RS65074B1 - Dozni oblik sa produženim oslobađanjem soli tapentadola sa fosfornom kiselinom - Google Patents

Dozni oblik sa produženim oslobađanjem soli tapentadola sa fosfornom kiselinom

Info

Publication number
RS65074B1
RS65074B1 RS20240052A RSP20240052A RS65074B1 RS 65074 B1 RS65074 B1 RS 65074B1 RS 20240052 A RS20240052 A RS 20240052A RS P20240052 A RSP20240052 A RS P20240052A RS 65074 B1 RS65074 B1 RS 65074B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
tapentadol
dosage form
pharmaceutical dosage
tablets
tablet
Prior art date
Application number
RS20240052A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrike Bertram
Ulrich Reinhold
Christian Grosse
Carmen Hartmann
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of RS65074B1 publication Critical patent/RS65074B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na tabletu koja obezbeđuje produženo oslobađanje tapentadola, pri čemu je tapentadol prisutan u obliku dihidrogenfosfatne soli. Tableta ima zadovoljavajuća mehanička svojstva, npr. u pogledu otpornosti na lomljenje i frijabilnosti, i može da se proizvede pod znatno olakšanim uslovima tabletiranja, naročito primenom redukovane sile kompresije.
[0002] Tablete se formiraju primenom sile kompresije na prašak i konsolidovanjem tog praška u kompaktni oblik u matrici prese za oblikovanje. Pri proizvodnji tablete istovremeno se odvijaju dva postupka: kompaktiranje i komprimovanje. Po definiciji, kompaktiranje je povećanje mehaničke čvrstoće praška usled konsolidacije čestica pod dejstvom sile. Kompaktiranje je, shodno tome, povezano sa konsolidacijom i vezivanjem čestica, što ima direktan uticaj na tvrdoću i frijabilnost tableta. Kompresija se, s druge strane, definiše kao smanjenje rasute zapremine praška pod dejstvom sile usled istiskivanja vazduha između čestica. Kompresija dovodi do smanjenja praznog prostora između čvrstih čestica, što znači da dolazi do smanjenja poroznosti tablete (za detalje videti npr. Y. Qiu et al., Developing Solid Oral Dosage Forms, Pharmaceutical Theory & Practice, 2nd ed., Elsevier, 2017, pp.940-942).
[0003] Na proizvodnju tableta utiče veliki broj međusobno zavisnih parametara, uključujući
− željena svojstva tablete (npr. mehanička čvrstoća, varijabilnost težine, vreme dezintegracije, veličina i oblik),
− prirodu i količinu ekscipijenasa čvrstog materijala koji treba da bude oblikovan u tablete, i − uslove u mašini za tabletiranje (npr. sila kompresije, brzina tabletiranja, vreme boravka klipa u matrici za oblikovanje, geometrija klipa, materijal alata itd.).
[0004] Što se tiče željenih svojstava tablete, ona u velikoj meri zavise od farmakoloških, tj. farmakokinetičkih i farmakodinamičkih razmatranja. Doza leka koja treba da bude sadržana u tableti određuje se na osnovu jačine delovanja leka i predviđene učestalosti primene. Karakteristike oslobađanja određuju prirodu i količinu ekscipijenasa, kao i ukupnu raspodelu ekscipijenasa u tableti. Na primer, za usporeno oslobađanje pomoću matrice potrebne su znatne količine materijala matrice sa produženim oslobađanjem u koji je lek integrisan. Neophodna je dovoljna mehanička čvrstoća da bi se omogućilo npr. izbacivanje kompaktiranih oblika iz matrice za oblikovanje u postupku tabletiranja i oslobađanje tableta iz odgovarajuće ambalaže, kao što su blisteri.
[0005] Kada su u pitanju priroda i količina ekscipijenasa, praškasti ekscipijensi se koriste kao veziva za koheziju, kao punioci za zateznu čvrstoću tablete, kao lubrikansi za uspešnu preradu smeše ili granulaciju u tabletu, kao sredstva za raspadanje koja olakšavaju dezintegraciju tablete in vivo, kao materijali sa kontrolisanim oslobađanjem za usporavanje rastvaranja, i ponekad i kao glidansi za smeše sa slabom tečljivošću. Svaki ekscipijens je pretežno ili elastičan, ili plastičan, ili krt. Elastične čestice se deformišu tokom kompresije do granice elastičnosti, nakon čega se lome. Pre dostizanja te granice istezanja, deformacija elastičnih materijala je reverzibilna. Po prestanku delovanja sila kompresije elastični praškovi se šire (relaksacija). Pri plastičnoj deformaciji taj oblik se zadržava nakon prestanka delovanja sila kompresije, i zato se on deformiše bez vraćanja u početno stanje, čime se obezbeđuje dobro vezivanje čestica. Krta komponenta će se polomiti pod dejstvom kompresionog napona kada sila prevaziđe granicu deformacije. Dok se posle krtog preloma formira veća površina, to takođe dovodi do većeg trenja i većeg otpora kretanju u matrici za oblikovanje tokom kompresije. Plastični i krti ekscipijensi formiraju fizičke oblike i obezbeđuju stabilnost obliku nakon komprimovanja.
[0006] Kada su u pitanju uslovi u mašini za tabletiranje, kod svih modernih sofisticiranih mašina za tabletiranje koriste se isti opšti koncepti rada: punjenje matrice za oblikovanje, komprimovanje tableta, izbacivanje tableta i struganje tableta sa stola. Kvalitet kompaktiranog oblika zavisi od kompresije i konsolidacije praškaste mase, dekompresije kompaktiranog oblika, izbacivanja iz matrice za oblikovanje i naknadnog struganja tableta sa donjeg klipa. Budući da ova viskoelastična svojstva zavise od vremena, na kvalitet tablete utiče intenzitet, kao i brzina dejstva (i prestanka dejstva) sile kompresije.
[0007] Klipovi za tabletiranje se koriste za komprimovanje smeše ili granulaciju u kompaktiranu doznu jedinicu.
[0008] Kod mašina za tabletiranje sa valjcima za kompaktiranje (rotacione prese za tabletiranje) prvo se spušta donji klip tako da uređaj za napajanje može da isporuči prašak u matricu za oblikovanje. Strugač uklanja višak praška tako da formulacija bude poravnata sa gornjom ivicom matrice za oblikovanje. Količina praška u matrici za oblikovanje predstavlja punjenje. Zatim se gornji klip spušta u matricu za oblikovanje. Valjci za prethodno komprimovanje primenjuju pritisak kako bi izbacili vazduh iz punjenja u matrici za oblikovanje sabijanjem čestica. Nakon toga valjci za glavno komprimovanje primenjuju silu za komprimovanje praška u kompaktirani oblik. Nakon toga se gornji klip podiže iz matrice za oblikovanje pomoću gornjeg podiznog brega. Zatim se donji klip podiže pomoću brega za izbacivanje, čime se kompaktirani oblik izbacuje iz matrice za oblikovanje, kako bi ga strugač uklonio. Komprimovanje omogućava međusobno povezivanje čestica u cilju proizvodnje tablete koja ima dovoljnu kohezionu čvrstoću ili tvrdoću, kako bi se održao njen oblik i izgled.
[0009] Kod mašina za tabletiranje sa ekscentarskim presama (ekscentarske prese za tabletiranje), nema prethodne kompresije i sila se ne prenosi preko valjaka za komprimovanje. Međutim, opšti princip komprimovanja i kompaktiranja je veoma sličan.
[0010] Kada se prašak doda u matricu za oblikovanje, postoji razmak između čestica. Pokazano je da se čestice pri komprimovanju praška konsoliduju i da se punjenje praška oslobađa vazduha. Pomoću matrice za oblikovanje se sprečava pomeranje praška i obezbeđuje vreme za međusobno kohezivno vezivanje čestica. To je praćeno preraspoređivanjem čestica, plastičnom i elastičnom deformacijom, a zatim i fragmentacijom krtih komponenti kada prekorače granicu deformacije. Pritisak omogućava formiranje veza između čestica koje obezbeđuju zateznu čvrstoću kompaktiranom obliku. Nakon izbacivanja iz matrice za oblikovanje kompaktirani oblik podleže vrsti elastičnog oporavka (relaksacija), tokom koga se elastični materijali delimično vraćaju u svoje oblike pre komprimovanja. Kohezivnost komprimovanih čestica obezbeđuje zadržavanje oblika kompaktiranog oblika nakon kompresije.
[0011] Neke od karakteristika deformacije su vremenski zavisne i samim tim, karakteristike mašina mogu da imaju veliki uticaj na performanse tabletiranja. Ove karakteristike određuju brzinu primene sile, vreme boravka (ili vreme maksimalne sile kompresije, koje zavisi od prečnika površine glave klipa i tangencijalne brzine), kao i brzinu dekompresije. Tipično za materijale koji podležu plastičnim deformacijama, sa povećanjem brzine mašine smanjuje se vreme za relaksaciju opterećenja.
[0012] Tablete treba da izdrže opterećenja usled proizvodnje, pakovanja, isporuke i distribucije. Prema Razmatranjima atributa kvaliteta za tablete za žvakanje, smernice za industriju FDA, avgust 2018, tablete za žvakanje treba da imaju tvrdoću od < 12 kp (~19.6 N), pri čemu je prepoznato da su veličina i oblik tableta važni u određivanju prihvatljive tvrdoće tableta. Na primer, za veoma malu tabletu, vrednost tvrdoće od 20 N može da bude prilično visoka. Dalje, preporučeno je da tablete koje se brzo raspadaju koje obezbeđuju trenutno oslobađanje leka treba da imaju tvrdoću od oko 70 do 100 N, dok tablete koje obezbeđuju produženo oslobađanje leka treba da imaju tvrdoću od oko 100 do 200 N. Što su tablete veće, to moraju da budu tvrđe da bi izdržale habanje tokom proizvodnje, pakovanja, isporuke i distribucije. Stoga, što se tiče tableta sa produženim oslobađanjem, tvrdoća tableta bi trebalo da bude najmanje 100 N, poželjno najmanje 150 N.
[0013] U određenim granicama, tvrdoća tablete je funkcija sile kompresije; što je sile kompresije veća, to je veća tvrdoća tableta. Za datu smešu ekscipijenasa, prema tome, često se može postići povećana tvrdoća tableta povećanjem sile kompresije. Međutim, to može istovremeno da zahteva smanjenje brzine rada mašine, kako bi se pravilno podesilo vreme boravka čime se smanjuje ukupan prinos tableta po satu. Razlog za to je što na vezivanje između čestica i adhezivno vezivanje može da utiče ne samo sila kompresije, već i vreme boravka klipa tokom koga se prašak komprimuje u matrici za oblikovanje. Vreme boravka se odnosi na vremenski period tokom koga klip komprimuje prašak u matrici za oblikovanje. Ono je funkcija brzine rada mašine, pri čemu brže tabletiranje ostavlja manje vremena klipu da komprimuje prašak u matrici za oblikovanje. Produžavanje vremena boravka pruža više vremena za deformaciju čestica, fragmentaciju u cilju povećanja površine, kao i za formiranje veza između čestica. Prilikom promene sile kompresije treba imati na umu da to ne utiče samo na tvrdoću tableta. Tvrđe tablete mogu da imaju duže vreme raspadanja i manje brzine rastvaranja. Pri traženju ravnoteže između sile kompresije i vremena boravka, moraju se uzeti u obzir svojstva tableta (za detalje videti npr. M.T. Ende et al., Chemical Engineering In The Pharmaceutical Industry, Drug Product Design, Development, and Modeling, 2nd ed., Wiley, 2019, pp. 228-232; J. Swarbrick, M. Bogda, Encylopedia of Pharmaceutical Technology, 3rd ed., Informa Healthcare, 2007, Tablet Compression: Machine Theory, design, and Process Troubleshooting, 3611-2629).
[0014] Stoga, povećanje sile kompresije u cilju poboljšanja tvrdoće tableta može da zahteva smanjenje brzine rada mašine, što dovodi do nedostatka ekonomičnosti zbog smanjene produktivnosti.
[0015] Pored toga, sile kompresije ne mogu da budu povećane ad ultimo zbog svojstava materijala (ograničenja vezanih za alat). Čvrstoća alata za tabletiranje je funkcija veličine, oblika i težine punjenja tableta. Stoga postoji više oblika i veličina tableta koje dozvoljavaju maksimalne sile kompresije manje od 10 kN. Kao posledica toga, mašine za tabletiranje koje su opremljene klipovima takve veličine i oblika već rade na silama kompresije blizu njihove maksimalne sile za alat i u ovim uslovima, malo je prostora za povećanje sile kompresije u cilju povećanja tvrdoće tableta (za detalje videti npr. L.L. Augsburger et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 3rd ed., informa healthcare, 2008, pp.26-30; pp. J. Zheng, Formulation and Analytical Development for Low-Dose Oral Drug Products, Wiley 2009, 150-155).
[0016] U stanju tehnike su poznate različite table koje sadrže tapentadol.
[0017] WO 2003/035054 A1 se odnosi na farmaceutsku formulaciju koju karakteriše odloženo oslobađanje tapentadola HCl u matrici sa odloženim oslobađanjem aktivnog sastojka. Navedena matrica sadrži između 1 i 80 tež. % najmanje jednog hidrofilnog ili hidrofobnog polimera kao farmaceutski prihvatljivog agensa za formiranje matrice. Granulat je komprimovan na EKO ekscentričnoj presi (Korsch) u izdužene tablete veličine 6 x 15 mm sa urezom za lomljenje.
[0018] EP 2 942 054 A1 se odnosi na farmaceutsku formulaciju sa sporim oslobađanjem koja sadrži tapentadol HCl u matrici sa sporim oslobađanjem, gde matrica sadrži između 15 i 50 tež.% mono-, di- i triglicerida zasićenih masnih kiselina sa dužinom lanca između 16 i 22 atoma ugljenika ili njihovu smešu. Istražen je uticaj sile kompresije i dimenzija tableta na tvrdoću tableta i ponašanje pri rastvaranju. Za konstantnu silu od 27 kN mogla je da se postigne tvrdoća tablete od samo 53 do 79 N, dok su manje sile davale još lošije tvrdoće tableta.
[0019] WO 2008/051617 A2 se odnosi na postupak za proizvodnju kompozicije suvog granulata koji obuhvata komprimovanje farmaceutske kompozicije do tvrdoće od 800 do 900 kPa za proizvodnju jednog ili više međuproizvoda tableta, i mlevenje jednog ili više međuproizvoda tableta pomoću oscilatornog granulatora da bi se dobio granulat. Ilustrativna farmaceutska formulacija sadrži tapentadol HCl, hipromelozu, mikrokristalnu celulozu, koloidni silicijumdioksid i magnezijum stearat. Na slikama 7 do 9 prikazan je uticaj sile kompresije na tvrdoću tablete. Kod sile kompresije od 2000 do 3000 lbs (~8.9 do ~13.3 kN), dobijene su tablete koje imaju tvrdoću od oko 7 do 20 kp (~69 do ~196 N).
[0020] U WO 2015/014980 A1 je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži (a) rastvoreni tapentadol HCl, (b) organski rastvarač sa tačkom ključanja od 110° do 350° C i (c) čvrsti nosač. Ako se rotaciona presa koristi za proizvodnju tableta, glavna sila kompresije može da se kreće od 1 do 50 kN, poželjno od 3 do 40 kN. Dobijene tablete mogu imati tvrdoću od 30 do 400 N, poželjnije od 50 do 250 N, posebno poželjno od 30 do 180 N, još poželjnije od 40 do 150 N.
[0021] D.V. Reddy et al., Journal of Pharmacy Research 2014. 8(10), 1368-1374 opisuje proizvodnju tableta tapentadola HCl sa stabilnim oslobađanjem tokom produženog vremenskog perioda korišćenjem hidrofilno-hidrofobnih polimernih kombinacija proizvedenih vlažnom granulacijom.
[0022] S.M. Afzal et al., Int J A PS BMS 2017, 6(1), 1-21 se odnosi na pripremu tableta tapentadola HCl sa matricom sa kontinuiranim oslobađanjem postupkom sinterovanja.
[0023] S.K. Paramasivan et al., GSC Biological and Pharmaceutical Sciences, 2018, 04(03), 042-048 se odnosi na tablete koje sadrže tapentadol proizvedene direktnim komprimovanjem u rotacionoj mašini za komprimovanje tableta.
[0024] Poznate tablete koje sadrže tapentadol nisu zadovoljavajuće u svakom pogledu, posebno zbog toga što kompresija tableta od početnih materijala zahteva znatne sile kompresije kako bi se postigla zadovoljavajuća mehanička čvrstoća, npr. tvrdoća.
[0025] Bilo bi poželjno obezbediti oralne dozne oblike tapentadola koji se lako proizvode i ne zahtevaju npr. termičko oblikovanje ili više koraka oblaganja. Oralni dozni oblici poželjno treba da budu obezbeđeni u obliku tableta, poželjno monolitnih tableta, odnosno ne bi trebalo da zahtevaju pripremu mnoštva čestica. Priprema oralnih doznih oblika bi trebalo da bude moguća na standardnoj opremi u obimu industrijske proizvodnje, poželjno komprimovanjem praškastih smeša koje eventualno uključuje granulaciju (suva granulacija ili vlažna granulacija), poželjno, međutim, direktnim komprimovanjem praškastih smeša.
[0026] Postoji potreba za formulacijama tapentadola koje mogu da se komprimuju u tablete pomoću konvencionalnih mašina za tabletiranje pri velikim brzinama rada mašina koje obezbeđuju zadovoljavajuća svojstva tableta, posebno u pogledu tvrdoće, a koje omogućavaju široku varijaciju veličina i oblika tableta bez dostizanja granica čvrstoće alata konvencionalne opreme za tabletiranje.
[0027] Cilj pronalaska je da se obezbede farmaceutski dozni oblici tapentadola koji imaju prednosti u poređenju sa farmaceutskim doznim oblicima prethodnog stanja tehnike.
[0028] Ovaj cilj je ostvaren predmetom patentnih zahteva.
SUŠTINA PRONALASKA
[0029] Pronalazak obezbeđuje farmaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu 1. Farmaceutski dozni oblik je tableta i sadrži tapentadol za oralnu primenu dva puta dnevno; gde je tapentadol prisutan kao so sa fosfornom kiselinom, koja je kristalni oblik i/ili amorfni oblik dihidrogenfosfatne soli tapentadola, njen solvat, ansolvat i/ili polimorf; pri čemu dozni oblik obezbeđuje produženo oslobađanje tapentadola; i gde je težinski ekvivalentna doza tapentadola koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku u rasponu od 10 do 300 mg u odnosu na slobodnu bazu tapentadola (Mr= 221.3 g/mol).
[0030] Iznenađujuće je utvrđeno da su soli tapentadola sa fosfornom kiselinom (H3PO4) posebno korisne za farmaceutske dozne oblike koji obezbeđuju produženo oslobađanje tapentadola. Iznenađujuće je utvrđeno da u poređenju sa konvencionalnim tapentadol hidrohloridom, priprema komprimovanih tableta koje sadrže soli tapentadola sa fosfornom kiselinom zahteva znatno smanjene sile kompresije za postizanje željene ciljne otpornosti na lomljenje tableta. Ovaj efekat ne zavisi ni od veličine čestica soli tapentadola sa fosfornom kiselinom, niti od polimorfnog oblika soli tapentadola sa fosfornom kiselinom. Dalje, ovaj efekat se primećuje i sa različitim ekscipijensima, pa se kao takav može pripisati svojstvima soli tapentadola sa fosfornom kiselinom.
[0031] Soli tapentadola sa fosfornom kiselinom su poznate, npr. iz WO 2010/096045, WO 2012/010316 A1, WO 2012/051246 A1 i WO 2017/182438 A1. Međutim, nijedna od ovih referenci se ne odnosi na smanjenje sila kompresije kako bi se postigla željena ciljna otpornost na lomljenje tableta.
[0032] Dozni oblici koji obezbeđuju produženo oslobađanje tapentadola su takođe poznati, npr. iz WO 03/035053 A1, WO 2006/002886 A1 i WO 2009/092601 A1. Međutim, nijedna od ovih referenci se ne odnosi na smanjenje sila kompresije kako bi se postigla željena ciljna otpornost na lomljenje tableta.
[0033] Prema uputstvu za upotrebu, komercijalne tablete tapentadola Palexia<®>retard sadrže tapentadol kao hidrohloridnu so, dok jezgro tablete dodatno sadrži hipromelozu, mikrokristalnu celulozu, visoko disperzni silicijum-dioksid i magnezijum stearat. Dakle, tablete Palexia<®>retard sadrže matricu sa produženim oslobađanjem od hipromeloze. Jezgra tableta su obložena filmom koji po sastavu sadrži hipromelozu, laktozu monohidrat, talk, makrogol 6000 i boje. Ove tablete su u skladu sa WO 03/035053 A1 i sa uporednim primerima sadržanim ovde u eksperimentalnom odeljku.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0034]
Slika 1 prikazuje XRPD spektar tapentadol dihidrogenfosfata (mešoviti oblik) kakav je dobijen prema primeru 1.1.
Slika 2 prikazuje XRPD spektar tapentadol dihidrogenfosfata hemihidrata kakav je dobijen prema primeru 1.4.
Slika 3 prikazuje DSC grafikon tapentadol dihidrogenfosfata hemihidrata kakav je dobijen prema primeru 1.4.
Slika 4 prikazuje XRPD spektar tapentadol dihidrogenfosfata anhidrata kakav je dobijen prema primeru 1.6.
Slika 5 prikazuje DSC grafikon tapentadol dihidrogenfosfata anhidrata kakav je dobijen prema primeru 1.6.
Slika 6 prikazuje tri fotografije različitih veličina čestica soli tapentadola sa fosfornom kiselinom (Slika 6A pokazuje relativno fine čestice, slika 6B relativno grube čestice) i soli tapentadola sa hlorovodoničnom kiselinom (Slika 6C).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0035] Prvi aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutski dozni oblik prema patentnom zahtevu 1. Farmaceutski dozni oblik je tableta i sadrži tapentadol za oralnu primenu dva puta dnevno; gde je tapentadol prisutan kao so sa fosfornom kiselinom, koja je kristalni oblik i/ili amorfni oblik dihidrogenfosfatne soli tapentadola, njen solvat, ansolvat i/ili polimorf; pri čemu dozni oblik obezbeđuje produženo oslobađanje tapentadola; i gde je težinski ekvivalentna doza tapentadola koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku u rasponu od 10 do 300 mg u odnosu na slobodnu bazu tapentadola.
[0036] Tapentadol, tj. (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, je sintetički, centralno delujući analgetik koji je efikasan u lečenju umerenog do teškog, akutnog ili hroničnog bola. Sinteza slobodne baze tapentadola poznata je npr. iz EP-A 693475.
[0037] Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži tapentadol kao so sa fosfornom kiselinom, koja je kristalni oblik i/ili amorfni oblik dihidrogenfosfatne soli tapentadola, njen solvat, ansolvat, i/ili polimorf. Iako je predviđeno da farmaceutski dozni oblik prema pronalasku može da sadrži smeše različitih soli tapentadola ili smeše jedne ili više soli sa slobodnom bazom tapentadola (npr. oblik tapentadola koji nije so), poželjno, ukupna količina tapentadola koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku je prisutna kao so sa fosfornom kiselinom.
[0038] So tapentadola sa fosfornom kiselinom je dihidrogenfosfatna so tapentadola, koja opciono može da bude solvatisana (npr. hidratisana) ili ansolvatisana (npr. anhidratisana). Poželjno, dihidrogenfosfatna so tapentadola se bira iz grupe koja se sastoji od ansolvatisane dihidrogenfosfatne soli tapentadola, anhidratisane dihidrogenfosfatne soli tapentadola, solvatisane dihidrogenfosfatne soli tapentadola, hidratisane dihidrogenfosfatne soli tapentadola, i bilo kojih smeša gore navedenog. So tapentadola može da bude prisutna u obliku jednog polimorfa ili kao smeša različitih polimorfa u bilo kom odnosu mešanja.
[0039] U poželjnom primeru izvođenja, so tapentadola sa fosfornom kiselinom je dihidrogenfosfatna so koja je prisutna u suštinski čistom kristalnom obliku dihidrogenfosfatne hemihidratne soli tapentadola.
[0040] U poželjnom primeru izvođenja, so tapentadola sa fosfornom kiselinom je dihidrogenfosfatna so koja je prisutna u suštinski čistom kristalnom obliku dihidrogenfosfatne anhidratne soli tapentadola.
[0041] U poželjnom primeru izvođenja, so tapentadola sa fosfornom kiselinom je kristalna dihidrokosfatna so koja ima karakteristične pikove rendgenske difrakcije praha na 5.1, 14.4, 17.7, 18.3 i 21.0 stepeni 2Θ (± 0.2 stepena 2Θ); poželjno okarakterisana sa jednim ili više dodatnih pikova XRPD difrakcije na 8.7, 17.6, 20.3, 22.1 i/ili 23.4 stepena 2Θ (± 0.2 stepena 2Θ). Alternativno, kristalna dihidrogenfosfatna so može da se karakteriše pikom/pikovima XRPD difrakcije na stepenima 2Θ ± 0.2 stepena 2Θ (% intenziteta): 5.1 (100), 8.7 (10), 10.1 (1), 12.5 (3), 13.4 (4), 14.4 (37), 15.3 (4), 17.6 (12), 17.7 (15), 18.3 (27), 19.1 (7), 20.3 (11), 21.0 (25), 21.6 (9), 22.1 (18), 23.4 (14), 24.8 (7), 25.0 (17), 25.3 (12), 26.0 (9), 26.5 (7), 26.8 (9), 28.0 (5), 28.4 (4), 28.9 (10), 29.2 (6), 29.4 (4) i 29.6 (2). Alternativno, kristalna dihidrogenfosfatna so može da se karakteriše pikom/pikovima XRPD difrakcije na stepenima 2Θ ± 0.2 stepena 2Θ: 5.1, 8.7, 10.1, 12.5, 13.4, 14.4, 15.3, 17.6, 17.7, 18.3, 19.1, 20.3, 21.0, 21.6, 22.1, 23.4, 24.8, 25.0 i 25.3.
[0042] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, so tapentadola sa fosfornom kiselinom je kristalna dihidrokosfatna so koja ima karakteristične pikove rendgenske difrakcije praha na 5.1, 14.3, 17.6, 18.5 i 21.1 stepeni 2Θ (± 0.2 stepena 2Θ); poželjno okarakterisana sa jednim ili više dodatnih pikova XRPD difrakcije na 8.9, 20.5, 22.4, 23.5 i/ili 24.3 stepena 2Θ (± 0.2 stepena 2Θ). Alternativno, kristalna dihidrogenfosfatna so može da se karakteriše pikom/pikovima XRPD difrakcije na stepenima 2Θ ± 0.2 stepena 2Θ (% intenziteta): 5.1 (100), 8.9 (3), 12.4 (5), 13.5 (4), 14.3 (42), 15.2 (4), 17.6 (21), 18.5 (18), 19.1 (7), 20.5 (14), 21.1 (28), 21.7 (9), 22.4 (14), 23.5 (15), 24.3 (6), 24.9 (19), 25.1 (16), 25.8 (3), 26.2 (12), 26.4 (13), 26.7 (5), 27.3 (2), 28.2 (5), 28.8 (8), 29.1 (11), 29.4 (5) i 29.6 (5). Alternativno, kristalna dihidrogenfosfatna so može da se karakteriše pikom/pikovima XRPD difrakcije na stepenima 2Θ ± 0.2 stepena 2Θ: 5.1, 8.9, 12.4, 13.5, 14.3, 15.2, 17.6, 18.5, 19.1, 20.5, 21.1, 21.7, 22.4, 23.5, 24.3, 24.9 i 25.1.
[0043] Poželjno, dihidrogenfosfatna so tapentadola ima prosečnu veličinu čestica, izraženu kao površinska srednja vrednost D[3,2] (Sauterov srednji prečnik) i određenu laserskom difrakcijom u suvom režimu u skladu sa ISO 13320:2020, u rasponu od 5.0 do 500 μm, poželjno 50±40 μm, ili 75±40 μm, ili 100±40 μm, ili 125±40 μm, ili 150±40 μm, ili 175±40 μm, ili 200±40 μm, ili 225±40 μm, ili 250±40 μm, ili 275±40 μ, ili 300±40 μm, ili 325±40 μm, ili 350±40 μm, ili 375±40 μm, ili 400±40 μm, ili 425±40 μm, ili 450±40 μm.
[0044] U poželjnom primeru izvođenja, dihidrogenfosfatna so tapentadola je prisutna u kristalnom obliku. U drugom poželjnom primeru izvođenja, so tapentadola sa fosfornom kiselinom prisutna je u amorfnom obliku. Dalje je predviđeno da farmaceutski dozni oblik može da sadrži smeše kristalne soli tapentadola sa fosfornom kiselinom sa amorfnom solju tapentadola sa fosfornom kiselinom u bilo kom odnosu mešanja. Poželjno, suštinski cela količina soli tapentadola sa fosfornom kiselinom koja je prisutna u farmaceutskom doznom obliku je kristalna.
[0045] U svrhu specifikacije, dihidrogenfosfatnu so tapentadola treba posmatrati kao kiselu adicionu so 1 mola ortofosforne kiseline prema 1 molu tapentadola. Smatra se da jedan proton ortofosforne kiseline (H3PO4) protonuje amino grupu tapentadola i time formira amonijum jon, dok ostatak ortofosforne kiseline, odnosno dihidrogenfosfatni anjon (H2PO4-), formira protivjon:
[0046] U svrhu specifikacije, pozivanje na "tapentadol" uključuje so tapentadola sa fosfornom kiselinom, koja je kristalni oblik i/ili amorfni oblik dihidrogenfosfatne soli tapentadola, njen solvat, ansolvat i/ili polimorf.
[0047] Dihidrogenfosfatna so tapentadola može da bude prisutna u obliku bilo kog solvata, npr.
hidrata, ansolvata, npr. anhidrata, i u polimorfnom obliku, npr. bilo kom kristalnom obliku i/ili amorfnom obliku. Što se tiče ovih oblika i njihove pripreme ovde se upućuje na WO 2012/010316 A1 i WO 2017/182438 A1.
[0048] Težinski ekvivalentna doza tapentadola koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku je u rasponu od 10 do 300 mg u odnosu na slobodnu bazu tapentadola, npr.25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, ili 250 mg. Slobodna baza tapentadola (npr. slobodni molekul) ima molekulsku težinu od 221.3 g/mol. Prema tome, 10 mg slobodne baze tapentadola odgovara 0.0452 mmol, dok 300 mg slobodne baze tapentadola odgovara 1.3556 mmol. Tako, drugim rečima, farmaceutski dozni oblik sadrži molski ekvivalentnu dozu tapentadola u rasponu od 0.0452 do 1.3556 mmol.
[0049] Hidrohloridna so tapentadola (anhidrat) ima molekulsku težinu od 257.8 g/mol, dok dihidrogenfosfatna so tapentadola (anhidrat) ima molekulsku težinu od 319.3 g/mol. Prema tome, kada farmaceutski dozni oblik prema patentu sadrži npr. težinski ekvivalentnu dozu od 100 mg u odnosu na slobodnu bazu tapentadola (0.4518 mmol), on zapravo sadrži 144.3 mg dihidrogenfosfatne soli tapentadola (0.4518 mmol).
[0050] Osim ako nije izričito drugačije navedeno, informacije o dozi za tapentadol su dakle izražene kao ekvivalentna težina u odnosu na slobodnu bazu tapentadola, tj. oblik koji nije so, nesolvatni oblik, ne-kokristalni oblik i neagregatni oblik tapentadola sa bilo kojim drugim molekulima. Predviđeno je da oblik tapentadola koji se zapravo nalazi u farmaceutskom doznom obliku, tj. dihidrogenfosfatna so tapentadola, može da bude prisutan u obliku bilo kog polimorfa i/ili solvata i/ili kokristala i/ili bilo kog drugog agregata takve soli sa drugim molekulima.
[0051] Ukoliko nije izričito drugačije navedeno, svi procenti su težinski procenti i odnose se na ukupnu težinu farmaceutskog doznog oblika. Kada je farmaceutski dozni oblik obložen, težina obloge je uključena u ukupnu težinu farmaceutskog doznog oblika.
[0052] Iako je predviđeno da pored tapentadola farmaceutski dozni oblik prema pronalasku može da sadrži i dodatne farmakološki aktivne sastojke, tapentadol je poželjno jedini farmakološki aktivni sastojak koji se nalazi u farmaceutskom doznom obliku.
[0053] Poželjno, tapentadol je homogeno raspoređen u farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku.
[0054] Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku predviđen je za oralnu primenu, poželjno gutanjem farmaceutskog doznog oblika u celini. Prema tome, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku poželjno nije predviđen za bukalnu ili sublingvalnu primenu gde bi farmaceutski dozni oblik bio namenjen da ostane unutar oralne šupljine.
[0055] Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku predviđen je za primenu dva puta dnevno.
Prema tome, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži 50% dnevne doze tapentadola koja je predviđena da se primeni kako bi se postigao željeni terapijski efekat.
[0056] Primena dva puta dnevno može da se odvija u intervalima od otprilike svakih 12 sati, mada se takvog režim ne treba striktno pridržavati. U svrhu specifikacije, dva puta dnevno će takođe obuhvatiti i bilo koji režim primene u kome se u periodu od oko 24 sata primenjuju dva farmaceutska dozna oblika prema pronalasku, gde dve primene moraju da se razdvoje jedna od druge najmanje 4 sata, poželjno najmanje 8 sati.
[0057] Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje produženo oslobađanje tapentadola. U svrhu specifikacije, produženo oslobađanje znači oslobađanje koje nije trenutno. Produženo oslobađanje uključuje kontrolisano oslobađanje, odloženo oslobađanje, stabilno oslobađanje tokom produženog vremenskog perioda, postepeno oslobađanje, ponovljeno oslobađanje, kontinuirano oslobađanje i ravnomerno kontinuirano oslobađanje. Produženo oslobađanje poželjno podrazumeva oslobađanje smanjenom brzinom oslobađanja, da bi se ostvarilo održavajuće terapijsko dejstvo, smanjili toksični efekti, ili u neku drugu terapijsku svrhu.
[0058] Produženo oslobađanje može da bude zasnovano na različitim tehnologijama koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti. Prema pronalasku, produženo oslobađanje zasnovano je na matrici sa produženim oslobađanjem koja kao materijal matrice sa produženim oslobađanjem sadrži hidroksipropilmetilcelulozu u koji je ugrađen tapentadol.
[0059] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku nakon oralne primene obezbeđuje nivoe tapentadola u plazmi koji obezbeđuju ublažavanje bola (analgeziju) u trajanju od najmanje 6 sati, poželjno najmanje 8 sati, poželjnije najmanje 10 sati, najpoželjnije najmanje 12 sati.
[0060] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje in vitro profil rastvaranja, meren metodom sa lopaticama USP na 50 o/min u 900 ml vodenog fosfatnog pufera na pH 6.8 na 37° C, u kome se oslobađa
− posle 0.5 sati 20±20 tež.%; poželjno 20±15 tež.%; poželjnije 20±10 tež.%;
− posle 4 sata 60±20 tež.%; poželjno 60±15 tež.%; poželjnije 60±10 tež.%; i
− posle 12 sati najmanje 60 tež.%; poželjno najmanje 70 tež.%; poželjnije najmanje 80 tež.%
tapentadola koji je prvobitno bio sadržan u doznom obliku.
[0061] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje in vitro profil rastvaranja, mereno metodom sa lopaticama USP na 50 o/min u 900 ml vodenog fosfatnog pufera na pH 6.8 na 37° C, u kome se oslobađa
− posle 1 sat 25±15 tež.%; poželjno 25±10 tež.%; poželjnije 25±5.0 tež.%;
− posle 2 sata 35±20 tež.%; poželjno 35±10 tež.%; poželjnije 35±5.0 tež.%;
− posle 4 sata 50±20 tež.%; poželjno 50±10 tež.%; poželjnije 50±5.0 tež.%;
− posle 8 sati 80±20 tež.%; poželjno 80±10 tež.%; poželjnije 80±5.0 tež.%;
tapentadola koji je prvobitno bio sadržan u doznom obliku.
[0062] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje in vitro profil rastvaranja, mereno metodom sa lopaticama USP na 50 o/min u 900 ml vodenog pufera na pH 4.5 na 37° C, u kome se oslobađa
− posle 0.5 sati 20±20 tež.%; poželjno 20±15 tež.%; poželjnije 20±10 tež.%;
− posle 4 sata 60±20 tež.%; poželjno 60±15 tež.%; poželjnije 60±10 tež.%; i
− posle 12 sati najmanje 60 tež.%; poželjno najmanje 70 tež.%; poželjnije najmanje 80 tež.%
tapentadola koji je prvobitno bio sadržan u doznom obliku.
[0063] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje in vitro profil rastvaranja, kada se meri metodom sa lopaticama USP na 50 o/min u 900 ml vodenog pufera na pH 4.5 na 37° C, u kome se oslobađa
− posle 1 sat 25±15 tež.%; poželjno 25±10 tež.%; poželjnije 25±5.0 tež.%;
− posle 2 sata 35±20 tež.%; poželjno 35±10 tež.%; poželjnije 35±5.0 tež.%;
− posle 4 sata 50±20 tež.%; poželjno 50±10 tež.%; poželjnije 50±5.0 tež.%;
− posle 8 sati 80±20 tež.%; poželjno 80±10 tež.%; poželjnije 80±5.0 tež.%;
tapentadola koji je prvobitno bio sadržan u doznom obliku.
[0064] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje in vitro profil rastvaranja, mereno metodom sa lopaticama USP na 50 o/min u 900 ml 0.1 N HCl na pH 1.0 na 37° C, u kome se oslobađa
− posle 0.5 sati 20±20 tež.%; poželjno 20±15 tež.%; poželjnije 20±10 tež.%;
− posle 4 sata 60±20 tež.%; poželjno 60±15 tež.%; poželjnije 60±10 tež.%; i
− posle 12 sati najmanje 60 tež.%; poželjno najmanje 70 tež.%; poželjnije najmanje 80 tež.%
tapentadola koji je prvobitno bio sadržan u doznom obliku.
[0065] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje in vitro profil rastvaranja, mereno metodom sa lopaticama USP na 50 o/min u 900 ml 0.1 N HCl na pH 1.0 i 37° C, u kome se oslobađa
− posle 1 sata 25±10 tež.%; poželjno 25±10 tež.%; poželjnije 25±5.0 tež.%;
− posle 2 sata 40±30 tež.%; poželjno 40±10 tež.%; poželjnije 40±5.0 tež.%;
− posle 4 sata 60±20 tež.%; poželjno 60±10 tež.%; poželjnije 60±5.0 tež.%; i
− posle 8 sati 80±20 tež.%; poželjno 80±10 tež.%; poželjnije 80±5.0 tež.%;
tapentadola koji je prvobitno bio sadržan u doznom obliku.
[0066] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje rezistenciju na naglo oslobađanje doze indukovano etanolom.
[0067] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje sporije in vitro rastvaranje tapentadola u vodenom medijumu koji sadrži etanol nego u vodenom medijumu koji ne sadrži etanol.
[0068] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje sporije rastvaranje tapentadola u 0.1 N HCl koja sadrži 5.0 zapr.% etanola (pH 1.0) nego u 0.1 N HCl koja ne sadrži 5.0 zapr.% etanola (pH 1.0), u oba slučaja mereno USP metodom sa lopaticama na 50 o/min u 900 ml na 37° C.
[0069] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje sporije rastvaranje tapentadola u 0.1 N HCl koja sadrži 20 zapr.% etanola (pH 1.0) nego u 0.1 N HCl koja ne sadrži 20 zapr.% etanola (pH 1.0), u oba slučaja mereno USP metodom sa lopaticama na 50 o/min u 900 ml na 37° C.
[0070] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje sporije rastvaranje tapentadola u 0.1 N HCl koja sadrži 40 zapr.% etanola (pH 1.0) nego u 0.1 N HCl koja ne sadrži 40 zapr.% etanola (pH 1.0), u oba slučaja mereno USP metodom sa lopaticama na 50 o/min u 900 ml na 37° C.
[0071] U poželjnim primerima izvođenja farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku, težinski ekvivalentna doza tapentadola koja je sadržana u farmaceutskom doznom obliku iznosi 25 mg, 50 mg ili 100 mg, u svakom slučaju u odnosu na slobodnu bazu tapentadola. Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku ima ukupnu težinu u rasponu od 150 do 750 mg.
[0072] U poželjnim primerima izvođenja farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku, težinski ekvivalentna doza tapentadola koja je sadržana u farmaceutskom doznom obliku iznosi 150 mg, 200 mg ili 250 mg, u svakom slučaju u odnosu na slobodnu bazu tapentadola. Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku ima ukupnu težinu u rasponu od 300 do 1200 mg.
[0073] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži jedan, dva ili više fiziološki prihvatljivih ekscipijenasa.
[0074] Farmaceutski ekscipijensi su poznati stručnjaku u ovoj oblasti (uporediti npr. R. C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press; 6th edition 2009; E.-M. Hoepfner et al., Fiedler-Encyclopedia of Excipients, Editio Cantor, 6th edition 2008). U svrhu specifikacije, „farmaceutski ekscipijens“ se poželjno smatra bilo kojom farmakološki neaktivnom supstancom koja se obično koristi kao nosač za aktivne sastojke leka. Farmaceutski ekscipijens može da ima fiziološki efekat, npr. kao vitamin, ali ne i farmakološki efekat, kao lek. Tipični primeri farmaceutskih ekscipijenasa uključuju sredstva protiv lepljenja, veziva, sredstva za oblaganje, sredstva za raspadanje, punioce, razblaživače, arome, sredstva za bojenje, sredstva za klizanje, lubrikanse, konzervanse, sorbente, surfaktante, zaslađivače, boje, pigmente i slično.
[0075] Bilo koji od gore navedenih ekscipijenasa može da se podeli u podgrupe. Na primer, konzervansi se mogu podeliti na antioksidanse, pufere, antimikrobne supstance i slično; dok se veziva mogu podeliti na veziva u rastvorima i suva veziva. Nekoliko ekscipijenasa istovremeno ispoljava različita svojstva tako da mogu da služe u različite svrhe. Na primer, polietilen glikol može da se koristi kao vezivo, plastifikator i slično.
[0076] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku, poželjno matrica sa produženim oslobađanjem, sadrži vezivo.
[0077] Poželjno, vezivo se bira iz grupe koja se sastoji od celuloze, magnezijum-aluminijum silikata (npr. bentonit), mono-, oligo- i polisaharida (npr. dekstroza, laktoza, manoza), šećernih alkohola (npr. laktitol, manitol), skrobova (npr. preželatinizovani skrob, hidrolizirani skrob, modifikovani skrob), kalcijum fosfata, polivinilpirolidona i vinilpirolidon/vinil acetat kopolimera; poželjno mikrokristalne celuloze; poželjnije silicifikovane mikrokristalne celuloze.
[0078] Poželjno, težinski sadržaj veziva je najmanje 5.0 tež.%, poželjnije najmanje 10 tež.%, još poželjnije najmanje 15 tež.%, još poželjnije najmanje 20 tež.%, još poželjnije najmanje 25 tež.%, najpoželjnije najmanje 30 tež.%, a posebno najmanje 35 tež.%, u svakom slučaju u odnosu na ukupnu težinu farmaceutskog doznog oblika.
[0079] Poželjno, težinski sadržaj veziva je najviše 85 tež.%, poželjnije najviše 82.5 tež.%, još poželjnije najviše 80 tež.%, još poželjnije najviše 77.5 tež.%, još poželjnije najviše 75 tež.%, najpoželjnije najviše 72.5 tež.%, a posebno najviše 70 tež.%, u svakom slučaju u odnosu na ukupnu težinu farmaceutskog doznog oblika.
[0080] Poželjno, težinski sadržaj veziva je u rasponu od 52±30 tež.%, poželjnije 52±27.5 tež.%, još poželjnije 52±25 tež.%, još poželjnije 52±22.5 tež.%, još poželjnije 52±20 tež.%, najpoželjnije 52±17.5 tež.%, a posebno 52±15 tež.%, u svakom slučaju u odnosu na ukupnu težinu farmaceutskog doznog oblika.
[0081] Kada farmaceutski dozni oblik sadrži više od jednog veziva, navedeni procenti se odnose na ukupan sadržaj svih veziva koja se nalaze u farmaceutskom doznom obliku.
[0082] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži lubrikans.
[0083] Poželjno, lubrikans se bira iz grupe koja se sastoji od soli masnih kiselina (npr. magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat), masnih kiselina (npr. stearinska kiselina, palmitinska kiselina), gliceril estara masnih kiselina (npr. gliceril monostearat, gliceril monobehenat, gliceril dibehenat, gliceril tribehenat), sorbitan monostearata, saharoza monopalmitata, natrijum stearil fumarata, hidratisanog magnezijum silikata i talka; poželjno magnezijum stearata.
[0084] Poželjno, težinski sadržaj lubrikansa je najmanje 0.20 tež.%, poželjnije najmanje 0.25 tež.%, još poželjnije najmanje 0.30 tež.%, još poželjnije najmanje 0.35 tež.%, još poželjnije najmanje 0.40 tež.%, najpoželjnije najmanje 0.45 tež.%, a posebno najmanje 0.50 tež.%, u svakom slučaju u odnosu na ukupnu težinu farmaceutskog doznog oblika.
[0085] Poželjno, težinski sadržaj lubrikansa je najviše 3.0 tež.%, poželjnije najviše 2.8 tež.%, još poželjnije najviše 2.6 tež.%, još poželjnije najviše 2.40 tež.%, još poželjnije najviše 2.20 tež.%, najpoželjnije najviše 2.00 tež.%, a posebno najviše 1.80 tež.%, u svakom slučaju u odnosu na ukupnu težinu farmaceutskog doznog oblika.
[0086] Poželjno, težinski sadržaj lubrikansa je u rasponu od 0.1 do 1.0 tež.%, poželjnije 0.50±0.45 tež.%, još poželjnije 0.50±0.40 tež.%, još poželjnije 0.50±0.35 tež.% još poželjnije 0.50±0.30 tež.%, najpoželjnije 0.50±0.25 tež.%, a posebno 0.50±0.20 tež.%, u svakom slučaju u odnosu na ukupnu težinu farmaceutskog doznog oblika.
[0087] U farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, tapentadol je ugrađen u matricu sa produženim oslobađanjem.
[0088] Matrica sa produženim oslobađanjem sadrži najmanje jedan fiziološki prihvatljiv polimer, a to je hidroksipropilmetilceluloza, koja služi da uspori oslobađanje farmakološki aktivnog sastojka iz farmaceutskog doznog oblika. Prema tome, navedeni najmanje jedan fiziološki prihvatljiv polimer, a to je hidroksipropilmetilceluloza, je deo matrice sa produženim oslobađanjem farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku.
[0089] Matrica sa produženim oslobađanjem sadrži ili se u suštini sastoji od materijala matrice sa produženim oslobađanjem izabranog od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Poželjno, sadržaj materijala matrice sa produženim oslobađanjem je u opsegu od 15±10 tež.%, ili 20±10 tež.%, ili 25±10 tež.%, ili 30±10 tež.%, ili 35±10 tež.%, ili 40±10 tež.%, ili 45±10 tež.%, ili 50±10 tež.%, ili 55±10 tež.%, ili 60±10 tež.%, ili 65±10 tež.%, ili 70±10 tež.%, ili 75±10 tež.%, ili 80±10 tež.%, u svakom slučaju u odnosu na ukupnu težinu doznog oblika.
[0090] Poželjno, farmaceutski dozni oblici prema pronalasku ne sadrže ni poli(alkilen oksid), npr. polietilen oksid), niti etilen vinilacetat kopolimere (EVA). U svrhu specifikacije, poli(alkilen oksid) se razlikuje od poli(alkilen glikola) po svojoj molekulskoj težini; polimere koji imaju težinski uprosečenu molekulsku težinu Mwmanju od 100 000 g/mol treba posmatrati kao poli(alkilen glikol), dok se polimeri koji imaju težinski uprosečenu molekulsku težinu Mwod 100 000 g/mol ili više smatraju poli(alkilen oksidom).
[0091] Poželjno, hidroksipropilmetilceluloza se bira iz hipromeloze tipa 1828, 2208, 2906 i 2910 prema USP, koje imaju sledeći sadržaj metoksila/sadržaj hidroksipropoksila:
[0092] Poželjno, viskoznost hidroksipropilmetilceluloze je u rasponu od 100000±80 000 mPa s, poželjnije 100 000±60 000 mPa s, još poželjnije 100 000±40 000 mPa, još poželjnije 100 000±20 000 mPa s.
[0093] Poželjno, brojno uprosečena molekulska težina Mnhidroksipropilmetilceluloze nije veća od 220 000 g/mol, poželjnije nije veća od 180000 g/mol, još poželjnije nije veća od 140000 g/mol, još poželjnije nije veća od 120000 g/mol, još poželjnije nije veća od 110000 g/mol, najpoželjnije nije veća od 86000 g/mol, a posebno nije veća od 63000 g/mol.
[0094] Poželjno, težinski sadržaj fiziološki prihvatljivog polimera je najmanje 2.0 tež.%, poželjnije najmanje 3.0 tež.%, još poželjnije najmanje 4.0 tež.%, još poželjnije najmanje 5.0 tež.%, još poželjnije najmanje 6.0 tež.%, najpoželjnije najmanje 7.0 tež.%, a posebno najmanje 8.0 tež.%, u svakom slučaju u odnosu na ukupnu težinu farmaceutskog doznog oblika.
[0095] Poželjno, težinski sadržaj fiziološki prihvatljivog polimera je najviše 62.5 tež.%, poželjnije najviše 60 tež.%, još poželjnije najviše 57.5 tež.%, još poželjnije najviše 55 tež.%, još poželjnije najviše 52.5 tež.%, najpoželjnije najviše 50 tež.%, a posebno najviše 47.5 tež.%, u svakom slučaju u odnosu na ukupnu težinu farmaceutskog doznog oblika.
[0096] Poželjno, težinski sadržaj fiziološki prihvatljivog polimera je u rasponu od 30±28 tež.%, poželjnije 30±26 tež.%, još poželjnije 30±24 tež.%, još poželjnije 30±22 tež.%, još poželjnije 30±20 tež.%, najpoželjnije 30±18 tež.%, a posebno 30±16 tež.%, u svakom slučaju u odnosu na ukupnu težinu farmaceutskog doznog oblika.
[0097] Kada farmaceutski dozni oblik sadrži više od jednog fiziološki prihvatljivog polimera, tj. više od hidroksipropilmetilceluloze, koji služi za značajno usporavanje oslobađanja farmakološki aktivnog sastojka iz farmaceutskog doznog oblika, poželjno etar celuloze, navedeni procenti se odnose na ukupan sadržaj svih takvih fiziološki prihvatljivih polimera, poželjno etara celuloze, koji su sadržani u farmaceutskom doznom obliku.
[0098] Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku sadrži težinski ekvivalentnu dozu tapentadola u rasponu od 10 do 300 mg, npr.25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, ili 250 mg, u svakom slučaju u odnosu na slobodnu bazu tapentadola, i matricu sa produženim oslobađanjem u koju je ugrađena dihidrogenfosfatna so tapentadola; gde matrica sa produženim oslobađanjem sadrži kao materijal matrice sa produženim oslobađanjem hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC) poželjno u količini od 5.0 do 60 tež.%, npr.15±10 tež.%, ili 20±10 tež.%, ili 25±10 tež.%, ili 30±10 tež.%, ili 35±10 tež.%, ili 40±10 tež.%, ili 45±10 tež.%, ili 50±10 tež.%, u svakom slučaju u odnosu na ukupnu težinu doznog oblika.
[0099] Pored navedenih sastojaka, matrica sa produženim oslobađanjem može da sadrži i odgovarajuće količine drugih materijala, npr. razblaživača, lubrikanasa, veziva, pomoćnih sredstava za granulaciju, sredstava za bojenje, aroma i sredstava za klizanje koji su konvencionalni u oblasti farmacije.
[0100] Farmaceutski dozni oblici koji sadrže matrice sa produženim oslobađanjem u koje je ugrađen tapentadol mogu da se pripreme konvencionalnim tehnikama koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti, kao što su mešanje i direktno komprimovanje, suva granulacija, vlažna granulacija, ekstrudiranje i slično.
[0101] Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je tableta. Poželjno, tableta je monolitna. Monolitne tablete prema pronalasku označavaju tablete koje su opciono obložene filmom, gde jezgro tableta sadrži komprimovanu smešu praška i/ili granulata. Konkretno (i), tablete pripremljene direktnim komprimovanjem smeša praškova, (ii) tablete pripremljene komprimovanjem smeša koje sadrže granulat dobijen suvom granulacijom i opciono ekstragranularne ekscipjense, (iii) tablete pripremljene komprimovanjem smeša koje sadrže granulat dobijen vlažnom granulacijom i opciono ekstragranularne ekscipijense i (iv) tablete pripremljene komprimovanjem smeša koje sadrže granulat dobijen granulacijom ekstrudiranjem i opciono ekstragranularne ekscipjense, se sve smatraju monolitnim tabletama u skladu sa pronalaskom. Međutim, višejedinični sistemi peleta ili drugi dozni oblici gde se mnoštvo čestica specifičnog dizajna, težine i oblika meša sa spoljašnjim materijalom matrice i naknadno komprimuje u tablete gde spoljašnji materijal matrice formira kontinuiranu fazu u koju su ugrađene pelete ili čestice, poželjno se ne smatraju monolitnim tabletama. Naravno, ni kapsule ispunjene mnoštvom rasutih čestica takođe ne treba posmatrati kao monolitne.
[0102] Poželjno, tableta ima otpornost na lomljenje od najmanje 100 N, poželjno najmanje 150 N, poželjnije najmanje 200 N. Otpornost na lomljenje se poželjno određuje prema Ph. Eur. 10, poglavlje 2.9.8. „Otpornost na lomljenje tableta“.
[0103] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za pripremu farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku kao što je gore opisano.
[0104] U poželjnom primeru izvođenja postupak za pripremu prema pronalasku obuhvata sledeće korake:
(a) obezbeđivanje smeše koja u suštini sadrži ukupnu količinu tapentadola (uključujući so sa fosfornom kiselinom, koja je kristalni oblik i/ili amorfni oblik dihidrogenfosfatne soli tapentadola, njen solvat, ansolvat i/ili polimorf) koja treba se nalazi u doznom obliku i najmanje jedan materijal matrice sa produženim oslobađanjem, koji je hidroksipropilmetilceluloza, opciono zajedno sa jednim ili više ekscipijenasa;
(b) opciono granulaciju smeše obezbeđene u koraku (a) čime se dobija granulat, gde granulacija poželjno podrazumeva: (i) vlažnu granulaciju pomoću rastvarača, poželjno odabranog od vode, etanola, acetona i bilo koje njihove smeše, opciono praćenu sušenjem; (ii) suvu granulaciju; ili (iii) ekstrudiranje;
(c) opciono mešanje granulata dobijenog u koraku (b) sa jednim ili više ekscipijenasa čime se dobija smeša granulata;
(d) komprimovanje smeše obezbeđene u koraku (a) ili granulata dobijenog u koraku (b) ili smeše granulata dobijene u koraku (c) u tablete;
(e) opciono, oblaganje filmom tableta komprimovanih u koraku (d).
[0105] Poželjno, komprimovanje u koraku (d) postupka prema pronalasku izvodi se silom kompresije koja nije veća od 20 kN, poželjnije nije veća od 15 kN, još poželjnije nije veća od 10 kN, još poželjnije nije veća od 9.5 kN, čak još poželjnije nije veća od 9.0 kN, najpoželjnije nije veća od 8.75 kN, a posebno nije veća od 8.5 kN.
[0106] Poželjno, komprimovanje u koraku (d) postupka prema pronalasku izvodi se u uslovima takvim da komprimovana tableta ima otpornost na lomljenje od najmanje 100 N, poželjnije najmanje 150 N, još poželjnije najmanje 200 N.
[0107] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku se ne priprema termičkim oblikovanjem, kao što je ekstruzija rastopa.
[0108] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku ne sadrži mnoštvo čestica ili peleta specifičnog dizajna, oblika i težine koje se opciono komprimuju u tablete gde navedene čestice ili pelete formiraju diskontinualnu fazu u kontinualnoj fazi spoljašnjeg materijala matrice.
[0109] Poželjno, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku ne sadrži opioidni antagonist. Opioidni antagonisti su entiteti koji modifikuju odgovor opioidnih receptora. Opioidni antagonisti uključuju nalokson, naltrekson, diprenorfin, etorfin, dihidroetorfin, nalinefen, ciklazacin, levalorfan, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.
[0110] Sledeći aspekt pronalaska odnosi se na farmaceutski dozni oblik prema pronalasku, kao što je gore opisano, za upotrebu u lečenju bola, gde se dozni oblik primenjuje oralno, poželjno dva puta dnevno.
[0111] Poželjno, bol je hronični bol.
[0112] U poželjnim primerima izvođenja, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku obezbeđuje u populaciji pacijenata od najmanje 10 pacijenata, poželjno najmanje 50 pacijenata, prosečnu vrednost Tmaxu rasponu od 5.0±3.0 sata nakon oralne primene.
[0113] U poželjnim primerima izvođenja farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku, težinski ekvivalentna doza tapentadola koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku iznosi 50 mg u odnosu na slobodnu bazu tapentadola pri čemu dozni oblik nakon oralne primene u populaciji pacijenata od najmanje 50 pacijenata daje prosečnu vrednost
− Cmaxu rasponu od 12±3 ng/ml; i/ili
− AUClastu rasponu od 204±50 ng·h/ml; i/ili
− AUC∞u rasponu od 214±50 ng·h/ml.
[0114] U poželjnim primerima izvođenja farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku, težinski ekvivalentna doza tapentadola koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku iznosi 100 mg u odnosu na slobodnu bazu tapentadola, pri čemu dozni oblik nakon oralne primene u populaciji pacijenata od najmanje 50 pacijenata daje prosečnu vrednost
− Cmaxu rasponu od 29±6 ng/ml; i/ili
− AUClastu rasponu od 440±100 ng h/ml; i/ili
− AUC∞u rasponu od 447±100 ng h/ml.
[0115] U poželjnim primerima izvođenja farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku, težinski ekvivalentna doza tapentadola koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku iznosi 150 mg u odnosu na slobodnu bazu tapentadola, pri čemu dozni oblik nakon oralne primene u populaciji pacijenata od najmanje 50 pacijenata daje prosečnu vrednost
− Cmaxu rasponu od 47±9 ng/ml; i/ili
− AUClastu rasponu od 662±150 ng·h/ml; i/ili
− AUC∞u rasponu od 665±150 ng·h/ml.
[0116] U poželjnim primerima izvođenja farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku, težinski ekvivalentna doza tapentadola koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku iznosi 200 mg u odnosu na slobodnu bazu tapentadola, pri čemu dozni oblik nakon oralne primene u populaciji pacijenata od najmanje 50 pacijenata daje prosečnu vrednost
− Cmaxu rasponu od 64±12 ng/ml; i/ili
− AUClastu rasponu od 890±200 ng h/ml; i/ili
− AUC∞u rasponu od 895±200 ng·h/ml.
[0117] U poželjnim primerima izvođenja farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku, težinski ekvivalentna doza tapentadola koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku iznosi 250 mg u odnosu na slobodnu bazu tapentadola, pri čemu dozni oblik nakon oralne primene u populaciji pacijenata od najmanje 50 pacijenata daje prosečnu vrednost
− Cmaxu rasponu od 85±15 ng/ml; i/ili
− AUClastu rasponu od 1141±250 ng·h/ml; i/ili
− AUC∞u rasponu od 1145±250 ng h/ml.
PRIMERI
[0118] Sledeći primeri dodatno ilustruju pronalazak, ali ih ne treba tumačiti kao ograničavanje njegovog obima.
[0119] Komercijalne tablete tapentadola Palexia<®>retard sadrže tapentadol kao hidrohloridnu so, dok jezgro tablete dodatno sadrži hipromelozu, mikrokristalnu celulozu, visoko disperzni silicijum-dioksid i magnezijum stearat. Dakle, tablete Palexia<®>retard sadrže matricu sa produženim oslobađanjem od hipromeloze. Ove tablete su u skladu sa WO 03/035053 A1 i sa uporednim primerima opisanim u daljem tekstu.
Primer 1 - priprema dihidrogenfosfatne soli tapentadola:
[0120] Pripremljene su tri različite serije tapentadol dihidrogenfosfata, serija suštinski čistog tapentadol dihidrogenfosfat hemihidrata, serija suštinski čistog tapentadol dihidrogenfosfat anhidrata i serija koja sadrži smešu dva polimorfa (= mešoviti oblik).
Primer 1.1 - tapentadol dihidrogenfosfat mešoviti oblik:
[0121] Tapentadol baza (200 mg) je temeljno pomešana sa fosfornom kiselinom (104 mg, 61.7 μl, 85 tež.%) upotrebom špatule. Dobijena smeša je ostavljena da sazri 4 dana na 20 °C do 25 °C da bi se dobilo 292 mg bele kristalne čvrste supstance. Dobijeni proizvod je analiziran pomoću XRPD (Slika 1). Gubitak težine od 2.8% do 172 °C detektovan je pomoću TGA.
Primer 1.2 - tapentadol dihidrogenfosfat mešoviti oblik:
[0122] Tapentadol baza (7.5 g) je suspendovana na 20 °C do 25 °C u smeši etil acetata (81 g, 90 ml) i vode (10 mg, 10 μl). Smeša je zagrevana do 55 °C da bi se dobio bistar rastvor. Nakon toga su dodati kristalni tapentadol dihidrogenfosfat (10 mg) i fosforna kiselina (3.9 g, 2.3 ml, 85 tež.%). Odmah se formira bela suspenzija. Nakon 45 min mešanja na 60 °C suspenzija je ohlađena na 5 °C za 45 min. Nakon daljeg mešanja na 5 °C tokom 45 min dobijena čvrsta supstanca je izolovana vakuumskom filtracijom i osušena (20 °C do 25 °C, vakuum, 2 h). Dobijeni proizvod (9.5 g, beli kristalni prah) analiziran je pomoću XRPD. Gubitak težine od 3.1% do 113 °C detektovan je pomoću TGA.
Primer 1.3 - tapentadol dihidrogenfosfat mešoviti oblik:
[0123] Tapentadol baza (7.5 g) je rastvorena na 20 °C do 25 °C u smeši tetrahidrofurana (80 g, 90 ml) i vode (10 mg, 10 μl). Smeša je zagrevana na 55 °C da bi se dobio bistar rastvor. Nakon toga su dodati kristalni tapentadol dihidrogenfosfat (10 mg) i fosforna kiselina (3.9 g, 2.3 ml, 85 tež.%). Odmah se formira bela suspenzija. Nakon 45 min mešanja na 60 °C suspenzija je ohlađena na 5 °C za 45 min. Nakon daljeg mešanja na 5 °C tokom 45 min dobijena čvrsta supstanca je izolovana vakuumskom filtracijom i osušena (20 °C do 25 °C, vakuum, 2 h). Dobijeni proizvod (9.6 g, beli kristalni prah) analiziran je pomoću XRPD. Gubitak težine od 1.9% do 120 °C detektovan je pomoću TGA.
Primer 1.4 - tapentadol dihidrogenfosfat hemihidrat:
[0124] Tapentadol baza (497 mg) je rastvorena na 20 °C do 25 °C u smeši acetona (2.72 g, 3.44 ml) i vode (50 mg, 50 μl) da bi se dobio bistar rastvor. Dodata je fosforna kiselina (259 mg, 153 μl, 85 tež.%) i posle kratkog vremena bistar rastvor je postao suspenzija. Suspenzija je bila mešana 30 min na 20 °C do 25 °C, nakon toga ohlađena na 5 °C i dodatno mešana 30 min na 5 °C. Dobijena čvrsta supstanca je izolovana vakuumskom filtracijom i osušena (20 °C do 25 °C, vakuum, 30 min). Dobijeni proizvod (404 g, beli kristalni prah) je analiziran pomoću XRPD (Slika 2) i DSC (Slika 3). Prvi pik DSC imao je normalizovani integral od 149.2 J·g<-1>, sa početnom temperaturom od 56.7 °C i pikom temperature od 89.2 °C. Drugi pik DSC imao je normalizovani integral od 22.0 J·g<-1>, sa početnom temperaturom od 130.1 °C i pikom temperature od 133.4 °C. Na oko 200 °C došlo je do raspadanja. Gubitak težine od 3.7% do 119 °C detektovan je pomoću TGA.
Primer 1.5 - tapentadol dihidrogenfosfat hemihidrat (grubi materijal):
[0125] Tapentadol baza (60 g) je rastvorena na 20 °C do 25 °C u smeši tetrahidofurana (1.5 kg, 1.641) i vode (82 g, 82 ml). Dodati su fosforna kiselina (31.25 g, 18.5 ml, 85 tež.%) i kristalni tapentadol dihidrogenfosfat (5 mg). Tokom dodavanja rastvor je postao bela suspenzija.
Rezultujuća suspenzija je ohlađena na 10 °C za 30 min. Smeša je zagrevana do 35 °C i mešana 30 min, što je praćeno hlađenjem na 5 °C za 30 min. Suspenzija je mešana na 5 °C tokom 45 min. Dobijena čvrsta supstanca je izolovana vakuumskom filtracijom i osušena (20 °C do 25 °C, vakuum, 2 h). Dobijeni proizvod (84.6 g, beli kristalni prah) analiziran je pomoću XRPD. Gubitak težine od 4.5% do 113 °C detektovan je pomoću TGA.
Primer 1.6 - tapentadol dihidrogenfosfat anhidrat:
[0126] Tapentadol baza (150 mg) je suspendovana na 20 °C do 25 °C u 1-butanolu (1.2 g, 1.5 ml). Suspenzija je zagrevana do 50 °C da bi se dobio bistar rastvor. Dodati su fosforna kiselina (78.1 mg, 46.3 μl, 85 tež.%) i kristalni tapentadol dihidrogenfosfat (5 mg) na 50 °C. Tokom dodavanja bistri rastvor je postao bela suspenzija. Rezultujuća suspenzija je zagrevana do 115 °C. Da bi suspenzija ostala mešljiva dodat je 1-butanol (400 mg, 0.5 ml) i mešanje na 115 °C je nastavljeno 45 min. Smeša je zatim ohlađena na 30 °C za 3 h. Dobijena čvrsta supstanca je izolovana vakuumskom filtracijom i osušena (20 °C do 25 °C, vakuum, 30 min). Dobijeni proizvod (157 mg, beli kristalni prah) je analiziran pomoću XRPD (Slika 4) i DSC (Slika 5). DSC pik je imao normalizovani integral od 72.1 J·g<-1>, sa početnom temperaturom od 146.5 °C i pikom temperature od 149.1 °C. Na oko 200 °C došlo je do raspadanja. Gubitak težine od 0.9% do 134 °C detektovan je pomoću TGA.
Primer 1.7 - tapentadol dihidrogenfosfat anhidrat:
[0127] Tapentadol dihidrogenfosfat (500 mg, mešavina hemihidrata i anhidrata) je suspendovan na 20 °C do 25 °C u 2-butanonu (4.8 g, 6 ml) i vodi (5 mg, 5 μl). Reakciona smeša je zagrevana do 60 °C i mešana 3 h. Rezultujuća čvrsta supstanca je izolovana vrućom filtracijom upotrebom vakuuma i osušena
[0128] (20 °C do 25 °C, vakuum, 30 min). Dobijeni proizvod (452 mg, beli kristalni prah) analiziran je pomoću XRPD. Gubitak težine od 1.0% do 129 °C detektovan je pomoću TGA.
[0129] Slika 6 prikazuje tri fotografije različitih soli tapentadola koje su korišćene za proizvodnju tableta. Slika 6A prikazuje relativno fine čestice mešovitog oblika tapentadol dihidrogenfosfata (prosečna veličina čestica po vizuelnoj inspekciji oko 10-20 μm). Slika 6B prikazuje relativno grube čestice čistog hemihidrata tapentadol dihidrogenfosfata prema primeru 1.5 (igličasti kristali, prosečna veličina čestica po vizuelnoj inspekciji oko 100-200 μm). Slika 6C prikazuje relativno grube čestice tapentadol hidrohlorida (prosečna veličina čestica po vizuelnoj inspekciji oko 100-150 μm).
Primer 2 - intrinzičko rastvaranje (brzina rastvaranja):
[0130] 100 mg tapentadola, bilo u obliku hidrohloridne soli ili dihirodosfatne soli (mešoviti oblik [serija sa finim česticama], čist hemihidrat ili čist anhidrat) komprimovani su dejstvom sile kompresije od 200 kg (gravitaciono) 1 minut na površini od 0.5 cm<2>. Kod tako dobijenih komprimovanih uzoraka ispitana je brzina rastvaranja u Vudovoj aparaturi na 37 °C u 900 mL medijuma za rastvaranje na različitim pH vrednostima i rotacionoj brzini lopatice od 50 o/min.
[0131] Eksperimentalni rezultati za tapentadol hidrohlorid i za tapentadol dihidrogenfosfat (mešoviti oblik) prikazani su u tabeli u nastavku:
[0132] Eksperimentalni rezultati za tapentadol dihidrogenfosfat hemihidrat i za tapentadol dihidrogenfosfat anhidrat su prikazani u tabeli u nastavku
Primer 3 - termodinamička rastvorljivost:
[0133] Termodinamička rastvorljivost tapentadol hidrohlorida i tapentadol dihidrogenfosfata (mešoviti oblik, serija sa finim česticama) određena je kao rastvorljivost zasićenja u raznim medijima na raznim pH vrednostima. Rastvori su mešani 24 sata na 25 °C i pH vrednosti rastvora na početku i na kraju eksperimenata su izmerene. Rastvorena količina tapentadola je kvantifikovana pomoću HPLC metode (slobodna baza tapentadola). Eksperimentalni rezultati su prikazani u tabeli u nastavku:
Primer 4 - in vitro profili rastvaranja farmaceutskih doznih oblika:
[0134] Tablete koje imaju sledeći sastav pripremljene su mešanjem svih sastojaka i komprimovanjem dobijenih smeša:
<1>ekvivalentna doza zasnovana na slobodnoj bazi tapentadola
<2>mešoviti oblik
<3>relativno fina veličina čestica (prosečnog prečnika oko 10-20 μm po vizuelnoj inspekciji)<4>relativno gruba veličina čestica (prosečnog prečnika oko 100-200 μm po vizuelnoj inspekciji)
[0135] Iz gore navedenih uporednih podataka postaje jasno da je za tablete iste dozne jačine tapentadola potrebna znatno manja sila kompresije kada se tapentadol koristi kao so sa fosfornom kiselinom umesto hlorovodonične kiseline kako bi se obezbedile tablete uporedive otpornosti na lomljenje (videti npr. C-1 naspram 1-1; C-2 naspram I-2). Na primer, tablete C-1 i 1-1 obe imaju srednju vrednost otpornosti na lomljenje od 222 N; hidrohloridna so zahteva sile tabletiranja od 12.8 kN odnosno 11.3 kN, dok je za so fosforne kiseline potrebno samo 7.4 kN odnosno 5.0 kN.
[0136] Dalje, postaje jasno iz gore navedenih uporednih podataka da ovaj efekat ne zavisi značajno od veličine čestica soli tapentadola sa fosfornom kiselinom (videti C-1 naspram I-1 i I-3). Grublje čestice soli tapentadola korišćene u primeru I-3 i dalje zahtevaju niske sile tabletiranja poput finijih čestica soli tapentadola soli korišćenih u primeru I-1. U oba slučaja, sile tabletiranja su znatno ispod onih u primeru C-1 (tapentadol hidrohlorid).
[0137] In vitro rastvaranje tapentadola iz tableta (opterećenje lekom 250 mg, C-1, I-1 i I-3) izmereno je u aparatu sa lopaticama u skladu sa Ph. Eur., opremljenom žičanim nosačem, pri rotacionoj brzini od 50 o/min na 37 °C u 900 ml različitih medijuma za rastvaranje koji imaju različite pH vrednosti. Eksperimentalni rezultati su prikazani u tabeli u nastavku:
Referentni primer 5 - in vitro profili rastvaranja farmaceutskih doznih oblika:
[0138] Tablete koje imaju sledeći sastav pripremljene su mešanjem svih sastojaka i komprimovanjem dobijenih smeša:
<3>relativno fina veličina čestica (prosečni prečnik oko 20 μm po vizuelnoj inspekciji)
[0139] In vitro rastvaranje tapentadola iz tableta (opterećenje lekom 250 mg, I-4) izmereno je u aparatu sa lopaticama u skladu sa Ph. Eur., opremljenim žičanim nosačem, pri rotacionoj brzini od 50 o/min na 37 °C u 900 ml 0.1 N HCl bez etanola (pH 1.0) i u 0.1 N HCl sa 40 zapr.% etanola (pH 1.0). Eksperimentalni rezultati su prikazani u tabeli u nastavku:
[0140] Iz gore navedenih komparativnih podataka postaje jasno da smanjena sila tabletiranja soli fosforne kiseline tapentadola u poređenju sa hidrohloridnom solju tapentadola ne zavisi od ostalih ekscipijenasa tablete (C-1, I-1, I-3 svi hidroksipropilmetilceluloza), što je uočeno i pri upotrebi Kollidon<®>SR. Ponovo je za tablete iste jačine doze tapentadola neophodna znatno manja sila kompresije, kada se tapentadol koristi kao so sa fosfornom kiselinom umesto hlorovodonične kiseline za dobijanje tablete uporedive otpornosti na lomljenje (videti C-3 naspram I-4). Tablete C-3 i I-4 obe imaju srednju vrednost otpornosti na lomljenje od oko 235 N; hidrohloridna so zahteva sile tabletiranja od 12.4 kN odnosno 9.9 kN, dok je za so fosforne kiseline potrebno samo 8.1 kN odnosno 4.4 kN.

Claims (13)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutski dozni oblik koji sadrži tapentadol za oralnu primenu dva puta dnevno;
naznačen time, što je tapentadol prisutan kao so sa fosfornom kiselinom, koja je kristalni oblik i/ili amorfni oblik dihidrogenfosfatne soli tapentadola, njen solvat, ansolvat i/ili polimorf;
pri čemu je težinski ekvivalentna doza tapentadola koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku u rasponu od 10 do 300 mg u odnosu na slobodnu bazu tapentadola.
pri čemu je dozni oblik tableta;
pri čemu dozni oblik obezbeđuje produženo oslobađanje tapentadola; i
gde je tapentadol ugrađen u matricu sa produženim oslobađanjem koja sadrži materijal matrice sa produženim oslobađanjem izabran od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC).
2. Farmaceutska dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je tableta monolitna.
3. Farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što tableta ima otpornost na lomljenje od najmanje 100 N, utvrđeno prema Ph. Eur.2.9.8.
4. Farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što težinski ekvivalentna doza tapentadola koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku iznosi 25 mg, 50 mg, ili 100 mg, u svakom slučaju u odnosu na slobodnu bazu tapentadola; i pri čemu dozni oblik ima ukupnu težinu u opsegu od 150 do 750 mg.
5. Farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time, što težinski ekvivalentna doza tapentadola koja se nalazi u farmaceutskom doznom obliku iznosi 150 mg, 200 mg ili 250 mg, u svakom slučaju u odnosu na slobodnu bazu tapentadola; i pri čemu dozni oblik ima ukupnu težinu u opsegu od 300 do 1200 mg.
6. Farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što je sadržaj materijala matrice sa produženim oslobađanjem u opsegu od 15±10 tež.%, ili 20±10 tež.%, ili 25±10 tež.%, ili 30±10 tež.%, ili 35±10 tež.%, ili 40±10 tež.%, ili 45±10 tež.%, ili 50±10 tež.%, ili 55±10 tež.%, ili 60±10 tež.%, ili 65±10 tež.%, ili 70±10 tež.%, ili 75±10 tež.%, ili 80±10 tež.%, u svakom slučaju u odnosu na ukupnu težinu doznog oblika.
7. Farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u lečenju bola.
8. Farmaceutski dozni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačen time, što se dozni oblik primenjuje oralno.
9. Farmaceutski dozni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 7 ili 8, naznačen time, što se dozni oblik primenjuje dva puta dnevno.
10. Farmaceutski dozni oblik za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7 do 9, koji nakon oralne primene obezbeđuje nivoe tapentadola u plazmi koji obezbeđuju ublažavanje bola tokom najmanje 6 sati.
11. Farmaceutski dozni oblik za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7 do 10, naznačen time, što je bol hronični bol.
12. Postupak za pripremu farmaceutskog doznog oblika prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, gde postupak obuhvata korake
(a) obezbeđivanja smeše koja sadrži suštinski ukupnu količinu tapentadola koja treba da se nalazi u doznom obliku i najmanje jedan materijal matrice sa produženim oslobađanjem izabran od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), opciono zajedno sa jednim ili više ekscipijenasa;
(b) opciono granulacije smeše obezbeđene u koraku (a) čime se dobija granulat;
(c) opciono mešanja granulata dobijenog u koraku (b) sa jednim ili više ekscipijenasa čime se dobija smeša granulata;
(d) komprimovanja smeše obezbeđene u koraku (a) ili granulata dobijenog u koraku (b) ili smeše granulata dobijene u koraku (c) u tablete;
(e) opciono, oblaganja filmom tableta komprimovanih u koraku (d).
13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time, što se komprimovanje u koraku (d) vrši silom kompresije koja nije veća od 20 kN, poželjnije nije veća od 15 kN, još poželjnije nije veća od 10 kN, još poželjnije nije veća od 9.5 kN, čak još poželjnije nije veća od 9.0 kN, najpoželjnije nije veća od 8.75 kN, i naročito nije veća od 8.5 kN.
RS20240052A 2020-03-02 2020-03-02 Dozni oblik sa produženim oslobađanjem soli tapentadola sa fosfornom kiselinom RS65074B1 (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20160419.6A EP3875077B1 (en) 2020-03-02 2020-03-02 Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65074B1 true RS65074B1 (sr) 2024-02-29

Family

ID=69743145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240052A RS65074B1 (sr) 2020-03-02 2020-03-02 Dozni oblik sa produženim oslobađanjem soli tapentadola sa fosfornom kiselinom

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP3875077B1 (sr)
AU (1) AU2020202056B2 (sr)
ES (1) ES2968510T3 (sr)
HR (1) HRP20240081T1 (sr)
HU (1) HUE064779T2 (sr)
PL (1) PL3875077T3 (sr)
RS (1) RS65074B1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2021201351B1 (en) * 2020-11-10 2022-04-21 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of a salt of Tapentadol with L-(+)-tartaric acid

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
AR053304A1 (es) * 2004-07-01 2007-05-02 Gruenenthal Gmbh Formas farmaceuticas orales protegidas frente al abuso con liberacion controlada de (1r,2r)-3-(3 dimetilamino-1-etil-2metil-propil)fenol y procedimiento para su produccion.
BRPI0718320A2 (pt) * 2006-10-27 2013-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Composições farmacêuticas secas granuladas e métodos para produzir as mesmas.
CA2713128C (en) * 2008-01-25 2016-04-05 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
ES2758831T3 (es) 2008-10-30 2020-05-06 Gruenenthal Gmbh Nuevas y potentes formas de dosificación de tapentadol
ES2860676T3 (es) 2010-07-23 2021-10-05 Gruenenthal Gmbh Sales o cocristales de 3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
US20160136112A1 (en) 2013-08-02 2016-05-19 Ratiopharm Gmbh Composition comprising tapentadol in a dissolved form
EP2942054A1 (en) 2014-05-09 2015-11-11 G.L. Pharma GmbH Slow-release pharmaceutical formulation
PT3445742T (pt) 2016-04-19 2020-02-19 Ratiopharm Gmbh Fosfato de tapentadol cristalino

Also Published As

Publication number Publication date
HUE064779T2 (hu) 2024-04-28
EP3875077B1 (en) 2023-12-13
ES2968510T3 (es) 2024-05-10
AU2020202056B2 (en) 2020-10-01
EP3875077A1 (en) 2021-09-08
AU2020202056A1 (en) 2020-05-14
EP3875077C0 (en) 2023-12-13
PL3875077T3 (pl) 2024-03-11
HRP20240081T1 (hr) 2024-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20110300214A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-(-methyl)-2-thiophencarboxamid
TW202337463A (zh) 含藥物之立即釋放錠劑及形成該錠劑的方法
EP2167047A2 (en) Process for forming solid oral dosage forms of angiotensin ii receptor antagonists
EP3448367A1 (en) Tablets comprising mirabegron and solifenacin
WO2013082706A1 (en) Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of manufacturing
CN117836005A (zh) 药物片剂用组合物、使用其的药物片剂及其制造方法
EP3875077B1 (en) Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
KR102912130B1 (ko) 클로르탈리돈 또는 이의 염 및 암로디핀 또는 이의 염을 포함하는 단일 매트릭스 정제 형태의 약학 조성물 및 이의 제조방법
JP2007137802A (ja) 錠剤の製造法
KR20220058607A (ko) 신속 경화 화합물
AU2020100442B4 (en) Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
EP4316469B1 (en) Composition for sustained-release solid dosage form, sustained-release tablet using the same, and manufacturing method thereof
EP4003318A1 (en) Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
EP3875080B1 (en) EXTENDED-RELEASE DOSAGE FORM OF PHOSPHORIC ACID SALT OF TAPENTADOL
RS63521B1 (sr) Oblici doze sa produženim oslobađanjem soli tapentadola sa l-(+)-vinskom kiselinom
BR112023008880B1 (pt) Formas de dosagem de liberação sustentada de um sal de tapentadol com ácido l-(+)-tartárico
KR102858811B1 (ko) 서방성 피리도스티그민 조성물
EP1725217B1 (en) Processes for the preparation of solid dosage forms of amorphous valganciclovir hydrochloride
SK9912003A3 (en) Pharmaceutical composition containing citalopram
EP2822553B1 (en) Dosage form comprising non-crystalline lopinavir and crystalline ritonavir
US20180015043A1 (en) Tablet and method of preparing the same
CA3033423A1 (en) Tamper resistant formulation of ephedrine and its derivatives
DE202020005470U1 (de) Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung eines Salzes von Tapentadol mit L-(+)-Weinsäure
JP5801266B2 (ja) 疎水性薬物を含む錠剤製造方法
WO2022101247A1 (de) Darreichungsformen mit verlängerter freisetzung eines salzes von tapentadol mit l-(+)-weinsäure