RS65193B1 - Konjugat paklitaksel-hijaluronska kiselina u lečenju nemišićno invazivnog kancera bešike - Google Patents

Konjugat paklitaksel-hijaluronska kiselina u lečenju nemišićno invazivnog kancera bešike

Info

Publication number
RS65193B1
RS65193B1 RS20240122A RSP20240122A RS65193B1 RS 65193 B1 RS65193 B1 RS 65193B1 RS 20240122 A RS20240122 A RS 20240122A RS P20240122 A RSP20240122 A RS P20240122A RS 65193 B1 RS65193 B1 RS 65193B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
paclitaxel
treatment
prodrug
bladder cancer
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RS20240122A
Other languages
English (en)
Inventor
Giorgio Mosconi
Daniela Jabes
Carlo Pizzocaro
Original Assignee
Fidia Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fidia Farm Spa filed Critical Fidia Farm Spa
Publication of RS65193B1 publication Critical patent/RS65193B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Napomene:
Datoteka sadrži tehničke informacije dostavljene nakon podnošenja prijave i nisu uključene u ovu specifikaciju.
Opis
PREDMET PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak opisuje farmaceutsku kompoziciju koja se u suštini sastoji od proleka paklitaksela povezanog sa farmakološki prihvatljivim razblaživačima/ekscipijensima, za primenu u lečenju nemišićno invazivnog kancera bešike (NMIBC - non-muscle invasive bladder cancer) kroz intravezikalne instilacije prema terapijskoj šemi koja uključuje administriranje jedne nedeljne doze od 600 mg navedenog proleka tokom 12 uzastopnih nedelja lečenja.
[0002] Upotrebljeni prolek paklitaksela je pripremljen u skladu sa procesom indirektne sinteze između molekula hijaluronske kiseline (HA) i paklitaksela uvođenjem spejsera (4-bromobuterne kiseline) između hijaluronske kiseline i hemoterapijskog agensa.
OBLAST PRONALASKA
[0003] Maligni tumori bešike se obično formiraju iz njenog epitelnog tkiva i stoga su karcinomi. Samo u retkim slučajevima kancer bešike ima drugačije poreklo i stoga spada u kategorije melanoma, limfoma ili sarkoma. Većina tumora bešike su prelazni (ili urotelni) karcinomi jer potiču iz prelaznog epitela. Karcinomi skvamoznih ćelija bešike i adenokarcinomi su mnogo ređi.
[0004] Tumor koji napada mišić detruzora naziva se mišićno-invazivni karcinom (MIBC - muscleinvasive carcinoma) jer ima tendenciju da metastazira širenjem na limfne čvorove ili druge organe, međutim oko 75-85% novodijagnostikovanih pacijenata ima nemišićno-invazivni karcinom bešike (NMIBC) koji je klasifikovan kao:
- Ta, papilarni karcinom ograničen na površinu sluzokože (oko 70% NMIBC);
- T1, papilarni karcinom koji prolazi kroz sluzokožu (oko 20% NMIBC);
- CIS (karcinom In Situ), ravan tumor ograničen na sluzokožu, često multifokalan (oko 10% NMIBC), sa visokim stepenom anaplazije smatra se prekursorom mišićno-invazivnog karcinoma.
[0005] Najčešći simptom kancera mokraćne bešike je hematurija (krv u urinu), kod 78.3% pacijenata to je makrohematurija ili makroskopska hematurija, vidljiva golim okom. Sumnja na karcinom se takođe može videti kod pacijenata sa nespecifičnim simptomima koji utiču na donji urinarni trakt, povezanim sa povećanjem urinarnog stimulusa i njegovom učestalošću sa disurijom (otežano izlučivanje urina). Ovi simptomi su češći kod pacijenata sa CIS u odnosu na papilarne tumore, u svim slučajevima ukazuju na potrebu za urološkom procenom. Odsustvo specifičnih tumorskih markera i varijabilnost sa kojom se hematurija javlja su među glavnim uzrocima potcenjivanja ovog tumora. Dijagnostička potvrda se dobija histološkim pregledom korišćenjem transuretralne biopsije.
[0006] Standard lečenja kancera bešike je transuretralna resekcija tumora bešike (TURBT -transurethral resection of bladder tumour). Endoskopska hirurgija može biti praćena:
- za NMIBC: intravezikalne instilacije hemoterapijskih lekova kao što je, na primer, mitomicin C, ili imunoterapije kao što je bacil Calmette-Guérin (BCG). Lečenje BCG-om je trenutno najbolja terapija za karcinom in situ. Svrha ovih instilacija je prevencija recidiva koji se javljaju sa učestalošću od 30-60% i koji zahtevaju praćenje pacijenta najmanje 5 godina;
- za MIBC: cistektomija i radioterapija često u kombinaciji sa hemoterapijom.
[0007] Radikalna cistektomija je hirurška procedura koja uključuje uklanjanje bešike i eventualno drugih karličnih organa.
[0008] Klasifikacija rizika recidiva i progresiju bolesti koja se dobija histološkim pregledom omogućava da se definišu sledeći pomoćni tretmani:
- pacijenti sa malim rizikom od recidiva se podvrgavaju TURBT-u kako bi se uklonile sve vidljive lezije, a zatim dobijaju (unutar prvih nekoliko sati nakon operacije) jednu perioperativnu dozu intravezikalne hemoterapije;
- pacijenti sa srednjim rizikom od recidiva i niskim rizikom od progresije podvrgavaju se administriranju jedne perioperativne doze intravezikalne hemoterapije, nakon čega sledi pomoćna terapija zasnovana na intravezikalnoj hemoterapiji ili imunoterapijskim instilacijama (BCG);
- pacijenti sa visokim rizikom od progresije (posebno sa CIS) su uvek podvrgnuti intravezikalnoj pomoćnoj terapiji sa BCG, ali veliki procenat pacijenata stiče otpornost na ovaj tretman. Za pacijente koji ne reaguju ili su refraktorni na BCG, jedina terapijska opcija koja stoga ostaje je radikalna cistektomija sa pratećom derivacijom urina, u suprotnom karcinom evoluira ka infiltrirajućem obliku.
[0009] BCG je lek koji se loše toleriše i može izazvati različite neželjene efekte kao što su prostatitis, orhitis, artritis i retko opstrukcije uretre. Pacijent koji ne reaguje na BCG je pacijent koji nema koristi od ove terapije, on/ona uglavnom spada u grupu pacijenata koji su prethodno lečeni BCG-om ali koji kasnije više ne reaguju na istu terapiju, dok su pacijenti definisani kao refraktorni oni za koje toksični efekti leka daleko nadmašuju koristi.
[0010] Lečenje kancera bešike jedno je od najskupljih zbog visoke stope recidiva koje stoga zahteva intenzivne strategije nadzora sa periodičnim pregledima (cistoskopija, testovi krvi i urina).
[0011] Konkretno, lečenje nemišićno-invazivnih tumora (NMIBC) je skuplje nego kod invazivnih tumora (MIBC), posebno zbog visoke stope lokalnih recidiva koji uključuju ponovljene resekcione intervencije i kontrolne testove, pored ciklusa intravezikalnih instilacija hemo ili imunoterapijskih lekova; na kraju treba istaći da u slučaju CIS koji ne reaguje na lečenje BCG-om, jedina terapijska opcija ostaje radikalna cistektomija, veoma invazivna intervencija koja ima važne posledice na kvalitet života pacijenta.
[0012] U Italiji, godišnji trošak za upravljanje ovom bolesti predstavlja 7% ukupnih zdravstvenih troškova jer je kancer bešike 5. kancer u zapadnom svetu po učestalosti i 2. među tumorima urinarnog trakta posle karcinoma prostate.
[0013] Paklitaksel (Taxol<®>) je antitumorski agens (Huizing MT i sarad., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404) koji ispoljava svoje antiproliferativno dejstvo delujući na organizaciju mikrotubula ćelijskog citoskeletnog sistema, sprečavajući njegovu normalnu reorganizaciju tokom mitotičke deobe (Manfredi JJ i sarad., J Cell Biol, 1982, 94: 688-696).
[0014] Glavne terapijske indikacije paklitaksela su lečenje uznapredovalog kancera dojke, kancera pluća, kancera jajnika otpornog na standardnu hemoterapiju, kancera bešike, kancera prostate i endometrijuma. Zbog svoje visoke lipofilnosti, administriranje ovog hemoterapijskog agensa stvara brojne probleme, ali je, zbog svoje efikasnosti, svakako i kandidat za lokalno lečenje kancera bešike; visoke koncentracije leka koji se koristi za instilaciju bešike, međutim, dovode do prodiranja paklitaksela u urotelijum, što rezultuje značajnom sistemskom, toksičnom apsorpcijom ovog leka.
[0015] Rastvarač za solubilizaciju koji se trenutno koristi u normalnim kliničkim protokolima za administriranje paklitaksela je Cremophor EL koji, međutim, izaziva višestruke fenomene preosetljivosti.
[0016] Poslednjih godina, učinjeni su brojni eksperimentalni pokušaji da se prevaziđu problemi koji rezultuju iz formulacije paklitaksela u Cremophor-u, kako da bi se učinio rastvorljivim u vodi, i takođe zbog definisanja novih postupaka administriranja. Učinjeni su pokušaji, na primer, da se inkapsulira gore navedeni agens protiv kancera u lipozome, nanokapsule i mikrosfere koje se sastoje od polimernog zida formiranog od biorazgradivih kopolimera (kao što su poli-mlečna kiselina ili poli-fosfoestar) i nebiorazgradivih kopolimera (kao što je etilen-vinil-acetat).
[0017] Takođe su učinjeni pokušaji da se pripreme micele koprecipitacijom paklitaksela sa fosfatidilholinom/solima žučne kiseline u organskom rastvaraču (Nuijen B i sarad., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153).
[0018] Učinjeni su različiti pokušaji da se gore navedeni lek rastvori sa ciklodekstrinima, ali nove formulacije nisu dale željene rezultate (Nuijen B i sarad., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153).
[0019] Upotreba PEG (poli-etilen-glikol) je takođe poznata po derivatizaciji gore navedenog hemoterapijskog leka putem njegove esterifikacije, međutim novi molekul se pokazao kao izuzetno rastvorljiv u vodi ali sa ograničenom stabilnošću.
[0020] Konačno, razvijen je sistem oslobađanja paklitaksela konjugacijom sa proteinom serumskim albuminom (HSA): utvrđeno je da je konjugat paklitaksel-HSA izuzetno rastvorljiv u vodi, sposoban da nosi do 30 molekula hemoterapijskog agensa, ali su eksperimenti in vitro otkrili nižu antitumorsku efikasnost u poređenju sa paklitakselom samim po sebi (Nuijen B i sarad., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153).
[0021] Konjugat paklitaksela sa hijaluronskom kiselinom (HA) derivatizovan sa molekulima hidrazida vezanim za karboksilnu grupu HA amidnom vezom takođe je nedavno sintetizovan (Luo Y i sarad., Biomacromolecules. 2000, 1 (2): 208-218).
[0022] Veza između paklitaksela i HA omogućava leku da direktno dođe do površine membrane tumorske ćelije, pri čemu je navedena ćelija okarakterisana prekomernom ekspresijom HA receptora, CD44. Paklitaksel konjugovan sa HA stoga pokazuje da je sposoban da se specifično veže za CD44 tumorske ćelije, omogućavajući mu da uđe u ćelijsku citoplazmu gde se aktivira zahvaljujući hidrolizi veze lek/HA. Ovaj selektivni mehanizam transporta leka se naziva "ciljanje" na ciljnu ćeliju.
[0023] Dalje šlanak BASSI i sarad.: "Paclitaxel-Hijaluronska kiselina for Intravesical Therapy of Bacillus Calmette-Guerin Refractory Carcinoma In Situ of the Bladder: Results of a Phase I Study", JOURNAL OF UROLOGY, tom. 185, br. 2, 1. februar 2011 (2011-02-01), strane 445-449, XP027595068, stavlja na uvid javnosti primenu konjugata paklitaksela i hijaluronska kiselina, koji je nazvan ONCOFID-P-B i sintetisan je kao 4- bromobuterna kiselina. Konjugat je korišćen u fazi I kliničke studije kod pacijenata sa BCG refraktornim karcinomom in situ. Stepen derivatizacije bio je 16,3%. Konjugat je administriran nedeljno tokom 6 nedelja. Prva doza bila je 150 mg, doza sledećeg nivoa bila je 300, 450, 600 i 750 mg.
[0024] HA je hetero-polisaharid sastavljen od naizmeničnih ostataka D-glukuronske kiseline i N-acetil-D-glukozamina. To je polimer linearnog lanca sa molekulskom masom u rasponu od 50,000 do 13 × 10<6>Da, u zavisnosti od izvora iz kojeg se dobija i korišćenih metoda pripreme. U prirodi je prisutan u pericelularnim gelovima, u osnovnoj supstanci vezivnog tkiva kičmenjaka (od kojih predstavlja jednu od glavnih komponenti), u sinovijalnoj tečnosti zglobova, u staklastom telu i u pupčanoj vrpci.
[0025] Predmetni pronalazak predlaže da se prevaziđu nedostaci prethodno opisanog stanja tehnike i odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja se u suštini sastoji od proleka paklitaksela povezanog sa farmakološki prihvatljivim razblaživačima/ekscipijensima, za primenu u lečenju neinfiltrirajućeg kancera bešike intravezikalnim instilacijama prema terapijskoj šemi koja uključuje administriranje jedne nedeljne doze od 600 mg navedenog proleka tokom 12 uzastopnih nedelja lečenja.
[0026] Prolek paksitaksela korišćen u terapijskoj šemi opisanoj gore pripremljen je prema procesu indirektne sinteze između molekula hijaluronske kiseline (HA) i paklitaksela, uvođenjem spejsera (4-bromobutirna kiselina) između hijaluronske kiseline i hemoterapijskog agensa. Ova sinteza je opisana u EP2045270, gde se navodi da konjugacija sa HA čini paklitaksel rastvorljivim: njegovo administriranje se stoga može odvijati bez višestrukih fenomena hipersenzibilizacije koji se obično javljaju tokom primene leka zbog prisustva Cremophor EL, rastvarača za solubilizaciju trenutno koriščenog u normalnim kliničkim protokolima za administriranje paklitaksela, kao liposolubilnog leka.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0027] Predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji proleka paklitaksel prodruga povezanog sa farmakološki prihvatljivih razblaživačima/ekscipijensima, za primenu u lečenju nemišićno invazivnog kancera bešike (NMIBC) intravezikalnom instilacijom, posebno karcinom bešike in situ (CIS) i poželjno u lečenju CIS koji ne reaguje ili je refraktoran na lečenje sa bacilom Calmette-Guérin (BCG), pri čemu navedena farmaceutska kompozicija se administrira kao jedna nedeljne doza od 600 mg tokom 12 uzastopnih nedelja lečenja pri čemu se prolek paksitaksela sastoji od hemijskog konjugata između paklitaksela i hijaluronske kiseline uvođenjem molekula 4-bromobuterne kiseline kao spejsera između HA i paklitaksela, pri čemu je navedeni HA indikrektno vezan za paklitaksel estarskom vezom između karboksila HA a spejser 4-bromobuterne kiseline je zauzvrat vezan estarskom vezom preko svog karboksila za hidroksil grupu ugljenika u C2' paklitaksela, sa stepenom derivatizacije u opsegu od 18-21% mase/masi, poželjno jednakim 20% m/m, pri čemu je stepen derivatizacije proleka definisan kao maseni procenat paklitaksela u odnosu na masu proleka paklitaksel-HA.
[0028] Farmaceutska kompozicija za primenu u skladu sa predmetnim pronalaskom je poželjno za primenu u lečenju CIS koji ne reaguje ili je refraktoran na tretman sa BCG a prolek paklitaksel-HA se sastoji od hemijskog konjugata između paklitaksela i hijaluronske kiseline sa stepenom derivatizacije unutar opseg 18-21% mase/masi.
[0029] Farmaceutska kompozicija za primenu u skladu sa predmetnim pronalaskom je poželjno za primenu u lečenju nemišićno invazivnog karcinoma bešike (NMIBC), posebno karcinoma bešike in situ (CIS) i poželjno u lečenju CIS koji ne reaguje ili je refraktoran na lečenje sa BCG, a prolek paklitaksel-HA se sastoji od hemijskog konjugata između paklitaksela i hijaluronske kiseline sa stepenom derivatizacije jednakim 20% mase/masi.
[0030] Farmaceutska kompozicija za primenu u skladu sa predmetnim pronalaskom je još poželjnije za primenu u lečenju karcinoma bešike in situ (CIS) koji ne reaguje ili je refraktoran na lečenje sa BCG.
[0031] U poželjnom tehniškom rešenju, farmaceutska kompozicija za primenu u skladu sa predmetnim pronalaskom je za primenu u lečenju karcinoma bešike in situ (CIS) koji ne reaguje ili je refraktoran na lečenje BCG, pri čemu navedena farmaceutska kompozicija se administrira kao jedna nedeljna doza od 600 mg tokom 12 uzastopnih nedelja lečenja i navedeni prolek se sastoji od hemijskog konjugata između paklitaksela i HA koji ima prosečnu molekulsku masu u opsegu od 160,000 do 230,000 Da, poželjno sa stepenom derivatizacije jednakom 20% mase/masi.
[0032] U farmaceutskoj kompoziciji za primenu u skladu sa predmetnim pronalaskom, prolek paksitaksela je poželjno formulisan u sterilnoj izotoničnoj vodi koja sadrži 5% glukoze.
[0033] Predmetni pronalazak se stoga odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji proleka paklitaksela povezanog sa farmakološki prihvatljivim razblaživačima/ekscipijensima, za primenu u lečenju kancera bešike intravezikalnom instilacijom, pri čemu navedena farmaceutska kompozicija se administrira (tj. ukapa se u bešiku):
• kao jedna nedeljna doza od 600 mg tokom 12 uzastopnih nedelja lečenja, pri čemu se navedeni prolek paklitaksela sastoji od hemijskog konjugata između paklitaksela i hijaluronske kiseline (u daljem tekstu definisan kao prolek paklitaksel-HA ili jednostavno prolek) preko 4-bromobuterne kiseline sa stepenom derivatizacije u opsegu od 18% -21% mase/masi (m/m), poželjno jednakom 20% m/m,
pri čemu je kancer bešike nemišićno-invazivni karcinom (NMIBC), posebno karcinom bešike In Situ (CIS), poželjno u lečenju CIS koji ne reaguje ili je refraktoran na lečenje sa BCG.
[0034] U predmetnom opisu, sa stepenom derivatizacije gore navedenog proleka, podnosilac namerava da definiše maseni procenat paklitaksela u odnosu na masu poleka paklitaksel-HA, stoga 100 mg navedenog proleka sa stepenom derivatizacije u rasponu od 18% do 21% m/m, će sadržati 18 mg, 19 mg, 20 mg ili 21 mg gore navedenog hemoterapijskog agensa paklitaksela u zavisnosti od naznačenog stepena derivatizacije: prema tome, da se dalje ilustruje, stepen derivatizacije pri 20% m/m sadrži 20 mg paklitaksela na 100 mg proleka.
[0035] Stručnjaku u oblasti je, međutim, očigledno da na kraju navedenih procesa industrijske sinteze uvek može biti prisutna mala varijacija u masenim odnosima između molekula, stoga podnosilac kasnije opisuje i zahteva opseg derivatizacije gore navedenog proleka u rasponu od 18% do 21% m/m, namerava da zahteva sve napisane procentualne vrednosti koje obuhvataju ± 1%: kao primer, stepen od 20% m/m treba stoga shvatiti kao 20% ± 1%.
[0036] Prolek paklitaksel-HA korišćen u terapijskoj šemi opisanoj gore je pripremljen u skladu sa procesom indirektne sinteze (opisanim u EP2045270) između molekula hijaluronske kiseline i paklitaksel uvođenjem molekula 4-bromobuterne kiseline kao spejsera između kisele hijaluronske kiseline i gore navedenog hemoterapijskog agensa, i sažeto je dat u nastavku u širokom pregledu kako sledi:
- karboksilna grupa spejsera se aktivira aktivacionim agensom kao što je, na primer, karbodiimid i tako postaje pogodna za esterifikaciju hidroksilne funkcije ugljenika u C2' paklitaksela; veza koja se tako formira između spejsera i paklitaksela je estarskog tipa. Nukleofilna supstitucija karboksila HA sa bromom navedenog spejsera (tj.4-bromobuterna kiselina) se zatim dobija, direktnim kontaktom u anhidrovanoj sredini sa solju TBA (tetrabutilamonijum) HA. Na ovaj način, takođe u ovom slučaju, stvara se estarska veza između HA i spejsera koji je prethodno vezan za paklitaksel; alternativno, nukleofilna supstitucija HA karboksila sa bromom spejsera može se desiti pre vezivanja samog spejsera za taksansku komponentu.
[0037] Ukratko, prolek paklitaksel-HA za koga podnosilac zahteva zaštitu ima estarsku vezu između karboksila gore navedenog polisaharida i spejsera, zauzvrat vezan (opet estarskom vezom) preko svog karboksila na hidroksilnu grupu ugljenika u C2’ paklitaksela.
[0038] HA korišćen za sintezu proleka paklitaksel-HA može da se dobije iz bilo kog izvora, na primer ekstrakcijom iz petlove kreste (na primer prema EP0138572 ili WO2018020458), ili tehnološkim sredstvima (na primer prema EP2614088 ili EP2614087), ili poželjno fermentacijom (npr prema EP0716688), i ima prosečnu molekulsku masu u rasponu od 400 do 3×10<6>Da, posebno od 400 do 1×10<6>Da, još preciznije od 160,000 do 230,000 Da (srednja molekulska masa se odnosi na onu izračunatu metodom "intrinzičnog viskoziteta" (Terbojevich i sarad., Carbohydr Res, 1986, 363-377)).
[0039] Prolek paklitaksel-HA sa stepenom derivatizacije u opsegu od 18% do 21% m/m opisan i za koji se traži zaštita od podnosioca je poželjno pripremljen od HA fermentativnog porekla sa prosečnom molekulskom masom u rasponu od 160,000 do 230,000 Da; prodrug sa stepenom 20% m/m je poželjan, ponovo pripremjen od HA fermentativnog porekla sa prosečnom molekulskom masom u rasponu od 160,000 do 230,000 Da, stoga 600 mg gore navedenog proleka paklitaksel-HA sadrži 120 mg hemoterapiskog agensa paklitaksela.
[0040] Prolek paklitaksel-HA, za koga zahteva zaštitu podnosilac u lečenju nemišićno-invazivnog kancera bešike, stoga ima estarsku vezu između karboksila HA i spejsera 4-bromobuterne kiseline, zauzvrat vezan svojim karboksilom za hidroksilnu grupu ugljenika u C2 ' paklitaksela, sa stepenom derivatizacije u opsegu od 18% do 21% m/m; prolek korišćen in vivo ispitivanju opisanom u nastavku je pripremljen od HA fermentativnog porekla sa prosečnom molekulskom masom u rasponu od 160,000 do 230,000 Da i sa stepenom derivatizacije od 20% m/m.
[0041] Prolek paklitaksel-HA opisan i za koji se traži zaštita je pripremljen kao farmaceutska kompozicija sa farmakološki prihvatljivim razblaživačima/ekscipijensima; navedeni prolek je poželjno pripremljen u sterilnoj, izotoničnoj vodi, koja sadrži 5% glukoze, da bi se dobila ova kompozicija kao sterilan i izotoničan rastvor koji se u suštini sastoji od samog proleka.
Primer pripreme proleka paklitaksel-HA sa stepenom derivatizacije od 20% m/m
[0042] Priprema derivata estra HA (HA korišćen za ovu sintezu ima prosečnu molekulsku masu u rasponu od 160,000 do 230,000 Da) sa paklitakselom sa stepenom esterifikacije karboksila od 20% m/m:
185.2 mg 4-bromobuterne kiseline, 254.6 mg EDC (1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) karbodiimid) i 32.4 mg DMAP (4-dimetilaminopiridin) je dodat u 308.7 mg paklitaksela rastvorenog u 15 ml dihlorometana. Zatim je u rastvor dodata voda: organska faza, odvojena od vodene faze (koja sadrži ostatak bromida), je sakupljena, dok je vodena faza eliminisana. 25 ml N-heptana je dodato na 10°C u dobijeni organski rastvor, čime se dobija kristalizacija intermedijernog proizvoda, zatim je izolovan filtracijom i zatim osušen. Na ovaj način, dobijeno je 301 mg suvog intermedijernog proizvoda. 164 mg ovog intermedijera je dodato u rastvor od 566 mg HA-TBA (HA so sa tetrabutilamonijumom) rastvorenog u 26 ml NMP. Posle 2 dana reakcije na T 38°C, u rastvor je dodat 1 ml zasićenog natrijum bromida. Posle 1 sata, etanol je polako dodat u kapima. Dobijeni proizvod je zatim istaložen u čistom etanolu i ispran u mešavini etanol-voda (8.5/1.5), ponovo ispran sa 100% etanolom, zatim osušen na 40°C. Proizvod je analiziran HPLC analizom da bi se kontrolisao stvarni stepen derivatizacije i stepen čistoće pripremljenog proleka.
[0043] U kliničkom ispitivanju opisanom u nastavku, podnosilac je pokazao kako je lečenje intravezikalnom instilacijom proleka pri 20% (opisano gore) kod pacijenata sa CIS koji ne reaguju ili su refraktorni na BCG, kao jednokratna administracija u nedeljnoj dozi od 600 mg tokom 12 uzastopnih nedelja lečenja, izazvalo potpuno razrešenje CIS karcinoma kod 15 od 20 lečenih pacijenata, stoga ih izuzimajući od radikalne cistektomije inače neophodne za izbegavanje progresije ovog karcinoma ka njegovom metastatskom obliku.
Klinička ispitivanja
Ciljevi:
[0044]
1. proceniti efikasnost postupka lečenja NMIBC karcinoma bešike, posebno karcinoma in situ (CIS) koji ne reaguje ili je refraktoran na BCG, kroz intravezikalnu instilaciju farmaceutske kompozicije koja se u suštini sastoji od proleka paklitaksel-HA administriranog kao jedna nedeljna doza 600 mg tokom 12 uzastopnih nedelja, pri čemu navedeni prolek ima stepen derivatizacije od 20% m/m; ova procena se izvodi cistoskopijom bešike na kraju lečenja, i relativnom biopsijom sluzokože bešike sa citologijom njenog urotela. "Pacijent sa potpunim pozitivnim odgovorom" (CR) se definiše kao pacijent koji, na kraju 12 instilacija, ima i bioptičko ispitivanje sa citologijom i relativnu cistoskopiju negativne, tj. ćelije tumora nisu prisutne ili se ne mogu detektovati u celoj debljini sluzokože;
2. proceniti bezbednost i podnošljivost lečenja sa navedenim prolekom, analizom/snimanjem ne samo svih neželjenih događaja koji se javljaju tokom i na kraju lečenja, već i procenom moguće sistemske apsorpcije paklitaksela nakon administriranja proleka. U tom cilju, pacijenti se periodično podvrgavaju hematološkim analizama sa analizom urina i lekarskim pregledom.
Priprema farmaceutske kompozicije proleka paklitaksel-HA
[0045] Konačni farmaceutski oblik je predstavljen kao rastvor za intravezikalnu instilaciju koji se sastoji od 600 mg prethodno opisanog proleka paklitaksel-HA, pripremljenog u 50 ml sterilne izotonične vode koja sadrži 2.5 mg glukoze (prolek je stoga pripremljen u 5% glukoze).
[0046] Ovaj rastvor je imao konačnu koncentraciju proleka u glukozi od 12 mg/ml.
Lečenje
[0047] Na kraju ispitivanja, regrutovano je 20 pacijenata sa CIS koji ne reaguju ili su refraktorni na BCG, tj. pacijenti koji su kandidati za radikalnu cistektomiju, pošto lečenje pacijenta sa Calmette-Guérin bacilom nije dovelo do pozitivnog odgovora na ovu imunoterapiju. Lečeni su prema protokolu koji je opisan i za koji se traži zaštita, tj. intravezikalnom instilacijom sa jednom nedeljnom dozom od 600 mg proleka paklitaksel-HA (prethodno opisanim) tokom 12 uzastopnih nedelja lečenja. Rastvor u glukozi koji je sadržao prolek je polako infuziran u bešiku (u roku od 5 minuta) intravezikalnim kateterom, nakon čega je usledilo vreme zadržavanja leka u bešiku 120 minuta; tokom ovog lečenja pacijent je dobio instrukcije da se okreće naizmenično na desnu stranu, na levu stranu svakih 30 minuta kako bi se obezbedio potpuni kontakt kompozicije na celoj unutrašnjoj površini bešike.
[0048] Svaki neželjeni događaj je odmah prijavljen lekaru koji je vršio periodične preglede. Uzorci krvi su takođe uzeti i na početku ispitivanja i na kraju svake instilacije, kako bi se procenila sistemska apsorpcija paklitaksela. Na kraju ispitivanja, svaki pacijent je podvrgnut lekarskom pregledu sa cistoskopijom i biopsijom sluzokože bešike sa citologijom urotela, hematološkim uzorcima i analizom urina, radi konačne kliničke procene.
Rezultati
1. Procena efikasnosti postupka lečenja CIS koji ne reaguje ili je refraktoran na BCG:
[0049] 15 od 20 lečenih pacijenata klasifikovano je kao pacijenti sa potpunim pozitivnim odgovorom i stoga je definisan CR: ovaj rezultat je stoga pokazao kako je 75% pacijenata lečeno, svi potencijalno kandidati za radikalnu cistektomiju da bi se smanjio rizik od transformacije tumora iz NMIBC u MIBC, su bili CR jer su bili pacijenti negativni i za endoskopski pregled i za bioptičku analizu jer nisu imali ćelije tumora koje bi se mogle detektovati na nivou bešike nakon citologije sluzokože i urotelijuma.
2. Procena bezbednosti i podnošljivosti lečenja ovim prolekom:
[0050] Analiza krvi pacijenata lečenih radi procene moguće sistemske apsorpcije paklitaksela nije dala kvantitativne vrednosti leka; osim toga, nijedan neželjeni događaj nije prijavljen kao "ozbiljan", niti je bilo bilo kakve značajne promene u hematološkim i kliničkim vrednostima periodično merenim kod prijavljenih pacijenata, bez promene njihovih vitalnih znakova.
[0051] Ovo kliničko ispitivanje je nedvosmisleno pokazalo efikasnost postupka lečenja predmeta pronalaska jer je omogućilo pacijentima sa CIS koji ne reaguju ili su refraktorni na tretman sa BCG da izbegnu radikalnu cistektomiju.
[0052] Sa predmetnom prijavom patenta, podnosilac opisuje i zahteva farmaceutsku kompoziciju koja se u suštini sastoji od proleka paklitaksel-HA povezanog sa farmakološki prihvatljivim razblaživačima/ekscipijensima, za primenu u lečenju nemišićno-invazivnog kancera bešike (NMIBC) intravezikalnom instilacijom, posebno karcinoma mokraćne bešike in situ (CIS), poželjno u lečenju CIS koji ne reaguje ili je refraktoran na lečenje sa BCG,
pri čemu se ova farmaceutska kompozicija administrira kao jedna nedeljna doza od 600 mg tokom 12 uzastopnih nedelja lečenja pri čemu se navedeni prolek sastoji od hemijskog konjugata između paklitaksela i HA, poželjno koji ima prosečnu molekulsku masu u rasponu od 160,000 do 230,000 Da, pri čemu je navedena HA vezana indirektno za paklitaksel preko estarske veze između karboksila HA i spejsera 4-bromobuterne kiseline, zauzvrat vezan estarskom vezom preko svog karboksila za hidroksilnu grupu ugljenika u C2' paklitaksela sa stepenom derivatizacije u opsegu od 18-21% mase/masi (definisan kao maseni procenat paklitaksela u odnosu na masu proleka paklitaksel-HA), i poželjno jednak 20% m/m.

Claims (6)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja se suštinski sastoji od proleka paklitaksela povezanog sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačima/ekscipijensima, za primenu u lečenje nemišićno invazivnog kancera bešike (NMIBC) intravezikalnom instilacijom, posebno karcinoma bešike in situ (CIS) i poželjno u lečenju CIS koji ne reaguje ili je refraktoran na lečenje sa Calmette-Guérin bacilom (BCG), pri čemu se navedena farmaceutska kompozicija administrira kao jedna nedeljna doza od 600 mg tokom 12 uzastopnih nedeljama lečenja, i pri čemu se prolek paklitaksela sastoji od konjugata između paklitaksela i hijaluronske kiseline (HA) uvođenjem molekula 4-bromobuterne kiseline kao spejsera između HA i paklitaksela, pri čemu je navedeni HA vezan indirektno za paklitaksel preko estarske veze između karboksila HA a spejser 4-bromobuterne kiseline je zauzvrat vezan estarskom vezom preko svog karboksila za hidroksilnu grupu ugljenika u C2' paklitaksela, sa stepenom derivatizacije u opsegu od 18-21% mase/masi, poželjno 20% m/m, pri čemu je stepen derivatizacije proleka definisan kao maseni procenat paklitaksela u odnosu na masu proleka paklitaksel-HA.
2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 za primenu u lečenje nemišićno invazivnog kancera bešike (NMIBC), posebno karcinoma bešike in situ (CIS) i poželjno u lečenju CIS koji ne reaguje ili je refraktoran na lečenje sa BCG, pri čemu se prolek paklitaksel-HA sastoji od hemijskog konjugata između paklitaksela i hijaluronske kiseline sa stepenom derivatizacije jednakim 20% mase/masi.
3. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-2, za primenu u lečenju karcinoma bešike in situ (CIS) koji ne reaguje ili je refraktoran na lečenje sa BCG.
4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, za primenu u lečenju karcinoma bešike in situ (CIS) koji ne reaguje ili je refraktoran na lečenje sa BCG, pri čemu se navedeni prolek sastoji od hemijskog konjugata između paklitaksela i HA koji ima prosečnu molekulsku masu u rasponu od 160,000 do 230,000 Da.
5. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu se prolek paklitaksel-HA sastoji od hemijskog konjugata između paklitaksela i hijaluronske kiseline sa stepenom derivatizacije jednakim 20% mase/masi.
6. Farmaceutska kompozicija za primenu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je prolek paklitaksela formulisan u sterilnoj izotoničnoj vodi koja sadrži 5% glukoze.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20240122A 2018-10-25 2019-10-23 Konjugat paklitaksel-hijaluronska kiselina u lečenju nemišićno invazivnog kancera bešike RS65193B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102018000009731A IT201800009731A1 (it) 2018-10-25 2018-10-25 Coniugato paclitaxel - acido ialuronico nel trattamento del carcinoma vescicale non infiltrante
EP19801630.5A EP3870233B1 (en) 2018-10-25 2019-10-23 Paclitaxel-hyaluronic acid conjugate in the treatment of non-muscle invasive bladder cancer
PCT/IB2019/059073 WO2020084525A1 (en) 2018-10-25 2019-10-23 Paclitaxel-hyaluronic acid conjugate in the treatment of non-muscle invasive bladder cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65193B1 true RS65193B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=65324453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240122A RS65193B1 (sr) 2018-10-25 2019-10-23 Konjugat paklitaksel-hijaluronska kiselina u lečenju nemišićno invazivnog kancera bešike

Country Status (21)

Country Link
US (4) US20200397909A1 (sr)
EP (1) EP3870233B1 (sr)
JP (1) JP7518815B2 (sr)
KR (1) KR102913965B1 (sr)
CN (2) CN119792555A (sr)
CA (1) CA3112188A1 (sr)
DK (1) DK3870233T3 (sr)
EA (1) EA202190614A1 (sr)
ES (1) ES2971217T3 (sr)
FI (1) FI3870233T3 (sr)
HR (1) HRP20240188T1 (sr)
HU (1) HUE066288T2 (sr)
IT (1) IT201800009731A1 (sr)
LT (1) LT3870233T (sr)
MA (1) MA63879B1 (sr)
PL (1) PL3870233T3 (sr)
PT (1) PT3870233T (sr)
RS (1) RS65193B1 (sr)
SI (1) SI3870233T1 (sr)
SM (1) SMT202400021T1 (sr)
WO (1) WO2020084525A1 (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT202000007747A1 (it) * 2020-04-10 2021-10-10 Fidia Farm Spa Coniugato acido ialuronico-paclitaxel nel trattamento del mesotelioma
IT202000008209A1 (it) * 2020-04-17 2021-10-17 Fidia Farm Spa Procedimento di sintesi di un coniugato acido ialuronico-paclitaxel

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2553099B1 (fr) 1983-10-11 1989-09-08 Fidia Spa Fractions d'acide hyaluronique ayant une activite pharmaceutique, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IT1263393B (it) 1993-07-30 1996-08-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Processo per la preparazione e purificazione di acido ialuronico ad alto peso molecolare
NZ516873A (en) 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
ITPD20020271A1 (it) * 2002-10-18 2004-04-19 Fidia Farmaceutici Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati.
AR047938A1 (es) * 2003-08-25 2006-03-15 Combinatorx Inc Formulaciones, conjugados y combinaciones de farmacos para el tratamiento de neoplasmas
ITMI20071267A1 (it) 2007-06-22 2008-12-23 Fidia Farmaceutici Uso di coniugati dell'acido ialuronico nel trattamento locale di malattie cutanee iperproliferative
IT1402384B1 (it) 2010-09-09 2013-09-04 Fidia Farmaceutici Processo per la produzione di acido ialuronico in escherichia coli o bacillus megaterium
IT1402385B1 (it) 2010-09-09 2013-09-04 Fidia Farmaceutici Processo per la produzione di acido ialuronico in escherichia coli o bacillus subtilis
ES2653679T3 (es) 2011-11-09 2018-02-08 Spinalcyte, Llc Fibroblastos dérmicos para el tratamiento de enfermedad discal degenerativa
IT201600079633A1 (it) 2016-07-28 2018-01-28 Fidia Farm Spa Procedimento di preparazione e purificazione del sale sodico dell’acido ialuronico
CN110859962B (zh) 2019-11-25 2021-01-22 山东大学 巴比妥酸衍生物修饰的二硫化钼二维纳米材料及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2971217T3 (es) 2024-06-04
KR102913965B1 (ko) 2026-01-16
IT201800009731A1 (it) 2020-04-25
JP2022503771A (ja) 2022-01-12
EP3870233B1 (en) 2023-12-06
FI3870233T3 (fi) 2024-02-07
LT3870233T (lt) 2024-02-26
SMT202400021T1 (it) 2024-03-13
PT3870233T (pt) 2024-02-01
DK3870233T3 (da) 2024-02-05
JP7518815B2 (ja) 2024-07-18
US20240123077A1 (en) 2024-04-18
CN119792555A (zh) 2025-04-11
EA202190614A1 (ru) 2021-06-03
PL3870233T3 (pl) 2024-05-06
CA3112188A1 (en) 2020-04-30
US20210268119A1 (en) 2021-09-02
KR20210083249A (ko) 2021-07-06
US12465649B2 (en) 2025-11-11
EP3870233A1 (en) 2021-09-01
HRP20240188T1 (hr) 2024-05-10
CN112805035A (zh) 2021-05-14
HUE066288T2 (hu) 2024-07-28
WO2020084525A1 (en) 2020-04-30
SI3870233T1 (sl) 2024-03-29
MA63879B1 (fr) 2024-02-29
US20200397909A1 (en) 2020-12-24
US20210196833A1 (en) 2021-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gu et al. A polyamidoamne dendrimer functionalized graphene oxide for DOX and MMP-9 shRNA plasmid co-delivery
JP4704753B2 (ja) ヒアルロン酸又はヒアルロン酸誘導体に共有結合したタキサン類
Bhosle et al. Mutual Prodrug Concept: F Mutual Prodrug Concept: Fundamentals and undamentals and Applications
BR112021000617A2 (pt) Fucanos com elevado teor de sulfato para o tratamento de aderências fibrosas
US20240123077A1 (en) Paclitaxel-hyaluronic acid conjugate in the treatment of non-muscle invasive bladder cancer
CN101820919A (zh) 用于局部药物输送的可注射聚合物-脂质共混物
WO2019210414A1 (en) Fucan-based compounds and complexes
CN115667214A (zh) 包括药物二聚体的纳米颗粒及其用途
Patel et al. Dual stimuli-responsive gemcitabine-conjugated alginate-chitosan nanoparticles for triple-negative breast cancer therapy: A smart approach
KR101586866B1 (ko) 약물 전달을 위한 ｐＨ-민감성 나노입자 및 이의 제조방법
Jing et al. Natural polyphenol-loaded cross-linked lipoic acid vesicles treat triple-negative breast cancer by cancer cell killing and metastasis inhibition
Yu et al. Superior antitumor effect of self-assembly supramolecular paclitaxel nanoparticles
CN106692179B (zh) 关节腔注射用含低分子量黄原胶的药物制剂及其制备方法
HK40048954A (en) Paclitaxel-hyaluronic acid conjugate in the treatment of non-muscle invasive bladder cancer
HK40048954B (en) Paclitaxel-hyaluronic acid conjugate in the treatment of non-muscle invasive bladder cancer
KR102162774B1 (ko) 커큐민 유도체 함유 pH 민감성 블록 공중합체를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
US7476659B2 (en) Liquid composition for bulging mucous membrane for use in endoscopic surgery comprising a chitosan derivative containing carbohydrate chains
EA043782B1 (ru) Конъюгат паклитаксела и гиалуроновой кислоты в лечении мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря
Liang et al. Fluorinated hyaluronates endow oral nanoparticles with mucus penetration and colonic macrophage targeting properties
CN114276390A (zh) 一种用于抗肿瘤药物递送的二硫代氨基甲酸酯衍生物纳米药物及其制备方法与应用
CN119331126B (zh) 一种用于溃疡性结肠炎治疗的口服纳米给药系统
Zhu Nanoparticles Targeting Tumour Associated Macrophages
CN115515640A (zh) 用于治疗间皮瘤的ha-紫杉醇缀合物
CN118580501A (zh) 一种抗纤维化的化合物
WO2026048682A1 (ja) 化合物および抗腫瘍剤