zh) * 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
CN111393409A (zh) * 2020-03-27 2020-07-10 苏州昊帆生物股份有限公司 蛋白降解靶向嵌合体化合物、应用及其制备方法
CN115803030A (zh) * 2020-04-06 2023-03-14 阿维纳斯企业公司 用于kras靶向降解的化合物和方法
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
EP4168407A1 (en) 2020-06-19 2023-04-26 C4 Therapeutics, Inc. Braf degraders
JP7419575B2 (ja) * 2020-06-28 2024-01-22 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 縮合環インダゾール系化合物
JP2023538517A (ja) 2020-08-05 2023-09-08 シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｒｅｔの標的分解のための化合物
EP4204418A1 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
CN116390916A (zh) 2020-09-14 2023-07-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于靶向降解雌激素受体的化合物的结晶形式
CN112094275A (zh) * 2020-09-16 2020-12-18 迪嘉药业集团有限公司 一种（右）佐匹克隆光降解杂质的制备方法
WO2022066928A2 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
IL302669A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Prelude Therapeutics Inc BRM-targeted compounds and related methods of use
US20240058318A1 (en) * 2020-12-10 2024-02-22 Mayo Foundation For Medical Education And Research Degrading pkcb1 to treat cancer
WO2022132652A1 (en) * 2020-12-14 2022-06-23 Arvinas Operations, Inc. Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022161166A1 (zh) * 2021-01-28 2022-08-04 江苏亚虹医药科技股份有限公司 靶向嵌合化合物、含其的药物组合物及其制备方法和用途
US20240132482A1 (en) * 2021-02-04 2024-04-25 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Benzo seven-membered ring bifunctional compound and application thereof
AU2022220869A1 (en) 2021-02-15 2023-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
CN116917280A (zh) * 2021-03-29 2023-10-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 四氢萘类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2024515545A (ja) 2021-04-05 2024-04-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー がん治療のためのピリジニル置換オキソイソインドリン化合物
RS66982B1 (sr) 2021-04-06 2025-07-31 Bristol Myers Squibb Co Piridinil supstituisana oksoizoindolinska jedinjenja
US11986532B2 (en) 2021-04-16 2024-05-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of BCL6 proteolysis and associated methods of use
MX2023012981A (es) * 2021-05-03 2024-01-11 Nurix Therapeutics Inc Compuestos para inhibir o degradar proteinas objetivo, composiciones que los comprenden, metodos para su preparacion y metodos para usarlos.
BR112023023065A2 (pt) 2021-05-05 2024-01-30 Biogen Ma Inc Compostos para direcionar a degradação da tirosina quinase de bruton
AR126052A1 (es) * 2021-06-03 2023-09-06 Novartis Ag Derivados de 3-(5-oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y sus usos
EP4366834A1 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Biogen MA Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
CA3224732A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Kevin M. Guckian Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
AU2022319702A1 (en) 2021-07-26 2024-02-15 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound
JP2024539269A (ja) * 2021-10-22 2024-10-28 グルータクス セラピューティクス （シャンハイ） カンパニー、リミテッド Ｃｒｂｎ ｅ３リガーゼリガンド化合物、当該リガンド化合物に基づいて開発したタンパク質分解剤及びそれらの応用
CN118201930A (zh) 2021-11-09 2024-06-14 杭州格博生物医药有限公司 Wee1蛋白激酶降解剂及其用途
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
EP4455133A1 (en) * 2021-12-24 2024-10-30 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. Multi-protein degradation agent having imide skeleton
CA3240051A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Beigene Switzerland Gmbh Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN114085213B (zh) * 2022-01-20 2022-03-25 苏州国匡医药科技有限公司 一种arv-471的制备方法
TW202346277A (zh) 2022-03-17 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途
CN119604285A (zh) 2022-03-25 2025-03-11 深圳市药欣生物科技有限公司 Protac化合物的药物组合物及其用途
TW202404643A (zh) 2022-04-20 2024-02-01 大陸商同宜醫藥（蘇州）有限公司 化合物及用途
JP2025523393A (ja) 2022-06-06 2025-07-23 シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド 二環式置換グルタルイミドセレブロンバインダー
CN117229286A (zh) * 2022-06-14 2023-12-15 海创药业股份有限公司 一种芳香类化合物及其制备方法及在制备雌激素受体降解剂中的用途
WO2023242598A1 (en) * 2022-06-16 2023-12-21 Amphista Therapeutics Limited Bifunctional molecules for targeted protein degradation
WO2024006776A1 (en) * 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
KR20250041622A (ko) * 2022-06-27 2025-03-25 릴레이 테라퓨틱스, 인크. 에스트로겐 수용체 알파 분해제 및 그의 용도
MA71326A (fr) * 2022-06-30 2025-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Composés de dégradation de wee1 et leurs utilisations
WO2024015412A1 (en) * 2022-07-12 2024-01-18 Regents Of The University Of Michigan Tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
WO2024049922A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Arvinas Operations, Inc. Vepdegestrant for use in treating cancer
TW202539669A (zh) 2022-08-31 2025-10-16 美商亞文納營運公司 雌激素受體降解劑之給藥方案
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
CA3267079A1 (en) * 2022-09-09 2024-03-14 Innovo Therapeutics, Inc. CK1α AND DOUBLE CK1α/GSPT1 DEGRADATION COMPOUNDS
WO2024073507A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Theseus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
CN120035586A (zh) * 2022-09-29 2025-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种四氢萘类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法
EP4604957A1 (en) 2022-10-17 2025-08-27 Astrazeneca AB Combinations of a serd for the treatment of cancer
US20240180893A1 (en) 2022-11-17 2024-06-06 Astrazeneca Ab Methods of treatment of breast cancer
KR102794861B1 (ko) * 2022-11-25 2025-04-11 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 선택적 에스트로겐 수용체 조절제로서의 신규 화합물
CN120603593A (zh) 2022-12-02 2025-09-05 阿尔维纳斯运营股份有限公司 治疗乳腺癌的方法
CN116751186B (zh) * 2022-12-23 2024-10-18 南京知和医药科技有限公司 一种雌激素受体调节剂的制备及其用途
WO2024140638A1 (zh) * 2022-12-27 2024-07-04 标新生物医药科技(上海)有限公司 基于硫/氧取代戊二酰亚胺基异吲哚啉酮骨架的化合物及其应用
WO2024141052A1 (zh) * 2022-12-30 2024-07-04 江苏威凯尔医药科技有限公司 雌激素受体调节剂及其用途
TW202444727A (zh) 2023-01-26 2024-11-16 美商艾維納斯手術有限公司 基於cereblon之kras降解protac及其相關用途
WO2024167904A1 (en) 2023-02-07 2024-08-15 Arvinas Operations, Inc. Dosage regimens of estrogen receptor degraders in combination with an mtor inhibitor
WO2024206147A1 (en) 2023-03-24 2024-10-03 Arvinas Operations, Inc. Dosage regimens of estrogen receptor degraders
KR20260010420A (ko) 2023-05-11 2026-01-20 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 parp1 억제제 및 선택적 에스트로겐 분해제의 병용
CN121368483A (zh) 2023-06-02 2026-01-20 辉瑞公司 雌激素受体降解剂与cdk4抑制剂的组合
CN121218987A (zh) 2023-06-02 2025-12-26 阿尔维纳斯运营股份有限公司 雌激素受体降解剂和akt抑制剂的组合
AU2024303588A1 (en) 2023-06-12 2025-12-18 Arvinas Operations, Inc. Solid oral dosage forms of estrogen receptor degraders
TW202500147A (zh) 2023-06-27 2025-01-01 美商亞文納營運公司 雌激素受體降解劑與ｃｄｋ７抑制劑之組合
WO2025038481A1 (en) 2023-08-11 2025-02-20 Arvinas Operations, Inc. Vepdegestrant dosage regimen in cyp3a-inducer treatment in cancer
WO2025090847A1 (en) * 2023-10-25 2025-05-01 Bpgbio, Inc. Estrogen receptor degraders and their use in the treatment of cancer
WO2025114875A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Astrazeneca Ab Er degraders and uses thereof
CN120118067A (zh) * 2023-12-08 2025-06-10 江苏威凯尔医药科技股份有限公司 雌激素受体调节剂及其用途
US20250276074A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Prelude Therapeutics Incorporated Brm and brg1 targeting antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US12558428B2 (en) 2024-03-08 2026-02-24 Halda Therapeutics Opco, Inc. Heterobifunctional compounds and their use in treating disease
WO2025245032A1 (en) 2024-05-20 2025-11-27 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound
WO2026017799A1 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Substituted 3-cyanoquinolines for the prevention and treatment of sexually transmitted diseases
WO2026018182A1 (en) 2024-07-19 2026-01-22 Pfizer Inc. Process for preparing a cis-1,2-diaryltetralin derivative
WO2026044127A1 (en) 2024-08-22 2026-02-26 Arvinas Operations, Inc. Administration of cyp3a inhibitors in the treatment of cancer

Family Cites Families (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
KR100534498B1 (ko) 1996-07-24 2005-12-08 셀진 코포레이션 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-프탈이미드와 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린과 ＴＮＦα농도를 감소시키는 방법
US5916916A (en) 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
ZA982877B (en) 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
JP4903922B2 (ja) 1997-05-14 2012-03-28 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ 選択された蛋白質を分解する複合化合物
AU9493698A (en) 1997-09-23 1999-04-12 Eli Lilly And Company Benzothiophenes
ATE265853T1 (de) * 1998-06-16 2004-05-15 Pfizer Prod Inc Kombinationstherapeutika, enthaltend einen selektiven östrogenrezeptormodulator und prostaglandin e2
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
ATE319446T1 (de) 1999-05-05 2006-03-15 Merck & Co Inc Neue prolinverbindungen als mikrobizide mittel
AU2001295041A1 (en) 2000-09-08 2002-03-22 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1360205A1 (en) 2001-02-16 2003-11-12 E.I. Dupont De Nemours And Company Angiogenesis-inhibitory tripeptides, compositions and their methods of use
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
CN100384819C (zh) 2002-07-02 2008-04-30 诺瓦提斯公司 与细胞凋亡蛋白抑制剂结合的smac蛋白的肽抑制剂
US7915293B2 (en) 2003-05-30 2011-03-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
JP2007522116A (ja) 2004-01-16 2007-08-09 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン コンホメーションが制約されたＳｍａｃ模倣物およびその使用
EP1740173A4 (en) 2004-03-23 2009-05-27 Genentech Inc AZABICYCLOOCTAN IAP INHIBITORS
CA2560162C (en) 2004-04-07 2013-05-21 Novartis Ag Inhibitors of iap
ES2524449T3 (es) 2004-07-02 2014-12-09 Genentech, Inc. Inhibidores de IAP
EA019420B1 (ru) 2004-12-20 2014-03-31 Дженентех, Инк. Пирролидиновые ингибиторы иап (ингибиторов апоптоза)
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
KR101317661B1 (ko) 2005-02-25 2013-10-15 테트랄로직 파마슈티칼스 코포레이션 이량체성 ｉａｐ 억제제
CN100383139C (zh) 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
US20060252698A1 (en) 2005-04-20 2006-11-09 Malcolm Bruce A Compounds for inhibiting cathepsin activity
JP5578785B2 (ja) 2005-08-31 2014-08-27 セルジーン コーポレイション イソインドール−イミド化合物及びそれを含有する組成物及びそれの使用法
CN101395148A (zh) 2006-03-03 2009-03-25 诺瓦提斯公司 N-甲酰基羟胺化合物
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
JP2009530415A (ja) 2006-03-20 2009-08-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬組成物
MX2008014140A (es) 2006-05-05 2009-01-19 Univ Michigan Mimeticos bivalentes de smac y los usos de los mismos.
EP2059502A2 (en) 2006-07-20 2009-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Proline urea ccr1 antagonists for the treatment of autoimmune diseases or inflammation
WO2008014236A1 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
RU2448101C2 (ru) 2006-08-30 2012-04-20 Селджин Корпорейшн 5-замещенные изоиндолиновые соединения
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
NZ575061A (en) 2006-08-30 2011-10-28 Celgene Corp 5-substituted isoindoline compounds
ES2403546T3 (es) 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
WO2008109057A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Organic compounds and their uses
NZ580313A (en) 2007-04-12 2011-11-25 Joyant Pharmaceuticals Inc Smac mimetic dimers and trimers useful as anti-cancer agents
CN101686981B (zh) 2007-04-13 2013-04-10 密执安州立大学董事会 重氮双环类smac模拟物及其用途
MX2009011783A (es) 2007-04-30 2009-12-04 Genentech Inc Inhibidores de iap.
WO2008144925A1 (en) 2007-05-30 2008-12-04 Aegera Therapeutics Inc. Iap bir domain binding compounds
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
WO2008154241A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Abbott Laboratories 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
EP2175933B1 (en) 2007-07-25 2012-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
ES2534899T3 (es) 2007-08-06 2015-04-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fenilendiaminas sustituidas como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53
EP2058312A1 (en) 2007-11-09 2009-05-13 Universita' degli Studi di Milano SMAC mimetic compounds as apoptosis inducers
ES2662407T3 (es) 2008-10-29 2018-04-06 Celgene Corporation Compuestos isoindolina para uso en el tratamiento del cáncer
PE20120119A1 (es) 2008-12-05 2012-03-18 Abbvie Inc AGENTES INDUCTORES DE APOPTOSIS CON SELECTIVIDAD POR Bcl-2
CA2747670A1 (en) * 2008-12-19 2010-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US8063102B2 (en) * 2009-03-13 2011-11-22 N.V. Organon Tetrahydronaphthalen-2-ol derivatives
WO2010107485A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 ligase inhibitors
KR102001418B1 (ko) 2009-05-26 2019-07-19 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 암，면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제
WO2010141805A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
BR112012000867A2 (pt) 2009-07-13 2019-09-24 Harvard College "polipeptídeos bifuncional costurado e uso do mesmo"
US8551955B2 (en) 2009-10-28 2013-10-08 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Dimeric Smac mimetics
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
HUE042011T2 (hu) 2010-02-11 2019-06-28 Celgene Corp Arilmetoxi-izoindolin-származékok, azok készítményei és alkalmazási módszereik
AU2011272860A1 (en) 2010-06-30 2013-02-07 Brandeis University Small-molecule-targeted protein degradation
AU2011305315A1 (en) 2010-09-24 2013-03-28 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
CN102477017A (zh) * 2010-11-23 2012-05-30 苏州波锐生物医药科技有限公司 四氢萘衍生物及其在制备预防和/或治疗乳腺癌骨质疏松症药物中的用途
CN102477033A (zh) 2010-11-23 2012-05-30 苏州波锐生物医药科技有限公司 苯并噻酚类化合物及其在制备预防和/或治疗乳腺癌骨质疏松症药物中的用途
WO2012078559A2 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
US20140243282A1 (en) 2010-12-31 2014-08-28 Satish Reddy Kallam Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2012149299A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Celgene Corporaiton Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
WO2013049250A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
EP2776409B1 (en) 2011-11-09 2016-02-03 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
WO2013071039A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Ensemble Therapeutics Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
CN103159736B (zh) 2011-12-10 2015-05-13 通化济达医药有限公司 取代的吡唑激酶抑制剂
CN103596926B (zh) 2011-12-31 2015-11-25 百济神州有限公司 作为raf激酶抑制剂的稠合三环化合物
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
KR102668696B1 (ko) * 2012-01-12 2024-05-29 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
WO2013170147A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Yale University Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
SG11201406889WA (en) 2012-05-30 2015-02-27 Hoffmann La Roche Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
US9345740B2 (en) 2012-07-10 2016-05-24 Bristol-Myers Squibb Company IAP antagonists
PT2880447T (pt) 2012-07-31 2019-08-02 Novartis Ag Marcadores associados à sensibilidade a inibidores de minuto duplo humano 2 (mdm2)
WO2014025759A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
US9221788B2 (en) 2012-08-09 2015-12-29 Celgene Corporation Salts and solid forms of (S)-3-(4- (4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same
TWI586668B (zh) 2012-09-06 2017-06-11 第一三共股份有限公司 二螺吡咯啶衍生物之結晶
EP2897949B1 (en) 2012-09-18 2018-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
EP2903998B1 (en) 2012-10-02 2017-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
WO2014074658A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
EP2934535B1 (en) 2012-12-20 2017-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrrolopyrimidines as hdm2 inhibitors
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
NL2011274C2 (en) 2013-08-06 2015-02-09 Illumicare Ip B V 51 Groundbreaking platform technology for specific binding to necrotic cells.
CN105121407B (zh) 2013-02-28 2017-07-18 美国安进公司 用于治疗癌症的苯甲酸衍生物mdm2抑制剂
MX374513B (es) 2013-03-14 2025-03-06 Amgen Inc Compuestos de morfolinona de ácido heteroarilo como inhibidores mdm2 para el tratamiento de cáncer.
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US9637518B2 (en) 2013-07-12 2017-05-02 Bristol-Myers Squibb Company IAP antagonists
MY186311A (en) 2013-12-20 2021-07-08 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
CA2940576A1 (en) * 2014-03-13 2015-09-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators
CN106458993B (zh) 2014-04-14 2025-08-29 阿尔维纳斯运营股份有限公司 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
US20160058872A1 (en) * 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
US20160022642A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Yale University Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
US9850270B2 (en) * 2014-10-03 2017-12-26 Conagen Inc. Non-caloric sweeteners and methods for synthesizing
CN107406424B (zh) * 2014-12-18 2020-08-25 豪夫迈·罗氏有限公司 雌激素受体调节剂及其用途
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
EP3256470B1 (en) 2014-12-23 2023-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
KR102110566B1 (ko) 2015-01-20 2020-05-13 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibitor
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
CN108601764A (zh) 2015-03-18 2018-09-28 阿尔维纳斯股份有限公司 用于靶蛋白的增强降解的化合物和方法
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
CA2988430A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Arvinas, Inc. Mdm2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20170037004A1 (en) 2015-07-13 2017-02-09 Arvinas, Inc. Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2017024318A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation to attenuate adoptive t-cell therapy associated adverse inflammatory responses
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
GB201516243D0 (en) 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CA3002709A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Yale University Proteolysis targeting chimera compounds and methods of preparing and using same
CA3011949A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating er+, her2-, hrg+ breast cancer using combination therapies comprising an anti-erbb3 antibody
MX394516B (es) 2016-03-16 2025-03-24 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Moléculas pequeñas contra cereblon para mejorar la función efectora de los linfocitos t.
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
AU2017246452C1 (en) * 2016-04-06 2021-06-03 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 protein degraders
EP3892272B1 (en) 2016-04-22 2024-07-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for degradation of egfr and methods of use
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
MX388717B (es) 2016-06-06 2025-03-20 Celgene Corp Tratamiento de una neoplasia maligna hematologica con 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida.
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018053354A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
KR102789883B1 (ko) * 2016-10-11 2025-04-01 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
WO2018102067A2 (en) 2016-11-01 2018-06-07 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
AU2017363257B2 (en) 2016-11-22 2021-08-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
IL266842B (en) * 2016-12-01 2022-09-01 Arvinas Operations Inc History of tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline as estrogen receptor antagonists
RU2019121527A (ru) 2016-12-23 2021-01-15 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Химерные молекулы, нацеливающиеся на протеолиз egfr, и связанные с ними способы применения
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US10723717B2 (en) 2016-12-23 2020-07-28 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
WO2018140809A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Arvinas, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
BR112019015484A2 (pt) 2017-01-31 2020-04-28 Arvinas Operations Inc ligantes de cereblon e compostos bifuncionais compreendendo os mesmos
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
CN119548484A (zh) 2018-12-06 2025-03-04 雷迪厄斯制药公司 治疗cdk4/6抑制剂耐药性癌症的方法
CA3152401A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Arvinas Operations, Inc. Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
CN113329999B (zh) 2019-09-23 2022-07-01 冰洲石生物科技公司 具有雄激素受体降解活性的新型取代的喹啉-8-甲腈衍生物及其用途
FI3835298T3 (fi) 2019-12-12 2024-07-29 Accutar Biotechnology Inc Uusia kromaanijohdannaisia, joilla on estrogeenireseptoria hajottava vaikutus, ja niiden käyttötapoja
CN116390916A (zh) 2020-09-14 2023-07-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于靶向降解雌激素受体的化合物的结晶形式
WO2022132652A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Arvinas Operations, Inc. Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
AU2022319702A1 (en) 2021-07-26 2024-02-15 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound
CN113816927B (zh) 2021-11-23 2022-02-25 苏州国匡医药科技有限公司 一种arv-471中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20231537T1 (hr) 2024-03-15
WO2018102725A1 (en) 2018-06-07
IL316544A (en) 2024-12-01
CN111454248A (zh) 2020-07-28
KR102173464B1 (ko) 2020-11-04
RU2019120120A (ru) 2020-12-28
AU2021204549B2 (en) 2023-07-06
AU2017366693B2 (en) 2021-04-01
KR20200020988A (ko) 2020-02-26
JP2020100659A (ja) 2020-07-02
JP7611885B2 (ja) 2025-01-10
EP3689868B1 (en) 2023-09-27
US12172981B2 (en) 2024-12-24
IL284424B (en) 2022-12-01
JP7160497B2 (ja) 2022-10-25
IL272527A (en) 2020-03-31
RU2020106142A3 (sr) 2020-08-07
JP2025143400A (ja) 2025-10-01
US10899742B1 (en) 2021-01-26
JP2020504089A (ja) 2020-02-06
KR102674902B1 (ko) 2024-06-14
JP7708960B2 (ja) 2025-07-15
US20220274955A1 (en) 2022-09-01
MX2022010583A (es) 2022-12-13
RU2019120120A3 (sr) 2021-03-24
US20240076281A1 (en) 2024-03-07
US11597720B2 (en) 2023-03-07
AU2021204549A1 (en) 2021-08-05
AU2017366693A1 (en) 2019-04-18
PL3689868T3 (pl) 2024-03-11
US20250320195A1 (en) 2025-10-16
CN110291087A (zh) 2019-09-27
ES2967404T3 (es) 2024-04-30
AU2021257895A1 (en) 2021-11-18
PT3689868T (pt) 2024-01-02
US20210139458A1 (en) 2021-05-13
AU2017366693A9 (en) 2019-05-02
HUE064609T2 (hu) 2024-04-28
JP2025060813A (ja) 2025-04-10
RU2750484C2 (ru) 2021-06-28
CA3042968A1 (en) 2018-06-07
US20220388984A1 (en) 2022-12-08
IL284424B2 (en) 2023-04-01
BR112019011200A2 (pt) 2019-10-08
JP2021169479A (ja) 2021-10-28
CN114656452B (zh) 2023-01-17
AU2024201437A1 (en) 2024-03-21
BR112019011200B1 (pt) 2021-12-28
IL266842B (en) 2022-09-01
KR20240063185A (ko) 2024-05-10
US10647698B2 (en) 2020-05-12
SI3689868T1 (sl) 2024-02-29
CN114656452A (zh) 2022-06-24
IL284424A (en) 2021-07-29
LT3689868T (lt) 2023-12-27
IL266842A (en) 2019-07-31
CO2019007091A2 (es) 2019-10-09
KR20190082989A (ko) 2019-07-10
CN118834201A (zh) 2024-10-25
FI3689868T3 (fi) 2023-12-18
IL272527B (en) 2021-07-29
US11104666B2 (en) 2021-08-31
EP3548483A4 (en) 2020-06-10
JP2022023103A (ja) 2022-02-07
IL297717A (en) 2022-12-01
JP2023021211A (ja) 2023-02-10
MX2019006402A (es) 2019-09-11
KR102173464B9 (ko) 2022-05-23
CA3042968C (en) 2023-10-17
JP6957620B2 (ja) 2021-11-02
JP6972211B2 (ja) 2021-11-24
US20180155322A1 (en) 2018-06-07
EP3548483A1 (en) 2019-10-09
RU2020106142A (ru) 2020-04-13
EP3689868A1 (en) 2020-08-05
AU2020201793B2 (en) 2020-08-27
CN110291087B (zh) 2024-07-09
SMT202300483T1 (it) 2024-01-10
DK3689868T3 (da) 2024-01-02
AU2020201793A1 (en) 2020-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12172981B2 (en) Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
US12275716B2 (en) Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
JP2020504089A5 (sr)
HK40023198B (en) Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
RU2797244C2 (ru) Производные тетрагидронафталина и тетрагидроизохинолина в качестве разрушителей эстрогенового рецептора
HK40023198A (en) Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders