RS65129B1 - Jedinjenja pirolotriazina kao inhibitori tam - Google Patents

Jedinjenja pirolotriazina kao inhibitori tam

Info

Publication number
RS65129B1
RS65129B1 RS20231179A RSP20231179A RS65129B1 RS 65129 B1 RS65129 B1 RS 65129B1 RS 20231179 A RS20231179 A RS 20231179A RS P20231179 A RSP20231179 A RS P20231179A RS 65129 B1 RS65129 B1 RS 65129B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
amino
triazin
carboxamide
pyrrolo
Prior art date
Application number
RS20231179A
Other languages
English (en)
Inventor
Yun-Long Li
xiaozhao Wang
Joseph Barbosa
David M Burns
Hao Feng
Joseph Glenn
Chunhong He
Taisheng Huang
Song Mei
Jincong Zhuo
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS65129B1 publication Critical patent/RS65129B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Ova aplikacija se odnosi na inhibitore pirolotriazina TAM kinaza, i u jednoj izvedbi inhibitore AXL i MER kinaza, koji su korisni u tretmanu poremećaja kao što su rak, kao i na farmaceutske kompozicije povezane sa njima.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Receptorske tirozin kinaze (RTK) su proteini ćelijske površine koji prenose signale iz vanćelijskog okruženja u ćelijsku citoplazmu i jezgro da bi regulisali ćelijske događaje kao što je preživljavanje, rast, proliferacija, diferencijacija, adhezija i migracija.
[0003] Podfamilija TAM se sastoji od tri RTK uključujući Tyro3, AXL and Mer (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). TAM kinaze karakteriše ekstracelularni domen vezivanja liganda koji se sastoji od dva domena slična imunoglobulinu i dva domena fibronektina tip III. Dva liganda, specifičan za zaustavljanje rasta 6 (GAS6) i protein S (PROS 1), su identifikovana za TAM kinaze. GAS6 se može vezati i aktivirati sve tri TAM kinaze, dok je PROS1 ligand za Mer i Tyro3 (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785).
[0004] AXL (takođe poznat kao UFO, ARK, JTK11 i TYRO7) je inicijalno identifikovan kao transformišući gen iz DNK pacijenata sa hroničnom mijelogenom leukemijom (O’Bryan et al., 1991, Mol Cell Biol 11, 5016-5031; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). GAS6 se vezuje za AXL i indukuje naknadnu auto-fosforilaciju i aktivaciju AXL tirozin kinaze. AXL aktivira nekoliko nizvodnih signalnih putanja uključujući PI3K-Akt, Raf-MAPK, PLC-PKC (Feneyrolles et al., 2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141-2148; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).
[0005] MER (takođe poznat kao MERTK, EYK, RYK, RP38, NYK i TYRO12) je inicijalno identifikovan kao fosfoprotein iz kolekcije limfoblastoidne ekspresije (Graham et al., 1995, Oncogene 10, 2349-2359; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). I GAS6 i PROS1 se mogu vezati za Mer i indukovati fosforilaciju i aktivaciju Mer kinaze (Lew et al., 2014). Kao AXL, MER aktivacija takođe prenosi nizvodne signalne putanje uključujući PI3K-Akt i Raf-MAPK (Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).
[0006] TYRO3 (takođe poznat kao DTK, SKY, RSE, BRT, TIF, ETK2) je inicijalno identifikovan kroz studiju kloniranja baziranu na PCR (Lai et al., Neuron 6, 691-70, 1991; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). Oba liganda, GAS6 i PROS1, se mogu vezati za i aktivirati TYRO3. Iako su signalne putanje nizvodno od TYRO3 aktivacije najmanje proučavane među TAM RTK, čini se da su obe PI3K-Akt i Raf-MAPK putanje uključene (Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). Otkriveno je da su AXL, MER i TYRO3 prekomerno eksprimirane u ćelijama raka.
[0007] Shodno tome, postoji potreba za jedinjenjima i metodama njihove upotrebe za modulaciju TAM kinaza u lečenju raka.
[0008] EP 2465505 A1 otkriva pronalazak koji se odnosi na jedinjenja pirozolotriazina, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i upotrebu takvih jedinjenja i kompozicija u sprečavanju i/ili tretmanu hiperproliferativnih poremećaja i bolesti povezanih sa angiogenezom.
[0009] WO 2007/061737 A2 otkriva jedinjenja koja su inhibitori mTOR i korisna u tretmanu raka.
[0010] Baladi, T. et al. (2015). State-of-the-art of small molecule inhibitors of the TAM family: the point of view of the
chemist. Eur J Med Chem, 105, pp. 220-237 razmatra ulogu TAM familije receptora tirozin kinaza (Tyro3, Axl i Mer) u razvoju raka, autoimunih reakcija i virusne infekcije i razmatra kako različita jedinjenja mogu da deluju na jednu, dve ili tri TAM kinaze.
REZIME PRONALASKA
[0011] U jednom aspektu, predmetna aplikacija se odnosi na jedinjenja koja imaju Formulu (IIb1) ili Formulu (IIb2):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu varijable R<1>, R<C>i Cy<B>su kao što je ovde opisano.
[0012] Predmetna aplikacija dalje pruža kompozicije koje sadrže ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0013] Predmetna aplikacija takođe pruža jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u inhibiranju TAM kinaza, i u jednoj izvedbi jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u inhibiranju AXL i MER kinaza.
[0014] Predmetna aplikacija takođe pruža ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u bilo kom od ovde opisanih metoda.
DETALJAN OPIS
[0015] Aplikacija obezbeđuje, inter alia, jedinjenje Formule (IIb1) ili Formule (IIb2):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
R<1>je A<1>-A<2>-A<3>-R<A>;
A<1>je odabrano iz veze, Cy<A1>, -Y-, -C1-3alkilen-, -C1-3alkilen-Y-, - Y-C1-3alkilen-, i -C1-2alkilen-YC1-2alkilen-; pri čemu pomenute alkilen grupe su svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno odabrana od halo, CN, OH, C1-3alkila, C1-3alkoksija, C1-3haloalkila, C1-3haloalkoksija, amino, C1-3alkilamino, i di(C1-3alkil)amino;
A<2>je odabrano iz veze, Cy<A2>, -Y-, -C1-3alkilen-, -C1-3alkilen-Y-, - Y-C1-3alkilen-, i -C1-2alkilen-YC1-2alkilen-; pri čemu pomenute alkilen grupe su svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno odabrana od halo, CN, OH, C1-3alkila, C1-3alkoksija, C1-3haloalkila, C1-3haloalkoksija, amino, C1-3alkilamino, i di(C1-3alkil)amino;
A<3>je odabrano iz veze, Cy<A3>, -Y-, -C1-3alkilen-, -C1-3alkilen-Y-, - Y-C1-3alkilen-, i -C1-2alkilen-YC1-2alkilen-; pri čemu pomenute alkilen grupe su svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno odabrana od halo, CN, OH, C1-3alkila, C1-3alkoksija, C1-3haloalkila, C1-3haloalkoksija, amino, C1-3alkilamino, i di(C1-3alkil)amino;
R<A>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>OR<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, ili S(O)2NR<c1>R<d1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil ili C1-6haloalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno odabrana od R<11>;
Y je O, S, S(O), S(O)2, C(O), C(O)NR<f>, NR<f>C(O), NR<f>C(O)NR<f>, NR<f>S(O)2NR<f>, S(O)2NR<f>, NR<f>S(O)2, ili NR<f>; svako R<f>je samostalno izabrano od H i C1-3alkila;
Cy<A1>je C3-7cikloalkil, fenil, heteroaryl sa 5-6 članova, ili heterocikloalkil sa 4-7 članova; pri čemu svaki heteroaril od 5-6 članova i heterocikloalkil od 4-7 članova ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrana od N, O i S; pri čemu N i S su opciono oksidovani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i heterocikloalkila sa 4-7 članova je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa; i pri čemu C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril od 5-6 članova, i heterocikloalkil od 4-7 članova su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<A1>;
svako R<A1>je samostalno izabrano od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksija, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; Cy<A2>je C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril sa 5-6 članova, ili heterocikloalkil sa 4-7 članova; pri čemu svaki heteroaril sa 5-6 članova i heterocikloalkil sa 4-7 članova ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrana od N, O i S; pri čemu N i S su opciono oksidovani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i heterocikloalkila sa 4-7 članova je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa; i pri čemu C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril sa 5-6 članova, i heterocikloalkil sa 4-7 članova su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<A2>;
svako R<A2>je samostalno izabrano od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksija, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonil, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; Cy<A3>je C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril, ili četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu svaki petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrana od N, O i S; pri čemu N i S su opciono oksidovani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikoalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa; i pri čemu C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril, i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstutisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<A3>; svako R<A3>je samostalno izabrano od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino;
each R<C>je samostalno izabrano od OH, CN, halo, C1-4alkila, C1-3haloalkila, C1-4alkoksija, C1-3haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkilsulfinila, C1-4alkilsulfonil, karbamil, C1-4alkilkarbamila, di(C1-4alkil)karbamil, karboksija, C1-4alkilkarbonila, C1-4alkoksikarbonila, C1-4alkilkarbonilamino, C1-4alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-4alkilaminosulfonila, i di(C1-4alkil)aminosulfonila; Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 je svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>;
svako R<B>je samostalno izabrano od halo, C1-6alkila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, CN, OR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, i NR<c2>C(O)OR<a2>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril, i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<11>je samostalno izabrano od CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>OR<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, CN, NO2, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>OR<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril, i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
R<a1>, R<c1>i R<d1>su svako samostalno izabrano od H, C1-6alkila, i C1-6haloalkila; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; ili
alternativno, R<c1>i R<d1>prikačeni za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni formiraju četvoročlanu, petočlanu, šestočlanu ili sedmočlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od Rg.,
R<b1>je izabrano od C1-6alkila i C1-6haloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
R<e1>je izabrano od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svako R<a2>, R<c2>i R<d2>je samostalno izabrano od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril, i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>; ili
alternativno, bilo koje R<c2>i R<d2>prikačeno za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni, formiraju četvoročlanu, petočlanu, šestočlanu ili sedmočlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<b2>je samostalno izabrano od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<a3>, R<c3>i R<d3>je samostalno izabrano od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkilena, fenil-C1-4alkilena, petočlanog do šestočlanog heteroaril-C1-4alkilena, i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkil-C1-4alkilena; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril, četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkilen, fenil-C1-4alkilen, petočlani do šestočlani heteroaril-C1-4alkilen, i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil-C1-4alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; ili
alternativno, bilo koje R<c3>i R<d3>prikačeno za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su zakačeni, formiraju četvoročlanu, petočlanu, šestočlanu ili sedmočlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od Rg.,
svako R<b3>je samostalno izabrano od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkilena, fenil-C1-4alkilena, petočlanog do šestočlanog heteroaril-C1-4alkilena, i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkil-C1-4alkilena, od čega je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<a4>, R<c4>i R<d4>, je samostalno izabrano od H, C1-6alkila, i C1-6haloalkila; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; ili
alternativno, bilo koje R<c4>i R<d4>prikačeno za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni, formiraju četvoročlanu, petočlanu, šestočlanu ili sedmočlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<b4>je samostalno izabrano od C1-6alkila i C1-6haloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<g>je samostalno izabrano od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksija, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonil, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; i pri čemu „cikloalkil“ se odnosi na nearomatične ciklične ugljovodonike uključujući ciklizovane alkil i/ili alkenil grupe, uključujući funkcionalne grupe koje imaju jedan ili više aromatičnih prstenova fuzionisanih sa prstenom cikloalkila;
s tim da:
1) A<1>-A<2>-A<3>nije Y-Y kada je jedno od A<1>, A<2>ili A<3>veza, ili Y-Y-Y; i
2) kada A<3>je -Y- ili -C1-3alkilen-Y- onda R<A>je H, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil ili C1-6haloalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>.
[0016] U nekim izvedbama, A<1>je veza.
[0017] U nekim izvedbama, A<2>je veza.
[0018] U nekim izvedbama, A<3>je veza.
[0019] U nekim izvedbama, R<A>je H, halo, C1-6alkil ili C1-6haloalkil.
[0020] U nekim izvedbama, R<A>je C1-6alkil.
[0021] U nekim izvedbama, R<A>je metil ili etil.
[0022] U nekim izvedbama, A<1>je veza. Na primer, R<1>je A<2>-A<3>-R<A>.
[0023] U nekim izvedbama, A<1>je veza, A<2>je veza a A<3>je Cy<A3>. Na primer, R<1>je Cy<A3>-R<A>.
[0024] U nekim izvedbama, jedno od A<1>, A<2>i A<3>nije veza.
[0025] U nekim izvedbama, jedno od A<1>, A<2>i A<3>je -C1-3alkilen-, -Y-, -C1-3alkilen-Y- ili -Y-C1-3alkilen-. U nekim izvedbama, jedno od A<1>, A<2>i A<3>je - C1-6alkilen- ili -Y-. U nekim izvedbama, jedno od A<1>, A<2>i A<3>je -C1-6alkilen-. U nekim izvedbama, jedno od A<1>, A<2>i A<3>je metilen.
[0026] U nekim izvedbama, R<1>je H, halo, C1-6alkil ili C1-6haloalkil.
[0027] U nekim izvedbama, R<1>je C1-6alkil. U nekim izvedbama, R<1>je metil ili etil.
[0028] U nekim izvedbama, R<1>je A<2>-A<3>-R<A>.
[0029] U nekim izvedbama, R<1>je Cy<A3>-R<A>.
[0030] U nekim izvedbama, Cy<A3>je C3-7cikloalkil, petočlani do šestočlani heteroaril, ili četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<A3>.
[0031] U nekim izvedbama, Cy<A3>je C3-6cikloalkil ili č etvoročlani do šestočlani heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta samostalno izabrana od R<A3>.
[0032] U nekim izvedbama, Cy<A3>je piperidinil, cikloheksil ili tetrahidropiranil; svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta samostalno izabrana od R<A3>.
[0033] U nekim izvedbama, Cy<A3>je C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 samostalno izabrane R<A3>grupe. U nekim izvedbama, Cy<A3>je cikloheksil i ciklopropil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 samostalno izabrane R<A3>grupe.
[0034] U nekim izvedbama, Cy<A3>je četvoročlani do šestočlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 samostalno izabrane R<A3>grupe. U nekim izvedbama, Cy<A3>je piperidinil ili morfolinil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 samostalno izabrane R<A3>grupe.
U nekim izvedbama, Cy<A3>je piridil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 samostalno izabrane R<A3>grupe.
[0035] U nekim izvedbama, Cy<A3>je piperidinil, cikloheksil, tetrahidropiranil, pirazolil, piridinil, azetidinil, ciklopropil ili morfolinil; svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta samostalno izabrana od R<A3>.
[0036] U nekim izvedbama, Cy<A3>je piperidinil, piridil, morfolinil, cikloheksil ili tetrahidropiranil; svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 samostalno izabrane R<A3>grupe.
[0037] U nekim izvedbama, Cy<A3>je piperidinil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 samostalno izabrane R<A3>grupe.
[0038] U nekim izvedbama, Cy<A3>je cikloheksil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 samostalno izabrane R<A3>grupe.
[0039] U nekim izvedbama, Cy<A3>je morfolinil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 samostalno izabrane R<A3>grupe.
[0040] U nekim izvedbama, Cy<A3>je
pri čemu Cy<A3>-1, Cy<A3>-2 i Cy<A3>-3 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<A3>.
[0041] U nekim izvedbama, A<1>je veza, A<2>je veza, A<3>je veza a R<A>je metil ili etil; ili A<1>je veza, A<2>je veza a A<3>je Cy<A3>-R<A>izabrano od
[0042] U nekim izvedbama, R<A>je C1-6alkil, CN, OR<a1>, NR<c1>R<d1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>ili S(O)2NR<c1>R<d1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta samostalno izabrana od R<11>, s tim da, ukoliko je R<A>prikačeno za atom azota, onda R<A>nije CN, OR<a1>ili NR<c1>R<d1>.
[0043] U nekim izvedbama, R<A>je C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>i S(O)2R<b1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1 supstituentom izabranim od R<11>, s tim da, ukoliko je R<A>prikačeno za atom azota, onda R<A>nije CN ili OR<a1>. U nekim izvedbama, R<b1>je izopropil.
[0044] U nekim izvedbama, svako R<A>je samostalno izabrano od C1-3alkila, CN, OH, metilkarbonila, metoksikarbonila, N,N-dimetilaminokarbonila i metilsulfonila, pri čemu pomenuti C1-3alkil je opciono supstituisan sa OH ili OCH3grupom, s tim da, ukoliko je R<A>prikačeno za atom azota, onda R<A>nije CN ili OH.
[0045] U nekim izvedbama, svako R<A>je samostalno izabrano od CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2i C(O)N(CH3)(CH2CH3).
[0046] U nekim izvedbama, svako R<A>je samostalno izabrano od CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)N(CH3)(CH2CH3), C(O)NHCH3, C(O)NH(CH2CH3) i C(O)[morfolin-4-il].
[0047] U nekim izvedbama, svako R<11>je samostalno OR<a3>.
[0048] U nekim izvedbama, svako R<11>je samostalno OH ili OCH3.
[0049] U nekim izvedbama, Cy<A3>je piperidinil, cikloheksil, tetrahidropiranil, pirazolil, piridinil, azetidinil, ciklopropil ili morfolinil; svaki opciono supstituisan sa R<A>samostalno izabrano od CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2OH, C(O)CH(CH3)OH, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH3), C(O)N(CH2CH3)2, C(O)NH(CH2CH3), C(O)N(CH3)(CH2CH3), CH2C(O)N(CH3)2, 1-metil-2-oksopirolidin-3-il, C(O)(ciklopropil), N(CH3)2i C(O)(morfolin-4-il).
[0050] U nekim izvedbama, Cy<A3>je piperidinil, cikloheksil ili tetrahidropiranil; svaki opciono supstituisan sa R<A>samostalno izabrano od CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(CH3)OH, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH3), C(O)N(CH2CH3)2, C(O)NH(CH2CH3) i C(O)N(CH3)(CH2CH3).
[0051] U nekim izvedbama, Cy<A3>je piperidinil, cikloheksil, ili tetrahidropiranil; svaki opciono supstituisan sa R<A>samostalno izabrano od CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)N(CH3)(CH2CH3), C(O)NHCH3, C(O)NH(CH2CH3) i C(O)(morfolin-4-il)
[0052] U nekim izvedbama, Cy<A3>je piperidinil, piridil, morfolinil, cikloheksil ili tetrahidropiranil; svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 grupe samostalno izabrane od CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2i C(O)N(CH3)(CH2CH3).
[0053] U nekim izvedbama, A<1>je veza, A<2>je Cy<A2>, A<3>je -Y-, R<A>je C3-6cikloalkil (na primer, ciklopropil), -Y- je C(O), i Cy<A2>je četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil (na primer, piperidinil).
[0054] U nekim izvedbama, R<1>je
U nekim izvedbama, R<1>je
U nekim izvedbama, R<1>je
U nekim izvedbama, R<1>je
U nekim izvedbama, R<1>je
[0055] U preferiranim izvedbama, Cy<B>formira vodoničnu vezu sa NH amidne grupe. Na primer, ukoliko Cy<B>grupa ima okso grupu, Cy<B>može formirati vodoničnu vezu kroz karbonil grupu sa NH amidne grupe. Slično tome, Cy<B>može biti supstituisano supstituentom koji donira elektron sposobnim za formiranje vodonične veze sa NH amidne grupe. U nastavku su ilustrativni primeri gde W je grupa koja donira elektron kao što je halo, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>OR<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>i S(O)2NR<c2>R<d2>:
[0056] U nekim izvedbama, Cy<B>je Cy<B>-1 opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 samostalno izabrane R<B>grupe. U nekim izvedbama, Cy<B>je Cy<B>-2 opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 samostalno izabrane R<B>grupe. U nekim izvedbama, Cy<B>je Cy<B>-3 opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 samostalno izabrane R<B>grupe.
[0057] U nekim izvedbama, Cy<B>je
U nekim izvedbama, Cy<B>je Cy<B>-1a. U nekim izvedbama, Cy<B>je Cy<B>-2a. U nekim izvedbama, Cy<B>je Cy<B>-3a.
[0058] U izvedbama pronalaska, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>.
[0059] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1 i Cy<B>-2 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 samostalno izabrane R<B>grupe.
[0060] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1 i Cy<B>-2 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>.
[0061] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2 i Cy<B>-3 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 samostalno izabrane R<B>grupe.
[0062] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1 je opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 samostalno izabrane R<B>grupe.
[0063] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-2 je opcino supstituisan sa 1, 2 ili 3 samostalno izabrane R<B>grupe.
[0064] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-3 je opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 samostalno izabrane R<B>grupe.
[0065] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1 i Cy<B>-2 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>; svako R<B>je samostalno metil, etil, izopropil, sek-butil ili fenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<12>je samostalno izabrana od halo, fenil i OR<a4>; pri čemu pomenuti fenil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta samostalno izabrana od R<g>grupe;
svako R<a4>je H ili C1-3alkil; i
svako R<g>je samostalno izabrano od halo.
[0066] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>;
svako R<B>je samostalno metil, etil, izopropil, sek-butil, 2-piridinil ili fenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<12>je samostalno izabrano od C1-6alkila, halo, fenila i OR<a4>; pri čemu pomenuti C1-6alkil i fenil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta samostalno izabrana od R<g>grupe;
svako R<a4>je H ili C1-3alkil; i
svako R<g>je samostalno izabrano od halo.
[0067] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2 i Cy<B>-3 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>; svako R<B>je samostalni metil, etil, izopropil, sek-butil ili fenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, fenila i OR<a4>; pri čemu pomenuti fenil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta samostalno izabrana od R<g>grupe;
svako R<a4>je H ili C1-3alkil; i
svako R<g>je samostalno izabrano od halo.
[0068] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1 i Cy<B>-2 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 grupe samostalno izabrane od nesupstituisanog fenila, 4-fluoro-fenila, CH2(fenil), CH(CH2OH)fenil, CH3, CH2CH3, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH2CH3i OCH3.
[0069] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2 i Cy<B>-3 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 grupe samostalno izabrane od nesupstituisanog fenila, 4-fluoro-fenila, 3-fluorofenila, 2-fluorofenila, 2-piridinila, CH2(fenil), CH(CH2OH)fenila, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH2CH3i OCH3.
[0070] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2 i Cy<B>-3 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od nesupstituisanog fenila, 4-fluoro-fenila, 3-fluoro-fenila, 2-fluoro-fenila, CH2(fenil), CH(CH2OH)fenila, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH2CH3i OCH3.
[0071] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-2 i Cy<B>-3 su svako opciono supstituisane 1, 2 ili 3 grupe samostalno izabrane od nesupstituisanog fenila, CH(CH3)2i 2-piridinila.
[0072] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-2 je opciono supstituisane 1, 2 ili 3 grupe samostalno izabrane od nesupstituisanog fenila, CH(CH3)2, i 2-piridinila.
[0073] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-3 je opciono supstituisane 1, 2 ili 3 grupe samostalno izabrane od nesupstituisanog fenila, CH(CH3)2, i 2-piridinila.
[0074] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-3 je supstituisano sa nesupstituisanim fenilom i CH(CH3)2. U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-3 je supstituisano sa piridinilom (na primer, 2-piridinil, 3-piridinil i 4-piridinil) i CH(CH3)2.
[0075] U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalno izabrano od halo, C1-6alkila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, č etvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, CN, OR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>i NR<c2>C(O)OR<a2>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i č etvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>.
[0076] U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalno nesupstituisani fenil, 4-fluoro-fenil, 3-fluorofenil, 2-fluorofenil, CH2(fenil), CH(CH2OH)fenil, Br, Cl, CN, CH3, CHF2, CH2CH3, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH(OH)(CH3), OCH3, OCH2CH3, C(O)NH2, C(O)CH3, 2,5-difluorofenil, 3-piridinil, 2-piridinil, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 1-metil-17f-pirazol-3-il, 1-metil-1H-pirazol-5-il, 1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il, 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il, 2-metiltiazol-5-il, cikloheksil, 3-cijanofenil, 5-metilizoksazol-3-il, 5-fluoropiridin-3-il, 5-fluoropiridin-2-il, 3-cijanofenil, CH2CN, tiazol-4-il, 6-metilpiridin-3-il, 2-metilpiridin-3-il, 6-metilpiridin-2-il, pirimidin-2-il, morfolin-4-il, ciklopropil, oksazol-2-il, CCCH(OH)(CH3) ili C(O)NH(4-fluoro-fenil).
[0077] U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalno nesupstituisani fenil, 4-fluoro-fenil, 3-fluorofenil, 2-fluorofenil, CH2(fenil), CH(CH2OH)fenil, Br, CN, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH(OH)(CH3), OCH3, OCH2CH3, C(O)NH2, C(O)CH3, 2,5-difluorofenil, 3-piridinil, 2-piridinil, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 1-metil-1H-pirazol-5-il, 2-metiltiazol-5-il, cikloheksil, 3-cijanofenil, 5-metilizoksazol-3-il, 5-fluoropiridin-3-il, 3-cijanofenil, CH2CN, tiazol-4-il, 6-metilpiridin-3-il, pirimidin-2-il, morfolin-4-il, ciklopropil, oksazol-2-il, CCCH(OH)(CH3) ili C(O)NH(4-fluoro-fenil).
[0078] U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalno nesupstituisani fenil, 4-fluoro-fenil, 3-fluorofenil, 2-fluorofenil, 2-piridinil, CH2(fenil), CH(CH2OH)fenil, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH3, OCH2CH3ili C(O)NH(4-fluoro-fenil).
[0079] U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalno nesupstituisani fenil, 4-fluoro-fenil, CH2(fenil), CH(CH2OH)fenil, CH3, CH2CH3, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH3, OCH2CH3ili C(O)NH(4-fluorofenil).
[0080] U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalno nesupstituisani fenil, 4-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 2- fluorofenil, CH2(fenil), CH(CH2OH)fenil, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH3, OCH2CH3ili C(O)NH(4-fluoro-fenil).
[0081] U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalno nesupstituisani fenil ili 4-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 2-fluorofenil, 2-piridinil, CH3, CH2CH3ili CH(CH3)2. U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalno nesupstituisani fenil ili 4-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 2-fluoro-fenil, CH3, CH2CH3ili CH(CH3)2. U nekim izvedbama, svako R<B>je nesupstituisani fenil, CH(CH3)2ili 2-piridinil. U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalno nesupstituisani fenil ili 4-fluoro-fenil. U nekim izvedbama, svako R<B>je nesupstituisani fenil. U nekim izvedbama, svako R<B>je 4-fluorofenil. U nekim izvedbama, svako R<B>je piridinil (na primer, 2-piridinil). U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalno nesupstituisani fenil ili CH(CH3)2. U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalno nesupstituisani fenil ili CH2CH3. U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalni 4-fluoro-fenil ili CH(CH3)2. U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalni 4-fluoro-fenil ili CH2CH3. U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalni 3-fluoro-fenil ili CH(CH3)2. U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalni 3-fluoro-fenil ili CH2CH3. U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalni 2-fluoro-fenil ili CH(CH3)2. U nekim izvedbama, svako R<B>je samostalni 2-fluoro-fenil ili CH2CH3.
[0082] U nekim izvedbama, svako R<C>je samostalno izabrano od OH, halo, C1-4alkila i C1-3haloalkila. U nekim izvedbama, svako R<C>je nezavisni halo ili C1-4alkil. U nekim izvedbama, svako R<C>je samostalni F, Cl ili metil. U nekim izvedbama, svako R<C>je F.
[0083] U nekim izvedbama, R<1>je
R<A>je CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)(ciklopropil), C(O)CH2CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, SO2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)N(CH3)(CH2CH3) ili C(O)(morfolin-4-il);
Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2 i Cy<B>-3 su svako opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta samostalno izabrana od R<B>; svako R<B>je samostalno nesupstituisani fenil, 4-F-fenil, 3-F-fenil, 2-F-fenil, 2-piridinil, CH2(fenil), CH(fenil)CH2OH, metil, etil, izopropil, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH ili OCH2CH3; i
R<C>je F, Cl ili Br.
[0084] U nekim izvedbama, R<1>je
R<A>je CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, SO2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2ili C(O)N(CH3)(CH2CH3);
Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1 i Cy<B>-2 su svako opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta samostalno izabrana od R<B>;
svako R<B>je samostalno nesupstituisani fenil, 4-F-fenil, CH2(fenil), CH(fenil)CH2OH, metil, etil, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH ili OCH2CH3; i
R<C>je F, Cl ili Br.
[0085] U nekim izvedbama, R<1>je
R<A>je CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, SO2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)N(CH3)(CH2CH3) ili C(O)(morfolin-4-il);
Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2 i Cy<B>-3 su svako opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta samostalno izabrana od R<B>; svako R<B>je samostalno nesupstituisani fenil, 4-F-fenil, 3-F-fenil, 2-F-fenil, CH2(fenil), CH(fenil)CH2OH, metil, etil, izopropil, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH ili OCH2CH3; i
R<C>je F, Cl ili Br.
[0086] U nekim izvedbama: (1) A<1>, A<2>i A<3>su svako veza i R<A>je C1-6alkil ili (2) A<1>i A<2>su oba veza, A<3>je Cy<A3>, i svako R<A>je samostalno izabrano od C1-6alkila, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>i S(O)2R<b1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa R<11>grupom, s tim da ukoliko je R<A>prikačeno za atom azota, onda R<A>nije CN ili OR<a1>;
svako R<a1>, R<c1>i R<d1>su samostalno H ili C1-4alkil;
svako R<b1>je samostalni C1-4alkil;
svako R<11>je samostalno OR<a3>;
Cy<B>je 7,8-dihidrohinolin-2,5(1H,6H)-dion ili 2-piridon prsten, koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 samostalno izabrane R<B>grupe;
svako R<B>je samostalno metil, etil, izopropil, sek-butil ili fenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 samostalno izabrane R<12>grupe;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, fenila i OR<a4>; pri čemu pomenuti fenil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 samostalno izabrane R<8>grupe; i svako R<g>je samostalno halo;
svako R<a4>je samostalno H ili C1-4alkil; i
svako R<C>je samostalno halo ili C1-4alkil.
[0087] U nekim izvedbama: (1) A<1>, A<2>i A<3>su svako veza a R<A>je metil ili etil; ili (2) A<1>i A<2>su oba veza, A<3>-R<A>je izabrano od
i
svako R<A>je samostalno izabrano od C1-3alkil, CN, OH, metilkarbonila, metoksikarbonila, N,N-dimetilaminokarbonila i metilsulfonila, pri čemu pomenuti C1-3alkil je opciono supstituisan sa OH ili OCH3grupom, s tim da ukoliko je R<A>prikačeno za atom azota, onda R<A>nije CN ili OH;
Cy<B>je 7,8-dihidrohinolin-2,5(1H,6H)-dion ili 2-piridon prsten, koji je opciono supstituisan sa R<B>grupom; svako R<B>je samostalno metil, etil, izopropil, sek-butil ili fenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 samostalno izabrane R<12>grupe;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, fenila i OH; pri čemu pomenuti fenil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 samostalno izabrane R<g>grupe; i
svako R<g>je F.
[0088] U nekim izvedbama: A<1>i A<2>su oba veza, A<3>-R<A>je,
svako R<A>je samostalno izabrano od C1-3alkila, metilkarbonila, etilkarbonila, izo-propilkarbonila, N,N-dimetilaminokarbonila, N,N-dietilaminokarbonila, N,N-(metil)(etil)aminokarbonila i C(O)[morfolin-4-il].;
Cy<B>je 7,8-dihidrohinolin-2,5(1H,6H)-dion ili 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin prsten, koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 samostalno izabrane R<B>grupe;
svako R<B>je samostalno metil, etil, izopropil, sek-butil ili fenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 samostalno izabrane R<12>grupe; i svako R<12>je samostalno izabrano od halo.
[0089] U nekim izvedbama, predmetno otkriće pruža jedinjenja koja imaju Formulu (IIc1) ili Formulu (IIc2):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu varijable Formule (IIc1) i Formule (IIc2) su kao što je definisano u Formuli (IIb1) ili Formuli (IIb2) ili bilo kojim izvedbama jedinjenja Formule (IIb1) ili Formule (IIb2) kao što je opisano u tekstu.
[0090] U nekim izvedbama, predmetno otkriće pruža jedinjenja koja imaju Formulu (IId1) ili Formulu (IId2):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu varijable Formule (IId1) i Formule (IId2) su kao što je definisano u Formuli (IIb1) ili Formuli (IIb2) ili bilo kojim izvedbama jedinjenja Formule (IIb1) ili Formule (IIb2) kao š to je opisano u tekstu.
[0091] U nekim izvedbama, predmetno otkriće pruža jedinjenja koja imaju Formulu (IIg1) ili Formulu (IIg2):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu varijable Formule (IIg1) i Formule (IIg2) su kao što je definisano u Formuli (IIb1) ili Formuli (IIb2) ili bilo kojim izvedbama jedinjenja Formule (IIb1) ili Formule (IIb2) kao što je opisano u tekstu.
[0092] U nekim izvedbama, predmetno otkriće pruža jedinjenja koja imaju Formulu (IIg3), Formulu (IIg4), Formulu (IIg5):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu varijable Formule (IIg3), Formule (IIg4) i Formule (IIg5) su kao što je definisano u Formuli (IIb1) ili Formuli (IIb2) ili bilo kojim izvedbama jedinjenja Formule (IIb1) ili Formule (IIb2) kao što je opisano u tekstu, a t je 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0093] U nekim izvedbama:
R<1>je A<1>-A<2>-A<3>-R<A>;
A<1>je izabrano iz veze, Cy<A1>, -Y-, -C1-3alkilen-, -C1-3alkilen-Y-, - Y -C1-3alkilen- i -C1-2alkilen-Y-C1-2alkilen-; pri čemu pomenute alkilen grupe su svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od halo, CN, OH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, C1-3haloalkoksi, amino, C1-3alkilamino i di(C1-3alkil)amino;
A<2>je izabrano iz veze, Cy<A2>, -Y-, -C1-3alkilen-, -C1-3alkilen-Y-, - Y-C1-3alkilen- i -C1-2alkilen-Y-C1-2alkilen-; pri čemu pomenute alkilen grupe su svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od halo, CN, OH, C1-3alkila, C1-3alkoksija, C1-3haloalkila, C1-3haloalkoksija, amino, C1-3alkilamino i di(C1-3alkil)amino; A<3>je izabrano iz veze, Cy<A3>, -Y-, -C1-3alkilen-, -C1-3alkilen-Y-, - Y-C1-3alkilen- i -C1-2alkilen-Y-C1-2alkilen-; pri čemu pomenute alkilen grupe su svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od halo, CN, OH, C1-3alkila, C1-3alkoksija, C1-3haloalkila, C1-3haloalkoksija, amino, C1-3alkilamino i di(C1-3alkil)amino; R<A>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>OR<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<a1>, S(O)2R<b1>ili S(O)2NR<c1>R<d1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil ili C1-6haloalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>;
Y je O, S, S(O), S(O)2, C(O), C(O)NR<f>, NR<f>C(O), NR<f>C(O)NR<f>, NR<f>S(O)2NR<f>, S(O)2NR<f>, NR<f>S(O)2ili NR<f>;
svako R<f>je samostalno izabrano od H i C1-3alkila;
Cy<A1>je C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril ili četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu svaki petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrano od N, O i S; pri čemu N i S su opciono oksidovani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa; i pri čemu C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<A1>;
svako R<A1>je samostalno izabrano od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksija, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; Cy<A2>je C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril ili četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu svaki petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrani od N, O i S; pri čemu N i S su opciono oksidovani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikoalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa; i pri čemu C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<A2>;
svako R<A2>je samostalno izabrano od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksija, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; Cy<A3>je C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril ili četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu svaki petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrana od N, O i S; pri čemu N i S su opciono oksidovani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa; i pri čemu C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<A3>;
svako R<A3>je samostalno izabrano od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksija, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; svako R<C>je samostalno izabrano od OH, CN, halo, C1-4alkila, C1-3haloalkila, C1-4alkoksija, C1-3haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkilsulfinila, C1-4alkilsulfonila, karbamila, C1-4alkilkarbamila, di(C1-4alkil)karbamila, karboksija, C1-4alkilkarbonila, C1-4alkoksikarbonila, C1-4alkilkarbonilamino, C1-4alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-4alkilaminosulfonila i di(C1-4alkil)aminosulfonila; Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>;
svako R<B>je samostalno izabrano od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, CN, OR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>i NR<c2>C(O)OR<a2>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<11>je samostalno izabrano od CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>OR<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, CN, NO2, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>OR<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>i S(O)2NR<c4>R<d4>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
R<a1>, R<c1>i R<d1>su svako samostalno izabrano od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; ili
alternativno, R<c1>i R<d1>su prikačeni za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni, formiraju četvoročlanu, petočlanu, šestočlanu ili sedmočlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
R<b1>je izabrano od C1-6alkila i C1-6haloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
R<e1>je izabrano od H, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonila, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkilaminosulfonila, karbamil, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila i di(C1-6alkil)aminosulfonila;
svako R<a2>, R<c2>i R<d2>je samostalno izabrano od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>; ili
alternativno, bilo koje R<c2>i R<d2>prikačeno za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni, formiraju četvoročlanu, petočlanu, šestočlanu ili sedmočlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<b2>je samostalno izabrano od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<a3>, R<c3>i R<d3>su samostalno izabrani od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkilena, fenil-C1-4alkilena, petočlanog do šestočlanog heteroaril-C1-4alkilena i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkil-C1-4alkilena; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril, četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkilen, fenil-C1-4alkilen, petočlani do šestočlani heteroaril-C1-4alkilen, i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil-C1-4alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; ili
alternativno, bilo koje R<c3>i R<d3>prikačeno za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni, formiraju četvoročlanu, petočlanu, šestočlanu ili sedmočlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<b3>je samostalno izabrano od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkilena, fenil-C1-4alkilena, petočlanog do šestočlanog heteroaril-C1-4alkilena i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkil-C1-4alkilena, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<a4>, R<c4>i R<d4>je samostalno izabrano od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; ili
alternativno, bilo koje R<c4>i R<d4>prikačeno za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni, formiraju četvoročlanu, petočlanu, šestočlanu ili sedmočlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<b4>je samostalno izabrano od C1-6alkila i C1-6haloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; i
svako R<g>je samostalno izabrano od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksija, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; s tim da:
1) A<1>-A<2>-A<3>nije Y-Y kada je jedno od A<1>, A<2>ili A<3>veza, ili Y-Y-Y; i
2) when A<3>je -Y-ili-C1-3alkilen-Y- onda R<A>je H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil ili C1-6haloalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>.
[0094] U nekim izvedbama:
R<1>je A<1>-A<2>-A<3>-R<A>;
A<1>je izabrano od veze, Cy<A1>, -Y-, -C1-3alkilen-, -C1-3alkilen-Y- i -Y-C1-3alkilen-;
A<2>je izabrano od veze, Cy<A2>, -Y-, -C1-3alkilen-, -C1-3alkilen-Y- i -Y-C1-3alkilen-;
A<3>je izabrano od veze, Cy<A3>, -Y-, -C1-3alkilen-, -C1-3alkilen-Y- i -Y-C1-3alkilen-;
R<A>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>ili S(O)2NR<c1>R<d1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil ili C1-6haloalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>;
Y je O, S, S(O), S(O)2ili C(O);
Cy<A1>je C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril ili četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu svaki petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrana od N, O i S; pri čemu N i S su opciono oksidovani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa; i pri čemu C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<A1>;
svako R<A1>je samostalno izabrano od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksija, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkilaminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; Cy<A2>је C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril ili četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu svaki petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrana od N, O i S; pri čemu N i S su opciono oksidovani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa; i pri čemu C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<A2>;
svako R<A2>je samostalno izabrano od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksija, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonil, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; Cy<A3>je C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril ili četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu svaki petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrana od N, O i S; pri čemu N i S su opciono oksidovani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa; i pri č emu C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<A3>;
svako R<A3>je samostalno izabrano od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksija, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino;
svako R<C>je samostalno izabrano od OH, CN, halo, C1-4alkila, C1-3haloalkila, C1-4alkoksija, C1-3haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkilsulfinila, C1-4alkilsulfonila, karbamila, C1-4alkilkarbamila, di(C1-4alkil)karbamila, karboksija, C1-4alkilkarbonila, C1-4alkoksikarbonila, C1-4alkilkarbonilamino, C1-4alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-4alkilaminosulfonila i di(C1-4alkil)aminosulfonila; Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 su svako opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>;
svako R<B>je samostalno izabrano od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, CN, OR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>i NR<c2>C(O)OR<a2>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<11>je samostalno izabrano od CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>OR<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, CN, NO2, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>OR<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>i S(O)2NR<c4>R<d4>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
R<a1>, R<c1>i R<d1>su svaki samostalno izabrani od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; ili
alternativno, R<c1>i R<d1>prikačeni za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni, formiraju četvoročlanu, petočlanu, šestočlanu ili sedmočlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
R<b1>je izabrano od C1-6alkila i C1-6haloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<a2>, R<c2>i R<d2>je samostalno izabrano od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>; ili
alternativno, bilo koje R<c2>i R<d2>prikačeno za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni, formiraju četvoročlanu, petočlanu, šestočlanu ili sedmočlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<b2>je samostalno izabrano od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<a3>, R<c3>i R<d3>je samostalno izabrano od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkilena, fenil-C1-4alkilena, petočlanog do šestočlanog heteroaril-C1-4alkilena i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkil-C1-4alkilena; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril, četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkilen, fenil-C1-4alkilen, petočlani do šestočlani heteroaril-C1-4alkilen i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil-C1-4alkilen su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; ili
alternativno, bilo koje R<c3>i R<d3>prikačeno za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni, formiraju četvoročlanu, petočlanu, šestočlanu ili sedmočlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<b3>je samostalno izabrano od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkilena, fenil-C1-4alkilena, petočlanog do šestočlanog heteroaril-C1-4alkilena i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkil-C1-4alkilena, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<a4>, R<c4>i R<d4>je samostalno izabrano od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; ili
alternativno, bilo koje R<c4>i R<d4>prikačeno za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni, formiraju četvoročlanu, petočlanu, šestočlanu ili sedmočlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<b4>je samostalno izabrano od C1-6alkila i C1-6haloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; i
svako R<g>je samostalno izabrano od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamil, karboksija, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino;
s tim da:
1) A<1>-A<2>-A<3>nije Y-Y kada je jedno od A<1>, A<2>ili A<3>veza, ili Y-Y-Y; i
2) kada A<3>je -Y-ili-C1-3alkilen-Y-onda R<A>je H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil ili C1-6haloalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>.
[0095] U nekim izvedbama:
R<1>je A<1>-A<2>-A<3>-R<A>;
A<1>je izabrano od veze, -Y- i -C1-3alkilena-;
A<2>je izabrano od veze, -Y- i -C1-3alkilena-;
A<3>je izabrano od veze, Cy<A3>, -Y- i -C1-3alkilena-;
R<A>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>ili S(O)2NR<c1>R<d1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil ili C1-6haloalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>;
Y je O, S, S(O), S(O)2ili C(O);
Cy<A3>je C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril ili četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu svaki petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrani od N, O i S; pri čemu N i S su opciono oksidovani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa; i pri čemu C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<A3>;
svako R<A3>je samostalno izabrano od OH, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksija, C1-6alkilkarbonila i C1-6alkoksikarbonila;
svako R<C>je samostalno izabrano od OH, CN, halo, C1-4alkila, C1-3haloalkila, C1-4alkoksija, C1-3haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, amino, C1-4alkilamino i di(C1-4alkil)amino;
Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>;
svako R<B>je samostalno izabrano od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, CN, OR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, NR<c2>R<d2>i NR<c2>C(O)R<b2>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<11>je samostalno izabrano od CN, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>i S(O)2NR<c4>R<d4>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
R<a1>, R<c1>i R<d1>su svako samostalno izabrano od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
R<b1>je izabrano od C1-6alkila i C1-6haloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<a2>, R<c2>i R<d2>je samostalno izabrano od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<b2>je samostalno izabrano od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<a3>, R<c3>i R<d3>je samostalno izabrano od H, C1-6alkil, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkilena, fenil-C1-4alkilena, petočlanog do šestočlanog heteroaril-C1-4alkilena i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkil-C1-4alkilena; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril, četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkilen, fenil-C1-4alkilen, petočlani do šestočlani heteroaril-C1-4alkilen i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil-C1-4alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<b3>je samostalno izabrano od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkilena, fenil-C1-4alkilena, petočlanog do šestočlanog heteroaril-C1-4alkilena i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkil-C1-4alkilena, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<a4>, R<c4>i R<d4>, je samostalno izabrano od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<b4>je samostalno izabrano od C1-6alkila i C1-6haloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; i
svako R<g>je samostalno izabrano od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksija, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; s tim da:
1) A<1>-A<2>-A<3>nije Y-Y kada je jedno od A<1>, A<2>ili A<3>veza, ili Y-Y-Y; i
2) kada A<3>je -Y-ili-C1-3alkilen-Y- onda R<A>je H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil ili C1-6haloalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>.
[0096] U nekim izvedbama:
R<1>je A<1>-A<2>-A<3>-R<A>;
A<1>je izabrano od veze i -C1-3alkilena-;
A<2>je izabrano od veze i -C1-3alkilena-;
A<3>je izabrano od veze, Cy<3>i -C1-3alkilena-;
R<A>je H, C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(0)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>ili S(O)2NR<c1>R<d1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>;
Cy<A3>je C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril ili četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu svaki petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrana od N, O i S; pri čemu N i S su opciono oksidovani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa; i pri čemu C3-7cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<A3>;
svako R<A3>je samostalno izabrano od OH, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila i C1-6alkoksija;
svako R<C>je samostalno izabrano od OH, CN, halo, C1-4alkila, C1-3haloalkila, C1-4alkoksija i C1-3haloalkoksija; Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>;
svako R<B>je samostalno izabrano od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, OR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>i C(O)OR<a2>; pri čemu pomenuti C1-6alkil i fenil su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<11>je samostalno izabrano od CN ili OR<a3>;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, CN, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, OR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>i C(O)OR<a4>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; R<a1>, R<c1>i R<d1>su svako samostalno izabrano od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
R<b1>je izabrano od C1-6alkila i C1-6haloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<a2>, R<c2>i R<d2>je samostalno izabrano od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila i fenila; pri čemu pomenuti C1-6alkil i fenil su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<b2>je samostalno izabrano od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila i fenila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<a3>je samostalno izabrano od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, fenil-C1-4alkilena; pri čemu pomenuti C1-6alkil, fenil i fenil-C1-4alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; svako R<a4>, R<c4>i R<d4>, je samostalno izabrano od H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>;
svako R<b4>je samostalno izabrano od C1-6alkila i C1-6haloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<g>; i
svako R<8>je samostalno izabrano od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6alkoksija, C1-6haloalkoksija, cijano-C1-3alkila, HO-C1-3alkila, H2N-C1-3alkila, amino, C1-6alkilamino i di(C1-6alkil)amino.
[0097] U nekim izvedbama:
R<1>je A<1>-A<2>-A<3>-R<A>, (1) pri čemu pomenuto A<1>, A<2>i A<3>su svako veza, a R<A>je C1-6alkil ili C(O)NR<c1>R<d1>, (2) pri čemu pomenuto A<1>je veza, A<2>je veza ili -C1-3alkilen-, A<3>je Cy<A3>, i R<A>je C1-6alkil, CN, OR<a1>, NR<c1>R<d1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>ili S(O)2R<b1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil od R<A>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>, ili (3) pri čemu A<1>je Cy<A1>, A<2>je veza ili C(O), A<3>je Cy<A3>i R<A>je H;
Cy<A1>je C3-7cikloalkil ili č etvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu č etvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrani od N, O i S; pri čemu N i S su opciono oksidovani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso č ime se formira karbonil grupa;
Cy<A3>je C3-7cikloalkil, šestočlani heteroaril ili četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu svaki šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrani od N, O i S; pri čemu N i S su opciono oksidovani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso č ime se formira karbonil grupa; i pri č emu C3-7cikloalkil, šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 C1-6alkila;
Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>;
svako R<B>je samostalno izabrano od C1-6alkila, C2-6alkinila, CN, halo, fenila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, C3-6cikloalkila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, OR<a2>, C(O)R<b2>i C(O)NR<c2>R<d2>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkinil, fenil, petočlani do šestočlani heteroaril, C3-6cikloalkil i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<C>je samostalno izabrano od halo i C1-4alkila;
svako R<11>je samostalno OR<a3>ili C(O)NR<c3>R<d3>;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, C1-6alkila, CN, fenila i OR<a4>;
svako R<a1>, R<c1>i R<d1>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila;
svako R<b1>je samostalno izabrano od C1-6alkila;
svako R<a3>, R<c3>, R<d3>i R<a4>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila; i
svako R<a2>, R<b2>, R<c2>i R<d2>je samostalno izabrano od H, C1-6alkila i fenila; pri čemu pomenuti C1-6alkil i fenil su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>.
U nekim izvedbama: R<1>je A<1>-A<2>-A<3>-R<A>, (1) pri čemu pomenuto A<1>, A<2>i A<3>su svako veza a R<A>je C1-6alkil, ili (2) pri čemu pomenuto A<1>je veza, A<2>je veza ili - C1-3alkilen-, A<3>je Cy<3>, a R<A>je C1-6alkil, CN, OR<a1>, NR<c1>R<d1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>ili S(O)2R<b1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil od R<A>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>;
Cy<A3>je C3-7cikloalkil, šestočlani heteroaril ili četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu svaki šestočlani heteroaril i četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrani od N, O i S; pri čemu N i S su opciono oksidovani; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa;
Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>;
svako R<B>je samostalno izabrano od C1-6alkila, fenila, OR<a2>i C(O)NR<c2>R<d2>; pri čemu pomenuti C1-6alkil i fenil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<C>je samostalno izabrano od halo i C1-4alkila;
svako R<11>je samostalno OR<a3>;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, fenila i OR<a4>;
svako R<a1>, R<c1>i R<d1>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila;
svako R<b1>je samostalno izabrano od C1-6alkila;
svako R<a3>i R<a4>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila; i
svako R<a2>, R<c2>i R<d2>je samostalno izabrano od H, C1-6alkila i fenila; pri čemu pomenuti C1-6alkil i fenil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>.
U nekim izvedbama: R<1>je A<1>-A<2>-A<3>-R<A>, (1) pri čemu pomenuto A<1>, A<2>i A<3>su svako veza, a R<A>je C1-6alkil, ili (2) pri čemu pomenuto A<1>i A<2>su svako veza, A<3>je Cy<3>, a R<A>je C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(0)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>ili S(O)2R<b1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>;
Cy<A3>je C3-7cikloalkil ili č etvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrana od N, O i S; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa;
Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>;
svako R<B>je samostalno izabrano od C1-6alkila i fenila; pri čemu pomenuti C1-6alkil i fenil su opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<C>je samostalno halo;
svako R<11>je samostalno OR<a3>;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, fenila i OR<a4>;
svako R<a1>, R<c1>i R<d1>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila;
svako R<b1>je samostalno izabrano od C1-6alkila; i
svako R<a3>i R<a4>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila.
[0098] U nekim izvedbama: R<1>je A<1>-A<2>-A<3>-R<A>, (1) pri čemu pomenuto A<1>, A<2>i A<3>su svako veza, a R<A>je C1-6alkil, ili (2) pri čemu pomenuto A<1>i A<2>su svako veza, A<3>je Cy<A3>i R<A>je C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(0)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>ili S(O)2R<b1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>;
Cy<A3>je C3-7cikloalkil ili č etvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri č emu č etvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrani od N, O i S; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa;
Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 su svako opciono supstituisano sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>; pri čemu svako R<B>je samostalno izabrano od C1-6alkila i fenila; pri čemu pomenuti C1-6alkil i fenil su opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<C>je samostalno halo;
svako R<11>je samostalno OR<a3>;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, fenila i OR<a4>;
svako R<a1>, R<c1>i R<d1>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila;
svako R<b1>je samostalno izabrano od C1-6alkila; i
svako R<a3>i R<a4>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila.
[0099] U nekim izvedbama: R<1>je A<1>-A<2>-A<3>-R<A>, (1) pri čemu pomenuto A<1>, A<2>i A<3>su svako veza, a R<A>je C1-6alkil, ili (2) pri čemu pomenuto A<1>i A<2>su svako veza, A<3>je Cy<A3>a R<A>je C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(0)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>ili S(O)2R<b1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>;
Cy<A3>je C3-7cikloalkil ili č etvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri č emu č etvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrana od N, O i S; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa;
Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>;
svako R<B>je samostalno izabrano od C1-6alkila i fenila; pri čemu pomenuti C1-6alkil i fenil su opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<C>je samostalno halo;
svako R<11>je samostalno OR<a3>;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, fenila i OR<a4>;
svako R<a1>, R<c1>i R<d1>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila;
alternativno, R<c1>i R<d1>prikačeni za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni, formiraju šestočlanu heterocikloalkil grupu;
svako R<b1>je samostalno izabrano od C1-6alkila; i
svako R<a3>i R<a4>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila.
[0100] U nekim izvedbama: R<1>je A<1>-A<2>-A<3>-R<A>, (1) pri čemu pomenuto A<1>, A<2>i A<3>su svako veza, a R<A>je C1-6alkil ili (2) pri čemu pomenuto A<1>i A<2>su svako veza, A<3>je Cy<A3>, a R<A>je C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(0)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>ili S(O)2R<b1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>;
Cy<A3>je C3-7cikloalkil ili č etvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri č emu č etvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrana od N, O i S; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa;
Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 su svako opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>; pri čemu svako R<B>je samostalno izabrano od C1-6alkila i fenila; pri čemu pomenuti C1-6alkil i fenil su opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<C>je samostalno halo;
svako R<11>je samostalno OR<a3>;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, fenila i OR<a4>;
svako R<a1>, R<c1>i R<d1>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila;
alternativno, R<c1>i R<d1>prikačeni za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni, formiraju šestočlanu heterocikloalkil grupu;
svako R<b1>je samostalno izabrano od C1-6alkila; i
svako R<a3>i R<a4>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila.
[0101] U nekim izvedbama: R<1>je A<1>-A<2>-A<3>-R<A>, (1) pri čemu A<1>, A<2>i A<3>su svako veza, a R<A>je C(O)NR<c1>R<d1>ili C1-6alkil; ili (2) pri čemu A<1>je veza, A<2>je veza ili-C1-3alkilen-, A<3>je Cy<3>a R<A>je H, C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>ili S(O)2R<b1>; pri čemu C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>; (3) pri čemu A<1>je Cy<A1>, A<2>je Y, Y je C(O), A<3>je Cy<3>a R<A>je H; ili (4) pri čemu A<1>je veza, A<2>je Cy<A2>, A<3>je Cy<A3>, pri čemu R<A>je C1-6alkil;
Cy<A3>je petočlani do šestočlani heteroaril, C3-7cikloalkil ili četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrana od N, O i S; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i č etvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso č ime se formira karbonil grupa;
Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 su svako opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta samostalno izabrana od R<B>;
svako R<B>je samostalno izabrano od halo, CN, C1-6alkila, C2-6alkinila, C3-6cikloalkila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, fenila, OR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, petočlani do šestočlani heteroaril, č etvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil i fenil su opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<C>je samostalno halo;
svako R<11>je samostalno OR<a3>ili C(O)NR<c3>R<d3>;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, CN, C1-6alkila i OR<a4>;
svako R<a1>, R<c1>i R<d1>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila;
alternativno, R<c1>i R<d1>prikačeni za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni, formiraju šestočlanu heterocikloalkil grupu;
svako R<b1>je samostalno izabrano od C1-6alkila; i
svako R<a3>i R<a4>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila.
[0102] U nekim izvedbama, Cy<B>je
pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 su svako opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 samostalno izabrane R<B>grupe; R<1>je A<1>-A<2>-A<3>-R<A>, (1) pri čemu A<1>, A<2>i A<3>su svako veza a R<A>je C(O)NR<c1>R<d1>ili C1-6alkil; ili (2) pri čemu pomenuto A1 je veza, A<2>je veza ili -C1-3alkilen-, A<3>je Cy<3>a R<A>je H, C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>ili S(O)2R<b1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<11>; (3) pri čemu A<1>je Cy<A1>, A<2>je Y, Y je C(O), A<3>je Cy<3>i R<A>je H; ili (4) pri čemu A<1>je veza, A<2>je Cy<A2>, A<3>je Cy<3>, pri čemu R<A>je C1-6alkil;
Cy<A3>je petočlani do šestočlani heteroaril, C3-7cikloalkil ili četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil; pri čemu četvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji formiraju prsten samostalno izabrana od N, O i S; pri čemu atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i č etvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila je opciono supstituisan sa okso čime se formira karbonil grupa;
svako R<B>je samostalno izabrano od halo, CN, C1-6alkila, C2-6alkinila, C3-6cikloalkila, petočlanog do šestočlanog heteroarila, četvoročlanog do sedmočlanog heterocikloalkila, fenila, OR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, petočlani do šestočlani heteroaril, č etvoročlani do sedmočlani heterocikloalkil i fenil su opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta samostalno izabrana od R<12>;
svako R<C>je samostalno halo;
svako R<11>je samostalno OR<a3>ili C(O)NR<c3>R<d3>;
svako R<12>je samostalno izabrano od halo, CN, C1-6alkila i OR<a4>;
svako R<a1>, R<c1>i R<d1>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila;
alternativno, R<c1>i R<d1>prikačeni za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su prikačeni, formiraju šestočlanu heterocikloalkil grupu;
svako R<b1>je samostalno izabrano od C1-6alkila; i
svako R<a3>i R<a4>je samostalno izabrano od H i C1-6alkila.
[0103] Dalje treba naglasiti da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih izvedbi, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednoj izvedbi. Nasuprot tome, razne karakteristike pronalaska koje su, radi kratkoće, opisane u kontekstu pojedinačne izvedbe, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj potkombinaciji.
[0104] Na raznim mestima u predmetnoj specifikaciji, ovde dati supstituenti jedinjenja su prikazani u grupama ili opsezima. Posebno je predviđeno da pronalazak uključuje svaku pojedinačnu potkombinaciju članova takvih grupa i opsega. Na primer, pojam „C1-6alkil“ je posebno namenjen da pojedinačno prikaže metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil i C6alkil.
[0105] Na određenim mestima, definicije ili izvedbe se odnose na specifične prstenove (na primer, azetidin prsten, piridin prsten, itd.). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti prikačeni za bilo koji član prstena pod uslovom da valencija atoma nije prekoračena. Na primer, azetidin prsten može biti prikačen na bilo koju poziciju prstena, dok je azetidin-3-il prsten prikačen na 3. poziciju.
[0106] Pojam „n-člani“ gde n je ceo broj obično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u funkcionalnoj grupi gde je n broj atoma koji formiraju prsten. Na primer, piperidinil je primer šestočlanog heterocikloalkil prstena, pirazolil je primer petočlanog heteroaril prstena, piridil je primer šestočlanog heteroaril prstena a 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen je primer desetočlane cikloalkil grupe.
[0107] Kod ovde datih jedinjenja kod kojih se varijabla pojavljuje više od jednom, svaka varijabla može biti različita funkcionalna grupa samostalno izabrana iz grupe koja definiše varijablu. Na primer, tamo gde je struktura opisana da ima dve R grupe koje su simultano prisutne na istom jedinjenju, dve R grupe mogu predstavljati različite funkcionalne grupe samostalno izabrane iz grupe definisane za R. U drugom primeru, kada je opciono višestruki supstituent označen u formi:
u tom slučaju treba razumeti da se supstituent R može pojaviti p broj puta na prstenu, i R može biti različita funkcionalna grupa pri svakom pojavljivanju. Podrazumeva se da svaka R grupa može zameniti bilo koji atom vodonika prikačen za atom prstena, uključujući jedan ili oba (CH2)natoma vodonika. Dalje, u iznad datom primeru, ako se varijabla Q definiše tako da uključuje vodonike, kao kada je rečeno da Q je CH2, NH, itd., bilo koji plutajući supstituent kao što je R u iznad navedenom primeru, može zameniti vodonik Q varijable kao i vodonik u bilo kojoj drugoj nevarijabilnoj komponenti prstena.
[0108] Kao što je ovde korišćeno, fraza „opciono supstituisan“ znači nesupstituisan ili supstituisan. Supstituenti su samostalno izabrani, a supstitucija na bilo kojoj hemijski pristupačnoj poziciji. Kao što je ovde korišćeno, pojam „supstituisan“ znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen supstituentom. Jedan dvovalentni supstituent, na primer, okso, može zameniti dva atoma vodonika. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valentnošću.
[0109] U svim definicijama, pojam „Cn-m“ ukazuje na opseg koji uključuje krajnje tačke, pri čemu n i m su celi brojevi i označavaju broj ugljenika. Primeri uključuju C1-4, C1-6i slične.
[0110] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkil“, upotrebljen samostalno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, se odnosi na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravnolančana ili razgranata, koja ima n do m ugljenika. Primeri alkil funkcionalnih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terc-butil, izobutil, sek-butil; viši homolozi kao što su 2-metil-1-butil, npentil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil i slični. U nekim izvedbama, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika, od 1 do 3 atoma ugljenika ili 1 do 2 atoma ugljenika.
[0111] Kao što je ovde korišćeno, „Cn-malkenil“ se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više dvostrukih ugljenik-ugljenik veza i koja ima n do m ugljenika. Primer alkenil grupa uključuje, ali se ne ograničava na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil i slične. U nekim izvedbama, alkenil funkcionalna grupa sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika.
[0112] Kao što je ovde korišćeno, „Cn-malkinil“ se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više trostrukih ugljenikugljenik veza i koja ima n do m ugljenika. Primer alkinil grupa uključuje, ali se ne ograničava na, etinil, propin-1-il, propin-2-il i slične. U nekim izvedbama, alkinil funkcionalna grupa sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika.
[0113] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkilen“, upotrebljen samostalno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, se odnosi na dvovalentnu alkil povezujuću grupu koja ima n do m ugljenika. Primeri alkilen grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na, etan-1,1-diil, etan-1,2-diil, propan-1,1,-diil, propan-1,3-diil, propan-1,2-diil, butan-1,4-diil, butan-1,3-diil, butan-1,2-diil, 2-metilpropan-1,3-diil i slične. U nekim izvedbama, alkilen funkcionalna grupa sadrži 2 do 6, 2 do 4, 2 do 3, 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 2 atoma ugljenika.
[0114] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkoksi“, upotrebljen samostalno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, se odnosi na grupu formule -O-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m ugljenika. Primer alkoksi grupa uključuje, ali se ne ograničava na, metoksi, etoksi, propoksi (na primer, n-propoksi i izopropoksi), butoksi (na primer, n-butoksi i terc-butoksi) i slične. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0115] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkilamino“ se odnosi na grupu formule -NH(alkil), pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkilamino grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na, N-metilamino, N-etilamino, N-propilamino (na primer, N-(n-propil)amino i N-izopropilamino), N-butilamino (na primer, N-(n-butil)amino i N-(terc-butil)amino) i slične.
[0116] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkoksikarbonil“ se odnosi na grupu formule -C(O)O-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkoksikarbonil grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil (na primer, n-propoksikarbonil i izopropoksikarbonil), butoksikarbonil (na primer, nbutoksikarbonil i terc-butoksikarbonil) i slične.
[0117] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkilkarbonil“ se odnosi na grupu formule -C(O)-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkilkarbonil grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na, metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil (na primer, n-propilkarbonil i izopropilkarbonil), butilkarbonil (na primer, n-butilkarbonil i terc-butilkarbonil) i slične.
[0118] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkilkarbonilamino“ se odnosi na grupu formule -NHC(O)-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0119] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkilsulfonilamino“ se odnosi na grupu formule -NHS(O)2-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0120] Kao što je ovde korišćeno, pojam „aminosulfonil“ se odnosi na grupu formule -S(O)2NH2.
[0121] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkilaminosulfonil“ se odnosi na grupu formule -S(O)2NH(alkil), pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0122] Kao što je ovde korišćeno, pojam „di(Cn-malkil)aminosulfonil“ se odnosi na grupu formule -S(O)2N(alkil)2, pri čemu svaka alkil grupa samostalno ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, svaka alkil grupa ima, samostalno, 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0123] Kao što je ovde korišćeno, pojam „aminosulfonilamino“ se odnosi na grupu formule - NHS(O)2NH2.
[0124] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkilaminosulfonilamino“ se odnosi na grupu formule -NHS(O)2NH(alkil), pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0125] Kao što je ovde korišćeno, pojam „di(Cn-malkil)aminosulfonilamino“ se odnosi na grupu formule -NHS(O)2N(alkil)2, pri čemu svaka alkil grupa samostalno ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, svaka alkil grupa ima, samostalno, 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0126] Kao što je ovde korišćeno, pojam „aminokarbonilamino“, upotrebljen samostalno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, se odnosi na grupu formule -NHC(O)NH2.
[0127] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkilaminokarbonilamino“ se odnosi na grupu formule -NHC(O)NH(alkil), pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0128] Kao što je ovde korišćeno, pojam „di(Cn-malkil)aminokarbonilamino“ se odnosi na grupu formule -NHC(O)N(alkil)2, pri čemu svaka alkil grupa samostalno ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, svaka alkil grupa ima, samostalno, 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0129] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkilkarbamil“ se odnosi na grupu formule -C(O)-NH(alkil), pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0130] Kao što je ovde korišćeno, pojam „tio“ se odnosi na grupu formule -SH.
[0131] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkiltio“ se odnosi na grupu formule -S-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0132] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkilsulfinil“ se odnosi na grupu formule -S(O)-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0133] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-malkilsulfonil“ se odnosi na grupu formule -S(O)2-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0134] Kao što je ovde korišćeno, pojam „amino“ se odnosi na grupu formule -NH2.
[0135] Kao što je ovde korišćeno, pojam „karbamil“ se odnosi na grupu formule -C(O)NH2.
[0136] Kao što je ovde korišćeno, pojam „karbonil“, upotrebljen samostalno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, se odnosi na -C(=O)- grupu, koja se takođe može napisati i C(O).
[0137] Kao što je ovde korišćeno, pojam „karboksi“ se odnosi na -C(O)OH grupu.
[0138] Kao što je ovde korišćeno, pojam „cijano-C1-3alkil“ se odnosi na grupu formule -(C1-3alkilen)-CN.
[0139] Kao što je ovde korišćeno, pojam „HO-C1-3alkil“ se odnosi na grupu formule -(C1-3alkilen)-OH.
[0140] Kao što je ovde korišćeno, pojam „HO-C1-3 alkil“ se odnosi na grupu formule -(C1-3 alkilen)-OH.
[0141] Kao što je ovde korišćeno, pojam „di(Cn-m-alkil)amino“ se odnosi na grupu formule - N(alkil)2, pri čemu dve alkil grupe svaka ima, samostalno, n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, svaka alkil grupa samostalno ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0142] Kao što je ovde korišćeno, pojam „di(Cn-m-alkil)karbamil“ se odnosi na grupu formule -C(O)N(alkil)2, pri čemu dve alkil grupe svaka ima, samostalno, n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, svaka alkil grupa samostalno ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0143] Kao što je ovde korišćeno, pojam „halo“ se odnosi na F, Cl, Br ili I. U nekim izvedbama, halo je F, Cl ili Br. U nekim izvedbama, halo je F ili Cl.
[0144] Kao što je ovde korišćeno, „Cn-mhaloalkoksi“ se odnosi na grupu formule -O-haloalkil koja ima n do m atoma ugljenika. Primer haloalkoksi grupe je OCF3. U nekim izvedbama, haloalkoksi grupa je samo fluorovana. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0145] Kao što je ovde korišćeno, pojam „Cn-mhaloalkil“, upotrebljen samostalno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, se odnosi na alkil grupu koja ima od jednog atoma halogena do 2s+1 atoma halogena koji mogu biti isti ili različiti, gde je „S“ broj atoma ugljenika u alkil grupi, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvedbama, haloalkil grupa je samo fluorovana. U nekim izvedbama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0146] Kao što je ovde korišćeno, pojam „cikloalkil“ se odnosi na nearomatične ciklične ugljovodonike uključujući ciklizovane alkil i/ili alkenil grupe. Cikloalkil grupe mogu uključivati mono ili policiklične (na primer, koje imaju 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) grupe i spirocikle. Atomi ugljenika koji formiraju prsten cikloalkil grupe mogu biti opciono supstituisani sa okso ili sulfido (na primer, C(O) ili C(S)). U definiciju cikloalkila su takođe uključene funkcionalne grupe koje imaju jedan ili više aromatičnih prstenova fuzionisanih (tj., imaju zajedničku vezu sa) za cikloalkil prsten, na primer, benzo ili tienil derivati ciklopentana, cikloheksana i sličnih. Cikloalkil grupa koja sadrži fuzionisan aromatični prsten može biti prikačena preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujući atom koji formira prsten fuzionisanog aromatičnog prstena. Cikloalkil grupe mogu imati 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 ugljenika koji formiraju prsten (C3-10). U nekim izvedbama, cikloalkil je C3-10monociklični ili biciklični cikloalkil. U nekim izvedbama, cikloalkil je C3-7monociklični cikloalkil. U nekim izvedbama, cikloalkil je C3-10monociklični ili biciklični nearomatični karbocikl, koji opciono ima članove prstena koji imaju okso (=O) ili sulfido (=S) supstituciju i koji opciono imaju fenil ili petočlani do šestočlani aromatični heterocikl fuzionisan za nearomatični deo strukture prstena, pri čemu heterocikl ima 1-3 člana prstena samostalno izabrana od N, S ili O. U nekim izvedbama, cikloalkil je C3-7monociklični nearomatični karbocikl, koji opciono ima članove prstena koji imaju okso (=O) ili sulfido (=S) supstituciju i koji opciono imaju fenil ili petočlani do šestočani aromatični heterocikl fuzionisan za nearomatični deo strukture prstena, pri čemu heterocikl ima 1-3 člana prstena samostalno izabrana od N, S ili O. U nekim izvedbama, cikloalkil je C3-7monociklični cikloalkil. Primer cikloalkil grupa uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cidoheptatrienil, norbornil, norpinil, norkamil i slični. U nekim izvedbama, cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0147] Kao što je ovde korišćeno, pojam „aril“, upotrebljen samostalno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, se odnosi na aromatičnu ugljovodoničnu grupu, koja može biti monociklična ili policiklična (na primer, koja ima 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena). Primeri aril prstenova uključuju, ali se ne ograničavaju na, fenil, 1-naftil, 2-naftil i slične. U nekim izvedbama, aril grupe imaju od 6 do 10 atoma ugljenika ili atoma ugljenika. U nekim izvedbama, aril grupa je monociklična ili biciklična grupa. U nekim izvedbama, aril grupa je fenil ili naftil. U nekim izvedbama, aril grupa je fenil.
[0148] Kao što je ovde korišćeno, pojam „fenilen“ se odnosi na dvovalentnu fenil povezujuću grupu. U nekim izvedbama, fenilen je opciono supstituisan kao što je opisano u tekstu.
[0149] Kao što je ovde korišćeno, pojam „heteroaryl“ se odnosi na monociklični ili policiklični aromatični heterocikl koji ima najmanje jedan heteroatom član prstena izabran od sumpora, kiseonika i azota. U nekim izvedbama, heteroaril prsten ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma člana prstena samostalno izabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvedbama, bilo koje N koje formira prsten u heteroaril funkcionalnoj grupi može biti N-oksid. U jednoj izvedbi, heteroaril grupa je heteroaril grupa sa 5 do 10 članova. U sledećoj izvedbi heteroaril grupa je petočlana do šestočlana heteroaril grupa. U određenim izvedbama, heteroaril grupa je monociklični ili biciklični aromatični prstenasti sistem koji ima 5 do 10 atoma koji formiraju prsten, pri čemu 1 do 4 atoma koji formiraju prsten su heteroatomi samostalno izabrani od N, O i S, pri čemu N i S kao članovi prstena su svako opciono oksidovani, ugljenik članovi prstena mogu biti opciono zamenjeni karbonilom. U sledećoj preferiranoj izvedbi, heteroaril grupa je monociklični aromatični prstenasti sistem koji ima 5 do 6 atoma koji formiraju prsten, pri čemu 1 do 4 atoma koji formiraju prsten su heteroatomi samostalno izabrani od N, O i S, pri čemu N i S kao članovi prstena su svako opciono oksidovani, ugljenik članovi prstena mogu biti opciono zamenjeni karbonilom.
[0150] U nekim izvedbama, heteroaril je petočlani ili šestočlani heteroaril prsten. Petočlani heteroaril prsten je heteroaril sa prstenom koji ima pet atoma prstena pri čemu su jedan ili više (na primer, 1, 2 ili 3) atoma prstena samostalno izabrana od N, O i S. Primerni petočlani prstenasti heteroarili su tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil. Š estočlani heteroaril prsten je heteroaril sa prstenom koji ima šest atoma prstena pri čemu jedan ili više (na primer, 1, 2 ili 3) atoma prstena su samostalno izabrani od N, O i S. Primerni šestočlani prstenasti heteroarili su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, piridon, uracil i piridazinil. U nekim izvedbama, piridon je supstituisan na primer., 1-metilpiridin-2(1H)-onom i 1-fenilpiridin-2(1H)-onom. U nekim izvedbama, uracil je supstituisan sa, na primer, fenilom, izopropilom i piridinilom. U nekim izvedbama, uracil je supstituisan fenilom i izopropilom, na primer, 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidinom. U nekim izvedbama, uracil je supstituisan piridinilom i izopropilom, na primer, 1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidinom.
[0151] Kao što je ovde korišćeno, pojam „heteroarilen“, se odnosi na dvovalentnu heteroaril povezujuću grupu. U nekim izvedbama, heteroarilen je opciono supstituisan kao što je opisano u tekstu.
[0152] Kao što je ovde korišćeno, „heterocikloalkil“ se odnosi na nearomatične monociklične ili policiklične heterocikle koji imaju jedan ili više heteroatoma koji formiraju prsten izabranih od O, N ili S. Uključeni u heterocikloalkil su monociklične četvoročlane, petočlane, šestočlane, sedmočlane, osmočlane, devetočlane ili desetočlane heterocikloalkil grupe. Heterocikloalkil grupe mogu takođe uključivati spirocikle. Primer heterocikloalkil grupa uključuje pirolidin-2-on, 1,3-izoksazolidin-2-on, piranil, tetrahidropuran, oksetanil, azetidinil, morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil, azepanil, benzazapen i slične. Atomi i heteroatomi ugljenika heterocikloalkil grupe koji formiraju prsten mogu biti opciono supstituisani sa okso<ili sulfido (na primer, C(O), S(O), C(S) ili S(O)>2, itd.). Heterocikloalkil grupa može biti prikačena preko atomaugljenika koji formira prsten ili heteroatoma koji formira prsten. U nekim izvedbama, heterociklo alkil grupa sadrži 0 do 3 dvostruke veze. U nekim izvedbama, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke veze. U definiciju heterocikloalkila su takođe uključene funkcionalne grupe koje imaju jedan ili više aromatičnih prstena fuzionisanih (tj. Imaju zajedničku vezu sa) sa cikloalkil prstenom, na primer, benzo ili tienil derivati piperidina, morfolina, azepina, itd. Heterocikloalkil grupa koja sadrži fuzionisan aromatični prsten može biti prikačena preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujući atom koji formira prsten fuzionisanog aromatičnog prstena. U nekim izvedbama, heterocikloalkil grupa je morfolin prsten, pirolidin prsten, piperazin prsten, piperidin prsten, dihidropiran prsten, tetrahidropiran prsten, tetrahiropiridin, azetidin prsten ili tetrahidrofuran prsten. U određenim izbedbama, heterocikloalkil grupa je monociklični ili biciklični nearomatični prsten ili prstenast sistem koji ima 4 do 10 atoma koji formiraju prsten, pri č emu 1 do 4 atoma koji formiraju prsten su heteroatomi samostalno izabrani od N, O i S, pri čemu N i S kao članovi prstena su svaki opciono oksidovani, ugljenik članovi prstena mogu biti opciono zamenjeni karbonilom, a heterocikloalkil grupa može biti opciono fuzionisana za petočlani do šestočlani heteroaril ili fenil prsten, pri čemu petočlani do šestočlani heteroaril prsten može imati 1-3 člana heteroatom prstena samostalno izabrana od N, O i S. U sledećoj izvedbi, heterocikloalkil grupa je monociklični nearomatični prsten ili prstenast sistem koji ima 4 do 6 atoma koji formiraju prsten, pri čemu 1 do 2 atoma koji formiraju prsten su heteroatomi samostalno izabrani od N, O i S, pri čemu N i S kao članovi prstena su svaki opciono oksidovani, ugljenik članovi prstena mogu biti opciono zamenjeni karbonilom, a heterocikloalkil grupa može biti opciono fuzionisana za petočlani do šestočlani heteroaril ili fenil prsten, pri čemu petočlani do šestočlani heteroaril prsten može imati 1-3 heteroatoma člana prstena samostalno izabrana od N, S i O. U nekim izvedbama, desetočlana heterocikloalkil grupa je 7,8-dihidrohinolin-2,5(1H,6H)-dion. U nekim izvedbama, šestočlana heterocikloalkil grupa je piperidinil, piperazinil ili tetrahidropiranil.
[0153] U nekim izvedbama, aril grupa (na primer, fenil), heteroaril grupa, heterocikloalkil grupa ili cikloalkil grupa kao što je ovde korišćeno (na primer, u varijablama Cy<A1>, Cy<A2>, Cy<A3>itd.) može biti terminalna grupa ili interna grupa (na primer, dvovalentni povezivač). U nekim izvedbama, pojmovi aril, heteroaril, heterocikloalkil i cikloalkil i njihovi korespondirajući pojmovi arilen, heteroarilen, hetercikloalkilen i cikloalkilen se koriste naizmenično. Iskusni praktikant će lako prepoznati da li je takva grupa terminalni supstituent ili povezivač na osnovu strukture, ovde opisanih supstituenata, i konteksta u kom se takav pojam pojavljuje. Na primer, iako otkriće može navesti fenil u definiciji varijabli kao što je Cy<A2>, u zavisnosti od obrasca supstitucije, otkriće takođe pokriva fenilen grupe.
[0154] Kao što je ovde korišćeno, „Cn-mcikloalkil-Co-palkilen“ se odnosi na grupu formule - alkilen-cikloalkil, pri čemu cikloalkil grupa ima n do m članova prstena a alkilen grupa ima o do p atoma ugljenika.
[0155] Kao što je ovde korišćeno, „Cn-mheterocikloalkil-Co-palkilen“ se odnosi na grupu formule -alkilenheterocikloalkil, pri čemu heterocikloalkil grupa ima n do m članova prstena a alkilen grupa ima o do p atoma ugljenika.
[0156] Kao što je ovde korišćeno, „phenyl-Co-p alkylene“ se odnosi na grupu formule -alkilen-fenil, pri čemu alkilen grupa ima o do p atoma ugljenika.
[0157] Kao što je ovde korišćeno, „Cn-maril-Co-palkilen“ se odnosi na grupu formule - alkilen-aril, pri čemu aril grupa ima n do m članova prstena a alkilen grupa ima o do p atoma ugljenika.
[0158] Kao što je ovde korišćeno, „Cn-mheteroaril-Co-palkilen“ se odnosi na grupu formule - alkilen-heteroaril, pri čemu heteroaril grupa ima n do m članova prstena a alkilen grupa ima o do p atoma ugljenika.
[0159] Kao što je ovde korišćeno, pojam „okso“ se odnosi na atom kiseonika kao dvovalentni supstituent, koji formira karbonil grupu kada je prikačen na ugljenik (na primer, C=O) ili prikačen na heteroatom formira sulfoksid ili sulfon grupu.
[0160] Na određenim mestima, definicije ili izvedbe se odnose na specifične prstenove (na primer, azetidin prsten, piridin prsten, itd.). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti zakačeni za bilo koji član prstena pod uslovom da valencija atoma nije prekoračena. Na primer, azetidin prsten može biti prikačen na bilo koju poziciju prstena, dok je piridin-3-il prsten prikačen na treću poziciju.
[0161] Ovde opisana jedinjenja mogu biti asimetrična (na primer, imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao š to su enantiomeri i dijastereomeri, su namenjeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Jedinjenja predmetnog otkrića koja sadrže asimetrično susptituisane atome ugljenika mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim formama. Postupci o tome kako pripremiti optički aktivne forme od optički neaktivnih polaznih materijala su poznati u struci, kao što je rezolucijom racemskih smeša ili stereoselektivnom sintezom. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze, i slični mogu takođe biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom otkriću. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog otkrića su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojene izomerne forme. U nekim izvedbama, jedinjenje ima (R)-konfiguraciju. U nekim izvedbama, jedinjenje ima (S)-konfiguraciju.
[0162] Rezolucija racemskih smeša jedinjenja se može izvršiti bilo kojim od brojnih metoda poznatih u struci. Primer metode uključuje frakcionu rekristalizaciju upotrebom hiralne razdvajajuće kiseline koja je optički aktivna, organska kiselina koja formira so. Pogodni razdvajajući agensi za postupke frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L forme vinske kiseline, dijaacetiltartarne kiseline, dibenzoiltartarne kiseline, mandelinske kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao što je h-kamforsulfonska kiselina. Drugi razdvajajući agensi pogodni za postupke frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblike α-metilbenzilamina (na primer, S i R forme ili dijastereomerno čiste forme), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan i slične.
[0163] Rezolucija racemskih smeša se takođe može izvršiti elucijom na koloni napunjenoj optički aktivnim razdvajajućim agensom (na primer, dinitrobenzoilfenilglicin). Pogodnu kompoziciju rastvarača za eluciju može utvrditi stručnjak.
[0164] Ovde data jedinjenja takođe uključuju tautomerne forme. Tautomerne forme su rezultat zamene jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa pratećom migracijom protona. Tautomerne forme uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonaciona stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupni naboj. Primer prototropnih tautomera uključuje parove keton – enol, parove amid – imidna kiselina, parove laktam – laktim, parove enamin – imin i anularne forme gde proton može zauzeti dve ili više pozicija heterocikličnog sistema, na primer, 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H- 1,2,4-triazol, 1H- i 2H-izoindol i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerne forme mogu biti u ravnoteži ili sterički zaključane u jednu formu odgovarajućom supstitucijom.
[0165] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, se mogu pronaći zajedno sa drugim supstancama kao što je voda i rastvarači (na primer, hidrati i solvati) ili se mogu izolovati.
[0166] U nekim izvedbama, pripremanje jedinjenja može uključivati dodavanje kiselina ili baza da bi se uticalo, na primer, na katalizu željene reakcije ili formaciju slanih oblika kao što su kisele adicione soli.
[0167] Primerne kiseline mogu biti neorganske ili organske kiseline i uključuju, ali se ne ograničavaju na, jake i slabe kiseline. Neke primerne kiseline uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, 4-nitrobenzojevu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, trifluoroacetatnu kiselinu i azotnu kiselinu. Neke slabe kiseline uključuju, ali se ne ograničavaju na, acetatnu kiselinu, propionsku kiselinu, butansku kiselinu, benzojevu kiselinu, vinsku kiselinu, pentansku kiselinu, heksansku kiselinu, heptansku kiselinu, oktansku kiselinu, nonansku kiselinu i dekansku kiselinu.
[0168] Primerne baze uključuju litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat i natrijum bikarbonat. Neke primerne snažne baze uključuju, ali se ne ograničavaju na, hidroksid, alkokside, metalne amide, metalne hidride, metalne dialkilamide i arilamine, pri čemu; alkoksidi uključuju litijum, natrijum i kalijum soli metila, etila i t-butil oksida; metalni amidi uključuju natrijum amid, kalijum amid i litijum amid; metalni hidridi uključuju natrijum hidrid, kalijm hidrid i litijum hidrid; i metalni dialkilamidi uključuju litijum, natrijum i kalijum soli metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, terc-butil, trimetilsilil i cikloheksil supstituisane amide.
[0169] U nekim izvedbama, ovde data jedinjenja, ili njihove soli, su suštinski izolovana. Pod „suštinski izolovano“ se podrazumeva da je jedinjenje barem delimično ili suštinski odvojeno od okruženja u kom je formirano ili detektovano. Parcijalna separacija može uključivati, na primer, obogaćenu kompoziciju u ovde datim jedinjenjima. Suštinska separacija može uključivati kompozicije koje sadrže najmanje približno 50%, najmanje približno 60%, najmanje približno 70%, najmanje približno 80%, najmanje približno 90%, najmanje približno 95%, najmanje približno 97% ili najmanje približno 99% mase ovde datih jedinjenja, ili njihovih soli. Metode za izolaciju jedinjenja i njihovih soli su rutinske u praksi.
[0170] Jedinjenja pronalaska mogu takođe uključiti sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju te atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Jedan ili više konstitutivnih atoma jedinjenja pronalaska mogu biti zamenjeni ili supstituisani izotopima atoma u prirodnoj ili neprirodnoj abundanciji. U nekim izvedbama, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju predmetnog otkrića mogu biti zamenjena ili supstituisana deuterijumom. U nekim izvedbama, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U nekim izvedbama, jedinjenje uključuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 atoma deuterijuma. Sintetički postupci za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznati u praksi.
[0171] Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, može dati određene terapeutske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanje vremena in vivo poluraspadanja ili redukovani dozni zahtevi, i stoga može biti poželjna u nekim okolnostima. (A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312).
[0172] Pojam „jedinjenje“ kao što je ovde korišćeno ima za cilj da uključi sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Ovde identifikovana jedinjenja po nazivu ili strukturi kao jedna određena tautomerna forma imaju za cilj da uključe druge tautomerne forme osim ukoliko je drugačije naznačeno.
[0173] Fraza „farmaceutski prihvatljivo“ je ovde korišćena kao referenca na takva jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne forme koje su, u okviru zdrave lekarske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
[0174] Predmetna aplikacija takođe uključuje faramceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Predmetno otkriće takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Kao što je ovde korišćeno, „farmaceutski prihvatljive soli“ se odnosi na derivate otkrivenih jedinjenja pri čemu je matično jedinjenje modifikovano konvertovanjem postojeće kisele ili bazne funkcionalne grupe u svoju slanu formu. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali se ne ograničavaju na, soli mineralne ili organske kiseline baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog otkrića uključuju konvencionalne netoksične soli formiranog matičnog jedinjenja, na primer, iz netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog otkrića se mogu sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazičnu ili kiselu funkcionalnu grupu konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu pripremiti reagovanjem slobodnih kiselih ili baznih formi ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u mešavini ta dva; generalno, preferiran je nevodeni medijum kao što je etar, etil acetat, alkoholi (na primer, metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili acetonitril (ACN). Spiskovi pogodnih soli se mogu pronaći u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
[0175] Sledeće skraćenice se mogu koristiti u tekstu: AcOH (sirćetna kiselina); Ac2O (anhidrid sirćetne kiseline); aq. (vodeno); atm. (atmosfera(e)); Boc (t-butoksikarbonil); br (širok); Cbz (karboksibenzil); calc. (izračunato); d (dublet); dd (dublet dubleta); DCM (dihlorometan); DEAD (dietil azodikarboksilat); DIAD (N,N’-diizopropil azidodikarboksilat); DIPEA (N,N-diizopropiletilamin); DMF (N,N-dimetilformamid); Et (etil); EtOAc (etil acetat); g (gram(i)); h (sat(i)); HATU (N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat); HCl (hlorovodonična kiselina); HPLC (tečna hromatografija visokih performansi); Hz (herc); J (kuplujuća konstanta); LCMS (tečna hromatografija – masena spektrometrija); m (multiplet); M (molar); mCPBA (3-hloroperoksibenzojeva kiselina); MgSO4(magnezijum sulfat); MS (spektrometrija mase); Me (metil); MeCN (acetonitril); MeOH (metanol); mg (milligram(i)); min. (minut(i)); mL (millilitar(i)); mmol (millimol(i)); N (normal); NaHCO3(natrijum bikarbonat); NaOH (natrijum hidroksid); Na2SO4(natrijum sulfat); NH4Cl (amonijum hlorid); NH4OH (amonijum hidroksid); nM (nanomolar); NMR (spektroskopija nuklearne magnetne rezonance); OTf (trifluorometansulfonat); Pd (paladijum); Ph (fenil); pM (pikomolar); PMB (para-metoksibenzil), POCl3(fosforil hlorid); RP-HPLC (reverzno fazna tečna hromatografija visokih performansi); s (singlet); t (triplet ili tercijar); TBS (terc-butildimetilsilil); terc (tercijarno); tt (triplet tripleta); t-Bu (terc-butil); TFA (trifluoroacetatna kiselina); THF (tetrahidrofuran); mg (mikrogram(i)); mL (mikrolitar(i)); mM (mikromolar); wt% (procenat mase).
[0176] Kao što je ovde korišćeno, pojam „ćelija“ se odnosi na ćeliju koja je in vitro, ex vivo ili in vivo. U nekim izvedbama, ex vivo ćelija može biti deo uzorka tkiva isečenog iz organizma kao što je sisar. U nekim izvedbama, in vitro ćelija može biti ćelija u ćelijskoj kulturi. U nekim izvedbama, in vivo ćelija je ćelija koja živi u organizmu kao što je sisar.
[0177] Kao što je ovde korišćeno, pojam „kontaktovanje“ se odnosi na spajanje naznačenih funkcionalnih grupa u in vitro sistem ili in vivo sistem. Na primer, „kontaktovanje“ TAM kinaza sa jedinjenjem otkrića uključuje primenu jedinjenja predmetnog otkrića nad pojedincem ili pacijentom, kao što je čovek, koji ima TAM, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja otkrića u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži TAM kinaze.
[0178] Kao što je ovde korišćeno, pojam „individualno“ ili „pacijent“, korišćeno naizmenično, se odnosi na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate, i najpoželjnije ljude.
[0179] Kao što je ovde korišćeno, fraza „terapeutski efikasna količina“ se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koji zahteva istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar.
[0180] Kao što je ovde korišćeno, pojam „tretiranje“ ili „tretman“ se odnosi na 1) inhibiranje bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj., zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije) ili 2) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj., preokretanje patologije i/ili simptomatologije).
[0181] Kao što je ovde korišćeno, pojam „sprečavanje“ ili „prevencija“ se odnosi na sprečavanje bolesti; na primer, sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran na bolest, stanje ili poremećaj ali još uvek ne doživljava ili prikazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Sinteza
[0182] Ovde data jedinjenja, uključujući njihove soli, se mogu pripremiti upotrebom poznatih tehnika organske sinteze i u skladu sa raznim mogućim sintetičkim načinima.
[0183] Reakcije za pripremanje ovde datih jedinjenja se mogu sprovesti u pogodnim rastvaračima koje lako može izabrati stručnjak u oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti suštinski nereaktivni sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijerima ili proizvodima na temperaturama na kojima se reakcije izvršavaju, na primer, temperature koje variraju od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može izvršiti u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog reakcionog koraka, pogodne rastvarače za određeni reakcioni korak može izabrati iskusni stručnjak.
[0184] Priprema ovde datih jedinjenja može uključivati zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i uklanjanjem zaštite, i selekcijom odgovarajućih zaštitnih grupa, se može lako utvrditi od strane stručnjaka. Hemija zaštitnih grupa se može pronaći, na primer, u T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
[0185] Reakcije se mogu pratiti u skladu sa bilo kojom pogodnom metodom poznatom u struci. Na primer, formacija proizvoda se može pratiti spektroskopskim načinima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (na primer,<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (na primer, UV-vidljiva) ili masena spektrometrija, ili hromatografijom kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili tankoslojna hromatografija.
[0186] Izrazi, „temperatura okruženja“, „sobna temperatura“, i „r.t.“, kao što je ovde korišćeno, su jasni u struci, i odnose se generalno na temperaturu, na primer, reakcionu temperaturu, koja je približno temperaturi sobe u kojoj se reakcija izvršava, na primer, temperaturu od približno 20 °C do približno 30 °C.
[0187] Jedinjenja kao što je ovde otkriveno se mogu pripremiti od strane stručnjaka u skladu sa pripremnim načinima poznatim u literaturi i u skladu sa različitim mogućim sintetičkim načinima. Primerne sintetičke metode za pripremanje jedinjenja predmetne aplikacije su date u Šemi 1 u nastavku.
[0188] Reakcije za pripremanje ovde datih jedinjenja se mogu sprovesti u pogodnim rastvaračima koje jednostavno može odabrati stručnjak u oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti suštinski nereaktivni sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijerima ili proizvodima na temperaturama na kojima se reakcije izvršavaju, na primer, temperaturama koje mogu varirati od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može sprovesti u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog reakcionog koraka, pogodne rastvarače za konkretni reakcioni korak može odabrati stručnjak.
[0189] Pripremanje ovde datih jedinjenja može uključivati zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i uklanjanjem zaštite, i selekcijom odgovarajućih zaštitnih grupa, se može lako utvrditi od strane stručnjaka. Hemija zaštitnih grupa se može pronaći, na primer, u T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
[0190] Reakcije se mogu pratiti u skladu sa bilo kojom pogodnom metodom iz struke. Na primer, formacija proizvoda se može pratiti spektroskopskim načinima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (na<primer, 1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (na primer, UV-vidljiva) ili masena spektrometrija, ili hromatografijom kao š to je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili tankoslojna hromatografija.
[0191] Izrazi, „temperatura okruženja“, „sobna temperatura“, i „r.t.“, kao što je ovde korišćeno, su jasni u struci, i odnose se generalno na temperaturu, na primer, reakcionu temperaturu, koja je približno temperaturi sobe u kojoj se reakcija izvršava, na primer, temperaturu od približno 20 °C do približno 30 °C.
[0192] Jedinjenja kao što je ovde otkriveno se mogu pripremiti od strane stručnjaka u skladu sa pripremnim načinima poznatim u literaturi. Jedinjenja Formule I se mogu pripremiti u skladu sa Šemom 1. Jedinjenja (i) se mogu pripremiti standardnim Suzuki kuplovanjem bromida (i-a) sa boronskim estrima ili kiselinama (i-b), pri čemu R<1>sadrži alkenilen funkcionalnost. Katalitička hidrogenacija R<1>funkcionalne grupe korišćenjem Pd na ugljeniku ili drugog pogodnog katalizatora može zatim obezbediti jedinjenja (ii) gde R<1>sadrži alkilen funkcionalnost. Selektivnim bromovanjem jedinjenja (ii) korišćenjem, na primer, NBS, se dobijaju bromidi (iii) koji se zatim direktno tretiraju boronskim estrima ili kiselinama (iv) pod, na primer, standardnim uslovima Suzuki kuplovanja, kako bi se dobila jedinjenja Formule I. Alternativno, jedinjenja Formule I se mogu pripremiti Suzuki kuplovanjem bromida (iii) boronskim estrima ili kiselinama (v) nakon čega sledi reakcija rezultirajućih amina (vi) sa karboksilnim kiselinama (vii) i pogodan kuplujući reagens kao što je HATU ili BOP.
[0193] Pronalazak ć e biti detaljnije opisan putem konkretnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni radi ilustrativnih svrha, i ne treba da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci će jednostavno prepoznati raznovrsnost nekritičnih parametara koji se mogu menjati ili modifikovati kako bi dali esencijalno iste rezultate. Otkriveno je da su jedinjenja Primera inhibitori TAM kinaza kao što je opisano u nastavku.
[0194] Pripremna LC-MS prečišćavanja nekih od pripremanih jedinjenja su izvršena na Waters maseno usmerenim sistemima frakcionisanja. Osnovna podešavanja opreme, protokoli i kontrolni softver za rad ovih sistema su detaljno opisani u literaturi. Videti, na primer, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Razdvojena jedinjenja su obično podvrgnuta analitičkoj tečnoj hromatografiji sa masenom spektrometrijom (LCMS) radi provere čistoće pod sledećim uslovima: Instrument; Agilent 1100 serije, LC/MSD, Kolona: Waters Sunfire™ C185 um veličina čestice, 2,1 x 5,0 mm, puferi: mobilna faza A: 0,025% TFA u vodi i mobilna faza B: acetonitril; gradijent 2% do 80% B u 3 minuta sa protokom 2,0 mL/minut.
[0195] Neka od pripremanih jedinjenja su takođe razdvojena na preparativnoj skali reverzno faznom tečnom hromatografijom visokih performansi (RP-HPLC) sa MS detektorom ili fleš hromatografijom (silika gel) kao što je naznačeno u Primerima. Uobičajeni uslovi kolone reverzno fazne tečne hromatografije visokih performansi (RP-HPLC) su kao što sledi:
pH = 2 prečišćavanja: Waters Sunfire™ C185 um veličina čestice, 19 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0,1% TFA (trifluoroacetatna kiselina) u vodi i mobilna faza B: acetonitril; protok je bio 30 mL/minut, gradijent razdvajanja je bio optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem Compound Specific Method Optimization protokola kao što je opisano u literaturi [pogledati "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Obično, protok korišćen sa 30 x 100 mm kolonom je bio 60 mL/minut.
[0196] pH = 10 prečišćavanja: Waters XBridge C185 um veličina čestice, 19 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0,15% NH4OH u vodi i mobilna faza B: acetonitril; protok je bio 30 mL/minut, gradijent razdvajanja je bio optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem Compound Specific Method Optimization protokola kao što je opisano u literaturi [Pogledati "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Obično, korišćen protok sa 30 x 100 mm kolonom je bio 60 mL/minut.
TAM kinaze
[0197] Receptorske tirozin kinaze (RTK) su proteini ćelijske površine koji prenose signale iz vanćelijskog okruženja u ćelijsku citoplazmu i jezgro kako bi regulisali ćelijske događaje kao što je opstanak, rast, proliferacija, diferencijacija, adhezija i migracija. Svi RTK sadrže domen za vezivanje ekstracelularnog liganda i domen citoplazmatske proteinske tirozin kinaze. Vezivanje liganda dovodi do dimerizacije RTK, što pokreće aktivaciju citoplazmatske kinaze i inicira nizvodne putanje signalne transdukcije. RTK se mogu klasifikovati u različite podfamilije na osnovu sličnosti njihove sekvence. TAM podfamilija se sastoji od tri RTK uključujući TYRO3, AXL i MER (Graham et al., 2014, Nature reviews Cancer 14, 769-785; and Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). TAM kinaze su karakterisane domenom vezivanja ekstracelularnog liganda koji se sastoji od dva domena slična imunoglobulinu i dva fibronektin tip III domena. Dva liganda, zaustavljanje rasta specifično 6 (GAS6) i protein S (ProS), su identifkovana za TAM kinaze. GAS6 se može vezati i aktivirati sve tri TAM kinaze, dok je ProS ligand za MER i TYRO3 (Graham et al., 2014, Nature reviews Cancer 14, 769-785).
[0198] TAM kinaze su prekomerno eksprimirane kod mnogih karcinoma i imaju važne uloge u inicijaciji i održavanju tumora; stoga, inhibicija TAM predstavlja atraktivan pristup za targetiranje druge klase onkogenih RTK (Graham et al., 2014, Nature reviews Cancer 14, 769-785; and Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431).
[0199] Axl je prvobitno identifikovan kao transformišući gen iz DNK pacijenata sa hroničnom mijelogenom leukemijom (O’Bryan et al., 1991, Molecular and cellular biology 11, 5016-5031). GAS6 se vezuje za Axl i indukuje naknadnu autofosforilaciju i aktivaciju Axl tirozin kinaze. Axl aktivira nekoliko nizvodnih signalnih putanja uključujući PI3K-Akt, Raf-MAPK, PLC-PKC (Feneyrolles et al., 2014, Molecular cancer therapeutics 13, 2141-2148; Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). AXL je prekomerno eksprimiran ili amplifikovan kod različitih maligniteta uključujući rak pluća, rak prostate, rak debelog creva, rak dojke, melanom i karcinom bubrežnih ćelija (Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). Prekomerna ekspresija AXL je u korelaciji sa lošom prognozom (Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). Kao rezultat, aktivacija AXL promoviše opstanak ćelija raka, proliferaciju, angiogenezu, metastazu i otpornost na hemoterapiju i ciljane terapije. Obaranje AXL ili AXL antitela može inhibirati migraciju raka dojke i NSCLC raka in vitro i blokiran rast tumora kod ksenograft tumor modela (Li et al., 2009, Oncogene 28, 3442-3455). U ćelijama raka pankreasa, inhibicija AXL je smanjila ćelijsku proliferaciju i opstanak (Koorstra et al., 2009, Cancer biology & therapy 8, 618-626). Kod raka prostate, inhibicija AXL je smanjila ćelijsku migraciju, invaziju i proliferaciju (Tai et al., 2008, Oncogene 27, 4044-4055). Dodatno, prekomerna ekspresija ili amplifikacija AXL je glavni mehanizam za otpornost na EGFR inhibitore od strane ćelija raka pluća i inhibicija AXL može preokrenuti otpornost (Zhang et al., 2012, Nature genetics 44, 852-860).
[0200] Mer je prvobitno identifikovan kao fosfo-protein iz biblioteke limfoblastoidne ekspresije (Graham et al., 1995, Oncogene 10, 2349-2359). I GAS6 i ProS se mogu vezati za Mer i indukovati fosforilaciju i aktivaciju Mer kinaze (Lew et al., 2014. eLife, 3:e03385). Kao Axl, aktivacija Mer takođe prenosi nizvodne signalne putanje uključujući PI3K-Akt i Raf-MAPK (Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). MER je prekomerno eksprimiran kod mnogih karcinoma uključujući multipli mijelom, želudac, prostata, dojka, melanom i rabdomiosarkom (Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). Obaranje MER inhibira rast ćelija multipli mijeloma in vitro i kod ksenograft modela (Waizenegger et al., 2014, Leukemia, 1-9). Kod akutne mijeloidne leukemije, obaranje MER je indukovalo apoptozu, smanjilo formiranje kolonija i povećalo opstanak kod modela miša (Lee-Sherick et al., 2013, Oncogene 32, 5359-5368). Inhibicija MER je povećala apoptozu, smanjila formiranje kolonija, povećala hemoosetljivost i smanjila rast tumora kod NSCLC (Linger et al., 2013, Oncogene 32, 3420-3431). Slični efekti su uočeni kod obaranja MER kod melanoma (Schlegel et al., 2013) i glioblastoma (Wang et al., 2013, Oncogene 32, 872-882).
[0201] Tyro3 je prvobitno identifikovan preko studije kloniranja na bazi PCR (Lai and Lemke, 1991, Neuron 6, 691-704). Oba liganda, GAS6 i ProS, se mogu vezati i aktivirati Tyro3. TYRO3 takođe ima ulogu u rastu karcinoma i proliferaciji. TYRO3 je prekomerno eksprimiran kod ćelija melanoma, i obaranje TYRO3 indukuje apoptozu kod ovih ćelija (Demarest et al., 2013, Biochemistry 52, 3102-3118).
[0202] Pored svoje uloge transformacijie onkogena, TAM kinaze su se pojavile kao potencijalne imuno-onkološke mete. Trajni klinički odgovori na uočenu blokadu imune kontrolne tačke kod pacijenata sa rakom jasno ukazuju na to da imuni sistem ima ključnu ulogu u pokretanju i održavanju tumora. Genetske mutacije iz ćelija raka mogu pružiti raznovrstan skup antigena koji imune ćelije mogu koristiti kako bi razlikovale ćelije tumora od njihovog normalnog pandana. Međutim, ćelije raka su razvile višestruke mehanizme za izbegavanje imunološkog nadzora domaćina. U stvari, jedno obeležje ljudskog raka je njegova sposobnost da izbegne imunološko uništenje. Ćelije raka mogu indukovati imuno-supresivno mikrookruženje promovisanjem formacije M2 makrofaga povezanih sa tumorom, supresorskih ćelija dobijenih iz mijeloida (MDSC) i regulatornih T ćelija. Ćelije raka mogu takođe proizvesti visoke nivoe proteina imune kontrolne tačke kao što je PD-L1 kako bi indukovale anergenu ili iscrpljenost T ćelije. Sada je jasno da tumori kooptiraju određene putanje imunološke kontrolne tačke kao glavni mehanizam imunološke rezistencije (Pardoll, 2012, Cancer 12, 252-264). Antagoniziranje ovih negativnih regulatora funkcije T ćelije sa antitelima je pokazalo zapanjujuću efikasnost u kliničkim ispitivanjima brojnih maligniteta uključujući uznapredovali melanom, nesitnoćelijski rak pluća i rak mokraćne bešike. Iako su ove terapije pokazale ohrabrujuće rezultate, nemaju svi pacijenti anti-tumorski odgovor što sugeriše da bi druge imuno-supresivne putanje takođe mogle biti važne.
[0203] Pokazalo se da TAM kinaze funkcionišu kao kontrolne tačke za imunološku aktivaciju u tumorskom miljeu. Sve TAM kinaze su eksprimirane u NK ćelijama, i TAM kinaze inhibiraju anti-tumorsku aktivnost NK ćelija. LDC1267, TAM inhibitor malog molekula, aktivira NK ćelije, i blokira metastaze kod modela tumora sa različitim histologijama (Paolino et al., 2014, Nature 507, 508-512). Pored toga, MER kinaza promoviše aktivnost makrofaga povezanih sa tumorom preko povećane sekrecije imuno-supresivnih citokina kao š to su IL10 i IL4, i smanjuje proizvodnju imuno aktivirajućih citokina kao što je IL12 (Cook et al., 2013, The Journal of clinical investigation 123, 3231-3242). Pokazalo se da inhibicija MER poništava ovaj efekat. Kao rezultat, miševi sa oborenim MER su otporni na PyVmT tumorsku formaciju (Cook et al., 2013, The Journal of clinical investigation 123, 3231-3242). Uloga TAM kinaza u imunološkom odgovoru je takođe podržana mišjim studijama obaranja. Miševi TAM trostrukog obaranja (TKO) su održivi. Ipak, ovi miševi su pokazali znakove autoimune bolesti uključujući povećanu slezinu i limfne čvorove, proizvodnju autoantitela, otečene jastučiće i zglobove, lezije na koži i sistemski eritematozni lupus (Lu and Lemke, 2001, Science 293, 306-311). Ovo je u skladu sa fenotipom obaranja za odobrene imunoonkološke mete kao što su CTLA4 i PD-1. Miševi sa oborenim i CTLA-4 i PD-1 su pokazali znake autoimune bolesti i ovi miševi su uginuli u roku od nekoliko nedelja nakon rođenja (Chambers et al., 1997, Immunity 7, 885-895; and Nishimura et al., 2001, Science 291, 319-322).
[0204] Inhibicija TAM neće imati samo direktnu aktivnost protiv neoplastičnih ćelija već će takođe aktivirati imuni odgovor protiv raka. Stoga inhibitori TAM predstavljaju atraktivni pristup za lečenje raka kao pojedinačni agensi. Pored toga, inhibitori TAM se mogu kombinovati sa drugim ciljanim terapijama, hemoterapijama, radijacijom ili imunoterapeutskim agensima kako bi se postigla maksimalna efikasnost u klinici.
Metode upotrebe
[0205] Jedinjenja predmetnog otkrića mogu modulisati ili inhibirati aktivnost TAM kinaza. Na primer, jedinjenja otkrića se mogu koristiti za inhibiranje aktivnosti TAM kinaze u ćeliji ili kod pojedinca ili pacijenta sa potrebom za inhibicijom kinaza primenom inhibirajuće količine jedinjenja otkrića nad ćelijom, pojedincem ili pacijentom.
[0206] U nekim izvedbama, jedinjenja otkrića su selektivna za TAM kinaze u odnosu na jednu ili više drugih kinaza. U nekim izvedbama, jedinjenja otkrića su selektivna za TAM kinaze u odnosu na druge kinaze. U nekim izvedbama, selektivnost je 2 puta ili veća, 3 puta ili veća, 5 puta ili veća, 10 puta ili veća, 25 puta ili veća, 50 puta ili veća ili 100 puta ili veća.
[0207] Jedinjenja pronalaska mogu inhibirati jedno ili više AXL, MER i TYRO3. U nekim izvedbama, jedinjenja su selektivna za jednu TAM kinazu u odnosu na drugu. „Selektivno“ znači da se jedinjenje vezuje ili inhibira TAM kinazu sa većim afinitetom ili potencijom, respektivno, u poređenju sa referentnim enzimom, kao što je druga TAM kinaza. Na primer, jedinjenja mogu biti selektivna za AXL u odnosu na MER i TYRO3, selektivna za MER u odnosu na AXL i TYRO3 ili selektivna za AXL i MER u odnosu na TYRO3. U nekim izvedbama, jedinjenja inhibiraju sve članove TAM familije (na primer, AXL, MER i TYRO3). U nekim izvedbama, jedinjenja mogu biti selektivna za AXL i MER u odnosu na TYRO3 i druge kinaze. U nekim izvedbama, ovde je dato jedinjenje pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u inhibiranju AXL i MER kinaze.
[0208] Kao inhibitori TAM kinaza, jedinjenja otkrića su korisna u tretmanu različitih bolesti povezanih sa abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću TAM kinaza. Jedinjenja koja inhibiraju TAM kinaze ć e biti korisna u pružanju načina za sprečavanje rasta ili indukovanje apoptoze kod tumora, posebno inhibiranjem angiogeneze. Stoga se očekuje da će se jedinjenja pokazati korisnim u tretiranju ili sprečavanju proliferativnih poremećaja kao što su karcinomi. Konkretno, tumori sa aktivirajućim mutantima receptorskih tirozin kinaza ili pojačanom regulacijom receptorskih tirozin kinaza mogu biti naročito osetljivi na inhibitore.
[0209] U određenim izvedbama, otkriće pruža jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kompoziciju, za upotrebu u tretiranju bolesti ili poremećaja posredovanog TAM kinazama kod pacijenta sa takvom potrebom.
[0210] Na primer, jedinjenja otkrića su korisna tretmanu raka. Primeri karcinoma uključuju rak mokraćne bešike, rak dojke, rak grlića materice, kolorektalni karcinom, rak tankog creva, rak debelog creva, rak rektuma, rak anusa, rak endometrijuma, rak želuca, rak glave i vrata (na primer, karcinomi larinksa, hipofarinksa, nazofarinksa, orofarinksa, usana i usta), rak bubrega, rak jetre (na primer, hepatocelularni karcinom, holangiocelularni karcinom), rak pluća (na primer, adeno karcinom, sitnoćelijski rak pluća i nesitnoćelijski karcinomi pluća, parvicelularni i neparvicelularni karcinom, bronhijalni karcinom, bronhijalni adenom, pleuropulmonarni blastom), rak jajnika, rak prostate, rak testisa, rak materice, rak jednjaka, rak žučne kese, rak pankreasa (na primer, egzokrini karcinom pankreasa), rak stomaka, rak štitne žlezde, rak kože (na primer, karcinom skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom, Merkel karcinom ćelija kože) i rak mozga (na primer, astrocitom, meduloblastom, ependimom, neuro-ektodermalni tumori, tumori epifize).
[0211] Drugi karcinomi koji se mogu lečiti jedinjenjima otkrića uključuju rak kostiju, intraokularne karcinome, ginekološke karcinome, rak endokrinog sistema, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretre, rak penisa, rak hipofize, trostruko-negativni rak dojke (TNBC) i karcinome izazvane životnom sredinom uključujući one indukovane azbestom.
[0212] Dalji primeri karcinoma uključuju hematopoetske malignitete kao što je leukemija ili limfom, multipli mijelom, hronični limfocitni limfom, T ćelijsku leukemiju odraslih, B ćelijski limfom, kožni T ćelijski limfom, akutnu mijelogenu leukemiju, Hodžkinov ili nehodžkinov limfom, mijeloproliferativne neoplazme (na primer, policitemija vera, esencijalna trombocitemija i primarna mijelofibroza), Valdenstromova makroglubulinemija, limfom vlasastih ćelija, hronični mijelogeni limfom, akutni limfoblastni limfom, limfome povezane sa AIDS i Burkitov limfom.
[0213] Drugi karcinomi koji se mogu tretirati jedinjenjima otkrića uključuju tumore oka, glioblastom, melanom, rabdosarkom, limfosarkom i osteosarkom.
[0214] Jedinjenja otkrića mogu takođe biti korisna u inhibiciji tumorskih metastaza.
[0215] U nekim izvedbama, bolesti i indikacije koje se mogu tretirati upotrebom jedinjenja predmetnog otkrića uključuju, ali se ne ograničavaju na hematološke karcinome, sarkome, karcinome pluća, karcinome gastrointestinalnog trakta, karcinome genitourinarnog trakta, karcinome jetre, karcinome kostiju, karcinome nervnog sistema, ginekološke karcinome i karcinome kože.
[0216] Primerni hematološki karcinomi uključuju limfome i leukemije kao što su akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML), akutna promijelocitna leukemija (APL), hronična limfocitna leukemija (CLL), mali limfocitni limfom (SLL), hronična mijelogena leukemija (CML), difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL), limfom mantl ćelije (MCL), limfom marginalne zone (MZL), nehodžkinov limfom (uključujući recidiv ili refraktorno NHL), folikularni limfom (FL), Hodžkinov limfom, limfoblastni limfom, mijeloproliferativne bolesti (na primer, primarna mijelofibroza (PMF), policitemija vera (PV), esencijalna trombocitoza (ET)), sindrom mijelodisplazije (MDS), T ćelijski akutni limfoblastni limfom (T-ALL), multipli mijelom, kožni T-ćelijski limfom, periferni T-ćelijski limfom, Valdenstromova makroglubulinemija, limfmom vlasastih ćelija, hronični mijelogeni limfom i Burkitov limfom.
[0217] Primerni sarkomi uključuju hondrosarkom, Juingov sarkom, osteosarkom, rabdomiosarkom, angiosarkom, fibrosarkom, liposarkom, miksom, rabdomiom, rabdosarkom, fibrom, lipom, hamartom i teratom.
[0218] Primerni karcinomi pluća uključuju nesitnoćelijski rak pluća (NSCLC), sitnoćelijski rak pluća, bronhogeni karcinom (skvamozna ćelija, nediferencirana mala ćelija, nediferencirana velika ćelija, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhijalni adenom, hondromatozni hamartom i mezoteliom.
[0219] Primerni karcinomi gastrointestinalnog trakta uključuju karcinome jednjaka (karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, lejomiosarkom, limfom), stomaka (karcinom, limfom, lejomiosarkom), pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipom), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Kapošijev sarkom, lejomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartom, lejomiom), kolorektalni rak i rak žučnih kanala.
[0220] Primerni karcinomi genitourinarnog trakta uključuju karcinome bubrega (adenokarcinom, Vilmov tumor (nefroblastom), karcinom bubrežnih ć elija), bešike i uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom tranzicionih ćelija, adenokarcinom, urotelijalni karcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom) i testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom).
[0221] Primerni karcinomi jetre uključuju hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom i hemangiom.
[0222] Primerni karcinomi kostiju uključuju, na primer, osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni limfom (sarkom retikulumskih ćelija), multipli mijelom, maligni tumor hordom džinovskih ćelija, osteohronfrom (osteokartilaginozne egzostoze), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i tumori džinovskih ćelija.
[0223] Primerni karcinomi nervnog sistema uključuju karcinome lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformans), meningiomi (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozga (astrocitom, meduoblastom, gliom, ependimom, germinom (pinealom), glioblastom, multiformni glioblastom, oligodendroglioma, švanom, retinoblastom, urođeni tumori) i kičmene moždine (neurofibrom, meningiom, gliom, sarkom), kao i neuroblastom, Lermit-Dukloova bolest, neoplazma centralnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfom i tumor osovine kičme.
[0224] Primerni ginekološki karcinomi uključuju karcinome materice (karcinom endometrijuma), grlića materice (cervikalni karcinom, predtumorska cervikalna displazija), jajnika (karcinom jajnika (serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom), tumori granulozno-tekalnih ćelija, Sertoli-Leydig ćelijski tumori, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ć elija, intraepitelni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom bistrih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom) i jajovoda (karcinom).
[0225] Primerni karcinomi kože uključuju melanom, karcinom bazalnih ć elija, karcinom skvamoznih ć elija, Kapošijev sarkom, Merkelov karcinom ćelija kože, mladežni displastični nevus, lipom, angiom, dermatofibrom i keloidi.
[0226] Primerni karcinomi glave i vrata uključuju glioblastom, melanom, rabdosarkom, limfosarkom, osteosarkom, karcinome skvamoznih ćelija, adenokarcinome, oralni rak, rak larinksa, rak nazofarinksa, nazalne i paranazalne karcinome, tiroidne i paratiroidne karcinome.
[0227] U nekim izvedbama, predmetno otkriće pruža jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska, za upotrebu u tretiranju hepatocelularnog karcinoma kod pacijenta sa takvom potrebom.
[0228] U nekim izvedbama, predmetno otkriće pruža jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska, za upotrebu u tretiranju rabdomiosarkoma, raka jedinjaka, raka dojke ili raka glave ili vrata, kod pacijenta sa takvom potrebom.
[0229] U nekim izvedbama, predmetno otkriće pruža jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretiranju raka, pri čemu rak je izabran od hepatocelularnog raka, raka dojke, raka bešike, kolorektalnog raka, melanoma, mezotelioma, raka pluća, raka prostate, raka pankreasa, raka testisa, tiroidnog raka, karcinoma skvamoznih ćelija, glioblastoma, neuroblastoma, raka materice i rabdosarkoma.
[0230] Ciljanje TAM receptorskih tirozin kinaza može pružiti terapeutski pristup tretiranju virusnih bolesti (T Shibata, et.al. The Journal of Immunology, 2014, 192, 3569-3581). Predmetno otkriće pruža jedinjenje pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u tretiranju infekcija kao što su virusne infekcije. Primeri virusa koji izazivaju infekcije koje se mogu tretirati jedinjenjima pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na, virus humane imunodeficijencije, humani papiloma virus, virus gripa, hepatitis A, B, C ili D viruse, adenovirus, poksvirus, viruse herpes simpleks, humani citomegalo virus, virus teškog akutnog respiratornog sindroma, ebola virus, marburg virus i virus malih boginja. U nekim izvedbama, virusi koji izazivaju infekcije koje se mogu tretirati jedinjenjima pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na, hepatitis (A, B ili C), virus herpesa (na primer, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II i CMV, Epstein Barr virus), adenovirus, virus gripa, flavi viruse (na primer: Zapadnog Nila, denga, krpeljski meningoencefalitis, žuta groznica, Zika), ehovirus, rinovirus, koksaki virus, kornovirus, respiratorni sincicijalni virus, virus zauški, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, vakcinija virus, HTLV virus, denga virus, papiloma virus, molluscum virus, poliovirus, virus besnila, JC virus i virus arbovirusnog encefalitisa.
[0231] U nekim izvedbama, predmetno otkriće pruža jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretiranju formiranja tromba (J.M.E.M. Cosemans et.al. J. of Thrombosis and Haemostasis 2010, 8, 1797-1808 and A. Angelillo-Scherrer et.al. J. Clin. Invest. 2008, 118, 583-596).
Kombinaciona terapija
[0232] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa ili metoda lečenja kao što su, na primer, antivirusni agensi, hemoterapeutici ili drugi agensi protiv raka, pojačivači imuniteta, imunosupresanti, radijacija, vakcine protiv tumora i protiv virusa, citokinska terapija (na primer, IL2, GM-CSF, itd.), i/ili inhibitori tirozin kinaze se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima Formule (IIb1) ili Formule (IIb2) ili jedinjenja kao što je ovde opisano za tretman bolesti povezanih sa TAM, poremećaja ili stanja. Agensi se mogu spojiti sa predmetnim jedinjenjima u pojedinačnoj doznoj formi, ili agensi mogu biti primenjeni simultano ili sekvencijalno kao odvojene dozne forme.
[0233] Pogodni antivirusni agensi razmatrani za upotrebu u kombinaciji sa drugim jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu sadržati nukleozidne i nukleotidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleotidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRT), inhibitore proteaze i druge antivirusne lekove.
[0234] Primeri pogodnih NRTI uključuju zidovudin (AZT); didanozin (ddl); zalcitabin (ddC); stavudin (d4T); lamivudin (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoksil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabin [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (takoe nazvan beta-L-D4C i nazvan beta-L-2’, 3’-dikleoksi-5-fluoro-citiden); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purin dioksolan); i jodenozin (FddA). Uobičajeni pogodni NNRTI uključuju nevirapin (BI-RG-587); delaviradin (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoksi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidindion); i (+)-calanolid A (NSC-675451) i B. Uobičajeni pogodni inhibitori proteaze uključuju sakvinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; i AG-1 549. Ostali antivirusni agensi uključuju hidroksiurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafuzid i Yissum projekat br. 11607.
[0235] Pogodni agensi za upotrebu u kombinaciji sa drugim jedinjenjima predmetne aplikacije kod lečenja raka uključuju hemoterapeutske agense, ciljane terapije protiv raka, imunoterapije ili terapiju radijacije. Jedinjenja ove aplikacije mogu biti efikasna u kombinaciji sa anti-hormonskim agensima za tretman raka dojke i drugih tumora. Pogodni primeri su anti-estrogen agensi uključujući ali se ne ograničavajući na tamoksifen i toremifen, inhibitore aromataze uključujući ali se ne ograničavajući na letrozol, anastrozol i eksemeztan, adrenokortikosteroide (na primer prednizon), progestine (na primer megastrol acetat) i estrogen receptorske antagoniste (na primer fulvestrant). Pogodni anti-hormonski agensi korišćeni za tretman prostate i drugih karicnoma mogu takođe biti spojeni sa jedinjenjima predmetnog otkrića. Oni uključuju anti-androgene uključujući ali se ne ograničavajući na flutamid, bikalutamid i nilutamid, luteinizirajući hormon koji oslobađa hormonske (LHRH) analoge uključujući leuprolid, oserelin, triptorelin i histrelin, LHRH antagoniste (na primer degareliks), blokatore androgenskih receptora (na primer enzalutamid) i agense koji inhibiraju proizvodnju androgena (na primer abirateron).
[0236] Jedinjenja predmetnog otkrića mogu biti spojena sa ili u sekvenci sa drugim agensima protiv membranskih receptor kinaza naročito za pacijente koji su razvili primarnu ili stečenu rezistenciju na ciljanu terapiju. Ovi terapeutski agensi uključuju inhibitore ili antitela protiv EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, PDGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, TrkA, TrkB, TrkC, ROS, c-Kit ili Flt-3 i protiv fuzionih protein kinaza povezanih sa rakom kao što su Bcr-Abl i EML4-Alk. Inhibitori protiv EGFR uključuju gefitinib i erlotinib a inhibitori protiv EGFR/Her2 uključuju ali se ne ograničavaju na dakomitinib, afatinib, lapitinib i neratinib. Antitela protiv EGFR uključuju ali se ne ograničavaju na cetuksimab, panitumumab i necitumumab. Inhibitori c-met se mogu koristiti u kombinaciji sa inhibitorima TAM. Oni uključuju onartumzumab, tivantnib i INC-280. Agensi protiv FGFR uključuju ali se ne ograničavaju na AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, lucitanib, dovitinib, TAS-120, JNJ-42756493 i Debio1347. Agensi protiv Trk uključuju ali se ne ograničavaju na LOXO-101 i RXDX-101. Agensi protiv Abl (ili Bcr-Abl) uključuju imatinib, dasatinib, nilotinib i ponatinib a oni protiv Alk (ili EML4-ALK) uključuju crizotinib.
[0237] Inhibitori angiogeneze mogu biti efikasni kod nekih tumora u kombinaciji sa inhibitorima TAM. Oni uključuju antitela protiv VEGF ili VEGFR ili inhibitore kinaze VEGFR. Antitela ili drugi terapeutski proteini protiv VEGF uključuju bevacizumab i aflibercept. Inhibitori VEGFR kinaza i drugi inhibitori anti-angiogeneze uključuju ali se ne ograničavaju na sunitinib, sorafenib, aksitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib i vandetanib.
[0238] Aktivacija intracelularnih signalnih putanja je učestala kod raka, i agensi koji ciljaju komponente ovih putanja su spojeni sa agensima koji ciljaju receptor kako bi se povećala efikasnost i redukovala rezistencija. Primeri agenasa koji mogu biti spojeni sa jedinjenjima predmetnog otkrića uključuju inhibitore PI3K-AKT-mTOR putanje, inhibitore Raf-MAPK putanje, inhibitore JAK-STAT putanje, inhibitore Pim kinaza i inhibitore proteinskih šaperona i progresije ćelijskog ciklusa.
[0239] Agensi protiv Pl3 kinaze uključuju ali se ne ograničavaju na pilaralizib, idelalizib, buparlizib i IPI-549. U nekim izvedbama, inhibitor PI3K je selektivan za PI3K alfa, PI3K beta, PI3K gama ili PI3K delta. Inhibitori mTOR kao što su rapamicin, sirolimus, temsirolimus i everolimus se mogu spojiti sa inhibitorima TAM kinaza. Drugi pogodni primeri uključuju ali se ne ograničavaju na vemurafenib i dabrafenib (inhibitori Raf) i trametinib, selumetinib i GDC-0973 (Inhibitori MEK.). Inhibitori jednog ili više JAK (na primer, ruksolitinib, baricitinib, tofacitinib), Hsp90 (na primer, tanespimicin), ciklin zavisne kinaze (na primer, palbociclib), PARP (na primer, olaparib) i proteazomi (na primer, bortezomib, carfilzomib) se takođe mogu spojiti sa jedinjenjima predmetnog otkrića. U nekim izvedbama, inhibitor JAK je selektivan za JAK1 u odnosu na JAK2 i JAK3. Agensi protiv Pim kinaza uključuju ali se ne ograničavaju na LGH447, INCB053914 i SGI-1776.
[0240] Drugi pogodni agensi za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog otkrića uključuju kombinacije hemoterapije kao što su dubleti na bazi platine korišćeni kod raka pluća i drugih čvrstih tumora (cisplatin ili karboplatin plus gemcitabin; cisplatin ili karboplatin plus docetaksel; cisplatin ili karboplatin plus paclitaksel; cisplatin ili karboplatin plus pemetreksed) ili gemcitabin plus čestice vezane za paclitaksel (Abraxane®).
[0241] Pogodni hemoterapeutski ili drugi agensi protiv raka uključuju, na primer, agense za alkilovanje (uključujući, bez ograniačavanja, azotne iperite, derivate etilenimina, alkil sulfonate, nitrozoureje i triazene) kao što su uracil mustard, hlormetin, ciklofosfamid (Cytoxan™), ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilen-melamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin i temozolomid.
[0242] Drugi pogodni agensi za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog otkrića uključuju: dakarbazin (DTIC), opciono, zajedno sa drugim hemoterapijskim lekovima kao što je carmustin (BCNU) i cisplatin; "Dartmouth režim", koji se sastoji od DTIC, BCNU, cisplatina i tamoksifena; kombinacija cisplatina, vinblastina i DTIC; ili temozolomid. Ovde data jedinjenja mogu takođe biti spojena sa lekovima imunoterapije, uključujući citokine kao što je interferon alfa, interleukin 2 i inhibitore faktora tumorske nekroze (TNF).
[0243] Pogodni hemoterapeutici ili drugi agensi protiv raka uključuju, na primer, antimetabolite (uključujući, bez ograničenja, antagoniste folne kiseline, analoge pirimidina, analoge purina i inhibitore adenozin deaminaze) kao što su metotreksat, 5-fluorouracil, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin fosfat, pentostatin i gemcitabin.
[0244] Pogodni hemoterapeutici ili drugi agensi protiv raka dalje uključuju, na primer, određene prirodne proizvode i njihove derivate (na primer, vinca alkaloidi, antitumorski antibiotici, enzimi, lymfokini i epipodofilotoksini) kao što su vinblastin, vinkristin, vindezin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-C, paclitaksel (TAXOL™), mitramicin, deoksikoformicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, interferoni (naročito IFNa), etopozid i tenipozid.
[0245] Drugi citotoksični agensi uključuju navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, ciklofosfamid, ifosamid i droloksafin.
[0246] Takođe su pogodni citotoksični agensi kao što su epidofilotoksin; antineoplastični enzim; inhibitor topoizomeraze; prokarbazin; mitoksantron; koordinacioni kompleksi platine kao što su cis-platin i karboplatin; modifikatori biološkog odgovora; inhibitori rasta; antihormonski terapeutski agensi; leukovorin; tegafur; i hematopoetski faktori rasta.
[0247] Drugi agensi protiv raka uključuju antitelne terapeutike kao što su trastuzumab (Herceptin), antitela na kostimulatorne molekule kao što su CTLA-4, 4-1BB i PD-1 ili antitela na citokine (IL-10, TGF-β, itd.).
[0248] Drugi agensi protiv raka uključuju inhibitore CSF1R (PLX3397, LY3022855, itd.) i CSF1R antitela (IMCCS4, RG7155, itd.).
[0249] Drugi agensi protiv raka uključuju inhibitore BET (INCB054329, OTX015, CPI-0610, itd.), inhibitore LSD1 (GSK2979552, INCB059872, itd.), inhibitore HDAC (panobinostat, vorinostat, itd.), inhibitore DNK metil transferaze (azacitidin i decitabin) i druge epigenetske modulatore.
[0250] Drugi agensi protiv raka uključuju Bcl2 inhibitor ABT-199 i druge inhibitore proteina Bcl-2 familije.
[0251] Drugi agensi protiv raka uključuju inhibitor TGF beta receptor kinaze kao što je LY2157299.
[0252] Drugi agensi protiv raka uključuju inhibitor BTK kao što je ibnitinib.
[0253] Drugi agensi protiv raka uključuju inhibitore beta katenin putanje, inhibitore notch putanje i inhibitore hedgehog putanje.
[0254] Drugi agensi protiv raka uključuju inhibitore ćelijskog proliferativnog poremećaja povezanog sa kinazama. Ove kinaze uključuju ali se ne ograničavaju na Aurora-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, efrin receptorske kinaze, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk i SGK.
[0255] Drugi agensi protiv raka takođe uključuju one koji blokiraju migraciju imuno ćelija kao što su antagonisti na receptore hemokina, uključujući CCR2 i CCR4.
[0256] Drugi agensi protiv raka takođe uključuju one koji povećavaju imuni sistem kao što su ađuvanti ili adaptivni T ćelijski transfer.
[0257] Vakcine protiv raka uključuju dendritske ćelije, sintetičke peptide, DNK vakcine i rekombinantne viruse.
[0258] Jedan ili više dodatnih inhibitora imuno kontrolne tačke se može koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem kao što je ovde opisano za tretman bolesti povezanih sa TAM, poremećaja ili stanja. Primerni inhibitori imune kontrolne tačke uključuju inhibitore protiv molekula imune kontrolne tačke kao što su CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginaza, CD137 (takođe poznat kao 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, PD-1, PD-L1 i PD-L2. U nekim izvedbama, molekul imune kontrolne tačke je stimulatorni molekul kontrolne tačke izabran od CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR i CD137. U nekim izvedbama, molekul imune kontrolne tačke je inhibitorni molekul kontrolne tačke izabran od A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, CD96, TIGIT i VISTA. U nekim izvedbama, ovde data jedinjenja se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više agenasa izabranih od inhibitora KIR, inhibitora TIGIT, inhibitora LAIR1, inhibitora CD160, inhibitora 2B4 i TGFR beta inhibitora.
[0259] U nekim izvedbama, inhibitor molekula imune kontrolne tačke je anti-PD1 antitelo, anti-PD-L1 antitelo ili anti-CTLA-4 antitelo.
[0260] U nekim izvedbama, inhibitor molekula imune kontrolne tačke je inhibitor PD-1, na primer, anti-PD-1 monoklonsko antitelo. U nekim izvedbama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 ili AMP-224. U nekim izvedbama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab, pembrolizumab ili PDR001. U nekim izvedbama, anti-PD1 antitelo je pembrolizumab.
[0261] U nekim izvedbama, inhibitor molekula imune kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, na primer, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo. U nekim izvedbama, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznat kao RG7446) ili MSB0010718C. U nekim izvedbama, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo je MPDL3280A (atezolizumab) ili MEDI4736 (durvalumab).
[0262] U nekim izvedbama, inhibitor molekula imune kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, na primer anti-CTLA-4 antitelo. U nekim izvedbama, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab ili tremelimumab.
[0263] U nekim izvedbama, inhibitor molekula imune kontrolne tačke je inhibitor LAG3, na primer, anti-LAG3 antitelo. U nekim izvedbama, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016 ili LAG525.
[0264] U nekim izvedbama, inhibitor molekula imune kontrolne tačke je inhibitor GITR, na primer, anti-GITR antitelo. U nekim izvedbama, anti-GITR antitelo je TRX518, MK-4166, INCAGN01876 ili MK-1248.
[0265] U nekim izvedbama, inhibitor molekula imune kontrolne tačke je inhibitor OX40, na primer, anti-OX40 antitelo ili OX40L fuzioni protein. U nekim izvedbama, anti-OX40 antitelo je MEDI0562, INCAGN01949, GSK2831781, GSK-3174998, MOXR-0916, PF-04518600 ili LAG525. U nekim izvedbama, OX40L fuzioni protein je MEDI6383.
[0266] U nekim izvedbama, inhibitor molekula imune kontrolne tačke je inhibitor CD20, na primer, anti-CD20 antitelo. U nekim izvedbama, anti-CD20 antitelo je obinutuzumab ili rituksimab.
[0267] Jedinjenja predmetnog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim antitelima. U nekim izvedbama, jedan od domena bispecifičnog antitela cilja PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 ili TGFβ receptor.
[0268] Jedinjenja predmetnog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više agenasa za lečenje bolesti kao što je rak. U nekim izvedbama, agens je agens za alkilovanje, inhibitor proteazoma, kortikosteroid ili imunomodulatorni agens. Primeri agensa za alkilovanje uključuju ciklofosfamid (CY), melfalan (MEL) i bendamustin. U nekim izvedbama, inhibitor proteazoma je carfilzomib. U nekim izvedbama, kortikosteroid je deksametazon (DEX). U nekim izvedbama, imunomodulatorni agens je lenalidomid (LEN) ili pomalidomid (POM).
[0269] Jedinjenja predmetnog otkrića se mogu spajati sa drugim imunogenskim agensom, kao što su kancerogene ćelije, prečišćeni tumorski antigeni (uključujući rekombinantne proteine, peptide i karbohidrat molekule), ćelije, i ćelije transfektovane genima koji kodiraju imuno stimulišuće citokine. Neograničavajući primeri tumorskih vakcina koje se mogu koristiti uključuju peptide melanom antigena, kao što su peptidi gp100, MAGE antigeni, Trp-2, MARTI i/ili tirozinaza, ili tumorske ćelije transfektovane da eksprimiraju citokin GM-CSF.
[0270] Jedinjenja predmetnog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa protokolom vakcinacije u lečenju raka. U nekim izvedbama, tumorske ćelije su transdukovane da eksprimiraju GM-CSF. U nekim izvedbama, tumorske vakcine uključuju proteine iz virusa impliciranih kod ljudskih karcinoma kao što su humani papiloma virusi (HPV), hepatitis virusi (HBV i HCV) i Kapošijev herpes sarkom virus (KHSV). U nekim izvedbama, jedinjenja predmetnog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa tumorski specifičnim antigenom kao što su proteini toplotnog š oka izolovani iz samog tumorskog tkiva. U nekim izvedbama, jedinjenja predmetnog otkrića se mogu kombinovati sa imunizacijom dendritskih ćelija da bi se aktivirali snažni anti-tumorski odgovori.
[0271] Jedinjenja predmetnog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim makrocikličnim peptidima koji ciljaju efektorske ć elije koje eksprimiraju Fc alfa ili Fc gama receptor na ć elije tumora. Jedinjenja predmetnog otkrića se takođe mogu kombinovati sa makrocikličnim peptidima koji aktiviraju imuni odgovor domaćina.
[0272] Jedinjenja predmetnog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa inhibitorima arginaze, na primer CB-1158.
[0273] Jedinjanja predmetnog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa transplantacijom koštane srži u lečenju raznih tumora hepatopoetskog porekla.
[0274] Jedinjenja predmetnog otkrića se mogu koristiti kao antikoagulant kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim antikoagulantima uključujući ali se ne ograničavajući na apiksaban, dabigatran, edoksaban, fondaparineks, heparin, rivaroksaban i warfarin.
[0275] Metode za bezbednu i efikasnu primenu većine od ovih hemoterapeutskih agenasa su poznate stručnjacima. Dodatno, njihova administracija je opisana u standardnoj literaturi. Na primer, administracija mnogih hemoterapeutskih agenasa je opisana u "Physicians’ Desk Reference" (PDR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ).
Farmaceutske formulacije i dozni oblici
[0276] Kada je upotrebljavaju kao farmaceutici, ovde data jedinjenja se mogu primeniti u formi farmaceutskih kompozicija koje se odnose na kombinaciju ovde datih jedinjenja, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj praksi, i mogu se primeniti mnoštvom načina, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman i od oblasti koja se tretira. Primena može biti topkalna (uključujući oftalmičku i mukozne membrane uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), pulmonarna (na primer, inhalacijom ili insuflacijom prahova ili aerosoli, uključujući putem nebulizatora, intratrahealno, intranazalno, epidermalno i transdermalno), okularna, oralna ili parenteralna. Metode za okularnu isporuku mogu uključivati topikalnu primenu (kapi za oči), subkonjunktivalnu, periokularnu ili intravitrealnu injekciju ili uvođenje balon kateterom ili oftalmičkim umetcima hirurški postavljenim u konjunktivalnu vrećicu. Parenteralna primena uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu ili intramuskularnu injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, na primer, intratekalna ili intraventrikularna, primena. Parenteralna primena može biti u formi pojedinačne bolus doze, ili može biti, na primer, kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu primenu mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljane baze, zgušnjivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.
[0277] Aplikacija takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedno ili više ovde datih jedinjenja u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U pravljenju kompozicija predmetnog otkrića, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijensom, razblažen ekscipijensom ili zatvara unutar takvog nosača u formi, na primer, kapsule, kesice, papira ili drugog kontejnera. Kada ekscipijens služi kao razblaživač, može biti čvrst, polučvrst ili tečan materijal, koji deluje kao nosač ili medijum za aktivni sastojak. Stoga, kompozicije mogu biti u formi tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosoli (kao u čvrstom ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% mase aktivnog jedinjenja, meke ili tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilne injektabilne rastvore i sterilne upakovane prahove.
[0278] U pripremi formulacija, aktivno jedinjenje može biti samleveno kako bi se obezbedila odgovarajuća veličina č estica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorljivo, može se samleti na veličinu čestice manju od 200 mesh. Ukoliko je aktivno jedinjenje suštinski rastvorljivo u vodi, veličina č estice se može prilagoditi mlevenjem kako bi se obezbedila suštinski ujednačena distribucija u formulaciji, na primer, približno 40 mesh.
[0279] Neki primeri pogodnih ekscipijenasa uključuju laktozu, dekstrozu, sukrozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akacija, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključivati:
lubrikante kao što su talk, magnezijum stearate i mineralno ulje; agense za vlaženje: emulgatore i agense za suspendovanje; konzervanse kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivače; i agense arome. Kompozicije predmetnog otkrića se mogu formulisati tako da pružaju brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon administracije nad pacijentom primenom postupaka poznatih u struci.
[0280] Kompozicije se mogu formulisati u jediničnoj doznoj formi, svaka doza sadrži od približno 5 do približno 100 mg, češće od približno 10 do približno 30 mg aktivnog sastojka. Pojam „jedinične dozne forme“ se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao unitarne doze za ljudske subjekte i druge sisare, svaka jedinica sadrži predodređenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.
[0281] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom opsegu doza i generalno se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će količinu stvarno primenjenog jedinjenja obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se tretira, izabran način primene, stvarno primenjeno jedinjenje, uzrast, telesnu težinu, i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma kod pacijenta i slično.
[0282] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijensom kako bi formirao čvrstu predformulacionu kompoziciju koja sadrži homogenu smešu jedinjenja predmetnog otkrića. Kada se ove predformulacione kompozicije nazivaju homogenim, aktivni sastojak je obično ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji, tako da se kompozicija može jednostavno podeliti na jednako efikasne jedinične dozne forme kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta predformulacija se zatim deli u jedinične dozne forme gore opisanog tipa koje sadrže od, na primer, 0,1 do približno 500 mg aktivnog sastojka predmetnog otkrića.
[0283] Tablete ili pilule predmetnog otkrića mogu biti obložene ili na drugi način spojene kako bi se obezbedila dozna forma koja daje prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula može sadržati unutrašnju i spoljašnju komponentu doze, poslednja je u obliku omotača oko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u stomaku i omogućuje unutrašnjoj komponenti da dospe netaknuta u duodenum ili da ima odloženo oslobađanje. Različiti materijali se mogu koristiti za takve enterične omotače ili obloge, takvi materijali uključuju jedan broj polimernih kiselina i smeša polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0284] Tečne forme u koje se jedinjenja i kompozicije predmetnog otkrića mogu inkorporirati za oralnu primenu ili injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe odgovarajućeg ukusa, vodene ili uljane suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače.
[0285] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvračima, ili njihove smeše, i prahove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je prethodno opisano. U nekim izvedbama, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem radi lokalnog ili sistemskog dejstva. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje mogu da se udišu direktno iz uređaja za raspršivanje ili uređaj za raspršivanje može biti prikačen na telo maske za lice, ili na mašinu za disanje sa naizmeničnim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzije ili praha se mogu primeniti oralno ili nazalno iz uređaja koji isporučuju formulaciju na odgovarajući način.
[0286] Količina jedinjenja ili kompozicije primenjena nad pacijentom ć e varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i slično. U terapeutskim aplikacijama, kompozicije se mogu primeniti nad pacijentom koji već boluje od bolesti u količini dovoljnoj da izleči ili barem delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasna doza će zavisiti od stanja bolesti koja se tretira kao i od procene nadležnog lekara u zavisnosti od faktora kao što je težina bolesti, uzrast, telesna težina i opšte stanje pacijenta, i slično.
[0287] Kompozicije primenjene nad pacijentom mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija koje su prethodno opisane. Ove kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori mogu biti pakovani za upotrebu kao što jesu, ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovan preparat spaja sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH vrednost preparata jedinjenja će biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba određenih prethodno navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora dovesti do formacije farmaceutskih soli.
[0288] Terapeutska doza jedinjenja predmetnog otkrića može varirati u skladu sa, na primer, konkretnom upotrebom zbog koje se tretman vrši, načina primene jedinjenja, zdravstvenog i opšteg stanja pacijenta, i procene nadležnog lekara. Proporcija ili koncentracija ovde datog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji će varirati u zavisnosti od broja faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (na primer, hidrofobnost) i način primene. Na primer, ovde dato jedinjenje se može obezbediti u vodenom fiziološkom pufer rastvoru koji sadrži približno 0,1 do približno 10% w/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki uobičajeni dozni opsezi su od približno 1 ug/kg do približno 1 g/kg telesne težine po danu. U nekim izvedbama, dozni opseg je od približno 0,01 mg/kg do približno 100 mg/kg telesne težine po danu. Doza će verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što je tip i stepen progresije bolesti ili poremećaja, ukupnog zdravstvenog stanja konkretnog pacijenta, relativne biološke efikasnosti izabranog jedinjenja, formulacije ekscipijensa i načina primene. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doznog odgovora izvedene iz in vitro ili testnih sistema životinjskih modela.
[0289] Ovde data jedinjenja se takođe mogu formulisati u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka koji mogu uključiti bilo koji farmaceutski agens kao što su antivirusni agensi, vakcine, antitela, pojačivači imuniteta, imunosupresivi, anti-inflamatorni agensi i slično.
Obeležena jedinjenja metode ispitivanja
[0290] Sledeći aspekt predmetnog otkrića se odnosi na fluorescentne boje, spin etikete, teški metal radiooznačena jedinjenja ovde data koje bi bile korisne ne samo u snimanju već takođe u testovima, i in vitro i in vivo, za lokalizaciju i kvantifikaciju TAM kinaza u uzorcima tkiva, uključujući ljudsko, i za identifikovanje liganada TAM kinaza inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Shodno tome, predmetno otkriće uključuje testove TAM kinaza koji sadrže takva obeležena jedinjenja.
[0291] Predmetno otkriće dalje uključuje izotopski obeležena jedinjenja pronalaska. „Izotopski“ ili „radioobeleženo“ jedinjenje je ovde dato jedinjenje pri č emu je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično pronalazi u prirodi (tj., prirodno nastaje). Pogodni radionuklidi koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja predmetnog otkrića<uključuju ali se ne ograničavaju na 2>H (takođe napisano kao D za deuterijum),<3>H (takođe napisano kao T zatricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionuklid koji je inkorporiran u trenutno radio-obeležena jedinjenja ć e zavisiti od specifične aplikacije tog radio-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro obeležavanje TAM kinaza i testove kompeticije, jedinjenja koja inkorporiraju<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I ili<35>S će generalno biti najkorisnija. Za aplikacije radio-snimanja<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br će generalno biti najkorisniji.
[0292] Podrazumeva se da „radio-obeleženo“ ili „obeleženo jedinjenje“ je jedinjenje koje ima inkorporiran najmanje jedan radionuklid. U nekim izvedbama radionuklid je izabran iz grupe koja se sastoji od<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br.
[0293] Sintetičke metode za inkorporiranje radio-izotopa u organska jedinjenja su primenjive nad ovde datim jedinjenjima i dobro su poznate u praksi.
[0294] Ovde dato radio-obeleženo jedinjenje se može koristiti testu snimanja za identifikaciju/evaluaciju jedinjenja. Uopšteno govoreći, novo sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj., testno jedinjenje) se može proceniti na sposobnost da redukuje vezivanje radio-obeleženog jedinjenja aplikacije za TAM kinaze. Shodno tome, sposobnost testnog jedinjenja da se nadmeće sa radio-obeleženim jedinjenjem u vezivanju za TAM kinaze je u direktnoj korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja.
[0295] Jedinjenja pronalaska mogu takođe uključiti sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Jedan ili više konstitutivnih atoma jedinjenja pronalaska se mogu zameniti ili supstituisati izotopima atoma u prirodnoj ili neprirodnoj abundanciji. U nekim izvedbama, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju predmetnog otkrića može biti zamenjeno ili supstituisano deuterijumom. U nekim izvedbama, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U nekim izvedbama, jedinjenje uključuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma deuterijuma. Sintetičke metode za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su dobro poznate u praksi.
Kompleti
[0296] Predmetno otkriće takođe uključuje farmaceutske komplete koji su korisni, na primer, u tretmanu ili prevenciji bolesti ili poremećaja povezanih sa TAM, gojaznosti, dijabetesa i drugih ovde navedenih bolesti koji uključuju jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu dozu ovde datog jedinjenja. Takvi kompleti mogu dalje uključivati, ukoliko je poželjno, jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatnih kontejnera itd. što će biti očigledno stručnjacima. Instrukcije, ili kao umetci ili kao oznake, koje ukazuju na količine komponenti koje se primenjuju, uputstva za upotrebu, i/ili uputstva za mešanje komponenti, mogu takođe biti uključena u komplet.
[0297] Pronalazak ć e biti detaljnije opisan putem konkretnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni radi ilustrativnih svrha, i nemaju za cilj da ograniče pronalazak na bilo koji način. Iskusni u struci će jednostavno prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu promeniti ili modifikovati da bi se dobili suštinski isti rezultati. Otkriveno je da su jedinjenja Primera inhibitori TAM kinaza kao što je opisano u nastavku.
[0298] Pripremna LC-MS prečišćavanja nekih od pripremljenih jedinjenja su sprovedena na Waters maseno usmerenim frakcionacionim sistemima. Osnovno podešavanje opreme, protokoli i kontrolni softver za rad ovih sistema su detaljno opisani u literaturi. Pogledati, na primer, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Razdvojena jedinjenja su obično podvrgnuta analitičkoj tečnoj hromatografiji sa masenom spektrometrijom (LCMS) radi provere čistoće pod sledećim uslovima: Instrument; Agilent 1100 serije, LC/MSD, kolona: Waters Sunfire™ C18 5 um veličinačestice, 2,1 x 5,0 mm, puferi: mobilna faza A: 0,025% TFA u vodi i mobilna faza B: acetonitril; gradijent 2% do 80% B u 3 minuta sa protokom od 2,0 mL/minut.
[0299] Neka od pripremanih jedinjenja su takođe razdvojena na preparativnoj skali reverzno faznom tečnom hromatografijom visokih performansi (RP-HPLC) sa MS detektorom ili fleš hromatografijom (silika gel) kao što je naznačeno u Primerima. Uobičajeni uslovi kolone preparativne reverzno fazne tečne hromatografije visokih performansi (RP-HPLC) su kao što sledi:
pH = 2 prečišćavanja: Waters Sunfire™ C185 um veličina čestice, 19 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0,1% TFA (trifluoroacetatna kiselina) u vodi i mobilna faza B: acetonitril; protok je bio 30 mL/minut, gradijent razdvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem Compound Specific Method Optimization protokola kao što je opisano u literaturi [pogledati "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Obično, korišćen protok sa 30 x 100 mm kolonom je bio 60 mL/minut.
[0300] pH = 10 prečišćavanja: Waters XBridge C185 um veličina čestice, 19 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0,15% NH4OH u vodi i mobilna faza B: acetonitril; protok je bio 30 mL/minut, gradijent razdvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem Compound Specific Method Optimization protokola kao što je opisano u literaturi [pogledati "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Obično, korišćen protok sa 30 x 100 mm kolonom je bio 60 mL/minut.
PRIMERI
Primer 1. N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-karboksamid
[0301]
Korak 1: N-[(2,6-Dioksocikloheksiliden)metil]urea
[0302]
[0303] Smeši 1,3-cikloheksandion (od Aldrich, 500 mg, 4,46 mmol) i urea (268 mg, 4,46 mmol) rastvorenoj u N,N-dimetilformamidu (1,73 mL na 50 °C), je dodat etil ortoformat (1,11 mL, 6,69 mmol) i sirćetna kiselina (8,9 mL). Reakciona smeša je zagrevana tokom 3 sata u zatvorenoj tubi na 90 °C. Reakciona smeša je ohlađena, koncentrovana pod vakuumom i ostavljena na sobnoj temperaturi radi kristalizacije. Dobijeni precipitat je filtriran vakuumom i kolač je ispran sa hladnim sek-BuOH čime je dobijen željeni proizvod kao beličasti prah (536 mg, 66%). LCMS izračunato za C8H11N2O3(M+H)<+>: m/z = 183,1. pronađeno: 183,1.
Korak 2: Metil 2,5-diokso-5, 6, 7,8-tetrahidro-2H-hromen-3-karboksilat
[0304]
[0305] N-[(2,6-Dioksocikloheksiliden)metil]urea (50 mg, 0,27 mmol) je rastvoren u suvom N,N-dimetilformamidu (0,54 mL), nakon čega je dodata sirćetna kiselina, cijanometil estar (35,4 mg, 0,36 mmol) i kalijum terc-butoksid (61,6 mg, 0,55 mmol) uz mešanje. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom sat vremena. Nakon filtracije i uklanjanja rastvarača, dobijen je uljani ostatak kao željeni proizvod (70 mg). Sirov proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS izračunato za C11H11O5(M+H)<+>: m/z = 223,1. pronađeno: 223,1. Korak 3: Metil 1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-karboksilat
[0306]
[0307] Rastvoru metil 2,5-diokso-5,6,7,8-tetrahidro-2H-hromen-3-karboksilat (30 mg, 0,14 mmol) u tetrahidrofuranu (0,4 mL) i N,N-dimetilformamidu (0,1 mL) na sobnoj temperaturi je dodat p-fluoroanilin (15 mg, 0,14 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, nakon čega su na sobnoj temperaturi dodati N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid (34 mg, 0,18 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (4,1 mg, 0,034 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi još dodatnih 20 sati. Nakon filtracije, sirova supstanca je prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 2 metod; Waters SunFire PrepC18 5um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem sa gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) čime je dobijen željeni proizvod (12 mg, 28%). LCMS izračunato za C17H15FNO4(M+H)<+>: m/z = 316,1. pronađeno: 316,1.
Korak 4: 1-(4-Fluorofenil)-2,5-diokso-1, 2, 5,6, 7, 8-heksahidrohinolin-3-karboksilna kiselina
[0308]
[0309] Rastvoru metil 1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-karboksilat (5,0 mg, 0,016 mmol) u metanolu (0,10 mL) je dodat 1.0 M natrijum hidroksid u vodi (0,15 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, i sirova supstanca je neutralizovana sa HCl (1N), razblažena sa EtOAc. EtOAc sloj je odvojen i vodeni sloj je ispran dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni, koncentrovani pod vakuumom čime je dobijen željen kiseli proizvod kao beličasti prah. LCMS izračunato za C16H13FNO4(M+H)<+>: m/z = 302,1. pronađeno: 302,2.
Korak 5: 7-Vinilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin
[0310]
[0311] U zatvorenoj posudi smeša 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolan (od Aldrich, 1,52 g, 9,86 mmol), 7-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (od J & W Pharm Lab, 1,50 g, 7,04 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (3,7 mL, 21 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) i vodi (0,97 mL) je mešana i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-Z-butilfosfin)paladijum (540 mg, 1,0 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zagrevana na 110 °C u uljanoj kadi tokom 60 minuta, filtrirana kroz jastuče celita i koncentrovana. Sirova supstanca je prečišćena kolonskom hromatografijom na Biotage silika gelu (40 g kolona, 0 do 100% EtOAc u heksanima) č ime je dobijen željeni proizvod kao beli prah (541 mg, 48%). LCMS izračunato za C8H9N4(M+H)<+>: m/z = 161,1. pronađeno: 161,1.
Korak 6: 7-Etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin
[0312]
[0313] Rastvoru 7-vinilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (1,00 g, 6,24 mmol) u metanolu (30 mL) je dodata smeša paladijuma (1,33 g) (5% Pd na ugljeniku). Reakciona smeša je postavljena na vodonični Parr šejker na 25 psi tokom 2 sata. Nakon filtracije kroz jastuče celita, filtrat je koncentrovan pod vakuumom čime je dobijen željeni proizvod kao beličasti prahovi. LCMS izračunato za C8H11N4(M+H)<+>: m/z = 163,1. pronađeno: 163,1.
Korak 7: 5-Bromo-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin
[0314]
[0315] Rastvoru 7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (600 mg, 3,7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (16 mL) je dodat N-bromosukcinimid (395 mg, 2,22 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, razblažena sa EtOAc i filtrirana. Filtrat je ispran zasićenim NaHCO3, vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom čime je dobijen željeni proizvod kao preplanula čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C8H10BrN4(M+H)<+>: m/z = 241,0, 243,0. pronađeno: 241,0, 243,0.
Korak 8: 5-(4-Aminofenil)-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin
[0317] U zatvorenoj tubi smeša 5-bromo-7-etilpirolo[2,1-J] [1,2,4]triazin-4-amin (200 mg, 0,83 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (od Aldrich, 236 mg, 1,08 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,43 mL, 2,5 mmol) u 1,4-dioksanu (3,24 mL) i vodi (0,30 mL) je mešana i ispirana sa N25 minuta pre nego što je dodat bis(tri-tbutilfosfin)paladijum (130 mg, 0,25 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zagrevana na 110°C u uljanoj kadi tokom sat vremena. Nakon filtracije, sirova supstanca je razblažena sa MeOH i prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC18 5um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod kao svetlobraon prah (88 mg, 42%). LCMS izračunato za C14H16N5(M+H)<+>: m/z = 254,1. pronađeno: 254,1.
Korak 9: N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2, 5, 6, 7, 8-heksahidrohinolin-3-karboksamid
[0318] 5-(4-Aminofenil)-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (3,2 mg, 0,013 mmol), 1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-karboksilna kiselina (4,6 mg, 0,015 mmol) (pripremljeno u Primeru 1, korak 4), N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (12 mg, 0,032 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,10 mL) i N,N-diizopropiletilaminu (5,0 mg, 0,04 mmol) su pomešani zajedno i mešani na sobnoj temperaturi 20 minuta. Smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC 18 5um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluirajući sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod kao prah bele boje (1,6 mg, 20%). LCMS izračunato za C30H26FN6O3(M+H)<+>: m/z = 537,2. pronađeno: 537,2.
Primer 2. N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ] [1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-[(1R)-2-hidroksi-1-feniletil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0319]
Korak 1: 1-[(1R)-2-Hidroksi-1-feniletil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0320]
[0321] Dimetil [(2E)-3-metoksiprop-2-en-1-iliden]malonat (od Acros Organics, 0,20 g, 1,00 mmol) je stavljen u metanol (1,8 mL), spojen sa (2R)-2-amino-2-feniletanolom (0,14 g, 1,00 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0,55 mL, 3,2 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i mešana 2 sata na 130 °C. Nakon toga reakciona smeša je spojena sa 2.0 M natrijum hidroksidom u metanolu (5,0 mL) i 2.0 M natrijum hidroksidom u vodi (5,0 mL) i kontinuirano mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Sirova supstanca je neutralizovana sa HCl (3N), ekstraktovana sa EtOAcx3. Spojeni organski slojevi su osušeni, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom č ime je dobijen željeni proizvod kao svetlobraon guma. LCMS izračunato za C14H14NO4(M+H)<+>: m/z = 260,1. pronađeno: 260,1.
Korak 2: N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-[(1R)-2-hidroksi-1-feniletil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0322] 5-(4-aminofenil)-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (3,0 mg, 0,012 mmol) (pripremljeno u Primeru HF1, korak 8), 1-[(1R)-2-hidroksi-1-feniletil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina (3,6 mg, 0,014 mmol), N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (11,2 mg, 0,03 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,10 mL) i N,N-diizopropiletilaminu (4,6 mg, 0,035 mmol) su pomešani zajedno i mešani na sobnoj temperaturi 60 minuta. Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC18 5um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluirajući sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod kao prah bele boje (2,0 mg, 34%). LCMS izračunato za C28H27N6O3(M+H)<+>: m/z = 495,2. pronađeno: 495,2.
Primer 3. N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-[(1R)-2-hidroksi-1-metiletil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0323]
Korak 1: 1-[(1R)-2-Hidroksi-1-metiletil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0324]
[0325] Dimetil [(2E)-3-metoksiprop-2-en-1-iliden]malonat (od Acros Organics, 200 mg, 1,00 mmol) je stavljen u metanol (1,82 mL), spojen sa (R)-(-)-2-amino-1-propanolom (od Aldrich, 75,0 mg, 1,00 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0,55 mL, 3,2 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i mešana 2 sata na 130 °C. Zatim je reakciona smeša spojena sa 2.0 M natrijum hidroksidom u metanolu (5,0 mL) i 2.0 M natrijum hidroksidom u vodi (5,0 mL) i kontinuirano mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je zakiseljena sa 5,0 mL HCl (3 N), koncentrovana pod vakuumom kako bi se uklonili rastvarači. Ostatak je ispran sa THF i EtOAc, osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom č ime je dobijen željeni proizvod kao beličasti prah. LCMS izračunato za C9H12NO4(M+H)<+>: m/z = 198,1. pronađeno: 198,1.
Korak 2: N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-[(1R)-2-hidroksi-1-metiletil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0326] 5-(4-Aminofenil)-7-etilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin (5,0 mg, 0,020 mmol) (pripremljeno u Primeru HF1, korak 8), 1-[(1R)-2-hidroksi-1-metiletil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina (4,7 mg, 0,024 mmol), N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (18,8 mg, 0,05 mmol) u N,Ndimetilformamidu (0,1 mL) i N,N-diizopropiletilaminu (7,7 mg, 0,06 mmol) su pomešani zajedno i mešani na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC 18 5um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluirajući sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod kao prah bele boje (2,0 mg, 23%). LCMS izračunato za C23H25N6O3(M+H)<+>: m/z = 433,2. pronađeno: 433,2.
Primer 4. N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-[(1R)-1-(hidroksimetil)propil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0327]
Korak 1: 1-[(1R)-1-(Hidroksimetil)propil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0328]
[0329] Dimetil [(2E)-3-metoksiprop-2-en-1-iliden]malonat (od Acros Organics, 200 mg, 1,00 mmol) je stavljen u metanol (1,82 mL), spojen sa (2R)-2-aminobutan-1-olom (89,0 mg, 1,00 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (0,55 mL, 3,2 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i mešana 2 sata na 130 °C. Zatim je reakciona smeša spojena sa 2.0 M natrijum hidroksidom u metanolu (5,0 mL) i 2.0 M natrijum hidroksidom u vodi (5,0 mL) i kontinuirano mešana na sobnoj temperaturi tokom sat vremena. Reakciona smeša je zakiseljena sa 5,0 mL HCl (3 N), koncentrovana pod vakuumom kako bi se uklonili rastvarači. Ostatak je ispran sa THF i EtOAc, osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom čime je dobijen željeni proizvod kao beličasti prah. LCMS izračunato za C10H14NO4(M+H)<+>: m/z = 212,1. pronađeno: 212,1.
Korak 2: N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-[(1R)-1-(hidroksimetil)propil]-2-okso-1, 2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0330] 5-(4-Aminofenil)-7-etilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin (5,0 mg, 0,020 mmol) (pripremljeno u Primeru HF1, korak 8), 1-[(1R)-1-(hidroksimetil)propil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina (5,0 mg, 0,024 mmol), N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (18,8 mg, 0,049 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,1 mL) i N,N-diizopropiletilaminu (7,7 mg, 0,06 mmol) su pomešani zajedno i mešani na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC18 5um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluirajući sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željen proizvod kao prah bele boje (1,7 mg, 19%). LCMS izračunato za C24H27N6O3(M+H)<+>: m/z = 447,2. pronađeno: 447,2.
Primer 5. N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-benzil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0331]
[0332] 5-(4-Aminofenil)-7-etilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin (4,6 mg, 0,02 mmol) (pripremljeno u Primeru 1, korak 8), 1-benzil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina (od Aurum Pharmatech, 5 mg, 0,02 mmol), N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (17,3 mg, 0,05 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,1 mL) i N,N-diizopropiletilaminu (7 mg, 0,05 mmol) su pomešani zajedno i mešani na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC18 5um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod kao prah bele boje (2,4 mg, 28%). LCMS izračunato za C27H25N6O2(M+H)<+>: m/z = 465,2. pronađeno: 465,2.
Primer 6. N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0333]
[0334] 5-(4-Aminofenil)-7-etilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin (4 mg, 0,02 mmol) (pripremljeno u Primeru 1, korak 8), 1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina (od Synthonix, 2,9 mg, 0,02 mmol), N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (12 mg, 0,03 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,1 mL) i trietilaminu (4,8 mg, 0,05 mmol) su pomešani zajedno i mešani na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC185um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranje sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod kao prah bele boje (1,6 mg, 26%). LCMS izračunato za C21H21N6O2(M+H)<+>: m/z = 389,2. pronađeno: 389,2.
Primer 7a. N-{4-[4-Amino-7-(cis-4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid Primer 7b. N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0335]
Korak 1: Metil 2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilat
[0336]
[0337] Smeša metil 2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilat (od Aldrich, 1,50 g, 9,80 mmol), fenilboronska kiselina (3,6 g, 29 mmol), aktivirana 4Å molekularna sita (2,8 g, 12 mmol) i bakar acetat (3,6 g, 20,0 mmol) u metilen hloridu (60 mL) je tretirana sa piridinom (2,4 mL, 29 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 60 sati i filtrirana kroz jastuče celita. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na Biotage silika gelu (0 do 100% etil acetata u heksanima) čime je dobijen željeni proizvod kao prah bele boje (1,26 g, 56%). LCMS izračunato za C13H12NO3(M+H)<+>: m/z = 230,1. pronađeno: 230,1.
Korak 2: 2-Okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0338]
[0339] Metil 2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilat (800 mg, 3,49 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (7,4 mL) i metanolu (3,7 mL). Smeša je zatim tretirana sa 1.0 M natrijum hidroksidom u vodi (14,0 mL) i mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je neutralizovana sa HCl (12 M) na pH = 6-7. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom i proizvod je isprecipitiran. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom i kolač je ispran vodom i osušen tokom noći čime je dobijen željeni kiseli proizvod kao prah bele boje (636 mg, 85%). LCMS izračunato za C12H10NO3(M+H)<+>: m/z = 216,1. pronađeno: 216,1.
Korak 3: 2-Okso-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0340]
[0341] Smeši 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (od Aldrich, 214 mg, 0,98 mmol) i 2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina (200 mg, 0,93 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4,5 mL) je dodat trietilamin (194 mL, 1,4 mmol) a zatim N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (424 mg, 1,12 mmol). Dobijena reakciona smeša, koja je brzo postala smeša čvrstih supstanci, je mešana na sobnoj temperaturi sat vremena. Čvrste supstance su filtrirane i isprane vodom. Sušenjem vakuum sukcijom je dobijen željeni proizvod kao čvrsta supstanca bele boje (306 mg, 79%). LCMS izračunato za C24H26BN2O4(M+H)<+>: m/z = 417,2. pronađeno: 417,2.
Korak 4: 7-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}cikloheks-1-en-1-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin
[0342]
[0343] Smeša terc-butil(dimetil){[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-en-1-il]oksi}silan (450 mg, 1,33 mmol), 7-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (283 mg, 1,33 mmol), natrijum karbonat (470 mg, 4,4 mmol) i [1,1’-bis(di-cikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) (101 mg, 0,133 mmol) u terc-butil alkoholu (4,0 mL) i vodi (1,5 mL) je degazirana azotom, zatim mešana i zagrevana na 110 °C tokom 2 sata, a nakon toga na 95 °C tokom noći. Smeša je razblažena etil acetatom, isprana zasićenim NaHCO3, vodom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Proizvod je prečišćen hromatografijom na Biotage silika gelu (0 do 50% EtOAc u heksanima) čime je dobijen željeni proizvod kao beličasti prah (242,3 mg, 53%). LCMS izračunato za C18H29N4OSi (M+H)<+>: m/z = 345,2. pronađeno: 345,2.
Korak 5: 7-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2, 4]triazin-4-amin
[0344]
[0345] Rastvoru 7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheks-1-en-1-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (230 mg, 0,67 mmol) u metanolu (2,8 mL) i tetrahidrofuranu (1,4 mL) je dodata smeša paladijum (4,6 mg) (10% Pd na ugljeniku). Reakciona smeša je vakuumirana i postavljena pod balon vodonika tokom sat vremena. Nakon filtracije kroz jastuče celita, filtrat je koncentrovan pod vakuumom čime je dobijen željeni proizvod (161,9 mg, 70%). LCMS izračunato za C18H31N4OSi (M+H)<+>: m/z = 347,2. pronađeno: 347,2.
Korak 6: 5-Bromo-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2, 4]triazin-4-amin
[0346]
[0347] Rastvoru 7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi }cikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (80,0 mg, 0,23 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1,0 mL) je dodat N-bromosukcinimid (39,0 mg, 0,22 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana. Filtrat je ispran sa zasićenim NaHCO3, vodom, osušen, ponovo filtriran i koncentrovan pod vakuumom čime je dobijen željeni proizvod kao preplanula čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C18H30BrN4OSi (M+H)<+>: m/z = 425,1, 427,1. pronađeno: 425,1, 427,1.
Korak 7: N-{4-[4-Amino-7-(4-([terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0348]
[0349] Smeša 2-okso-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (48,9 mg, 0,12 mmol) (pripremljeno u Primeru 7, korak 3), 5-bromo-7-(4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (50 mg, 0,12 mmol), natrijum karbonat (42 mg, 0,39 mmol) i [1,1’-bis(dicikloheksilfosfino)ferocene]dihloropaladijum (II) (13,4 mg, 0,018 mmol) u terc-butil alkoholu (0,35 mL) i vodi (0,13 mL) je degazirana azotom, zatim mešana i zagrevana na 110 °C tokom sat vremena. Smeša je razblažena etil acetatom, isprana zasićenim NaHCO3, vodom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na Biotage silika gelu (0 do 100% EtOAc u heksanima) čime je dobijen željeni proizvod kao prah bele boje (34 mg, 46%). LCMS izračunato za C36H43N6O3Si (M+H)<+>: m/z = 635,3. pronađeno: 635,3.
Korak 8: N-{4-[4-Amino-7-(4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}fenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0350] Rastvor N-{4-[4-amino-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (34 mg, 0,05 mmol) u tetrahidrofuranu (0,2 mL) je tretiran sa 4.0 M vodonik hloridom u dioksanu (0,9 mL, 3,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Sirova supstanca (trans i cis izomeri sa odnosom 1:4) je koncentrovana pod vakuumom i prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC18 5um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni cis izomer (9,2 mg, 33%). Minorni trans izomer (3,5 mg, 12%) je takođe izolovan. Vreme zadržavanja (RT) = RT = 1,189 min za minorni trans izomer, prvi pik van kolone; RT = 1,216 min za glavni cis izomer, drugi pik van kolone. LCMS izračunato za C30H29N6O3(M+H)<+>: m/z = 521,2. pronađeno: 521,2.<1>H NMR (500 MHz, dmso) δ 12,06 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,66 - 7,52 (m, 6H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,78 - 6,72 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,38 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,62 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 1,99 - 1,84 (m, 2H), 1,84 - 1,70 (m, 4H), 1,62 (t, J = 12,2 Hz, 1H).
Primer 8. N-[4-(4-Amino-7-metilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0351]
Korak 1: 7-Metilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin
[0352]
[0353] Rastvoru 7-bromopirolo[2,1ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (od J & W Pharm Lab, 150 mg, 0,70 mmol) u tetrahidrofuranu (2,86 mL) pod N2na sobnoj temperaturi je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (163 mg, 0,14 mmol). Smeša u zatvorenoj posudi je evakuisana i ponovo napunjena sa N2nekoliko puta, praćeno sa dodavanjem 2.0 M dimetilcinka u toluenu (5,3 mL, 10 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstraktovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani pod vakuumom čime je dobijena sirova supstanca, koja je prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC18 5um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranje sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod kao prah bele boje (29,2 mg, 28%). LCMS izračunato za C7H9N4(M+H)<+>: m/z = 149,1. pronađeno: 149,1.
Korak 2: 5-Bromo-7-metilpirolo(2,1-ƒ][1,2, 4]triazin-4-amin
[0354]
[0355] Rastvoru 7-metilpirolo[2,1:f][1,2,4]triazin-4-amin (29,2 mg, 0,20 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,85 mL) je dodat N-bromosukcinimid (33,3 mg, 0,19 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana, zatim isprana zasićenim NaHCO3, vodom, osušena, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom č ime je dobijen željeni proizvod kao beličasti prah. LCMS izračunato za C7H8BrN4(M+H)<+>: m/z = 227,0, 229,0. pronađeno: 227,0, 229,0.
Korak 3: N (4-(4-Amino--7-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0356] U zatvorenoj tubi smeša 5-bromo-7-metilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (5,6 mg, 0,02 mmol), 2-okso-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (8,0 mg, 0,02 mmol) (pripremljeno u Primeru 7, korak 3) i N,N-diizopropiletilamin (0,01 mL, 0,06 mmol) u 1,4-dioksanu (0,14 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i ispirana mehurićima N2tokom 5 minuta pre nego što dodat bis(tri-tbutilfosfin)paladijum (4,7 mg, 0,01 mmol). Reakciona smeša je zatvorena a nakon toga zagrevana na 110 °C tokom sat vremena. Nakon separacije vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC18 5um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranje sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod (2,8 mg, 36%). LCMS izračunato za C25H21N6O2(M+H)<+>: m/z = 437,2. pronađeno: 437,2.
Primer 9. N-[4-(4-Amino-7-metilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0357]
Korak 1: Metil 1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilat
[0358]
[0359] Smeša metil 2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilat (od Aldrich, 1,50 g, 9,8 mmol), 4-fluorofenilboronska kiselina (od Aldrich, 4,1 g, 29 mmol), aktivirana 4Å molekularna sita (2,8 g, 12 mmol) i bakar acetat (3,6 g, 20 mmol) u metilen hloridu (60 mL) je tretirana piridinom (2,4 mL) a zatim mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni Biotage silika gela (0 do 100% etil acetat u heksanima) čime je dobijen željeni proizvod kao beličasta guma (1,33 g, 55%). LCMS izračunato za C13H11FNO3(M+H)<+>: m/z = 248,1. pronađeno: 248,1.
Korak 2: 1-(4-Fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0360]
[0361] Metil 1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilat (800 mg, 3,24 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (6,82 mL) i metanolu (3,41 mL). Smeša je zatim tretirana sa 1.0 M natrijum hidroksidom u vodi (12,9 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je neutralisana sa HCl (12 M) na pH = 6-7. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom i proizvod je isprecipitiran. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuum filtracijom i kolač je ispran vodom i osušen preko noći čime je dobijen željeni kiseli proizvod kao prah bele boje (540 mg, 72%). LCMS izračunato za C12H9FNO3(M+H)<+>: m/z = 234,1. pronađeno: 234,1.
Korak 3: 1-(4-Fluorofenil)-2-okso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0362]
[0363] Smeši 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (od Aldrich, 197,3 mg, 0,90 mmol) i 1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina (od Aldrich, 200 mg, 0,86 mmol) u N,N dimetilformamidu (4,0 mL) je dodat trietilamin (180 mL, 1,3 mmol) a zatim N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (391 mg, 1,03 mmol). Dobijena smeša, koja je brzo postala smeša čvrstih supstanci, je mešana na sobnoj temperaturi sat vremena. Čvrste supstance su filtrirane i isprane vodom. Sušenjem vakuum sukcijom je dobijen željeni proizvod kao č vrsta supstanca bele boje (343 mg, 92%). LCMS izračunato za C24H25BFN2O4(M+H)<+>: m/z = 435,2. pronađeno: 435,2.
Korak 4: N-[3-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0364]
[0365] Smeši 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (od Aldrich, 289,2 mg, 1,22 mmol) i 2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina (250 mg, 1,16 mmol) (pripremljeno u Primeru 7, korak 2) u N,N-dimetilformamidu (5,0 mL) je dodat trietilamin (243 mL, 1,74 mmol) a zatim N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (530 mg, 1,39 mmol). Dobijena smeša, koja je brzo postala smeša čvrstih supstanci, je mešana na sobnoj temperaturi sat vremena. Čvrste supstance su filtrirane i isprane vodom. Sušenjem vakuum sukcijom je dobijen željeni proizvod kao čvrsta supstanca bele boje (335 mg, 66%). LCMS izračunato za C24H25BFN2O4(M+H)<+>: m/z = 435,2. pronađeno: 435,2.
Korak 5: 1-(4 Fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0366]
[0367] Smeši 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (od Aldrich, 213,5 mg, 0,90 mmol) i 1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina (200 mg, 0,86 mmol) (pripremljeno u Primeru 9, korak 2) u N,N-dimetilformamidu (4,7 mL) je dodat trietilamin (179 mL, 1,29 mmol) a zatim N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (391 mg, 1,03 mmol). Dobijena smeša, koja je brzo postala smeša čvrstih supstanci, je mešana na sobnoj temperaturi sat vremena. Čvrste supstance su filtrirane i isprane vodom. Sušenjem vakuum sukcijom je dobijen željeni proizvod kao čvrsta supstanca bele boje (305 mg, 79%). LCMS izračunato za C24H24BF2N2O4(M+H)<+>: m/z = 453,2. pronađeno: 453,2.
Korak 6: N-[4-(4-Amino-7-metilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0368] U zatvorenoj tubi smeša 5-bromo-7-metilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (5 mg, 0,02 mmol) (pripremljeno u Primeru 8, korak 2), 1-(4-fluorofenil)-2-oksoN-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (8 mg, 0,02 mmol) (pripremljeno u Primeru 9, korak 3) i N,N-diizopropiletilamin (0,01 mL, 0,05 mmol) u 1,4-dioksanu (0,13 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-tbutilfosfin)paladijum (4,2 mg, 0,01 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C sat vremena. Nakon separacije vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC18 5um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranje sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod (2,4 mg, 32%). LCMS izračunato za C25H20FN6O2(M+H)<+>: m/z = 455,2. pronađeno: 455,2.
Primer 10. N-[4-(4-Amino-7-metilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0369]
[0370] U zatvorenoj tubi smeša 5-bromo-7-metilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (5 mg, 0,016 mmol) (pripremljeno u Primeru 8, korak 2), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil] -2-okso-1 -fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (7,5 mg, 0,017 mmol) (pripremljeno u Primeru 9, korak 4) i N,N-diizopropiletilamin (0,01 mL, 0,049 mmol) u 1,4-dioksanu (0,128 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (4,2 mg, 0,01 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom sat vremena. Nakon separacije vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC185um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranje sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod (1,7 mg, 23%). LCMS izračunato za C25H20FN6O2(M+H)<+>: m/z = 455,2. pronađeno: 455,2.
Primer 11. N-[4-(4-Amino-7-metilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil]-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0371]
[0372] U zatvorenoj tubi smeša 5-bromo-7-metilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (3,2 mg, 0,01 mmol) (pripremljeno u Primeru 8, korak 2), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (5 mg, 0,01 mmol) (pripremljeno u Primeru 9, korak 5) i N,N-diizopropiletilamin (0,01 mL, 0,04 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (2,7 mg, 0,005 mmol). Reakciona smeša je zatvorena a zatim zagrevana na 110 °C tokom sat vremena. Nakon separacije vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC185um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod (2,0 mg, 40%). LCMS izračunato za C25H19F2N6O2(M+H)<+>: m/z = 473,2. pronađeno: 473,2.
Primer 12. N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0373]
[0374] U zatvorenoj tubi smeša 5-bromo-7-etilpirolo[2,1-J] [1,2,4]triazin-4-amin (6 mg, 0,018 mmol) (pripremljeno u Primeru 1, korak 7), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (8,3 mg, 0,02 mmol) (pripremljeno u Primeru 9, korak 4) i N,N-diizopropiletilamin (0,02 mL, 0,11 mmol) u 1,4-dioksanu (0,14 mL) i vodi (20 uL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(trit-butilfosfin)paladijum (4,6 mg, 0,01 mmol). Reakciona smeša je zatvorena a zatim zagrevana na 110°C tokom sat vremena. Nakon separacije vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC185um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranje sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod (2,4 mg, 28%). LCMS izračunato za C26H22FN6O2(M+H)<+>: m/z = 469,2. pronađeno: 469,2.
Primer 13. N-14-[4-Amino-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0375]
Korak 1: 7-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin
[0376]
[0377] U zatvorenoj boci smeša 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piran (od Aldrich, 0,64 g, 3,01 mmol), 7-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (od J & W Pharm Lab, 0,500 g, 2,35 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (1,2 mL, 7,0 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) i vodi (0,32 mL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (100 mg, 0,24 mmol). Reakciona smeša je zatim zatvorena i zagrevana na 120 °C tokom 4 sata, filtrirana kroz jastuče celita i koncentrovana. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni Biotage silika gela (40 g kolona, 0 do 100% EtOAc u heksanima) čime je dobijen željeni proizvod kao prah bele boje (168,5 mg, 33%). LCMS izračunato za C11H13N4O (M+H)<+>: m/z = 217,1. pronađeno: 217,1.
Korak 2: 7-(Tetrahidro-2Hpiran-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin
[0378]
[0379] Rastvoru 7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (120 mg, 0,55 mmol) u metanolu (2,67 mL) i THF (1,3 mL) je dodata smeša paladijuma (120 mg) (10% Pd na ugljeniku). Reakciona smeša je postavljena pod balon vodonika tokom 2 sata. Nakon filtracije kroz jastuče celita, filtrat je koncentrovan pod vakuumom č ime je dobijen ž eljeni proizvod kao prah bele boje (90,2 mg, 75%). LCMS izračunato za C11H15N4O (M+H)<+>: m/z = 219,1. pronađeno: 219,1.
Korak 3: 5-Bromo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin
[0380]
[0381] Rastvoru 7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (50 mg, 0,23 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,99 mL) je dodat N-bromosukcinimid (41 mg, 0,23 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana. Filtrat je ispran zasićenim NaHCO3, vodom, osušen, ponovo filtriran i koncentrovan pod vakuumom č ime je dobijen željeni proizvod kao preplanula čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C11H14BrN4O (M+H)<+>: m/z = 297,0, 299,0. pronađeno: 297,0, 299,0.
Korak 4: N-{4-[4-Amino-7-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0382] U zatvorenoj tubi smeša 5-bromo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (6 mg, 0,02 mmol), 2-okso-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2 -il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (8,8 mg, 0,02 mmol) (pripremljeno u Primeru 7, korak 3) i N,N-diizopropiletilamin (0,01 mL, 0,06 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 uL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-tbutilfosfin)paladijum (5,2 mg, 0,01 mmol). Reakciona smeša je zatvorena a zatim zagrevana na 110 °C tokom sat vremena. Nakon separacije vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC185um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluirajući sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod (3,2 mg, 31%). LCMS izračunato za C29H27N6O3(M+H)<+>: m/z = 507,2. pronađeno: 507,2.
Primer 14. N-{4-[4-Amino-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0383]
[0384] U zatvorenoj tubi smeša 5-bromo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin (6 mg, 0,02 mmol) (pripremljeno u Primeru 13, korak 3), 1-(4-fluorofenil)-2-okso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (9,2 mg, 0,02 mmol) (pripremljeno u Primeru 9, korak 3) i N,N-diizopropiletilamin (0,01 mL, 0,06 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 uL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (5,2 mg, 0,01 mmol). Reakciona smeša je zatvorena a zatim zagrevana na 110 °C tokom sat vremena. Nakon separacije vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC185um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluirajući sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod (4,8 mg, 45%). LCMS izračunato za C29H26FN6O3(M+H)<+>: m/z = 525,2. pronađeno: 525,2.
Primer 15. N-{4-[4-Amino-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-ftuorofenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0385]
[0386] U zatvorenoj tubi smeša 5-bromo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin (5 mg, 0,02 mmol) (pripremljeno u Primeru 13, korak 3), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (7,3 mg, 0,017 mmol) (pripremljeno u Primeru 9, korak 4) i N,N-diizopropiletilamin (0,01 mL, 0,06 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 uL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (4,3 mg, 0,01 mmol) Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 2 sata. Nakon separacije vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 2 metod; Waters SunFire PrepC18 5um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluirajući sa gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) čime je dobijen željeni proizvod kao prah bele boje (6,4 mg, 72%). LCMS izračunato za C29H26FN6O3(M+H)<+>: m/z = 525,2. pronađeno: 525,2.
Primer 16. N-{4-[4-Amino-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-ƒ] [1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0387]
[0388] U zatvorenoj tubi smeša 5-bromo-7-(tetrahidro-2H piran-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin (6 mg, 0,02 mmol) (pripremljena u Primeru 13, korak 3), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (9,6 mg, 0,02 mmol) (pripremljeno u Primeru 9, korak 5) i N,N-diizopropiletilamin (0,01 mL, 0,06 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 uL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (5,2 mg, 0,01 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom sat vremena. Nakon separacije vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC18 5um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluirajući sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod (4,4 mg, 40%). LCMS izračunato za C29H25F2N6O3(M+H)<+>: m/z = 543,2. pronađeno: 543,2.
Primer 17a. N-{4-[4-Amino-7-(cis-4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
Primer 17b. N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-hidrnksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
Korak 1: N-(4-[4-Amino-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi)cikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0390]
[0391] U zatvorenoj tubi smeša 5-bromo-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)pirolo[2,1ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (5 mg, 0,012 mmol) (pripremljeno u Primeru 7, korak 6), 1-(4-fluorofenil)-2-okso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (5,4 mg, 0,012 mmol) (pripremljeno u Primeru 9, korak 3) i N,N-diizopropiletilamin (0,012 mL, 0,07 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 uL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3 mg, 0,006 mmol). Reakciona smeša je zatvorena a zatim zagrevana na 110 °C tokom sat vremena. Nakon separacije vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova supstanca je korišćena direktno u sledećem koraku. LCMS izračunato za C36H42FN6O3Si (M+H)<+>: m/z = 653,3. pronađeno: 653,3.
Korak 2: N-{4-[4-Amino-7-(4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0392] Rastvor N-{4-[4-amino-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (7,7 mg, 0,012 mmol) u metanolu (0,05 mL) je tretiran sa 4.0 M hlorovodonikom u dioksanu (0,20 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Sirova supstanca koncentrovana pod vakuumom i prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 10 metod; XBridge™ PrepC185um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluirajući sa gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) čime je dobijen željeni proizvod (cis izomer) kao prah bele boje (2,8 mg, 44%). RT = 2,047 minuta za glavni cis izomer, drugi pik van kolone. Trans izomer je minorni proizvod i prvi je pik van kolone. Trans izomer nije izolovan. LCMS izračunato za C30H28FN6O3(M+H)<+>: m/z = 539,2. pronađeno: 539,2.
Primer 18a. N-{4-[4-Amino-7-(cis-4-hidroksicidoheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
Primer 18b. N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0393]
Korak 1: N-{4-[4-Amino-7-(4-([terc-butil(dimetil)silil]oksi)cikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0394]
[0395] U zatvorenoj tubi smeša 5-bromo-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)pirolo[2,1ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (6 mg, 0,014 mmol) (pripremljeno u Primeru 7, korak 6), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (6,1 mg, 0,014 mmol) (pripremljeno u Primeru 9, korak 4) i N,N-diizopropiletilamin (0,014 mL, 0,08 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 uL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3,6 mg, 0,007 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i nakon toga zagrevana na 110 °C tokom 40 minuta. Nakon separacije vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova supstanca je direktno korišćena u sledećem koraku. LCMS izračunato za C36H42FN6O3Si (M+H)<+>: m/z = 653,3. pronađeno: 653,3. Korak 2: N-{4-[4-Amino-7-(4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}-3-fluorofenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0396] Rastvor N-{4-[4-amino-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (9,2 mg, 0,014 mmol) u metanolu (0,06 mL) je tretiran sa 4.0 M hlorovodonikom u dioksanu (0,24 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Sirova supstanca je koncentrovana pod vakuumom i prečišćena preparativnom LC-MS (pH = 2 metod; Waters SunFire PrepC18 5um OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluirajući sa gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) čime je dobijen željeni proizvod (cis izomer) kao prah bele boje. RT = 1.208 minuta cis izomer, drugi pik van kolone. LCMS izračunato za C30H28FN6O3(M+H)<+>: m/z = 539,2. pronađeno: 539,2.
Primer 19a. N-{4-[4-Amino-7-(cis-4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
Primer 19b. N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0397]
Korak 1: N-{4-[4-Amino-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0398]
[0399] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-(4-{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)pirolo[2,1ƒ][1,2,4]triazin4-amina (5 mg, 0,012 mmol) (pripremljen u Primeru 7, korak 6), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (5,6 mg, 0,012 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 5) i N,N-diizopropiletilamina (0,012 mL, 0,07 mmol) u 1 ,4-dioksanu (0.15 mL) i vodi (20 µL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3 mg, 0.006 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 100 °C tokom 1 h. Posle odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi sloj je direktno korišc ́en u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C36H41F2N6O3Si (M<+>H)<+>: m/z = 671.3. Found: 671.3.
Korak 2: N-{4-[4-Amino-7-(4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-( 4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0400] Rastvor N-{4-[4-amino-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5 -il]-3-fluorofenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (7,9 mg, 0,012 mmol) u metanolu (0,05 mL) je tretiran sa 4,0 M hlorovodonikom u dioksanu (0,2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Sirovi materijal je koncentrovan pod vakuumom i prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 10 metoda; XBridge™ PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30X100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobilo željeni proizvod (cis izomer) kao beli prah (1,8 mg, 27%). RT = 2,114 min za glavni cis izomer, drugi pik sa kolone. Trans izomer nije izolovan, što je prvi pik sa kolone. LCMS izračunato za C30H27F2N6O3(M+H)+: m/z = 557,2. Pronađeno: 557.2.
Primer 20. N-{4-[4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2- okso-1-fenil1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0401]
Korak 1: 7-(1metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin
[0402]
[0403] Smeša 7-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (od J & V Pharm Lab, 208 mg, 0,97 mmol), 1-metil-4-(4,4 ,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (od Aldrich, 250 mg, 1,12 mmol), kalijum fosfat (0,61 g, 2,9 mmol) u 1,4-dioksan (3,4 mL) i voda (1,1 mL) su degazirani, ponovo napunjeni azotom, nakon čega je usledilo dodavanje dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin -(2'-aminobifenil) -2-il)(hloro)paladijum (1:1) (110 mg, 0,14 mmol). Reakciona smeša je ponovo degazirana, ponovo napunjena azotom, a zatim je zatvorena i zagrevana na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena etil acetatom, isprana slanim rastvorom, osušena iznad natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je direktno korišc ́en u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C12H16N5(M+H)+: m/z = 230,1. Pronađeno: 230.1.
Korak 2: 7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin
[0404]
[0405] U rastvor 7-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (134 mg, 0,26 mmol ) u metanolu (1,26 mL) i THF (0,5 mL) dodata je smeša paladijuma (150 mg, 0,14 mmol) (10% Pd na ugljeniku). Reakciona smeša je stavljena pod balon vodonika na 4 sata. Posle filtracije kroz sloj celita, filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je dalje prečišc ́en prepartivnom LC-MS (pH = 10 metoda; XBridge™ PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30X100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod kao beli prah (22 mg, 36%). LCMS izračunato za C12H18N5(M+H)+: m/z = 232,2. Pronađeno: 232.2.
Korak 3: 5-bromo-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin
[0406]
[0407] U rastvor 7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (16,5 mg, 0,07 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,31) mL) i tetrahidrofuranu (0.20 mL) je dodat N-bromosukcinimid (10.2 mg, 0.06 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana. Filtrat je ispran zasic ́enim rastvorom NaHCO3, vodom, osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod u obliku smeđe čvrste supstance. LCMS izračunato za C12H17BrN5(M+H)+: m/z = 310,1,312,1. Pronađeno: 310.1, 312.1.
Korak 4: N-{4-[4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2- okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0408] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (4 mg, 0,013 mmol), 2-okso-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (5.6 mg, 0,014 mmol) (pripremljen u Primeru 7, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,012 mL, 0,078 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 m) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3,3 mg, 0,006 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 40 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC-MS (pH = 10 metoda; XBridge™ PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod (4,0 mg, 60%). LCMS izračunato za C30H30N7O2(M+H)+: m/z = 520,2. Pronađeno: 520.2.
Primer 21. N-{4-[4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1- (4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0409]
[0410] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-(1-metilpiperidin-4 il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (4 mg, 0,013 mmol) (pripremljen u Primeru 20, korak 3), 1-(4-fluorofenil)-2-okso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (5,9 mg, 0,014 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,014 mL, 0,04 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i voda (20 mL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3.3 mg, 0.006 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 1 h. Nakon odvajanja slojeva,vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 10 metoda; XBridge™ PrepC185mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod (2,1 mg, 30%). LCMS izračunato za C30H29FN7O2(M+H)+: m/z = 538,2. Pronađeno: 538.2.
Primer 22. N-{4-[4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil} -2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0411]
[0412] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-(1-metilpiperidin-4 il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (3 mg, 0,01 mmol) (pripremljena u Primeru 20, korak 3), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (4,2 mg, 0,01 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 4) i N,N-diizopropiletilamina (0,01 mL, 0,03 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (2.5 mg, 0.005 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 40 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncetrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod. LCMS izračunato za C30H29FN7O2(M+H)+: m/z = 538,2. Pronađeno: 538.2.
Primer 23. N-{4-[4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil} -1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0413]
[0414] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-(1-metilpiperidin-4 il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (4 mg, 0,013 mmol) (pripremljena u Primeru 20, korak 3), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (5,8 mg, 0,013 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 5) i N,N-diizopropiletilamina (0,014 mL, 0,08 mmol) u 1,4-dioksanu ( 0,15 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3,3 mg, 0,006 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 40 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncetrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 10 metoda; XBridge™ PrepC185mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod (2,5 mg, 35%). LCMS izračunato za C30H28FN7O2(M+H)+: m/z = 556,3. Pronađeno: 556.3.
Primer 24. N-{4-[7-(1-Acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso -l-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0415]
Korak 1: 7-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin
[0416]
[0417] Smeša 1-acetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (od CombiBlocks, 500 mg, 1,99 mmol), 7-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (iz J & W Pharm Lab, 424 mg, 1,99 mmol), natrijum karbonat (700 mg, 6,6 mmol), i [1,1'-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) (199 mg, 0,26 mmol) u terc-butil alkoholu (6,0 mL) i vodi (2,2 mL) je degasiran azotom, zatim mešan i zagrejan na 110°C 2 h. Smeša je razblažena etil acetatom, isprana zasic ́enim NaHCO3, vodom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Proizvod je prečišc ́en Biotage hromatografijom na silika gelu (20 g kolona, 0 do 30% MeOH u EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod kao braon č vrsta supstanca (317 mg, 62%). LCMS izračunato za C13H16N50(M+H)+: m/z = 258,1. Pronađeno: 258.1.
Korak 2: 7-(1-acetilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin
[0418]
[0419] U mutni rastvor 7-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (305 mg, 1,19 mmol) u metanolu (4,9 mL) i tetrahidrofuranu (2,4 mL) je dodata smeša paladijuma (610 mg) (10% Pd na ugljeniku). Reakciona smeša je stavljena pod balon vodonika tokom 18 h, i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod kao svetlosmeđi prah (187 mg, 61%). LCMS izračunato za C13H18N50(M+H)+: m/z = 260,1. Pronađeno: 260.1.
Korak 3: 7-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin
[0420]
[0421] U rastvor 7-(1-acetilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (178 mg, 0,69 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3,0 mL) je dodat N-bromosukcinimid (116 mg, 0,65 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i filtrirana. Filtrat je ispran zasic ́enim rastvorom NaHCO3, vodom, osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod u obliku smeđe čvrste supstance. LCMS izračunato za C13H17BrN50(M+H)+: m/z = 338,1, 340,1. Pronađeno: 338,1, 340,1.
Korak 4: N-{4-[7-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4}triazin-5-il]fenil}-2-okso -1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0422] U zatvorenoj epruveti smeša 7-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (6 mg, 0,02 mmol), 2-okso-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (7,8 mg, 0,019 mmol) (pripremljen u Primeru 7, korak 3) i N,N-diizopropiletilamin (0,018 mL, 0,11 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (4,5 mg, 0,009 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 1 h. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC-MS (pH = 10 metoda; XBridge™ PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod (3,0 mg, 31%) as. LCMS izračunato za C31H30N7O3(M+H)+: m/z = 548,2. Pronađeno: 548.2.
Primer 25. N-{4-[7-(1-Acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-( 4-ftuorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0423]
[0424] U zatvorenoj epruveti smeša 7-(1-aceilpiperidin-4-il)-5-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (6 mg, 0,02 mmol) (pripremljena u Primeru 24, korak 3), 1-(4-fluorofenil)-2-okso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (8,1 mg, 0,019 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,018 mL, 0,11 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (4.5 mg, 0.009 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 1 h. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncetrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 10 metoda; XBridge™ PrepC185mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod (2,9 mg, 29%). LCMS izračunato za C31H29FN7O3(M+H)+: m/z = 566,2. Pronađeno: 566.2.
Primer 26. N-{4-[7-(1-Acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}- 2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0425]
[0426] U zatvorenoj epruveti smeša 7-(1-aceilpiperidin-4-il)-5-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (6 mg, 0,02 mmol) (pripremljena u Primeru 24, korak 3), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (8,1 mg, 0,02 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 4) i N,N-diizopropiletilamina (0,18 mL, 0,11 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (4.5 mg, 0.01 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 1 h. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncetrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en prepativnom LC-MS (pH = 10 metoda; XBridge™ PrepC185mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod (2,4 mg, 24%). LCMS izračunato za C31H29FN7O3(M+H)+: m/z = 566.2. Pronađeno: 566.2.
Primer 27. N-{4-[7-(1-Acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}- 1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0427]
[0428] U zatvorenoj epruveti smeša 7-(1-aceilpiperidin-4-il)-5-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (6 mg, 0,02 mmol) (pripremljena u Primeru 24, korak 3), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (8,4 mg, 0,02 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 5) i N,N-diizopropiletilamina (0,018 mL, 0,11 mmol) u 1,4-dioksanu ( 0,15 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (4,5 mg, 0,009 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 1 h. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 10 metoda; XBridge™ PrepC185mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod u obliku prljavobelog praha (2,3 mg, 22%). LCMS izračunato za C31H28FN7O3(M+H)+: m/z = 584,2. Pronađeno: 584.2.
Primer 28a. N-{4-[4-Amino-7-(cis-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1-fenil1 ,2-dihidropiridin-3-karboksamid
Primer 28b. N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1-fenil -1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0429]
Korak 1: 4-(4-Aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)cikloheks-3-en-1-karbonitril
[0430]
[0431] Smeša 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-en-1-karbonitrila (od Pharma Block, 500 mg, 2,15 mmol), 7 -bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin (od J & W Pharm Lab, 457 mg, 2,14 mmol), natrijum karbonat (760 mg, 7,1 mmol) i [1,1'-bis(di-cikloheksilfosfino) ferocen]dihloropaladijum (II) (211 mg, 0,279 mmol) u terc-butil alkoholu (6,4 mL) i vodi (2,4 mL) je degaziran azotom, zatim mešan i zagrejan na 110 °C za 2 h. Smeša je razblažena etil acetatom, isprana zasic ́enim NaHCO3, vodom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Proizvod je prečišc ́en Biotage hromatografijom na silika gelu (20 g kolona, 0 do 100% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod u obliku beličastog praha (238 mg, 46%). LCMS izračunato za C13H14N5(M+H)+: m/z = 240,1. Pronađeno: 240.1.
Korak 2: 4-(4-Aminopirolo[2,1ƒ][1,2,4]triazin-7-il)cikloheksankarbonitril
[0432]
[0433] U rastvor 4-(4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)cikloheks-3-en-1-karbonitrila (238 mg, 0,99 mmol) u metanolu (4.1 mL) i tetrahidrofuranu (2.0 mL) je dodata smeša paladijuma (512 mg) (10% Pd na ugljeniku). Reakciona smeša je stavljena pod balon vodonika 18 h. Posle filtracije kroz sloj celit́a, filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod kao bistra guma (147,2 mg, 61%). LCMS izračunato za C13H16N5(M+H)+: m/z = 242,1. Pronađeno: 242.1.
Korak 3: 4-(4-Amino-5-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)cikloheksankarbonitril
[0434]
[0435] U rastvor 4-(4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)cikloheksankarbonitrila (137 mg, 0,57 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2,4 mL) je dodato dodat N-bromosukcinimid (96 mg, 0,54 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i filtrirana. Filtrat je ispran zasic ́enim rastvorom NaHCO3, vodom, osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod u obliku beličastog praha (182 mg, 100%). LCMS izračunato za C13H15BrN5(M+H)+: m/z = 320,0, 322,0. Pronađeno: 320,0, 322,0
Korak 4: N-{4-[4-Amino-7-(4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-l- fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0436] U zatvorenoj epruveti smeša 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)cikloheksankarbonitrila (9 mg, 0,03 mmol), 2-okso-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (11,7 mg, 0,028 mmol ) (pripremljen u Primeru 7, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,015 mL, 0,084 mmol) u 1,4-dioksanu (0,11 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i isprana sa N2ili 5 minuta pre toga dodat je bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (7,2 mg, 0,014 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 1 h. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC-MS (pH = 10 metoda; XBridge™ PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobio željeni cis izomer u obliku prljavobelog praha. RT = 1,341 min za cis izomer, prvi pik sa kolone. LCMS izračunato za C31H28N7O2(M+H)+: m/z = 530,2. Pronađeno: 530.2.
Primer 29a. N-{4-[4-Amino-7-(cis-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil) -2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
Primer 29b. N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil) -2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0437]
[0438] U zatvorenoj epruveti smeša 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)cikloheksankarbonitrila (9 mg, 0,028 mmol) (pripremljena u Primeru 28, korak 3), 1-(4-fluorofenil)-2-okso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (13 mg, 0,03 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,015 mL, 0,08 mmol) u 1,4-dioksanu (0,11 mL) i vodi (20 mL) je mešan zajedno i ispran sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (7,2 mg, 0,014 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 1 h. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en prepartivnom LC-MS (pH = 10 metoda; XBridge™ PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobio željeni cis izomer. RT = 1,352 min za cis izomer, prvi pik sa kolone. LCMS (M+H)+: nađeno m/z = 548.3. LCMS izračunato za C31H27FN7O2(M+H)+: m/z = 548,2. Pronađeno: 548.2.
Primer 30a. N-{4-[4-Amino-7-(cis-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-okso- 1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
Primer 30b. N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0439]
[0440] U zatvorenoj epruveti smeša 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)cikloheksankarbonitrila (9 mg, 0,028 mmol) (pripremljena u Primeru 28, korak 3), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso1-fenil-1,2 -dihidropiridin-3-karboksamida (13 mg, 0,03 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 4) i N,N-diizopropiletilamina (0,015 mL, 0,084 mmol) u 1,4-dioksanu (0,11 mL) i vodi (20 mL) ) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (7,2 mg, 0,014 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 1 h. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrocan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 10 metoda; XBridge™ PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobio željeni cis izomer u obliku belog praha. RT = 1,332 min za cis izomer, prvi pik sa kolone. LCMS izračunato za C31H27FN7O2(M+H)+: m/z = 548,2. Pronađeno: 548.2.
Primer 31a. N-{4-[4-Amino-7-(cis-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-(4 -fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
Primer 31b. N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-(4 -fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0441]
[0442] U zatvorenoj epruveti smeša 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)cikloheksankarbonitrila (9 mg, 0,03 mmol) (pripremljena u Primeru 28 , korak 3), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan2-il)fenil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (13 mg, 0,03 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 5) i N,N-diizopropiletilamina (0,015 mL, 0,084 mmol) u 1,4-dioksanu (0,11 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i ispirana N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (7.2 mg, 0.014 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 1 h. Nakon odvajanja slojeva vodeni sloj ekstrahovan je sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 10 metoda; XBridge™ PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30X100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,15% NH4OH) da bi se dobio željeni cis izomer u obliku belog praha. RT = 2,666 min za cis izomer, prvi pik sa kolone. LCMS (M+H)+: nađeno m/z = 566.3. LCMS izračunato za C31H26F2N7O2(M+H)+: m/z = 566,2. Pronađeno: 566.2.
Primer 32. N-[4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-2-okso-1-fenil -1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0443]
Korak 1: terc-butil 4-(4-aminopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilat
[0444]
[0445] Smeša terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (od Aldrich, 0,885 g, 2,86 mmol), 7-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (od J & W Pharm Lab, 610 mg, 2,86 mmol), natrijum karbonat (1,0 g, 9,5 mmol), i [1,1'-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) (217 mg, 0,286 mmol) u terc-butil alkoholu (8,6 mL) i vodi (3,2 mL) je degaziran azotom, zatim mešan i zagrejan na 110 °C tokom 2 h. Smeša je razblažena etil acetatom, isprana zasic ́enim NaHCO3, vodom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišc ́en Biotage hromatografijom na silika gelu (40 g kolona, 0 do 100% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod u obliku beličastog praha (705 mg, 78%). LCMS izračunato za C16H22N5O2(M+H)+: m/z = 316,2. Pronađeno: 316.2.
Korak 2: terc-butil 4-(4-aminopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat
[0446]
[0447] U blago zamuc ́eni rastvor terc-butil 4-(4-aminopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,6-dihidropiridin1(2H)-karboksilata ( 700 mg, 2,22 mmol) u metanolu (9,2 mL) i tetrahidrofuranu (4,6 mL) je dodata smeša paladijuma (2,20 g) (10% Pd na ugljeniku). Reakciona smeša je stavljena pod balon vodonika tokom 20 h, i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod kao svetlosmeđi prah (455 mg, 65%). LCMS izračunato za C16H24N5O2(M+H)+: m/z = 318,2. Pronađeno: 318.2.
Korak 3: terc-butil 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat
[0448]
[0449] U rastvor terc-butil 4-(4-aminopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilata (450 mg, 1,42 mmol) u N,N- dimetilformamidu (6.1 mL) je dodat N-bromosukcinimid (240 mg, 1.35 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana. Filtrat je ispran zasic ́enim rastvorom NaHCO3, vodom, osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod u obliku smeđe čvrste supstance. LCMS izračunato za C16H23BrN5O2(M+H)+: m/z = 396.1, 398.1. Pronađeno: 396.1,398.1.
Korak 4: 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorid
[0450]
[0451] Terc-butil 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidino-1-karboksilat (562 mg, 1,42 mmol) je pomešan sa metanolom ( 3,5 mL) i 4,0 M hlorovodonika u dioksanu (7,1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Nakon koncetrovanja, sirovi proizvod je direktno upotrebljen u sledec ́em koraku kao prljavo beli prah. LCMS izračunato za C11H15BrN5(M+H)+: m/z = 296,0, 298,0. Pronađeno: 296,0, 298,0.
Korak 5: N-(4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirolo(2,1-f][1,2,4]triazin-5il)fenil]-2-okso-1-fenil-1 ,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0452] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorida (6,7 mg, 0,013 mmol), 2-okso- 1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (5,4 mg, 0,013 mmol ) (pripremljen u Primeru 7, korak 3) i N,N-diizopropiletilamin (0,013 mL, 0,077 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i isprana sa N25 minuta pre toga dodat je bis(trit-butilfosfin)paladijum (3,3 mg, 0,0064 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 60 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog praha (4 mg, 61%). LCMS izračunato za C29H28N7O2(M+H)+: m/z = 506,2. Pronađeno: 506.2.
Primer 33. N-[4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-(4-fluorofenil) -2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0453]
[0454] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorida (6,7 mg, 0,013 mmol) (pripremljen u Primeru 32 , korak 4), 1-(4-fluorofenil)-2-okso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1, 2-dihidropiridin-3-karboksamida (5,6 mg, 0,013 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 3) i N,Ndiizopropiletilamina (0,013 mL, 0,08 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3.3 mg, 0.006 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 60 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog praha (4 mg, 59%). LCMS izračunato za C29H27N7O2(M+H)+: m/z = 524,2. Pronađeno: 524.2.
Primer 34. N-[4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil]-2-okso- 1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0455]
[0456] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorida (6,7 mg, 0,013 mmol) (pripremljen u Primeru 32, korak 4), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tebrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1, 2-dihidropiridino-3-karboksamida (5,6 mg, 0,013 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 4) i N,Ndiizopropiletilamina (0,0067 mL, 0,039 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (0,15 mL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3.3 mg, 0.006 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 60 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncetrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku beličastog praha (3,2 mg, 47%). LCMS izračunato za C29H27FN7O2(M+H)+: m/z = 524,2. Pronađeno: 524.2.
Primer 35. N-[4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil]-1-(4 -fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0457]
[0458] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorida (6,7 mg, 0,013 mmol) (pripremljen u Primeru 32 , korak 4), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (5,8 mg, 0,013 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 5) i N,N-diizopropiletilamina (0,014 mL, 0,077 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i ispirana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3.3 mg, 0.006 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 60 min. Posle odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao beli prah (3,6 mg, 52%). LCMS izračunato za C29H26F2N7O2(M+H)+: m/z = 542,2. Pronađeno: 542.2.
Primer 36. Metil 4-[4-amino-5-(4-{[(2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-il)karbonil]amino}fenil)pirolo[2,1-f ][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-karboksilat
[0459]
Korak 1: Metil 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat
[0460]
[0461] U smešu 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorida (56 mg, 0,11 mmol) (pripremljen u Primeru 32, korak 4 ) u tetrahidrofuranu (0.6 mL) je dodat 1.0 M natrijum bikarbonat u vodi (0.65 mL, 0.65 mmol), a zatim sporo dodavanje metil hloroformiata (42 mL, 0.54 mmol) na 0 °C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 10 min, dobijena smeša je filtrirana, ekstrahovana sa EtOAc, osušena, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je direktno upotrebljen u sledećem koraku kao svetlo žuti prah (52,6 mg). LCMS izračunato za C13H17BrN5O2(M+H)<+>: m/z = 354,0, 356,0. Pronađeno: 354,0, 356,0.
Korak 2: Metil 4-[4-amino-5-(4-{[(2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-il)karbonil} amino}fenil) pirolo[2,1-f ][1,2,4}triazin-7-il}piperidin-1-karbonilat
[0462] U zatvorenoj epruveti smeša metil 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilata (6,8 mg, 0,014 mmol), 2-okso-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida ( 6,2 mg, 0,015 mmol) (pripremljen u Primeru 7, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,0074 mL, 0,042 mmol) u 1,4-dioksanu (0,11 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i isprana N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-tbutilfosfin)paladijum (3,6 mg, 0,007 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 30 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC185mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku prljavobelog praha (6,5 mg, 82%). LCMS izračunato za C31H30N7O4(M+H)<+>: m/z = 564,2. Pronađeno: 564.2.
Primer 37. Metil 4-14-amino-5-[4-(1[1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il]karbonil} amino)fenil]pirolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-karboksilat
[0463]
[0464] U zatvorenoj epruveti smeša metil 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilata (6,8 mg, 0,014 mmol) (pripremljen u Primeru 36, korak 1), 1-(4-fluorofenil)-2-okso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (6,4 mg, 0,015 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,0074 mL, 0,042 mmol) u 1,4-dioksanu (0,11 mmol) ) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3,6 mg, 0,007 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 30 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC185mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku prljavobelog praha (5,0 mg, 61%). LC-MS nađeno m/z = 582,3. LCMS izračunato za C31H29FN7O4(M+H)<+>: m/z = 582,2. Pronađeno: 582.2.
Primer 38. Metil 4-[4-amino-5-(2-fluoro-4-{[(2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-il)karbonil]amino} fenil)pirolo[2 ,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-karboksilat
[0465]
[0466] U zatvorenoj epruveti smeša metil 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilata (6,8 mg, 0,014 mmol) (pripremljen u Primeru 36, korak 1), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (6,4 mg, 0,015 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 4) i N,N-diizopropiletilamina (0,0074 mL, 0,04 mmol) u 1,4-dioksanu (0,11 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3,6 mg, 0,007 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 30 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišc ́en preparativnom LCMS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) da se dobije željeni proizvod kao beli prah (6,4 mg, 78%). LCMS izračunato za C31H29FN7O4(M+H)<+>: m/z = 582,2. Pronađeno: 582.2.
Primer 39. Metil 4-{4-amino-5-[2-fluoro-4-({[1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il] karbonil} amino)fenil ]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-karboksilat
[0467]
[0468] U zatvorenoj epruveti smeša metil 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilata (6,8 mg, 0,014 mmol) (pripremljen u Primeru 36, korak 1), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1,2-dihidropiridin -3-karboksamida (6,7 mg, 0,015 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 5) i N,N-diizopropiletilamina (0,0074 mL, 0,042 mmol) u 1,4- dioksanu (0.11 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3.6 mg, 0.007 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 30 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku belog praha (4,9 mg, 58%). LCMS izračunato za C31H28F2N7O4(M+H)<+>: m/z = 600,2. Pronađeno: 600.2.
Primer 40. N-(4-{4-Amino-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]tirijazin-5-il)fenil) -2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiidin-3-karboksamid
[0469]
Korak 1: 5-bromo-7-[1-(metilsidfonil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin
[0470]
[0471] U smešu 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorida (56 mg, 0,11 mmol) (pripremljen u Primeru 32, korak 4 ) u tetrahidrofuranu (0.6 mL) je dodat 1.0 M natrijum bikarbonat u vodi (0.65 mL), a zatim je sporo dodavan metansulfonil hlorid (13 mL, 0.16 mmol) na 0 °C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 10 min, dobijena smeša je filtrirana, ekstrahovana sa EtOAc, osušena, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je direktno upotrebljen u sledećem koraku kao svetlo žuti prah (36,5 mg, 90%). LCMS izračunato za C12H17BrN5O2S (M+H)+: m/z = 374,0, 376,0. Pronađeno: 374,0, 376,0.
Korak 2: N-(4-{4-Amino-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil) -2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0472] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (5 mg, 0,01 mmol), 2-okso-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (5,8 mg, 0,014 mmol) (pripremljen u Primeru 7, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,01 mL, 0,06 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i ispran sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3,4 mg, 0,0067 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 30 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio ž eljeni proizvod u obliku belog praha (5,4 mg, 69%). LCMS izračunato za C30H30N7O4S (M+H)+: m/z = 584,2. Pronađeno: 584.2.
Primer 41. N-(4-{4-Amino-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil) -1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin,3-karboksamid
[0473]
[0474] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (5 mg, 0,013 mmol) (pripremljen u Primeru 40, korak 1), 1-(4-fluorofenil)-2-okso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (6,1 mg, 0,014 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,01 mL, 0,06 mmol) u 1,4-dioksanu ( 0,15 mL) i voda (20 mL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3,4 mg, 0,0067 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 30 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC185mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku belog praha (6,2 mg, 77%). LCMS izračunato za C30H29FN7O4S (M+H)+: m/z = 602,2. Pronađeno: 602.2.
Primer 42. N-(4-{4-Amino-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-3 -ftuorofenil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0475]
[0476] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (5 mg, 0,013 mmol) (pripremljen u Primeru 40, korak 1), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (6,1 mg, 0,014 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 4) i N,N-diizopropiletilamina (0,01 mL, 0,06 mmol) u 1,4-dioksanu ( 0.15 mL) i vodi (20 mL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3.4 mg, 0.0067 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 30 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC185mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku belog praha (3,8 mg, 47%). LCMS izračunato za C30H29FN7O2S (M+H)+: m/z = 602,2. Pronađeno: 602.2.
Primer 43. N-(4-{4-Amino-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-3 -fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0477]
[0478] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (5,3 mg, 0,014 mmol) (pripremljen u Primeru 40, korak 1), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (6,7 mg, 0,015 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 5) i N,N-diizopropiletilamina (0,01 mL, 0,05 mmol) u 1, 4-dioksanu (0.15 mL) i voda (20 mL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (3.6 mg, 0.007 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 30 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišćen preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MeCN i voda sa 0,1% TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku belog praha (3,2 mg, 36%). LCMS izračunato za C30H28F2N7O4S (M+H)+: m/z = 620,2. Pronađeno: 620.2.
Primer 44. N-[4-(4-Amino-7-{1-[(dimetilamino)karbonil]piperidin-4-il}pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il )fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0479]
Korak 1: 4-(4-Amino-5-bromopirolo{2,1-f][1,2,4}triazin-7-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-karboksamid
[0480]
[0481] U smešu 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorida (56 mg, 0,11 mmol) (pripremljen u Primeru 32, korak 4 ) u tetrahidrofuranu (0,6 mL) je dodat 1,0 M natrijum bikarbonat u vodi (0,65 mL, 0,65 mmol), a zatim je usledilo sporo dodavanje N,N-dimetilkarbamoil hlorida (140 mg, 1,3 mmol) na 0 °C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 80 min, dobijena smeša je filtrirana, ekstrahovana sa EtOAc, osušena, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je direktno korišc ́en u sledec ́em koraku kao svetlo žuti prah (59,8 mg). LCMS izračunato za C14H20BrN6O (M+H)+: m/z = 367,1, 369,1. Pronađeno: 367,1, 369,1.
Korak 2: N-[4-(4-Amino-7-{1-[(dimetilamino)karbonil]piperidin-4-il}pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il )fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0482] U zatvorenoj epruveti smeša 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-karboksamida (3,8 mg, 0,007 mmol), 2-okso-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (3,1 mg, 0,0074 mmol) (pripremljen u Primeru 7, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,004 mL, 0,02 mmol) u 1,4-dioksanu (0,1 mL) i vodi (15 mL) je uešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (1,8 mg, 0,004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 50 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC185mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog praha (2 mg, 49%). LCMS izračunato za C32H33N8O3(M+H)+: m/z = 577,3. Pronađeno: 577.3.
Primer 45. N-[4-(4-Amino-7-{1-[(dhnetilamino)karbonil]piperidin-4-il}pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il )fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0483]
[0484] U zatvorenoj epruveti smeša 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-karboksamida (3,8 mg , 0,007 mmol) (pripremljen u Primeru 44, korak 1), 1-(4-fluorofenil)-2-okso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (3,2 mg, 0,0074 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,006 mL, 0,03 mmol) u 1,4-dioksanu ( 0,11 mL) i vodi (10 mL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (1,8 mg, 0,004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 50 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišćen preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog praha (2,3 mg, 55%). LCMS izračunato za C32H32FN8O3(M+H)+: m/z = 595,3. Pronađeno: 595.3.
Primer 46. N-[4-(4-Amino-7-{1-[(dimetilamino)karbonil]piperidin-4-il}pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il )-3-fluorofenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0485]
[0486] U zatvorenoj epruveti smeša 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-karboksamida (3,8 mg , 0,007 mmol) (pripremljen u Primeru 44, korak 1), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan2-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (3,2 mg, 0,0074 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 4) i N,N-diizopropiletilamina (0,006 mL, 0,03 mmol) u 1,4-dioksanu ( 0,11 mL) i vodi (10 mL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (1,8 mg, 0,004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 50 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišćen preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku belog praha (3,8 mg, 91%). LCMS izračunato za C32H32FN8O3(M+H)+: m/z = 595,3. Pronađeno: 595.3.
Primer 47. N-[4-(4-Amino-7-{1-[(dhnetilamino)karbonilpiperidin-4-il}pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)- 3-ftuorofenil]-1-(4-ftuorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0487]
[0488] U zatvorenoj epruveti smeša 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-karboksamida (3,8 mg , 0,007 mmol) (pripremljen u Primeru 44, korak 1), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (3,3 mg, 0,0074 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 5) i N,N-diizopropiletilamina (0,006 mL, 0,03 mmol) u 1, 4-dioksanu (0.11 mL) i vodi (15 mL) je mešana zajedno i ispirani sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (1.8 mg, 0.004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 50 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku belog praha (2,4 mg, 56%). LCMS izračunato za C32H31F2N8O3(M+H)+: m/z = 613,2. Pronađeno: 613.2
Primer 48. N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il} fenil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0489]
Korak 1: 5-bromo-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin
[0490]
[0491] U smešu 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorida (56 mg, 0,11 mmol) (pripremljen u Primeru 32, korak 4 ) u etanolu (0,5 mL) dodat je kalijum karbonat (90 mg, 0,65 mmol), trietilamin (91 mL, 0,65 mmol) i kalijum jodid (27 mg, 0,16 mmol), a zatim etan-1-bromo-2-metoksi ( 75,4 mg, 0,54 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i refluksovana u uljanom kupatilu na 110 °C tokom 1 h. Posle hlađenja, smeša je filtrirana, a ostatak na filter papiru je ispran sa EtOH. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod u obliku prljavobelog praha. LCMS izračunato za C14H21BrN5O (M+H)+: m/z = 354.1, 356.1. Pronađeno: 354.1,356.1.
Korak 2: N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il) fenil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0492] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (7,6 mg, 0,01 mmol), 2-okso-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetranotil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (3,7 mg, 0,01 mmol) (pripremljen u Primeru 7, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,006 mL, 0,03 mmol) u 1,4-dioksanu (0,1 mL) i vodi (10 mL) je mešana zajedno i ispran sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (2,2 mg, 0,004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 40 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog praha (4 mg, 84%). LCMS izračunato za C32H34N7O3(M+H)+: m/z = 564,3. Pronađeno: 564.3.
Primer 49. N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il) fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiidin,3-karboksamid
[0493]
[0494] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (7,6 mg , 0,0085 mmol) (pripremljen u Primeru 48, korak 1), 1-(4-fluorofenil)-2-okso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (3,9 mg, 0,01 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,007 mL, 0,04 mmol) u 1,4-dioksanu ( 0.1 mL) i vodi (10 mL) je mešana zajedno i ispirani sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (2.2 mg, 0.004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 40 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku prljavobelog praha (3,2 mg, 65%). LCMS izračunato za C32H33FN7O3(M+H)+: m/z = 582,3. Pronađeno: 582.3.
Primer 50. N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il} -3-fluorofenil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0495]
[0496] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (7,6 mg , 0,0085 mmol) (pripremljen u Primeru 48, korak 1), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tebrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (3,9 mg, 0,01 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 4) i N,N-diizopropiletilamina (0,007 mL, 0,03 mmol) u 1,4- dioksanu (0.12 mL) i vodi (15 µL) je mešana zajedno i ispirani sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (2.2 mg, 0.004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 40 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5µm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku prljavobelog praha (3,9 mg, 79%). LCMS izračunato za C32H33FN7O3C32H33FN7O3(M+H)<+>: m/z = 582,3. Pronađeno: 582.3
Primer 51. N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il} -3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0497]
[0498] U zatvorenoj epruveti smeša 5-bromo-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (7,6 mg , 0,0085 mmol) (pripremljen u Primeru 48, korak 1), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (4,0 mg, 0,01 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 5) i N,N-diizopropiletilamina (0,007 mL, 0,04 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (15 µL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (2,2 mg, 0,004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 40 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5µm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog praha (3,5 mg, 69%). LCMS izračunato za C32H32F2N7O3(M+H)<+>: m/z = 600,3. Pronađeno: 600.3.
Primer 52. N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il} fenil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0499]
Korak 1:2-[4-(4-Amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il]etanol
[0500]
[0501] U smešu 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorida (56 mg, 0,11 mmol) u etanolu (0,5 mL) (pripremljeno u Primeru 32, korak 4) dodat je kalijum karbonat (90 mg, 0,65 mmol), trietilamin (91 µL, 0,65 mmol) i kalijum jodid (27 mg, 0,16 mmol), a zatim 2-bromoetanol (67,8 mg, 0,54 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i refluksovana u uljanom kupatilu na 110 °C tokom 1 h. Posle hlađenja, smeša je filtrirana, a ostatak na filter papiru je ispran sa THF i EtOH. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod u obliku prljavobelog praha. LCMS izračunato za C12H9BrN5O (M+H)<+>: m/z = 340,1, 342,1. Pronađeno: 340.1,342.1.
Korak 2: N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il) fenil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0502] U zatvorenoj epruveti smeša 2-[4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il]etanola (13 mg, 0,009 mmol), 2-okso-1-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (3,7 mg, 0,01 mmol) (pripremljen u Primeru 7, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,007 mL, 0,04 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (15 mL) je mešana zajedno i ispran sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (2,2 mg, 0,004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 20 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog praha (2,3 mg, 49%). LCMS izračunato za C31H32N7O3(M+H)<+>: m/z = 550,3. Pronađeno: 550.3.
Primer 53. N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il) fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiidin,3-karboksamid
[0503]
[0504] U zatvorenoj epruveti smeša 2-[4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il]etanola (13 mg , 0,009 mmol) (pripremljen u Primeru 52, korak 1), 1-(4-fluorofenil)-2-okso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (3,9 mg, 0,01 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,007 mL, 0,04 mmol) u 1,4- dioksanu (0.15 mL) i vodi (15 mL) je mešana zajedno i ispirani sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (2.2 mg, 0.0042 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 20 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku prljavobelog praha (2,3 mg, 48%). LCMS izračunato za C31H31FN7O3(M+H)<+>: m/z = 568,2. Pronađeno: 568.2.
Primer 54. N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il} -3-fluorofenil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0505]
[0506] U zatvorenoj epruveti smeša 2-[4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il]etanola (13 mg , 0,009 mmol) (pripremljen u Primeru 52, korak 1), N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (3,9 mg, 0,01 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 4) i N,N-diizopropiletilamina (0,007 mL, 0,04 mmol) u 1,4- dioksanu (0.15 mL) i vodi (15 mL) je mešana zajedno i ispirani sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (2.2 mg, 0.0042 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 20 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku prljavobelog praha (2,7 mg, 56%). LCMS izračunato za C31H31FN7O3(M+H)<+>: m/z = 568,2. Pronađeno: 568.2.
Primer 55. N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il} -3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0507]
[0508] U zatvorenoj epruveti smeša 2-[4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il]etanola (13 mg , 0,009 mmol) (pripremljen u Primeru 52, korak 1), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (4,0 mg, 0,01 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 5) i N,N-diizopropiletilamina (0,007 mL, 0,04 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) i vodi (15 mL) je mešana zajedno i isprana sa N2tokom 5 minuta pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (2,2 mg, 0,004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 20 min. Nakon odvajanja slojeva, vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/ min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku prljavobelog praha (2,2 mg, 44%). LCMS izračunato za C31H30F2N7O3(M+H)<+>: m/z = 586,2. Pronađeno: 586.2.
Primer 56. N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]karbonil}piperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin -5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0509]
Korak 1: 4-(4-Amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-etil-N-metilpiperidin-1-karboksamid
[0510]
[0511] U smešu 5-bromo-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorida (20 mg, 0,04 mmol) (pripremljen u Primeru 32, korak 4 ) u tetrahidrofuranu (0,2 mL) je dodat 1,0 M natrijum bikarbonat u vodi (0,23 mL, 0,23 mmol), a zatim je usledilo sporo dodavanje etil(metil)karbamin hlorida (56,5 mg, 0,46 mmol) na 0 Celzijusa. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 15 min, dobijena smeša je filtrirana, ekstrahovana sa EtOAc, osušena, filtrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je direktno upotrebljen u sledec ́em koraku kao prljavo beli prah (18,1 mg). LCMS izračunato za C15H22BrN6O (M+H)<+>: m/z = 381,1, 383,1. Pronađeno: 381,0, 383,0.
Korak 2: N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]karbonil}piperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin -5-il]fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0512] U zatvorenoj epruveti smeša 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-etil-N-metilpiperidin-1-karboksamida (3,3 mg, 0,007 mmol), 1-(4-fluorofenil)-2-okso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (3,2 mg, 0,007 mmol) (pripremljen u Primeru 9, korak 3) i N,N-diizopropiletilamina (0,004 mL, 0,02 mmol) u 1,4-dioksanu (0,1 mL) i vodi (14 mL) je mešano zajedno pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (1,8 mg, 0,004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 50 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC185mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog praha (2,9 mg, 68%). LCMS izračunato za C33H34FN8O3(M+H)<+>: m/z = 609,3. Pronađeno: 609.3.
Primer 57. N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]karbonil}piperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin -5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid
Korak 1: 1-(4-Fluorofenil)-2,5-diokso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1, 2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid
[0514]
[0515] Za smešu 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)anilina (76,4 mg, 0,35 mmol) i 1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksilne kiseline (100,0 mg, 0,33 mmol) (pripremljena u Primeru 1, korak 4) u N,N-dimetilformamidu (1,5 mL) je dodat trietilamin (69 mL, 0,5 mmol) a zatim N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (151 mg, 0,40 mmol). Dobijena smeša, koja je brzo postala smeša čvrstih materija, mešana je na sobnoj temperaturi 60 min. Talog je filtriran i ispran vodom i osušen pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog praha (186 mg). LCMS izračunato za C28H29BFN2O5(M+H)<+>: m/z = 503,1. Pronađeno: 503.1.
Korak 2: N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]karbonil}piperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4}triazin -5-il}fenil}-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid
[0516] U zatvorenoj epruveti smeša 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-etil-N-metilpiperidin-1-karboksamida (3,3 mg, 0,007 mmol) (pripremljen u Primeru 56, korak 1), 1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid (3,7 mg, 0,007 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0,008 mL, 0,04 mmol) u 1,4 -dioksanu (0,10 mL) i vodi (14 mL) je mešana zajedno pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (1,8 mg, 0,004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 50 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC185mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da se dobije željeni proizvod u obliku belog praha (3,8 mg, 80%). LCMS izračunato za C37H38FN8O4(M+H)+: m/z = 677,3. Pronađeno: 677.3.
Primer 58. N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]karbonil}piperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin -5-il]-3-fluorofenil}-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid
[0517]
Korak 1: 1-(4-Fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil}-2,5- diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid
[0518]
[0519] U smešu 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (82,6 mg, 0,35 mmol) (iz Combi-Block-a) i 1- (4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksilne kiseline (100,0 mg, 0,33 mmol) (pripremljena u Primeru 1, korak 4) u N,N -dimetilformamidu (1,5 mL) je dodat trietilamin (69 mL, 0,5 mmol), a zatim N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (151 mg, 0,40 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se uklonila vec ́ina rastvarača i istaložena. Talog je filtriran i ispran vodom. Ostatak na filter papiru je sušen preko noc ́i pomoću vakuuma da bi se dobio željeni proizvod u obliku prljavobelog praha (156,5 mg, 91%). LCMS izračunato za C28H28BF2N2O5(M+H)<+>: m/z = 521,1. Pronađeno: 521.1.
Korak 2: N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]karbonil}piperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin -5-ii]-3-fluorofenil)-]-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid
[0520] U zatvorenoj epruveti smeša 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N-etil-N-metilpiperidin-1-karboksamida (3,3 mg, 0,007 mmol) (pripremljen u Primeru 56, korak 1), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamida (3,8 mg, 0,0074 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0,004 mL, 0,02 mmol) u 1,4-dioksanu (0,1 mL) i vodi (14 mL) je mešana pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (1,8 mg, 0,004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 50 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišc ́en preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC185mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog praha (1,9 mg, 39%). LCMS izračunato za C37H37F2N8O4(M+H)<+>: m/z = 695,3. Pronađeno: 695.3.
Primer 59. N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f[[1,2,4]triazin-5-il} fenil)-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid
[0521]
[0522] U zatvorenoj epruveti smeša 2-[4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il]etanola (10 mg , 0,007 mmol) (pripremljen u Primeru 52, korak 1), 1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamida (3,7 mg, 0,0074 mmol) (pripremljen u Primeru 57, korak 1) i N,N-diizopropiletilamina (0,004 mL, 0,02 mmol) u 1,4-dioksanu (0,1 mL) i vodi (14 m) je mešana zajedno pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (1,8 mg, 0,004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 50 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišćen preparativnom LC-MS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30k100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod u obliku belog praha (2,1 mg, 47%). LCMS izračunato za C35H35FN7O4(M+H)<+>: m/z = 636.3. Pronađeno: 636.3.
Primer 60. N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il} -3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid
[0523]
[0524] U zatvorenoj epruveti smeša 2-[4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il]etanola (10 mg , 0,007 mmol) (pripremljen u Primeru 52, korak 1), 1-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamida (3,8 mg, 0,0074 mmol) (pripremljen u Primeru 58, korak 1) i N,N -diizopropiletilamin (0,004 mL, 0,02 mmol) u 1,4-dioksanu (0,1 mL) i vodi (14 mL) je mešana zajedno pre nego što je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (1,8 mg, 0,004 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana na 110 °C tokom 50 min. Sirovi materijal je razblažen sa MeOH, filtriran i prečišc ́en preparativnom LCMS (pH = 2 metoda; Waters SunFire PrepC18 5mm OBD™ kolona, 30x100 mm, 60 mL/min, eluiranjem gradijentom MECN i voda sa 0,1% TFA) da se dobije željeni proizvod kao beli prah (2,4 mg, 52%). LCMS izračunato za C35H34F2N7O4(M+H)<+>: m/z = 654,3. Pronađeno: 654.3
Primer 61. N-(4-(4-Amino-7-(1-(dimetilkarbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil) -1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropidmidin-5-karboksamid
[0525]
Korak 1: Dietil 2-((3-fenilureido)metilen)malonat
[0526]
[0527] Smeši dietil (aminometilen)malonata (6,0 g, 32 mmol) i fenil izocijanata (3,8 mL, 35 mmol) u 1,2-dihloroetanu (20 mL) na sobnoj temperaturi dodat je N,N-diizopropiletilamin (7,2 mL, 42 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 70 °C preko noc ́i, ohlađena do sobne temperature, dodat je EtzO (50 mL) i mešana još 30 min. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etrom i osušena da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (4,88 g, 50%). LCMS izračunato za C15H19N205(M+H)<+>: m/z = 307,1. Pronađeno: 307.2.
Korak 2: Etil 2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
[0528]
[0529] Smeša dietil 2-((3-fenilureido)metilen)malonata iz prethodnog koraka (4,88 g, 15,9 mmol) i 2,5 M NaOEt u EtOH (13 mL, 32 mmol) u EtOH (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana/zakiseljena sa 1N limunskom kiselinom, isprana vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod u vidu bele čvrste supstance, koji je direktno korišćen u sledec ́em koraku (4,1 g , 99%). LCMS izračunato za C13H13N2O4(M+H)<+>: m/z = 261,1. Pronađeno: 261.1.
Korak 3: etil 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
[0530]
[0531] Smeša etil 2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz prethodnog koraka (1,50 g, 5,76 mmol), izopropil jodida (1,2 mL, 12 mmol) i Cs2CO3(5.6 g, 17 mmol) u DMF (20 mL) je mešan na 50 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, isprana vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je direktno korišćen u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C16H19N2O4(M+H)<+>: m/z = 303,1. Pronađeno: 303.1.
Korak 4: 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina
[0532]
[0533] Smeša etil 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz prethodnog koraka (1,70 g, 5,62 mmol) u 4,0 M HCl u 1,4- dioksanu (9,8 mL, 39 mmol) i vodi (2,1 mL) je mešana na 60 °C tokom 4 h, ohlađeni do sobne temperature, nakon č ega je dodata voda. Dobijena č vrsta supstanca je zatim sakupljena filtracijom (isprana vodom) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (1.1 g, 71%). LCMS izračunato za C14H13N2O4(M+H)<+>: m/z = 275,1. Pronađeno: 275.1.
Korak 5: 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)fenil)-1,2, 3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0534]
[0535] U smešu 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline iz prethodnog koraka (400 mg, 1 mmol) i 4-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (320 mg, 1,46 mmol) u DMFu (8 mL) na sobnoj temperaturi je dodat Et3N (305 mL, 2,19 mmol), a zatim HATU (665 mg, 1,75 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i dodata je voda. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod kao blago žuta čvrsta supstanca (642 mg, 92%). LCMS izračunato za C26H31BN3O5(M+H)<+>: m/z = 476,2. Pronađeno: 476.2.
Korak 6: terc-butil 4-[4-amino-5-{4-{[(1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)karbonil }amino}fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-karboksilat
[0536]
[0537] Smeša 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1, 2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid iz prethodnog koraka (642 mg, 1,35 mmol), terc-butil 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilata (535 mg, 1,35 mmol) (iz primera 32, korak 3), XPhos Pd G2 (110 mg, 0,14 mmol) i Na2CO3(290 mg, 2,7 mmol) u 1,4 -dioksanu (10 mL) i vodi (2,5 mL) su pročišc ́eni azotom i mešani na 70 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, isprana vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, koncentrovana i prečišc ́ena hromatografijom na koloni (0% do 12% MeOH u DCM) da bi se dobio sirovi proizvod kao žuta čvrsta supstanca, koji je direktno korišćen u sledec ́em koraku (898 mg, 100%). LCMS izračunato za C36H41NBO5(M+H)<+>: m/z = 665,3. Pronađeno: 665.3.
Korak 7: N-(4-(4-Amino-7-(piperidin-4-il)pirolo(1,2-f][1,2,4]triazin-5il)fenil)-1-izopropil-2, 4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0538]
[0539] U rastvor terc-butil 4-[4-amino-5-(4-{[(1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)karbonil]amino}fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-karboksilata iz prethodnog koraka (898 mg, 1,35 mmol) u CH2Cl2(10 mL) na sobnoj temperaturi je dodato 4,0 M HCl u 1,4-dioksanu (3,4 mL, 14 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, razblažena sa EtzO, a rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (~2HCl so) (702 mg, 81%). LCMS izračunato za C31H33N8O3(M+H)<+>: m/z = 565,3. Pronađeno: 565.3.
Korak 8: N-(4-(4-Amino-7-(1-(dimetilkarbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil) -1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0540] U rastvor N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-izopropil-2,4 -diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (~2 HCl so) iz prethodnog koraka (150 mg, 0,24 mmol) u CH2Cl2(5,0 mL) na sobnoj temperaturi je dodat Et3N (200 mL, 1,4 mmol), a zatim N,N-dimetilkarbamoil hlorid (65 mL, 0,70 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, razblažena sa CH2Cl2(5.0 mL), isprana vodom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u MeCN (5% vode, 0,5% TFA) i prečišćen pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA so). LCMS izračunato za C34H38N9O4(M+H)<+>: m/z = 636.3. Pronađeno: 636.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (td, J = 6.9, 1.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.78 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.31 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Primer 62. N-(4-(4-Amino-7-(1-(etil(metil)karbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropidmidin-5-karboksamid
[0541]
[0542] U rastvor N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-izopropil-2, 4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida (~2 HCl so) (iz primera 61, korak 7) (150 mg, 0,24 mmol) u CH2Cl2(5,0 mL) na sobnoj temperaturi dodat je Et3N (200 mL, 1.4 mmol), a zatim etil(metil)karbamin hlorid (86 mg, 0.70 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i, razblažena sa CH2Cl2(5.0 mL), isprana vodom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u MeCN (5% vode, 0,5% TFA) i prečišc ́en pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA so). LCMS izračunato za C35H40N9O4(M+H)<+>: m/z = 650,3. Pronađeno: 650.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.30 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 63. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0543]
[0544] U rastvor N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-izopropil-2, 4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida (~2HCl so) (iz primera 61, korak 7) (150 mg, 0,24 mmol) u CH2Cl2(5,0 mL) na sobnoj temperaturi je dodat Et3N (200 mL, 1.4 mmol), a zatim izobutiril hlorid (30 mL, 0.28 mmol).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min, razblažena sa CH2Cl2(5.0 mL), isprana vodom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u MeCN (5% vode, 0,5% TFA) i prečišćen pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA so). LCMS izračunato za C35H39N8O4(M+H)<+>: m/z = 635,3. Pronađeno: 635.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 31.6, 11.8 Hz, 2H), 1.67 -1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.05 - 0.97 (m, 6H).
Primer 64. N-(4-(4-Amino-7-(1-metilpipeidin4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil- 2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0545]
[0546] Na smešu N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-izopropil-2, 4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida (~2HCl so) (iz primera 61, korak 7) (150 mg, 0,24 mmol) u CH2Cl2(10 mL) na sobnoj temperaturi je dodat N,N-diizopropiletilamin (82 mL, 0.47 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min, a smeši je dodat formaldehid u vodi (24 mL, 37 tež%, 0,30 mmol). Dobijena smeša je mešana 15 min i smeši je dodat NaBH(OAc)3(75 mg, 0,35 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 15 min, dodata je voda (2,25 mL), koncentrovana, rastvorena u MeCN (5% vode, 0,5% TFA) i prečišc ́ena pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA so). LCMS izračunato za C32H33N8O3(M+H)<+>: m/z = 579,3. Pronađeno: 579.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.79 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.27 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Primer 65. N-(4-(4-Amino-7-(1-(dimetilkarbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil) -3-(4-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0547]
[0548] Ovo jedinjenje je pripremljeno pratec ́i sintetičku sekvencu analognu onoj na primer 61. LCMS izračunato za C34H37FN9O4(M+H)<+>: m/z = 654,3. Pronađeno: 654.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Primer 66. N-(4-(4-Amino-7-(1-(etil(metil)karbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil)-3-(4-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0549]
[0550] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 62. LCMS izračunato za C35H39FN9O4(M+H)<+>: m/z = 668,3. Pronađeno: 668.2. H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 67. N-(4-(4-Amino-7-(1-(dimetilkarbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil) -1-etil-3-(4-fluorofenil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropidmidin-5-karboksamid
[0551]
[0552] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 61. LCMS izračunato za C33H35FN9O4(M+H)<+>: m/z = 640,3. Pronađeno: 640.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 68. N-(4-(4-Amino-7-(1-(morfolin-4-karbonil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropidmidin-5-karboksamid
[0553]
[0554] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 61. LCMS izračunato za C35H37FN9O5(M+H)<+>: m/z = 682,3. Pronađeno: 682.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 4H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 4H), 2.92 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 69. N-(4-(4-Amino-7-(1-(etil(metil)karbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil)-3-(2-ftuorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0555]
[0556] Ovo jedinjenje je pripremljeno pratec ́i sintetičku sekvencu analognu onoj na primer 62. LCMS izračunato za C35H39FN9O4(M+H)<+>: m/z = 668,3. Pronađeno: 668.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 70. N-(4-(4-Amino-7-(1-(dimetilkarbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil) -3-(3-ftuorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0557]
[0558] Ovo jedinjenje je pripremljeno pratec ́i sintetičku sekvencu analognu onoj na primer 61. LCMS izračunato za C34H37FN9O4(M+H)<+>: m/z = 654,3. Pronađeno: 654.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.20 (m, 1H), 2.87 (q, J = 11.3, 10.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Primer 71. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3- (3-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0559]
[0560] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 63. LCMS izračunato za C35H38FN8O4(M+H)<+>: m/z = 653,3. Pronađeno: 653.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.20 (q, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 2.90 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 31.3, 11.9 Hz, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.04 - 0.98 (m, 6H).
Primer 72. N-(4-(4-Amino-7-(1-(dimetilkarbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil) -1-etil-3-(3-fluorofenil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropidmidin-5-karboksamid
[0561]
[0562] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 61. LCMS izračunato za C33H35FN9O4(M+H)<+>: m/z = 640,3. Pronađeno: 640.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 9.0, 7.9, 6.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 73. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- etil-3-(3-fluorofenil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidme-5-karboksamid
[0563]
[0564] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 63. LCMS izračunato za C34H36FN8O4(M+H)<+>: m/z = 639,3. Pronađeno: 639.2.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 31.1, 12.1 Hz, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.96 (m, 6H).
Primer 74. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-2, 5-diokso-1-fenil-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid
[0565]
[0566] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 57. LCMS izračunato za C37H38N7O4(M+H)<+>: m/z = 644,3. Pronađeno: 644.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.56 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 4.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 4H), 2.11 - 1.94 (m, 4H), 1.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.01 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 6H).
Primer 75. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil) -1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0567]
[0568] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 63, korišc ́enjem 3-fluoro4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina umesto 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin. Ovo jedinjenje je prečišc ́eno pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA so). LCMS izračunato za C35H38FN8O4(M+H)<+>: m/z = 653,3. Pronađeno: 653.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.20 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.01 (širok s, 6H).
Primer 76. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3- (2,5-difluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0569]
[0570] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 63, korišc ́enjem 1,4-difluoro-2-izocijanatobenzena umesto izocijanatobenzena. Ovo jedinjenje je prečišćeno pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C35H37F2N8O4(M+H)<+>: m/z = 671,3. Pronađeno: 671.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.79 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.91 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.58 (m, J = 10.6 Hz, 2H), 1.45 (dd, J = 6.7, 3.1 Hz, 6H), 1.03 (d, J = 5.5 Hz, 6H).
Primer 77. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpipeidin4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)-3-metilfenil)-1 -izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidme-5-karboksamid
[0571]
[0572] Ovo jedinjenje je pripremljeno pratec ́i sintetičku sekvencu analognu onoj na primer 63, korišc ́enjem 3-metil4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina umesto 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin. Ovo jedinjenje je prečišc ́eno pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA so). LCMS izračunato za C36H41N8O4(M+H)<+>: m/z = 649,3. Pronađeno: 649.3.
Primer 78. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0573]
[0574] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 63, koristec ́i 3 izocijanatopiridin umesto izocijanatobenzena. Ovo jedinjenje je prečišćeno pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA so). LCMS izračunato za C34H38N9O4(M+H)<+>: m/z = 636.3. Pronađeno: 636.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.20 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.10 -1.95 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
Primer 79. (R)-N-(4-(4-Amino-7-(1-(2-hidroksipropanoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin- 5-il)fenil)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropidmidin-5-karboksamid
[0575]
Korak 1: N-(4-(4-Amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-etil3- (4-fluorofenil)-2,4-diokso1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0576]
[0577] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 61, od koraka 1 do koraka 7, korišc ́enjem 1-fluoro-4-izocijanatobenzena umesto izocijanatobenzena i korišc ́enjem etil jodida umesto izopropil jodida. LCMS izračunato za C30H30FN8O3(M+H)<+>: m/z = 569,2. Pronađeno: 569.3.
Korak 2: (R)-N-(4-(4-Amino-7-(1-(2-hidroksipropanoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin- 5-il)fenil)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0578] U smešu N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-etil-3-(4-fluorofenil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (~2 HCl) (50,0 mg, 0,088 mmol) i (R)-2-hidroksipropanske kiseline (16 mg, 0,18 mmol) u DMFu (3 mL) je dodat HATU (70 mg, 0,18 mmol), a zatim Et3N (61 mM, 0,44 mmol).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, razblažena sa MeCN (sa 5% vode, 0,5% TFA) i prečišćena pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA so). LCMS izračunato za C33H34FN8O5(M+H)<+>: m/z = 641,3. Pronađeno: 641.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.10 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.02 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Primer 80. N-(4-(4-Amino-7-(1-(cidopropankarbonil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil) - 1-(2-hidroksipropil)-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0579]
Primer 80. N-(4-(4-Amino-7-(1-(cidopropankarbonil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil) - 1-(2-hidroksipropil)-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0580]
[0581] Smeša etil 2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (150 mg, 0,58 mmol) (iz primera 61, korak 2), ((1- bromopropan-2-il)oksi)(terc-butil)dimetilsilan (292 mg, 1,15 mmol) i CsCO3(563 mg, 1,73 mmol) u DMF (5 mL) je mešana na 100 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, isprana vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je direktno korišc ́en u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C22H33N2O5Si (M+H)<+>: m/z = 433,2. Pronađeno: 433.2.
Korak 2: 1-(2-hidroksipropil)-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina
[0582]
[0583] Smeša etil 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)propil)-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (249 mg, 0,58 mmol) u 4 M HCl u 1,4-dioksanu (1,44 mL, 5,76 mmol) i vodi (0,50 mL) je mešana na 70 °C tokom 3 h, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Dobijeni materijal je zatim prečišc ́en pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao žuto ulje, koje je direktno korišc ́eno u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C14H15N205(M+H)<+>: m/z = 291,1. Pronađeno: 291.0.
Korak 3: N-(4-(4-Amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-(2 -hidroksipropil)-2,4-diokso-3-fenil1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0584]
[0585] Ovo jedinjenje (~2 HCl so) je pripremljeno pratec ́i sintetičku sekvencu analognu onoj na primer 61 od koraka 5 do koraka 7, koristec ́i 1-(2-hidroksipropil)-2,4-diokso-3-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina umesto 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline. LCMS izračunato za C31H33N8O4(M+H)<+>: m/z = 581,3. Pronađeno: 581.3.
Korak 4: N-(4-(4-Amino-7-(1-(ciklopropankarbonil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil) -1-(2-hidroksipropil)-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0586] U smešu N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-(2-hidroksi propil)-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida (~2 HCl so) (25 mg, 0,038 mmol), ciklopropankarboksilne kiseline (3,4 ml, 0,042 mmol), i HATU (29 mg, 0.077 mmol) u DMFu (1.0 mL) na sobnoj temperaturi je dodat Et3N (0.027 mL, 0.191 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, a dobijena smeša je direktno prečišc ́ena pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (par enantiomera) (TFA so) . LCMS izračunato za C35H37N8O5(M+H)<+>: m/z = 649,3. Pronađeno: 649.3.
Primer 81. N-(4-(4-Amino-7-(1-(2-(dimetilamino)-2-oksoetil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4] triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0587]
[0588] Smeša N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida (~2 HCl so) (iz primera 61, korak 7) (180 mg, 0,28 mmol), 2-bromo-N ,N-dimetilacetamida (94 mg, 0.57 mmol) i Et3N (0.197 ml, 1.41 mmol) u DMFu (2.5 ml) mešani su na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i direktno prečišc ́ena pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA so). LCMS izračunato za C35H40N9O4(M+H)<+>: m/z = 650,3. Pronađeno: 650.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Primer 82. N-(4-(4-Amino-7-(1-(1-metil-2-oksopirolidin-3-il)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2, 4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0589]
[0590] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 81, koristec ́i 3-bromo1-metilpirolidin-2-on umesto 2-bromo-N,N-dimetilacetamida, a reakciona smeša je zagrevana na 75 °C tokom 1 h, umesto mešanja na sobnoj temperaturi 3 h. Ovo jedinjenje je prečišc ́eno pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (par enantiomera) (TFA so). LCMS izračunato za C36H40N9O4(M+H)<+>: m/z = 662,3. Pronađeno: 662.3
Primer 83. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0591]
Korak 1: 1-(4-(4-Amino-5-bromopirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on
[0592]
[0593] U smešu 5-bromo-7-(piperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (~2 HCl) (939 mg, 2,54 mmol) ( iz primera 32, korak 4) u CH2Cl2(25 ml) na sobnoj temperaturi je dodat Et3N (1,77 ml, 12,7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i dodat je izobutiril hlorid (0,29 ml, 2,80 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 30 min, koncentrovana i dobijeni materijal je prečišc ́en hromatografijom na koloni (0% do 10% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (602 mg, 65%). LCMS izračunato za C15H21BrN5O (M+H)<+>: m/z = 366,1. Pronađeno: 366.1.
Korak 2: 1-(4-(4-Amino-5-(4-aminofenil)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2- metilpropan-1-on
[0594]
[0595] Smeša 1-(4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (400 mg, 1,09 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (251 mg, 1,15 mmol), XPhos Pd G2(86 mg, 0,11 mmol), i Na2CO3(232 mg, 2,18 mmol) u 1,4-dioksanu (7,5 ml)/voda (1,5 ml) je prvo pročišc ́en sa N2, i mešan na 85 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz sloj celita (isprana sa EtOAc), koncentrovana i prečišc ́ena hromatografijom na koloni (0% do 10% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (398 mg, 96%). LCMS izračunato za C21H27N6O (M+H)<+>: m/z = 379,2. Pronađeno: 379.2. Korak 3: Dietil 2-((3-piridin-2-ilureido)metilen)malonat
[0596]
[0597] U smešu dietil 2-(aminometilen)malonata (3,0 g, 16,0 mmol) i 2-izocijanatopiridina (2,02 g, 16,8 mmol) u 1,2-dihloretanu (9,0 mL) na sobnoj temperaturi dodat je N,N-diizopropiletilamin (3.6 mL, 20,8 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 70 °C preko noći, ohlađena do sobne temperature i direktno prečišćena hromatografijom na koloni (0% do 15% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod (3,18 g, 65%). LCMS izračunato za C14H18N3O5(M+H)<+>: m/z = 308,1. Pronađeno: 308.1
Korak 4: 1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina
[0598]
[0599] Smeša dietil 2-((3-(piridin-2-il)ureido)metilen)malonata (3,18 g, 10,4 mmol) i 2,5 M NaOEt u EtOH (6,2 mL, 15,5 mmol) u EtOH (25 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, i isprana/zakiseljena sa 1N rastvorom limunske kiseline (30 mL). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa 3:1 CHCl3/izopropil alkoholom (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, etil 2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat, koji je bio koristi se direktno u sledećem koraku. LCMS izračunato za C12H12N3O4(M+H)<+>: m/z = 262,1. Pronađeno: 262.2.
[0600] Smeša sirovog etil 2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz prethodnog koraka, 2-jodopropana (2,06 mL, 20,7 mmol) i Cs2CO3(10.1 g, 31.0 mmol) u DMF (35 mL) je mešana na 70 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena sa 3:1 CHCl3/izopropil alkoholom (75 mL), isprana vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, etil 1-izopropil-2,4- diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat, koji je direktno korišc ́en u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C15H18N3O4(M+H)<+>: m/z = 304,1. Pronađeno: 304.1.
[0601] Smeša sirovog etil 1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz prethodnog koraka u 4 M HCl u 1,4-dioksanu (20 mL, 82 mmol) i vodi (5,0 mL) je mešana na 80 °C tokom 5 h, ohlađeni do sobne temperature i koncentrovani. Dobijeni materijal je zatim prečišc ́en hromatografijom na koloni (0% do 15% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod kao blago žuta čvrsta supstanca (1,50 g, 47% tri koraka). LCMS izračunato za C13H14N3O4(M+H)<+>: m/z = 276.1. Pronađeno: 276.1.
Korak 5: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil- 2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0602] U smešu 1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline (85 mg, 0,31 mmol), 1-(4-( 4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (129 mg, 0,34 mmol), i HATU (141 mg, 0,37 mmol) u DMFu (3,5 mL) na sobnoj temperaturi je dodat Et3N (0,13 mL, 0,93 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, razblažena sa CH2Cl2i isprana vodom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, koncentrovan i prečišc ́en hromatografijom na koloni (0% do 10% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod, koji je dalje prečišc ́en pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA so). LCMS izračunato za C34H38N9O4(M+H)<+>: m/z = 636.3. Pronađeno: 636.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.77 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 30.5, 12.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.08 - 0.93 (m, 6H).
Primer 84. N-(4-(4-Amino-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5 -il)fenil)-3-(3-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0603]
Korak 1: 7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin
[0604]
[0605] Smeša 7-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (0,32 g, 1,50 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,425 g, 1,80 mmol), Na2CO3(0,318 g, 3,0 mmol) i XPhos Pd G2 (0,118 g, 0,150 mmol) u 1,4 -dioksan (6,0 ml)/voda (1,0 ml) je vakuumiran i ponovo dopunjen sa N2dva puta i reakcija je mešana na 95 °C preko noc ́i. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, isprana vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, koncentrovana i prečišc ́ena hromatografijom na koloni (0% do 10% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio sirovi proizvod kao žuta čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C11H13N6(M+H)<+>: m/z = 229,1. Pronađeno: 229.1.
Korak 2: 5-bromo-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin
[0606]
[0607] NBS (0,18 g, 1,0 mmol) je dodat u rastvor 7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirolo[2,1:f][1,2,4]triazin4-amina ( 0,23 g, 1,0 mmol) u DMSO (1,0 ml)/MeCN (1,0 ml)/voda (20 mL) na 0 °C i smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 1 h. Voda je dodata u reakcionu smešu i rezultujuc ́a čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod. LCMS izračunato za C11H12BrN6(M+H)<+>: m/z = 307,0. Pronađeno: 307.0.
Korak 3: N-(4-(4-Amino-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0608]
[0609] Smeša 5-bromo-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (0,123 g, 0,40 mmol),3-(3-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil) -1,2,3,4tetrahidropirimidin-5-karboksamida (0,217 g, 0,440 mmol) (pripremljen prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 61, od koraka 1 do koraka 5, koristec ́i umesto toga 1-fluoro-3-izocijanatobenzen izocijanatobenzena), Na2CO3(0,085 g, 0,80 mmol) i XPhos Pd G2(0,031 g, 0,040 mmol) u 1,4-dioksanu (2,0 ml)/voda (0,4 ml) je vakuumiran i ponovo dopunjen sa N2dva puta i reakciona smeša je mešana na 75 °C preko noc ́i. Dobijena smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeCN (sa 5% vode, 0,5% TFA), filtrirana i prečišćena preparativnom LC/MS pH 2 (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA). so). LCMS izračunato za C31H29FN9O3(M+H)<+>: m/z = 594,2. Pronađeno: 594.2.
Korak 4: N-(4-(4-Amino-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5 -il)fenil)-3-(3-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0610] Metil jodid (3,2 ml, 0,051 mmol) je dodat u smešu N-(4-(4-amino-7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirolo[2,1-ƒ]) [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro pirimidin-5-karboksamid (30,0 mg 0,051 mmol) i Cs2CO3(32,9 mg, 0,10 mmol) u DMF (1,0 ml) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa MeCN (sa 5% vode, 0,5% TFA), filtrirana i prečišc ́ena preko pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA so). LCMS izračunato za C32H31FN9O3(M+H)<+>: m/z = 608,3. Pronađeno: 608.3.
Primer 85. N-(4-(4-amino-7-(6-(dimetilkarbamoil)-4-metilpiridin-3-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il )fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0611]
Korak 1: 5-(4-Amino-5-bromopirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)-N,N,4-trimetilpikolinamid
[0612]
[0613] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 84, od koraka 1 do koraka 2, korišc ́enjem N,N,4-trimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pikolinamid umesto 3,5dimetil4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola. LCMS izračunato za C15H16BrN6O (M+H)<+>: m/z = 375,1. Pronađeno: 375.0.
Korak 2: N-(4-(4-Amino-7-(6-(dimetilkarbamoil)-4-metilpiridin-3-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il )fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0614] Smeša 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1, 2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida (30 mg, 0,063 mmol) (iz primera 61, korak 5), 5-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)-N,N,4-trimetilpikolinamid (26 mg, 0,069 mmol), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin-(2'-aminobifenil-2- il)(hloro)paladijum (1:1) (XPhos Pd G2) (5,0 mg, 6,3 mmol) i Na2CO3 (13,4 mg, 0,13 mmol) u 1,4-dioksanu (1,5 mL)/voda (0,3 mL) pročišc ́en sa N2, i mešan na 70 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH, filtrirana i prečišc ́ena preko pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA so). LCMS izračunato za C35H34N9O4(M+H)<+>: m/z = 644,3. Pronađeno: 644.3
Primer 86. 4-Amino-5-(4-(3-(3-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamido)fenil)-N, N-dimetilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-karboksamid
[0615]
Korak 1: 4-aminopirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-karbonitril
[0616]
[0617] N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin (40 mL, 0,3 mmol), ZnCN (118 mg, 1,0 mmol), Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (37 mg, 0,04 mmol) i (9,9-dimetil -9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (46 mg, 0,080 mmol) je dodat sukcesivno u rastvor 7-bromopirolo[2,1:f][1,2,4]triazin-4- amin (210 mg, 1,0 mmol) u DMF (2,0 mL) u mikrotalasnoj bočici. Bočica je zatvorena, degazirana tri puta i mešana na 160 °C u mikrotalasnim uslovima tokom 8 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana (isprana sa CH2CI2) i koncentrovana. Dobijeni materijal je ispran sa MeCN, i osušen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je direktno korišc ́en u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C7H6N5(M+H)<+>: m/z = 160,1. Pronađeno: 160.0.
Korak 2: 4-Amino-5-bromopirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-karbonitril
[0618]
[0619] NBS (0,117 g, 0,66 mmol) je dodat u rastvor 4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-karbonitrila (0,10 g, 0,63 mmol) u DMSO (1,0 mL)/ MeCN (0,6 mL)/voda (0,08 mL) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 2 h. Dodata je voda i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod. LCMS izračunato za C7H5BrN5(M+H)<+>: m/z = 238,0.Pronađeno:238.0.
Korak 3: 4-Amino-5-bromopirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-karboksilna kiselina
[0620]
12 M HCl u vodi (0,4 mL) je dodato u smešu 4-amino-5-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-karbonitrila (50 mg, 0,2 mmol) u 1 ,4-dioksanu (0,4 mL). Reakcija je mešana na 95 °C tokom 4 h, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je direktno korišc ́en u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C7H6BrN4O2(M+H)<+>: m/z = 257,0. Pronađeno: 257.0
Korak 4: 4-amino-5-bromo-N,N-dimetilpirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-karboksamid
[0621]
[0622] 2 M dimetilamin u THF (0,38 mL, 0,75 mmol) je dodat u smešu 4-amino-5-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazino-7-karboksilne kiseline (25 mg, 0,097 mmol) i BOP (60 mg, 0,14 mmol) u DMF (1,0 mL), a zatim Et3N (50 mL, 0,36 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, razblažena sa EtOAc, isprana zasic ́enim rastvorom NaHCO3, vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio proizvod, koji je direktno korišc ́en u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C9H11BrN50 (M+H)<+>: m/z = 284,0. Pronađeno: 284.0.
Korak 5: 4-amino-5-(4-(3-(3-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamido)fenil)-N, N-dimetilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-karboksamid
[0623] Smeša 3-(3-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (0,020 g, 0,040 mmol) (pripremljen prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 61, od koraka 1 do koraka 5, korišc ́enjem 1-fluoro-3-izocijanatobenzena umesto izocijanatobenzena), 4-amino-5-bromo-N,N-dimetilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-karboksamid (0,016 g, 0,057 mmol), Na2CO3(9,0 mg, 0,085 mmol) i XPhos Pd G2 (3,3 mg, 0,0042 mmol) u 1,4-dioksanu (1,0 mL)/voda (0,1 mL) je vakuumiran i ponovo napunjen sa N2i mešan na 75 °C tokom 5 h. Dobijena smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeCN (sa 5% vode, 0,5% TFA), filtrirana i prečišc ́ena pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA so). LCMS izračunato za C29H28FN8O4(M+H)<+>: m/z = 571,2. Pronađeno: 571.1.
Primer 87. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0624]
Korak 1. Dietil 2-((3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ureido)metilen)malonat
[0625]
[0626] Smeša 1-metil-1H-pirazol-4-amina (0,097 g, 1,0 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazola (0,178 g, 1,100 mmol) u DMSO (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, zatim u rastvor je dodat dietil 2-(aminometilen)malonat (0,187 g, 1,00 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C preko noc ́i, ohlađena do sobne temperature i direktno prečišc ́ena hromatografijom na koloni (0% do 100% EtOAc u heksanu) da bi se dobio proizvod (0,204 g, 66%). LCMS izračunato za C13H19N405(M+H)<+>: m/z = 311,1. Pronađeno: 311.2.
Korak 2. Etil 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
[0627]
[0628] Smeša 2,5 M NaOEt u EtOH (0,39 mL, 0,99 mmol) i dietil 2-((3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ureido)metilen)malonata (0,204 g, 0,66 mmol) u EtOH (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. Dobijena smeša je razblažena sa CH2Cl2, i zakiseljena sa 1 N HCl do pH ~7. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa 10% MeOH u CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod (0,172 g, 99%), koji je direktno korišc ́en u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C11H13N4O4(M+H)<+>: m/z = 265,1. Pronađeno: 265.2.
Korak 3. Etil 1-izopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
[0629]
[0630] Smeša etil 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (0,172 g, 0,65 mmol), 2-jodopropana (0,13 mL, 1,30 mmol) i Cs2CO3(0,636 g, 1,95 mmol) u DMFu (2 mL) je mešana na 80 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i filtrirana (isprana sa CH2CI2). Filtrat je razblažen sa 10% MeOH u CH2Cl2, ispran vodom, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (0,195 g, 98%), koji je direktno korišc ́en u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C14H19N4O4(M+H)<+>: m/z = 307,1. Pronađeno: 307.1.
Korak 4. 1-izopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina
[0631]
[0632] Smeša etil 1-izopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (0,195 g, 0,64 mmol) u 4 M HCl u dioksanu (1,27 mL) i vodi (0,32 mL) je mešana na 80 °C preko noc ́i. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (3 mL) i neutralizovana sa 1N rastvorom NaOH do pH ~5. Dobijena smeša je ekstrahovana sa 10% MeOH u CH2CI2(3 mL x 3), a kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod (0,172 g, 97%) koji je direktno korišc ́en u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C12H15N4O4(M+H)<+>: m/z = 279,1. Pronađeno: 279.1.
Korak 5. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-3-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0633] U smešu 1-izopropil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline (0,014 g, 0,050 mmol ) i HATU (0,021 g, 0,055 mmol) u DMFu (1 mL) je dodat 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4] triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (0,019 g, 0,050 mmol) (iz primera 83, korak 2) i Et3N (0,021 ml, 0,15 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, razblažena sa MeOH, podešena sa TFA na pH ~2, i prečišc ́ena pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C33H39N1004(M+H)<+>: m/z = 639,3. Pronađeno: 639.3.
Primer 88. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0634]
[0635] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 87, korišćenjem 1-metil1H-pirazol-3-amina umesto 1-metil-1H-pirazol-4-amina. Ovo jedinjenje je prečišc ́eno preko pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C33H39N1004(M+H)<+>: m/z = 639,3. Pronađeno: 639.3.
Primer 89. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil3-(2-metiltiazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0636]
[0637] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 87, koristec ́i 2-metiltiazol-5-amin umesto 1-metil-1H-pirazol-4-amina. Ovo jedinjenje je prečišc ́eno preko pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C33H38N9O4S (M+H)<+>: m/z = 656.3. Pronađeno: 656.3.
Primer 90. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3- cikloheksil-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0638]
Korak 1: 3-cikloheksil-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina
[0639]
[0640] Ovo jedinjenje je pripremljeno pratec ́i sintetičku sekvencu analognu onoj na primer 61, korak 1 do korak 4, korišc ́enjem izocijanatocikloheksana umesto izocijanatobenzena. LCMS izračunato za C14H21N2O4(M+H)<+>: m/z = 281,2. Pronađeno: 281.1.
Korak 2: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3- cikloheksil-1-izopropil2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0641] U smešu 3-cikloheksil-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline (0,014 g, 0,050 mmol) i HATU (0,021 g, 0,055 mmol) u DMFu (1 mL) je dodat 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (0,019 g, 0,050 mmol) (iz primera 83, korak 2) i Et3N (0,021 ml, 0,15 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h., razblažena sa MeOH, podešena sa TFA na pH ~2, i prečišc ́ena pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C35H45N8O4(M+H)<+>: m/z = 641,4. Pronađeno: 641.3.
Primer 91. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3- (3-cijanofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0642]
Korak 1: 3-(3-bromofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina
[0643]
[0644] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 61, od koraka 1 do koraka 4, korišc ́enjem 1-bromo-3-izocijanatobenzena umesto izocijanatobenzena. LCMS izračunato za C14H14BrN2O4(M+H)<+>: m/z = 353,0. Pronađeno: 353.1.
Korak 2: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(3 -bromofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0645]
[0646] U mešavinu 3-(3-bromofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline (0,018 g, 0,050 mmol) i HATU (0,021 g, 0,055) mmol) u DMFu (1 mL) je dodat 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (0,019 g, 0,050 mmol) (iz primera 83, korak 2) i Et3N (0,021 ml, 0,150 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i dodata je voda (4 mL). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod. LCMS izračunato za C35H38BrN8O4(M+H)<+>: m/z = 713,2. Pronađeno: 713.2.
Korak 3: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3- (3-cijanofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0647] Smeša N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(3-bromofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (0,036 g, 0,050 mmol), kalijum heksacijanoferat(II) trihidrat (10,5 mg, 0,025 mmol), tBuXPhos Pd G3 (0,32 mg, 0,40 mmol) i KOAc (0,61 mg, 6,3 mmol) u viali sa zatvaračem je degazirana i ponovo dopunjena sa N2. 1,4-dioksan (0,50 mL) i voda (0,50 mL) su zatim dodati. Smeša je ponovo degazirana i dopunjena sa N2tokom tri ciklusa. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 100 °C tokom 1 h, ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH, podešena sa TFA na pH ~2, i prečišc ́ena preko pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C36H38N9O4(M+H)<+>: m/z = 660,3. Pronađeno: 660.3
Primer 92. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil3-(5-metilizoksazol-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0648]
[0649] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 87, koristeći 5-metilizoksazol-3-amin umesto 1-metil-1H-pirazol-4-amina. Ovo jedinjenje je prečišc ́eno preko pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C33H38N9O5(M+H)<+>: m/z = 640,3. Pronađeno: 640.3.
Primer 93. N-(4-(4-Amino-7-(4-(dimetilamino)cikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil -2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0650]
Korak 1: terc-butil (4-(4-aminopirolo[2,1ƒ][1,2,4]triazin-7-il)cikloheks-3-en-1-il)karbamat
[0651]
[0652] U zatvorenoj viali, smeša 7-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (300 mg, 1,41 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-enilkarbamata (550 mg, 1,69 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paladi-juma(II) (55,4 mg, 0,070 mmol) i trobaznog kalijum fosfata (0,35 ml, 4,22 mmol) u 1,4 -dioksanu (10 ml)/voda (2,0 ml) je degasiran i mešan na 90 °C pod N2tokom 2,5 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, i isprana slanim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, koncentrovan i prečišc ́en hromatografijom na koloni (0% do 10% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod (400 mg, 86%). LCMS izračunato za C17H24N502(M+H)<+>: m/z = 330,2; Pronađeno: 330.1
Korak 2: terc-butil (4-(4-aminopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)cikloheksil)karbamat
[0653]
[0654] U smešu terc-butil (4-(4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)cikloheks-3-en-1-il)karbamata (460 mg, 1,40 mmol) u MeOH (25 ml) je dodat 10% Pd/C (297 mg). Dobijena smeša je mešana pod 1 atm H2(balon). Posle 22 h, dodato je još 10% Pd/C (160 mg) zajedno sa CH2Cl2(5 mL). Reakciona smeša je zatim mešana još 23 h, filtrirana kroz celit (isprana sa CH2Cl2) i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod (463 mg), koji je direktno korišc ́en u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C17H26N5O2(M+H)<+>: m/z = 332,2; Pronađeno: 332.2
Korak 3: terc-butil (4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)cikloheksil)karbamat
[0655]
[0656] U rastvor terc-butil (4-(4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)cikloheksil)karbamata (463 mg, 1,40 mmol) u DMFu (15 ml) je dodat NBS (249 mg, 1.40 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Zatim je u reakcionu smešu dodata voda, a rezultujuc ́a čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (443 mg), koja je korišc ́ena direktno u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C17H25BrN502(M+H)<+>: m/z = 410,1; Pronađeno: 410.1.
Korak 4: N-(4-(4-Amino-7-(4-aminocikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2, 4-diokso-3-fenil1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0657]
[0658] Smeša terc-butil(4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)cikloheksil)karbamata (27,0 mg, 0,066 mmol), 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1,2,3,4 -tetrahidropirimidin-5-karboksamida (40,7 mg, 0,086 mmol) (iz primera 61, korak 5), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenila)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladijuma(II) (2,6 mg, 3,3 mmol) i trobaznog kalijum fosfata (41,9 mg, 0,197 mmol) u 1,4-dioksanu (0,50 mL)/ voda (0,10 mL) je mešana na 90 °C pod N2tokom 2 h, ohlađena do sobne temperature i podeljena između CH2Cl2i vode. Organski sloj je odvojen i koncentrovan. U sirovi ostatak je dodat CH2Cl2(400 uL) i TFA (200 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišc ́en pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C32H35N8O3(M+H)<+>: m/z = 579,3; Pronađeno: 579.2.
Korak 5: N-(4-(4-Amino-7-(4-(dimetilamino)cikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil -2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0659] U smešu N-(4-(4-amino-7-(4-aminocikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida (15 mg, 0,022 mmol), formaldehida u vodi (37 tež.%, 1,6 mL, 0,022 mmol) i Et3N (12 mL, 0,087 mmol) u THFu (0,30 ml) je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (50 mg, 2,05 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i, filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišc ́en pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C34H39N8O3(M+H)<+>: m/z = 607,3; Pronađeno: 607.3.
Primer 94. N-(4-(4-amino-7-(1-(ciklopropankarbonil)azetidin-3-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil) -1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0660]
Korak 1: 7-jodopirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-4-amin
[0661]
[0662] N-jodosukcinimid (2,5 g, 11 mmol) je dodat u rastvor pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (1,5 g, 11 mmol) u DMFu (10 mL) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc, isprana vodom i koncentrovana. Dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod. LCMS izračunato za C6H6IN4(M+H)<+>: m/z = 261,0. Pronađeno: 261.2.
Korak 2: terc-butil 3-(4-aminopirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)azetidin-1-karboksilat
[0663]
[0664] Cink (0,690 g, 10,5 mmol) je suspendovan sa 1,2-dibromoetanom (60 mL, 0,70 mmol) u DMFu (20 mL). Dobijena smeša je mešana na 70 °C tokom 10 min i ohlađena do sobne temperature. Dodat je hlorotrimetilsilan (89 mL, 0,70 mmol) i mešanje je nastavljeno 1 h. Zatim je dodat rastvor terc-butil 3-jodoazetidin-1-karboksilata (2,5 g, 8,8 mmol) u DMF (10 mL) i smeša je mešana na 40 °C 1 h pre mešanja 7-jodopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin4-amin (2,4 g, 9,2 mmol), tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum(0) (0,80 g, 0,88 mmol) i tri-(2-furil)fosfina (0,41 g Dodato je 1,8 mmol) u DMFu (12 mL). Reakciona smeša je zatim mešana na 75 °C preko noći, ohlađena do sobne temperature i podeljena između EtOAc i zasic ́enog rastvora NH4CI. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, osušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišc ́en hromatografijom na koloni (0% do 100% EtOAc u heksanu) da bi se dobio proizvod (1,0 g, 39%). LCMS izračunato za C14H20N502(M+H)<+>: m/z = 290,2. Pronađeno: 290.2.
Korak 3: terc-butil 3-(4-amino-5-bromopirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)azetidin-1-karboksilat
[0665]
[0666] NBS (0,55 g, 3,1 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 3-(4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)azetidin-1-karboksilata (0,94 g, 3,2 mmol) u DMSO/MeCN/voda (7,0 mL/3,0 mL/0,2 mL) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 2 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana vodom, koncentrovana i prečišc ́ena hromatografijom na koloni (0% do 100% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod (0,35 g, 29%). LCMS izračunato za C14H19BrN502(M+H)<+>: m/z = 368,1. Pronađeno: 368.0.
Korak 4: terc-butil 3-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)azetidin-1-karboksilat
[0667]
[0668] Smeša 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0,21 g, 0,95 mmol), terc-butil 3-(4-amino5-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)azetidin-1-karboksilat (0,35 g, 0,95 mmol), Cs2CO3(0,62 g, 1,9 mmol) i dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin-(2'-aminobifenil-2-il)(hloro)paladijum (1:1) (0,075 g, 0,095 mmol) u 1,4-dioksanu/vodi se meša na 85 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i prečišc ́ena hromatografijom na koloni (0% do 100% EtOAc u heksanu) da bi se dobio proizvod (0,28 g, 77%). LCMS izračunato za C20H25N6O2(M+H)<+>: m/z = 381,2. Pronađeno: 381.3.
Korak 5: terc-butil 3-(4-amino-5-(4-(1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamido)fenil)pirolo [2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)azetidin-1-karboksilat
[0669]
[0670] U smešu terc-butil 3-[4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il]azetidin-1-karboksilata (140 mg , 0,37 mmol) i 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina (110 mg, 0,40 mmol) (iz primera 61, korak 4) u DMF-u (3.0 mL) je dodat Et3N (0.10 mL, 0.74 mmol), a zatim HATU (0.17 g, 0.44 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, ugašena vodom, a rezultujuc ́a čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena da bi se dobio proizvod. LCMS izračunato za C34H37N8O5(M+H)<+>: m/z = 637,3. Pronađeno: 637.2.
Korak 6: N-(4-(4-Amino-7-(azetidin-3-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil- 2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0672] terc-butil 3-(4-amino-5-(4-(1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamido)fenil)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)azetidin-1-karboksilat (0,25 g, 0,39 mmol) tretiran je sa 4 M HCl u 1,4-dioksanu (0,098 mL, 0,39 mmol) u CH2Cl2(1 mL) na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana da bi se dobio proizvod. LCMS izračunato za C29H29N8O3(M+H)<+>: m/z = 537,2. Pronađeno: 537.2.
Korak 7: N-(4-(4-Amino-7-(1-(ciklopropankarbonil)azetidin-3-il)pirolo(1,2-ƒ][1,2,4)triazin-5-il)fenil) -1-izopropil2,4-diokso-3fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0673] Na smešu N-(4-(4-amino-7-(azetidin-3-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil -2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (0,0055 g, 10,3 mmol) i Et3N (2,86 ml, 0,020 mmol) u CH2Cl2(1 ml) je dodat ciklopropankarbonil (1,3 mg, 0,012 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, koncentrovana i prečišćena pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C33H33N8O4(M+H)<+>: m/z = 605,3. Pronađeno: 605.2.
Primer 95. N-(4-(4-Amino-7-(morfolinometil)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4- diokso3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0674]
Korak 1: 4-aminopirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-karbaldehid
[0675]
[0676] U rastvor pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (1,0 g, 7,45 mmol) u DMF (15 mL) na 0 °C dodat je POCl3(3,47 mL, 37,3 mmol). ). Reakciona smeša je zatim mešana na 60 °C preko noc ́i, hlađena do sobne temperature, ugašena zasic ́enim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL k 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, koncentrovani i prečišc ́eni hromatografijom na koloni (0% do 15% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod (200 mg, 16%). LCMS izračunato za C7H7N40(M+H)<+>: m/z = 163,1. Pronađeno: 163.1.
Korak 2: 4-amino-5-bromopirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-karbaldehid
[0677]
[0678] U rastvor 4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazino-7-karbaldehida (200 mg, 1,23 mmol) u THFu (6,0 ml) na sobnoj temperaturi dodat je 1,3-dibromo-5 ,5-dimetilhidantoin (212 mg, 0,74 mmol) u porcijama. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 1 h, i razblažena sa vodom (30 mL)/EtOAc (30 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio proizvod (127 mg, 43%), koji je direktno korišc ́en u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C7H6BrN40(M+H)<+>: m/z = 241,0. Pronađeno: 241.0.
Korak 3: N-(4-(4-Amino-7-formilpirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3 -fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0679]
[0680] Smeša 4-amino-5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-karbaldehida (126 mg, 0,52 mmol), 1-izopropil2,4-diokso-3-fenil-N -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidro pirimidin-5-karboksamida (248 mg, 0,52 mmol) (iz primera 61, korak 5), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paladijuma(II) (XPhos Pd G2) (41 mg, 0,052 mmol) i Na2CO3(111 mg, 1,04 mmol) u 1,4-dioksanu (4,0 mL)/voda (1,0 mL) je pročišc ́en sa N2i mešan na 70 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom (30 mL)/EtOAc (30 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, koncentrovan i prečišc ́en hromatografijom na koloni (0% do 15% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod (266 mg, 100%). LCMS izračunato za C27H24N7O4(M+H)<+>: m/z = 510,2. Pronađeno: 510.2.
Korak 4: N-(4-(4 amino-7-(morfolinometil)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso -3-fenil1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0681] U smešu N-(4-(4-amino-7-formilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso- 3-fenil1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida (20 mg, 0,039 mmol), morfolina (0,017 mL, 0,20 mmol) i sirc ́etne kiseline (0,011 mL, 0,20 mmol) u ClCH2CH2Cl dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (42 mg, 0.20 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 50 °C tokom 15 minuta, ohlađena do sobne temperature, koncentrovana, razblažena sa MeOH i prečišc ́ena pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (TFA so). LCMS izračunato za C31H33N8O4(M+H)<+>: m/z = 581,3. Pronađeno: 581.3.
Referentni primer 96. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-2 -izopropil-3,5-diokso-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-karboksamid
[0682]
Korak 1: N-fenilhidrazinkarbotioamid
[0683]
[0684] U mešani rastvor hidrazin hidrata (1.7 g, 34 mmol) u izopropil alkoholu (300 mL) na sobnoj temperaturi dodat je izotiocijanatobenzen (3.4 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, a rezultujuc ́a čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana izopropanolom i osušena da bi se dobio proizvod (4,8 g). LCMS izračunato za C7H10N3S (M+H)<+>: m/z = 168.1. Pronađeno: 168.1
Korak 2: Etil 5-okso-4-fenil-3-tiokso-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-karboksilat
[0685]
Smeša propandijeve kiseline, okso-, dietil estra (5,0 mL, 33 mmol) i N-fenilhidrazinkarbotioamida (5,5 g, 33 mmol) u EtOH (100 mL) je refluksovana 3 dana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a rezultujuc ́a čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana hladnim EtOH i osušena da bi se dobio proizvod (6 g, 66%). LCMS izračunato za C12H12N3O3S (M+H)<+>: m/z = 278,1. Pronađeno: 278.2.
Korak 3: Etil 3,5-diokso-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-karboksilat
[0687]
[0688] Smeša etil 5-okso-4-fenil-3-tiokso-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-karboksilata (6,0 g, 22 mmol), H2O2(30 tež.% u vodi, 6,4 mL) i sirc ́etne kiseline (20 mL) u DMFu (60 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc, isprana vodom, slanim rastvorom, osušena i koncentrovana. Dobijena čvrsta supstanca je razmuc ́ena etrom da bi se dobio proizvod. LCMS izračunato za C12H12N3O4(M+H)<+>: m/z = 262,1. Pronađeno: 262.2.
Korak 4: Etil 2-izopropil-3,5-diokso-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-karboksilat
[0689]
[0690] Izopropil jodid (0,46 mL, 4,6 mmol) je dodat u smešu etil 3,5-diokso-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1,2,4-triazin-6-karboksilata (0,6 g, 2 mmol) i K2CO3(0,95 g, 6,9 mmol) u DMFu (7 mL). Reakciona smeša je mešana na 65 °C tokom 2 h, ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, i isprana zasic ́enim rastvorom NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04i koncentrovan da bi se dobio proizvod. LCMS izračunato za C15H18N3O4(M+H)<+>: m/z = 304.1. Found: 304.1.
Korak 5: 2-izopropil-3,5-diokso-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-karboksilna kiselina
[0691]
[0692] Smeša etil 2-izopropil-3,5-diokso-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-karboksilata (1,0 g, 3,4 mmol) i vode (1,0 mL) u 4 M HCl u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešana na 70 °C preko noc ́i. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod. LCMS izračunato za C13H14N3O4(M+H)<+>: m/z = 276,1. Pronađeno: 276.0
Korak 6: terc-butil 4-[4-amino-5-(4-{[(2-izopropil-3,5-diokso-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4) -triazin-6-il)karbonil]amino}fenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-karboksilat
[0693]
[0694] U smešu terc-butil 4-[4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-karboksilata (150 mg, 0,37 mmol) (iz primera 107, korak 4) i 2-izopropil-3,5-diokso-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin6-karboksilna kiselina (101 mg, 0,37 mmol) u DMFu (1,7 mL) je dodat Et3N (77 mL, 0,55 mmol), a zatim HATU (0,168 g, 0,44 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, ugašena vodom, a rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena da bi se dobio proizvod (0,2 g, 80%). LCMS izračunato za C35H40N9O5(M+H)<+>: m/z = 666.3. Pronađeno: 666.2.
Korak 7: N-(4-(4-Amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-2-izopropil- 3,5-diokso-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-karboksamid
[0695]
[0696] 4 M HCl u 1,4-dioksanu (0,71 mL, 2,8 mmol) je dodat u smešu terc-butil 4-[4-amino-5-(4-{[(2-izopropil3,5-diokso-4-)fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-il)karbonil]amino}fenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il ]piperidin-1-karboksilat (0,20 g, 0,30 mmol) u CH2Cl2(0,47 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, i koncentrovana da bi se dobio proizvod (0,17 g, 100%). LCMS izračunato za C30H32N9O3(M+H)<+>: m/z = 566.3. Pronađeno: 566.2.
Korak 8: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-2- izopropil-3,5-diokso-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-karboksamid
[0697] Izobutiril hlorid (0,0044 g, 0,041 mmol) je dodat u rastvor N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazina -5-il)fenil]-2-izopropil-3,5-diokso-4-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazino-6-karboksamida (20 mg, 0,03 mmol) i Et3N (24 mL, 0,17 mmol) u CH2Cl2(1,1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h i direktno prečišc ́ena pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C34H38N9O4(M+H)<+>: m/z = 636.3. Pronađeno: 636.3.
Primer 97. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0698]
Korak 1: (E/Z)-3-((dimetilamino)metilen)-6-metil-2H-piran-2,4(3H)-dion
[0699]
[0700] U rastvor 6-metil-2H-piran-2,4(3H)-diona (13 g, 103 mmol) u toluenu (30 mL) dodat je N,N-dimetilformamid dimetil acetal (15 ml, 113 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 36 h, i koncentrovan da bi se dobila crvena čvrsta supstanca, koja je direktno korišc ́ena u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C9H12NO3(M+H)<+>: m/z = 182,1. Pronađeno: 182.1.
Korak 2: 1-izopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0701]
[0702] U bocu sa okruglim dnom od 250 mL dodat je (E/Z)-3-((dimetilamino)metilen)-6-metil-2H-piran2,4(3H)-dion (2,0 g, 11,0 mmol), propan-2 -amin (1,41 mL, 16,6 mmol) i natrijum terc-butoksid (1,57 g, 16,3 mmol) u EtOH (80 mL). Okruglo dno je opremljeno vazdušnim kondenzatorom i dobijena smeša je mešana na 90 °C tokom 18 h, ohlađena do sobne temperature, koncentrovana i tretirana vodom i CH2Cl2. Rastvor je zakiseljen sa 4 N rastvorom HCl i nakon odvajanja vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je direktno korišc ́en u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C10H14NO3(M+H)<+>: m/z = 196,1. Pronađeno: 196.1.
Korak 3: 5-bromo-1-izopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0703]
[0704] U rastvor 1-izopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (219 mg, 1,12 mmol) u DCE (5 mL) je dodat NBS (295 mg, 1,66 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noc ́i, razblažen vodom, a nakon odvajanja vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je direktno korišćen u sledec ́em koraku. LCMS izračunato za C10H13BrNO3(M+H)<+>: m/z = 274,0. Pronađeno: 274.0.
Korak 4: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo- 1-izopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0705]
[0706] U rastvor 5-bromo-1-izopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (154 mg, 0,56 mmol) i HATU (256 mg, 0,67 mmol) u DCE (5 mL) je dodat DIPEA (0,24 mL, 1,41 mmol) i 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (213 mg, 0,56 mmol) (iz primera 83, korak 2). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći i prečišc ́en hromatografijom na koloni (0% do 100% EtOAc u heksanu) da bi se dobio proizvod. LCMS izračunato za C31H37BrN7O3(M+H)<+>: m/z = 634,2. Pronađeno: 634.2.
Korak 5: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0707] Smeša N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- bromo-1-izopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamida (62 mg, 0,098 mmol), (1-metil-1H-pirazol-5-il)borne kiseline (61,5 mg, 0,489 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladijuma (II) (Xphos Pd G2) (11,53 mg, 0,015 mmol) i trobaznog kalijum fosfata (0,024 ml, 0,29 mmol) u 1,4-dioksanu (2,0 ml) i vodi (0,40 ml) je degasiran i pročišc ́en sa N2nekoliko puta pre zagrevanja u zatvorenoj bočici na 90 °C preko noc ́i. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa MeOH, filtrirana i prečišc ́ena pomoc ́u pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C35H42N9O3(M+H)<+>: m/z = 636.3. Pronađeno: 636.4.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 7H), 1.08 - 0.97 (m, 6H).
Primer 98. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5' -fluoro-1-izopropil-2-metil-4-okso-1,4-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-karboksamid
[0708]
[0709] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema sintetičkoj sekvenci analognoj onoj na primer 97, korišc ́enjem (5-fluoropiridin-3-il)borne kiseline umesto (1-metil-1H-pirazol-5-il)borne kiseline. Ovo jedinjenje je prečišc ́eno pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C36H40FN8O3(M+H)<+>: m/z = 651,3. Pronađeno: 651.3<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.53 (m, 7H), 1.02 (m, 6H).
Primer 99. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- (3-cijanofenil)-1-izopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0710]
[0711] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom za primer 97, koristeći (3-cijanofenil)bornu kiselinu umesto (1-metil-1H-pirazol-5-il)borne kiseline. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunata za C38H41N8O3(M+H)<+>: m/z = 657.3; Pronađeno: 657.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 - 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 7H), 1.02 (m, 6H).
Referentni primer 100. N-(4-(4-Amino-6-bromo-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4] triazin-5-il)fenil)-4-metoksi-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0712]
Korak 1: 4-metoksi-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3- karboksilna kiselina
[0713]
[0714] Smeša 4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (1.40 g, 8.28 mmol) (od Enamine Ltd.), fenilborne kiseline (4.04 g, 33.1) mmol), aktiviranih 4Å molekularnih sita (2.59 g) i bakar (II) acetata (4.51 g, 24.8 mmol) u CH2Cl2(50 mL) je tretirana piridinom (2,68 mL) i mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Reakciona smeša je zatim razblažena sa MeOH, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (0% do 100% MeOH u EtOAc) da bi se dobio proizvod kao svetlo zelenkasti prah (244 mg, 12%). LCMS izračunato za C13H12NO4(M+H)<+>: m/z = 246.1. Pronađeno: 246.1.
Korak 2: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-4-metoksi-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0715]
[0716] U smešu 4-metoksi-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (35 mg, 0.14 mmol) i 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (59.4 mg, 0.16 mmol) (iz primera 83, korak 2) u DMF (571 µL) je dodat Et3N (60 µL), a zatim HATU (109 mg, 0.29 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, filtrirana, a sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (0% do 30% MeOH u EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod kao svetlo žuti prah (70 mg, 81%). LCMS izračunato za C34H36N7O4(M+H)<+>: m/z = 606.3. Pronađeno: 606.3.
Korak 3: N-(4-(4-Amino-6-bromo-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-4-metoksi-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0717] U rastvor N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il))pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-4-metoksi-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (61 mg, 0.10 mmol) u DMF (403 µL) je dodat NBS (19 mg, 0.11 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta, razblažena sa EtOAc/THF, filtrirana, isprana zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom LC/MS pH 10 (MeCN/voda sa NH4OH) da bi se dobio proizvod kao prljavo beli prah. LCMS izračunato za C34H35BrN7O4(M+H)<+>: m/z = 684.2. Pronađeno: 684.2.
Primer 101. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- bromo-1-(5-fluoropiridin-3-il)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0718]
Korak 1: 5-bromo-5'-fluoro-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksilna kiselina
[0719]
[0720] Etil 5-bromo-5'-fluor-6-metil-2-okso-2H[1,3'-bipiridin]-3-karboksilat (1.0 g, 2.82 mmol) (iz Affinity Research Chemicals) je rastvoren u THF (10 mL) i etanolu (6,7 mL). Smeša je zatim tretirana sa 1 M NaOH u vodi (11 mL), a zatim je mešana na 25 °C 20 min. Dobijena smeša je neutralisana sa 12 M rastvorom HCl do pH 6-7 i organski rastvarači su uklonjeni pod vakuumom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani da se dobije proizvod kao svetlobraon prah (975 mg). LCMS izračunato za C12H9BrFN2O3(M+H)<+>: m/z = 327.0. Pronađeno: 327.0.
Korak 2: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- bromo-5'-fluoro-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid
[0721] U smešu 5-bromo-5'-fluoro-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksilne kiseline (38 mg, 0.069 mmol) i 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metil-propan-1-ona (25 mg, 0.066 mmol) (iz primera 83, korak 2) u DMF (264 µL) je dodat Et3N (28 µL), a zatim HATU (50 mg, 0.13 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta, i sirovi materijal je prečišćen pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao sivo-beli prah (TFA so). LCMS izračunato za C33H33BrFN8O3(M+H)<+>: m/z = 687.2. Pronađeno: 687.2.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.64 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 8.12 (dt, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.42 (tt, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 30.5, 13.5 Hz, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.52 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 6H).
Primer 102. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- (cijanometil)-5'-fluoro-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid
[0723] U mešanu smešu N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)) fenil)-5-bromo-5'-fluoro-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamida (8.0 mg, 0.012 mmol) (iz primera 101, korak 2), izoksazol-4-ilboronske kiseline (2.0 mg, 0.02 mmol), 1,4-dioksana (200 µL), N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (4.5 mL) i vode (40 µL) je dodat Pd(tBu3)2(3.0 mg, 5.8 µmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 110 °C tokom 60 minuta, ohlađena do sobne temperature, razblažena sa DMF i prečišćena preparativnom LC/MS pH 10 (MeCN/voda sa NH4OH) da bi se dobio proizvod kao beličasti prah. LCMS izračunat za C35H35FN9O3(M+H)<+>: m/z = 648.3. Pronađeno: 648.3.
Primer 103. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5' -fluoro-6-metil-2-okso-5-(tiazol-4-il)-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid
[0724]
[0725] U smešu N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-5'-fluoro-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamida (8.0 mg, 0.012 mmol) i Pd(Ph3P)4(2.7 mg, 2.3 µmol) u toluenu (0.30 mL) je dodat 4-(tributilstanil)tiazol (8.7 mg, 0.023 mmol). Reakciona smeša je zatvorena u mikrotalasni vial, vakuumirana i napunjena sa N2nekoliko puta, a zatim zagrevana na 120 °C tokom 20 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, i sirovi materijal prečišćen pomoću pH 10 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa NH4OH) da bi se dobio proizvod kao prljavo beli prah. LCMS izračunato za C36H35FN9O3S (M+H)<+>: m/z = 692.3. Pronađeno: 692.3.
Primer 104. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6- okso-1-fenil-1,6-dihidro-[2,2'-bipiridin]-5-karboksamid
6-O Stepxo1: 1-fenil-1,6-dihidro-[2,2'-bipiridin]-5-karbonitril
[0727]
[0728] Smeša 2-cijano-iV-fenilacetamida (1.60 g, 10.0 mmol), 3-(dimetilamino )-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (1.94 g, 11.0 mmol) i 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (0.98 mL, 10.0 mmol) u EtOH (20 mL) je zagrevana na 90 °C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana i podeljena između CH2Cl2(60 mL) i 2 M rastvora HCl (20 mL). Organski sloj je odvojen, ispran vodom, osušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (20% do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobio proizvod (1.25 g, 46%). LCMS izračunato za C17H12N3O (M+H)<+>: m/z = 274.1. Pronađeno: 274.2.
Korak 2: 6-okso-1-fenil-1,6-dihidro-[2,2'-bipiridin]-5-karboksilna kiselina
[0729]
[0730] 6-Okso-1-fenil-1,6-dihidro-[2,2'-bipiridin]-5-karbonitril (0.20 g, 0.73 mmol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (1.5 mL) i vodi (1.5 mL) je zagrevan na 120 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je pažljivo neutralisana na 0 °C sa 10% rastvorom NaOH do pH ~7. Nastala smeša je ekstrahovana sa 9:1 CH2Cl2/MeOH (5 mL x 3), a kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da se dobije sirovi proizvod (0.19 g, 89%), koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku. LCMS izračunato za C17H13N2O3(M+H)<+>: m/z = 293.1. Pronađeno: 293.1.
Korak 3: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-okso-1-fenil-1,6-dihidro-[2,2'-bipiridin]-5-karboksamid
[0731] U smešu 6-okso-1-fenil-1,6-dihidro-[2, 2'-bipiridin]-5-karboksilne kiseline (0.015 g, 0.050 mmol) i HATU (0.021 g, 0.055 mmol) u DMF (3 mL) je dodat 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil))pirolo[2,1-ƒ] [1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (0.019 g, 0.0500 mmol) (iz primera 83, korak 2 ) i Et3N (0,021 ml, 0,15 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije, razblažena sa MeOH, podešena sa TFA na pH~2, i prečišćena preparativnom LC/MS pH 2 (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod u obliku TFA soli. LCMS izračunato za C38H37N8O3(M+H)<+>: m/z = 653.3. Pronađeno: 653.3.
Primer 105. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6' -metil-6-okso-1-fenil-1,6-dihidro-[2,3'-bipiridin]-5-karboksamid
Korak 1: 3-(Dimetilamino)-1-(6-metilpiridin-3-il)prop-2-en-1-on
[0733]
[0734] Smeša 1-(6-metilpiridin-3-il)etana-1-ona (2.50 g, 18.5 mmol) i 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamina (4.41 g, 37.0 mmol) je zagrevana na 100 °C tokom 8 h, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Dobijeni ostatak je triturisan sa etrom. Čvrsta supstanca je zatim sakupljena filtracijom i isprana etrom da bi se dobio sirovi proizvod (2.75 g, 78%). LCMS izračunato za C11H15N2O (M+H)<+>: m/z = 191.1. Pronađeno: 191.1.
Korak 2: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6'-metil-6-okso-1-fenil-1,6-dihidro-[2,3'-bipiridin]-5-karboksamid
[0735] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledećim redosledom sinteze analognom onom iz primera 104, iz koraka 1 do koraka 3, koristeći 3-(dimetilamino)-1-(6-metilpiridin-3-il)prop-2-en-1-on umesto 3-(dimetilamino)-1-(piridin-2-il)prop- 2-en-1-ona. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C39H39N8O3(M+H)<+>: m/z = 667.3. Pronađeno: 667.3.
Primer 106. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3- metil-6-okso-1-fenil-1,6-dihidro-[2,3'-bipiridin]-5-karboksamid
[0736]
Korak 1: 3-(dimetilamino)-2-metil-1-(piridin-3 -il)prop-2-en-1-on
[0737]
[0738] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 105, korak 1, koristeći 1-(piridin-3-il)propan-1-on umesto 1-(6-metilpiridin-3-il)etan-1-ona. LCMS izračunato za C11H15N2O (M+H)<+>: m/z = 191.1. Pronađeno: 191.1.
Korak 2: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3- metil-6-okso-1-fenil-1,6-dihidro[2,3'-bipiridin]-5-karboksamid
[0739] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom onima na primer 104, od koraka 1 do koraka 3, koristeći 3-(dimetilamino)-2-metil-1-(piridin-3-il)prop-2-en-1-on umesto 3-(dimetilamino)-1-(piridin-2-il)prop- 2-en-1-ona. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C39H39N8O3(M+H)<+>: m/z = 667.3. Pronađeno: 667.3.
Primer 107. N-{4-[4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-6-metil-5 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0740]
Korak 1: 6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril
[0741]
[0742] U smešu 2-cijano-N-fenilacetamida (5.0 g, 31.2 mmol) i 4-metoksi-3-buten-2-ona (6.2 g, 62 mmol) u 2-(2-metoksietoksi)etanolu (75 mL) je dodat DABCO (3.50 g, 31.2 mmol). Dobijena smeša je mešana na 120 °C preko noći, ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana, a rezultujući materijal je podeljen između CH2Cl2(300 mL) i 2 M rastvora HCl (100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran vodom, osušen iznad MgSO4, koncentrovan i dodat je EtOAc. Smeša je mešana 30 min, a rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena da bi se dobio proizvod (3.17 g). Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (20% do 90% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo dodatnih 1.58 g proizvoda u obliku smeđe čvrste supstance (72% kombinovano). LCMS izračunato za C13H11N2O (M+H)<+>: m/z = 211.1. Pronađeno: 211.1.
Korak 2: 6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0743]
[0744] Smeša 6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karbonitrila (3.17 g, 15.1 mmol) i KOH (3.47 g, 61.8 mmol) u EtOH (34 mL)/voda (8.0 mL) je mešana na 90 °C tokom 46 h. EtOH je uparen, a nastala smeša je razređena vodom i isprana sa CH2Cl2. Vodeni sloj je zatim zakiseljen sa 2N rastvorom HCl i ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani da se dobije proizvod (2.2 g, 64%). LCMS izračunato za C13H12NO3(M+H)<+>: m/z = 230.1. Pronađeno: 230.1. 3
Korak: 5-bromo-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0745]
[0746] U rastvor 6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (2.20 g, 9.6 mmol) u DMF (30 mL) je dodat NBS (1.70 g, 9.55 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h, dodato je još NBS (300 mg) i mešana je preko noći. Voda (100 mL) je zatim dodana u reakcionu smešu na 0 °C, a mešanje je nastavljeno 20 min. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod kao žućkastosmeđa čvrsta supstanca (2.4 g, 81%). LCMS izračunato za C13H11BrNO3(M+H)<+>: m/z = 308.0. Pronađeno: 308.0.
Korak 4: terc-butil 4-[4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1ƒ][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-karboksilat
[0747]
[0748] Smeša terc-butil 4-(4-amino-5-bromopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilata (400 mg, 1 mmol) (iz primera 32, korak 3), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (265 mg, 1.21 mmol), dicikloheksil(2',4',6 '-triizopropilbifenil-2-il)fosfin-(2'-aminobifenil-2-il)(hloro)paladijuma (1:1) (39.7 mg, 0.051 mmol) i kalijum fosfata (643 mg, 3.03 mmol) u 1,4-dioksan (9 mL)/vodi (1.6 mL) je degazirana sa N2a zatim mešana na 90 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz Celite, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (10% do 100% EtOAc u heksanu, zatim 10% MeOH u EtOAc) da bi se dobio proizvod (200 mg, 50% ). LCMS izračunato za C22H29N6O2(M+H)<+>: m/z = 409.2. Pronađeno: 409.2.
Korak 5: terc-butil 4-[4-amino-5-(4-{[(5-bromo-6-metil-2-okso-) 1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-il) karbonil]amino}fenil)pirolo[2,1ƒ][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-karboksilat
[0749]
[0750] U smešu terc-butil 4-[4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-karboksilata (100 mg, 0.25 mmol) i 5-bromo-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (75 mg, 0.25 mmol) u DMF (1.5 mL) je dodat Et3N (51 uL), 0.37 mmol), zatim HATU (112 mg, 0.29 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, dodata je voda i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni (10% do 80% EtOAc u heksanu, zatim 10% MeOH u EtOAc) da bi se dobio proizvod (95 mg, 56%). LCMS izračunato za C35H37BrN7O4(M+H)<+>: m/z = 698.2. Pronađeno: 698.3.
Korak 6: terc-butil 4-{4-amino-5-[4-({[6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidro-piridin-3-il]karbonil} amino)fenil]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-karboksilat
[0751]
[0752] Smeša terc-butil 4-[4-amino-5-(4-{[(5-bromo-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-il)karbonil] amino}fenil) pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-karboksilata (95 mg, 0.14 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (34.0 mg, 0.16 mmol), dicikloheksil (2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin-(2'-aminobifenil-2-il)(hloro)paladijuma (1:1) (5.3 mg, 0.0068 mmol) i kalijum fosfata (87 mg, 0.41 mmol) u 1,4-dioksanu (1.3 mL)/vodi (0.30 mL) je degazirana sa N2i mešana na 90 °C 3 h. Dobijena smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa CH2Cl2/voda i filtrirana kroz celit. Organski sloj je odvojen i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (88 mg), koji je direktno korišćen u sledećem koraku. LCMS izračunato za C39H42N9O4(M+H)<+>: m/z = 700.3. Pronađeno: 700.4.
Korak 7: N-(4-(4-Amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil- 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0753]
[0754] U rastvor terc-butil 4-{4-amino-5-[4-({[6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-il]karbonil}amino)fenil]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-karboksilata (87 mg, 0.12 mmol) u CH2Cl2(2 mL) je dodat TFA (1 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, koncentrovana i osušena da bi se dobio proizvod (90 mg) kao TFA so. LCMS izračunato za C34H34N9O2(M+H)<+>: m/z = 600.3; Pronađeno: 600.2.
Korak 8: N-{4-[4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2, 4]triazin-5-il]fenil}-6-metil-5-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0755] U smešu N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-6-metil-5-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (60 mg, 0.084 mmol) i Et3N (59 µL, 0.42 mmol) u CH2Cl2(1 mL) je dodat izobutiril hlorid (12 µL, 0.11 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 min, i direktno prečišćena pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C38H40N9O3(M+H)<+>: m/z = 670,3; Pronađeno: 670.2.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 3H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.89 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 2.68 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (dd, J= 32.4, 13.2 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 72.6, 9.9 Hz, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 6H).
Primer 108. N-{4-[4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-6- metil-2-okso-1-fenil-5-pirimidin-2-il-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0756]
Korak 1: Etil 5-bromo-6-metil-2-okso-1-fenil- 1,2-dihidropiridin-3-karboksilat
[0757]
[0758] Smeša 5-bromo-6-metil-1-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (1.0 g, 3.24 mmol) (primer 107, korak 3) i sumporne kiseline (180 uL, 3.4 mmol) u EtOH (60 mL) je refluksovana 3 dana, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u CH2Cl2, ispran zasićenim rastvorom NaHCO3, osušen preko MgSO4i koncentrovan da se dobije proizvod kao smeđa čvrsta supstanca (1 g). LCMS izračunato za C15H15BrNO3(M+H)<+>: m/z = 336.0; Pronađeno: 336.1.
Korak 2: Etil 6-metil-2-okso-1-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-3-karboksilat
[0759]
[0760] Smeša etil 5-bromo-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilata (520 mg, 1.5 mmol), 4,4,5, 5,4',4',5',5'-oktametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioksaborolanil] (786 mg, 3.09 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijuma (II) (57 mg, 0.077 mmol) i kalijum acetata (455 mg, 4.64 mmol) u 1,4-dioksanu (13 mL) je degazirana sa N2tokom 5 minuta, a zatim mešana na 90 °C tokom 17 h, ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz celit (ispran sa EtOAc). Filtrat je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (15% do 65% EtOAc u heksanu) da bi se dobio proizvod (168 mg, 28%). LCMS izračunato za C21H27BNO5(M+H)<+>: m/z = 384.2; Pronađeno: 384.2.
Korak 3: Etil 6-metil-2-okso-1-fenil-5-pirimidin-2-il-1,2-dihidropiridin-3-karboksilat
[0761]
[0762] U zatvorenom mikrotalasnom vialu, smeša etil 6 -metil-2-okso-1-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-3-karboksilata (168 mg, 0.44 mmol), 2-bromopirimidina (83.6 mg, 0.53 mmol), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin-(2'-aminobifenil-2-il)(hloro)paladijuma (1 :1) (17 mg, 0.022 mmol) i kalijum fosfata (279 mg, 1.32 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL)/vodi (1 mL) je mešana na 90 °C tokom 2.5 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena sa CH2Cl2/vodom i filtrirana kroz celit. Organski sloj je odvojen i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (127 mg, 86%), koji je direktno korišćen u sledećem koraku. LCMS izračunato za C19H18N3O3(M+H)<+>: m/z = 336.1; Pronađeno: 336.1.
Korak 4: 6-metil-2-okso-1-fenil-5-pirimidin-2-il-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0763]
[0764] U rastvor etil 6-metil-2-okso-1-fenil-5-pirimidin-2-il-1,2-dihidropiridin-3-karboksilata (127 mg, 0.38 mmol) u MeOH (2 mL)/vodi (0.4 mL) je dodat litijum hidroksid, monohidrat (79 mg, 1.89 mmol). Dobijena smeša je mešana na 40 °C tokom 3 h, a MeOH je uparen. Ova smeša je zakiseljena sa 1N rastvorom HCl, a rezultujuća č vrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod (80 mg, 70%). LCMS izračunato za C17H14N3O3(M+H)<+>: m/z = 308.1; Pronađeno: 308.0.
Korak 5: 6-metil-2-okso-1-fenil-5-pirimidin-2-il-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il )fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0765]
[0766] U smešu 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (57 mg, 0.26 mmol) i 6-metil-2-okso-1-fenil-5-pirimidin-2-il-1,2-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (80 mg, 0.3 mmol) u DMF-u (1.6 mL) je dodat Et3N (54 uL, 0.390 mmol), a zatim HATU (119 mg, 0.31 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, dodata je voda, a rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (103 mg, 78%). LCMS izračunato za C29H30BN4O4(M+H)<+>: m/z = 509.2; Pronađeno: 509.2.
Korak 6: N-(4-(4-Amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil- 2-okso-1-fenil-5-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0767]
[0768] Smeša terc-butil 4-(4-amino-5-bromopirolo[ 2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilata (21 mg, 0.053 mmol) (iz primera 32, korak 3), 6-metil-2-okso-1-fenil-5-pirimidin-2-il-N-[4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (32 mg, 0.064 mmol), diciklo-heksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin-(2'-aminobifenil-2-il)(hloro)paladijuma (1:1) (2.0 mg, 0.0027 mmol), i kalijum fosfata (34 mg, 0,16 mmol) u 1,4-dioksanu (0.65 mL)/vodi (0.1 mL) je degazirana sa N2, a zatim je mešana na 90 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa CH2Cl2/vodom i filtrirana kroz celit. Organski sloj je odvojen, koncentrovan i dodat je CH2Cl2(0.4 mL) i 4 M HCl u 1,4-dioksanu (120 µL, 0.48 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, i koncentrovana da se dobije sirovi proizvod (30 mg), koji je direktno korišćen u sledećem koraku. LCMS izračunato za C34H32N9O2(M+H)<+>: m/z = 598.3; Pronađeno: 598.2.
Korak 7: N-{4-[4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][ 1,2,4]triazin-5-il]fenil}-6-metil-2-okso-1-fenil-5-pirimidin-2-il-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0769] Ovo jedinjenje je pripremljen sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 107, korak 8, koristeći N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-2-okso-1-fenil-5-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida umesto N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-ƒ] [1,2,4]triazin-5-il)fenil]-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboks-amida. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunat za C38H38N9O3(M+H)<+>: m/z = 668.3; Pronađeno: 668.2.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.89 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.19 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.89 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 30.0, 12.2 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 74.3, 9.4 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 3.9 Hz, 6H).
Primer 109. N-{4-[4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-6- metil-2-okso-1-fenil-5-pirimidin-2-il-1,2 dihidropiridin-3-karboksamid
[0770]
[0771] Smeša 5-bromo-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-4-amina (iz primera 20, korak 3) (31 mg, 0.10 mmol), 6-metil-2-okso-1-fenil-5-pirimidin-2-il-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa-borolan-2-il)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (61 mg, 0.12 mmol), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin-(2'-aminobifenil-2-il)(hloro)paladijima (1:1) (3.9 mg, 0.0050 mmol), i kalijum fosfata (64 mg, 0.30 mmol) u 1,4dioksanu (1.2 mL)/vodi (0.2 mL) je degazirana sa N2i zatim mešana na 90 °C 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH, filtrirana i prečišćena preparativnom LC/MS pH 2 (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C35H34N9O2(M+H)<+>: m/z = 612.3; Pronađeno: 612.2.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.96 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 3H), 7.44 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.16 (q, J= 10.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (d, J= 14.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H).
Primer 110. N-{4-[4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-6- metil-5-morfolin-4-il-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0772]
Korak 1: N-[4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-6-metil-5-morfolin-4- il-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0773]
[0774] Smeša 4-t-buti [4-amino-5-(4-{[(5-bromo-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-il)karbonil] amino}fenil)pirolo[2,1 -ƒ][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-karboksilatа (52 mg, 0.074 mmol) (iz primera 107, korak 5) i morfolinа (0.10 mL, 1.1 mmol) u DMF-u (1 mL ) je zagrевana na 180 °C u mikrotalasnim uslovima 60 minuta, ohlađena na sobnu temperaturu, prečišćena pомоћу pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) i koncentrovana (de-Boc se javlja tokom ovog procesa) da se dobije proizvod kao TFA so. LCMS izračunata za C34H37N8O3(M+H)<+>: m/z = 605.3; Pronađeno: 605.4.
Korak 2: N-{4-[4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-6-metil-5-morfolin-4-il-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0775] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primerа 107, korak 8, koristeći N-[4-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-6-metil-5-morfolin-4-il-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid umesto N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1, 2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidro-piridin-3-karboks-amid. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunata za C38H43N8O4(M+H)<+>: m/z = 675.3; Pronađeno: 675.3.
Primer 111. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- cijano-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0776]
Korak 1: Etil 5-cijano-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2- dihidropiridin-3-karboksilat
[0777]
[0778] Smeša etil 5-bromo-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilata (300 mg, 0.89 mmol) (iz primera 108, korak 1), Pd2(dba)3(32.7 mg, 0.036 mmol), Xantphos (41 mg, 0.071 mmol), Cink cijanidа (105 mg, 0,89 mmol) i TMEDA (0.040 ml, 0.27 mmol) u DMF (2.5 ml) je degaziranа sa N2, a zatim mešanа na 160 °C u mikrotalasnim uslovima 10 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana kroz celit (isprana sa CH2Cl2) i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod (0.32 g), koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku. LCMS izračunato za C16H15N2O3(M+H)<+>: m/z = 283.1; Pronađeno: 283.1.
Korak 2: 5-cijano-6-metil-2-okso-l-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0779]
[0780] Smeša etil 5-cijano-6-metil-2-okso -1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilat (250 mg, 0.89 mmol) i litijum hidroksid monohidrat (186 mg, 4.43 mmol) u MeOH (7.0 ml)/voda (0.70 ml) je mešanа na sobnoj temperaturi 5 h, a MeOH je uparen. Dodata je voda i dobijena smeša je zakiseljena sa 1N rastvorom HCl, mešana još 10 minuta, filtrirana i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani da se dobije proizvod (147 mg, 65%). LCMS izračunato za C14H11N2O3(M+H)<+>: m/z = 255.1; Pronađeno: 255.0.
Korak 3: terc-butil 4-(4-amino-5-(4-(5-cijano-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamido) fenil)pirolo[2 ,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat
[0781]
[0782] U rastvor terc-butil 4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilatа (200 mg, 0.49 mmol) (iz primera 107, korak 4), 5-cijano-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilnе kiselinе (124 mg, 0.49 mmol) i Et3N (0.102 mL, 0.73 mmol) u DMF (4 mL) je dodat HATU (223 mg, 0.59 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, dodata je voda, a rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobila svetlo žuta čvrsta supstanca (307 mg). LCMS izračunato za C36H37N8O4(M+H)<+>: m/z = 645.3; Pronađeno: 645.4.
Korak 4: N-(4-(4-Amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-cijano- 6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0783]
[0784] У rastvor terц-butil 4-(4-amino-5-(4-(5-cijano-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropindin-3-karboksamido)fenil)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilatа (300 mg, 0.47 mmol) u CH2Cl2(4.5 ml) je dodatа 4 M HCl u 1,4-dioksanu (0.93 mL, 3.72 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h, dodat je EtOAc, a rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa EtOAc i osušena da bi se dobio proizvod kao HCl so (286 mg). LCMS izračunata za C31H29N8O2(M+H)<+>: m/z = 545.2; Pronađeno: 545.2.
Korak 5: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-cijano-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0785] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primerа 107, korak 8, koristeći N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-cijano-6-metil-2-okso-1- fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid umesto N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4] triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamidа. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunat za C35H35N8O3(M+H)<+>: m/z = 615.3; Pronađeno: 615.3.
Primer 111a. N3-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3 dikarboksamid
[0786]
[0787] Ovo jedinjenje je nastalo kao nusproizvod iz redosleda sinteze opisanog u primeru 111, usled hidrolize cijano grupe. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunata za C35H37N8O4(M+H)<+>: m/z = 633.3; Pronađeno: 633.3.
Primer 112. 5-acetil-N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6 -metil-2-okso-1-fenil-,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0788]
Korak 1: Etil-6-metil- -2-okso-1fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilat
[0789]
[0790] Smeša etil 5-bromo-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3- karboksilat (0.46 g, 1.37 mmol) (iz primera 108, korak 1), paladijum(II)acetata (7.7 mg, 0.034 mmol) u 1-bulil-3-metilimidazolijum tetrafluoroboratu (2.81 mL, 15.1 mmol) je vakumirana i napunjena sa N2tri puta. Smeši je dodat 1-(viniloksi)butan (0.90 mL, 6.84 mmol) i Et3N (0.23 mL, 1.64 mmol) i reakciona smeša je mešana na 115 °C preko noći. Dobijena smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, tretirana sa rastvorom HCl (7.07 ml, 11.63 mmol), mešana na sobnoj temperaturi 30 min, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni (0% do 100% EtOAc u heksanu) da bi se dobio proizvod (0.22 g, 54%). LCMS izračunato za C17H18NO4(M+H)<+>: m/z = 300.1. Pronađeno: 300.2.
Korak 2: 5-acetil-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0791]
[0792] Smeša etil 5-acetil-6-metil-2-okso -1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilata (0.070 g, 0.23 mmol) u 1 M rastvoru NaOH (1.0 mL) i MeOH (2.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim neutralisana sa 1 N rastvorom HCl do pH ~5. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i osušena da bi se dobio proizvod (0.052 g, 82 %). LCMS izračunato za C15H14NO4(M+H)<+>: m/z = 272.1. Pronađeno: 272.1.
Korak 3: 5-acetil-N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil )-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0793] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 83, korak 5, koristeći 5-acetil-6 -metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilnu kiselinu umesto 1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunat za C36H38N7O4(M+H)<+>: m/z = 632.3. Pronađeno: 632.4.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.66 -7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.47 -3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
Primer 113. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- (5-fluoropiridin-3-il)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid
[0794]
Korak 1: Etil 2,5-diokso-5,6,7,8-tetrahidro-2H-hromen-3-karboksilat
[0795]
[0796] U smešu cikloheksan-1,3-diona (1.0 g, 8.9 mmol) u DMF (10 mL) je dodat 1 M t-BuOK u THF (8.9 mL, 8.9 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 20 min i dodat je etil (E)-2-cijano-3-etoksiakrilat (1.51 g, 8.9 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature, mešana 2 h, ugašena sa 1N rastvorom HCl i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni (0% do 100% EtOAc u heksanu) da bi se dobio proizvod. LCMS izračunato za C12H13O5(M+H)<+>: m/z = 237.1. Pronađeno: 237.2.
Korak 2: 1-(5-fluoropiridin-3-il)-2,5-diaro-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksilna kiselina
[0797]
[0798] Smeša etil 2 ,5-diokso-5,6,7,8-tetrahidro-2H-hromen-3-karboksilata (0.28 g, 1.185 mmol) i 5-fluoropiridin-3-amina (0.133 g, 1.19 mmol) u EtOH (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, tretirana sa 1 M rastvorom NaOH (2 mL), mešana na sobnoj temperaturi 1 h i prečišćena preparativnom LC/MS pH 2 (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod (0.065 g, 18 %). LCMS izračunato za C15H12FN2O4(M+H)<+>: m/z = 303.1. Pronađeno: 303.2.
Korak 3: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- (5-fluoropiridin-3-il)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid
[0799] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 83, korak 5, koristeći 1-(5-fluoropiridin-3il)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksilnu kiselinu umesto 1-izopropil-2,4- diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C36H36FN8O4(M+H)<+>: m/z = 663.3. Pronađeno: 663.4.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.62 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.58 4.51 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 4H), 1.69 - 1.47 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 6H).
Primer 114. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-7,7-dimetil-2,5-diokso-1-(piridin-3-il)-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid
[0800]
Korak 1: Etil 7,7-dimetil- 2,5-diokso-5,6,7,8-tetrahidro-2H-hromen-3-karboksilat
[0801]
[0802] Smeši 5,5-dimetilcikloheksan-1,3-diona (2.0 g, 14.3 mmol) u DMF (20 mL) je dodat 1M t-BuOK u THF (14.3 mL, 14.3 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 20 min, dodat je etil (E)-2-cijano-3-etoksiakrilat (2.41 g, 14.3 mmol), zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa 1 N rastvorom HCl, ekstrahovana sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni (0% do 100% EtOAc u heksanu) da bi se dobio proizvod (2.8 g, 74%). LCMS izračunato za C14H17O5(M+H)<+>: m/z = 265.1. Pronađeno: 265.2.
Korak 2: 7,7-dimetil-2,5-diaro-1-(piridin-3-il)-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksilna kiselina
[0803]
[0804] Smeša etil 7,7-dimetil-2,5-diokso-5,6,7,8-tetrahidro-2H-hromen-3-karboksilata (244 mg, 0.92 mmol) i piridin-3-amina (87 mg, 0.92) mmol) u EtOH (3 mL) je mešana na 60 °C preko noći, ohlađena do sobne temperature, a rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena da bi se dobio proizvod (170 mg, 59 %). LCMS izračunato za C17H17N2O4(M+H)<+>: m/z = 313.1. Pronađeno: 313.2.
Korak 3: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][ 1,2,4]triazin-5-il)fenil)-7,7-dimetil-2,5-diokso-1-(piridin-3il)-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3 -karboksamid
[0805] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 83, korak 5, koristeći 7,7-dimetil-2,5-diokso-1-(piridin-3-il)-1,2, 5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksilnu kiselinu umesto 1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C38H41N8O4(M+H)<+>: m/z = 673.3. Pronađeno: 673.4.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (dd, J= 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (dt, J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.69 -1.46 (m, 2H), 1.10 - 0.89 (m, 12H).
Primer 115. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-(5-fluoropiridin-3-il)-6,6-dimetil-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid
[0806]
Korak 1: Etil 6,6- dimetil-2,5-diokso-5,6,7,8-tetrahidro-2H-hromen-3-karboksilat
[0807]
[0808] U smešu 4,4-dimetilcikloheksan-1,3-diona (1.8 g, 12.8 mmol) u DMF (10 mL) je dodat 1 M t-BuOK u THF (12.8 mL, 12.8 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 20 min, dodat je etil (E)-2-cijano-3-etoksiakrilat (2.17 g, 12.8 mmol), zagrejana je na sobnu temperaturu i mešana preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa 1 N rastvorom HCl, ekstrahovana sa EtOAc, i kombinovani organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni (0% do 100% EtOAc u heksanu) da bi se dobio proizvod (2.7 g, 80%). LCMS izračunato za C14H17O5(M+H)<+>: m/z = 265.1. Pronađeno: 265.2.
Korak 2: 1-(5-Fluoropiridin-3-il)-6,6-dimetil-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksilna kiselina
[0809]
[0810] Smeša etil 6,6-dimetil-2,5-diokso-5,6,7,8-tetrahidro-2H-hromen-3-karboksilata (200 mg, 0.76 mmol) i 5-fluoropiridin-3-amina (85 mg, 0.76 mmol) u EtOH (3 mL) je mešana na 60 °C preko noći, ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena preparativnom LC/MS pH 2 (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod (75 mg, 30%). LCMS izračunato za C17H16FN2O4(M+H)<+>: m/z = 331.1. Pronađeno: 331.2.
Korak 3: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-(5fluoro-piridin-3-il)-6,6-dimetil-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid
[0811] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći analogan redosled sinteze iz primera 83, korak 5, koristeći 1-(5-fluoropiridin-3-il)-6,6-dimetil-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksilnu kiselinu umesto 1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C38H40FN8O4(M+H)<+>: m/z = 691,3. Pronađeno: 691.4.
Referentni primer 116. N-{4-[4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-6 -okso-1-fenil-2-piridin-3-il-1,6-dihidropirimidin-5-karboksamid
[0812]
Korak 1: Natrijum [imino(piridin-3-il)metil](fenil)azanid
[0813]
[0814] Anilin (931 mg, 10.0 mmol) je dodat u 1.0 M natrijum heksametildisilazan u THF (10 mL, 10.0 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, dodat je 3-piridinkarbonitril (1.04 g, 10.0 mmol), mešana je na sobnoj temperaturi 1 h, i koncentrovana. Ostatak je tretiran etrom, a rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etrom i osušena da bi se dobio proizvod (2.10 g, 100%), koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku. LCMS izračunato za C12H12N3(M+2H-Na)<+>: m/z = 198.1. Pronađeno: 198.1.
Korak 2: Etil 6-okso-1-fenil-2-piridin-3-il-1,6-dihidropirimidin-5-karboksilat
[0815]
[0816] U rastvor natrijum [imino(piridin-3-il)metil](fenil)azanida (0.219 g, 1.00 mmol) u MeCN (5 mL) dodat je amonijum hlorid (0.054 g, 1.00 mmol), a zatim ( etoksimetilen) malonska kiselina, dietil estar (0.20 mL, 1.00 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 2 h, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc, i ispran vodom i slanom vodom. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (0% do 50% EtOAc u heksanu) da se dobije proizvod (0.167 g, 52%). LCMS izračunato za C18H16N3O3(M+H)<+>: m/z = 322.1. Pronađeno: 322.2.
Korak 3: 6-okso-1-fenil-2-piridin-3-il-1,6-dihidropirimidin-5-karboksilna kiselina
[0817]
[0818] Smeša etil 6-okso-1-fenil-2-piridin-3- il-1,6-dihidropirimidin-5-karboksilata (133 mg, 0.41 mmol) i litijum jodida (138 mg, 1.03 mmol) u piridinu (2.5 mL) je mešana na 115°C preko noći, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (2 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 mL x 2). Vodeni sloj je polako zakišeljen do pH ~4 sa 1 N rastvorom HCl i ekstrahovan sa 5% MeOH u CH2Cl2(3 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani da se dobije proizvod (0.103 g, 85%), koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku. LCMS izračunato za C16H12N3O3(M+H)<+>: m/z = 294.1. Pronađeno: 294.1.
Korak 4: N-{4-[4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-6- okso-1-fenil-2-piridin-3-il-1,6-dihidropirimidin-5-karboksamid
[0819] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 83, korak 5, koristeći 6-okso-1-fenil-2-piridin-3-il-1,6-dihidropirimidin-5-karboksilnu kiselinu umesto 1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C37H36N9O3(M+H)<+>: m/z = 654.3. Pronađeno: 654.3.
Referentni primer 117. N-{4-[4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il] fenil}-6-ciklopropil-3-okso-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-karboksamid
[0820]
Korak 1. 2-Cikloproopil-2-oksoetil)(trifenil)fosfonijum bromid
[0821]
[0822] Rastvor 2-bromo-1-ciklopropiletanona (2.44 g, 15.0 mmol) i PPh3 (3.93 g, 15.0 mmol) u THF-u (60 mL) je mešana pod refluksom 1 h i ohlađen na sobnu temperaturu. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana etrom da bi se dobio proizvod (3.91 g, 61%), koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku. LCMS izračunato za C23H22OP (M-Br)<+>: m/z = 345.1. Pronađeno: 345.2.
Korak 2: 1-Ciklopropil-2-(trifenilfosforaniliden)etanon
[0824] Smeša (2-Ciklopropil-2-oksoetil)(trifenil)fosfonijum bromida (3,91 g, iz prethodnog koraka) u 1N rastvoru NaOH (40 mL) je mešana preko noći i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani da bi se dobio proizvod (2.60 g, 50%). LCMS izračunato za C23H22OP (M+H)<+>: m/z = 345.1. Pronađeno: 345.2.
Korak 3: 6-ciklopropil-3-okso-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-karboksilna kiselina
[0825]
[0826] U rastvor 1-ciklopropil-2-(trifenilfosforaniliden)etanona (1.72 g, 5.0 mmol) u THF (25 mL) je dodat dietil 2-oksomalonat (1.3 g, 7.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, koncentrovana, a ostatak je dodat u fenilhidrazin hidrohlorid (1.08 g, 7.50 mmol) u EtOH/H2O (1:1, 50 mL). Reakciona smeša je mešana na 80 °C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, organski rastvarači su upareni, a ostatak je razblažen sa CH2Cl2(30 mL) i ekstrahovan sa 1N rastvorom NaOH (5 mL x 3). Kombinovani vodeni slojevi su podešeni sa 6 N HCl na pH -4 i ekstrahovani sa EtOAc (5 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani da se dobije proizvod (0.562 g, 44%), koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku. LCMS izračunato za C14H13N2O3(M+H)<+>: m/z = 257.1. Pronađeno: 257.1.
Korak 4: N-{4-[4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][ 1,2,4]triazin-5-il]fenil)-6-ciklopropil-3-okso-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-karboksamid
[0827] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 83, korak 5, korišćenjem 6-ciklopropil-3-okso-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-karboksilne kiseline umesto 1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunat za C35H37N8O3(M+H)<+>: m/z = 617.3. Pronađeno: 617.3
Primer 118. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid
[0828]
Korak 1: 5-bromo-6-metil-2-okso-2H-[1, 2'-bipiridin]-3-karboksilna kiselina
[0830] Smeša etil 5-bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksilata (800 mg, 2.37 mmol) (iz Affinity Research Chemicals) u THF (7.9 mL)/MeOH (5.3 mL)/voda (2.6 mL) je tretirana litijum hidroksid monohidratom (0.33 mL, 11.9 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 60 min, koncentrovana i dodata je voda. Dobijena smeša je neutralizovana sa 12 M rastvorom HCl do pH 6-7, a rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod kao svetlo žuti prah (784 mg, 100%). LCMS izračunato za C12H10BrN2O3(M+H)<+>: m/z = 309.0. Pronađeno: 309.0.
Korak 2: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4il)pirolo(2,1-][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6 -metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid
[0831] U smešu 5-bromo-6-metil-2-okso-2H [1,2'-bipiridina]- 3-karboksilne kiseline (9.0 mg, 0.03 mmol) i 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7il)piperidin-1il)-2-metilpropan-1-on (10 mg, 0,03 mmol) (iz primera 83, korak 2) u DMF (528 µL) je dodan Et3N (11 µL, 0,08 mmol), a zatim HATU (20 mg, 0,053 Rezultirajuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta, filtrirana, a sirovi je prečišćen pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C33H34BrN8O3(M+ H)+: m/z = 669,2 Pronađeno: 669,2<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (td, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.46 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.55 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.91 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 2.78 -2.61 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 59.5, 11.1 Hz, 2H), 1.02 (t, J= 6.6 Hz, 6H).
Primer 119. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- ciklopropil-6-metil-5-(oksazol-2-il)-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0832]
Korak 1: 1-ciklopropil-6-metil-4-okso-1,4 -dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0833]
[0834] Mikrotalasni vial je napunjen sa (E/Z)-3-((dimetilamino)metilen)-6-metil-2H-piran-2,4(3H)-dionom (1.92 g, 7.95 mmol) (iz primera 97, korak 1), ciklopropanaminom (0.83 mL, 11.92 mmol) i t-BuONa (1.13 g, 11.76 mmol) u EtOH (5.0 mL). Dobijena smeša je mešana na 90 °C tokom 18 h, ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana i podeljena između vode i CH2Cl2. Vodeni sloj je zakiseljen sa 4 N rastvorom HCl i ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio proizvod (1.1 g, 42%). LCMS izračunato za C10H12NO3(M+H)<+>: m/z = 194.1. Pronađeno: 194.1.
Korak 2: 5-bromo-1-ciklopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0835]
[0836] Suspenzija 1-ciklopropil-6-metil-4-okso- 1,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (0.83 g, 4.30 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (6.0 mL) je tretirana sa Br2(0.29 mL, 5.58 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana. Dodat je dodatni Br2(100 µL) i reakciona smeša je mešana preko noći, razblažena vodom, a nastala čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da se dobije proizvod kao bež čvrsta supstanca (1.0 g, 86%). LCMS izračunato za C10H11BrNO3(M+H)<+>: m/z = 272.0. Pronađeno: 272.0.
Korak 3: N-(4-(4-Amino-7(1-izobutirilpiperidin-4il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-1 -ciklopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0837]
[0838] Smeša 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metil-propan-1-ona (278 mg, 0.74 mmol) (iz primera 83, korak 2), 5-bromo-1-ciklopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (200 mg, 0.74 mmol), HATU (335 mg, 0.88 mmol) i Et3N (0.21 mL, 1.47 mmol) u DMF (5.0) mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, a zatim direktno prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobio proizvod (252 mg, 54%). LCMS izračunato za C31H35BrN7O3(M+H)<+>: m/z = 632.2. Pronađeno: 632.1.
Korak 4: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- ciklopropil-6-metil-5-(oksazol-2-il)-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0839] U rastvor N-(4-(4-amino-7-(1)-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-1-ciklopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamida (20 mg, 0.032 mmol) i 2-(tributilstanil)oksazol (11 mg, 0.032 mmol) u 1,4-dioksanu (2.0 mL) dodat je Pd(Ph3P)4(7.3 mg, 6.3 µmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći, ohlađena do sobne temperature, a rezultujuća smeša je prečišćena pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C34H37N8O4(M+H)<+>: m/z = 621.3. Pronađeno: 621.3.
Primer 120. (S)-N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil )-5-(3-hidroksibut-1-in-1-il)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0840]
Korak 1: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil) -5-bromo-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0841]
[0842] Smeša 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metil-propan-1-ona (257 mg, 0.68 mmol) (iz primera 83, korak 2), 5-bromo-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (200 mg, 0.68 mmol), HATU (310 mg, 0.82 mmol) i Et3N (0.19 mL, 1.36 mmol) u DMF (5.0) mL je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je zatim prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobio proizvod (310 mg, 70%). LCMS izračunato za C33H33BrN7O3(M+H)<+>: m/z = 654.2. Pronađeno: 654.3.
Korak 2: (S)-N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil )-5-(3-hidroksibut-1-in-1-il)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0843] N-(4-(4-amino-7-(1-izobuirilpiperidin-4il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid (20 mg, 0.031 mmol) je rastvoren u MeCN (10 mL), nakon čega je dodat (S)-but-3-in-2-ol (4.7 mg, 0.067 mmol), tris(terc-butil)fosfin (1.0 mL), Pd(Ph3P)4(3.5 mg, 3.1 µmol), bakar(I) jodid (0.36 mg, 1.9 µ mol) i Et3N (0.019 mL, 0.14 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na 70 °C 16 h, ohlađena do sobne temperature i prečišćena pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunat za C37H38N7O4(M+H)<+>: m/z = 644.3. Pronađeno: 644.5.
Primer 121. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5' -fluoro-5,6-dimetil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid
[0844]
[0845] Smeša N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-5'-fluoro-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamida (8.0 mg, 0.012 mmol) (primer 101, korak 2) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (1.0 mg, 1.2 µ mol) u 1,4-dioksanu (0.50 mL) je zatvorena u mikrotalasni vial, vakumirana i ponovo napunjena sa N2nekoliko puta, nakon čega je dodat 2.0 M dimetilcink u toluenu (0.023 mL, 0.047 mmol). Reakciona smeša je zagrevana i mešana na 90 °C tokom 1 h, ohlađena do sobne temperature i ugašena sa ledenom vodom. Sirovi materijal je razblažen sa DMF i prečišćen preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa NH4OH) pH 10 da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C34H36FN8O3(M+H)<+>: m/z = 623.3. Pronađeno: 623.3.
Primer 122. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-(cijanometil)-6-metil-2-okso-1-(piridin-2-il)-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0846]
[0847] U zatvorenoj epruveti smeša N-(4-(4-amino)-7-(1-izobulirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamida (10 mg, 0.02 mmol) (primer 118, korak 2), izoksazol-4-ilborne kiseline (2.5 mg, 0.02 mmol) u 1,4-dioksanu (0.30 mL), N-etil-N-izopropilpropan-2-aminu (7.7 µL, 0.05 mmol) i vodi (60 µL) su pomešani pre nego što je dodat Pd(tBu3)2(3.8 mg, 7.5 µmol). Reakciona smeša je zatvorena i zatim zagrevana i mešana na 110 °C 1 h, ohlađena do sobne temperature, razblažena sa DMF i prečišćena preparativnom LC/MS pH 10 (MeCN/ voda sa NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C35H36N9O3(M+H)<+>: m/z = 630.3. Pronađeno: 630.3.
Primer 123. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6- metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid
[0848]
[0849] U zatvorenoj epruveti smeša N-(4-(4-amino-7-(1-izobulirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4] triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamida (8.0 mg, 0.012 mmol) (primer 118, korak 2), (1-metil-1H-pirazol-5-il)borne kiseline (2.3 mg, 0.02 mmol) i DIPEA (4.6 mg, 0.036 mmol) u 1,4-dioksanu (200 µL) i vodi (40 µL) je mešana pre nego š to je dodat Pd(tBu3)2(3.1 mg, 6 µmol). Reakciona smeša je zatvorena, zatim zagrevana i mešana na 110 °C 50 minuta, ohlađena do sobne temperature, razblažena sa DMF i prečišćena preparativnom LC/MS pH 10 (MeCN/voda sa NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C37H39N10O3(M+H)<+>: m/z = 671.3. Pronađeno: 671.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.74 (s, 1H), 8.74 (dd, J= 4.9, 1.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (td, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.40 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.91 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.16 - 1.97 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.51 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
Primer 124. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- hloro-6-metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid
[0850]
[0851] U mikrotalasni vial je dodat N-(4-(4-amino-7-(1)-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,2' -bipiridin]-3-karboksamid (8.0 mg, 0.01 mmol) (primer 118, korak 2) i nikl(II) hlorid (1.4 mg, 0.02 mmol) u DMF (0.40 mL). Vial je zapečaćen i reakciona smeša je mešana na 180 °C u mikrotalasnim uslovima 30 minuta, ohlađena je do sobne temperature i prečišćena preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa NH4OH) pH 10 da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C33H34ClN8O3(M+H)<+>: m/z = 625.2. Pronađeno: 625.2.
Primer 125. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][ 1,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3- karboksamid
[0853] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 123, koristeći 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto (1-metil-1H-pirazol-5-il)borne kiseline. Ovo jedinjenje je prečišćeno preparativnom LC/MS pH 10 (MeCN/voda sa NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C37H39N10O3(M+H)<+>: m/z = 671.3. Pronađeno: 671.3.
Primer 126. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6- metil-5-(oksazol-2-il)-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid
[0854]
[0855] U smešu N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamida (10 mg, 0.02 mmol) (primer 118, korak 2) i Pd(Ph3P)4(3.5 mg, 3.0 µmol) u toluenu (0.30 mL) je dodan 2-(tributilstanil)oksazol (10.7 mg, 0.03 mmol). Reakciona smeša je zatvorena u mikrotalasni vial, vakuumirana i ponovo napunjena sa N2nekoliko puta, a zatim zagrevana i mešana na 120 °C tokom 22 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana i prečišćena pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C36H36N9O4(M+H)<+>: m/z = 658.3. Pronađeno: 658.3.
Primer 127. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-(difluorometil)-6-metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid
[0856]
Korak 1: N -(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-2- okso-5-vinil-2H-[1,2'-bipiridin}-3-karboksamid
[0857]
[0858] Smeša N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il) pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamida (40 mg, 0.06 mmol) (primer 118, korak 2), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (13.8 mg, 0.09 mmol), Na2CO3(20.9 mg, 0.20 mmol), i [1,1'-bis (dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) (4.5 mg, 6.0 µmol) u terc-butil alkoholu (0.19 mL) i vodi (0.07 mL) je degazirano vidinikom, a zatim mešana i zagrevana na 115 °C 2 h. Dobijena smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc, isprana zasićenim rastvorom NaHCO3, vodom i slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (0 do 15% MeOH u EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod kao sivobela čvrsta supstanca (27.9 mg, 76%). LCMS izračunato za C35H37N8O3(M+H)<+>: m/z = 617.3. Pronađeno: 617.3.
Korak 2: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1, 2,4]triazin-5-il)fenil)-5-formil-6-metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid
[0859]
[0860] U rastvor N-(4-(4-amino-7-(1-izobuirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2, 4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-2-okso-5-vinil-2H-[1,2,-bipiridin]-3-karboksamida (20.0 mg, 0.032 mmol) u THF (0.37 mL) je dodat OsO4u vodi (4 tež.%) (0.06 mL, 9.7 µmol) i natrijum perjodat (32.6 mg, 0.15 mmol) u vodi (0.03 mL). Reakciona smeša je mešana na 70 °C 1 h, ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz Celite, isprana sa THF, koncentrovana i prečišćena preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa NH4OH) pH 10 da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuta čvrsta supstanca (6.5 mg, 31%). LCMS izračunato za C34H35N8O4(M+H)<+>: m/z = 619.3. Pronađeno: 619.3.
Korak 3: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- (difluoro-metil)-6-metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid
[0861] U rastvor N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-forniil-6-metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid (8.0 mg, 0.01 mmol) u THF (0.16 mL) na 0 °C polako je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (DAST) (0.034 mL, 0.259 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi 21 h, razblažena sa DMF i prečišćena preparativnom LC/MS pH 2 (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C34H35F2N8O3(M+H)<+>: m/z =641,3. Pronađeno: 641.3.
Primer 128. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-4-okso-5-(piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0862]
Korak 1: Metil 5-bromo-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidropiridin- 3-karboksilat
[0863]
[0864] Smeša metil 5-bromo-4-okso-1,4-3-dihidropiridina (151 mg, 0.65 mmol) i Cs2CO3(420 mg, 1.3 mmol) u DMF (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 15 min, a zatim je dodat izopropil jodid (0.16 mL, 1.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 11 dana, razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz koncentrovani Celite i prečišćena hromatografijom na koloni (0% do 100% EtOAc u heksanu, zatim 0% do 10% metanola u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod kao sivobela čvrsta supstanca (103 mg, 58%). LCMS izračunato za C10H13BrNO3(M+H)<+>: m/z = 274.0. Pronađeno: 274.1.
Korak 2: 5-bromo-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0865]
[0866] U rastvor metil 5-bromo-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilat (103 mg, 0.376 mmol) u MeOH (2 mL) je dodat 3 M NaOH (0.2 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h, zakiseljena sa 1 N HCl, razblažena slanom vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod kao sivobela čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku (97 mg, 99%). LCMS izračunato za C9H11BrNO3(M+H)<+>: m/z = 260.0. Pronađeno: 260.0.
Korak 3: terc-butil 4-(4-amino-5-(4-(5-bromo-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamido) fenil)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat
[0867]
[0868] Rastvor 5-bromo-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (83 mg, 0.319 mmol) i HATU (146 mg, 0.383 mmol) u DMF-u (2 mL) je tretiran je sa DIPEA (0.11 mL, 0.638 mmol). Ova mešavina je zatim dodata preko kanile u rastvor terc-butil 4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-il) piperidin-1-karboksilata (130 mg, 0.319 mmol) (primer 107, korak 4) u DMF (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 min, razblažena vodom i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani slanom vodom, osušeni preko Na2SO4, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni (0% do 100% EtOAc u heksanu, zatim 0% do 10% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (208 mg, 100%). LCMS izračunato za C31H37BrN7O4(M+H)<+>: m/z = 650.2. Pronađeno: 650.2.
Korak 4: terc-butil 4-(4-amino-5-(4-(1-izopropil-4-okso-5-(piridin-3)) -il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamido)fenil)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat
[0869]
[0870] Smeša terc-butil 4-(4-amino-5-(4-(5-bromo-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamido)fenil)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilata (76 mg, 0.117 mmol), piridin-3-ilborne kiseline (17.2 mg, 0.140 mmol), XPhos-Pd-G2 (9.2 mg, 0.012 mmol) ) i trobaznog kalijum fosfata (62 mg, 0.292 mmol) u 1,4-dioksan/vodi (5:1, 2.4 mL) je degazirano vodonikom, a zatim zagrevana i mešana na 90 °C 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, osušena preko Na2SO4, filtrirana kroz Celite, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (0% do 100% EtOAc u heksanu, zatim 0% do 10% MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod kao sivobela čvrsta supstanca (60 mg, 79%). LCMS izračunato za C36H41N8O4(M+H)<+>: m/z = 649.3. Pronađeno: 649.3.
Korak 5: N-(4-(4-Amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-4-okso-5-(piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0871]
[0872] Suspenzija terc-butil 4-(4-amino-5-(4-(1-)izopropil-4-okso-5-(piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamido)fenil)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilata (60 mg, 0.092 mmol) u CH2Cl2(1 mL) je tretirana sa 4 M HCl u 1,4-dioksanu (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, i koncentrovana da bi se dobila svetlo žuta čvrsta supstanca koja je direktno korišćena u sledećem koraku. LCMS izračunato za C31H33N8O2(M+H)<+>: m/z = 549.3. Pronađeno: 549.3.
Korak 6: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][ 1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-4-okso-5-(piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0873] Smeša N- (4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-4-okso-5 -(piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamida (20 mg, 0.036 mmol) i Et3N (0.030 ml, 0.215 mmol) u CH2Cl2(1 mL) tretiran je u kapima sa 60 µL 10% (v/v) rastvora izobutiril hlorida u CH2Cl2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 min, ugašena zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, koncentrovani i prečišćeni pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao sivo-bela čvrsta supstanca (15 mg kao TFA so). LCMS izračunato za C35H39N8O3(M+H)<+>: m/z = 619.3. Pronađeno: 619.3.
Primer 129. N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- (5-fluoropiridin-3-il)-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0874]
[0875] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 128, koristeći 3 -fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin umesto piridin-3-ilborne kiseline u koraku 4. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC /MS (MeCN/voda sa TFA) da se dobije proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C35H38FNBO3(M+H)<+>: m/z = 637.3. Pronađeno: 637.3.
Primer 130. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid
[0876]
Korak 1: 5-Bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksilna kiselina
[0877]
[0878] Smeša etil 5-bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksilata (570 mg, 1.69 mmol) (iz Affinity Research Chemicals) i LiOH monohidrata (355 mg, 8.45 mmol) u MeOH (12 mL) i vodi (2.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, a MeOH je uparen. Ostatku je dodata voda i rezultujuća smeša je blago zakišeljena dodatkom 1 N HCl, što je uzrokovalo stvaranje čvrste materije. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom, isprane vodom i osušene da bi se dobio proizvod kao ružičasta čvrsta supstanca (333 mg, 64%). LCMS izračunato za C12H10BrN2O3(M+H)<+>: m/z = 309.0. Pronađeno: 309.0.
Korak 2: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid
[0879] U smešu 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metil-propan-1-ona (150 mg, 0.396 mmol) (Primer 83, korak 2) i 5-bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksilne kiseline (123 mg, 0.396 mmol) u DMF (3.0 mL) je dodat Et3N (0.083 mL, 0.594 mmol), a zatim HATU (181 mg, 0.476 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, dodata je voda i mešana još 15 min. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod (250 mg, 94%). Deo ovog materijala je dalje prečišćen pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C33H34BrN8O3(M+H)<+>: m/z = 669.2. Pronađeno: 669.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.68 (dd, J= 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.53 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 3.19 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 1H), 2.68 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 59.6, 10.9 Hz, 2H), 1.00 (t, J= 6.8 Hz, 6H).
Primer 131. N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- hloro-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid
[0880]
[0881] Smeša N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin- 4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamida (30 mg, 0.045 mmol) (primer 130, korak 2) i bakar(I) hlorid (13.3 mg, 0.134 mmol) u DMF (0.5 mL) je zagrevana i mešana na 170 °C u mikrotalasnim uslovima 12 min. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i prečišćena pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C33H34ClN8O3(M+H)<+>: m/z = 625.2. Pronađeno: 625.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.41 (tt, J= 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.20 (t, J= 12.7 Hz, 1H), 2.89 (hept, J= 6.8 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 29.4, 12.3 Hz, 2H), 1.57 (dd, J= 73.5, 9.4 Hz, 2H), 1.01 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
Primer 132. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5, 6-dimetil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid
[0882]
[0883] U smešu N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4)-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamida (30 mg, 0.045 mmol) (primer 130, korak 2) i adukta PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.9 mg, 1.1 µmol) u 1,4-dioksanu (0.50 mL) je dodavan 2.0 M dimetilcink (0.086 mL, 0.172 mmol) u kapima u atmosferi N2. Dobijena smeša je mešana na 90 °C preko noći, ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana i prečišćena pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C34H37N8O3(M+H)<+>: m/z = 605.3. Pronađeno: 605.3.
Primer 133. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6- metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid
[0884]
[0885] U zatvorenom vialu, smeša N-(4-(4-amino-7-(1-izobuirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2),4] triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamida (20 mg, 0.030 mmol) (Primer 130, korak 2), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)-1H-pirazola (12.4 mg, 0.060 mmol), XPhos Pd G2 (2.4 mg, 3.0 µmol) i kalijum fosfata trobaznog (19.0 mg, 0.090 mmol) u 1,4-dioksanu (0.40 mL)/voda (0.07 mL) su mešani na 90 °C pod N2preko noći. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana i prečišćena pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C37H39N10O3(M+H)<+>: m/z = 671.3. Pronađeno: 671.4.
Primer 134. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6- metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid
[0886]
[0887] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 133, koristeći 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto 1-metil-4-( 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C37H39N10O3(M+H)<+>: m/z = 671.3. Pronađeno: 671.4.
Primer 135. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]tiriazin-5-il)fenil)-6- metil-5-(1-metil-1H-pinuol-3-il)-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid
[0888]
[0889] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 133, koristeći 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol umesto 1-metil-4-( 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C37H39N10O3(M+H)<+>: m/z = 671.3. Pronađeno: 671.4.
Primer 136. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- bromo-6-(metoksimetil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0890]
Korak 1: Etil 5-bromo-6-(bromometil)-2-okso-1-fenil- 1,2-dihidropiridin-3-karboksilat
[0891]
[0892] U smešu etil 5-bromo-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilata (310 mg, 0.92 mmol) (iz Affinity Research Chemicals) i NBS (197 mg, 1.11 mmol) u ugljen-tetrahloridu (6.0 mL)/hloroformu (2.5 mL) je dodat 2,2'-Azo-bis-izobutironitril (15.1 mg, 0.092 mmol). Dobijena smeša je mešana na refluksu 6 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (20% do 70% EtOAc u heksanu) da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (234 mg, 61%). LCMS izračunato za C15H14Br2NO3(M+H)<+>: m/z = 413.9. Pronađeno: 414.0.
Korak 2: 5-bromo-6-(metoksimetil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0893]
[0894] Smeša etil 5-bromo-6-(bromometil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilata (100 mg, 0.24 mmol) i LiOH monohidrata (50.5 mg, 1.21 mmol) u MeOH (4 mL) i vodi (0.7 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, i MeOH je uparen. Ostatku je dodata voda i dobijena smeša je lagano zakiseljena dodatkom 1 N HCl, što je dovelo do stvaranja čvrste materije. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, ispran vodom i osušene da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (79 mg, 97%). LCMS izračunato za C14H13BrNO4(M+H)<+>: m/z = 338.0. Pronađeno: 338.0.
Korak 3: terc-butil 4-(4-amino-5-(4-(5-bromo-6-(metoksimetil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamido) fenil)pirolo [1,2-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat
[0895]
[0896] U rastvor terc-butil 4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat (95.0 mg, 0.23 mmol) (Primer 107, korak 4), 5-bromo-6-( metoksimetil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (79 mg, 0.23 mmol) i Et3N (0.049 mL, 0.349 mmol) u DMF (1.2 mL) je dodat HATU (106 mg) 0.28 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, dodata je voda i mešana je još 10 min. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (156 mg, 92%). LCMS izračunato za C36H39BrN7O5(M+H)<+>: m/z = 728.2. Pronađeno: 728.4.
Korak 4: N-(4-(4-Amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo- 6-(metoksi-metil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid dihidroklorid
[0897]
[0898] U rastvor terc-butil 4-(4-amino-5-(4-( 5-bromo-6-(metoksimetil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidro-piridin-3-karboksamido)fenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilata (54 mg, 0.074 mmol) u CH2Cl2(400 µL) je dodata 4 N HCl u 1,4-dioksanu (148 µL, 0.59 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, koncentrovana i osušena da bi se dobio proizvod, koji je direktno korišćen u sledećem koraku (50 mg, 96%). LCMS izračunato za C31H31BrN7O3(M+H)<+>: m/z = 628.2. Pronađeno: 628.3.
Korak 5: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][ 1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-(metoksimetil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0899] U smešu N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]tdazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-(metoksimetil)-2-okso-1,-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid dihidrohlorida (20.0 mg, 0.029 mmol) i Et3N (0.020 mL, 0.14 mmol) u CH2Cl2(0.40 mL) je dodat izobutiril hlorid (3.1 µL, 0.030 mmol).. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, koncentrovana i prečišćena pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C35H37BrN7O4(M+H)<+>: m/z = 698.2. Pronađeno: 698.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.68 (t, J= 12.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.56 (dd, J= 60.6, 9.7 Hz, 2H), 1.01 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
Primer 137. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]tdazin-5-il)fenil)-5- cijano-6-(etoksimetil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0900]
Korak 1: 5-bromo-6-(etoksimetil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0901]
[0902] Smeša etil 5-bromo-6-(bromometil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilata (40 mg, 0.10 mmol) (Primer 136, korak 1) i LiOH monohidrata (22 mg, 0.52 mmol) u EtOH (1.2 mL) i vodi (0.2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, i EtOH je uparen. Ostatku je dodata voda i rezultirajuća smeša je blago zakišeljena dodatkom 1 N HCl, što je uzrokovalo stvaranje čvrste materije. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (25 mg, 69%). LCMS izračunato za C15H15BrNO4(M+H)<+>: m/z = 352.0. Pronađeno: 352.0.
Korak 2: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- bromo-6-(etoksimetil)-2-okso-l-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0903]
[0904] U smešu l-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,lJ] [1,2,4]triazin-7il)piperidin-1-il)-2-metil-propan-1-ona (26 mg, 0.069 mmol) (Primer 83, korak 2) i 5-bromo-6-(etoksimetil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (24 mg, 0.069 mmol) u DMF (0.40 mL) je dodat Et3N (0.014 mL, 0.10 mmol), a zatim HATU (31 mg, 0.082 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 min, dodata je voda i mešano je još 10 min. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (47 mg, 96%). LCMS izračunato za C36H39BrN7O4(M+H)<+>: m/z = 712.2. Pronađeno: 712.2.
Korak 3: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- cijano-6-(etoksimetil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid
[0905] Smeša N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-) il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-(etoksimetil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamida (18.0 mg, 0.025 mmol), Pd(OAc)2(0.23 mg, 1.0 µmol), XantPhos (1.2 mg, 2.02 µmol), cink cijanida (3.0 mg, 0.025 mmol) i TMEDA (1.1 µL, 7.6 µmol) u DMF (0.50 mL) je degazirana sa N2, a zatim zagrevana i mešana na 160 °C 10 minuta u mikrotalasnim uslovima. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i prečišćena pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C37H39N8O4(M+H)<+>: m/z = 659.3. Pronađeno: 659.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.50 -7.38 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.40 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.65 (d, J = 26.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.38 (m, 2H), 1.13 - 0.88 (m, 9H).
Primer 138. N-(4-(4-Amino-7-(l1izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0906]
[0907] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 87, koristeći 1,4-dimetil-1H-pirazol-3-amin umesto 1-metil-1H- pirazol-4-amina. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C34H41N10O4(M+H)<+>: m/z = 653.3. Pronađeno: 653.5.
Primer 139. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-ciklopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidme-5-karboksamid
[0908]
Korak 1: Dietil 2 -((ciklopropilamino)metilen)malonat
[0909]
[0910] U rastvor dietil 2-(etoksimetilen)malonata (2.16 g, 10.0 mmol) u MeCN (20 mL) je dodat ciklopropilamin (0.70 mL, 10.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim na 80 °C tokom 1 h, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku. LCMS izračunato za C11H18NO4(M+H)<+>: m/z = 228.1. Pronađeno: 228.1.
Korak 2: Etil 1-ciklopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
[0911]
[0912] Smeša dietil 2-((ciklopropilamino)metilen)malonata (0.45 g, 2.00 mmol) i izocijanatobenzena (0.476 g, 4.00 mmol) u piridinu (0.97 mL) je zagrevana i mešana na 170 °C tokom 3 h, ohlađena do sobne temperature i prečišćena hromatografijom na koloni (0% do 10% MeOH). u CH2Cl2) da se dobije proizvod (0.336 g, 56%). LCMS izračunato za C16H17N2O4(M+H)<+>: m/z = 301.1. Pronađeno: 301.2.
Korak 3: 1-ciklopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina
[0913]
[0914] Smeša etil 1-ciklopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (0.336 g, 1.12 mmol u 4.0 M HCl u 1,4-dioksanu (2.24 mL, 8.95 mmol) i vodi (0.56 mL) je mešana na 80 °C tokom 3 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana da se dobije sirovi proizvod, koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku. LCMS izračunato za C14H13N2O4(M+H)<+>: m/z = 273.1. Pronađeno: 273.1.
Korak 4: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- ciklopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0915] U smešu 1-ciklopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline (0.014 g, 0.050 mmol) i HATU (0.021 g, 0.055 mmol) u DMF (1 mL) je dodat 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil) ) pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (0.019 g, 0.050 mmol) (primer 83, korak 2) i Et3N (0.021 mL, 0.150 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, razblažena sa MeOH, podešena sa TFA na pH 2, i prečišćena preparativnom LC/MS pH 2 (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C35H37N8O4(M+H)<+>: m/z = 633.3. Pronađeno: 633.3.
Primer 140. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- ciklopropil-2,4-diokso-3-(piridin-3-il)-1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0916]
[0917] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 139, koristeći 3-izocijanatopiridin umesto izocijanatobenzena u koraku 2. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da se dobije proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C34H36N9O4(M+H)<+>: m/z = 634.3. Pronađeno: 634.3.
Primer 141. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1' -ciklopropil-2'-metil-4'-okso-1',4'-dihidro-[2,3'-bipiridin]-5'-karboksamid
[0918]
Korak 1: 3-((Dimetilamino)metilen)-6 -metil-2H-piran-2,4(3H)-dion
[0919]
[0920] U rastvor 6-metil-2H-pirana 2,4(3H)-diona (11.5 g, 91 mmol) u toluenu (30 mL) je dodat N,N-dimetilformamid dimetil acetal (13,1 mL, 98 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana preko noći i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je direktno korišten u sledećem koraku. LCMS izračunato za C9H12NO3(M+H)<+>: m/z = 182.1. Pronađeno: 182.3.
Korak 2: 1-ciklopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0921]
[0922] Smeša 3-((dimetilantino)metilen)-6-metil-2H-piran-2,4(3H)-diona (1.92 g, 7.95 mmol), ciklo-propanamina (0.83 mL, 11.9 mmol) i natrijum terc-butoksida (1.13 g, 11.8 mmol) u EtOH (5.0 mL) je zagrevana i mešana 18 h na 90°C, ohlađens na sobnu temperaturu, koncentrovans i tretirans vodom i CH2Cl2. Vodeni rastvor je zakišeljen sa 4 N HCl i ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobilo željeno jedinjenje (1.1 g, 42%). LCMS izračunato za C10H12NO3(M+H)<+>: m/z = 194.1. Pronađeno: 194.3.
Korak 3: 5-bromo-1-ciklopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
[0923]
[0924] Suspenzija 1-ciklopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (0.83 g, 4.30 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (6.0 mL) je tretirana sa Br2(0.29 mL, 5.58 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana, dodato je još Br2(100 µL) i mešana je preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, a rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod kao bež č vrsta supstanca (1.0 g, prinos 86%). LCMS izračunato za C10H11BrNO3(M+H)<+>: m/z = 272.0. Pronađeno: 272.2.
Korak 4: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5- bromo-1-ciklopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0925]
[0926] Smeša 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1il)-2-metilpropan-1-ona (278 mg, 0.735 mmol) (primer 83, korak 2), 5-bromo-1-ciklopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (200 mg, 0.735 mmol), HATU (335 mg, 0.882 mmol) i Et3N (0.21 mL, 1.47 mmol) u DMF (5.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, a zatim prečišćena hromatografijom na koloni da se dobije proizvod (252 mg, 54 %). LCMS izračunato za C31H35BrN7O3(M+H)<+>: m/z = 632.2. Pronađeno: 632.3.
Korak 5: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1' –ciklo-propil-2'-metil-4'-okso-1',4'-dihidro-[2,3'-bipiridin]-5'-karboksamid
[0927] U rastvor N-(4-(4-amino)-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-1-ciklopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamida (20.0 mg, 0.032 mmol) i 2-(tributilstanil)piridina (11.3 mg, 0.032 mmol) u 1,4-dioksanu (2.0 mL) su dodati Pd(Ph3P)4(7.3 mg, 6.3 µmol). Reakciona smeša je zagrevana i mešana na refluksu preko noći, ohlađena do sobne temperature i prečišćena preparativnom LC/MS pH 2 (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C36H39N8O3(M+H)<+>: m/z = 631.3. Pronađeno: 631.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.0-11.8 (m, 1H); 8.95 (m, 1H); 8.71 (s, 1H); 8.45 (m, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.95-7.80 (m, 4H); 7.50 (m, 2H); 6.85 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.25 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.41 (s, 3H); 2.1-1.9 (m, 2H); 1.7-1.4 (m, 2H); 1.3-1.1 (m, 4H); 1.0 (m, 6H).
Primer 142. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]tiriazin-5-il)fenil)-1- ciklopropil-2,2'-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-karboksamid
[0929] U rastvor (2-metilpiridin-3-il)borne kiseline (4.3 mg, 0.032 mmol) i N-(4-(4-amino-7-(1-izobuirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-1-ciklopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamida (20.0 mg, 0.032 mmol) (primer 141, korak 4) u 1,4-dioksanu (2.0 mL) i vodi (0.2 mL) su dodati K2CO3(26.0 mg, 0.188 mmol) i Pd(Ph3P)4(10.1 mg, 8.7 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu i mešana 12 h, ohlađena do sobne temperature i prečišćena preparativnom LC/MS pH 2 (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C37H41N8O3(M+H)<+>: m/z = 645.3. Pronađeno: 645.1.
Primer 143. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-2,4-diokso-3-(pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidme-5-karboksamid
[0930]
[0931] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 87 koristeći pirimidin-2-amin umesto 1-metil-1H-pirazol-4-amina u koraku 1. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C33H37N10O4(M+H)<+>: m/z = 637.3. Pronađeno: 637.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 9.08 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 3H), 7.46 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.76 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.49 (m, 2H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.01 (s, 6H).
Primer 144. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1, 2,4]triazin-5-il)fenil)-1-ciklopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidme-5-karboksamid
[0932]
[0933] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 139, koristeći 2-izocijanatopiridin umesto izocijanatopiridina umesto izocijanato benzena. pH 2 preparativni LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da se dobije proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C34H36N9O4(M+H)<+>: m/z = 634.3. Pronađeno: 634.3.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.64 (ddd, J= 4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.83 -7.74 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dt, J= 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.54 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.20 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 2.90 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.02 (dd, J= 30.8, 12.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.17 - 0.84 (m, 10H).
Primer 145. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3- (5-fluoropiridin-2-il)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropidmidin-5-karboksamid
[0934]
[0935] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 87, koristeći 5-fluoropiridin-2-amin umesto 1-metil-1H-pirazol-4-amina u koraku 1. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C34H37FN9O4(M+H)<+>: m/z = 654.3. Pronađeno: 654.3.
Primer 146. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-l- izopropil-4-okso-5-(piridin-2-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0936]
Korak (4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-1-izopropil -4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0937]
[0938] U smešu 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)piperidin-1-il)-2-metil-propan-1-ona (200 mg, 0.53 mmol) (primer 83, korak 2) i 5-bromo-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (137 mg, 0.53 mmol) (primer 128, korak 2) u DMF (4.0 mL) je dodat Et3N (0.11 mL, 0.79 mmol), a zatim HATU (241 mg, 0.63 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, dodata je voda i mešana je još 15 min. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena da bi se dobio proizvod. LCMS izračunato za C30H35BrN7O3(M+H)<+>: m/z = 620.2. Pronađeno: 620.2.
Korak 2: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-4-okso-5-(piridin-2-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0939] U smešu N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4)-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamida (40.0 mg, 0.064 mmol), Pd(PPh3)4(14.9 mg, 0.013 mmol) u toluenu (1.2 mL) je dodat 2-(tributilstanil)piridin (0.042 mL, 0.129 mmol). Smeša je prečišćena sa N2, zagrevana i mešana na 120 °C preko noći. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa MeOH, filtrirana i prečišćena pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so LCMS izračunato za C35H39N8O3(M+H)<+>: m/ z = 619.3. Pronađeno: 619.3.
Primer 147. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- ciklopropil-6-metil-4-okso-5-(piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[0940]
[0941] Smeša N (4-(4-amino-7-(1-izobulirilpiperidin-4 il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo -1-ciklopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamida (12.0 mg, 0.019 mmol) (primer 141 korak 4), piridin-3-ilborne kiseline (2.8 mg, 0.023 mmol), Hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paladijum(II) ( Xphos Pd G2) (1.5 mg, 1.90 µmol) i kalijum fosfata trobaznog (8.9 mg, 0.042 mmol) u 1,4-dioksanu (0.50 mL) i vodi (0.10 mL) su degazirani sa N2, a zatim zagrevani i mešani na 80 °C 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa MeOH, filtrirana i prečišćena pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da bi se dobio proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C36H39N8O3(M+H)<+>: m/z = 631.3. Pronađeno: 631.3.
Primer 148. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3- (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-1-izopropil-2,4-dioao-1,2,3,4-tetrahidropirimidino-5-karboksamid
[0942]
[0943] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema redosledu sinteze analognpm onom iz primera 87, koristeći 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-amin umesto 1-metil-1H-pirazol-4-amina u koraku 1. Ovo jedinjenje je prečišćeno pH 2 preparativnom LC /MS (MeCN/voda sa TFA) da se dobije proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C34H41N10O4(M+H)<+>: m/z = 653.3. Pronađeno: 653.3.
Primer 149. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-3-(6-metilpiridin-2-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid
[0944]
[0945] Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći redosled sinteze analogan onom iz primera 87, koristeći 6-metilpiridin-2-amin umesto 1-metil-1H-pirazol-4-amina u koraku 1. Ovo jedinjenje je prečišćeno pomoću pH 2 preparativne LC/MS (MeCN/voda sa TFA) da se dobije proizvod kao TFA so. LCMS izračunato za C35H40N9O4(M+H)<+>: m/z = 650.3. Pronađeno: 650.3.
Primer A
Axl test autofosforilacije
[0946] Autofosforilacija Axl je izvedena inkubacijom rekombinantnog Axl proteina (Life Technologies, PV4275) u puferu koji sadrži 50 mM Tris, pH7.5, 0.2 mg/ml Axl, 5 mM ATP, 20 mM MgCh i 2 mM DTT na sobnoj temperaturi 1 sat.
TAM enzimski test
[0947] Pufer za ispitivanje kinaze sadržao je 50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% NP-40 i 2 mM DTT. 0.1 ul testnih jedinjenja rastvorenih u DMSO je prebačeno sa ploča za jedinjenje na bele ploče za ispitivanje sa 384 otvora (Greiner LUMITRAC ploče). Finalna koncentracija DMSO je bila 1.25%. Rastvori enzima od 5.1 nM fosfor-Axl, ili 0.0625 nM o-Mer (Cama Biosciences, 08-108), ili 0.366 nM Tyro3(Life Technologies, PR7480A) su pripremljeni u puferu za ispitivanje. 1 mM osnovni rastvor peptidnog supstrata Biotin-EQEDEPEGDYFEWLE-amida SEQ ID NO: 1 (Kvalitetno Controlled Biochemicals, MA) rastvoren u DMSO je razblažen do 1 uM u puferu za ispitivanje koji sadrži 2000 uM ATP. 4 ul rastvora enzima (ili pufera za ispitivanje za enzim blank) je dodato u odgovarajuće otvore u svakoj ploči, a zatim je dodat rastvor supstrata od 4 ul/bunaric ́u da se inicira reakcija. Ploča je zaštićena od svetlosti i inkubirana na sobnoj temperaturi 60 min. Reakcija je zaustavljena dodavanjem rastvora za detekciju od 4 ul koji sadrži 50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 150 mM NaCl, 0,05% BSA, 45 mM EDTA, 180 nM SA-APC (Perkin Elmer, CR130-100) i 3 nM Eu-W1024 antifosfotirozin PI20 (Perkin Elmer, AD0067). Ploča je inkubirana 1 sat na sobnoj temperaturi, a HTRF (“homogenous time resolved fluorescence”) signal je meren na PHERAstar FS čitaču ploča (BMG labtech). Procenat inhibicije je izračunat za svaku koncentraciju i IC50vrednost je dobijena fitovanjem krive pomoc ́u softvera GraphPad Prism.
[0948] Za jedinjenja koja su ovde data je prema TAM Enzimskom Testu utvrđeno da su inhibitori TAM. Sva jedinjenja koja su ovde opisana su testirana. Jedinjenja prikazana u Tabeli 1 ispod pokazuju IC50manji od 1 µM u odnosu na najmanje jednu kinazu izabranu između TyrO3, Axl i Mer.
[0949] Utvrđeno je da su ovde navedena jedinjenja inhibitori jednog ili više AXL, MER i TYROS. Podaci o IC50dati su ispod u Tabeli 1. Simbol "t" označava IC50od ≤ 5 nM, "††" označava IC50od > 5 nM ali ≤ 10 nM. "ttt" označava IC50od > 10 nM ali ≤ 100 nM; "tttt" označava IC50veći od 100 nM; i “na” označava “nije dobijeno”
Primer B. Generisanje BAF3-AXL, BAF3-MER i BAF3-TYRO3 ćelija i Test Ćelijske Proliferacije
[0950] Citoplazmatski domen AXL, MER ili TYROS spojen sa sekvencom dimerizacije i HA tagom je kloniran u pMSCV vektor sa markerom otpornim na puromycin da se generišu tri konstrukta (pMSCV-AXL, pMSCV-MER i pMSCV-TYROS). BAF3 ćelije su elektroporacijom transfektirane sa tri konstrukta individualno. Izabrani su i okarakterisani pojedinačni klonovi koji su IL3-nezavisni i otporni na puromicin. Izabrane su ćelije sa stabilnom ekspresijom AXL, MER ili TYROS i označene kao BAF3-AXL, BAF3-MER i BAF3-TYRO3 ćelije.
[0951] Ćelijske linije BAF3, BAF3-AXL, BAF3-MER ili BAF3-TYRO3 održavane su u RPMI1640 sa 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Da bi se izmerio uticaj test jedinjenja na vijabilnost ćelija, 1000 ćelija/otvoru je postavljeno u ploče za kulturu tkiva sa 384 otvora u medijum za rast sa serijskim razblaženjem jedinjenja ili samim DMSO tokom 48 sati na 37°C sa 5% CO2, vijabilnost ćelija je bila merena ATP testom (CellTiter-Glo Assay, Promega) prema proceduri proizvođača. Podaci su konvertovani u procenat inhibicije u odnosu na DMSO kontrolu i IC50krive su fitovane pomoću GraphPad Prism softvera.
Primer C. BaF3-AXL ELISA i BaF3-MER ELISA
[0952] BaF3-AXL ili BaF3-MER ćelije su održavane u medijumu za kulturu RPMI sa 10% FBS i puromicinom (1 µg/ml, Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Da bi se izmerio uticaj ispitivanih jedinjenja na fosfor-AXL ili fosfor-MER, ćelije su postavljene (5x10<4>ćelija/otvoru) u polipropilensku ploču sa V-dnom (Greiner bio-one) u prisustvu ili odsustvu ispitivanih jedinjenja razblaženih medijumu za kulturu, i inkubirane 1 sat na 37 °C sa 5% CO2. Ćelije su sakupljene centrifugiranjem i lizirane u 110 µ l ledeno hladnog pufera za lizu (Cell Signaling) sa inhibitorima proteaze i fosfataze (Halts PI, Thermo Fisher) tokom 30 minuta na ledu. Ćelijski lizat je držan na -80 °C za ELISA. ELISA ploče su pripremljene inkubacijom Costar ploče sa anti-HA antitelom (1µg/ml) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Ploče su isprane i blokirane sa PBS sa 3% BSA. Ćelijski lizat je stavljen na ELISA ploču i inkubiran na 4 °C preko noći. Ploče su isprane i inkubirane sa LANCE Eu-W1024 anti-fosfo-tirozin antitelom (PY-20) (Perkin Elmer) u DELFIA puferu za ispitivanje (Perkin Elmer) tokom 1 sata, i očitane na Pherastar (BMG Labtech). Podaci su konvertovani u procenat inhibicije u odnosu na DMSO kontrolu, a određivanje IC50je izvršeno fitovanjem krive procenta inhibicije u odnosu na log koncentracije inhibitora pomoću GraphPad Prism softvera.
Primer D. H1299 Phospho-AXL ELISA
[0953] H1299 ćelije (ATCC), ćelijska linija humanog karcinoma ne-malih ćelija pluća sa Axl ekspresijom, održavaju se u medijumu za kulturu RPMI sa 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, Kalifornija). Za mjerenje uticaja ispitivanih jedinjenja na fosfor-AXL, ćelije su postavljene (30 000 ćelija/ otvoru) u ploče za kulturu tkiva sa 96 otvora (Costar) i inkubirane preko noći na 37 °C sa 5% CO2. Dodata su jedinjenja odgovarajuće koncentracije i inkubirana 1 sat na 37°C sa 5% CO2. rhGas6 (R&D Systems, 6 µg/ml) je dodat u svaki otvor. Ploče su inkubirane na 37 °C sa 5% CO2tokom 15 minuta. Ćelije su sakupljene i lizirane u 110 µL ledeno hladnog pufera za lizu (Cell Signaling) sa inhibitorima proteaze i fosfataze (Halts PI, Thermo Fisher). Lizat je inkubiran 1 sat na ledu i držan na -80 °C za ELISA. ELISA ploče su pripremljene inkubacijom Costar ploče sa anti-HA antitelom (1µg/ml) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Ploče su isprane i blokirane sa PBS sa 3% BSA. Ćelijski lizat je stavljen na ELISA ploče i inkubiran na 4°C preko noći. Ploče su isprane i inkubirane sa LANCE Eu-W1024 anti-fosfo-tirozin antitelom (PY-20) (Perkin Elmer) u DELFIA puferu za ispitivanje (Perkin Elmer) tokom 1 sata, i očitane na Pherastar (BMG Labtech). Podaci su konvertovani u procenat inhibicije u odnosu na DMSO kontrolu, a određivanje IC50je izvršeno fitovanjem krive procenta inhibicije u odnosu na log koncentracije inhibitora pomoću GraphPad Prism softvera.
Primer E. H1299 Phospho-AXL ELISA cele krvi
[0954] H1299 ćelije (ATCC) su održavane u medijumu za kulturu RPMI sa 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Da bi se izmerio uticaj ispitivanih jedinjenja na fosfo-AXL u celoj krvi, ć elije su postavljene na ploče (30000 ćelija/otvoru) u ploče za kulturu tkiva sa 96 jažica (Costar) i inkubirane preko noći na 37 °C sa 5% CO2. Krv dobijena od normalnih donora je mešana sa test jedinjenjima tokom 1 sata. Medijum za kulturu je uklonjen iz ćelija H1299, a krv sa jedinjenjem je dodata u svaki otvor. Nakon 1 sat inkubacije na 37 °C sa 5% CO2, u svaki otvor je dodat rh-Gas6 (4 µg/ml, R&D Systems). Ploča je inkubirana na 37 °C sa 5% CO2tokom 15 minuta. Ćelije su isprane sa PBS i lizirane u 110 uL ledeno hladnog pufera za lizu (Cell Signaling) sa inhibitorima proteaze i fosfataze (Halts PI, Thermo Fisher) 1 sat na ledu. Ploča je držana na -80 °C za ELISA. ELISA ploče su pripremljene inkubacijom Costar ploče sa anti-HA antitelom (1ug/ml) tokom 1 sat na sobnoj temperaturi. Ploče su isprane i blokirane sa PBS sa 3% BSA. Ćelijski lizat je stavljen na ELISA ploču i inkubiran na 4°C preko noći. Ploče su isprane i inkubirane sa LANCE Eu-W1024 anti-fosfo-tirozin antitelom (PY-20) (Perkin Elmer) u DELFIA puferu za ispitivanje (Perkin Elmer) za 1 sat, i očitane na Pherastar (BMG Labtech). Podaci su pretvoreni u procenat inhibicije u odnosu na DMSO kontrolu i određivanje IC50je izvršeno fitovanjem krive procenta inhibicije u odnosu na log koncentracije inhibitora pomoću GraphPad Prism softvera.
Primer F. G361 Phospho-Akt Cell Insight ELISA
[0955] G361 ćelije (ATCC), ćelijska linija humanog melanoma koja eksprimira Mer je održavana u medijumu za kulturu RPMI sa 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Da bi se izmerio uticaj ispitivanih jedinjenja na MER signalni put, ćelije su postavljene sa po 2 x 10<4>ćelija/otvoru u zapremini od 100 µL na ploče CellBind sa 96 jažica (Coming), i inkubirane preko noći na 37 °C sa 5% CO2. Ćelijama je dodato 20 µL ispitivanih jedinjenja u odgovarajućim koncentracijama i inkubirane su 1 sat. U svaki otvor je dodat rhGas6 (4 µg/ml, R&D Systems) i inkubiran 20 min. Ćelije su fiksirane dodavanjem 50 uL 4% paraformaldehida (Electron Microscopy Sciences) u PBS (Coming) tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Ploče su isprane i inkubirane sa 50 uL 0.2% triton X-100 (Sigma) u PBS 10 minuta na sobnoj temperaturi. Ploče su isprane i inkubirane sa 100 uL pufera za blokiranje (0.1% BSA u PBS) tokom 30 minuta. Ploče su isprane i inkubirane sa Phospho-AKT (Ser473) (D9E) zečjim mAb (Cell Signaling) razblaženim u 0.1% BSA (1:300 razblaženje) na 4°C preko noći. Ploče su isprane i inkubirane sa 50 uL Alexaflour 488 F(ab’)<2>fragmentom kozjeg antizečjeg IgG (H+L) (Molecular Probes, razblaženje 1:1000) i Hoechst 33342 (Thermo Fisher, razblaženje 1:2000) u PBS na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Ploče su isprane sa PBS, i očitane na Cell Insight CX5 (Thermo Fisher).

Claims (27)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (IIb1) ili formule (IIb2):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojima: R<1>je A<1>-A<2>-A<3>-R<A>; A<1>se bira između veze, CyA<1>, -Y-, -C1-3alkilen-, -C1-3alkilen-Y-, - Y-C1-3alkilen- i -C1-2alkilen- Y-C1-2alkilen-; pri čemu svaka od navedenih alkilen grupa je opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između halo, CN, OH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, C1-3haloalkoksi, amino, C1-3alkilamino i di(C1-3alkil)amino; A<2>se bira između veze, Cy<A2>, -Y-, -C1-3alkilen-, -C1-3alkilen-Y-, - Y-C1-3alkilen- i -C1-2alkilen- Y-C1-2alkilen-; pri čemu je svaka od navedenih alkilen grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između halo, CN, OH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, C1-3haloalkoksi, amino, C1-3alkilamino i di(C1-3alkil)amino; A<3>se bira između veze, Cy<A3>, -Y-, -C1-3alkilen-, -C1-3alkilen-Y-, - Y-C1-3alkilen- i -C1-2alkilen- Y-C1-2alkilen-; pri čemu svaka od navedenih alkilen grupa je opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između halo, CN, OH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, C1-3haloalkoksi, amino, C1-3alkilamino i di(C1-3alkil)amino; R<A>je H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>OR<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O) NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>ili S(O)2NR<c1>R<d1>; pri čemu je navedeni C1-6alkil ili C1-6haloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>; Y je O, S, S(O), S(O)2, C(O), C(O)NR<f>, NR<f>C(O), NR<f>C(O)NR<f>, NR<f>S(O)2NR<f>, S(O)2NR<f>, NR<f>S(O)2ili NR<f>; svaki R<f>se nezavisno bira između H i C1-3alkil; Cy<A1>je C3-7cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil; pri čemu svaki 5-6-točlani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koja formiraju prsten, nezavisno izabrana između N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidovani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i 4-7 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonilna grupa; i pri čemu su C3-7cikloalkil, fenil, 5-6-točlani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A1>; svaki R<A1>se nezavisno bira između OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cijano-C1-3alkil, HO-C1-3alkil, H2N-C1-3alkil, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, amino-sulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonil-amino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; Cy<A2>je C3-7cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil; pri čemu svaki 5-6-točlani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koja formiraju prsten, nezavisno izabrana između N, O i S; pri čemu su N i S izborno oksidovani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i 4-7 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da se formira karbonilna grupa; i pri čemu su C3-7cikloalkil, fenil, 5-6-točlani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A2>; svaki R<A2>je nezavisno izabran između OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cijano-C1-3alkil, HO-C1-3alkil, H2N-C1-3alkil, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, amino-karbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; Cy<A3>je C3-7cikloalkil, fenil, 5-6 točlani heteroaril, ili 4-7 člani heterocikloalkil; pri čemu svaki 5-6 točlani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil ima najmanje jedan atom ugljenika koji formira prsten i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koja formiraju prsten, nezavisno izabrana između N, O i S; pri čemu su N i S opciono oksidovani; pri čemu je atom ugljenika koji formira prsten C3-7cikloalkila i 4-7 članog heterocikloalkila opciono supstituisan sa okso da bi se formirala karbonilna grupa; i pri čemu su C3-7cikloalkil, fenil, 5-6 točlani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A3>; svaki R<A3>je nezavisno izabran između OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cijano-C1-3alkil, HO-C1-3alkil, H2N- C1-3alkil, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, amino-sulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonil-amino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; svaki R<C>je nezavisno izabran između OH, CN, halo, C1-4alkil, C1-3haloalkil, C1-4alkoksi, C1-3haloalkoksi, cijano-C1-3alkil, HO-C1-3alkil, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, karbamil, C1-4alkilkarbamil, di(C1-4alkil)karbamil, karboksi, C1-4alkilkarbonil, C1-4alkoksikarbonil, C1-4alkilkarbonilamino, C1-4alkilsulfonilamino, amino-sulfonil, C1-4alkilaminosulfonil i di(C1-4alkil)aminosulfonil; Cy<B>je
    pri čemu Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<B>; svaki R<B>se nezavisno bira između halo, C1-6alkil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, fenil, 5-6-članog heteroarila, 4-7-članog heterocikloalkila, CN, OR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>i NR<c2>C(O)OR<a2>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, fenil, 5-6 točlani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>; svaki R<11>se nezavisno bira između CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>OR<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O) NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>; svaki R<12>se nezavisno bira između halo, CN, NO2, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>OR<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O) NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>i S(O)2NR<c4>R<d4>; pri čemu navedeni C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, 5-6 točlani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; R<a1>, R<c1>i R<d1>je svaki nezavisno izabran između H, C1-6alkil i C1-6haloalkil; pri čemu navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; ili alternativno, R<c1>i R<d1>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7 članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; R<b1>se bira između C1-6alkila i C1-6haloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; R<e1>se bira između H, CN, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkilaminosulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil i di(C1-6alkil)aminosulfonil; svaki R<a2>, R<c2>i R<d2>se nezavisno bira između H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, 5-6-članog heteroarila i 4-7 članog heterocikloalkila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, 5-6 točlani heteroaril i 4-7 člani heterocikloalkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>; ili alternativno, bilo koji R<c2>i R<d2>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>; svaki R<b2>se nezavisno bira između C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, fenila, 5-6-članog heteroarila i 4-7-članog heterocikloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>; svaki R<a3>, R<c3>i R<d3>se nezavisno bira između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, fenil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkilen , fenil-C1-4alkilen, 5-6 člani heteroaril-C1-4alkilen i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-4alkilen; pri čemu navedeni C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, 5-6 točlani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkilen, fenil-C1-4alkilen, 5-6 točlani heteroaril-C1-4alkilen i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-4alkilen su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; ili alternativno, bilo koji R<c3>i R<d3>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b3>se nezavisno bira između C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, fenil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkilen, fenil-C1-4alkilen, 5-6-točlani heteroaril-C1-4alkilen i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-4alkilen, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<a4>, R<c4>i R<d4>, se nezavisno bira između H, C1-6alkila i C1-6haloalkila; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; ili alternativno, bilo koji R<c4>i R<d4>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom na koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<b4>se nezavisno bira između C1-6alkila i C1-6haloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<g>; svaki R<g>se nezavisno bira između OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cijano-C1-3alkil, HO-C1-3alkil, H2N- C1-3alkil, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil) amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil) karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonilamino, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil di(C1-6alkil)aminosulfonil, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil) aminokarbonilamino; i pri čemu se "cikloalkil" odnosi na nearomatične ciklične ugljovodonike uključujući ciklizovane alkil i/ili alkenil grupe, uključujući grupe koje imaju jedan ili više aromatičnih prstenova kondenzovanih sa cikloalkil prstenom; pod uslovom da: 1) A<1>-A<2>-A<3>nije Y-Y kada je jedno od A<1>, A<2>ili A<3>veza, ili Y-Y-Y; i 2) kada A<3>je -Y- ili -C1-3alkilen-Y- tada RA je H, C1-6alkil ili C1-6haloalkil, pri čemu je navedeni C1-6alkil ili C1-6haloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<1>je H, halo, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; ili (b) R<1>je C1-6alkil; ili (c) R<1>je A<2>-A<3>-R<A>; ili (d) R<1>je Cy<A3>-R<A>.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 2(c) i 2(d), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) Cy<A3>je C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril ili 4-7-člani heterocikloalkil; svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od R<A3>; ili (b) Cy<A3>je C3-6cikloalkil ili 4-6-člani heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od R<A3>; ili (c) Cy<A3>je piperidinil, cikloheksil, tetrahidropiranil, pirazolil, piridinil, azetidinil, ciklopropil ili morfolinil; svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od R<A3>; ili (d) Cy<A3>je piperidinil, cikloheksil ili tetrahidropiranil; svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od R<A3>; ili (e) Cy<A3>je
    pri čemu Cy<A3>-1, Cy<A3>-2 i Cy<A3>-3 su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<A3>.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<1>se bira između metil, etil
    ili (b) R<1>je
    ili (c) R<1>je
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 2(c) i 2(d), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<A>je C1-6alkil, CN, OR<a1>, NR<c1>R<d1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>ili S(O)2NR<c1>R<d1>; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od R<11>, pod uslovom da ako je R<A>vezan za atom azota, onda R<A>nije CN, OR<a1>ili NR<c1>R<d1>; ili (b) R<A>je C1-6alkil, CN, OR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>i S(O)2R<b1>; pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 supstituentom izabranim od R<11>, pod uslovom da ako je R<A>vezan za atom azota, onda R<A>nije CN ili OR<a1>.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) svaki R<11>je nezavisno OR<a3>; ili (b) svaki R<11>je nezavisno OH ili OCH3.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 2(c), 2(d), 5 i 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) Cy<A3>je piperidinil, cikloheksil, tetrahidropiranil, pirazolil, piridinil, azetidinil, ciklopropil ili morfolinil; svaki opciono supstituisan sa R<A>nezavisno izabranim od CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2OH, C(O) CH(CH3)OH, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH3), C(O)N(CH2CH3)2, C(O)NH(CH2CH3), C(O) N(CH3)(CH2CH3), CH2C(O)N(CH3)2, 1-metil-2-oksopirolidin-3-il, C(O)(ciklopropil), N(CH3)2i C(O)(morfolin-4-il); ili (b) Cy<A3>je piperidinil, cikloheksil ili tetrahidropiranil; svaki opciono supstituisan sa R<A>nezavisno izabranim od CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH (CH3)2, C(O)CH2OH, C(O) CH(CH3)OH, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH3), C(O)N(CH2CH3)2, C(O )NH(CH2CH3), C(O)N(CH3)(CH2CH3) i C(O)(morfolin-4-il).
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) svaki R<B>je nezavisno nesupstituisani fenil, 4-fluoro-fenil, 3-fluorofenil, 2-fluorofenil, CH2(fenil), CH(CH2OH)fenil, Br, Cl, CN, CH3, CHF2, CH2CH3, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH(OH)(CH3), OCH3, OCH2CH3, C(O)NH2, C(O)CH3, 2,5-difluorofenil, 3-piridinil, 2-piridinil, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 1-metil-1H-pirazol-5-il, 1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il, 1, 5-dimetil-1H-pirazol-3-il, 2-metiltiazol-5-il, cikloheksil, 3-cijanofenil, 5-metilizoksazol-3-il, 5-fluoropiridin-3-il, 5-fluoropiridin-2-il, 3-cijanofenil, CH2CN, tiazol-4-il, 6-metilpiridin-3-il, 2-metilpiridin-3-il, 6-metilpiridin-2-il, pirimidin-2-il, morfolin-4-il, ciklopropil, oksazol-2-il, CCCH(OH)(CH3) ili C(O)NH(4-fluoro-fenil); ili (b) svaki R<B>je nezavisno nesupstituisani fenil, 4-fluoro-fenil, 3-fluorofenil, 2-fluorofenil, 2-piridinil, (CH2)fenil, CH(CH2OH)fenil, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH3, OCH2CH3ili C(O)NH(4-fluoro-fenil).
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) Cy<B>je
    pri čemu su Cy<B>-1, Cy<B>-2, Cy<B>-3 i Cy<B>-10 svaki opciono supstituisani sa 1 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<B>; svaki R<B>je nezavisno metil, etil, izopropil, sek-butil, 2-piridinil ili fenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od R<12>; svaki R<12>se nezavisno bira između C1-6alkila, halo, fenila i OR<a4>; pri čemu su navedeni C1-6alkil i fenil svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe R<g>; svaki R<a4>je H ili C1-3alkil; i svaki R<g>se nezavisno bira od halo; ili (b) Cy<B>je
    pri čemu su Cy<B>-1, Cy<B>-2 i Cy<B>-3 svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 grupe nezavisno izabrane između nesupstituisanog fenila, 4-fluoro-fenila, 3-fluorofenila, 2-fluorofenila, 2-piridinila, CH2(fenil), CH(CH2OH)fenil, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH2CH3i OCH3; ili (c) Cy<B>je
    pri čemu Cy<B>-2 i Cy<B>-3 je svaki opciono supstituisan 1, 2 ili 3 grupe nezavisno izabrane od nesupstituisanog fenila, CH(CH3)2i 2-piridinila.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) svaki R<C>je nezavisno F, Cl ili metil; ili (b) svaki R<C>je F.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima formulu (IIg1) ili formulu (IIg2):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: (a) jedinjenje se bira između: N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-[(1R)-2-hidroksi-1-feniletil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-[(1R)-2-hidroksi-1-metiletil]-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-[(1R)-1-(hidroksimetil)propil] -2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-benzil-2-okso-1,2-dihidropiridin- 3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-metil-2-okso-1, 2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Aamino-7-(cis-4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1-fenil -1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1-fenil -1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-metilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin- 3 -karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-metilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1, 2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil]-2-okso-1-fenil-1,2 -dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-metilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil]-1-(4-fluorofenil)-2-okso - 1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-etilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil]-2-okso-1-fenil-1,2 -dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso -1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-( 4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1 ,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}- 1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2 -okso-1,2-dihidropiridin-3 -karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(cis-4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-okso- 1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-okso- 1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-(4-fluorofenil )- 2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1 -fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-4-[4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ] [1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[7-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[7-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil )-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[7-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil }-2-okso -1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[7-(1-Acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-( 4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Aamino-7-(cis-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1-fenil -1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Aamino-7-(trans-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1-fenil -1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(cis-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil) -2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-1-(4-fluorofenil) -2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N{4-[4-Amino-7-(cis-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-okso-1 -fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-okso- 1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(cis-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1 -(4 -fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-cijanocikloheksil)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-(4 -fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-2-okso-1-fenil-1, 2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2- okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil]-2-okso-1-fenil -1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil]-1-(4-fluorofenil) -2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; Metil 4-[4-amino-5-(4-{[(2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-il)karbonil]amino}fenil)pirolo [2,1-ƒ][1 ,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-karboksilat; Metil 4-{4-amino-5-[4-({[1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il]karbonil}amino) fenil]pirolo[2,1-ƒ]1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-karboksilat; Metil 4-[4-amino-5-(2-fluoro-4-{[(2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-il)karbonil]amino} fenil) pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-karboksilat; Metil 4-{4-amino-5-[2-fluoro-4-({[1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il]karbonil} amino)fenil] pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-karboksilat; N-(4-{4-Amino-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-2- okso-1-fenil- 1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-1 - (4-fluorofenil)-2-okso-1, 2-dihidropiridin-3 - karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}-3-fluorofenil) -2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}-3-fluorofenil) -1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-{1-[(dimetilamino)karbonil]piperidin-4-il}pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il) fenil] -2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-{1-[(dimetilamino)karbonil]piperidin-4-il}pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il) fenil] -1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-{1-[(dimetilamino)karbonil]piperidin-4-il}pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)-3 -fluorofenil]-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-{1-[(dimetilamino)karbonil]piperidin-4-il}pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)-3 -fluorofenil]-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}fenil)- 2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}fenil)- 1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}-3- fluorofenil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il} -3 - fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}fenil)- 2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}fenil)- 1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}-3- fluorofenil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il} -3 - fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]karbonil}piperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5- il] fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]karbonil}piperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5- il] fenil}-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]karbonil}piperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5- il]-3-fluorofenil}-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}fenil)- 1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid; i N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2, 1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin -3-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (b) jedinjenje se bira između: N-{4-[4-Amino-7-(cis-4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il] fenil}-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(trans-4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-2-okso-1-fenil -1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-okso-1- fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(4-hidroksicikloheksil)pirolo[2,1,ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-(4-fluorofenil)- 2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[7-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-2-okso -1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[7-(1-Acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirolo[2,1-ƒ][1,2, 4]triazin-5-il]-3-fluorofenil} -1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-piperidin-4-ilpirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil]-1-(4-fluorofenil) -2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-[4-(4-Amino-7-{1-[(dimetilamino)karbonil]piperidin-4-il}pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil]-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}-3-fluoro-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}-3-fluoro-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]karbonil}piperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il] fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]karbonil}piperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il] fenil}-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(1-{[etil(metil)amino]karbonil}piperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il]-3-fluorofenil}-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid; N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid; i N-(4-{4-Amino-7-[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il}-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (c) Jedinjenje se bira između: N-(4-(4-Amino-7-(1-(dimetilkarbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-(etil(metil)karbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-(dimetilkarbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-(etil(metil)karbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-(dimetilkarbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-(morfolin-4-karbonil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-(etil(metil)karbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(2-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-(dimetilkarbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(3- fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-(dimetilkarbamoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- etil-3-(3-fluorofenil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-etil-3-(3-fluorofenil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; i N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-2,5-diokso-1-fenil-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (d) jedinjenje se bira između: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)-3-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2),4]triazin-5-il)fenil)-3-(2,5-difluoro-fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)-3-metilfenil)-1- izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; (R)-N-(4-(4-Amino-7-(1-(2-hidroksipropanoil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il )fenil)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-(ciklopropankarbonil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- (2-hidroksipropil)-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-(2-(dimetilamino)-2-oksoetil)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-(1-metil-2-oksopirolidin-3-il)piperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2 ,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-amino-7-(6-(dimetilkarbamoil)-4-metilpiridin-3-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil) -1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; 4-Amino-5-(4-(3-(3-fluorofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamido)fenil)-N,N-dimetilpirolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-karboksamid; N(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-3 -(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-3 -(2-metiltiazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-cikloheksil-1 -izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(3- cijanofenil)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-ƒ][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-3 -(5-metilizoksazol-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(4-(dimetilamino) cikloheksil) pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1 -izopropil-2, 4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-(ciklopropankarbonil)azetidin-3-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(morfolinometil)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5'-fluoro-1-izopropil-2-metil-4-okso-1,4-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-(3-cijanofenil)-1-izopropil-6-metil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-1-(5-fluoropiridin-3-il)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-(cijanometil)-5'-fluoro-6-metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5'-fluoro-6-metil-2-okso-5-(tiazol-4-il)-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-okso-1-fenil-1,6-dihidro-[2,2'-bipiridin]-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6'-metil-6-okso-1-fenil-1,6-dihidro-[2,3'-bipiridin]-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-metil-6-okso-1-fenil-1,6-dihidro-[2,3'-bipiridin]-5-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2 ,4]triazin-5-il]fenil}-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-6-metil-2 -okso-1-fenil-5-pirimidin-2-il-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-6-metil-2-okso-1-fenil-5-pirimidin-2-il-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-{4-[4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]fenil}-6-metil-5 -morfolin-4-il-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-cijano-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N3-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3,5-dikarboksamid; 5-acetil-N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6 -metil-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-(5-fluoro-piridin-3-il)-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-7,7-dimetil-2,5-diokso-1-(piridin-3-il)-1,2, 5,6, 7, 8-heksahidrokinolin-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-(5-fluoro-piridin-3-il)-6,6-dimetil-2,5-diokso-1,2,5,6,7,8-heksahidrokinolin-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6 -metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid; i N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-ciklopropil- 6-metil-5-(oksazol-2-il)-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; ili (e) jedinjenje se bira između: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5'-fluoro-5,6-dimetil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-(cijanometil) -6-metil-2-okso-1-(piridin-2-il)-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-kloro-6 -metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(oksazol-2-il)-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-(difluoro-metil)-6-metil-2-okso-2H-[1,2'-bipiridin]-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-4-okso-5-(piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-(5-fluoro-piridin-3-il)-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6 -metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid; N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-hloro-6 -metil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5,6-dimetil-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-okso-2H-[1,3'-bipiridin]-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-bromo-6-(metoksimetil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-5-cijano-6-(etoksimetil)-2-okso-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-ciklopropil-2 ,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-ciklopropil-2 ,4-diokso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1'-ciklopropil- 2'-metil-4'-okso-1',4'-dihidro-[2,3'-bipiridin]-5'-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-ciklopropil-2,2'-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-ciklopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(5-fluoro-piridin-2-il)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-4-okso-5-(piridin-2-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-ciklopropil-6-metil-4-okso-5-(piridin-3-il)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-3-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-1-izopropil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; i N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil- 3-(6-metilpiridin-2-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5- il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[il)f] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  22. 22. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 17 do 21, za upotrebu u inhibiranju TAM kinaze.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 17 do 21, za upotrebu u inhibiranju AXL i MER kinaze.
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 17 do 21, za upotrebu u lečenju raka kod pacijenata.
  25. 25. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 24, pri čemu: (a) rak je izabran između hepatocelularnog karcinoma, raka mokraćne bešike, raka dojke, raka grlića materice, kolorektalnog karcinoma, raka endometrijuma, raka želuca, raka glave i vrata, raka bubrega, raka jetre, raka pluća, raka jajnika, raka prostate, raka jednjaka, raka žučne kese, raka pankreasa, raka štitne žlezde, raka kože, leukemije, multipl mijeloma, hroničnog limfocitnog limfoma, leukemije T ćelija odraslih, limfoma B-ćelija, akutne mijelogene leukemije, Hočkinovog ili ne-Hočkinovog limfoma, Waldenstromove makroglobulinemije, limfoma vlasastih ćelija, Burkitt limfoma, glioblastoma, melanoma i rabdomiosarkoma; (b) rak je rak pluća, rak prostate, rak debelog creva, rak dojke, melanom, karcinom bubrežnih ćelija, multip mijelom, rak želuca ili rabdomiosarkom; ili (c) rak je rak glave i vrata.
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 17 do 21, za upotrebu u lečenju sarkoma, pri čemu je sarkom izabran između hondrosarkoma, Ewingovog sarkoma, osteosarkoma, rabdomiosarkoma, angiosarkoma, fibrosarkoma, liposarkoma, miksoma, rabdomioma, rabdosarkoma, fibroma, lipoma, harmatoma i teratoma.
  27. 27. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 17 do 21, za upotrebu u medicini. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20231179A 2016-03-28 2017-03-27 Jedinjenja pirolotriazina kao inhibitori tam RS65129B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662314066P 2016-03-28 2016-03-28
US201662362934P 2016-07-15 2016-07-15
US201662438750P 2016-12-23 2016-12-23
PCT/US2017/024270 WO2017172596A1 (en) 2016-03-28 2017-03-27 Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
EP17715620.5A EP3436461B1 (en) 2016-03-28 2017-03-27 Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65129B1 true RS65129B1 (sr) 2024-02-29

Family

ID=58489114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231179A RS65129B1 (sr) 2016-03-28 2017-03-27 Jedinjenja pirolotriazina kao inhibitori tam

Country Status (31)

Country Link
US (6) US9981975B2 (sr)
EP (2) EP3436461B1 (sr)
JP (4) JP7034084B2 (sr)
KR (3) KR102483020B1 (sr)
CN (3) CN109348715B (sr)
AU (3) AU2017241524B2 (sr)
CL (1) CL2018002759A1 (sr)
CO (1) CO2018011550A2 (sr)
CR (1) CR20180516A (sr)
DK (1) DK3436461T3 (sr)
EC (3) ECSP18081153A (sr)
ES (1) ES2967866T3 (sr)
FI (1) FI3436461T3 (sr)
HR (1) HRP20231614T1 (sr)
HU (1) HUE064656T2 (sr)
IL (2) IL261957B (sr)
LT (1) LT3436461T (sr)
MD (1) MD3436461T2 (sr)
MX (1) MX2018011792A (sr)
MY (1) MY202022A (sr)
PE (1) PE20190175A1 (sr)
PH (1) PH12018502102A1 (sr)
PL (1) PL3436461T3 (sr)
PT (1) PT3436461T (sr)
RS (1) RS65129B1 (sr)
SG (2) SG11201808582RA (sr)
SI (1) SI3436461T1 (sr)
SM (1) SMT202300480T1 (sr)
TW (3) TWI876724B (sr)
UA (1) UA123785C2 (sr)
WO (1) WO2017172596A1 (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9708333B2 (en) 2015-08-12 2017-07-18 Incyte Corporation Fused bicyclic 1,2,4-triazine compounds as TAM inhibitors
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
KR102483020B1 (ko) * 2016-03-28 2023-01-04 인사이트 코포레이션 Tam 저해제로서의 피롤로트리아진 화합물
US12023319B2 (en) 2016-12-23 2024-07-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxylic acid aromatic amides
JOP20190156B1 (ar) 2016-12-23 2023-09-17 Bayer Pharma AG أميدات عطرية لحمض الكربوكسيليك بصفتها مضادات لمستقبلة البراديكينين b1
US20200197385A1 (en) 2017-08-23 2020-06-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for cancer containing axl inhibitor as active ingredient
MA50655B1 (fr) * 2017-09-27 2021-11-30 Incyte Corp Sels de dérivés de pyrrolotriazine utiles en tant qu'inhibiteurs de tam
US11826363B2 (en) 2017-10-13 2023-11-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for solid cancers, which comprises Axl inhibitor as active ingredient
US20210177828A1 (en) * 2018-01-17 2021-06-17 Nanjing Transthera Biosciences Co., Ltd. Tam family kinase /and csf1r kinase inhibitor and use thereof
SG11202007035YA (en) 2018-01-26 2020-08-28 Bristol Myers Squibb Co Aminopyrrolotriazines as kinase inhibitors
CN110627796B (zh) * 2018-06-21 2022-07-12 北京越之康泰生物医药科技有限公司 含氮杂环类衍生物及其在医药上的应用
AR117600A1 (es) 2018-06-29 2021-08-18 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de axl / mer
UY38349A (es) * 2018-08-30 2020-03-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina como inhibidores de cinasas tam y met
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
CN111689991B (zh) * 2019-03-13 2023-06-09 习峰 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CN110156836A (zh) * 2019-06-10 2019-08-23 成家钢 一种环丙基羰基亚甲基三苯基磷的制备方法
US20220289679A1 (en) * 2019-07-29 2022-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CN112409361B (zh) * 2019-08-23 2022-08-16 山东轩竹医药科技有限公司 Tam抑制剂及其用途
JP7542613B2 (ja) * 2019-09-06 2024-08-30 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ Ａｘｌとｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害活性を有する化合物およびその製造と使用
CN113336758B (zh) * 2020-03-03 2022-08-19 北京桦冠医药科技有限公司 化合物7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的一种新合成方法
WO2021178779A1 (en) * 2020-03-06 2021-09-10 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
CN111233870A (zh) * 2020-03-11 2020-06-05 中国科学技术大学 用于快速制备瑞德西韦药物中间体的方法
CN113683629B (zh) * 2020-05-18 2023-07-04 北京范恩柯尔生物科技有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2022007921A1 (zh) * 2020-07-10 2022-01-13 北京范恩柯尔生物科技有限公司 三嗪类化合物及其组合物和用途
WO2022166610A1 (zh) * 2021-02-05 2022-08-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一类哒嗪酮杂环化合物及其制备方法和用途
WO2023016296A1 (zh) * 2021-08-12 2023-02-16 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一类杂环化合物及其制备方法和用途
TW202330519A (zh) * 2021-09-29 2023-08-01 香港商德琪研發有限公司 作為ｔａｍ抑制劑的吡唑并吡啶化合物
JP2025502358A (ja) * 2022-01-12 2025-01-24 シェンゼン イオノヴァ ライフ サイエンス カンパニー リミテッド Ｈｐｋ１阻害剤としてのヘテロアリール化合物およびその使用方法
WO2023155886A1 (en) * 2022-02-17 2023-08-24 Shanghai Antengene Corporation Limited Pyrazolopyridine compounds as tam inhibitors
US20260069610A1 (en) 2022-09-09 2026-03-12 University Of Rochester Inhibition of efferocytosis as a treatment to prevent bone loss and increase bone density and strength

Family Cites Families (221)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5156840A (en) 1982-03-09 1992-10-20 Cytogen Corporation Amine-containing porphyrin derivatives
US5057313A (en) 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
US4908056A (en) 1986-04-25 1990-03-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic acyl sulfonamides
JP3101690B2 (ja) 1987-03-18 2000-10-23 エス・ビィ・２・インコーポレイテッド 変性抗体の、または変性抗体に関する改良
EP0352575A3 (de) 1988-07-28 1991-08-21 Bayer Ag Substituierte anellierte Pyrrole
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
JPH0395163A (ja) 1989-09-08 1991-04-19 Daicel Chem Ind Ltd ２．２．４．４．６―ペンタメチル―２．３．４．５―テトラヒドロピリミジンの製造法
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
ATE207080T1 (de) 1991-11-25 2001-11-15 Enzon Inc Multivalente antigen-bindende proteine
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
IT1269176B (it) 1994-01-11 1997-03-21 Isagro Srl Eterobicicli ad attivita' fungicida
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
ES2176484T3 (es) 1995-08-18 2002-12-01 Morphosys Ag Bancos de proteinas/(poli)peptidos.
US20020077461A1 (en) 1996-04-24 2002-06-20 Soren Bjorn Pharmaceutical formulation
EP1047761A1 (en) 1997-10-14 2000-11-02 The Procter & Gamble Company Hard surface cleaning compositions comprising mid-chain branched surfactants
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
MXPA02002938A (es) * 1999-09-17 2004-12-06 Abbott Gmbh & Co Kg Inhibidores de cinasa como agentes agentes terapeuticos.
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
NZ514403A (en) 1999-12-27 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Fused-ring compounds and use thereof as drugs
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
EA010184B1 (ru) 2001-04-06 2008-06-30 Уайт Применение противоопухолевых комбинаций рапамицина с гемцитабином или 5-фторурацилом
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
GB0221697D0 (en) 2002-09-18 2002-10-30 Unilever Plc Novel compouds and their uses
AU2003272175A1 (en) 2002-10-21 2004-05-04 Aprea Ab Reactivation of wild type p53 in human tumour cells by a low molecular weight compound
LT1576138T (lt) 2002-11-15 2017-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija
CA2512729C (en) 2003-01-09 2014-09-16 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant fc regions and methods of using same
WO2004065416A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
WO2004072266A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Kalobios Inc. Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement
WO2004082606A2 (en) 2003-03-13 2004-09-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Fused pyrrole compounds
US7381825B2 (en) 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
ATE454886T1 (de) 2003-03-26 2010-01-15 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
EP1639014B1 (en) 2003-06-13 2010-09-22 Biogen Idec MA Inc. Aglycosyl anti-cd154 (cd40 ligand) antibodies and uses thereof
FR2857966A1 (fr) 2003-07-24 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
AU2004266159A1 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Biogen Idec Ma Inc. Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same
WO2005025515A2 (en) 2003-09-12 2005-03-24 California Institute Of Technology Proteasome pathway inhibitors and related methods
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
EP2168968B1 (en) 2004-04-02 2017-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
UY28931A1 (es) 2004-06-03 2005-12-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirrolotriazina utiles para tratar trastornos hiper-proliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis
TW200613306A (en) * 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
US20070043057A1 (en) 2005-02-09 2007-02-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
US20070015771A1 (en) 2004-07-29 2007-01-18 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
JP5116687B2 (ja) 2005-11-02 2013-01-09 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト がんおよび他の過剰増殖性疾患の処置のためのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤
ES2365869T3 (es) * 2005-11-17 2011-10-11 OSI Pharmaceuticals, LLC COMPUESTOS BICÍCLICOS FUSIONADOS INHIBIDORES DE LA mTOR.
US7514435B2 (en) 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2007064932A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Bayer Healthcare Llc. Pyrrolotriazine derivatives useful for treating cancer through inhibition of aurora kinase
WO2007064931A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Bayer Healthcare Llc Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2007070872A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
ES2545907T3 (es) 2005-12-29 2015-09-16 Abbvie Inc. Inhibidores de proteína quinasa
AU2007238690B2 (en) 2006-04-12 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4, 5-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-f] pteridines as protein kinase PLK1 inhibitors for the treatment of proliferative disorders
CA2649288C (en) 2006-04-19 2015-11-24 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
WO2007125315A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP2009537632A (ja) 2006-05-19 2009-10-29 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 過剰増殖性障害および血管新生障害の処置に有用なピリドンカルボキサミド誘導体
CA2655720A1 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Schering Corporation Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
WO2008045978A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pinane-substituted pyrimidinediamine derivatives useful as axl inhibitors
RS54510B1 (sr) * 2006-11-22 2016-06-30 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze
CA2673111A1 (en) 2006-12-07 2008-06-19 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
CN101646671A (zh) 2006-12-14 2010-02-10 弗特克斯药品有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物
WO2008083353A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic aryl and bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
CA2710046C (en) 2006-12-29 2016-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N3-heteroaryl substituted triazoles and n5-heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
EP2078010B1 (en) 2006-12-29 2014-01-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
MX2009007333A (es) 2007-01-12 2009-08-31 Biocryst Pharm Inc Analogos de nucleosidos antivirales.
WO2008098139A2 (en) 2007-02-07 2008-08-14 The Regents Of The University Of Colorado Axl tyrosine kinase inhibitors and methods of making and using the same
MX2009010556A (es) 2007-03-29 2009-10-22 Panacea Biotec Ltd Formas de dosificacion modificada de tacrolimus.
US8124759B2 (en) 2007-05-09 2012-02-28 Abbott Laboratories Inhibitors of protein kinases
HRP20120914T1 (hr) 2007-05-10 2012-12-31 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Spojevi tetrahidrofuro[3,4-d]dioksolana, namijenjeni upotrebi u lijeäśenju virusnih infekcija i raka
EP2116532B1 (en) 2007-06-12 2011-12-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Azapeptide derivatives as HIV protease inhibitors
EP2173338A1 (en) 2007-07-06 2010-04-14 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
US20090274698A1 (en) 2007-07-06 2009-11-05 Shripad Bhagwat Combination anti-cancer therapy
AU2008287339A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-(9-(3, 3-difluorocyclopentyl) -5, 7, 7-trimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyrimido [4, 5-b][1, 4] diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide Derivatives as Inhibitors of the Human Protein Kinases PLK1 to PLK4 for the Treatment of Proliferative Diseases
CA2700489A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Bayer Healthcare Llc Pyrrolotriazine derivatives useful for treating cancer through inhibition of aurora kinase
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JP2011500778A (ja) 2007-10-25 2011-01-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリジン及びピラジン誘導体−０８３
EP2205592B1 (en) 2007-10-26 2013-05-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic aryl substituted triazoles and polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
EA201001030A1 (ru) 2007-12-19 2011-02-28 Амген Инк. Конденсированные соединения пиридина, пиримидина и триазина в качестве ингибиторов клеточного цикла
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
EP2276763A1 (en) 2008-03-19 2011-01-26 OSI Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor salt forms
RU2010146474A (ru) 2008-04-16 2012-05-27 Макс-Планк-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Виссеншафтен Е.Ф. (De) Производные хинолина в качестве ингибиторов axl киназ
HUE025528T2 (en) 2008-04-23 2016-05-30 Gilead Sciences Inc 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
AU2009271658B2 (en) 2008-06-23 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors
KR20110018376A (ko) 2008-06-23 2011-02-23 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 이루어지는 발광 소자
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
JP5613156B2 (ja) 2008-07-09 2014-10-22 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｘｌ阻害剤として有用な架橋二環ヘテロアリール置換トリアゾール
ES2537480T3 (es) 2008-07-09 2015-06-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos útiles como inhibidores de Axl
US20120230991A1 (en) 2008-07-29 2012-09-13 Douglas Kim Graham Methods and compounds for enhancing anti-cancer therapy
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
WO2010025073A1 (en) 2008-08-28 2010-03-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydroimidazo [ 1, 5-f] pteridines as polo-like kinase inhibitors
EP2350317A4 (en) 2008-10-20 2012-06-27 Univ Colorado Regents BIOLOGICAL MARKERS FOR PREDICTING THE ANTICIPATE RESPONSE TO INSULINARY GROWTH FACTOR 1 RECEPTOR KINASE INHIBITORS
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
ES2539620T3 (es) 2008-12-19 2015-07-02 Cephalon, Inc. Pirrolotriazina como inhibidor de ALK y de JAK2
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
TW201041892A (en) 2009-02-09 2010-12-01 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
KR20100101055A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
US8765754B2 (en) 2009-04-29 2014-07-01 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
KR101763656B1 (ko) 2009-06-29 2017-08-01 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ3ｋ 저해물질로서의 피리미디논
EP2459191A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CN102596958A (zh) 2009-09-21 2012-07-18 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的2’-氟代carba-核苷类似物
MX2012003126A (es) 2009-09-21 2012-06-19 Gilead Sciences Inc Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CN103492391A (zh) 2009-09-25 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备用作蛋白激酶抑制剂的嘧啶衍生物的方法
IL266563B (en) 2009-10-06 2022-09-01 Millennium Pharm Inc Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
EP2311809A1 (en) 2009-10-16 2011-04-20 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinolinyloxyphenylsulfonamides
US8604217B2 (en) 2009-11-12 2013-12-10 Selvita S.A. Compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
TW201130842A (en) 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
WO2011123493A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
CN102471342A (zh) 2010-05-05 2012-05-23 沃泰克斯药物股份有限公司 用作PKC-θ抑制剂的4取代的吡唑并吡啶类
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
US9290499B2 (en) 2010-05-19 2016-03-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
GB2480814A (en) 2010-06-01 2011-12-07 Summit Corp Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease
AU2011282241B2 (en) 2010-07-19 2015-07-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
ES2524356T3 (es) 2010-07-22 2014-12-05 Gilead Sciences, Inc. Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae
EP2423208A1 (en) 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
US20120077814A1 (en) 2010-09-10 2012-03-29 Zhong Wang Sulfonamide, sulfamate, and sulfamothioate derivatives
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 吉李德科學股份有限公司 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
KR20130099064A (ko) 2010-09-29 2013-09-05 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 (아자)인돌리진 유도체 및 그 의약용도
EP2625178A4 (en) 2010-10-08 2014-04-30 Biota Europe Ltd BACTERIA TOPOISOMERASE II FOR INHIBITING 2-ETHYL CARBAMOYLAMINE-1,3-BENZOTHIAZOL-5-YLENE
CN103403010A (zh) 2010-10-08 2013-11-20 依兰制药公司 Polo样激酶的抑制剂
ITRM20100537A1 (it) 2010-10-12 2012-04-12 Consiglio Nazionale Ricerche Aptamero inibitore del recettore tirosina chinasi axl per uso in terapia
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
EP3660016A1 (en) 2010-12-20 2020-06-03 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
RU2568258C2 (ru) 2011-02-28 2015-11-20 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд Замещенные соединения хинолина и способы их использования
EP2937349B1 (en) 2011-03-23 2016-12-28 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
ES2759615T3 (es) 2011-04-01 2020-05-11 Univ Utah Res Found Análogos de N-fenilpirimidina-2-amina sustituidos como inhibidores de la quinasa AXL
JP6047149B2 (ja) 2011-05-04 2016-12-21 インテリカイン， エルエルシー 併用の医薬組成物およびその使用
WO2012154608A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine, Llc Reactive mtor and pi3 kinase inhibitors and uses thereof
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
PL2710005T3 (pl) 2011-05-17 2017-07-31 Principia Biopharma Inc. Inhibitory kinazy tyrozynowej
ES2770550T3 (es) 2011-05-17 2020-07-02 Univ California Inhibidores de quinasa
AR086913A1 (es) 2011-06-14 2014-01-29 Novartis Ag 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-n-[5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida amorfa, forma de dosificacion que la contiene y metodo para prepararlas
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
SG195100A1 (en) 2011-07-01 2013-12-30 Bayer Ip Gmbh Hydroxymethylaryl-substituted pyrrolotriazines as alk1 inhibitors
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
PT3513793T (pt) 2011-09-02 2021-05-10 Incyte Holdings Corp Heterociclilaminas como inibidores de pi3k
DK2758052T3 (en) 2011-09-18 2018-05-28 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition comprising an HDAC inhibitor and a cyclopolysaccharide
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
MX2014004086A (es) 2011-10-03 2014-09-22 Univ North Carolina Compuestos de pirrolopirimidina para el tratamiento del cancer.
WO2013070976A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Intellikine, Llc Treatment regimens using multiple pharmaceutical agents
SG11201402004YA (en) 2011-11-14 2014-05-29 Cephalon Inc Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors
JP6130391B2 (ja) 2011-11-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン
US9522892B2 (en) 2011-11-29 2016-12-20 Perosphere Inc. Anticoagulant reversal agents
EP2788000B1 (en) 2011-12-06 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
UY34484A (es) 2011-12-15 2013-07-31 Bayer Ip Gmbh Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos
CN104159900B (zh) 2011-12-15 2016-08-24 拜耳知识产权有限责任公司 取代的苯并噻吩基-吡咯并三嗪及其在癌症治疗中的用途
DK2810937T3 (en) 2012-01-31 2017-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd PYRIDONE DERIVATIVES
CN104080789B (zh) 2012-01-31 2016-05-11 南京奥昭生物科技有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
JP6082033B2 (ja) 2012-02-23 2017-02-15 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよびその使用
WO2013151975A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Northeastern University Compositions and methods for the inhibition of methyltransferases
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
WO2013162061A1 (ja) 2012-04-26 2013-10-31 第一三共株式会社 二環性ピリミジン化合物
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
WO2013191965A1 (en) 2012-06-18 2013-12-27 Principia Biopharma Inc. Reversible covalent pyrrolo- or pyrazolopyrimidines useful for the treatment cancer and autoimmune diseases
EP2861596B1 (en) 2012-06-19 2019-03-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
EP2865671B1 (en) 2012-06-22 2017-11-01 Sumitomo Chemical Company, Ltd Fused heterocyclic compound
WO2014022569A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
WO2014035140A2 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity
EP2892534B8 (en) 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014042433A2 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity
JP2015532287A (ja) 2012-09-26 2015-11-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｉｒｅ１の調節
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2909209B1 (en) 2012-10-17 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
EP2909211A4 (en) 2012-10-17 2016-06-22 Univ North Carolina PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
JP2016504284A (ja) 2012-11-16 2016-02-12 バイオクリスト ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッドＢｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 抗ウイルス性アザ糖を含有するヌクレオシド
JP6218848B2 (ja) 2012-11-20 2017-10-25 プロキナーゼ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング プロテインキナーゼ阻害剤としてのチオエーテル誘導体
US20150353542A1 (en) 2013-01-14 2015-12-10 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
CA2898440A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors
WO2014113942A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US20140357636A1 (en) 2013-02-21 2014-12-04 Wayne Rothbaum Treatment of Skeletal-Related Disorders
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
TW201522337A (zh) 2013-03-12 2015-06-16 Arqule Inc 經取代之三環吡唑並－嘧啶化合物類
TWI649308B (zh) 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物
CA2922058A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Medivation Technologies, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
WO2015066371A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Forum Pharmaceuticals, Inc. SPIRO-OXADIAZOLINE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α-7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
JP6493218B2 (ja) 2013-11-08 2019-04-03 小野薬品工業株式会社 ピロロピリミジン誘導体
WO2015081783A1 (zh) 2013-12-06 2015-06-11 江苏奥赛康药业股份有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其制备方法和用途
WO2015132799A2 (en) * 2014-02-03 2015-09-11 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds
US9936723B2 (en) 2014-02-12 2018-04-10 Senomyx, Inc. Process for the synthesis of substituted 1-benzyl-3-(1-(isoxazol-4-ylmethyl)-1h-pyrazol-4-yl)imidazolidine-2,4-diones
GB201420285D0 (en) 2014-11-14 2014-12-31 Bergenbio As Process
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
US9840503B2 (en) 2015-05-11 2017-12-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE068868T2 (hu) 2015-07-30 2025-02-28 Macrogenics Inc PD-1-hez kötõdõ molekulák és alkalmazásukra szolgáló eljárások
US9708333B2 (en) 2015-08-12 2017-07-18 Incyte Corporation Fused bicyclic 1,2,4-triazine compounds as TAM inhibitors
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
US20180296561A1 (en) 2015-10-07 2018-10-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill The Methods For Treatment Of Tumors
WO2017065183A1 (ja) 2015-10-13 2017-04-20 日本農薬株式会社 オキシム基を有する縮合複素環化合物又はその塩類及び該化合物を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
EP3373932B1 (en) 2015-11-14 2022-03-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystalline form of a substituted quinoline compound and pharmaceutical compositions thereof
JP6905662B2 (ja) 2015-11-14 2021-07-21 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換キノリン化合物の結晶形およびその医薬組成物
KR102483020B1 (ko) 2016-03-28 2023-01-04 인사이트 코포레이션 Tam 저해제로서의 피롤로트리아진 화합물
TWI833686B (zh) 2016-04-22 2024-03-01 美商英塞特公司 Lsd1 抑制劑之調配物
US10138248B2 (en) 2016-06-24 2018-11-27 Incyte Corporation Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as PI3K-γ inhibitors
JOP20170153A1 (ar) 2016-07-15 2019-01-30 Lilly Co Eli نظائر urocortin-2 جديدة معدلة بحمض دهني لعلاج داء السكري وأمراض الكلى المزمنة
EP3484524B1 (en) 2016-07-15 2022-11-09 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of smn2
JOP20190257A1 (ar) 2017-04-28 2019-10-28 Novartis Ag مركبات أريل غير متجانسة ثنائية الحلقة مندمجة 6-6 واستخدامها كمثبطات lats
MA50655B1 (fr) 2017-09-27 2021-11-30 Incyte Corp Sels de dérivés de pyrrolotriazine utiles en tant qu'inhibiteurs de tam
AR117600A1 (es) 2018-06-29 2021-08-18 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de axl / mer
WO2021178779A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190013721A (ko) 2019-02-11
AU2021245220A1 (en) 2021-11-04
JP7500819B2 (ja) 2024-06-17
JP2019510043A (ja) 2019-04-11
AU2021245220B2 (en) 2023-11-23
US20180327412A1 (en) 2018-11-15
MY202022A (en) 2024-03-29
CO2018011550A2 (es) 2018-12-14
KR102558066B1 (ko) 2023-07-25
KR102483020B1 (ko) 2023-01-04
US20170275290A1 (en) 2017-09-28
FI3436461T3 (fi) 2024-01-16
JP7834804B2 (ja) 2026-03-24
AU2024201172C1 (en) 2025-09-25
KR20230008241A (ko) 2023-01-13
AU2017241524A1 (en) 2018-11-15
IL293496A (en) 2022-08-01
KR102744951B1 (ko) 2024-12-23
WO2017172596A1 (en) 2017-10-05
MX2018011792A (es) 2019-07-04
TWI876724B (zh) 2025-03-11
KR20230111268A (ko) 2023-07-25
JP7034084B2 (ja) 2022-03-11
BR112018069612A2 (pt) 2019-01-22
MD3436461T2 (ro) 2024-05-31
US10442810B2 (en) 2019-10-15
JP7271750B2 (ja) 2023-05-11
CN114456175B (zh) 2024-09-03
US20200131185A1 (en) 2020-04-30
US10844069B2 (en) 2020-11-24
SG10202009423QA (en) 2020-11-27
US20240124463A1 (en) 2024-04-18
US12415809B2 (en) 2025-09-16
CN109348715A (zh) 2019-02-15
EP3436461A1 (en) 2019-02-06
IL261957B (en) 2022-07-01
ES2967866T3 (es) 2024-05-06
CN114456176B (zh) 2024-08-30
PT3436461T (pt) 2024-01-23
AU2017241524B2 (en) 2021-07-08
US11591338B2 (en) 2023-02-28
AU2024201172A1 (en) 2024-03-14
HRP20231614T1 (hr) 2024-03-15
ECSP21008112A (es) 2021-07-30
SMT202300480T1 (it) 2024-01-10
IL261957A (en) 2018-10-31
TWI828027B (zh) 2024-01-01
PE20190175A1 (es) 2019-02-01
CN109348715B (zh) 2021-12-31
UA123785C2 (uk) 2021-06-02
CA3019145A1 (en) 2017-10-05
JP2022084663A (ja) 2022-06-07
LT3436461T (lt) 2024-03-12
TW202241903A (zh) 2022-11-01
HUE064656T2 (hu) 2024-04-28
SI3436461T1 (sl) 2024-03-29
EP3436461B1 (en) 2023-11-01
US9981975B2 (en) 2018-05-29
CN114456176A (zh) 2022-05-10
IL293496B1 (en) 2023-01-01
JP2023106404A (ja) 2023-08-01
PH12018502102A1 (en) 2019-07-29
US20210147430A1 (en) 2021-05-20
IL293496B2 (en) 2023-05-01
US20260042765A1 (en) 2026-02-12
EP4321513A3 (en) 2024-05-08
TWI753892B (zh) 2022-02-01
PL3436461T3 (pl) 2024-03-18
DK3436461T3 (da) 2024-01-02
JP2024133478A (ja) 2024-10-02
NZ747736A (en) 2024-12-20
TW202436299A (zh) 2024-09-16
SG11201808582RA (en) 2018-10-30
ECSP24026455A (es) 2024-07-31
ECSP18081153A (es) 2019-02-28
CR20180516A (es) 2019-03-05
TW201738246A (zh) 2017-11-01
CL2018002759A1 (es) 2019-02-15
EP4321513A2 (en) 2024-02-14
AU2024201172B2 (en) 2026-04-02
CN114456175A (zh) 2022-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12415809B2 (en) Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
HK40109049A (en) Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
CA3019145C (en) Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
HK40002977B (en) Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
HK40002977A (en) Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
EA053196B1 (ru) Соединения пирролотриазина в качестве ингибиторов tam