RS65014B1 - Bromheksin za lečenje bola - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na bromheksin ili njegovu so za dermalno topikalno lečenje akutnog ili hroničnog bola kod pacijenata. Posebno, pronalazak se odnosi na bromheksin ili njegovu so za upotrebu u lečenju nociceptivnog bola, neuropatskog bola i/ili disfunkcionalnog bola. Pronalazak se dodatno odnosi na topikalnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bromheksin ili njegovu so za dermalnu upotrebu i na navedenu topikalnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bromheksin ili njegovu so za upotrebu u lečenju akutnog ili hroničnog bola.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Bol može da bude povezan sa brojnim različitim stanjima i tipično je neuropatskog ili nociceptivnog porekla. Bol može dodatno da bude mešovito stanje, tj. da ima obe, neuropatsku ili nociceptivnu komponentu, ili može da bude disfunkcionalan, tj. da nema prepoznatljivi štetni stimulus, niti bilo kakvu detektabilnu inflamaciju ili oštećenje nervnog sistema.

[0003] Disfunkcionalni bol je uzrokovan nepravilnim funkcionisanjem samog somatosenzornog aparata koji niti štiti niti podržava zalečenje i popravku i može se smatrati samostalnom bolešću. Sindromi disfunkcionalnog bola dele neke odlike neuropatskog bola: temporalno sumiranje sa progresivnim nagomilavanjem bola kao odgovor na ponovljene stimuluse (navijanje (windup)), prostornu difuznost, i redukovane pragove bola. Glavne odlike disfunkcionalnog bola su hronični simptomi, bilo široko rasprostranjeni ili ograničeni na određeni deo tela; i pojačanje bola, ili abnormalna osetljivost na bol. Uzroci disfunkcionalnog bola su uglavnom neidentifikovani. Uključuje širok spektar poremećaja, uključujući fibromijalgiju, intersticijalni cistitis ili sindrom iritabilnog creva.

[0004] Nociceptivni bol označava nelagodnost koja rezultuje kada stimulus uzrokuje oštećenje tkiva, npr. mišića, kostiju, kože ili unutrašnjih organa. Nociceptivni bol je tipično uzrokovan stimulacijom perifernih nervnih vlakana koja odgovaraju samo na stimuluse koji se približavaju štetnom intenzitetu ili ga premašuju (nociceptori), i mogu se klasifikovati u skladu sa načinom štetne stimulacije; najčešće kategorije su "termički" (toplota ili hladnoća), "mehanički" (gnječenje, kidanje, itd.) i "hemijski" (jod u posekotini, čili prah u očima). Nociceptivni bol se takođe može podeliti na visceralni (unutrašnji organi) ili somatski bol (povreda tela), kao što su duboki somatski i površinski somatski bol. Pacijenti koji pate od visceralnog bola imaju tendenciju da se osećaju uopšteno bolno, pošto ovaj bol ima tendenciju da nije lokalizovan na određenom području. Kancer je čest izvor visceralnog bola. Duboki somatski bol nastaje stimulacijom nociceptora u ligamentima, tetivama, kostima, krvnim sudovima, fascijama i mišićima, i tup je, bolan, slabo lokalizovani bol. Površinski bol nastaje aktivacijom nociceptora u koži ili površinskim tkivima, i oštar je, dobro definisan i jasno lociran.

[0005] Neuropatski bol je bol koji potiče od oštećenja nerava ili nepravilnog funkcionisanja nerava i može biti akutni ili postati hronični. Neuropatski bol može biti uzrokovan oštećenjem ili bolešću koja utiče na centralne ili periferne delove nervnog sistema koji su uključeni u telesna osećanja (somatosenzorni sistem). Periferni neuropatski bol rezultuje usled lezija perifernog nervnog sistema (PNS) koje su uzrokovane, npr. mehaničkom traumom, metaboličkim bolestima, neurotoksičnim hemikalijama, infekcijom ili invazijom tumora i uključuje višestruke patofiziološke promene kako u PNS tako i u CNS. Centralni neuropatski bol najčešće rezultuje usled povrede kičmene moždine, moždanog udara ili multiple skleroze. Pored dijabetičke neuropatije i drugih metaboličkih stanja, uobičajeni uzroci bolnih perifernih neuropatija su herpes zoster infekcija, neuropatije koje su povezane sa HIV, nedostaci u ishrani, toksini, udaljene manifestacije maligniteta, genetički, i imunski posredovani poremećaji ili fizička trauma nervnog stabla. Neuropatski bol je čest kod kancera kao direktni rezultat kancera na periferne nerve (npr. kompresija tumorom), ili kao neželjeni efekat hemioterapije, povrede zračenjem ili operacije. Međutim, bol koji je indukovan hemioterapijom može se razlikovati po mehanizmu od onih kod drugih tipova neuropatskog bola. Neki od razarajućih simptoma koje mogu iskusiti pacijenti sa neuropatskim bolom su neopisivi bol svaki put kada odeća dodirne kožu, spontano peckanje koje se oseća kao ključala voda, rafali "čioda i igala" u stopalima pri hodanju, neprekidni gnječeći bol posle amputacije kao da se fantomsko stopalo stišće ili linija peckajućeg bola oko tela u nivou na kome je izgubljen svaki osećaj posle povrede kičmene moždine. Konvencionalni pristup neuropatskom bolu bio je da se on klasifikuje i leči na osnovu osnovne bolesti, međutim, takav etiološki pristup ne obuhvata suštinske odlike neuropatskog bola, koje su manifestacija nepravilne adaptivne plastičnosti u nervnom sistemu.

[0006] Dovoljno lečenje akutnog i hroničnog bola još uvek je ograničeno relativno malim brojem dostupnih efikasnih analgetika koji su lišeni ozbiljnih neželjenih efekata. Farmakološka inhibicija ekscitabilnosti perifernih nociceptivnih senzornih neurona bila je omiljena strategija u razvoju novih analgetika. Nociceptivni senzorni neuroni eksprimiraju jedinstveni sklop α-podjedinica voltažno zavisnih natrijumovih kanala. Voltažno zavisni natrijumovi kanali u velikoj meri doprinose generisanju ektopične aktivnosti na šta ukazuju snažni inhibitorni efekti lokalnih anestetika, koji su neselektivni blokatori natrijumovih kanala. Ganglijski neuroni u dorzalnom korenu (DRG) eksprimiraju nekoliko natrijumovih kanala koji su bilo osetljivi ili rezistentni na tetrodotoksin (TTX), međutim nije sasvim jasno koji od ovih kanala je odgovoran za abnormalno generisanje akcionih potencijala. Studije koje upotrebljavaju nokdaun gena sa antisens oligonukleotidima podržavaju specifičnu ulogu Nav1.3 kanala, koji ima povećanu ekspresiju u DRG neuronima posle povrede nerva, ali nokaut kanala ne uspeva da izmeni ponašanje slično neuropatskom bolu ili ektopičnu aktivnost. Kanal Nav1.8 koji je rezistentan na TTX, koji pretežno eksprimiraju nociceptori, ne podržava propagaciju akcionih potencijala pune amplitude i umesto toga modulira ekscitabilnost membrane, posebno kada je fosforilisan. Eksperimenti koji upotrebljavaju Nav1.8 antisens i shRNA nokdaun, kao i farmakološka blokada sa konotoksinom i antagonistima malog leka ukazuju na glavnu ulogu ovog kanala u generisanju neuropatskog bola, ali Nav1.8 nokaut ne redukuje fenotip neuropatskog bola. Niska doza TTX blokira ekspresiju i razvoj neuropatskog bola, i upadljivo je smanjena ekspresija Nav1.8 posle povrede aksona, što proizvodi značajnu redukciju gustina TTX-R struje. Iako uslovna delecija Nav1.7 u nociceptorima ne redukuje neuropatski bol, selektivni blokatori kanala pokazuju efikasnost kao antineuropatski agensi. Takođe, implicira se da su hiperpolarizacijom aktivirani ciklični nukleotid-modulisani kanali (HCN), podporodica Q neuronskog kalijumovog voltažno zavisnog kanala KCNQ i kalcijumom aktivirani kalijumovi kanali uključeni u neuropatski bol. Dodatno, miševi sa delecijom Cav2.2 (kalcijumov kanal N-tipa) pokazuju redukovano ponašanje slično neuropatskom bolu. Stoga, sam globalni ili uslovni nokaut pojedinačnih jonskih kanala ne izgleda da je koristan način da se otkrije njihova vrednost kao ciljeva za analgetike zbog kompenzacije i redundantnosti.

[0007] Lečenje bola kod pacijenata ostaje veliki izazov, pošto je olakšanje samo delimično kod većine pacijenata, i osobe koje odgovaraju na lečenje se ne mogu identifikovati. U proseku neuropatski bol je jači i teži za lečenje. Rizik od neuspeha terapije je viši i može dovesti do samoubistva ili isključivanja iz društvenih tokova. Neuropatski bol je često lokalizovan i teoretski se leči topikalno, međutim, to je često neuspešno. Jedan od razloga za ovo može biti uključivanje različitih struktura koje posreduju u bolu, kao što su natrijumovi ili kalcijumovi kanali i NMDA- ili TRPV receptori ili njihove kombinacije. S druge strane, sistemska primena za lečenje neuropatskog bola može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata na CNS.

[0008] Iako se nociceptivni, neuropatski i disfunkcionalni bol razlikuju po svojoj etiologiji i kliničkim odlikama, oni imaju neke zajedničke mehanizme. Važno topikalno lečenje za neuropatski bol uključuje inhibitore natrijumovih kanala (lokalni anestetici) i blokadu receptora podporodice V katjonskih kanala prolaznog receptorskog potencijala (TRPV), kao što je pomoću kapsaicina. Za sistemsko lečenje za neuropatski bol korisni su blokatori natrijumovih kanala kao što su karbamazepin ili lamotrigin, ali i modulatori kalcijuma kao što su pregabalin i gabapentin. Za lečenje nociceptivnog bola mogu se upotrebljavati i antiinflamatorni agensi, kao što su diklofenak, ibuprofen, acetilsalicilna kiselina itd. Opioidi se upotrebljavaju za oba. Uprkos širokoj raznovrsnosti lekova koji se upotrebljavaju za lečenje bola, još uvek postoji veliki broj pacijenata sa bolom koji se ne može ublažiti i dakle postoji potreba za dodatnim i aktivnim agensima širokog dejstva za lečenje bola. Samo u Nemačkoj ima 15 do 20 miliona pacijenata sa bolom, od kojih 4-6 miliona sa teškim hroničnim bolom i oko 2 miliona sa simptomima bola koje ne mogu da leče čak ni specijalisti sa trenutno dostupnim opcijama. Kao što je potvrđeno meta-analizom, fizički bol je i dalje konzistentan faktor rizika za samoubilačke misli i ponašanja. Zbog demografskog razvoja sa starenjem stanovništva, dodatno se očekuje da će se broj pacijenata koji pate od bola povećati u narednim godinama. Sa starenjem populacije i period lečenja postaje duži i problemi koji su povezani sa dugotrajnom upotrebom lekova protiv bolova, kao što su neželjeni efekti na stomak, bubrege, kardiovaskularni sistem i jetru, postaće sve aktuelniji u budućnosti. Stoga i dalje postoji potreba za novim agensima koji su široko efikasni u lečenju bola i imaju malo neželjenih efekata.

[0009] Bromheksin (2,4-dibromo-6-[[cikloheksil(metil)amino]metil]anilin, C14H20Br2N2, MW = 376,136 g/mol, CAS br: 3572-43-8 je derivat biljke Adhatoda vasica koja se upotrebljava u nekim zemljama za lečenje različitih respiratornih bolesti. Bromheksin se upotrebljava u velikom broju zemalja za lečenje različitih respiratornih bolesti. Od kada je uveden na tržište 1963. godine kao ekspektorans, bromheksin je lek koji se nabavlja bez recepta za respiratorne bolesti za humanu i veterinarsku upotrebu (npr. Bisolvon<®>). Bromheksin se primenjuje oralno kao tablete ili sirup. Poznato je da prolazi krvno-moždanu barijeru i ima vrlo malo neželjenih efekata. Poznato je da bromheksin pojačava sekreciju različitih komponenti mukusa modifikovanjem fizičko-hemijskih karakteristika mukusa. Ove promene, zauzvrat, povećavaju mukocilijarni klirens i redukuju kašalj. Bromheksin povećava zapreminu sekrecije i smanjuje viskozitet sputuma i dakle povećava mukocilijarni klirens. Dodatno je objavljeno da bromheksin ima antitusivni efekat kod miševa (US4,191,780 A1), da redukuje otok kod dece sa hroničnim rekurentnim parotitisom (Rastión et al., Revista Chil. Pediatr. 2004, 75, 43), kao antiinflamatorni agens (JP-A-2006 123381), kao agens za ublažavanje simptoma prehlade (WO 2005/094832 A1) i kao dodatak oftalmološkoj farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži selektivni COX-2 inhibitor (WO 02/05815 A1). Uprkos njegovoj upotrebi kao leka tokom više od 50 godina, njegov potencijal za lečenje bola nije objavljen.

SAŽETAK PRONALASKA

[0010] Ovde je obezbeđen bromheksin ili njegova so za upotrebu u postupku za dermalno topikalno lečenje akutnog ili hroničnog bola kod pacijenata. U jednom primeru izvođenja bol je nociceptivni bol, neuropatski bol i/ili disfunkcionalni bol. U sledećem primeru izvođenja bol je hronični nociceptivni bol, hronični neuropatski bol i/ili hronični disfunkcionalni bol. Bol može biti (a) centralni neuropatski bol; (b) periferni neuropatski bol; (c) nociceptivni bol; (d) sindromi mešovitog bola; (e) disfunkcionalni bol; ili (f) neuropatske, nociceptivne ili mešovite glavobolje. Poželjno, bol je hronični centralni neuropatski bol; hronični periferni neuropatski bol; ili hronični nociceptivni bol.

[0011] U skladu sa upotrebama iz pronalaska, centralni neuropatski bol je poželjno odabran iz grupe koja se sastoji od bola kod multiple skleroze, bola posle povrede kičmene moždine (SCI; paraplegija), bola koji je povezan sa Parkinsonovom (Parkinson ꞌs) bolešću, bolnih epileptičkih napada, bola nakon moždanog udara, bola kod deaferentacije, trigeminalne neuralgije, glosofaringealne neuralgije, talamičkog bola, bola kod borelioze, fantomskog bola, i bolnog sindroma nemirnih nogu.

[0012] U skladu sa upotrebama iz pronalaska, periferni neuropatski bol je poželjno odabran iz grupe koja se sastoji od parestetičke brahijalgije, sindroma karpalnog tunela, eritromelalgije, facijalne neuralgije, postherpetične neuralgije, postoperativne neuralgije, posttraumatske neuralgije, išijalgije, kauzalgije, mononeuropatije, sindroma uklještenja nerva, povreda nerava, bola kod neuritisa, okcipitalne neuralgije, trigeminalne neuropatije, alodinije i hiperalgezije, sindroma sulcus ulnaris, sindroma tarzalnog tunela, radikulopatije, bola koji je povezan sa Fabrijevom (Fabry) bolešću, polineuropatije, posttraumatske neuropatije, bola nakon amputacije, bola u patrljku i parestetičke notalgije.

[0013] U skladu sa upotrebama iz pronalaska, nociceptivni bol je poželjno odabran iz grupe koja se sastoji od visceralnog bola; ishemijskog bola; bola koji je povezan sa Rajnoovim (Raynaud) sindromom; bola kod degenerativnih oštećenja zglobova kao što je osteoartritični bol ili artritični bol; reumatskog bola; bola koji je povezan sa tendinitisom, kao što su epikondilitis, ahilodinija, bol kod fascitisa, bol u osteofitu oblika kobilice; smrznutog ramena; artritisa; degenerativnog vertebralnog bola; degenerativnog cervikalnog bola; inflamatornog bola; miofascijalnog bolnog sindroma; mišićnih triger tačaka i mijalgije.

[0014] U skladu sa upotrebama iz pronalaska, sindrom mešovitog bola je poželjno odabran iz grupe koja se sastoji od cervikalnog sindroma, kancerskog bola, bola u donjem delu leđa, bola u stomaku, kompleksnog regionalnog bolnog sindroma (CRPS, koji se takođe označava kao algodistrofija, refleksdistrofija, Sudekova (Sudeckꞌs) atrofija), bola nakon amputacije, bola u analnom regionu, hernije i degeneracije diska, degenerativnog spinalnog bola, sindroma neuspele operacije leđa (FBS) i akutnog i hroničnog postoperativnog bola (CPSP).

[0015] U skladu sa upotrebama iz pronalaska, disfunkcionalni bol je poželjno odabran iz grupe koja se sastoji od reumatizma mekih tkiva, fibromijalgije, sindroma hroničnog bola u karlici (CPPS), hroničnog bola kod cistitisa, hroničnog bola kod prostatitisa, kokcigodinije, sindroma iritabilnog creva, hroničnog bola u crevima, orofacijalnog bola, proktodinije, vulvodinije, bola koji je povezan sa Derkumovom (Dercumꞌs) bolešću, široko rasprostranjenog bola i kraniomandibularne disfunkcije.

[0016] U skladu sa upotrebama iz pronalaska, glavobolja je poželjno odabrana iz grupe koja se sastoji od klaster glavobolje, migrene, glavobolje tenzionog tipa, hemikranije, trigeminalne autonomne cefalalgije, SUNCT sindroma, numularne glavobolje, okcipitalne neuralgije i trigeminalne neuralgije i neuropatije.

[0017] Bromheksin ili njegova so u skladu sa upotrebama iz pronalaska treba da se primeni topikalno i dermalno. U poželjnom primeru izvođenja bol je periferni neuropatski bol, poželjno lokalizovani periferni neuropatski bol, ili je bol bol kod degenerativnih oštećenja zglobova ili bol koji je povezan sa tendinitisom.

[0018] U poželjnom primeru izvođenja bromheksin je u obliku bromheksin hidrohlorida.

[0019] Pacijent koji se leči može biti sisar, poželjno čovek, kućni ljubimac, konj, kamelida ili stoka, poželjnije čovek.

[0020] U sledećem aspektu obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija koja sadrži bromheksin ili njegovu so i farmaceutski prihvatljive ekscipijense za upotrebu u lečenju akutnog ili hroničnog bola u skladu sa pronalaskom.

[0021] U još jednom aspektu obezbeđena je topikalna farmaceutska kompozicija koja sadrži bromheksin ili njegovu so i farmaceutski prihvatljive ekscipijense za dermalnu upotrebu u lečenju akutnog ili hroničnog bola kod pacijenata. U poželjnom primeru izvođenja bromheksin je u obliku bromheksin hidrohlorida. Topikalna farmaceutska kompozicija može biti u obliku kreme, losiona, medicinskog losiona za kosu, emulzije, spreja, rastvora, masti, gela, ili transdermalnog flastera za dermalnu primenu.

[0022] U još jednom aspektu pronalaska topikalna farmaceutska kompozicija iz pronalaska obezbeđena je za upotrebu u skladu sa pronalaskom.

[0023] Ovde je takođe opisan (iako nije deo pronalaska) postupak lečenja pacijenta sa hroničnim ili akutnim bolom, koji sadrži primenu pacijentu bromheksina ili njegove soli. U jednom primeru izvođenja bol je nociceptivni bol, neuropatski bol i/ili disfunkcionalni bol. U sledećem primeru izvođenja bol je hronični nociceptivni bol, hronični neuropatski bol i/ili hronični disfunkcionalni bol. Bol može biti (a) centralni neuropatski bol; (b) periferni neuropatski bol; (c) nociceptivni bol; (d) sindromi mešovitog bola; (e) disfunkcionalni bol; ili (f) neuropatske, nociceptivne ili mešovite glavobolje. Poželjno, bol je hronični centralni neuropatski bol; hronični periferni neuropatski bol; ili hronični nociceptivni bol.

[0024] U poželjnom primeru izvođenja bol je periferni neuropatski bol, poželjno lokalizovani periferni neuropatski bol, ili je bol bol kod degenerativnih oštećenja zglobova ili bol koji je povezan sa tendinitisom.

[0025] U poželjnom primeru izvođenja bromheksin je u obliku bromheksin hidrohlorida.

[0026] Pacijent koji se leči može biti sisar, poželjno čovek, kućni ljubimac, konj, kamelida ili stoka, poželjnije čovek.

LEGENDE SLIKA

[0027]

Slika 1. Slike šake i lakta pacijenta sa sindromom hroničnog jakog bola obe šake i ruke nejasnog porekla tokom 5 godina. Simptomi: bolna napetost, pregrejanost, crvenilo i poremećena funkcija. (A, B) 20 min nakon topikalnog lečenja sa bromheksinom, leva šaka (+ bromheksin) razvila je redukciju crvenila (bele strelice) kao što je pokazano na gornjem i donjem panelu i impresivnu redukciju bola i osećaja otoka i napetosti. (C) Gornji panel: Stepen mogućeg širenja prstiju leve šake koja je lečena bromheksinom (+ bromheksin) u poređenju sa nelečenom desnom šakom (- bromheksin). Donji panel: Obim "bolom ograničenog" širenja prstiju leve šake koja je lečena bromheksinom (+ bromheksin) u poređenju sa nelečenom desnom šakom (- bromheksin), u kojoj je bol počeo odmah sa prvim pokretom. Slike su snimljene 20 min nakon topikalnog lečenja bromheksinom. (D) Donji panel: Produženje moguće rotacije lakta bez bola 20 min posle bromheksina u lečenom levom laktu (obeleženo lečeno područje). Takođe je uočena redukcija otoka na lečenom području. Gornji panel: Nije bilo moguće pokretanje bez bola u nelečenom laktu desne ruke. (E) Pacijent je pokazao različite moguće pokrete bez bolova leve šake i ruke oko 30 min posle bromheksina (+ bromheksin), dok u nelečenoj desnoj ruci (- bromheksin) nisu bili mogući pokreti bez bola.

Slika 2: Slike šaka pacijenta sa hroničnim bolom koji je uzrokovan reumatoidnim artritisom tokom 20 godina u kombinaciji sa bolom kod fibromijalgije. Svi pokreti šaka i prstiju bili su bolni.5 min posle topikalnog lečenja bromheksinom, zatvaranje pesnice (donji panel) primetno se poboljšalo u sekvenci pokreta i moglo se izvesti manje bolno zbog "blagog i nežnog osećaja" u šakama.

Slika 3: Slike desne šake koja formira pesnicu pacijenta sa hroničnim bolom koji je uzrokovan osteoartritisom prstiju tokom dugog niza godina. Gornji panel (-bromheksin): Zatvaranje pesnice je bolno i nije u potpunosti moguće, maksimalno mogući pokreti prstiju (već bolni) pre lečenja. Donji panel (+ bromheksin): 15 min posle topikalnog bromheksina zatvaranje pesnice može se izvesti potpuno i sa redukovanim bolom.

Slika 4: Slike šaka pacijenta sa jakim bolom kod fibromijalgije u egzacerbaciji sa bolnim pokretima šake/prsta i otokom. 25 min posle topikalnog bromheksina, (A) otok je snažno redukovan (pogledajte označeno područje) i (B) zatvaranje pesnice je primetno poboljšano u sekvenci pokreta i moglo se izvesti manje bolno zbog "blagog i nežnog osećaja" u desnoj šaci. Pacijent je bio iznenađen i pokazao je redukciju otoka, mogućnost zatvaranja pesnice i redukciju funkcionalnog oštećenja pri kretanju. (C) Gornji panel (- bromheksin): Zatvaranje pesnice je bilo skoro bezbolno do pokazane poluzatvorene pozicije pre lečenja, ali se nije mogla dodatno zatvoriti bez bola. Srednji panel (+ bromheksin): 25 min posle topikalnog lečenja bromheksinom pesnica se mogla potpuno zatvoriti i bez bola. Donji panel (+ bromheksin): Pokret palca više nije bio ograničen bolom kao što je bio ranije. Pokazana pozicija palca (dodirivanje dlana u korenu malog prsta) bila je nemoguća pre 25 min.

Slika 5: Redukcije bola nakon bromheksina kod sindroma nociceptivnog bola u različitim tačkama u vremenu posle topikalne primene (NRS = numerička skala ocenjivanja 0-10 kao naučni standard evaluacije).

Slika 6: Redukcije bola nakon bromheksina kod sindroma neuropatskog bola u različitim tačkama u vremenu posle topikalne primene (NRS = numerička skala ocenjivanja 0-10 kao naučni standard evaluacije).

DETALJAN OPIS

[0028] Termin "koji sadrži" ili "sadržan" obuhvata specifičniji primer izvođenja "koji se sastoji od". Štaviše, oblici jednine i množine se ne upotrebljavaju na ograničavajući način. Kao što se ovde upotrebljava, oblici jednine neodređenih i određenih članova označavaju i jedninu i množinu, osim ukoliko nije izričito naznačeno da označavaju samo jedninu.

[0029] Kao što se ovde upotrebljava, termin "bromheksin" se odnosi na (2,4-dibromo-6-[[cikloheksil(metil)amino]metil]anilin, C14H20Br2N2, MW = 376,136 g/mol, CAS br: 3572-43-8). Bromheksin je derivat biljke Adhatoda vasica. Odobren je za humanu i veterinarsku upotrebu kao mikolitik i ekspektorans koji se upotrebljava za respiratorne poremećaje koje karakteriše viskozni ili prekomerni mukus i nalazi se na tržištu za oralnu primenu, npr. kao Bisolvon<®>.

[0030] Termin "životinja" se ovde upotrebljava da uključi sve sisare, ptice i ribe. Sisar je bilo koji kičmenjak iz klase Mammalia. Ženke svih vrsta sisara doje svoje mlade mlekom, koje se sekretuje iz mlečnih žlezda. Sisari uključuju, bez ograničavanja na njih, ljude; bezrepe majmune, repate majmune, kućne ljubimce (kao što su psi, mačke, hrčci, zamorci), glodare, konje, kamelide i stoku kao što su goveda i svinje.

[0031] Kao što se ovde upotrebljava, "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" označava agens koji je koristan u pripremanju farmaceutske kompozicije, poželjno farmaceutske topikalne kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksična, i ni biološki ni na drugi način nepoželjna. Takav agens može uključivati ekscipijens, razblaživač ili nosač koji je prihvatljiv za veterinarsku ili farmaceutsku upotrebu. Takav agens može biti onaj koji se ne javlja u prirodi, ili može biti onaj koji se javlja u prirodi.

[0032] Termin "lečiti" ili "lečenje" kao što se ovde upotrebljava označava ublažavanje ili redukovanje osećaja bola. Osećaj intenziteta bola može se proceniti upotrebom NRS-ocene (NRS=numerička skala ocenjivanja) na kojoj pacijent ocenjuje svoj bol između ꞌ0 = nema bolaꞌ iꞌ10 = nepodnošljiv bolꞌ. NRS-ocena je standard za procenu bola u međunarodnim publikacijama i u skladu sa literaturom intenzitet NRS 3 ili niži uobičajeno se oseća kao ꞌpodnošljivꞌ kod pacijenata sa hroničnim bolom. Poželjno, bol koji se leči u skladu sa pronalaskom nije bol koji je indukovan hemioterapijom (tj. bol koji se razvija kao rezultat hemioterapije).

[0033] Termin "akutni bol" kao što se ovde upotrebljava odnosi se na bol uzrokovan štetnim stimulusom koji se smanjuje kako napreduje zalečenje ili se stimulus koji uzrokuje bol uklanja i osećaj bola se smanjuje sve dok se ne detektuje minimalan ili nikakav bol.

[0034] Termin "hronični bol" kao što se ovde upotrebljava odnosi se na bol koji traje nakon normalnog vremena zalečenja. U praksi to može biti manje od jednog meseca, ili češće, više od šest meseci. Kod nemalignog bola, tri meseca je najpogodnija tačka za odlučivanje između akutnog i hroničnog bola, za maligni bol je tipično manje od tri meseca. Tipično je uzrokovan bolnim somatskim ili nesomatskim inicijalnim insultom koji dovodi do periferne i/ili centralne senzibilizacije koja sinergistički pogoršava dugotrajnu percepciju bola. Više detalja može se preuzeti iz Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms, drugo izdanje, koju su pripremile Radne grupe za taksonomiju Međunarodnog udruženja za proučavanje bola, urednici: Harold Merski (Merskey) i Nikolai Bogduk, IASP Press, Seattle.

[0035] Termin "nociceptivni bol" kao što se ovde upotrebljava označava nelagodnost koja rezultuje kada stimulus uzrokuje oštećenje tkiva, npr. mišića, kostiju, kože ili unutrašnjih organa. Nociceptivni bol je tipično uzrokovan stimulacijom perifernih nervnih vlakana koja odgovaraju samo na stimuluse koji se približavaju štetnom intenzitetu ili ga premašuju (nociceptori), i mogu se klasifikovati u skladu sa načinom štetne stimulacije; najčešće kategorije su "termički" (toplota ili hladnoća), "mehanički" (gnječenje, kidanje, itd.) i "hemijski" (jod u posekotini, čili prah u očima). Nociceptivni bol se takođe može podeliti na visceralni (unutrašnji organi) ili somatski bol (povreda tela), kao što su duboki somatski i površinski somatski bol. Pacijenti koji pate od visceralnog bola imaju tendenciju da se osećaju uopšteno bolno, pošto ovaj bol ima tendenciju da nije lokalizovan na određenom području. Kancer je čest izvor visceralnog bola. Duboki somatski bol nastaje stimulacijom nociceptora u ligamentima, tetivama, kostima, krvnim sudovima, fascijama i mišićima, i tup je, bolan, slabo lokalizovani bol. Površinski bol nastaje aktivacijom nociceptora u koži ili površinskim tkivima, i oštar je, dobro definisan i jasno lociran.

[0036] Termin "neuropatski bol" kao što se ovde upotrebljava označava bol koji potiče od oštećenja nerava ili nepravilnog funkcionisanja nerava i može biti akutni ili postati hronični. Neuropatski bol može biti uzrokovan oštećenjem ili bolešću koja utiče na centralne (centralni neuropatski bol) ili periferne (periferni neuropatski bol) delove nervnog sistema koji su uključeni u telesna osećanja (somatosenzorni sistem). Periferni neuropatski bol rezultuje usled lezija perifernog nervnog sistema (PNS) koje su uzrokovane mehaničkom traumom, metaboličkim bolestima, neurotoksičnim hemikalijama, infekcijom, ili invazijom tumora i uključuje višestruke patofiziološke promene kako u PNS tako i u CNS. Centralni neuropatski bol najčešće rezultuje usled povrede kičmene moždine, moždanog udara ili multiple skleroze. Pored dijabetičke neuropatije i drugih metaboličkih stanja, uobičajeni uzroci bolnih perifernih neuropatija su herpes zoster infekcija, neuropatije koja su povezane sa HIV, nedostaci u ishrani, toksini, udaljene manifestacije maligniteta, genetički, i imunski posredovani poremećaji ili fizička trauma nervnog stabla. Neuropatski bol je čest kod kancera kao direktni rezultat kancera na periferne nerve (npr. kompresija tumorom), ili kao neželjeni efekat povrede zračenjem ili operacije. Neki od razarajućih simptoma koje mogu iskusiti pacijenti sa neuropatskim bolom su neopisivi bol svaki put kada odeća dodirne kožu, spontano peckanje koje se oseća kao ključala voda, rafali "čioda i igala" u stopalima pri hodanju, neprekidni gnječeći bol posle amputacije kao da se fantomsko stopalo stišće ili linija peckajućeg bola oko tela u nivou na kome je izgubljen svaki osećaj posle povrede kičmene moždine.

[0037] Termin "sindromi mešovitog bola" kao što se ovde upotrebljava odnosi se na stanje koje ima obe, neuropatsku ili nociceptivnu komponentu.

[0038] Termin "disfunkcionalni bol" kao što se ovde upotrebljava označava bol koji nema prepoznatljivi štetni stimulus niti bilo kakvu inflamaciju ili oštećenje nervnog sistema koje se može detektovati. Čini se da je uzrokovan nepravilnim funkcionisanjem samog somatosenzornog aparata koji niti štiti niti podržava zalečenje i popravku i može se smatrati samostalnom bolešću. Sindromi disfunkcionalnog bola dele neke odlike neuropatskog bola: temporalno sumiranje sa progresivnim nagomilavanjem bola kao odgovor na ponovljene stimuluse (navijanje), prostornu difuznost, i redukovane pragove bola. Glavne odlike disfunkcionalnog bola su hronični simptomi, bilo široko rasprostranjeni ili ograničeni na određeni deo tela; i pojačanje bola, ili abnormalna osetljivost na bol. Uzroci disfunkcionalnog bola su uglavnom neidentifikovani. Uključuje širok spektar poremećaja, uključujući fibromijalgiju, intersticijalni cistitis ili sindrom iritabilnog creva.

[0039] Termin "topikalna primena" kao što se ovde upotrebljava označava primenu na površinu tela. To posebno znači dermalnu površinu tela, i dakle primenu na kožu. Supstanca za topikalnu primenu je tipično formulisana kao topikalna farmaceutska kompozicija.

[0040] Termin "dermalna topikalna primena" ili "dermalna primena" kao što se ovde upotrebljava označava primenu na spoljnu površinu tela, tj. na kožu, i dakle isključivo označava epikutanu primenu, kao što je transdermalna isporuka, eksplicitno isključujući primenu na sluzokožu, enteralnu i okularnu primenu. Supstanca za topikalnu primenu je tipično formulisana kao dermalna topikalna farmaceutska kompozicija.

Bromheksin

[0041] Predmetni pronalazak se odnosi na bromheksin ili njegovu so za upotrebu u postupku za dermalno topikalno lečenje akutnog i hroničnog bola. Bromheksin se upotrebljava u velikom broju zemalja za lečenje različitih respiratornih bolesti. Od kada je uveden na tržište 1963. godine kao ekspektorans, bromheksin je lek koji se nabavlja bez recepta za respiratorne bolesti za humanu i veterinarsku upotrebu (npr. Bisolvon<®>). Za humanu upotrebu bromheksin je obezbeđen u obliku sirupa, inhalatorskog sredstva ili tableta i primenjuje se u dozama u opsegu od 24 do 48 mg/dan kod odraslih. Poznato je da bromheksin pojačava sekreciju različitih komponenti mukusa modifikovanjem fizičko-hemijskih karakteristika mukusa. Ove promene, zauzvrat, povećavaju mukocilijarni klirens i redukuju kašalj. Bromheksin povećava zapreminu sekrecije i smanjuje viskozitet sputuma i dakle povećava mukocilijarni klirens.

[0042] Bromheksin ima relativno nisku bioraspoloživost zbog visokog efekta prvog prolaska kroz jetru (do 80%). Pored drugih neaktivnih metabolita, bromheksin se metaboliše u ambroksol. Ambroksol može činiti oko 25% metabolita tokom β-faze. Međutim, sam ambroksol se dodatno metaboliše i pretpostavlja se da su prisutne količine premale da bi značajno doprinele sekrolitičkom efektu bromheksina. Pošto efekat prvog prolaza ne igra ulogu za topikalnu primenu, dodatno se ne očekuje da će se ambroksol formirati u značajnoj količini nakon dermalne primene. Poznato je da bromheksin prolazi krvno-moždanu barijeru i očekuje se dakle da će takođe pokazati korisne efekte na centralni nervni sistem nakon sistemske primene. Bez da bude vezano teorijom, verujemo da su veće sistemske doze potrebne za bromheksin za upotrebu u lečenju bola nego za njegovu sekrolitičku aktivnost. Ovo bi objasnilo zašto aktivnost bromheksina u lečenju bola nije uočena ranije nakon lečenja respiratornih bolesti u međuvremenu tokom više od 40 godina.

[0043] Pokazano je da ambroksol redukuje ponašanje povezano sa bolom kod glodara i ublažava bol kod ljudi. Dodatno je objavljeno da blokira Na+ struje u senzornim neuronima sa sklonošću prema tetrodotoksin-rezistentnim (TTXr) Na<+>strujama koje kodira Nav1.8. Uprkos dugom terapijskom iskustvu sa bromheksinom kao ekspektoransom, nije objavljen povoljan efekat bromheksina u lečenju bola. Prema tome je iznenađujuće da je otkriveno da su bromheksin ili njegova so aktivni u ublažavanju akutnog i hroničnog bola, uključujući nociceptivni, neuropatski i disfunkcionalni bol. Jedinjenje se može primeniti topikalnim dermalnim putem.

[0044] Za topikalnu primenu, bromheksin ili njegova so poželjno se primenjuju topikalno na delove tela ili područje površine tela na kožu koja je zahvaćena ili je u blizini lokalizovanog bola, kao što je periferni neuropatski bol, bol kod degenerativnih oštećenja zglobova ili bol koji je povezan sa tendinitisom. Međutim, topikalni bromheksin takođe može da ublaži simptome bola kod pacijenata sa stanjima kao što su nociceptivni visceralni bol i disfunkcionalni bol, pošto oba mogu biti povezana sa preosetljivošću kože i/ili patološkom prekomernom ekspresijom receptora koji posreduju u bolu ili prekomernom ekscitabilnošću receptora koji posreduju u bolu.

[0045] Bromheksin se može primeniti kao slobodna baza ili njena so za topikalnu primenu. Pogodne kiseline za formiranje soli bromheksina su farmaceutski prihvatljive soli, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina i metansulfonska kiselina. Poželjno, kiselina za formiranje soli bromheksina je hlorovodonična kiselina.

Upotrebe bromheksina

[0046] Ovde je obezbeđen bromheksin ili njegova so za upotrebu u dermalnom topikalnom lečenju akutnog ili hroničnog bola kod pacijenata. Bol može biti nociceptivni bol, neuropatski bol i/ili disfunkcionalni bol. U jednom primeru izvođenja bol je hronični nociceptivni bol, hronični neuropatski bol i/ili hronični disfunkcionalni bol. Tačnije, bol koji se leči može biti (a) centralni neuropatski bol; (b) periferni neuropatski bol; (c) nociceptivni bol; (d) sindromi mešovitog bola; (e) disfunkcionalni bol; ili (f) neuropatske, nociceptivne ili mešovite glavobolje. Poželjno, bol je hronični centralni neuropatski bol; hronični periferni neuropatski bol; ili hronični nociceptivni bol. U jednom primeru izvođenja bol nije bol koji je indukovan hemioterapijom, posebno nije neuropatski bol koji je indukovan hemioterapijom.

[0047] Primeri centralnog neuropatskog bola, bez ograničavanja na njih, su bol kod multiple skleroze, bol posle povrede kičmene moždine (SCI; paraplegija), bol koji je povezan sa Parkinsonovom bolešću, bolni epileptički napadi, bol nakon moždanog udara, bol kod deaferentacije, trigeminalna neuralgija, glosofaringealna neuralgija, talamički bol, bol kod borelioze, fantomski bol, ili bolni sindrom nemirnih nogu. Poželjno, centralni neuropatski bol koji se leči u skladu sa pronalaskom je bol kod multiple skleroze, bol posle povrede kičmene moždine (SCI; paraplegija), bol nakon moždanog udara, bol kod deaferentacije, trigeminalna neuralgija, talamički bol, fantomski bol, ili bolni sindrom nemirnih nogu.

[0048] Primeri perifernog neuropatskog bola, bez ograničavanja na njih, su parestetička brahijalgija, sindrom karpalnog tunela, eritromelalgija, facijalna neuralgija, postherpetična neuralgija, postoperativna neuralgija, posttraumatska neuralgija, išijalgija, kauzalgija, mononeuropatija, sindromi uklještenja nerva, povrede nerva, bol kod neuritisa, okcipitalna neuralgija, trigeminalna neuropatija, alodinija i hiperalgezija, sindrom sulcus ulnaris, sindrom tarzalnog tunela, radikulopatija, bol koji je povezan sa Fabrijevom bolešću, polineuropatija, posttraumatska neuropatija, bol nakon amputacije, bol u patrljku ili parestetička notalgija. Poželjno, periferni neuropatski bol koji se leči u skladu sa pronalaskom je eritromelalgija, postherpetična neuralgija, postoperativna neuralgija, posttraumatska neuralgija, kauzalgija, mononeuropatija, sindromi uklještenja nerva, povrede nerva, trigeminalna neuropatija, alodinija i hiperalgezija, radikulopatija, polineuropatija, posttraumatska neuropatija, bol u patrljku ili parestetična notalgija.

[0049] Primeri za nociceptivni bol, bez ograničavanja na njih, su visceralni bol; ishemijski bol; bol koji je povezan sa Rajnoovim sindromom; bol kod degenerativnih oštećenja zglobova kao što je osteoartritični bol ili artritični bol; reumatski bol; bol koji je povezan sa tendinitisom, kao što su epikondilitis, ahilodinija, bol kod fascitisa, bol u osteofitu oblika kobilice; smrznuto rame; artritis; degenerativni vertebralni bol; degenerativni cervikalni bol; inflamatorni bol; miofascijalni bolni sindrom; mišićne triger tačke ili mijalgija. Poželjno, nociceptivni bol koji se leči u skladu sa pronalaskom je ishemijski bol, bol koji je povezan sa Rejnoovim sindromom, bol kod degenerativnih oštećenja zglobova kao što je osteoartritični bol ili artritični bol, reumatski bol, epikondilitis, ahilodinija, smrznuto rame, artritis, degenerativni vertebralni bol, degenerativni cervikalni bol, inflamatorni bol ili mijalgija.

[0050] Primeri za sindrom mešovitog bola, bez ograničavanja na njih, su cervikalni sindrom, kancerski bol, bol u donjem delu leđa, bol u stomaku, kompleksni regionalni bolni sindrom (CRPS, (algodistrofija, refleksdistrofija, Sudekova atrofija), bol nakon amputacije, bol u analnom regionu, hernija i degeneracija diska, degenerativni spinalni bol, sindrom neuspele operacije leđa (FBS) i akutni ili hronični postoperativni bol (CPSP). Poželjno, sindrom mešovitog bola koji se leči u skladu sa pronalaskom je cervikalni sindrom, kancerski bol, bol u donjem delu leđa, kompleksni regionalni bolni sindrom (CRPS), bol nakon amputacije, degenerativni spinalni bol, sindrom neuspele operacije leđa (FBS) i akutni ili hronični postoperativni bol (CPSP).

[0051] Primeri za disfunkcionalni bol, bez ograničavanja na njih, su reumatizam mekih tkiva, fibromijalgija, sindrom hroničnog bola u karlici (CPPS), hronični bol kod cistitisa, hronični bol kod prostatitisa, kokcigodinija, sindrom iritabilnog creva, hronični bol u crevima, orofacijalni bol, proktodinija, vulvodinija, bol koji je povezan sa Derkumovom bolešću, široko rasprostranjeni bol i kraniomandibularna disfunkcija. Poželjno, disfunkcionalni bol koji se leči u skladu sa pronalaskom je reumatizam mekih tkiva, fibromijalgija, hronični bol kod cistitisa, kokcigodinija, orofacijalni bol, proktodinija, vulvodinija, bol koji je povezan sa Derkumovom bolešću i široko rasprostranjeni bol.

[0052] Primeri za glavobolju, bez ograničavanja na njih, su klaster glavobolja, migrena, glavobolja tenzionog tipa, hemikranija, trigeminalna autonomna cefalalgija, SUNCT sindrom, numularna glavobolja, okcipitalna neuralgija i trigeminalna neuralgija i neuropatija. Poželjno, glavobolja je migrena, glavobolja tenzionog tipa, trigeminalna autonomna cefalalgija, numularna glavobolja, okcipitalna neuralgija i trigeminalna neuralgija ili neuropatija.

[0053] Bromheksin ili njegova so primenjuju se putem topikalnog dermalnog puta. Poželjno je da se bromheksin ili njegova so primenjuju epikutano. U skladu sa pronalaskom bromheksin ili njegova so su u obliku topikalne farmaceutske kompozicije za dermalnu upotrebu.

[0054] U jednom primeru izvođenja bol je lokalizovani bol. Dok se svi primeri bolova ili barem lokalni bol povezan sa primerima bolova koji su prethodno opisani mogu lečiti topikalno, neki lokalizovani bolovi su posebno pogodni za lečenje upotrebom topikalne farmaceutske kompozicije koja sadrži bromheksin ili njegovu so.

[0055] Primeri lokalizovanog neuropatskog bola koji su posebno pogodni za lečenje upotrebom topikalne farmaceutske kompozicije, bez ograničavanja na njih, su bol kod multiple skleroze, bol posle povrede kičmene moždine (SCI; paraplegija), bol koji je povezan sa Parkinsonovom bolešću, bol nakon moždanog udara, bol kod deaferentacije, trigeminalna neuralgija, talamički bol, bol kod borelioze, fantomski bol, ili bolni sindrom nemirnih nogu. Za bol kod multiple skleroze, posebno treba pomenuti perifernu alodiniju.

[0056] Primeri lokalizovanog perifernog neuropatskog bola koji su posebno pogodni za lečenje upotrebom topikalne farmaceutske kompozicije, bez ograničavanja na njih, su parestetička brahijalgija, sindrom karpalnog tunela, eritromelalgija, facijalna neuralgija, postherpetična neuralgija, postoperativna neuralgija, posttraumatična neuralgija, išijalgija, kauzalgija, mononeuropatija, sindromi uklještenja nerva, povrede nerva, bol kod neuritisa, okcipitalna neuralgija, trigeminalna neuropatija, alodinija i hiperalgezija, sindrom sulcus ulnaris, sindrom tarzalnog tunela, radikulopatija, bol koji je povezan sa Fabrijevom bolešću, polineuropatija, posttraumatska neuropatija, bol nakon amputacije, bol u patrljku ili parestetička notalgija.

[0057] Primeri za lokalizovani nociceptivni bol koji su posebno pogodni za lečenje upotrebom topikalne farmaceutske kompozicije, bez ograničavanja na njih, su ishemijski bol, bol koji je povezan sa Rejnoovim sindromom, bol kod degenerativnih oštećenja zglobova kao što je osteoartritični bol ili artritični bol, reumatski bol, bol koji je povezan sa tendinitisom (kao što su epikondilitis, ahilodinija, bol kod fascitisa, bol u osteofitu oblika kobilice), smrznuto rame, artritis, degenerativni vertebralni bol, inflamatorni bol, miofascijalni bolni sindrom, mišićne triger tačke ili mijalgija. Poželjno, nociceptivni bol koji se leči upotrebom topikalne farmaceutske kompozicije u skladu sa pronalaskom je bol kod degenerativnih oštećenja zglobova, kao što je osteoartritični bol ili artritični bol, ili bol koji je povezan sa tendinitisom, kao što su epikondilitis, ahilodinija, bol kod fascitisa ili bol u osteofitu oblika kobilice.

[0058] Primeri za sindrom lokalizovanog mešovitog bola koji su posebno pogodni za lečenje upotrebom topikalne farmaceutske kompozicije, bez ograničavanja na njih, su cervikalni sindrom, kancerski bol, bol u donjem delu leđa, bol u stomaku, kompleksni regionalni bolni sindrom (CRPS), bol nakon amputacije, bol u analnom regionu, hernija i degeneracija diska, degenerativni spinalni bol, sindrom neuspele operacije leđa (FBS) i akutni ili hronični postoperativni bol (CPSP).

[0059] Primeri lokalizovanog disfunkcionalnog bola koji su posebno pogodni za lečenje upotrebom topikalne farmaceutske kompozicije, bez ograničavanja na njih, su reumatizam mekih tkiva, sindrom hroničnog bola u karlici (CPPS), hronični bol kod prostatitisa, orofacijalni bol, proktodinija, bol koji je povezan sa Derkumovom bolešću, široko rasprostranjeni bol i kraniomandibularna disfunkcija. Međutim, lokalni bol koji je povezan sa fibromijalgijom, hronični bol kod cistitisa, kokcigodinija, bolest iritabilnog creva i hronični bol u crevima, kao što je preosetljivost kože, takođe se mogu lečiti upotrebom topikalne farmaceutske kompozicije.

[0060] Primeri za glavobolju koje su posebno pogodne za lečenje upotrebom topikalne farmaceutske kompozicije, bez ograničavanja na njih, su glavobolja tenzionog tipa, trigeminalna autonomna cefalalgija, okcipitalna neuralgija i trigeminalna neuralgija ili neuropatija.

[0061] Posebno pogodan za topikalno lečenje je periferni neuropatski bol ili nociceptivni bol kod degenerativnih oštećenja zglobova ili bol koji je povezan sa tendinitisom, poželjno periferni neuropatski bol je lokalizovani periferni neuropatski bol.

[0062] Termin lokalizovani bol označava bol na površini tela koji ima jasnu lokalizaciju ili je uokviren. Tipično, ima površinsku distribuciju do oko veličine dva dlana ili je ograničen na deo tela.

[0063] Bromheksin ili njegova so u skladu sa pronalaskom su za humanu ili veterinarsku upotrebu. Predmetni pronalazak je posebno pogodan za upotrebu u lečenju sisara, uključujući, bez ograničavanja na njih, ljude; bezrepe majmune, repate majmune, kućne ljubimce (kao što su psi, mačke, hrčci, zamorci), glodare, konje, kamelide i stoku kao što su goveda i svinje, poželjno ljude, kućne ljubimce, konje, kamelide i stoku, poželjnije, ljude, mačke, pse, konje, goveda i svinje, još poželjnije ljude.

Kompozicije

[0064] Bromheksin ili njegova so obezbeđeni su u obliku farmaceutske kompozicije za dermalnu topikalnu primenu. Farmaceutska kompozicija koja sadrži bromheksin ili njegovu so može dodatno da sadrži farmaceutski prihvatljive ekscipijense.

[0065] Bromheksin se može upotrebljavati sam ili u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama. Preparati za sistemske i topikalne farmaceutske kompozicije su na primer tablete, kapsule, supozitorije, rastvori, sirupi, emulzije, masti, kreme, losioni, gelovi, flasteri, medicinski flasteri, transdermalni flasteri ili disperzibilni praškovi.

[0066] Farmaceutska kompozicija u skladu sa pronalaskom je topikalna farmaceutska kompozicija koja sadrži bromheksin ili njegovu so, koja dodatno sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu je topikalna farmaceutska kompozicija prilagođena za dermalnu isporuku, poželjnije za transdermalnu isporuku. U poželjnom primeru izvođenja, bromheksin je u obliku bromheksin hidrohlorida. Topikalna farmaceutska kompozicija može biti u obliku kreme, losiona, medicinskog losiona za kosu, emulzije, spreja, rastvora, masti, gela, ili transdermalnog flastera. Dozni oblik može zavisiti od lokacije površine tela koja se leči (npr. za kožu glave može biti potrebna drugačija formulacija od kože koja nije jako dlakava), međutim krema ili losion su poželjniji, zbog toga što ih koža bolje apsorbuje.

[0067] Posebno su poželjne topikalne farmaceutske kompozicije u obliku formulacije koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od kreme, losiona, medicinskog losiona za kosu, emulzije, spreja, rastvora, masti, gela, i transdermalnog flastera. Sadržaj bromheksina je od 1% do 50% (tež./tež.), poželjno od 3% do 30% (tež./tež.), poželjnije od 5% do 20%. Topikalna farmaceutska kompozicija je za dermalnu primenu, poželjnije za transdermalnu primenu. Topikalna farmaceutska kompozicija se može primeniti oko 1 do 3 puta dnevno, tipično 2 do 3 puta dnevno. Transdermalni flasteri takođe mogu da sadrže bromheksin od više od 50% (tež./tež.) i treba da se primenjuju kontinuirano.

[0068] Topikalna farmaceutska kompozicija dodatno sadrži jedan ili više ekscipijenasa koji su odabrani između prirodnih, polusintetičkih ili sintetičkih polimera, neorganskih jedinjenja koja formiraju gel (npr. koloidni silicijum dioksid ili bentonit), aroma, parfema, zaslađivača, boja, konzervanasa, nižih alkohola (npr. etanol, 1-propanol i 2-propanol), poliola (npr. etilenglikol, propilenglikol, glicerol i šećerni alkoholi), pH regulatora, promotera permeacije, masnih kiselina i solubilizatora.

[0069] Pogodni polimeri su farmaceutski prihvatljiva jedinjenja koji su odabrani iz grupe koja sadrži gumarabiku, celulozu, derivate celuloze, poželjno nejonske i mukoadhezivne derivate celuloze, posebno poželjno metilcelulozu (MC), karboksimetilcelulozu (CMC) ili njihove soli, hidroksipropilcelulozu (HPC), hidroksietilcelulozu (HEC), hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC) ili metiletilcelulozu (MEC), polivinilalkiletar-ko-maleinski anhidrid ili njegove soli, želatin, pektin, polietilenglikole (PEG), polivinilalkohol (PVA), polivinilpirolidon (PVP), tragakant, karagenin, ksantan, hitozan, hitozan hlorid, agarozu, agar-agar, alginate, poloksamere, skrob, derivate skroba, guar gumu, galaktomanan, poliakrilate, umrežene akrilne polimere, poli(hidroksietil), poli(hidroksipropil)- i poli(hidroksipropilmetil)metakrilate.

[0070] Masti i kreme u skladu sa pronalaskom sastoje se od lipofilne baze u kojoj su bromheksin ili njegova so rastvoreni ili dispergovani. One takođe mogu sadržati farmaceutski prihvatljive parfeme, zaslađivače, boje, promotere permeacije, antioksidanse, promotere permeacije, poliole, agense za širenje, zgušnjivače, boje, arome i/ili pH regulatore.

[0071] Lipofilna baza mogu biti sintetički ili prirodni ugljovodonici, na primer, parafini, polietileni ili vazelinski gelovi, biljna ili životinjska ulja ili masti, očvrsle masti, sintetički gliceridi, voskovi i tečni polialkilsiloksani. Sledeći farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi ili njihove odabrane smeše su pogodne kao lipofilna baza: ugljovodonici, na primer beli vazelin, žuti vazelin, retki i gusti tečni parafin, tvrdi parafin, mikrokristalni parafin, parafinsko ulje, polietilen, skvalen, ili perhidroskvalen, gliceridi, na primer, delimični gliceridi, poligliceridi, mono-, di- ili trigliceridi, masne kiseline, na primer stearinska kiselina, palmitinska kiselina, ili oleinska kiselina, masna ulja biljnog porekla, na primer ulje semena boražine, čička, kikirikija, kokosa ili kukuruza, masna ulja (polu)sintetičkog porekla kao što su trigliceridi sa lancem srednje dužine, masti i očvrsli gliceridi biljnog porekla, na primer očvrslo ulje kikirikija, ricinusovo ulje ili kakao puter, masti životinjskog porekla, na primer svinjsko salo, ili masti polusintetičkog porekla kao što su tvrda mast ili ši puter, voskovi prirodnog i sintetičkog porekla, na primer žuti vosak, izbeljeni vosak, mikrokristalni vosak, pčelinji vosak, cetilpalmitat ili njegovi derivati, poželjno acetilisani vosak, polietilenski vosak, cetilestarski vosak ili THG vosak, smole, na primer kolofonija, ili silikoni, na primer silikonsko ulje, dimetikon, simetikon ili ciklometikon.

[0072] Sledeći farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu se upotrebljavati kao surfaktantne supstance: anjonski aktivni emulgatori, na primer stearat alkalnih metala, poželjno kalijum stearat ili metal stearat, poželjno aluminijum monostearat, amino sapuni, poželjno trietanolamin ili trietanolaminlaurilsulfat, kao i alkilsulfati, poželjno natrijum dodecilsulfat, katjonski aktivni emulgatori, na primer kvaternarna jedinjenja amonijaka, poželjno benzalkonijum hlorid ili cetilpiridinijum hlorid, amfoterni emulgatori, na primer prirodni ili sintetički fosfolipidi, posebno lecitin, fosfatidilholin, fosfatidiletanolamin, fosfatidilglicerid, fosfatidilinozitol, fosfatidilserin ili sfingomijelini ili betain nejonski emulgatori, na primer viši masni alkoholi, poželjno cetilalkohol, stearilalkohol ili cetilstearilalkohol, delimični estri polihidrilnih alkohola, poželjno estar etilen-/propilenglikol masne kiseline, posebno poželjno etilenglikol monostearat, distearat ili propilenglikol monostearat, estri glicerola masnih kiselina, poželjno glicerol monopalmitat, glicerol dipalmitat, glicerol tripalmitat, glicerol monostearat, glicerol monoizostearat, glicerol distearat, glicerol diizostearat, glicerol tristearat, glicerol trihidroksistearat, glicerol monooleat ili glicerol dioleat, estri sorbitolan masnih kiselina, poželjno sorbitolan laurat, sorbitol palmitat, sorbitol stearat, sorbitolan monooleat, sorbitolan seskvioleat, ili sorbitolan trioleat, etri i estri polietilenglikola, poželjno etri polietilenglikol masnog alkohola, poželjno polietilenglikol lauriletar, polietilenglikol cetiletar, polietilenglikol steariletar, polietilenglikol cetilsteariletar, ili polietilenglikol miristilcetilsteariletar, estri polietilenglikol masnih kiselina, poželjno polietilenglikol monolaurat, polietilenglikol monostearat, polietilenglikol distearat, polietilenglikol stearilstearat ili polietilenglikol ricinooleat, estri polietilenglikol sorbitan masnih kiselina, poželjno polisorbat, estri polietilenglikol glicerol masnih kiselina, poželjno polietilenglikol glicerolmonostearat, polietilenglikol gliceroldistearat, polietilenglikol glicerolhidroksistearat, polietilenglikol gliceroltripalmitat, polietilenglikol gliceroltrilinolat, polietilenglikol gliceroltrioleat, polietilenglikol glicerolricinoleat ili polietilenglikol glicerolkokoat, stearinski alkoholi, poželjno holesterol ili vuneni alkohol, blok kopolimeri polioksietilena/polioksipropilena, poželjno poloksameri, vunena mast ili vuneni alkoholi, kao i smeše dva ili više od emulgatora koji su prethodno pomenuti.

[0073] Pogodni konzervansi su: alkoholi i fenoli kao što su etanol, izopropanol, benzilalkohol, hlorobutanol, feniletilalkohol, fenoksietanol, fenol, hlorokresol, timol ili triklozan, karboksilne kiseline i njihove soli kao što su benzoeva kiselina, natrijum benzoat, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, PHB estri (estri 4-hidroksi benzoeve kiseline) poželjno metil-4-hidroksibenzoat, etil-4-hidroksibenzoat, propil-4-hidroksibenzoat ili butil-4-hidroksidbenzoat i njihova jedinjenja natrijuma, jedinjenja azota kao što su benzalkonijum hlorid, hlorheksidin glukonat, pirition cink ili cis1-(3-hloralil-3,5,7triaza 1-azonija-adamatan hlorid, ili propilen karbonat i smeše dva ili više od konzervanasa koji su prethodno pomenuti.

[0074] Pogodni antioksidansi su prirodni antioksidansi kao što su askorbinska kiselina, salicilna kiselina ili [alfa]-tokoferol, polusintetički antioksidansi kao što su askorbinska kiselina ili estri galne kiseline, posebno palmitoilaskorbinska kiselina ili propilgalat, sintetički antioksidansi kao što su butilhidroksianizol, butilhidroksitoluen ili sulfit, posebno natrijum bisulfit, agensi za kompleksovanje kao što su editinska kiselina ili natrijum-EDTA, kao i smeše dva ili više od antioksidanasa koji su prethodno pomenuti.

[0075] Pogodni polioli su, npr. glicerol, šećerni alkoholi kao što su sorbitol, manitol, maltitol ili izomalt, etilenglikol, propilenglikol, heksilenglikol ili polietilenglikoli. Pogodni agensi za širenje su, npr. miristilmiristat, izopropilmiristat, izopropilpalmitat, izopropillanoat, diizopropiladipat i dibutiladipat. Pogodni pH regulatori su, npr. kiseline kao što su sirćetna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili fosforna kiselina, baze kao što su amonijak, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, aluminijum hidroksid ili trometamol kao i soli kao što su natrijum hidrogen karbonat, natrijum monohidrogen fosfat, natrijum dihidrogen fosfat, kalijum monohidrogen fosfat, kalijum dihidrogen fosfat, natrijum hlorid, natrijum citrat, natrijum oksalat, natrijum laktat, kalcijum laktat, magnezijum sulfat, amonijum monohidrogen citrat ili di-amonijum hidrogen citrat. Pogodni promoteri permeacije su, npr. urea, dimetilsulfoksid, natrijumova so hijaluronske kiseline, alkanoli kao što su laurilalkohol ili oleilalkohol, alkanoične kiseline kao što je oleinska kiselina, 1-dodecilazacikloheptan-2-on, etilenglikol, propilenglikol ili metanol, kao i drugi promoteri permeacije koji su odabrani između 1-acilglikozida, 1-acil-polioksietilena, 1-acil-saharida, 2-n-acil-cikloheksanona, 2-nacil-1,3-dioksolana (SEPA), 1,2,3-triacil-glicerola, 1-alkanola, 1-alkanoinske kiseline, 1-alkilacetata, 1-alkil-amina, 1-alkil-n-alkil-polioksietilena, 1-alkil-alkilata, n-alkil-beta-D-tioglikozida, 1-alkil-glicerida, 1-alkil-propilenglikola, 1-alkil-polioksietilena, 1-alkil-2-pirolidona, alkil-acetoacetata, alkilenglikola, alkilmetilsulfoksida, alkil-propionata, alkilsulfata, diacilsukcinata, diacil-N,N-dimetilaminoacetata (DDAA), diacil-N,N-dimetilaminoizopropionata (DDAIP) i fenilalkilamina. Upotrebljeni zgušnjivači mogu biti prirodni ili polusintetički polimeri, sintetički polimeri, neorganska jedinjenja koja formiraju gel, kao što je prethodno pomenuto u opisu gelova i hidrofilnih pasta.

[0076] U osnovi, bilo koji magistralni preparat prikupljen u Nemačkom farmaceutskom kodeksu/Novom formularu za ekstemporalne recepte (DAC/NRF) može se upotrebljavati u predmetnom pronalasku kao bazna krema koja sadrži, bez ograničavanja na njih, baznu kremu DAC (glicerol monostearat, cetilalkohol, trigliceridi sa lancima srednje dužine, beli vazelin, makrogol-20-glicerol monostearat, propilen glikol, prečišćena voda) i Volf (Wolff) baznu kremu srednje masti (voda, decil oleat, gliceril stearat, palmitinska kiselina, stearinska kiselina, cetearet-3, linolna kiselina, trometamin, cera alba, parfem, metil paraben, natrijum etil paraben). U specifičnom primeru izvođenja, dermalna topikalna krema priprema se mešanjem bromheksina sa trigliceridima sa lancima srednje dužine i bazne kreme kao što je Linola krema kako bi se dobila homogena krema, poželjno mešanjem bromheksina HCl (1-20% tež./tež.), oko 10% triglicerida sa lancima srednje dužine i bazne kreme. Dermalna topikalna krema ima prednost u odnosu na gel zbog toga što je koža bolje apsorbuje. Bromheksin se brzo i lako formuliše u topikalnu farmaceutsku kompoziciju, posebno u homogenu kremu. Koža lako (tj. brzo i potpuno) apsorbuje kremu i ne dolazi do kontaminacije odeće, kao što su bele mrlje.

Kombinacije

[0077] Ovde je takođe objavljena kombinacija koja sadrži bromheksin ili njegovu so i jednu ili više dodatnih aktivnih supstanci. Jedna ili više aktivnih supstanci i bromheksin ili njegova so mogu se primenjivati zajedno, odvojeno ili raspoređeni tokom vremena. Jedna ili više aktivnih supstanci i bromheksin ili njegova so mogu se formulisati u jednoj farmaceutskoj kompoziciji ili u odvojenim farmaceutskim kompozicijama. U slučaju da su formulisani u odvojenim farmaceutskim kompozicijama, mogu se dodatno primenjivati različitim putevima.

[0078] Jedna ili više dodatnih aktivnih supstanci mogu biti antikonvulziv, na primer gabapentin, pregabalin, fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin ili lamotrigin; antidepresiv kao što su amitriptilin, doksepin, duloksetin ili venlafaksin; neuroprotektivna supstanca, na primer antagonist NMDA receptora kao što su ketamin, dekstrometorfan ili memantin; antiaritmik, poželjno lidokain i meksiletin; ili alfa-adrenergični agonist kao što je klonidin.

[0079] Jedna ili više dodatnih aktivnih supstanci mogu takođe biti sredstvo za ublažavanje bolova kao što je opijat, poželjno morfin, oksikodon, hidromorfon, tapentadol, buprenorfin, fentanil, levometadon, kodein, tramadol ili tilidin; antiinflamatorni analgetik, na primer acetilsalicilna kiselina, paracetamol, diklofenak, meloksikam, indometacin, ibuprofen, ibuprofen lizinat, etorikoksib, celekoksib ili DMSO (dimetil-sulfoksid); lokalni anestetik analgetik kao što su prilokain, bupivakain, ropivakain, mepivakain i ksilokain ili drugi kao što su kapsaicin, ambroksol ili baklofen.

PRIMERI

[0080] U sledećim Primerima upotrebljena je dermalna topikalna krema koja sadrži 20% (tež./tež.) bromheksina HCl (10 g), trigliceride sa lancem srednje dužine (MCT; Triglycerida Saturata Medium Migloyol<®>812N, FAGRON GmbH & Co. KG, Cas No. 73398-61-5) (5 g), Linola kremu ad 50 g (Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel, PZN 02489672; emulzija O/W koja sadrži nezasićene masne kiseline (C18:2), karbomer 980, deciloleat, glicerol monosterat, cetearet-3, fenoksietanol, stearinsku kiselinu, trometamol, izbeljeni vosak i prečišćenu vodu), osim ukoliko nije drugačije navedeno. Dermalna topikalna krema je pripremljena mešanjem bromheksina sa MCT i dodavanjem Linola kreme kako bi se dobila homogena krema. Izabrali smo dermalnu topikalnu kremu, a ne gel, pošto koža bolje apsorbuje kremu. Bromheksin se brzo i lako formuliše u topikalnu farmaceutsku kompoziciju, posebno u homogenu kremu. Koža je lako (tj. brzo i potpuno) apsorbovala kremu i ne dolazi do kontaminacije odeće, kao što su bele mrlje.

[0081] Dermalna topikalna krema je primenjena (u tankom sloju) na kožu u zahvaćenom području i blagotvoran efekat je tipično primećen unutar 30 min. Efekat je trajao oko 4 do 12 sati, tipično 6 sati. Za dugotrajno lečenje krema se primenjuje 2 do 3 puta dnevno. U nekim slučajevima dovoljna je primena jedanput dnevno.

[0082] Brz početak i činjenica da bromheksin deluje nakon topikalne primene ukazuje na to da ne deluje putem aktivnog metabolita ambroksola. Dodatno, pošto se bromheksin uglavnom metaboliše metabolizmom prvog prolaza u jetri, malo je verovatno da aktivni metabolit ambroksol igra ulogu u uočenim efektima nakon topikalne primene.

[0083] U svim prikazima slučaja koji su pokazani u nastavku, intenzitet bola se objavljuje sa NRS-ocenom (NRS=numerička skala ocenjivanja) na kojoj pacijent ocenjuje svoj bol između ꞌ0 = nema bolaꞌ i ꞌ10 = nepodnošljiv bolꞌ. NRS-ocena je standard za procenu bola u međunarodnim publikacijama i u skladu sa literaturom intenzitet NRS 3 ili niži uobičajeno se oseća kaoꞌpodnošljiv ꞌ kod pacijenata sa hroničnim bolom.

[0084] Sve primene bromheksina izvedene su kao pojedinačni pokušaji lečenja teškog i stalnog bola na osnovu § 37 WMA deklaracije iz Helsinkija (Etički principi za medicinska istraživanja). Nijedan od lečenih pacijenata nije prijavio neželjene efekte. Slučajevi 1-3, 9 i 11 su dokumentovani pismeno, slučajevi 4-8 i 10 su dokumentovani video zapisom. Kako su bolna stanja u pomenutim slučajevima bila periferna i lokalizovana, lečenje je bilo topikalno. Za druga bolna stanja, kao što je fibromijalgija, sistemska primena bila bi prikladnija. Ovo je posebno obećavajuće, pošto se topikalno lečenje već pokazalo uspešnim (videti Sl.4 i 5).

Prikaz slučaja 1: Nociceptivni i neuropatski bol posle totalne zamene kolena

[0085] Pacijentkinja je patila od osteoartritisa oba kolena i dobila je zamenu kolena praćenu hroničnim postoperativnim bolom (CPSP) u jednom od njih. Pregled oba kolena pokazao je lokalnu preosetljivost kože na dodir i tkiva već pri blagom pritisku. Antiinflamatorni lekovi i opijati nisu bili dovoljni, topikalni lidokain flaster nije bio od pomoći. Počevši od nivoa bola od NRS 7, 30 min posle topikalnog bromheksina, bol se smanjio na NRS 6 i na NRS 4 unutar 2 sata. Slični rezultati su postignuti i na drugom kolenu sa relevantnim osteoartritisom (Sl.5, leva kolona, "osteoartritis kolena"). Drugom prilikom bol je smanjen u oba kolena sa NRS 6 pre lečenja bromheksinom na NRS 3 posle 2 sata.

Prikaz slučaja 2: Neuropatski bol u prednjem delu stopala

[0086] Pacijent star 72 godine imao je neuropatske bolove u oba stopala i osećao se kao da "trči po uglju", i kao da je "stegnut u stegu", hodanje ili rad u bašti bili su gotovo nemogući. Ortopedski se to nije moglo objasniti i neurografskim ispitivanjem nije detektovana polineuropatija. Pregled je pokazao izraženu alodiniju. Gabapentin, opijati i topikalni lidokain nisu bili od pomoći. Posle topikalnog bromheksina, bol od NRS 5 tokom rolanja od pete do prstiju i osetljivost na dodir u prednjem delu stopala smanjili su se na NRS 1 unutar 15 min i nestali posle 30 min tokom više sati (Slika 6, poslednja kolona, "neuropatski bol u prednjem delu stopala"). Osam sati kasnije nivo bola je i dalje bio NRS 2 bez ponavljanja funkcionalnog poremećaja hodanja.

Prikaz slučaja 3: Osteoartritis šake i bol u kolenu usled degenerativnog oštećenja

[0087] Starija gospođa je usled osteoartritisa patila od bolova u desnoj šaci i zglobu. Topikalna krema sa bromheksinom dovela je do redukcije bola sa NRS 6 pre lečenja na NRS 0,5 unutar 2 sata (Sl.5, druga kolona sa desne strane, "poliartritis prst/šaka"). Stoga pokreti su se mogli izvoditi gotovo bez bola. Sledeće lečenje bromheksinom na njenom bolnom levom kolenu posle operacije meniskusa takođe je bilo uspešno: intenzitet bola od NRS 8 mogao je da se smanji na NRS 4,5 (Sl.5, desna kolona, "postop. bol u kolenu").

Prikaz slučaja 4: Postherpetična neuralgija

[0088] Pacijentkinja stara 35 godina dobila je infekciju herpes zoster virusom praćenu kožnim erupcijama pre 3 godine. U zahvaćenom području na desnoj strani grudnog koša razvila je dinamičku alodiniju i hiperalgeziju uboda igle i preosetljivost na hladnoću i mlaz vazduha (airbrush) koja se širila kružno na abdominalni region. Bromheksinom je lečen samo dorzalni deo područja. Samo nekoliko minuta kasnije redukovao se osećaj peckanja i subjektivne preosetljivosti (NRS 6) i zatim je potpuno nestao. Objektivnim kliničkim pregledom 15 min kasnije objektivni nalazi osećaja peckanja nisu mogli da se reprodukuju i bol u lečenom području je opao na NRS 4 posle 15 min i na NRS 1 posle 30 min. Međutim, peckanje i bol se nisu promenili u nelečenom abdominalnom području (videti Sliku 6, druga kolona sa leve strane, "postherpetična neuralgija").

Prikaz slučaja 5: Bol u donjem delu leđa (S1-radikulopatija)

[0089] Ova pacijentkinja, majka dvoje male dece, patila je od jakog hroničnog bola u donjem delu leđa usled višestrukih abdominalnih operacija nakon poslednjeg porođaja u kombinaciji sa radikulopatijom povređenog levog S1 nerva. Hernija diska koji vrši kompresiju nerva očigledno je bila posledica problematičnog položaja tela tokom jedne od dugotrajnih operacija. Pre lečenja bromheksinom, nivo bola je bio na NRS 6 uprkos upotrebi medikamenta sa nekoliko supstanci koje deluju na periferni i centralni nervni sistem. Bromheksin je redukovao osećaj probadanja i smanjio bol na oko 4 unutar 30 minuta (Slika 6, treća kolona, "lumbalna radikulopatija"). Ona je spomenula "novi osećaj" kao "mnogo udobniji".

Prikaz slučaja 6: Reumatoidni artritis i fibromijalgija

[0090] Reumatoidni artritis i fibromijalgija tokom mnogo godina razvili su bolest hroničnog bola kod žene stare 75 godina. Šake su bile bolno izobličene i pokreti poput zatvaranja pesnice bili su mogući samo vrlo sporo i pokret je bio bolan i nepotpun. Samostalan život je bio ugrožen. Medicinske opcije za terapiju bola bile su ograničene zbog dugotrajnih neželjenih efekata nesteroidnih antireumatskih lekova (NSAIDS) ili koksiba na želudac, bubrege, kardiovaskularni sistem i jetru, kao i zbog rizika od prevrtanja uzrokovanog efektima na centralni nervni sistem kao što su sedacija i vrtoglavica. Krema sa bromheksinom naneta je na obe šake. Već 2 min kasnije pacijentkinja je počela da pomera obe šake iꞌtraži bolꞌ jer se on poboljšao i pokreti su mogli da se izvode lakše, brže i potpunije. 5 min posle topikalnog bromheksina, zatvaranje pesnice se primetno poboljšalo u sekvenci pokreta i moglo se izvesti manje bolno zbog "blagog i nežnog osećaja" u šakama (videti Sliku 2 i Sliku 5, druga kolona sa leve strane, "reumatoidni artritis fibromijalgija"). Pacijentkinja je opisala situaciju kao mnogo udobniju i redukciju funkcionalnog poremećaja kao veoma korisnu. Ovo je trajalo nekoliko sati.

Prikaz slučaja 7: Kompleksni regionalni bolni sindrom (CRPS)

[0091] Žena srednjih godina razvila je kompleksni regionalni bolni sindrom (CRPS) nakon operacije sindroma karpalnog tunela nekoliko nedelja pre njene posete. Desna šaka je bila otečena, poremećeno je zatvaranje ručnog zgloba i sposobnost suprotstavljanja palca prstu V. Pre topikalnog bromheksina peckajući bol je dostigao nivo od 8 NRS i bol kao ubod nožem počeo je sa pokušajima da pomeri prste. 30-45 min nakon lečenja, peckajući bol se redukovao na NRS 3 (videti Sliku 6, leva kolona, "Kompleksni regionalni bolni sindrom (CRPS)") i pokreti šake, kao što je jasno poboljšana ekskurzija palca, mogli su se izvesti bez senzacija probadanja. Započeto je dugotrajno lečenje ove potencijalno doživotne izuzetno funkcionalno ometajuće bolesti koja još uvek nije dobro shvaćena i za koju nisu dostupni odobreni lekovi.

Prikaz slučaja 8: Sindrom nejasnog hroničnog jakog bola

[0092] Pacijentkinja je imala sindrom hroničnog jakog bola obe šake i ruke nejasnog porekla tokom 5 godina. Pokazala je simptome bolne napetosti, pregrevanja, crvenila i poremećene funkcije šaka i ruku. 20 min nakon topikalnog bromheksina, lečena leva šaka je razvila redukciju crvenila (Slika 1 A i B, bele strelice) i impresivnu redukciju bola i osećaja otoka i napetosti. Dodatno stepen mogućeg širenja prstiju bio je mnogo bolji u njenoj levoj šaci, koja je lečena bromheksinom u poređenju sa njenom nelečenom desnom šakom (Slika 1C). Posebno se povećao stepen širenja prstiju "ograničen bolom" na njenoj levoj šaci koja je lečena bromheksinom u poređenju sa njenom nelečenom desnom šakom. U njenoj nelečenoj desnoj šaci bol je počeo odmah sa prvim pokretom. Dodatno, stepen moguće rotacije lakta bez bola 20 min posle bromheksina u njenom levom lečenom laktu se povećao (Slika 1D, donji panel). Nisu bili mogući pokreti bez bola u njenom desnom laktu (Slika 1D, gornji panel). Takođe je uočena redukcija otoka na lečenom području. Pacijentkinja je mogla da izvodi pokrete leve šake i ruke bez bola oko 30 min posle primene bromheksina, dok pokreti bez bola nisu bili mogući u nelečenoj kontralateralnoj desnoj ruci.

Prikaz slučaja 9: Hronični bol koji je uzrokovan osteoartritisom

[0093] Pacijent sa hroničnim bolom koji je uzrokovan osteoartritisom prstiju tokom dugog niza godina. Formiranje pesnice bilo je nepotpuno i veoma bolno. Čak je i poluzatvorena pesnica kao što je pokazano na gornjem panelu na Slici 3 već bila bolna. 15 min posle topikalne primene bromheksina pesnica se mogla potpuno zatvoriti i sa redukovanim bolom (Slika 3, donji panel).

Prikaz slučaja 10: Teška fibromijalgija

[0094] Pacijent sa bolom kod teške fibromijalgije pokazao je pogoršanje sa bolnim pokretima šake/prsta i otokom. 25 min posle topikalnog bromheksina, otok je snažno redukovan na lečenoj desnoj šaci (Slika 4A) i zatvaranje pesnice se primetno poboljšalo u sekvenci pokreta i moglo se izvesti manje bolno zbog "blagog i nežnog osećaja" u lečenoj desnoj šaci (Slika 4B). Pacijent je bio iznenađen redukovanim otokom, mogućnošću zatvaranja pesnice i redukcijom funkcionalnog poremećaja pri pokretu. Zatvaranje pesnice bilo je moguće samo do poluzatvorene pozicije bez (ili gotovo bez) bola pre lečenja (Slika 4C, gornji panel). 25 min posle topikalnog bromheksina bilo je moguće potpuno zatvaranje pesnice bez bola (Slika 4C, srednji panel). Takođe je pomeranje palca ka dlanu bilo nemoguće zbog bola, ali se moglo učiniti bez bola samo 25 min posle topikalne primene bromheksina kao što je pokazano na Slici 4C, donji panel.

Prikaz slučaja 11: Bol kod fibromijalgije

[0095] Pacijentkinja srednjih godina patila je od bolova kod fibromijalgije tokom dugog niza godina i imala je egzacerbaciju i pogoršanje na konsultaciji sa lekarom. Njen bol u obe šake bio je na nivou od NRS 5 u kombinaciji sa osećajem napetosti, ukočenosti, otoka i probadajućeg bola pri pokretu ili dodirivanju zglobova prstiju. 30 min nakon topikalnog bromheksina na šakama ovo je uveliko nestalo i pokreti su se mogli izvoditi lakše. Osećaj tkiva je postao mekši i nežniji a probadanje je nestalo (Slika 5, treća kolona, "Fibromijalgija").

[0096] Kod ove pacijentkinje zahvaćene su dodatne lokacije njenog tela koje nisu bile pogodne za lokalno lečenje. Kako bi se bol kod fibromijalgije lečio više sistemski, pacijentkinja će biti lečena oralnim bromheksinom sa početnom dozom od 2-3 x 12 mg. Doza se povećava na maksimalno 100 mg/d u zavisnosti od efekta i tolerantnosti. U zavisnosti od rezultata, dodatno se razmatra veća doza do 300 mg/d. Analgetski i antiinflamatorni efekti se prate tokom redovnih poseta.

Claims (12)

Patentni zahtevi

1. Bromheksin ili njegova so za upotrebu u postupku za dermalno topikalno lečenje akutnog ili hroničnog bola kod pacijenata.

2. Bromheksin ili njegova so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je bol nociceptivni bol, neuropatski bol i/ili disfunkcionalni bol.

3. Bromheksin ili njegova so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačeno time što je bol hronični nociceptivni bol, hronični neuropatski bol i/ili hronični disfunkcionalni bol.

4. Bromheksin ili njegova so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što je bol

(a) centralni neuropatski bol;

(b) periferni neuropatski bol;

(c) nociceptivni bol;

(d) sindromi mešovitog bola;

(e) disfunkcionalni bol; ili

(f) neuropatske, nociceptivne ili mešovite glavobolje.

5. Bromheksin ili njegova so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što je bol hronični centralni neuropatski bol; hronični periferni neuropatski bol; ili hronični nociceptivni bol.

6. Bromheksin ili njegova so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 4 ili 5, naznačeno time što

(a) centralni neuropatski bol je odabran iz grupe koja se sastoji od bola kod multiple skleroze, bola posle povrede kičmene moždine (SCI; paraplegija), bola koji je povezan sa Parkinsonovom bolešću, bolnih epileptičkih napada, bola nakon moždanog udara, bola kod deaferentacije, trigeminalne neuralgije, glosofaringealne neuralgije, talamičkog bola, bola kod borelioze, fantomskog bola, i bolnog sindroma nemirnih nogu;

(b) periferni neuropatski bol je odabran iz grupe koja se sastoji od parestetičke brahijalgije, sindroma karpalnog tunela, eritromelalgije, facijalne neuralgije, postherpetične neuralgije, postoperativne neuralgije, posttraumatske neuralgije, išijalgije, kauzalgije, mononeuropatije, sindroma uklještenja nerva, povreda nerava, bola kod neuritisa, okcipitalne neuralgije, trigeminalne neuropatije, alodinije i hiperalgezije, sindroma sulcus ulnaris, sindroma tarzalnog tunela, radikulopatije, bola koji je povezan sa Fabrijevom bolešću, polineuropatije, posttraumatske neuropatije, bola nakon amputacije, bola u patrljku i parestetičke notalgije;

(c) nociceptivni bol je odabran iz grupe koja se sastoji od visceralnog bola; ishemijskog bola; bola koji je povezan sa Rajnoovim sindromom; bola kod degenerativnih oštećenja zglobova kao što je osteoartritični bol ili artritični bol; reumatskog bola; bola koji je povezan sa tendinitisom, kao što su epikondilitis, ahilodinija, bol kod fascitisa, bol u osteofitu oblika kobilice; smrznutog ramena; artritisa; degenerativnog vertebralnog bola; degenerativnog cervikalnog bola; inflamatornog bola; miofascijalnog bolnog sindroma; mišićnih triger tačaka i mijalgije;

(d) sindrom mešovitog bola je odabran iz grupe koja se sastoji od cervikalnog sindroma, kancerskog bola, bola u donjem delu leđa, bola u stomaku, kompleksnog regionalnog bolnog sindroma (CRPS), bola nakon amputacije, bola u analnom regionu, hernije i degeneracije diska, degenerativnog spinalnog bola, sindroma neuspele operacije leđa (FBS) i akutnog i hroničnog postoperativnog bola (CPSP); ili

(e) disfunkcionalni bol je odabran iz grupe koja se sastoji od reumatizma mekih tkiva, fibromijalgije, sindroma hroničnog bola u karlici (CPPS), hroničnog bola kod cistitisa, hroničnog bola kod prostatitisa, kokcigodinije, sindroma iritabilnog creva, hroničnog bola u crevima, orofacijalnog bola, proktodinije, vulvodinije, bola povezanog sa Derkumovom bolešću, široko rasprostranjenog bola i kraniomandibularne disfunkcije; ili

(f) glavobolja je odabrana iz grupe koja se sastoji od klaster glavobolje, migrene, glavobolje tenzionog tipa, hemikranije, trigeminalne autonomne cefalalgije, SUNCT sindroma, numularne glavobolje, okcipitalne neuralgije i trigeminalne neuralgije i neuropatije.

7. Bromheksin ili njegova so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, naznačeno time što bromheksin ili njegova so treba da se primenjuju topikalno i bol je periferni neuropatski bol, poželjno lokalizovani periferni neuropatski bol, ili je bol bol kod degenerativnih oštećenja zglobova ili bol koji je povezan sa tendinitisom.

8. Bromheksin ili njegova so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time što je bromheksin u obliku bromheksin hidrohlorida.

9. Bromheksin ili njegova so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8, naznačeno time što je pacijent sisar, poželjno čovek, kućni ljubimac, konj, kamelida ili stoka, poželjnije čovek.

10. Topikalna farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži bromheksin ili njegovu so i farmaceutski prihvatljive ekscipijense za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 9.

11. Topikalna farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži bromheksin ili njegovu so i farmaceutski prihvatljive ekscipijense za dermalnu upotrebu u lečenju akutnog ili hroničnog bola kod pacijenata.

12. Topikalna farmaceutska kompozicija za dermalnu upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što

(a) bromheksin je u obliku bromheksin hidrohlorida; i/ili

(b) kompozicija je u obliku kreme, losiona, medicinskog losiona za kosu, emulzije, spreja, rastvora, masti, gela, ili transdermalnog flastera.