RS65204B1 - Adjuvansni tretman her2-pozitivnog raka dojke - Google Patents

Adjuvansni tretman her2-pozitivnog raka dojke

Info

Publication number
RS65204B1
RS65204B1 RS20240083A RSP20240083A RS65204B1 RS 65204 B1 RS65204 B1 RS 65204B1 RS 20240083 A RS20240083 A RS 20240083A RS P20240083 A RSP20240083 A RS P20240083A RS 65204 B1 RS65204 B1 RS 65204B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pertuzumab
trastuzumab
chemotherapy
her2
cancer
Prior art date
Application number
RS20240083A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark C Benyunes
Graham Alexander Ross
Original Assignee
Genentech Inc
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=61691568&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65204(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc, Hoffmann La Roche filed Critical Genentech Inc
Publication of RS65204B1 publication Critical patent/RS65204B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku za smanjenje rizika od ponovnog pojavljivanja invazivnog raka dojke ili smrti za pacijente sa dijagnozom HER2-pozitivnog ranog raka dojke (eBC) u poređenju sa primenom trastuzumaba i hemoterapije, bez pertuzumaba, kao što je definisano u patentnim zahtevima.
Stanje tehnike
[0002] Članovi HER porodice receptorskih tirozin kinaza su važni medijatori rasta, diferencijacije i preživljavanja ćelija. Familija receptora uključuje četiri različita člana uključujući receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR, ErbB1 ili HER1), HER2 (ErbB2 ili p185<neu>), HER3 (ErbB3) i HER4 (ErbB4 ili tyro2). Članovi porodice receptora su umešani u različite vrste ljudskog maligniteta.
[0003] Rekombinantna humanizovana verzija mišjeg anti-HER2 antitela 4D5 (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, trastuzumab ili HERCEPTIN<®>; SAD patent br.5,821,337) je klinički aktivna kod pacijenata sa metastatskim rakom dojke sa prekomernim eksprimiranjem HER2 koji su prethodno primali opsežnu terapiju protiv raka (Baselga i dr., J. Clin. Oncol.14:737-744 (1996)).
[0004] Trastuzumab je 25. septembra 1998. dobio marketinško odobrenje od Food and Drug Administration za tretman pacijenata sa metastatskim rakom dojke čiji tumori prekomerno eksprimiraju HER2 protein. Trenutno je trastuzumab odobren za upotrebu kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa hemoterapijom ili hormonskom terapijom u metastatskom okruženju, i kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa hemoterapijom kao pomoćni tretman za pacijente sa ranim stadijumom HER2-pozitivnog raka dojke.
Terapija zasnovana na trastuzumabu je sada preporučena terapija za pacijente sa HER2-pozitivnim rakom dojke u ranoj fazi koji nemaju kontraindikacije za njenu primenu (Herceptin<®>informacije o prepisivanju; NCCN smernice, verzija 2.2011). Trastuzumab plus docetaksel (ili paklitaksel) je registrovani standard nege u tretmanu prve linije za metastatski rak dojke (MBC) (Slamon i dr. N Engl J Med.2001;344(11):783-792.; Marty i dr. J Clin Oncol.2005; 23(19):4265-4274).
[0005] Pacijenti koji se tretiraju trastuzumabom sa HER2 antitelom se biraju za terapiju na osnovu eksprimiranja HER2. Pogledati, na primer, WO99/31140 (Paton i dr.), US2003/0170234A1 (Hellmann, S.), i US2003/0147884 (Paton i dr.); kao i WO01/89566, US2002/0064785, i US2003/0134344 (Mass i dr.). Takođe pogledati, SAD patent br.6,573,043, SAD patent br.6,905,830, i US2003/0152987, Cohen i dr., u vezi sa imunohistohemijom (IHC) i fluorescencijom in situ hibridizacije (FISH) za detektovanje prekomernog eksprimiranja i amplifikacije HER2. Dakle, optimalno upravljanje metastatskim rakom dojke sada uzima u obzir ne samo opšte stanje pacijenta, istoriju bolesti i status receptora, već i HER2 status.
[0006] Pertuzumab (takođe poznat kao rekombinantno humanizovano monoklonsko antitelo 2C4 (rhuMAb 2C4); Genentech, Inc, South San Francisco) predstavlja prvi u novoj klasi agenasa poznatih kao inhibitori HER dimerizacije (HDI) i funkcioniše tako da inhibira sposobnost HER2 da se formiraju aktivni heterodimeri ili homodimeri sa drugim HER receptorima (kao što su EGFR/HER1, HER2, HER3 i HER4). Pogledati, na primer, Harari i Yarden Oncogene 19:6102-14 (2000); Yarden i Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37 (2001); Sliwkowski Nat Struct Biol 10: 158-9 (2003); Cho i dr. Nature 421:756-60 (2003); i Malik i dr. Pro Am Soc Cancer Res 44: 176-7 (2003).
[0007] Pokazalo se da pertuzumab blokada formiranja HER2-HER3 heterodimera u tumorskim ćelijama inhibira kritičnu ćelijsku signalizaciju, što rezultuje smanjenom proliferacijom i preživljavanjem tumora (Agus i dr. Cancer Cell 2: 127-37 (2002)).
[0008] Pertuzumab je podvrgnut testiranju kao pojedinačni agens u klinici sa studijama faze Ia kod pacijenata sa uznapredovalim rakom i studijama faze II kod pacijenata sa rakom jajnika i rakom dojke, kao i rakom pluća i prostate. U studiji faze I, pacijenti sa neizlečivim, lokalno uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim čvrstim tumorima koji su napredovali tokom ili posle standardne terapije tretirani su pertuzumabom primenjenim intravensko svake 3 nedelje. Pertuzumab se generalno dobro podnosio.
Regresija tumora je postignuta kod 3 od 20 pacijenata za koje se može proceniti odgovor. Dva pacijenta su imala potvrđeni delimični odgovor. Stabilna bolest u trajanju dužem od 2,5 meseca primećena je kod 6 od 21 pacijenta (Agus i dr. Pro Am Soc Clin Oncol 22:192 (2003)). Pri dozama od 2,0-15 mg/kg, farmakokinetika pertuzumaba je bila linearna, srednji klirens se kretao od 2,69 do 3,74 mL/dan/kg, a srednji polu-život eliminacije u terminalnoj fazi je bio od 15,3 do 27,6 dana. Antitela na pertuzumab nisu detektovana (Allison i dr. Pro Am Soc Clin Oncol 22:197 (2003)).
[0009] US 2006/0034842 opisuje postupke za tretman raka koji eksprimira ErbB sa kombinacijama anti-ErbB2 antitela. US 2008/0102069 opisuje upotrebu trastuzumaba i pertuzumaba u tretmanu HER2-pozitivnog metastatskog raka, kao što je rak dojke. Baselga i dr., J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I, Col.25, No.18S (June 20 Supplement), 2007: 1004 izveštavaju o tretmanu pacijenata sa prethodno tretiranim HER2-pozitivnim rakom dojke, koji je napredovao tokom tretmana trastuzumabom, kombinacijom trastuzumaba i pertuzumaba. Portera i dr., J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol.25, No.18S (June 20 Supplement), 2007: 1028 procenjuje efikasnost i sigurnost kombinovane terapije trastuzumabom i pertuzumabom kod HER2 pozitivnih pacijenata sa rakom dojke, koji su imali progresivnu bolest na terapiji zasnovanoj na trastuzumabu. Autori su zaključili da je potrebna dalja evaluacija efikasnosti kombinovanog tretmana kako bi se definisao ukupni rizik i korist od ovog režima tretmana.
[0010] Pertuzumab je procenjen u studijama faze II u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke koji su prethodno primali trastuzumab zbog metastatske bolesti. Jedna studija, sprovedena od strane National cancer Institute (NCI), uključila je 11 pacijenata sa prethodno tretiranim HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke. Dva od 11 pacijenata su pokazala delimičan odgovor (PR) (Baselga i dr., J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings; 25:18S (June 20 Supplement): 1004).
[0011] Rezultati neoadjuvansne studije faze II koja procenjuje efekat novog kombinovanog režima pertuzumaba i trastuzumaba plus hemoterapija (docetaksel) kod žena sa ranim stadijumom HER2-pozitivnog raka dojke, predstavljeni na CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), 8-12.2010, pokazali su da su dva HER2 antitela plus docetaksel primenjeni u neoadjuvansnom okruženju pre operacije značajno poboljšali stopu potpunog nestanka tumora (stopa patološkog potpunog odgovora, pCR, od 45,8 procenata) u dojkama za više od polovine u poređenju sa trastuzumabom plus docetaksel (pCR od 29,0 procenata), p=0,014.
[0012] Klinička procena pertuzumaba i trastuzumaba (CLEOPATRA), klinička studija faze II, procenila je efikasnost i sigurnost pertuzumaba plus trastuzumab plus docetaksel, u poređenju sa placebom plus trastuzumab plus docetaksel, kao tretmanom prve linije za pacijente sa lokalno rekurentnim ili neresektabilnim HER2-pozitivnim rakom dojke. Kombinacija pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel, u poređenju sa placebom plus trastuzumab plus docetaksel, kada se koristi kao tretman prve linije za HER2-pozitivni metastatski rak dojke, značajno je produžila preživljavanje bez progresije, bez povećanja srčanih toksičnih efekata. (Baselga i dr., N Eng J Med 2012366:2, 109-119).
[0013] NeoSphere klinička studija faze II procenila je efikasnost i sigurnost neoadjuvansne primene pertuzumaba i trastuzumaba kod žena koje nisu bile na terapiji (pacijenti koji nisu primali nikakvu prethodnu terapiju raka) sa operabilnim, lokalno uznapredovalim i inflamatornim rakom dojke. Pacijenti kojima su primenjeni pertuzumab i trastuzumab plus docetaksel su pokazali značajno poboljšanu stopu patološkog potpunog odgovora u poređenju sa onima kojima su primenjeni trastuzumab plus docetaksel, bez značajnih razlika u podnošenju (Gianni i dr., Lancet Oncol 201213(1):25-32). Rezultati petogodišnjeg praćenja objavljeni su kod Gianni i dr., Lancet Oncol 201617(6):791-800).
[0014] Adjuvansna terapija, u najširem smislu, je tretman koji se primenjuje kao dodatak primarnoj terapiji za ubijanje svih ćelija raka koje su se možda proširile, čak i ako se širenje ne može detektovati radiološkim ili laboratorijskim testovima.
[0015] Publikacije ili seminari u vezi sa adjuvansnom terapijom uključuju: Paik i dr., J. Natl. Cancer Inst., 92(24):1991-1998 (2000); Paik i dr., J. Natl. Cancer Inst., 94:852-854 (2002); Paik i dr. Successful quality assurance program for HER2 testing in the NSABP Trial for Herceptin. San Antonio Breast Cancer Symposium, 2002; Roche P C i dr., J. Natl. Cancer Inst., 94(11):855-7 (2002); Albain i dr., Proceedings of the American Society of Clinical Oncology Thirty-Eighth Annual Meeting, May 18-212002, Orlando, Fla., Abstract 143; The ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) Trialists' Group, Lancet, 359:2131-39 (2002); Geyer i dr., 26th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), December 2003, Abstract 12; Perez i dr., Proc. ASCO, 2005, Abstract 556.
[0016] SAD patentna publikacija br.2004/0014694 (objavljena 22. januara 2004) opisuje postupak adjuvansne terapije za tretman ranog raka dojke, koji obuhvata primenu docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida.
[0017] Adjuvansni tretman raka dojke koristeći HERCEPTIN<®>je obelodanjen u SAD patentu br.8,591,897.
[0018] Patentne publikacije koje se odnose na HER2 antitela uključuju: SAD patente br.5,677,171;
5,720,937; 5,720,954; 5,725,856; 5,770,195; 5,772,997; 6,165,464; 6,387,371; 6,399,063; 6,015,567;
6,333,169; 4,968,603; 5,821,337; 6,054,297; 6,407,213; 6,639,055;6,719,971; 6,800,738; 5,648,237;
7,018,809; 6,267,958; 6,695,940; 6,821,515; 7,060,268; 7,682,609; 7,371,376; 6,127,526; 6,333,398;
6,797,814; 6,339,142; 6,417,335; 6,489,447; 7,074,404; 7,531,645; 7,846,441; 7,892,549; 6,573,043;
6,905,830; 7,129,840; 7,344,840; 7,468,252; 7,674,589; 6,949,245; 7,485,302; 7,498,030; 7,501,122;
7,537,931; 7,618,631; 7,862,817; 7,041,292; 6,627,196; 7,371,379; 6,632,979; 7,097,840; 7,575,748;
6,984,494; 7,279,287; 7,811,773; 7,993,834; 7,435,797; 7,850,966; 7,485,704; 7,807,799; 7,560,111;
7,879,325; 7,449,184; 7,700,299; 8,591,897; i US 2010/0016556; US 2005/0244929; US 2001/0014326; US 2003/0202972; US 2006/0099201; US 2010/0158899; US 2011/0236383; US 2011/0033460; US 2005/0063972; US 2006/018739; US 2009/0220492; US 2003/0147884; US 2004/0037823; US 2005/0002928; US 2007/0292419; US 2008/0187533; US 2003/0152987; US 2005/0100944; US 2006/0183150; US2008/0050748; US 2010/0120053; US 2005/0244417; US 2007/0026001; US 2008/0160026; US 2008/0241146; US 2005/0208043; US 2005/0238640; US 2006/0034842; US 2006/0073143; US 2006/0193854; US 2006/0198843; US 2011/0129464; US 2007/0184055; US 2007/0269429; US 2008/0050373; US 2006/0083739; US 2009/0087432; US 2006/0210561; US 2002/0035736; US 2002/0001587; US 2008/0226659; US 2002/0090662; US 2006/0046270; US 2008/0108096; US 007/0166753; US 2008/0112958; US 2009/0239236; US 2004/008204; US 2009/0187007; US 2004/0106161; US 2011/0117096; US 2004/048525; US 2004/0258685; US 2009/0148401; US 2011/0117097; US 2006/0034840; US 2011/0064737; US 2005/0276812; US 2008/0171040; US 2009/0202536; US 2006/0013819; US 2006/0018899; US 2009/0285837; US 2011/0117097; US 2006/0088523; US 2010/0015157; US 2006/0121044; US 2008/0317753;
US2006/0165702; US 2009/0081223; US 2006/0188509; US 2009/0155259; US 2011/0165157; US 2006/0204505; US 2006/0212956; US 2006/0275305; US 2007/0009976; US 2007/0020261; US 2007/0037228; US 2010/0112603; US 2006/0067930; US 2007/0224203; US 2008/0038271; US 2008/0050385; 2010/0285010; US 2008/0102069; US 2010/0008975; US 2011/0027190; US 2010/0298156; US 2009/0098135; US 2009/0148435; US 2009/0202546; US 2009/0226455; US 2009/0317387; i US 2011/0044977.
[0019] Randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička studija faze III sa dva kraja (Adjuvant Pertuzumab and Herceptin IN Initial TherapY in Breast Cancer (APHINITY), NCT01358877/BO25126) imala je za cilj da proceni sigurnost i efikasnost pertuzumaba kao dodatka hemoterapiji plus trastuzumab, kao adjuvansna terapija kod pacijenata sa operabilnim HER2-pozitivnim primarnim rakom.
[0020] Saopštenje za javnost dostupno na https://www.gene.com/media/press-releases/14655/2017-03-01/phase-iii-aphinity-study-shows-genentech opisuje da su pertuzumab plus trastuzumab i hemoterapija pokazali statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez invazivnih bolesti za osobe sa HER2-pozitivnim ranim rakom dojke u poređenju sa samim trastuzumabom i hemoterapijom.
[0021] Singh i dr., Oncologist 201722(2): 139-143 istražuje ulogu doksorubicina i ciklofosfamida praćenih paklitakselom i dvostrukom anti-HER2 terapijom sa trastuzumabom i pertuzumabom kod pacijenata sa ranim stadijumom HER2-pozitivnog raka dojke u neoadjuvansnom okruženju.
Sažetak pronalaska
[0022] Potrebni su novi aktivni tretmani za pacijente sa HER2-pozitivnim rakom dojke, za koji se procenjuje da je odgovoran za približno 6000-8000 smrtnih slučajeva godišnje u Sjedinjenim Državama, 12,000-15,000 smrtnih slučajeva godišnje u Evropi i 60,000-90,000 smrtnih slučajeva godišnje u svetu (na osnovu ukupne stope smrtnosti od raka dojke) (Levi i dr., Eur J Cancer Prev 2005;14:497-502; Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893-917; SEER cancer statistics review, 1975-2008 [Internet]. Bethesda, MD. National Cancer Institute; novembar 2010 [ažurirano, 2011]; Malvezzi i dr., Ann Oncol 2013; 24:792-800). Srednja starost pacijenata sa HER2-pozitivnim rakom dojke su srednje pedesete, otprilike 5 godina mlađe od opšte populacije raka dojke (Breast Cancer Res Treat 2008; 110: 153-9; Breast Cancer Res 2009; 11 :R31). U trenutku kada je aktuarsko preživljavanje za žene veće od 80 godina, srednji gubitak godina života po pacijentu je otprilike dve decenije. Poboljšanje rezultata početne terapije kada je bolest još uvek lokalizovana na dojci i regionalnim limfnim čvorovima pruža šansu za potencijalno izlečenje bolesti, kao i odlaganje recidiva bolesti i smrti kod onih koji nisu izlečeni.
[0023] Predmetni pronalazak je zasnovan, barem delimično, na analizi rezultata randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane kliničke studije faze III sa dva kraka (Adjuvant Pertuzumab and Herceptin IN Initial TherapY in Breast Cancer (APHINITY), NCT01358877/BO25126) procenjuje sigurnost i efikasnost pertuzumaba kao dodatka hemoterapiji plus trastuzumab kao pomoćne terapije kod pacijenata sa operabilnim HER2-pozitivnim primarnim rakom.
[0024] Predmetni pronalazak pruža pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku smanjenja rizika od ponovnog pojavljivanja invazivnog raka dojke ili smrti kod pacijenata sa dijagnozom HER2-pozitivnog ranog raka dojke (eBC) u poređenju sa primenom trastuzumaba i hemoterapije, bez pertuzumaba, što obuhvata primenu navedenim pacijentima, nakon operacije raka dojke, pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom, gde pacijenti imaju rani rak dojke sa pozitivnim limfnim čvorovima, gde se hemoterapija bira između narednog
a) 5-fluorouracil epirubicin ciklofosfamid ili 5-fluorouracil doksorubicin ciklofosfamid, gde hemoterapija dalje obuhvata primenu docetaksela ili paklitaksela; ili
b) doksorubicin ciklofosfamid ili epirubicin ciklofosfamid, gde hemoterapija dalje obuhvata primenu docetaksela ili paklitaksela; ili
c) docetaksel karboplatin, kako je definisano u patentnim zahtevima.
[0025] U različitim otelotvorenjima, pacijenti mogu ostati živi bez recidiva invazivnog raka dojke najmanje 2 godine, ili najmanje 3 godine nakon primene.
[0026] U jednom otelotvorenju, pacijenti su negativni na hormonski receptor (HR).
[0027] U jednom otelotvorenju, rizik od ponovnog pojavljivanja invazivnog raka dojke ili smrti je smanjen za najmanje oko 5%, ili najmanje oko 10%, ili najmanje oko 15%, ili najmanje oko 20%, ili najmanje oko 25% u poređenju sa primenom trastuzumaba i hemoterapije, bez pertuzumaba, kao što je, na primer, za najmanje 19% u poređenju sa primenom trastuzumaba i hemoterapije, bez pertuzumaba.
[0028] U jednom otelotvorenju, HER2 pozitivan rak karakteriše nivo eksprimiranja HER2 od IHC 2+ ili 3+.
[0029] U jednom otelotvorenju, rak je HER2-amplifikovan, gde se HER2 amplifikacija može, na primer, odrediti fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH).
[0030] Pertuzumab i/ili trastuzumab se mogu primeniti intravensko ili potkožno.
[0031] U različitim otelotvorenjima, pertuzumab i trastuzumab se obično primenjuju svake tri nedelje.
[0032] Prema jednom rasporedu primene, pertuzumab se primenjuje kao početna doza od 840 mg IV, nakon čega sledi 420 mg, koji se primenjuje IV svake 3 nedelje.
[0033] Prema jednom rasporedu primene, trastuzumab se primenjuje kao intravenska (IV) početna doza od 8 mg/kg, nakon čega sledi 6 mg/kg, koji se primenjuje IV infuzijom svake 3 nedelje.
[0034] Prema drugom rasporedu primene, pertuzumab se primenjuje potkožno sa početna dozom od 1200 mg, i zatim 600 mg svake 3 nedelje.
[0035] Pertuzumab i trastuzumab se mogu primenjivati potkožno kao dve odvojene potkožne injekcije, ili zajedno pomešati kao jedna potkožna injekcija, ili primenjivati kao jedna ko-formulacija za potkožnu primenu.
[0036] U jednom otelotvorenju, pertuzumab i trastuzumab se primenjuju najmanje 52 nedelje.
[0037] U drugom otelotvorenju, primena pertuzumaba i trastuzumaba sledi hemoterapiju.
[0038] U jednom otelotvorenju, hemoterapija obuhvata primenu 5-fluorouracila epirubicin ili doksorubicin ciklofosfamid, što dalje obuhvata primenu docetaksela i/ili paklitaksela.
[0039] U drugom otelotvorenju, hemoterapija obuhvata primenu doksorubicina ili epirubicin ciklofosfamid, što dalje obuhvata primenu docetaksela i/ili paklitaksela.
[0040] U drugom otelotvorenju, hemoterapija obuhvata primenu docetaksela karboplatin.
Kratak opis slika
[0041]
SLIKA 1 pruža šematski prikaz strukture HER2 proteina i aminokiselinske sekvence za Domene I-IV (SEQ ID NO.1-4, respektivno) njihovog ekstracelularnog domena.
SLIKE 2A i 2B prikazuju poravnanja aminokiselinskih sekvenci varijabilnog lakog (VL) (Slika 2A) i varijabilnog teškog (VH) (Slika 2B) domena mišjeg monoklonskog antitela 2C4 (SEQ ID NO.5 i 6, respektivno); VLi VHdomeni varijante 574/pertuzumab (SEQ ID NO.7 i 8, respektivno), i ljudski VLi VHkonsenzus okviri (hum κ1, laka kapa podgrupa I; humIII, teška podgrupa III) (SEQ ID NO.9 i 10, respektivno). Zvezdice identifikuju razlike između varijabilnih domena pertuzumaba i mišjeg monoklonskog antitela 2C4 ili između varijabilnih domena pertuzumaba i ljudskog okvira. Regioni koji određuju komplementarnost (CDR) su u zagradama.
SLIKE 3A i 3B prikazuju aminokiselinske sekvence lakog lanca (Slika 3A; SEQ ID NO.11) i teškog lanca (Slika 3B; SEQ ID NO.12) pertuzumaba. CDR su prikazani podebljanim slovima. Izračunate molekulske mase lakog i teškog lanca iznose 23.526,22 Da i 49.216,56 Da (cisteini u redukovanom obliku). Ugljeni hidrat je vezan za Asn 299 teškog lanca.
SLIKE 4A i 4B prikazuju aminokiselinske sekvence lakog lanca (Slika 4A; SEQ ID NO.13) i teškog lanca (Slika 4B; SEQ ID NO.14) trastuzumaba, respektivno. Granice varijabilnih lakih i varijabilnih teških domena su označene strelicama.
SLIKE 5A i 5B prikazuju varijantu sekvence lakog lanca pertuzumaba (Slika 5A; SEQ ID NO.15) i varijantu sekvence teškog lanca pertuzumaba (Slika 5B; SEQ ID NO.16), respektivno.
SLIKA 6A je šema APHINITY kliničkog ispitivanja koja procenjuje efikasnost adjuvansne terapije zasnovane na pertuzumabu u operabilnom HER2-pozitivnom ranom raku dojke (eBC) kao što je opisano u Primeru 1. Napomene:<a>trastuzumab 6 mg/kg IV q3 nedelje, pertuzumab 420 mg IV q3 nedelje;<b>bilo režim zasnovan na antraciklinu sa taksanom, ili Taksoter sa karboplatinom;<c>HER2 terapija tokom 1 godine (52 nedelje). Skraćenice: HER: receptor ljudskog epidermalnog faktora rasta; IV: intravensko; q3 nedelje: svake 3 nedelje.
SLIKA 6B prikazuje dizajn studije APHINITY kliničkog ispitivanja, koristeći hemoterapiju zasnovanu na antraciklinu
SLIKA 6C prikazuje dizajn studije APHINITY kliničkog ispitivanja, koristeći hemoterapiju koja nije zasnovana na antraciklinu.
SLIKA 7A prikazuje rezultate efikasnosti, korišćenjem preživljavanja bez invazivne bolesti (iDFS) kao primarne kliničke krajnje tačke, kod pacijenata tretiranih pertuzumabom trastuzumab (n=2400) i placebom trastuzumab (n=2404), respektivno, kao što je opisano u Primeru 1.
SLIKA 7B prikazuje Kaplan-Majerov dijagram udaljenog intervala bez recidiva (meseci) kod pacijenata tretiranih pertuzumabom trastuzumab (n=2400) i placebom trastuzumab (n=2404), respektivno, kao što je opisano u Primeru 1.
SLIKA 8A prikazuje rezultate efikasnosti (iDFS) kod pacijenata sa rakom dojke pozitivnim limfnim čvorovima koji su tretirani pertuzumabom trastuzumab (n=1503) i placebom trastuzumab (n=1502), respektivno, kao što je opisano u Primeru 1.
SLIKA 8B prikazuje Kaplan-Majerov grafikon vremena do prvog IDFS događaja (meseci) prema režimu tretmana u kohorti pacijenata sa rakom dojke sa pozitivnim limfnim čvorovima tretiranih pertuzumabom trastuzumab (n=1503) i placebom trastuzumab (n=1502), respektivno, kao opisano u Primeru 1.
SLIKA 8C prikazuje Kaplan-Majerov grafikon vremena do prvog IDFS događaja (meseci) prema režimu tretmana u grupi pacijenata sa rakom dojke sa negativnim limfnim čvorovima koji su tretirani pertuzumabom trastuzumab (n=987) i placebom trastuzumab (n=902), respektivno, kao opisano u Primeru 1.
SLIKA 9A prikazuje rezultate efikasnosti (iDFS) kod pacijenata sa rakom dojke sa negativnim centralnim hormonskim receptorima koji su tretirani pertuzumabom trastuzumab (n=864) i placebom trastuzumab (n=858), respektivno, kao što je opisano u Primeru 1.
SLIKA 9B prikazuje Kaplan-Majerov grafikon vremena do prvog IDFS događaja (meseci) prema režimu tretmana kod pacijenata sa negativnim centralnim hormonskim receptorima koji su tretirani pertuzumabom trastuzumab (n=864) i placebom trastuzumab (n=858), respektivno, kao što je opisano u Primer 1.
SLIKA 9C prikazuje Kaplan-Majerov grafikon vremena do prvog IDFS događaja (meseci) prema režimu tretmana kod pacijenata sa pozitivnim centralnim hormonskim receptorima koji su tretirani pertuzumabom trastuzumab (n=1536) i placebom trastuzumab (n=1546), respektivno, kao što je opisano u Primeru 1.
SLIKA 10 prikazuje Kaplan-Majerov dijagram vremena do prvog IDFS događaja (meseci), koji pokazuje cenzurisane pacijente, prema režimu tretmana (pacijenti tretirani pertuzumabom (Ptz) trastuzumab (H) hemoterapija (n=2400) i placebom (Pla) trastuzumab hemoterapija (n=2404), respektivno), ITT populacija, kao što je opisano u Primeru 1.
Detaljan opis poželjnih otelotvorenja
I. Definicije
[0042] Izraz „hemoterapija“, kako se ovde koristi, odnosi se na tretman koji obuhvata primenu hemoterapije, kao što je definisano u nastavku.
[0043] „Preživljavanje“ se odnosi na to da pacijent ostaje živ i uključuje ukupno preživljavanje kao i preživljavanje bez progresije.
[0044] „Ukupno preživljavanje“ ili „OS“ odnosi se na pacijenta koji ostaje živ tokom definisanog vremenskog perioda, kao što je 1 godina, 5 godina, itd. od trenutka postavljanja dijagnoze ili tretmana. Za potrebe kliničkog ispitivanja opisanog u primeru, ukupno preživljavanje (OS) je definisano kao vreme od datuma randomizacije populacije pacijenata do datuma smrti od bilo kog uzroka.
[0045] „Preživljavanje bez progresije“ ili „PFS“ odnosi se na to da pacijent ostaje živ, i da rak ne napreduje ili se ne pogoršava. Za potrebe kliničkog ispitivanja opisanog u primeru, preživljavanje bez progresije (PFS) se definiše kao vreme od randomizacije ispitivane populacije do prve dokumentovane progresije bolesti, ili nekontrolisane toksičnosti, ili smrti od bilo kog uzroka, šta god se prvo dogodi. Progresija bolesti se može dokumentovati bilo kojim klinički prihvaćenim postupcima, kao što je, na primer, radiografska progresija bolesti, kako je određeno od strane Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (Therasse i dr., J Natl Ca Inst 2000; 92(3):205-216), kancerogeni meningitis dijagnostikovan citološkom procenom cerebralne kičmene tečnosti i/ili medicinskom fotografijom za praćenje recidiva potkožnih lezija na zidu grudnog koša.
[0046] „Preživljavanje bez bolesti“ ili „DFS“ se odnosi na pacijenta koji ostaje živ, bez povratka raka, u određenom vremenskom periodu kao što je oko 1 godinu, oko 2 godine, oko 3 godine, oko 4 godine, oko 5 godina, oko 10 godina, itd., od početka tretmana ili od inicijalne dijagnoze. U studijama koje su osnova predmetnog pronalaska, DFS je analiziran prema principu namere za tretman, tj. Pacijenti su procenjeni na osnovu terapije koja im je dodeljena. Događaji koji se koriste u analizi DFS obično uključuju lokalni, regionalni i udaljeni recidiv raka, pojavu sekundarnog raka, smrt od bilo kog uzroka kod pacijenata bez prethodnog događaja (povratak raka dojke ili drugog primarnog raka).
[0047] „Preživljavanje bez invazivne bolesti“ od „iDFS", kako je ovde definisano, je vreme kada pacijent živi bez povratka invazivnog raka dojke na bilo kom mestu ili smrti od bilo kog uzroka nakon adjuvansnog tretmana. Drugim rečima, iDFS se definiše kao pacijent koji ostaje živ (preživi) bez povratka invazivne bolesti nakon adjuvansnog tretmana u određenom vremenskom periodu, kao što je oko 1 godinu, oko 2 godine, oko 3 godine, oko 4 godine, oko 5 godine, oko 10 godina itd., od početka tretmana ili od inicijalne dijagnoze. U jednom otelotvorenju, iDFS je oko 1 godine, ili oko 3 godine, od početka tretmana.
[0048] Pod „produženjem preživljavanja“ se podrazumeva povećanje ukupnog preživljavanja ili preživljavanja bez progresije kod pacijenta tretiranog u skladu sa predmetnim pronalaskom u odnosu na netretiranog pacijenta i/ili u odnosu na pacijenta koji je tretiran sa jednim ili više odobrenih antitumorskih agenasa, ali koji ne prima terapiju u skladu sa predmetnim pronalaskom. U posebnom primeru, „produžavanje preživljavanja“ znači produženje preživljavanja bez progresije (PFS) i/ili ukupnog preživljavanja (OS) pacijenata sa rakom koji primaju kombinovanu terapiju definisanu u patentom zahtevu (tj. kombinaciju pertuzumaba, trastuzumaba i hemoterapije) u odnosu na pacijente tretirane samo trastuzumabom i hemoterapijom. U drugom konkretnom primeru, „produženje preživljavanja“ znači produženje preživljavanja bez progresije (PFS) i/ili ukupnog preživljavanja (OS) pacijenata sa rakom koji primaju kombinovanu terapiju definisanu u patentnom zahtevu (tj. kombinaciju pertuzumaba, trastuzumaba i hemoterapije) u odnosu na pacijente tretirane samo pertuzumabom i hemoterapijom.
[0049] „Objektivni odgovor“ se odnosi na merljiv odgovor, uključujući potpuni odgovor (CR) ili delimičan odgovor (PR).
[0050] Pod „potpunim odgovorom“ ili „CR“ podrazumeva se nestanak svih znakova raka kao odgovor na tretman. To ne znači uvek da je rak izlečen.
[0051] „Delimični odgovor“ ili „PR“ se odnosi na smanjenje veličine jednog ili više tumora ili lezija, ili stepena raka u telu, kao odgovor na tretman.
[0052] „HER receptor“ je receptorska protein tirozin kinaza koja pripada porodici HER receptora i uključuje EGFR, HER2, HER3 i HER4 receptore. HER receptor će generalno sadržati ekstracelularni domen, koji može da veže HER ligand i/ili dimerizuje sa drugim molekulom HER receptora; lipofilni transmembranski domen; očuvani intracelularni domen tirozin kinaze; i karboksil-terminalni signalni domen koji sadrži nekoliko ostataka tirozina koji se mogu fosforilovati. HER receptor može biti „nativna sekvenca“ HER receptora ili njegova „varijanta aminokiselinske sekvence". Poželjno, HER receptor je nativna sekvenca ljudskog HER receptora.
[0053] Izrazi „ErbB2“ i „HER2“ se ovde koriste naizmenično i odnose se na ljudski HER2 protein opisan, na primer, kod Semba i dr., PNAS (USA) 82:6497-6501 (1985) i Yamamoto i dr. Nature 319:230-234 (1986) (Genebank pristupni broj X03363). Izraz „erbB2“ se odnosi na gen koji kodira ljudski ErbB2 dok se „neu“ odnosi se na gen koji kodira pacovski p185neu. Poželjni HER2 je nativna sekvenca ljudskog HER2.
[0054] „HER2 vanćelijski domen“ ili „HER2 ECD“ se ovde odnosi na domen HER2 koji je izvan ćelije, bilo usidren za ćelijsku membranu, ili u cirkulaciji, uključujući njegove fragmente. Aminokiselinska sekvenca HER2 je prikazana na SLICI 1. Ekstracelularni domen HER2 može se sastojati od četiri domena: „Domen I“ (aminokiselinski ostaci od oko 1-195; SEQ ID NO: 1), „Domen II“ (aminokiselinski ostaci od oko 196-319; SEQ ID NO :2), „Domen III“ (aminokiselinski ostaci od oko 320-488: SEQ ID NO:3) i „Domen IV“ (aminokiselinski ostaci od oko 489-630; SEQ ID NO:4) (numeracija ostataka bez signalnog peptida).
Pogledati Garrett i dr. Mol. Cell.11: 495-505 (2003), Cho i dr. Nature 421: 756-760 (2003), Franklin i dr. Cancer Cell 5:317-328 (2004), i Plowman i dr. Proc. Natl. Acad. Sci.90:1746-1750 (1993), kao i SLIKU 1.
[0055] „HER3“ ili „ErbB3“ se ovde odnose na receptor kako je obelodanjeno, na primer, u SAD patentima br. 5,183,884 i 5,480,968 kao i kod Kraus i dr. PNAS (SAD) 86:9193-9197 (1989).
[0056] Rak „niskog HER3“ je onaj koji eksprimira HER3 na nivou manjem od srednjeg nivoa za eksprimiranje HER3 u tipu raka. Nivo HER3 DNK, proteina i/ili mRNK kod raka može se proceniti kako bi se utvrdilo da li je rak rak sa niskim nivoom HER3. Pogledati, na primer, SAD patent br.7,981,418 za dodatne informacije o raku niskog HER3. Opciono, vrši se test eksprimiranja HER3 mRNK kako bi se utvrdilo da je rak rak sa niskim nivoom HER3. Nivo HER3 mRNK kod raka može se proceniti, npr. korišćenjem lančane reakcije polimeraze (PCR), kao što je kvantitativna PCR reverzne transkripcije (qRT-PCR). Opciono, rak eksprimira HER3 u koncentracijskom odnosu jednakom ili nižem od oko 2,81 kao što je procenjeno qRT-PCR, npr. koristeći COBAS z480<®>instrument.
[0057] „HER dimer“ ovde je nekovalentno povezani dimer koji sadrži najmanje dva HER receptora. Takvi kompleksi se mogu formirati kada je ćelija koja eksprimira dva ili više HER receptora izložena HER ligandu i mogu se izolovati imunoprecipitacijom i analizirati pomoću SDS-PAGE kao što je opisano kod Sliwkowski i dr., J. Biol. Chem., 269(20): 14661-14665 (1994), npr. Drugi proteini, kao što je podjedinica receptora citokina (npr. gp130) mogu biti povezani sa dimerom. Poželjno, HER dimer sadrži HER2.
[0058] „HER heterodimer“ ovde je nekovalentno povezani heterodimer koji sadrži najmanje dva različita HER receptora, kao što su EGFR-HER2, HER2-HER3 ili HER2-HER4 heterodimeri.
[0059] „HER antitelo“ je antitelo koje se vezuje za HER receptor. Opciono, HER antitelo dalje ometa HER aktivaciju ili funkciju. Poželjno, HER antitelo se vezuje za HER2 receptor. HER2 antitela od interesa su pertuzumab i trastuzumab.
[0060] „HER aktivacija“ se odnosi na aktivaciju, ili fosforilaciju, bilo kog ili više HER receptora. Generalno, aktivacija HER rezultuje transdukcijom signala (npr. koja je uzrokovana intracelularnim domenom kinaze HER receptora koji fosforiliše ostatke tirozina u HER receptoru ili supstratnom polipeptidu). Aktivacija HER može biti posredovana vezivanjem HER liganda za HER dimer koji sadrži HER receptor od interesa.
Vezanje HER liganda za HER dimer može aktivirati kinazni domen jednog ili više HER receptora u dimeru i na taj način rezultovati fosforilacijom ostataka tirozina u jednom ili više HER receptora i/ili fosforilacijom ostataka tirozina u dodatnim polipeptidima supstrata, kao što su Akt ili MAPK intracelularne kinaze.
[0061] „Fosforilacija“ se odnosi na dodavanje jedne ili više fosfatnih grupa (grupa) proteinu, kao što su HER receptor, ili njegov supstrat.
[0062] Antitelo koje „inhibira HER dimerizaciju“ je antitelo koje inhibira, ili ometa formiranje HER dimera. Poželjno, takvo antitelo se vezuje za HER2 na svom heterodimernom mestu vezivanja. Najpoželjnije antitelo koje inhibira dimerizaciju ovde je pertuzumab ili MAb 2C4. Drugi primeri antitela koja inhibiraju HER dimerizaciju uključuju antitela koja se vezuju za EGFR i inhibiraju njegovu dimerizaciju sa jednim ili više drugih HER receptora (na primer EGFR monoklonsko antitelo 806, MAb 806, koje se vezuje za aktivirani ili „nevezani“ EGFR; pogledati Johns i dr., J. Biol. Chem.279(29):30375-30384 (2004)); antitela koja se vezuju za HER3 i inhibiraju njegovu dimerizaciju sa jednim ili više drugih HER receptora; i antitela koja se vezuju za HER4 i inhibiraju njegovu dimerizaciju sa jednim ili više drugih HER receptora.
[0063] „Inhibitor HER2 dimerizacije“ je agens koji inhibira formiranje dimera ili heterodimera koji sadrži HER2.
[0064] „Heterodimerno vezujuće mesto“ na HER2, odnosi se na region u ekstracelularnom domenu HER2 koji dolazi u dodir, ili se povezuje sa regionom u ekstracelularnom domenu EGFR, HER3 ili HER4 nakon formiranja dimera sa njim. Region se nalazi u domenu II HER2 (SEQ ID NO: 15). Franklin i dr. Cancer Cell 5:317-328 (2004).
[0065] HER2 antitelo koje se „vezuje za heterodimerno vezivno mesto“ HER2, vezuje se za ostatke u domenu II (SEQ ID NO: 2) i opciono se takođe vezuje za ostatke u drugim domenima HER2 ekstracelularnog domena, kao što su domeni I i III, SEQ ID NO: 1 i 3), i može sterički da ometa, barem u izvesnoj meri, formiranje HER2-EGFR, HER2-HER3 ili HER2-HER4 heterodimera. Franklin i dr. Cancer Cell 5:317-328 (2004) karakteriše kristalnu strukturu HER2-pertuzumaba, deponovanu kod RCSB Protein Data Bank (ID Code IS78), ilustrujući primer antitela koje se vezuje za heterodimerno mesto vezivanja HER2.
[0066] Antitelo koje se „vezuje za domen II“ HER2 vezuje se za ostatke u domenu II (SEQ ID NO: 2) i opciono ostatke u drugim domenima HER2, kao što su domeni I i III (SEQ ID NO: 1 i 3, respektivno). Poželjno je da se antitelo koje se vezuje za domen II vezuje za spoj između domena I, II i III od HER2.
[0067] Za potrebe ovde, „pertuzumab“ i „rhuMAb 2C4", koji se koriste naizmenično, odnose se na antitelo koje sadrži varijabilne lake i varijabilne teške aminokiselinske sekvence u SEQ ID NO: 7 i 8, respektivno. Kada je pertuzumab netaknuto antitelo, poželjno je da sadrži IgG1 antitelo; može da sadrži aminokiselinsku sekvencu lakog lanca u SEQ ID NO: 11 ili 15, i aminokiselinsku sekvencu teškog lanca u SEQ ID NO: 12 ili 16. Antitelo je opciono proizvedeno od strane rekombinantnih ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO). Izrazi „pertuzumab“ i „rhuMAb 2C4“ ovde pokrivaju bioslične verzije leka sa United States Adopted Name (USAN) ili International Nonproprietary Name (INN): pertuzumab.
[0068] Za potrebe ovde, „trastuzumab“ i „rhuMAb4D5", koji se koriste naizmenično, odnose se na antitelo koje sadrži varijabilne lake i varijabilne teške aminokiselinske sekvence iz SEQ ID NO: 13 i 14, respektivno. Tamo gde je trastuzumab netaknuto antitelo, poželjno je da sadrži IgG1 antitelo; može da sadrži aminokiselinsku sekvencu lakog lanca SEQ ID NO: 13 i aminokiselinsku sekvencu teškog lanca SEQ ID NO: 14. Antitelo opciono proizvode ćelije jajnika kineskog hrčka (CHO). Izrazi „trastuzumab“ i „rhuMAb4D5“ ovde pokrivaju bio-slične verzije leka sa United States Adopted Name (USAN) ili International Nonproprietary Name (INN): trastuzumab.
[0069] Izraz „antitelo“ ovde se koristi u najširem smislu i posebno obuhvata monoklonska antitela, poliklonska antitela, multispecifična antitela (npr. bispecifična antitela) i fragmente antitela, sve dok pokazuju željenu biološku aktivnost.
[0070] „Humanizovani“ oblici neljudskih (npr., glodarskih) antitela su himerna antitela koja sadrže minimalnu sekvencu izvedenu iz ne-ljudskog imunoglobulina. Uglavnom, humanizovana antitela su ljudski imunoglobulini (antitelo primaoca) u kojima su ostaci iz hipervarijabilnog regiona primaoca zamenjeni ostacima iz hipervarijabilnog regiona vrste koja nije čovek (donorsko antitelo) kao što su miš, pacov, zec ili primat koji nije čovek koji ima željenu specifičnost, afinitet i kapacitet. U nekim slučajevima, ostaci okvirnog regiona (FR) ljudskog imunoglobulina su zamenjeni odgovarajućim ne-ljudskim ostacima. Štaviše, humanizovana antitela mogu da sadrže ostatke koji se ne nalaze u antitelu primaoca ili u antitelu donora. Ove modifikacije su napravljene kako bi se dodatno poboljšale performanse antitela. Uopšteno govoreći, humanizovano antitelo će sadržati suštinski sve od najmanje jednog, i tipično dva, varijabilna domena, u kojima sve ili suštinski sve hipervarijabilne petlje odgovaraju onima ne-ljudskog imunoglobulina i svi ili suštinski svi FR su oni od sekvence ljudskog imunoglobulina. Humanizovano antitelo opciono će takođe sadržati bar deo konstantnog regiona imunoglobulina (Fc), tipično ljudskog imunoglobulina. Za više detalja, pogledati Jones i dr., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann i dr., Nature 332:323-329 (1988); and Presta, Curr. Op. Struct. Biol.2:593-596 (1992). Humanizovana HER2 antitela posebno uključuju trastuzumab (HERCEPTIN<®>) kao što je opisano u Tabeli 3 od SAD patenta 5,821,337 kako je ovde definisano; i humanizovana 2C4 antitela kao što je pertuzumab kako je ovde opisano i definisano.
[0071] „Netaknuto antitelo“ ovde je ono koje sadrži dva regiona za vezivanje antigena i Fc region. Poželjno, netaknuto antitelo ima funkcionalni Fc region.
[0072] „Fragmenti antitela“ obuhvataju deo netaknutog antitela, poželjno koji obuhvata njegov antigenvezujući region. Primeri fragmenata antitela uključuju Fab, Fab', F(ab')2, i Fv fragmente; dijatela; linearna antitela; jednolančane molekule antitela; i multispecifična antitela formirana od fragmenta antitela.
[0073] „Nativna antitela“ su obično heterotetramerni glikoproteini od oko 150.000 daltona, sastavljeni od dva identična laka (L) lanca i dva identična teška (H) lanca. Svaki laki lanac je vezan za težak lanac jednom kovalentnom disulfidnom vezom, dok broj disulfidnih veza varira među teškim lancima različitih izotipova imunoglobulina. Svaki teški i laki lanac takođe ima redovno raspoređene intralančane disulfidne mostove. Svaki teški lanac na jednom kraju ima varijabilni domen (VH) praćen brojnim konstantnim domenima. Svaki laki lanac ima varijabilni domen na jednom kraju (VL) i konstantni domen na svom drugom kraju.
Konstantni domen lakog lanca je poravnat sa prvim konstantnim domenom teškog lanca, i varijabilni domen lakog lanca je poravnat sa varijabilnim domenom teškog lanca. Veruje se da određeni aminokiselinski ostaci formiraju interfejs između varijabilnih domena lakog i teškog lanca.
[0074] Izraz „hipervarijabilni region“ kada se ovde koristi odnosi se na aminokiselinske ostatke antitela koji su odgovorni za vezivanje antigena. Hipervarijabilni region generalno sadrži aminokiselinske ostatke iz „regiona koji određuje komplementarnost“ ili „CDR“ (npr. ostaci 24-34 (L1), 50-56 (L2) i 89-97 (L3) u varijabilnom domenu lakog lanca i 31-35 (H1), 50-65 (H2) i 95-102 (H3) u varijabilnom domenu teškog lanca; Kabat i dr., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) i/ili one ostatke iz „hipervarijabilne petlje“ (npr. ostaci 26-32 (L1), 50-52 (L2) i 91-96 (L3) u varijabilnom domenu lakog lanca i 26-32 (H1), 53-55 (H2) i 96-101 (H3) u varijabilnom domenu teškog lanca; Chothia and Lesk J. Mol. Biol.196:901-917 (1987)). Ostaci„okvirnog regiona“ ili „FR“ su oni ostaci varijabilnog domena koji nisu ostaci hipervarijabilnog regiona kako je ovde definisano.
[0075] Izraz „Fc region“ ovde se koristi da definiše C-terminalni region teškog lanca imunoglobulina, uključujući Fc regione prirodne sekvence i varijante Fc regiona. Iako granice Fc regiona teškog lanca imunoglobulina mogu varirati, Fc region teškog lanca ljudskog IgG obično se definiše tako da se proteže od aminokiselinskog ostatka na položaju Cys226, ili od Pro230, do njegovog karboksilnog kraja. C-terminalni lizin (ostatak 447 prema EU sistemu numerisanja) Fc regiona može biti uklonjen, na primer, tokom proizvodnje ili prečišćavanja antitela, ili rekombinantnim inženjeringom nukleinske kiseline koja kodira teški lanac antitela. Shodno tome, sastav netaknutih antitela može da sadrži populacije antitela sa uklonjenim svim ostacima K447, populacije antitela bez uklonjenih ostataka K447 i populacije antitela koje imaju mešavinu antitela sa i bez ostatka K447.
[0076] Osim ako nije drugačije naznačeno, ovde je numerisanje ostataka u teškom lancu imunoglobulina prati EU indeks kao kod Kabat i dr., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991).„EU indeks kao kod Kabata“ odnosi se na numerisanje ostataka ljudskog IgG 1 EU antitela.
[0077] „Funkcionalni Fc region“ poseduje „efektorsku funkciju“ Fc regiona prirodne sekvence. Primeri „efektorskih funkcija“ uključuju C1q vezivanje; citotoksičnost zavisnu od komplementa; vezivanje Fc receptora; antitelo-zavisna ćelijski posredovana citotoksičnost (ADCC); fagocitoza; regulacija na dole receptora ćelijske površine (npr. receptor B ćelija; BCR), itd. Takve efektorske funkcije generalno zahtevaju da se Fc region kombinuje sa domenom vezivanja (npr. varijabilni domen antitela) i može se proceniti korišćenjem različitih testova kao što je ovde obelodanjeno, na primer.
1
[0078] „Fc region nativne sekvence“ obuhvata aminokiselinsku sekvencu identičnu amino kiselinskoj sekvenci Fc regiona koji se nalazi u prirodi. Ljudski Fc regioni nativne sekvence uključuju nativnu sekvencu ljudskog IgG1 Fc regiona (ne-A i A alotipovi); nativnu sekvencu ljudskog IgG2 Fc regiona; nativnu sekvencu ljudskog IgG3 Fc regiona; i nativnu sekvencu ljudskog IgG4 Fc regiona, kao i njihove prirodne varijante.
[0079] „Varijanta Fc regiona“ obuhvata aminokiselinsku sekvencu koja se razlikuje od one Fc regiona prirodne sekvence na osnovu najmanje jedne aminokiselinske modifikacije, poželjno jedne ili više aminokiselinskih supstitucija. Poželjno, varijanta Fc regiona ima najmanje jednu aminokiselinsku supstituciju u poređenju sa Fc regionom prirodne sekvence ili sa Fc regionom roditeljskog polipeptida, npr. od oko jedne do oko deset aminokiselinskih supstitucija, i poželjno od oko jedne do oko pet aminokiselinskih supstitucija u Fc regionu prirodne sekvence ili u Fc regionu roditeljskog polipeptida. Varijanta Fc regiona ovde će poželjno imati najmanje oko 80% homologije sa Fc regionom prirodne sekvence i/ili sa Fc regionom roditeljskog polipeptida, i najpoželjnije najmanje oko 90% homologije sa njim, poželjnije najmanje oko 95% homologija sa njim.
[0080] U zavisnosti od aminokiselinske sekvence konstantnog domena njihovih teških lanaca, netaknuta antitela se mogu dodeliti različitim „klasama". Postoji pet glavnih klasa netaknutih antitela: IgA, IgD, IgE, IgG i IgM, i nekoliko od njih se može dalje podeliti na Asubclasses@ (izotipovi), npr., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA i IgA2. Konstantni domeni teškog lanca koji odgovaraju različitim klasama antitela nazivaju se α, δ, ε, γ i µ, respektivno. Strukture podjedinica i trodimenzionalne konfiguracije različitih klasa imunoglobulina su dobro poznate.
[0081] „Golo antitelo“ je antitelo koje nije konjugovano sa heterolognim molekulom, kao što su citotoksični deo ili radiooznaka.
[0082] „Afinitetno zrelo“ antitelo je ono sa jednom ili više promena u jednom ili više njegovih hipervarijabilnih regiona koje rezultuju poboljšanjem afiniteta antitela za antigen, u poređenju sa roditeljskim antitelom koje ne poseduje te izmene. Poželjna afinitetno zrela antitela će imati nanomolarne ili čak pikomolarne afinitete za ciljani antigen. Afinitetno zrela antitela se proizvode postupcima poznatim u struci. Marks i dr. Bio/Technology 10:779-783 (1992) opisuje sazrevanje afiniteta mešanjem VH i VL domena. Nasumična mutageneza CDR i/ili ostataka okvira je opisana na naredni način: Barbas i dr. Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813 (1994); Schier i dr. Gene 169: 147-155 (1995); Yelton i dr. J. Immunol.155: 1994-2004 (1995); Jackson i dr., J. Immunol.154(7):3310-9 (1995); i Hawkins et al, J. Mol. Biol.226:889-896 (1992).
[0083] „Deamidovano“ antitelo je ono u kom su derivatizovani jedan ili više njegovih ostataka asparagina, npr. do asparaginske kiseline, sukcinimida ili izo-asparaginske kiseline.
[0084] Izrazi „rak“ i „kancerogen“ odnose se ili opisuju fiziološko stanje kod sisara koje se tipično karakteriše neregulisanim rastom ćelija.
[0085] „Rani stadijum raka dojke“ ili „rani rak dojke“ ili „eBC", kako se ovde koristi, odnosi se na rak dojke koji se nije proširio izvan dojke ili aksilarnih limfnih čvorova. Takav rak se uglavnom tretira neoadjuvansnom ili adjuvansnom terapijom.
[0086] „Uznapredovali“ rak je onaj koji se proširio van mesta ili organa porekla, bilo lokalnom invazijom ili metastazama. Shodno tome, izraz „uznapredovali“ rak uključuje i lokalno uznapredovalu i metastatsku bolest, kao što je „uznapredovali rak dojke".
[0087] „Refraktorni“ rak je onaj koji napreduje iako se pacijentu sa rakom pruža antitumorski agens, kao što je hemoterapija. Primer refaktornog raka je onaj koji je otporan na platinu.
[0088] „Rekurentni“ rak je onaj koji je ponovo izrastao, bilo na početnom mestu ili na udaljenom mestu, nakon odgovora na početnu terapiju, kao što je operacija.
[0089] „Lokalno rekurentni“ rak je rak koji se vraća nakon tretmana na istom mestu kao i ranije tretirani rak.
[0090] Rak koji je „neresektabilan“ ne može se ukloniti (resecirati) operacijom.
[0091] „Adjuvansna terapija“ ili „adjuvansni tretman“ ili „adjuvansna primena“ odnosi se na sistemsku terapiju koja se primenjuje nakon operacije. Adjuvansni tretman se može primeniti nakon definitivne operacije, gde se ne mogu otkriti dokazi o rezidualnoj bolesti, kako bi se smanjio rizik od recidiva bolesti. Cilj adjuvansne terapije je da se spreči ponovna pojava raka, i samim tim i da se smanji mogućnost smrti od raka.
[0092] „Definitivna operacija“ se odnosi na potpuno uklanjanje tumora i okolnog tkiva, kao i svih uključenih limfnih čvorova. Takva operacija uključuje lumpektomiju, mastektomiju, kao što su totalna mastektomija plus aksilarna disekcija, dvostruka mastektomija itd.
[0093] Rak dojke „sa pozitivnim limfnim čvorovima“ je rak dojke koji se proširio na regionalne limfne čvorove (obično one ispod ruke). Pacijenti sa rakom dojke sa pozitivnim limfnim čvorovima ovde su uključivali one sa 1-3 uključena čvora; 4-9 uključenih čvorova; i 10 ili više uključenih čvorova. Pacijenti sa 4 ili više uključenih čvorova imaju veći rizik od recidiva od onih sa manje ili bez uključenih čvorova.
[0094] Rak „pozitivan na estrogenski receptor (ER)“ je rak koji je pozitivan na eksprimiranje ER. Suprotno tome, „ER negativni“ testovi raka su negativni na takvo eksprimiranje. Analiza ER statusa može se izvesti bilo kojim postupkom poznatim u struci. Za potrebe ovih studija, ER-pozitivni tumori su definisani kao ≥10 fmol/mg citosol proteina postupkom uglja obloženog dekstranom ili postupkom gradijenta gustine saharoze, ili pozitivni (koristeći individualne laboratorijske kriterijume) pomoću postupka enzimskog imunoeseja (EIA), ili imunocitokemijskim testom.
[0095] „Ponavljanje raka“ ovde se odnosi na povratak raka nakon tretmana i uključuje povratak raka u dojci, kao i udaljeni recidiv, gde se rak vraća van dojke.
[0096] Pacijent sa „visokim rizikom od ponovnog pojavljivanja raka“ je onaj koji ima veće šanse da doživi recidiv raka, na primer, relativno mladi pacijenti (npr. mlađi od 50 godina), oni sa pozitivnim limfnim čvorovima, posebno 4 ili više zahvaćenih limfnih čvorova (uključujući 4-9 zahvaćenih limfnih čvorova i 10 ili više zahvaćenih limfnih čvorova), oni sa tumorima prečnika većeg od 2 cm, oni sa HER2-pozitivnim rakom dojke i oni sa rakom dojke negativnim na hormonske receptore (tj. negativan na receptor estrogena (ER) i negativan na receptor progesterona (PR)). Nivo rizika pacijenta može odrediti kvalifikovani lekar. Generalno, tako visokorizični pacijenti će imati zahvaćenost limfnih čvorova (na primer sa 4 ili više zahvaćenih limfnih čvorova); međutim, pacijenti bez zahvaćenosti limfnih čvorova su takođe visokog rizika, na primer ako je njihov tumor veći ili jednak 2 cm.
[0097] Rak „pozitivan na receptor progesterona (PR)“ je rak koji je pozitivan na eksprimiranje PR. Suprotno tome, „PR negativni“ testovi raka su negativni na takvo eksprimiranje. Analiza PR statusa može se izvesti bilo kojim postupkom poznatim u struci. Za potrebe ovih studija, prihvatljivi postupci uključuju dekstranom obloženi ugalj ili postupke gradijenta gustine saharoze, tehnike enzimskog imunoeseja (EIA) i imunocitokemijske analize.
[0098] „Neoadjuvansna terapija“ ili „neoadjuvansni tretman“ ili „neoadjuvansna primena“ odnose se na sistemsku terapiju koja se primenjuje pre operacije.
[0099] Ovde se „početak tretmana“ odnosi na početak režima tretmana nakon hirurškog uklanjanja tumora. Ovo se može odnositi na primenu AC nakon operacije. Alternativno, ovo se može odnositi na početnu primenu HER2 antitela i/ili hemoterapeutskog agensa.
[0100] Pod „početnom primenom“ HER2 antitela i hemoterapeutskog agensa podrazumeva se prva doza HER2 antitela ili hemoterapeutskog agensa kao deo šeme tretmana.
[0101] Pod „tretmanom“ raka ovde se podrazumeva odsustvo recidiva raka oko 4 ili oko 5 godina nakon početka adjuvansne terapije.
[0102] „Metastatski“ rak se odnosi na rak koji se proširio sa jednog dela tela (npr. dojke) na drugi deo tela.
[0103] Ovde, „pacijent“ je ljudski pacijent. Pacijent može biti „pacijent sa rakom", tj. osoba koja pati ili je u opasnosti da pati od jednog ili više simptoma raka, posebno raka dojke.
[0104] „Populacija pacijenata“ se odnosi na grupu pacijenata obolelih od raka. Takve populacije se mogu koristiti za demonstriranje statistički značajne efikasnosti i/ili sigurnosti leka, kao što su pertuzumab i/ili trastuzumab.
[0105] „Relapsirani“ pacijent je onaj koji ima znake ili simptome raka nakon remisije. Opciono, pacijent ima relaps nakon adjuvansne ili neoadjuvansne terapije.
[0106] Rak ili biološki uzorak koji „prikazuje HER eksprimiranje, amplifikaciju ili aktivaciju“ je onaj koji, u dijagnostičkom testu, eksprimira (uključujući prekomerno eksprimiranje) HER receptor, ima pojačan HER gen i/ili na drugi način pokazuje aktivaciju ili fosforilaciju HER receptora.
[0107] Rak ili biološki uzorak koji „prikazuje aktivaciju HER“ je onaj koji, u dijagnostičkom testu, pokazuje aktivaciju ili fosforilaciju HER receptora. Takva aktivacija se može odrediti direktno (npr. merenjem HER fosforilacije pomoću ELISA) ili indirektno (npr. profilisanjem genskog eksprimiranja ili detektovanjem HER heterodimera, kao što je ovde opisano).
[0108] Ćelija raka sa „prekomernim eksprimiranjem ili pojačavanjem HER receptora“ je ona koja ima značajno više nivoe proteina ili gena HER receptora u poređenju sa nekancerogenom ćelijom istog tipa tkiva. Takvo prekomerno eksprimiranje može biti uzrokovano amplifikacijom gena ili povećanom transkripcijom ili translacijom. Prekomerno eksprimiranje ili amplifikacija HER receptora mogu se odrediti u dijagnostičkom ili prognostičkom testu procenom povećanih nivoa HER proteina prisutnog na površini ćelije (npr. putem imunohistohemijskog testa; IHC). Alternativno, ili dodatno, može se meriti nivo nukleinske kiseline koja kodira HER u ćeliji, npr. preko in situ hibridizacije (ISH), uključujući fluorescentnu in situ hibridizaciju (FISH; pogledati WO98/45479 objevljen oktobra 1998.) i hromogenu in situ hibridizaciju (CISH; pogledati, npr. Tanner i dr., Am. J. Pathol.157(5): 1467-1472 (2000); Bella i dr., J. Clin. Oncol.26: (20. maj suppl; abstr 22147) (2008)), Southern blotting ili tehnike lančane reakcije polimeraze (PCR), kao što je kvantitativni PCR u realnom vremenu (qRT-PCR). Takođe se može proučavati prekomerno eksprimiranje ili amplifikacija HER receptora merenjem otpuštenog antigena (npr., HER ekstracelularni domen) u biološkoj tečnosti kao što je serum (pogledati, npr., SAD patent br.4,933,294 objavljen 12. juna 1990.; WO91/05264 objavljen 18. aprila 1991.; SAD patent 5,401,638 objavljen 28. marta 1995.; i Sias i dr. J. Immunol. Methods 132: 73-80 (1990)). Osim gore navedenih testova, razni in vivo testovi su dostupni kvalifikovanom stručnjaku. Na primer, ćelije unutar tela pacijenta mogu se izložiti antitelu koje je opciono obeleženo oznakom koja se može detektovati, npr. radioaktivni izotop i može se proceniti vezivanje antitela za ćelije kod pacijenta, npr. eksternim skeniranjem na radioaktivnost ili analizom biopsije uzete od pacijenta koji je prethodno bio izložen antitelu.
[0109] „HER2-pozitivni“ rak obuhvata ćelije raka koje imaju više od normalnog nivoa HER2, kao što je HER2-pozitivan rak dojke. Opciono, HER2-pozitivan rak ima imunohistohemijski (IHC) rezultat od 2+ ili 3+ i/ili in situ hibridizacioni (ISH) odnos amplifikacije ≥2,0.
[0110] Ovde, „anti-tumorski agens“ se odnosi na lek koji se koristi za tretman raka. Neograničavajući primeri antitumorskih agenasa ovde uključuju agense za hemoterapiju, inhibitore HER dimerizacije, HER antitela, antitela usmerena protiv antigena povezanih sa tumorom, antihormonska jedinjenja, citokine, EGFR-ciljane lekove, antiangiogene agense, inhibitore tirozin kinaze, agense i antitela inhibitore rasta, citotoksične agense, antitela koja indukuju apoptozu, COX inhibitore, inhibitore farnezil transferaze, antitela koja vezuju onkofetalni protein CA 125, HER2 vakcine, Raf ili ras inhibitore, lipozomalni doksorubicin, topotekan, taksan, inhibitore dualne tirozin kinaze, TLK286, EMD-7200, pertuzumab, trastuzumab, erlotinib i bevacizumab.
[0111] „Epitop 2C4“ je region u ekstracelularnom domenu HER2 za koji se vezuje antitelo 2C4. U cilju skrininga za antitela koja se suštinski vezuju za 2C4 epitop, može se izvesti rutinski test unakrsnog blokiranja kao što je onaj opisan kod Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988). Poželjno je da antitelo blokira vezivanje 2C4 za HER2 za oko 50% ili više. Alternativno, mapiranje epitopa se može izvršiti kako bi se procenilo da li se antitelo suštinski vezuje za 2C4 epitop od HER2. Epitop 2C4 sadrži ostatke iz Domena II (SEQ ID NO: 2) u ekstracelularnom domenu HER2.2C4 i pertuzumab se vezuju za ekstracelularni domen HER2 na spoju domena I, II i III (SEQ ID NO: 1, 2, i 3, respektivno). Franklin i dr. Cancer Cell 5:317-328 (2004).
[0112] „Epitop 4D5“ je region u ekstracelularnom domenu HER2 za koji se vezuju antitelo 4D5 (ATCC CRL 10463) i trastuzumab. Ovaj epitop je blizak transmembranskom domenu HER2 i unutar je Domena IV do HER2 (SEQ ID NO: 4). Za skrining antitela koja se suštinski vezuju za 4D5 epitop, može se izvesti rutinski test unakrsnog blokiranja kao što je onaj opisan kod Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988). Alternativno, mapiranje epitopa se može izvršiti kako bi se procenilo da li se antitelo suštinski vezuje za 4D5 epitop HER2 (npr. bilo koji ili više ostataka u regionu od oko ostatka 529 do oko ostatka 625, uključujući HER2 ECD, numerisanje ostataka uključujući signalni peptid).
[0113] „Tretman“ se odnosi i na terapijski tretman i na profilaktičke ili preventivne mere. Oni kojima je potreban tretman uključuju one koji već boluju od raka, kao i one kod kojih se rak treba sprečiti. Dakle, pacijentu koji se ovde tretira može biti dijagnostikovan rak ili može biti predisponiran ili podložan raku.
[0114] Izraz „efikasna količina“ se odnosi na količinu leka koja je efikasna za tretman raka kod pacijenta.
1
Efikasna količina leka može smanjiti broj ćelija raka; smanjiti veličinu tumora; inhibirati (tj. usporiti do neke mere i poželjno zaustavi) infiltraciju ćelija raka u periferne organe; inhibirati (tj. donekle usporiti i poželjno zaustaviti) metastaze tumora; inhibirati, u određenoj meri, rast tumora; i/ili donekle ublažiti jedan ili više simptoma povezanih sa rakom. U meri u kojoj lek može sprečiti rast i/ili ubiti postojeće ćelije raka, može biti citostatičan i/ili citotoksičan. Efektivna količina može produžiti preživljavanje bez progresije (npr. mereno kriterijumima za procenu odgovora za solidne tumore, RECIST ili CA-125 promene), rezultovati objektivnim odgovorom (uključujući delimičan odgovor, PR ili potpuni odgovor, CR), povećati ukupno vreme preživljavanja i/ili poboljšati jedan ili više simptoma raka (npr. prema proceni FOSI).
[0115] Izraz „citotoksični agens“, kako se ovde koristi, odnosi se na supstancu koja inhibira ili sprečava funkciju ćelija i/ili izaziva uništavanje ćelija. Izraz treba da uključi radioaktivne izotope (npr. At<211>, I<131>, I<125>, Y<90>, Re<186>, Re<188>, Sm<153>, Bi<212>, P<32>i radioaktivne izotopi Lu), hemoterapeutske agense i toksine kao što su toksini malih molekula ili enzimski aktivni toksini bakterijskog, gljivičnog, biljnog ili životinjskog porekla, uključujući njihove fragmente i/ili varijante.
[0116] „Hemoterapija“ je upotreba hemijskog jedinjenja korisnog u tretmanu raka. Primeri hemoterapeutskih agenasa, koji se koriste u hemoterapiji, uključuju naredno: agensi za alkilovanje kao što su tiotepa i CYTOXAN<®>ciklosfosfamid; alkil sulfonati kao što su busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridini kao što su benzodopa, karbokuon, meturedopa i uredopa; etilenimini i metilamelamini uključujući altretamin, trietilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid i trimetilolomelamin; 286 TLK (TELCYTA<™>); acetogenini (naročito bulatacin i bulatacinon); delta-9-tetrahidrokanabinol (dronabinol, MARINOL<®>); betalapahon; lapahol; kolhicini; betulinska kiselina; kamptotecin (uključujući sintetički analog topotekan (HYCAMTIN<®>), CPT-11 (irinotekan, CAMPTOSAR<®>), acetilkamptotecin, skopolektin i 9-aminokamptotecin); briostatin; kalistatin; CC-1065 (uključujući njegove sintetičke analoge adozelezin, karzelezin i bizelezin); podofilotoksin; podofilinska kiselina; teniposid; kriptoficini (posebno kriptoficin 1 i kriptoficin 8); dolastatin; duokarmicin (uključujući sintetičke analoge, KW-2189 i CB1-TM1); eleuterobin; pancratistatin; sarkodiktin; spongistatin; azotni mastardi kao što su hlorambucil, hlomafazin, holofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembihin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracil mastard; nitrosuree kao što su karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin i ranimnustin; bisfosfonati, kao što je klodronat; antibiotici kao što su endinski antibiotici (npr., kaliheamicin, posebno kaliheamicin gamalI i kaliheamicin omegaI1 (pogledati, npr., Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)) i antraciklini kao što su annamicin, AD 32, alkarubicin, daunorubicin, doksorubicin, deksrazoksan, DX-52-1, epirubicin, GPX-100, idarubicin, valrubicin, KRN5500, menogaril, dinemicin, uključujući dinemicin A, esperamicin, neokarzionostatin hromofor i srodni hromoproteinski enidini antiobiotički hromofori, aklacinomizini, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicini, kaktinomicin, karabicin, karminomicin, karzinofilin, hromomicini, daktinomicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleuicn, ADRIAMYCIN<®>, doksorubicin (uključujući morfolino-doksorubicin, cijanomorfolino-doksorubicin, 2-pirolino-doksorubicin, lipozomalni doksorubicin i dezoksidorubicin), esorubicin, marcelomicin, mitomicini kao što su mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, potfiromicin, potfiromicin, puromicin, kvelamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin i zorubicin; analozi folne kiseline kao što su denopterin, pteropterin i trimetreksat; analozi purina kao što su fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin i tioguanin; analozi pirimidina kao što su ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin i floksuridin; androgeni kao što su kalusteron, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan i testolakton; anti-adrenali kao što su aminoglutetimid, mitotan i trilostan; agens za dopunu folne kiseline kao što je folinska kiselina (leukovorin); aceglaton; anti-folatni anti-neoplastični agensi kao što je ALIMTA<®>, LY231514 pemetreksed, inhibitori dihidrofolat reduktaze kao što je metotreksat, antimetaboliti kao što je 5-fluorouracil (5-FU) i njegovi prolekovi kao što su UFT, S-1 i kapecitabin, i inhibitori timidilat sintaze i inhibitori glicinamid ribonukleotid formiltransferaze kao što su raltitreksed (TOMUDEX<RM>, TDX); inhibitori dihidropirimidin dehidrogenaze kao što je eniluracil; aldofosfamid glikozid; aminolevulinska kiselina; amsakrine; bestrabucil; bisantren; edatraksat; defofamin; demekolcin; diazikuon; elfomitin; eliptinijum acetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidainin; maitansinoidi kao što su maitanzin i ansamitocini; mitoguazon; mitoksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; losoksantron; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK7 polisaharidni kompleks (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoksan; rizoksin; sizofiran; spirogermanijum; tenuazonska kiselina; triazikuone; 2,2',2"-trihlorotrietilamin; trihoteceni (posebno T-2 toksin, verakurin A, roridin A i anguidin); uretan; vindezin (ELDISINE<®>, FILDESIN<®>); dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitozin; arabinozid („Ara-C“); ciklofosfamid; tiotepa; taksani; hloranbucil; gemcitabin (GEMZAR<®>); 6-tioguanin; merkaptopurin; platina; analozi platine ili analozi na bazi platine kao što su cisplatin, oksaliplatin i karboplatin; vinblastin (VELBAN<®>); etopozid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin (ONCOVIN<®>); vinka alkaloid; vinorelbin (NAVELBINE<®>); novantron; edatreksat; daunomicin; aminopterin; keloda; ibandronat; inhibitor topoizomeraze RFS 2000; difluorometilhilomitin (DMFO); retinoidi kao što je retinoična kiselina; farmaceutski prihvatljive soli, kiseline ili derivati bilo čega od gore navedenog; kao i kombinacije dva ili više od gore navedenog, kao što je CHOP, skraćenica za kombinovanu terapiju ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizolonom, i FOLFOX, skraćenica za režim tretmana oksaliplatinom (ELOXATIN<™>) u kombinaciji sa 5-FU i leukovorinom.
[0117] U ovu definiciju su takođe uključeni antihormonski agensi koji deluju tako da regulišu ili inhibiraju delovanje hormona na tumore kao što su antiestrogeni i selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM), uključujući, na primer, tamoksifen (uključujući NOLVADEX<®>tamoksifen), raloksifen, droloksifen, 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LY117018, onapriston i FARESTON<®>toremifen; inhibitori aromataze; i anti-androgeni kao što su flutamid, nilutamid, bikalutamid, leuprolid i goserelin; kao i troksacitabin (analog 1,3-dioksolan nukleozida citozina); antisens oligonukleotidi, posebno oni koji inhibiraju eksprimiranje gena u signalnim putevima koji su uključeni u aherantnu proliferaciju ćelija, kao što su, na primer, PKC-alfa, Raf, H-Ras i receptor epidermalnog faktora rasta (EGF-R); vakcine kao što su vakcine za gensku terapiju, na primer, ALLOVECTIN<®>vakcina, LEUVEKTIN<®>vakcina i VAXID<®>vakcina; PROLEUKIN<®>rIL-2; LURTOTECAN<®>inhibitor topoizomeraze 1; ABARELIX<®>rmRH; i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline ili derivati bilo čega od gore navedenog.
[0118] „Taksan“ je hemoterapija koja inhibira mitozu i ometa mikrotubule. Primeri taksana uključuju paklitaksel (TAXOL<®>; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.); Formulacija paklitaksela ili nanočestica bez kremofora, projektovana za albumin nab-paklitaksel (ABRAXANE<™>; American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois); i docetaksel (TAXOTERE<®>; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France).
[0119] „Antaciklin“ je vrsta antibiotika koji potiče od gljivice Streptococcus peucetius, primeri uključuju: daunorubicin, doksorubicin, epirubicin i bilo koje druge antraciklinske hemoterapeutske agense, uključujući i one ranije navedene.
[0120] „Hemoterapija zasnovana na antraciklinu“ se odnosi na režim hemoterapije koji se sastoji od ili uključuje jedan ili više antraciklina. Primeri uključuju, bez ograničenja, 5-FU, epirubicin i ciklofosfamid (FEC); 5-FU, doksorubicin i ciklofosfamid (FAC); doksorubicin i ciklofosfamid (AC); epirubicin i ciklofosfamid (EC); doksorubicin i ciklofosfamid (ddAC), i slično.
[0121] Za potrebe ovde, „hemoterapija zasnovana na karboplatinu“ se odnosi na režim hemoterapije koji se sastoji od ili uključuje jedan ili više karboplatina. Primer je TCH (docetaksel/TAXOL<®>, karboplatin i trastuzumab/HERCEPTIN<®>).
[0122] „Inhibitor aromataze“ inhibira enzim aromatazu, koji reguliše proizvodnju estrogena u nadbubrežnim žlezdama. Primeri inhibitora aromataze uključuju: 4(5)-imidazole, aminoglutetimid, MEGASE<®>megestrol acetat, AROMASIN<®>eksemestan, formestanie, fadrozol, RIVISOR<®>vorozole, FEMARA<®>letrozol i ARIMIDEX<®>anastrozol. Inhibitor aromataze ovde može biti letrozol ili anastrozol.
[0123] „Antimetabolit hemoterapija“ je upotreba agensa koji je strukturno sličan metabolitu, ali ga telo ne može koristiti na produktivan način. Mnoge antimetabolitne hemoterapija ometaju proizvodnju nukleinskih kiselina, RNK i DNK. Primeri antimetabolitnih hemoterapeutskih agenasa uključuju gemcitabin (GEMZAR<®>), 5-fluorouracil (5-FU), kapecitabin (XELODA<™>), 6-merkaptopurin, metotreksat, 6-tioguanin, pemetreksed, raltitreksed, arabinozilcitozin ARA-C citarabin (CYTOSAR-U<®>), dakarbazin (DTIC-DOME<®>), azocitozin, deoksicitozin, piridmiden, fludarabin (FLUDARA<®>), kladrabin, 2-deoksi-D-glukozu itd.
[0124] Pod rakom „otpornim na hemoterapiju“ podrazumeva se da je stanje pacijenta sa rakom napredovalo dok je primao režim hemoterapije (tj. pacijent je „refraktoran na hemoterapiju“), ili je stanje pacijenta napredovalo u roku od 12 meseci (na primer, u roku od 6 meseci) nakon završetka režima hemoterapije.
[0125] Izraz „platina“ se ovde koristi da se odnosi na hemoterapiju zasnovanu na platini, uključujući, bez ograničenja, cisplatin, karboplatin i oksaliplatin.
[0126] Izraz „fluoropirimidin“ se ovde koristi da se odnosi na antimetabolitsku hemoterapiju, uključujući, bez ograničenja, kapecitabin, floksuridin i fluorouracil (5-FU).
[0127] U kontekstu predmetnog pronalaska za koji se traži, „hemoterapija“ se bira između bilo čega od:
1
a) 5-fluorouracil epirubicin ciklofosfamid ili 5-fluorouracil doksorubicin ciklofosfamid, gde hemoterapija dalje obuhvata primenu docetaksela ili paklitaksela; ili
b) doksorubicin ciklofosfamid ili epirubicin ciklofosfamid, gde hemoterapija dalje obuhvata primenu docetaksela ili paklitaksela; ili
c) docetaksel karboplatin, kako je definisano u patentnim zahtevima.
[0128] U jednom otelotvorenju, hemoterapija obuhvata primenu 5-fluorouracil epirubicin ili doksorubicin ciklofosfamid, što dalje obuhvata primenu docetaksela i/ili paklitaksela. U drugom otelotvorenju, hemoterapija obuhvata primenu doksorubicina ili epirubicin ciklofosfamid, što dalje obuhvata primenu docetaksela i/ili paklitaksela.
[0129] „Fiksna“ ili „ravna“ doza terapeutskog agensa ovde se odnosi na dozu koja se primenjuje ljudskom pacijentu bez obzira na težinu (WT) ili površinu tela (BSA) pacijenta. Fiksna ili ravna doza se stoga ne pruža kao doza mg/kg ili mg/m<2>doza, već kao apsolutna količina terapeutskog agensa.
[0130] „Početna“ doza ovde generalno obuhvata početnu dozu terapeutskog agensa primenjenog pacijentu, i praćena je jednom ili više doza održavanja. Generalno, primenjuje se jedna početna doza, ali se ovde razmatraju višestruke početne doze. Obično, količina primenjenih početnih doza premašuje količinu primenjenih doza održavanja i/ili se početna doza primenjuje češće od doza održavanja, kako bi se postigla željena stabilna koncentracija terapeutskog agensa ranije nego što se može postići uz dozu održavanja.
[0131] Doza „održavanja“ ovde se odnosi na jednu ili više doza terapeutskog agensa koje se primenjuje pacijentu tokom perioda tretmana. Obično se doze održavanja daju u razmaknutim intervalima tretmana, kao što je otprilike svake nedelje, otprilike svake 2 nedelje, otprilike svake 3 nedelje ili otprilike svake 4 nedelje, poželjno svake 3 nedelje.
[0132] „Intravenska“ primena se odnosi na primenu leka (npr. trastuzumaba i/ili pertuzumaba i/ili hemoterapije) u venu pacijenta, npr. infuzijom (sporo terapijsko uvođenje u venu).
[0133] „Potkožna“ primena se odnosi na primenu leka (npr. trastuzumab i/ili pertuzumab i/ili hemoterapija) ispod kože pacijenta.
[0134] „Infuzija“ ili „infuziranje“ se odnosi na unošenje rastvora koji sadrži lek u telo kroz venu u terapeutske svrhe. Generalno, ovo se postiže putem intravenske (IV) vrećice.
[0135] „Intravenska vrećica“ ili „IV vrećica“ je vrećica koja može držati rastvor koji se može primeniti putem vene pacijenta. Rastvor može biti fiziološki rastvor (npr. oko 0,9% ili oko 0,45% NaCl). Opciono, IV vrećica se formira od poliolefina ili polivinil hlorida.
[0136] Pod „zajedničkom primenom“ podrazumeva se intravenska primena dva (ili više) lekova tokom iste primene, umesto uzastopne infuzije dva ili više lekova. Generalno, ovo će uključivati kombinovanje dva (ili više) leka u istu IV vrećicu pre njihove istovremene primene.
[0137] „Srčana toksičnost“ se odnosi na bilo koji toksični neželjeni efekat koji je rezultat primene leka ili kombinacije lekova. Kardijalna toksičnost se može proceniti na osnovu jednog ili više od: incidencija simptomatske sistolne disfunkcije leve komore (LVSD) ili kongestivne srčane insuficijencije (CHF), ili smanjenja ejekcionog fragmenta leve komore (LVEF).
[0138] Fraza „bez povećanja srčane toksičnosti“ za kombinaciju lekova uključujući pertuzumab odnosi se na incidencu srčane toksičnosti koja je jednaka ili manja od one koja je primećena kod pacijenata koji su tretirani drugim lekovima osim pertuzumaba u kombinaciji lekova (npr. jednaka ili manja od one koja je rezultat primena trastuzumaba i hemoterapije, npr. docetaksel).
[0139] „Bočica“ je posuda pogodna za držanje tečnog ili liofilizovanog preparata.
[0140] „Umetak u pakovanju“ je letak koji se, po nalogu Food and Drug Administration (FDA) ili drugog regulatornog tela, mora staviti u pakovanje svakog leka na recept. Letak uglavnom uključuje zaštitni znak leka, njegov generički naziv i mehanizam delovanja; navodi njegove indikacije, kontraindikacije, upozorenja, mere predostrožnosti, neželjena dejstva i oblike doziranja; i uključuje uputstva za preporučenu dozu, vreme i način primene.
[0141] Izraz „podaci o sigurnosti“ odnosi se na podatke dobijene u kontrolisanom kliničkom ispitivanju koji pokazuju prevalenciju i ozbiljnost neželjenih događaja kako bi se korisnik usmeravao u pogledu sigurnosti leka, uključujući uputstva o tome kako da se prate i spreče neželjene reakcije na lek. Tabela 3 i Tabela 4
1
ovde pružaju podatke o sigurnosti za pertuzumab. Sigurnosni podaci obuhvataju bilo koji jedan ili više (npr. dva, tri, četiri ili više) najčešćih neželjenih događaja (AE) ili neželjenih reakcija (ADR) u Tabelama 3 i 4. Na primer, podaci o sigurnosti sadrže informacije o neutropeniji, febrilnoj neutropeniji, dijareji i/ili srčanoj toksičnosti kao što je ovde obelodanjeno.
[0142] „Podaci o efikasnosti“ se odnose na podatke dobijene u kontrolisanom kliničkom ispitivanju koji pokazuju da lek efikasno tretira bolest, kao što je rak.
[0143] Pod „stabilnom mešavinom“ kada se misli na mešavinu dva ili više lekova, kao što su pertuzumab i trastuzumab, znači da svaki od lekova u smeši u suštini zadržava svoju fizičku i hemijsku stabilnost u smeši kako je procenjeno jednim ili više analitičkih testova. Primeri analitičkih testova za ovu svrhu uključuju: boju, izgled i bistrinu (CAC), analizu koncentracije i zamućenosti, analizu čestica, hromatografiju isključenja veličine (SEC), hromatografiju sa izmenom jona (IEC), elektroforezu kapilarne zone (CZE), kapilarnu sliku izoelektrično fokusiranje (iCIEF) i test potencije.
[0144] Lek koji se primenjuje „istovremeno“ sa jednim ili više drugih lekova primenjuje se tokom istog ciklusa tretmana, istog dana tretmana kao i jedan ili više drugih lekova, i, opciono, istovremeno sa jednim ili više drugih lekova. droge. Na primer, za terapije raka koje se primenjuju svake 3 nedelje, svaki od lekova koji se primenjuju istovremeno se primenjuju prvog dana ciklusa od 3 nedelje.
II. Sastavi antitela i hemoterapije
[0145] HER2 antigen koji se koristi za proizvodnju antitela može biti, na primer, rastvorljivi oblik ekstracelularnog domena HER2 receptora ili njegovog dela, koji sadrži željeni epitop. Alternativno, ćelije koje eksprimiraju HER2 na svojoj ćelijskoj površini (npr. NIH-3T3 ćelije transformisane da prekomerno eksprimiraju HER2; ili ćelijska linija raka kao što su SK-BR-3 ćelije, pogledati Stancovski i dr. PNAS (USA) 88:8691-8695 (1991)) mogu se koristiti za stvaranje antitela. Drugi oblici HER2 receptora korisni za generisanje antitela biće očigledni stručnjacima.
[0146] Različiti postupci za pravljenje monoklonskih antitela ovde dostupni su u struci. Na primer, monoklonska antitela se mogu napraviti korišćenjem hibridomskog postupka koji je najpre opisan kod Kohler i dr., Nature, 256:495 (1975), by recombinant DNA methods (SAD patent br.4,816,567).
[0147] Anti-HER2 antitela koja se koriste u skladu sa predmetnim pronalaskom, trastuzumab i pertuzumab, su komercijalno dostupni.
(i) Humanizovana antitela
[0148] Postupci za humanizaciju neljudskih antitela opisani su u struci. Poželjno, humanizovano antitelo ima jedan ili više aminokiselinskih ostataka uvedenih u njega iz izvora koji nije čovek. Ovi ostaci aminokiselina koji nisu ljudski se često nazivaju „uvezenim“ ostacima, koji se obično uzimaju iz „uvezenog“ varijabilnog domena. Humanizacija se u suštini može izvršiti po postupku Wintera i saradnika (Jones i dr., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann i dr., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen i dr., Science, 239: 1534-1536 (1988)), zamenom sekvenci hipervarijabilnog regiona za odgovarajuće sekvence ljudskog antitela. Shodno tome, takva „humanizovana“ antitela su himerna antitela (SAD patent br.4,816,567) gde je značajno manje od netaknutog ljudskog varijabilnog domena zamenjeno odgovarajućom sekvencom iz vrste koja nije čovek. U praksi, humanizovana antitela su tipično ljudska antitela u kojima su neki ostaci hipervarijabilnog regiona i verovatno neki FR ostaci supstituisani ostacima sa analognih mesta u antitelima glodara.
[0149] Izbor ljudskih varijabilnih domena, lakih i teških, koji će se koristiti u stvaranju humanizovanih antitela veoma je važan za smanjenje antigenosti. Prema takozvanom postupku „najbolje uklapanje", sekvenca varijabilnog domena antitela glodara se ispituje u odnosu na čitavu biblioteku poznatih sekvenci ljudskog varijabilnog domena. Ljudska sekvenca koja je najbliža sekvenci glodara se tada prihvata kao ljudski okvirni region (FR) za humanizovano antitelo (Sims i dr., J. Immunol., 151:2296 (1993); Chothia i dr., J. Mol. Biol., 196:901 (1987)). Drugi postupak koristi određeni okvirni region izveden iz konsenzus sekvence svih ljudskih antitela određene podgrupe lakih ili teških lanaca. Isti okvir se može koristiti za nekoliko različitih humanizovanih antitela (Carter i dr., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta i dr., J. Immunol., 151:2623 (1993)).
[0150] Dalje je važno da se antitela humanizuju uz zadržavanje visokog afiniteta za antigen i druga povoljna biološka svojstva. Kako bi se postigao ovaj cilj, prema poželjnom postupku, humanizovana antitela se pripremaju procesom analize roditeljskih sekvenci i različitih konceptualnih humanizovanih proizvoda korišćenjem trodimenzionalnih modela roditeljskih i humanizovanih sekvenci. Trodimenzionalni modeli
1
imunoglobulina su uobičajeno dostupni i poznati su stručnjacima. Dostupni su kompjuterski programi koji ilustruju i prikazuju verovatne trodimenzionalne konformacione strukture odabranih kandidatskih sekvenci imunoglobulina. Ispitivanje ovih prikaza dozvoljava analizu verovatne uloge ostataka u funkcionisanju sekvence kandidata imunoglobulina, tj. analiza ostataka koji utiču na sposobnost kandidata imunoglobulina da veže svoj antigen. Na ovaj način, FR ostaci se mogu odabrati i kombinovati iz sekvenci primaoca i uvoza tako da se postigne željena karakteristika antitela, kao što je povećan afinitet za ciljane antigene. Generalno, ostaci hipervarijabilnog regiona su direktno i najbitnije uključeni u uticaj na vezivanje antigena.
[0151] SAD patent br.6,949,245 opisuje proizvodnju primera humanizovanih HER2 antitela koja vezuju HER2 i blokiraju aktivaciju liganda HER receptora.
[0152] Humanizovana HER2 antitela posebno uključuju trastuzumab kao što je opisano u Tabeli 3 SAD patenta 5,821,337 kako je ovde definisano; i humanizovana 2C4 antitela kao što je pertuzumab kako je ovde opisano i definisano.
[0153] Humanizovana antitela ovde mogu, na primer, da sadrže ostatke neljudskog hipervarijabilnog regiona ugrađene u ljudski varijabilni teški domen i mogu dalje da sadrže supstituciju okvirnog regiona (FR) na položaju izabranom iz grupe koju čine 69H, 71H i 73H koristeći sistem numerisanja varijabilnog domena utvrđen kod Kabat i dr., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). Humanizovano antitelo može da sadrži FR supstitucije na dva ili na svim položajima 69H, 71H i 73H.
[0154] Primer humanizovanog antitela od interesa ovde sadrži ostatke koji određuju komplementarnost varijabilnog teškog domena GFTFTDYTMX (SEQ ID NO: 17), gde je X poželjno D ili S;
DVNPNSGGSIYNQRFKG (SEQ ID NO: 18); i/ili NLGPSFYFDY (SEQ ID NO: 19), opciono sadrži aminokiselinske modifikacije tih CDR ostataka, npr. gde modifikacije u suštini održavaju ili poboljšavaju afinitet antitela. Takve varijante antitela mogu biti pripremljene sazrevanjem afiniteta, npr., kao što je opisano u nastavku.
[0155] Humanizovano antitelo može da sadrži ostatke koji određuju komplementarnost lakog domena KASQDVSIGVA (SEQ ID NO:20); SASYX<1>X<2>X<3>, gde X<1>poželjno predstavlja R ili L, X<2>poželjno predstavlja Y ili E, i X<3>poželjno predstavlja T ili S (SEQ ID NO: 21); i/ili QQYYIYPYT (SEQ ID NO:22), npr. pored onih CDR ostataka varijabilnog teškog domena u prethodnom paragrafu. Takva humanizovana antitela opciono sadrže modifikacije aminokiselina CDR ostataka iznad, npr. gde modifikacije u suštini održavaju ili poboljšavaju afinitet antitela. Na primer, varijanta antitela od interesa može imati od oko jedne do oko sedam ili oko pet supstitucija aminokiselina u gornjim varijabilnim lakim CDR sekvencama. Takve varijante antitela se mogu pripremiti sazrevanjem afiniteta, npr., kao što je opisano u nastavku.
[0156] Ovde su takođe obelodanjena, ali nisu obuhvaćena patentnim zahtevima, afinitetno zrela antitela koja vezuju HER2. Roditeljsko antitelo može biti ljudsko antitelo ili humanizovano antitelo, npr., ono koje sadrži varijabilne lake i/ili varijabilne teške sekvence SEQ ID NO.7 i 8, respektivno (tj. koje sadrži VL i/ili VH pertuzumaba). Afinitetno zrela varijanta pertuzumaba se poželjno vezuje za HER2 receptor sa afinitetom boljim od afiniteta mišjeg 2C4 ili pertuzumaba (npr. od oko dva ili oko četiri puta, do oko 100 ili oko 1000 puta poboljšan afinitet, npr. kao što je procenjeno korišćenjem ELISA HER2-ekstracelularnog domena (ECD). Primeri varijabilnih teških CDR ostataka za supstituciju uključuju H28, H30, H34, H35, H64, H96, H99 ili kombinacije dva ili više (npr. dva, tri, četiri, pet, šest ili sedam ovih ostataka). Primeri varijabilnih lakih CDR ostataka za izmenu uključuju L28, L50, L53, L56, L91, L92, L93, L94, L96, L97 ili kombinacije dva ili više (npr. dva do tri, četiri, pet ili do desetak ovih ostataka).
[0157] Humanizacija mišjeg 4D5 antitela za generisanje njegovih humanizovanih varijanti, uključujući trastuzumab, opisana je u SAD patentima br.5,821,337, 6,054,297, 6,407,213, 6,639,055, 6,719,971, i 6,800,738, kao i kod Carter i dr. PNAS (USA), 89:4285-4289 (1992). HuMAb4D5-8 (trastuzumab) je vezao HER2 antigen 3 puta čvršće od mišjeg 4D5 antitela i imao je sekundarnu imunološku funkciju (ADCC) što je omogućilo usmerenu citotoksičnu aktivnost humanizovanog antitela u prisustvu ljudskih efektorskih ćelija. HuMAb4D5-8 je sadržao varijabilne lake (VL) CDR ostatke ugrađene u VLκ podgrupu I konsenzus okvir, i varijabilne teške (VH) CDR ostatke ugrađene u VHpodgrupu III konsenzus okvira. Antitelo je dalje sadržalo supstitucije okvirnog regiona (FR) kao položaje: 71, 73, 78 i 93 od VH(Kabat numeracija FR ostataka; i FR supstitucija na položaju 66 od VL(Kabat numeracija FR ostataka). Trastuzumab obuhvata ne-A alotipski ljudski γ 1 Fc region.
[0158] Razmatrani su različiti oblici humanizovanog antitela ili antitela zrelog afiniteta. Na primer,
1
humanizovano antitelo ili antitelo sa zrelim afinitetom može biti fragment antitela. Alternativno, humanizovano antitelo ili antitelo sa zrelim afinitetom može biti netaknuto antitelo, kao što je netaknuto IgG1 antitelo.
(ii) Sastavi pertuzumaba
[0159] Ovde opisan sastav antitela HER2 može da sadrži mešavinu antitela glavne vrste pertuzumaba i jedne ili više njihovih varijanti. Ovde je opisano antitelo glavne vrste pertuzumaba koje sadrži varijabilne lake i varijabilne teške aminokiselinske sekvence u SEQ ID NO.5 i 6, i najpoželjnije koje sadrži aminokiselinsku sekvencu lakog lanca SEQ ID NO.11 i aminokiselinsku sekvencu teškog lanca SEQ ID NO.12 (uključujući deamidirane i/ili oksidovane varijante tih sekvenci). Sastav može da sadrži mešavinu glavne vrste pertuzumab antitela i njegovu varijantu aminokiselinske sekvence koja sadrži amino-terminalni vodeći nastavak. Poželjno, amino-terminalni vodeći nastavak je na lakom lancu varijante antitela (npr. na jednom ili dva laka lanca varijante antitela). Glavna vrsta HER2 antitela ili varijanta antitela može biti antitelo pune dužine ili fragment antitela (npr. Fab od F(ab=)2 fragmenata), ali poželjno je da su oba antitela pune dužine. Varijanta antitela ovde može da sadrži amino-terminalni vodeći nastavak na bilo kom ili više njihovih teških ili lakih lanaca. Poželjno, amino-terminalni vodeći nastavak je na jednom ili dva laka lanca antitela. Aminoterminalni vodeći nastavak poželjno sadrži ili se sastoji od VHS-. Prisustvo amino-terminalnog vodećeg nastavka u sastavu može se otkriti različitim analitičkim tehnikama uključujući, ali ne ograničavajući se na, analizu N-terminalne sekvence, test heterogenosti naelektrisanja (na primer, hromatografija katjonske izmene ili elektroforeza kapilarne zone), masenu spektrometriju itd. Količina varijante antitela u sastavu generalno se kreće od količine koja predstavlja granicu detekcije bilo kog testa (poželjno analize N-terminalne sekvence) koja se koristi za detektovanje varijante do količine manje od količine antitela glavne vrste. Generalno, oko 20% ili manje (npr. od oko 1% do oko 15%, na primer od 5% do oko 15%) molekula antitela u sastavu sadrži amino-terminalni vodeći nastavak. Takve procentualne količine se poželjno određuju korišćenjem kvantitativne analize N-terminalne sekvence ili analize katjonske razmene (poželjno korišćenjem kolone visoke rezolucije i slabe izmene katjona, kao što je PROPAC WCX-10<™>kolona za izmenu katjona). Osim varijante amino-terminalnog vodećeg nastavka, razmatraju se dalje promene aminokiselinske sekvence antitela i/ili varijante glavne vrste, uključujući, ali ne ograničavajući se na antitelo koje sadrži C-terminalni lizinski ostatak na jednom ili oba svoja teška lanca, i varijanta deamidiranih antitela itd.
[0160] Štaviše, antitelo ili varijanta glavne vrste mogu dalje da sadrže varijacije glikozilacije, čiji neograničavajući primeri uključuju antitelo koje sadrži G1 ili G2 oligosaharidnu strukturu vezanu za njegov Fc region, antitelo koje sadrži ugljenohidratni deo vezan za njegov laki lanac (npr. jedan ili dva dela ugljenih hidrata, kao što su glukoza ili galaktoza, vezana za jedan ili dva laka lanca antitela, na primer vezana za jedan ili više lizinskih ostataka), antitelo koje sadrži jedan ili dva neglikozilovana teška lanca, ili antitelo koje sadrži sijalidovan oligosaharid vezan za jedan ili dva svoja teška lanca itd.
[0161] Sastav se može dobiti iz genetski modifikovane ćelijske linije, npr. ćelijska linija jajnika kineskog hrčka (CHO) koja eksprimira HER2 antitelo, ili se može pripremiti sintezom peptida.
[0162] Za više informacija o primernim sastavima pertuzumaba, pogledati SAD patente br.7,560,111 i 7,879,325 kao i US 2009/0202546A1.
(iii) Sastavi trastuzumaba
[0163] Sastav trastuzumaba generalno sadrži mešavinu antitela glavne vrste (koje sadrži sekvence lakog i teškog lanca SEQ ID NO: 13 i 14, respektivno), i njegove varijante oblika, posebno kisele varijante (uključujući deamidirane varijante). Poželjno, količina takvih kiselih varijanti u sastavu je manja od oko 25%, ili manja od oko 20%, ili manja od oko 15%. pogledati, SAD patent br.6,339,142. Takođe pogledati, Harris i dr., J. Chromatography, B 752:233-245 (2001) u vezi sa oblicima trastuzumaba koji se mogu rastvoriti hromatografijom sa izmenom katjona, uključujući Peak A (Asn30 deamidovan do Asp u oba laka lanca); Peak B (Asn55 deamidovan do izoAsp u jednom teškom lancu); Peak 1 (Asn30 deamidovan do Asp u jednom lakom lancu); Peak 2 (Asn30 deamidovan do Asp u jednom lakom lancu, i Asp102 izomerizovan do izoAsp u jednom teškom lancu); Peak 3 (glavni peak oblik, ili glavna vrsta antitela); Peak 4 (Asp102 izomerizovan do izoAsp u jednom teškom lancu); i Peak C (Asp 102 sukcinimid (Asu) u jednom teškom lancu). Takve varijante oblika i sastavi su uključeni u pronalazak ovde.
(iv) Hemoterapija
[0164] Standardna hemoterapija za tretman HER2-pozitivnog ranog raka dojke (eBC) uključuje, bez
1
ograničenja, hemoterapije koje sadrže antraciklin i hemoterapije koje ne sadrže antraciklin, kao što je tretman sa jednim ili više od doksorubicina, epirubicina, 5-fluorouracila epirubicin, doksorubicina ciklofosfamid i taksana (npr. docetaksel ili paklitaksel). Hemoterapija koja se koristi u skladu sa predmetnim pronalaskom je definisana u patentnim zahtevima i posebno uključuje 1) 3-4 ciklusa (q3w) 5-fluorouracil epirubicin ili doksorubicin ciklofosfamid nakon čega slede 4 ciklusa (q3w) docetaksela ili 12 nedelja ciklusa paklitaksela.2) 4 ciklusa (q3w) doksorubicina ili epirubicin ciklofosfamid nakon čega slede 4 ciklusa (q3w) docetaksela ili 12 nedelja ciklusa paklitaksela i 3) (hemoterapija koja ne sadrži antraciklin) 6 ciklusa (q3w) docetaksela karboplatin kao što je opisano u Primeru 1. Lekovi koji se koriste u različitim standardnim režimima hemoterapije su komercijalno dostupni i primenjuju se u skladu sa lokalnim informacijama o prepisivanju i kao što je opisano u Primeru 1.
III. Odabir pacijenata za terapiju
[0165] Detektovanje HER2 se može koristiti za odabir pacijenata za tretman u skladu sa predmetnim pronalaskom. Nekoliko komercijalnih testova koje je odobrila FDA je dostupno za identifikaciju HER2-pozitivnih pacijenata sa rakom. Ovi postupci uključuju HERCEPTEST<®>(Dako) i PATHWAY<®>HER2 (imunohistohemijski (IHC) testovi) i PathVysion<®>i HER2 FISH pharmDx<™>(FISH testovi). Korisnici bi trebalo da pogledaju umetke u pakovanju specifičnih kompleta za analizu za informacije o validaciji i performansama svakog testa.
[0166] Na primer, prekomerno eksprimiranje HER2 može biti analizirano pomoću IHC, npr. koristeći HERCEPTEST<®>(Dako). Sekcije tkiva ugrađene u parafin iz biopsije tumora mogu biti podvrgnute IHC testu i može im se dodeliti kriterijum intenziteta bojenja HER2 proteina kao što sledi:
Ocena 0 nije primećeno bojenje ili je primećeno bojenje membrane u manje od 10% tumorskih ćelija. Ocena 1+ slabo/jedva primetno bojenje membrane je detektovano u više od 10% tumorskih ćelija. Ćelije su obojene samo u delu njihove membrane.
Ocena 2+ slabo do umereno potpuno bojenje membrane primećeno je u više od 10% tumorskih ćelija. Ocena 3+ umereno do jako potpuno bojenje membrane primećeno je u više od 10% tumorskih ćelija.
[0167] Oni tumori sa 0 ili 1+ ocenom za procenu prekomernog eksprimiranja HER2 mogu se okarakterisati kao HER2-negativni, dok se oni tumori sa 2+ ili 3+ ocenama mogu okarakterisati kao HER2-pozitivni.
[0168] Tumori koji prekomerno eksprimiraju HER2 mogu se oceniti imunohistohemijskim rezultatima koji odgovaraju broju kopija HER2 molekula eksprimiranih po ćeliji, i mogu se odrediti biohemijski:
0 = 0-10.000 kopija/ćelija
1+ = barem oko 200.000 kopija/ćelija,
2+ = barem oko 500.000 kopija/ćelija,
3+ = barem oko 2.000.000 kopija/ćelija.
[0169] Prekomerno eksprimiranje HER2 na nivou 3+, što dovodi do ligand-nezavisne aktivacije tirozin kinaze (Hudziak i dr., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:7159-7163 (1987)), javlja se u približno 30% raka dojke, i kod ovih pacijenata, preživljavanje bez recidiva i ukupno preživljavanje su smanjeni (Slamon i dr., Science, 244:707-712 (1989); Slamon i dr., Science, 235: 177-182 (1987)).
[0170] Prisustvo prekomernog eksprimiranja HER2 proteina i amplifikacije gena su u velikoj korelaciji, stoga, alternativno ili dodatno, in situ hibridizacija (ISH), npr. fluorescentna in situ hibridizacija (FISH), testovi za detektovanje amplifikacije gena mogu se takođe koristiti za odabir pacijenata odgovarajućih za tretman u skladu sa predmetnim pronalaskom. FISH testovi kao što je INFORM<™>(prodaje se od strane Ventana, Arizona) ili PathVysion<®>(Vysis, Illinois) mogu se izvesti na tumorskom tkivu fiksiranom sa formalinom, parafinom ugrađenom u tumorsko tkivo kako bi se odredio stepen (ako postoji) HER2 amplifikacije u tumoru.
[0171] Najčešće, HER2-pozitivan status se potvrđuje korišćenjem arhivskog tumorskog tkiva ugrađenog u parafin, korišćenjem bilo kog od prethodnih postupaka.
[0172] Poželjno, HER2-pozitivni pacijenti koji imaju 2+ ili 3+ IHC skor ili koji su FISH ili ISH pozitivni se biraju za tretman u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0173] Takođe pogledati SAD patent br.7,981,418 za alternativne testove za skrining pacijenata za terapiju
2
pertuzumabom, i Primere.
IV. Farmaceutske formulacije
[0174] Terapeutske formulacije HER2 antitela koje se koriste u skladu sa predmetnim pronalaskom pripremaju se za skladištenje mešanjem antitela željenog stepena čistoće sa opcionim farmaceutski prihvatljivim nosačima, ekscipijentima ili stabilizatorima (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)), uglavnom u obliku liofilizovanih formulacija ili vodenih rastvora. Takođe se razmatraju kristali antitela (pogledati SAD patentnu prijavu 2002/0136719). Prihvatljivi nosači, ekscipijenti ili stabilizatori su netoksični za primaoce u korišćenim dozama i koncentracijama, i uključuju pufere kao što su fosfat, citrat i druge organske kiseline; antioksidanse uključujući askorbinsku kiselinu i metionin; konzervanse (kao što su oktadecildimetilbenzil amonijum hlorid; heksametonijum hlorid; benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid; fenol, butil ili benzil alkohol; alkil parabene kao što su metil ili propil paraben; katehol; resortaneksol; cikloh3-penksol; i cikloh3-penksol); polipeptide male molekularne težine (manje od oko 10 ostataka); proteine, kao što su serumski albumin, želatin ili imunoglobulini; hidrofilne polimere kao što je polivinilpirolidon; aminokiseline kao što su glicin, glutamin, asparagin, histidin, arginin ili lizin; monosaharide, disaharide i druge ugljene hidrati uključujući glukozu, manozu ili dekstrine; helatne agense kao što je EDTA; šećere kao što su saharoza, manitol, trehaloza ili sorbitol; kontrajone koji stvaraju soli kao što je natrijum; metalne komplekse (npr. Zn-proteinski kompleksi); i/ili nejonske površinski aktivne materije kao što su TWEEN<™>, PLURONICS<™>ili polietilen glikol (PEG). Formulacije liofilizovanih antitela su opisane u WO 97/04801.
[0175] Formulacije liofilizovanih antitela su opisane u SAD patentnima br.6,267,958, 6,685,940 i 6,821,515.
[0176] U jednom otelotvorenju, formulacija trastuzumaba je sterilni, beli do bledo žuti liofilizovani prah bez konzervansa za intravensku (IV) primenu, koji sadrži 440 mg trastuzumaba, 400 mg alfaα,α-trehaloza dehidrata, 9,9 mg L-histidin-HCl, 6.4 mg L-histidina i 1,8 mg polisorbata 20, USP. Rekonstitucija 20 mL bakteriostatske vode za injekcije (BVFI), koja sadrži 1,1% benzil alkohola kao konzervans, pruža višedozni rastvor koji sadrži 21 mg/mL trastuzumaba, sa pH od približno 6,0. Za više detalja, pogledati informacije o prepisivanju trastuzumaba.
[0177] U drugom otelotvorenju, formulacija trastuzumaba, npr. pogodna za potkožnu primenu, obelodanjena je u SAD patentu br.9,345,661. Ova formulacija sadrži
(a) oko 100 do oko 150 mg/ml trastuzumaba;
(b) oko 1 do oko 50 mM puferskog agensa koji pruža pH od 5,5 ± 2,0;
(c) oko 150 do oko 250 mM α,α-trehaloza dihidrata ili saharoze kao prvog stabilizatora i oko 5 do oko 15 mM metionina kao drugog stabilizatora;
(d) oko 0,01 do oko 0,08% nejonskog surfaktanta; i
(e) oko 1.000 do 16.000 U/ml najmanje jednog enzima hijaluronidaze.
[0178] U jednom otelotvorenju, formulacija pertuzumaba za terapeutsku upotrebu sadrži 30 mg/mL pertuzumaba u 20 mM histidin acetata, 120 mM saharoze, 0,02% polisorbata 20, na pH 6,0. Alternativna formulacija pertuzumaba sadrži 25 mg/mL pertuzumaba, 10 mM histidin-HCl pufera, 240 mM saharoze, 0,02% polisorbata 20, pH 6,0.
[0179] U drugom otelotvorenju, formulacija pertuzumaba za terapeutsku upotrebu je pogodna za potkožnu primenu i sadrži 600 mg pertuzumaba u koncentraciji od 60 mg/ml, 600 mg trastuzumaba u koncentraciji od 60 mg/ml, 1,000 U/mL rHuPH20, 20 mM His-HCl pH 5,5, 105 mM trehaloze, 100 mM saharoze, 0,04% polisorbata 20, 10 mM metionina i sterilne vode za injekcije do ukupne zapremine od 10 ml, koja može biti sadržana u bočici od 15 ml.
[0180] U daljem otelotvorenju, formulacija pertuzumaba za terapeutsku upotrebu je pogodna za potkožnu primenu i sadrži 1.200 mg pertuzumaba u koncentraciji od 80 mg/ml, 600 mg trastuzumaba u koncentraciji od 40 mg/ml, 1.000 U/mL rHuPH20, 20 mM His-HCl pH 5,5, 70 mM trehaloze, 133 mM saharoze, 0,04% polisorbata 20, 10 mM metionina i sterilne vode za injekcije do ukupne zapremine od 15 ml, koja može biti sadržana u bočici od 20 ml.
[0181] U još jednom otelotvorenju, ko-formulacija pertuzumaba i trastuzumaba, npr. pogodna za potkožnu primenu obuhvata jednu fiksnu dozu od oko 600 mg pertuzumaba i jednu fiksnu dozu od oko 600 mg trastuzumaba, ili jednu fiksnu dozu od oko 1200 mg pertuzumaba i jednu fiksnu dozu od oko 600 mg trastuzumaba, i enzim hijaluronidaze, kao što je rekombinantna ljudska hijaluronidaza (rHuPH20), u količini dovoljnoj da dovede do povećanja disperzije pertuzumaba i trastuzumaba sadržanih u istoj tečnoj formulaciji tokom potkožne primene, kao što je u koncentraciji od najmanje oko 600 U/mL, ili u koncentraciji između oko 600 U/ml i oko 2000 U/ml, npr. u koncentraciji od oko 1.000 U/mL.
[0182] U daljim otelotvorenjima, ko-formulacija pertuzumaba i trastuzumaba, npr. pogodna za potkožnu primenu, sadrži:
600 mg pertuzumaba u koncentraciji od 60 mg/ml, 600 mg trastuzumaba u koncentraciji od 60 mg/ml, 1,000 U/mL rHuPH20, 20 mM His-HCl pH 5,5, 105 mM, 100 mM trehaloze, 100 mM saharoze, 0,04% polisorbata 20, 10 mM metionina i sterilnu vodu za injekcije do ukupne zapremine od 10 ml, ili 1.200 mg pertuzumaba u koncentraciji od 80 mg/ml, 600 mg trastuzumaba u koncentraciji od 40 mg/ml, 1.000 U/mL rHuPH20, 20 mM His-HCl pH 5,5, 70 mM trehaloze, 133 mM saharoze, 0.04% polisorbata 20, 10 mM metionina i sterilnu vodu za injekcije do ukupne zapremine od 15 ml.
[0183] Formulacija placeba korišćena u kliničkim ispitivanjima opisanim u Primerima je ekvivalentna pertuzumabu, bez aktivnog agensa.
[0184] Formulacija ovde može takođe da sadrži više od jednog aktivnog jedinjenja po potrebi za određenu indikaciju koja se tretira, poželjno je ona sa komplementarnim aktivnostima koje ne utiču negativno jedna na drugu. Različiti lekovi koji se mogu kombinovati sa inhibitorom HER dimerizacije opisani su u odeljku o postupcima u nastavku. Takvi molekuli su prikladno prisutni u kombinaciji u količinama koje su efikasne za predviđenu svrhu.
[0185] Formulacije koje se koriste za in vivo primenu moraju biti sterilne. Ovo se lako postiže filtriranjem kroz sterilne filtracione membrane.
V. Medicinska upotreba
[0186] Pronalazak se odnosi na pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku za smanjenje rizika od ponovnog pojavljivanja invazivnog raka dojke ili smrti za pacijente sa dijagnozom HER2-pozitivnog ranog raka dojke (eBC) u poređenju sa primenom trastruzumaba i hemoterapije, bez pertuzumaba, kako je definisano u patentnim zahtevima.
[0187] U jednom otelotvorenju, pacijentima koji su tretirani u skladu sa predmetnim pronalaskom dijagnostikovan je HER2-pozitivan rak dojke sa negativnim hormonskim receptorima.
[0188] U jednom otelotvorenju, pertuzumab, trastuzumab i hemoterapija se primenjuju prema jednom od narednih rasporeda: pertuzumab IV i trastuzumab IV q3w u kombinaciji sa hemoterapijom prema jednom od narednih rasporeda (prema nahođenju lekara): 1) 3-4 ciklusa (q3w) bilo 5-fluorouracil epirubicin ili doksorubicin ciklofosfamid nakon čega slede bilo 4 ciklusa (q3w) (q3w) docetaksela ili 12 nedelja ciklusa paklitaksela; 2) 4 ciklusa (q3w) doksorubicina ili epirubicin ciklofosfamid nakon čega slede bilo 4 ciklusa (q3w) docetaksela ili 12 nedelja ciklusa paklitaksela; 3) (terapija koja ne sadrži antraciklin) 6 ciklusa (q3w) docetaksel karboplatin.
[0189] U jednom otelotvorenju trastuzumab i/ili pertuzumab se primenjuju intravenski. U drugom otelotvorenju, trastuzumab i/ili pertuzumab se primenjuju potkožno (npr. preko ko-formulacije koja uključuje i trastuzumab i pertuzumab koji je pogodan za potkožnu primenu).
[0190] U jednom otelotvorenju pertuzumab iv se primenjuje sa početnom dozom od 840 mg, i zatim 420 mg svake 3 nedelje.
[0191] U jednom otelotvorenju trastuzumab iv se primenjuje sa početnom dozom od 8 mg/mg, i zatim 6 mg/kg svake 3 nedelje.
[0192] U jednom otelotvorenju pertuzumab sc se primenjuje sa početnom dozom od 1200 mg, i zatim 600 mg svake 3 nedelje.
[0193] U jednom otelotvorenju trastuzumab sc se primenjuje sa početnom dozom od 600 mg, i zatim 600 mg svake 3 nedelje.
[0194] Dodatne doze i rasporedi za hemoterapiju koja se koristi za tretman HER2-pozitivnog ranog raka dojke obelodanjeni su u primerima u nastavku, ali su druge doze i rasporedi poznati i razmatrani prema pronalasku ovde.
VI. Depozit bioloških materijala
[0195] Naredne ćelijske linije hibridoma su deponovane kod American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, USA (ATCC):
Oznaka antitela ATCC Br. Datum deponovanja 4D5 ATCC CRL 10463 24. maj 1990.
2C4 ATCC HB-12697 8. april 1999.
TABELA 1
[0196] Dalji detalji pronalaska su ilustrovani narednim neograničavajućim Primerom.
[0197] Spisak skraćenica i definicija pojmova, kako se koriste u celoj specifikaciji, uključujući Primere, dat je u narednoj Tabeli 2.
2
2
PRIMER 1
Studija Faze III pertuzumaba kao dodatka hemoterapiji i trastuzumaba kao adjuvansne terapije kod učesnika sa HER2-pozitivnim primarnim rakom dojke.
Svrha
[0198] Ova randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, dvokraka studija faze III (Adjuvant Pertuzumab and Perception In Initial Therapy of Breast Cancer, APHINITY, NCT01358877) trenutno uključuje 4806 pacijenata, kako bi se procenili sigurnost i efikasnost pertuzumaba kao dodatka hemoterapiji plus trastuzumab kao adjuvansna terapija kod učesnika sa operabilnim HER2-pozitivnim primarnim rakom dojke. Ova studija je sprovedena u saradnji sa Breast International Group (BIG).
Dizajn studije
[0199] Šematski prikaz dizajna studije je prikazan na SLIKAMA 6A, 6B i 6C. Pacijenti uključeni u studiju podvrgnuti su operaciji i nasumično su raspoređeni u jednu od dve grupe tretmana (1:1) kako bi primili: • PERJETA<®>i Herceptin sa šest do osam ciklusa hemoterapije (režim koji sadrži antracikline ili ne sadrži antracikline), praćeno sa PERJETA<®>i HERCEPTIN<®>svake tri nedelje tokom ukupno jedne godine (52 nedelje) tretmana. Konkretno, u ovoj eksperimentalnoj grupi, učesnici dobijaju pertuzumab IV i trastuzumab IV q3w tokom 1 godine tretmana u kombinaciji sa hemoterapijom prema jednom od narednih rasporeda (prema nahođenju istraživača): 1) 3-4 ciklusa (q3w) 5 -fluorouracil epirubicin ili doksorubicin ciklofosfamid nakon čega slede 4 ciklusa (q3w) docetaksela ili 12 nedelja ciklusa paklitaksela.2) 4 ciklusa (q3w) doksorubicina ili epirubicin ciklofosfamid nakon čega slede 4 ciklusa (q3w) docetaksela ili 12 nedelja ciklusa paklitaksela.3) (Terapija bez antraciklina) 6 ciklusa (q3w) docetaksel karboplatin.
• Placebo i HERCEPTIN<®>sa šest do osam ciklusa hemoterapije (režim koji sadrži antracikline ili ne sadrži antracikline), i zatim placebo i Herceptin svake tri nedelje tokom ukupno jedne godine (52 nedelje) tretmana. Konkretno, u ovoj grupi placebo komparatora učesnici primaju placebo IV i trastuzumab IV q3w tokom 1 godine tretmana u kombinaciji sa hemoterapijom prema jednom od narednih rasporeda (prema nahođenju istraživača): 1) 3-4 ciklusa (q3w) 5 -fluorouracil epirubicin ili doksorubicin ciklofosfamid nakon čega slede 4 ciklusa (q3w) docetaksela ili 12 nedelja ciklusa paklitaksela.2) 4 ciklusa (q3w) doksorubicina ili epirubicin ciklofosfamid nakon čega slede 4 ciklusa (q3w) docetaksela ili 12 nedelja ciklusa paklitaksela.3) (Terapija bez antraciklina) 6 ciklusa (q3w) docetaksel karboplatin.
2
• Lek pertuzumab: Učesnici su primili punu dozu pertuzumaba od 840 mg IV u ciklusu 1, i zatim 420 mg IV q3w.
• Lek Trastuzumab: Učesnici su primali trastuzumab u dozi punjenja od 8 miligrama po kilogramu (mg/kg), i zatim 6 mg/kg IV q3w.
• Lek: 5-fluorouracil: Učesnici mogu dobiti 5-fluorouracil 500-600 miligrama po kvadratnom metru (mg/m<2>) IV q3w.
• Lek: Karboplatin: Učesnici mogu da dobiju dozu karboplatina od 6 puta površine ispod krive vremena koncentracije (AUC) (maksimalna doza od 900 mg) IV q3w.
• Lek: Ciklofosfamid: Učesnici mogu dobiti ciklofosfamid 500-600 mg/m<2>IV q3w.
• Lek: Docetaksel: Učesnici mogu da prime docetaksel ili 75 mg/m<2>IV q3w, ili 100 mg/m<2>IV q3w, ili 75 mg/m<2>IV q3w za prvi ciklus nakon čega sledi 100 mg/m<2>IV q3w.
• Lek: Doksorubicin: Učesnici mogu dobiti doksorubicin 50 mg/m<2>IV q3w.
• Lek: Epirubicin: Učesnici mogu dobiti epirubicin 90-120 mg/m<2>IV q3w.
• Lek: Paklitaksel: Učesnici mogu da prime paklitaksel 80 mg/m<2>IV jednom nedeljno.
[0200] Radioterapija i/ili endokrina terapija mogu se započeti na kraju adjuvansne terapije. Studija APHINITY je omogućila da se koriste standardni režimi adjuvansne hemoterapije. I učesnici sa pozitivnim i negativnim limfnim čvorovima bili su kvalifikovani za uključenje (pogledati u nastavku).
Podobnost
[0201]
Uzrast koji ispunjava uslove za studiranje: 18 godina i više (odrasli, stariji)
Polovi koji ispunjavaju uslove za studij: Svi
Prihvaćeni zdravi volonteri: Ne
Kriterijumi za uključivanje
[0202]
• Nemetastatski operabilni primarni invazivni HER2-pozitivni rak dojke koji je histološki potvrđen i adekvatno izrezan
• Bolest sa pozitivnim limfnim čvorovima ili bolest sa negativnim limfnim čvorovima (pN0) i veličina tumora >1,0 cm. Pacijenti sa pN0 tumorima i veličinom tumora između 0,5-1,0 cm su inicijalno bili podobni ako je bila prisutna bar jedna od narednih karakteristika: stepen 3, oba hormonska receptora negativna ili starost <35 godina. Pacijenti sa pN0 više nisu bili podobni prema izmeni protokola nakon što je 3655 pacijenata randomizovano.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status učinka manji ili jednak (</=) 1
• Interval između konačne operacije raka dojke i prve doze hemoterapije ne sme biti duži od 8 nedelja (56 dana). Prvi ciklus hemoterapije se mora primeniti u roku od 7 dana od randomizacije ili na Dan 56, šta god se prvo dogodi
• Poznati status hormonskih receptora (receptor estrogena i receptor progesterona)
• Osnovni LVEF veći ili jednak (>/=) od 55 procenata (%) mereno ehokardiogramom (ECHO) ili skeniranjem sa višestrukim pristupom (MUGA)
• Potvrđen HER2 pozitivan status, koji zahteva potvrdu da pacijentov rak dojke ima imunohistohemijski rezultat 3+ u >10% imunoreaktivnih ćelija ili amplifikacija c-erbB2 gena in situ hibridizacijom (odnos signala c-erbB2 gena i centromer 17 signala ≥2).
• Žene u reproduktivnom periodu i muškarci učesnici sa partnerima u reproduktivnom periodu moraju da pristanu da koriste efikasnu kontracepciju (kako je definisano protokolom) od strane učesnika i/ili partnera tokom trajanja studijskog tretmana i najmanje 7 meseci nakon poslednje doze leka ispitivanja.
2
Kriterijumi za isključenje
[0203]
• Istorija bilo kog prethodnog (ipsi- i/ili kontralateralnog) invazivnog raka dojke
• Istorija maligniteta koji nije malignitet dojke u periodu od 5 godina pre ulaska u studiju, osim in situ raka grlića materice, in situ raka debelog creva, in situ melanoma i raka bazalnih ćelija i skvamoznih ćelija kože
• Svaki „klinički“ T4 tumor kako je definisano primarnim tumorom/regionalnim limfnim čvorovima/udaljenim metastazama (TNM), uključujući inflamatorni rak dojke
• Bilo koja prethodna sistemska hemoterapija za rak ili radioterapija za rak
• Prethodna upotreba anti-HER2 terapije iz bilo kog razloga ili druge prethodne biološke ili imunoterapije za rak
• Istovremeni tretman protiv raka u drugom ispitivanju
• Ozbiljna srčana ili kardiovaskularna bolest ili stanje
• Druge istovremene ozbiljne bolesti koje mogu da ometaju planirani tretman uključujući teška plućna stanja/bolesti
• Abnormalni laboratorijski testovi neposredno pre randomizacije
• Trudnice ili dojilje
• Preosetljivost na bilo koji od ispitivanih lekova ili bilo koji od sastojaka ili pomoćnih supstanci ovih lekova
Mere ishoda
[0204] Kompletna lista primarnih i sekundarnih mera ishoda studije navedena je u nastavku.
[0205] Jedna primarna krajnja tačka efikasnosti APHINITY studije je iDFS, što je vreme koliko pacijent živi bez povratka invazivnog raka dojke na bilo kom mestu ili smrti od bilo kog uzroka nakon adjuvansnog tretmana.
[0206] Test stratifikovanog log ranga je korišćen za poređenje IDFS između dve grupe tretmana. Kaplan-Majerov pristup je korišćen za procenu trogodišnjih procenata IDFS za svaku tretiranu grupu. Stratifikovani Cox proporcionalni model opasnosti je korišćen za procenu odnosa opasnosti (HR) između dve tretirane grupe i njegovog 95% intervala poverenja (CI). Primarna analiza je zasnovana na populaciji sa namerom da se tretira (ITT). Studija je osmišljena tako da ima 80% snage da otkrije koeficijent opasnosti od 0,75 na 5%, dvostranom nivou značaja. Pretpostavljen je trogodišnji IDFS procenat od 89,2% za placebo grupu na osnovu nalaza BCIRG 006 studije (NCT00021255). Pod ovim pretpostavkama je potrebno približno 379 IDFS događaja za primarnu analizu IDFS.
[0207] Sekundarne krajnje tačke efikasnosti uključuju srčanu i ukupnu sigurnost, ukupno preživljavanje, preživljavanje bez bolesti i kvalitet života vezan za zdravlje.
[0208] Interval bez udaljenog recidiva (DRFI) se definiše kao vreme između randomizacije i datuma udaljenog recidiva raka dojke. Pacijenti bez udaljenog recidiva bolesti u vreme analize biće cenzurisani na datum smrti ili poslednjeg poznatog živog datuma. Konačna (vođena događajima) OS analiza je planirana kada se dogodi 640 smrtnih slučajeva. Prva privremena analiza OS postaje dostupna u vreme primarne analize IDFS, sa ograničenim informacijama u poređenju sa konačnom analizom. Biće obavljene dve naknadne privremene analize. U regulatorne svrhe, ukupan alfa-nivo će se kontrolisati na 0,05 za četiri OS analize. Prilagođeni nivo dvostranog značaja u prvoj privremenoj analizi OS iznosi < 0,00001.
[0209] Pacijenti koji primaju bilo koju količinu studijskog tretmana (hemoterapija ili ciljana terapija) uključeni su u sigurnosne analize na osnovu tretmana koji su pacijenti stvarno primili. Pacijenti koji su primali adjuvans pertuzumab su u grupi populacije za analizu sigurnosti pertuzumaba. Pacijenti koji su primali ispitivane lekove, ali nisu primili pertuzumab, nalaze se u grupi populacije za analizu sigurnosti placeba.
[0210] Primarna srčana krajnja tačka bila je teška kongestivna srčana insuficijencija (CHF), definisana kao:
2
srčana insuficijencija NYHA klase III ili IV i pad LVEF od najmanje 10 EF poena u odnosu na osnovicu i ispod 50%, ili srčana smrt. Srčana smrt se identifikuje putem APHINITY Cardiac Advisory Board (CAB).
[0211] Sekundarna srčana krajnja tačka je definisana kao asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA klasa II) značajan pad LVEF pomoću MUGA skeniranja ili ECHO, potvrđeno drugom procenom LVEF u roku od približno 3 nedelje, pokazujući takođe značajan pad OR kao što je potvrđeno od strane APHINITY CAB.
Primarne mere ishoda
[0212]
• Trajanje preživljavanja bez invazivne bolesti (iDFS) (isključujući drugi primarni rak koji nije rak dojke kao IDFS događaj), procenjeno korišćenjem radioloških, histoloških pregleda ili laboratorijskih nalaza [Vremenski okvir: Randomizacija do definisanja IDFS događaja (isključujući drugi primarni rak koji nije rak dojke) (ukupno do 12 godina)]
• Procenat učesnika sa srčanom insuficijencijom od New York Heart Association (NYHA) klase III ili IV i padom ejekcionog fragmenta leve komore (LVEF) od najmanje 10 poena u odnosu na osnovicu i ispod 50 procenata (%) [Vremenski okvir: osnovica do 12 godina (procenjuje se svakih 12 nedelja do prvih 12 meseci; u mesecima 18, 24, 30, 36, 48, 60 i svakih 12 meseci nakon toga do 12 godina ukupno)]
Sekundarne mere ishoda
[0213]
• Trajanje IDFS (uključujući drugi primarni rak koji nije rak dojke kao IDFS događaj), procenjeno korišćenjem radioloških, histoloških pregleda ili laboratorijskih nalaza [Vremenski okvir:
Randomizacija dok protokol ne definiše IDFS događaj (uključujući drugi primarni rak koji nije rak dojke) (ukupno do 12 godina)]
• Trajanje preživljavanja bez bolesti (DFS) (uključujući drugi primarni rak koji nije rak dojke ili kontralateralni ili ipsilateralni duktalni in-situ rak kao događaj), procenjeno korišćenjem radioloških, histoloških pregleda ili laboratorijskih nalaza [Vremenski okvir: randomizacija do protokola događaja (uključujući drugi primarni rak koji nije rak dojke ili kontralateralni ili ipsilateralni duktalni in-situ rak) (ukupno do 12 godina)]
• Ukupno preživljavanje (OS) [Vremenski okvir: nasumična do smrti zbog bilo kog uzroka (ukupno do 12 godina)]
• Interval bez recidiva (RFI), procenjen korišćenjem radioloških, histoloških pregleda ili laboratorijskih nalaza [Vremenski okvir: Randomizacija do lokalnog, regionalnog ili udaljenog recidiva raka dojke (ukupno do 12 godina)]
• Interval bez udaljenog recidiva (DRFI), procenjen korišćenjem radioloških, histoloških pregleda ili laboratorijskih nalaza [Vremenski okvir: Randomizacija do udaljenog recidiva raka dojke (ukupno do 12 godina)]
• Procenat učesnika sa neželjenim događajima [Vremenski okvir: osnovica vrednost do 12 godina]
• Procenat učesnika sa asimptomatskim ili blago simptomatskim (NYHA klasa II) padom ejekcionog fragmenta leve komore (LVEF) od najmanje 10 poena u odnosu na početnu vrednost i ispod 50% [Vremenski okvir: osnovica vrednost do 12 godina (procenjuje se svakih 12 nedelja do prvih 12 meseci; u mesecima 18, 24, 30, 36, 48, 60 i svakih 12 meseci nakon toga do ukupno 12 godina)]
• Merenja LVEF tokom studije [Vremenski okvir: osnovica linija do 12 godina (procenjuje se svakih 12 nedelja do prvih 12 meseci; u mesecima 18, 24, 30, 36, 48, 60 i svakih 12 meseci nakon toga do 12 godina ukupno)]
• European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire - Core 30 (EORTC QLQ-C30) rezultat [Vremenski okvir: osnovica, Nedelje 10, 13, 19 i 25; 28 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka (Nedelja 56); i Meseci 18, 24 i 36]
• European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Module Quality of Life
2
(EORTC QLQ BR23) Functional Scale rezultat [Vremenski okvir: osnovica, Nedelje 10, 13, 19 i 25; 28 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka (Nedelja 56); i Meseci 18, 24 i 36]
• European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) Questionnaire rezultat [Vremenski okvir: osnovica, Nedelje 10, 13, 19 i 25;; 28 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka (Nedelja 56); i Neseci 18, 24 i 36]
Formulacija, pakovanje i rukovanje
[0214] PERJETA<®>je pružen kao formulacija za jednokratnu upotrebu koja sadrži 30 mg/mL pertuzumaba formulisanog u 20 mM L-histidina (pH 6,0), 120 mM saharoze i 0,02% polisorbata-20. Svaka bočica od 20 cc sadrži približno 420 mg pertuzumaba (14,0 mL/bočici). Za više detalja, pogledati PERJETA<®>IB ili lokalne informacije o prepisivanju za PERJETA<®>.
Označavanje PERJETA<®>
[0215] PERJETA<®>biće označeni u skladu sa regulatornim zahtevima u svakoj zemlji, kao i u skladu sa dobrom kliničkom praksom International Conference of Harmonisation (ICH). Sponzor studije će pružiti PERJETA<®>na sve studijske lokacije označene samo za istraživačku upotrebu.
Skladištenje PERJETA<®>
[0216] Bočice PERJETA<®>se isporučuju na temperaturi u rasponu od 2°C-8°C (36°F-46°F), i moraju se staviti u frižider (isti temperaturni raspon) odmah po prijemu kako bi se osiguralo optimalno zadržavanje fizičkog i biohemijskog integriteta, i treba da ostane u frižideru do neposredno pre upotrebe. Zapisi o temperaturi moraju se održavati (u skladu sa lokalnom apotekarskom praksom) u frižideru kako bi se osigurali odgovarajući uslovi skladištenja. Ako se tokom transporta ili skladištenja pronađe temperaturno odstupanje od dozvoljenih 2°C-8°C, treba kontaktirati Sponzora kako bi se utvrdilo da li je lek i dalje prikladan za upotrebu.
[0217] PERJETA<®>bočice se ne smeju tresti. Sve bočice treba čuvati u spoljnoj kutiji i zaštićene od svetlosti. Lek se ne sme koristiti nakon datuma upotrebe koji je naveden na etiketi IMP kompleta.
Priprema PERJETA<®>
[0218] Zbog toga što PERJETA<®>formulacija ne sadrži konzervans, zatvarač bočice može da se probuši samo jednom. Bilo koji preostali rastvor treba baciti.
[0219] Naznačenu zapreminu PERJETA<®>rastvora treba povući iz bočice i dodati u vrećicu od 250 cc IV sa 0,9% injekcijom natrijum hlorida. Vrećicu treba lagano preokrenuti da se rastvor pomeša, ali ne treba je snažno tresti. Pre primene, rastvor treba vizuelno proveriti da li ima čestica i promene boje. Celokupnu zapreminu unutar vrećice treba primeniti kao kontinuiranu IV infuziju. Zapreminu sadržanu u cevčici za primenu treba potpuno isprati injekcijom od 0,9% natrijum hlorida.
[0220] PERJETA<®>rastvor za infuziju, razblažen u polivinilhloridnim (PVC) ili ne-PVC poliolefinskim vrećicama koje sadrže 0,9% injekcije natrijum hlorida, mogu se čuvati na 2°C-8°C (36°F-46°F) do 24 sata pre upotrebe. Pokazalo se da je razređen PERJETA<®>stabilan do 24 sata na sobnoj temperaturi (2°C-25°C). Međutim, zbog toga što razblažen PERJETA<®>) ne sadrži konzervans, aseptički razblaženi rastvor treba čuvati u frižideru (2°C-8°C) ne duže od 24 sata.
[0221] Uređaj za regulaciju brzine može se koristiti za sve infuzije ispitivanog leka. Kada je vrećica za intravenski lek za ispitivanje prazna, 50 mL injekcije 0,9% natrijum hlorida se može dodati u IV vrećicu ili se može okačiti dodatna vrećica, i infuzija se može nastaviti do zapremine jednake zapremini cevčice kako bi se osigurala potpuna isporuka ispitivanog leka.
[0222] Ako dođe do ekstravazacije infuzije ispitivanog leka, treba preduzeti naredne korake:
Prekinuti infuziju.
[0223] Ekstravazaciju treba tretirati u skladu sa institucionalnim smernicama za ekstravazaciju ne-kaustičnog agensa.
[0224] Ako ostane značajna zapremina infuzije ispitivanog leka, treba ponovo pokrenuti infuziju na proksimalnijem mestu u istom udu ili na drugoj strani.
Formulacija za HERCEPTIN<®>
[0225] HERCEPTIN<®>(liofilizovana formulacija) za upotrebu u ovoj studiji će biti isporučen od strane Sponzora, kao liofilizovani preparat. Sav HERCEPTIN<®>isporučuje se za parenteralnu IV primenu; potkožni HERCEPTIN<®>nije dozvoljen u ovoj studiji. HERCEPTIN<®>je formulisan u histidinu, trehalozi i polisorbatu 20. HERCEPTIN<®>za upotrebu u ovoj studiji, Sponzor će isporučiti u bočicama koje sadrže liofilizovani preparat za parenteralnu primenu. Za IV primenu, svaka bočica HERCEPTIN<®>se rekonstituiše sa sterilnom vodom za injekcije (SVFI) u zavisnosti od veličine bočice, na naredni način:
HERCEPTIN<®>bočica od 440 mg se pomeša sa 20,0 mL SVFI (nije isporučen)
HERCEPTIN<®>bočica od 150 mg se pomeša sa 7,2 mL SVFI (nije isporučen)
[0226] Upotreba drugih rastvarača za rekonstituciju nije dozvoljena. Rekonstituisani rastvor sadrži 21 mg/mL trastuzumaba i biće dodat u 250 mL 0,9% injekcije natrijum hlorida za primenu pacijentu. Nijedna od HERCEPTIN<®>formulacija ne sadrži konzervans. Proizvod nije namenjen za skladištenje nakon rekonstitucije i razblaženja, osim ako se to dogodilo u aseptičnim uslovima. Stoga, kada je infuzija pripremljena, ona je samo za jednokratnu upotrebu i treba je odmah primeniti. Doza se mora infundirati u roku od 8 sati nakon rekonstitucije, osim ako nije aseptično pripremljena i čuvana na 2°C-8°C (maksimalno vreme skladištenja u frižideru je 24 sata). Svaka HERCEPTIN<®>bočica pružena za ovu studiju treba da se koristi SAMO KAO BOČICA SA JEDNOM DOZOM. Nijedna bočica ne treba da se koristi za više od jedne primene Herceptina i za više od 1 pacijenta istovremeno. NE SME SE ZAMRZAVATI HERCEPTIN KOJI JE REKONSTITUISAN.
Označavanje HERCEPTIN<®>
[0227] HERCEPTIN<®>će bti označen u skladu sa regulatornim zahtevima u svakoj zemlji, kao i u skladu sa ICH dobrom kliničkom praksom. Sponzor studije će pružiti HERCEPTIN<®>svim studijskim lokacijama označen samo za istraživačku upotrebu.
Skladištenje HERCEPTIN<®>
[0228] Bočice HERCEPTIN<®>se isporučuju sa hladnim pakovanjima na temperaturi u rasponu od 2°C do 8°C (36°F do 46°F) i moraju se staviti u frižider (isti temperaturni raspon) odmah po prijemu kako bi se osiguralo optimalno zadržavanje fizičkog i biohemijskog integriteta. Zapisi o temperaturi moraju se održavati (u skladu sa lokalnom apotekarskom praksom) u frižideru kako bi se osigurali odgovarajući uslovi skladištenja. Ne sme se koristiti nakon datuma upotrebe koji je utisnut na bočici. NE SME SE ZAMRZAVATI.
[0229] HERCEPTIN<®>može biti osetljiv na stres izazvan smicanjem (npr. uznemirenost ili brzo izbacivanje iz šprica). NE SME SE TERSTI. Energično rukovanje rastvorima HERCEPTIN<®>dovodi do agregacije proteina i može stvoriti zamućene rastvore. Treba pažljivo rukovati sa HERCEPTIN<®>tokom rekonstitucije. Izazivanje prekomernog penjenja tokom rekonstitucije ili protresanje rekonstituisanog HERCEPTIN<®>može dovesti do problema sa količinom HERCEPTIN<®>koji se može izvaditi iz bočice.
Priprema HERCEPTIN<®>
[0230] Prilikom pripreme ispitivanog leka treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Svaka HERCEPTIN<®>bočica se rekonstituiše sa SVFI kao što je opisano iznad. HERCEPTIN<®>treba pažljivo rukovati tokom rekonstitucije. Izazivanje prekomernog penjenja tokom rekonstitucije ili protresanje rekonstituisanog HERCEPTIN<®>može dovesti do problema sa količinom HERCEPTIN<®>koji se može izvaditi iz bočice.
[0231] Potrebno je poštovati naredna uputstva:
1. Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati sterilnu vodu za injekcije u bočicu koja sadrži liofilizovani HERCEPTIN<®>, usmeravajući mlaz u liofilizovanu tortu.
2. Nežno rotirati bočicu da bi se pomogla rekonstitucija. NE SME SE TRESTI!
[0232] Blago penjenje proizvoda nakon rekonstitucije nije neobično. Ostaviti bočicu da stoji neometano oko 5 minuta. Rekonstituisani HERCEPTIN<®>rezultuje bezbojnim do bledo žutim providnim rastvorom i u suštini ne bi trebalo da sadrži vidljive čestice.
[0233] Nemojte hladiti ili zamrzavati HERCEPTIN<®>koji je rekonstituisan.
Priprema leka: Razblaživanje
[0234] Rekonstituisani rastvor će biti dodat u kesicu za infuziju koja sadrži 250 mL 0,9% injekcije natrijum
1
hlorida, United States Pharmacopeia. Kada se infuzija pripremi, treba je odmah primeniti. Ako se razblaži aseptično, može se čuvati najviše 24 sata od rekonstitucije (ne čuvati na temperaturi iznad 30°C).
Rezultati
[0235] Studija je ispunila svoju primarnu krajnju tačku i pokazala da je adjuvansni (posle operacije) tretman sa PERJETA<®>-HERCEPTIN<®>kombinacijom značajno smanjio rizik od ponovnog pojavljivanja invazivne bolesti ili smrti (preživljavanje bez invazivnih bolesti; iDFS) kod ljudi sa HER2-pozitivnim eBC u poređenju sa samim HERCEPTIN<®>i hemoterapijom. Rezultati predstavljeni u 7 A&B, 8 A-C, 9 A-C, o kojima se govori u nastavku, predstavljaju rezultate primarne analize iDFS studije (zasnovane na podacima prikupljenim na elektronskom obrascu za prijavu slučaja „eCRF“).
Primarni cilj:
[0236]
• Kao što je prikazano na Slici 7A, odnos opasnosti (HR) za iDFS iznosio je 0,81; [95% CI 0,66-1,00; p = 0,0446], što predstavlja smanjenje od 19% rizika od ponovnog pojavljivanja invazivnog raka dojke ili smrti za pacijente u PERJETA<®>-HERCEPTIN<®>kraku u poređenju sa HERCEPTIN<®>krakom. Pogledati takođe Kaplan-Majerov dijagram prikazan na Slici 7B.
[0237] Odgovarajuće procene trogodišnjih stopa IDFS iznosile su:
• Krak PERJETA<®>, HERCEPTIN<®>i hemoterapija = 94,06%
• (Kontrolni) krak Placebo, HERCEPTIN<®>i hemoterapija = 93,24%
Efikasnost
[0238] Studija je ispunila svoju primarnu krajnju tačku studije sa statistički značajnim poboljšanjem preživljavanja bez invazivnih bolesti (iDFS) sa odnosom rizika od 0,81 (95% CI, 0,66 do 1,00; P=0,0446) u korist grupe koja je primala pertuzumab. Posle srednjeg praćenja od 45,4 meseca, prijavljen je 171 (7,1%) iDFS događaj kod pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala pertuzumab, i 210 (8,7%) događaja kod pacijenata randomiziranih u kontrolnu grupu. Procena IDFS nakon 3 godine iznosila je 94,1% u pertuzumab grupi i 93,2% u placebo grupi. Daleki recidiv se javio kao prvi iDFS čak kod 112 (4,7%) pacijenata i 139 (5,8%) pacijenata, u pertuzumab i kontrolnoj grupi, respektivno, dok je broj pacijenata sa lokalnim recidivima bio 16 (1,1%) i 34 (1,4%), respektivno. Metastaze u centralnom nervnom sistemu (CNS) javile su se kao prvi iDFS događaj kod 1,9% i 1,8% pacijenata u pertuzumab grupi i u kontrolnoj grupi. Visceralno ili CNS mesto prvog udaljenog recidiva bilo je češće od kosti.
[0239] U sekundarnoj analizi, drugi primarni događaji koji nisu rak dojke takođe su smatrani iDFS događajima. Broj događaja se povećao na 189 i 230 u pertuzumab i kontrolnoj grupi, respektivno, što je rezultovalo statistički značajnim odnosom opasnosti od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99; P=0,043).
[0240] Kardijalni i ukupni sigurnosni profil PERJETA<®>-HERCEPTIN<®>kombinacije bili su u skladu sa prethodnim studijama PERJETA<®>i nisu identifikovani novi sigurnosni signali.
[0241] Iako su pozitivni efekti uključivanja pertuzumaba u režim tretmana homogeno primećeni kod različitih podgrupa pacijenata, analize podgrupa za iDFS su otkrile da je efekat tretmana najizraženiji kod pacijenata sa pozitivnim limfnim čvorovima (Slike 8A i 8B) i negativnim hormonskim receptorima (HR) (Slike 9A i 9B). Kao što je prikazano na Slici 8A, kod pacijenata sa bolešću sa pozitivnim limfnim čvorovima, bilo je 139 (9,2%) IDFS događaja u pertuzumab grupi i 181 (12,1%) iDFS događaja u placebo grupi. Trogodišnji procenti IDFS iznosili su 92,0% u pertuzumab grupi i 90,2% u placebo grupi. Odnos opasnosti iznosio je 0,77 (95% CI 0,62-0,96; P=0,0188). Krive Kaplan-Majerove grafika počele su da se razdvajaju 2 godine nakon randomizacije (Slika 8B). Nasuprot tome, pacijenti sa bolešću sa negativnim limfnim čvorovima pokazali su veoma mali broj IDFS događaja (32 [3,6%] sa pertuzumabom i 29 [3,2%] sa placebom) i nikakav efekat tretmana nije bio detektovan (odnos rizika 1,13 (95% CI 0,68- 1,86; P=0,6436) (Slika 8C).
[0242] Kod pacijenata sa tumorima negativnim na hormonske receptore, bilo je 71 (8,2%) IDFS događaja u pertuzumab grupi, i 91 (10,6%) u placebo grupi, što je dovelo do odnosa rizika od 0,76 (0,56-1,04;
P=0,0847). Trogodišnji procenti IDFS iznosili su 92,8% u pertuzumab grupi i 91,2% u placebo grupi (Slike 9A i 9B). Broj događaja je bio veoma nizak kod pacijenata sa tumorima pozitivnim na hormonske receptore (100 [6,5%] u pertuzumab grupi i 119 [7,7%] u placebo grupi), što je rezultovalo odnosom rizika od 0,86
2
(0,66-1,13) (P=0,2771). Trogodišnji IDFS procenti iznosili su 94,8% u pertuzumab grupi i 94,4% u placebo grupi (Slika 9C).
[0243] U vreme ove analize primarne krajnje tačke izvršena je prva privremena analiza ukupnog preživljavanja, sa 80 smrtnih slučajeva u pertuzumab grupi i 89 smrtnih slučajeva u placebo grupi. Nije bilo značajnog efekta tretmana u ovom ranom trenutku (odnos opasnosti 0,89; 95% CI 0,66-1,21; P=0,4673).
[0244] SLIKA 10 i Tabele 3 i 4 u nastavku predstavljaju rezultate prethodno specifikovane analize osetljivosti primarne iDFS krajnje tačke u APHINITY studiji, zasnovane na podacima faktora stratifikacije prikupljene od strane interaktivnog sistema za veb/glasovni odgovor „IxRS“.
Tabela 3. Rezultati APHINITY kliničke studije
Tabela 4 Rezultati efikasnosti prema osnovnim karakteristikama bolesti i adjuvansnoj hemoterapiji iz APHINITY kliničke studije<1>
Sigurnost
[0245] Kod pacijenata sa tumorom negativnim na hormonske receptore, bilo je 71 (8,2%) IDFS događaja u pertuzumab grupi 91 (10,6%) u placebo grupi, što je dovelo do odnosa rizika od 0,76 (0,56-1,04; P=0,0847). Trogodišnji procenti IDFS iznosili su 92,8% u pertuzumab grupi i 91,2% u placebo grupi. Broj događaja je bio veoma nizak kod pacijenata sa tumorima pozitivnim na hormonske receptore (100 [6,5%] u pertuzumab grupi i 119 [7,7%] u placebo grupi), što je rezultovalo odnosom rizika od 0,86 (0,66-1,13) (P=0,2771). Trogodišnji IDFS procenti iznosili su 94,8% u pertuzumab grupi i 94,4% u placebo grupi.
[0246] U vreme ove analize primarne krajnje tačke izvršena je prva privremena analiza ukupnog preživljavanja, sa 80 smrtnih slučajeva u pertuzumab grupi i 89 smrtnih slučajeva u placebo grupi. Nije bilo značajnog efekta tretmana u ovom ranom trenutku (odnos opasnosti 0,89; 95% CI 0,66-1,21; P=0,4673). Srčana sigurnost
[0247] Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu studijskog tretmana (hemoterapiju ili ciljanu terapiju) bili su uključeni u sigurnosne analize na osnovu tretmana koji su pacijenti stvarno primili. Pacijenti koji su primali pertuzumab za adjuvansan tretman su u populacijskoj grupi za analizu sigurnosti pertuzumaba. Pacijenti koji su primali ispitivane lekove, ali nisu primili pertuzumab, nalaze se u populacijskoj grupi kontrolne analize sigurnosti.
[0248] Primarna srčana krajnja tačka bila je teška kongestivna srčana insuficijencija (CHF), definisana kao: srčana insuficijencija NYHA klase III ili IV i pad LVEF od najmanje 10 EF poena u odnosu na osnovicu i ispod 50% ili srčana smrt. Srčana smrt je prospektivno definisana od strane APHINITY Cardiac Advisory Board (CAB).
[0249] Sekundarna srčana krajnja tačka je definisana kao asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA klasa II) značajan pad LVEF pomoću MUGA skeniranja ili ECHO, potvrđen drugom procenom LVEF u roku od približno 3 nedelje, pokazujući takođe značajan pad OR kao što je potvrđeno od strane APHINITY CAB.
4
Diskusija
[0250] APHINITY studija je velika klinička studija faze III, sa adekvatnom snagom, placebo kontrolisana. Efekat tretmana je bio homogen u svim podgrupama; međutim, u ovoj ranoj vremenskoj tački analize izgledalo je da je najbolje detektovati kod pacijenata sa većim rizikom od relapsa zbog zahvaćenosti limfnih čvorova ili negativnog statusa hormona receptora. Sigurnosni profil pertuzumaba koji je dat godinu dana u ovoj kombinaciji bio je povoljan i nije primećen novi sigurnosni signal u poređenju sa bezbednošću prijavljenom u metastatskim ili neoadjuvansnim postavkama.
[0251] Procena koristi za pacijente uvek mora da poveže veličinu efekta sa potencijalnim rizicima od neželjenih efekata. Dijareja stepena ≥3 javila se kod više od 6,2% uz dodatak pertuzumaba i ne može se dovoljno tretirati lekovima protiv dijareje što stoga dovodi do prekida terapije. Ipak, ukupna stopa prekida terapije bila je samo 2,9% veća kod pertuzumaba u poređenju sa placebom. Što je najvažnije, nije bilo statističke razlike u pogledu srčane toksičnosti uprkos velikom broju pacijenata. Pod pretpostavkom da je tip srčane toksičnosti pertuzumaba uporediv sa tipom izazvanim trastuzumabom, većina srčanih događaja će biti primećena već u trenutno vreme analize, i kasni srčani događaji će biti retki. Srčana sigurnost pertuzumaba je već dokazana u prethodnim ispitivanjima u metastatskom okruženju (Swain i dr., Oncologist.2013;
18(3):257-64) pa čak i za istovremenu primenu sa trastuzumabom i epirubicinom u neoadjuvansnom okruženju (Schneeweiss i dr., Ann. Oncol.201324(9);278-84).
[0252] Važnost nalaza APHINITY studije prevazilazi primenu pertuzumaba kao pomoćnog tretmana. Ova pomoćna studija se takođe smatrala dokazom koncepta za surogat potpunog patološkog odgovora (pCR) uočenog u neoadjuvansnim studijama za dugoročni ishod. NeoSphere studija je prijavila povećanje stope pCR-a sa 29,0% nakon 12-nedeljnog tretmana docetakselom i trastuzumabom na 45,8% nakon istog tretmana, ali uz dodatak pertuzumaba (Gianni i dr., Lancet Oncol.201213(1):25-32). Odgovarajuće 5-godišnje stope preživljavanja bez napredovanja bolesti iznosile su 81% (95% CI 71%-87%) bez i 86% (95% CI 77%-91%) sa pertuzumabom; ali ispitivanje nije bilo dovoljno snažno da pokaže statistički značajne razlike. Uzimajući u obzir jaču hemoterapiju uključujući taksan i antraciklin (ili karboplatin), veličina efekta primećena u APHINITY studiji dobro odgovara prijavljenom neoadjuvansnom efektu na postizanje pCR.
[0253] U zaključku, APHINITY studija pokazuje da pertuzumab značajno poboljšava IDFS kod pacijenata sa operabilnim HER2-pozitivnim rakom dojke kada se doda hemoterapiji i trastuzumabu i nisu identifikovani novi sigurnosni signali. Iako će se dalji aspekti, kao što su efikasnost ili duže ili kraće trajanje tretmana, morati dalje istražiti, ovo ispitivanje predstavlja prekretnicu za tretman pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC.

Claims (16)

Patentni zahtevi
1. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku smanjenja rizika od ponovnog pojavljivanja invazivnog raka dojke ili smrti za pacijente sa dijagnozom HER2-pozitivnog ranog raka dojke (eBC) u poređenju sa primenom trastuzumaba i hemoterapije, bez pertuzumaba, koja uključuje primenu navedenim pacijentima, nakon operacije raka dojke, pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom, gde pacijenti imaju rani rak dojke sa pozitivnim limfnim čvorovima, gde se hemoterapija bira od sledećeg:
a) 5-fluorouracil epirubicin ciklofosfamid ili 5-fluorouracil doksorubicin ciklofosfamid, gde hemoterapija dalje obuhvata primenu docetaksela ili paklitaksela; ili
b) doksorubicin ciklofosfamid ili epirubicin ciklofosfamid, gde hemoterapija dalje obuhvata primenu docetaksela ili paklitaksela; ili
c) docetaksel karboplatin.
2. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 1, gde pacijenti ostaju živi bez ponovnog pojavljivanja invazivnog raka dojke najmanje jednu godinu, najmanje 2 godine ili najmanje 3 godine nakon pomenute primene.
3. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema bilo kom patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je rak dojke kod pacijenata negativan na hormonski receptor (HR).
4. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 3, gde je rizik od ponovnog pojavljivanja invazivnog raka dojke ili smrti smanjen za najmanje oko 5%, ili najmanje oko 10%, ili najmanje oko 15%, ili najmanje oko 20%, ili najmanje oko 25% u poređenju sa primenom trastuzumaba i hemoterapije, bez pertuzumaba.
5. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, gde je HER2 pozitivan rak naznačen HER2 nivoom eksprimiranja od IHC 2+ ili 3+.
6. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, gde je rak HER2-amplifikovan, opciono gde je HER2 amplifikacija određena fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH).
7. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 6, gde se pertuzumab i trastuzumab primenjuju intravenski.
8. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 7, gde se pertuzumab i trastuzumab primenjuju svake tri nedelje.
9. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 8, gde se pertuzumab primenjuje kao puna doza od 840 mg IV, i zatim 420 mg, koja se primenjuje IV svake 3 nedelje.
10. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 8 ili 9, gde se trastuzumab primenjuje kao intravenska (IV) početna doza od 8 mg/kg, nakon čega sledi 6 mg/kg, što se primenjuje IV infuzijom svake 3 nedelje.
11. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 6, gde se najmanje jedan od pertuzumaba i trastuzumaba primenjuje potkožno.
12. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 11, gde se pertuzumab primenjuje potkožno sa početnom dozom od 1200 mg, i zatim sa 600 mg svake 3 nedelje.
13. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 11 ili 12, gde se pertuzumab i trastuzumab primenjuju potkožno kao dve odvojene potkožne injekcije.
14. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 11 ili 12, gde se pertuzumab i trastuzumab primenjuju kao jedna potkožna injekcija, opciono gde se pertuzumab i trastuzumab primenjuju kao jedna ko-formulacija za potkožnu primenu.
15. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 14, gde se pertuzumab i trastuzumab primenjuju najmanje 52 nedelje.
16. Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za upotrebu u postupku prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 15, gde primena pertuzumaba i trastuzumaba dolazi posle hemoterapije.
RS20240083A 2017-03-02 2018-02-28 Adjuvansni tretman her2-pozitivnog raka dojke RS65204B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762466239P 2017-03-02 2017-03-02
US201762469317P 2017-03-09 2017-03-09
US201762486876P 2017-04-18 2017-04-18
EP18712044.9A EP3589661B1 (en) 2017-03-02 2018-02-28 Adjuvant treatment of her2-positive breast cancer
PCT/US2018/020154 WO2018160654A2 (en) 2017-03-02 2018-02-28 Adjuvant treatment of her2-positive breast cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65204B1 true RS65204B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=61691568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240083A RS65204B1 (sr) 2017-03-02 2018-02-28 Adjuvansni tretman her2-pozitivnog raka dojke

Country Status (22)

Country Link
US (5) US11077189B2 (sr)
EP (2) EP3589661B1 (sr)
JP (4) JP6992081B2 (sr)
KR (4) KR20190096384A (sr)
CN (5) CN114984206A (sr)
AU (3) AU2018227788B2 (sr)
CA (1) CA3048918C (sr)
DK (1) DK3589661T5 (sr)
ES (1) ES2969041T3 (sr)
FI (1) FI3589661T3 (sr)
HR (1) HRP20240069T1 (sr)
HU (1) HUE064898T2 (sr)
IL (3) IL289297B2 (sr)
LT (1) LT3589661T (sr)
MX (2) MX388169B (sr)
PL (1) PL3589661T3 (sr)
PT (1) PT3589661T (sr)
RS (1) RS65204B1 (sr)
SI (1) SI3589661T1 (sr)
SM (1) SMT202400129T1 (sr)
TW (3) TWI792743B (sr)
WO (1) WO2018160654A2 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110008112A (ko) * 1999-08-27 2011-01-25 제넨테크, 인크. 항-ＥｒｂＢ2 항체 투여 치료 방법
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
IL301603A (en) 2011-10-14 2023-05-01 Genentech Inc Pertuzumab, trastuzumab, docetaxel and carboplatin for use in the preoperative treatment of a patient
MX368259B (es) 2013-04-16 2019-09-25 Genentech Inc Variantes de pertuzumab y su evaluacion.
US10380152B2 (en) * 2016-01-19 2019-08-13 International Business Machines Corporation Cognitive system comparison and recommendation engine
TW202508629A (zh) 2017-01-17 2025-03-01 美商建南德克公司 皮下her2抗體調配物
PT3589661T (pt) 2017-03-02 2024-01-29 Genentech Inc Tratamento com adjuvante de cancro da mama positivo para her2
MX2020009824A (es) 2018-07-25 2021-01-15 Alteogen Inc Nuevas variantes de hialuronidasa y composicion farmaceutica que comprende la misma.
KR102650991B1 (ko) 2019-03-25 2024-03-27 (주)알테오젠 인간 히알루로니다제 ph20의 변이체와 약물을 포함하는 피하투여용 약학 조성물
WO2020205807A1 (en) * 2019-03-29 2020-10-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of treatments based upon anthracycline responsiveness
US20220204644A1 (en) * 2019-05-02 2022-06-30 Mab Discovery Gmbh Combination of her2 antibodies
MX2022014886A (es) * 2020-05-29 2023-01-04 Seagen Inc Metodos de tratamiento del cancer positivo para her2 con tucatinib en combinacion con trastuzumab y una quimioterapia a base de oxaliplatino.
JP2023532122A (ja) * 2020-06-29 2023-07-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド ペルツズマブにトラスツズマブを加えた固定用量配合剤
US12221638B2 (en) 2020-08-07 2025-02-11 Alteogen Inc. Method for producing recombinant hyaluronidase
CN113943805A (zh) * 2021-11-02 2022-01-18 上海市生物医药技术研究院 基因突变检测引物组及其用途
CN117224689B (zh) * 2023-11-16 2024-02-23 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 联合抗her2抗体和化疗剂治疗胃癌的用途

Family Cites Families (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0171407B1 (en) 1984-01-30 1993-11-18 Imperial Cancer Research Technology Limited Improvements relating to growth factors
US5401638A (en) 1986-06-04 1995-03-28 Oncogene Science, Inc. Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US4968603A (en) 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
CA1339946C (en) 1987-03-31 1998-07-07 Michael J. Griffith Ultrapurification process for polypeptides
US5824311A (en) 1987-11-30 1998-10-20 Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US5720937A (en) 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
DE69031120T2 (de) 1989-05-19 1998-01-15 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Her2 extrazellulare domäne
WO1991005264A1 (en) 1989-09-29 1991-04-18 Oncogenetics Partners Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US5183884A (en) 1989-12-01 1993-02-02 United States Of America Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor
IL101943A0 (en) 1991-05-24 1992-12-30 Genentech Inc Structure,production and use of heregulin
US6800738B1 (en) 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US7018809B1 (en) 1991-09-19 2006-03-28 Genentech, Inc. Expression of functional antibody fragments
ES2434840T3 (es) 1995-07-27 2013-12-17 Genentech, Inc. Formulación de proteína liofilizada isotónica estable
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US5783186A (en) 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
US7371376B1 (en) 1996-10-18 2008-05-13 Genentech, Inc. Anti-ErbB2 antibodies
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
DE69738075T2 (de) 1996-11-27 2008-05-21 Genentech, Inc., South San Francisco Affinitätsreinigung von polypeptiden an einer protein a-matrix
US5994071A (en) 1997-04-04 1999-11-30 Albany Medical College Assessment of prostate cancer
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
WO1999048527A1 (en) 1998-03-27 1999-09-30 Genentech, Inc. Apo-2 ligand-anti-her-2 antibody synergism
NZ507557A (en) 1998-05-06 2003-10-31 Genentech Inc Protein purification by ion exchange chromatography
US6573043B1 (en) 1998-10-07 2003-06-03 Genentech, Inc. Tissue analysis and kits therefor
DE60040981D1 (de) 1999-05-14 2009-01-15 Genentech Inc BEHANDLUNG MIT ANTI-ErbB2 ANTIKÖRPERN
US20040013667A1 (en) 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20030086924A1 (en) 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
ES2282120T3 (es) 1999-06-25 2007-10-16 Genentech, Inc. Tratamiento del cancer de prostata con anticuerpos anti-erbb2.
CN100340575C (zh) 1999-06-25 2007-10-03 杰南技术公司 人源化抗ErbB2抗体及其在制备药物中的应用
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US7041292B1 (en) 1999-06-25 2006-05-09 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies
KR20110008112A (ko) 1999-08-27 2011-01-25 제넨테크, 인크. 항-ＥｒｂＢ2 항체 투여 치료 방법
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
US20200048362A1 (en) 2000-03-16 2020-02-13 Immunogen, Inc. Methods of treatment using anti-erbb antibody-maytansinoid conjugates
US6632979B2 (en) 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
CA2407556C (en) 2000-05-19 2011-06-21 Genentech, Inc. Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to an erbb antagonist cancer therapy
US20030232399A1 (en) 2000-06-14 2003-12-18 Robertson John Forsyth Russell Cancer detection methods and reagents
US6984494B2 (en) 2000-08-15 2006-01-10 Genentech, Inc. Analytical method
KR20030074693A (ko) 2000-12-28 2003-09-19 알투스 바이올로직스 인코포레이티드 전항체 및 이의 단편의 결정과 이의 제조 및 사용 방법
US6695940B2 (en) 2001-04-05 2004-02-24 Alan D. Devoe Laminate thin-wall ceramic tubes, including with integral stress wrappings, thickened ends and/or internal baffles, particularly for solid oxide fuel cells
WO2003013434A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Genomed, Llc Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace
EP1300146A1 (en) 2001-10-03 2003-04-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition for the treatment of animal mammary tumors
US20040048525A1 (en) 2002-01-28 2004-03-11 Sagucio Esteban N. Watercycle for wet rider
EP2289942B1 (en) 2002-04-10 2013-07-31 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibody variants
BR0310026A (pt) 2002-05-17 2005-02-15 Aventis Pharma Sa Uso de docetaxel/doxorrubicina/ciclofosfamida em terapia adjuvante de câncer de mama e ovariano
WO2004008099A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Genentech, Inc. METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS THAT ARE RESPONSIVE TO TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
US6982719B2 (en) 2002-07-15 2006-01-03 Sun Microsystems, Inc. Switching sample buffer context in response to sample requests for real-time sample filtering and video generation
US7129840B2 (en) 2002-09-03 2006-10-31 Ricoh Company, Ltd. Document security system
HUE033623T2 (en) 2002-09-11 2017-12-28 Genentech Inc protein purification
WO2004030621A2 (en) 2002-09-30 2004-04-15 The Trustees Of Boston University Method of treating cancer using adenosine and its analogs
WO2004048525A2 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Genentech, Inc. Therapy of non-malignant diseases or disorders with anti-erbb2 antibodies
US20050158303A1 (en) 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
WO2004098508A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Methods for production of non-disease causing hemoglobin by ex vivo oligonucleotide gene editing of human stem/progenitor cells
DK3095793T3 (da) 2003-07-28 2020-05-25 Genentech Inc Reducering af udvaskning af protein A under en protein A-affinitetskromatografi
AU2005232657B2 (en) 2004-04-08 2010-12-16 David B. Agus ErbB antagonists for pain therapy
AU2005249360B2 (en) 2004-04-12 2011-07-21 Medimmune, Llc Anti-IL-9 antibody formulations and uses thereof
US7195440B2 (en) 2004-05-27 2007-03-27 Lambert Charles F Agricultural silo auger system apparatus and method
NZ579482A (en) 2004-06-01 2011-02-25 Genentech Inc Antibody drug conjugates and methods
GT200500155A (es) 2004-06-16 2006-05-15 Terapia del càncer resistente al platino
DK1771482T3 (da) 2004-07-22 2014-10-20 Genentech Inc HER2-antistofsammensætning
AU2005285347A1 (en) 2004-08-19 2006-03-23 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
WO2006048749A1 (en) 2004-11-04 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Ctla-4 antibody and aromatase inhibitor or combination treatment for breast cancer
WO2006063042A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Genentech, Inc. Selecting patients for therapy with a her inhibitor
CN102580084B (zh) 2005-01-21 2016-11-23 健泰科生物技术公司 Her抗体的固定剂量给药
KR20070114753A (ko) 2005-02-18 2007-12-04 아브락시스 바이오사이언스 인크. 치료제의 조합 및 투여 방식, 및 조합 요법
EP1850874B1 (en) 2005-02-23 2013-10-16 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in ovarian cancer patients using pertuzumab
US20060204505A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Sliwkowski Mark X Methods for identifying tumors responsive to treatment with HER dimerization inhibitors (HDIs)
US20060212956A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Genentech, Inc. Animal model of ligand activated HER2 expressing tumors
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
MY157955A (en) 2005-07-06 2016-08-30 Hoffmann La Roche Detection of a target antigen irrespective of the presence or absence of a corresponding therapeutic antibody
PE20070207A1 (es) 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
US7700299B2 (en) 2005-08-12 2010-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Method for predicting the response to a treatment
WO2007067597A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Trinity Biosystems, Inc. Methods and compositions for needleless delivery of binding partners
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
WO2007145862A2 (en) 2006-06-05 2007-12-21 Genentech, Inc. Extending survival of cancer patients with elevated levels of egf or tgf-alpha
EP2545936A3 (en) 2006-05-31 2013-02-20 Thallion Pharmaceuticals Inc. Methods, compositions, and kits for treating Shiga toxin associated conditions
CL2007002404A1 (es) 2006-08-21 2008-04-18 Hoffmann La Roche Uso de un anticuerpo anti-vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) para el tratamiento de un paciente que padece una recaida de cancer her2 positivo durante o despues del tratamiento con un anticuerpo anti-her2.
WO2008031531A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor therapy with a combination of anti-her2 antibodies
SI2132573T1 (sl) 2007-03-02 2014-07-31 Genentech, Inc. Napovedovanje odziva na inhibitor dimerizacije HER na osnovi nizke ekspresije HER3
EP1997534A1 (en) 2007-05-31 2008-12-03 Pierre Fabre Medicament Cancer treatment combination therapy comprising vinflunine and trastuzumab
BRPI0812777A2 (pt) 2007-06-06 2014-12-02 Hoffmann La Roche Composição de um primeiro anticorpo monoclonal não-marcado que se liga a um antígeno de tumor e de um segundo anticorpo monoclonal que não sofre reação cruzada marcado com um marcador fluorescente nir
US9551033B2 (en) 2007-06-08 2017-01-24 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
PL2171090T3 (pl) 2007-06-08 2013-09-30 Genentech Inc Markery ekspresji genów odporności guza na leczenie hamujące HER2
EP2205242B1 (en) 2007-09-12 2015-04-15 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
CN101903025A (zh) 2007-10-19 2010-12-01 彼帕科学公司 利用苯并吡喃酮-型parp抑制剂治疗癌症的方法和组合物
ES2533266T5 (es) 2007-10-30 2018-04-18 Genentech, Inc. Purificación de anticuerpos mediante cromatografía de intercambio catiónico
US7732491B2 (en) 2007-11-12 2010-06-08 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
US20090203015A1 (en) 2008-02-13 2009-08-13 Celera Corporation Multiplex assays for hormonal and growth factor receptors, and uses thereof
CA2716670A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Genentech, Inc. Combination therapy with c-met and her antagonists
DK2644194T3 (en) 2008-03-18 2017-07-03 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel
US9235334B2 (en) 2008-05-09 2016-01-12 Genesis Industries, Llc Managing landbases and machine operations performed thereon
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
US8216997B2 (en) 2008-08-14 2012-07-10 Acceleron Pharma, Inc. Methods for increasing red blood cell levels and treating anemia using a combination of GDF traps and erythropoietin receptor activators
WO2010042705A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Medimmune, Llc Antibody formulation
DK2361085T4 (en) 2008-11-22 2018-10-08 Hoffmann La Roche USE OF ANTI-VEGF ANTIBODY IN COMBINATION WITH CHEMOTHERY TO TREAT CANCER CANCER
CN102413839A (zh) 2009-03-06 2012-04-11 医学免疫有限责任公司 人源化抗cd19抗体制剂
CN102421448A (zh) 2009-05-29 2012-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Her2信号传导调控剂在表达her2的胃癌患者中
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
MY160064A (en) 2009-09-28 2017-02-15 Hoffmann La Roche Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use
US20110165155A1 (en) 2009-12-04 2011-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
CN103476407A (zh) 2010-12-09 2013-12-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用帕利他赛和曲妥珠单抗-mcc-dm1治疗her2阳性癌症
EP2683413A1 (en) 2011-03-07 2014-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag In vivo selection of therapeutically active antibodies
IL301603A (en) 2011-10-14 2023-05-01 Genentech Inc Pertuzumab, trastuzumab, docetaxel and carboplatin for use in the preoperative treatment of a patient
US9376715B2 (en) 2011-12-09 2016-06-28 Roche Molecular Systems, Inc Methods for detecting mutations in the catalytic subunit of the phosphoinositol-3 kinase (PIK3CA) gene
US20130195851A1 (en) 2011-12-23 2013-08-01 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
BR112014028376A2 (pt) 2012-06-08 2018-04-24 Hoffmann La Roche métodos para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, para a determinação dos compostos, para monitorar, para optimizar a eficácia terapêutica e de identificação de um biomarcador; formulação farmacêutica; utilização de uma combinação terapêutica e de gdc-0032, artigo de manufatura, produto e invenção
KR20190057421A (ko) 2012-08-17 2019-05-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 코비메티닙 및 베무라피닙을 투여함을 포함하는 흑색종의 조합 치료법
KR102291355B1 (ko) 2012-11-30 2021-08-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-l1 억제제 공동치료를 필요로 하는 환자의 식별방법
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
MX368259B (es) 2013-04-16 2019-09-25 Genentech Inc Variantes de pertuzumab y su evaluacion.
JP2017507900A (ja) 2013-12-17 2017-03-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及び抗ｈｅｒ２抗体を使用してｈｅｒ２陽性がんを治療する方法
KR20160141857A (ko) * 2014-04-25 2016-12-09 제넨테크, 인크. 트라스투주맙-mcc-dm1 및 퍼투주맙을 이용하는 초기 유방암의 치료방법
TR201908138T4 (tr) 2015-07-07 2019-06-21 Hoffmann La Roche Bir anti-her2 antikoru ilaç konjügatı ve bir bcl-2 inhibitörü ile kombinasyon terapisi.
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
FR3056576B1 (fr) 2016-09-29 2020-02-07 Easyl Procede de fabrication de diglyceroxyde de calcium
WO2018085513A1 (en) * 2016-11-04 2018-05-11 Genentech, Inc. Treatment of her2-positive breast cancer
EP3562844A1 (en) 2016-12-28 2019-11-06 Genentech, Inc. Treatment of advanced her2 expressing cancer
TW202508629A (zh) 2017-01-17 2025-03-01 美商建南德克公司 皮下her2抗體調配物
PT3589661T (pt) * 2017-03-02 2024-01-29 Genentech Inc Tratamento com adjuvante de cancro da mama positivo para her2
RS67724B1 (sr) 2017-10-20 2026-03-31 BioNTech SE Priprema i skladištenje lipozomskih rnk formulacija koje su pogodne za terapiju
JP2023532122A (ja) 2020-06-29 2023-07-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド ペルツズマブにトラスツズマブを加えた固定用量配合剤
JP2023533813A (ja) 2020-07-14 2023-08-04 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 一定用量配合剤のアッセイ
KR20230118587A (ko) 2020-12-11 2023-08-11 제넨테크, 인크. Her2 암 치료를 위한 병용 요법
KR20240163084A (ko) 2022-03-14 2024-11-18 제넨테크, 인크. 유방암에 대한 복합 요법

Also Published As

Publication number Publication date
FI3589661T3 (fi) 2024-01-31
IL268394B2 (en) 2023-09-01
KR20220100996A (ko) 2022-07-18
WO2018160654A3 (en) 2018-12-20
IL301279B1 (en) 2024-02-01
DK3589661T5 (da) 2024-09-02
IL289297A (en) 2022-02-01
IL289297B2 (en) 2023-09-01
DK3589661T3 (da) 2024-01-22
US20240252634A1 (en) 2024-08-01
IL268394A (en) 2019-09-26
IL301279B2 (en) 2024-06-01
SMT202400129T1 (it) 2024-05-14
US11638756B2 (en) 2023-05-02
KR20210111882A (ko) 2021-09-13
EP3589661B1 (en) 2023-11-01
TWI748062B (zh) 2021-12-01
US20180250397A1 (en) 2018-09-06
CN116531511A (zh) 2023-08-04
CN110337450A (zh) 2019-10-15
JP2020509024A (ja) 2020-03-26
JP7270701B2 (ja) 2023-05-10
PL3589661T3 (pl) 2024-04-08
PT3589661T (pt) 2024-01-29
JP2022028681A (ja) 2022-02-16
TWI831617B (zh) 2024-02-01
IL268394B (en) 2022-03-01
KR20230144110A (ko) 2023-10-13
AU2021205081B2 (en) 2023-08-24
TW202335682A (zh) 2023-09-16
CA3048918A1 (en) 2018-09-07
MX2021014137A (es) 2022-01-04
CN117180422A (zh) 2023-12-08
US12128103B2 (en) 2024-10-29
US20230000977A1 (en) 2023-01-05
MX2019010296A (es) 2019-11-21
HRP20240069T1 (hr) 2024-03-29
US20250018032A1 (en) 2025-01-16
US20210330789A1 (en) 2021-10-28
IL301279A (en) 2023-05-01
JP2023071672A (ja) 2023-05-23
KR102417583B1 (ko) 2022-07-07
ES2969041T3 (es) 2024-05-16
AU2023237217B2 (en) 2024-05-30
TW202211932A (zh) 2022-04-01
KR20190096384A (ko) 2019-08-19
TW201832781A (zh) 2018-09-16
LT3589661T (lt) 2024-02-12
EP4368199A2 (en) 2024-05-15
AU2021205081A1 (en) 2021-08-12
HUE064898T2 (hu) 2024-04-28
TWI792743B (zh) 2023-02-11
JP6992081B2 (ja) 2022-02-03
EP4368199A3 (en) 2024-08-21
SI3589661T1 (sl) 2024-03-29
JP2024001062A (ja) 2024-01-09
CA3048918C (en) 2023-04-25
AU2018227788A1 (en) 2019-07-18
US11077189B2 (en) 2021-08-03
WO2018160654A2 (en) 2018-09-07
AU2023237217A1 (en) 2023-10-26
IL289297B1 (en) 2023-05-01
CN116850283A (zh) 2023-10-10
CN110337450B (zh) 2023-07-25
US11992529B2 (en) 2024-05-28
EP3589661A2 (en) 2020-01-08
CN114984206A (zh) 2022-09-02
MX388169B (es) 2025-03-19
AU2018227788B2 (en) 2021-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12128103B2 (en) Adjuvant treatment of HER2-positive breast cancer
AU2021201516A1 (en) Treatment of advanced HER2 expressing cancer
HK40109409A (en) Adjuvant treatment of her2-positive breast cancer
HK40097418A (zh) Her2阳性乳腺癌的辅助治疗
HK40015029B (zh) Her2阳性乳腺癌的辅助治疗
HK40015029A (en) Adjuvant treatment of her2-positive breast cancer