RS65178B1 - Režimi doziranja povezani sa injekcionim formulacijama paliperidona sa produženim oslobađanjem - Google Patents

Režimi doziranja povezani sa injekcionim formulacijama paliperidona sa produženim oslobađanjem

Info

Publication number
RS65178B1
RS65178B1 RS20240116A RSP20240116A RS65178B1 RS 65178 B1 RS65178 B1 RS 65178B1 RS 20240116 A RS20240116 A RS 20240116A RS P20240116 A RSP20240116 A RS P20240116A RS 65178 B1 RS65178 B1 RS 65178B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
paliperidone palmitate
suspension
dose
paliperidone
palmitate
Prior art date
Application number
RS20240116A
Other languages
English (en)
Inventor
Srihari Gopal
Raja Venkatasubramanian
Huybrecht T'jollyn
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=75888043&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65178(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS65178B1 publication Critical patent/RS65178B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na paliperidon palmitat za upotrebu u postupku lečenja psihoze, šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, šizofreniformnog poremećaja ili bipolarnog poremećaja, postupak koji obuhvata davanje paliperidon palmitata pacijentu kome je to potrebno i kome je data prva doza prve injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima šestomesečni interval doziranja ("PP6M"), kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Antipsihotici su glavni oslonac u lečenju šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja i šizofreniformnih poremećaja. Antipsihotici su prvi put uvedeni sredinom 1950-ih godina. Ovi tipični lekovi ili lekovi prve generacije su obično efikasni u kontroli pozitivnih simptoma šizofrenije, ali su manje efikasni u ublažavanju negativnih simptoma ili kognitivnih oštećenja povezanih sa bolešću. Atipični antipsihotici ili lekovi druge generacije, za koje su tipični risperidon i olanzapin, razvijeni su 1990-ih godina i generalno ih karakteriše efikasnost protiv pozitivnih i negativnih simptoma povezanih sa šizofrenijom.
[0003] Paliperidon palmitat je palmitatni estar paliperidona (9-hidroksi-risperidon), monoaminergičkog antagonista koji pokazuje karakterističan antagonizam dopamina D2i serotonina (5-hidroksitriptamin tip 2A) druge generacije, atipičnih antipsihotika. Paliperidon (9-OH risperidon) je glavni aktivni metabolit risperidona. Paliperidon sa produženim oslobađanjem (ER) sa osmotskim kontrolisanim oslobađanjem (OROS), u formulaciji tablete, prodaje se u Sjedinjenim Američkim Državama (SAD) za lečenje šizofrenije i održavanje efekta.
[0004] Paliperidon palmitat je razvijen kao intramuskularna (i.m.), vodena nanosuspenzija dugog dejstva za lečenje šizofrenije i drugih srodnih bolesti koje se normalno leče antipsihotičnim lekovima. Zbog izuzetno niske rastvorljivosti u vodi, estri paliperidona kao što je paliperidon palmitat se polako rastvaraju nakon intramuskularne injekcije pre nego što se hidroliziraju u paliperidon i postanu dostupni u sistemskoj cirkulaciji.
[0005] Mnogi pacijenti sa mentalnim bolestima postižu stabilnost simptoma dostupnim oralnim antipsihotičnim lekovima; međutim, procenjuje se da do 75% njih ima poteškoća u pridržavanju dnevnog oralnog režima lečenja, tj. probleme sa pridržavanjem. Problemi sa pridržavanjem često rezultiraju pogoršanjem simptoma, suboptimalnim odgovorom na lečenje, čestim relapsima i ponovnim hospitalizacijama i nemogućnošću da se koristi rehabilitaciona i psihosocijalna terapija. Jednom mesečno, injekcija paliperidon palmitata je razvijena da obezbedi stalne koncentracije paliperidona u plazmi, što može značajno poboljšati usklađenost sa doziranjem. Paliperidon palmitat formulisan kao vodena nanosuspenzija je opisan u SAD Patent br. 6,077,843 i 6,555,544. Pored toga, režimi doziranja paliperidon palmitata za lečenje pacijenata su predstavljeni u patentima SAD Pat. br. 9,439,906 i 10,143,693.
[0006] Paliperidon palmitat je atipični antipsihotični lek koji se primenjuje intramuskularnom injekcijom. Originalna formulacija paliperidon palmitata je bila antipsihotik jednom mesečno i odobrena je za lečenje šizofrenije kod odraslih u brojnim zemljama. Profil akutne i trajne efikasnosti i podnošljivosti paliperidon palmitata jednom mesečno je prikazan u kliničkim studijama koje su obuhvatile više od 3800 pacijenata. Nastavak lečenja paliperidon palmitatom jednom mesečno kod pacijenata koji su prvobitno reagovali na akutno pogoršanje simptoma rezultirao je skoro 4 puta smanjenjem od relapsa u poređenju sa pacijentima koji su nasumično bili raspoređeni na placebo. Kasnije razvijena tromesečna formulacija nudi znatno duži interval doziranja: injekcije se daju jednom u tri meseca. Ovaj produženi interval doziranja nudi perspektivu za manje mogućnosti za nepridržavanje od prethodno dostupnih injekcionih formulacija dugotrajnog dejstva, čime se smanjuje rizik od relapsa kao rezultat subterapeutske koncentracije u plazmi i povezanih negativnih posledica kod pacijenata sa šizofrenijom.
[0007] Paliperidon je trenutno dostupan za terapeutsku upotrebu u 3 formulacije: oralna formulacija sa produženim oslobađanjem (INVEGA<®>tablete sa produženim oslobađanjem [ER]; takođe se nazivaju INVEGA<®>tablete sa produženim oslobađanjem [PR]) i dve injekcije dugog dejstva (LAI) formulacije (paliperidon palmitat jednomesečna injekcija [INVEGA SUSTENNA<®>ili XEPLION<®>] i paliperidon palmitat tromesečna injekcija [INVEGA TRINZA<®>ili TREVICTA<®>]). Kao što je ovde predstavljeno, razvija se još jedan proizvod paliperidon palmitata namenjen za davanje jednom na svakih šest meseci (paliperidon palmitat šestomesečna injekcija), u cilju daljeg poboljšanja pridržavanja i pogodnosti.
[0008] Pacijenti koji ne uzimaju redovno svoje lekove mogu trpeti mnoge posledice, pre svega relaps šizofrenije. Za oralne antipsihotike, praznine u medikamentima od samo jednog dana mogu udvostručiti rizik od ponovne hospitalizacije. To obično rezultira pogoršanjem psihijatrijskih komorbiditeta, gubitkom zaposlenja, prekidom obrazovanja i narušavanjem porodičnih odnosa. Biološke posledice uključuju gubitak sinaptičke plastičnosti neurona, posebno u frontalnim režnjevima. Funkcionalno, relaps šizofrenije je povezan sa orezivanjem na nivou sinaptičkih neuronskih spojeva. Generalno, ovo se radiološki može meriti rasprostranjenim skupljanjem sive materije mozga, uz prateće povećanje moždanih komora. Ove promene su vidljive na CT/MRI skeniranju mozga. Sa svakim uzastopnim relapsom, obično se primećuju dalje progresivne promene u mozgu. Trenutno ne postoji poznati lek za šizofreniju, a jedini dokazani postupak lečenja bolesti je dugotrajna primena antipsihotika, uz socijalne i bihejvioralne intervencije. Najjači prediktor relapsa šizofrenije je pridržavanje antipsihotičnih lekova.
[0009] Proizvod paliperidon palmitata koji je namenjen da se daje jednom u šest meseci predstavlja izazov u smislu da se pacijent seti da dođe na lečenje tačno u vremenskom periodu od šest meseci. Ovo je dodatno otežano činjenicom da dužina meseca varira između 28 i 31 dana. Budući da injekciju treba da daje zdravstveni radnik, a ne pacijent samostalno, važno je uzeti u obzir omogućavanje pacijentima da imaju fleksibilnost pri zakazivanju posete klinici i primanju injekcije. Većina drugih antipsihotičnih režima (oralni i LAI) se obično daju tokom jednomesečnog ciklusa, a pacijenti se vraćaju u kliniku da bi ili dobili dopunu svog recepta ili injekciju. Šestomesečni interval doziranja predstavlja jedinstven izazov da se obezbedi usklađenost.
[0010] Pacijenti takođe ponekad propuste svoje doze lekova. Shodno tome, postoji potreba da se ponovo uvede režim doziranja za pacijente koji propuste svoju redovno zakazanu dozu leka.
[0011] Štaviše, povećanje telesne težine je veoma česta pojava u lečenju pacijenata kojima je potreban antipsihotični lek. Tokom dugotrajnog lečenja antipsihoticima kod pacijenata sa šizofrenijom ili šizoafektivnim ili bilo kojim drugim psihotičnim poremećajem, gojaznost i drugi kardiovaskularni faktori rizika povećavaju i uglavnom negativno utiču na dugotrajni morbiditet, pa čak i mortalitet pacijenata. Pacijenti sa teškim mentalnim poremećajima takođe se suočavaju sa stigmatizacijom i smanjenim kvalitetom života zbog nuspojava tretmana kao što je povećanje telesne težine, posebno kod mladih pacijentata u ranim stadijumima njihove bolesti. Izbegavanje ili stabilizacija povećanja telesne težine može pomoći tim pacijentima da održe svoj društveni život, smanje stigmu i povećaju kvalitet života. Svaki potencijal za smanjenje telesne težine ili stabilizaciju trenutne težine bio bi koristan za pacijente koji se leče risperidonom ili paliperidonom i kojima je potrebna dugoročna zaštita od simptoma.
[0012] US 2017/281629, odobren kao US10143693B2, odnosi se na postupak za lečenje pacijenata koji su propustili tromesečni tretman formulacijom injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem. US 2019/183896 se odnosi na proces za pripremu mikronizovanih estara paliperidona. WO 2016/157061 se odnosi na aseptični proces vlažnog mlevenja za pripremu farmaceutske kompozicije koja sadrži mikronizovani paliperidon palmitat korišćenjem dva tipa perli za mlevenje. Anonymous: "lnvega Sustenna Reference ID: 3657038", Invega, 1 November 2014 (2014-11-01), pages 1-56, XP055780705, Retrieved from the Internet: URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022264s013s014lbl.pdf retrieved on 2021-03-01, relates to the approved FDA product label for INVEGA<®>SUSTENNA<®>.
SUŠTINA PRONALASKA
[0013] Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima i obezbeđuje režime doziranja ponovnog uvođenja za pacijente koji propuste svoju redovno zakazanu dozu leka, pri čemu režim zavisi od vremena koje je proteklo od pacijentove poslednje doze. Na primer, pronalazak obezbeđuje paliperidon palmitat za upotrebu u postupku lečenja psihoze, šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, šizofreniformnog poremećaja ili bipolarnog poremećaja, postupak koji obuhvata davanje paliperidon palmitata pacijentu kome je data prva doza prve injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima šestomesečni interval doziranja („PP6M“) (prva suspenzija), koja obuhvata primenu u deltoidni mišić pacijenta doze ponovnog uvođenja druge injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem sa intervalom doziranja od mesec dana („PP1M“) (druga suspenzija) u period koji je duži od šest meseci i tri nedelje nakon primene prve doze prve suspenzije, ali kraći od osam meseci nakon primene navedene prve doze prve suspenzije; i davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta doze održavanja prve suspenzije u periodu koji je mesec dana (± 7 dana) nakon primene doze uvođenja druge suspenzije, pri čemu ne postoje intervenišuće doze paliperidon palmitata između prve doze i doze za ponovno uvođenje, pri čemu PP6M (prva suspenzija) sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu PP1M (druga suspenzija) sadrži oko 156 mg/mL paliperidona, pri čemu su injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem vodene kompozicije koje dalje sadrže agens za suspendovanje, pufer i opciono jedan ili više konzervansa i agensa za izotonizaciju, i pri čemu ili (i) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata; doza ponovnog uvođenja druge suspenzije sadrži oko 156 mg paliperidon palmitata; i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, ili (ii) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata; doza ponovnog uvođenja druge suspenzije sadrži oko 234 mg paliperidon palmitata; a doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata.
[0014] Pronalazak takođe obezbeđuje paliperidon palmitat za upotrebu u postupku lečenja psihoze, šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, šizofreniformnog poremećaja ili bipolarnog poremećaja, postupak koji obuhvata davanje paliperidon palmitata pacijentu kome je to potrebno i kome je data prva doza prve injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima šestomesečni interval doziranja („PP6M“) (prva suspenzija) pri čemu takva primena uključuje primenu u deltoidni mišić pacijenta prve doze za ponovno uvođenje od 156 mg paliperidon palmitata druge injekcione suspenzije sa produženim oslobađanjem koja ima interval doziranja od mesec dana („PP1M“) (druga suspenzija) u periodu koji je od osam meseci do uključujući jedanaest meseci nakon primene prve doze prve suspenzije; primenu u deltoidni mišić pacijenta druge doze za ponovno uvođenje od 156 mg paliperidon palmitata druge injekcione suspenzije 8. dana (± 4 dana) nakon primene prve doze za ponovno uvođenje druge suspenzije; i primenu u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta doze održavanja prve suspenzije mesec dana (± 7 dana) nakon davanja druge doze za ponovno uvođenje druge suspenzije, pri čemu nema intervencionih doza paliperidon palmitata između prve doze i prve doza za ponovno uvođenje, pri čemu PP6M (prva suspenzija) sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu PP1M (druga suspenzija) sadrži oko 156 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu su injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem vodene kompozicije koje dalje sadrže agens za suspendovanje, pufer i opciono jedan ili više konzervansa i agensa za izotonizaciju, i pri čemu ili (i) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, ili (ii) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidona palmitata i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata.
[0015] Pronalazak takođe obezbeđuje paliperidon palmitat za upotrebu u postupku lečenja psihoze, šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, š izofreniformnog poremećaja ili bipolarnog poremećaja, postupak koji obuhvata davanje paliperidon palmitata pacijentu kome je to potrebno i kome je data prva doza prve injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima interval doziranja od šest meseci („PP6M“) (prva suspenzija), pri čemu takva primena uključuje (1) davanje u deltoidni mišić pacijenta prve doze za ponovno uvođenje od 234 mg paliperidon palmitata druge injekcione suspenzije sa produženim oslobađanjem paliperidon palmitata koja ima jednomesečni interval doziranja („PP1M“) (druga suspenzija) u period koji je duži od jedanaest meseci nakon primene prve doze prve suspenzije; (2) davanje u deltoidni mišić pacijenta druge doze za ponovno uvođenje od 156 mg paliperidon palmitata druge suspenzije 8. dana (± 4 dana) nakon primene prve doze za ponovno uvođenje druge suspenzije; (3) davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta prve doze održavanja ponovne inicijacije od 39 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata druge suspenzije mesec dana (± 7 dana) nakon primene druge doze za ponovno uvođenje; (4) davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta druge doze održavanja ponovne inicijacije od oko 39 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata druge suspenzije mesec dana (± 7 dana) nakon primene prvog održavanja pri ponovnom uvođenju doza druge suspenzije; (5) davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta prve doze održavanja ponovnog uvođenja od 39 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata druge suspenzije mesec dana (± 7 dana) nakon primene druge doze za ponovno uvođenje; i (6) davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta doze održavanja prve suspenzije mesec dana (± 7 dana) nakon primene treće doze održavanja druge suspenzije pri ponovnom uvođenju, pri čemu ne postoje interventne doze paliperidon palmitata između prve doze i prve doze za ponovno uvođenje, pri čemu PP6M (prva suspenzija) sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu PP1M (druga suspenzija) sadrži oko 156 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu su injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem vodene kompozicije koje dalje sadrže agens za suspendovanje, pufer i opciono jedan ili više konzervansa i agensa za izotonizaciju, i pri čemu ili (i) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, ili (ii) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidona palmitata i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata. Dodatne doze održavanja pri ponovnom uvođenju mogu se davati pre doze održavanja prve suspenzije (npr. č etvrta doza održavanja pri ponovnom uvođenju, peta doza održavanja pri ponovnom uvođenju, itd.). U određenim izvođenjima, doze održavanja ponovnog uvođenja paliperidon palmitata su od oko 156 do oko 234 mg.
KRATAK OPIS SLIKA
[0016]
Sl. 1 prikazuje dijagram toka dvostruko slepe, randomizovane, aktivno kontrolisane, studije paralelne grupe paliperidon palmitata šestomesečne formulacije.
Sl. 2 prikazuje Kaplan-Meierov plan vremena do relapsa tokom dvostruko slepe faze do 12. meseca.
Sl. 3 prikazuje Forest Plot procenjenog procenta (95% CI) subjekata koji su ostali bez relapsa u 12. mesecu.
Sl. 4 prikazuje srednje vremenske profile koncentracije paliperidona u plazmi nakon primene PP3M (350 mg ekv. ili 525 mg ekv.) i PP6M (700 mg ekv. ili 1000 mg ekv.) u dvostruko slepoj studiji.
Sl. 5 prikazuje poređenje koncentracije PK u plazmi i kliničke efikasnosti (srednje vreme do relapsa) u formulacijama paliperidona.
Sl. 6 prikazuje simulacije propuštene doze kada je proteklo > 6 meseci i 3 nedelje i do 8 meseci od poslednje stabilne doze od 1000 mg ekv. PP6M injekcije (7 meseci i 7.5 meseci nakon poslednje doze PP6M).
Sl. 7 prikazuje simulacije propuštene doze kada je proteklo između 8 meseci i, uključujući, 11 meseci od poslednje 1000 mg ekv. PP6M injekcije (8, 10 i 11 meseci nakon poslednje doze PP6M).
Sl. 8 prikazuje simulacije propuštene doze kada je proteklo > 11 meseci od poslednjih 1000 mg ekv. PP6M injekcije (12, 15 i 18 meseci nakon poslednje doze PP6M).
DETALJNI OPIS
[0017] Predmet pronalaska koji je ovde predstavljen može se lakše razumeti pozivanjem na sledeći detaljni opis uzet u vezi sa pratećim primerima, koji čine deo ovog pronalaska. Podrazumeva se da ovi pronalasci nisu ograničeni na specifične formulacije, postupke ili parametre koji su ovde opisani i/ili prikazani, i da je terminologija korišćena ovde u svrhu opisivanja određenih izvođenja samo primer i nije namenjena da bude ograničenje patentnih pronalazaka, što je definisano u priloženim patentnim zahtevima.
[0018] Kada je vrednost izražena kao aproksimacija korišćenjem deskriptora "oko" ili "u suštini", biće razumljivo da određena vrednost čini još jedno izvođenje. Uopšteno govoreći, upotreba termina "oko" ili "u suštini" ukazuje na aproksimacije koje mogu varirati u zavisnosti od željenih svojstava koja se žele postići predstavljenim predmetom i treba da se tumače u specifičnom kontekstu u kojem se koristi, na osnovu svoje funkcije.
[0019] Podrazumeva se da određene karakteristike pronalaska koje su, radi jasnoće, ovde opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednom izvođenju. To jest, osim ako je očigledno nekompatibilno ili isključeno, svako pojedinačno izvođenje se smatra kombinovanim sa bilo kojim drugim izvođenjem i takva kombinacija se smatra posebnim izvođenjem. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi sažetosti, opisane u kontekstu jednog izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj potkombinaciji.
[0020] Tamo gde su prisutni, svi opsezi su inkluzivni i mogu se kombinovati. Na primer, kada se opisuje opseg od "1 do 5", opisani opseg treba da se tumači opciono uključujući opsege "1 do 4", "1 do 3", "1 do 2", "1 do 2 i 4 do 5", "1 do 3 i 5" i slično. Pored toga, kada je lista alternativa pozitivno obezbeđena, takva lista takođe može uključivati izvođenja pri čemu bilo koja od alternativa može biti isključena. Na primer, kada je opisan opseg od "1 do 5", takav opis može podržati situacije u kojima je bilo koji od 1, 2, 3, 4 ili 5 isključen; tako, opis od „1 do 5“ može da podrži „1 i 3 do 5, ali ne i 2“, ili jednostavno „pri čemu 2 nije uključeno“.
[0021] Kako se ovde koristi, "PP1M" se odnosi na injkecionu suspenziju sa produženim oslobađanjem paliperidon palmitata ili drugu vrstu formulacije koja ima količinu paliperidon palmitata pogodnu za interval doziranja od oko mesec dana. Komercijalno dostupan primer uključuje INVEGA SUSTENNA<®>ili XEPLION<®>. Videti i SAD Patent Br.
9,439,906.
[0022] Kako se ovde koristi, "PP3M" se odnosi na injekcionu suspenziju sa produženim oslobađanjem paliperidon palmitata ili drugu vrstu formulacije koja ima količinu paliperidon palmitata pogodnu za interval doziranja od oko tri meseca. Komercijalno dostupan primer uključuje INVEGA TRINZA<®>ili TREVICTA<®>. Videti takođe SAD Patent Br.
10,143,693.
[0023] Kako se ovde koristi, "PP6M" se odnosi na injekcionu suspenziju paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem ili drugu vrstu formulacije koja ima količinu paliperidon palmitata pogodnu za interval doziranja od oko šest meseci.
[0024] Paliperidon je efikasan za lečenje psihoza i koristi se za lečenje šizofrenije i šizoafektivnih poremećaja. Shodno tome, PP6M je pogodan za lečenje psihotičnih poremećaja uključujući, ali bez ograničenja na, šizofreniju i/ili šizoafektivni poremećaj ili bipolarni poremećaj.
[0025] PP6M se tipično daje pacijentima koji su bili adekvatno lečeni sa PP1M (npr. INVEGA SUSTENNA<®>) nekoliko meseci, i, u određenim izvođenjima, najmanje četiri meseca, sa PP1M dozama od oko 156 mg ili oko 234 mg paliperidon palmitata. Dalje je poželjno da poslednje dve doze PP1M budu iste jačine doze pre početka PP6M. Alternativno, PP6M se primenjuje kod pacijenata koji su bili adekvatno lečeni sa PP3M (npr. INVEGA TRINZA<®>) tokom najmanje jednog tromesečnog ciklusa, sa dozama PP3M od oko 546 mg ili oko 819 mg paliperidon palmitata.
[0026] PP6M će tipično biti obezbeđen sa dozom u opsegu od oko 1092 mg ili oko 1560 mg paliperidon palmitata da bi se obezbedila trajna terapeutska koncentracija paliperidona tokom šestomesečnog intervala doziranja. Poželjno, PP6M je obezbeđen u jačini doze od oko 1092 mg ili oko 1560 mg paliperidon palmitata. Lek se hidrolizuje u aktivni deo, paliperidon, što rezultira jačinom doze od oko 700 mg ekv. ili 1000 mg ekv. paliperidonu, redom.
[0027] PP6M je poželjno obezbeđen u prethodno napunjenom špricu (ciklični-olefin-kopolimer) prethodno napunjenom sa 700 mg ekv. (3.5 mL) ili 1000 mg ekv. (5.0 mL) paliperidonu (kao 1092 mg ili 1560 mg paliperidon palmitata, redom) sa čepom klipa, š tapom klipa i vrh poklopca (brombutil guma), graničnikom i iglom, poželjno sigurnosnom iglom sa tankim zidovima 20G, 1 1⁄2 - inčnom.
[0028] PP6M je namenjen za intramuskularnu upotrebu. Ne preporučuje se davanje bilo kojim drugim putem. Treba voditi računa da se izbegne nenamerna primena u krvni sud. Poželjno je da se doze daju u jednoj injekciji; na primer, podeljene injekcije mogu da promene profil oslobađanja. Inače je poželjno da se injekcije daju polako, duboko u mišiće pacijenta, posebno u deltoidni ili glutealni mišić. Tipično, PP6M se primenjuje u glutealni mišić s obzirom na zapreminu injekcije.
Intramuskularna injekcija
[0029] Tipično, bez obzira na težinu pacijenta, PP6M se primenjuje intramuskularno pomoću šprica sa tankim zidovima, na primer, primenom 20G, 1 1⁄2 - inčne igle , u deltoidni mišić ili glutealni mišić. U meri u kojoj se primenjuje u deltoidni mišić, paliperidon palmitat se tipično primenjuje u centar deltoidnog mišića, poželjno naizmenično između dva deltoidna mišića po jednoj injekciji (tj. suprotni deltoidni mišić se koristi u sledećem zakazanom intervalu doziranja). Za PP6M, poželjna je glutealna intramuskularna primena. Na primer, PP6M se može primeniti u gornji-spoljni kvadrant glutealnog mišića. Takođe je poželjno da se glutealne injekcije smenjuju između dva glutealna mišića po jednoj injekciji (tj. suprotni glutealni mišić se koristi u sledećem zakazanom intervalu doziranja).
Nepotpuna primena
[0030] PP6M je tipično visoko koncentrovan proizvod. Kao rezultat toga, važno je uzeti u obzir da se obezbedi potpuna suspenzija/resuspenzija proizvoda pre primene. Da bi se izbegla nepotpuna primena, špric se protresa i/ili mehanički meša da bi se dobila uniformna disperzija suspenzije. Na primer, poželjno je da se špric brzo protrese sa vrhom šprica okrenutim nagore najmanje 15 sekundi. Može se napraviti kratka pauza, a zatim se špric može, i poželjno je, ponovo mućkati još 15 sekundi. Poželjno je da se injekcija primeni odmah ili u roku od 5 minuta od poslednjeg mućkanja kako bi se osigurala resuspenzija i kako se igla ne bi zapušila tokom primene.
[0031] Zbog karakteristika sporog oslobađanja PP6M, proizvod nije namenjen za upotrebu kod pacijenata koji odmah prelaze sa oralne na LAI antipsihotičnu terapiju. Umesto toga, PP6M je namenjen za upotrebu kod pacijenata koji su adekvatno lečeni ili PP1M ili PP3M u vreme početka PP6M. Određivanje adekvatnog lečenja obično zavisi od procene lekara koji propisuje lek. Tipično, doziranje PP6M počinje: A) mesec dana nakon adekvatnog tretmana sa PP1M (npr. INVEGA SUSTENNA<®>) tokom najmanje četiri meseca; ili B) tri meseca nakon što je doza PP3M (npr. INVEGA TRINZA<®>) ustanovljena kao adekvatni tretman. PP6M se može primeniti mesec dana (± 7 dana) nakon poslednje injekcije PP1M, ili tri meseca (± 14 dana) nakon poslednje injekcije PP3M.
[0032] Nakon početne injekcije PP6M, PP6M treba davati na svakih šest meseci. Ukoliko je potrebno, prilagođavanje doze se može vršiti na svakih šest meseci u koracima u rasponu od 1092 mg do 1560 mg paliperidon palmitata na osnovu individualne pacijentove tolerancije i/ili efikasnosti. Tipično, doza se podešava na oko 1092 mg ili na oko 1560 mg paliperidon palmitata. Zbog dugotrajne prirode PP6M, odgovor pacijenta na prilagođenu dozu možda neće biti očigledan nekoliko meseci.
Opseg doziranja (nije u okviru priloženih patentnih zahteva)
[0033] Kao što je ovde navedeno, nepridržavanje je glavni problem u lečenju psihijatrijskih pacijenata, posebno onih sa šizofrenijom, koji često naglo prekidaju terapiju bez konsultacije sa svojim lekarom ili negovateljem. Nedostatak adherencije je identifikovan kao najjači prediktor relapsa, što obično rezultira pogoršanjem psihijatrijskih komorbiditeta, gubitkom zaposlenja, prekidom obrazovanja i narušavanjem porodičnih odnosa. Za oralne antipsihotike, praznine u medikamentima od samo jednog dana mogu udvostručiti rizik od ponovne hospitalizacije.
Injekcioni antipsihotici dugotrajnog delovanja (LAI) razvijeni su da bi se rešio ovaj problem i da bi se obezbedile pravovremene intervencije za pacijente koji nisu adherentni kako bi se sprečili relaps i hospitalizacija.
[0034] Uobičajena poteškoća u kliničkoj praksi je, međutim, da subjekti treba da se vrate u kliniku na određeni datum nakon što su primili svoju prethodnu injekciju održavanja LAI antipsihotika. Imati opseg u kojem bi se mogle davati injekcije dalo bi veću fleksibilnost lekarima koji propisuju lek, pacijentima i negovateljima. Ovaj opseg će često propisati medicinski stručnjak i/ili postaviti regulatorna agencija.
[0035] Ranije, za PP1M je uspostavljen period doziranja od ± 1 nedelje oko ciljanog datuma injekcije (planirani datum injekcije na osnovu intervala doziranja). Za PP3M, ovaj opseg je proširen na ± 2 nedelje oko ciljanog datuma injekcije. Sada je otkriveno da se može koristiti period doziranja do dve nedelje ranije i do tri nedelje nakon ciljanog datuma injekcije za PP6M, nudeći dalju fleksibilnost doziranja.
[0036] Preporuke za doziranje su istorijski bile usmerene na koncentracije paliperidona u plazmi iznad praga od 7.5 ng/mL. Ovaj prag je povezan sa zauzetošću centralnog receptora dopamina tipa 2 (D2) od 60%, dok se zauzetost receptora u rasponu od 60%-80% smatra neophodnom za zadovoljavajući antipsihotični odgovor. Kao što je prikazano u odeljku primera (videti Primer 7), simulacije su sprovedene da bi se procenio odnos između srednjeg vremena do relapsa i tačke u kojoj srednja koncentracija paliperidona pada ispod 7.5 ng/mL. Primećeno je očigledno kašnjenje u trajanju od nekoliko nedelja do nekoliko meseci između vremenske tačke kada se srednja koncentracija paliperidona u plazmi smanjila na 7.5 ng/mL i srednjeg vremena do relapsa, tj. vremenske tačke kada je polovina ispitanika doživela relaps, dok je druga polovina ispitanika ili kasnije imala relaps ili se nije ponovilo tokom studije. Stoga se čini da je terapeutski efekat dodatno produžen u odnosu na očekivani efekat na osnovu praga od 7.5 ng/mL, a opseg zaštite od relapsa može se produžiti dalje u pozitivnom smeru.
[0037] U jednom izvođenju, koristi se period doziranja do dve nedelje ranije i do tri nedelje nakon ciljanog datuma injekcije za PP6M (tj. predviđeni vremenski period od šest meseci). Shodno tome, izvođenje uključuje postupke za davanje paliperidon palmitata pacijentu kome je to potrebno i na kome je primenjena prva doza injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem, koji obuhvataju davanje druge doze injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem u deltoidni ili glutealni mišić, poželjno glutealni mišić, do 2 nedelje ranije ili 3 nedelje nakon vremena koje je šest meseci nakon primene prve doze, bez intervencione doze paliperidon palmitata između prve i druge doze. Treba imati na umu da su prva doza i druga doza doze unutar niza opisanih postupaka, ali se ne odnose nužno na prvu (početnu) ili drugu dozu primenjenu na pacijentu.
[0038] Osim ako nije drugačije indikovano, kako se ovde koristi, „mesec“ se odnosi na mesec gregorijanskog kalendara i može da varira od samo 28 dana (npr. februar) do 31 dana (npr. oktobar), npr. 28, 29, 30 ili 31 dan. Šestomesečna vremenska tačka odražava šest uzastopnih kalendarskih meseci. Kao što je ovde indikovano, određena testiranja prikazana u primerima, uključujući simulacije, zasnovana su na 30 dana korišćenja tokom jednog meseca. „Nedelja“ se odnosi na sedam dana.
[0039] U nekim izvođenjima, mogu se uzeti u obzir i drugi opsezi za doziranje. Na primer, period doziranja do jedne nedelje ranije i do dve nedelje nakon, ili do nedelju dana ranije i do tri nedelje nakon, ili do dve nedelje ranije i do dve nedelje nakon ciljanog datuma injekcije za PP6M. U još nekim izvođenjima, druga doza se primenjuje do četiri nedelje, ili do pet nedelja nakon vremena koje je šest meseci nakon primene prve doze kao deo perioda doziranja. Može se koristiti bilo koja kombinacija ovih vremenskih perioda pre i posle vremena koje je šest meseci nakon primene prve doze. U određenim izvođenjima, opseg za doziranje se primenjuje na pacijente koji su dostigli stabilnu koncentraciju paliperidona u plazmi.
[0040] Prva doza i druga doza, nezavisno, su tipično od oko 1000 mg do oko 1600 mg paliperidon palmitata. Konkretno, prva doza i druga doza, nezavisno, su oko 1092 mg ili oko 1560 mg paliperidon palmitata. U drugim izvođenjima, prva doza i druga doza su svaka od oko 1092 mg paliperidon palmitata. U nekom izvođenju, prva doza i druga doza su svaka od oko 1560 mg paliperidon palmitata.
[0041] Tipično, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta je oko 5 do oko 50 ng/mL u vreme druge doze, ili oko 10 do oko 40 ng/mL u vreme druge doze. Na primer, kada je prva doza 1092 mg paliperidon palmitata, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta je oko 5 do oko 30 ng/mL, ili oko 10 do oko 25 ng/mL, u vreme druge doze. Kada je prva doza 1560 mg paliperidon palmitata, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta je oko 9 do oko 40 ng/mL, ili oko 20 do oko 30 ng/mL, u vreme druge doze. U ovom kontekstu, "u vreme druge doze" se odnosi na nivoe koncentracije neposredno pre druge doze, tipično predstavljajući Cminvrednosti.
[0042] U drugim aspektima, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta postiže maksimum od oko 10 do oko 150 ng/mL nakon primene druge doze, ili oko 35 ng/mL do oko 125 ng/mL nakon primene druge doze. Na primer, kada je prva doza 1092 mg paliperidon palmitata, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta postiže vrhunac od oko 10 do oko 125 ng/mL, ili oko 50 do oko 90 ng/mL, nakon primene druge doze. Kada je prva doza 1560 mg paliperidon palmitata, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta postiže vrhunac od oko 35 do oko 145 ng/mL, ili od oko 70 do oko 110 ng/mL, nakon primene druge doze.
[0043] U određenim izvođenjima, PP3M i PP6M mogu imati istu formulaciju. U takvom izvođenju, farmakokinetička svojstva PP6M biće slična PP3M, ali bi se očekivalo da takav PP6M ima više najviše i niže najniže vrednosti s obzirom na veću količinu leka i dužu učestalost primene. Kao što je prikazano u Primeru 6, apsolutne koncentracije leka u plazmi bile su niže za PP6M u njegovom ciljanom intervalu u odnosu na PP3M u njegovom ciljanom intervalu. S obzirom na to da je PP3M uspostavio opseg za doziranje od ± 2 nedelje oko ciljanog datuma injekcije, proširenje opsega doziranja u pozitivnom smeru za formulaciju koja rezultira nižim koncentracijama leka u plazmi u tački ciljanog intervala ne bi bila sugerisana. Ali, kako je ovde prikazano, otkriveno je da je terapeutski efekat duži od očekivanog efekta zasnovanog na farmakokinetičkim podacima, što omogućava da se opseg za doziranje produži dalje u pozitivnom smeru.
Propuštene doze
[0044] Pacijenti koji primaju LAI antipsihotike rutinski se vraćaju svom lekaru da dobiju injekcije svojih lekova. Vreme njihove doze se obično pažljivo propisuje. Kao što je ovde navedeno, za svaki dati antipsihotik preporučuje se optimalni ciklus doziranja, zajedno sa opsegom za doziranje (±) u kojem mogu da prime svoje lekove bez ikakvih neželjenih nuspojava ili gubitka efikasnosti. U ovom pronalasku, nakon početne doze PP6M, PP6M treba davati na svakih š est meseci. Propuštene doze PP6M treba izbegavati, iako se injekcije date unutar propisanog opsega doziranja ne bi smatrale propuštenom dozom. Ako je potrebno, prilagođavanje doze se može izvršiti na svakih šest meseci između nivoa doze od 1092 mg do 1560 mg paliperidon palmitata na osnovu individualne tolerancije pacijenta i/ili efikasnosti.
[0045] Međutim, uprkos tome, česta je pojava da pacijenti sa šizofrenijom postanu neusklađeni u nekom trenutku tokom svoje bolesti. Stoga, na osnovu farmakokinetičkih simulacija populacije, date su smernice u slučaju propuštenih doza PP6M izvan opsega za doziranje.
[0046] Pronalazak, koji je definisan u priloženim patentnim zahtevima, obezbeđuje mehanizam pomoću kojeg pacijenti mogu da nastave sa lečenjem sa PP6M u slučaju da postanu potpuno ili delimično neadherentni. Budući da doziranje PP6M zavisi od toga da li se pacijent prvo stabilizuje na PP1M/PP3M, ovo bi smanjilo potrebu da pacijenti započnu de-novo. Pored toga, pošto je na osnovu farmakokinetičkih podataka otkriveno da je terapijski efekat duži od očekivanog, očekuje se da će pacijenti koji su primili najmanje jednu injekciju PP6M biti bez relapsa tokom dužeg vremenskog perioda. Ovo obezbeđuje pozitivan efekat PP6M na sprečavanje relapsa, č ak i u situacijama nepridržavanja.
[0047] Pronalazak, koji je definisan u priloženim patentnim zahtevima, obezbeđuje režime ponovnog uvođenja doziranja za pacijente koji propuste svoju redovno zakazanu dozu leka, tj. nalaze se izvan propisanog opsega za doziranje, pri čemu režim zavisi od vremena proteklog od pacijentove poslednje doze. U nekim aspektima, propuštena doza je više od šest meseci i tri nedelje, ali manje od osam meseci, nakon poslednje injekcije.
[0048] Na primer, u meri u kojoj je period doziranja do dve nedelje ranije i do tri nedelje nakon ciljanog datuma injekcije, pronalazak obezbeđuje paliperidon palmitat za upotrebu u postupku lečenja psihoze, šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, š izofreniformnog poremećaja ili bipolarnog poremećaja, postupak koji obuhvata davanje paliperidon palmitata pacijentu kome je to potrebno i kome je data prva doza prve injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima interval doziranja od šest meseci („PP6M“) (prva suspenzija), koji obuhvata davanje u deltoidni mišić pacijenta doze ponovnog uvođenja druge injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima interval doziranja od mesec dana („PP1M“) (druga suspenzija) u vremenu dužem od šest meseci i tri nedelje nakon primene prve doze prve suspenzije, ali manje od osam meseci nakon primene navedene prve doze prve suspenzije; i davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta doze održavanja prve suspenzije u vreme koje je mesec dana (± 7 dana) nakon primene doze ponovnog uvođenja druge suspenzije, pri čemu ne postoje intervencione doze paliperidon palmitata između prve doze i doze za ponovno uvođenje, pri čemu PP6M (prva suspenzija) sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu PP1M (druga suspenzija) sadrži oko 156 mg/ mL paliperidon palmitata, pri čemu su injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem vodene kompozicije koje dalje sadrže agens za suspendovanje, pufer i opciono jedan ili više konzervansa i agensa za izotonizaciju, i pri čemu je ili (i) prva doza leka prva suspenzija koja sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata; doza ponovnog uvođenja druge suspenzije sadrži oko 156 mg paliperidon palmitata; i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, ili (ii) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata; doza ponovnog uvođenja druge suspenzije sadrži oko 234 mg paliperidon palmitata; a doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata. U jednom izvođenju, doza ponovnog uvođenja druge suspenzije i doza održavanja prve suspenzije se biraju na osnovu prve doze prve suspenzije kao što je prikazano u Tabeli 1 u nastavku, sa primenom prve suspenzije poželjno u glutealni mišić pacijenta:
Tabela 1
[0049] U meri u kojoj je propisan drugačiji opseg za doziranje, isti prethodno navedeni režim doziranja za ponovno uvođenje može se primeniti, ali se može prilagoditi na osnovu parametra spoljašnjeg opsega za doziranje. Na primer, ako je period doziranja bio do jedne nedelje ranije i do dve nedelje nakon ciljanog datuma injekcije, doza ponovnog uvođenja druge suspenzije će biti primenjena u vreme koje je duže od šest meseci i dve nedelje nakon davanja prve doze prve suspenzije, ali manje od sedam do devet meseci, npr. manje od osam meseci, nakon primene pomenute prve doze prve suspenzije.
[0050] Drugi režimi ponovnog uvođenja se zasnivaju na propuštenoj dozi od sedam do devet meseci i do uključujući deset do četrnaest meseci nakon poslednje injekcije. Na primer, pronalazak obezbeđuje paliperidon palmitat za upotrebu u postupku lečenja psihoze, šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, šizofreniformnog poremećaja ili bipolarnog poremećaja, postupak koji obuhvata davanje paliperidon palmitata pacijentu kome je to potrebno i kome je data primenjena prva doza prve injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima šestomesečni interval doziranja („PP6M“) (prva suspenzija), koji obuhvata primenu u deltoidni mišić pacijenta prve doze za ponovno uvođenje od 156 mg paliperidon palmitata druge injekcione suspenzije sa produženim oslobađanjem koja ima interval doziranja od mesec dana („PP1M“) (druga suspenzija) u vremenu koje je od osam meseci do uključujući jedanaest meseci nakon primene prve doze prve suspenzije; davanje u deltoidni mišić pacijenta druge doze za ponovno uvođenje od 156 mg paliperidon palmitata druge suspenzije 8. dana (± 4 dana) nakon primene prve doze za ponovno uvođenje druge suspenzije; i davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta doze održavanja prve suspenzije mesec dana (± 7 dana) nakon primene druge doze za ponovno uvođenje druge suspenzije, pri čemu nema intervencionih doza paliperidon palmitata između prve doze i prve doza za ponovno uvođenje, pri čemu PP6M (prva suspenzija) sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu PP1M (druga suspenzija) sadrži oko 156 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu su injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem vodene kompozicije koje dalje sadrže agens za suspendovanje, pufer i opciono jedan ili više konzervansa i agensa za izotonizaciju, i pri čemu ili (i) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, ili (ii) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata, a doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata. U jednom izvođenju, prva doza prve suspenzije je oko 1092 mg paliperidon palmitata, a doza održavanja prve suspenzije je oko 1092 mg paliperidon palmitata. U drugom izvođenju, prva doza prve suspenzije je oko 1560 mg paliperidon palmitata, a doza održavanja prve suspenzije je oko 1560 mg paliperidon palmitata. U poželjnim izvođenjima, primena prve suspenzije je u glutealnom mišiću pacijenta.
[0051] Drugi režimi ponovnog uvođenja se zasnivaju na propuštenoj dozi od više od deset do č etrnaest meseci nakon poslednje injekcije. Na primer, pronalazak obezbeđuje paliperidon palmitat za upotrebu u postupku lečenja psihoze, šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, šizofreniformnog poremećaja ili bipolarnog poremećaja, postupak koji obuhvata davanje paliperidon palmitata pacijentu kome je to potrebno i kome je data prva doza prve injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem sa intervalom doziranja od šest meseci („PP6M“) (prva suspenzija), koja obuhvata (1) davanje u deltoidni mišić pacijenta prve doze za ponovno uvođenje od 234 mg paliperidon palmitata druge injekcione suspenzije sa produženim oslobađanjem koja ima interval doziranja od mesec dana („PP1M“) (druga suspenzija) u vremenu koje je duže od jedanaest meseci nakon primene prve doze prve suspenzije; (2) davanje u deltoidni mišić pacijenta druge doze za ponovno uvođenje od 156 mg paliperidon palmitata druge suspenzije 8. dana (± 4 dana) nakon primene prve doze za ponovno uvođenje druge suspenzije; (3) davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta prve doze održavanja ponovnog uvođenja od 39 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata druge suspenzije mesec dana (± 7 dana) nakon primene druge doze za ponovno uvođenje; (4) davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta druge doze održavanja ponovnog uvođenja od oko 39 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata druge suspenzije mesec dana (± 7 dana) nakon primene prve doze održavanja pri ponovnom uvođenju druge suspenzije; (5) davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta treće doze održavanja ponovnog uvođenja od oko 39 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata druge suspenzije mesec dana (± 7 dana) nakon primene druge doze održavanja pri ponovnom uvođenju druge suspenzije; i (6) davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta doze održavanja prve suspenzije mesec dana (± 7 dana) nakon primene treće doze održavanja druge suspenzije pri ponovnom uvođenju, pri čemu ne postoje interventne doze paliperidon palmitata između prve doze i prve doze za ponovno uvođenje, pri čemu PP6M (prva suspenzija) sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu PP1M (druga suspenzija) sadrži oko 156 mg/mL paliperidon palmitata, pri č emu su injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem vodene kompozicije koje dalje sadrže agens za suspendovanje, pufer i opciono jedan ili više konzervansa i agensa za izotonizaciju, i pri čemu ili (i) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, ili (ii) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata, a doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata. Poželjno, prva suspenzija se primenjuje u glutealni mišić. U jednom izvođenju, prva doza prve suspenzije je oko 1092 mg paliperidon palmitata, a doza održavanja prve suspenzije je oko 1092 mg paliperidon palmitata. U drugom izvođenju, prva doza prve suspenzije je oko 1560 mg paliperidon palmitata, a doza održavanja prve suspenzije je oko 1560 mg paliperidon palmitata. U drugim izvođenjima, druga i treća doza održavanja pri ponovnom uvođenju druge suspenzije su iste. Dodatne doze održavanja pri ponovnom uvođenju mogu se davati u intervalima od jednog meseca (± 7 dana) pre doze održavanja prve suspenzije (npr. četvrta doza održavanja pri ponovnom uvođenju, peta doza održavanja pri ponovnom uvođenju, itd.). U određenim izvođenjima, doze održavanja ponovnog uvođenja paliperidon palmitata su od oko 156 do oko 234 mg. S obzirom na bilo koji od režima ponovnog uvođenja, nakon doze održavanja prve suspenzije, prva suspenzija se tipično primenjuje u intervalima od šest meseci kao što je ovde navedeno.
[0052] Prva suspenzija je PP6M, a druga suspenzija je PP1M. Primeri režima ponovnog uvođenja zasnovani na PP1M i PP6M su dalje predstavljeni u Primeru 8. Cilj režima ponovnog uvođenja je da se postigne brz povratak na koncentracije paliperidona u plazmi kao pre propuštene doze bez stvaranja prekoračenja usled primenjenog režima ponovnog uvođenja. Treba imati na umu da postupci ne obuhvataju intervencione doze paliperidon palmitata između nabrojanih doza propuštenih režima doziranja koji su ovde opisani, npr., između prve doze i doze ponovnog uvođenja.
Formulacije paliperidon palmitata
[0053] Estri paliperidona su antipsihotični agensi koji pripadaju hemijskoj klasi derivata benzizoksazola, koji sadrži racemsku smešu (+)- i (-)-paliperidona, koji su opisani u SAD Pat. Br. 5,254,556. Hemijski naziv za paliperidon palmitat je (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4-okso-4H-pirido[1,2-c]pirimidin-9-il heksadekanoat. Strukturna formula je:
[0054] Estri paliperidona se mogu formulisati sa farmaceutskim ekscipijensima u injekcione dozne oblike kao što je opisano u SAD Pat. Br. 5,254,556 i 6,077,843. Injekcione formulacije se mogu formulisati u vodenim nosačima.
[0055] Kao što je opisano u SAD Pat. Br. 9,439,906, jednomesečna vodena formulacija je suspenzija nano čestica u kojoj nano čestice imaju prosečne veličine manje od oko 2,000 nm do oko 100 nm. Na primer, nano čestice imaju prosečnu veličinu čestica (d50) od oko 1.600 nm do oko 400 nm, ili od oko 1.400 nm do oko 900 nm. D90 je manji od oko 5.000 nm, ili manji od oko 4,400 nm. D10 je od oko 300 nm do oko 600 nm. Kako se ovde koristi, d10: udeo čestica sa prečnikom manjim od ove vrednosti je 10%; d50: udeo čestica sa prečnikom manjim od ove vrednosti je 50%; d90: udeo čestica sa prečnikom manjim od ove vrednosti je 90%; kada se meri konvencionalnim tehnikama poznatim u tehnici, kao što je frakcionisanje strujanja u polju sedimentacije, spektroskopija fotonske korelacije ili centrifugiranje diska.
[0056] U određenim izvođenjima, tromesečna (PP3M) formulacija ima prosečnu veličinu čestica manju od oko 20 µm do oko 1 µm. U drugim izvođenjima, čestice imaju prosečnu veličinu čestica (d50) od oko 5 µm do oko 15 µm; od oko 3 µm do oko 10 µm; ili od oko 5 µm do oko 9 µm. D90 je oko 50 µm; od oko 10 µm do oko 30 µm; ili od oko 10 µm do oko 20 µm. D10 je od oko 1 µm do oko 10 µm, ili od oko 1 µm do oko 5 µm.
[0057] U određenim izvođenjima, šestomesečna (PP6M) formulacija ima prosečnu veličinu čestica manju od oko 30 µm do oko 1 µm; ili oko 20 µm do oko 1 µm. U drugim izvođenjima, čestice imaju prosečnu veličinu čestica (d50) od oko 3 µm do oko 25 µm; od oko 5 µm do oko 15 µm; od oko 3 µm do oko 10 µm; ili od oko 5 µm do oko 9 µm. D90 je 60 µm; ili oko 50 µm; od oko 10 µm do oko 30 µm; ili od oko 10µm do oko 20 µm. D10 je od oko 1 µm do oko 15 µm; od oko 1 µm do oko 10 µm; ili od oko 1 µm do oko 5 µm.
[0058] Pogodne formulacije vodenih nanočestica su opisane u SAD Pat. Br. 6,555,544. U nekim izvođenjima, formulacija sadrži mikročestice, surfaktant, agens za suspendovanje i opciono jedan ili više dodatnih sastojaka izabranih iz grupe koju čine konzervansi, puferi i sredstva za izotonizaciju.
[0059] Veruje se da korisni modifikatori površine za formulacije paliperidon palmitata uključuju one koji fizički prijanjaju na površinu aktivnog agensa, ali se za nju ne vezuju hemijski. Pogodni modifikatori površine mogu se poželjno izabrati između poznatih organskih i neorganskih farmaceutskih ekscipijenasa. Takvi ekscipijensi uključuju različite polimere, oligomere male molekulske težine, prirodne proizvode i surfaktante. Poželjni modifikatori površine uključuju nejonske i anjonske surfaktante. Reprezentativni primeri pomoćnih supstanci uključuju želatin, kazein, lecitin (fosfatidi), bagremovu gumu, holesterol, tragakant, stearinsku kiselinu, benzalkonijum hlorid, kalcijum stearat, gliceril monostearat, cetostearil alkohol, vosak za emulziju cetomakrogola, sorbitan estre, polioksietilen alkil etre, na primer, makrogol etri kao što je cetomakrogol 1000, derivate polioksietilena ricinusovog ulja, estre polioksietilen sorbitan masnih kiselina, npr. komercijalno dostupni TWEENS<TM>, polietilen glikole, polioksietilen stearate, koloidni silicijum dioksid, fosfate, natrijum dodecil sulfat, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, metilcelulozu, hidroksietilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, nekristalnu celulozu, silikat magnezijum aluminata, trietanolamin, polivinil alkohol (PVA), poloksamere, tiloksapol i polivinilpirolidon (PVP). Većina ovih pomoćnih supstanci je detaljno opisana u Priručniku o farmaceutskim pomoćnim sastojcima, koji su zajednički objavili Američko udruženje farmaceuta i Farmaceutsko društvo Velike Britanije, Farmaceutska štampa, 1986. Modifikatori površine su komercijalno dostupni i/ili se mogu pripremiti pomoću tehnika poznatih u struci. Dva ili više modifikatora površine mogu se koristiti u kombinaciji.
[0060] Posebno poželjni modifikatori površine uključuju polivinilpirolidon; tiloksapol; poloksamere, kao što su PLURONIC<TM>F68, F108 i F127 koji su blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida dostupni kod BASF; poloksamine, kao što je TETRONIC<TM>908 (T908) koji je tetrafunkcionalni blok kopolimer dobijen uzastopnim dodavanjem etilen oksida i propilen oksida u etilendiamin dostupan kod BASF; dekstran; lecitin; Aerosol OT<TM>(AOT) koji je dioktil estar natrijum sulfosukcinske kiseline dostupan kod Citec Industries; DUPONOL<TM>P koji je natrijum lauril sulfat dostupan kod DuPont; TRITON<TM>X-200 koji je alkil aril polieter sulfonat dostupan kod Rohm and Haas; TWEEN<TM>20, 40, 60 i 80 koji su estri polioksietilen sorbitan masnih kiselina dostupni kod ICI Speciality Chemicals; SPAN<TM>20, 40, 60 i 80 koji su sorbitan estri masnih kiselina; ARLACEL<TM>20, 40, 60 i 80 koji su sorbitan estri masnih kiselina dostupni kod Hercules, Inc.; CARBOVAX<TM>3550 i 934 koji su polietilen glikoli dostupni kod Union Carbide; CRODESTA<TM>F110 koji je mešavina saharoze stearata i saharoze distearata dostupna kod Croda Inc.; CRODESTA<TM>SL-40 koji je dostupan kod Croda, Inc.; heksildecil trimetil amonijum hlorid (CTAC); albumin goveđeg seruma i SA90HCO koji je C18H17CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2. Modifikatori površine za koje je utvrđeno da su posebno korisni uključuju tiloksapol i poloksamer, poželjno Pluronic<TM>F108 i Pluronic<TM>F68.
[0061] Pluronic<TM>F108 odgovara poloksameru 338 i polioksietilen je, polioksipropilen blok kopolimer koji je generalno u skladu sa formulom HO[CH2CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y[CH2CH2O]zH u kojoj su prosečne vrednosti x,y i z 128, 54 i 128. Drugi komercijalni nazivi poloksamera 338 su Hodag NONIONIC<TM>1108-F dostupan kod Hodag, i SYNPERONIC<TM>PE/F108 dostupan kod ICI Americas.
[0062] Optimalna relativna količina paliperidon palmitata i modifikatora površine zavisi od različitih parametara. Optimalna količina modifikatora površine može zavisiti, na primer, od posebnog odabranog modifikatora površine, kritične koncentracije micela modifikatora površine ako formira micele, površine antipsihotičnog agensa, itd. Specifični modifikator površine je poželjno prisutan u količini od oko 0.1 do oko 1 mg po kvadratnom metru površine paliperidon palmitata. Poželjno je da se u slučaju paliperidon palmitata (9-hidroksirisperidon palmitat) koristi PLURONIC<TM>F108 kao površinski modifikator, poželjna je relativna količina (w/w) oba sastojka od približno 6:1.
[0063] Čestice ovog pronalaska se mogu pripremiti postupkom koji obuhvata korake dispergovanja paliperidon palmitata u tečnom disperzionom medijumu i primenom mehaničkih sredstava u prisustvu medijuma za mlevenje da bi se smanjila veličina čestica antipsihotičnog agensa na efektivnu prosečnu veličinu čestica. Čestice se mogu smanjiti u prisustvu modifikatora površine. Alternativno, čestice mogu biti u kontaktu sa modifikatorom površine nakon trošenja.
[0064] Opšti postupak za pripremu ovde opisanih čestica uključuje (a) dobijanje paliperidon palmitata; (b) dodavanje paliperidon palmitata u tečni medijum da bi se formirao premiks; i (c) podvrgavanje premiksa mehaničkim sredstvima u prisustvu medijuma za mlevenje da bi se smanjila efektivna prosečna veličina čestica.
[0065] Paliperidon palmitat se može pripremiti korišćenjem tehnika poznatih u struci. Poželjno je da veličina čestica paliperidon palmitata bude manja od oko 100 µ m kao što je određeno analizom sita. Ako je veličina čestica paliperidon palmitata veća od oko 100 µm, onda je poželjno da čestice paliperidon palmitata budu smanjene na manje od 100 µm.
[0066] Paliperidon palmitat se zatim može dodati u tečni medijum u kome je u suštini nerastvorljiv da bi se formirao premiks. Koncentracija paliperidon palmitata u tečnom medijumu (težinski procenat) može veoma da varira i zavisi od izabranog modifikatora površine i drugih faktora. Pogodne koncentracije paliperidon palmitata u kompozicijama variraju od oko 0.1% do oko 60%, poželjno je od oko 0.5% do oko 30%, a poželjnije je približno 7% (w/w). Za PP1M, trenutno je poželjno da se koristi koncentracija od oko 100 mg ekv. paliperidonu po mL ili oko 156 mg paliperidon palmitata po mL. Za PP3M, poželjno je koristiti koncentraciju od oko 200 mg ekv. paliperidonu po mL ili oko 312 mg paliperidon palmitata po mL. Za PP6M, poželjno je koristiti koncentraciju od oko 200 mg ekv. paliperidonu po mL ili oko 312 mg paliperidon palmitata po mL.
[0067] Poželjniji postupak uključuje dodavanje modifikatora površine premiksu pre njegovog podvrgavanja mehaničkim sredstvima da bi se smanjila efektivna prosečna veličina čestica. Koncentracija modifikatora površine (težinski procenat) može da varira od oko 0.1% do oko 90%, poželjno od oko 0.5% do oko 80%, a poželjnije je približno 7% (w/w).
[0068] Premiks se može koristiti direktno podvrgavanjem mehaničkim sredstvima za smanjenje efektivne prosečne veličine č estica u disperziji do željene veličine č estica. Poželjno je da se premiks koristi direktno kada se mlin sa kuglicama koristi za trošenje. Alternativno, antipsihotični agens i, opciono, modifikator površine, mogu se dispergovati u tečnom medijumu korišćenjem odgovarajućeg mešanja kao što je, na primer, mlin na valjcima ili mikser tipa Cowles, sve dok se ne postigne homogena disperzija.
[0069] Mehanička sredstva koja se primenjuju za smanjenje efektivne prosečne veličine čestica antipsihotika pogodno mogu imati oblik mlina za disperziju. Pogodni mlinovi za disperziju uključuju mlin sa kuglicama, mlin za mlevenje, vibracioni mlin, planetarni mlin, medijski mlin - kao što su mlin za pesak i mlin za perle. Medijski mlin je poželjniji zbog relativno kraćeg vremena mlevenja koje je potrebno da se obezbedi željeno smanjenje veličine čestica. Za mlevenje medija, u nekim izvođenjima, prividni viskozitet premiksa poželjno je da bude negde između oko 0,1 Pa·s i oko 1 Pa·s. U nekim izvođenjima, za mlevenje kuglicama, prividni viskozitet premiksa je poželjno da bude između oko 1 mPa·s i oko 100 mPa·s.
[0070] Medijum za mlevenje za korak smanjenja veličine čestica može da se izabere između krutog medijuma, poželjno sfernog ili u obliku čestica, čija je prosečna veličina manja od oko 3 mm i, poželjnije, manja od oko 1 mm. Takvi medijumi poželjno mogu da obezbede čestice pronalaska sa kraćim vremenom obrade i manje habanja opreme za mlevenje. Smatra se da izbor materijala za mlevenje nije kritičan. Međutim, oko 95% ZrO stabilizovanog sa magnezijumom, cirkonijum silikatom i medijumom za mlevenje stakla obezbeđuje čestice koje su prihvatljive za pripremu farmaceutskih kompozicija. Dalje, korisni su drugi mediji, kao što su polimerne perle, nerđajući čelik, titanijum, glinica i oko 95% ZrO stabilizovanog sa itrijumom. Poželjni medijumi za mlevenje imaju gustinu veću od oko 2.5 g/cm<3>i uključuju oko 95% ZrO stabilizovanog magnezijumom i polimernim kuglicama.
[0071] Vreme trošenja može da varira u velikoj meri i zavisi prvenstveno od određenih mehaničkih sredstava i izabranih uslova obrade. Za valjaonice, vreme obrade do dva dana ili duže može biti potrebno za čestice manje veličine.
[0072] Čestice su tipično smanjene na temperaturi koja ne degradira značajno antipsihotični agens. Obično su poželjne temperature obrade manje od oko 30°C do oko 40°C. Po želji, oprema za obradu može se hladiti konvencionalnom rashladnom opremom. Postupak se prikladno izvodi u uslovima sobne temperature i pri pritiscima obrade koji su sigurni i efikasni za proces mlevenja.
[0073] Modifikator površine, ako nije bio prisutan u premiksu, tipično se dodaje u disperziju nakon trošenja u količini, na primer, kao što je prethodno opisano za premiks. Nakon toga, disperzija se može mešati, na primer, snažnim mućkanjem. Opciono, disperzija se može podvrgnuti koraku sonikacije koristeći, na primer, ultrazvučno napajanje.
[0074] Vodene kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom pogodno dalje sadrže agens za suspendovanje i pufer, i opciono jedan ili više konzervansa i agensa za izotonizaciju. Određeni sastojci mogu funkcionisati kao dva ili više ovih agenasa istovremeno, npr. ponašaju se kao konzervans i pufer, ili se ponašaju kao pufer i sredstvo za izotonizaciju.
[0075] Pogodni agensi za suspendovanje (koji se takođe nazivaju fizičkim stabilizatorima) za upotrebu u vodenim suspenzijama prema ovom pronalasku su derivati celuloze, npr. metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza i hidroksipropil metil celuloza, polivinilpirolidon, alginati, hitozan, dekstrani, želatin, polietilen glikoli, polioksietilen- i polioksipropilen etri. Poželjno, natrijum karboksimetil celuloza se koristi u koncentraciji od oko 0.5 do oko 2%, najpoželjnije oko 1% (w/w).
[0077] Pogodni puferski agensi su soli slabih kiselina i treba ih koristiti u količini koja je dovoljna da dovede disperziju od oko pH 6.0 do bazne. Poželjno, pH je u opsegu od oko 6.0 do oko 9.0; ili u opsegu od oko 6.0 do oko 8.0; ili oko 6.5 do oko 7.5. Na primer, pH je u opsegu od oko 6.0 do oko 6.5; ili od oko 6.5 do oko 7.0; ili od oko 7.0 do oko 7.5; ili od oko 7.5 do oko 8.0; ili od oko 8.0 do oko 8.5; ili od oko 8.5 do oko 9.0. Posebno je poželjna upotreba smeše dinatrijum hidrogen fosfata (anhidrovanog) (tipično oko 0.9% (w/w)) i natrijum dihidrogen fosfata monohidrata (tipično oko 0.6% (w/w)). Ovaj pufer takođe čini disperziju izotoničnom i, pored toga, manje sklonom flokulaciji estra suspendovanog u njoj.
[0078] Konzervansi su antimikrobna sredstva i antioksidansi koji se mogu izabrati iz grupe koju čine benzojeva kiselina, benzil alkohol, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, hlorbutol, galat, hidroksibenzoat, EDTA, fenol, hlorokrezol, metakrezol, benzetonijum hlorid, miristil-gama-pikolinijum hlorid, fenilmerkurit acetat i timerosal. Konkretno, to je benzil alkohol koji se može koristiti u koncentraciji do oko 2% (w/w), poželjno do oko 1.5% (w/w).
[0079] Sredstva za izotonizaciju su, na primer, natrijum hlorid, dekstroza, manitol, sorbitol, laktoza, natrijum sulfat. Suspenzije pogodno sadrže od oko 0% do oko 10% (w/w) sredstva za izotonizaciju. Manitol se može koristiti u koncentraciji od oko 0% do oko 7% poželjnije, međutim, od oko 1% do oko 3% (w/w), posebno od oko 1.5% do oko 2% (w/w) jednog ili više elektrolita se koristi da se suspenzija učini izotoničnom, očigledno zato što joni pomažu da se spreči flokulacija suspendovanog estra. Posebno, elektroliti pufera služe kao sredstvo za izotonizaciju.
[0080] Posebno poželjna karakteristika formulacije za injekcije odnosi se na lakoću sa kojom se ona može primeniti. Konkretno, takva injekcija bi trebalo da bude izvodljiva korišćenjem što finije igle u što kraćem vremenskom periodu. Ovo se može postići sa vodenim suspenzijama ovog pronalaska održavanjem određenih viskoziteta koji se lako mogu uzeti u špric (npr. iz bočice) i primeniti kroz finu iglu. Na primer, viskozitet PP1M je ispod oko 75 mPa·s, ili ispod oko 60 mPa·s na sobnoj temperaturi, a igla od 23G, 1 inča ili igla od 22G, 1 1⁄2 - inča se obično koristi. Za PP3M se obično koristi igla od 22G, 1 1⁄2 - inča ili igla od 22G, 1 inča. A za PP6M se obično koristi igla od 20G, 1 1⁄2 - inča.
[0081] U idealnom slučaju, vodene suspenzije prema ovom pronalasku će sadržati onoliko paliperidon palmitata koliko se može tolerisati kako bi se ubrizgana zapremina održala na minimumu, i što je moguće manje drugih sastojaka.
[0082] Posebno za PP3M ili PP6M, kompozicija sadrži, ili se u suštini sastoji od: (a) oko 200 do oko 500 mg/mL paliperidon palmitata; (b) oko 2 do oko 25 mg/mL sredstva za vlaženje; (c) oko 2.5 do oko 50 mg/mL jednog ili više puferskih agenasa; (d) oko 25 do oko 150 mg/mL agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/w) konzervansa; i (f) dovoljne količine vode do 100%. Tipično, kompozicija PP3M ili PP6M ima pH od oko 6.0 do oko 8.0, poželjno pH od oko 6.5 do oko 7.5.
[0083] U drugim izvođenjima, za PP3M ili PP6M, kompozicija sadrži, ili se u suštini sastoji od, (a) oko 250 do oko 400 mg/mL paliperidon palmitata; (b) oko 5 do oko 20 mg/mL sredstva za vlaženje; (c) oko 5 do oko 25 mg/mL jednog ili više puferskih agenasa; (d) oko 50 do oko 100 mg/mL agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/w) konzervansa; i (f) dovoljne količine vode do 100%.
[0084] U drugim izvođenjima, za PP3M ili PP6M, kompozicija sadrži, ili se u suštini sastoji od, (a) oko 280 do oko 350 mg/mL paliperidon palmitata; (b) oko 8 do oko 12 mg/mL sredstva za vlaženje; (c) oko 5 do oko 15 mg/mL jednog ili više puferskih agenasa; (d) oko 65 do oko 85 mg/mL agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/w) konzervansa; i (f) dovoljne količine vode do 100%.
[0085] U određenim izvođenjima, aktivni sastojak u PP3M ili PP6M je paliperidon palmitat (oko 312 mg/mL). U određenim izvođenjima, neaktivni sastojci u PP3M ili PP6M su polisorbat 20 (oko 10 mg/mL), polietilen glikol 4000 (oko 75 mg/mL), monohidrat limunske kiseline (oko 7.5 mg/mL), natrijum dihidrogen fosfat monohidrat (oko 6 mg/mL), natrijum hidroksid (oko 5.4 mg/mL) i voda za injekcije. Primer PP3M je predstavljen u Primeru 2. Primer PP6M je predstavljen u Primeru 3.
[0086] Posebno, kompozicija za PP1M će sadržati, ili se u suštini sastojati od, po težini na osnovu ukupne zapremine kompozicije: (a) oko 1% do 50% (w/w) paliperidon palmitata; (b) oko 0.1% do 5% (w/w) sredstva za vlaženje; (c) jednog ili više puferskih agenasa; (d) oko 0.1% do oko 5% (w/w) agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/w) konzervansa; i (f) dovoljne količine vode do 100%. Tipično, PP1M kompozicija ima pH od oko 6.0 do oko 8.0, poželjno pH od oko 6.5 do oko 7.5.
[0087] Kompozicija PP1M će poželjno sadržati, ili se u suštini sastojati od, po težini na osnovu ukupne zapremine kompozicije: (a) oko 2% do 40% (w/w) paliperidon palmitata; (b) oko 0.25% do 3% (w/w) sredstva za vlaženje; (c) jednog ili više puferskih agenasa; (d) oko 0.25% do oko 3% (w/w) agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/w) konzervansa; i (f) dovoljne količine vode do 100%.
[0088] Kompozicija za PP1M će poželjno sadržati, ili se u suštini sastojati od, po težini na osnovu ukupne zapremine kompozicije: (a) oko 3% do 20% (w/w) paliperidon palmitata; (b) oko 0.5% do 2% (w/w) sredstva za vlaženje; (c) jednog ili više puferskih agenasa; (d) oko 0.5% do oko 2% (w/w) agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/w) konzervansa; i (f) dovoljne količine vode do 100%.
[0089] Posebno za PP1M, kompozicija sadrži, ili se u suštini sastoji od: (a) oko 50 do oko 250 mg/mL paliperidon palmitata; (b) oko 2 do oko 25 mg/mL sredstva za vlaženje; (c) oko 2.5 do oko 50 mg/mL jednog ili više puferskih agenasa; (d) oko 5 do oko 75 mg/mL agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/w) konzervansa; i (f) dovoljne količine vode do 100%.
[0090] U drugim izvođenjima, za PP1M, kompozicija sadrži, ili se u suštini sastoji od, (a) oko 100 do oko 200 mg/mL paliperidon palmitata; (b) oko 5 do oko 20 mg/mL sredstva za vlaženje; (c) oko 5 do oko 25 mg/mL jednog ili više puferskih agenasa; (d) oko 10 do oko 50 mg/mL agensa za suspendovanje; (e) do oko 2% (w/w) konzervansa; i (f) dovoljne količine vode do 100%.
[0091] U drugim izvođenjima, za PP1M, kompozicija sadrži, ili se u suštini sastoji od, (a) oko 140 do oko 180 mg/mL paliperidon palmitata; (b) oko 8 do oko 16 mg/mL sredstva za vlaženje; (c) oko 5 do oko 15 mg/mL jednog ili više puferskih agenasa; (d) oko 20 do oko 40 mg/mL agensa za suspendovanje; (e) opciono do oko 2% (w/w) konzervansa; i (f) dovoljne količine vode do 100%.
[0092] Najpoželjnije, aktivni sastojak u PP1M je paliperidon palmitat (oko 156 mg/mL). Najpoželjnije, neaktivni sastojci u PP1M su polisorbat 20 (oko 12 mg/mL), polietilen glikol 4000 (oko 30 mg/mL), monohidrat limunske kiseline (oko 5 mg/mL), natrijum dihidrogen fosfat monohidrat (oko 2.5 mg/mL), dinatrijum hidrogenfosfat anhidrovani (oko 5 mg/mL), natrijum hidroksid (oko 2,84 mg/mL) i voda za injekcije. Primer PP1M je predstavljen u Primeru 1.
[0093] Poželjno je da se vodena suspenzija pravi pod sterilnim uslovima i da se ne koriste konzervansi. Odgovarajuće metode za aseptičku pripremu paliperidon palmitata opisane su u WO 2006/114384.
[0094] Poželjni vodeni dozni oblik sadrži neaktivne sastojke koji su polisorbat 20, polietilen glikol 4000, monohidrat limunske kiseline, anhidrovani dinatrijum hidrogen fosfat, natrijum dihidrogen fosfat monohidrat, natrijum hidroksid i voda za injekcije.
[0095] Doza ili doziranje se tipično izražava u miligramima (mg) paliperidon palmitata.
[0096] Što se tiče doziranja u intervalu od šest meseci, doziranje paliperidon palmitata se takođe može izraziti kao mg ekvivalenti (mg ekv.) paliperidonu sa oko 1092 i 1560 mg paliperidon palmitata što je ekvivalentno oko 700 i 1000 mg paliperidona, redom. Za šestomesečno doziranje, poželjno je dozirati pacijentima oko 700 mg ekv. do oko 1000 mg ekv. paliperidonu ili oko 1092 mg do oko 1560 mg paliperidon palmitata.
[0097] Što se tiče doziranja u intervalima od tri meseca, doziranje paliperidon palmitata se takođe može izraziti kao mg ekvivalenti (mg ekv.) paliperidonu sa oko 273, 410, 546 i 819 mg paliperidon palmitata što je ekvivalentno 175, 263, 350 i 525 mg ekv. paliperidonu, redom. Za tromesečno doziranje, poželjno je da se pacijentima dozira oko 175 mg ekv. do oko 525 mg ekv. paliperidonu ili oko 273 mg do oko 819 mg paliperidon palmitata.
[0098] Što se tiče doziranja u jednomesečnom intervalu, doziranje paliperidon palmitata se takođe može izraziti kao mg ekvivalenti (mg ekv.) paliperidonu sa oko 39, 78, 117, 156 i 234 mg paliperidon palmitata što je ekvivalentno sa oko 25, 50, 75, 100 i 150 mg ekv. paliperidonu, redom. Za jednomesečno doziranje, poželjno je da se pacijentima dozira oko 25 mg ekv. do oko 150 mg ekv. paliperidonu ili oko 39 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata; ili oko 100 mg ekv. do oko 150 mg ekv. paliperidonu ili oko 156 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata, kao što je oko 156 mg paliperidon palmitata ili oko 234 mg paliperidon palmitata.
[0099] Termin "antipsihotici" ili "antipsihotični lekovi" kako se ovde koristi označava bilo koji lek koji se koristi za smanjenje ili ublažavanje simptoma psihoze kod osobe sa psihotičnim poremećajem.
[0100] Termin "psihijatrijski pacijent" kako se ovde koristi, odnosi se na čoveka koji je bio predmet lečenja ili eksperimenta za "mentalni poremećaj" i "mentalnu bolest" koji se odnose na one date u Dijagnostičkom i statističkom priručniku za duševne poremećaje, peto izdanje (DSM-5), Američko udruženje psihijatara (APA). Stručnjaci u ovoj oblasti razumeti da estri paliperidona (npr. paliperidon palmitat) mogu da se daju psihijatrijskim pacijentima za sve poznate upotrebe risperidona. Ovi mentalni poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na š izofreniju; bipolarni poremećaj ili druga bolesna stanja u kojima se manifestuje psihoza, agresivno ponašanje, anksioznost ili depresija. Kao što je navedeno u DSM-5, šizofrenija se odnosi na stanja koja se karakterišu kao šizofrenija, šizoafektivni poremećaj i šizofreniformni poremećaji. Bipolarni poremećaj se odnosi na stanje koje se karakteriše kao bipolarni poremećaj, uključujući Bipolarni I i Bipolarni poremećaj II. DSM je pripremila Radna grupa za nomenklaturu i statistiku Američkog udruženja psihijatara i pruža jasne opise dijagnostičkih kategorija. Patološka psihološka stanja, koja su psihoze ili mogu biti povezana sa psihotičnim karakteristikama, uključuju, ali nisu ograničena na sledeće poremećaje koji su okarakterisani u DSM-u. Dijagnostički i statistički priručnik za duševne poremećaje, revidirano, 5. izdanje (2013). Vešt stručnjak će prepoznati da postoje alternativne nomenklature, nozologije i sistemi klasifikacije za patološka psihološka stanja i da ovi sistemi evoluiraju sa medicinskim naučnim napretkom. Primeri patoloških psiholoških stanja koja se mogu lečiti uključuju, ali nisu ograničeni na, Blagu intelektualnu ometenost, Umerenu intelektualnu ometenost, Tešku intelektualnu ometenost, Duboku intelektualnu ometenost, Neodređenu težinu intelektualne ometenosti, Autistične poremećaje, Rettov poremećaj, Dezintegrativne poremećaje u detinjstvu, Aspergerov poremećaj, Pervazivni razvojni poremećaj koji nije drugačije naznačen, Kombinovani tip poremećaja pažnje/hiperaktivnosti, Poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti pretežno nepažnje, Poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti pretežno hiperaktivno-impulsivnog tipa, Poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti NOS, Poremećaj ponašanja (Tip u detinjstvu i adolescentnom uzrastu, Opozicioni prkosni poremećaj, Poremećaj ometajućeg ponašanja koji nije drugačije naznačen, Usamljeni agresivni tip, Poremećaj ponašanja nediferencirani tip, Turetov poremećaj, Hronični motorički ili vokalni tikovni poremećaj, Prolazni poremećaj tikova, Poremećaj tikova NOS, Delirijum alkoholne intoksikacije, Delirijum odvikavanja od alkohola, Trajnu demenciju izazvana alkoholom, Alkoholom izazvan psihotični poremećaj sa zabludama, Alkoholom izazvan psihotični poremećaj sa halucinacijama, Amfetamin ili simpatomimetička intoksikacija sličnog dejstva, Amfetamin ili simpatomimetički delirijum sličnog delovanja, Amfetamin ili psihotike sa zabludama izazvane simpatomimeticima sličnog dejstva, Amfetamin ili psihotične osobe sa halucinacijama izazvane simpatomimeticima sličnog delovanja, Psihotični poremećaj izazvan kanabisom sa zabludama, Psihotični poremećaj izazvan kanabisom sa halucinacijama, Intoksikaciju kokainom, Delirijum intoksikacije kokainom, Psihotični poremećaj izazvan kokainom sa zabludama, Psihotični poremećaj izazvan kokainom sa halucinacijama, Intoksikaciju halucinogenom, Delirijum intoksikacija halucinogenom, Psihotični poremećaj izazvan halucinogenom sa zabludama, Psihotični poremećaj izazvan halucinogenom sa zabludama, Poremećaj raspoloženja izazvan halucinogenom, Anksiozni poremećaj izazvan halucinogenom, Poremećaj povezan sa halucinogenom koji nije drugačije naznačen, Inhalantnu intoksikaciju, Delirijum intoksikacije inhalacijom, Perzistentnu demenciju izazvanu inhalantima, Psihotični poremećaj izazvan inhalantima sa zabludama, Psihotičara izazvan inhalantima sa halucinacijama, Poremećaj raspoloženja izazvan inhalantima, Anksiozni poremećaj izazvan inhalantima, Poremećaj povezan sa inhalantima koji nije drugačije naznačen, Delirijum opioidne intoksikacije, Psihotični poremećaj izazvan opioidima sa zabludama, Psihotični poremećaj izazvan opioidima sa halucinacijama, Poremećaj raspoloženja izazvan opioidima, Fenciklidin (PCP) ili trovanje arilcikloheksilaminom sličnog delovanja, Delirijum usled fenciklidina (PCP) ili trovanja arilcikloheksilaminom sličnog dejstva, Psihotični poremećaj sa zabludama izazvan fenciklidinom (PCP) ili slično delujućim arilcikloheksilaminom, Psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan fenciklidinom (PCP) ili slično delujućim arilcikloheksilaminom, Fenciklidin (PCP) ili poremećaj raspoloženja sličnog dejstva arilcikloheksilaminom, Fenciklidin (PCP) ili poremećaj anksioznosti izazvan arilcikloheksilaminom sličnog delovanja, Poremećaj povezan sa fenciklidinom (PCP) ili slično delujućim arilcikloheksilaminom koji nije drugačije naznačen, Sedativ, Hipnotičku ili anksiolitičku intoksikacija, Sedaciju, Delirijum usled hipnotičke ili anksiolitičke intoksikacije, Sedaciju, Delirijum usled hipnotičke ili anksiolitičke apstinencije, Sedaciju, Hipnotički ili anksiolitički indukovanu trajnu demenciju, Sedaciju, Hipnotički ili anksiolitički indukovani psihotični poremećaj sa zabludama, Sedaciju, Psihotični poremećaj izazvan hipnozom ili anksiolitikom sa halucinacijama, Sedacijou, Hipnotičkim ili anksiolitičkim poremećajem izazvan poremećajem raspoloženja, Sedaciju, Hipnotičkim ili anksiolitičkim poremećajem izazvanu anksioznost, Ostalu (ili nepoznatu) intoksikaciju supstancama, Delirijum izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama, Trajnu demenciju izazvanu drugim (ili nepoznatim) supstancama, Drugi (ili nepoznati) psihotični poremećaj izazvan supstancama sa zabludama, Drugi (ili nepoznati) psihotični poremećaj izazvan supstancama sa halucinacijama, Drugim (ili nepoznati) poremećaj raspoloženja izazvan supstancama, Drugi (ili nepoznati) anksiozni poremećaj izazvan supstancama, Poremećaj drugih (ili nepoznatih) supstanci koji nije drugačije naznačen, Opsesivno kompulsivni poremećaj, Posttraumatski stresni poremećaj, Generalizovani anksiozni poremećaj, Anksiozni poremećaj koji nije drugačije naznačen, Telesni dismorfni poremećaj, Hipohondrijazu (ili hipohondrijsku neurozu), Poremećaj somatizacije, Nediferencirani somatoformni poremećaj, Somatoformni poremećaj koji nije drugačije naznačen, Intermitentni eksplozivni poremećaj, Kleptomaniju, Patološko kockanje, Piromaniju, Trihotilomanija, i Poremećaj kontrole impulsa NOS, Šizofreniformni poremećaj, Šizoafektivni poremećaj, Deluzioni poremećaj, Kratki psihotični poremećaj, Zajednički psihotični poremećaj, Psihotični poremećaj zbog opšteg zdravstvenog stanja sa zabludama, Psihotični poremećaj zbog opšteg medicinskog stanja sa halucinacijama, Psihotični poremećaji koji nije drugačije naznačen, Teška depresija, Pojedinačna epizoda, Tešku depresiju, pojedinačnu epizodu, tešku, bez psihotičnih karakteristika, Tešku depresiju, ponavljajuću, tešku, bez psihotičnih osobina, Bipolarni poremećaj, mešoviti, teški, bez psihotičnih karakteristika, Bipolarni poremećaj, mešoviti, teški, sa psihotičnim karakteristikama, Bipolarni poremećaj, maničan, ozbiljan, bez psihotičnih karakteristika, Bipolarni poremećaj, maničan, ozbiljan, sa psihotičnim karakteristikama, Bipolarni poremećaj, depresivan, težak, bez psihotičnih karakteristika, Bipolarni poremećaj, depresivan, težak, sa psihotičnim karakteristikama, Bipolarni poremećaj II, Bipolarni poremećaj koji nije drugačije naznačen, Poremećaje ličnosti, paranoične, poremećaji ličnoste, šizoide, Poremećaje ličnosti, šizotipne, Poremećaje ličnosti, antisocijalne i Poremećaji ličnosti, granične.
[0101] Termin "terapeutski efikasna količina" kako se ovde koristi, označava onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor kod ljudi koji traže istraživač, lekar ili drugi kliničar, što uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče.
[0102] Stručnjaci u lečenju bolesti mogu da odrede efikasnu količinu paliperidona za primenu za lečenje prethodno navedenih bolesti. Na primer, efikasna količina paliperidona za lečenje mentalnih poremećaja bila bi od oko 0.01 mg/kg do oko 2 mg/kg telesne težine dnevno. Za polugodišnje doziranje poželjno je dozirati pacijentima oko 700 mgekv. do oko 1000 mg ekv. paliperidonu ili oko 1092 mg do oko 1560 mg paliperidon palmitata. Količina paliperidon palmitata je obezbeđena u dovoljnoj količini da obezbedi ekvivalentnu dozu paliperidona nakon što se deo palmitinske kiseline ukloni iz estra (npr. 1560 mg odgovara paliperidonu 1000 mg). Za šestomesečno doziranje, poželjno je dozirati pacijentima oko 700 mg ekv. do oko 1000 mg ekv. paliperidonu ili oko 1092 mg do oko 1560 mg paliperidon palmitata.
[0103] Sledeći Primeri su dati da ilustruju neke od koncepata opisanih u okviru ovog pronalaska. Dok se smatra da Primeri opisuju određena izvođenja, ne treba ih smatrati da ograničavaju opštija rešenja koja su ovde opisana. Sledeći neograničavajući primeri su dati da dodatno podrže ovaj pronalazak. Osim ako nije drugačije naznačeno, reference na PP1M, PP3M i PP6M u Primerima od 4 do 9 odnose se na formulacije opisane u Primeru 1 (PP1M), Primeru 2 (PP3M) i Primeru 3 (PP6M).
Primer 1: Formulacija sa produženim oslobađanjem od mesec dana (PP1M)
[0104] Tabela 2 u nastavku uključuje primer formulacije sa produženim oslobađanjem od mesec dana (PP1M) od 100 mg/mL ekv. paliperidonu pogodnom za intramuskularnu (IM) injekciju.
Tabela 2 - PP1M
[0105] PP1M se može obezbediti u prethodno napunjenom špricu, sa jačinom doze u rasponu od 25 mg ekv. do 150 mg ekv. dobijeno punjenjem špriceva različitim zapreminama ekv. od 100 mg/mL. suspenzija u rasutom stanju. Tabela 3 prikazuje različite jačine doza, uključujući veličinu šprica i nominalnu zapreminu punjenja.
Tabela 3 – Jačina doziranja PP1M sa veličinom šprica i zapreminom punjenja
[0106] Tabela 4 opisuje komponente šprica koje se koriste za pakovanje PP1M.
Tabela 4 – Komponente šprica za PP1M
Primer 2: Formulacija sa produženim oslobađanjem od tri meseca (PP3M)
[0107] Tabela 5 u nastavku uključuje primer formulacije sa produženim oslobađanjem od tri meseca (PP3M) od 200 mg/mL ekv. paliperidonu pogodnom za intramuskularnu (IM) injekciju.
Tabela 5 - PP3M
[0108] PP3M se može obezbediti u prethodno napunjenom špricu, sa jačinom doze u rasponu od 175 mg ekv. do 525 mg ekv. dobijeno punjenjem špriceva različitim zapreminama ekv. 200 mg/mL suspenzija u rasutom stanju. Tabela 6 prikazuje različite jačine doza, uključujući veličinu šprica i nominalnu zapreminu punjenja.
Tabela 6 – Jačina doziranja PP3M sa veličinom šprica i zapreminom punjenja
[0109] Tabela 7 opisuje komponente šprica koje se koriste za pakovanje PP3M.
Tabela 7 – Komponente šprica za PP3M
Primer 3: Formulacija sa produženim oslobađanjem od šest meseci (PP6M)
[0110] Tabela 8 u nastavku uključuje primer formulacije sa produženim oslobađanjem od šest meseci (PP6M) od 200 mg/mL ekv. paliperidon palmitatu pogodnom za intramuskularnu (IM) injekciju.
Tabela 8 - PP6M
[0111] PP6M se može obezbediti u prethodno napunjenom špricu, sa jačinom doze u rasponu od 700 mg ekv. do 1000 mg ekv. dobijeno punjenjem špriceva različitim zapreminama ekv. 200 mg/mL suspenzija u rasutom stanju. Tabela 9 prikazuje različite jačine doziranja, uključujući veličinu šprica i nominalnu zapreminu punjenja.
Tabela 9 – Jačina doziranja PP6M sa veličinom šprica i zapreminom punjenja
[0112] Tabela 10 opisuje komponente šprica koje se koriste za pakovanje šestomesečne formulacije sa produženim oslobađanjem.
Tabela 10 – Komponente šprica za PP6M
Primer 4: Dvostruko slepa, randomizovana, aktivno kontrolisana, paralelna grupna studija šestomesečne formulacije paliperidon palmitata
Dizajn studije
[0113] Randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana, multicentrična, interventna studija neinferiornosti paralelnih grupa. Dijagram toka dizajna studije je prikazan na Sl. 1. Svi kvalifikovani subjekti koji su napredovali bez relapsa učestvovali su u fazi skrininga (do 28 dana), fazi održavanja koja je uključivala jedan ciklus injekcije sa PP1M ili PP3M (što daje fazu trajanja od 1 ili 3 meseca, u skladu sa tim), i duplo slepoj fazi (od 12 meseci). Dvostruko slepa faza je dizajnirana da uključi 4 ciklusa injekcije PP3M (aktivna kontrola) ili 2 ciklusa injekcije PP6M (istraživački lek sa naizmeničnim placebom).
[0114] Pre faze održavanja, neki subjekti su učestvovali u prelaznoj fazi, sa 1 do 5 injekcija PP1M, ako su ušli u studiju na oralnom antipsihotiku, na risperidonu za injekcije ili na PP1M koji je prethodno započet, ali još nije stabilizovan. Kombinovana faza tranzicije i održavanja se u daljem tekstu naziva Faza otvorene etikete.
[0115] Randomizacija: 702 subjekta su nasumično raspoređena u odnosu 1:2 prema PP3M (n=224) ili PP6M (n=478) tretmanskim grupama. Randomizacija je stratifikovana prema centru za proučavanje i prema nivou doze održavanja (umeren ili visok).
[0116] Populacija primarne analize za efikasnost: skup za analizu dvostruko slepe namere za lečenje (DB ITT), definisan kao svi randomizovani subjekti koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slepog leka za ispitivanje.
[0117] Primarna varijabla efikasnosti: procenat subjekata koji nisu imali relaps na kraju dvanaestomemesečne dvostruko slepe faze na osnovu Kaplan-Meierove kumulativne procene preživljavanja.
[0118] Dodatna populacija analize za efikasnost: Skup analize po protokolu, definisan kao svi randomizovani subjekti koji su primili najmanje jednu dozu dvostruko slepog ispitivanog leka i nisu imali značajna kršenja protokola, odnosno velika odstupanja protokola koja mogu uticati na efikasnost kao što je npr. kršenje predviđene studijske populacije, greške u dodeljivanju tretmana ili korišćenju isključenih lekova.
[0119] Analiza populacije za bezbednost: isto kao DB ITT.
[0120] Planirana veličina uzorka: Veličina uzorka za duplo slepu fazu studije bila je 549 nasumično odabranih subjekata, na osnovu utvrđivanja da se obezbedi minimalna verovatnoća od 80% za primarnu krajnju tačku. Određivanje veličine uzorka uključuje pretpostavke da je očekivana stopa preživljavanja (procenat ispitanika koji ostaju bez relapsa nakon 12 meseci) u grupi PP3M 85%, a da nivo značajnosti na jednoj strani treba da bude 2.5%. Imajući u vidu ove pretpostavke, 549 ispitanika nasumično raspoređenih u odnosu 1:2 (PP3M:PP6M) je trebalo da pokažu sa 80% verovatnoće da PP6M nije lošiji od PP3M uz marginu neinferiornosti od 10% za procenat subjekata koji su ostali bez relapse tokom 12 meseci.
Primarni cilj
[0121] Primarni cilj efikasnosti je da se pokaže da ciklusi injekcije koji se sastoje od jedne primene PP6M (700 ili 1000 mg ekv.) nisu manje efikasni od 2 uzastopno primenjene injekcije PP3M (350 ili 525 mg ekv.) za prevenciju relapsa kod subjekata sa šizofrenijom prethodno stabilizovanih odgovarajućim dozama PP1M (100 ili 150 mg ekv.) ili PP3M (350 ili 525 mg ekv.).
Informacije o subjektu i tretmanu
[0122] Studija je uključila 841 subjekta iz 20 zemalja i 126 lokacija. Od toga, 702 ispitanika su nasumično odabrana u 1 od 2 grupe za tretman u odnosu 1:2 (224 u PP3M i 478 u PP6M). Između 702 subjekta u DB ITT populaciji, 23 subjekta su isključena iz populacije po protokolu, broj subjekata uključenih u skup analize po protokolu je 217 i 462, za grupe tretmana PP3M i PP6M, redom. U setu DB ITT analize, 521 (74.2%) ispitanik je bio belac, a 480 (68,4%) su bili muškarci. Prosečna starost (SD) bila je 40.8 (11.53) godina, u rasponu od 18 do 69 godina.
[0123] Od 702 randomizovana subjekta, 571 (81.3%) subjekt je završio dvanaestomesečnu dvostruko slepu fazu bez događaja relapsa, a 47 (6.7%) ispitanika je završilo dvostruko slepu fazu tako što je doživelo relaps. Najčešći razlog za odustajanje je „Povlačenje od strane subjekta“ kod 54 (7.7%) ispitanika.
Efikasnost
[0124] Primarna krajnja tačka efikasnosti bio je procenat subjekata koji nisu imali relaps do kraja dvanaestomesečne dvostruko slepe faze na osnovu Kaplan-Meier dvanaestomesečne kumulativne procene preživljavanja. Testovi statističke analize su sprovedeni na dvostranom nivou značajnosti od 0.05.
Primarna krajnja tačka efikasnosti
[0125] U DB ITT populaciji, 11 (4.9%) ispitanika u PP3M grupi i 36 (7.5%) subjekata u PP6M grupi doživelo je relaps tokom dvanaestomesečne dvostruko slepe faze. Procenjena razlika (95% CI) između tretiranih grupa (PP6M-PP3M) u procentima ispitanika koji su ostali bez relapsa je –2.9% (-6.8%, 1.1%). Donja granica intervala poverenja od 95% je veća od unapred određene granice neinferiornosti od -10%, stoga se PP6M može proglasiti neinferiornim u odnosu na PP3M (Sl. 2).
[0126] U populaciji analize po protokolu, 10 (4.6%) subjekata u PP3M grupi i 35 (7.6%) ispitanika u PP6M grupi doživelo je događaj relapsa tokom dvostruko slepe faze. Rezultati su slični onima dobijenim za populaciju DB ITT analize, dodatno potvrđujući neinferiornost PP6M u odnosu na PP3M (Slika 3).
[0127] Dopunske analize su sprovedene za primarnu analizu efikasnosti uključivanjem podataka prikupljenih tokom faze praćenja za subjekte koji su se povukli iz dvostruko slepe faze. Rezultati su u skladu sa primarnom analizom efikasnosti.
[0128] Za populaciju DB ITT analize, odnos (95% CI) trenutnog rizika (opasnosti) od relapsa za subjekta u grupi tretmana PP6M tokom duplo slepe faze u odnosu na rizik za subjekta u PP3M u dvostruko slepoj fazi je bila 1.57 (95% CI: 0.8, 3.08), na osnovu Cox modela proporcionalnih opasnosti sa tretmanom kao jedinim faktorom. Shodno tome, stopa opasnosti kod PP6M subjekata je 1.57 puta veća od stope opasnosti od onih koji su tretirani PP3M.
Sigurnost
[0129] Sveukupno, 297/478 (62.1%) ispitanika u PP6M grupi i 131/224 (58.5%) ispitanika u PP3M grupi imalo je najmanje jedan TEAE tokom dvostruko slepe faze. Najčešći (≥ 5%) TEAE tokom dvostruko slepe faze bili su povećanje telesne težine (8.4%), bol na mestu injekcije (7.7%), glavobolja (6.7%), infekcija gornjih disajnih puteva (5.0%) za grupu PP6M, i povećana težina (7.6%), nazofaringitis (5.8%), glavobolja (5.4%) za grupu PP3M.
[0130] Bilo je 1 i 3 smrti u otvorenoj (kombinovanoj fazi tranzicije i održavanja) i dvostruko slepoj fazi, redom. Među 3 smrtna slučaja u dvostruko slepoj fazi, 1 (0.2%) se odnosi na PP6M grupu, a 2 (0.9%) na PP3M grupu.
[0131] Trideset devet subjekata (24 [5.0%] u PP6M, 15 [6.7%] u PP3M) iskusilo je ozbiljne TEAE tokom dvostruko slepe faze.
[0132] Tokom dvostruko slepe faze, ispitivani lek je trajno zaustavljen zbog neželjenog događaja sa sledećom incidencom u grupama tretmana: 16 (3.3%) ispitanika u PP6M grupi i 6 (2.7%) ispitanika u PP3M grupi.
Skraćenice
[0133]
DB: dvostruko slepa.
OL: otvoreno.
MA: održavanje.
PANSS: skala pozitivnih i negativnih sindroma za šizofreniju.
PP: po protokolu.
KM: Kaplan-Meier.
ITT: namera da se leči.
SD: standardna devijacija.
CI: interval poverenja.
TEAE: neželjeni događaj izazvan tretmanom.
Primer 5: Konverzija doziranja
[0134] Konverzija iz PP1M ili PP3M u PP6M doze je opisana u Tabeli 11 u nastavku.
Tabela 11: Tabele konverzije doziranja paliperidon palmitata
[0135] Pacijenti koji su adekvatno lečeni ili sa PP1M (posle najmanje 4 meseca lečenja) ili PP3M (najmanje jedan tromesečni ciklus injekcije) i ne zahtevaju prilagođavanje doze mogu se prebaciti na PP6M. PP6M treba započeti umesto sledeće zakazane doze PP1M (± 7 dana) ili PP3M (± 14 dana). Doza PP6M treba da se zasniva na prethodno odgovarajućoj dozi PP3M ili PP1M, kao što je prikazano u Tabeli 11, supra. Prilikom prelaska na PP6M sa PP1M, da bi se uspostavila dosledna doza održavanja, preporučuje se da poslednje dve doze PP1M budu iste jačine kao doze pre početka PP6M.
[0136] Prethodni period lečenja sa PP1M ili PP3M obezbeđuje da koncentracije paliperidona u plazmi budu na nivou ili se približavaju stabilnom stanju pre prelaska na PP6M.
[0137] Simulacije zasnovane na modelu sugerišu da subjekti koji prelaze direktno sa PP1M (nakon najmanje 4 meseca lečenja) na PP6M imaju slične nivoe izloženosti paliperidonu u poređenju sa onim subjektima koji prelaze sa PP3M (nakon najmanje jednog tromesečnog ciklusa injekcije) na PP6M. Shodno tome, subjekti mogu biti prebačeni direktno sa PP1M na PP6M, bez prelaska na PP3M pre početka doziranja PP6M.
Primer 6 – Farmakokinetički profil PP6M kod subjekata koji prelaze sa PP1M ili PP3M
Cilj
[0138] Cilj ovog ispitivanja je bio da se proceni farmakokinetički (PK) profil PP6M (700 ili 1000 mg ekv.) primenjenog u glutealni mišić kod subjekata sa šizofrenijom koji su prešli sa odgovarajućih doza PP1M (100 ili 150 mg ekv.) ili PP3M (350 ili 525 mg ekv.).
Predmeti i metode
[0139] Ovo kliničko ispitivanje je bilo randomizovano, dvostruko slepo, aktivno kontrolisano, multicentrično, interventno, studija paralelnih grupa. Svi kvalifikovani subjekti koji su napredovali bez relapsa učestvovali su u fazi skrininga (do 28 dana), fazi održavanja koja je uključivala jedan ciklus injekcije sa paliperidon palmitatom od 1 meseca (PP1M) ili paliperidon palmitatom od 3 meseca (PP3M) (dajući trajanje faze od 1 ili 3 meseca, shodno tome), i dvostruko slepoj fazi (od 12 meseci). Dvostruko slepa faza je dizajnirana tako da uključuje dva ciklusa injekcije paliperidon palmitata od 6 meseci (PP6M) (istraživački lek sa naizmeničnim placebom) ili 4 ciklusa injekcije PP3M (aktivna kontrola). Višestruki farmakokinetički uzorci krvi prikupljeni su tokom otvorene faze (PP1M i PP3M) kao i dvostruko slepe faze (PP3M i PP6M) ispitivanja da bi se odredio vremenski tok koncentracija paliperidona u plazmi. Cilj PK evaluacije bio je da se karakteriše vremenski tok koncentracija paliperidona u plazmi i PK parametara kao što su maksimalne i minimalne koncentracije u plazmi i vreme vezano za njih. Prema tome, 3 PK uzorka su zakazana nedeljno oko očekivane najviše vrednosti paliperidona otprilike 1 mesec nakon doze PP6M, a 6 PK uzoraka su zakazana nedeljno kada se približavao kraju 6-mesečnog intervala doziranja.
Rezultati
Farmakokinetika paliperidona u fazi održavanja nakon doziranja PP1M i PP3M
[0140] Posle primene PP1M u fazi održavanja, medijana tmaxposle 100 mg ekv. doze je bila 8 dana i bila je uporediva sa medijanom tmaxod 7 dana nakon 150 mg ekv. doze. Nakon primene 350 ili 525 mg ekv. (PP3M) srednji tmaxje bio uporediv i iznosio je 28 dana. Na osnovu vizuelne inspekcije, činilo se da Cmin, Cmaxi AUC3Mpovećavaju dozu proporcionalno i za PP1M i za PP3M. Srednje normalizovane doze Cmin, Cmaxi AUC3Mbile su uporedive za PP1M i PP3M. Odnos najviše i najniže vrednosti je takođe bio uporediv za PP1M i PP3M.
Farmakokinetika paliperidona u dvostruko slepoj fazi nakon doziranja PP6M i PP3M.
[0141] Srednje doze normalizovane najniže koncentracije bile su uporedive za PP3M i PP6M prvog dana (24.6 ng/mL i 25.0 ng/mL, redom); u kasnijim vremenskim tačkama, subjekti koji su primili PP6M imali su približno 25-28% niže minimalne koncentracije (16.7 ng/mL 183. dana i 17.3 ng/mL 365. dana) u poređenju sa subjektima koji su primili PP3M (22.2 ng/mL 183. i 24.1. ng/mL 365. dana). Nakon prve primene 350 ili 525 mg ekv. PP3M ili 700 ili 1000 mg ekv. PP6M u dvostruko slepoj fazi, srednji tmaxje bio uporediv za sve tretmane, tj. približno 28 dana. Slično, nakon primene 350 ili 525 mg ekv. PP3M ili 700 ili 1000 mg ekv. PP6M u drugih 6 meseci dvostruko slepe faze, srednji tmaxje bio uporediv i kretao se između 29 i 32 dana. Na osnovu vizuelne inspekcije, činilo se da su Cmin, Cmaxi AUC6Mproporcionalno povećavali dozu za PP6M (700 ili 1000 mg ekv.) nakon primene svake, prve i druge doze, u dvostruko slepoj fazi. Slično, čini se da su parametri izlaganja PK za paliperidon (Cmin, Cmaxi AUC6M) proporcionalni dozi, nakon prve i treće doze PP3M (350 ili 525 mg ekv.) u dvostruko slepoj fazi. Srednja vrednost Cmaxnormalizovana dozom bila je nešto veća (1.4 do 1.5 puta) za PP6M, u poređenju sa PP3M. Prosečna normalizovana doza ukupne izloženosti paliperidonu (AUC6M) bila je uporediva u dvostruko slepoj fazi nakon doziranja PP3M i PP6M. Rezultati su sumirani u nastavku u Tabeli 12, kao i na SI. 4.
[0142] Srednji odnosi najviše do najniže vrednosti posle primene PP3M u fazi održavanja i dvostruko slepoj fazi bili su uporedivi u različitim dozama, u rasponu od 1.85 do 1.92 i 1.66 do 2.11 u fazi održavanja i dvostruko slepoj fazi, redom. Srednji odnos najviše i najniže vrednosti u dvostruko slepoj fazi nakon primene PP6M jednom svakih šest meseci kretao se u rasponu od 2.71-3.41. Srednji odnos najviše i najniže vrednosti nakon primene PP6M u dvostruko slepoj fazi bio je uporediv u svim dozama i bio je nešto veći nakon prve primene (u rasponu od 3.32 do 3.41) u poređenju sa drugom primenom (u rasponu od 2.71 do 3.20).
[0143] Nakon stratifikacije po primenjenoj dozi, proizvodu faze održavanja, mestu injekcije u fazi održavanja, polu, starosti i kategoriji klirensa kreatinina za nekoliko grupa, nije primećena nikakva klinički značajna razlika jer su se rasponi preklapali zbog velike varijacije među subjektima za podgrupe PP3M i PP6M za Cmax,AUC6M.
[0144] Normalizovana doza srednje izloženosti paliperidonu (Cmax, AUC6M) posle primene PP6M u dvostruko slepoj fazi bila je uporediva između podgrupa subjekata koji primaju PP1M ili PP3M u fazi održavanja.
Tabela 12 – Podaci o PK za pacijente kojima su dati PP3M i PP6M
Primer 7 - OPSEG DOZIRANJA ZA TRETMAN ODRŽAVANJA PP6M
Populacione PK Simulacije: Efekti produžavanja ili skraćivanja intervala doziranja na Cmaxi Cmin
[0145] Prihvatljivost opsega za doziranje dve nedelje pre i tri nedelje nakon redovno zakazane šestomesečne injekcije održavanja je procenjena na sledeći način:
Umerena jačina doze PP6M (700 mg ekv.) je korišćena za simulaciju najgoreg scenarija pri čemu produženje intervala doziranja rezultira nižim Cmin. Kao što je prikazano u Tabeli 13, za injekcije odložene za 1, 2 i 3 nedelje u odnosu na planiranu šestomesečnu injekciju nakon postizanja stabilnog stanja PP6M na 700 mg ekv., srednji Cminse smanjio sa 15.8 ng/mL na 15.3 (-3.2% ), 14.9 (-5.6%) i 14.4 (-8.9%) ng/mL, redom; i
Najveća jačina doze PP6M (1000 mg ekv.) korišćena je za simulaciju najgoreg scenarija pri čemu skraćivanje intervala doziranja dovodi do najvećeg Cmax. Kao što je prikazano u Tabeli 13, predstavljenoj u nastavku, za injekcije primenjene nedelju dana ranije i dve nedelje ranije u odnosu na planiranu šestomesečnu injekciju nakon postizanja stabilnog stanja PP6M na 1000 mg ekv., medijana Cmaxse povećala sa 76.1 ng/mL na 76.3 (+0.3%) i na 76.6 (+0.7%), redom.
Tabela 13: Farmakokinetički podaci u PP6M stabilnom stanju (doziranje 1-2 nedelje ranije i 1-3 nedelje kasnije u odnosu na planiranu 6-mesečnu injekciju)
Trajanje kliničkog efekta zasnovano na srednjem vremenu do relapsa u studijama prevencije relapsa
[0146] PK simulacije su sprovedene da bi se procenio odnos između srednjeg vremena do relapsa i vremenske tačke u kojoj se srednja koncentracija paliperidona smanjila na 7.5 ng/mL, nakon primene poslednje doze u stanju dinamičke ravnoteže u svakoj studiji pre dvostruko slepe faze (oralni paliperidon ER 12 mg, PP1M 150 mg ekv., PP3M 525 mg ekv. i PP6M 1000 mg ekv.), kao što je prikazano na Sl. 5. Primećeno je očigledno kašnjenje u trajanju od nekoliko nedelja do nekoliko meseci između vremenske tačke kada se srednja koncentracija paliperidona u plazmi smanjila na 7.5 ng/mL i srednjeg vremena do relapsa, tj. vremenske tačke kada je polovina ispitanika doživela relaps, dok je druga polovina ispitanika ili kasnije imala relaps ili se nije ponovila tokom studije. Stoga se čini da je terapeutski efekat dodatno produžen u odnosu na očekivani efekat na osnovu praga od 7.5 ng/mL, a opseg zaštite od relapsa se proteže dalje u pozitivnom smeru.
[0147] Što se tiče Sl. 5, simulacije prikazuju opadanje koncentracija paliperidona u plazmi nakon prestanka davanja doze u stanju dinamičke ravnoteže: 1) Oralnog paliperidona ER, 12 mg; 2) PP1M 150 mg ekv.; 3) PP3M 525 mg ekv.; i 4) PP6M 1000 mg ekv.; koristeći visok nivo doze za svaku formulaciju kao reprezentativni scenario. Srednje vreme do relapsa izračunato je iz placebo grupe iz sledećih studija: oralni paliperidon ER (R076477SCH301), PP1M (R092670PSY3001) i PP3M (R092670PSY3012) na osnovu konačnih Kaplan-Meierovih procena.
[0148] Zbog toga je moguć period doziranja do dve nedelje ranije i do tri nedelje kasnije od ciljanog datuma od šest meseci za tretman održavanja sa PP6M i obezbeđuje fleksibilnost u rasporedu i poboljšava pridržavanje terapije, bez gubitka efikasnosti ili pogoršanja posledica.
Primer 8: Propušteno doziranje
[0149] Na osnovu farmakokinetičkih simulacija populacije, date su sledeće smernice u slučaju propuštenih doza PP6M izvan opsega za doziranje: Ukoliko je prošlo više od šest meseci i tri nedelje do, ali manje od, osam meseci od poslednje injekcije PP6M, može se koristiti sledeći režim ponovnog uvođenja.
Tabela 14: Režim ponovnog uvođenja nakon izostanka preko 6 meseci i 3 nedelje, ali manje od 8 meseci PP6M
[0150] Ukoliko je prošlo 8 meseci do, uključujući i, 11 meseci od poslednje injekcije PP6M, može se koristiti sledeći režim ponovnog uvođenja.
Tabela 15: Režim ponovnog uvođenja nakon izostanka od preko 8 meseci do 11 meseci PP6M
[0151] Ako je prošlo više od 11 meseci od poslednje injekcije PP6M, ponovo započeti tretman sa PP1M kao što je opisano u informacijama o propisivanju proizvoda PP1M. PP6M se zatim može nastaviti nakon što je pacijent adekvatno lečen PP1M tokom najmanje 4 meseca. Da bi se uspostavila konzistentna doza održavanja, preporučuje se da poslednje dve doze PP1M budu iste jačine kao doze pre ponovnog uvođenja PP6M.
[0152] Režim ponovnog uvođenja nakon propuštenog doziranja i vreme nastavka režima održavanja PP6M zavisi od vremenskog intervala od poslednje doze PP6M. Ove preporuke su zasnovane na simulacijama koje su izvedene da bi se rešio scenario propuštene doze kod pacijenata koji su stabilizovani na tretmanu sa PP6M, kao što je prikazano na Sl. 6 do 8. Kriterijumi su bili da se postigne brz povratak na koncentracije paliperidona u plazmi kao pre propuštene doze, bez stvaranja prekoračenja usled primenjenog režima ponovnog uvođenja.
[0153] Što se tiče Sl. 6, srednja puna linija predstavlja srednju koncentraciju paliperidona, a osenčena oblast između donje i gornje isprekidane linije predstavlja opseg od 90% predviđanja. Standardni PP1M četvoromesečni tretman u deltoidu (početne doze praćene dozama održavanja) nakon čega sledi doziranje PP6M. Odlaganje poslednje doze PP6M je indikovano i ponovno uvođenje izvedeno sa jednom dozom od 150 mg ekv. PP1M u deltoidu za visok nivo doze je indikovano. Oblast svetle tačke predstavlja opseg od najniže do najviše koncentracije (definisano opsegom predviđanja od 90%) pre promene intervala doziranja PP6M.
[0154] Što se tiče Sl. 7, srednja puna linija predstavlja srednju koncentraciju paliperidona, a osenčena oblast između donje i gornje isprekidane linije predstavlja opseg od 90% predviđanja. Standardni PP1M četvoromesečni tretman u deltoidu (početne doze praćene dozama održavanja) nakon čega sledi doziranje PP6M. Odlaganje poslednje doze PP6M je indikovano i ponovno uvođenje, izvedeno sa dve doze od 100 mg ekv. PP1M u deltoidu je indikovano. Oblast svetle tačke predstavlja opseg od najniže do najviše koncentracije (definisano opsegom predviđanja od 90%) pre promene intervala doziranja PP6M.
[0155] Što se tiče Sl. 8, srednja puna linija predstavlja srednju koncentraciju paliperidona, a osenčena oblast između donje i gornje isprekidane linije predstavlja opseg od 90% predviđanja. Standardni PP1M četvoromesečni tretman u deltoidu (početne doze praćene dozama održavanja) nakon čega sledi doziranje PP6M. Kašnjenje poslednje doze PP6M je indikovano, a ponovno uvođenje se izvodi kao četvoromesečni PPIM tretman u deltoidu. Oblast svetle tačke predstavlja opseg od najniže do najviše koncentracije (definisano opsegom predviđanja od 90%) pre promene intervala doziranja PP6M.
[0156] Ove smernice obezbeđuju mehanizam pomoću kojeg pacijenti mogu da nastave sa lečenjem sa PP6M u slučaju da postanu potpuno ili delimično neadherentni, čime se smanjuje potreba da se lečenje započne de novo.

Claims (19)

Patentni zahtevi
1. Paliperidon palmitat za upotrebu u postupku lečenja psihoze, šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, šizofreniformnog poremećaja ili bipolarnog poremećaja, postupak koji obuhvata davanje paliperidon palmitata pacijentu kome je to potrebno i kome je data prva doza prve injekcije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem sa šestomesečnim intervalom doziranja („PP6M“) (prva suspenzija), koji sadrži:
primenu u deltoidni mišić pacijenta doze ponovnog uvođenja druge injekcione suspenzije sa produženim oslobađanjem paliperidon palmitata koja ima interval doziranja od mesec dana („PP1M“) (druga suspenzija) u vremenu dužem od šest meseci i tri nedelje nakon primene navedene prve doze prve suspenzije, ali manje od osam meseci nakon primene navedene prve doze prve suspenzije; i
primenu u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta doze održavanja prve suspenzije u periodu koji je mesec dana (±7 dana) nakon primene doze ponovnog uvođenja druge suspenzije, pri čemu ne postoje intervenišuće doze paliperidon palmitata između prve doze i doze za ponovno uvođenje,
pri čemu PP6M (prva suspenzija) sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata;
pri čemu PP1M (druga suspenzija) sadrži oko 156 mg/mL paliperidon palmitata;
pri čemu su injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem vodene kompozicije koje dalje sadrže agens za suspendovanje, pufer i opciono jedan ili više konzervansa i agensa za izotonizaciju,
i
pri čemu ili
(i) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata; doza ponovnog uvođenja druge suspenzije sadrži oko 156 mg paliperidon palmitata; a doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, ili
(ii) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata; doza ponovnog uvođenja druge suspenzije sadrži oko 234 mg paliperidon palmitata; a doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata.
2. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu prva doza prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata; doza ponovnog uvođenja druge suspenzije sadrži oko 156 mg paliperidon palmitata; i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata.
3. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu prva doza prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata; doza ponovnog uvođenja druge suspenzije sadrži oko 234 mg paliperidon palmitata; i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata.
4. Paliperidon palmitat za upotrebu u postupku lečenja psihoze, šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, šizofreniformnog poremećaja ili bipolarnog poremećaja, postupak koji obuhvata davanje paliperidon palmitata pacijentu kome je to potrebno i kome je data prva doza prve injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima šestomesečni interval doziranja („PP6M“) (prva suspenzija), koji sadrži:
primenu u deltoidni mišić pacijenta prve doze za ponovno uvođenje od oko 156 mg paliperidon palmitata druge injekcione suspenzije sa produženim oslobađanjem paliperidon palmitata sa intervalom doziranja od mesec dana („PP1M“) (druga suspenzija) u periodu od 8 meseci do, i uključujući, 11 meseci nakon primene prve doze prve suspenzije;
primenu u deltoidni mišić pacijenta druge doze ponovnog uvođenja od oko 156 mg paliperidon palmitata druge suspenzije na 8. dan (± 4 dana) nakon primene prve doze za ponovno uvođenje druge suspenzije; i davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta doze održavanja prve suspenzije mesec dana (± 7 dana) nakon primene druge doze za ponovno uvođenje druge suspenzije, pri čemu nema intervencionih doza paliperidon palmitata između prve doza i prve doze za ponovno uvođenje,
pri čemu PP6M (prva suspenzija) sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata;
pri čemu PP1M (druga suspenzija) sadrži oko 156 mg/mL paliperidon palmitata;
pri čemu su injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem vodene kompozicije koje dalje sadrže agens za suspendovanje, pufer i opciono jedan ili više konzervansa i agensa za izotonizaciju,
i
pri čemu
(i) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, ili
(ii) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata, i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata.
5. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu prva doza prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata.
6. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu prva doza prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata, i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata.
7. Paliperidon palmitat za upotrebu u postupku lečenja psihoze, šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, šizofreniformnog poremećaja ili bipolarnog poremećaja, postupak koji obuhvata davanje paliperidon palmitata pacijentu kome je to potrebno i kome je data prva doza prve injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima šestomesečni interval doziranja („PP6M“) (prva suspenzija), koji sadrži: (1) davanje u deltoidni mišić pacijenta prve doze za ponovno uvođenje od oko 234 mg paliperidon palmitata druge injekcione suspenzije sa produženim oslobađanjem paliperidon palmitata sa intervalom doziranja od mesec dana („PP1M“) (druga suspenzija) u periodu koji je duži od 11 meseci nakon primene prve doze prve suspenzije;
(2) davanje u deltoidni mišić pacijenta druge doze za ponovno uvođenje od oko 156 mg paliperidon palmitata druge suspenzije na 8. dan (± 4 dana) nakon primene prve doze za ponovno uvođenje druge suspenzije;
(3) davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta prve doze održavanja ponovnog uvođenja od oko 39 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata druge suspenzije jedan mesec (± 7 dana) nakon primene druge doze ua ponovno uvođenje druge suspenzije;
(4) davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta druge doze održavanja ponovnog uvođenja od oko 39 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata druge suspenzije jedan mesec (± 7 dana) nakon primene prve doze održavanja pri ponovnom uvođenju druge suspenzije;
(5) davanje u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta treće doze održavanja ponovnog uvođenja od oko 39 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata druge suspenzije jedan mesec (± 7 dana) nakon primene druge doze održavanja pri ponovnom uvođenju druge suspenzije; i
(6) davanje doze održavanja prve suspenzije u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta jedan mesec (± 7 dana) nakon primene treće doze održavanja druge suspenzije za ponovno uvođenje,
pri čemu ne postoje intervencione doze paliperidon palmitata između prve doze i prve doze za ponovno uvođenje,
pri čemu PP6M (prva suspenzija) sadrži oko 312 mg/mL paliperidon palmitata;
pri čemu PP1M (druga suspenzija) sadrži oko 156 mg/mL paliperidon palmitata;
pri čemu su injekcione suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem vodene kompozicije koje dalje sadrže agens za suspendovanje, pufer i opciono jedan ili više konzervansa i agensa za izotonizaciju,
i
pri čemu svaka
(i) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, ili
(ii) prva doza prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata, i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata.
8. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu prva doza prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata, i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1092 mg paliperidon palmitata.
9. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu prva doza prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata, i doza održavanja prve suspenzije sadrži oko 1560 mg paliperidon palmitata.
10. Paliperidon palmitat za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se prva doza prve suspenzije i doza održavanja prve suspenzije daju u glutealni mišić.
11. Paliperidon palmitat za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu ovaj metod je metod za lečenje šizofrenije.
12. Paliperidon palmitat za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu prva suspenzija sadrži:
oko 312 mg/mL paliperidon palmitata;
oko 8 mg/mL do oko 12 mg/mL agensa za vlaženje;
jedan ili više puferskih agenasa;
oko 65 mg/mL do oko 85 mg/mL agensa za suspendovanje; i
dovoljnu količinu vode do 100%.
13. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je prva suspenzija od oko pH 6.0 do oko pH 8.0.
14. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 12 ili patentnom zahtevu 13, pri čemu jedan ili više puferskih agenasa sadrže monohidrat limunske kiseline, natrijum dihidrogen fosfat monohidrat, anhidrovani dinatrijum hidrogen fosfat ili natrijum hidroksid.
15. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu prva suspenzija sadrži:
oko 312 mg/mL paliperidon palmitata;
oko 10 mg/mL polisorbata 20; i
oko 75 mg/mL polietilen glikola 4000.
16. Paliperidon palmitat za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu druga suspenzija sadrži:
oko 156 mg/mL paliperidon palmitata;
oko 8 mg/mL do oko 16 mg/ml agensa za vlaženje;
jedan ili više puferskih agenasa;
oko 20 mg/mL do oko 40 mg/ml agensa za suspendovanje; i
dovoljnu količinu vode do 100%.
17. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, pri čemu je druga suspenzija od oko pH 6.0 do oko pH 8.0.
18. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 16 ili patentnom zahtevu 17, pri čemu jedan ili više puferskih agenasa sadrže monohidrat limunske kiseline, natrijum dihidrogen fosfat monohidrat, anhidrovani dinatrijum hidrogen fosfat ili natrijum hidroksid.
19. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, pri čemu druga suspenzija sadrži:
oko 156 mg/mL paliperidon palmitata;
oko 12 mg/mL polisorbata 20; i
oko 30 mg/mL polietilen glikola 4000.
RS20240116A 2020-11-30 2021-05-07 Režimi doziranja povezani sa injekcionim formulacijama paliperidona sa produženim oslobađanjem RS65178B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063119405P 2020-11-30 2020-11-30
PCT/EP2021/062147 WO2022111859A1 (en) 2020-11-30 2021-05-07 Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
EP21724652.9A EP4025188B1 (en) 2020-11-30 2021-05-07 Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65178B1 true RS65178B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=75888043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240116A RS65178B1 (sr) 2020-11-30 2021-05-07 Režimi doziranja povezani sa injekcionim formulacijama paliperidona sa produženim oslobađanjem

Country Status (22)

Country Link
US (3) US11304951B1 (sr)
EP (2) EP4025188B1 (sr)
JP (2) JP7792959B2 (sr)
KR (2) KR102794804B1 (sr)
CN (1) CN116583270A (sr)
AU (2) AU2021386450B2 (sr)
CA (1) CA3203566A1 (sr)
DK (1) DK4025188T3 (sr)
ES (1) ES2973583T3 (sr)
FI (1) FI4025188T3 (sr)
HR (1) HRP20240074T1 (sr)
HU (1) HUE065573T2 (sr)
IL (1) IL303253A (sr)
LT (1) LT4025188T (sr)
MX (2) MX2023006366A (sr)
PL (1) PL4025188T3 (sr)
PT (1) PT4025188T (sr)
RS (1) RS65178B1 (sr)
SI (1) SI4025188T1 (sr)
SM (1) SMT202400077T1 (sr)
TW (2) TWI877363B (sr)
WO (1) WO2022111859A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7839162B2 (ja) 2020-11-30 2026-04-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． パルミチン酸パリペリドン製剤の再懸濁を確実にする方法
KR102794804B1 (ko) * 2020-11-30 2025-04-10 얀센 파마슈티카 엔브이 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법
ES2981035T3 (es) 2020-11-30 2024-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Regímenes de dosificación asociados con formulaciones inyectables de paliperidona de liberación prolongada
MX2023006370A (es) 2020-11-30 2023-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Regimenes de dosificacion asociados con formulaciones inyectables de paliperidona de liberacion prolongada.
MX2024002215A (es) 2021-08-20 2024-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Regímenes de dosificación asociados con formulaciones inyectables de paliperidona de liberación prolongada.

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5254556A (en) 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5158952A (en) 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
WO2006114384A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Preparation of aseptic 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4h-pyridio[1,2-a]pyrimidin-4-one palmitate ester
KR102318070B1 (ko) * 2007-12-19 2021-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 장기 작용성 주사가능 팔리페리돈 에스테르와 관련된 투여 요법
WO2011042453A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 Ascendis Pharma As Subcutaneous paliperidone composition
BR112012010195A2 (pt) 2009-10-30 2016-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv regime de dosagem associado a ésteres de paliperidona injetável de longa ação
ES2456917T3 (es) 2011-05-31 2014-04-24 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Formulación de implante de paliperidona
WO2016157061A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-06 Wockhardt Limited Aseptic wet milling process for paliperidone palmitate
RS65024B1 (sr) * 2015-04-07 2024-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Dozni režim za propuštene doze injektibilnih estara paliperidona sa produženim delovanjem
HK1254640A1 (zh) * 2015-06-19 2019-07-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. 用於药物施用和混合的设备和方法及用於所述设备和方法的适当技术的训练
PL3723760T3 (pl) * 2017-12-14 2025-10-20 SpecGx LLC Jednoetapowy sposób mielenia w celu wytworzenia zmikronizowanych estrów paliperydonu
KR102794804B1 (ko) * 2020-11-30 2025-04-10 얀센 파마슈티카 엔브이 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202400077T1 (it) 2024-03-13
WO2022111859A1 (en) 2022-06-02
AU2021386450A1 (en) 2023-07-13
SI4025188T1 (sl) 2024-03-29
AU2024204213B2 (en) 2026-02-26
US11304951B1 (en) 2022-04-19
US20260060986A1 (en) 2026-03-05
EP4025188A1 (en) 2022-07-13
JP2026027255A (ja) 2026-02-18
JP7792959B2 (ja) 2025-12-26
JP2023552329A (ja) 2023-12-15
KR20250053980A (ko) 2025-04-22
US20220249495A1 (en) 2022-08-11
TWI877363B (zh) 2025-03-21
KR102794804B1 (ko) 2025-04-10
MX2024009188A (es) 2024-08-06
PT4025188T (pt) 2024-02-29
AU2024204213A1 (en) 2024-07-11
HUE065573T2 (hu) 2024-06-28
CA3203566A1 (en) 2022-06-02
LT4025188T (lt) 2024-03-12
TW202222319A (zh) 2022-06-16
AU2021386450B2 (en) 2024-03-21
EP4356966A3 (en) 2024-07-17
DK4025188T3 (da) 2024-03-04
HRP20240074T1 (hr) 2024-03-29
ES2973583T3 (es) 2024-06-20
CN116583270A (zh) 2023-08-11
IL303253A (en) 2023-07-01
PL4025188T3 (pl) 2024-06-17
EP4356966A2 (en) 2024-04-24
TW202539685A (zh) 2025-10-16
FI4025188T3 (fi) 2024-02-21
AU2021386450A9 (en) 2025-03-13
EP4025188B1 (en) 2024-01-10
MX2023006366A (es) 2023-08-07
KR20230116013A (ko) 2023-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7792959B2 (ja) 持続放出パリペリドン注射可能製剤に関連する投与レジメン
JP7792409B2 (ja) 持続放出パリペリドン注射可能製剤に関連する投与レジメン
US12053474B2 (en) Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
US20230077039A1 (en) Dosing Regimens Associated With Extended Release Paliperidone Injectable Formulations
EA049114B1 (ru) Схемы применения инъекционных составов с пролонгированным высвобождением палиперидона
HK40078120B (en) Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
HK40078120A (en) Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations