RS65034B1 - Formulacije oksitocina koje sadrže magnezijum i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na zajedničku primenu peptida oksitocina i soli magnezijuma za upotrebu u lečenju bola (kao što je migrenska glavobolja).

STANJE TEHNIKE

[0002] Oksitocin je prirodni neuropeptid sa devet aminokiselina koji se prvenstveno proizvodi u paraventrikularnim i supraoptičkim jezgrima hipotalamusa sisara. Otpušta se u centralni nervni sistem preko dodeljenih nervnih puteva i u perifernu cirkulaciju preko posteriorne hipofize. Intramuskularna injekcija ili intravenska infuzija sintetičkog oksitocina (Pitocin<®>) je trenutno odobrena u SAD za postizanje ili poboljšanje kontrakcija materice, kako bi se olakšao vaginalni porođaj i za kontrolu krvarenja nakon porođaja. Intranazalni oksitocin (Syntocinon<®>) je bio odobren u SAD za stimulisanje otpuštanja mleka kako bi se olakšalo dojenje od 1960. do 1997. Dok je sprej za nos Syntocinon<®>povučen sa tržišta SAD na zahtev proizvođača, intranazalni oksitocin se još uvek prodaje van Sjedinjenih Država u zemljama kao što su Švajcarska, Portugal ili Brazil. Nedavno je pokazana upotreba peptida oksitocina u lečenju bola, kao što je glavobolja, intranazalnom primenom. Videti WO 2007/025249 A2 i WO 2007/025286 A2. WO 2014/057092 se odnosi na oblast farmaceutske kompozicije koja sadrži oksitocin i/ili jedan ili više njegovih fragmenata, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji poremećaja koji reaguje na modulaciju proizvodnje endogenog oksitocina.

[0003] Bol je percepcija posredovana, delimično, aktivacijom određenih moždanih struktura. Bol obično nastaje kada se specijalizovani neuroni, nazvani nociceptori, koji inervišu kožu ili drugo periferno tkivo, aktiviraju mehaničkim, termičkim, hemijskim ili drugim štetnim stimulusima. Bol se takođe javlja kada periferne ili centralne neuronske strukture uključene u procesiranje bola postanu hiperaktivne, npr. kao rezultat traume, ishemije ili upale. Drugi uzroci bola uključuju procese specifične za bolest, metaboličke poremećaje, mišićni spazam i početak neuropatskog događaja ili sindroma. Uprkos širokom spektru dostupnih medicinskih tretmana, uključujući neopioide (kao što su acetaminofen i nesteroidni antiinflamatorni lekovi ili NSAID), opioide i koanalgetike (npr. gabapentin), bol nastavlja da pogađa milione pojedinaca samo u SAD i ostaje veliki teret za pacijente, zdravstvenu zaštitu i poslovanje.

[0004] Pokazalo se da oksitocin smanjuje bol, posebno hronični bol, povezan sa trigeminalnim nervom, kao što su trigeminalna neuralgija i migrenska glavobolja. Klinička ispitivanja na ljudima su pokazala efikasnost intranazalnog oksitocina u lečenju migrenske glavobolje. Međutim, ova ispitivanja su pokazala da je latencija do analgezije izazvane nazalnim oksitocinom oko 2 sata, pri čemu se maksimalni analgetički efekat javlja tek oko 4 sata nakon doziranja. Dakle, postoji potreba za formulacijom peptida oksitocina koja omogućava brže započinjanje analgetičkog efekta.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0005] Obezbeđeni su postupci i kompozicije koje sadrže peptid oksitocina i so magnezijuma za lečenje bola primenom putem kraniofacijalne sluzokože (npr. intranazalna primena). Ovde opisani postupci i formulacije peptida oksitocina koje sadrže magnezijum obezbeđuju brži, jači i dugotrajniji analgetički efekat u poređenju sa samim oksitocinom.

[0006] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje efikasnu dozu peptida oksitocina za upotrebu zajedničkom primenom sa efikasnom dozom soli magnezijuma, za upotrebu u lečenju bola, pri čemu zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma proizvodi sinergističku analgeziju i pri čemu se polipeptid oksitocina i so magnezijuma primenjuju putem kraniofacijalne sluzokože. Zajednička primena peptida oksitocina i so magnezijuma može da bude istovremena ili uzastopna. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina se primenjuje istovremeno sa solju magnezijuma ili u istoj jediničnoj dozi ili u odvojenim jediničnim dozama ili formulacijama. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina i so magnezijuma se primenjuju uzastopno. Na primer, peptid oksitocina se primenjuje u vremenskom periodu nakon primene soli magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, subjekt je čovek.

[0007] Peptid oksitocina i so magnezijuma mogu da se daju istim putem ili različitim putevima subjektu kome je to potrebno. U jednom primeru izvođenja, peptid oksitocina i so magnezijuma se primenjuju intranazalno u istoj formulaciji.

[0008] Peptid oksitocina može biti humani oksitocin koji se sastoji od Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO: 1). U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina je oko 0.5 µg do oko 2000 µg, poželjno oko 8 µg do oko 1000 µg, poželjnije oko 15 µg do oko 120 µg. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza primenjene soli magnezijuma obezbeđuje oko 50 µg do oko 68 mg magnezijuma, poželjno oko 50 µg do oko 34 mg magnezijuma, poželjnije oko 1 mg do oko 3 mg magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, so magnezijuma sadrži magnezijum citrat i/ili magnezijum hlorid primenjene u količini koja obezbeđuje oko 50 µg do oko 68 mg magnezijuma, ili oko 50 µg do oko 34 mg magnezijuma, ili oko 1 mg do oko 3 mg magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, so magnezijuma je magnezijum citrat ili magnezijum hlorid koji se daje u količini da obezbedi oko 50 µg do oko 68 mg magnezijuma, ili oko 50 µg do oko 34 mg magnezijuma, ili oko 1 mg do oko 3 mg magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza soli magnezijuma je oko 0.48 mg do oko 600 mg magnezijum citrata, poželjno oko 0.48 mg do oko 300 mg magnezijum citrata, poželjnije oko 10 mg do oko 30 mg magnezijum citrata. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina i soli magnezijuma sadrži oko 0.5 µg do oko 2000 µg, ili oko 15 µg do oko 120 µg (npr., oko 66 µg) peptida oksitocina primenjenog u vodenom rastvoru koji sadrži oko 1% do oko 25% (poželjno oko 10% do oko 14%, npr. oko 12%) (tež./zapr.) magnezijum citrata. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina i soli magnezijuma sadrži 15 µg do 120 µg (npr. oko 66 µg) peptida oksitocina primenjenog u vodenom rastvoru koji sadrži oko 1.1% do 1.6%, npr. oko 1.36%) (tež./zapr.) magnezijuma.

[0009] U nekim primerima izvođenja, bol koji može da se leči ovim postupkom uključuje bilo koji bol koji može da se leči peptidom oksitocina, kao što je orofacijalni i kraniofacijalni (npr. glavobolja), bol u vratu (npr. okcipitalna neuralgija), bol u ramenu ili bol u gornjim ekstremitetima. U nekim primerima izvođenja, bol je hronični bol, akutni bol ili epizodni bol. U nekim primerima izvođenja, bol je bol u glavi ili licu. U nekim primerima izvođenja, bol je bol povezan sa trigeminalnim nervom. U nekim primerima izvođenja, bol je migrenska glavobolja. U nekim primerima izvođenja, bol je bol povezan sa cervikalnim nervom.

[0010] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje efikasnu dozu peptida oksitocina i soli magnezijuma pronalaska, pri čemu zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma proizvodi sinergističku analgeziju za upotrebu u lečenju migrenske glavobolje.

[0011] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje formulaciju oksitocin peptida koja sadrži magnezijum i njenu upotrebu u lečenju bola. Tako je obezbeđena kompozicija koja sadrži peptid oksitocina i so magnezijuma, pri čemu su peptid oksitocina i so magnezijuma u količini koja proizvodi sinergističku analgeziju kada se koristi u lečenju bola i gde je molarni odnos između peptida oksitocina u kompoziciji i jona magnezijuma u kompoziciji između oko 1:400 i oko 1:30000. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina je humani oksitocin koji se sastoji od Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO:1). U nekim primerima izvođenja, so magnezijuma sadrži magnezijum citrat i/ili magnezijum hlorid. U nekim primerima izvođenja, so magnezijuma sadrži magnezijum citrat i magnezijum hlorid. U nekim primerima izvođenja, so magnezijuma je magnezijum citrat ili magnezijum hlorid. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je tečna formulacija koja sadrži između 0.01 mg/mL i 16 mg/mL, poželjno 0.15 mg/mL i 1.5 mg/mL peptida oksitocina. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je tečna formulacija koja sadrži so magnezijuma u količini koja obezbeđuje između 3 mg/mL i 30 mg/mL ili između 11 mg/mL i 15 mg/mL magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, kompozicija dalje sadrži jedan ili više ekscipijenasa, vehikuluma, emulgatora, stabilizatora, konzervansa, mukoznih adheziva, antibakterijskih agenasa, pufera i/ili drugih aditiva. U nekim primerima izvođenja, kompozicija ima pH od oko 4.5.

[0012] U nekim primerima izvođenja, kompozicija je pogodna za nazalnu primenu.

[0013] U nekim primerima izvođenja, kompozicija je prilagođena za intranazalnu primenu, koja može dalje da sadrži uređaj za intranazalnu primenu, kao što je aparat nazalna pumpica, npr. aparat nazalna pumpica koji sadrži rezervoar u vidu boce pričvršćen za aerosolizator. U nekim primerima izvođenja, aparat nazalna pumpica sadrži jedno od više od sledećeg: (i) filter za sprečavanje povratnog toka, (ii) putanja tečnosti ne sadrži metal i (iii) plastični materijal stabilan na dejstvo gama-zračenja. U nekim primerima izvođenja, aparat nazalna pumpica obezbeđuje odmerenu dozu (npr. oko 50 µL po prskanju).

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0014]

SL. 1. Efekat magnezijum hlorida ili magnezijum laktata u pacovskom modelu termalne facijalne nocicepcije. Pacovi su tretirani fiziološkim rastvorom, 15% magnezijum hloridom ili 1% magnezijum laktatom, a latencija reakcije povlačenja (eng. "withdrawal response latency") je merena neposredno pre tretmana i 1, 2 i 3 sata nakon tretmana. SL. 2. Zavisnost analgetičkog efekta od doze kod nazalne primene magnezijum citrata u pacovskom modelu termalne facijalne nocicepcije. Pacovi su tretirani sa 3, 6, 10 ili 12% magnezijum citrata, a latencija reakcije povlačenja je merena neposredno pre tretmana i 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 i 300 minuta posle tretmana.

SL. 3. Zavisnost analgetičkog efekta od doze kod nazalne primene oksitocina u pacovskom modelu termalne facijalne nocicepcije. Pacovi su tretirani sa 1, 4 ili 8 µg oksitocina, a latencija reakcije povlačenja je merena neposredno pre tretmana i 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 i 300 minuta nakon tretmana.

SL. 4A. Analgetički efekti nazalne primene 1 µg oksitocina u 6% rastvoru magnezijum citrata. Razlika u latenciji reakcije povlačenja na 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 i 300 min nakon tretmana određena je za 1 µg oksitocina primenjenog pojedinačno, 6% magnezijum citrata primenjenog pojedinačno, izračunati aditivni efekat 1 µg oksitocina u 6% rastvoru magnezijum citrata, i primenjeni 1 µg oksitocina u 6% rastvoru magnezijum citrata.

SL. 4B, 4C i 4D. Analgetički efekti nazalne primene 1 µg oksitocina u 3, 6 ili 12% rastvoru magnezijum citrata. Utvrđena je razlika u latenciji reakcije povlačenja na 45 min posle tretmana za oksitocin primenjen pojedinačno, magnezijum citrat primenjen pojedinačno, izračunati aditivni efekat oksitocina u rastvoru magnezijum citrata i primenjeni oksitocin u rastvoru magnezijum citrata.

SL. 5. Analgetički efekti nazalne primene 4 µg oksitocina u 6% rastvoru magnezijum citrata. Razlika u latenciji reakcije povlačenja na 120 min nakon tretmana određena je za 4 µg oksitocina primenjenog pojedinačno, 6% magnezijum citrata primenjenog pojedinačno, izračunati aditivni efekat 4 µg oksitocina u 6% rastvoru magnezijum citrata i primenjenih 4 µg oksitocina u 6% rastvoru magnezijuma citrata.

SL. 6A. Analgetički efekti nazalne primene 8 µg oksitocina u 12% rastvoru magnezijum citrata. Razlika u latenciji reakcije povlačenja na 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 i 300 min nakon tretmana određena je za 8 µg oksitocina primenjenog pojedinačno, 12% magnezijum citrata primenjenog pojedinačno, izračunati aditivni efekat 8 µg oksitocina u 12% rastvoru magnezijuma citrata, i primenjenih 8 µg oksitocina u 12% rastvoru magnezijum citrata. SL. 6B, 6C i 6D. Analgetički efekti nazalne primene 8 µg oksitocina u 3, 6 ili 12% rastvoru magnezijum citrata. Utvrđena je razlika u latenciji reakcije povlačenja 15 minuta nakon tretmana za oksitocin primenjen pojedinačno, magnezijum citrat primenjen pojedinačno, izračunati aditivni efekat oksitocina u rastvoru magnezijum citrata i primenjeni oksitocin u rastvoru magnezijum citrata.

SL. 7. Analgetički efekti nazalne primene oksitocina (8 µg) u 20% rastvoru magnezijum sulfata heptahidrata 120 minuta nakon intranazalnog doziranja.

SL. 8. Analgetički efekti nazalnog oksitocina pri dozama od 0 (vehikulum), 193, 385 i 768 µg u modelu upale šape pacova zapažena 30 min, 60 min, 90 min, 120 min, 180 min i 24 sata nakon intranazalnog doziranja.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0015] Pronalazak obezbeđuje, između ostalog, kompozicije koje sadrže peptid oksitocina i so magnezijuma i postupke za lečenje bola kraniofacijalnom primenom (npr. intranazalnom primenom) formulacija oksitocin peptida koje sadrže magnezijum.

Definicije

[0016] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, termin "lečenje" ili "lečenje bola" odnosi se na davanje subjektu agensa od interesa pri čemu agens ublažava bol ili sprečava bolnu patologiju od koje se subjekt leči.

[0017] Iako je analgezija u najstrožem smislu odsustvo bola, kako se ovde koristi, "analgezija" ili "analgetički efekat" se odnosi na smanjenje bola koji subjekt opaža, uključujući smanjenje hiperalgezije i/ili alodinije. "Analgezija" ili "analgetički efekat" takođe uključuje smanjenje učestalosti bola.

[0018] "Agens za analgeziju", "analgetički agens" ili "analgetik" odnosi se na bilo koji biomolekul, lek ili aktivni agens koji ublažava ili sprečava, ili smanjuje učestalost epizoda bola.

[0019] "Sinergizam", "sinergija" ili "sinergistički efekat" se odnosi na zajedničko dejstvo dva ili više jedinjenja na takav način da jedno dopunjava ili pojačava dejstvo drugog da bi proizvelo efekat veći od onog koji bi bio predviđen ili očekivan pri sabiranju efekata datih doza dva ili više jedinjenja ako se daju pojedinačno. Kada dva ili više analgetika, korišćenih u kombinaciji, dovode do ukupnog smanjenja intenziteta bola ili osetljivosti na bolnu stimulaciju (alodinija i/ili hiperalgezija) koje je veće od individualne analgezije ili analgetičkih efekata bilo kog od njih u ekvivalentnim količinama koje bi se očekivalo ili predvidelo sabiranjem efekata pojedinačnih agenasa, kaže se da se postiže "sinergistička analgezija" ili "sinergistički analgetički efekat". Kada upotreba dva ili više analgetika u kombinaciji dovodi do bržeg početka analgezije ili analgetičkog efekta i/ili dugotrajnije analgezije ili analgetičkog efekta, nego što bi to bio slučaj nakon davanja pojedinačnih analgetika korišćenih samostalno u ekvivalentnim količinama, "sinergistička analgezija" ili "sinergistički analgetički efekat" se takođe smatra postignutim.

[0020] "Akutni bol" se odnosi na bol koji se brzo javlja zbog specifičnog uzroka (povreda, infekcija, upala, itd.) koji je trajao ograničeni vremenski period (za razliku od hroničnog bola). "Hronični bol" se odnosi na uporno stanje bola. Hronični bol je često povezan sa dugotrajnim neizlečivim ili teško izlečivim zdravstvenim stanjima ili bolestima. Hronični bol se takođe može odnositi na stanja bola koja se javljaju sa velikom učestalošću. Na primer, smatra se da ljudi imaju "hroničnu migrenu" ako imaju glavobolju 15 ili više dana mesečno. "Epizodni bol" se odnosi na bol koji se javlja više puta, ali povremeno. Na primer, kod ljudi koji doživljavaju epizodične migrenske glavobolje mogu da prođu nedelje i meseci između napada migrene.

[0021] "Primena preko kraniofacijalne sluzokože" se odnosi na isporuku na mukozne površine nosa, nazalne prolaze, nosnu šupljinu; površine sluzokože usne duplje uključujući gingivu (desni), dno usne duplje, usne, jezik, sublingvalne oralne površine, uključujući frenulum jezika i dno usta, i površine sluzokože oko ili oko oka uključujući konjuktivu, suznu žlezdu, nazolakrimalne kanale i sluzokožu gornjeg ili donjeg kapka i oka.

[0022] "Intranazalna primena" ili "primenjena intranazalno" se odnosi na isporuku u nos, nazalne prolaze ili nosnu šupljinu putem spreja, kapi, praha, gela, filma, inhalanta ili drugim sredstvima.

[0023] "Donji region nosne šupljine" se generalno odnosi na deo nosne šupljine u kojoj se pružaju srednja i donja kost nosnih turbinata i predstavlja region nosne šupljine koji je u velikoj meri inervisan trigeminalnim nervom. "Gornji region nosne šupljine" definisan je gornjom trećinom i regionom kribriformne ploče gde se nalazi olfaktorna inervacija.

[0024] "Subjekt" ili "pacijent" kako se ovde koristi odnosi se na sisara, uključujući, ali ne ograničavajući se na čoveka. Sisari uključuju, ali nisu ograničeni na, domaće životinje (kao što su krave), životinje koje se koriste u sportu, ljubimce (kao što su zamorci, mačke, psi, zečevi i konji), primate, miševe i pacove. U jednom aspektu, subjekt je čovek.

[0025] Kako se ovde koristi, "peptid oksitocina" se odnosi na supstancu koja ima biološku aktivnost povezanu sa prirodnim oksitocinom. Peptid oksitocina može da predstavlja prirodni endogeni peptid, njegove fragmente, analoge ili derivate. Peptid oksitocina takođe može da predstavlja neendogeni peptid, njegove fragmente, analoge ili derivate. U jednom aspektu, peptid oksitocina je humani oksitocin. U drugim aspektima, peptid oksitocina može da bude analog ili derivat humanog oksitocina.

[0026] Kako se ovde koristi, "analog" ili "derivat" se odnosi na bilo koji peptid analogan prirodnom oksitocinu gde je jedna ili više aminokiselina unutar peptida supstituisana, deletirana ili insertovana. Termin se takođe odnosi na bilo koji peptid u kome su jedna ili više aminokiselina (na primer jedna, dve ili tri aminokiseline) modifikovane, na primer hemijskom modifikacijom. Generalno, termin obuhvata sve peptide koji pokazuju aktivnost oksitocina, ali koji mogu, po želji, imati drugačiju potencu ili farmakološki profil.

[0027] Treba napomenuti da, kako se ovde koristi, oblik jednine uključuje reference u množini osim ako nije drugačije naznačeno. Dodatno, kako se ovde koristi, termin "koji sadrži" i njegovi oblici se koriste u njihovom inkluzivnom smislu; odnosno ekvivalentno terminu "koji uključuje" i njegovim odgovarajućim oblicima.

[0028] Tamo gde je obezbeđen opseg vrednosti, predviđeno je da svaka vrednost koja se nalazi između gornje i donje granice tog opsega i bilo koja druga navedena vrednost ili među-vrednost u tom navedenom opsegu bude obuhvaćena otkrićem. Na primer, ako je naveden opseg od 1 µg do 8 µg, predviđeno je da 2 µg, 3 µg, 4 µg, 5 µg, 6 µg i 7 µg takođe budu eksplicitno otkriveni, kao i opseg vrednosti veći ili jednak 1 µg i opseg vrednosti manji ili jednak 8 µg. Ako je naveden opseg od 10-14%, predviđeno je da su eksplicitno opisani i 10%, 11%, 12%, 13% i 14%. Štaviše, svaki manji opseg u navedenom opsegu između bilo koje navedene vrednosti ili među-vrednosti i bilo koje druge navedene vrednosti ili među-vrednosti u tom navedenom opsegu je obuhvaćen otkrićem. Gornje i donje granice ovih manjih opsega mogu nezavisno da budu uključene ili isključene iz opsega, a svaki opseg gde je bilo koja, ni jedna, ili su obe granice uključene u manje opsege takođe je obuhvaćen otkrićem, podložno bilo kojoj posebno isključenoj granici u navedenom opsegu. Kada navedeni opseg uključuje jednu ili obe granice, opsezi koji isključuju bilo koju ili obe navedene granice su takođe uključeni u otkriće.

Peptid oksitocina

[0029] Oksitocin je bio jedan od prvih peptidnih hormona koji je izolovan i sekvencioniran. Prirodni oksitocin je ciklični peptidni hormon sa devet aminokiselina sa dva cisteinska ostatka koji formiraju disulfidni most između pozicija 1 i 6. Aminokiselinska sekvenca za humani oksitocin je Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ ID NO:1).

[0030] Postoje opisani postupci za proizvodnju oksitocina, videti na primer, SAD pat. br.

2,938,891 i SAD pat. br.3,076,797; pored toga, oksitocin je komercijalno dostupan. Dostupni su različiti analozi i derivati peptida, a drugi se mogu razmatrati za upotrebu u okviru pronalaska i mogu se proizvesti i testirati na biološku aktivnost prema poznatim metodama. Analozi oksitocina mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, 4-treonin-1-hidroksi-deaminooksitocin, 4-serin-8-izoleucin-oksitocin, 9-deamidooksitocin, 7-D-prolin-oksitocin i njegove deamino analoge, (2, 4-diizoleucin)-oksitocin, analog deamino oksitocina, 1-deamino-1-monokarba-E12-Tyr(OMe)]-OT(dCOMOT), 4-treonin-7-glicin-oksitocin (TG-OT), oksipresin, deamino -6-karba-oksitoksin (dC60), L-371,257 i srodna serija jedinjenja koja sadrže orto-trigluoro-etoksifenilacetil jezgro kao što je L-374,943. Drugi primeri analoga oksitocina uključuju 4-treonin-1-hidroksideaminooksitocin, 9-deamidooksitocin, analog oksitocina koji sadrži ostatak glicina umesto ostatka glicinamida, 7-D-prolin-oksitocin (2,4- diizoleucin)-oksitocin, analog oksitocina sa natriuretičkim i diuretičkim aktivnostima, analog deamino oksitocina; analog oksitocina dugog dejstva, 1-deamino-1-monokarba-E12-[Tyr(OMe)]-OT(dCOMOT), karbetocin, (1-butanska kiselina-2-(O-metil-L-tirozin)-1-karbaoksitocin, deamino-1 monokarba-(2-O-metiltirozin)-oksitocin [d(COMOT)]), [Thr4-Gly7]-oksitocin (TG-OT), oksipresin, Ile-konopresin, deamino-6-karba- oksitoksin (dC60), d[Lys(8)(5/6C-fluorescein)]VT, d[Thr(4), Lys(8)(5/6C-fluorescein)]VT, [HO(1)][Lys (8)(5/6C-fluorescein)]VT, [HO(1)][Thr(4), Lys(8)(5/6C-fluorescein)]VT, d[Om(8)(5/6C-fluorescein)]VT, d[Thr(4), Om(8)(5/6C-fluorescein)]VT, [HO(1)][Om(8)(5/6C-fluorescein)]VT, [HO(1)][Thr(4), Om(8)(5/6C-Fluorescein)]VT i 1-deamino-oksitocin u kojima je disulfidni most između ostataka 1 ili 6 zamenjen tioetrom i analozima dezamino-oksitocina u kojima je disulfidna veza zamenjena diselenidnom vezom, diteluridnom vezom, teluroseleno vezom, telurosulfidnom vezom ili selenosulfidnom vezom (npr. peptidni analozi oksitocina opisani u PCT patentnoj prijavi WO 2011/120,071, inkorporisan ovde kao referenca). Peptidi za upotrebu u okviru pronalaska mogu da budu peptidi koji se mogu dobiti delimičnom supstitucijom, adicijom ili delecijom aminokiselina unutar prirodne ili nativne peptidne sekvence. Peptidi mogu da budu hemijski modifikovani, na primer, amidacijom karboksilnog kraja (-NH2), upotrebom D aminokiselina u peptidu, inkorporacijom malih nepeptidilnih delova, kao i modifikacijom samih aminokiselina (npr. alkilacija ili esterifikacija R-grupa bočnog lanca). Takvi analozi, derivati i fragmenti bi trebalo da u suštini zadrže željenu biološku aktivnost nativnog peptida oksitocina. U nekim primerima izvođenja, analog oksitocina je 4-serin-8-izoleucin-oksitocin ili 9-deamidooksitocin. U nekim primerima izvođenja, analog oksitocina je karbetocin. Ovo otkriće takođe obuhvata druge poznate analoge oksitocina, na primer, agoniste receptora peptidnog oksitocina opisane u PCT patentnoj prijavi WO 2012/042371 i Wisniewski, et al. J Med Chem.2014, 57:5306-5317, čiji je ceo sadržaj uključen ovde kao referenca. U nekim primerima izvođenja, analog oksitocina je jedinjenje odabrano od jedinjenja br. 1-65 opisanih u tabelama 1-3 u Wisniewski, et al. J Med Chem.2014, 57:5306-5317. U nekim primerima izvođenja, analog oksitocina je izabran iz grupe koja se sastoji od jedinjenja br.31 ([2-ThiMeGly7]dOT), jedinjenja br.47 (karba-6-[Phe2,BuGly7]dOT), jedinjenja br. 55 (karba-6-[3-MeBzlGly7]dOT) i jedinjenja br.57 (karba-1-[4-FBzlGly7]dOT, takođe nazvano merotocin).

[0031] U nekim slučajevima, oksitocin ili analog oksitocina je izotopski obeležen tako što ima jedan ili više atoma zamenjenih izotopom koji ima različitu atomsku masu. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u otkrivena jedinjenja uključuju izotope vodonika (npr.<2>H i<3>H), ugljenik (npr.<13>C i<14>C), azot (npr.<15>N), kiseonik (npr.<18>O i<17>O), fosfor (npr.<31>P i<32>P), fluor (npr.<18>F), hlor (npr.<36>Cl) i sumpor (npr.<35>S). Izotopski obeleženo jedinjenje se može primeniti na subjekta ili drugog subjekta i naknadno detektovati, dajući korisne dijagnostičke i/ili terapijske podatke za upravljanje, u skladu sa konvencionalnim tehnikama. Dalje, izotopski obeleženo jedinjenje se može davati subjektu ili drugom subjektu kome je to potrebno, dajući terapeutski povoljne profile apsorpcije, raspodele, metabolizma i/ili eliminacije. Obuhvaćene su sve izotopske varijacije peptida oksitocina, npr. humani oksitocin ili njegov analog ili derivat, bilo radioaktivan ili ne.

[0032] U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina je humani oksitocin koji se sastoji od Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO:1).

[0033] "Međunarodna jedinica" (IU, UI ili IE) je međunarodno prihvaćena jedinica aktivnosti koja se koristi za kvantifikaciju vitamina, hormona i vakcina. Ona definiše količinu supstance koja daje jedinicu aktivnosti koja je određena korišćenjem definisanog biološkog testa u cilju standardizacije preparata iz više izvornih materijala. Slično, USP jedinica je definisana jedinica doze koju je uspostavila Američka farmakopeja (eng. - The United States Pharmacopeia – USP) u saradnji sa Upravom za hranu i lekove (eng. - Food and Drug Administration – FDA) kako bi se obezbedio identitet, jačina, kvalitet, čistoća i konzistentnost leka. Uopšteno govoreći, jedinice USP su

1

jednake međunarodnim jedinicama, zbog rada na harmonizaciji. Po konvenciji, za oksitocin, 1 jedinica aktivnosti je generalno definisana kao jednaka približno 2 mikrograma sintetičkog peptida oksitocina; ili je 1 mg jednak 500 jedinica (Stedmanov medicinski rečnik). Prema tome, kako se ovde koristi, jedna "IU" ili "međunarodna jedinica" peptida oksitocina je količina peptida oksitocina koja ima istu biološku aktivnost ili proizvodi isti nivo biološkog efekta (npr. kontraktilni odgovor traka materice pacova) kao otprilike 2 mikrograma sintetičkog peptida. Analog sa slabijom aktivnošću zahtevao bi više materijala da bi se postigao isti nivo biološkog efekta. Određivanja potentnosti leka su dobro poznata stručnjacima u ovoj oblasti i mogu da uključuju ili in vitro ili in vivo testove uz korišćenje sintetičkog oksitocina kao referentne vrednosti. Atke and VilhardtActa Endocrinol 1987: 115(1):155-60; Engstrom et al. Eur JPharmacol 1998: 355(2-3):203-10.

Formulacije peptida oksitocina koje sadrže magnezijum

[0034] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje formulaciju oksitocin peptida koja sadrži magnezijum za upotrebu u lečenju bola.

[0035] Magnezijum je uključen u mnoge aspekte života i zdravlja kao što su proizvodnja energije, uzimanje kiseonika, funkcija centralnog nervnog sistema, ravnoteža elektrolita, metabolizam glukoze i mišićna aktivnost. Takođe je utvrđeno da je magnezijum klinički efikasan u smanjenju bola, kao što su bol u mišićima i bol u nervima. Utvrđeno je da soli magnezijuma imaju svojstvo analgezije kada se daju intravenski i kada se primenjuju direktno na kičmenu moždinu pacova i ljudi. Mehanizmi koji leže u osnovi ovih efekata su nejasni, ali verovatno uključuju ili nekompetitivnu blokadu receptora neurotransmitera N-metil D-aspartata (NMDA), ili povećanje afiniteta delovanja receptora oksitocina kao alosteričnog modulatora, ili oboje.

[0036] Poznato je da oksitocin leči bol u glavi i kraniofacijalu kod ljudi i pacova, kao i u gornjim ekstremitetima pacova kada se primenjuje intranazalno, a posebno je efikasan u lečenju hroničnog bola gde su receptori oksitocina prekomerno eksprimirani. Međutim, primećeno je da se analgetički efekat oksitocina u lečenju bolova u glavi, na primer, migrenskog bola kod ljudi, ne javlja odmah nakon primene. Umesto toga, potreban je početni period do 2 sata pre početka značajne analgezije i 4 sata do maksimalnog analgetičkog efekta, dok pacijent nastavlja da pati od bola tokom ovog početnog perioda. Pronalazač je iznenađujuće otkrio da zajednička primena oksitocina i soli magnezijuma može da dovede do neočekivanog sinergističkog smanjenja intenziteta bola, kao i do bržeg početka i dužeg trajanja analgetičkog efekta.

[0037] Tako je obezbeđena kompozicija koja sadrži peptid oksitocina i so magnezijuma, pri čemu su peptid oksitocina i so magnezijuma u količini koja proizvodi sinergističku analgeziju kada se koristi u lečenju bola. Kompozicija može da proizvede jedan ili više od sledećih rezultata kada se koristi za lečenje bola kod subjekta kome je to potrebno: (i) ukupnu analgeziju ili analgetički efekat (smanjenje intenziteta bola i/ili osetljivosti na bolnu stimulaciju (alodinija i/ili hiperalgezija)) koji je veći od zbira analgezije ili analgetičkih efekata ekvivalentnih količina peptida oksitocina i soli magnezijuma datih pojedinačno; (ii) smanjenje učestalosti bola koji oseća subjekt koje je veće od zbira smanjenja učestalosti bola ekvivalentnim količinama peptida oksitocina i soli magnezijuma datih pojedinačno; (iii) brži početak analgezije ili analgetičkog efekta od bilo koje od ekvivalentnih količina analgetika datih samostalno; i/ili (iv) dugotrajniju analgeziju ili analgetički efekat od bilo koje od ekvivalentnih količina analgetika datih samostalno. U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži peptid oksitocina i so magnezijuma, pri čemu su peptid oksitocina i so magnezijuma u količini koja daje jedan ili više rezultata (i) - (iv).

[0038] Relativni odnos peptida oksitocina i magnezijuma u formulaciji peptida oksitocina koja sadrži magnezijum je važan u postizanju optimalne sinergističke analgezije. Optimalne količine peptida oksitocina i soli magnezijuma mogu da zavise od specifičnog tipa bola, vrste željenog sinergističkog efekta i drugih faktora kao što je put primene. Na primer, količina magnezijuma može da bude važna za postizanje bržeg početka analgezije; količina oksitocina može da bude važna za postizanje dugotrajnije analgezije, a relativni odnos između oksitocina i magnezijuma može da bude važan za postizanje maksimalnog smanjenja intenziteta bola.

[0039] U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum je tečna formulacija koja sadrži između oko 0.01 mg/mL i oko 16 mg/mL peptida oksitocina. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum sadrži između oko 0.01 mg/mL i oko 12 mg/mL, između oko 0.05 mg/mL i oko 16 mg/mL, između oko 0.1 mg/mL i oko 12 mg/mL, između oko 0.1 mg/mL i oko 8 mg/mL, između oko 0.1 mg/mL i oko 4 mg/mL, između oko 0.1 mg/mL i oko 2 mg/mL, između oko 0.1 mg/mL i oko 1.6 mg/mL, između oko 0.1 mg/mL i oko 1.2 mg/mL, između oko 0.1 mg/mL i oko 1 mg/mL, između oko 0.1 mg/mL i oko 0.8 mg/mL, između oko 0.1 mg/mL i oko 0.4 mg/mL, između oko 0.1 mg/mL i oko 0.3 mg/mL, između oko 0.2 mg/mL i oko 16 mg/mL, između oko 0.2 mg/mL i oko 12 mg/mL, između oko 0.2 mg/mL i oko 10 mg/mL, između oko 0.2 mg/mL i oko 8 mg/mL, između oko 0.2 mg/mL i oko 6 mg/mL, između oko 0.2 mg/mL i oko 4 mg/mL, između oko 0.2 mg/mL i oko 2 mg/mL, između oko 0.2 mg/mL i oko 1.6 mg/mL, između oko 0.2 mg/mL i oko 1.2 mg/mL, između oko 0.2 mg/mL i oko 1 mg/mL, između oko 0.2 mg/mL i oko 0.8 mg/mL, između oko 0.2 mg/mL i oko 0.6 mg/mL, između oko 0.2 mg/mL i oko 0.4 mg/mL, između oko 0.2 mg/mL i oko 0.3 mg/mL, između oko 0.3 mg/mL i oko 16 mg/mL, između oko 0.3 mg/mL i oko 12 mg/mL, između oko 0.3 mg/mL i oko 10 mg/mL, između oko 0.3 mg/mL i oko 8 mg/mL, između oko 0.3 mg/mL i oko 4 mg/mL, između oko 0.3 mg/mL i oko 3 mg/mL, između oko 0.3 mg/mL i oko 1 mg/mL, između oko 0.3 mg/mL i oko 0.5 mg/mL, između oko 0.5 mg/mL i oko 16 mg/mL, između oko 0.5 mg/mL i oko 10 mg/mL, između oko 0.5 mg/mL i oko 5 mg/mL, između oko 0.5 mg/mL i oko 1 mg/mL, između oko 1 mg/mL i oko 16 mg/mL, između oko 1 mg/mL i oko 10 mg/mL, ili između oko 1 mg/mL i oko 5 mg/mL oksitocina peptida. U poželjnom primeru izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum sadrži između oko 0.1 mg/mL i oko 2 mg/mL, između oko 0.15 mg/mL i oko 1.5 mg/mL, ili između oko 0.2 mg/mL i oko 1.2 mg/mL peptida oksitocina. U jednom primeru izvođenja, peptid oksitocina je humani oksitocin koji se sastoji od Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO:1).

[0040] U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum je tečna formulacija koja sadrži između oko 5 IU/mL i oko 8000 IU/mL peptida oksitocina. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum sadrži između oko 500 IU/mL i oko 6000 IU/mL, između oko 25 IU/mL i oko 8000 IU/mL, između oko 50 IU/mL i oko 6000 IU/mL, između oko 50 IU/mL i oko 4000 IU/mL, između oko 50 IU/mL i oko 2000 IU/mL, između oko 50 IU/mL i oko 1000 IU/mL, između oko 50 IU/mL i oko 800 IU/mL, između oko 50 IU/mL i oko 600 IU/mL, između oko 50 IU/mL i oko 500 IU/mL, između oko 50 IU/mL i oko 400 IU/mL, između oko 50 IU/mL i oko 200 IU/mL, između oko 50 IU/mL i oko 150 IU/mL, između oko 100 IU/mL i oko 8000 IU/mL, između oko 100 IU/mL i oko 6000 IU/mL, između oko 100 IU/mL i oko 5000 IU/mL, između oko 100 IU/mL i oko 4000 IU/mL, između oko 100 IU/mL i oko 3000 IU/mL, između oko 100 IU/mL i oko 2000 IU/mL, između oko 100 IU/mL i oko 1000 IU/mL, između oko 100 IU/mL i oko 800 IU/mL, između oko 100 IU/mL i oko 600 IU/mL, između oko 100 IU/mL i oko 500 IU/mL, između oko 100 IU/mL i oko 400 IU/mL, između oko 100 IU/mL i oko 300 IU/mL, između oko 100 IU/mL i oko 200 IU/mL, između oko 100 IU/mL i oko 150 IU/mL, između oko 150 IU/mL i oko 8000 IU/mL, između oko 150 IU/mL i oko 6000 IU/mL, između oko 150 IU/mL i oko 5000 IU/mL, između oko 150 IU/mL i oko 4000 IU/mL, između oko 150 IU/mL i oko 2000 IU/mL, između oko 150 IU/mL i oko 1500 IU/mL, između oko 150 IU/mL i oko 500 IU/mL, između oko 150 IU/mL i oko 250 IU/mL, između oko 250 IU/mL i oko 8000 IU/mL, između oko 250 IU/mL i oko 5000 IU/mL, između oko 250 IU/mL i oko 2500 IU/mL, između oko 250 IU/mL i oko 500 IU/mL, između oko 500 IU/mL i oko 8000 IU/mL, između oko 500 IU/mL i oko 5000 IU/mL, ili između oko 500 IU/mL i oko 2500 IU/mL oksitocina peptid. U poželjnom primeru izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum sadrži između oko 50 IU/mL i oko 1000 IU/mL, između oko 75 IU/mL i oko 750 IU/mL, ili između oko 100 IU/mL i oko 600 IU/mL

1

peptida oksitocina. U jednom primeru izvođenja, peptid oksitocina je humani oksitocin koji se sastoji od Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO:1).

[0041] Bilo koja so magnezijuma (kao što je so magnezijuma rastvorljiva u vodi) može se koristiti za obezbeđivanje magnezijuma u formulaciji peptida oksitocina koja sadrži magnezijum iz ovog pronalaska, pod uslovom da, kada se koristi u lečenju bola, dolazi od sinergističke analgezije. So magnezijuma koja se koristi u formulaciji peptida oksitocina koja sadrži magnezijum može se odabrati na osnovu brojnih faktora, kao što su količina slobodnog jona magnezijuma koji može da se isporuči pri primeni formulacije, rastvorljivost soli magnezijuma u medijumu za tečna formulacija, kiselost/baznost protiv-jona i/ili konstanta disocijacije soli. Na primer, u tečnoj formulaciji, so magnezijuma treba da bude dovoljno rastvorljiva u tečnom medijumu da isporuči koncentraciju jona magnezijuma potrebnu za stvaranje sinergističke analgezije sa peptidom oksitocina. Drugi faktori se takođe mogu uzeti u obzir pri izboru soli magnezijuma, kao što je kompatibilnost sa drugim supstancama u formulaciji i sposobnost protiv-jona da obavlja druge funkcije u formulaciji. Na primer, magnezijum citrat je dovoljno rastvorljiv u vodenom rastvoru da obezbedi željenu količinu magnezijuma ili željenu koncentraciju jona magnezijuma; citratne soli su farmaceutski prihvatljive; citrat može da bude deo puferskih agenasa; i magnezijum citrat može da doda prijatan ukus formulaciji. Joni magnezijuma u formulaciji oksitocin peptida koja sadrži magnezijum mogu da se obezbede upotrebom jedne ili više soli magnezijuma. So magnezijuma u formulaciji peptida oksitocina koja sadrži magnezijum može da bude so magnezijuma koja je inicijalno korišćena u pripremi formulacije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum, ili formirana in situ tokom pripreme formulacije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum. Na primer, za pripremu formulacije može inicijalno da se koristi magnezijum hlorid; a nakon dodavanja limunske kiseline formulaciji, magnezijum citrat može da se formira in situ. U tom slučaju, joni magnezijuma u formulaciji oksitocin peptida koja sadrži magnezijum obezbeđuju se i magnezijum hloridom i magnezijum citratom.

[0042] So magnezijuma koja se koristi u formulaciji oksitocin peptida koja sadrži magnezijum, opisanoj ovde, može da se dobije iz komercijalnih izvora ili da se pripremi postupcima poznatim u tehnici. Na primer, magnezijum citrat može da se pripremi prema procedurama opisanim u Staszczuk P, et al. Physicochem Probl Mineral Proc 37: 149-158 (2003.)), SAD pat. br.1,936,364 i SAD pat. br.2,260,004).

[0043] Prema tome, u nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum sadrži magnezijum citrat. Koncentracija soli magnezijuma može da se meri koncentracijom ili težinskim procentom soli ili koncentracijom ekvivalentne koncentracije ili količine Mg ili Mg<2+>koje obezbeđuje so. Za tečnu formulaciju, težinski procenat (tež./zapr.) označava količinu u gramima soli magnezijuma u 100 mL rastvora. Na primer, 10% (tež./zapr.) rastvor magnezijum citrata sadrži 10 g magnezijum citrata u 100 mL rastvora. Ako je magnezijum citrat zamenjen drugim solima magnezijuma, koncentracije magnezijuma predviđene za upotrebu u postupcima i formulacijama koje su ovde opisane su ekvivalentne onima koje su rezultat upotrebe magnezijum citrata u ovde navedenim količinama.

[0044] Količina magnezijuma prisutna u formulaciji takođe može da bude izražena u težinskim procentima (tež./zapr.) (grami magnezijuma ili Mg<2+>na 100 mL rastvora), u mg/mL (miligrami magnezijuma ili Mg<2+>po mililitru rastvora), ili u molarnosti ("M" - definisano kao molovi magnezijuma ili Mg<2+>po litru rastvora; ili "mM" - definisano kao milimoli magnezijuma ili Mg<2+>po litru rastvora). Ekvivalentna količina magnezijuma ili Mg<2+>(atomska težina: 24.3) dobijena rastvaranjem magnezijum citrata (bezvodni magnezijum citrat, dvobazni, molekulska težina: 214.4) može se izračunati na sledeći način:

[% Mg<2+>(tež./zapr.)] = (24.3/214.4) * [% Mg citrata (tež./zapr.)] = 0.113 * [% Mg citrata (tež./zapr.)]

mM Mg<2+>= 411.5 * [% Mg<2+>(tež./zapr.)] = 46.6 * [% Mg citrata (tež./zapr.)] mg/mL Mg<2+>= 10 * [% Mg<2+>(tež./zapr.)] = 0.0243 * [mM Mg<2+>] = 1.13 * [% Mg citrata (tež./zapr.)]

[0045] Tabela A daje korelaciju ilustrativnih koncentracija magnezijum citrata u težinskim procentima (tež./zapr.) sa količinom magnezijuma ili Mg<2+>u težinskim procentima (tež./zapr.), mg/mL i mM.

Tabela A

% (tež./zapr.) Mg citrata % (tež./zapr.) Mg<2+>mM Mg<2+>mg/mL Mg<2+>

1

% (tež./zapr.) Mg citrata % (tež./zapr.) Mg<2+>mM Mg<2+>mg/mL Mg<2+>

[0046] U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija oksitocin peptida koja sadrži magnezijum je tečna formulacija koja sadrži magnezijum citrat u količini koja obezbeđuje između oko 1 mg/mL i oko 30 mg/mL magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži magnezijum citrat u količini koja obezbeđuje između oko 3 mg/mL i oko 30 mg/mL jona magnezijuma (Mg<2+>). Količina jona magnezijuma može da uključuje jone magnezijuma u bilo kom obliku, na primer, kao jone magnezijuma u solvatu ili u koordinacionom kompleksu u tečnoj formulaciji, ili kao jone magnezijuma u kristalnoj rešetki u čvrstoj formulaciji. U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži jednu ili više soli magnezijuma izabranih iz grupe koja se sastoji od magnezijum hlorida, magnezijum citrata, magnezijum sulfata i magnezijum acetata u količini koja obezbeđuje između oko 11 mg/mL i oko 15 mg/mL, ili između oko 400 mM i oko 600 mM

1

magnezijuma ili jona magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži magnezijum hlorid i/ili magnezijum citrat u količini koja obezbeđuje između oko 11 mg/mL i oko 15 mg/mL, ili između oko 400 mM i oko 600 mM, jona magnezijuma ili magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži magnezijum citrat u količini koja obezbeđuje između oko 11 mg/mL i oko 15 mg/mL magnezijuma ili jona magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži oko 10 mg/mL do oko 250 mg/mL magnezijum citrata (npr., anhidrovani magnezijum citrat, dvobazni, MT 214.4). U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži oko 1% do oko 25% (tež./zapr.) magnezijum citrata (npr., anhidrovani magnezijum citrat, dvobazni, MT 214.4). U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži oko 1% do oko 15%, oko 1% do oko 15%, oko 1% do oko 12%, oko 1% do oko 10%, oko 1% do oko 8%, oko 1% do oko 5%, oko 2% do oko 15%, oko 3% do oko 15%, oko 4% do oko 15%, oko 4% do oko 14%, oko 4% do oko 12%, oko 4% do oko 10%, oko 4% do oko 8%, oko 5% do oko 15%, oko 5% do oko 12%, oko 5% do oko 10%, oko 8% do oko 15%, oko 8% do oko 12%, oko 8% do oko 10%, oko 10% do oko 15%, oko 10% do oko 14%, oko 10% do oko 12%, oko 11% do oko 15%, ili oko 11% do oko 13% (tež./zapr.) magnezijum citrata. U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži oko 1%, oko 2%, oko 3%, oko 4%, oko 5%, oko 6%, oko 7%, oko 8%, oko 9%, oko 10%, oko 11% oko 12%, oko 13%, oko 14%, ili oko 15% (tež./zapr.) magnezijum citrata. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum je tečna formulacija koja sadrži između oko 0.01 mg/mL i oko 16 mg/mL (poželjno između oko 0.1 mg/mL i oko 2 mg/mL, poželjnije između oko 0.15 mg/mL i oko 1.5 mg/mL, ili oko 0.33 mg/mL) peptida oksitocina i oko 1% do oko 25% (poželjno oko 10% do oko 14%, ili oko 12%) (tež./zapr.) magnezijum citrata. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum je tečna formulacija koja sadrži između oko 0.5 IU/mL i oko 8000 IU/mL (poželjno između oko 50 IU/mL i oko 1000 IU/mL, poželjnije između oko 75 IU/mL i oko 225 IU/mL, ili oko 150 IU/mL) peptida oksitocina i oko 1% do oko 25% (poželjno oko 10% do oko 14%, ili oko 12%) (tež./zapr.) magnezijum citrata.

[0047] U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži magnezijum hlorid u količini koja obezbeđuje između oko 11 mg/mL i oko 15 mg/mL magnezijuma ili jona magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži oko 10 mg/mL do oko 250 mg/mL magnezijum hlorida (npr., heksahidrat magnezijum hlorida, MT 203.3). U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži oko 1% do oko 25% (tež./zapr.) heksahidrata magnezijum hlorida (MgCl2•6H2O, MT 203.3). U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži oko 1% do oko 15%, oko 1% do oko 15%, oko 1% do oko 12%, oko 1% do oko 10%, oko 1% do oko 8%, oko 1% do oko 5%, oko 2% do oko 15%, oko 3% do oko 15%, oko 4% do oko 15%, oko 4% do oko 14%, oko 4% do oko 12%,

1

oko 4% do oko 10%, oko 4% do oko 8%, oko 5% do oko 15%, oko 5% do oko 12%, oko 5% do oko 10%, oko 8% do oko 15%, oko 8% do oko 12%, oko 8% do oko 10%, oko 10% do oko 15%, oko 10% do oko 14%, oko 10% do oko 12%, oko 11% do oko 15%, ili oko 11% do oko 13% (tež./zapr.) heksahidrata magnezijum hlorida. U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži oko 1%, oko 2%, oko 3%, oko 4%, oko 5%, oko 6%, oko 7%, oko 8%, oko 9%, oko 10%, oko 11% oko 12%, oko 13%, oko 14%, ili oko 15% (tež./zapr.) heksahidrata magnezijum hlorida. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum je tečna formulacija koja sadrži između oko 0.01 mg/mL i oko 16 mg/mL (poželjno između oko 0.1 mg/mL i oko 2 mg/mL, poželjnije između oko 0.15 mg/mL mg/mL i oko 1.5 mg/mL, ili oko 0.33 mg/mL) peptida oksitocina i oko 1% do oko 25% (poželjno oko 8% do oko 12%, ili oko 10%) (tež./zapr.) heksahidrata magnezijum hlorida. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum je tečna formulacija koja sadrži između oko 0.5 IU/mL i oko 8000 IU/mL (poželjno između oko 50 IU/mL i oko 1000 IU/mL, poželjnije između oko 75 IU/mL i oko 225 IU/mL, ili oko 150 IU/mL) peptida oksitocina i oko 1% do oko 25% (poželjno oko 8% do oko 12%, ili oko 10%) (tež./zapr.) heksahidrata magnezijum hlorida.

[0048] U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum sadrži jednu ili više soli magnezijuma izabranih iz grupe koja se sastoji od magnezijum citrata, magnezijum hlorida, magnezijum sulfata, magnezijum acetata, magnezijum laktata, magnezijum stearata, magnezijum oksida, magnezijum karbonata, magnezijum glicinata, magnezijum maltata, magnezijum taurata, magnezijum glukonata, magnezijum sukcinata i magnezijum pirofosfata. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija oksitocin peptida koja sadrži magnezijum je tečna formulacija koja sadrži so magnezijuma (npr. magnezijum citrat ili magnezijum hlorid) u količini koja obezbeđuje između oko 1 mg/mL i oko 30 mg/mL magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži so magnezijuma u količini koja obezbeđuje između oko 1 mg/mL i oko 30 mg/mL jona magnezijuma (Mg<2+>). U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum je tečna formulacija koja sadrži jednu ili više soli magnezijuma (npr. magnezijum citrat i/ili magnezijum hlorid) u količini koja obezbeđuje između oko 1 mg/mL i oko 30 mg/mL magnezijuma ili jona magnezijuma (Mg<2+>). U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži jednu ili više soli magnezijuma u količini koja obezbeđuje između oko 11 mg/mL i oko 15 mg/mL magnezijuma ili jona magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum je tečna formulacija koja sadrži između oko 0.01 mg/mL i oko 16 mg/mL (poželjno između oko 0.1 mg/mL i oko 2 mg/mL, poželjnije između oko 0.15 mg/mL mg/mL i

1

oko 1.5 mg/mL, ili oko 0.33 mg/mL) peptida oksitocina i soli magnezijuma (npr. magnezijum citrat ili magnezijum hlorid) u količini koja obezbeđuje između oko 1 mg/mL i oko 30 mg/mL (ili između oko 3 mg/mL i oko 30 mg/mL, između oko 4 mg/mL i oko 30 mg/mL, između oko 5 mg/mL i oko 30 mg/mL, između oko 8 mg/mL i oko 30 mg/mL, između oko 10 mg/mL i oko 30 mg/mL, poželjno između oko 11 mg/mL i oko 15 mg/mL, ili oko 13 mg/mL, ili oko 12 mg/mL) magnezijuma ili Mg<2+>. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum je tečna formulacija koja sadrži između oko 5 IU/mL i oko 8000 IU/mL (poželjno između oko 50 IU/mL i oko 1000 IU/mL, poželjnije između oko 75 IU/mL i oko 750 IU/mL, ili oko 150 IU/mL) peptida oksitocina i jedne ili više soli magnezijuma (npr. magnezijum citrat i/ili magnezijum hlorid) u količini koja obezbeđuje između oko 1 mg/mL i oko 30 mg/mL (poželjno između oko 11 mg/mL i oko 15 mg/mL, ili oko 13 mg/mL, ili oko 12 mg/mL) magnezijuma ili Mg<2+>. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum je tečna formulacija koja sadrži između oko 5 IU/mL i oko 8000 IU/mL (poželjno između oko 50 IU/mL i oko 1000 IU/mL, poželjnije između oko 75 IU/mL i oko 750 IU/mL, ili oko 150 IU/mL) peptida oksitocina i jedne ili više soli magnezijuma (npr. magnezijum citrat i/ili magnezijum hlorid) u količini koja obezbeđuje između oko 50 mM i oko 1200 mM (ili između oko 100 mM i oko 1200 mM, između oko 150 mM i oko 1200 mM, između oko 200 mM i oko 1200 mM, između oko 300 mM i oko 1200 mM, između oko 400 mM i oko 1200 mM, poželjno između oko 400 mM i oko 600 mM, ili oko 500 mM) magnezijuma ili Mg<2+>.

[0049] Relativna količina peptida oksitocina i magnezijuma ili jona magnezijuma u formulaciji ili kompoziciji peptida oksitocina koja sadrži magnezijum koja je ovde detaljno opisana može da bude definisana težinskim odnosom ili molarnim odnosom. Težinski odnos količine peptida oksitocina i količine magnezijuma ili jona magnezijuma koje obezbeđuje so magnezijuma u formulaciji ili kompoziciji se naziva "odnos OT/Mg (tež.)". Na primer, u formulaciji ili kompoziciji peptida oksitocina koja sadrži magnezijum koja ima odnos OT/Mg (tež.) od oko 1:40, za svaki 1 mg peptida oksitocina prisutnog u formulaciji ili kompoziciji, so magnezijuma prisutna u formulaciji ili kompoziciji obezbeđuje oko 40 mg magnezijuma ili jona magnezijuma. Molarni odnos količine peptida oksitocina i količine magnezijuma ili jona magnezijuma koje obezbeđuje so magnezijuma u formulaciji ili kompoziciji se naziva "odnos OT/Mg (m)". Na primer, u formulaciji ili kompoziciji peptida oksitocina koja sadrži magnezijum koja ima odnos OT/Mg (m) od oko 1:1600, za svaki 1 µmol peptida oksitocina prisutnog u formulaciji ili kompoziciji, so magnezijuma prisutna u formulaciji ili kompozicija obezbeđuje oko 1600 µmol magnezijuma ili jona magnezijuma.

1

[0050] U nekim primerima izvođenja, obezbeđena je formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum koja sadrži peptid oksitocina i so magnezijuma, pri čemu formulacija ili kompozicija ima odnos OT/Mg (tež.) između oko 1:1 i oko 1:1000. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija ima odnos OT/Mg (tež.) između oko 1:2 i oko 1:200. U nekim poželjnim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija ima odnos OT/Mg (tež.) od oko 1:30, oko 1:35, oko 1:40, oko 1:45 ili oko 1:50. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija ima odnos OT/Mg (tež.) između oko 1:2 i oko 1:1000, između oko 1:2 i oko 1:800, između oko 1:2 i oko 1:500, između oko 1:2 i oko 1:250, između oko 1:2 i oko 1:150, između oko 1:2 i oko 1:100, između oko 1:2 i oko 1:80, između oko 1:2 i oko 1:60, između oko 1:2 i oko 1:50, između oko 1:2 i oko 1:40, između oko 1:2 i oko 1:30, između oko 1:2 i oko 1:20, između oko 1:2 i oko 1:10, između oko 1:2 i oko 1:5, između oko 1:5 i oko 1:1000, između oko 1:5 i oko 1:800, između oko 1:5 i oko 1:500, između oko 1:5 i oko 1:200, između oko 1:5 i oko 1:100, između oko 1:5 i oko 1:80, između oko 1:5 i oko 1:60, između oko 1:5 i oko 1:50, između oko 1:5 i oko 1:40, između oko 1:5 i oko 1:30, između oko 1:5 i oko 1:20, između oko 1:5 i oko 1:10, između oko 1:10 i oko 1:1000, između oko 1:10 i oko 1:800, između oko 1:10 i oko 1:500, između oko 1:10 i oko 1:200, između oko 1:10 i oko 1:100, između oko 1:10 i oko 1:80, između oko 1:10 i oko 1:60, između oko 1:10 i oko 1:50, između oko 1:10 i oko 1:40, između oko 1:10 i oko 1:30, između oko 1:10 i oko 1:20, između oko 1:20 i oko 1:1000, između oko 1:20 i oko 1:800, između oko 1:20 i oko 1:500, između oko 1:20 i oko 1:200, između oko 1:20 i oko 1:100, između oko 1:20 i oko 1:80, između oko 1:20 i oko 1:70, između oko 1:20 i oko 1:60, između oko 1:20 i oko 1:50, između oko 1:20 i oko 1:40, između oko 1:20 i oko 1:30, između oko 1:30 i oko 1:1000, između oko 1:30 i oko 1:800, između oko 1:30 i oko 1:500, između oko 1:30 i oko 1:200, između oko 1:30 i oko 1:100, između oko 1:30 i oko 1:80, između oko 1:30 i oko 1:70, između oko 1:30 i oko 1:60, između oko 1:30 i oko 1:50, između oko 1:30 i oko 1:40, između oko 1:35 i oko 1:45, između oko 1:40 i oko 1:1000, između oko 1:40 i oko 1:800, između oko 1:40 i oko 1:500, između oko 1:40 i oko 1:200, između oko 1:40 i oko 1:100, između oko 1:40 i oko 1:80, između oko 1:40 i oko 1:70, između oko 1:40 i oko 1:60, između oko 1:40 i oko 1:50, između oko 1:50 i oko 1:1000, između oko 1:50 i oko 1:800, između oko 1:50 i oko 1:500, između oko 1:50 i oko 1:200, između oko 1:50 i oko 1:100, između oko 1:50 i oko 1:90, između oko 1:50 i oko 1:80, između oko 1:50 i oko 1:70, između oko 1:50 i oko 1:60, između oko 1:60 i oko 1:1000, između oko 1:60 i oko 1:800, između oko 1:60 i oko 1:500, između oko 1:60 i oko 1:200, između oko 1:60 i oko 1:100, između oko 1:60 i oko 1:90, između oko 1:60 i oko 1:80, između oko 1:60 i oko 1:70, između oko 1:80 i oko 1:1000, između oko 1:80 i oko 1:800, između oko 1:80 i oko 1:500, između oko 1:80 i oko 1:200, između oko 1:80 i oko 1:100, između oko 1:100 i oko 1:1000, između oko 1:100 i oko

2

1:800, između oko 1:100 i oko 1:500, između oko 1:100 i oko 1:200, između oko 1:200 i oko 1:1000, između oko 1:200 i oko 1:800, između oko 1:200 i oko 1:500, ili između oko 1:500 i oko 1:1000. U jednom primeru izvođenja, peptid oksitocina je humani oksitocin koji se sastoji od Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO:1) i/ili so magnezijuma je magnezijum citrat.

[0051] U nekim primerima izvođenja, obezbeđena je formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum koja sadrži peptid oksitocina i so magnezijuma, pri čemu formulacija ili kompozicija ima odnos OT/Mg (m) između oko 1:40 i oko 1:40000. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija ima odnos OT/Mg (m) između oko 1:80 i oko 1:8000. U nekim poželjnim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija ima odnos OT/Mg (m) od oko 1:1200, oko 1:1400, oko 1:1600, oko 1:1800 ili oko 1:2000. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija ima odnos OT/Mg (m) između oko 1:80 i oko 1:40000, između oko 1:80 i oko 1:30000, između oko 1:80 i oko 1:20000, između oko 1:80 i oko 1:10000, između oko 1:80 i oko 1:7500, između oko 1:80 i oko 1:5000, između oko 1:80 i oko 1:3000, između oko 1:80 i oko 1:2000, između oko 1:80 i oko 1:1600, između oko 1:80 i oko 1:1200, između oko 1:80 i oko 1:800, između oko 1:80 i oko 1:400, između oko 1:80 i oko 1:200, između oko 1:200 i oko 1:40000, između oko 1:200 i oko 1:30000, između oko 1:200 i oko 1:20000, između oko 1:200 i oko 1:10000, između oko 1:200 i oko 1:5000, između oko 1:200 i oko 1:3000, između oko 1:200 i oko 1:2400, između oko 1:200 i oko 1:2000, između oko 1:200 i oko 1:1600, između oko 1:200 i oko 1:1200, između oko 1:200 i oko 1:800, između oko 1:200 i oko 1:400, između oko 1:400 i oko 1:40000, između oko 1:400 i oko 1:30000, između oko 1:400 i oko 1:20000, između oko 1:400 i oko 1:8000, između oko 1:400 i oko 1:4000, između oko 1:400 i oko 1:3000, između oko 1:400 i oko 1:2400, između oko 1:400 i oko 1:2000, između oko 1:400 i oko 1:1600, između oko 1:400 i oko 1:1200, između oko 1:400 i oko 1:800, između oko 1:800 i oko 1:40000, između oko 1:800 i oko 1:30000, između oko 1:800 i oko 1:20000, između oko 1:800 i oko 1:10000, između oko 1:800 i oko 1:5000, između oko 1:800 i oko 1:3000, između oko 1:800 i oko 1:2400, između oko 1:800 i oko 1:2000, između oko 1:800 i oko 1:1600, između oko 1:800 i oko 1:1200, između oko 1:1200 i oko 1:40000, između oko 1:1200 i oko 1:30000, između oko 1:1200 i oko 1:20000, između oko 1:1200 i oko 1:10000, između oko 1:1200 i oko 1:5000, između oko 1:1200 i oko 1:4000, između oko 1:1200 i oko 1:3000, između oko 1:1200 i oko 1:2400, između oko 1:1200 i oko 1:2000, između oko 1:1200 i oko 1:1600, između oko 1:1400 i oko 1:1800, između oko 1:1600 i oko 1:40000, između oko 1:1600 i oko 1:30000, između oko 1:1600 i oko 1:20000, između oko 1: 1600 i oko 1:10000, između oko 1:1600 i oko 1:5000, između oko 1:1600 i oko 1:3000, između oko 1:1600 i oko 1:2400, između oko 1:1600 i oko 1:2000, između oko 1:2000 i oko 1:40000, između oko 1:2000 i oko 1:30000, između oko 1:2000 i oko 1:20000, između oko 1:2000 i oko 1:10000, između oko 1:2000 i oko 1:5000, između oko 1:2000 i oko 1:4000, između oko 1:2000 i oko 1:3000, između oko 1:2000 i oko 1:2400, između oko 1:2400 i oko 1:40000, između oko 1:2400 i oko 1:30000, između oko 1:2400 i oko 1:20000, između oko 1:2400 i oko 1:10000, između oko 1:2400 i oko 1:5000, između oko 1:2400 i oko 1:4000, između oko 1:2400 i oko 1:3000, između oko 1:3000 i oko 1:40000, između oko 1:3000 i oko 1:30000, između oko 1:3000 i oko 1:20000, između oko 1:3000 i oko 1:10000, između oko 1:3000 i oko 1:4000, između oko 1:4000 i oko 1:40000, između oko 1:4000 i oko 1:30000, između oko 1:4000 i oko 1:20000, između oko 1:4000 i oko 1:10000, između oko 1:8000 i oko 1:40000, između oko 1:8000 i oko 1:30000, između oko 1:8000 i oko 1:20000, ili između oko 1:10000 i oko 1:40000. U jednom primeru izvođenja, peptid oksitocina je humani oksitocin koji se sastoji od Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO: 1) i/ili so magnezijuma je magnezijum citrat.

[0052] U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum koja sadrži peptid oksitocina i so magnezijuma dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (čineći tako farmaceutsku kompoziciju) i opciono druge sastojke, kao što su ekscipijensi, vehikulumi, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, puferi i/ili drugi aditivi koji mogu poboljšati stabilnost, isporuku, apsorpciju, poluživot, efikasnost, farmakokinetiku i/ili farmakodinamiku, smanjiti neželjene sporedne efekte ili pružiti druge prednosti za farmaceutsku upotrebu. Primeri ekscipijensa uključuju solubilizatore, surfaktante i helatore. Na primer, formulacije mogu uključivati, metil-β-ciklodekstrin (Me-β-CD), dinatrijum edetat, arginin, sorbitol, NaCl, metilparaben natrijum (MP), propilparaben natrijum (PP), hlorobutanol (CB), benzil alkohol, cink hlorid, etil alkohol, didekanoil L-α-fosfatidilholin (DDPC), polisorbat, laktozu, citrat, tartarat, acetat i/ili fosfat.

[0053] Tečni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze i glikole, posebno (kada su izotonični) za rastvore. Nosač se takođe može izabrati između različitih ulja, uključujući ona naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla (npr. ulje kikirikija, maslinovo ulje, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje i slično). Pogodni farmaceutski ekscipijensi uključuju, ali nisu ograničeni na, skrob, celulozu, talk, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silika gel, magnezijum stearat, natrijum stearat, glicerol monostearat, natrijum hlorid, obrano dehidrirano mleko, glicerol, propilen glikol, vodu, etanol i slično. Kompozicije mogu da budu podvrgnute konvencionalnim farmaceutskim postupcima, kao što je sterilizacija, i mogu da sadrže konvencionalne farmaceutske aditive, kao što su konzervansi, stabilizatori, redukcioni agensi, antioksidansi, helatni agensi, agensi za vlaženje, emulgatori, agensi za dispergovanje, agensi za geliranje, soli za podešavanje osmotskog pritiska, puferi i slično. Tečni nosač može da bude hipotoničan ili izotoničan sa telesnim tečnostima i može da ima pH u opsegu od 3.5-8.5. Upotreba aditiva u pripremi kompozicija na bazi peptida i/ili proteina, posebno farmaceutskih kompozicija, je dobro poznata u tehnici. U nekim primerima izvođenja, kompozicija ima pH od oko 2 do oko 7. U nekim primerima izvođenja, kompozicija ima pH od oko 4 do oko 7. U poželjnom primeru izvođenja, pH formulacije/kompozicije je oko 4.5.

[0054] U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum može dalje da sadrži jedan ili više agenasa za poboljšanje isporuke preko sluzokože odabranih od (A)-(K): (A) agenasa za solubilizaciju; (B) agenasa za modifikaciju naelektrisanja; (C) agenasa za kontrolu pH; (D) inhibitora degradativnih enzima; (E) mukolitičkih agenasa ili agenasa za čišćenje sluzi; (F) ciliostatskih agenasa; (G) agenasa za poboljšanje prodiranja kroz membranu; (H) agenasa za modulaciju fiziologije epitelnog spoja, kao što su stimulatori azotnog oksida (NO), hitozan i derivati hitozana; (I) vazodilatatornih agenasa; (J) selektivnih agenasa za poboljšanje transporta; i (K) vehikuluma, nosača, podloga ili vrsta koje formiraju kompleks za stabilizovanje isporuke sa kojima je peptid oksitocina efikasno kombinovan, povezan, sadržan, inkapsuliran ili vezan, kako bi se aktivni agens stabilizovao za poboljšanu isporuku preko sluzokože. Agensi za poboljšanje prodiranja kroz membranu u grupi (G) mogu da budu (i) surfaktant, (ii) žučna so, (iii) aditiv na bazi fosfolipida ili masnih kiselina, mešana micela, lipozom ili nosač, (iv) alkohol, (v) enamin, (iv) jedinjenje donora NO, (vii) dugolančani amfipatični molekul, (viii) mali hidrofobni pojačivač prodiranja; (ix) natrijum ili derivat salicilne kiseline; (x) glicerol estar acetosirćetne kiseline, (xi) derivat ciklodekstrina ili betaciklodekstrina, (xii) masna kiselina srednjeg lanca, (xiii) helatni agens, (xiv) aminokiselina ili njena so, (xv) N-acetilamino kiselina ili njena so, (xvi) enzim koji degradira odabranu komponentu membrane, (xvii) inhibitor sinteze masnih kiselina, (xviii) inhibitor sinteze holesterola; ili (xiv) bilo koja kombinacija agenasa za poboljšanje prodiranja kroz membranu od (i)-(xviii). U različitim primerima izvođenja pronalaska, peptid oksitocina može da se kombinuje sa jednim, dva, tri, četiri ili više agenasa koji poboljšavaju isporuku preko sluzokože navedenih u (A)-(K). Ovi agensi za poboljšanje isporuke preko sluzokože mogu da budu pomešani, sami ili zajedno, sa peptidom oksitocina, ili na drugi način kombinovani sa njim u farmaceutski prihvatljivoj formulaciji ili nosaču za isporuku. Formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum opisana ovde može da obezbedi povećanu bioraspoloživost peptida oksitocina nakon njegove isporuke na površinu sluzokože (npr. u nosne šupljine) subjekta sisara.

[0055] Liste nosača i aditiva o kojima se ovde govori ni u kom slučaju nisu potpune i stručnjak u ovoj oblasti može da izabere nosače i ekscipijense sa GRAS (agensi koji se generalno smatraju bezbednim) liste hemikalija dozvoljenih u farmaceutskim preparatima i od onih koje su trenutno

2

dozvoljene od strane Američke uprave za hranu i lekove u topikalnim i parenteralnim formulacijama, i onih koje će postati dozvoljene u budućnosti. (Takođe videti Wang et al., (1980) J. Parent. Drug Assn., 34:452-462; Wang et al., (1988) J. Parent. Sci. and Tech., 42:S4-S26.)

[0056] U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum, koja sadrži peptid oksitocina i so magnezijuma, pri čemu su peptid oksitocina i so magnezijuma u količini koja proizvodi sinergističku analgeziju kada se koristi u lečenju bola, dalje sadrži jedan ili više rastvarača ili ekscipijenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od hlorobutanola, benzalkonijuma, metil 4-hidroksibenzoata, propil 4-hidroksibenzoata, sirćetne kiseline, limunske kiseline, glicerola, natrijum hlorida, natrijum monohidrogen fosfata, sorbitola i vode. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum dalje sadrži hlorobutanol, sirćetnu kiselinu i vodu.

[0057] U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum, koja sadrži peptid oksitocina i so magnezijuma, dalje sadrži ekscipijens koji sadrži hitozan (npr. ChiSys<®>, http://www.archimedespharma.com/productArchiDevChiSys.html). U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum dalje sadrži oko 1% ekscipijensa koji sadrži hitozan. U nekim primerima izvođenja, so hitozan glutamata može da bude poželjna za nazalnu isporuku zbog svoje superiorne sposobnosti poboljšanja apsorpcije. U nekim primerima izvođenja, nanočestice kopolimera hitozana mogu da se koriste, kao što su nanočestice koje sadrže hitozan glutamat i negativno naelektrisan polimer (npr. tripolifosfat pentanatrijum). Tiolovani hitozani (npr. hitozan kovalentno modifikovan sa 2-iminotiolanom), koji su korišćeni u mikročesticama koje sadrže insulin i redukovani glutation, takođe mogu da budu korisni kao ekscipijens u ovde opisanoj formulaciji ili kompoziciji peptida oksitocina koja sadrži magnezijum.

[0058] U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum, koja sadrži peptid oksitocina i so magnezijuma, dalje sadrži jedan ili više agenasa za geliranje, tako da formulacija peptida oksitocina formira gel u nosnoj šupljini, čime se poboljšava nazalna apsorpcija peptida oksitocina. Sistemi za geliranje korisni u ovde opisanim formulacijama i postupcima mogu da uključuju bilo koji poznati sistem za geliranje, kao što je hemijski reaktivan sistem za geliranje na bazi pektina (npr. PecSys<™>, Archimedes Pharma) i sistem za geliranje termoaktivnog polimera (npr. Pluronic<®>F127, BASF). PecSys<™>je vodeni rastvor na bazi pektina niskog viskoziteta, koji se isporučuje kao fina magla u kojoj se svaka kapljica gelira u kontaktu sa jonima kalcijuma u nosnoj sluzokoži. Drugi pektin sa niskim sadržajem metoksi grupa takođe može da se koristi, na primer, u koncentraciji od oko 1%. Pluronic<®>F127 sadrži blok kopolimere etilen oksida/propilen oksida. Temperature geliranja variraju u zavisnosti od odnosa komponenti i količine kopolimera upotrebljenog u finalnoj formulaciji. Geliranje u nosnoj šupljini čoveka je pokazano za Pluronic<®>F127 na približno 18-20% tež./zapr., na primer, kako se koristi u gel suplementu vitamina B12 (EnerB, Nature's Bounty, NY) i u gelirajućem sumatriptanu, koji sadrži 18% tež./zapr. Pluronic<®>F127 i 0.3% tež./zapr. karbopola (anjonski bioadhezivni polimer C934P). Odnosi i koncentracije monomera mogu da se podese za predviđene formulacije oksitocina da bi se obezbedilo geliranje na 25-37 °C, oko tipične temperature od 34 °C u nosnoj šupljini. Ako je temperatura geliranja niža od 25 °C, formulacija bi mogla da gelira na sobnoj temperaturi; ako je temperatura geliranja iznad 37 °C, formulacija se ne bi u potpunosti gelirala u kontaktu sa nazalnom sluzokožom. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum može dalje da sadrži mukoadhezivni agens kao što je karbopol. Dodavanje mukoadheziva, na primer, dodavanje do 0.5% karbopola, može dodatno da snizi temperaturu geliranja.

[0059] U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum, koja sadrži peptid oksitocina i so magnezijuma, dalje sadrži površinski aktivni agens, kao što je nejonski surfaktant (npr. polisorbat-80), i jedan ili više pufera, stabilizatora, ili tonifikatora. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum dalje sadrži potisni gas. pH rastvora spreja za nos je izborno između oko pH 3.0 i 8.5, ali se po želji pH podešava da bi se optimizovala isporuka naelektrisane makromolekulske vrste (npr. terapeutskog proteina ili peptida) u suštinski nejonizovanom stanju. Farmaceutski rastvarači koji se koriste mogu takođe da budu slabo kiseli vodeni pufer (pH 3-6). Pogodni puferi za upotrebu unutar ovih kompozicija su kao što je gore opisano ili inače poznato u tehnici. Druge komponente mogu da se dodaju da bi se poboljšala ili održala hemijska stabilnost, uključujući konzervanse, surfaktante, disperzante ili gasove. Pogodni konzervansi uključuju, ali nisu ograničeni na, fenol, metil paraben, paraben, m-krezol, tiomersal, benzalkonijum hlorid i slično. Pogodni surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na, oleinsku kiselinu, sorbitan trioleat, polisorbate, lecitin, fosfotidil holine, i različite dugolančane digliceride i fosfolipide. Pogodni disperzanti uključuju, ali nisu ograničeni na, etilendiamintetrasirćetnu kiselinu (EDTA) i slično. Pogodni gasovi uključuju, ali nisu ograničeni na, azot, helijum, hlorofluorougljenike (CFC), hidrofluorougljenike (HFC), ugljen-dioksid, vazduh i slično. Pogodni stabilizatori i agensi za tonifikaciju uključuju šećere i druge poliole, aminokiseline i organske i neorganske soli. U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum dalje sadrži citratnu so, sukcinatnu so ili pirofosfatnu so.

[0060] Da bi se dodatno poboljšala isporuka peptida oksitocina preko sluzokože, inhibitor enzima, posebno inhibitori proteaza, mogu se dodatno uključiti u formulaciju. Inhibitori proteaze mogu da

2

uključuju, ali nisu ograničeni na, antipain, arfamenin A i B, benzamidin HCl, AEBSF, CA-074, kalpain inhibitor I i II, kalpeptin, pepstatin A, aktinonin, amastatin, bestatin, boroleucin, kaptopril, hloroacetil HOLeu-Ala-Gly-NH2, DAPT, diprotin A i B, ebelakton A i B, foroksimitin, leupeptin, fosforamidon, aprotinin, puromicin, BBI, inhibitor tripsina soje, fenilmetilsulfonil fluorid, E-64, himostatin, 1,10-fenantrolin, EDTA i EGTA. Drugi inhibitori enzima kao što je bacitracin takođe mogu da budu uključeni u formulaciju.

[0061] Da bi se poboljšala isporuka u ili preko površine sluzokože i/ili apsorpcija peptida oksitocina i soli magnezijuma, agens za poboljšanje apsorpcije može da bude uključen u formulaciju. Ovi agensi za poboljšanje mogu da poboljšaju oslobađanje ili rastvorljivost (npr. iz vehikuluma za isporuku formulacije), brzinu difuzije, kapacitet i vremenski trenutak prodiranja, preuzimanje, vreme zadržavanja, stabilnost, efektivni poluživot, vršne ili ravnotežne nivoe koncentracije, klirens i druge željene karakteristike isporuke (npr. izmerene na mestu isporuke) kompozicije preko sluzokože. Do poboljšanja isporuke preko sluzokože može doći bilo kojim od različitih mehanizama, na primer povećanjem difuzije, transporta, postojanosti ili stabilnosti peptida oksitocina, povećanjem fluidnosti membrane, modulacijom dostupnosti ili delovanja kalcijuma i drugih jona koji regulišu intracelularnu ili paracelularnu permeaciju, solubilizacijom komponenti mukozne membrane (npr. lipida), promenom nivoa neproteinskog i proteinskog sulfhidrila u tkivima sluzokože, povećanjem fluksa vode kroz mukoznu površinu, modulacijom fiziologije epitelnog spoja, smanjenjem viskoziteta sluzi koja prekriva epitel sluzokože, smanjenjem stope mukocilijarnog klirensa i drugim mehanizmima.

[0062] Jedinjenja koja poboljšavaju mukoznu apsorpciju mogu da uključuju, ali nisu ograničena na, surfaktante, žučne soli, dihidrofuzidate, bioadhezivne/mukoadhezivne agense, fosfolipidne aditive, mešane micele, lipozome ili nosače, alkohole, enamine, katjonske polimere, jedinjenja donore NO, dugolančane amfipatske molekule, male hidrofobne pojačivače prodiranja; derivate natrijuma ili salicilne kiseline, glicerol estre acetosirćetne kiseline, derivate ciklodekstrina ili betaciklodekstrina, masne kiseline srednjeg lanca, helatne agense, aminokiseline ili njihove soli, N-acetilamino kiseline ili njihove soli, mukolitičke agense, enzime koji su specifično usmereni na odabranu membransku komponentu, inhibitore sinteze masnih kiselina i inhibitore sinteze holesterola.

[0063] Svi peptidi koji su ovde opisani i/ili razmatrani mogu da budu pripremljeni hemijskom sintezom korišćenjem automatizovanih ili ručnih sintetičkih tehnologija čvrste faze, opšte poznatih u tehnici. Peptidi se takođe mogu pripremiti korišćenjem molekularno rekombinantnih tehnika poznatih u tehnici.

Sistemi isporuke

2

[0064] Formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum može da se prilagodi za primenu na kraniofacijalnoj sluzokoži (npr. nazalna, bukalna, sublingvalna ili okularna primena). U nekim primerima izvođenja, kompozicija može dalje da sadrži uređaj za isporuku preko sluzokože. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je prilagođena za bukalnu i/ili sublingvalnu isporuku preko sluzokože, koja može dalje da sadrži uređaj za bukalnu i/ili sublingvalnu mukoznu primenu, kao što su kontejneri za jedinične doze, sprejevi sa pumpicom, kapaljke, bočice koje se stiskaju, sprejevi bez vazduha i bez konzervansa, nebulizatori, dozni inhalatori i inhalatori sa dozom pod pritiskom. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je prilagođena za očnu isporuku, koja može dalje da sadrži uređaj za konjunktivnu primenu, kao što je kapaljka ili bočica koja se stiska. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je prilagođena za intranazalnu primenu, koja može dalje da sadrži uređaj za intranazalnu primenu, kao što je kapaljka, sprej sa pumpicom, boca koja se stiska, sprejevi bez vazduha i bez konzervansa, ili aparat nazalna pumpica, npr. aparat nazalna pumpica koji sadrži rezervoar u vidu boce pričvršćen za aerosolizator.

[0065] Intranazalna isporuka lekova je tema istraživanja i razvoja već dugi niz godina, iako su tek u protekloj deceniji osmišljeni sistemi nosača koji čine isporuku supstanci efikasnom. (Sayani and Chien, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 1996, 13:85-184.) Intranazalna isporuka ima brojne prednosti uključujući relativno visoku bioraspoloživost, brzu kinetiku apsorpcije i izbegavanje efekta prvog prolaska kroz jetru. U nekim aspektima, intranazalna primena može da omogući isporuku peptida oksitocina u nosnu šupljinu, a u drugim aspektima, intranazalna primena može da omogući ciljanu isporuku do kranijalnih nerava nosa i/ili mozga. Bez želje za vezivanjem za bilo koju posebnu teoriju, intranazalna primena peptida oksitocina može ciljno da deluje ili na olfaktorni nervni sistem ili na trigeminalni nervni sistem ili na oba. Peptid oksitocina može da bude isporučen intranazalno u bilo kom primenljivom obliku, uključujući, ali bez ograničenja, tečnu formulaciju, čvrstu formulaciju (npr. formulaciju suvog praha), formulaciju gela ili formulaciju emulzije.

[0066] U primerima izvođenja gde se kombinacija oksitocina i soli magnezijuma primenjuje intranazalno, kompozicija se može pripremiti kao tečna aerosolna formulacija kombinovana sa disperznim agensom i/ili fiziološki prihvatljivim razblaživačem. Alternativno, razmatraju se formulacije suvog praškastog aerosola i one mogu da sadrže fino podeljen čvrsti oblik predmetnog jedinjenja i disperzioni agens koji omogućava lako raspršivanje čestica suvog praha. Sa tečnim ili formulacijama suvog praškastog aerosola, formulacija se raspršuje u male, tečne ili čvrste čestice kako bi se obezbedilo da aerosolizovana doza dospe do sluzokože nazalnih prolaza ili pluća. Termin "čestica aerosola" se ovde koristi da opiše tečnu ili čvrstu česticu dovoljno malog prečnika

2

čestica pogodnu za nazalnu (u opsegu od oko 10 mikrona) ili plućnu (u opsegu od oko 2-5 mikrona) distribuciju na ciljane sluzokože ili alveolarne membrane. Ostala razmatranja uključuju konstrukciju uređaja za isporuku, dodatne komponente u formulaciji i karakteristike čestica. Ovi aspekti nazalne ili plućne primene lekova su dobro poznati u tehnici, a manipulacija formulacijama, sredstvima za aerosolizaciju i konstrukcijom uređaja za isporuku, je na nivou uobičajenog znanja u ovoj oblasti.

[0067] U nekim primerima izvođenja, obezbeđena je formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum, koja sadrži peptid oksitocina i so magnezijuma, pri čemu su peptid oksitocina i so magnezijuma u količini koja proizvodi sinergističku analgeziju kada se koristi u lečenju bola, dalje sadrži uređaj za intranazalnu isporuku. Uređaj može da bude bilo koji uređaj pogodan za intranazalnu primenu formulacije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum. U nekim primerima izvođenja, uređaj je pogodan za isporuku peptida oksitocina i soli magnezijuma u specifični region unutar nosne šupljine. U nekim primerima izvođenja, uređaj je pogodan za isporuku peptida oksitocina i soli magnezijuma u donje dve trećine nosne šupljine. U nekim primerima izvođenja, uređaj je pogodan za isporuku peptida oksitocina i soli magnezijuma u gornju trećinu nosne šupljine. U nekim primerima izvođenja, uređaj je pogodan za isporuku peptida oksitocina u ceo nosni prolaz.

[0068] U nekim primerima izvođenja, uređaj za intranazalnu isporuku je aparat nazalna pumpica. U nekim primerima izvođenja, aparat nazalna pumpica sadrži rezervoar u vidu boce pričvršćen za aktuator pumpice. U nekim primerima izvođenja, aktuator pumpice je konfigurisan da isporučuje specifičnu zapreminu (npr. oko 50 µL) sa određenom distribucijom veličine kapljica. U nekim primerima izvođenja, aparat nazalna pumpica sadrži rezervoar u vidu boce pričvršćen za aerosolizator, npr. pumpica Equadel koju prodaje Aptar Pharma. U nekim primerima izvođenja, uređaj za nazalnu primenu funkcioniše nezavisno od pritiska koji se primenjuje na pumpicu kada se dostigne granična vrednost. Za primenu kod velikih sisara, aparat nazalna pumpica može da sadrži rezervoar u vidu boce pričvršćen za aktuator pumpice koji je konfigurisan da isporučuje veće zapremine (npr., oko 100 µL do oko 600 µL, ili više).

[0069] U nekim primerima izvođenja, uređaj za intranazalnu isporuku je dizajniran za isporuku više doza formulacija leka. Na primer, aparat nazalna pumpica može da sadrži rezervoar u vidu boce pričvršćen za aktuator pumpice gde rezervoar u vidu boce sadrži više doza tečne formulacije i aktuator pumpice je konfigurisan da isporučuje specifičnu zapreminu koja je deo tečne formulacije koja se nalazi u rezervoaru u vidu boce. U nekim primerima izvođenja, aktuator pumpice je konfigurisan da isporučuje oko 50 µL tečne formulacije po jednom prskanju spreja. Aparat nazalna pumpica može da sadrži filter za sprečavanje povratnog toka kako bi se smanjio

2

ulazak kontaminanata (npr. bakterija) u rezervoar u vidu boce. U nekim primerima izvođenja, aparat nazalna pumpica sadrži putanju za isporuku tečne formulacije bez metala (npr., putanju od plastike). U nekim primerima izvođenja, aparat pumpica koristi plastični materijal koji je stabilan na dejstvo gama-zračenja (koji se koristi za sterilizaciju nazalnog aparata). U nekim primerima izvođenja, uređaj za intranazalnu isporuku je opremljen pumpicom za više doza koja sadrži mikrobni filter i mehanizam za automatsko blokiranje u aktuatoru pumpice, na primer, uređaj za raspršivanje opisan u SAD patentu br.5,988,449.

[0070] U nekim primerima izvođenja, uređaj za intranazalnu isporuku je uređaj za nazalnu isporuku koji se pokreće dahom, kao što su uređaji opisani u SAD patentima br. 7,784,460 i 7,854,227. Takvi uređaji mogu da poboljšaju isporuku do ciljnog mesta duboko u nosnu šupljinu. U nekim primerima izvođenja, standardni uređaj za prskanje odmerene doze je ugrađen u kućište koje omogućava pacijentu da duva u nastavak za usta da bi aktivirao uređaj. U nekim primerima izvođenja, uređaj je sačinjen od konusnog zaptivnog dela za nos i usnika koji uključuje tradicionalnu mehaničku pumpicu za raspršivanje (npr. pumpicu Equadel koju prodaje Aptar Pharma), opruge koja može da se puni i mehanizma za aktiviranje dahom. Sistem može da se koristi za isporuku jedne ili više doza. Jedan primer takvog uređaja za isporuku tečnosti je OptiMist<™>uređaj koji prodaje OptiNose. Kada je u upotrebi, nazalni deo uređaja se ubacuje u nozdrvu, a u usnik se duva. Ovo zatvara meko nepce, prenosi pritisak na nozdrvu, otvara prolaze koji obezbeđuju protok vazduha iza nazalnog septuma i dozvoljava vazduhu da izađe kroz drugu nozdrvu (dvosmerni protok). Pošto se uređaj pokreće dahom, male čestice ne mogu da uđu u pluća. Modifikacije brzine protoka i veličine čestica omogućavaju usmeravanje na specifične nazalne regione.

[0071] U nekim primerima izvođenja, uređaj za intranazalnu isporuku je uređaj za raspršivanje za doziranje jedinične doze pogodan za jednokratnu primenu formulacije ili kompozicije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum. U nekim primerima izvođenja, uređaj za intranazalnu isporuku je aparat pumpica za raspršivanje za doziranje većeg broja doza pogodan za ponovljene primene peptida oksitocina.

[0072] Veličina kapi, zapremina oblaka i brzina protoka mogu da se modifikuju tako da se ciljno deluje na specifične nazalne regione. Tečni sprej može da obezbedi veličinu kapljica između 5 i 50 mikrona kako bi bio usmeren na olfaktorni i/ili respiratorni epitel. Veće kapljice prvenstveno putuju niz nazofarinks i gutaju se, dok su manje kapljice usmerene na plućno tkivo. Za određivanje veličine kapi koristi se medijana masenog ekvivalentnog aerodinamičkog prečnika (MMAD). Vrednost pH spreja za nos je optimizovana za isporuku naelektrisanog peptida u uglavnom nejonizovanom stanju. Nos će generalno tolerisati rastvore koji imaju pH od oko 3-8. Nazalna

2

sluzokoža generalno može da apsorbuje zapremine od približno 100 µL pre nego što dođe do zasićenja i tečnost počne da curi iz nosa. Prema tome, zapremina oblaka može da bude do (i uključujući) 100 µL. Za upotrebu kod velikih sisara, zapremina oblaka može da bude do (i uključujući) 150 µL ili više (npr. 600 µL ili više). Za upotrebu kod odojčadi i pedijatrijsku primenu, ili za veterinarsku upotrebu kod manjih životinja (npr. glodari, mačke), mogu se koristiti manje zapremine oblaka (5-50 µL).

[0073] U nekim primerima izvođenja, uređaj za intranazalnu isporuku je ergonomski dizajniran da olakša komplijansu pacijenta, kao što je aparat pumpica sa bočno postavljenim mehanizmom za aktiviranje. U nekim primerima izvođenja, uređaj za intranazalnu isporuku sadrži pumpicu za doziranje spreja koja radi kao zatvoreni sistem, koji ne dozvoljava vazduhu da uđe u aparat pumpicu, čime se sprečava kontaminacija klicama iz vazduha. U nekom primeru izvođenja, uređaj za intranazalnu isporuku sadrži pumpicu za doziranje spreja koja radi sa filterom. Vazduh za odzračivanje se usisava kroz filter montiran unutar pumpice, čime se klice iz vazduha zadržavaju van aparata pumpice. U nekim primerima izvođenja, uređaj za intranazalnu isporuku koji sadrži aparat nazalnu pumpicu može dalje da sadrži mikroelektronske uređaje koji mogu da olakšaju prenos podataka i praćenje tretmana.

[0074] U nekim primerima izvođenja, formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum sadrži peptid oksitocina i so magnezijuma pri čemu su peptid oksitocina i so magnezijuma sadržani u bilo kom od uređaja za intranazalnu isporuku opisanih ovde, i gde su koncentracije peptida oksitocina i so magnezijuma su u bilo kom od opsega koncentracija opisanih ovde, kao da je svaka kombinacija uređaja i koncentracije opisana pojedinačno.

Postupci

[0075] U sledećim paragrafima 0084-0109 upućivanje na postupak za lečenje treba tumačiti kao polipeptid oksitocina i so magnezijuma za upotrebu prema pronalasku. U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bola koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efikasne doze peptida oksitocina i soli magnezijuma, pri čemu zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma proizvodi sinergističku analgeziju. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina i so magnezijuma se primenjuju u dozi koja proizvodi ukupnu analgeziju ili analgetički efekat koji je veći od zbira analgezija ili analgetičkih efekata ekvivalentnih doza peptida oksitocina i soli magnezijuma primenjenih pojedinačno. U nekim primerima izvođenja, zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma dovodi do smanjenja intenziteta bola ili osetljivosti na bolnu stimulaciju (alodinija i/ili hiperalgezija) koju doživljava subjekt i koja je veća od zbira smanjenja intenziteta bola ili osetljivosti na bolnu stimulaciju (alodinija i/ili hiperalgezija) ekvivalentnim dozama peptida oksitocina i soli magnezijuma datih pojedinačno. U nekim primerima izvođenja, zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma dovodi do smanjenja učestalosti bola koji subjekt doživljava, a koja je veća od zbira smanjenja učestalosti bola ekvivalentnim dozama peptida oksitocina i soli magnezijuma koje se daju pojedinačno. U nekim primerima izvođenja, zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma dovodi do bržeg početka analgezije ili analgetičkog efekta nego bilo koja od ekvivalentnih doza analgetika datih pojedinačno. U nekim primerima izvođenja, zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma dovodi do dugotrajnije analgezije ili analgetičkog efekta nego bilo koja od ekvivalentnih doza analgetičkih agenasa primenjenih pojedinačno.

[0076] Peptid oksitocina i so magnezijuma se mogu davati istovremeno ili uzastopno. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina se primenjuje istovremeno sa solju magnezijuma u istoj jediničnoj dozi. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina se primenjuje istovremeno sa solju magnezijuma, ali u odvojenim jediničnim dozama ili formulacijama. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina i so magnezijuma se primenjuju uzastopno. U nekim primerima izvođenja, so magnezijuma se daje subjektu u prvoj primeni, a zatim se peptid oksitocina daje subjektu u drugoj primeni. U nekim od ovih primera izvođenja, peptid oksitocina se primenjuje između oko 10 minuta i oko 2 sata nakon primene soli magnezijuma. U nekim od ovih izvođenja, peptid oksitocina se primenjuje između oko 10 minuta i oko 2 sata, između oko 10 minuta i oko 1 sata, između oko 10 minuta i oko 30 minuta, između oko 20 minuta i oko 2 sata, između oko 20 minuta i oko 1 sat, između oko 30 minuta i oko 2 sata ili između oko 30 minuta i oko 1 sat nakon primene soli magnezijuma. U nekim od ovih primera izvođenja, peptid oksitocina se primenjuje oko 10 minuta, oko 15 minuta, oko 20 minuta, oko 30 minuta, oko 45 minuta, oko 60 minuta, oko 90 minuta ili oko 120 minuta nakon primene soli magnezijuma. U nekim od ovih primera izvođenja, peptid oksitocina se primenjuje oko 10 minuta, oko 15 minuta, oko 20 minuta, oko 30 minuta nakon primene soli magnezijuma. U jednom primeru izvođenja, subjektu se prvo daje peptid oksitocina, a zatim se subjektu daje so magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, subjekt je čovek.

[0077] Peptid oksitocina i so magnezijuma mogu da se daju istim putem ili različitim putevima subjektu kome je to potrebno. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina se primenjuje putem kraniofacijalne sluzokože (npr. nazalna, bukalna, sublingvalna ili okularna primena). U jednom primeru izvođenja, peptid oksitocina i so magnezijuma se primenjuju intranazalno u istoj formulaciji. U jednom primeru izvođenja, peptid oksitocina se primenjuje preko kraniofacijalne

1

sluzokože, a so magnezijuma se primenjuje sistemski, npr., intravenski, intramuskularno, oralno, subkutano ili intratekalno.

[0078] U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina se primenjuje putem intranazalne primene. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina i so magnezijuma se daju putem intranazalne primene. Peptid oksitocina i/ili so magnezijuma se mogu primeniti na mukozno tkivo unutar nosne šupljine korišćenjem pogodnog uređaja za intranazalnu isporuku kao što je ovde opisani uređaj za nazalnu primenu. Pogodni regioni unutar nosne šupljine uključuju, ali nisu ograničeni na, donje dve trećine nosne šupljine, ili gornju trećinu, ili ceo nosni prolaz. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina i/ili so magnezijuma se daju u gornju trećinu nosne šupljine. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina i/ili so magnezijuma se primenjuju u donje dve trećine nosne šupljine. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina i/ili so magnezijuma se specifično primenjuju da bi dosegli i donje dve trećine i gornju trećinu nosne šupljine. U nekim primerima izvođenja, obezbeđen je postupak za lečenje bola koji obuhvata intranazalnu primenu subjektu kome je to potrebno efikasne doze peptida oksitocina i soli magnezijuma, pri čemu zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma proizvodi sinergističku analgeziju.

[0079] U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina je humani oksitocin koji se sastoji od Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO:1). U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina je oko 0.5 µg do oko 2000 µg. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina je oko 0.5 µg do oko 1000 µg, oko 1 µg do oko 1000 µg ili oko 1 µg do oko 2000 µg. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina je oko 4 µg do oko 1000 µg, oko 8 µg do oko 1000 µg, oko 8 µg do oko 800 µg, oko 8 µg do oko 500 µg, oko 8 µg do oko 400 µg, oko 8 µg do oko 300 µg, oko 8 µg do oko 200 µg, oko 8 µg do oko 100 µg, oko 8 µg do oko 80 µg, oko 8 µg do oko 50 µg, oko 10 µg do oko 1000 µg, oko 10 µg do oko 500 µg, oko 10 µg do oko 200 µg, oko 10 µg do oko 100 µg, oko 16 µg do oko 1000 µg, oko 16 µg do oko 800 µg, oko 16 µg do oko 500 µg, oko 16 µg do oko 400 µg, oko 16 µg do oko 200 µg, oko 16 µg do oko 160 µg, oko 16 µg do oko 120 µg, oko 16 µg do oko 80 µg, oko 20 µg do oko 1000 µg, oko 20 µg oko 800 µg, oko 20 µg do oko 500 µg, oko 20 µg do oko 200 µg, oko 20 µg do oko 100 µg, oko 30 µg do oko 1000 µg, oko 30 µg do oko 500 µg, oko 30 µg do oko 300 µg, oko 30 µg do oko 120 µg, oko 30 µg do oko 90 µg, oko 50 µg do oko 1000 µg, oko 50 µg do oko 500 µg, oko 50 µg do oko 250 µg, oko 50 µg do oko 100 µg, ili oko 50 µg do oko 80 µg. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina je oko 8 µg, oko 16 µg, oko 32 µg, oko 48 µg, oko 64 µg, oko 80 µg, oko 96 µg, oko 128 µg, oko 256 µg, oko 10 µg, oko 20 µg, oko 30 µg, oko 40 µg, oko 50 µg, oko 60 µg, oko 70 µg, oko 80 µg, oko 90 µg, oko 100 µg, oko 120 µg, oko 150 µg,

2

oko 200 µg, oko 400 µg, oko 600 µg, oko 800 µg ili oko 100 µg. U poželjnom primeru izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina je oko 8 µg do oko 120 µg, oko 15 µg do oko 120 µg, oko 30 µg do oko 120 µg, ili oko 66 µg.

[0080] U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina je oko 0.25 IU do oko 1000 IU. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina je oko 0.25 IU do oko 500 IU, oko 0.5 IU do oko 500 IU ili oko 0.5 IU do oko 1000 IU. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina je oko 2 IU do oko 500 IU, oko 4 IU do oko 500 IU, oko 4 IU do oko 400 IU, oko 4 IU do oko 250 IU, oko 4 IU do oko 200 IU, oko 4 IU do oko 150 IU, oko 4 IU do oko 100 IU, oko 4 IU do oko 50 IU, oko 4 IU do oko 40 IU, oko 4 IU do oko 25 IU, oko 5 IU do oko 500 IU, oko 5 IU do oko 250 IU, oko 5 IU do oko 100 IU, oko 5 IU do oko 50 IU, oko 8 IU do oko 500 IU, oko 8 IU do oko 400 IU, oko 8 IU do oko 250 IU, oko 8 IU do oko 200 IU, oko 8 IU do oko 100 IU, oko 8 IU do oko 80 IU, oko 8 IU do oko 60 IU, oko 8 IU do oko 40 IU, oko 10 IU do oko 500 IU, oko 10 IU do oko 400 IU, oko 10 IU do oko 250 IU, oko 10 IU do oko 100 IU, oko 10 IU do oko 50 IU, oko 15 IU do oko 500 IU, oko 15 IU do oko 250 IU, oko 15 IU do oko 150 IU, oko 15 IU do oko 60 IU, oko 15 IU do oko 45 IU, oko 25 IU do oko 500 IU, oko 25 IU do oko 250 IU, oko 25 IU do oko 125 IU, oko 25 IU do oko 50 IU, ili oko 25 IU do oko 40 IU. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina je oko 4 IU, oko 8 IU, oko 16 IU, oko 24 IU, oko 32 IU, oko 40 IU, oko 48 IU, oko 64 IU, oko 128 IU, oko 5 IU, oko 10 IU, oko 15 IU, oko 20 IU, oko 25 IU, oko 30 IU, oko 35 IU, oko 40 IU, oko 45 IU, oko 50 IU, oko 60 IU, oko 75 IU, oko 100 IU, oko 200 IU, oko 300 IU, oko 400 IU ili oko 50 IU. U poželjnom izvođenju, efikasna doza peptida oksitocina je oko 4 IU do oko 60 IU, oko 7.5 IU do oko 60 IU, oko 15 IU do oko 60 IU ili oko 30 IU.

[0081] Doza ili količina oksitocina u kombinaciji je, u jednom primeru izvođenja, efikasna da obezbedi klinički merljivo poboljšanje simptoma poremećaja bola. Kao što će biti ilustrovano u primerima ispod, kombinacija oksitocina i soli magnezijuma daje sinergistički efekat u poboljšanju kog poremećaja bola. U nekim primerima izvođenja, oksitocin se primenjuje u subterapeutski efikasnoj dozi u odnosu na dozu oksitocina koji se primenjuje kao pojedinačni agens. Doza oksitocina kao pojedinačnog agensa zavisi, delimično, od načina primene. Shodno tome, doza oksitocina u kombinovanoj terapiji opisanoj ovde će takođe zavisiti, delimično, od puta primene.

[0082] Optimalna doza soli magnezijuma može da zavisi od specifičnog tipa bola, vrste željenog sinergističkog efekta i drugih faktora kao što je način primene. Optimalna doza može da se meri kao ukupna količina primenjene soli magnezijuma, količina magnezijuma u primenjenoj soli magnezijuma, količina jona magnezijuma (Mg<2+>) obezbeđena primenjenom solju magnezijuma ili koncentracija jona magnezijuma u primenjenoj formulaciji. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza primenjene soli magnezijuma obezbeđuje oko 50 µg do oko 68 mg magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza primenjene soli magnezijuma obezbeđuje oko 50 µg do oko 34 mg, ili oko 1 mg do oko 3 mg magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza primenjene soli magnezijuma obezbeđuje oko 50 µg do oko 68 mg jona magnezijuma (Mg<2+>). U nekim primerima izvođenja, efikasna doza primenjene soli magnezijuma obezbeđuje oko 50 µg do oko 34 mg, ili oko 1 mg do oko 3 mg jona magnezijuma (Mg<2+>). U nekim primerima izvođenja, efikasna doza primenjene soli magnezijuma obezbeđuje oko 1.3 mg, ili oko 2.6 mg magnezijuma ili Mg<2+>. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza primenjene soli magnezijuma obezbeđuje oko 1.2 mg, ili oko 2.4 mg magnezijuma ili Mg<2+>. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza primenjene soli magnezijuma obezbeđuje oko 50 µg do oko 17 mg, oko 50 µg do oko 8 mg, oko 50 µg do oko 4 mg, oko 50 µg do oko 2 mg, oko 50 µg do oko 1 mg, oko 50 µg do oko 500 µg, oko 100 µg do oko 68 mg, oko 100 µg do oko 34 mg, oko 100 µg do oko 17 mg, oko 100 µg do oko 8 mg, oko 100 µg do oko 4 mg, oko 100 µg do oko 2 mg, oko 100 µg do oko 1 mg, oko 100 µg do oko 500 µg, oko 200 µg do oko 68 mg, oko 200 µg do oko 34 mg, oko 200 µg do oko 17 mg, oko 200 µg do oko 8 mg, oko 200 µg do oko 4 mg, oko 200 µg do oko 2 mg, oko 200 µg do oko 1 mg, oko 200 µg do oko 500 µg, oko 500 µg do oko 68 mg, oko 500 µg do oko 34 mg, oko 500 µg do oko 17 mg, oko 500 µg do oko 8 mg, oko 500 µg do oko 5 mg, oko 500 µg do oko 4 mg, oko 500 µg do oko 3 mg, oko 500 µg do oko 2 mg, oko 500 µg do oko 1 mg, oko 1 mg do oko 68 mg, oko 1 mg do oko 34 mg, oko 1 mg do oko 17 mg, oko 1 mg do oko 8 mg, oko 1 mg do oko 6 mg oko 1 mg do oko 5 mg, oko 1 mg do oko 4 mg, oko 1 mg do oko 3 mg, oko 1 mg do oko 2 mg, oko 1.5 mg do oko 8 mg, oko 1.5 mg do oko 6 mg, oko 1.5 mg do oko 5 mg, oko 1.5 mg do oko 4 mg, oko 1.5 mg do oko 3 mg, oko 1.5 mg do oko 2 mg, oko 1.3 mg do oko 2.6 mg, ili oko 1.2 mg do oko 2.4 mg magnezijuma ili jona magnezijuma (Mg<2+>). U nekim primerima izvođenja, so magnezijuma je magnezijum citrat i/ili magnezijum hlorid koji se daje u količini da obezbedi oko 50 µg do oko 68 mg, oko 50 µg do oko 34 mg, ili oko 1 mg do oko 3 mg magnezijuma ili Mg<2+>. U nekim primerima izvođenja, so magnezijuma sadrži magnezijum citrat i/ili magnezijum hlorid primenjene u količini koja obezbeđuje oko 50 µg do oko 68 mg, oko 50 µg do oko 34 mg, ili oko 1 mg do oko 3 mg magnezijuma ili Mg<2+>.

[0083] U nekim primerima izvođenja, primenjena so magnezijuma sadrži magnezijum hlorid i efikasna doza soli magnezijuma je oko 0.48 mg do oko 600 mg heksahidrata magnezijum hlorida (MgCl2·6H2O, MT 203.3). U nekim primerima izvođenja, efikasna doza heksahidrata magnezijum hlorida je oko 0.48 mg do oko 300 mg, oko 0.5 mg do oko 150 mg, oko 0.5 mg do oko 75 mg, oko 5 mg do oko 150 mg, oko 5 mg do oko 75 mg, oko 5 mg do oko 50 mg, oko 10 mg do oko 600 mg, oko 10 mg do oko 300 mg, oko 10 mg do oko 150 mg, oko 10 mg do oko 75 mg, oko 10 mg

4

do oko 50 mg, oko 10 mg do oko 30 mg, ili oko 12 mg do oko 24 mg. U nekim poželjnim primerima izvođenja, efikasna doza heksahidrata magnezijum hlorida je oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg ili oko 30 mg. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza magnezijum citrata je oko 0.48 mg do oko 12 mg, oko 0.5 mg do oko 10 mg, oko 0.5 mg do oko 8 mg, oko 0.5 mg do oko 5 mg, oko 0.5 mg do oko 2.5 mg, oko 0.5 mg do oko 1 mg, oko 1 mg do oko 10 mg, oko 1 mg do oko 8 mg, oko 1 mg do oko 5 mg, oko 1 mg do oko 2 mg, oko 2 mg do oko 10 mg, oko 2 mg do oko 8 mg, oko 2 mg do oko 6 mg, oko 2 mg do oko 4 mg, oko 3 mg do oko 10 mg, oko 4 mg do oko 10 mg, oko 4 mg do oko 8 mg, oko 4 mg do oko 6 mg, oko 5 mg do oko 10 mg, oko 5 mg do oko 8 mg, oko 5 mg do oko 7 mg, oko 5 mg do oko 6 mg, oko 6 mg do oko 10 mg, oko 6 mg do oko 8 mg, ili oko 6 mg do oko 7 mg.

[0084] U nekim primerima izvođenja, primenjena so magnezijuma je magnezijum citrat i efikasna doza soli magnezijuma je oko 0.48 mg do oko 600 mg magnezijum citrata. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza magnezijum citrata (npr., anhidrovanog magnezijum citrata, dvobaznog, MT. 214.4) je oko 0.48 mg do oko 300 mg, oko 0.5 mg do oko 150 mg, oko 0.5 mg do oko 75 mg, oko 5 mg do oko 150 mg, oko 5 mg do oko 75 mg, oko 5 mg do oko 50 mg, oko 10 mg do oko 600 mg, oko 10 mg do oko 300 mg, oko 10 mg do oko 150 mg, oko 10 mg do oko 75 mg, oko 10 mg do oko 50 mg, oko 10 mg do oko 30 mg, ili oko 12 mg do oko 24 mg. U nekim poželjnim primerima izvođenja, efikasna doza magnezijum citrata (npr., anhidrovanog magnezijum citrata dvobaznog, MT. 214.4) je oko 6 mg, oko 12 mg, oko 18 mg, oko 24 mg ili oko 30 mg. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza magnezijum citrata je oko 0.48 mg do oko 12 mg, oko 0.5 mg do oko 10 mg, oko 0.5 mg do oko 8 mg, oko 0.5 mg do oko 5 mg, oko 0.5 mg do oko 2.5 mg, oko 0.5 mg do oko 1 mg, oko 1 mg do oko 10 mg, oko 1 mg do oko 8 mg, oko 1 mg do oko 5 mg, oko 1 mg do oko 2 mg, oko 2 mg do oko 10 mg, oko 2 mg do oko 8 mg, oko 2 mg do oko 6 mg, oko 2 mg do oko 4 mg, oko 3 mg do oko 10 mg, oko 4 mg do oko 10 mg, oko 4 mg do oko 8 mg, oko 4 mg do oko 6 mg, oko 5 mg do oko 10 mg, oko 5 mg do oko 8 mg, oko 5 mg do oko 7 mg, oko 5 mg do oko 6 mg, oko 6 mg do oko 10 mg, oko 6 mg do oko 8 mg, ili oko 6 mg do oko 7 mg. Ako se magnezijum citrat zameni drugim solima magnezijuma, efikasna doza soli magnezijuma obezbeđuje količinu jona magnezijuma koja je ekvivalentna onoj kod soli magnezijum citrata.

[0085] Predviđeno je i razumljivo da svaka doza ovde opisane soli magnezijuma može da se kombinuje sa svakom dozom peptida oksitocina koji je ovde opisan kao da je svaka kombinacija pojedinačno navedena. Na primer, u nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina je oko 0.5 µg do oko 2000 µg, a efikasna doza primenjene soli magnezijuma obezbeđuje oko 50 µg do oko 68 mg magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina je oko 15 µg do oko 120 µg (npr., oko 60 µg ili oko 66 µg), a efikasna doza primenjene soli magnezijuma je oko 10 mg do oko 30 mg (npr., oko 12 mg ili oko 24 mg) magnezijum citrata.

[0086] U nekim primerima izvođenja, obezbeđen je postupak za lečenje bola koji se sastoji od davanja (na primer intranazalne primene) subjektu kome je to potrebno efikasne doze peptida oksitocina i soli magnezijuma, pri čemu je težinski odnos između primenjene doze peptida oksitocina i primenjene doze magnezijuma ili jona magnezijuma između oko 1:1 do oko 1:1000, poželjno između oko 1:2 do oko 1:200, poželjnije oko 1:20, oko 1:30, oko 1:35, oko 1:40, oko 1:45, oko 1:50, oko 1:60, ili bilo koji od odnosa OT/Mg (tež.) opisanih ovde za formulaciju ili kompoziciju peptida oksitocina koja sadrži magnezijum. U nekim primerima izvođenja, obezbeđen je postupak za lečenje bola koji obuhvata davanje (na primer intranazalnom primenom) subjektu kome je to potrebno efikasne doze peptida oksitocina i soli magnezijuma, pri čemu je molarni odnos između primenjene doze peptida oksitocina i primenjene doze magnezijuma ili jona magnezijuma između oko 1:40 do oko 1:40000, poželjno između oko 1:80 do oko 1:8000, poželjnije oko 1:500, oko 1:800, oko 1:1000, oko 1:1200, oko 1:1400, oko 1:1600, oko 1:1800, oko 1:2000, oko 1:2400, oko 1:3000, ili bilo koji od odnosa OT/Mg (m) opisanih ovde za formulaciju ili kompoziciju peptida oksitocina koja sadrži magnezijum. U nekim od ovih primera izvođenja, peptid oksitocina je humani oksitocin koji se sastoji od Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO:1). U nekim od ovih primera izvođenja, so magnezijuma je magnezijum citrat. U nekim od ovih primera izvođenja, bol je migrenska glavobolja.

[0087] U jednom primeru izvođenja, obezbeđen je postupak za lečenje bola koji obuhvata intranazalnu primenu kod subjekta kome je to potrebno doze od oko 0.5 µg do oko 2000 µg (npr. oko 8 µg do oko 300 µg, oko 15 µg do oko 120 µg ili oko 66 µg) peptida oksitocina i doze soli magnezijuma koja obezbeđuje oko 50 µg do oko 68 mg, oko 50 µg do oko 34 mg, oko 1 mg do oko 3 mg, oko 1.3 mg ili oko 2.6 mg magnezijuma. U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata intranazalnu primenu kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine ovde opisane formulacije ili kompozicije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum. U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata intranazalnu primenu kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine formulacije ili kompozicije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum koja sadrži između oko 0.01 mg/mL i oko 16 mg/mL (npr. oko 0.1 mg/mL i oko 16 mg/mL) oksitocina i između oko 1 mg/mL i oko 30 mg/mL magnezijuma ili jona magnezijuma. U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata intranazalnu primenu kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine formulacije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum i koja sadrži između oko 0.01 mg/mL i oko 16 mg/mL (npr. oko 0.1 mg/mL i oko 16 mg/mL ili oko 0.15 mg/mL i oko 1.5 mg/mL) oksitocina i između oko 1% i oko 25% (težinski) (npr., oko 1% do oko 15% ili oko 10% do oko 14%) magnezijum citrata. U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata intranazalnu primenu kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine formulacije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum i koja sadrži između oko 5 IU/mL i oko 8000 IU/mL (npr. oko 50 IU/mL i oko 8000 IU/mL ili oko 75 IU/mL i oko 750 IU/mL) oksitocina i između oko 1% i oko 25% (težinski) (npr., oko 1% do oko 15%, oko 10% do oko 14%, ili oko 12%) magnezijum citrata. U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata intranazalnu primenu kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine formulacije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum i koja sadrži između oko 0.01 mg/mL i oko 16 mg/mL (npr. oko 0.1 mg/mL i oko 16 mg/mL ili oko 0.15 mg/mL i oko 1.5 mg/mL) oksitocina i između oko 1% i oko 25% (težinski) (npr., oko 1% do oko 15%, oko 8% do oko 12%, ili oko 10%) heksahidrata magnezijum hlorida. U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata intranazalnu primenu kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine formulacije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum i koja sadrži između oko 5 IU/mL i oko 8000 IU/mL (npr. oko 50 IU/mL i oko 8000 IU/mL ili oko 75 IU/mL i oko 750 IU/mL) oksitocina i između oko 1% i oko 25% (težinski) (npr. oko 1% do oko 15%, oko 8% do oko 12%, ili oko 10%) heksahidrata magnezijum hlorida.

[0088] U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina i soli magnezijuma obuhvata oko 0.5 µg (ili 0.25 IU) do oko 2000 µg (ili 1000 IU) peptida oksitocina primenjenog u vodenom rastvoru koji sadrži oko 0.1% do oko 2.8% (tež./zapr.) magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina i soli magnezijuma obuhvata oko 8 µg (ili 4 IU) do oko 1000 µg (ili 500 IU) peptida oksitocina primenjenog u vodenom rastvoru koji sadrži oko 0.11% do oko 1.65% (tež./zapr.) magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina i soli magnezijuma obuhvata oko 15 µg (ili 7.5 IU) do oko 120 µg (ili oko 60 IU) (npr. oko 60 µg ili 30 IU) primenjenog peptida oksitocina u vodenom rastvoru koji sadrži oko 1.1% do oko 1.6% (npr. oko 1.2% ili oko 1.35%) magnezijuma. U jednom primeru izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina i soli magnezijuma obuhvata oko 60 µg (ili 30 IU) peptida oksitocina primenjenog u vodenom rastvoru koji sadrži oko 1.2% ili oko 1.35% magnezijuma.

[0089] U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina i soli magnezijuma obuhvata oko 0.5 µg do oko 2000 µg peptida oksitocina primenjenog u vodenom rastvoru koji sadrži oko 1% do oko 25% (težinski) magnezijum citrata. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina i soli magnezijuma obuhvata oko 8 µg do oko 1000 µg peptida oksitocina primenjenog u vodenom rastvoru koji sadrži oko 1% do oko 15% (težinski) magnezijum citrata. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina i soli magnezijuma obuhvata oko 15 µg do oko 120 µg (npr., oko 66 µg) peptida oksitocina primenjenog u vodenom rastvoru koji sadrži oko 10% do oko 14% (npr. oko 12%) magnezijum citrata. U jednom primeru izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina i soli magnezijuma obuhvata oko 66 µg peptida oksitocina primenjenog u vodenom rastvoru koji sadrži oko 12% magnezijum citrata.

[0090] Sinergistička kombinacija peptida oksitocina i soli magnezijuma može se koristiti za lečenje bilo kog bola koji se može lečiti oksitocinom, kao što su orofacijalni i kraniofacijalni bol (npr. glavobolja), bol u vratu (npr. okcipitalna neuralgija) ili bol u gornjim ekstremitetima. Dakle, obezbeđen je postupak za lečenje bola koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efikasne doze peptida oksitocina i soli magnezijuma, pri čemu je bol orofacijalni i kraniofacijalni, bol u vratu ili bol u gornjim ekstremitetima, i pri čemu zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma proizvodi sinergističku analgeziju. U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata intranazalnu primenu kod subjekta kome je to potrebno efikasne doze peptida oksitocina i soli magnezijuma.

[0091] U nekim primerima izvođenja, bol je somatski bol. U nekim primerima izvođenja, bol je površinski somatski bol. U nekim primerima izvođenja, bol je dubok somatski bol. U nekim primerima izvođenja, bol je mišićno-skeletni bol. U nekim primerima izvođenja, bol je visceralni bol. U nekim primerima izvođenja, bol je neuropatski bol. U nekim primerima izvođenja, bol je bol u glavi ili kraniofacijalni bol. U nekim primerima izvođenja, bol je u delovima tela koji nisu glava i/ili orofacijalni region. U nekim primerima izvođenja, bol je hronični bol kao što je ovde opisan hronični bol. U nekim primerima izvođenja, bol je akutni bol kao što je ovde opisan akutni bol. U nekim primerima izvođenja, bol je kombinacija jednog ili više ovde opisanih bolova. U nekom primeru izvođenja, bol je iznenadan, jak i prodirući bol, povezan sa pokretom. U nekim primerima izvođenja, bol je neuropatski bol uzrokovan povredom nerva, kao što je povreda nerva povezana sa hirurškom operacijom.

[0092] U nekim primerima izvođenja, bol je bol u glavi. U nekim primerima izvođenja, bol je bol u licu. U nekim primerima izvođenja, bol je bol u vratu. U nekim primerima izvođenja, bol je okcipitalna neuralgija. U nekim primerima izvođenja, bol je bol u gornjim ekstremitetima. Bol u vratu i gornjim ekstremitetima uključuje, ali nije ograničen na primere kao što su poremećaji kompresije nerva (spinalna stenoza), bolesti diskova i pršljenova, dijabetička neuropatija, sindrom karpalnog tunela, artritisna bolest, stanje nakon traume, poremećaji faseta i post-herpetična neuralgija. U nekim primerima izvođenja, bol je pojačan psihijatrijskim poremećajem, kao što je depresija, anksioznost ili stres. U nekim primerima izvođenja, bol je indukovan ili pogoršan hranom (npr. kofein, čokolada, alkohol) ili prekomernom upotrebom lekova (npr. opijati).

[0093] Neki aspekti pronalaska obuhvataju postupke za lečenje bola povezanog sa trigeminalnim nervom koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno efikasne doze peptida oksitocina i soli magnezijuma, pri čemu zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma proizvodi sinergističku analgeziju. U nekim primerima izvođenja, obezbeđen je postupak za lečenje bola povezanog sa trigeminalnim nervom koji obuhvata davanje (npr., intranazalnom primenom) subjektu kome je to potrebno efikasne doze ovde opisane formulacije ili kompozicije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum. Bol povezan sa trigeminalnim nervom može da bude izabran iz grupe koja se sastoji od hroničnog, akutnog i proceduralnog bola i njihovih kombinacija. U nekim primerima, hronični bol je izabran iz grupe koja se sastoji od neuralgije trigeminusa, atipičnog bola u licu, anestezije doloroze, post-herpetične neuralgije, kancera glave i vrata, migrenskih glavobolja i bola u temporomandibularnom zglobu (eng. - temporomandibular joint -TMJ). U nekim primerima, proceduralni bol je bol koji nastaje usled stomatoloških, medicinskih, hirurških ili kozmetičkih procedura. U sledećim primerima, akutni bol je bol koji nastaje usled razderotine, opekotine, slomljene kosti, povrede, glavobolje, zuba sa apscesom, bolesti zuba, bakterijske infekcije ili infekcije sinusa. Hronični, akutni ili proceduralni bol povezan sa trigeminalnim nervnim sistemom se javlja kod mnogih sindroma i bolesti uključujući, ali ne ograničavajući se na, trigeminalnu neuralgiju, atipični bol u licu, anesteziju dolorozu, postherpetičnu neuralgiju, kancer glave i vrata, migrenske glavobolje, druge vrste glavobolja, TMJ, povrede lica i/ili glave, povrede ili infekcije zuba, uobičajene stomatološke procedure i operacije lica kao što je estetska plastična hirurgija.

[0094] Hronični bol u predelu lica i glave može nastati iz različitih medicinskih stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na neuropatski bol, glavobolju, TMJ, bol od kancera i/ili lečenja kancera. Ovi bolni sindromi se često ne leče efikasno trenutno raspoloživim lekovima ili invazivnim intervencijama i potrebni su novi postupci za lokalizovano ublažavanje bolova u predelu lica i glave. Shodno tome, neki aspekti ovog pronalaska obuhvataju postupke za lečenje subjekta od hroničnog bola povezanog sa trigeminalnim nervom primenom efikasne količine formulacije ili kompozicije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum koja je ovde opisana, pri čemu je primena usmerena na trigeminalni neravni sistem i rezultuje pretežno analgezijom u predelu lica, glave ili vrata, posebno u poređenju sa analgetičkim efektima u drugim delovima tela. Formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum može se davati pacijentu sa neuropatskim bolom, uključujući, ali ne ograničavajući se na, trigeminalnu neuralgiju, atipičnu neuralgiju lica i post-herpetičku neuralgiju. Formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum može se davati subjektu sa glavoboljom, na primer, migrenskim glavoboljama ili klaster glavoboljama. Formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum može se davati subjektu sa hroničnim bolom koji nastaje od kancera glave ili lica ili koji proizilazi iz prethodnog lečenja kancera glave ili lica.

[0095] U nekim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje subjekta od bola povezanog sa trigeminalnim nervom koji proizilazi iz medicinskih, stomatoloških ili kozmetičkih procedura koji obuhvata primenu efikasne količine ovde opisane formulacije ili kompozicije oksitocina koja sadrži magnezijum, pri čemu je primena usmerena na sistem trigeminalnog nerava i rezultuje pretežno analgezijom u predelu lica ili glave. Postupci mogu da uključuju formulaciju ili kompoziciju peptida oksitocina koja sadrži magnezijum koja se daje subjektu koji je podvrgnut proceduri izabranoj iz grupe koja obuhvata medicinske, stomatološke i kozmetičke procedure. Postupci mogu da uključuju medicinske, stomatološke ili kozmetičke procedure odabrane iz grupe koja uključuje mikrodermoabraziju, injekciju botoksa, fotodinamičku terapiju ili druge ablacije tumora kože, uklanjanje dlaka (uključujući elektrolizu, laser, depilaciju voskom, itd.), opšte tretmane lica laserom (uključujući uklanjanje pigmenta, vaskularnih lezija), dermalne i subdermalne injekcione filere (uključujući kolagen, hijaluronsku kiselinu, metilmetakrilat, hidroksiapetit, itd.), piling lica hemijskim ili laserskim primenama, fototerapije lica, procedure skupljanja kolagena (uključujući radio talase, HIFU, svetlost velikog intenziteta, laser, itd.), stomatološke procedure, tetoviranje, uklanjanje tetovaža, pirsing i lečenje ožiljaka i keloida injekcijom steroida. Formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum može se davati pacijentu koji je podvrgnut proceduri pri čemu analgetički efekat traje sve vreme trajanja procedure. Formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum može se davati pacijentu koji je podvrgnut proceduri pri čemu je vreme potrebno za proceduru i za analgeziju više od 90 minuta. Primena ovde opisane formulacije ili kompozicije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum može dovesti do trenutne analgezije kod pacijenta koji je podvrgnut proceduri i/ili analgezija traje tokom celog perioda procedure.

[0096] Neki aspekti ovog pronalaska uključuju postupke za lečenje subjekta od bola povezanog sa trigeminalnim nervom koji proizilazi iz medicinskih, stomatoloških ili kozmetičkih procedura koji obuhvataju primenu efikasne količine ovde opisane formulacije ili kompozicije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum, pri čemu je primena usmerena na trigeminalni neravni sistem i rezultuje lokalizovanom analgezijom lica, glave ili zuba. Postupci mogu da uključuju efikasnu količinu doze u kojoj lokalizovana analgezija traje tokom trajanja procedure i nastavlja se u postoperativnom periodu. Postupci mogu da uključuju medicinske, stomatološke ili kozmetičke procedure izabrane iz grupe koja obuhvata parodontalnu hirurgiju, rekonstruktivnu hirurgiju zuba, nepčanu hirurgiju, vađenje zuba, hirurgiju kanala korena, zatezanja lica, blefaroplastiku, podizanje obrva, rinoplastiku, implantate obraza, implantate brade, injekcije masti, uklanjanje lezija, ekscizione biopsije, Mohsovu hirurgiju, rekonstrukciju režnjevima, ortognatsku hirurgiju, oftalmološku hirurgiju, okuloplastičnu hirurgiju, hirurško presađivanje kose, intenzivno lasersko obnavljanje

4

površine kože, popravku razderotina, popravku preloma nosa, popravku frakture kostiju lica, debridman opekotina i čišćenje rana. Formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum može se davati pacijentu koji je podvrgnut medicinskoj proceduri pre injekcije vazokonstriktora u predelu lica ili glave. Formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum može se davati pacijentu koji je podvrgnut medicinskoj proceduri pri čemu analgezija traje duže od trajanja procedure i u postoperativnom vremenskom periodu. Formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum može se davati pacijentu koji je podvrgnut medicinskoj proceduri pri čemu analgezija traje satima do danima nakon završetka medicinske procedure.

[0097] U posebnom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje migrenske glavobolje koji obuhvata davanje (npr. intranazalno) humanom ili veterinarskom subjektu kome je to potrebno efikasne doze peptida oksitocina i soli magnezijuma, pri čemu zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma proizvodi sinergističku analgeziju. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina i so magnezijuma se daju u dozi koja proizvodi ukupnu efikasnost koja je veća od zbira efikasnosti ekvivalentnih doza peptida oksitocina i soli magnezijuma datih pojedinačno. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina i so magnezijuma se primenjuju u dozi koja proizvodi ukupnu analgeziju ili analgetički efekat koji je veći od zbira analgezija ili analgetičkih efekata ekvivalentnih doza peptida oksitocina i soli magnezijuma primenjenih pojedinačno. U nekim primerima izvođenja, zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma dovodi do smanjenja intenziteta i/ili osetljivosti na bol (alodinija i/ili hiperalgezija) bola migrenske glavobolje koji oseća subjekt, koji je veći od zbira smanjenja intenziteta bola i/ili osetljivosti na bol (alodinija i/ili hiperalgezija) postignutih ekvivalentnim dozama peptida oksitocina i soli magnezijuma datih pojedinačno. U nekim primerima izvođenja, zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma dovodi do smanjenja učestalosti napada migrene koje doživljava subjekt koji je veći od zbira smanjenja učestalosti napada migrene za ekvivalentne doze peptida oksitocina i soli magnezijuma datih pojedinačno. U nekim primerima izvođenja, zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma dovodi do bržeg početka analgezije ili analgetičkog efekta (npr. smanjenje ili ublažavanje migrenske glavobolje) nego bilo koja od ekvivalentnih doza analgetika datih pojedinačno. U nekim primerima izvođenja, zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma dovodi do dugotrajnije analgezije ili analgetičkog efekta (npr. smanjenje ili ublažavanje migrenske glavobolje) nego bilo koja od ekvivalentnih doza analgetika datih pojedinačno.

[0098] U jednom primeru izvođenja, obezbeđen je postupak za lečenje migrenske glavobolje koji obuhvata intranazalno davanje subjektu kome je to potrebno (npr., humanom ili veterinarskom pacijentu) efikasne doze peptida oksitocina i soli magnezijuma, pri čemu zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma proizvodi sinergističku analgeziju. U nekim primerima izvođenja, peptid oksitocina je humani oksitocin koji se sastoji od Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO: 1). U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina je oko 0.5 µg (ili 0.25 IU) do oko 2000 µg (ili 1000 IU), poželjno oko 8 µg (ili 4 IU) do oko 1000 µg (ili 500 IU), poželjnije oko 15 µg (ili 7.5 IU) do oko 120 µg (ili 60 IU). U nekim primerima izvođenja, efikasna doza primenjene soli magnezijuma obezbeđuje oko 50 µg do oko 68 mg magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, so magnezijuma je magnezijum hlorid i/ili magnezijum citrat koji se primenjuje u količini koja obezbeđuje oko 50 µg do oko 68 mg magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza soli magnezijuma je oko 0.48 mg do oko 600 mg magnezijum citrata. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza soli magnezijuma je oko 0.42 mg do oko 540 mg heksahidrata magnezijum hlorida. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina i soli magnezijuma sadrži oko 15 µg (ili 7.5 IU) do oko 120 µg (ili 60 IU) (npr. oko 60 µg ili 30 IU) peptida oksitocina koji se primenjuje u vodenom rastvoru koji sadrži oko 1.1% do oko 1.54% (npr. oko 1.2% ili oko 1.35%) (tež./zapr.) magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza peptida oksitocina i soli magnezijuma sadrži oko 15 µg do oko 120 µg (npr., oko 66 µg) peptida oksitocina primenjenog u vodenom rastvoru koji sadrži oko 10% do oko 14% (npr., oko 12%) (tež./zapr.) magnezijum citrata. U jednom primeru izvođenja, postupak za lečenje migrenske glavobolje obuhvata intranazalnu primenu kod subjekta kome je to potrebno doze od oko 0.5 µg do oko 2000 µg (npr., oko 15 µg do oko 120 µg ili oko 66 µg) peptida oksitocina i dozu soli magnezijuma koja obezbeđuje oko 50 µg do oko 68 mg (npr., oko 50 µg do oko 34 mg magnezijuma ili oko 1 mg do oko 3 mg) magnezijuma. U jednom primeru izvođenja, postupak za lečenje migrenske glavobolje obuhvata intranazalnu primenu kod subjekta kome je to potrebno doze od oko 0.25 IU do oko 1000 IU (npr. oko 7.5 IU do oko 60 IU ili oko 30 IU) peptida oksitocina i dozu soli magnezijuma koja obezbeđuje oko 50 µg do oko 68 mg (npr., oko 50 µg do oko 34 mg magnezijuma ili oko 1 mg do oko 3 mg) magnezijuma. U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata intranazalnu primenu kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine ovde opisane formulacije ili kompozicije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum (npr. formulacija ili kompozicija peptida oksitocina koja sadrži magnezijum koja sadrži između oko 0.01 mg/mL i oko 16 mg/mL oksitocina i između oko 1 mg/mL i oko 30 mg/mL magnezijuma ili jona magnezijuma). U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata intranazalnu primenu kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine formulacije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum koja sadrži između oko 0.01 mg/mL i oko 16 mg/mL (poželjno između oko 0.1 mg/mL i oko 2 mg/mL, poželjnije oko 0.15 mg/mL i oko 1.5 mg/mL, ili oko 0.33 mg/mL) oksitocina i između oko 1% do oko 25% (težinski) (npr., oko 10% do oko 14%) magnezijum citrata. U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata intranazalnu primenu kod subjekta kome je to potrebno efikasne količine formulacije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum koja sadrži između oko 5 IU/mL i oko 8000 IU/mL (poželjno između oko 50 IU/mL i oko 1000 IU/mL, poželjnije oko 75 IU/mL i oko 750 IU/mL, ili oko 150 IU/mL) oksitocina i između oko 0.1% do oko 2.8% (težinski) (npr., oko 1.1% do oko 1.54%) magnezijuma.

[0099] Neki aspekti pronalaska obuhvataju postupke za lečenje bola povezanog sa cervikalnim nervom koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno efikasne doze peptida oksitocina i soli magnezijuma. U nekim primerima izvođenja, zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma proizvodi sinergističku analgeziju. U nekim primerima izvođenja, postupak je za lečenje bola povezanog sa gornjim cervikalnim nervima. Postoji osam cervikalnih nerava (C1 -C8) sa obe strane tela. Gornji cervikalni nervi (C1 - C4) obezbeđuju inervaciju i prenose informacije o bolu iz potiljka, vrata i gornjeg dela ramena. Donji cervikalni nervi (C5 - C8) nose informacije o bolu iz donjeg dela ramena, ruku i šaka, uključujući prste. "Bol povezan sa cervikalnim nervom", kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na bol koji nastaje u tkivu inervisanom cervikalnim nervom i/ili je povezan sa oštećenjem ili traumom cervikalnog nerva. U nekim primerima izvođenja, bol povezan sa cervikalnim nervom je povezan sa gornjim cervikalnim nervima kao što su C1, C2, C3 i/ili C4 nervi. "Bol povezan sa gornjim cervikalnim nervima", kako se ovde koristi, odnosi se na bol koji nastaje u tkivu koje inerviše jedan ili više gornjih cervikalnih nerava i/ili je povezan sa oštećenjem ili traumom jednog ili više gornjih cervikalnih nerava.

[0100] U nekim primerima izvođenja, obezbeđen je postupak za lečenje bola povezanog sa cervikalnim nervom koji obuhvata davanje (npr., intranazalnim putem) subjektu kome je to potrebno efikasne doze ovde opisane formulacije ili kompozicije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum. U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata lečenje hroničnog ili stalnog bola u vratu, ramenu i/ili gornjim ekstremitetima. U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata lečenje bola povezanog sa cervikalnim nervom. U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata lečenje bola povezanog sa gornjim cervikalnim nervom (npr. bol u vratu). U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata lečenje bola povezanog sa donjim cervikalnim nervom (npr. bol u ramenu, podlaktici ili šakama). U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata lečenje okcipitalnog bola ili bola u vratu. U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata lečenje okcipitalne neuralgije. U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata lečenje bola u ramenu. U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata lečenje bola u podlaktici ili nadlaktici. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza primenjenog peptida oksitocina je oko 50 do oko 8000 IU,

4

oko 50 do oko 2000 IU, oko 50 IU do 150 IU, ili oko 150 do oko 2000 IU. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza je oko 50 IU do oko 150 IU, oko 50 IU do oko 100 IU, oko 60 IU do oko 90 IU, oko 100 IU do oko 150 IU, oko 120 IU do oko 150 IU, ili oko 75 IU do oko 150 IU. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza je oko 150 IU do oko 2000 IU, oko 150 IU do oko 1000 IU, oko 150 IU do oko 500 IU, oko 200 IU do oko 2000 IU, oko 200 IU do oko 1000 IU, oko 200 IU do oko 500 IU, oko 250 IU do oko 2000 IU, oko 250 IU do oko 1000 IU, oko 250 IU do oko 500 IU, oko 500 IU do oko 2000 IU ili oko 500 IU do oko 1000 IU. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza je oko 100 IU do oko 1000 IU. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza primenjene soli magnezijuma obezbeđuje oko 50 µg do oko 34 mg, ili oko 1 mg do oko 3 mg magnezijuma ili jona magnezijuma (Mg<2+>). U nekim primerima izvođenja, efikasna doza primenjene soli magnezijuma obezbeđuje oko 50 µg do oko 1 mg, oko 0.5 mg do oko 5 mg, oko 3 mg do oko 15 mg, ili oko 5 mg do oko 30 mg magnezijuma ili Mg<2+>. U nekim primerima izvođenja, efikasna doza primenjene soli magnezijuma obezbeđuje oko 1.2 mg, ili oko 2.4 mg magnezijuma ili Mg<2+>. Generalno, veća doza formulacije peptida oksitocina je potrebna za lečenje bola povezanog sa cervikalnim nervom nego za lečenje bola povezanog sa trigeminalnim nervom; i veća doza formulacije peptida oksitocina je potrebna za lečenje bola povezanog sa donjim cervikalnim nervom nego za lečenje bola povezanog sa gornjim cervikalnim nervom.

Kompleti

[0101] Ovde su opisani kompleti za izvođenje bilo kog od ovde opisanih postupaka. Kompleti su obezbeđeni za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bola. U nekim primerima izvođenja, komplet sadrži peptid oksitocina i so magnezijuma, pri čemu su peptid oksitocina i so magnezijuma u količini koja proizvodi sinergističku analgeziju kada se koristi u lečenju bola, i uređaj za primenu na kraniofacijalnoj sluzokoži (npr. intranazalna primena) u odgovarajućem pakovanju. Kompleti mogu dalje da sadrže inhibitor proteaze i/ili najmanje jedan pojačivač apsorpcije. Drugi kompleti mogu dalje da sadrže uputstva koja pružaju informacije korisniku i/ili pružaocu zdravstvenih usluga za sprovođenje bilo kog od ovde opisanih postupaka.

[0102] Takođe je opisan komplet koji sadrži formulaciju oksitocin peptida koja sadrži magnezijum, opisanu ovde, sadržanu u uređaju za primenu na kraniofacijalnoj sluzokoži (npr. uređaj za intranazalnu primenu kao što je aparat nazalna pumpica) i pogodno pakovanje. Komplet može dalje da sadrži uputstva za primenu formulacije oksitocin peptida koja sadrži magnezijum kod subjekta kome je to potrebno.

[0103] Uputstva koja se odnose na upotrebu kompleta za sprovođenje pronalaska uopšteno opisuju kako se sadržaj kompleta koristi za sprovođenje postupaka pronalaska. Uputstva koja se nalaze u kompletima pronalaska su obično pisana uputstva na etiketi ili umetku (npr., list papira uključen u komplet), ali mašinski čitljiva uputstva (npr., uputstva koja se nalaze na magnetnom ili optičkom disku za skladištenje) su takođe prihvatljiva.

PRIMERI

[0104] Pronalazak se dalje može razumeti pozivanjem na sledeće primere, koji su dati kao ilustracija i nisu namenjeni da budu ograničavajući.

Primer 1: Efekat magnezijum hlorida ili magnezijum laktata u pacovskom modelu facijalne termalne nocicepcije

[0105] Toplota lampe projektora bila je fokusirana na prethodno obrijani obraz pacova, a intenzitet je varirao da bi se dobila reakcija povlačenja sa latencijom između 6.5 i 8.5 sekundi. Intenzitet primenjen za postizanje takvih latencija je zabeležen za svaku životinju. Kada su dobijene stabilne/prihvatljive početne vrednosti, izračunate su prosečne latencije za svakog pacova. Nakon što su utvrđene početne latencije povlačenja obraza za sve pacove, kod svakog pacova je sprovedena jedna nazalnu primenu bilo normalnog fiziološkog rastvora, 15% magnezijum hlorida u vodi ili 1% magnezijum laktata u vodi, prema postupku koji je razvio Frey (Thorne, et al. Neuroscience., 127: 481-496 (2004.).)). Ukratko, pacovi (pod uretanskom anestezijom) su stavljeni u ležeći položaj sa umotanim jastučićem (gaza 2x2) umetnutim ispod dorzalnog dela vrata kako bi se glava ispružila unazad prema potpornoj površini. Gornja površina vrata je držana horizontalno tokom postupka doziranja kako bi se rastvor leka održao u nosnoj šupljini i kako bi se kapanje niz nazofarinks svelo na minimum. Kap od 6 µL odgovarajućeg rastvora leka je isporučena vrhom male pipete i stavljena u levu nozdrvu pacova dok je suprotna nozdrva začepljena. Po jedna kap je primenjivana na svaka 2 minuta, naizmenično u svaku nozdrvu (što je iznosilo interval od četiri minuta između doza u iste nozdrve). U svaku nozdrvu je stavljeno po 4 kapi, što čini ukupnu zajedničku zapreminu od 48 µL (8 kapi od po 6 µL). Rastvori lekova su kodirani kako bi eksperimentator bio zaslepljen u pogledu isporučenih supstanci. Zatim su merene latencije povlačenja levog obraza kao reakcije na stimulaciju zračenjem toplote u naredna 3 sata. Latencije povlačenja merene su pre nazalne primene i 1, 2 i 3 sata nakon tretmana.

[0106] Latencije povlačenja kao reakcije na toplotne stimuluse (štetna toplota) su zabeležene kao indeks toplotne osetljivosti. Povećane latencije su smatrane indikativnim za analgeziju/antinocicepciju. Nazalna primena fiziološkog rastvora je privremeno povećala latencije reakcije pacova za približno 1.2 s, što sugeriše blagi analgetički efekat - efekat koji je nestao do tačke testiranja od 2 sata gde su latencije zapravo bile ispod početne vrednosti reagovanja (SL. 1).

4

Primena 1% magnezijum laktata je takođe proizvela blagi analgetički efekat, povećavajući latencije reakcije za približno 1.5 s. Za razliku od primene fiziološkog rastvora, međutim, latencije nakon primene magnezijum laktata su i dalje bile značajno povišene u vremenskim tačkama na 2 i 3 sata. Primena 15% magnezijum hlorida u vodi proizvela je snažan analgetički efekat u poređenju sa pacovima koji su nazalno tretirani fiziološkim rastvorom 1 sat nakon testiranja, pri čemu se analgezija nastavlja 2 i 3 sata nakon doziranja.

[0107] Koliko znamo, ovaj iznenađujući rezultat je prvi takav nalaz da nazalna primena soli magnezijuma deluje analgetički.

Primer 2: Dozna zavisnost analgetičkog efekta nazalne primene magnezijum citrata u pacovskom modelu facijalne termalne nocicepcije

[0108] Jedna od 4 koncentracije dvobaznog magnezijum citrata (1:1 Mg/citrat) je primenjena na pacove i efekti ovih primena na odgovore na štetnu toplotnu stimulaciju lica su procenjeni kao što je gore opisano. Kod svakog pacova je sprovedena jedna nazalna primena 3, 6, 10 ili 12% magnezijum citrata u vodi (6 pacova/grupi) prema gore opisanom postupku. Latencije povlačenja levog obraza kao reakcije na toplotnu stimulaciju su merene tokom sledećih 300 minuta. Latencije povlačenja merene su pre nazalne primene i 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 i 300 minuta posle tretmana.

[0109] Magnezijum citrat je pripremljen dodavanjem USP anhidrovanog magnezijum karbonata (MgCO3, Acros Organics, 9.5 g) u rastvor limunske kiseline (22 g monohidrata limunske kiseline u 80 ml dH2O) zagrejan na 60 °C i mešanjem dok se smeša potpuno ne razbistri. Smeša je zatim filtrirana. Apsolutni anhidrovani etanol je korišćen za taloženje i ispiranje produkta magnezijum citrata, koji je sušen na vrućoj ploči na 60 °C.

[0110] Nazalna primena vodenih rastvora magnezijum citrata proizvela je jasan analgetički doznozavisni efekat kod pacova, na šta ukazuje povećanje latencije do povlačenja kao reakcije na štetno zagrevanje obraza (SL. 2). Dakle, sa pozitivnim nalazima za 3 od 3 soli magnezijuma, ovi eksperimenti su pružili dokaze za opšti princip da nazalna primena soli koje obezbeđuju jone magnezijuma u vodenom rastvoru deluje analgetički.

Primer 3: Dozna zavisnost analgetičkog efekta nazalne primene oksitocina u pacovskom modelu facijalne termalne nocicepcije

[0111] Jedna od 3 doze oksitocina u puferisanom fiziološkom rastvoru primenjena je na pacove i efekti ovih primena na odgovore na štetnu toplotnu stimulaciju lica su procenjeni kao što je gore opisano. Kod svakog pacova sprovedena je jednokratna nazalna primena 1, 4 ili 8 µg oksitocina u

4

vodenom rastvoru (6 pacova/grupi) prema gore opisanom postupku. Latencije povlačenja levog obraza kao reakcije na toplotnu stimulaciju su merene tokom sledećih 300 minuta. Latencije povlačenja merene su pre nazalne primene i 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 i 300 minuta posle tretmana.

[0112] Nazalna primena vodenih rastvora oksitocina je proizvela jasan dozno-zavisni analgetički efekat kod pacova, na šta ukazuje povećanje latencije do povlačenja kao reakcije na štetno zagrevanje obraza (SL.3). I doza od 4 i od 8 µg nazalno primenjenog oksitocina izazvala je snažno povećanje latencije do povlačenja kao reakcije na štetno zagrevanje obraza. Međutim, 1 µg nazalno primenjenog oksitocina bio je analgetički subterapeutski, ne pokazujući povećanje (i, zapravo, blago smanjenje) latencije povlačenja. Ovaj dozno-zavisni analgetički efekat nazalnog peptida oksitocina je u skladu sa analgetičkim efektom koji smo prethodno opisali za oksitocin.

Primer 4: Analgetički efekti rastvora kombinacija lekova sa različitim odnosima soli magnezijuma prema oksitocinu

Primer 4A - Kombinacija magnezijum citrata/oksitocina

[0113] Vodeni rastvori koji sadrže kombinaciju magnezijum citrata u jednoj od 3 koncentracije sa oksitocinom u jednoj od 3 doze primenjeni su nazalno kod pacova i promene u latencije reakcije povlačenja su merene kao gore. Kod svakog pacova sprovedena je jednokratna nazalna primena 1, 4 ili 8 µg oksitocina u vodenom rastvoru koji sadrži 3, 6 ili 12% magnezijum citrata prema gore opisanoj metodi. Latencije povlačenja levog obraza kao reakcije na toplotnu stimulaciju su merene tokom sledećih 300 minuta. Latencije povlačenja merene su pre nazalne primene i 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 i 300 minuta posle tretmana.

[0114] Rezultati razlike su generisani za svaku vremensku tačku nakon doziranja upoređivanjem odgovarajuće latencije reakcije povlačenja sa vrednostima pre doziranja (početne vrednosti). Kao standardno sredstvo za procenu efekata kombinacija, rezultati razlike su takođe izračunati za efekte samog nazalnog magnezijum citrata (iz eksperimenta 2 iznad) i za efekte samog nazalnog oksitocina (iz eksperimenta 3 iznad). Predviđeni aditivni efekti kombinacije doze oksitocina plus koncentracije magnezijum citrata su zatim izračunati i upoređeni sa izmerenim rezultatom razlike koja je određena stvarnim doziranjem ovih kombinacija. Ako su izmereni kombinovani efekti premašili predviđene aditivne efekte, to je, po definiciji, pokazatelj farmakološke sinergije. Ova sinergija se može dokazati ili neočekivanim, supraaditivnim povećanjem latencije, ranijim početkom analgezije od očekivanog, ili dužim trajanjem efekta od očekivanog.

[0115] Nazalna primena kombinacija različitih doza oksitocina i različitih koncentracija magnezijum citrata pokazala je iznenađujuće nivoe analgezije koji su u mnogim slučajevima

4

daleko nadmašili one koji bi se očekivali na osnovu efekata samog oksitocina ili magnezijum citrata. Za dozu oksitocina koja je sama po sebi bila neefikasna ili subterapeutska (1 µg), dodavanje 3, 6 ili 12% magnezijum citrata rezultiralo je značajnom analgezijom. Za sve vremenske tačke nakon doziranja, uočeno povećanje latencije reakcije u odnosu na početnu vrednost nakon doziranja 1 µg oksitocina u 6% magnezijum citrata premašilo je efekte koji bi se predviđali ili očekivali sabiranjem efekata samo 1 µg oksitocina i samo 6% magnezijum citrata (SL.4A i 4C). Slični supraaditivni efekti su uočeni 45 minuta nakon doziranja 1 µg oksitocina u 3 ili 12% magnezijum citrata (SL.4B i 4D).

[0116] Za najmanje neke vremenske tačke, supraaditivni efekti su takođe primećeni za umereno analgetičku dozu oksitocina (4 µg) kada se primenjuje u formulaciji magnezijum citrata. Na primer, SL. 5 pokazuje da je, 120 minuta nakon doziranja, uočeni analgetički efekat znatno premašio ono što je očekivano ili predviđeno sabiranjem efekata dve komponente. Za dozu oksitocina koja je jak analgetik u ovom modelu (8 µg), nazalna primena u rastvoru magnezijum citrata značajno je povećala efikasnost te doze. U većini vremenskih tačaka, uočena analgezija nakon primene 8 µg oksitocina u 12% rastvoru magnezijum citrata premašila je onu predviđenu sabiranjem efekata dve komponente pojedinačno (SL. 6A i 6D). Drugi ključni nalaz je da kombinacija pokazuje ne samo veću amplitudu efekta (tj. razliku u latenciji u odnosu na početnu vrednost), već i raniji početak efekta i duže trajanje analgezije. Slični supraaditivni efekti primećeni su u nekim vremenskim tačkama nakon nazalne primene 8 µg oksitocina u 3 ili 6% magnezijum citrata. Na primer, SL. 6B i 6C pokazuju da je, 15 minuta nakon doziranja, uočeni analgetički efekat znatno premašio ono što je očekivano ili predviđeno sabiranjem efekata dve komponente.

Primer 4B - Kombinacija magnezijum sulfata/oksitocina

[0117] Vodeni rastvori koji sadrže kombinaciju magnezijum sulfata sa oksitocinom primenjeni su nazalno kod pacova i izmene su promene u latenciji reakcije povlačenja kao gore. Kod svakog pacova sprovedena je jedna nazalna primena 8 µg oksitocina u vodenom rastvoru koji sadrži 20% heptahidrata magnezijum sulfata (MgSO4•7H2O, MT 246.5) prema gore opisanom postupku. Latencije povlačenja levog obraza kao reakcije na toplotnu stimulaciju su merene tokom sledećih 300 minuta. Latencije povlačenja merene su pre nazalne primene i 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 i 300 minuta posle tretmana.

[0118] Uočeno povećanje latencije reakcije u odnosu na početnu vrednost nakon doziranja sa 8 µg oksitocina u 20% heptahidrata magnezijum sulfata premašilo je efekte koji bi se predviđali ili očekivali sabiranjem efekata samo 8 µg oksitocina i efekata samo 20% heptahidrata magnezijum

4

sulfata. SL. 7 pokazuje da je, 120 minuta nakon doziranja, uočeni analgetički efekat značajno premašio efekat očekivan ili predviđen sabiranjem efekata dve komponente.

[0119] Rezultati ovih eksperimenata jasno pokazuju da: 1) nazalna primena različitih koncentracija soli magnezijuma iznenađujuće proizvodi analgeziju; 2) kao što se i očekivalo, nazalna primena peptida oksitocina je jak i dozno-zavisan analgetik, i 3) dodavanje soli magnezijuma u različitim koncentracijama subterapeutskim, umereno analgetičkim i snažno analgetičkim dozama oksitocina iznenađujuće i nepredvidivo proizvodi supraaditivnu (sinergističku) analgeziju.

Primer 5: Primer pripreme formulacije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum

Primer 5A

[0120] Formulacija leka, koja je hipertonična i ciljna vrednost pH joj je 4.5, sastoji se od oksitocina USP (150 IU/mL); magnezijum hlorida USP (kao heksahidrat ili anhidrovana so); limunske kiseline USP (kao anhidrovani ili monohidratni oblik); natrijum hidroksida prema Nacionalnom formularu (eng. - National Formulary - NF); i sterilne vode za injekcije USP. Kvantitativni sastav je dat u tabeli 1. Svi sastojci ispunjavaju zbirne (USP/NF) zahteve iz odgovarajućih monografija.

Tabela 1

4

<2>Vrednosti kompozicije za magnezijum hlorid predstavljaju one za heksahidrat; može se koristiti i anhidrovana so, uz odgovarajuće prilagođavanje kompozicije.

<3>Vrednosti kompozicije za limunsku kiselinu predstavljaju one u anhidrovanom obliku; može se koristiti i monohidrat, uz odgovarajuće prilagođavanje kompozicije.

[0121] Lek se proizvodi rastvaranjem sastojaka u sterilnoj vodi za injekcije, sterilnim filtriranjem i punjenjem u bočicu sa pumpicom koja eliminiše potrebu za konzervansom sa "snap" sistemom zatvaranja, i testiran je u opštem skladu sa smernicama FDA za sprej za nos iz jula 2002. godine.

[0122] U jednom primeru, šarža od 10 L formulacije oksitocina koja sadrži magnezijum prema kompoziciji datoj u tabeli 1 je pripremljena na sledeći način: Posuda za formulaciju je napunjena vodom do oko 60% potrebne zapremine šarže. Uz mešanje na sobnoj temperaturi dodate su sledećim redosledom potrebne količine: natrijum hlorida, limunske kiseline i heksahidrata magnezijum hlorida. Materijali su se lako rastvorili. Nije bila potrebna toplota, samo lagano mešanje. pH rastvora je podešen na 4.5 dodatkom 1N NaOH. (Ako je prekomerno titrirano, 10% HCl se može koristiti za povratnu titraciju do pH 4.5.) Dodata je potrebna količina oksitocina i mešana dok se ne rastvori. Dodata je voda da se šarža dovede do konačne težine/zapremine. Mešanje je obavljano dok rastvor ne postane homogen.

Primer 5B

[0123] Formulacija leka, koja je izotonična i ciljna vrednost pH je 4.5, sastoji se od oksitocina USP (150 IU/mL); magnezijum citrata, natrijum hlorida USP; natrijum acetat trihidrata USP; glacijalne sirćetne kiseline USP; i sterilne vode za injekciju USP. Kvantitativne kompozicije su date u tabeli 2. Ciljni pH od 4.5 se bira na osnovu optimalne stabilnosti formulacije na, ili blizu ovog pH (Hawe, et al. Pharmaceut. Res. 26: 1679-1688 (2009)). Svi sastojci ispunjavaju zbirne (USP/NF) zahteve iz odgovarajućih monografija.

[0124] Da bi se pripremio osnovni rastvor oksitocina, liofilizovani oksitocin (2 mg) se dodaje u 1 mL vode (USP), 0.9% fiziološki rastvor ili fosfatno puferisani fiziološki rastvor u staklenoj posudi od 5 mL. Rastvor se meša dok se sav oksitocin ne rastvori, a pH se podesi na između 3.5 i 8.5, čime se dobija 1 mL tečne formulacije oksitocina od 2 mg/mL (oko 1000 IU/mL).

[0125] Za upotrebu kao klinički materijal, oksitocin i ekscipijensi se proizvode u skladu sa važećom Dobrom proizvođačkom praksom i prolaze kroz terminalnu sterilizaciju (aseptična filtracija kroz membranski filter od 0.2 mikrona) pre punjenja u rezervoar u vidu staklene boce i zaptivanja pomoću aktuatora pumpice. Iz ovog primera se mogu proizvesti različite koncentracije formulacije povećanjem ili smanjenjem količine oksitocina. Približno, 10 doza oksitocina se dobija iz ove šarže zapremine od 1 mL.

Tabela 2

Primer 6: Lečenje hronične i visokofrekventne epizodne migrenske glavobolje korišćenjem formulacije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum

Primer 6A

[0126] Nekoliko pacijenata sa visokofrekventnom migrenskom glavoboljom pregledao je specijalista za glavobolju u klinici u glavnoj bolnici u Južnoj Kaliforniji, SAD. Specijalista je pacijentima dao tri spreja za nos, sa oznakama A, B i C, da ih ponesu kući. Trebalo je da pacijenti uzmu jednu od bočica svaki put kada dožive sledeće 3 migrenske glavobolje i da procene stepen ublažavanja bolova koji su doživeli kao rezultat korišćenja spreja. Tri bočice su sadržavale tečnost dovoljnu za isporuku 48 miligrama pomoćnog sredstva magnezijum citrata u 12% rastvoru (bočica A), 66 mikrograma oksitocina (bočica B) ili 48 mg pomoćnog sredstva magnezijum citrata u 12% rastvoru i 66 mikrograma oksitocina (bočica C). Pacijenti su prijavili da nema koristi od bočice A u smislu ublažavanja bolova, izvesnu korist od bočice B i mnogo jače ublažavanje bolova pri korišćenju bočice C. Ovi rezultati pokazuju sinergistički efekat oksitocina i adjuvansa koji sadrži magnezijum u ublažavanju kraniofacijalnog bola.

Primer 6B

[0127] Devedeset humanih pacijenata koji pate od migrene sa ili bez aure uključeno je u dvostruko zaslepljenu, randomizovanu, paralelnu studiju. Svaki subjekt učestvuje 90 dana. Faza 1 obuhvata 28 dana početnog stanja (skrininga) tokom kojih pacijenti beleže pojavu glavobolje i uzimanje

1

svojih standardnih lekova. Faza 2 će trajati 56 dana tokom kojih pacijenti uzimaju nazalnu formulaciju oksitocina/magnezijum citrata kada imaju glavobolju. Šezdeset pacijenata je raspodeljeno u aktivnu (formulacija oksitocin/magnezijum), a 30 je raspoređeno u placebo grupu.

[0128] Podobnost za studiju se utvrđuje telefonskim intervjuom i tokom prve posete centru za izvođenje studije. Prilikom prve posete potencijalnih učesnika centru za izvođenje studije uzima se anamneza i vrši se lekarski pregled. Konkretno, dijagnozu hronične ili visokofrekventne epizodne migrenske glavobolje sa ili bez aure postavlja stručnjak u ovoj oblasti. Ako učesnici ispunjavaju kriterijume za uključivanje i na njih nisu primenljivi kriterijumi za isključenje, pribavlja se informisani pristanak. Beleže se demografski i medicinski podaci.

[0129] Alat za procenu bola je VRS-4. Ovaj alat je samoprocenjujući i zahteva od subjekata da ocene nivo svog bola na skali od 4 kategorije (ozbiljan, umeren, blag, nikakav). Subjekti koriste bezbedan mobilni ePRO uređaj da unesu svoje rezultate bola. Subjekti se obučavaju da popune VRS-4, koristeći mobilni uređaj, tokom posete za sprovođenje skrininga.

[0130] Tokom 28-dnevnog perioda skrininga 1. faze (nakon što subjekt potpiše informisani pristanak), subjekti unose rezultate bola za glavobolju (migrenskog ili tenzionog tipa) jednom dnevno. Ako subjekt ne doživi glavobolju određenog dana, ne unose se rezultati za bol. Broj migrenskih i/ili tenzionih glavobolja zabeleženih tokom perioda skrininga će se koristiti za određivanje podobnosti za studiju. Pacijenti koji beleže 15 ili više dana glavobolje/periodu od 28 dana su uključeni kao hronični bolesnici sa migrenom; subjekti koji beleže između 8 i 14 dana glavobolje/periodu od 28 dana su uključeni kao bolesnici sa visokofrekventnom epizodnom migrenom.

[0131] Tokom 1. i 2. faze: U danima kada se pojavi glavobolja, subjekti nazalno primenjuju formulaciju peptida oksitocina koja sadrži magnezijum. Subjekti beleže svoje rezultate bola na početku glavobolje, a zatim 30 minuta i 1, 2, 3, 4, 5 i 6 sati nakon inicijalne primene leka u ispitivanju. U danima kada se glavobolja ne javlja, ispitanici ne uzimaju ispitivani lek i ne beleže rezultate bola.

[0132] Analgetička efikasnost formulacije oksitocina/magnezijum citrata procenjuje se poređenjem efekata posle doziranja na intenzitet bola, latenciju do početka analgezije, trajanje analgezije i smanjenje učestalosti glavobolje u poređenju sa nazalnim lečenjem placebom.

Primer 7: Lečenje bolova u vratu i ramenima korišćenjem formulacije visoke doze oksitocina

[0133] Pacijent sa hroničnom tenzionom glavoboljom prijavio je intenzivan bol u glavi, vratu i ramenima. Pacijent je na sebi primenio 4 prskanja od 7.5 IU/prskanju oksitocina za dozu od 30 jedinica, nakon čega je glavobolja nestala, ali je bol u vratu i ramenima ostao. Pacijent je nastavio

2

sa doziranjem i na kraju je primenio dodatnih 8-10 prskanja, ili ukupno 60-75 IU, nakon čega se bol u vratu i ramenu povukao i prestao. Dakle, veća doza je bila neophodna da utiče na bol u vratu i ramenu nego što je bila neophodna za inhibiciju bolova u glavi kod istog pacijenta.

Primer 8: Analgetički efekti nazalnog oksitocina na bol povezan sa cervikalnim nervom u modelu upale šape pacova

[0134] Analgetički efekat nazalno primenjenog oksitocina na inflamatorni bol povezan sa cervikalnim nervom procenjen je u modelu upale šape pacova (Martin et al., Pain 1999, 82:199-205). Oksitocin je nazalno primenjen u jednoj od tri doze (193, 385 ili 768 mikrograma u 48 mikrolitara) i određeni su pragovi sile koja izaziva povlačenje u gramima nakon mehaničke stimulacije zapaljenog područja (prednje šape), u redovnim intervalima tokom naredna tri sata, i upoređeni sa onima kod pacova tretiranih vehikulumom (fosfatno puferisanim fiziološkim rastvorom). Injekcija kompletnog Frojndovog adjuvansa u levu prednju šapu pacova izazvala je snažno zapaljenje te šape, kao i značajno smanjenje sile neophodne da se izazove odgovor povlačenja (mehanička alodinija). Rezultati su predstavljeni na SL.8. Najniža doza oksitocina je bila neefikasna u povećanju praga bola, dok su 2 veće doze proizvele statistički značajan delimični preokret mehaničke alodinije koja je rezultat upale. Ovi rezultati su u skladu sa time da je nazalni oksitocin analgetik za bol povezan sa cervikalnim nervima.

[0135] Analgetski efekat formulacije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum na inflamatorni bol povezan sa cervikalnim nervom je testiran na modelu upale šape pacova. Serija doza se primenjuje po istom postupku kao gore. Prag sile koja izaziva povlačenje u gramima se određuje u redovnim intervalima tokom 24-časovnog perioda nakon intranazalnog doziranja formulacije.

Primer 9: Lečenje bola u vratu korišćenjem formulacije peptida oksitocina koja sadrži magnezijum

[0136] Dvadesetogodišnja pacijentkinja koja je nedavno doživela saobraćajnu nesreću patila je od jakih bolova u vratu. Pacijentkinja je lečena formulacijom oksitocina koja sadrži magnezijum iz primera 5A. Bol u vratu je meren na numeričkoj skali za ocenjivanje bola sa 11 tačaka. Od pacijentkinje je zatraženo da dodeli broj svom bolu u odnosu na njenu unutrašnju percepciju - "1" je granični nivo bola, ili je jedva bolan, a "10" je najgori bol koji pacijentkinja može da zamisli (nula na ovoj skali znači da nema bola). Kada je 60 IU oksitocina (sadržanog u 400 µL formulacije) primenjeno na nos pacijenta u 4 prskanja od 100 µL po prskanju spreja, pacijentkinjin bol u vratu je smanjen sa ocene "9" na ocenu "4" na numeričkoj skali za ocenjivanje bola sa 11 tačaka. Olakšanje bola kod pacijentkinje je nastupilo u roku od 10 minuta nakon tretmana.

[0137] Analgetički efekat sa formulacijom oksitocina koja sadrži magnezijum javio se ranije nego što se očekivalo, u poređenju sa formulacijom oksitocina koja ne sadrži so magnezijuma, gde se analgetički efekti obično javljaju mnogo kasnije. Na primer, u studiji sa komercijalnom formulacijom oksitocina (Syntocinon<®>), početak značajne analgezije kod hronične migrenske glavobolje bio je tek 2-4 sata nakon doziranja (Yeomans, et al. Cephalalgia 2013, 33(8 Supplement) 1-291, p59).

4

Claims (17)

Patentni zahtevi

1. Peptid oksitocina u efikasnoj dozi za upotrebu u lečenju bola kod subjekta kome je to potrebno zajedničkom primenom sa efikasnom dozom soli magnezijuma, naznačen time, što zajednička primena peptida oksitocina i soli magnezijuma proizvodi sinergističku analgeziju, i gde se peptid oksitocina i so magnezijuma primenjuju preko kraniofacijalne sluzokože; opciono pri čemu je peptid oksitocina humani oksitocin (SEQ ID NO: 1).

2. Peptid oksitocina za upotrebu prema zahtevu 1, naznačen time, što se peptid oksitocina primenjuje istovremeno sa solju magnezijuma.

3. Peptid oksitocina za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 2, naznačen time, što se peptid oksitocina i so magnezijuma primenjuju intranazalnim putem.

4. Peptid oksitocina za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što so magnezijuma sadrži magnezijum hlorid ili magnezijum citrat.

5. Peptid oksitocina za upotrebu prema zahtevu 4, naznačen time, što je efikasna doza peptida oksitocina 0.5 µg do 2000 µg i/ili efikasna doza soli magnezijuma obezbeđuje 50 µg do 68 mg magnezijuma.

6. Peptid oksitocina za upotrebu prema zahtevu 4, naznačen time što efikasna doza peptida oksitocina i soli magnezijuma sadrži 15 µg do 120 µg peptida oksitocina primenjenog u vodenom rastvoru koji sadrži 1.1% do 1.6% (tež./zapr.) magnezijuma ili efikasna doza peptida oksitocina i soli magnezijuma sadrži oko 66 µg peptida oksitocina primenjenog u vodenom rastvoru koji sadrži oko 1.36% magnezijuma.

7. Peptid oksitocina za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačen time što je bol hronični bol, akutni bol, epizodni bol, bol u glavi ili licu, bol povezan sa trigeminalnim nervom, migrenska glavobolja, bol u vratu, bol u ramenu, bol u gornjim ekstremitetima ili bol povezan sa cervikalnim nervom.

8. Kompozicija koja sadrži peptid oksitocina i so magnezijuma, naznačena time, što su peptid oksitocina i so magnezijuma u količini koja proizvodi sinergističku analgeziju kada se koristi u lečenju bola, i gde je molarni odnos između peptida oksitocina u kompoziciji i jona magnezijuma u kompoziciji između oko 1:400 i oko 1:30000; opciono pri čemu je peptid oksitocina humani oksitocin (SEQ ID NO: 1).

9. Kompozicija prema zahtevu 8, naznačena time, što so magnezijuma sadrži magnezijum citrat i/ili magnezijum hlorid.

10. Kompozicija prema zahtevu 8 ili 9, naznačena time, što je kompozicija tečna formulacija koja sadrži između 0.01 mg/mL i 16 mg/mL peptida oksitocina ili između 0.15 mg/mL i 1.5 mg/mL peptida oksitocina.

11. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 8 do 10, naznačena time što je kompozicija tečna formulacija koja sadrži so magnezijuma u količini koja obezbeđuje između 3 mg/mL i 30 mg/mL magnezijuma ili između 11 mg/mL i 15 mg/mL magnezijuma.

12. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 8 do 11, koja dalje sadrži jedan ili više ekscipijenasa, vehikuluma, emulgatora, stabilizatora, konzervansa, mukoznih adheziva, antibakterijskih agenasa, pufera i/ili drugih aditiva.

13. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 8 do 12, naznačena time što kompozicija ima pH od oko 4.5.

14. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 8 do 13, naznačena time, što je kompozicija pogodna za nazalnu primenu.

15. Kompozicija prema zahtevu 14, koja dalje sadrži uređaj za intranazalnu primenu.

16. Kompozicija prema zahtevu 15, naznačena time, što je uređaj za intranazalnu primenu aparat nazalna pumpica, opciono

(a) pri čemu aparat nazalna pumpica sadrži rezervoar u vidu boce pričvršćen za aktuator pumpice, i pri čemu je opciono aktuator pumpice konfigurisan da isporučuje specifičnu zapreminu od oko 50 µL;

(b) pri čemu aparat nazalna pumpica sadrži rezervoar u vidu boce pričvršćen za aerosolizator; ili

(c) aparat nazalna pumpica sadrži jedno ili više od sledećeg:

(i) filter za sprečavanje povratnog toka,

(ii) putanju tečnosti koja ne sadrži metal, i

(iii) plastični materijal stabilan na dejstvo gama-zračenja.

17. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 8 do 16 za upotrebu u lečenju bola kod subjekta kome je to potrebno, opciono pri čemu je bol hronični bol, akutni bol, epizodni bol, bol u glavi ili licu, bol povezan sa trigeminalnim nervom, migrenska glavobolja, bol u vratu, bol u ramenu, bol u gornjim ekstremitetima ili bol povezan sa cervikalnim nervom.