RS65143B1 - Postupci izrade i upotrebe pde9 inhibitora - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze inhibitora fosfodiesteraze tipa 9 specifičnog za ciklični gvanilat monofosfat (cGMP) (u daljem tekstu: inhibitor PDE9).

STANJE TEHNIKE

[0002] Fosfodiesteraze (PDE) su porodica enzima koji razgrađuju ciklične nukleotide i time regulišu ćelijske nivoe sekundarnih informatora u celom telu. PDE predstavljaju atraktivne mete leka, što dokazuju brojna jedinjenja koja su uvedena u kliničko testiranje i tržište. PDE su kodirani od strane 21 gena koji su funkcionalno razdvojeni u 11 porodica koje se razlikuju u pogledu kinetičkih svojstava, selektivnosti supstrata, ekspresije, obrasca lokalizacije, aktivacije, faktora regulacije i osetljivosti inhibitora. Funkcija PDE je razgradnja cikličnih nukleotidnih monofosfata cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) i/ili gvanozin monofosfata (cGMP), koji su važni unutarćelijski medijatori uključeni u brojne vitalne procese, uključujući kontrolu neurotransmisije i kontrakcije i relaksacije glatkih mišića.

[0003] PDE9 je specifičan za cGMP (Km za cAMP je >1000 puta veća od Km za cGMP) i pretpostavlja se da je ključni igrač u regulisanju nivoa cGMP jer ima najnižu Km među PDE za ovaj nukleotid. PDE9 se eksprimira u celom mozgu na niskim nivoima sa potencijalom za regulaciju bazalnog cGMP.

[0004] Patent WO 2012/040230 obelodanjuje inhibitore PDE9 sa okosnicom imidazotriazinona za upotrebu kao lek u lečenju bolesti povezanih sa PDE9, uključujući CNS i neurodegenerativne poremećaje.

[0005] I patent WO 2008/139293 i patent WO 2010/084438 obelodanjuju aminoheterociklična jedinjenja koja su inhibitori PDE9 i njihovu upotrebu u lečenju neurodegenerativnih i kognitivnih poremećaja.

[0006] Na periferiji, ekspresija PDE9 je najveća u prostati, crevima, bubrezima i hematopoetskim ćelijama, omogućavajući terapijski potencijal u različitim indikacijama koje nisu CNS.

[0007] Patent WO2017/005786 obelodanjuje 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-3-tetrahidropiran-4-il-7H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-on za upotrebu u lečenju bolesti srpastih ćelija.

SAŽETAK PRONALASKA

[0008] Ovaj pronalazak je definisan u patentnim zahtevima.

[0009] Ovaj pronalazak pruža postupak za izradu PDE9 inhibitora 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-3-tetrahidropiran-4-il-7H-imidazo [1,5-a] pirazin-8-on (Jedinjenje P3.1), za koji je pokazano da ima nisku penetraciju kroz krvno-moždanu barijeru i stoga može biti posebno koristan za lečenje perifernih bolesti kao što su benigna hiperplazija prostate (BPH), disfunkcionalna bolest epitela urinarnog trakta, erektilna disfunkcija, dijabetes tipa 2 i bolest srpastih ćelija (SCD). Dalje, inhibitor PDE9 sintetizovan postupkom prema ovom pronalasku je značajno jači inhibitor PDE9 od inhibitora PDE1. Ova selektivnost inhibicije PDE je važna jer je PDE1 eksprimiran u srcu i testisima i smatra se da je inhibicija ovih izoformi PDE1 potencijalni uzrok kardiovaskularnih i reproduktivnih neželjenih efekata.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

I. Jedinjenje

[0010] Jedan aspekt ovog pronalaska pruža postupak sinteze jedinjenja koje inhibira PDE9 ili inhibitora PDE9 koji se mogu koristiti za lečenje bolesti srpastih ćelija (SCD). Pokazalo se da inhibitor PDE9 sintetizovan postupkom prema ovom pronalasku ima nisku penetraciju kroz krvno-moždane barijere i stoga može biti posebno koristan za lečenje perifernih bolesti kao što su benigna hiperplazija prostate (BPH), bolest epitelijalne disfunkcije urinarnog trakta, erektilna disfunkcija, dijabetes tipa 2 i bolest srpastih ćelija (SCD). Dalje, inhibitor PDE9 sintetizovan postupkom prema ovom pronalasku je značajno jači inhibitor PDE9 od inhibitora PDE1. Ova selektivnost inhibicije PDE je važna jer se PDE1 eksprimira u srcu i testisima i smatra se da je inhibicija ovih izoformi PDE1 potencijalni uzrok kardiovaskularnih i reproduktivnih neželjenih efekata.

PDE9 inhibitori

[0011] U kontekstu predmetnog pronalaska, jedinjenje se smatra inhibitorom PDE9 ako količina potrebna da se dostigne nivo IC50bilo koje od tri izoforme PDE9 je 10 mikromola ili manje, poželjno manje od 9 mikromola, kao što je 8 mikromola ili manje, kao što je 7 mikromola ili manje, kao što je 6 mikromola ili manje, kao što je 5 mikromola ili manje, kao što je 4 mikromola ili manje, kao što je 3 mikromola ili manje, poželjnije 2 mikromola ili manje, kao što je 1 mikromol ili manje, posebno 500 nM ili manje. U poželjnim otelotvorenjima, potrebna količina PDE9 inhibitora potrebna da se dostigne nivo IC50PDE9 je 400 nM ili manje, kao što je 300 nM ili manje, 200 nM ili manje, 100 nM ili manje, ili čak 80 nM ili manje, kao što je 50 nM ili manje, na primer 25 nM ili manje.

[0012] U celoj ovoj primeni oznake IC50i IC50 se koriste naizmenično.

[0013] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE9 sintetizovan postupkom prema predmetnom pronalasku ima nisku ili nikakvu penetraciju kroz krvno-moždanu barijeru. Na primer, odnos koncentracije PDE9 inhibitora koji je sintetizovan postupkom prema predmetnom pronalasku, u mozgu i koncentracije istog u plazmi (odnos mozak/plazma) može biti manji od oko 0,50, oko 0,40, oko 0,30, oko 0,20, oko 0,10, oko 0,05, oko 0,04, oko 0,03, oko 0,02 ili oko 0,01. Odnos mozak/plazma se može meriti 30 minuta ili 120 minuta nakon primene PDE9 inhibitora.

Izomerni oblici

[0014] Kada jedinjenja sadrže jedan ili više hiralnih centara, pozivanje na bilo koje od jedinjenja će, osim ako nije drugačije navedeno, obuhvatiti enantiomerno ili dijastereomerno čisto jedinjenje, kao i smeše enantiomera ili dijastereomera u bilo kom odnosu.

Neograničavajuća otelotvorenja pronalaska

[0015] U tabeli 1 navedena su referentna jedinjenja i jedinjenje sintetizovano postupkom prema pronalasku, kao i određene odgovarajuće IC50 vrednosti (nM). Dalje, navedena je koncentracija jedinjenja u plazmi i mozgu, određena kako je opisano u odeljku „Penetracija kroz krvno-moždane barijere“.

Tabela 1: Jedinjenja, vrednosti IC50 i koncentracija u plazmi/mozgu

II. Farmaceutski sastav

[0016] Farmaceutski sastav može da sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja sintetizovanog postupkom prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Farmaceutski prihvatljive soli

[0017] Jedinjenje može da formira farmaceutski prihvatljivu so. Takve soli uključuju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Kisele adicione soli uključuju soli neorganskih kiselina, kao i organskih kiselina.

[0018] Reprezentativni primeri pogodnih neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, fosfornu, sumpornu, sulfaminsku, azotnu kiselinu i slično. Reprezentativni primeri odgovarajućih organskih kiselina uključuju mravlju, sirćetnu, trihlorosirćetnu, trifluorosirćetnu, propionsku, benzoevu, cimetnu, limunsku, fumarnu, glikolnu, itakonsku, mlečnu, metansulfonsku, maleinsku, jabučnu, malonsku, bademovu, oksalnu, pikrinsku, piruvinsku, salicilnu, ćilibarnu, metan sulfonsku, etansulfonsku, vinsku, askorbinsku, pamoinsku, bismetilen salicilnu, etandisulfonsku, glukonsku, citrakonsku, asparaginsku, stearinsku, palmitinsku, EDTA, glikolnu, p-aminobenzoevu, glutaminsku, benzensulfonsku, p-toluensulfonske kiseline, teofilin sirćetne kiseline, kao i 8-haloteofiline, na primer 8-bromteofilin i slično. Dalji primeri farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselih adicionih soli uključuju farmaceutski prihvatljive soli navedene u Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci.1977, 66, 2.

[0019] Štaviše, jedinjenje sintetizovano postupkom prema ovom pronalasku može postojati u nesolvatizovanom kao i u solvatizovanom obliku sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračem kao što su voda, etanol i slično. Generalno, solvatizovani oblici se smatraju ekvivalentni nesolvatizovanim oblicima za potrebe ovog pronalaska.

[0020] Jedinjenje sintetizovano postupkom prema pronalasku može se primenjivati samostalno ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, razblaživačima ili ekscipijensima, u jednoj ili više doza. Farmaceutski sastavi mogu biti formulisani sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, kao i sa bilo kojim drugim poznatim adjuvansima i ekscipijensima u skladu sa konvencionalnim tehnikama kao što su one objavljene u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013.

[0021] Farmaceutski sastavi mogu biti posebno formulisani za primenu bilo kojim pogodnim putem kao što su oralni, rektalni, nazalni, pulmonalni, topikalni (uključujući bukalni i sublingvalni), transdermalni, intracisternalni, intraperitonealni, vaginalni i parenteralni (uključujući supkutani, intramuskularni, intratekalni, intravenski i intradermalni) put. Biće cenjeno da će putanja zavisiti od opšteg zdravlja i starosti ispitanika koji će se lečiti, prirode stanja koje će se lečiti i aktivnog sastojka.

[0022] Farmaceutski sastavi za oralnu primenu uključuju čvrste oblike doziranja kao što su kapsule, tablete, dražeje, pilule, pastile, praškovi i granule. Po potrebi, sastavi se mogu pripremiti sa premazima kao što su enterički premazi ili se mogu formulisati tako da obezbede kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka kao što je trajno ili produženo oslobađanje u skladu sa metodama koje su dobro poznate u struci. Tečni oblici doziranja za oralnu primenu obuhvataju rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe i eliksire.

[0023] Farmaceutski sastavi za parenteralnu primenu uključuju sterilne vodene i nevodene injekcione rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, kao i sterilne praškove koji se rekonstituišu u sterilnim injekcionim rastvorima ili disperzijama pre upotrebe. Drugi pogodni oblici primene uključuju, ali nisu ograničeni na, supozitorije, sprejeve, masti, kreme, gelove, inhalatore, dermalne flastere i implantate.

[0024] Tipične oralne doze kreću se od oko 0,001 do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Tipične oralne doze se takođe kreću od oko 0,01 do oko 50 mg/kg telesne težine dnevno. Tipične oralne doze se dalje kreću od oko 0,05 do oko 10 mg/kg telesne težine dnevno.

Oralne doze se obično primenjuju u jednoj ili više doza, po pravilu, jedna do tri doze dnevno. Tačna doza će zavisiti od učestalosti i načina primene, pola, starosti, težine i opšteg zdravlja lečenog ispitanika, prirode i težine lečenog stanja i svih pratećih bolesti koje treba lečiti i drugih faktora koji su očigledni stručnjacima u ovoj oblasti.

[0025] Formulacije se takođe mogu predstaviti u obliku jedinične doze metodama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. U ilustrativne svrhe, tipičan jedinični oblik doziranja za oralnu primenu može sadržati od oko 0,01 do oko 1000 mg, od oko 0,05 do oko 500 mg, ili od oko 0,5 mg do oko 200 mg.

[0026] Za parenteralne puteve kao što su intravenska, intratekalna, intramuskularna i slična primena, tipične doze su reda veličine polovine doze koja se koristi za oralnu primenu.

[0027] Farmaceutski sastav se može napraviti mešanjem terapeutski efikasne količine jedinjenja sintetizovanog postupkom prema predmetnom pronalasku i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača.

[0028] Jedinjenje se generalno koristi kao slobodna supstanca ili kao njegova farmaceutski prihvatljiva so. Takve soli se pripremaju na konvencionalan način tretiranjem rastvora ili suspenzije jedinjenja molarnim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive kiseline.

Reprezentativni primeri odgovarajućih organskih i neorganskih kiselina su opisani prethodno.

[0029] Za parenteralnu primenu mogu se koristiti rastvori jedinjenja u sterilnom vodenom rastvoru, vodenom propilen glikolu, vodenom vitaminu E ili susamovom ili ulju kikirikija. Takvi vodeni rastvori treba da budu odgovarajuće puferisani ako je potrebno, a tečni razblaživač treba prvo da bude izotoničan sa dovoljno fiziološkog rastvora ili glukoze.

Vodeni rastvori su posebno pogodni za intravenoznu, intramuskularnu, supkutanu i intraperitonealnu primenu. Jedinjenje sintetizovano postupkom prema predmetnom pronalasku može se lako inkorporirati u poznate sterilne vodene medije koristeći standardne tehnike poznate stručnjacima u ovoj oblasti.

[0030] Pogodni farmaceutski nosači uključuju inertne čvrste razblaživače ili punila, sterilne vodene rastvore i različite organske rastvarače. Primeri čvrstih nosača uključuju laktozu, tera albu (prirodni gips), saharozu, ciklodekstrin, talk, želatin, agar, pektin, akaciju, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu i niže alkil etre celuloze. Primeri tečnih nosača uključuju, ali nisu ograničeni na, sirup, ulje od kikirikija, maslinovo ulje, fosfolipide, masne kiseline, amine masnih kiselina, polioksietilen i vodu. Slično tome, nosač ili razblaživač mogu uključivati bilo koji materijal sa produženim oslobađanjem poznat u struci, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat, sam ili pomešan sa voskom. Farmaceutski sastavi formirani kombinovanjem jedinjenja sintetizovanog postupkom prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljivog nosača se zatim lako primenjuju u različitim oblicima doziranja pogodnim za obelodanjene puteve primene. Formulacije mogu biti prikladno predstavljene u obliku jedinične doze i mogu biti pripremljene bilo kojim metodama koje su dobro poznate u farmaciji.

[0031] Formulacije pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene kao diskretne jedinice kao što su kapsule ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka i opciono odgovarajuću pomoćnu supstancu. Pored toga, oralno dostupne formulacije mogu biti u obliku praha ili granula, rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, ili emulzije ulja u vodi ili vode u ulju.

[0032] Ako se čvrsti nosač koristi za oralnu primenu, preparat se može tabletirati, staviti u tvrdu želatinsku kapsulu u obliku praha ili peleta ili može biti u obliku sublingvalne tablete ili pastile. Količina čvrstog nosača će se uveliko razlikovati, ali će se kretati u rasponu od oko 25 mg do oko 1 g po jedinici doze. Ako se koristi tečni nosač, preparat može biti u obliku sirupa, emulzije, meke želatinske kapsule ili sterilne injekcione tečnosti kao što je vodena ili nevodena tečna suspenzija ili rastvor.

[0033] Farmaceutski sastavi mogu se pripremiti konvencionalnim postupcima u struci. Na primer, tablete se mogu pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa običnim adjuvansima i/ili razblaživačima i naknadnim komprimovanjem smeše u konvencionalnoj mašini za pripremu tableta. Primeri adjuvansa ili razblaživača uključuju kukuruzni skrob, skrob od krompira, talk, magnezijum stearat, želatin, laktozu, gume i slično. Svi drugi adjuvansi ili aditivi koji se obično koriste u takve svrhe kao što su boje, arome, konzervansi itd. mogu se koristiti pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.

[0034] Farmaceutski sastavi mogu da sadrže najmanje 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili 90% težinskih inhibitora PDE9 sintetizovanog postupkom prema predmetnom pronalasku.

[0035] U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav koji se sastoji od jedinjenja sintetizovanog postupkom prema predmetnom pronalasku koristi se u kombinaciji sa dodatnim aktivnim agensom, kao što je HU.

III. Metode korišćenja

[0036] PDE9 je eksprimiran specifično u humanom hematopoetskom sistemu, uključujući neutrofile, eritrocite retikulocita i eritroleukemijske ćelije. Pored toga, pacijenti sa oboljenjem srpastih ćelija (SCD) pokazuju izražen i značajan porast ekspresije PDE9 u retikulocitima i neutrofilima u poređenju sa zdravim osobama (Almeida et al., Br J Haematol. 2008 Sep; 142(5):836-44). Dokazi dodatno pokazuju vezu između PDE9 i adhezije ćelija jer farmakološka inhibicija PDE9 poboljšava povećana adhezivna svojstva SCD neutrofila (Miguel et al., Inflamm Res.2011 Jul;60(7):633-42). Pokazalo se da je mehanizam kojim inhibicija PDE9 smanjuje ćelijsku adheziju posredovan povećanim cGMP i smanjenom ekspresijom molekula endotelne adhezije. Važno je da je u životinjskom modelu SCD smanjenje adhezije ćelija posredovano PDE9 inhibitorom imalo funkcionalni efekat povećanog preživljavanja ćelija. Pored toga što je pokazala smanjenu adheziju ćelija uporedivu sa hidroksiureom (HU), inhibicija PDE9 rezultirala je povećanom proizvodnjom fetalnog ne-srpastog hemoglobina (HbF), što je smanjilo ćelijsku koncentraciju nenormalnog hemoglobina (HbS) unutar crvenih krvnih zrnaca (RBC), što je rezultiralo manjom polimerizacijom nenormalnog hemoglobina i njegovih povezanih posledica. Značaj povećanja HbF u lečenju SCD dokazuju rezultati velikih studija kao što je Kooperativna studija bolesti srpastih ćelija, kao i studije u različitim kohortama pacijenata izvan SAD, koje pokazuju da je HbF među najvažnijim modifikatorima ove bolesti (Alsultan et al.,Am J Hematol., 88(6): 531-2 (2013)) kao i podaci koji pokazuju da modifikatori HbF poboljšavaju druge hematološke parametre (Akinsheye, Blood, 118(1): 19-27 (2011)). Konačno, Almeida i kolege su pokazali da lečenje HU u kombinaciji sa inhibicijom PDE9 u mišjem modelu SCD dovodi do dodatne korisne amplifikacije cGMP podižućih efekata HU (Almeida et al., Blood.

2012 Oct 4;120(14):2879-88). U zaključku, inhibicija PDE9 može modulirati i ekspresiju fetalne proizvodnje hemoglobina, kao i smanjiti adheziju ćelija, što su oba mehanizma ključna za lečenje SCD.

[0037] Inhibitor PDE9 sintetizovan postupkom prema predmetnom pronalasku može se koristiti za lečenje bolesti srpastih ćelija ili bilo koje bolesti i/ili simptoma povezanih sa bolešću srpastih ćelija, kao što su anemija, bolest srpastog hemoglobina C (SC), beta talasemija (beta-plus talasemija i beta-nula talasemija), vazookluzivna kriza, napadi bola (kriza srpastih ćelija), kriza sekvestracije slezine, akutni sindrom grudnog koša, aplastična kriza, hemolitička kriza, dugotrajni bol, bakterijske infekcije i moždani udar.

[0038] U jednom primeru, inhibitor PDE9 se koristi za lečenje beta talasemije ispitanika i/ili za povećanje nivoa hemoglobina kod ispitanika.

[0039] U drugom primeru, PDE9 inhibitor se koristi za povećanje nivoa cGMP u ćeliji ili u plazmi ispitanika, pri čemu ispitanik ima bolest srpastih ćelija. Ćelija može biti, ali ne ograničavajući se na, crvena krvna zrnca i/ili bela krvna zrnca. Nivo cGMP se može povećati za najmanje 50%, 100%, 150%, 2 puta, 3 puta, 4 puta, 5 puta, 10 puta, 15 puta, 20 puta ili 25 puta.

[0040] U drugom primeru, inhibitor PDE9 se koristi za povećanje broja pozitivnih crvenih krvnih zrnaca fetalnog hemoglobina (HbF) kod ispitanika, pri čemu ispitanik ima bolest srpastih ćelija. HbF broj pozitivnih crvenih krvnih zrnaca povećava se za najmanje 50%, 100%, 150%, 2 puta, 3 puta, 4 puta, 5 puta, 10 puta, 15 puta, 20 puta ili 25 puta.

[0041] U drugom primeru, PDE9 inhibitor se koristi za smanjenje procenta srpastih crvenih krvnih zrnaca (% srpastih eritrocita), procenta staze (% staze), ukupnog bilirubina ili ukupnog broja leukocita kod ispitanika, pri čemu ispitanik ima bolest srpastih ćelija. % srpastih eritrocita, % staze, ukupnog bilirubina, ukupnog broja leukocita ili težine slezine smanjuje se za najmanje 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ili 70%.

[0042] Nivo cGMP može se izmeriti bilo kojom odgovarajućom metodom u struci, kao što je imunološki test enzima.

[0043] HbF pozitivne ćelije, kao što se ovde koristi, znači crvena krvna zrnca sa HbF. HbF pozitivne ćelije se mogu meriti iz uzorka krvi bilo kojom odgovarajućom metodom u struci, kao što su elektroforeza i/ili kolorimetrijske metode.

[0044] Srpasta crvena krvna zrnca, kako se ovde koristi, označavaju crvena krvna zrnca u obliku polumeseca ili srpa. % srpastih crvenih krvnih zrnaca može se izmeriti iz uzorka krvi bilo kojom odgovarajućom metodom u struci.

[0045] Staza ili mikrovaskularna staza, kako se ovde koristi, je ozbiljno usporavanje ili potpuni prestanak protoka krvi ili limfe kroz krvne sudove. % staze je broj statičkih (bez protoka) mesta podeljen brojem mesta protoka puta 100. % staze se može izmeriti bilo kojom odgovarajućom metodom u struci.

[0046] Ukupni bilirubin, kako se ovde koristi, označava i nekonjugovani i konjugovani bilirubin. Ukupni nivoi bilirubina mogu se meriti iz uzorka krvi bilo kojom odgovarajućom metodom u struci.

[0047] Ukupan broj leukocita ili ukupan broj belih krvnih zrnaca, kako se ovde koristi, je test krvi koji meri broj belih krvnih zrnaca u telu. Može se meriti iz uzorka krvi bilo kojom odgovarajućom metodom u struci.

[0048] Inhibitor PDE9 sintetizovan postupkom prema predmetnom pronalasku može se koristiti u kombinaciji sa najmanje jednim drugim aktivnim agensom. Može se primenjivati istovremeno ili sekvencijalno. Može biti prisutan kao smeša za istovremenu primenu, ili svaki može biti prisutan u odvojenim posudama za sekvencijalnu primenu.

[0049] Termin „istovremena primena“, kako se ovde koristi, nije posebno ograničen i znači da se inhibitor PDE9 i najmanje jedan drugi aktivni agens primenjuju u suštini istovremeno, npr. kao smeša ili u neposrednoj narednoj sekvenci.

[0050] Termin „sekvencijalna primena“, kako se ovde koristi, nije posebno ograničen i znači da se PDE9 inhibitor i najmanje jedan drugi aktivni agens ne primenjuju istovremeno, već jedan za drugim, ili u grupama, sa određenim vremenskim intervalom između primena.

Vremenski interval može biti isti ili različit između odgovarajućih primena inhibitora PDE9 i najmanje jednog drugog aktivnog agensa i može biti izabran, na primer, u rasponu od 2 minuta do 96 sati, 1 do 7 dana ili jedne, dve ili tri nedelje. Generalno, vremenski interval između primena može biti u rasponu od nekoliko minuta do sati, kao što je u rasponu od 2 minuta do 72 sata, 30 minuta do 24 sata ili 1 do 12 sati. Dalji primeri uključuju vremenske intervale u rasponu od 24 do 96 sati, 12 do 36 sati, 8 do 24 sata i 6 do 12 sati.

[0051] Molarni odnos PDE9 inhibitora sintetizovan postupkom prema predmetnom pronalasku i najmanje jednog drugog aktivnog agensa nije posebno ograničen. Na primer, kada se PDE9 inhibitor i još jedan aktivni agens kombinuju u sastavu, njihov molarni odnos može biti u opsegu od 1:500 do 500: 1, ili od 1:100 do 100:1, ili od 1:50 do 50:1, ili od 1:20 do 20:1, ili od 1:5 do 5:1, ili 1:1. Slični molarni odnosi se primenjuju kada se PDE9 inhibitor i dva ili više drugih aktivnih agenasa kombinuju u sastavu. Inhibitor PDE9 može da sadrži unapred određeni molarni maseni procenat od oko 1% do 10%, ili oko 10% do oko 20%, ili oko 20% do oko 30%, ili oko 30% do 40%, ili oko 40% do 50%, ili oko 50% do 60%, ili oko 60% do 70%, ili oko 70% do 80%, ili oko 80% do 90%, ili oko 90% do 99% sastava.

[0052] Drugi aktivni agens može biti različiti PDE9 inhibitor ili HU. Drugi aktivni agens takođe može biti antibiotik kao što je penicilin, nesteroidni anti-inflamatorni lek (NSAIDS) kao što je diklofenak ili naproksen, lek za ublažavanje bolova kao što je opioid ili folna kiselina.

[0053] Inhibitor PDE9 sintetizovan postupkom prema predmetnom pronalasku može se koristiti u kombinaciji sa najmanje jednom drugom terapijom, kao što je, ali ne ograničavajući se na transfuziju krvi, transplantaciju koštane srži ili gensku terapiju.

IV. Kompleti i uređaji

[0054] Tipično, kompleti će sadržati dovoljne količine i/ili broj komponenti kako bi se korisniku omogućilo da izvrši višestruko lečenje ispitanika i/ili da izvrši višestruke eksperimente.

[0055] U jednom primeru, komplet za lečenje bolesti srpastih ćelija obuhvata jedinjenje inhibitora PDE9 sintetizovano postupkom prema predmetnom pronalasku, opciono u kombinaciji sa bilo kojim drugim aktivnim agensima, kao što je HU, antibiotik kao što je penicilin, nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAIDS) kao što je diklofenak ili naproksen, lek za ublažavanje bola kao što je opioid ili folna kiselina.

[0056] Komplet može dalje da sadrži pakovanje i uputstva i/ili sredstvo za isporuku kako bi se formirao sastav formulacije. Agens za isporuku može se sastojati od fiziološkog rastvora, puferskog rastvora ili bilo kog agensa za isporuku koji je ovde obelodanjen. Količina svake komponente može se menjati kako bi se omogućile konzistentne, reproduktivne formulacije fiziološkog rastvora sa višom koncentracijom ili jednostavne puferske formulacije.

Komponente se takođe mogu menjati kako bi se povećala stabilnost jedinjenja inhibitora PDE9 u puferskom rastvoru tokom određenog vremenskog perioda i/ili pod različitim uslovima.

[0057] Inhibitor PDE9 sintetizovan postupkom prema predmetnom pronalasku. Može se ugraditi u uređaj – medicinsko sredstvo. Medicinsko sredstvo može da sadrži stabilnu formulaciju koja je dostupna za trenutnu isporuku ispitaniku kome je to potrebno, kao što je pacijent sa bolešću srpastih ćelija ili beta talasemijom.

[0058] Neograničavajući primeri medicinskog sredstva uključuju pumpu, kateter, iglu, transdermalni flaster, uređaj za olfaktornu isporuku pod pritiskom, uređaje za jontoforezu, višeslojne mikrofluidne uređaje. Uređaj se može koristiti za isporuku PDE9 inhibitora prema režimima pojedinačnog, višestrukog ili podeljenog doziranja. Medicinsko sredstvo se može koristiti za isporuku inhibitora PDE9 preko biološkog tkiva, intradermalno, subkutano ili intramuskularno. Više primera uređaja uključuje, ali nije ograničeno na medicinski uređaj za intravezikalnu isporuku lekova obelodanjen u Međunarodnoj prijavi patenta WO 2014036555, staklenu bocu napravljenu od stakla tipa I obelodanjenu u prijavi SAD patenta br. 20080108697, uređaj za eluaciju lekova koji se sastoji od filma napravljenog od razgradivog polimera i aktivnog agensa kao što je obelodanjeno u prijavi SAD patenta br.

20140308336, uređaj za infuziju koji ima injekcionu mikropumpu ili kontejner koji sadrži farmaceutski stabilan preparat aktivnog agensa kao što je obelodanjeno u SAD patentu br.

5716988, implantabilni uređaj koji se sastoji od rezervoara i kanalisanog člana u tečnoj komunikaciji sa rezervoarom kao što je obelodanjeno u Međunarodnoj prijavi patenta WO 2015023557, biokompatibilni uređaj za isporuku leka na bazi šupljih vlakana sa jednim ili više slojeva kao što je obelodanjeno u prijavi SAD patenta br.20090220612, implantabilni uređaj za isporuku lekova uključujući izduženi, fleksibilni uređaj koji ima kućište koje definiše rezervoar koji sadrži lek u čvrstom ili polučvrstom obliku kao što je obelodanjeno u Međunarodnoj prijavi patenta WO 2013170069, i bioresorbabilni implant uređaj koji je obelodanjen u SAD patentu br.7326421.

V. Definicije

[0059] Članove "neki" i "jedan", kako se ovde koriste, treba shvatiti kao "najmanje jedan", osim ako nije jasno naznačeno suprotno.

[0060] Izraz „i/ili“, kako se ovde koristi, treba shvatiti kao „jedan ili oba“ tako spojena elementa, tj. elemente koji su u nekim slučajevima konjuktivno (sastavno) prisutni, a u drugim slučajevima disjunktivno (rastavno) prisutni. Ostali elementi mogu opciono biti prisutni osim elemenata koji su posebno identifikovani klauzulom "i/ili", bilo da su povezani ili nisu povezani sa onim elementima koji su posebno identifikovani, osim ako nije jasno naznačeno suprotno. Dakle, kao neograničavajući primer, pozivanje na „A i/ili B“, kada se koristi zajedno sa otvorenim jezikom kao što je „koji se sastoji“, može se odnositi, u jednom otelotvorenju, na A bez B (opciono uključujući elemente različite od B); u drugom otelotvorenju, na B bez A (opciono uključujući elemente različite od A); u još jednom otelotvorenju, i na A i na B (opciono uključujući druge elemente).

[0061] Kao što se ovde koristi, "ili" treba shvatiti da ima isto značenje kao "i/ili" kao što je gore definisano. Na primer, kada se razdvajaju stavke u listi, "ili" ili "i/ili" će se tumačiti kao inkluzivno, tj. uključivanje najmanje jednog, ali i uključivanje više od jednog, broja ili spiska elemenata i, opciono, dodatnih stavki van spiska. Samo termini koji jasno ukazuju na suprotno, kao što su "samo jedan od" ili "tačno jedan od", ili, kada se koriste u patentnim zahtevima, "koji se sastoje od", odnosiće se na uključivanje tačno jednog elementa broja ili spiska elemenata.

[0062] Generalno, termin "ili" kako se ovde koristi tumačiće se samo kao da označava ekskluzivne alternative (tj. "jedno ili drugo, ali ne oboje") kada mu prethode termini ekskluzivnosti, kao što su "ili", "jedan od", "samo jedan od" ili "tačno jedan od". "Sastoji se u suštini od", kada se koristi u patentnim zahtevima, imaće svoje uobičajeno značenje kako se koristi u oblasti patentnog prava.

[0063] Kao što se ovde koristi, izraz „najmanje jedan“ u vezi sa spiskom jednog ili više elemenata treba shvatiti tako da označava najmanje jedan element izabran od bilo kog od elemenata u spisku elemenata, ali ne mora nužno uključivati najmanje jedan od svakog elementa posebno navedenog u spisku elemenata i ne isključujući bilo kakve kombinacije elemenata u spisku elemenata. Ova definicija takođe dozvoljava da elementi mogu biti opciono prisutni osim elemenata koji su posebno identifikovani u spisku elemenata na koje se odnosi izraz „najmanje jedan“, bilo da su povezani ili nisu povezani sa onim elementima koji su posebno identifikovani.

[0064] Dakle, kao neograničavajući primer, „najmanje jedan od A i B“ (ili, ekvivalentno, „najmanje jedan od A ili B“, ili, ekvivalentno „najmanje jedan od A i/ili B“) može se odnositi, u jednom otelotvorenju, na najmanje jedan, opciono uključujući više od jednog, A, bez prisustva B (i opciono uključujući elemente različite od B); u drugom otelotvorenju, na najmanje jedan, opciono uključujući više od jednog, B, bez prisustva A (i opciono uključujući elemente različite od A); u još jednom otelotvorenju, na najmanje jedan, opciono uključujući više od jednog, A, i najmanje jedan, opciono uključujući više od jednog, B (i opciono uključujući druge elemente); itd.

[0065] Kao što se ovde koristi, sve prelazne fraze kao što su „obuhvata“, „uključuje“, „nosi“, „ima“, „sadrži“, „uključuje“, „drži“ i slično treba shvatiti kao otvorene, tj. da znače uključujući, ali ne ograničavajući se na.

[0066] Samo prelazne fraze „koje se sastoje od“ i „koje se u suštini sastoje od“ biće zatvorene ili poluzatvorene prelazne fraze, respektivno, kako je navedeno u United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures (Priručnik za postupke ispitivanja patenata Zavoda za patente Sjedinjenih Država).

[0067] Kao što se ovde koristi, „ispitanik“ ili „pacijent“ se odnosi na bilo kog sisara (npr. čoveka), kao što je sisar koji može biti podložan bolesti ili poremećaju, na primer, tumorigenezi ili raku. Primeri uključuju čoveka, ne-humanog primata, kravu, konja, svinju, ovcu, kozu, psa, mačku ili glodara kao što su miš, pacov, hrčak ili zamorče. U različitim otelotvorenjima, ispitanik se odnosi na onog koji je bio ili će biti predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta. Na primer, ispitanik može biti ispitanik kome je dijagnostikovan kancer ili za koga je na drugi način poznato da ima kancer ili koji je izabran za lečenje, posmatranje ili eksperiment na osnovu poznatog kancera kod ispitanika.

[0068] Kao što se ovde koristi, „lečenje“ ili „tretman“ odnosi se na poboljšanje bolesti ili poremećaja, ili na najmanje jedan njihov znak ili simptom. "Lečenje" ili "tretman" može se odnositi na smanjenje progresije bolesti ili poremećaja, kako je utvrđeno, npr. stabilizacijom najmanje jednog znaka ili simptoma ili smanjenjem brzine progresije kako je utvrđeno smanjenjem brzine progresije najmanje jednog znaka ili simptoma. U drugom otelotvorenju, "lečenje" ili "tretman" se odnosi na odlaganje početka bolesti ili poremećaja.

[0069] Kao što se ovde koristi, „prevencija“ ili „sprečavanje“ odnosi se na smanjenje rizika od sticanja ili postojanja znaka ili simptoma određene bolesti ili poremećaja, tj. profilaktičko lečenje.

[0070] Fraza „terapeutski efikasna količina“ koja se ovde koristi znači količinu jedinjenja, materijala ili sastava, koja se sastoji od jedinjenja ovog učenja, koje je efikasno za proizvodnju željenog terapeutskog efekta. Shodno tome, terapeutski efikasna količina leči ili sprečava bolest ili poremećaj, npr. ublažava najmanje jedan znak ili simptom poremećaja. U različitim otelotvorenjima, bolest ili poremećaj je rak.

[0071] Crtica ("-") koja nije između dva slova ili simbola koristi se za označavanje tačke vezivanja za supstituent. Na primer, -CONH2je vezan preko atoma ugljenika (C).

[0072] Pod „opciono“ ili „opcionalno“ podrazumeva se da se naknadno opisani događaj ili okolnost može ili ne mora dogoditi, i da opis uključuje slučajeve u kojima se događaj ili okolnost dogodi i slučajeve u kojima se ne dogodi. Na primer, "opciono supstituisani aril" obuhvata i "aril" i "supstituisani aril" kako je ovde definisano. Stručnjaci u ovoj oblasti razumeće, u odnosu na bilo koju grupu koja sadrži jedan ili više supstituenata, da takve grupe nisu namenjene uvođenju bilo kakve supstitucije ili supstitucionih obrazaca koji su sterno nepraktični, sintetički neizvodljivi i/ili inherentno nestabilni.

[0073] Termin „alkil“ koji se ovde koristi odnosi se na zasićeni ravni ili razgranati ugljovodonik, kao što je ravna ili razgranata grupa od 1-22, 1-8, 1-6 ili 1-4 atoma ugljenika, koja se ovde naziva (C1-C22)alkil, (C1-C8)alkil, (C1-C6)alkil, odnosno (C1-C4)alkil. Primerne alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, metil, etil, propil, izopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, heptil i oktil.

[0074] Termin „alkenil“ koji se ovde koristi odnosi se na nezasićeni ravni ili razgranati ugljovodonik koji ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik (prikazana, na primer, kao "="), kao što je ravna ili razgranata grupa od 2-22, 2-8, 2-6 ili 2-4 atoma ugljenika, koja se ovde naziva (C2-C22)alkenil, (C2-C8)alkenil, (C2-C6)alkenil, i (C2-C4)alkenil. Primerne alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, vinil, alil, butenil, pentenil, heksenil, butadienil, pentadienil, heksadienil, 2-etilheksenil, 2-propil-2-butenil i 4-(2-metil-3-buten)-pentenil.

[0075] Termin „alkinil“ koji se ovde koristi odnosi se na nezasićeni ravni ili razgranati ugljovodonik koji ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik (prikazana, na primer, kao " ≡"), kao što je ravna ili razgranata grupa od 2-22, 2-8, 2-6, 2-4 atoma ugljenika, koja se ovde naziva (C2-C22)alkinil, (C2-C8)alkinil, (C2-C6)alkinil, odnosno (C2-C4)alkinil. Primerne alkinil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, metilpropinil, 4-metil-1-butinil, 4-propil-2-pentinil i 4-butil-2-heksinil.

[0076] Termin „cikloalkil“ koji se ovde koristi odnosi se na zasićenu ili nezasićenu monocikličnu, bicikličnu, drugu multicikličnu grupu ili grupu premošćenog cikličnog ugljovodonika. Ciklokalkilna grupa može imati 3-22, 3-12 ili 3-8 ugljenika u prstenu, koji se ovde nazivaju (C3-C22)cikloalkil, (C3-C12)cikloalkil, odnosno (C3-C8)cikloalkil. Cikloalkil grupa takođe može imati jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik.

[0077] Primerne monociklične cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, ciklopentane (ciklopentili), ciklopentene (ciklopentenili), cikloheksane (cikloheksili), cikloheksene (ciklopeksenili), cikloheptane (cikloheptili), cikloheptene (cikloheptenili), ciklooktane (ciklooktili), ciklooktene (ciklooktenili), ciklononane (ciklononili), ciklononene (ciklononenili), ciklodekane (ciklodecili), ciklodecene (ciklodecenili), cikloundekane (cikloundecili), cikloundecene (cikloundecenili), ciklododekane (ciklododecili) i

i ciklododecene (ciklododecenili). Druge primerne cikloalkil grupe, uključujući biciklične, multiciklične i premošćene ciklične grupe, uključuju, ali nisu ograničene na, biciklobutane (biciklobutili), biciklopentane (biciklopentili), bicikloheksane (bicikloheksili), bicikloheptane (bicikloheptili, uključujući biciklo[2,2,1]heptane (biciklo[2,2,1]heptili) i biciklo[3,2,0] heptane (biciklo[3,2,0]heptili)), biciklooktane (biciklooktili, uključujući oktahidropentalen (oktahidropentalenil), biciklo[3,2,1]oktane (biciklo[3,2,1]oktil), i biciklo[2,2,2]oktan (biciklo[2,2,2]oktil)) i adamantane (adamantili). Cikloalkilne grupe se mogu fuzionisati sa drugim cikloalkil zasićenim ili nezasićenim, aril ili heterociklil grupama.

[0078] Termin „aril“ koji se ovde koristi odnosi se na mono-, bi- ili drugi višekarbociklični aromatični sistem prstena. Aril može imati 6-22, 6-18, 6-14 ili 6-10 ugljenika, koji se ovde nazivaju (C6-C22)aril, (C6-C18)aril, (C6-C14)aril, odnosno (C6-C10)aril. Aril grupa se opciono može fuzionisati sa jednim ili više prstenova izabranih između arila, cikloalkila i heterociklila. Termin „biciklični aril“ koji se ovde koristi odnosi se na aril grupu spojenu sa drugim aromatičnim ili nearomatičnim karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom. Primerne aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, fenil, tolil, antracenil, fluorenil, indenil, azulenil i naftil, kao i benzo-fuzionisane karbociklične delove kao što je 5,6,7,8-tetrahidronaftil.

Primerne aril grupe takođe uključuju, ali nisu ograničene na monociklični aromatični sistem prstena, pri čemu se prsten sastoji od 6 atoma ugljenika, koji se ovde nazivaju "(C6)aril" ili fenil. Fenil grupa se takođe može spojiti sa cikloheksanskim ili ciklopentanskim prstenom da bi se formirao drugi aril.

[0079] Termin „arilalkil“ koji se ovde koristi odnosi se na alkil grupu koja ima najmanje jedan aril supstituent (npr. -aril-alkil-). Primerne arilalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, arilalkile koji imaju monociklični aromatični sistem prstena, pri čemu se prsten sastoji od 6 atoma ugljenika, koji se ovde nazivaju "(C6)arilalkil". Termin "benzil" koji se ovde koristi odnosi se na grupu -CH2-fenil.

[0080] Termin „heteroalkil“ se odnosi na alkil grupu kao što je ovde opisano u kojoj je jedan ili više atoma ugljenika zamenjen heteroatomom. Pogodni heteroatomi uključuju kiseonik, sumpor, azot, fosfor i slično. Primeri heteroalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, alkoksi, amino, tioestar i slično.

[0081] Termini „heteroalkenil“ i „heteroalkinil“ odnose se na nezasićene alifatske grupe analogne dužini i mogućoj supstituciji sa gore opisanim heteroalkilima, ali koje sadrže najmanje jednu dvostruku, odnosno trostruku vezu.

[0082] Termin „heterocikl“ se odnosi na ciklične grupe koje sadrže najmanje jedan heteroatom kao atom prstena, u nekim slučajevima, 1 do 3 heteroatoma kao atome prstena, pri čemu su ostatak atoma u prstenu atomi ugljenika. Pogodni heteroatomi uključuju kiseonik, sumpor, azot, fosfor i slično. U nekim slučajevima, heterocikl može biti 3-člana do 10-člana prstenasta struktura ili 3-člani do 7-člani prstenovi, čija prstenasta struktura uključuje jedan do četiri heteroatoma. Termin „heterocikl“ može uključivati heteroaril grupe, zasićene heterocikle (npr. cikloheteroalkil) grupe ili njihove kombinacije. Heterocikl može biti zasićeni molekul ili može da sadrži jednu ili više dvostrukih veza. U nekim slučajevima, heterocikl je heterocikl azota, pri čemu najmanje jedan prsten sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu. Heterocikli se mogu fuzionisati sa drugim prstenovima kako bi se formirao policiklični heterocikl. Dakle, heterocikli takođe uključuju biciklične, triciklične i tetraciklične grupe u kojima je bilo koji od gore navedenih heterocikličnih prstenova spojen sa jednim ili dva prstena nezavisno izabrana iz grupe koju čine aril, cikloalkil i heterocikl. Heterocikl se takođe može spojiti sa spirocikličnom grupom.

[0083] Heterocikli uključuju, na primer, tiofen, benzotiofen, tiantren, furan, tetrahidrofuran, piran, izobenzofuran, hromen, ksanten, fenoksatiin, pirol, dihidropirol, pirolidin, imidazol, pirazol, pirazin, izotiazol, izoksazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, indol, indazol, purin, hinolizin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, pteridin, karbazol, karbolin, triazol, tetrazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, fenantridin, akridin, pirimidin, fenantrolin, fenazin, fenarsazin, fenotiazin, furazan, fenoksazin, pirolidin, oksolan, tiolan, oksazol, oksazin, piperidin, homopiperidin (heksametilenimin), piperazin (npr. N-metil piperazin), morfolin, laktone, laktame kao što su azetidinoni i pirolidinoni, sultami, sultoni, drugi zasićeni i/ili nezasićeni derivati istih, i slično.

[0084] U nekim slučajevima, heterocikl može biti vezan za jedinjenje preko heteroatoma u prstenu (npr. azota). U nekim slučajevima, heterocikl može biti vezan za jedinjenje preko atoma ugljenika u prstenu. U nekim slučajevima, heterocikl je piridin, imidazol, pirazin, pirimidin, piridazin, akridin, akridin-9-amin, bipiridin, naftiridin, hinolin, izohinolin, benzohinolin, benzoizohinolin, fenantridin-1,9-diamin ili slično.

[0085] Termin „heteroaromatski“ ili „heteroaril“ kako se ovde koristi odnosi se na mono-, biili multiciklični aromatični sistem prstena koji sadrži jedan ili više heteroatoma, na primer 1-3 heteroatoma, kao što su azot, kiseonik i sumpor. Heteroarili se takođe mogu spojiti sa nearomatskim prstenovima. U različitim otelotvorenjima, termin „heteroaromatski“ ili „heteroaril“, kako se ovde koristi, osim gde je navedeno, predstavlja stabilan 5-člani do 7-člani monociklični, stabilni 9-člani do 10-člani fuzionisani biciklični ili stabilni 12-člani do 14-člani fuzionisani triciklični heterociklični sistem prstena koji sadrži aromatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan azot je u aromatičnom prstenu.

[0086] Heteroaromatici ili heteroarili mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, monociklični aromatični prsten, pri čemu prsten sadrži 2-5 atoma ugljenika i 1-3 heteroatoma, koji se ovde nazivaju „(C2-C5)heteroaril“. Ilustrativni primeri monocikličnog heteroaromatskog (ili heteroarila) uključuju, ali nisu ograničeni na, piridin (piridinil), piridazin (piridazinil), pirimidin (pirimidil), pirazin (pirazil), triazin (triazinil), pirol (pirolil), pirazol (pirazolil), imidazol (imidazolil), (1,2,3)- i (1,2,4)-triazol ((1,2,3)- i (1,2,4)-triazolil), pirazin (pirazinil), pirimidin (pirimidinil), tetrazol (tetrazolil), furan (furil), tiofen (tienil), izoksazol (izoksazolil), tiazol (tiazolil), izoksazol (izoksazolil) i oksazol (oksazolil).

[0087] Termin „biciklični heteroaromatski“ ili „biciklični heteroaril“ koji se ovde koristi odnosi se na heteroaril grupu spojenu sa drugim aromatičnim ili nearomatičnim karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom. Primerni biciklični heteroaromatici ili heteroarili uključuju, ali nisu ograničeni na 5,6- ili 6,6-fuzionisane sisteme, pri čemu jedan ili oba prstena sadrže heteroatome. Termin „biciklični heteroaromatski“ ili „biciklični heteroaril“ takođe obuhvata redukovane ili delimično redukovane oblike spojenog aromatičnog sistema pri čemu jedan ili oba prstena sadrže heteroatome prstena. Prstenasti sistem može sadržati do tri heteroatoma, nezavisno izabrana između kiseonika, azota i sumpora.

[0088] Primer bicikličkih heteroaromatika (ili heteroarila) uključuju, ali nisu ograničeni na, hinazolin (hinazolinil), benzoksazol (benzoksazolil), benzotiofen (benzotiofenil), benzoksazol (benzoksazolil), benzisoksazol (benzisoksazolil), benzimidazol (benzimidazolil), benzotiazol (benzotiazolil), benzofuran (benzofuranil), benzoizotiazol (benzoizotiazolil), indol (indolil), indazol (indazolil), indolizin (indolizinil), hinolin (hinolinil), izohinolin (izohinolinil), nafthiridin (nafthiridil), ftalazin (ftalazinil), pteridin (pteridinil),

purin (purinil), benzotriazol (benzotriazolil), i benzofuran (benzofuranil). U nekim otelotvorenjima biciklični heteroaromatik (ili biciklični heteroaril) izabran je iz grupe koju čine hinazoline (hinazolinil), benzimidazol (benzimidazolil), benzotiazol (benzotiazolil), indol (indolil), hinolin (hinolinil), izohinolin (izohinolinil), i ftalazin (ftalazinil). U određenim otelotvorenjima, biciklični heteroaromatik (ili biciklični heteroaril) je hinolin (inolinil) ili izohinolin (izohinolinil).

[0089] Termin „triciklični heteroaromatik“ ili „triciklični heteroaril“ koji se ovde koristi odnosi se na heteroaril grupu spojenu sa drugim aromatičnim ili nearomatičnim karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom. Termin „triciklični heteroaromatik“ ili „triciklični heteroaril“ takođe obuhvata redukovane ili delimično redukovane oblike fuzionisanog aromatičnog sistema pri čemu jedan ili oba prstena sadrže heteroatome prstena. Svaki od prstenova u tricikličnom heteroaromatiku (tricikličnom heteroarilu) može da sadrži do tri heteroatoma, nezavisno izabrana između kiseonika, azota i sumpora.

[0090] Primerni triciklični heteroaromatici (ili heteroarili) uključuju, ali nisu ograničeni na, akridin (akridinil), 9H-pirido [3,4-b]indol (9H-pirido [3,4-b]indolil), fenantridin (fenantridinil), pirido[1,2-a]benzimidazol (pirido[1,2-a]benzimidazolil) i pirido[1,2-b] indazol (pirido[1,2-b]indazolil).

[0091] Termin „alkoksi“ koji se ovde koristi odnosi se na alkil grupu vezanu za kiseonik (-O-alkil-). "Alkoksi" grupe takođe uključuju alkenil grupu vezanu za kiseonik ("alkeniloksi") ili alkinil grupu vezanu za kiseonične ("alkiniloksi") grupe. Primerne alkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničene na, grupe sa alkil, alkenil ili alkinil grupom od 1-22, 1-8 ili 1-6 atoma ugljenika, koje se ovde nazivaju (C1-C22)alkoksi, (C1-C8)alkoksi, odnosno (C1-C6)alkoksi. Primerne alkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničene na metoksi i etoksi.

[0092] Termin „cikloalkoksi“ koji se ovde koristi odnosi se na cikloalkil grupu vezanu za kiseonik.

[0093] Termin „ariloksi“ ili „aroksi“ kako se ovde koristi odnosi se na aril grupu vezanu za atom kiseonika. Primerne ariloksi grupe uključuju, ali nisu ograničene na, ariloksi grupe koje imaju sistem monocikličnog aromatičnog prstena, pri čemu se prsten sastoji od 6 atoma ugljenika, koji se ovde nazivaju "(C6)ariloksi“. Termin „arilalkoksi“ koji se ovde koristi odnosi se na arilalkil grupu vezanu za atom kiseonika. Primerna arialkil grupa je benziloksi grupa.

[0094] Termin „amin“ ili „amino“ kako se ovde koristi odnosi se na nesupstituisane i supstituisane amine, npr. NRaRbRb',gde su Ra, Rbi Rb'nezavisno izabrani između alkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, karbamat, cikloalkil, haloalkil, heteroaril, heterociklil i vodonik, a najmanje jedan od Ra, Rbi Rb'nije vodonik. Amin ili amino se mogu vezati za matičnu molekularnu grupu putem azota. Amin ili amino takođe mogu biti ciklični, na primer, bilo koja dva od Ra, Rbi Rb'mogu biti spojena zajedno i/ili sa N da bi se formirao 3-člani do 12-člani prsten (npr. morfolino ili piperidinil). Termin amino takođe uključuje odgovarajuću kvaternarnu amonijum so bilo koje amino grupe. Primerni amini uključuju alkilamin, pri čemu je najmanje jedno od RaRb, ili Rb'alkil grupa, ili cikloalkilamin, pri čemu je najmanje jedno od RaRb, ili Rb'cikloalkil grupa.

[0095] Termin „amonijak“ koji se ovde koristi odnosi se na NH3.

[0096] Termin „aldehid“ ili „formil“ koji se ovde koristi odnosi se na -CHO.

[0097] Termin „acil“ koji se ovde koristi odnosi se na karbonilni radikal vezan za alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikl, aril ili heteroaril. Primerne acil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, acetil, formil, propionil, benzoil i slično.

[0098] Termin „amid“ koji se ovde koristi odnosi se na oblik -NRcC(O)(Rd)- ili

- C(O)NRcRe, pri čemu su Rc,Rdi Resvaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, haloalkil, heteroaril, heterociklil i vodonik. Amid se može vezati za drugu grupu preko ugljenika, azota, Rc, Rdili Re. Amid takođe može biti cikličan, na primer Rei Re, mogu biti spojeni tako da formiraju 3-člani do 12-člani prsten, kao što je 3-člani do 10-člani prsten ili 5-člani ili 6-člani prsten. Termin „amid“ obuhvata grupe kao što su sulfonamid, urea, ureido, karbamat, karbaminska kiselina i njihove ciklične verzije. Termin „amid“ takođe obuhvata amidnu grupu vezanu za karboksi grupu, npr. -amid-COOH ili soli kao što je -amid-COONa.

[0099] Termin „ariltio“ koji se ovde koristi odnosi se na aril grupu vezanu za atom sumpora. Primerne ariltio grupe uključuju, ali nisu ograničene na, ariltio grupe koji imaju sistem monocikličnog aromatičnog prstena, pri čemu se prsten sastoji od 6 atoma ugljenika, koji se ovde nazivaju "(C6)ariltio“.

[0100] Termin „arilsulfonil“ koji se ovde koristi odnosi se na aril grupu vezanu za sulfonil grupu, npr. -S(O)2-aril-. Primerne arilsulfonil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, arilsulfonile koji imaju sistem monocikličnog aromatičnog prstena, pri čemu se prsten sastoji od 6 atoma ugljenika, koji se ovde nazivaju "(C6)arilsulfonil".

[0101] Termin „karbamat“ koji se ovde koristi odnosi se na oblik -RfOC(O)N(Rg)-, -RfOC (O)N(Rg)Rh- ili -OC(O)NRgRh, pri čemu su Rf, Rgi Rhsvaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, haloalkil, heteroaril, heterociklil i vodonik. Primerni karbamati uključuju, ali nisu ograničeni na, arilkarbamate ili heteroaril karbamate (npr. gde je najmanje jedno od Rf, Rgi Rhnezavisno izabrano između arila ili heteroarila, kao što su piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil).

[0102] Termin „karbonil“ koji se ovde koristi odnosi se na -C(O)-.

[0103] Termin „karboksi“ ili „karboksilat“ kako se ovde koristi odnosi se na Rj-COOH ili njegove odgovarajuće karboksilatne soli (npr.Rj-COONa), pri čemu se Rjmože nezavisno izabrati između alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, cikloalkil, etar, haloalkil, heteroaril i heterociklil. Primerni karboksi uključuju, ali nisu ograničeni na, alkil karboksi pri čemu je Rjalkil, kao što je -O-C(O)-alkil. Primerni karboksi takođe uključuju aril ili heteoraril karboksi, npr. gde je Rjaril, kao što su fenil i tolil, ili heteroaril grupa kao što su piridin, piridazin, pirmidin i pirazin. Termin karboksi takođe uključuje „karboksikarbonil“, npr. karboksi grupu vezanu za karbonilnu grupu, npr. -C(O)-COOH ili soli, kao što je -C(O)-COONa.

[0104] Termin „dikarboksilna kiselina“ koji se ovde koristi odnosi se na grupu koja sadrži najmanje dve grupe karboksilnih kiselina kao što su zasićene i nezasićene ugljovodonične dikarboksilne kiseline i njihove soli. Primerne dikarboksilne kiseline uključuju alkil dikarboksilne kiseline. Dikarboksilne kiseline uključuju, ali nisu ograničene na ćilibarnu kiselinu, glutarnu kiselinu, adipinsku kiselinu, suberinsku kiselinu, sebacinsku kiselinu, azelainsku kiselinu, maleinsku kiselinu, ftalnu kiselinu, asparaginsku kiselinu, glutaminsku kiselinu, malonsku kiselinu, fumarnu kiselinu, (+)/(-) - jabučnu kiselinu, (+)/(-) vinsku kiselinu, izoftalnu kiselinu i tereftalnu kiselinu. Dikarboksilne kiseline dalje uključuju njihove derivate karboksilne kiseline, kao što su anhidridi, imidi, hidrazidi (na primer, anhidrid ćilibarne kiseline i sukcinimid).

[0105] Termin „cijano“ kako se ovde koristi odnosi se na -CN.

[0106] Termin „estar“ se odnosi na strukturu -C(O)O-, -C(O)O-Ri-,-RjC(O)O-Ri-, ili -RjC (O)O-, gde O nije vezan za vodonik, a Rii Rjse mogu nezavisno izabrati između alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, cikloalkil, etar, haloalkil, heteroaril i heterociklil. Rimože biti vodonik, ali Rjne može biti vodonik. Estar može biti cikličan, na primer atom ugljenika i Rj, atom kiseonika i Ri, ili Rii Rjmogu biti spojeni tako da formiraju 3-člani do 12-člani prsten. Primerni estri uključuju, ali nisu ograničeni na, alkil estre pri čemu je najmanje jedan od Riili Rjalkil, kao što su -O-C(O)-alkil, -C(O)-O-alkil- i -alkil-C(O)-O-alkil-. Primerni estri takođe uključuju aril ili heteroaril estre, npr. gde je najmanje jedan od Riili Rjaril grupa, kao što su fenil ili tolil, ili heteroaril grupa, kao što su piridin, piridazin, pirimidin ili pirazin, kao što je nikotinat estar. Primerni estri takođe uključuju reverzne estre koji imaju strukturu -RjC(O)O-, gde je kiseonik vezan za matični molekul. Primerni reverzni estri uključuju sukcinat, D-argininat, L-argininat, L-lizinat i D-lizinat. Estri takođe uključuju anhidride karboksilne kiseline i halogenide kiseline.

[0107] Termin „etar“ se odnosi na strukturu -RkO-R1-, pri čemu Rki R1mogu nezavisno biti alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, heterociklil i etar. Etar se može vezati za osnovnu molekularnu grupu preko Rkili R1. Primerni etri uključuju, ali nisu ograničeni na, alkoksialkil i alkoksiaril grupe. Etri takođe uključuju polietre, npr. gde su jedan ili oba Rki R1etri.

[0108] Termini „halo“ ili „halogen“ ili „hal“ ili „halogenid“ kako se ovde koriste odnose se na F, Cl, Br ili I.

[0109] Termin „haloalkil“ koji se ovde koristi odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena. "Haloalkili" takođe obuhvataju alkenil ili alkinil grupe supstituisane sa jednim ili više atoma halogena.

[0110] Termini „hidroksi“ i „hidroksil“ koji se ovde koriste odnose se na -OH.

[0111] Termin „hidroksialkil“ koji se ovde koristi odnosi se na hidroksi vezan za alkil grupu.

[0112] Termin „hidroksiaril“ koji se ovde koristi odnosi se na hidroksi vezan za aril grupu.

[0113] Termin „keton“ koji se ovde koristi odnosi se na strukturu -C(O)-Rm, (kao što je acetil, -C(O)CH3) ili -Rm-C(O)-Rn-. Keton se može vezati za drugu grupu preko Rmili Rn. Rmili Rnmogu biti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil ili aril, ili se Rmili Rnmogu spojiti tako da formiraju, na primer, 3-člani do 12-člani prsten.

[0114] Termin „monoestar“ koji se ovde koristi odnosi se na analog dikarboksilne kiseline pri čemu je jedna od karboksilnih kiselina funkcionalizovana kao estar, a druga karboksilna kiselina je slobodna karboksilna kiselina ili so karboksilne kiseline. Primeri monoestara uključuju, ali nisu ograničeni na, monoestre ćilibarne kiseline, glutarne kiseline, adipinske kiseline, suberinske kiseline, sebacinske kiseline, azelainske kiseline, oksalne i maleinske kiseline.

[0115] Termin „nitro“ kako se ovde koristi odnosi se na -NO2.

[0116] Termin „nitrat“ koji se ovde koristi odnosi se na NO3-.

[0117] Termin „perfluoroalkil“ koji se ovde koristi odnosi se na alkil grupu u kojoj su svi atomi vodonika zamenjeni atomima fluora. Primerne perfluoroalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, C1-C5perfluoroalkil, kao što je trifluorometil.

[0118] Termin „perfluorocikloalkil“ koji se ovde koristi odnosi se na cikloalkil grupu u kojoj su svi atomi vodonika zamenjeni atomima fluora.

[0119] Termin „perfluoroalkoksi“ koji se ovde koristi odnosi se na alkil grupu u kojoj su svi atomi vodonika zamenjeni atomima fluora.

[0120] Termin „fosfat“ kako se ovde koristi odnosi se na strukturu -OP(O)O2<2->, -RoOP(O)O2<2->, -OP(O)(ORq)O<->ili -RoOP(O)(ORp)O-, pri čemu Ro, Rpi Rqsvaki nezavisno mogu biti alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, heterociklil ili vodonik.

[0121] Termin „sulfid“ koji se ovde koristi odnosi se na strukturu -RqS-, gde Rqmože biti alkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, haloalkil, heteroaril, heterociklil. Sulfid može biti cikličan, na primer, formirajući 3 do 12-člani prsten. Termin „alkilsulfid“ koji se ovde koristi odnosi se na alkil grupu vezanu za atom sumpora.

[0122] Termin „sulfinil“ koji se ovde koristi odnosi se na strukturu -S(O)O-, -RrS(O)O-, -RrS(O)ORs-, ili -S(O)ORs-, pri čemu Rri Rsmogu biti alkil, alkenil, aril, arilalkil, cikloalkil, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil. Primerne sulfinil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, alkilsulfinile pri čemu je najmanje jedno od Rrili Rsalkil, alkenil ili alkinil.

[0123] Termin „sulfonamid“ koji se ovde koristi odnosi se na strukturu -(Rt)-N-S(O)2-Rv- ili -Rt(Ru)N-S(O)2-Rv, gde Rt, Rui Rvmogu biti, na primer, vodonik, alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil i heterociklil. Primerni sulfonamidi uključuju alkilsulfonamide (npr., gde je Rvalkil), arilsulfonamide (npr., gde je Rvaril), cikloalkil sulfonamide (npr., gde je Rvcikloalkil) i heterociklil sulfonamide (npr., gde je Rvheterociklil).

[0124] Termin „sulfonat“ koji se ovde koristi odnosi se na so ili estar sulfonske kiseline. Termin „sulfonska kiselina“ se odnosi na RwSO3H, gde je Rwalkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil ili heterociklil (npr. alkilsulfonil). Termin „sulfonil“ koji se ovde koristi odnosi se na strukturu RxSO2-, gde Rxmože biti alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil i heterociklil (npr. alkilsulfonil). Termin „alkilsulfonil“ koji se ovde koristi odnosi se na alkil grupu vezanu za sulfonil grupu. "Alkilsulfonil" grupe mogu opciono da sadrže alkenil ili alkinil grupe.

[0125] Termin „sulfonat“ koji se ovde koristi odnosi se na RwSO3-, gde je Rwalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, hidroksil, alkoksi, aroksi ili aralkoksi, gde je svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril, alkoksi, aroksi ili aralkoksi opciono supstituisan. Neograničavajući primeri uključuju triflat (takođe poznat kao trifluorometansulfonat, CF3SO3-), benzensulfonat, tozilat (takođe poznat kao toluensulfonat) i slično.

[0126] Termin „tioketon“ se odnosi na strukturu -Ry-C(S)-Rz-. Keton se može vezati za drugu grupu putem Ryili Rz. Ryili Rzmogu biti alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil ili aril, ili se Ryili Rzmogu spojiti da formiraju prsten, na primer, 3-člani do 12-člani prsten.

[0127] Svaka od gore navedenih grupa može biti opciono supstituisana. Kao što se ovde koristi, smatra se da termin „supstituisan“ uključuje sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja, „dozvoljen“ je u kontekstu hemijskih pravila valencije poznatih prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti. Podrazumeva se da „supstituisano“ takođe uključuje da supstitucija rezultira stabilnim jedinjenjem, npr., koje ne prolazi spontano kroz transformaciju kao što je preuređivanje, ciklizacija, eliminacija, itd. U nekim slučajevima, „supstituisano“ se generalno može odnositi na zamenu vodonika supstituentom kako je ovde opisano. Međutim, „supstituisano“, kako se ovde koristi, ne obuhvata zamenu i/ili izmenu funkcionalne grupe kojom se identifikuje molekul, npr. takve da „supstituisana“ funkcionalna grupa postaje, supstitucijom, drugačija funkcionalna grupa. Na primer, „supstituisana fenil grupa“ i dalje mora da sadrži fenilni deo i ne može se modifikovati supstitucijom, u ovoj definiciji, da bi postala, npr. piridinski prsten.

[0128] U širokom aspektu, dozvoljeni supstituenti uključuju aciklične i ciklične, razgranate i nerazgranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Ilustrativni supstituenti uključuju, na primer, one opisane u ovom dokumentu. Dozvoljeni supstituenti mogu biti jedan ili više istih ili različitih za odgovarajuća organska jedinjenja. Za potrebe predmetne pouke, heteroatomi kao što je azot mogu imati vodonične supstituente i/ili bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja opisanih u ovom dokumentu koji zadovoljavaju valencije heteroatoma.

[0129] U različitim otelotvorenjima, supstituent se bira iz grupe koju čine alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, cijano, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sulfid, sulfinil, sulfonil, sulfonska kiselina, sulfonamid i tioketon, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više pogodnih supstituenata. U nekim otelotvorenjima, supstituent se bira iz grupe koju čine alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, cikloalkil, estar, etar, formil, haloalkil, heteroaril, heterociklil, keton, fosfat, sulfid, sulfinil, sulfonil, sulfonska kiselina, sulfonamid, i tioketon, pri čemu je svaki od alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, cikloalkil, estar, etar, formil, haloalkil, heteroaril, heterociklil, keton, fosfat, sulfid, sulfinil, sulfonil, sulfonska kiselina, sulfonamid, i tioketon mogu dalje biti supstituisani sa jednim ili više pogodnih supstituenata.

[0130] Primeri supstituenata uključuju, ali nisu ograničeni na, halogen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, tioketon, estar, heterociklil, -CN, aril, ariloksi, perhaloalkoksi, aralkoksi, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilalkil, heteroaralkoksi, azido, alkiltio, okso, acilalkil, karboksi estri, karboksamido, aciloksi, aminoalkil, alkilaminoaril, alkilaril, alkilaminoalkil, alkoksiaril, arilamino, aralkilamino, alkilsulfonil, karboksamidoalkilaril, karboksamidoaril, hidroksialkil, haloalkil, alkilaminoalkilkarboksi, aminokarboksamidoalkil, cijano, alkoksialkil, perhaloalkil, arilalkiloksialkil, i slično. U nekim otelotvorenjima, supstituent je izabran između cijano, halogena, hidroksila i nitro.

[0131] Kao neograničavajući primer, u različitim otelotvorenjima kada je jedan od Ra, Rb, i Rb, u NRaRbRb', u daljem tekstu kao amin ili amino, izabran je iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, i heterociklil, a svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, i heterociklil nezavisno mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, cikloalkil, estar, etar, formil, haloalkil, heteroaril, heterociklil, keton, fosfat, sulfid, sulfinil, sulfonil, sulfonska kiselina, sulfonamid, i tioketon, pri čemu svaki od alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, cikloalkil, estar, etar, formil, haloalkil, heteroaril, heterociklil, keton, fosfat, sulfid, sulfinil, sulfonil, sulfonska kiselina, sulfonamid, i tioketon mogu dalje biti supstituisani sa jednim ili više pogodnih supstituenata. U nekim otelotvorenjima kada je amin alkilamin ili cikloalkilamin, alkil ili cikloalkil mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, karboksi, cijano, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil, keton, nitro, fosfat, sulfid, sulfinil, sulfonil, sulfonska kiselina, sulfonamid i tioketon. U određenim otelotvorenjima kada je amin alkilamin ili cikloalkilamin, alkil ili cikloalkil mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran između amino, karboksi, cijano i hidroksil. Na primer, alkil ili cikloalkil u alkilaminu ili cikloalkilaminu je supstituisan amino grupom, formirajući diamin.

[0132] Kao što se ovde koristi, „odgovarajući supstituent“ se odnosi na grupu koja ne poništava sintetičku ili farmaceutsku korisnost jedinjenja ili intermedijera korisnih za njihovu pripremu. Primeri pogodnih supstituenata uključuju, ali nisu ograničeni na: (C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), ili (C1-C4) alkil, alkenil ili alkinil; (C6-C22), (C6-C18), (C6-C14), ili (C6-C10) aril; (C2-C21), (C2-C17), (C2-C13), ili (C2-C9) heteroaril; (C3-C22), (C3-C12), ili (C3-C8) cikloalkil; (C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), ili (C1-C4) alkoksi; (C6-C22), (C6-C18), (C6-C14), ili (C6-C10) ariloksi; -CN; -OH; okso; halo; karboksi; amino, kao što je - NH((C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), ili (C1-C4) alkil), -N((C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), ili (C1-C4) alkil)2, -NH((C6)aril), ili -N((C6-C10) aril)2; formil; ketoni, kao što je -CO((C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), ili (C1-C4) alkil), -CO(((C6-C10) aril) estri, kao što je -CO2((C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), ili (C1-C4) alkil) i -CO2((C6-C10) aril).

Stručnjak u ovoj oblasti može lako da izabere odgovarajući supstituent na osnovu stabilnosti i farmakološke i sintetičke aktivnosti jedinjenja.

[0133] Osim ako nije drugačije navedeno, hemijske grupe uključuju svoje odgovarajuće monovalentne, dvovalentne, trovalentne i tetravalentne grupe. Na primer, metil uključuje monovalentni metil (-CH3), dvovalentni metil (-CH2-, metilil), trovalentni metil

i tetravalentni metil

[0134] Osim ako nije drugačije navedeno, svi brojevi koji izražavaju količine sastojaka, reakcione uslove i druga svojstva ili parametre koji se koriste u specifikaciji i patentnim zahtevima treba shvatiti kao da su u svim slučajevima modifikovani terminom „oko“. Shodno tome, ukoliko nije drugačije naznačeno, treba shvatiti da su numerički parametri navedeni u sledećoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima aproksimacije. U najmanju ruku, a ne kao pokušaj ograničavanja primene doktrine ekvivalenata na obim patentnih zahteva, numeričke parametre treba čitati u svetlu broja prijavljenih značajnih cifara i primene običnih tehnika zaokruživanja. Na primer, termin „oko“ može obuhvatiti varijacije od ±10%, ±5%, ±2%, ± 1%, ± 0,5%, ili ±0,1% numeričke vrednosti broja, koje termin „oko“ modifikuje. U različitim otelotvorenjima, termin "oko" obuhvata varijacije od ±5%, ± 2%, ± 1%, ili ±0,5% numeričke vrednosti broja. U nekim otelotvorenjima, termin "oko" obuhvata varijacije od ±5%, ± 2% ili ±1% numeričke vrednosti broja. U određenim otelotvorenjima, termin "oko" obuhvata varijacije od ±5% numeričke vrednosti broja. U nekim otelotvorenjima, termin "oko" obuhvata varijacije od ± 2% numeričke vrednosti broja. U određenim otelotvorenjima, termin "oko" obuhvata varijacije od ±1% numeričke vrednosti broja.

[0135] Svi numerički opsezi ovde uključuju sve numeričke vrednosti i opsege svih numeričkih vrednosti unutar navedenog opsega numeričkih vrednosti. Kao neograničavajući primer, (C1-C6) alkili takođe uključuju bilo koji od C1, C2, C3, C4, C5, C6, (C1-C2), (C1-C3), (C1-C4), (C1-C5), (C2-C3), (C2-C4), (C2-C5), (C2-C6), (C3-C4), (C3-C5), (C3-C6), (C4-C5), (C4-C6), i (C5-C6) alkila.

[0136] Dalje, dok su numerički opsezi i parametri koji određuju širok obim obelodanjivanja aproksimacije kao što je gore navedeno, numeričke vrednosti navedene u odeljku Primeri prijavljene su što je preciznije moguće. Međutim, treba shvatiti da takve numeričke vrednosti same po sebi sadrže određene greške koje proizilaze iz merne opreme i/ili merne tehnike.

SPISАK SKRАĆЕNICА I TERMINA:

[0137]

1H-NMR: Protonska nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija

ADME: Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje

AE: neželjeni događaj

AUC0-24: površina ispod krive koncentracija-vreme od vremena 0 do 24 sata nakon doziranja

BBB: krvno-moždana barijera

Cmax: maksimalna koncentracija u plazmi

cGMP: ciklični gvanozin monofosfat

DMSO: dimetil sulfoksid

DSFC: dorzalni kožni nabori

F ćelije: krvne ćelije sa fetalnim hemoglobinom

FIH: prvi u čoveku

FTIR: Furije transform infracrvena spektroskopija

GC: gasna hromatografija

HBB: podjedinica beta hemoglobina

HbF: fetalni hemoglobin

HBG: gama-globin gen

HbS: srpasti hemoglobin

hERG: humani ERG gen g –en koji kodira protein Кᵥ11.1 HPLC: tečna hromatografija visokih performansi

HU: hidroksiurea

IC: inhibitorna koncentracija

IC50: pola minimalne inhibitorne koncentracije

ICAM-1: intercelularni adhezioni molekul-1

ICH: Međunarodna konferencija o harmonizaciji

ICP-MS: masena spektroskopija sa induktivno spregnutom plazmom IV: intravenski

MAD: višestruko rastuća doza

MTD: maksimalna tolerisana doza

NE: azot oksid

NOAEL: niје uоčеn nivо kојi izаzivа nеžеnjеnе еfеktе

PD: farmakodinamika

PDE9: fosfodiestar-9

PEG: polietilen glikol

PIC: prašak u kapsuli

PK: farmakokinetika

PKG: protein kinaza G

RBC: crvеnа krvnа zrncа

RH: relativna vlažnost

SCD: bolest srpastih ćelija

SD: standardna devijacija

SЕМ: stаndаrdnа grеškа srеdnjе vrеdnоsti

sGC: rastvorljiva gvanilil ciklaza

t1⁄2: poluvreme

TK: Toksikokinetika

Tmax: vreme maksimalne koncentracije

VOC: vazookluzivna kriza

WBC: bеlа krvnа zrncа

w/w%: maseni/maseni procenat

PRIMERI

[0138] Biće cenjeno da sledeći primeri imaju za cilj da ilustruju, ali ne i da ograniče predmetni pronalazak. Različiti drugi primeri i izmene prethodnog opisa i primera biće očigledni stručnjaku u ovoj oblasti nakon čitanja obelodanjivanja bez odstupanja od obima pronalaska, a namera je da svi takvi primeri ili izmene budu uključeni u obim priloženih zahteva.

Primer 1 Sinteza jedinjenja P3.1

Spisak skraćenica

[0139]

aq

vоdеni

NBS

N-bromosukcinimid,

Boc

terc-butoksikarbonil

°C

Stеpеn Cеlziјusа

CDI

N,N-karbonil dimidazol

δH

hemijski pomak u delovima na milion niže od tetrametilsilana

DCM

dihlorometan

DEAD

dietil azodikarboksilat

Dppf

bis(difenilfosfino)ferocen

DIPEA

N,N-diizopropiletilamin

DMF

N,N'-dimetilformamid

eq

еkvivаlеnt

ESI

Jonizacija elektrosprejom

Et

etil

EtOAc

Etil-acetat.

g

gram(i)

HPLC:

tečna hromatografija visokih performansi h

sаti

Hz

Hertz

J

konstanta kuplovanja (u NMR spektrometriji) LCMS:

tečna hromatografija - masena spektrometrija LiHMDS

Litijum bis(trimetilsilil)amid

µ

Mikro

m

multiplet (spektralno); metar(i); mili

M<+>

matični molekularni jon

Me

metil

MeCN

Acetonitril

MeOH

Metanol

MHz

Меgаhеrc

min

Minut(i)

mL

mililitar

MS

masena spektrometrija MTBE

Metil-terc-butiletar

N

normalni (ekvivalenti po litru) НаОH

natrijum hidroksid

NBS

N-bromosukcinimid,

nm

nanometar(i)

NMR

Nuklearna magnetna rezonanca PE

petroletar t.klj.: 60 ~ 90°C RT

Sobna temperatura

s

singlet (spektralni)

t

triplet (spektralni)

T

temperatura

TEA

trietilamin

TFA

trifluorosirćetna kiselina

THF

Tetrahidrofuran

TLC

Tankoslojna hromatografija

TMS

tetrametilsilan

TMS-Cl

Trimetilsilil hlorid

Tol.

Toluen

[0140] Jedinjenje P3.1, S,S enantiomer P3, sintetiše se postupkom koji je ovde dat.

(Hemijski naziv: 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-3-tetrahidropiran-4-il-7H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-on ili (3S,4S)-6-(4-metil-1-pirimidin-2-ilmetil-pirolidin-3-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)-7H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-on)

[0141] Postupak sinteze predviđen u ovoj prijavi ne uključuje hiralnu hromatografsku separaciju bilo kog međuproizvoda ili konačnog proizvoda, a postupak takođe ne uključuje separaciju racemskog oblika finalnog proizvoda. Hiralna hromatografska separacija, kako se ovde koristi, označava proces ili tehniku za separaciju racemskih jedinjenja u njihove enantiomere. Primeri hiralne hromatografske separacije uključuju hiralnu hromatografiju, kao što je hiralna HPLC, simuliranu hromatografiju u pokretnom sloju (SMB) ili hiralnu superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC). Hiralna hromatografija, kao što je hiralna HPLC, kada se koristi za određivanje hiralne čistoće, ne smatra se hiralnom hromatografskom separacijom u tom pogledu.

[0142] U nekim otelotvorenjima, postupak sinteze predviđen u ovoj prijavi uključuje rezoluciju racemske smeše intermedijera na osnovu formiranja dijastereomerne soli.

Dijastereomerne soli intermedijera mogu se separisati na osnovu njihove različite rastvorljivosti. U nekim otelotvorenjima koriste se tehnike ispiranja i/ili filtracije. Hiralna hromatografska separacija se ne koristi za razdvajanje dijastereomernih soli.

[0143] U nekim otelotvorenjima, postupak sinteze dat u ovoj prijavi koristi hiralnu kiselinu. Hiralna kiselina reaguje sa racemskom smešom intermedijera da bi se proizvele dijastereomerne soli koje se mogu odvojiti, npr. na osnovu njihove rastvorljivosti, bez upotrebe bilo kakve hiralne hromatografske separacije. Na primer, racemska smeša Intermedijera 2 (Rac-2) može reagovati sa hiralnom kiselinom da bi se dobio čvrsti intermedijer koji se sastoji samo od trans oblika 2 (S,S-2). Neograničavajući primeri hiralnih kiselina uključuju ( )-2,3-dibenzoil-D-vinsku kiselinu ≥99,0% (T), dibenzoil-L-vinsku kiselinu 98%, (-)-O,O'-di-p-toluoil-L-vinsku kiselinu 97%, (+)-O,O'-di-p-toluoil-D-vinsku kiselinu, (+)-O,O'-di-pivaloil-D-vinsku kiselinu, (-)-O,O'-di-pivaloil-D-vinsku kiselinu, D-(-)-vinsku kiselinu, L-(+)-vinsku kiselinu, (4R)-2-hidroksi-5,5-dimetil-4-fenil-1,3,2-dioksafosforinan 2 2-oksid 98%, L-(-)-maleinsku kiselinu 97%, D-(+)-maleinsku kiselinu, (R)-(-)-bademovu kiselinu, (S)-(+)-bademovu kiselinu, (R)-(-)-α-metoksifenilsirćetnu kiselinu, (S)-(+)-α-metoksifenilsirćetnu kiselinu, (R)-(+)-α-metoksi-α-trifluorometilfenilsirćetnu kiselinu, (S)-(-)-α-metoksi-α-(trifluorometil)fenilsirćetnu kiselinu, (R)-(-)-2-fenilpropionsku kiselinu, (S)-(+)-2-fenilpropionsku kiselinu, (R)-1,4-benzodioksan-2-karboksilnu kiselinu ≥97.0% (zbir enantiomera, GC), (S)-1,4-benzodioksan-2-karboksilnu kiselinu ≥97.0% (zbir enantiomera, GC), (R)-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diil hidrogenfosfat ≥98%, (S)-(+)-1,1'-binaftil-2, 2'-diil hidrogenfosfat 97%, (1S)-(+)-3-bromokamfor-10-sulfonska kiselina hidrat 98%, (1R)-(+)-kamfansku kiselinu 98%, (1S)-(-)-kamfansku kiselinu 98%, (1R,3S)-(+)-kamfornu kiselinu 99%, (1S,3R)-(-)-kamfornu kiselinu 99%, (1R)-(-)-10-kamforsulfonsku kiselinu 98%, (1S)-(+)-10-kamforsulfonsku kiselinu 99%, (R)-(-)-10kamforsulfonsku kiselinu 99%, (R)-(-)-10-kamforsulfonsku kiselinu 99%, (R)-(-)-105-okso-2-tetrahidrofurankarboksilnu kiselinu, (S)-(+)-5-okso-2-tetrahidrofurankarboksilnu kiselinu, i D-(-)-hinsku kiselinu. Prosečni stručnjak u ovoj oblasti može da izvrši bilo koji pogodan postupak poznat u struci za pregled i izbor hiralne kiseline, koji rezultira dobrim hemijskim prinosom i visokom stereohemijskom čistoćom. U jednom otelotvorenju, postupak sinteze dat u ovoj prijavi koristi (+)-O,O-dibenzoil-D-vinsku kiselinu.

[0144] Prinos Jedinjenja P3.1 može biti najmanje oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80% ili oko 90%. Prinos, kako se ovde koristi, označava odnos stvarne težine proizvoda i teorijske težine proizvoda izračunate iz količine početnih materijala reakcije. Na primer, prinos Jedinjenja P3.1 sintetizovanog iz Intermedijera 12 je stvarna težina Jedinjenja P3.1 podeljena sa teoretskom težinom Jedinjenja P3.1 izračunatom iz količine Intermedijera 12.

[0145] Hiralna čistoća Jedinjenja P3.1 može biti iznad oko 95,0%, oko 96,0%, oko 97,0%, oko 98,0%, oko 99,0%, oko 99,5%, oko 99,8% ili oko 99,9%. Hiralna čistoća

Jedinjenja P3.1 se izračunava kao količina čistog (S,S) enantiomera podeljena ukupnom količinom svih enantiomera. Hiralna čistoća se može meriti bilo kojom odgovarajućom tehnikom, na primer, hiralnom HPLC, polarimetrom ili reagensima sa hiralnim NMR pomakom.

[0146] Hiralna čistoća Jedinjenja P3.1 može biti iznad oko 95,0%, oko 96,0%, oko 97,0%, oko 98,0%, oko 99,0%, oko 99,5%, oko 99,8% ili oko 99,9%. Čistoća Jedinjenja P3.1 se izračunava kao količina Jedinjenja P3.1 podeljena ukupnom količinom proizvoda uključujući sve nečistoće. Čistoća Jedinjenja P3.1 može se odrediti bilo kojom odgovarajućom metodom kao što su HPLC, GC (gasna hromatografija), masena spektrometrija ili NMR.

[0147] Jedinjenje P3.1 pripremljeno postupkom sinteze koji je obelodanjen u ovoj prijavi je u suštini bez nečistoća. Nečistoće mogu uključivati hemijske nečistoće i/ili fizičke nečistoće. Hemijske nečistoće mogu uključivati polazne materijale, intermedijere, rastvarače, reagense i/ili bilo koji sporedni proizvod. Nivo nečistoća može biti manji od oko 5%, oko 2%, oko 1%, oko 0,5%, oko 0,2%, ili oko 0,1%.

[0148] Sinteza jedinjenja P3.1 ( koje se takođe naziva (S,S)-P3) poželjno sledi sledeće korake. Koraci ne uključuju hiralnu hromatografsku separaciju intermedijera Rac-2, (S, S)-2, (S, S)-3, (S,S)-4, (S,S)-10, (S,S)-11, (S,S)-12 ili konačnog proizvoda P3.1.

Sinteza intermedijera (S,S)-4:

[0149]

Sinteza Intermedijera 9:

[0150]

Sinteza jedinjenja P3.1

[0151]

Racemski etil estar trans-1-benzil-4-metil-pirolidin-3-karboksilne kiseline (1)

[0152]

[0153] Rastvor etil estra krotonske kiseline (125 g; 1,10 mol) u toluenu (1700 g) pripremljen je na 20°C pod azotom i dodata je TFA (7,68 g; 0,068 mol) uz održavanje temperature ispod 25°C. Jedinjenje 1 (200 g; 0,84 mol) je dodato kap po kap uz održavanje reakcione smeše ispod 35°C (primećena je egzotermna reakcija) i reakcija je naknadno mešana 2-5 sati uz održavanje temperature između 25-35°C. Skoro potpuna potrošnja 1 potvrđena je HPLC-om (kriterijum: odnos 1:2 treba da bude manji od 3%) nakon čega je dodat AcOH (5,60 g; 0,093 mol) uz održavanje temperature reakcije između 10-35°C i reakcija je naknadno mešana 30-60 minuta na sobnoj temperaturi. Dodato je 10% rastvora natrijum karbonata (200 g) uz održavanje temperature reakcije između 10-35°C i rezultujuća smeša je mešana 1-3 sata na sobnoj temperaturi. Faze su ostavljene da se odvoje, organski sloj je izolovan i uparen na oko 400-600 g, uz održavanje temperature ispod 70°C, čime je dobijen rastvor od 2 u toluenu koji je analiziran putem HPLC. Prinos je generalno bio u rasponu od 55-85%.

Etil estar (3S,4S)-trans-1-benzil-4-metil-pirolidin-3-karboksilne kiseline (S,S)-(2)

[0154]

[0155] 4-metilpentan-2-on (640 g) je ubačen u reaktor na sobnoj temperaturi i mešan dok je rastvor 2 u toluenu (100 g; 0,404 mol) iz prethodnog koraka dodat pod azotom. Reakcija je uparena do ukupne mase od 200-300 g uz održavanje temperature ispod 65 °C, a zatim je dodat 4-metilpentan-2-on (160 g), nakon čega je usledila (-) -dibenzoil-L-vinska kiselina (94,1 g; 0,263 mol) i rezultujuća reakciona smeša je zagrejana na 65-75°C i mešana na ovoj temperaturi 1-2 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25-30°C tokom perioda od 5 sati, a zatim mešana na 25-30°C tokom 3-5 sati. Čvrsta supstanca je filtrirana i filter kolač je ispran sa 4-metilpentan-2-on (80 g). Filtrat je ubačen u reaktor i dodato je 10%-nog vodenog natrijum karbonata (150 g). Rezultirajuća reakciona smeša je mešana 1-2 sata, faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa 4-metilpentan-2-on (40,5 g). Kombinovane organske faze su isprane vodom (100 g); u ovom trenutku uzorak je analiziran HPLC-om kako bi se potvrdilo da nivo (-) -dibenzoil-L-vinske kiseline nije veći od 0,5%. Organska faza je zatim tretirana (+) -dibenzoil-D-vinskom kiselinom (86,7 g; 0,242 mol) pod azotom i rezultujuća reakciona smeša je zagrejana na 65-75°C i držana na ovoj temperaturi uz mešanje 1-2 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 25-30°C tokom perioda od 3 sata, a zatim mešana na 25-30°C tokom 3-5 sati. Čvrsta supstanca je filtrirana i filter kolač je ispran sa 4-metilpentan-2-on (80 g). U ovom trenutku izolovana čvrsta supstanca je analizirana hiralnom HPLC da bi se potvrdilo da li je hiralna čistoća (S,S)-2 bila veća od 99,5% pre nastavka.

[0156] Ako je hiralna čistoća bila manja od 99,5%, sproveden je sledeći postupak: Etanol (400 g) je ubačen u reaktor, dodata je izolovana čvrsta supstanca i dobijena reakciona smeša je zagrejana na 70-78°C i mešana na ovoj temperaturi 1-4 sata. Dobijeni rastvor je ohlađen na 20-25°C u periodu od 5-10 sati i mešan na 20-25°C 1-5 sati. Čvrsta supstanca je filtrirana i kolač je filtriran, ispran sa EtOH i osušen. U ovom trenutku izolovana čvrsta supstanca je analizirana hiralnom HPLC da bi se potvrdilo da li je hiralna čistoća (S,S) -2 bila veća od 99,5% pre nastavka. Ako je hiralna čistoća bila ispod 99,5%, ponovljena je rekristalizacija iz EtOH.

[0157] 10%-ni rastvor natrijum karbonata (400 g) je ubačen u reaktor i čvrsti kolač je dodat, nakon čega je usledio MTBE (488 g). Smeša je mešana 30 minuta nakon čega su faze razdvojene. Vodena faza je napunjena u reaktor i dodat je MTBE (244 g). Dobijena smeša je mešana 30 minuta, nakon čega su faze razdvojene. Kombinovane organske faze su uparene do ukupne mase od oko 30-50 g na temperaturi ispod 40°C. (S,S)-2 je izolovan kao ulje. HPLC analiza je pokazala da je prinos u opsegu od 20-50%, a hiralna čistoća veća od 99,5%.

(3S,4S)-trans-4-metil-pirolidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil estar (S,S)-(3)

[0158]

[0159] THF (700 g) je napunjen u primarni reaktor R1 koji je prethodno pročišćen azotom. (S,S)-2 (100 g; 0,40 mol) je dodat na 20-25°C i reaktor je uparen i pročišćen azotom tri puta. Vlažni Pd/C (10%, 10 g) je dodat u reaktor na 20-25°C i reaktor je uparen i pročišćen vodonikom tri puta. Reakciona smeša je podvrgnuta hidrogenaciji uz mešanje na pritisku od 0,3-0,4 MPa i temperaturi od 45-50°C za 10-18°C. U ovom trenutku izvršena je HPLC analiza kako bi se potvrdilo da nije ostalo više od 0,2% početnog materijala. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita (50-100 g) i filter je ispran sa THF (230 g).

Kombinovani filtrati su prebačeni u sekundarni reaktor R2 i ohlađeni na 0-10°C. Boc2O (90 g; 0,41 mol) je napunjen u reaktor na 0-10°C i reakciona smeša je zagrejana na 20-30°C i mešana na ovoj temperaturi 1-4 sata. U ovom trenutku HPLC analiza je potvrdila da nije ostalo više od 1% debenzilovanog intermedijera. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo pri manje od 45°C i THF (500 g) je dodat u reaktor. Rezultirajuća reakciona smeša je uparena in vacuo na temperaturi ispod 45°C da bi se dobio proizvod (S,S)-3. HPLC analiza je potvrdila da je sadržaj vode manji od 1%. Prinos je generalno bio u rasponu od 80-95%.

(3S,4S)-trans-3-(2-hloroacetil)-4-metil-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar

[0160]

[0161] Natrijum hloroacetat (68 g; 0,58 mol) je napunjen u reaktor R1 od 5000 ml pod azotom i dodat je suvi THF (890 g), nakon čega je usledilo (S,S)-3 (100 g; 0,39 mol). Dodat je trietilamin (58 g; 0,58 mol) nakon čega je temperatura podešena na -5°C do 5°C. tercbutilmagnezijum hlorid u THF (914 ml; 868,3 g; 4,0 ekv.) je dodat kap po kap tokom 1 sata uz održavanje reakcije u temperaturnom intervalu - 5°C do 5°C. Reakciona smeša je zagrejana na 5-10°C i mešana na ovoj temperaturi 2-5 sati. U ovom trenutku izvršena je HPLC analiza kako bi se potvrdilo da je skoro potpuna potrošnja polaznog materijala.

Temperatura je podešena na -5° do 5°C i reakcija je ugašena dodavanjem kap po kap 15% (m/m) vodenog rastvora amonijum hlorida (2200 g - 2775 g) na -5°C do 5°C. Temperatura je podešena na 0-5°C i rezultujuća reakciona smeša je mešana 1-2 sata nakon čega je ostavljena da stoji 2-3 sata kako bi se omogućilo odvajanje faza. Vodeni sloj je prebačen u drugi reaktor R2, dodat je n-heptan (1000 mL) i reaktor je mešan na 0-5°C 0,5-1 sat nakon čega je ostavljen da stoji 0,5-1 sat. Vodeni sloj je odvojen. Prvi reaktor R1 koji sadrži THF rastvor napunjen je zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfata (10% (m/m), 100 g) na 0-5°C, reaktor je mešan 0,5-1 sat na 0-5°C nakon čega je ostavljen da stoji 0,5-1 sat na 0-5°C.

Vodeni sloj je prebačen u drugi reaktor R2 i organska faza u R1 je koncentrovana pod vakuumom na oko 100-200 g na temperaturi ispod 30°C. Istovremeno je drugi reaktor R2 mešan na 0-5°C 0,5-1 sat nakon čega je ostavljen da stoji 0,5-1 sat na 0-5°C. Vodena faza je izdvojena i organska faza je prebačena u R1. Dodat je zasićeni vodeni natrijum sulfat (10% (m/m), 50-100 g) i reaktor je mešan tokom 0,5-1 sat na 0-5°C nakon čega je ostavljen da stoji 0,5-1 sat na 0-5°C. Vodena faza je razdvojena i organska faza je filtrirana kroz čep od natrijum sulfata (50-100 g). Organski filtrat je uparen in vacuo na temperaturi ispod 30°C da bi se dobio proizvod u prinosu u rasponu od 60-100%.

Tetrahidropiran-4-karbaldehid (6)

[0162]

[0163] Suvi toluen (500 g) je dodat u osušeni reaktor pod azotom i dodat je tetrahidropiran-4-karbonitril 5 (100 g; 0,90 mol). Dobijeni rastvor je ohlađen na -5°C do 5°C i rastvor DIBAL-H u toluenu (1,0M; 800 g; 1,0 mol) je dodat kap po kap na -5°C do 5°C i dobijena reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 1-2 sata. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 20-25°C i mešana na ovoj temperaturi 1-2 sata. Nakon toga, reakciona smeša je ohlađena na -5°C - 5°C i ugašena dodavanjem kap po kap rastvora AcOH (195 g) u toluenu (180 g) na -5° - 5°C (oprez: egzotermno, oslobađanje gasa). Polako je dodat 25%-ni rastvor natrijum tartarata tetrahidrata (1000 g) na -5°C - 5°C (oprez: egzotermno, oslobađanje gasa).

Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 20-25°C i mešana na ovoj temperaturi 8-16 sati. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc (po 900 ml) na 20-25°C. Dva EtOAc ekstrakta su kombinovana sa originalnom organskom fazom i sjedinjene organske faze su uparene in vacuo na oko 100-200 g da bi se dobio proizvod 6. Proizvod je generalno izolovan u prinosu od 50-80%.

2-tetrahidropiran-4-il-5- (trifluorometil)-1H-imidazol (7)

[0164]

[0165] Voda (730 g) je ubačena u glavni reaktor R1 pod azotom, nakon čega je usledio natrijum acetat (159 g; 1,94 mol) i 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroaceton (260 g; 0,96 mol) je dodat kap po kap uz održavanje temperature reakcije između 20-30°C. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 80-85°C i mešana na ovoj temperaturi 1-2 sata nakon čega je ohlađena na 20-25°C. Jedinjenje 6 (100 g; 0,88 mol) je ubačeno u sekundarni reaktor R2, nakon čega je usledio MeOH (1150 g) i 25%-ni vodeni rastvor amonijaka (614 g; 4,38 mol) je dodavan polako uz održavanje temperature u opsegu 15-30°C. Smeša u R1 je zatim dodata kap po kap u R2 tokom 2 sata na 15-30°C. Reakcija je zatim mešana na 25-30°C tokom 18-24 sata. Reakcija je zatim uparena in vacuo na temperaturi ispod 45°C do oko 500-800 g, nakon čega je ohlađena na 25-30°C i MTBE (100 g) je napunjen uz mešanje nakon čega su usledili heptani (180 g); reakciona smeša je mešana na 20-30°C tokom 2-3 sata, nakon čega je filtrirana. Filter je ispran vodom (320 g) i heptanima (120 g). U ovom trenutku izvršena je HPLC analiza kako bi se potvrdilo da je čistoća 7 veća od 96%. Filter kolač je sušen u vakuumu na 40-45°C tokom 8-24 sata. U ovom trenutku Karl-Fišerova titracija je pokazala da je sadržaj vode manji od 0,5%. Jedinjenje 7 je generalno izolovano u prinosu 50-80%. Čistoća je bila veća od 96%.

Metil 2-tetrahidropiran-4-il-1H-imidazol-5-karboksilat (8)

[0166]

[0167] 30%-ni natrijum metoksid u metanolu (245 g; 1,36 mol) je napunjen u glavni reaktor R1 pod azotom i dodato je jedinjenje 7 (100 g; 0,45 mol) nakon čega je usledio MeOH (590 g) i rezultujuća reakciona smeša je zagrejana na 60-65°C i mešana 5-10 sati nakon čega je ohlađena na 20-30°C; u ovom trenutku HPLC analiza je potvrdila da je nivo 7 bio ispod 1%. Reakciona smeša je filtrirana i filter je ispran sa MeOH (170 g). Filtrati su napunjeni u sekundarni reaktor R2 pod azotom i pH je podešen na 5-6 dodavanjem AcOH (30 g) kap po kap na temperaturi od 0-10°C. Voda (150 g) je dodata uz održavanje temperature u opsegu od 0-10°C nakon čega je reakcija zagrejana na 30-35°C i mešana na ovoj temperaturi 6-18 sati. Reakciona smeša je koncentrisana in vacuo na temperaturi ispod 40°C na oko 200-300 g. Dodata je voda (200 g) i reakcija je mešana 1-2 sata na 15-25°C. Čvrsti natrijumhidrogenkarbonat (45 g) je dodat uz mešanje dok pH ne dostigne 7-8 i reakcija je mešana na 15-25°C 1-2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom (100 g) i sušena in vacuo na 40-45°C tokom 18-24 sata. Karl-Fišerova titracija je potvrdila da je sadržaj vode manji od 1%. Proizvod 8 je generalno izolovan u prinosu 70-90%.

Metil 4-bromo-2-tetrahidropiran-4-il-1H-imidazol-5-karboksilat (9)

[0168]

[0169] Dihlorometan (1330 g) je stavljen u primarni reaktor R1 i jedinjenje 8 (100 g; 0,475 mol) je stavljeno u reaktor nakon čega je usledio N-bromosukcinimid (84,7 g; 0,475 mol) uz održavanje temperature u opsegu 20-25°C; reakciona smeša je naknadno mešana na 20-25°C tokom 1-5 sati; u ovom trenutku HPLC analiza je pokazala da je ostalo manje od 1% jedinjenja 8. Vodeni rastvor natrijum karbonata (10%) i natrijum sulfita (0,3%) (1100 g) je dodat na temperaturi od 20-25°C i reakcija je mešana na ovoj temperaturi 1-3 sata. Organska (donja) faza je prebačena u sekundarni reaktor R2 i R1 je napunjen dihlorometanom (266 g) i mešan na 20-25°C 0,5-2 sata. Donji (organski) sloj je stavljen u R2, nakon čega je usledio rastvor natrijum karbonata 10% (220 g) na 20-25°C i rezultujuća smeša je mešana na 20-25°C tokom 1-3 sata. Donji (organski) sloj je prebačen u R1 i dihlorometan (266 g) je napunjen u R2 koji je mešan na 20-25°C tokom 1-3 sata. Donji (organski) sloj je prebačen u R1, nakon čega je usledio 10%-ni vodeni rastvor natrijum karbonata (220 g). Dobijena smeša je mešana na 20-25°C tokom 1-3 sata nakon čega je donji (organski) sloj prebačen u sada prazan R2. R1 je napunjen dihlorometanom (266 g), reakciona smeša je mešana na 20-25°C 1-3 sata i donji (organski) sloj je prebačen u R2. R2 je koncentrovan in vacuo do 100-200 g na temperaturi ispod 40°C. Ostatak je ohlađen na 20-25°C i dodati su heptani (200 g).

Dobijena smeša je mešana na 20-25°C tokom 3-12 sati, a čvrsta supstanca je filtrirana i sušena in vacuo na 40-45°C tokom 20-24 sata. Karl-Fišerova titracija je potvrdila da je sadržaj vode manji od 0,5%. Prinos 9 je generalno bio u rasponu od 70-100%.

(3S,4S)-3-(1-bromo-8-okso-3-tetrahidropiran-4-il)-7H-imidazo[1,5-a]pirazin-6-il)-4-metil-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (S,S)-(10)

[0170]

[0171] NMP (516 g) je stavljen u primarni reaktor R1 pod azotom, nakon čega je usledilo jedinjenje 9 (100 g; 0,346 mol). Dodati su kalijum karbonat (72 g; 0,519 mol) i kalijum jodid (5,74 g; 0,035 mol) i dobijena reakciona smeša je ohlađena na -5° - 5°C uz mešanje.

Jedinjenje (S,S)-4 (109 g; 0,415 mol) je rastvoreno u MTBE (152 g) i dodato kap po kap na -5°C - 5°C i mešano na ovoj temperaturi 12-16 sati. HPLC analiza je u ovom trenutku potvrdila da su nivoi jedinjenja 9 ispod 1%. Diatomit (50-100 g) je stavljen u reaktor i dobijena smeša je mešana na -5°C - 5°C 1-2 sata i filtrirana. Filter je ispran sa MTBE (152 g). Kombinovani filtrati su prebačeni u sekundarni reaktor R2 i upareni in vacuo ispod 40°C do 500-600 g, a ostatak je ohlađen na 20-30°C. Amonijum acetat (107 g; 0,345 mol) je dodat na 10-30°C pod azotom i rezultujuća reakciona smeša je zagrejana na 100-110°C i mešana na ovoj temperaturi 12-16 sati. U ovom trenutku reakciona smeša je ohlađena na 20-30°C i HPLC analiza je potvrdila da je došlo do konverzije neciklizovanog u ciklizovani proizvod (tj. ostalo je manje od 1% neciklizovanog intermedijera). DCM (800 g) je dodat u reakcionu smešu na 20-30°C, nakon čega je usledila voda (1000 g) na 20-30°C. Dobijena smeša je mešana 0,5-1 sat i ostavljena da stoji 0,5-1 sat. Donji sloj je prebačen u primarni reaktor R1. DCM (400 g) je dodat u R2 na 20-30°C, dobijena smeša je mešana 0,5-1 sat i ostavljena da stoji 0,5-1 sat. Donji sloj je prebačen u R1. Kombinovane organske faze u R1 su tretirane sa 10%-nim vod. rastvorom natrijum sulfata (300 g) na 20-30°C i dobijena smeša je mešana 0,5-1 sat i ostavljena da stoji 0,5-1 sat. Gornji sloj (vodeni) je odbačen. A 10%-ni vod. rastvor natrijum sulfata (300 g) je dodat u R1 na 20-30°C i dobijena smeša je mešana 0,5-1 sat i ostavljena da stoji 0,5-1 sat. Donji (organski) sloj je prebačen u sada prazan sekundarni reaktor R2 i koncentrovan na oko 200-300 g in vacuo na temperaturi ispod 40°C. Voda 1500-2000 g) je dodata u R1 i reakciona smeša u R2 je dodata kap po kap uz mešanje na 20-30°C tokom 1 sata i rezultujuća smeša je mešana 1-2 sata. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom (100 g). Izopropil acetat (440 g) je dodat u primarni reaktor R1 na 20-30°C i vlažni kolač je takođe stavljen u R1. Dobijena smeša je zagrejana na 50-60°C i mešana na ovoj temperaturi 2-4 sata. Rezultujuća reakciona smeša je ohlađena na 20-30°C, smeša je filtrirana i filter je ispran izopropil acetatom (100 g). Čvrsta supstanca je sušena na 40-45°C tokom 1824 sata. Prinos jedinjenja (S,S)-10 je generalno bio u opsegu od 45-75%. Čistoća je bila bolja od 96%.

(3S,4S-trans-6-(4-metil-pirolidin-3-il)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-on hidrohlorid(3S,4S)-(12)

[0172]

[0173] (3S, 4S)-10 (100 g, 0,21 mol) je stavljen u primarni reaktor R1 pod azotom i dodat je MeOH (2400 g). Pd/C katalizator (10%, 10 g) je ubačen u reaktor pod azotom i rezultujuća reakciona smeša je podvrgnuta hidrogenaciji (0,3-0,4 MPa) tokom 12-24 sata na 20-30°C. U ovom trenutku izvršena je HPLC analiza kako bi se potvrdilo da je ostalo manje od 1% početnog materijala. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita (50-100 g) i celit je ispran sa MeOH (200 g). Kombinovani filtrati su napunjeni u sekundarni reaktor R2 i upareni in vacuo ispod 40°C do oko 400 ml. Rastvor HCl (30-35 g) u MeOH (200 g) je dodat kap po kap u reakcionu smešu na temperaturi od 0-10°C. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 20-25°C i mešana 8-12 sati na ovoj temperaturi. HPLC analiza u ovoj fazi je poslužila da se potvrdi da je manje od 1% intermedijera (3S,4S)-11 ostalo u rastvoru. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo na temperaturi ispod 40°C do zapremine od oko 200-250 ml.

Reakciona smeša je ohlađena na 20-25°C i rezultujuća reakciona smeša je dodata kap po kap uz mešanje na 20-25°C u EtOAc (1800 g) i rezultujuća smeša je mešana na 20-25°C tokom 12-18 sati. Čvrsta supstanca je filtrirana pod atmosferom azota i isprana sa EtOAc (100 g). Čvrsta supstanca je sušena pod protokom azota na 20-30°C tokom 18-24 sata. Prinos (3S,4S)-12 je generalno bio u rasponu od 70-100%.

(3S,4S)-trans-6-(4-metil-1-pirimidin-2-ilmetil-pirolidin-3-il)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-7H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-on (P3.1)

[0174]

[0175] Dihlorometan (1330 g) je stavljen u primarni reaktor R1 na sobnoj temperaturi pod azotom i dodato je jedinjenje (S,S)-12 (100 g; 0,238 mol) nakon čega je usledio 2-hlorometilpirimidin hidrohlorid (47,2 g; 0,286 mol) i reakciona smeša je ohlađena na 0-10°C uz mešanje. N,N-diizopropiletilamin (153 g; 1,19 mol) je dodat kap po kap na temperaturi od 0-10°C i reakciona smeša je zagrejana na 20-30°C i mešana na ovoj temperaturi 44-48 sati. U ovom trenutku izvršena je HPLC analiza kako bi se potvrdilo da nije ostalo više od 5% (S,S)-12 (u slučaju da ovaj test nije uspeo, dodat je deo 2-hlorometilpirimidin hidrohlorida od 3,9 g i reakcija je mešana još 44-48 sati na 20-30°C ). U reakcionu smešu je dodata voda (500 g) na 20-30°C i reakcija je mešana na ovoj temperaturi 1-2 sata. Donji sloj je prebačen u sekundarni reaktor R2. Dihlorometan (266 g) je dodat u R1 i smeša je mešana 1-2 sata na 20-30°C. Donji sloj je prebačen u R2 nakon čega je usledila voda (200 g) i reakciona smeša je ohlađena na 0-10°C. Reaktor je mešan dok je koncentrovana HCl (oko 80 g) dodavana kap po kap uz mešanje na temperaturi od 0-10°C dok pH reakcione smeše ne dostigne 2-4, nakon čega je reakciona smeša mešana na 0-10°C 1-2 sata. Mešanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje. Donji sloj je stavljen u sada prazan R1 praćen vodom (100 g). R1 je mešan 1-2 sata na 0-10°C nakon čega je gornji sloj prebačen u R2. Reakciona smeša u R2 je zagrejana na 10-20°C i natrijum karbonat (50 g) je polako dodavan (oprez: razvijanje gasa) na 10-20°C dok se ne dostigne pH od 8-9. DCM (266 g) je dodat u R2 i reaktor je mešan na 10-30°C 1-2 sata. Donji (organski) sloj je prebačen u R1. DCM (266 g) je stavljen u R2 i reaktor je mešan na 10-30°C 1-2 sata. Donji (organski) sloj je prebačen u R1. DCM (266 g) je dodat u R2 i reaktor je mešan na 10-30°C 1-2 sata. Donji (organski) sloj je prebačen u R1. Smeša u R1 je filtrirana kroz sloj natrijum sulfata (50 g) u R2 i filter je ispran sa DCM (133 g). Kombinovani organski filtrati su koncentrovani in vacuo na oko 266-400 g na temperaturi ispod 45 °C. Izopropanol (600 g) je dodat u R2 i rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo na temperaturi ispod 45°C. Dobijena smeša je ohlađena na 20-30°C i dodati su kristali klice (100 mg). Rezultirajuća reakciona smeša je mešana 1-4 sata na 20-30°C. Heptani (100 g) su dodati u reakcionu smešu na 20-30°C, nakon čega su usledile kristalne klice (100 mg).

Rezultirajuća reakciona smeša je mešana 1-4 sata na 20-30°C. Heptani (300 g) su dodati u reakcionu smešu na 20-30°C i rezultujuća reakciona smeša je mešana 6-12 sati na 20-30°C. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana smešom izopropanol: heptani (1:3, 100 g). Čvrsta supstanca je sušena na 40-45°C tokom 18-24 sata. HPLC analiza dobijene čvrste supstance potvrdila je čistoću bolju od 97,5%. Prinos (S,S) -P3.1 je generalno bio u opsegu 50-80%.

Primer 2. Formulacija Jedinjenja P3.1

[0176] Studija stabilnosti je završena na Jedinjenju P3.1. Uzorci Jedinjenja

P3.1 su alikvotirani u polietilenske kesice sa dvostrukim zidovima, koje su vezane i zatim toplotno zapečaćene u aluminijumskoj kesici. Uzorci su čuvani na sobnoj temperaturi i na 40°C-45°C (bez kontrole vlažnosti) sa sprovedenim ispitivanjem u periodu od 3 meseca.

[0177] Nije bilo promena u izgledu ili čistoći materijala na sobnoj temperaturi ili ubrzanim uslovima tokom trajanja ispitivanja, što ukazuje na to da na supstancu leka ne utiču lako ubrzani temperaturni uslovi.

[0178] U drugoj studiji stabilnosti, Jedinjenje P3.1 je rastvoreno pri približno 40 mg/ml prečišćene vode i procenjena je čistoća u periodu od 8 dana. Uzorci su skladišteni u rashladnim i ambijentalnim uslovima i testirani na T = 0, 2. i 8. dana. Tokom ispitivanja nije primećena značajna promena čistoće jedinjenja ili izgleda rastvora.

[0179] U još jednoj studiji stabilnosti, dizajn studije uključuje skladištenje uzoraka na 25°C±2°C / 60% relativne vlažnosti (RH) ± 5% RH, kao i 40°C±2°C / 75% RH ± 5% RH. Uzorci su čuvani u kesama uporedivim sa kesama koje se koriste za pakovanje Jedinjenja P3.1. Studija je dizajnirana da proceni stabilnost Jedinjenja P3.1 do 6 meseci na ubrzanoj temperaturi i 36 meseci na definisanoj temperaturi skladištenja od 25°C.

[0180] Pakovanje jedinjenja P3.1 pripremljeno je direktnim punjenjem jedinjenja u neprozirne bele želatinske kapsule (prah u kapsuli, PIC). Ne dodaju se veziva, sredstva za povećanje zapremine (punioci) ili druge pomoćne supstance. Kapsule sadrže između 10 i 100 mg Jedinjenja P3.1.

[0181] Pakovanje je nadgledano u studiji stabilnosti od 6 do 36 meseci. Uslovi uključuju 25°C/60% relativne vlažnosti i 40°C/75% relativne vlažnosti (samo 6 meseci). Ispitivanje obuhvata izgled, analizu i srodne supstance, kao i analizu rastvaranja i vlage. Takođe je uključen uslov od 5°C, ali nije testiran osim ako postoje indikacije nestabilnosti proizvoda ispitivanja na 25°C.

[0182] Alternativno, oblik doziranja je pripremljen mešanjem Jedinjenja P3.1 sa izabranim pomoćnim materijama. Pomoćne supstance koje se mogu koristiti sažete su u nastavku u Tabeli 2:

Tabela 2: Predložene pomoćne supstance za buduću proizvodnju lekova

Claims (7)

1. Patentni zahtevi 1. Postupak sinteze 6-[(3S,4S)-4-metil-1- (pirimidin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-3-tetrahidropiran-4-il-7H-imidazo [1,5-a] pirazin-8-on (Jedinjenje P3.1), pri čemu postupak ne obuhvata hiralnu hromatografsku separaciju enantiomernih oblika bilo kog intermedijera i konačnog proizvoda, i pri čemu postupak obuhvata korake: A. sinteza Intermedijera 4; B. sinteza Intermedijera 9; C. sinteza Jedinjenja P3.1 po sledećoj šemi:
2. 2. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu je Intermedijer 4 sintetizovan po sledećoj šemi:
3. 3. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu je Intermedijer 9 sintetizovan po sledećoj šemi:
4. 4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu je prinos Jedinjenja P3.1 najmanje 50%, 60%, 70%, 80% ili 90%.
5. 5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu je hiralna čistoća Jedinjenja P3.1 iznad 95,0%, 96,0%, 97,0%, 98,0%, 99,0%, 99,5%, 99,8% ili 99,9%.
6. 6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu je čistoća Jedinjenja P3.1 iznad 95,0%, 96,0%, 97,0%, 98,0%, 99,0%, 99,5%, 99,8% ili 99,9%.
7. 7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu je nivo nečistoća manji od 5%, %, 1%, 0,5%, 0,2% ili 0,1%. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 57