ES2662407T3 - Compuestos isoindolina para uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents

Compuestos isoindolina para uso en el tratamiento del cáncer Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula II: **(Ver fórmula)** o una sal, solvato, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de éste, en el que: X es C(>=O) o CH2; m es un número entero de 0, 1, 2 ó 3; R4 es alquilo C0-4-NR41R42; y R41, R42 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos isoindolina para uso en el tratamiento del cáncer
1. Campo
En la presente memoria se proporcionan compuestos isoindolina específicos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos; y métodos para su uso para tratar, prevenir, o gestionar varias enfermedades.
2. Antecedentes
2.1 Patobiología del cáncer y otras enfermedades
El cáncer se caracteriza principalmente por un incremento en el número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales, o diseminación linfática o a través de la sangre de células malignas a nodos linfáticos regionales y a sitios distantes (metástasis). Los datos clínicos y estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso con múltiples etapas que empieza con cambios preneoplásicos menores, que pueden progresar a neoplasia bajo determinadas condiciones. La lesión neoplásica puede evolucionar clonalmente y desarrollar una capacidad creciente para la invasión, crecimiento, metástasis, y heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en las que las células neoplásicas se escapan de la vigilancia inmune del huésped. Roitt et al., Immunology 17.1-17.12 (3a ed., Mosby, St. Louis, Mo.,1993).
Existe una enorme variedad de cánceres que están descritos con detalle en la bibliografía médica. Los ejemplos incluyen cáncer de pulmón, de colon, de recto, de próstata, de mama, de cerebro, y de intestino. La incidencia del cáncer continúa aumentando a medida que la población general envejece, al desarrollarse nuevos cánceres, y a medida que crecen poblaciones susceptibles (por ejemplo, personas infectadas con SIDA o excesivamente expuestas a la luz solar). Sin embargo, las opciones para el tratamiento del cáncer son limitadas. Por ejemplo, en el caso de cánceres de la sangre (por ejemplo, mieloma múltiple), están disponibles pocas opciones de tratamiento, especialmente cuando fracasa la quimioterapia convencional y el trasplante de médula ósea no es una opción. Por lo tanto, existe una gran demanda de nuevos métodos y composiciones que se puedan usar para tratar a pacientes con cáncer.
Muchos tipos de cánceres están asociados con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. Se han esclarecido varios de los mecanismos implicados en la angiogénesis inducida por tumores. El más directo de estos mecanismos es la secreción por las células tumorales de citoquinas con propiedades angiogénicas. Los ejemplos de estas citoquinas incluyen factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (a,p-FGF), angiogenina, factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), y TNF-a. Alternativamente, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y la degradación posterior de la matriz extracelular en la que se almacenan algunas citoquinas (por ejemplo, p-FGF). La angiogénesis también puede inducirse indirectamente a través del reclutamiento de células inflamatorias (particularmente, macrófagos) y su liberación posterior de citoquinas angiogénicas (por ejemplo, TNF-a, p-FGF).
Una variedad de otras enfermedades y trastornos también están asociados con, o caracterizados por, angiogénesis no deseada. Por ejemplo, la angiogénesis aumentada o no regulada se ha implicado en varias enfermedades y afecciones médicas incluyendo, pero no limitado a, enfermedades oculares neovasculares, enfermedades coroidales neovasculares, enfermedades de la retina neovasculares, rubeosis (neovascularización del ángulo), enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, y enfermedades autoinmunes. Los ejemplos de dichas enfermedades y afecciones incluyen, pero no están limitados a: retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, rechazo de trasplante corneal, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, artritis, y vitreoretinopatía proliferativa.
De acuerdo con esto, los compuestos que puedan controlar la angiogénesis o inhibir la producción de determinadas citoquinas, incluyendo TNF-a, pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de varias enfermedades y afecciones.
2.2 Métodos para tratar el cáncer
La terapia actual del cáncer puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento con radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., Capítulo 12, Sección IV). Recientemente, la terapia del cáncer también podría implicar terapia biológica o inmunoterapia. Todas estas estrategias presentan inconvenientes significativos para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud de un paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Adicionalmente, la cirugía puede no eliminar completamente el tejido neoplásico. La terapia con radiación sólo es efectiva cuando el tejido neoplásico presenta una mayor sensibilidad a la radiación que el tejido normal. La terapia con radiación también produce frecuentemente efectos secundarios graves. La terapia hormonal raramente se proporciona como un agente único. Aunque la terapia hormonal puede ser efectiva, se usa frecuentemente para prevenir o retrasar la recurrencia del cáncer después de que otros tratamientos hayan eliminado la mayoría de las células cancerosas. Las terapias biológicas e inmunoterapias están limitadas en número y pueden producir efectos
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secundarios tales como erupciones o hinchazones, síntomas semejantes a la gripe, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas en el tracto digestivo, o reacciones alérgicas.
Con respecto a la quimioterapia, existe una variedad de agentes quimioterapéuticas disponibles para el tratamiento del cáncer. Una mayoría de los quimioterapéuticas del cáncer actúan inhibiendo la síntesis del ADN, bien directamente o indirectamente, mediante la inhibición de la biosíntesis de precursores desoxirribonucleótido trifosfato, para evitar la replicación del ADN y la división celular concomitante. Gilman et al., Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Ed. (McGraw Hill, Nueva York).
A pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchos inconvenientes. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., Capítulo. 12, secc. 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia causa efectos secundarios significativos y frecuentemente peligrosos incluyendo náusea grave, depresión de la médula ósea, e inmunosupresión. Adicionalmente, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, aquellas células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares usados en el protocolo de tratamiento se demuestran frecuentemente resistentes a otros fármacos, incluso si estos fármacos actúan por un mecanismo diferente de los de los fármacos usados en el tratamiento específico. Este fenómeno se refiere como resistencia pleiotrópica a fármacos o resistencia a múltiples fármacos. Debido a la resistencia a fármacos, muchos cánceres se demuestran o se vuelven refractarios a los protocolos de tratamiento quimioterapéutico estándar.
Otras enfermedades o afecciones asociadas con, o caracterizados por, angiogénesis no deseada también son difíciles de tratar. Sin embargo, se ha propuesto que algunos compuestos tales como protamina, heparina y esteroides son útiles en el tratamiento de determinadas enfermedades específicas. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); y Pat U.S. Nos. 5.001.116 y 4.994.443.
La Solicitud de Patente WO 2008/027542 describe compuestos isoindolinas sustituidos en 5, y sales, solvatos, estereoisómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de éstos, para uso en el control de la angiogénesis o el tratamiento del cáncer.
Todavía, existe una necesidad significativa de métodos efectivos para tratar, prevenir, y gestionar el cáncer y otras enfermedades y afecciones, particularmente para enfermedades que son refractarias a tratamientos estándar, tales como cirugía, terapia de radiación, quimioterapia y terapia hormonal, mientras se reducen o evitan las toxicidades y/o efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.
3. Resumen
En la presente memoria se proporcionan compuestos isoindolina específicos, y sales, solvatos, o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de éstos.
Específicamente, en un aspecto, la invención proporciona compuestos de Fórmula II:
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o una sal, solvato, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de éste, en el que: X es C(=O) o CH2;
m es un número entero de 0, 1, 2 ó 3;
R4 es alquilo C0-4 -NR41R42; y
R41, R42 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C 1-6.
En una realización, el compuesto de la invención, es
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o una sal, solvato, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de éste.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención, y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición farmacéutica de la invención comprende además un segundo agente terapéutico. En otra realización de la invención como se ha definido anteriormente, la composición se formula para administración de dosis única. En un aspecto de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, la composición se formula como una forma de dosificación oral, parenteral o intravenosa, opcionalmente en el que la forma de dosificación oral es un comprimido o cápsula.
En un aspecto, el compuesto de la invención, o la composición farmacéutica de la invención es para uso en un método para tratar, gestionar, o prevenir una enfermedad o trastorno, en el que la enfermedad o trastorno es cáncer, un trastorno asociado con angiogénesis, dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, una enfermedad de la piel, un trastorno pulmonar, un trastorno relacionado con asbestos, una enfermedad parasitaria, un trastorno de inmunodeficiencia, un trastorno del SNC, una lesión del SNC, aterosclerosis o un trastorno relacionado, un sueño disfuncional o un trastorno relacionado, hemoglobinopatía o un trastorno relacionado, o un trastorno relacionado con TNFa. En una realización, la enfermedad es cáncer. En una realización específica, el cáncer es cáncer hematológico o sólido.
En otra realización, el compuesto o la composición farmacéutica para uso en la invención comprende además la administración de uno o más agentes activos adicionales. En una realización específica, el uso comprende la administración oral o parenteral del compuesto.
De aquí en adelante en la presente memoria, la referencia a un/el compuesto o una/la composición farmacéutica en el contexto de la invención y sus realizaciones significa el compuesto de Fórmula II o la composición farmacéutica que comprende dicho compuesto como se ha definido anteriormente.
También se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, incluyendo un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de éste; o una sal, o solvato de farmacéuticamente aceptable éste; en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
En la presente memoria se proporcionan además métodos para tratar, prevenir, o gestionar varias enfermedades en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, incluyendo un enantiómero único, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de éste, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable de éste.
4. Descripción detallada
4.1 Definiciones
Para facilitar la comprensión de la descripción mostrada en la presente memoria, se definen a continuación varios términos.
Generalmente, la nomenclatura usada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química médica, y farmacología descritos en la presente memoria son los conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen generalmente el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción.
El término "sujeto" se refiere a un animal, incluyendo, pero no limitado a, un primate (por ejemplo, ser humano), vaca, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata, o ratón. Los términos “sujeto” y “paciente” se usan de manera indistinta en la presente memoria en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano.
Los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” se refieren a la erradicación o mejora de una enfermedad o trastorno, o de uno o más de los síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En general, el tratamiento se produce después del inicio de la enfermedad o trastorno. En determinadas realizaciones, los términos se refieren a minimizar la diseminación o empeoramiento de la enfermedad o trastorno que es el resultado de la administración de uno o más agentes terapéuticos o profilácticos a un sujeto con dicha enfermedad o trastorno.
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Los términos “prevenir”, “que previene” y “prevención” se refieren a la prevención del inicio, recurrencia o diseminación de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de ésta. En general, la prevención se produce antes del inicio de la enfermedad o trastorno.
Los términos “gestionar”, “que gestiona” y “gestión” se refieren a prevenir o retardar la progresión, diseminación o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de ésta. Algunas veces, los efectos beneficiosos que un sujeto obtiene de un agente terapéutico o profiláctico no resultan en una cura de la enfermedad o trastorno.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se pretende que incluya la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas del trastorno, enfermedad, o afección que se está tratando. El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" también se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para incitar la respuesta biológica o médica de una célula, tejido, sistema, animal, o ser humano, que es la buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina, u otro médico.
El término "CI50" se refiere a una cantidad, concentración, o dosificación de un compuesto que se requiere para el 50% de inhibición de una respuesta máxima en un ensayo que mide dicha respuesta.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable", "vehículo fisiológicamente aceptable", o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, composición, o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente, o material de encapsulación. En una realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones excesivos, proporcionales a una relación de riesgo/beneficio razonable. Véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición; Lippincott Williams y Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a Edición; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a Edición, Ash y Ash Eds., Gower Publishing Company:2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC:Boca Raton, FL, 2004.
El término “alrededor de” o “aproximadamente” significa un error aceptable para un valor particular según se determina por un experto en la técnica, que depende en parte de cómo se mida o determine el valor. En determinadas realizaciones, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa en 1, 2, 3, ó 4 desviaciones estándar. En determinadas realizaciones, el término “alrededor de” o “aproximadamente” se refiere a dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, ó 0,05% de un valor o intervalo dado.
Los términos "ingrediente activo" y "sustancia activa" se refieren a un compuesto, que se administra, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir, o mejorar uno o más síntomas de una afección, trastorno, o enfermedad. Tal como se usa en la presente memoria, "ingrediente activo" y "sustancia activa" puede ser un isómero ópticamente activo de un compuesto descrito en la presente memoria.
Los términos "fármaco", "agente terapéutico", y "agente quimioterapéutico" se refieren a un compuesto, o una composición farmacéutica de éste, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir, o mejorar uno o más síntomas de una afección, trastorno, o enfermedad.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado, en el que el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes. El término "alquilo" también engloba alquilo tanto lineal como ramificado, a no ser que se especifique otra cosa. En determinadas realizaciones, el alquilo es un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal que tiene 1 a 20 (C1-20), 1 a 15 (C1-15), 1 a 12 (C1-12), 1 a 10 (C1-10), ó 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono, o radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 12 (C3-12), 3 a 10 (C3-10), ó 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Tal y como se usa en la presente memoria, los grupos alquilo C1-6 lineales y C3-6 ramificados también se refieren como "alquilo inferior". Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo (incluyendo todas las formas isoméricas), n-propilo, isopropilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas), n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y hexilo (incluyendo todas las formas isoméricas). Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o a un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, uno a cinco, enlaces dobles carbono-carbono. El alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes. El término "alquenilo" también engloba radicales que tienen configuraciones "cis" y "trans", o alternativamente, configuraciones "E" y "Z", como aprecian los expertos en la técnica. Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo" engloba alquenilo tanto lineal como ramificado, a no ser que se especifique otra cosa. Por ejemplo, alquenilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o a un radical hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de
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carbono. En determinadas realizaciones, el alquenilo es un radical hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 12 (C2-12), 2 a 10 (C2-10), ó 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 12 (C3-12), 3 a 10 (C3-10), ó 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo y 4-metilbutenilo.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, uno a cinco, enlaces triples carbono-carbono. El alquinilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes. El término "alquinilo" también engloba alquinilo tanto lineal como ramificado, a no ser que se especifique otra cosa. En determinadas realizaciones, el alquinilo es un radical hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 12 (C2-12), 2 a 10 (C2-10), ó 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 12 (C3-12), 3 a 10 (C3-10), ó 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no están limitados a, etinilo (-C=CH) y propargilo (-CH2CECH). Por ejemplo, alquinilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o a un radical hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado cíclico con puente y/o sin puente, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decalinilo, y adamantilo.
El término "arilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático monovalente multicíclico que contiene al menos un anillo hidrocarburo aromático. En determinadas realizaciones, el arilo tiene de 6 a 20 (C6-20), de 6 a 15 (C6-15), o de 6 a 10 (C6-10) átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo, y terfenilo. Arilo también se refiere a anillos de carbono bicíclicos o tricíclicos, en los que uno de los anillos es aromático y los otros de los cuales pueden estar saturados, parcialmente insaturados, o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo, o tetrahidronaftilo (tetralinilo). En determinadas realizaciones, el arilo también puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes.
El término "aralquilo" o "aril-alquilo" se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con arilo. En determinadas realizaciones, tanto alquilo como arilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático multicíclico que contiene al menos un anillo aromático, en el que al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, y N. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos de S, y/o uno a cuatro átomos de N, siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y que cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. El heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en la creación de un compuesto estable. En determinadas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero no están limitados a, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, y triazinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no están limitados a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, dihidroisoindolilo, y tetrahidroquinolinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen, pero no están limitados a, carbazolilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, y xantenilo. En determinadas realizaciones, el heteroarilo también puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillos no aromático monocíclico y/o sistema de anillos multicíclico que contiene al menos un anillo no aromático, en el que uno o más de los átomos del anillo no aromático son heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, o N; y el resto de los átomos del anillo son átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6 átomos en el anillo. En determinadas realizaciones, el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico, o tetracíclico, que puede incluir un sistema de anillos fusionados o con puente, y en el que los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar oxidados opcionalmente, los átomos de nitrógeno pueden estar cuaternizados opcionalmente, y algunos anillos pueden estar parcialmente o completamente saturados, o ser aromáticos. El heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de dichos radicales heterocíclicos incluyen, pero no están limitados a, acridinilo, azepinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, benzoisoxazolilo, bencisoxazinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzofuranilo, benzonaftofuranilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, p-carbolinilo, carbazolilo, cromanilo, cromonilo, cinolinilo, cumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dibenzofuranilo, dihidrobencisotiazinilo,
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dihidrobencisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, dioxolanilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirazolilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, isocromanilo, isocumarinilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxadiazolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolopiridinilo, oxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridopiridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrazolilo, tiadiazolopirimidinilo, tiadiazolilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, y 1,3,5-tritianilo. En determinadas realizaciones, el heterocíclico también puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes.
El término "halógeno", "haluro", o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y/o yodo.
Los términos "ópticamente activo" y "enantioméricamente activo" se refieren a una colección de moléculas, que tiene un exceso enantiomérico de no menos de aproximadamente 50%, no menos de aproximadamente 70%, no menos de aproximadamente 80%, no menos de aproximadamente 90%, no menos de aproximadamente 91%, no menos de
aproximadamente 92%, no menos de aproximadamente 93%, no menos de aproximadamente 94%, no menos de
aproximadamente 95%, no menos de aproximadamente 96%, no menos de aproximadamente 97%, no menos de
aproximadamente 98%, no menos de aproximadamente 99%, no menos de aproximadamente 99,5%, o no menos
de aproximadamente 99,8%.
Al describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos R y S para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros quirales. Se usan (+) y (-) para indicar la rotación óptica del compuesto, esto es, la dirección en la que se rota un plano de luz polarizada por el compuesto ópticamente activo. El prefijo (-) indica que el compuesto es levorotatorio, esto es, el compuesto rota el plano de luz polarizada a la izquierda o en sentido contrario de las agujas del reloj. El prefijo (+) indica que el compuesto es dextrorotatorio, esto es, el compuesto rota el plano de luz polarizada a la derecha o en el sentido de las agujas del reloj. Sin embargo, el signo de la rotación óptica, (+) y (-), no está relacionado con la configuración absoluta de la molécula, R y S.
El término "solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en la presente memoria o una sal de éste, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
4.2. Compuestos
En la presente memoria se proporcionan compuestos isoindolina específicos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos para su uso para tratar, prevenir, o gestionar varias enfermedades.
Específicamente, en un aspecto, la invención proporciona compuestos de Fórmula II:
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X es C(=O) o CH2;
m es un número entero de 0, 1, 2 ó 3;
R4 es alquilo C0.4 -NR41R42; y
R41, R42 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C 1-6. En una realización, el compuesto de la invención, es
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En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención, y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición farmacéutica de la invención comprende además un segundo agente terapéutico. En otra realización de la invención como se ha definido anteriormente, la composición se formula para administración de dosis única. En un aspecto de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, la composición se formula como una forma de dosificación oral, parenteral o intravenosa, opcionalmente en el que la forma de dosificación oral es un comprimido o cápsula.
En un aspecto, el compuesto de la invención, o la composición farmacéutica de la invención es para uso en un método para tratar, gestionar, o prevenir una enfermedad o trastorno, en el que la enfermedad o trastorno es cáncer, un trastorno asociado con angiogénesis, dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, una enfermedad de la piel, un trastorno pulmonar, un trastorno relacionado con asbestos, una enfermedad parasitaria, un trastorno de inmunodeficiencia, un trastorno del SNC, una lesión del SNC, aterosclerosis o un trastorno relacionado, un sueño disfuncional o un trastorno relacionado, hemoglobinopatía o un trastorno relacionado, o un trastorno relacionado con TNFa. En una realización, la enfermedad es cáncer. En una realización específica, el cáncer es cáncer hematológico o sólido.
En otra realización, el compuesto o la composición farmacéutica para uso en la invención comprende además la administración de uno o más agentes activos adicionales. En una realización específica, el uso comprende la administración oral o parenteral del compuesto.
Sólo para referencia, en la presente memoria se describe un compuesto de Fórmula I:
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o una sal, solvato, profármaco, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de éste, en el que:
X es C(=O) o CH2;
Y es O, cianamido (N-eN), o amido (NH); m es un número entero de 0, 1, 2 ó 3;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R2 es hidrógeno, -NO2, alquilo C1-10, alquilo C o-6-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilo Co-6-(heterociclilo de 5 a 6 miembros), alquilo Co-6-OH, alquilo C0-4-NH2, -NHCO-alquilo C1-6, -OR21, o -(CH2-Z)o-2-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), en el que cada heteroarilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-6;
R3 es hidrógeno, halógeno, -NO2, alquilo C0-6-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilo C 0-6-(heterociclilo de 5 a 6 miembros), alquilo C0-6-OH, alquilo C0-4-NH2, -NHCO-alquilo C1-6, -OR21, o -(CH2-Z)0-2-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), en el que cada heteroarilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-6;
R21 es arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros, o - CO(CH2)0-2R22, en el que el arilo, heteroarilo, y heterociclilo está cada uno sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-6;
R22 es -NH2 o heterociclilo de 5 a 6 miembros; y
Z es CH2, NH, u O;
con la condición de que cuando R1 es hidrógeno, entonces R2 no es hidrógeno o alquilo C1-10; con la condición de que cuando Y es O, entonces R3 no es halógeno; y
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con la condición de que cuando Y es O y R3 es halógeno, entonces R2 es alquilo Co-6-(heterocidilo de 5-6 miembros). En determinados ejemplos, X es CH2. En determinados ejemplos, X es C(=O).
En determinados ejemplos, Y es O. En determinados ejemplos, Y es cianamido. En determinados ejemplos, Y es amido.
En determinados ejemplos, Z es CH2. En determinados ejemplos, Z es NH. En determinados ejemplos, Z es O.
En determinados ejemplos, m es 0. En determinados ejemplos, m es 1. En determinados ejemplos, m es 2. En determinados ejemplos, m es 3.
En determinados ejemplos, R1 es hidrógeno. En determinados ejemplos, R1 es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Q como se describe en la presente memoria. En determinados ejemplos, R1 es metilo.
En determinados ejemplos, R2 es hidrógeno. En determinados ejemplos, R2 es halógeno. En determinados ejemplos, R2 es nitro. En determinados ejemplos, R2 es alquilo C1-10. En determinados ejemplos, R2 es alquilo C0-6-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), en el que el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-6. En determinados ejemplos, R2 es alquilo C0-6-(heterociclilo de 5 a 6 miembros), en el que el heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C 1-6. En determinados ejemplos, R2 es alquilo C0-6-OH. En determinados ejemplos, R2 es alquilo C0-4-NH2. En determinados ejemplos, R2 es -NHCO-alquilo C1-6. En determinados ejemplos, R2 es -OR21, en el que R21 es como se describe en la presente memoria. En determinados ejemplos, R 2 es o -(CH2- Y)0-2-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), en el que el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-6. En determinados ejemplos, R2 es hidrógeno, amino, acetamido, hidroxi, nitro, aminometilo, hidroximetilo, 2- metil-1H-imidazol-1-ilo, 3-metil-1, 2,4-oxadiazol-5-ilo, 4-metilpiperazin-1-il)metilo, 2-metil-2H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1H- pirazol-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilo, morfolinometilo, (piridin-4-il)metilo, (piridin-4-iloxi)metilo, feoxi, piridin-2-iloxi, piperidin-4-iloxi, 2-aminoacetoxi, ó 2-piperazin-1-ilacetoxi.
En determinados ejemplos, R3 es hidrógeno. En determinados ejemplos, R3 es nitro. En determinados ejemplos, R3 es alquilo C0-6-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), en el que el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-6. En determinados ejemplos, R3 es alquilo C0-6-(heterociclilo de 5 a 6 miembros), en el que el heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-6. En determinados ejemplos, R3 es alquilo C0-6- OH. En determinados ejemplos, R3 es alquilo C0-4-NH2 En determinados ejemplos, R3 es -NHCO-alquilo C1-6. En determinados ejemplos, R3 es -OR21, en el que R21 es como se describe en la presente memoria. En determinados ejemplos, R3 es o -(CH2-Y)0-2-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), en el que el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-6. En determinados ejemplos, R3 es hidrógeno, amino, acetamido, hidroxi, nitro, metilo, aminometilo, hidroximetilo, 2-metil-1H-imidazol-1-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 4-metilpiperazin-1-il)metilo, 2- metil-2H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilo, morfolinometilo,
(piridin-4-il)metilo, (piridin-4-iloxi)metilo, feoxi, piridin-2-iloxi, piperidin-4-iloxi, 2-aminoacetoxi, ó 2-piperazin-1-ilacetoxi.
Por ejemplo, el compuesto es:
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Claims (11)

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    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula II:
    imagen1
    o una sal, solvato, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de éste, en el que: X es C(=O) o CH2;
    m es un número entero de 0, 1, 2 ó 3;
    R4 es alquilo Cü-4-NR41R42; y
    R41, R42 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que es
    imagen2
    o una sal, solvato, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de éste.
  3. 3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 ó 2, y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
  4. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende además un segundo agente terapéutico.
  5. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que la composición se formula para administración de dosis única.
  6. 6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que la composición se formula como una forma de dosificación oral, parenteral o intravenosa, opcionalmente en el que la forma de dosificación oral es un comprimido o cápsula.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 para uso en un método para tratar, gestionar, o prevenir una enfermedad o trastorno, en el que la enfermedad o trastorno es cáncer, un trastorno asociado con angiogénesis, dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, una enfermedad de la piel, un trastorno pulmonar, un trastorno relacionado con asbestos, una enfermedad parasitaria, un trastorno de inmunodeficiencia, un trastorno del SNC, una lesión del SNC, aterosclerosis o un trastorno relacionado, un sueño disfuncional o un trastorno relacionado, hemoglobinopatía o un trastorno relacionado, o un trastorno relacionado con TNFa.
  8. 8. El método o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 7, en el que la enfermedad es cáncer.
  9. 9. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8, en el que el cáncer es cáncer hematológico o sólido.
  10. 10. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el método comprende además la administración de uno o más agentes activos adicionales.
  11. 11. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el método comprende la administración oral o parenteral del compuesto.
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