RS65226B1 - Višestruki jedinični oralni dozni oblik doksilaminsukcinata i piridoksin hidrohlorida i postupak njegove pripreme - Google Patents

Višestruki jedinični oralni dozni oblik doksilaminsukcinata i piridoksin hidrohlorida i postupak njegove pripreme

Info

Publication number
RS65226B1
RS65226B1 RS20240227A RSP20240227A RS65226B1 RS 65226 B1 RS65226 B1 RS 65226B1 RS 20240227 A RS20240227 A RS 20240227A RS P20240227 A RSP20240227 A RS P20240227A RS 65226 B1 RS65226 B1 RS 65226B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
particle size
pellets
optionally
coating
Prior art date
Application number
RS20240227A
Other languages
English (en)
Inventor
I Valls Marc Saura
Troyano Joaquín Nebot
I Juanes Ramon M Roca
Villegas Adrià Maldonado
Giuseppe Colombo
Original Assignee
Italfarmaco Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Italfarmaco Spa filed Critical Italfarmaco Spa
Publication of RS65226B1 publication Critical patent/RS65226B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5063—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava se poziva na Evropsku patentnu prijavu EP20382227.5 podnetu 25. marta 2020.
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na višestruki jedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem za modifikovano oslobađanje doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i modifikovano oslobađanje piridoksina ili njegove farmaceutski, i na postupak za njihovu pripremu.
Osnova tehnike
[0003] Doksilamin je međunarodno nezaštićeno ime (RS)-N,N-dimetil-2-(1-fenil-1-piridin-2-iletoksi)-etanamina koji ima CAS broj 469-21-6. Doksilamin je prva generacija antihistaminika koji kompetitivno, reverzibilno i nespecifično blokira H1 receptore i takođe je nespecifični antagonist koji može da blokira druge receptore kao što su centralni ili periferni muskarinski receptori, sa izraženom antiholinergičkom aktivnošću. Obično se koristi u obliku soli, a posebno u obliku svoje sukcinatne soli (cf. European Pharmacopoeia 10.0. doxylamine hydrogen succinate monograph pp.2476-2477). Struktura doksilamina odgovara formuli (I):
[0004] S druge strane, piridoksin takođe poznat kao vitamin B6je međunarodno nezaštićeno ime 4,5-bis(hidroksimetil)-2-metilpiridin-3-ola koji ima CAS broj 65-23-6. Piridoksin je vitaminski faktor rastvorljiv u vodi čiji je aktivni oblik piridoksal fosfat. Deluje kao kofaktor enzima u brojnim biohemijskim reakcijama uključenim u razgradnju proteina i aminokiselina i, u manjoj meri, lipida i ugljenih hidrata. Takođe je uključen u metabolizam nezasićenih masnih kiselina i takođe je koenzim za transaminaze i dekarboksilaze omogućavajući pretvaranje triptofana u nikotinsku kiselinu. Piridoksin se obično koristi u obliku soli, a posebno u obliku njegove hidrohloridne soli (cf. European Pharmacopoeia 10.0. pyridoxine hydrochloride monograph pp.3676-3677). Struktura piridoksina odgovara formuli (II):
[0005] Doksilamin se obično koristi sam kao kratkoročni sedativ i takođe u kombinaciji sa drugim lekovima za ublažavanje alergija i prehlade tokom noći. Doksilamin se takođe koristi u kombinaciji sa analgeticima paracetamolom (acetaminofen) i kodeinom kao analgetički/smirujući preparat, a propisuje se u kombinaciji sa piridoksinom za prevenciju jutarnje mučnine kod trudnica.
[0006] Oralni dozni oblici doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida sa modifikovanim oslobađanjem sa različitim farmakokinetičkim i farmakološkim svojstvima su otkriveni u stanju tehnike.
[0007] Nekoliko oralnih doznih oblika sa dvostrukim oslobađanjem doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida i postupci za njihovu pripremu su otkriveni u stanju tehnike. Ovi oralni dozni oblici sa dvostrukim oslobađanjem su formirani od najmanje jedne kompozicije sa trenutnim oslobađanjem i najmanje jedne kompozicije sa modifikovanim oslobađanjem koja ima svaki sastav od jednog ili više aktivnih sastojaka. Ovaj sistem doziranja omogućava trenutno oslobađanje jednog od aktivnih sastojaka i modifikovano oslobađanje ostalih aktivnih sastojaka odvojeno (up. WO2013123569 i WO2016029290).
[0008] S druge strane, tvrde kapsule punjene peletima sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata i peletima sa modifikovanim oslobađanjem piridoksin hidrohlorida se prodaju pod imenom Cariban (INIBSA GINECOLOGIA: „SPC Cariban 10mg/10mg modified release capsules“, internet citat, 1. mart 2016, dostupno na sledećoj URL adresi: https://inibsa.com/vpcontent/uploads/2016/10/En-spc-V1.pdf i preuzeto 07.03.2019)). Cariban se koristi za simptomatsko lečenje mučnine i povraćanja. U stvari, Cariban je indikovan za simptomatski tretman mučnine i povraćanja tokom trudnoće (NVP) koje ne reaguju na konzervativno lečenje. Konkretno, efekat doksilamina i piridoksina počinje da se primećuje pet sati nakon ingestije, što je povoljno jer omogućava produženi terapeutski efekat i smanjenje unosa leka. Terapeutski efekat višestrukih jediničnih doznih oblika uslovljen je profilom rastvaranja aktivnih sastojaka iz svakog od peleta i zauzvrat od homogenosti među peletama.
[0009] Poznato je u stanju tehnike da nedostatak homogenosti među peletima može uticati na profil rastvaranja aktivnih sastojaka i takođe ugroziti doziranje ovih peleta u konačnom višestrukom oralnom doznom obliku i njegovu uniformnost.
[0010] Prema tome, iz onoga što je poznato u tehnici, proizilazi da još uvek postoji potreba za obezbeđivanjem višestrukog oralnog doznog oblika sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži homogeni veći broj peleta sa modifikovanim oslobađanjem oba aktivnih sastojaka doksilamina i piridoksina, koji pokazuju odgovarajući profil rastvaranja za koristi u terapiji.
Rezime pronalaska
[0011] Pronalazači su otkrili da višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska koji sadrži prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za koji se traži zaštita; i drugi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za koji se traži zaštita omogućava modifikovano produženo oslobađanje oba aktivna sastojka najmanje 8 sati nakon primene. Prednost je to što kompozicija sa modifikovanim produženim oslobađanjem iz ovog pronalaska ima dvostruki efekat, jedan neposredno nakon primene i produženo oslobađanje tokom celog dana, posebno nakon ustajanja.
[0012] Bez vezivanja za bilo kakvu teoriju, pronalazači su iznenađujuće otkrili da upotreba farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra ima veličinu čestica takvu da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm, a da najmanje 90 % farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm omogućava dobijanje svake od granula prvog i drugog umnoška peleta sa određenom veličinom čestica. To podrazumeva da se održava visoka homogenost sadržaja aktivnog sastojka između peleta bez ugrožavanja ciljanog profila rastvaranja. To takođe implicira da je varijabilnost profila rastvaranja između različitih jediničnih doza višestrukog oralnog doznog oblika ovog pronalaska smanjena. Takođe, to implicira da upotreba zatraženog farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra takođe minimizira stvaranje agregata i/ili praškastih smeša.
[0013] Konkretno, pronalazači su iznenađujuće primetili prethodno pomenute efekte upotrebom farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra čija je veličina čestica takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm, i da najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 150 µm, ne veću od 100 µm i takođe ne veću od 75 µm.
[0014] Dodatno, visoka homogenost veličine čestica (izražena malom varijabilnošću veličine čestica farmaceutski inertnog jezgra) oba umnoška peleta implicira da je ovim peletima lakše rukovati, omogućavajući visoku uniformnost u doziranju i smanjujući zaglavljivanje mašine za doziranje i druge problemi u vezi sa doziranjem (na primer smanjenje učestalosti potrebe za ponovnim podešavanjem u prihvatljivom opsegu težine punjenja sa posledičnim manjim prekidima proizvodnje). To znači da je zauzetost mašine smanjena, a samim tim i troškovi za pripremu višestrukog doznog oblika koji ih sadrži.
[0015] Kao što je prethodno pomenuto, višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska obuhvata dva umnoška peleta koje imaju visoku homogenost sadržaja aktivnog sastojka. To znači da svaki pelet ima približno istu količinu aktivnog sastojka što osigurava da višestruki oralni dozni oblik koji sadrži te pelete uvek ima istu terapeutski efektivnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. To znači da je infra- i supra doziranje aktivnih sastojaka u višestrukim oralnim dozama svedeno na minimum korišćenjem postupka iz ovog pronalaska.
[0016] Dodatno, pronalazači su otkrili da je postupak za pripremu homogenih serija višestrukih jediničnih oralnih doza prema ovom pronalasku jeftiniji, robusniji, reproducibilniji i lakši za povećanje u poređenju sa postupcima stanja tehnike. U stvari, postupak pronalaska omogućava dobijanje homogenih šarži oba umnoška peleta oba aktivna sastojka i pripremu višestrukog oralnog doznog oblika u visokom prinosu bez potrebe za međukoracima prosejavanja tokom postupka pripreme oba umnoška peleta za uklanjanje neželjenog praškastog materijala i agregata, smanjujući na minimalni nivo i gubitak prinosa u izbornom završnom koraku prosejavanja, ili čak omogućavajući da se izvrši postupak pripreme oba umnoška peleta bez potrebe za bilo kojim od ovih dodatnih neželjenih koraka prosejavanja. Konačno, pronalazači su otkrili da ovaj postupak omogućava pripremu obloge sa modifikovanim oslobađanjem oba umnoška peleta ovog pronalaska koji pokazuje ciljni profil rastvaranja.
[0017] Zatim, prvi aspekt pronalaska se odnosi na višestruki jedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži:
prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji sadrži:
- farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro;
- unutrašnji aktivni sloj obloge koji sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedno ili više sredstava za oblaganje, jedno ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata;
- izborno intermedijerni sloj obloge sa enteričkim oslobađanjem koji sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, i
- spoljni sloj za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
drug umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji sadrži:
- farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro;
- unutrašnji aktivni sloj obloge koji sadrži terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedno ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
- spoljni sloj za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata;
gde:
veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra prvog i drugog umnoška peleta je takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% inertnih jezgara imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 500 µm i 1400 µm
mereno analitičkim prosejavanjem; pri čemu varijabilnost veličine čestica znači da od date vrednosti, najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara prvog i drugog umnoška peleta ima veličinu čestice koja se sastoji od ±200 µm od date vrednosti.
[0018] Izborno, najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara prvog i drugog umnoška peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od ±150 µm; posebno ne više od 100 µm i posebno ne više od 75 µm.
[0019] Konkretno, ovaj pronalazak se odnosi na višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži:
prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji sadrže:
- farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro;
- unutrašnji aktivni sloj obloge koji sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedno ili više sredstava za oblaganje, jedno ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata;
- sloj obloge sa intermedijarnim enteričkim oslobađanjem koji sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, i
- spoljni sloj za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
drugi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji sadrže:
- -farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro;
- -unutrašnji aktivni sloj obloge koji sadrži terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedno ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
- -spoljni sloj za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata;
gde:
veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra prvog i drugog umnoška peleta je takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% inertnih jezgara imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 500 µm i 1400 µm
mereno analitičkim prosejavanjem; pri čemu varijabilnost veličine čestica znači da od date vrednosti, najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara prvog i drugog umnoška peleta ima veličinu čestice koja se sastoji od ±200 µm od date vrednosti. Izborno, najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara prvog i drugog umnoška peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od ±150 µm;
posebno ne više od 100 µm i posebno ne više od 75 µm.
[0020] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na postupak za pripremu oralnog doznog oblika sa modifikovanim oslobađanjem višestrukih jedinica kao što je definisano u prvom aspektu pronalaska koji obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno međuslojem enteričkog obloge dodavanjem jedne ili više enteričkih omotača, jedno ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, jedno ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jedno ili više sredstava za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu je veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem i da najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm mereno analitičkim prosejavanjem; posebno ne više od 150 µm; posebno ne više od 100 µm i posebno ne više od 75 µm;
i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge dodavanjem jednog ili više agenasa za enteričke obloge, jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu je veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm mereno analitičkim prosejavanjem; posebno ne više od 150 µm; posebno ne više od 100 µm i posebno ne više od 75 µm.
Detaljan opis pronalaska
[0021] Svi termini koji se koriste ovde u predmetnoj prijavi, osim ako nije drugačije navedeno, podrazumeva se da su njihovog uobičajenog značenja koje je poznato u tehnici. Druge specifičnije definicije za određene termine koje se koriste u ovoj prijavi su kao što je navedeno u nastavku i namenjene su da se primenjuju konzistentno u celoj specifikaciji i zahtevima osim ako drugačije izričito postavljena definicija ne daje širu definiciju.
[0022] Za potrebe ovog pronalaska, svi dati opsezi uključuju i donju i gornju krajnju tačku opsega.
Date opsege i vrednosti, kao što su temperature, vremena i slično, treba smatrati približnim, osim ako nije posebno navedeno.
[0023] Izrazi „težine procenat (%)“ ili „procenat (%) zapr/zapr“ imaju isto značenje i koriste se naizmenično. Ovaj izraz se odnosi na procenat komponente u odnosu na ukupnu težinu.
[0024] Termin "oko" ili "približno" kako se ovde koristi odnosi se na opseg vrednosti ± 10% određene vrednosti. Na primer, izraz „oko 10“ ili „oko 10“ uključuje ± 10% od 10, odnosno od 9 do 11.
[0025] Izrazi "odnos" i "međusobni odnos" imaju isto značenje i koriste se naizmenično. Ovaj termin se koristi u ovom pronalasku za odnos između prosečne brzine raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku.
[0026] Termin "višestruki jedinični dozni oblik" definiše dozni oblik koji se sastoji od više od jedne jedinice koja sadrži efektivnu količinu doksilamina i piridoksina. Obično se oblici doziranja sa više jedinica zasnivaju na podjedinicama kao što su granule, pelete ili minitablete. Obično se isporučuju u tvrdim želatinskim kapsulama ili transformišu u tablete.
[0027] Kao što je poznato u stanju tehnike, izraz "primena" se odnosi na postupak isporuke formulacije na željeno mesto. Izrazi "oralno" i "oralna primena" imaju isto značenje i koriste se naizmenično. Konkretno, oni se odnose na uzimanje leka gutanjem ili žvakanjem. Poželjno, gutanjem.
[0028] Kao što je prethodno otkriveno, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska uključuje dva umnoška peleta. Termin "pelet" se odnosi na male čestice približno ujednačenih oblika i veličina proizvedene postupkom ekstruzije ili oblaganjem farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra. "Mala čestica" se odnosi na česticu čiji je prečnik, dužina, visina, širina ili slično od 100 µm do 3000 µm, posebno od 300 µm do 1700. Male čestice imaju približno ujednačene veličine prečnika, dužine, visine širina ili slično kod najmanje čestice je najmanje oko polovine prosečnog prečnika, dužine, visine, širine ili sličnog čestica i ako je prečnik, dužina, visina, širina ili slično najveće čestice je najviše oko dva puta veća od prosečnog prečnika, dužine, visine, širine ili slično od čestica. Zatim, termini „pelet“, „sferični pelet“, „perle“, „zrna“, „sferične čestice“, „sferoidi“ i „mikrosfere“ imaju isto značenje i koriste se naizmenično. Termin "granule" se odnosi na male čestice bez približno ujednačenih oblika i veličina dobijene postupkom granulacije. Generalno, granule su manje ujednačene po veličini ili obliku od peleta. Dakle, granule imaju manju uniformnost zbog svojih nepravilnih površina i daju neprihvatljivu uniformnost doze i neodgovarajući profil rastvaranja. Prema tome, za svrhu pronalaska termin "pelet" i "granula" nisu isti i nisu zamenljivi.
[0029] Izrazi "dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem" i "dozni oblik za modifikovano oslobađanje", kao i pelet "modifikovanog oslobađanja" i pelet "modifikovanog oslobađanja" imaju isto značenje i međusobno su zamenljivi. Oba termina treba razumeti kao dozni oblik ili pelet koji pokazuje sporije oslobađanje aktivnih agenasa od konvencionalnog farmaceutskog sastava sa trenutnim oslobađanjem koji se primenjuje na isti način. Generalno, izraz "modifikovano oslobađanje" se odnosi na to da se aktivni sastojak oslobađa iz farmaceutskog doznog oblika u kontrolisanom, produženom, prolongiranom ili dugotrajnijem oslobađanju.
[0030] Za potrebe ovog pronalaska, izraz "modifikovano oslobađanje" se odnosi na višestruki oralni dozni oblik koji pokazuje profil rastvaranja prema kojem: od 5% do 35% po težini sadržaja doksilamina je rastvoreno tokom 1. h u 0,1 N HCl medijumu (pH = 1); zatim, medijum se zamenjuje sa pH = 4,5 medijumom (0,05 M acetatni pufer) i tokom 4. h od akumuliranog više od 35% do 75% po težini početnog sadržaja doksilamina je rastvoreno; zatim, medijum se zamenjuje sa pH = 6,8 medijumom (0,05 M fosfatni pufer) i tokom 7. h se rastvori akumulirano najmanje više od 75% masenog početnog sadržaja doksilamina; i od 5% do 35% težinskog sadržaja piridoksina je rastvoreno tokom 1. h u 0,1 N HCl medijumu (pH = 1); zatim, medijum se zamenjuje sa pH = 4,5 medijumom (0,05 M acetatni pufer) i tokom 4. h od akumuliranog više od 35% do 75% po težini početnog sadržaja piridoksina se rastvori; zatim, medijum se zamenjuje sa pH = 6,8 medijumom (0,05 M fosfatni pufer) i tokom 7. h se rastvori akumuliranog najmanje više od 75% masenog početnog sadržaja piridoksina; pri čemu se profil rastvaranja meri korišćenjem odgovarajuće metode. Obično je prikladna metoda USP metoda kao što je, na primer, korišćenjem USP tipa 2 aparata (korpa), stavljanje kompozicije u 900 mL odgovarajućeg medijuma / puferovanog 37°C ± 0,5°C i 100 o/min (obrtaja u minuti) ili koristeći USP tip 3 aparata (klipni cilindar), stavljajući kompoziciju u 250 mL odgovarajućeg medijuma / puferovanog na 37°C ± 0,5°C i 15 dpm (uranjanje u minuti). U ovom pronalasku, merenje profila rastvaranja višestrukog oralnog doznog oblika se vrši pomoću USP tipa 2 aparata (korpe), stavljajući kompoziciju u 900 mL odgovarajućeg medijuma / puferovanog 37°C ± 0,5°C i 100 o/min (obrtaja u minuti).
[0031] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik koji pokazuje profil rastvaranja prema kojem: od 10% do 35% težinskog sadržaja doksilamina je rastvoreno tokom 1. h u 0,1 N HCl medijumu (pH = 1); zatim, medijum se zamenjuje sa pH = 4,5 medijumom (0,05 M acetatni pufer) i tokom 4. h od akumuliranih 45% do 70% po masi početnog sadržaja doksilamina se rastvori; zatim, medijum se zamenjuje sa pH = 6,8 medijumom (0,05 M fosfatni pufer) i tokom 7. h se rastvori najmanje akumuliranih 80% težine početnog sadržaja doksilamina; i od 10% do 35% po težini sadržaja piridoksina je rastvoreno tokom 1. h u 0,1 N HCl medijumu (pH = 1); zatim, medijum se zamenjuje sa pH = 4,5 medijumom (0,05 M acetatni pufer) i tokom 4. h od akumuliranih 40% do 65% po masi početnog sadržaja piridoksina se rastvori; zatim, medijum se zamenjuje medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i tokom 7. h se rastvori najmanje akumuliranih 80% težine početnog sadržaja piridoksina; pri čemu se profil rastvaranja meri korišćenjem odgovarajuće metode.
[0032] U kontekstu pronalaska, termini "sredstva za oblaganje" i "agensi za oblaganje koji formiraju film" imaju isto značenje i koriste se naizmenično. Oba termina treba razumeti kao agens sposoban da formira tanak sloj za čvrsti dozni oblik ili intermedijer doznog oblika kao što su tablete i pelete. Primeri svakog od tipova sredstava za oblaganje su prikazani u nastavku.
[0033] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska je onaj u kome se sredstvo za oblaganje unutrašnjeg aktivnog sloja obloge prvog i drugog umnoška peleta nezavisno bira iz grupe koju čine polivinilpirolidon, hidroksipropil celuloza, mikrokristalna celuloza, kalcijum karbonat, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, enzimski hidrolizovan karboksimetilceluloza natrijum, celuburat, celacefat, acetat celuloze, cetil alkohol, hitozan, kokosovo ulje, hidrogenizovan, kopovidon, čvrste susptance iz kukuruznog sirupa, etilceluloza, vodeni rastvor etilceluloze, etilcelulozna disperzija tip b, etilen glikol i vinil alkohol kopolimer graft, želatin, farmaceutska glazura, tečna glukoze, gliceril behenat, gliceril dibehenat, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hipromeloza, izomalt, alfa-laktalbumin, maltitol, maltodekstrin, polimeri i kopolimeri metakrilne kiseline komercijalno dostupni pod trgovačkim imenom Eudragit<®>(Rohm Pharma; Westerstadt, Germany) kao što je Eudragit<®>E, Eudragit<®>NE, Eudragit<®>NM, Eudragit<®>RL i Eudragit<®>RS, metilceluloza, ulje palminog jezgra, palmino ulje, hidrogenizovano palmino ulje, polidekstroza, hidrogenizovana polidekstroza, polietilen glikol, polietilen glikol 3350, polietilen oksid, polivinil alkohol, pululan, potpuno hidrogenizovano ulje uljane repice, superglicerinizovano potpuno hidrogenizovano ulje uljane repice, šelak, preželatinizovani modifikovani skrob, saharoza, konditorski šećer, suncokretovo ulje, titanijum dioksid, karnauba vosak, mikrokristalni vosak, ksilitol i cink oksid, alginska kiselina, kopovidon, dibutil ftalat, dietil ftalat, piroksilin, natrijum alginat i njihova smeša. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska je onaj u kome se sredstvo za oblaganje unutrašnjeg aktivnog sloja obloge prvog i drugog umnoška peleta nezavisno bira iz grupe koju čine polivinilpirolidon, šelak, hipromeloza, hidroksipropil celuloza, mikrokristalna celuloza i njihova smeša.
[0034] Konkretno, termin "sredstvo za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem" odnosi se na agens sposoban da formira filmove koji omogućavaju isporuku leka unapred određenom brzinom i/ili lokacijom u skladu sa potrebama tela i bolesnim stanjima tokom određenog perioda. Ilustrativni, ali neograničavajući primeri "polimera sa modifikovanim oslobađanjem" i "polimera sa modifikovanim oslobađanjem" su polimeri koji obezbeđuju kontrolisano oslobađanje, produženo oslobađanje, prolongirano ili dugotrajnije oslobađanje. Primeri agensa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju bez ograničenja akrilne polimere, celuloze i njihove derivate, šelak, hidrogenizovano biljno ulje, hidrogenizovano ricinusovo ulje i njihove smeše. Primeri pogodnih akrilnih polimera uključuju polimere metakrilne kiseline i kopolimere komercijalno dostupne pod trgovačkim imenom Eudragit<®>(Rohm Pharma; Westerstadt, Germany) kao što je Eudragit<®>E, Eudragit<®>NE, Eudragit<®>NM, Eudragit<®>RL i Eudragit<®>RS. Primeri agensa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem uključuju bez ograničenja alginsku kiselinu, karbomer kopolimer, karbomer homopolimer, karbomer interpolimer, natrijum karboksimetilcelulozu, karagenan, celulozu, etilcelulozu, vodenu disperziju etilceluloze, disperziju etilceluloze, etilceluloznu disperziju tipa b, gliceril monooleat, gliceril monostearat, guar gumu, hidroksipropil betadeks, hidroksipropil celulozu, hipromelozu, polietilen oksid, šelak, natrijum alginat, skrob, preželatinizovani, skrob, preželatinizovani modifikovani ili ksantan gumu. Poželjno, sredstvo za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem je šelak, posebno devoskirani šelak. Polimeri sa modifikovanim oslobađanjem mogu biti praćeni plastifikatorima kao što su trietil citrat (TEC), polietilen glikol (PEG), cetil i stearil alkohol, acetiltributil citrat, acetiltrietil citrat, benzil benzoat, ricinusovo ulje, hlorobutanol, diacetilovani monogliceridi, dibutil sebacat, dietil ftalat, glicerin, manitol, polietilen glikol, polietilen glikol 3350, polietilen glikol monometil etar, propilen glikol, pululan, sorbitol, rastvor sorbitol sorbitana, saharoza diacetat heksaizobutirat, triacetin, tributil citrat i vitamin E; površinski aktivna sredstva kao što su natrijum lauril sulfat, polisorbat i poloksamer; pigmenti kao što su titanijum dioksid, gvožđe seskvioksid; lubrikanti kao što su talk, magnezijum stearat, gliceril monostearat, behenoil polioksilgliceridi, kalcijum stearat, hidrogenizovano ricinusovo ulje, hidrogenizovano kokosovo ulje, gliceril behenat, gliceril dibehenat, gliceril mono i dikaprilat, gliceril mono i dikaprilokarpat, gliceril monokarilat, gliceril monokaprilkaprat, gliceril monostearat, gliceril trikaprilat, gliceril tristearat, laurinska kiselina, magnezijum stearat, neeterično mineralno ulje, miristinska kiselina, hidrogenizovano palmino ulje, palmitinska kiselina, poloksamer, polietilen glikol, polietilen glikol 3350, polioksil 10 oleil etar, polioksil 15 hidroksistearat, polioksil 20 cetostearil etar, polioksil 35 ricinusovo ulje, polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksil 40 stearat, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, kalijum benzoat, natrijum benzoat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearat, natrijum stearil fumarat, sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, sorbitan seskvioleat, sorbitan trioleat, stearinska kiselina, prečišćena stearinska kiselina, saharoza stearat, talk, hidrogenizovano biljno ulje, tip I, cink stearat i njihove smeše.
[0035] U jednom primeru izvođenja, višestruki oralni dozni oblik ovog pronalaska je onaj u kome su sredstva za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem nezavisno izabrana iz grupe koju čine polivinilpirolidon i šelak, posebno polivinilpirolidon i devoskirani šelak i njihova smeša.
[0036] Izraz "enterično oslobađanje" odnosi se na kompoziciju ili sloj doznog oblika koji je formulisan da oslobađa aktivni sastojak (sastojke) nakon izlaganja karakterističnom aspektu gastrointestinalnog trakta. U jednom primeru izvođenja, enterički materijal je osetljiv na pH i na njega utiču promene pH koje se javljaju u gastrointestinalnom traktu (oslobađanje osetljivo na pH). Enterični materijal tipično ostaje nerastvorljiv pri pH želuca, a zatim omogućava oslobađanje aktivnog sastojka u okruženju sa višim pH vrednostima nizvodnog gastrointestinalnog trakta (npr. često duodenum, ili ponekad debelo crevo). U drugom izvođenju, enterički materijal sadrži enzimski razgradive polimere koji se razgrađuju bakterijskim enzimima prisutnim u donjem gastrointestinalnom traktu, posebno u debelom crevu. Izborno, jedinični dozni oblik je formulisan sa enteričkim materijalom osetljivim na pH koji je dizajniran da dovede do oslobađanja u roku od približno odgovarajućih sati kada je na ili iznad specifičnog pH. U različitim primerima izvođenja, specifični pH može, na primer, biti od oko 4 do oko 7, kao što je oko 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 6,8 ili 7. U kontekstu pronalaska, termin "sredstvo za oblaganje za crevno oslobađanje" se odnosi na agens sposoban da formira filmove koji omogućavaju isporuku doksilamina i piridoksina nakon izlaganja karakterističnom aspektu gastrointestinalnog trakta kao što je prethodno definisano. Materijali koji se koriste za formulacije za enteričko oslobađanje, na primer kao obloge, su dobro poznati u tehnici i uključuju, ali nisu ograničeni na, celulozne polimere kao što su, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, celuloza acetat ftalat i celuloza acetat trimelitat; poželjno formiran od akrilne kiseline, metakrilne kiseline, metil akrilata, etil akrilata, metil metakrilata i/ili etil metakrilata, i drugih metakrilnih smola koje su komercijalno dostupne pod trgovačkim imenom Acril-EZE<®>(Colorcon, USA), Eudragit<®>(Rohm Pharma; Westerstadt, Germany), uključujući Eudragit<®>L30D-55 i L100-55 (rastvorljiv na pH 5,5 i više), Eudragit<®>L100 i L12.5 (rastvorljiv na pH 6.0 i više), Eudragit<®>S, S12.5 i FS 30D (rastvorljiv na pH 7,0 i više, kao rezultat višeg stepena esterifikacije); vinil polimeri i kopolimeri formirani od vinil acetata, vinil acetat ftalata, kopolimera vinil acetata krotonske kiseline i kopolimera etilen-vinil acetata; enzimski razgradivi polimeri kao što su azo polimeri; i zein. Mogu se koristiti i kombinacije različitih enteričkih materijala. Mogu se primeniti i višeslojne obloge koje koriste različite polimere. Osobine, proizvodnja i dizajn sistema za enteričku isporuku su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti. U posebnom primeru izvođenja, agens za enteričku oblogu je izabran iz grupe koju čine kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata, kopolimer metakrilne kiseline i metil akrilata, celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, celuloza acetat trimelitat i njihova smeša. Tačnije, Eudragit L<®>kao što je na primer Eudragit L100 (prodaje Evonik). U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska je onaj u kome se agensi za enteričku oblogu nezavisno biraju iz grupe koju čine metakrilna kiselina-metil metakrilat kopolimer, metakrilna kiselina-metil akrilat kopolimer, celuloza acetat ftalat, hidroksipropuloza metil ftalat, polivinil acetat ftalat, celuloza acetat trimelitat i njihova smeša. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska je onaj u kome je agens za enteričku oblogu kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata, posebno Eudragit L100.
[0037] Kao što je prethodno definisano, višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska sadrži prvi umnožak peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i drugi umnožak peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0038] Termin "terapeutski efikasna količina" kako se ovde koristi, odnosi se na količinu aktivnog sastojka po obliku višestruke jedinične doze koja je, kada se daje, dovoljna da spreči razvoj, ili donekle ublaži, jedan ili više simptoma bolesti koja se tretira. Konkretna doza jedinjenja koja se primenjuje u skladu sa ovim pronalaskom biće određena posebnim okolnostima specifičnim za slučaj, uključujući primenjeno jedinjenje, način primene, određeno stanje koje se leči i slična razmatranja.
[0039] Termin "farmaceutski prihvatljiva so (soli)" koji se ovde koristi obuhvata bilo koju so formiranu od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina uključujući neorganske ili organske kiseline. Ne postoji ograničenje u vezi sa solima, osim što ako se koriste u terapeutske svrhe, one moraju biti farmaceutski prihvatljive. Pošto su doksilamin i piridoksin bazna jedinjenja, soli se mogu pripremiti od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Takve kiseline uključuju, između ostalog, sirćetnu, benzol sulfonsku, benzojevu, kamfor sulfonsku, limunsku, etansulfonsku, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, mlečnu, maleinsku, jabučnu, bademovu, metansulfonsku, fosfornu, sukcinsku, sumpornu, vinsku ili p-toluensulfonsku kiselinu. Priprema farmaceutski prihvatljivih soli doksilamina i piridoksina može se izvesti postupcima poznatim u tehnici. Na primer, mogu se dobiti od matičnog jedinjenja, koje sadrži bazni ili kiseli deo, konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se, na primer, pripremaju reakcijom oblika slobodne kiseline ili baze ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće farmaceutski prihvatljive baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču ili u njihovoj smeši. U jednom primeru izvođenja, višestruki oralni dozni oblik ovog pronalaska je onaj koji sadrži farmaceutski prihvatljivu so doksilamina i farmaceutski prihvatljivu so piridoksina. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska je onaj koji sadrži doksilamin sukcinat i piridoksin hidrohlorid.
[0040] Kao što je prethodno pomenuto, veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra prvog i drugog umnoška peleta je takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 500 µm i 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem; posebno ne više od 150 µm; posebno ne više od 100 µm; a posebno ne više od 75 µm. To znači da farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro oba umnoška peleta ima vrednost veličine čestica i vrednost varijabilnosti veličine čestica koje spadaju u obim ovog pronalaska. Obuhvaćene su vrednosti veličine čestica i varijabilnosti veličine čestica prvog umnoška peleta i drugog umnoška peleta koje mogu biti jednake ili različite, ali obe spadaju u opsege ovog pronalaska.
[0041] Višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska sadrži farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro koje ima veličinu čestica tako da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem, a najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm od date vrednosti koja se sastoji od 500 µm i 1400 µm merenih analitičkim prosejavanjem. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska sadrži farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro koje ima veličinu čestica takvu da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem, i na najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 150 µm od date vrednosti koja se sastoji od 450 µm i 1250 µm merenih analitičkim prosejavanjem. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska sadrži farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro koje ima veličinu čestica takvu da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm od date vrednosti koja se sastoji od 710 µm i 1000 µm merenih analitičkim prosejavanjem. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska sadrži farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro koje ima veličinu čestica tako da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 710 µm do 1000 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 75 µm od date vrednosti koja se sastoji od 800 µm i 900 µm merenih analitičkim prosejavanjem.
[0042] Termin "inertno jezgro" odnosi se na neutralne mikrosfere koje u svom sastavu sadrže najmanje jednu od sledećih supstanci: sorbitol, manitol, saharozu, šećer, skrob, mikrokristalnu celulozu, laktozu, glukozu, trehalozu, maltitol, fruktozu, koloidni silicijum dioksid. U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro su neutralne mikrosfere smeše saharoze i skroba.
[0043] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je onaj u kome je veličina čestica peleta prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 600 µm do 1600 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 150 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 800 µm i 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je onaj u kome je veličina čestica peleta prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 710 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 850 µm i 1250 µm mereno analitičkim prosejavanjem. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je onaj u kome je veličina čestica peleta prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 800 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 75 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 900 µm i 1180 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
[0044] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je onaj u kome je veličina čestica peleta drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 600 µm do 1600 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 150 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 800 µm i 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je onaj u kome je veličina čestica peleta drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 710 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 850 µm i 1250 µm mereno analitičkim prosejavanjem. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je onaj u kome je veličina čestica peleta drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 800 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 75 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 900 µm i 1180 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
[0045] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska sadrži farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro koje ima veličinu čestica tako da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem, i da najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm od date vrednosti koja se sastoji od 500 µm i 1400 µm merenih analitičkim prosejavanjem; veličina čestica granula prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 400 µm do 2000 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm od date vrednosti koja se sastoji od 600 µm i 1800 µm merenih analitičkim prosejavanjem i veličine čestica peleta drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 400 µm do 2000 µm mereno analitičkim prosejavanjem i da najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm od date vrednosti koja se sastoji od 600 µm i 1800 µm merenih analitičkim prosejavanjem.
[0046] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska sadrži farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro koje ima veličinu čestica tako da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 150 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 450 µm i 1250 µm mereno analitičkim prosejavanjem; veličina čestica granula prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 600 µm do 1600 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 150 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 800 µm i 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem; i veličina čestica peleta drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 600 µm do 1600 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 150 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 800 µm i 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
[0047] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska sadrži farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro koje ima veličinu čestica tako da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 710 µm i 1000 µm mereno analitičkim prosejavanjem, najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima veličinu čestica granula prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli takvu da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 710 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 850 µm i 1250 µm mereno analitičkim prosejavanjem; i veličina čestica peleta drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 710 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 850 µm i 1250 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
[0048] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik ovog pronalaska sadrži farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro koje ima veličinu čestica tako da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 710 µm do 1000 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 75 µm od date vrednosti koja se sastoji od 800 µm i 900 µm merenih analitičkim prosejavanjem; veličina čestica granula prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 800 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 75 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 900 µm i 1180 µm mereno analitičkim prosejavanjem; i veličina čestica peleta drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 800 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 75 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 900 µm i 1180 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
[0049] Veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra, peleta, aktivnih sastojaka i ekscipijenata može se meriti bilo kojim metodom otkrivenim u stanju tehnike. Primeri metoda koje se obično koriste za merenje veličine čestica su dinamičko rasejanje svetlosti (DLS) koje izveštava o prosečnoj vrednosti prečnika, mikroskopija atomske sile (AFM) ili transmisiona elektronska mikroskopija (TEM) za merenje osušenih čestica; laserskom difrakcijom (Laser Mastersizer, Mie Theory; ISO 13320-1) i analizom sedimentacije (Sedigraph-Stoke-ov zakon; ISO 13317-3) i analitičkim prosejavanjem. Za potrebe ovog pronalaska, veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra i peleta iz prvog i drugog umnoška, kako je ovde definisano, meri se analitičkim prosejavanjem, posebno prema uputstvima European Pharmacopoeia (cf. European Pharmacopoeia chapter 2.9.38).
[0050] Termini "varijabilnost" i "disperzija" imaju isto značenje i koriste se naizmenično. Oni se odnose na to koliko je skup podataka raspršen. Varijabilnost daje način za opisivanje koliko skupovi podataka variraju. Konkretno, termin "varijabilnost veličine čestica" odnosi se na to koliko je veličina čestica date vrednosti raspršena.
[0051] Izraz „najmanje 90% [...] ima veličinu čestica od X do Y µm znači da 90% ukupne populacije čestica ima veličinu čestice koja se sastoji od X i Y µm. U svrhu pronalaska, izraz "najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ili peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm" znači da od date vrednosti, 90% populacije farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ili pelete imaju veličinu čestica od ± 200 µm od date vrednosti. Na primer, za datu vrednost 500 µm, najmanje 90% populacije farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 700 µm (iii. ± 200 µm). Varijabilnost veličine čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra ili peleta može se meriti bilo kojom metodom otkrivenom u stanju tehnike. Primeri metoda koje se obično koriste za merenje varijabilnosti veličine čestica su dinamičko rasejanje svetlosti (DLS) koje daje podatke o prosečnoj vrednosti prečnika, mikroskopija atomske sile (AFM) ili transmisiona elektronska mikroskopija (TEM) za merenje osušenih čestica; laserska difrakcija (Laser Mastersizer, Mie Theory; ISO 13320-1), analizom sedimentacije (Sedigraph-Stoke-ov zakon; ISO 13317-3), analitičkim prosejavanjem i optičkom mikroskopom. Za potrebe ovog pronalaska, varijabilnost veličine čestica se meri analitičkim prosejavanjem.
[0052] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je onaj kod koga je veličina čestica doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli okarakterisana da ima D90 jednak ili manji od 250 µm. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je onaj kod koga je veličina čestica piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli okarakterisana da ima D90 jednak ili manji od 250 µm. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je onaj u kome: veličina čestica doksilamina ili farmaceutski prihvatljive soli karakteriše D90 jednak ili manji od 250 um; i veličina čestica piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli karakteriše D90 jednak ili manji od 250 um.
[0053] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je onaj kod koga je veličina čestica jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja okarakterisana da ima D90 jednak ili manji od 250 µm. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je onaj kod koga je veličina čestica jednog ili više izborno prisutnih agenasa za formiranje pora okarakterisana da ima D90 jednak ili manji od 250 µm.
[0054] DX vrednost ukazuje da određeni procenat X čestica ima težinu/zapreminu/broj jednak ili ispod određene granice. D90 označava da 90% čestica ima težinu/zapreminu/broj jednaku ili ispod određene granice. D90 se može izraziti zapreminom, težinom ili brojem. Za potrebe ovog pronalaska, D90 aktivnih sastojaka (doksilamin i piridin) izraženi su zapreminom. I, D90 agenasa protiv zgrušavanja, kao što je talk, izražava se po težini. Na primer, vrednost D90 doksilamina ili piridoksina jednaka ili manja od 250 µm znači da 90 zapreminskih % čestica ima prečnik jednak ili manji od 250 µm. A vrednost D90 talka jednaka ili manja od 250 µm znači da 90% masenih čestica ima prečnik jednak ili manji od 250 µm. DX (a posebno D90) se može meriti korišćenjem bilo koje odgovarajuće metode opisane prethodno za merenje veličine čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra, obloženih peleta, aktivnih sastojaka i ekscipijenata ovog pronalaska, kao što su za primer analitičkog prosejavanja. Posebno, među pogodnim metodama pomenutim prethodno, Malvern metoda (Laser Mastersizer, Mie Theory; ISO 13320-1) je poželjna opcija za određivanje D90 i distribucije veličine čestica doksilamina ili farmaceutski prihvatljive soli, kao i D90 piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli.
[0055] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik sadrži prvi umnožak peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu farmaceutski prihvatljive soli doksilamina, posebno doksilamin sukcinata. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik sadrži prvi umnožak peleta koji sadrži od 5 mg do 50 mg po oralnom doznom obliku doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli po višestrukom jediničnom doznom obliku, posebno od 6 mg do 40 mg, od 7 mg do 30 mg, tačnije od 8 mg do 22 mg. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik sadrži prvi umnožak peleta koje imaju posebno od 5 mg do 50 mg po oralnom doznom obliku doksilamin sukcinata po višestrukom jediničnom doznom obliku, posebno od 6 mg do 40 mg, od 7 mg do 30 mg, tačnije od 8 mg do 22 mg; mnogo tačnije od 9 mg do 11 mg doksilamin sukcinata. U konkretnijem primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik sadrži prvi umnožak peleta koji sadrže 10 mg doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno doksilamin sukcinat po višestrukom jediničnom doznom obliku. U sledećem primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik obuhvata prvi umnožak peleta koje imaju posebno od 19 mg do 21 mg doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno doksilamin sukcinat. U još jednom konkretnijem primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik sadrži prvi umnožak peleta koje sadrže 20 mg doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno doksilamin sukcinat po višestrukom jediničnom doznom obliku.
[0056] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik sadrži drugi umnožak peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu farmaceutski prihvatljive soli piridoksina, posebno piridoksin hidrohlorida. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik sadrži drugi umnožak peleta koji sadrži od 5 mg do 50 mg po oralnom doznom obliku piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po višestrukom jediničnom doznom obliku, posebno od 6 mg do 40 mg od 7 mg do 30 mg, tačnije od 8 mg do 22 mg. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik obuhvata drugi umnožak peleta koje imaju posebno od 5 mg do 50 mg po oralnom doznom obliku piridoksin hidrohlorida po višestrukom jediničnom doznom obliku, posebno od 6 mg do 40 mg, posebno od 7 mg do 30 mg, tačnije od 8 mg do 22 mg; mnogo tačnije od 9 mg do 11 mg piridoksin hidrohlorida. U konkretnijem primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik sadrži drugi umnožak peleta koje sadrže 10 mg piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno piridoksin hidrohlorid po višestrukom jediničnom doznom obliku. U sledećem primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik obuhvata drugi umnožak peleta koje imaju posebno od 19 mg do 21 mg piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno piridoksin hidrohlorid. U sledećem konkretnijem primeru izvođenja, višestruki oralni dozni oblik sadrži drugi umnožak peleta koje sadrže 20 mg piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno piridoksin hidrohlorid po višestrukom jediničnom doznom obliku.
[0057] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik sadrži prvi umnožak peleta koji sadrži doksilamin ili terapeutski efikasnu količinu njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno doksilamin sukcinata; i drugi umnožak peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno piridoksin hidrohlorida. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik sadrži prvi umnožak peleta koji sadrži od 5 mg do 50 mg doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno doksilamin sukcinat po višestrukom jediničnom doznom obliku, posebno 10 mg ili 20 mg doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno doksilamin sukcinat po višestrukom jediničnom doznom obliku; i drugi umnožak peleta koji sadrži od 5 mg do 50 mg piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno piridoksin hidrohlorid po višestrukom jediničnom doznom obliku, posebno 10 mg ili 20 mg piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno piridoksin hidrohlorid po višestrukom jediničnom doznom obliku. U posebnom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik sadrži prvi umnožak peleta koji sadrži 10 mg doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno doksilamin sukcinat po višestrukom jediničnom doznom obliku i drugi umnožak peleta koji sadrži 10 mg piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno piridoksin hidrohlorid po višestrukom jediničnom doznom obliku. U još jednom posebnom primeru izvođenja, višestruki oralni dozni oblik sadrži prvi umnožak peleta koji sadrži 20 mg doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno doksilamin sukcinat po višestrukom jediničnom doznom obliku i drugi umnožak peleta koji sadrži 20 mg piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno piridoksin hidrohlorid po višestrukom jediničnom doznom obliku.
[0058] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži od 20 mg do 220 mg prvog umnoška peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno doksilamin sukcinata. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži od 40 mg do 140 mg prvog umnoška peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno doksilamin sukcinata.
[0059] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži oko 60 mg prvog umnoška peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno doksilamin sukcinata.
[0060] U drugom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži oko 120 mg prvog umnoška peleta koje sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno doksilamin sukcinata.
[0061] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži od 20 mg do 220 mg drugog umnoška peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno piridoksin hidrohlorida. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži od 40 mg do 140 mg drugog umnoška peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno piridoksin hidrohlorida. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži oko 60 mg drugog umnoška peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno piridoksin hidrohlorida. U drugom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži oko 120 mg drugog umnoška peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno piridoksin hidrohlorida.
[0062] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži od 20 mg do 220 mg prvog umnoška peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno doksilamin sukcinata; i od 20 mg do 220 mg drugog umnoška peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno piridoksin hidrohlorida. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži od 40 mg do 140 mg, tačnije oko 60 mg, prvog umnoška peleta koji sadrži od 5 mg do 50 mg doksilamin sukcinata, posebno 10 mg doksilamin sukcinata; i od 40 mg do 140 mg, tačnije 60 mg, drugog umnoška peleta koji sadrži od 5 mg do 50 mg piridoksin hidrohlorida, posebno 10 mg piridoksin hidrohlorida.
[0063] U sledećem primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži od 40 mg do 140 mg, tačnije oko 120 mg, prvog umnoška peleta koji sadrži od 5 mg do 50 mg doksilamin sukcinata, posebno 20 mg doksilamin sukcinata; i od 40 mg do 140 mg, tačnije 120 mg, drugog umnoška peleta koji sadrži od 5 mg do 50 mg piridoksin hidrohlorida, posebno 20 mg piridoksin hidrohlorida.
[0064] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik obuhvata prvi umnožak peleta koje sadrži od 5 mg do 50 mg doksilamin sukcinata, posebno 10 mg doksilamin sukcinata; i drugi umnožak peleta koji sadrži od 5 mg do 50 mg piridoksin hidrohlorida, posebno 10 mg piridoksin hidrohlorida. U posebnom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik obuhvata prvi broj peleta koji sadrži 10 mg doksilamin sukcinata i drugi umnožak peleta koji sadrži 10 mg piridoksin hidrohlorida.
[0065] U sledećem primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik obuhvata prvi umnožak peleta koje sadrži od 5 mg do 50 mg doksilamin sukcinata, posebno 20 mg doksilamin sukcinata; i drugi umnožak peleta koji sadrži od 5 mg do 50 mg piridoksin hidrohlorida, posebno 20 mg piridoksin hidrohlorida. U posebnom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik obuhvata prvi umnožak peleta koji sadrži 20 mg doksilamin sukcinata i drugi umnožak peleta koji sadrži 20 mg piridoksin hidrohlorida.
[0066] Izraz "sredstvo protiv zgrušavanja" ili "sredstvo protiv zgrušavanja" odnosi se na bilo koji farmaceutski prihvatljiv agens sposoban da smanji lepljivost površine i pojavu lepljenja jezgara ili peleta zajedno tokom oblaganja i posledično poboljša efikasnost postupka, uniformnost oblaganja i izgled, sprečavajući stvaranje grudvica (agregata) i omogućava olakšano pakovanje, transport, protočnost, punjenje u konačnu dozu i potrošnju. Primeri agenasa protiv zgrušavanja uključuju, ali nisu ograničeni na, kalcijum stearat, magnezijum stearat, silicijum dioksid, silikate, talk, brašno, skrob, kalcijum fosfat tribazni, kalcijum silikat, celulozu u prahu, magnezijum oksid, magnezijum silikat, magnezijum trisilikat, silicijum dentalnog tipa, hidrofobni koloidni silicijum, koloidni silicijum dioksid, natrijum stearat i njihova smeša. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja izabranih iz grupe koja se sastoji od talka i silicijum dioksida (koloidni silikonski dioksid; posebno Aerosil) i njihove smeše. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži talk kao agens protiv zgrušavanja. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja koji imaju distribuciju veličine čestica koja je okarakterisana da ima D90 jednak ili manji od 250 µm; posebno manji od 150 µm; tačnije manji od 100 µm. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja koji imaju distribuciju veličine čestica koja je okarakterisana da ima D90 jednak ili manji od 75 µm. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži talk kao agens protiv zgrušavanja koji ima prečnik D90 čestica manji od 250 µm; posebno manji od 150 µm; tačnije manji od 100 µm. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadrži talk kao agens protiv zgrušavanja koji ima D90 prečnik čestica manji od 75 µm.
[0067] Izraz "sredstvo za formiranje pora" odnosi se na bilo koji farmaceutski prihvatljiv agens sposoban da formira jednu ili više pora u omotaču/oblozi da bi omogućio modifikovano oslobađanje aktivnih sastojaka. Sredstvo za formiranje pora može biti organsko ili neorgansko, ili bilo koja njihova kombinacija. Primeri agensa za formiranje pora uključuju, ali nisu ograničeni na, polietilen glikol (PEG), propilen glikol, izopropil alkohol, glicerol, laktozu, glukozu, saharozu, manitol, sorbitol, natrijum hlorid, kalijum hlorid, talk, hidroksipropil celulozu, mikronizovani šećer, hidroksipropil metil celulozu (HPMC), polivinil alkohole, kopolimere metakrilne kiseline, ili smeše ovih proizvoda. U jednom primeru izvođenja, agens za formiranje pora je izabran iz grupe koju čine talk, mikronizovani šećer, natrijum ili kalijum hlorid i njihova smeša. Kao što je prethodno pomenuto, oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem višestrukih jedinica ovog pronalaska izborno sadrži jedan ili više agenasa za formiranje pora. U jednom primeru izvođenja, jedan ili više agenasa za formiranje pora, kao što je prethodno definisano, prisutni su u višestrukom oralnom doznom obliku. U jednom primeru izvođenja, jedan ili više agenasa za formiranje pora kao što je prethodno definisano su odsutni u višestrukom oralnom doznom obliku.
[0068] Termin "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na bilo koju kompoziciju, jedinjenje ili materijal pogodan za upotrebu u farmaceutskoj tehnologiji. U svrhu ovog pronalaska, izraz "farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti ili nosači" odnosi se na ekscipijente ili nosače za pripremu kompozicija za medicinsku upotrebu. Odgovarajući ekscipijenti i/ili nosači, i njihove količine, mogu lako da odrede stručnjaci u ovoj oblasti u skladu sa tipom formulacije koja se priprema. U jednom primeru izvođenja, oblik jedinične doze sa modifikovanim oslobađanjem prema ovom pronalasku dalje sadrži jedno ili više veziva, klizajućih sredstava, punilaca, lubrikanata, sredstava za upijanje i njihove smeše. U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata pripremu višestrukog oblika doze koji može da sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ili nosača.
[0069] Kao što je prethodno pomenuto, oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem ovog pronalaska izborno sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ili nosača. U jednom primeru izvođenja, oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ili nosača.
[0070] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik sadrži: jedan ili više agenasa za formiranje pora kao što je prethodno definisano; i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ili nosača.
[0071] Termin "vezivo" odnosi se na bilo koje farmaceutski prihvatljivo jedinjenje koje ima svojstva vezivanja. Materijali koji se obično koriste kao veziva uključuju mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon (takođe zvani povidon ili PVP), metilcelulozne polimere, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, L-hidroksipropil celulozu (nisko supstituisanu), hidroksipropil metilcelulozu (HPMC), natrijum karboksimetilcelulozu, karboksimetilen, karboksietil hidroksietil celulozu i druge derivate celuloze, skrobove ili modifikovane skrobove, polietilen glikol (PEG) 6000, guar gumu, skrob ili šelak i njihove smeše. Primeri vezujućih sredstava uključuju akaciju, agar, alginsku kiselinu, kalcijum karbonat, kalcijum laktat, natrijum karboksimetilcelulozu, celulozu, mikrokristalnu celulozu, kopovidon, dekstrate, dekstrin, etilcelulozu, želatin, tečnu glukozu, gliceril behenat, gliceril dibehenat, guar gumu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil celulozu nisko supstituisanu, hipromelozu, hipromelozu acetat sukcinat, inulin, invertovani šećer, laktoza monohidrat, maltodekstrin, maltozu, metilcelulozu, hidrogenizovanu polidekstrozu, polivinilpirolidon (takođe nazvan povidon ili PVP), pululan, šelak, natrijum alginat, skrob preželatinizovani, skrob preželatinizovani modifikovani, skrob kukuruzni, skrob kukuruzni hidroksipropil, skrob kukuruzni preželatinizovani hidroksipropil, skrob graška, skrob graška hidroksipropil, skrob graška preželatinizovani hidroksipropil, skrob krompira, skrob krompira hidroksipropil, skrob krompira preželatinizovani hidroksipropil, skrob tapioke, skrob pšenice, skrob hidrolizat hidrogenizovan, saharoza, suncokretovo ulje, sirup, trehaloza, hidrogenizovano biljno ulje, vitamin E polietilen glikol sukcinat.
[0072] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je onaj u kome farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti ili nosači sadrže jedno ili više veziva; poželjno sadrži šelak i polivinilpirolidon (PVP), a konkretnije rešenje su devoskirani šelak i PVP-K30.
[0073] Izraz "klizajuće sredstvo" se odnosi na farmaceutski prihvatljivu supstancu koja poboljšava karakteristike protoka praškastih smeša u suvom stanju. Materijali koji se obično koriste kao klizači uključuju magnezijum stearat, silicijum dioksid (koloidni silicijum dioksid; posebno Aerosil) ili talk. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je onaj u kome farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti ili nosači sadrže jedan ili više klizača; poželjno sadrži koloidni silicijum dioksid, a poželjnije Aerosil 200 Pharma.
[0074] Izraz "lubrikant" se odnosi na farmaceutski prihvatljivu supstancu koja sprečava da se sastojci kompozicije zgrudavaju i lepe za bušilice za tablete ili mašinu za punjenje kapsula i poboljšava protočnost smeše kompozicije. Materijali koji se obično koriste kao lubrikanti uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, natrijum benzoat, natrijum stearat, natrijum hlorid, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, kalcijum stearat, magnezijum stearat, magnezijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarate, estre ili masne kiseline saharoze, polietilen glikol, talk i njihove smeše. Primeri lubrikanata uključuju behenoil polioksilgliceride, kalcijum stearat, hidrogenizovano ricinusovo ulje, hidrogenizovano kokosovo ulje, gliceril behenat, gliceril dibehenat, gliceril mono i dikaprilat, gliceril mono i dikaprilokaprat, gliceril monokaprilat, gliceril monokaprilokaprat, gliceril monostearat, gliceril trikaprilat, gliceril tristearat, laurinska kiselina, magnezijum stearat, neeterično mineralno ulje, miristinska kiselina, hidrogenizovano palmino ulje, palmitinska kiselina, poloksamer, polietilen glikol, polietilen glikol 3350, polioksil 10 oleil etar, polioksil 15 hidroksistearat, polioksil 20 cetostearil etar, polioksil 35 ricinusovo ulje, polioksil 40 ricinusovo hidrogenizovano ulje, polioksil 40 stearat, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, kalijum benzoat, natrijum benzoat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearat, natrijum stearil fumarat, sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, sorbitan seskvioleat, sorbitan trioleat, stearinska kiselina, prečišćena stearinska kiselina, saharoza stearat, talk, hidrogenizovano biljno ulje tipa I i cink stearat. Prisustvo lubrikanata je posebno poželjno kada je kompozicija tableta za poboljšanje postupka tabletiranja.
[0075] Termini "punilac" i "razređivač" imaju isto značenje i koriste se naizmenično. Oni se odnose na bilo koji farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili nosač (materijal) koji ispunjava veličinu kompozicije, čineći je praktičnom za proizvodnju i pogodnom za potrošača za upotrebu. Materijali koji se obično koriste kao punilac uključuju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, dvobazni kalcijum fosfat, trobazni kalcijum sulfat, kalcijum karboksimetil celulozu, celulozu, celulozne proizvode kao što su mikrokristalna celuloza i njene soli, derivati dekstrina, dekstrin, dekstroza, fruktoza,laktitol, laktoza, skrobovi ili modifikovani skrobovi, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, maltitol, maltodekstrini, maltoza, manitol, sorbitol, skrob, saharoza, šećer, ksilitol, eritritol i njihove smeše. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je onaj u kome farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti ili nosači sadrže jedan ili više punilaca; poželjno sadrži saharozu, skrob ili mikrokristalnu celulozu. Primeri punilaca uključuju amino metakrilatni kopolimer; kopolimer amonijum metakrilata; disperzija amonijum metakrilata kopolimera; kalcijum karbonat; kalcijum fosfat, dvobazni, bezvodni; kalcijum fosfat, dvobazni, dihidrat; kalcijum fosfat, tribazni; kalcijum sulfat; celuburat; celuloza, mikrokristalna; celuloza, silicifikovana mikrokristalna; celuloza u prahu; acetat celuloze; kukuruzni sirup; čvrste materije kukuruznog sirupa; dekstrati; dekstrin; dekstroza; ekscipijent dekstroze; eritritol; disperzija kopolimera etil akrilata i metil metakrilata; fruktoza; invertovani šećer; izomalt; kaolin; alfalaktalbumin; laktitol; laktoza, bezvodna; laktoza, monohidrat; magnezijum karbonat; magnezijum oksid; maltitol; maltodekstrin; maltoza; manitol; metakrilna kiselina i kopolimer etil akrilata; disperzija kopolimera metakrilne kiseline i etil akrilata; metakrilna kiselina i kopolimer metil metakrilata; polidekstroza; polietilen glikol; polietilen glikol 3350; propilen glikol monokaprilat; pululan; simetikon; natrijum hlorid; sorbitol; skrob, preželatinizovan; skrob, preželatinizovani modifikovani; skrob, kukuruz; kukuruzni skrob, hidroksipropil; skrob kukuruzni, preželatinizovani hidroksipropil; skrob, grašak; skrob graška, hidroksipropil; skrob graška preželatinizovani hidroksipropil; skrob, krompir; skrob krompira, hidroksipropil; skrob krompira, preželatinizovani hidroksipropil; skrob, tapioka; skrob, pšenica; hidrolizat skroba, hidrogenizovan; saharoza; šećer, kompresibilan; šećer, poslastičarski; šećerne sfere; suncokretovo ulje; talk; trehaloza; i ksilitol.
[0076] Izraz "sredstva za upijanje vlage" odnosi se na farmaceutski prihvatljiv materijal koji ima sposobnost da uvuče vodu u poroznu mrežu uređaja za isporuku. Ima sposobnost da se podvrgne fizisorpciji sa vodom. Uloga agensa za upijanje je da deluje kao nosač i olakša ulazak vode na unutrašnje površine jezgra. Materijali koji se obično koriste kao sredstvo za upijanje uključuju natrijum lauril sulfat, kaolin, titanijum dioksid, stipsu, bentonit, magnezijum aluminijum silikat, povidon i koloidni silicijum dioksid (Aerosil). U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik pronalaska je onaj u kome farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti ili nosači sadrže jedan ili više agenasa za upijanje; poželjno kaolin, titanijum dioksid, stipsu, bentonit, magnezijum aluminijum silikat, povidon i koloidni silicijum dioksid (Aerosil). U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik pronalaska je onaj u kome farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti ili nosači sadrže jedan ili više agenasa za upijanje; poželjno sadrži povidon ili koloidni silicijum dioksid (Aerosil) ili njihovu smešu.
[0077] U jednom primeru izvođenja, višejedinični oralni dozni oblik pronalaska je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži: prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže unutrašnji aktivni sloj obloge koji se sastoji od 6 do 20% težine jednog ili više sredstava za oblaganje u odnosu na ukupnu težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge.
[0078] U jednom primeru izvođenja, višejedinični oralni dozni oblik pronalaska je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sadrži: prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže unutrašnji aktivni sloj obloge koji se sastoji od 15 do 30% težine jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge.
[0079] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik prema pronalasku je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži: prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže unutrašnji aktivni sloj obloge koji sadrži: 6 do 20 težinskih % jednog ili više sredstava za oblaganje u odnosu na ukupnu težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge; od 15 do 30% po težini jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge i izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora, što predstavlja zbir komponenti do 100% težine u odnosu na težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge.
[0080] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik pronalaska je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže sloj obloge sa intermedijarnim enteričkim oslobađanjem koji se sastoji od 45 do 65% po težini jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje u odnosu na ukupnu težinu sloja obloge za intermedijerno oslobađanje creva.
[0081] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik prema pronalasku je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji sadrži sloj obloge sa intermedijarnim enteričkim oslobađanjem koji se sastoji od 35 do 55% po težini jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu sloja obloge za intermedijarno enteričko oslobađanje i izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora.
[0082] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik pronalaska je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže sloj obloge sa intermedijarnim enteričkim oslobađanjem koji sadrži: 45 do 65% težine jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje u odnosu na ukupnu težinu sloja obloge za intermedijerno oslobađanje creva; od 35 do 55% težine jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu sloja obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje i izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata koji su zbir komponenti do 100% težine u odnosu na težinu sloja obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje.
[0083] U jednom primeru izvođenja, višejedinični oralni dozni oblik pronalaska je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji sadrži spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji se sastoji od 7 do 14% težine jednog ili više agenasa za enteričku oblogu u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem.
[0084] U jednom primeru izvođenja, višejedinični oralni dozni oblik prema pronalasku je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji sadrži spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji se sastoji od 38 do 46% težine jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem.
[0085] U jednom primeru izvođenja, višejedinični oralni dozni oblik prema pronalasku je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji sadrži spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji se sastoji od 42 do 52% po težini jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora, što predstavlja zbir komponenti do 100% težine u odnosu na težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem.
[0086] U jednom primeru izvođenja, oralni oblik doziranja sa više jedinica pronalaska je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži: 7 do 14 težinskih % jednog ili više agenasa za enteričku oblogu; od 38 do 46 težinskih % jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem; od 42 do 52% težine jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, koji predstavljaju zbir komponenti do 100% po težini u odnosu na težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem.
[0087] U jednom primeru izvođenja, višejedinični oralni dozni oblik pronalaska je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže:
- unutrašnji aktivni sloj obloge koji sadrži:
terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; od 6 do 20% težine jednog ili više sredstava za oblaganje u odnosu na ukupnu težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge i
od 15 do 30% težine jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge i izborno jednog ili više sredstava za formiranje pora; izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
predstavlja zbir komponenti do 100% težine u odnosu na težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge;
- izborno sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje koji sadrži:
od 45 do 65% težine jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje u odnosu na ukupnu težinu sloja obloge za intermedijerno oslobađanje u crevu; i
od 35 do 55% težine jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu sloja obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje i izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora, izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i predstavlja zbir komponenti do 100% po težini u odnosu na težinu sloja obloge za intermedijerno oslobađanje u crevu;
- spoljni sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži:
od 7 do 14 težinskih % jednog ili više agenasa za enteričku oblogu u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem;
od 38 do 46 težinskih % jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem; i
od 42 do 52% težine jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora;
izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
što je zbir komponenti do 100% po težini u odnosu na težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem.
[0088] U jednom primeru izvođenja, višejedinični oralni dozni oblik prema pronalasku je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži drugi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže unutrašnji aktivni sloj obloge koji se sastoji od 13 do 25% težine jednog ili više sredstava za oblaganje u odnosu na ukupnu težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; što je zbir komponenti do 100% težine u odnosu na težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge.
[0089] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik pronalaska je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži drugi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji se sastoji od 2 do 8 težinskih % jednog ili više agenasa za enteričku oblogu u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem.
[0090] U jednom primeru izvođenja, višejedinični oralni dozni oblik pronalaska je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži drugi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji sadrži spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji se sastoji od 30 do 49% težine jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem.
[0091] U jednom primeru izvođenja, višejedinični oralni dozni oblik prema pronalasku je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži drugi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja sadrži spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji se sastoji od 46 do 65% po težini jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jednog ili više sredstava za formiranje pora, što predstavlja zbir komponenti do 100% težine u odnosu na težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem.
[0092] U jednom primeru izvođenja, višejedinični oralni dozni oblik prema pronalasku je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži drugi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja sadrži spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži: 2 do 8 težinskih % jednog ili više agenasa za enteričku oblogu u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem; od 30 do 49% težine jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem; od 46 do 65% težine jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jednog ili više sredstava za formiranje pora; izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata koji su zbir komponenti do 100% težine u odnosu na težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem.
[0093] U jednom primeru izvođenja, višejedinični oralni dozni oblik prema pronalasku je onaj u kome oralni dozni oblik sa višestrukim oslobađanjem sa modifikovanim oslobađanjem sadrži drugi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže:
- unutrašnji aktivni sloj obloge koji sadrži:
terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i od 13 do 25% težine jednog ili više sredstava za oblaganje u odnosu na ukupnu težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge;
izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
predstavlja zbir komponenti do 100% po težini u odnosu na težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge;
- spoljni sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži:
od 2 do 8 težinskih % jednog ili više agenasa za enteričku oblogu u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem;
od 30 do 49% težine jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem; i
od 46 do 65% težine jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jednog ili više sredstava za formiranje pora;
izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
što je zbir komponenti do 100% po težini u odnosu na težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem.
[0094] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik pronalaska je onaj u kome oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem sa više jedinica sadrži:
prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji sadrži:
- farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro;
- unutrašnji aktivni sloj obloge koji sadrži:
terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli od 6 do 20% težine jednog ili više sredstava za oblaganje u odnosu na ukupnu težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge i
od 15 do 30% težine jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge i izborno jednog ili više sredstava za formiranje pora; izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
predstavlja zbir komponenti do 100% po težini u odnosu na težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge;
- izborno sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje koji sadrži:
od 45 do 65% težine jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje u odnosu na ukupnu težinu sloja obloge za intermedijerno oslobađanje creva; i
od 35 do 55% težine jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu sloja obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje i izborno jednog ili više sredstava za formiranje pora;
izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
predstavlja zbir komponenti do 100% težine u odnosu na težinu sloja obloge za intermedijarno enteričko oslobađanje;
- spoljni sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži:
od 7 do 14 težinskih % jednog ili više agenasa za enteričku oblogu u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem;
od 38 do 46 težinskih % jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem; i
od 42 do 52% težine jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora;
izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
predstavlja zbir komponenti do 100% težine u odnosu na težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem;
i
drugi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji sadrži:
- farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro;
- unutrašnji aktivni sloj obloge koji sadrži:
terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i od 13 do 25% težine jednog ili više sredstava za oblaganje u odnosu na ukupnu težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge;
izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
predstavlja zbir komponenti do 100% težine u odnosu na težinu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge;
- spoljni sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži:
od 2 do 8 težinskih % jednog ili više agenasa za enteričku oblogu u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem;
od 30 do 49% težine jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem; i od 46 do 65% težine jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja u odnosu na ukupnu težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jednog ili više sredstava za formiranje pora;
izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
što je zbir komponenti do 100% po težini u odnosu na težinu spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem.
[0095] U jednom primeru izvođenja, modifikovani oblik višestruke oralne doze ovog pronalaska je onaj koji pokazuje profil rastvaranja prema kojem:
od 5% do 35% masenog sadržaja doksilamina je rastvoreno na 1. h u 0,1 N HCl medijumu (pH = 1);
zatim, medijum je zamenjen medijumom pH = 4,5 (0,05 M acetatni pufer) i na 4. h od akumuliranog više od 35% do 75% težine početnog sadržaja doksilamina se rastvori; zatim, medijum se zamenjuje medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i na 7. h rastvoreno je najmanje akumulirano više od 75% po masi početnog sadržaja doksilamina; i
od 5% do 35% masenog sadržaja piridoksina je rastvoreno na 1. h u 0,1 N HCl medijumu (pH = 1);
zatim, medijum je zamenjen medijumom pH = 4,5 (0,05 M acetatni pufer) i na 4. h od akumuliranog više od 35% do 75% po masi početnog sadržaja piridoksina se rastvori; zatim, medijum se zamenjuje medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i na 7. h rastvoreno je najmanje akumulirano više od 75% po težini početnog sadržaja piridoksina;
pri čemu se profil rastvaranja meri korišćenjem aparata USP tipa 2 (korpa), stavljajući kompoziciju u 900 mL odgovarajućeg medijuma / puferovanog na 37°C ± 0,5°C i 100 obrtaja u minuti (o/min).
[0096] U jednom primeru izvođenja, modifikovani oblik višestruke oralne doze ovog pronalaska je onaj koji pokazuje profil rastvaranja prema kojem:
od 10% do 35% masenog sadržaja doksilamina je rastvoreno na 1. h u 0,1 N HCl medijumu (pH = 1);
zatim, medijum je zamenjen medijumom pH = 4,5 (0,05 M acetatni pufer) i na 4. h od akumuliranih 45% do 70% težine početnog sadržaja doksilamina se rastvori;
zatim, medijum se zamenjuje medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i na 7. h najmanje akumuliranih 80% težine početnog sadržaja doksilamina je rastvoreno; i
od 10% do 35% masenog sadržaja piridoksina je rastvoreno na 1. h u 0,1 N HCl medijumu (pH = 1);
zatim, medijum je zamenjen medijumom pH = 4,5 (0,05 M acetatni pufer) i na 4. h od akumuliranih 40% do 65% po težini početnog sadržaja piridoksina se rastvori;
zatim, medijum se zamenjuje medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i na 7. h najmanje akumuliranih 80% težine početnog sadržaja piridoksina je rastvoreno;
pri čemu se profil rastvaranja meri korišćenjem aparata USP tipa 2 (korpa), stavljajući kompoziciju u 900 mL odgovarajućeg medijuma / puferovanog na 37°C ± 0,5°C i 100 obrtaja u minuti (o/min).
[0097] Kao što je prethodno pomenuto, dozni oblik ovog pronalaska je "višestruki jedinični dozni oblik". U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik je kapsula napunjena prvim i drugim umnoškom peleta ovog pronalaska kao podjedinicama koje imaju aktivni sastojak. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik je tvrda kapsula.
[0098] Za svrhu pronalaska, tvrda kapsula se podrazumeva kao tvrda kapsula pogodna za upotrebu u potpuno automatskoj mašini za punjenje kapsula. Obično se ove kapsule sastoje od dve cilindrične polovine, pri čemu je jedna velika u prečniku, ali kraća po dužini koja se zove kapa, a druga je kraćeg prečnika, ali veće dužine koja se naziva telo. U jednom primeru izvođenja, višejedinični oralni dozni oblik je tvrda kapsula veličine kapsule od veličine 0 do veličine 5. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je tvrda kapsula veličine kapsule od veličine 1 do veličine 5. U jednom primeru izvođenja, višejedinični oralni dozni oblik je tvrda kapsula veličine kapsule od veličine 1 do veličine 4. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je tvrda kapsula veličine 3. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je tvrda kapsula veličine 3. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je tvrda kapsula veličine 2. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični oralni dozni oblik je tvrda kapsula veličine 1. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik sadašnjeg pronalaska je tvrda kapsula napravljena od supstance odabrane iz grupe koju čine želatin, hidroksipropil metilceluloza (hipromeloza, HPMC), pululan i njihova smeša. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska je želatinska tvrda kapsula. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska je tvrda kapsula hidroksipropil metilceluloze.
[0099] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska je tvrda kapsula i sadrži od 20 mg do 220 mg prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i od 20 mg do 220 mg drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska je tvrda kapsula i sadrži od 40 mg do 140 mg prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i od 40 mg do 140 mg drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0100] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska je tvrda kapsula i sadrži oko 60 mg prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i oko 60 mg drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno tvrda kapsula ima veličinu odabranu između veličine 2 ili veličine 3 ili veličine 4, a tačnije ima veličinu 3.
[0101] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska je tvrda kapsula i sadrži oko 120 mg prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i oko 120 mg drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno tvrda kapsula ima veličinu izabranu od veličine 1, veličine 2 i veličine 3. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska je tvrda kapsula i sadrži oko 10 mg po kapsuli doksilamin sukcinata i oko 10 mg po kapsula piridoksin hidrohlorida; posebno tvrda kapsula ima veličinu 3. U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska je tvrda kapsula i sadrži oko 20 mg po kapsuli doksilamin sukcinata i oko 20 mg po kapsuli piridoksin hidrohlorida; posebno tvrda kapsula ima veličinu odabranu između veličine 1, veličine 2 i veličine 3.
[0102] Za svrhu ovog pronalaska, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska, posebno tvrde kapsule, mogu se kondicionirati u odgovarajućem pakovanju. Stručnjak u ovoj oblasti može lako da odredi tip pakovanja prema tipu formulacije koja se priprema. U jednom primeru izvođenja, oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem višestruke jedinice prema ovom pronalasku je upakovan u blistere. U jednom primeru izvođenja, oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem višestruke jedinice prema ovom pronalasku je upakovan u boce sa ili bez sredstva za sušenje koje je postavljeno unutar boce ili integrisano u sistem zatvaranja boce).
[0103] Za svrhu pronalaska, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska, posebno tvrde kapsule, primarno se pakuje u blistere ili boce kao što je prethodno definisano, a sekundarno se pakuje u spoljni karton. Materijali koji se obično koriste za sastavljanje blistera u kojima su višestruki jedinični dozni oblici ovog pronalaska, posebno tvrde kapsule, primarno pakovane su PVC (polivinilhlorid), PVdC (poliviniliden hlorid), PE (polietilen koji sadrži HDPE ili polietilen visoke gustine i LDPE ili polietilen niske gustine), PET (polietilen tereftalat), PETG (polietilen tereftalat glikol), PCTFE (polihlorotrifluoroetilen, komercijalno dostupan kao polyAclar<®>), PVC/PE/PVdC (komercijalno dostupan kao AquaBa<®>), COC (ciklični olefin kopolimer), aluminijum ili njihova kombinacija. Materijali koji se obično koriste za pravljenje boca i relevantnih zatvarača ili čepova, u kojima su višestruki jedinični dozni oblici ovog pronalaska, posebno tvrde kapsule, primarno pakovani su staklo, aluminijum i plastični materijali. Primeri plastičnih materijala su PE (koji se sastoji od HDPE i LDPE), PET, PP (polipropilen), PVC, PETG, PS (polistiren), COC i/ili smeša više od jednog plastičnog materijala i/ili smeša jednog ili više plastičnog materijala sa daljim dodacima. Primeri aditiva za plastične materijale su veziva, sredstva za sušenje, plastifikatori, usporivači plamena, antioksidansi, hvatači kiselina, stabilizatori svetlosti i toplote, lubrikanti, pigmenti, antistatička sredstva, jedinjenja za klizanje i termalni stabilizatori. Primeri sredstava za sušenje su materijali za zaštitu od vlage, molekularna sita kao što su na primer zeoliti, kalcijum oksid, aktivni ugalj, kalcijum sulfat, kalcijum hlorid i silicijum dioksid. Desikant se može ili pomešati/ugraditi sa odgovarajućim vezivom u plastični materijal koji se koristi za pravljenje boce ili se staviti u bocu ili integrisati u sistem zatvaranja boce.
[0104] Pronalazači su iznenađujuće otkrili da primarno pakovanje, kako je prethodno definisano, ima prednost u smislu stabilnosti. Posebno, dozvoljavaju skladištenje na ili ispod 25°C i 60% relativne vlažnosti. Ovo je korisno jer bi višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska bio pogodan za dugotrajno skladištenje, čak i u zemljama klimatske zone I i II (zemlje umerene i mediteranske/suptropske zone), bez posebnih ograničenja, na primer, bez potrebe za skladištenjem u frižider.
[0105] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska su tvrde želatinske ili HPMC (hidroksipropil metil celuloza) kapsule koje imaju primarno pakovanje odabrano iz grupe koja se sastoji od blistera napravljenog od bilo kog od prethodno navedenih materijala i plastične boce napravljene od bilo koje prethodno pomenute bez desikanta. Oni su posebno korisni jer su stabilni i omogućavaju skladištenje na ili ispod 25°C i 60% relativne vlažnosti.
[0106] U posebnom aspektu, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska su tvrde želatinske ili HPMC kapsule koje imaju primarno pakovanje u blister napravljen od PVC/PVdC (na jednoj strani blistera) i aluminijuma (na drugoj strani blistera) i stabilne su što omogućava skladištenje na ili ispod 25°C i 60% relativne vlažnosti. Ovo je korisno jer se ova vrsta blistera široko koristi i laka je za rukovanje od koraka proizvodnje primarnog pakovanja i stoga je jeftina.
[0107] U posebnom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska je tvrda kapsula napravljena od želatina ili HPMC koja ima primarno pakovanje u plastične boce sa desikantom. Posebno su povoljni u smislu stabilnosti omogućavajući skladištenje na ili ispod 30°C i 75% relativne vlažnosti. Ovo je korisno jer bi višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska bio pogodan za dugotrajno skladištenje iu zemljama sa klimatskim zonama III i IV (vruće suve i vruće vlažne / zemlje tropske zone) bez posebnih ograničenja (na primer bez potrebe za skladištenjem u frižideru). Dodatna prednost je izbegavanje upotrebe staklenih boca koje su nepropusni kontejneri i mogu da pruže maksimalnu zaštitu od vlage, ali su krhkije i teže u poređenju sa plastičnim bocama i stoga su mnogo teže za rukovanje sa logističkog stanovišta uz povećane troškove i rizik za proizvođača i korisnika.
[0108] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska je tvrda kapsula napravljena od želatina ili HPMC koja ima primarno blister pakovanje napravljeno od materijala kao što je prethodno definisano ili plastične boce sa desikantom kao primarnim pakovanjem imaju dalje prednosti u smislu stabilnosti omogućavajući skladištenje na ili ispod 30°C i 75% relativne vlažnosti. Ovo je korisno jer bi višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska bio pogodan za dugotrajno skladištenje iu zemljama sa klimatskim zonama III i IV (vruće suve i vruće vlažne / zemlje tropske zone) bez posebnih ograničenja (na primer bez potrebe za skladištenjem u frižideru).
[0109] U jednom primeru izvođenja, višestruki jedinični dozni oblik ovog pronalaska su tvrde HPMC kapsule koje imaju primarno blister pakovanje napravljeno od materijala kao što je prethodno definisano i posebno napravljene u AquaBa<®>ili aluminijum (jedna strana blistera) i aluminijum (druga strana blistera). Prednosti su jer su stabilne i omogućavaju skladištenje na ili ispod 30°C i 75% relativne vlažnosti. Ovo je dodatno povoljno za korisnika u zemljama klimatske zone III i IV (vruće suvo i vruće vlažne / zemlje tropske zone) jer ne samo da omogućava skladištenje bez posebnih ograničenja (na primer bez potrebe za skladištenjem u frižideru) već i zbog blistera lakši su za rukovanje od boca (na primer, mogu se lako držati pri ruci u slučaju putovanja), a kapsule su pojedinačno zaštićene kada su upakovane u blister, što omogućava bezbedniju i praktičniju upotrebu.
[0110] Drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska. Konkretno, ovaj postupak uključuje:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno međuslojem enteričkog obloge dodavanjem jednog ili više enteričke obloge, jednim ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, jednim ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jednim ili više sredstava za formiranje pora i izborno jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu je veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem i da najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm; posebno ne više od 150 µm; posebno ne više od 100 µm; a posebno ne više od 75 µm mereno analitičkim prosejavanjem; i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge dodavanjem jednog ili više agenasa za enteričke obloge, jednog ili sredstva za oblaganje sa više modifikovanog oslobađanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu: pri čemu je veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličina čestica od 300 µm do 1700 µm merena analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm; posebno ne više od 150 µm; posebno ne više od 100 µm; a posebno ne više od 75 µm mereno analitičkim prosejavanjem. Kao što je prethodno pomenuto, ovaj postupak je jeftiniji, robusniji, reproducibilniji i lakši za povećanje u poređenju sa postupcima najsavremenije tehnike. Omogućava dobijanje homogenih serija oba umnoška peleta u velikom prinosu bez gubitka značajnog ili velikog prinosa u koracima prosejavanja, dobijajući visok konačni prinos. Svi prethodno opisani primeri izvođenja za veličinu čestica i varijabilnost veličine čestica farmaceutski prihvatljivog jezgra i prvog i drugog umnoška peleta, i njihove kombinacije otkrivene u prvom aspektu pronalaska takođe se primenjuju na postupak drugog aspekta ovog pronalaska.
[0111] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno međuslojem enteričkog obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedno ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; izborno tako što se napravi jedna ili više pauza; i izborno kontinuiranim ili diskontinuiranim sušenjem strujom vazduha; i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim raspršivanjem tečne smeše koja sadrži jednu ili više enteričnih smeša sredstva za oblaganje, jedno ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; izborno tako što se napravi jedna ili više pauza; i izborno kontinuiranim ili diskontinuiranim sušenjem strujom vazduha.
[0112] U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode kontinuiranim prskanjem tečne smeše kao što je prethodno definisano. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode kontinuiranim prskanjem tečne smeše kao što je prethodno definisano i koja obuhvata jedan ili više vremenskih perioda pauze. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode kontinuiranim prskanjem tečne smeše kao što je prethodno definisano i koja obuhvata jedan ili više vremenskih perioda pauze; i kontinuiranim sušenjem strujom vazduha. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode kontinuiranim prskanjem tečne smeše kao što je prethodno definisano i koja obuhvata jedan ili više vremenskih perioda pauze; i diskontinuiranim sušenjem strujom vazduha.
[0113] U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode diskontinualnim prskanjem tečne smeše kao što je prethodno definisano i koja obuhvata jedan ili više vremenskih perioda pauze. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode diskontinualnim prskanjem tečne smeše kao što je prethodno definisano i kontinuiranim sušenjem strujom vazduha. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode diskontinualnim prskanjem tečne smeše kao što je prethodno definisano i diskontinualnim sušenjem strujom vazduha. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode diskontinuiranim prskanjem tečne smeše kao što je prethodno definisano, uključujući jedan ili više vremenskih perioda pauze i prekidnim sušenjem strujom vazduha.
[0114] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska sadrži:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno međuslojem enteričkog obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i dodavanje istovremeno ili naizmenično smeše u obliku praha koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; izborno tako što se napravi jedna ili više pauza; i izborno kontinuiranim ili diskontinuiranim sušenjem strujom vazduha; i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim raspršivanjem tečne smeše koja sadrži jednu ili više enteričnih smeša sredstva za oblaganje, jedno ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i dodavanje istovremeno ili naizmenično smeše u obliku praha koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; izborno tako što ćete napraviti jednu ili više pauza; izborno jedan ili više vremenskih perioda pauze; i izborno kontinuiranim ili diskontinuiranim sušenjem strujom vazduha.
[0115] U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode kontinuiranim prskanjem tečne smeše kao što je prethodno definisano i istovremenog dodavanja smeše u obliku praha. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode kontinuiranim prskanjem tečne smeše kao što je prethodno definisano i dodavanjem smeše u prahu naizmenično. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode kontinuiranim raspršivanjem tečne smeše kao što je prethodno definisano, uz istovremeno dodavanje smeše u obliku praha; i kontinuiranim sušenjem strujom vazduha. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode kontinuiranim prskanjem tečne smeše kao što je prethodno definisano, dodavanjem naizmenično smeše u obliku praha; i kontinuiranim sušenjem strujom vazduha. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode kontinuiranim raspršivanjem tečne smeše kao što je prethodno definisano, uz istovremeno dodavanje smeše u obliku praha; i diskontinuiranim sušenjem strujom vazduha. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode kontinuiranim prskanjem tečne smeše kao što je prethodno definisano, dodavanjem naizmenično smeše u obliku praha; i diskontinuiranim sušenjem strujom vazduha.
[0116] U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode diskontinuiranim prskanjem tečne smeše, istovremeno dodavanjem smeše u obliku praha i izvođenjem jedne ili više pauza. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode diskontinuiranim prskanjem tečne smeše, istovremeno dodavanjem smeše u obliku praha i kontinuiranim sušenjem strujom vazduha. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode diskontinuiranim prskanjem tečne smeše, istovremeno dodavanjem smeše u obliku praha i diskontinualnim sušenjem strujom vazduha. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode diskontinuiranim prskanjem tečne smeše, istovremeno dodavanjem smeše u obliku praha, praveći jednu ili više pauza; i diskontinuirano sušenje strujom vazduha. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode diskontinuiranim prskanjem tečne smeše, dodavanjem smeše u obliku praha naizmenično i izvođenjem jedne ili više pauza. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode diskontinuiranim prskanjem tečne smeše, dodavanjem naizmenično smeše u obliku praha i kontinuiranim sušenjem strujom vazduha. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode diskontinuiranim prskanjem tečne smeše, dodavanjem naizmenično smeše u obliku praha i diskontinualnim sušenjem strujom vazduha. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode diskontinuiranim prskanjem tečne smeše, dodavanjem naizmenično smeše u obliku praha, praveći jednu ili više pauza; i diskontinuirano sušenje strujom vazduha. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode diskontinuiranim prskanjem tečne smeše i istovremeno dodavanjem smeše u obliku praha. U jednom primeru izvođenja, koraci (a1) i (b1) postupka pronalaska se izvode diskontinuiranim prskanjem tečne smeše i dodavanjem smeše naizmenično u obliku praha.
[0117] Za svrhu pronalaska, izraz "tečna smeša" se odnosi na bilo koju smešu jedne ili više komponenti kako je definisano u ovom pronalasku, kao što su na primer agensi za oblaganje, agensi za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti, farmaceutski aktivni sastojci (piridoksin i doksilamin) pri čemu smeša se smeša ponaša kao da je u tečnom stanju. Termin "ponaša kao da je u tečnom stanju" odnosi se na smešu ili supstancu koja može da teče, nema fiksni oblik i nije čvrsta ili gasna materija. Ova smeša može biti u obliku rastvora ili u obliku suspenzije (ili guste suspenzije). Rastvor je vrsta homogene smeše sastavljene od dve ili više supstanci. U takvoj smeši, rastvor je supstanca rastvorena u drugoj supstanci, poznatoj kao rastvarač. Suspenzija je heterogena smeša koja sadrži čvrste čestice u tečnom rastvaraču. U stvari, čvrste čestice se ne rastvaraju u tečnom rastvaraču.
[0118] Termin "tečni rastvarač" odnosi se na bilo koji organski i neorganski tečni rastvarač ili njihovu smešu sposobnu da rastvori jedinjenje/komponentu/sastojak stvarajući tečni rastvor ili se odnosi na bilo koju tečnost koja može da stvori suspenziju ili gustu suspenziju jednog od jedinjenja/komponenti /sastojaka ili više njih. Tečni rastvarač je poželjno izabran iz grupe isparljivih tečnih rastvarača (tačka ključanja ispod 125 °C), koji sadrži jedan ili više organskih tečnih rastvarača izabranih iz grupe koju čine (C1-C4)alkohol, (C1-C4)alkil-CO-(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-O-(C1-C4)alkil, ili voda, ili njihove smeše. Izraz "alkohol" se odnosi na "alkan" gde je najmanje jedan atom vodonika supstituisan hidroksilnom grupom i koji sadrži broj atoma ugljenika naveden u opisu ili zahtevima. Izraz "alkan" se odnosi na zasićeni, razgranati ili linearni ugljovodonik koji sadrži broj atoma ugljenika naveden u opisu ili zahtevima. Primeri uključuju metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, butanol, izo-butanol i sek-butanol. Termin "alkil" se odnosi na zasićeni ravan ili razgranati lanac ugljovodonika koji sadrži broj atoma ugljenika naveden u opisu ili zahtevima. Primeri uključuju, između ostalog, grupu metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil i terc-butil. U jednom primeru izvođenja, postupak je onaj u kome smeša sadrži jedan ili više organskih rastvarača izabranih iz grupe koju čine etanol, 2-propanol, metanol, aceton, butanon, etil acetat, vodu i njihovu smešu; posebno odabran od etanola, acetona, vode i njihove smeše. Ne postoji ograničenje u vezi sa tečnim rastvaračem, osim što ako se koristi u terapeutske svrhe, oni moraju biti farmaceutski prihvatljivi.
[0119] Izraz "smeša u obliku praha" odnosi se na bilo koja pojedinačna čvrsta jedinjenja/komponente/sastojke ili njihovu kombinaciju kao što je definisano u ovom pronalasku koja su čvrste materije i u obliku praha. Za svrhu pronalaska, oblik praha se smatra čvrstim u obliku praha kada ima D90 jednak ili manji od 500 µm, poželjno jednak ili manji od 250 µm, a poželjnije jednak ili manji od 150 µm.
[0120] Termin "kontinuirano prskanje" odnosi se na prskanje, tokom određenog koraka postupka, neprekidno tokom vremena dok se ne potroši sva tečnost koja se prska. Termin "diskontinuirano prskanje" odnosi se na povremeno i ciklično prskanje tokom vremena. To znači prskanje tokom određenog vremenskog perioda, prekinuti prskanje na drugi vremenski period i ponoviti ovaj "ciklus" onoliko puta koliko je potrebno dok se ne potroši sva tečnost za prskanje neophodna za određenu fazu postupka.
[0121] Izraz "istovremeno dodavanje smeše u obliku praha" odnosi se na dodavanje čvrstih materija istovremeno tokom vremena u odnosu na prskanje tečne smeše tokom jednog koraka postupka. To znači da kada se doda smeša praha, tečna smeša se takođe istovremeno raspršuje. Moguće je da je prskanje trajno i kontinuirano ili da je, naprotiv, povremeno, iako se uvek poklapa sa prskanjem, bilo da se radi o kontinuiranom ili isprekidanom prskanju. Izraz "naizmenično dodavanje smeše u obliku praha" odnosi se na dodavanje mešavine čvrstih materija u obliku praha na neistovremeni način, koji je isprekidan i diskontinuiran u odnosu na prskanje tečnih smeša koje je takođe povremeno i diskontinuirano, ciklično (u "ciklusu") ponavljajući ovaj postupak dok se ne završi dodavanje čvrstih materija u obliku praha i/ili tečne mešavine spreja.
[0122] Izraz "kontinuirano sušenje" odnosi se na činjenicu da se pelete suše strujom vazduha u posudi za oblaganje tokom čitavog vremenskog perioda u kojem je korak oblaganja u toku, bez obzira da li je prskanje kontinuirano ili diskontinuirano, ili je dodavanje čvrste materije istovremeno ili naizmenično. Izraz "isprekidano sušenje" odnosi se na činjenicu sušenja sa strujom vazduha peleta u posudu za oblaganje samo tokom određenog vremenskog perioda u okviru "ciklusa" bez obzira da li je prskanje kontinuirano ili diskontinuirano, ili je dodavanje čvrste supstance istovremeno ili naizmenično.
[0123] Termin "protok vazduha" se odnosi na protok suvog vazduha, na temperaturi od 5 do 90 °C, mereno u m<3>/h.
[0124] Termin "pauza" se odnosi na određeni vremenski period tokom "ciklusa" koji se ponavlja tokom koraka oblaganja, pri čemu nema prskanja bilo koje tečne smeše, nema dodavanja bilo koje čvrste smeše u obliku praha i nema sušenja strujom vazduha. Tokom ovog vremena, posuda za oblaganje se samo okreće i meša i homogenizuje pelete. Termin "ciklus" se odnosi na sekvencu koja traje određeni vremenski period koraka oblaganja, ova sekvenca se ponavlja neprekidno onoliko puta koliko je potrebno do završetka koraka oblaganja. Ovaj ciklus obuhvata najmanje određeni period prskanja tečne smeše, jednak ili manji od vremenskog perioda ciklusa; izborno određeni period dodavanja smeše u obliku praha, jednak ili manji od perioda ciklusa, izborno jedan ili više vremenskih perioda pauze, kraći od perioda ciklusa; izborno vremenski period sušenja, jednak ili manji od perioda ciklusa.
[0125] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika drugog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno međuslojem enteričkog obloge dodavanjem jednog ili više enteričke obloge, jedno ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, jedno ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jedno ili više sredstava za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu je veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem i da najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 150 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 100 µm; a posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 75 µm mereno analitičkim prosejavanjem; i zbir agenasa za enteričku oblogu i sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u tečnoj smeši za prskanje je od 10% do 49% po težini u odnosu na težinu tečne smeše; i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge dodavanjem jednog ili više agenasa za enteričke obloge, jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, jedan ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu: veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra je takva da najmanje 90% inertna jezgra imaju veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm merenu analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 150 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 100 µm; a posebno varijabilnost veličine čestica ne više od 75 µm mereno analitičkim prosejavanjem; a zbir agenasa za enteričko oblaganje i sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u tečnoj smeši za raspršivanje je od 10% do 49% težine u odnosu na težinu tečne smeše. Svi prethodno opisani primeri izvođenja za veličinu čestica i varijabilnost veličine čestica farmaceutski prihvatljivog jezgra i prvog i drugog umnoška peleta, i njihove kombinacije otkrivene u prvom aspektu pronalaska takođe se primenjuju na postupak drugog aspekta ovog pronalaska.
[0126] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno međuslojem enteričkog obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 1,0 do 7,5% po težini jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje, od 10,0 do 35,0% po težini jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra je takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem, a najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 150 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 100 µm; a posebno varijabilnost veličine čestica ne više od 75 µm mereno analitičkim prosejavanjem, i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 7.5 % po masi jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje, od 10.0 do 35.0 % po masi jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra je takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličina čestica od 300 µm do 1700 µm merena analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 150 µm; posebno varijabilnost veličine čestica od ne više od 100 µm i posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 75 µm mereno analitičkim prosejavanjem. Svi prethodno opisani primeri izvođenja za veličinu čestica i varijabilnost veličine čestica farmaceutski prihvatljivog jezgra i prvog i drugog umnoška peleta, i njihove kombinacije otkrivene u prvom aspektu pronalaska takođe se primenjuju na postupak drugog aspekta ovog pronalaska.
[0127] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno međuslojem enteričke obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše pri čemu je težinski odnos između jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje i jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u smeši za prskanje od 5:95 do 30:70, a veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra je takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 150 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 100 µm; a posebno varijabilnost veličine čestica ne više od 75 µm mereno analitičkim prosejavanjem, i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše u kojoj je težinski odnos između jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i jedan ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u smeši za prskanje je od 5:95 do 30:70, a veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra je takva da najmanje 90% inertnih jezgara imaju veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 150 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 100 µm; a posebno varijabilnost veličine čestica ne više od 75 µm mereno analitičkim prosejavanjem. Svi prethodno opisani primeri izvođenja za veličinu čestica i varijabilnost veličine čestica farmaceutski prihvatljivog jezgra i prvog i drugog umnoška peleta, i njihove kombinacije otkrivene u prvom aspektu pronalaska takođe se primenjuju na postupak drugog aspekta ovog pronalaska.
[0128] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno međuslojem enteričkog obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 1.0 do 7.5% po masi jednog ili više agenasa za enteričku oblogu, od 10.0 do 35.0% po masi jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, pri čemu je težinski odnos između jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje i jedan ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u smeši za prskanje je od 5:95 do 30:70, a veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra je takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 150 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 100 µm; a posebno varijabilnost veličine čestica ne veća od 75 µm mereno analitičkim prosejavanjem, i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 7.50. % po masi jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje, od 10.0 do 35.0 % po masi jednog ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, pri čemu je težinski odnos između jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje i jednog ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u smeši za prskanje je od 5:95 do 30:70, a veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra je takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem i pri najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veću od 150 µm; posebno varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm; a posebno varijabilnost veličine čestica ne veću od 75 µm mereno analitičkim prosejavanjem. Svi prethodno opisani primeri izvođenja za veličinu čestica i varijabilnost veličine čestica farmaceutski prihvatljivog jezgra i prvog i drugog umnoška peleta, i njihove kombinacije otkrivene u prvom aspektu pronalaska takođe se primenjuju na postupak drugog aspekta ovog pronalaska.
[0129] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži oblogu od 0,30 do 5,00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i (b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje od 0.30 do 5.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0130] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je lokalni protok raspršivanja smeše koja sadrži oblogu od 0.30 do 9.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i (b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je lokalni protok raspršivanja smeše koja sadrži oblogu od 0.30 do 9.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0131] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku od 0.95 do 18 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu; prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.10 do 2.25 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0132] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je lokalna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku od 0.95 do 40.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je lokalna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku od 0.10 do 40.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0133] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je odnos između prosečnog protoka raspršivanja tečne smeše koja sadrži agense za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom stanju oblik je od 90:10 do 60:40, posebno od 90:10 do 70:30; i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, odnos između prosečne brzine raspršivanja tečne smeše koja sadrži agense za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 90:10 do 60:40, posebno od 80:20 do 60:40.
[0134] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je prosečna brzina raspršivanja tečne smeše koja sadrži agense za oblaganje od 0.30 do 5.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara i prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.95 do 18.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i (b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je prosečna brzina raspršivanja tečne smeše koja sadrži agense za oblaganje od 0.30 do 5.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.10 do 2.25 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0135] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je lokalni protok spreja tečne smeše koja sadrži sredstva za oblaganje od 0.30 do 9.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara, a lokalna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.95 do 40.00 g/min po kg inertnih jezgara; i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je lokalni protok spreja tečne smeše koja sadrži sredstva za oblaganje od 0.30 do 9.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara, a lokalna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.10 do 40.00 g/min po kg inertnih jezgara.
[0136] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: prosečna brzina raspršivanja tečne smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0.30 do 5.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara , prosečna brzina dodavanja čvrste materije smeše u čvrstom obliku je od 0.95 do 18.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara, a odnos između prosečne brzine raspršivanja tečne smeše koja sadrži agense za oblaganje i prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 90:10 do 60:40, posebno od 90:10 do 70:30;
i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0.30 do 5.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; Prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.10 do 2.25 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara, a odnos između prosečne brzine raspršivanja tečne smeše koja sadrži agense za oblaganje i proseka brzina dodavanja čvrste smeše u čvrstom obliku je od 90:10 do 60:40, posebno od 80:20 do 60:40.
[0137] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: lokalni protok spreja mešavine koja sadrži oblogu iznosi od 0.30 do 9.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara, i lokalna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.95 do 40.00 g/min po kg inertnih jezgara; i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: lokalni protok raspršivanja smeše koja sadrži oblogu je od 0.30 do 9.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara, i lokalna brzina dodavanja čvrte supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.10 do 40.00 g/min po kg inertnih jezgara.
[0138] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno međuslojem enteričkog obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 1.0 do 7.5% po masi jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje, od 10.0 do 35.0% po masi jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u težinskom odnosu između njih od 5:95 do 30:70, i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja se sastoji od jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više sredstava za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata,
pri čemu: prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži oblogu je od 0,30 do 5,00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.05 do 1.50 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i odnos između prosečne brzine protoka raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 90:10 do 60:40, posebno od 90:10 do 70:30; i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 7.5 % po masi jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje, od 10.0 do 35.0 mas % jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u težinskom odnosu od 5:95 do 30:70; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više sredstava za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata,
pri čemu: prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0.30 do 5.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.10 do 2.25 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i odnos između prosečne brzine protoka raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 90:10 do 60:40, posebno od 80:20 do 60:40.
[0139] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata:
(a1) priprema prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno međuslojem enteričkog obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 1.0 do 7.5% po masi jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje, od 10.0 do 35.0% po masi jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u težinskom odnosu između njih od 5:95 do 30:70, i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja se sastoji od jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više sredstava za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata,
pri čemu: lokalni protok raspršivanja smeše koja sadrži oblogu je od 0.30 do 9.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara, a lokalna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.95 do 40.00 g/min po kg inertnih jezgara; i
(b1) priprema drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 7.5 % po masi jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje, od 10.0 do 35.0 mas % jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u težinskom odnosu od 5:95 do 30:70; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu: lokalni protok spreja mešavine koja sadrži oblogu je od 0.30 do 9.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara, a lokalna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.10 do 40.00 g/min po kg inertnih jezgara.
[0140] Termin "prosečna brzina raspršivanja" odnosi se na prosečnu brzinu prskanja tokom ciklusa, koja takođe odgovara prosečnoj brzini prskanja odgovarajućeg koraka oblaganja, shvatajući je kao rezultat deljenja ukupne količine prskane tokom ciklusa sa vremenski period koji je potreban da se završi ovaj ciklus, što je isti rezultat deljenja ukupne količine tečne smeše koja se raspršuje tokom koraka oblaganja sa vremenom potrebnim da se završi korak oblaganja, koji se obično izražava u g/min ili u ovom dokumentu takođe u g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara. Prosečna brzina raspršivanja može se meriti bilo kojim poznatim metodom u stanju tehnike. I, izraz "lokalni protok raspršivanja" odnosi se na stvarni protok, s obzirom na to da jedan ili više pištolja rade paralelno u sistemu pištolja, koju kombinacija (zbir) svih pištolja ovog sistema pištolja nudi kada pištolji rade (prskanje). Lokalni protok spreja može se meriti bilo kojim poznatim metodom stanja tehnike. U svrhu ovog pronalaska, "lokalni protok raspršivanja" se meri prethodnom kalibracijom odgovarajuće pumpe pištolja za prskanje, za određenu vrednost pumpanja, deljenjem raspršene zapremine vremenom kada pumpa radi, ili pomoću masivnog senzora ili merač protoka tokom vremenskog perioda prskanja. Dakle, razlika između „prosečnog protoka raspršivanja“ i „lokalnog protoka raspršivanja“ je u tome što je lokalni protok stvarni protok koji sistem pištolja nudi kada radi (prskanje), a prosečna brzina prskanja je prosek tokom ciklusa ili koraka oblaganja (g prskane tečne smeše u minuti). Očigledno, prosečna brzina prskanja je niža od lokalnog protoka prskanja kada se tečna smeša raspršuje diskontinuirano i jednaka kada se tečna smeša raspršuje neprekidno.
[0141] Termin "prosečna brzina dodavanja čvrste supstance" odnosi se na prosečnu brzinu dodavanja čvrste smeše u obliku praha tokom ciklusa, koja takođe odgovara prosečnoj brzini dodavanja praha u odgovarajućem koraku oblaganja, shvatajući je kao rezultat deljenje ukupne dodate količine tokom ciklusa sa vremenskim periodom potrebnim da se završi ovaj ciklus, što je isti rezultat deljenja ukupne količine čvrste supstance/praha/mešavine koja se dodaje tokom koraka oblaganja vremenom potrebnim za završetak ovog koraka oblaganja, obično izražen u g/min ili u ovom dokumentu takođe u g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara. Prosečna brzina dodavanja čvrste supstance može se meriti bilo kojim poznatim metodom stanja tehnike. I, izraz „lokalna brzina dodavanja čvrste materije“ odnosi se na stvarnu brzinu dodavanja čvrste materije koju nudi odgovarajući pužni ulagač praha, ili čak na brzinu dodavanja koja odgovara količini dodate ručno u kratkom vremenskom periodu potrebnom za ručno dodavanje čvrste supstance. Lokalna brzina dodavanja čvrste supstance se može meriti bilo kojim poznatim metodom stanja tehnike. U svrhu ovog pronalaska, "lokalna brzina dodavanja čvrste supstance" se meri prethodnom kalibracijom odgovarajućeg pužnog dodavača ili merenjem količine praha koji se dodaje ručno tokom vremenskog perioda potrebnog za lokalno dodavanje. Dakle, razlika između „prosečne brzine dodavanja čvrste materije“ i „lokalne brzine dodavanja čvrste supstance“ je u tome što je lokalna brzina dodavanja praha stvarna brzina dodavanja koju nudi pužni dodavač ili je dodavanje ručno (sa lopatom) takođe nudi kada dodavanje praha funkcioniše, a prosečna brzina dodavanja praha je prosek tokom ciklusa ili tokom koraka oblaganja (g dodatog praha u minuti). Očigledno, prosečna brzina dodavanja praha je niža od lokalne brzine dodavanja praha kada se tečna smeša raspršuje diskontinualno i prah se dodaje istovremeno ili naizmenično, i kada se tečna smeša raspršuje neprekidno, ali se prah dodaje naizmenično, i jednaka je lokalna brzina dodavanja praha samo kada se tečna smeša raspršuje kontinuirano, a prah se dodaje istovremeno.
[0142] Izraz "odnos između prosečnog protoka raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance" odnosi se na odnos između obe brzine. Ovaj odnos se može meriti deljenjem jednog sa drugim. I, izraz "odnos između lokalne brzine raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i lokalne brzine dodavanja čvrste supstance" odnosi se na odnos između obe brzine. Ovaj odnos se može meriti deljenjem jednog sa drugim.
[0143] Kao što je prethodno otkriveno, višestruki jedinični dozni oblik prvog aspekta pronalaska kako je prethodno definisan izborno sadrži sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje koji sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više sredstava za formiranje pora; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0144] U jednom primeru izvođenja, postupak pronalaska obuhvata pripremu višestrukog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kao što je prethodno definisano, koji obuhvata sloj obloge sa intermedijarnim enteričkim oslobađanjem koji sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedno ili više sredstva za formiranje pora; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0145] U jednom primeru izvođenja, gde višestruki jedinični dozni oblik prvog aspekta pronalaska, kao što je prethodno definisano, sadrži sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje, tada postupak dalje obuhvata prethodni korak odvojenog oblaganja:
(a2) pelete doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju unutrašnji aktivni sloj obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
(b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje, terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0146] U jednom primeru izvođenja, gde višestruki jedinični dozni oblik prvog aspekta pronalaska, kao što je prethodno definisano, sadrži sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje, tada postupak dalje obuhvata prethodni korak odvojenog oblaganja:
(a2) peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju unutrašnji aktivni sloj obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u čvrstom obliku koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više sredstava za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i (b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje u obliku praha terapeutski efikasne količine piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0147] U jednom primeru izvođenja, gde višestruki jedinični dozni oblik prvog aspekta pronalaska, kao što je prethodno definisano, sadrži sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje, tada postupak dalje obuhvata prethodni korak odvojenog oblaganja:
(a2) peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju unutrašnji aktivni sloj obloge kontinuiranim ili diskontinualnim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 5 do 15% po težini jednog ili više agenasa za enteričku oblogu, i izborno jednog ili više farmaceutskih prihvatljivi ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha od 5,0 do 6,5 g po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara smeše u čvrstom obliku koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora, i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
(b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro sa istovremenim ili naizmenično prskanjem tečne smeše koja sadrži od 20% do 45% težine jednog ili više sredstava za oblaganje, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje u obliku praha terapeutski efikasne količine piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0148] U jednom primeru izvođenja, gde višestruki jedinični dozni oblik prvog aspekta pronalaska, kao što je prethodno definisano, sadrži sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje, tada postupak dalje obuhvata prethodni korak odvojenog oblaganja:
(a2) peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju unutrašnji aktivni sloj obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u čvrstom obliku koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više sredstava za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: prosečna brzina protoka raspršivanja smeše koja sadrži agense za enteričku oblogu je od 0,30 do 3,00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i
(b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje u obliku praha terapeutski efikasne količine piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0.30 do 4.50 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0149] U jednom primeru izvođenja, gde višestruki jedinični dozni oblik prvog aspekta pronalaska, kao što je prethodno definisano, sadrži sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje, tada postupak dalje obuhvata prethodni korak odvojenog oblaganja:
(a2) peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju unutrašnji aktivni sloj obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u čvrstom obliku koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više sredstava za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: lokalna brzina raspršivanja smeše koja sadrži agense za enteričku oblogu je od 0.3 do 8.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i
(b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje u obliku praha terapeutski efikasne količine piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: lokalni protok raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0.30 do 9.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0150] U jednom primeru izvođenja, gde višestruki jedinični dozni oblik prvog aspekta pronalaska, kao što je prethodno definisano, sadrži sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje, tada postupak dalje obuhvata prethodni korak odvojenog oblaganja:
(a2) peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju unutrašnji aktivni sloj obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u čvrstom obliku koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više sredstava za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: prosečna brzina dodavanja čvrste materije smeše u čvrstom obliku je od 0.025 do 0.40 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i
(b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje u obliku praha terapeutski efikasne količine piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: prosečna brzina dodavanja čvrste supstance prahu je od 0.50 do 9.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0151] U jednom primeru izvođenja, gde višestruki jedinični dozni oblik prvog aspekta pronalaska, kao što je prethodno definisano, sadrži sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje, tada postupak dalje obuhvata prethodni korak odvojenog oblaganja:
(a2) peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju unutrašnji aktivni sloj obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u čvrstom obliku koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više sredstava za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: lokalna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.025 do 40.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i
(b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje u obliku praha terapeutski efikasne količine piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: lokalna brzina dodavanja čvrste supstance praha je od 0.95 do 40.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0152] U jednom primeru izvođenja, gde višestruki jedinični dozni oblik prvog aspekta pronalaska, kao što je prethodno definisano, sadrži sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje, tada postupak dalje obuhvata prethodni korak odvojenog oblaganja:
(a2) peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju unutrašnji aktivni sloj obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u čvrstom obliku koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više sredstava za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: odnos između prosečne brzine raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 85:15 do 95:5; i
(b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje u obliku praha terapeutski efikasne količine piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: odnos između prosečne brzine raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance je od 25:75 do 40:60.
[0153] U jednom primeru izvođenja, gde višestruki jedinični dozni oblik prvog aspekta pronalaska, kao što je prethodno definisano, sadrži sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje, tada postupak dalje obuhvata prethodni korak odvojenog oblaganja:
(a2) peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju unutrašnji aktivni sloj obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u čvrstom obliku koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više sredstava za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu je: prosečna brzina protoka raspršivanja smeše koja sadrži agense za enteričku oblogu od 0.30 do 3.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara, prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.025 do 0.40 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i odnos između prosečne brzine raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 85:15 do 95:5; i
(b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje u obliku praha terapeutski efikasne količine piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0.30 do 4.50 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara, prosečna brzina dodavanja čvrstog praha je od 0.50 do 9.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara, a odnos između prosečne brzine raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance je od 25:75 do 40:60.
[0154] U jednom primeru izvođenja, gde višestruki jedinični dozni oblik prvog aspekta pronalaska, kao što je prethodno definisano, sadrži sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje, tada postupak dalje obuhvata prethodni korak odvojenog oblaganja:
(a2) peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju unutrašnji aktivni sloj obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u čvrstom obliku koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više sredstava za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: lokalna brzina raspršivanja smeše koja sadrži agense za enteričku oblogu je od 0,3 do 8,0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara i lokalna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0,025 do 40,0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i
(b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje u obliku praha terapeutski efikasne količine piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: lokalna brzina raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0,30 do 9,0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara i lokalna brzina dodavanja čvrste supstance praha je od 0,95 do 40,0 g/min po kg farmaceutskog proizvoda prihvatljiva inertna jezgra.
[0155] U jednom primeru izvođenja, gde višestruki jedinični dozni oblik prvog aspekta pronalaska, kao što je prethodno definisano, sadrži sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje, tada postupak dalje obuhvata prethodni korak odvojenog oblaganja:
(a2) peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju unutrašnji aktivni sloj obloge kontinuiranim ili diskontinualnim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 5 do 15% po težini jednog ili više agenasa za enteričku oblogu, i izborno jednog ili više farmaceutskih prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha od 5.0 do 6.5 g po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara smeše u čvrstom obliku koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora, i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: prosečna brzina protoka raspršivanja smeše koja sadrži agense za enteričku oblogu je od 0.30 do 3.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.025 do 0.400 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i odnos između prosečne brzine raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 85:15 do 95:5; i
(b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro sa istovremenim ili naizmenično prskanjem tečne smeše koja sadrži od 20% do 45% težine jednog ili više sredstava za oblaganje, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje u obliku praha terapeutski efikasne količine piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata: pri čemu je prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje od 0.30 do 4.50 g/4.50 g/4.50 u obliku praha. min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; prosečna brzina dodavanja čvrstog praha je od 0.50 do 9.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; a odnos između prosečne brzine raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance je od 25:75 do 40:60.
[0156] U jednom primeru izvođenja, gde višestruki jedinični dozni oblik prvog aspekta pronalaska, kao što je prethodno definisano, sadrži sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje, tada postupak dalje obuhvata prethodni korak odvojenog oblaganja:
(a2) peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju unutrašnji aktivni sloj obloge kontinuiranim ili diskontinualnim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 5 do 15% po težini jednog ili više agenasa za enteričku oblogu, i izborno jednog ili više farmaceutskih prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha od 5.0 do 6.5 g po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara smeše u čvrstom obliku koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora, i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: lokalna brzina raspršivanja smeše koja sadrži agense za enteričku oblogu je od 0.3 do 8.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara i lokalna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.025 do 40.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i
(b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro sa istovremenim ili naizmenično prskanjem tečne smeše koja sadrži od 20% do 45% težine jednog ili više sredstava za oblaganje, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje u obliku praha terapeutski efikasne količine piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu: lokalni protok u spreju smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0.30 do 9 g. /min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara, a lokalna brzina dodavanja čvrste supstance prahu je od 0.95 do 40.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0157] U jednom primeru izvođenja, postupak pronalaska obuhvata pripremu višestrukog jediničnog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kako je prethodno definisano, koji ne sadrži sloj obloge sa intermedijarnim enteričkim oslobađanjem koji sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U jednom primeru izvođenja, gde višestruki jedinični dozni oblik prvog aspekta pronalaska, kako je prethodno definisan, ne sadrži sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje, tada postupak dalje obuhvata izvođenje koraka (b2) kako je prethodno definisano. Svi primeri izvođenja koji su prethodno otkriveni za korak (b2) postupka za pripremu višestrukog doznog oblika ovog pronalaska koji sadrži sloj obloge sa intermedijarnim enteričkim oslobađanjem takođe se primenjuju na postupak za pripremu oblika za višestruku jediničnu dozu koji ne sadrži intermedijerno enteričko oslobađanje. sloj oblaganja.
[0158] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kao što je prethodno definisano dalje obuhvata prethodni korak (a3) oblaganja farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koji sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje, terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0159] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kao što je prethodno definisano dalje obuhvata prethodni korak (a3) oblaganja farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koji sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0160] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kao što je prethodno definisano dalje obuhvata prethodni korak (a3) oblaganja farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koji sadrži od 15% do 40% težine jednog ili više sredstava za oblaganje i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, od 18 do 36% po težini jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0161] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kao što je prethodno definisano dalje obuhvata prethodni korak (a3) oblaganja farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koji sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu: prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0.30 do 4.50 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0162] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kao što je prethodno definisano dalje obuhvata prethodni korak (a3) oblaganja farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koji sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu: lokalni protok raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0.30 do 9.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0163] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kao što je prethodno definisano dalje obuhvata prethodni korak (a3) oblaganja farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koji sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu: prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u obliku praha je od 0.95 do 18.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0164] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kao što je prethodno definisano dalje obuhvata prethodni korak (a3) oblaganja farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koji sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu: lokalna brzina dodavanja čvrste smeše u obliku praha je od 0.95 do 40.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0165] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kao što je prethodno definisano dalje obuhvata prethodni korak (a3) oblaganja farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koji sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu: odnos između prosečne brzine raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u obliku praha je od 15:85 do 30:70.
[0166] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kao što je prethodno definisano dalje obuhvata prethodni korak (a3) oblaganja farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koji sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu: prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0.30 do 4.50 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara, a prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u obliku praha je od 0.95 do 18.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; a posebno odnos između prosečne brzine raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u obliku praha je od 15:85 do 30:70.
[0167] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kao što je prethodno definisano dalje obuhvata prethodni korak (a3) oblaganja farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koji sadrži jedan ili više sredstava za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu: lokalni protok raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0.30 do 9.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra, a lokalna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u obliku praha je od 0.95 do 40.0 g/min po kg farmaceutskog proizvoda. prihvatljiva inertna jezgra.
[0168] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kao što je prethodno definisano dalje obuhvata prethodni korak (a3) oblaganja farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koji sadrži od 15% do 40% težine jednog ili više sredstava za oblaganje i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, od 18 do 36% po težini jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0.30 do 4.50 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u obliku praha je od 0.95 do 18.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; a odnos između prosečne brzine raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u obliku praha je od 15:85 do 30:70.
[0169] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kao što je prethodno definisano dalje obuhvata prethodni korak (a3) oblaganja farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koji sadrži od 15% do 40% težine jednog ili više sredstava za oblaganje i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, od 18 do 36% po težini jednog ili više sredstava protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: lokalna brzina raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0.30 do 9.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara i lokalna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u obliku praha je od 0.95 do 40.0 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0170] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata pripremu prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili farmaceutski prihvatljivog njihove soli izvođenjem koraka (a2) i (a1) kao što je prethodno definisano. U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata pripremu prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra izvođenjem koraka (a3), (a2) i (a1) kako je prethodno definisano. U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata pripremu prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili farmaceutski prihvatljivog njihove soli izvođenjem koraka (a3) i (a1) kao što je prethodno definisano.
[0171] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata pripremu drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra koji izvodi korake (b2) i (b1).
[0172] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata odvojeno pripremanje: prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so izvođenjem koraka (a2) i (a1) kao što je prethodno definisano; i drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra izvodeći korake (b2) i (b1).
[0173] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata odvojeno pripremanje: prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra izvođenja koraci (a3), (a2) i (a1) kao što je prethodno definisano; i drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra izvodeći korake (b2) i (b1).
[0174] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska obuhvata odvojeno pripremanje: prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra izvođenja koraci (a3) i (a1) kao što je prethodno definisano; i drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra izvodeći korake (b2) i (b1).
[0175] U jednom primeru izvođenja, svaki od koraka oblaganja postupka prema pronalasku se izvodi na temperaturi vazduha od 5°C do 80°C; naročito od 20°C do 70°C; tačnije od 25°C do 65°C i mnogo preciznije od 25°C do 55°C. U jednom primeru izvođenja, svaki od koraka oblaganja postupka prema pronalasku se izvodi pri protoku vazduha od 0 do 20 m<3>/h po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; posebno od 0 do 6 m<3>/h po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara. Protok vazduha se kontroliše korišćenjem sistema za detekciju ulaznog vazduha sa anemometrom. U jednom primeru izvođenja, svaki od koraka oblaganja postupka prema pronalasku se izvodi na temperaturi vazduha od 5°C do 80°C i pri protoku vazduha od 0 do 20 m<3>/h po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0176] U jednom primeru izvođenja, svaki od koraka oblaganja postupka prema pronalasku koji sadrži smešu za prskanje jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje i jednog ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem kao što je prethodno definisano; posebno enterička obloga je kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata; a sredstvo za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem je šelak. U jednom primeru izvođenja, svaki od koraka oblaganja postupka prema pronalasku koji sadrži smešu za prskanje jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje i jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, enterička obloga je kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata, posebno metakrilna. kopolimer kiselina-metil metakrilat (1:1) (Eudragit L); a sredstvo za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem je šelak. U jednom primeru izvođenja, svaki od koraka oblaganja postupka prema pronalasku koji sadrži smešu za raspršivanje koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i jedan ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, enterička obloga je kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata, posebno metakrilna. kopolimer kiselina-metil metakrilat (1:1) (Eudragit L); a agens za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem je šelak u težinskom odnosu od 5:95 do 30:70; posebno od 8:92 do 20:80.
[0177] U jednom primeru izvođenja, u koraku oblaganja koraka (a1) postupka prema pronalasku koji sadrži smešu za raspršivanje koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i jedno ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, smeša za prskanje sadrži od 4 do 7% od težine agensa za enteričku oblogu, posebno kopolimera metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:1) (Eudragit L) i od 15 do 25 mas% agensa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, posebno (devoskiranog) šelaka. U jednom primeru izvođenja, u koraku oblaganja koraka (a1) postupka prema pronalasku koji sadrži smešu za raspršivanje koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i jedno ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, smeša za prskanje sadrži od 4 do 7% od težina agensa za enteričku oblogu, posebno kopolimera metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:1) (Eudragit L) i od 15 do 25% po masi agensa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, posebno (devoskiranog) šelaka u težinskom odnosu od 15:85 do 30:70. U jednom primeru izvođenja, u koraku oblaganja koraka (b1) postupka pronalaska koji obuhvata smešu za raspršivanje koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i jedan ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, smeša za prskanje sadrži od 2.0 do 7.5% od težina agenasa za enteričko oblaganje i od 10 do 35% sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem; posebno od 20 do 35%. U jednom primeru izvođenja, u koraku oblaganja koraka (b1) postupka pronalaska koji obuhvata smešu za raspršivanje koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i jedan ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, smeša za prskanje sadrži od 2.0 do 7.5% od težina agenasa za enteričko oblaganje i od 10 do 35% sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem; posebno od 20 do 35% u težinskom odnosu od 5:95 do 15:85.
[0178] U jednom primeru izvođenja, u koraku oblaganja koraka (b1) postupka pronalaska koji obuhvata smešu za raspršivanje koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i jedan ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, smeša za prskanje sadrži od 2.0 do 7.5% od težina kopolimera metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:1) (Eudragit L) kao agensa za enteričku oblogu i od 10 do 35 težinskih % (deparaziranog) šelaka kao sredstva za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem; posebno od 20 do 35%. U jednom primeru izvođenja, u koraku oblaganja koraka (b1) postupka pronalaska koji obuhvata smešu za raspršivanje koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i jedan ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, smeša za prskanje sadrži od 2.0 do 7.5% od težina kopolimera metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:1) (Eudragit L) kao agensa za enteričku oblogu i od 10 do 35 težinskih % (deparaziranog) šelaka kao sredstva za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem; posebno od 20 do 35% u težinskom odnosu od 5:95 do 15:85.
[0179] U jednom primeru izvođenja, u koraku oblaganja (a3) postupka prema pronalasku, sredstva za oblaganje se biraju iz grupe koju čine polivinilpirolidon, šelak, hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil celuloza i mikrokristalna celuloza i njihova smeša; posebno smeša polivinilpirolidona i šelaka. U jednom primeru izvođenja, u koraku oblaganja (a3) postupka prema pronalasku, sredstvo za oblaganje je smeša polivinilpirolidona, posebno K30, i šelaka u težinskom odnosu od 20:80 do 30:70. U jednom primeru izvođenja, u koraku oblaganja (a3) postupka prema pronalasku, smeša za raspršivanje sadrži od 30 do 40% težine jednog ili više sredstava za oblaganje kao što je prethodno definisano. U posebnoj varijanti, u koraku oblaganja (a3) smeša za prskanje sadrži od 30 do 40% masenog udela mešavine polivinilpirolidona K30 i (deparaziranog) šelaka u težinskom odnosu polivinilpirolidona i šelaka od 20:80 do 30:70. U posebnom primeru izvođenja, u koraku oblaganja (a3) smeša za prskanje sadrži jedan ili više organskih rastvarača kao što je definisano prethodno i u nastavku; naročito, smeša sadrži količinu koncentracije rastvarača od 0 do 70% težine. U posebnom primeru izvođenja, u koraku oblaganja (a3) smeša za prskanje je rastvor polivinilpirolidona K-3020% u etanolu i rastvor (devoskiranog) šelaka 40% zapr/zapr u etanolu u težinskom odnosu od 20:80 do 40:60; posebno 30:70.
[0180] U jednom primeru izvođenja, u koraku oblaganja (b2) postupka prema pronalasku, smeša za raspršivanje sadrži od 20 do 45% jednog ili više sredstava za oblaganje. U jednom primeru izvođenja, u koraku oblaganja (b2) postupka prema pronalasku, sredstva za oblaganje se biraju iz grupe koju čine mikrokristalna celuloza, hidroksipropil metil celuloza (HPMC), polivinil pirolidon (PVP), šelak, polietilen glikol (PEG ) 6000, guar guma i skrob; posebno (devoskirani) šelak; posebno šelak. U posebnom primeru izvođenja, u koraku oblaganja (b2) smeša za prskanje sadrži od 30 do 45% težine (devoskiranog) šelaka. U posebnom primeru izvođenja, u koraku oblaganja (b2) smeša za prskanje sadrži jedan ili više organskih rastvarača kao što je definisano prethodno i dole; posebno etanol.
[0181] U jednom primeru izvođenja, u koraku oblaganja (a2) postupka prema pronalasku, agensi za enteričko oblaganje su oni definisani prethodno i u nastavku; posebno kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata (Eudragit L). U jednom primeru izvođenja, u koraku oblaganja (a2) postupka prema pronalasku, smeša za raspršivanje sadrži od 5 do 15% težine jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje.
[0182] U jednom primeru izvođenja, u koraku oblaganja (a2) postupka prema pronalasku, smeša za prskanje sadrži od 5 do 15% po težini jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje, a postupak obuhvata dodavanje od 5,0 do 6,5 g po kg farmaceutskog proizvoda. prihvatljiva inertna jezgra sredstva protiv zgrušavanja u obliku praha. U posebnom primeru izvođenja, u koraku oblaganja (a2) smeša za prskanje sadrži jedan ili više organskih rastvarača kao što je definisano prethodno i dole; posebno aceton, ili smeša acetona, etanola i vode. U posebnom primeru izvođenja, u koraku oblaganja (a2) smeša za prskanje sadrži jedan ili više rastvarača u koncentraciji od 85% do 95% po težini, tačnije u 90% po težini rastvarača.
[0183] U jednom primeru izvođenja, u svakom od koraka prevlačenja (a1) i (b1) postupka pronalaska koji sadrži smešu za raspršivanje koja sadrži sredstva za oblaganje, smeša za raspršivanje dalje sadrži jedan ili više organskih rastvarača kao što je prethodno definisano u količini od 85 do 1200 g rastvarača po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; posebno od 85 do 650 g rastvarača po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara. U jednom primeru izvođenja, svaki od koraka oblaganja postupka prema pronalasku koji sadrži smešu za prskanje koja sadrži sredstva za oblaganje, smeša za prskanje dalje sadrži jedan ili više organskih rastvarača kao što je prethodno definisano u količini od 270 do 285 g rastvarača po kg. farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara za (a1) iu količini od 85 do 100 g rastvarača po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara za (b1).
[0184] U jednom primeru izvođenja, svaki od koraka oblaganja postupka prema pronalasku se izvodi pri protoku vazduha od 0 do 20 m<3>/h po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; posebno od 0 do 6 m3/h po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0185] U jednom primeru izvođenja, u svakom od koraka oblaganja postupka prema pronalasku, temperatura inertnog jezgra (jezgra) peleta tokom koraka oblaganja je od 5°C do 50°C; naročito od 10°C do 30°C. U jednom primeru izvođenja, u svakom od koraka oblaganja postupka prema pronalasku, temperatura inertnog jezgra (jezgra) peleta tokom koraka oblaganja je od 19°C do 30°C. Temperatura se kontroliše pomoću kalibrisanog PT100 senzora koji je direktno u kontaktu sa peletima koji se oblažu, ali se može kontrolisati korišćenjem ekvivalentnog sistema.
[0186] U jednom primeru izvođenja, u svakom od koraka prskanja (a1), (a2), (a3), (b1) i (b2), tečna smeša se raspršuje pod pritiskom raspršivanja pištolja od 0.6 do 2.2 bara i otvorenim uzorkom pritisak od 0.6 do 2.5 bara.
[0187] Koraci prevlačenja u postupku iz drugog aspekta pronalaska mogu se izvesti bilo kojim poznatim postupkom koji je otkriven u stanju tehnike. U jednom primeru izvođenja, koraci oblaganja se izvode metodom izabranom iz grupe koja se sastoji od postupka pan-obloge i metode oblaganja fluidnog sloja. U jednom primeru izvođenja, koraci oblaganja se izvode metodom panobloge i depresija unutar pan-obloge je od 0 do 200 Pa. U jednom primeru izvođenja, koraci oblaganja se izvode metodom pan-oblaganja i depresija unutar pan-obloge je od 0 do 100 Pa.
[0188] U jednom primeru izvođenja, postupak ovog pronalaska je onaj u kome se jedan ili više koraka oblaganja izvodi u odsustvu koraka sušenja.
[0189] U jednom primeru izvođenja, postupak ovog pronalaska je onaj u kome jedan ili više koraka prevlačenja dalje obuhvata jedan ili više koraka sušenja. U jednom primeru izvođenja, postupak sadašnjeg pronalaska je onaj koji dalje obuhvata dodatni korak sušenja odvojeno za svaki od umnožaka peleta dobijenih nakon pripreme svakog sloja obloge (koraci sušenja međusloja). Što znači, za prvi umnožak peleta nakon pripreme unutrašnjeg aktivnog sloja obloge, sloj obloge za intermedijerno enteričko oslobađanje i spoljašnji sloj oblaganja sa modifikovanim oslobađanjem; i za drugi umnožak peleta nakon pripreme unutrašnjeg aktivnog sloja obloge i/ili spoljašnjeg sloja obloge sa modifikovanim oslobađanjem.
[0190] U jednom primeru izvođenja, svaki od koraka sušenja postupka prema pronalasku se izvodi na temperaturi od 15 °C do 60 °C; naročito od 25°C do 45°C. U jednom primeru izvođenja, svaki od koraka sušenja postupka prema pronalasku se izvodi pri protoku vazduha jednakom ili većem od 1 m<3>/(h po kg inertnih jezgara) za odgovarajući vremenski period za količinu svakog od rastvarača manju od 5000 ppm. U jednom primeru izvođenja, svaki od koraka sušenja postupka prema pronalasku se izvodi na temperaturi od 15 °C do 60 °C i pri protoku vazduha jednakom ili većem od 1 m<3>/(h po kg inertnih jezgara) za odgovarajući vremenski period za količinu svakog od rastvarača manju od 5000 ppm.
[0191] U posebnom primeru izvođenja, koraci sušenja međusloja se izvode tokom najmanje 1 h na temperaturi; naročito od 15°C do 45°C i pri protoku vazduha većem od 1 m<3>/h po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara. U posebnom primeru izvođenja, korak sušenja spoljne obloge oba množina peleta se izvodi tokom najmanje 8 h i ne više od 12 h; posebno na temperaturi od 15°C do 60°C, poželjno od 25°C do 50°C; tačnije od 40°C do 45°C pri protoku vazduha većem od 2 m<3>/h po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara.
[0192] U posebnom primeru izvođenja, koraci sušenja postupka prema pronalasku se izvode u bilo kojoj odgovarajućoj opremi; posebno u posudi za oblaganje pri brzini od 0 do 10 o/min.
[0193] U jednom primeru izvođenja, koraci oblaganja postupka prema pronalasku se izvode u posudi za oblaganje i pri brzini rotacije od 0 do 50 o/min, posebno od 2 do 25 o/min; tačnije od 10 do 2 o/min. Brzina rotacije posude može se kontrolisati bilo kojim metodom poznatim u stanju tehnike. Konkretno, metoda korišćena u ovom pronalasku je korišćenje brojača obrtaja.
[0194] U jednom primeru izvođenja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata jedan ili više dodatnih koraka prosejavanja odvojeno svakog od umnožaka peleta dobijenih u svakom od koraka oblaganja ako se primećuje aglomeracija praha u granule. U jednom primeru izvođenja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata jedan ili više dodatnih koraka odvojenog prosejavanja prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže: farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro; unutrašnji aktivni sloj oblaganja; sloj obloge sa intermedijernim enteričkim oslobađanjem i spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem; i/ili drugi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže: farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro; unutrašnji aktivni sloj obloge; i spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem.
[0195] U jednom primeru izvođenja, kada je višejedinični oralni dozni oblik tvrda kapsula, tada postupak ovog pronalaska dalje obuhvata dodatni korak punjenja tvrde kapsule sa prvim umnoškom peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i drugim umnoškom peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Postupak punjenja kapsule može se izvesti korišćenjem poznatog postupka otkrivenog u stanju tehnike. Primeri mašina za punjenje prikladnih za ovaj pronalazak uključuju, bez ograničenja, automatske mašine za punjenje koje koriste isprekidano ili neprekidno kretanje. Uobičajeni punioci kapsula koji koriste povremeno ili kontinuirano kretanje uključuju mašine iz Bosch, IMA Zanasi, Dott Bonapace i MG2. U slučaju ovog pronalaska, punjenje tvrdih kapsula se vrši korišćenjem automatske mašine za punjenje korišćenjem isprekidanog kretanja. U jednom primeru izvođenja, kada je višejedinični oralni dozni oblik tvrda kapsula, onda postupak ovog pronalaska dalje obuhvata dodatni korak punjenja tvrde kapsule koji se sastoji od punjenja pojedinačno i odvojeno prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru izvođenja, gde je višejedinični oralni dozni oblik tvrda kapsula, tada postupak ovog pronalaska dalje obuhvata dodatni korak prvo punjenja tvrde kapsule, koji obuhvata: prvo punjenje tela kapsule sa prvim umnoškom pelete sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i drugo, punjenje tela kapsule drugim umnoškom peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili obrnuto; i postavljanje poklopca kapsule preko tela kapsule. U jednom primeru izvođenja, kada je višejedinični oralni dozni oblik tvrda kapsula, tada postupak ovog pronalaska dalje obuhvata dodatni korak punjenja tvrde kapsule koji obuhvata punjenje kombinacije prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0196] Upotreba prvog i drugog umnoška peleta otkrivenih u predmetnom pronalasku omogućava preciznost pojedinačne količine svakog umnoška peleta napunjenih u kapsulu od manje od ili jednako ± 5% težine teorijske težine punjenja. Za svrhu pronalaska, termin "teorijska težina punjenja" se odnosi na ciljnu težinu punjenja izračunatu na osnovu stvarne snage peleta u doksilamin sukcinatu ili piridoksin hidrohloridu kako bi se osigurao teoretski sadržaj X mg doksilamin sukcinata (gde je X na primer 10.0 ili 20.0 mg) i Y mg (gde je Y na primer 10.0 ili 20.0 mg) piridoksin hidrohlorida po kapsuli, što se može meriti odgovarajućom vagom.
[0197] U jednom primeru izvođenja, gde je višejedinični oralni dozni oblik tvrda kapsula, tada korak punjenja kapsule obuhvata dodavanje jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Primeri odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata koji se koriste u koraku punjenja kapsule su izabrani između lubrikanata, punila, razblaživača, sredstava za klizanje i agenasa protiv zgrušavanja ili njihove smeše.
[0198] U jednom primeru izvođenja, kada je višejedinični oralni dozni oblik tvrda kapsula, tada postupak dalje obuhvata dodatni korak punjenja kapsule sa prvim umnoškom peleta koje sadrže terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i drugim umnoškom peleta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; naročito sa od 5 mg do 50 mg po kapsuli doksilamin sukcinata i od 5 mg do 50 mg po kapsuli piridoksin hidrohlorida.
[0199] Svi primeri izvođenja opisani prethodno i u nastavku za višestruki oralni dozni oblik iz prvog aspekta pronalaska se takođe primenjuju na postupak za njegovu pripremu drugog aspekta pronalaska.
[0200] Višestruki jedinični oralni dozni oblik prvog aspekta pronalaska može se definisati postupkom njegove pripreme kao što je prethodno definisano u drugom aspektu pronalaska i stoga, višestruki jedinični oralni dozni oblik iz prvog aspekta pronalaska koji se može dobiti postupkom pronalaska se smatra delom pronalaska. Za svrhe pronalaska, izrazi "koji se može dobiti", "dobijeni" i ekvivalentni izrazi se koriste naizmenično, a u svakom slučaju izraz "koji se može dobiti" obuhvata izraz "dobijen".
[0201] Svi prethodno opisani primeri izvođenja za višestruki jedinični oralni dozni oblik iz prvog aspekta pronalaska, kao i za postupak za njegovu pripremu, takođe se primenjuju na više jedinični oralni dozni oblik pronalaska koji se dobija postupkom za pripremu.
[0202] Konačno, takođe je deo pronalaska više jedinični oralni dozni oblik prvog aspekta pronalaska za upotrebu u terapiji. Konkretno, višestruki oralni dozni oblik iz prvog aspekta pronalaska za upotrebu u simptomatskom lečenju mučnine i povraćanja. U jednom primeru izvođenja, višestruki oralni dozni oblik iz prvog aspekta pronalaska za upotrebu u simptomatskom lečenju mučnine i povraćanja povezanih sa trudnicama (NVP). U jednom primeru izvođenja, višestruki oralni dozni oblik iz prvog aspekta pronalaska za upotrebu u simptomatskom lečenju mučnine i povraćanja povezanih sa onkološkim tretmanima, na primer hemoterapijom ili radioterapijom. Ovaj aspekt se takođe može formulisati kao upotreba višestrukog oralnog doznog oblika prvog aspekta pronalaska kako je prethodno definisano za pripremu leka za simptomatski tretman mučnine i povraćanja. Takođe se odnosi na postupak za profilaksu i/ili lečenje sisara koji pati ili je podložan mučnini i povraćanju, pri čemu postupak obuhvata davanje navedenom sisaru višestrukog oralnog doznog oblika iz prvog aspekta pronalaska kao što je prethodno definisan. U jednom primeru izvođenja, mučnina i povraćanje su povezani sa trudnicama (NVP) ili sa onkološkim tretmanima, na primer hemoterapijom ili radioterapijom. Svi prethodno opisani primeri izvođenja za višestruki jedinični oralni dozni oblik prvog aspekta pronalaska takođe se primenjuju na više jedinični oralni dozni oblik iz prvog aspekta pronalaska ograničen njegovom upotrebom.
[0203] U opisu i zahtevima reč „sadrži“ i varijacije reči nemaju nameru da isključe druge tehničke karakteristike, aditive, komponente ili korake. Dalje, reč „sastoji“ obuhvata slučaj „sastoji se od“. Dodatni ciljevi, prednosti i karakteristike pronalaska će postati očigledni stručnjacima u ovoj oblasti nakon ispitivanja opisa ili će se moći naučiti primenom pronalaska. Sledeći primeri su dati kao ilustracija i oni nemaju nameru da ograničavaju ovaj pronalazak. Dodatno, ovaj pronalazak pokriva sve moguće kombinacije posebnih i poželjnih izvođenja opisanih ovde.
Primeri
Opšta razmatranja
[0204] D90 merne vrednosti aktivnih sastojaka (doksilamin i piridoksin) izvedene su primenom Malvern metode (Laser Mastersizer, Mie Theory; ISO 13320-1).
[0205] Merenje D90 vrednosti doksilamina ili farmaceutski prihvatljive soli izvršeno je Malvern metodom (Laser Mastersizer, Mie Theory; ISO 13320-1) pod sledećim glavnim korišćenim parametrima:
Uzorak, disperzioni medijum 250 mg, 5 mL Isopar G 5 %zapr/zapr lecitin
Vreme ultrazvuka 20 sekundi
Disperzant (zapremina) Isopar G (oko 100 mL)
Mediji za ispiranje (zapremina)
Aceton (oko 50 mL), Toluen (oko 50 mL)
i Isopar G (oko 50 mL)
Indeks prelamanja čestica 1.52
Apsorpcija čestica 0.1
Indeks prelamanja disperzanta 1.42
Model analize opšte namene – normalna osetljivost
Oblik čestica nepravilan
Ponavljena 3 merenja po alikvotu
Kašnjenje između merenja 10 sekundi
Vreme merenja uzorka 15 sekundi
Vreme merenja referentnog stanja 15 sekundi
Opseg zatamnjenja 15 - 30 %
Brzina mešanja suspenzije 2500 ± 10 o/min
[0206] Uzorci su mereni primenom sledeće procedure:
Procedura: Bočica sa uzorkom je podvrgnuta standardnom ciklusu mešanja u Bio Grant PTR-30 rotacionom mikseru. Približno 250 mg uzorka je prebačeno u bočicu od 10 mL i dodato je 5 mL 5% zapr/zapr rastvora lecitina u Isopar G. Suspenzija je ultrazvučno obrađena 20 sekundi korišćenjem Bandelin Sonopuls HD3100 sa sondom za sonikaciju (MS72 vrh na 20% intenziteta). Uz kontinuiranu cirkulaciju (2500 rpm), suspenzija uzorka je dodavana u medijum za merenje (oko 100 mL Isopar G) sve dok vrednost zatamnjenja nije dostigla 15 - 30 %. Merenja su obavljena odmah nakon dodavanja uzorka i nakon 3 minuta da bi se obezbedila stabilnost disperzije. Svaki rezultat je prosek tri uzastopna merenja od 15000 poteza. prethodno navedeni postupak je sproveden u triplikatu.
- Merenje vrednosti D90 piridoksina ili farmaceutski prihvatljive soli obavljeno je Malvern metodom (Laser Mastersizer, Mie Theori; ISO 13320-1) pod sledećim glavnim korišćenim parametrima: Uzorak, Disperzioni medijum 70 do 100 mg, 10 mL toluena
Vreme ultrazvuka 20 sekundi
Disperzant (zapremina) Toluen (oko 100 mL)
Mediji za ispiranje (zapremina) 2x aceton (oko 50 mL) i toluen (oko 50 mL)
Indeks prelamanja čestica 1.52
Apsorpcija čestica 0.1
Indeks prelamanja disperzanta 1.49
Model analize opšte namene – normalna osetljivost
Oblik čestica nepravilan
Ponavljena 3 merenja po alikvotu
Kašnjenje između merenja 10 sekundi
Vreme merenja uzorka 15 sekundi
Vreme merenja referentnog stanja 15 sekundi
Opseg zatamnjenja 15 - 30 %
Brzina mešanja suspenzije 2500 ± 10 o/min
[0207] Uzorci su mereni primenom sledeće procedure:
Procedura: Bočica sa uzorkom je podvrgnuta standardnom ciklusu mešanja u Bio Grant PTR-30 rotacionom mikseru. Približno 70-250 mg uzorka je prebačeno u bočicu od 20 mL i dodato je 10 mL toluena. Suspenzija je ultrazvučno obrađena 20 sekundi korišćenjem Bandelin Sonopuls HD3100 sa sondom za sonikaciju (MS72 vrh na 20% intenziteta). Uz kontinuiranu cirkulaciju (2500 rpm), suspenzija uzorka je dodavana u medijum za merenje (oko 100 mL toluena) sve dok vrednost zatamnjenja nije dostigla 15 - 30 %. Bočica sa uzorkom je isprana sa ca.5 mL toluena. Merenja su obavljena odmah nakon dodavanja uzorka i nakon 3 minuta da bi se obezbedila stabilnost disperzije. Svaki rezultat je prosek tri uzastopna merenja od 15000 poteza. prethodno navedeni postupak je sproveden u triplikatu.
1. Kapsule peleta doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska
1.1. Kvantitativni sastav po tvrdoj kapsuli
[0208] Količina svakog od sastojaka po kapsuli je sledeća:
1.1.1 Tvrde želatinske kapsule doksilamin sukcinata 10mg i piridoksin hidrohlorida 10mg.
[0209] Tvrde želatinske kapsule punjene granulama doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska dobijene polazeći od inertnog jezgra čija je veličina čestica takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm i mereno analitičkim prosejavanjem najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara koje imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
1.1.2 Tvrde HPMC kapsule doksilamin sukcinata 10mg i piridoksin hidrohlorida 10mg
[0210] Tvrde HPMC kapsule punjene granulama doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska dobijene polazeći od inertnog jezgra koje ima veličinu čestica takvu da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem najmanje 90% inertnih jezgara koje imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
1.1.3 Tvrde želatinske kapsule doksilamin sukcinata 10mg i piridoksin hidrohlorida 10mg
[0211] Tvrde želatinske kapsule punjene granulama doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska dobijene polazeći od inertnog jezgra čija je veličina čestica takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm mereno analitičkim prosejavanjem najmanje 90% inertnih jezgara koje imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
1.1.4 Tvrde HPMC kapsule doksilamin sukcinata 10mg i piridoksin hidrohlorida 10mg
[0212] Tvrde HPMC kapsule punjene granulama doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida iz ovog pronalaska dobijene polazeći od inertnog jezgra čija je veličina čestica takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm mereno analitičkim prosejavanjem najmanje 90% inertnih jezgara koje imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
1.1.5 Tvrde želatinske kapsule doksilamin sukcinata 10mg i piridoksin hidrohlorida 10mg
[0213] Tvrde želatinske kapsule punjene granulama doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska dobijene polazeći od inertnog jezgra čija je veličina čestica takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 710 µm do 1000 µm i mereno analitičkim prosejavanjem najmanje 90% inertnih jezgara koje imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 75 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
1.1.6 Tvrde HPMC kapsule doksilamin sukcinata 10mg i piridoksin hidrohlorida 10mg
[0214] Tvrde HPMC kapsule punjene granulama doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida iz ovog pronalaska dobijene polazeći od inertnog jezgra čija je veličina čestica takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 710 µm do 1000 µm mereno analitičkim prosejavanjem najmanje 90% inertnih jezgara koje imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 75 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
1.1.7 Tvrde želatinske kapsule doksilamin sukcinata 20mg i piridoksin hidrohlorida 20mg
[0215] Tvrde želatinske kapsule punjene granulama doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska dobijene polazeći od inertnog jezgra čija je veličina čestica takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm mereno analitičkim prosejavanjem najmanje 90% inertnih jezgara koje imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
1.1.8 Tvrde HPMC kapsule doksilamin sukcinata 20mg i piridoksin hidrohlorida 20mg
[0216] Tvrde HPMC kapsule punjene granulama doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida iz ovog pronalaska dobijene polazeći od inertnog jezgra čija je veličina čestica takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm mereno analitičkim prosejavanjem najmanje 90% inertnih jezgara koje imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
1.1.9 Tvrde želatinske kapsule doksilamin sukcinata 20mg i piridoksin hidrohlorida 20mg [0217] Tvrde želatinske kapsule punjene granulama doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska dobijene polazeći od inertnog jezgra čija je veličina čestica takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm mereno analitičkim prosejavanjem najmanje 90% inertnih jezgara koje imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
1.1.10 Tvrde HPMC kapsule doksilamin sukcinata 20mg i piridoksin hidrohlorida 20mg
[0218] Tvrde HPMC kapsule punjene granulama doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida iz ovog pronalaska dobijene polazeći od inertnog jezgra čija je veličina čestica takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm mereno analizom najmanje 90% inertnih jezgara koje imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm mereno analitičkim prosejavanjem.
[0219] Profil rastvaranja: Kapsule peleta doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska iz primera 1.1.1 do 1.1.10 pokazuju profil rastvaranja u skladu sa ciljnim profilom rastvaranja izmerenim korišćenjem USP tipa 2 aparata (korpa), stavljajući kompoziciju u 900 mL odgovarajućeg medijuma / puferovanog 37°C ±0,5 °C i 100 obrtaja u minuti (o/min) kao što je prikazano u nastavku.
1.2. Kvantitativni sastav po umnošku peleta
[0220] 1.2.1 Sastav peleta doksilamin sukcinata iz ovog pronalaska dobijenog počevši od inertnog jezgra čija je veličina čestica takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm i najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 710 µm i 1000 µm i sa aktivnim sastojkom doksilamin sukcinata čija je veličina čestica okarakterisana da ima D90 jednak ili manji od 250 µm i sa sredstvom protiv zgrušavanja talka veličina čestica koja se karakteriše da ima D90 jednak ili manji od 250 µm.
[0221] Količina svakog od sastojaka po seriji od oko 25 kg ili oko 180 kg peleta doksilamin sukcinata je sledeća:
[0222] Dobijene granule doksilamin sukcinata imaju takvu veličinu čestica da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 710 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i da najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm od date vrednosti koja se sastoji od 850 µm i 1250 µm merenih analitičkim prosejavanjem. Homogenost veličine čestica peleta i homogenost sadržaja aktivnog sastojka između peleta je takva da je peletima lakše rukovati, omogućavajući visoku uniformnost u doziranju, obezbeđujući željeni sadržaj aktivnog sastojka i željeni profil rastvaranja kao opisano u prethodnim primerima.
[0223] 1.2.2 Sastav peleta piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska dobijenog počevši od inertnog jezgra ima veličinu čestica takvu da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivog inertna jezgra koja imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 710 µm i 1000 µm i sa aktivnim sastojkom piridoksin hidrohlorida čija je veličina čestica okarakterisana da ima D90 jednak ili manji od 250 µm i sa sredstvo protiv zgrušavanja koje ima veličinu čestica koja se karakteriše da ima D90 jednak ili manji od 250 µm.
[0224] Količina svakog od sastojaka po seriji od oko 25 kg ili oko 180 kg peleta piridoksin hidrohlorida je sledeća:
[0225] Dobijene pelete piridoksin hidrohlorida imaju takvu veličinu čestica da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 710 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i da najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne više od od 100 µm od date vrednosti koja se sastoji od 850 µm i 1250 µm merenih analitičkim prosejavanjem. Homogenost veličine čestica peleta i homogenost sadržaja aktivnog sastojka između peleta je takva da je peletima lakše rukovati, omogućavajući visoku uniformnost u doziranju, obezbeđujući željeni sadržaj aktivnog sastojka i željeni profil rastvaranja kao što je opisano u prethodnim primerima.
1.3. Postupak pripreme kontinuiranim prskanjem tečne suspenzije
1.3.1. Priprema serije od 25 kg umnoška peleta doksilamin sukcinata
A. Priprema faza
[0226] Faza 1-Smeša tečnosti za oblaganje/smeša suspenzije za pripremu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge: Pripremljena je smeša od 84 g povidona K30, 467 g (devoskiranog) šelaka i 4.28 kg etanola. Zatim je preko ove mešavine dodato 4,192 kg doksilamin sukcinata (sa D90 <250 µm), 0,279 kg aerosola 200 Ph (sa D90 <250 µm) i 1,397 kg talka (sa D90 <250 µm). Dobijenih 10,7 kg smeše je neprekidno mešano.
[0227] Faza 2-Smeša tečnog oblaganja/suspenzije za pripremu međusloja za oblaganje: Smeša od 89 g Eudradil L 100 i 1064 g acetona i 133 g prečišćene vode i 45 g talka (sa D90 <250 µm ) su pripremljeni. Dobijenih 1.331 kg smeše je neprekidno mešano.
[0228] Faza 3-Tečna smeša za oblaganje/suspenzija za pripremu spoljnog sloja za oblaganje: 735 g talka (sa D90 <250 µm) je dodato u smešu od 294 g Eudradil L100, 1175 g šelaka, 10,71 kg acetona, 7,93 kg etanola i 1,19 kg prečišćene vode. Dobijenih 22,04 kg smeše je neprekidno mešano.
B. Postupak pripreme
-unutrašnji aktivni sloj obloge
[0229] 15.625 kg inertnih jezgara (šećerne kugle od saharoze i skroba) koje imaju veličinu čestica tako da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara koje imaju varijabilnost veličine čestica od ne više od 100 µm od date vrednosti koja se sastoji od 710 µm i 1000 µm su prenete u posudu za oblaganje. Zatim je tečna smeša za oblaganje/smeša suspenzije faza 1 kontinuirano raspršena preko peleta, pri brzini rotacije posude za oblaganje od 15 obrtaja u minuti, brzini raspršivanja od 65 g/min, depresija unutar obloge <100 Pa, pritisku pištolja od oko 1.0 bara i otvorenog pritiska od oko 1.2 bara. Dok je faza 1 prskana, istovremeno su peleti kontinuirano sušeni vrućim vazduhom (protok vazduha oko 100 m<3>/h na 30-35 °C) i održavajući temperaturu jezgra peleta između 22°C i 26°C. Ovako dobijene obložene pelete su sušene tokom 10 minuta na 35-50 °C držanjem da se rotiraju u posudi za oblaganje brzinom od 0 do 10 obrtaja u minuti i sa protokom vazduha od oko 160 m<3>/h da bi se dobile osušene obložene pelete sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge koji ima aktivni sastojak. Ako je potrebno, osušene pelete se mogu prosejati, a neželjena veličina čestica, prah i agregati se mogu odbaciti.
intermedijerni sloj obloge
[0230] Na obložene aktivne pelete dobijene u prethodnom koraku, pri brzini rotacije posude za oblaganje od 15 obrtaja u minuti, tečna smeša faze 2 je kontinuirano raspršena pri brzini raspršivanja od 20 g/min, depresija unutar obloge <100 Pa, pritisak pištolja od oko 1.0 bara i pritisak otvorenog uzorka od oko 1.2 bara. Dok je faza 2 prskana, istovremeno su pelete kontinuirano sušene pomoću vrućeg vazduha (protok vazduha <100 m<3>/h na 30-35 °C) i održavajući temperaturu jezgra peleta između 24°C i 28°C. Dobijene obložene pelete su sušene tokom 30 minuta na 35-50 °C tako što su se držale da rotiraju u posudi za oblaganje brzinom od 0 do 10 rpm i sa protokom vazduha od oko 160 m<3>/h da bi se dobile osušene obložene pelete sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i intermedijernim slojem obloge.
-spoljni sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem
[0231] Zatim je smeša za oblaganje faze 3 kontinuirano raspršena preko dvoslojnih peleta dobijenih u prethodnom koraku, pri brzini rotacije posude za oblaganje od 15 obrtaja u minuti, brzini raspršivanja od 75 g/min, depresije unutar obloge < 100 Pa, pritisak pištolja od oko 1.0 bara i pritisak otvorenog uzorka od oko 1.2 bara. Dok je faza 3 prskana, istovremeno su peleti kontinuirano sušeni vrućim vazduhom (protok vazduha >140 m<3>/h na 45-50 °C) i održavajući temperaturu jezgra peleta između 25°C i 29°C. Dobijene obložene pelete su sušene tokom 30 minuta na oko 50 °C tako što su se držale da rotiraju u posudi za oblaganje brzinom od 0 do 10 rpm i sa protokom vazduha od oko 160 m<3>/h da bi se dobile osušene obložene pelete sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge, međuslojem obloge i spoljnim slojem obloge.
[0232] Tako dobijena peleta ima ciljni profil rastvaranja. Ako je potrebno, osušene pelete se mogu prosejati, a neželjena veličina čestica, prah i agregati su odbačeni.
[0233] Tako dobijene pelete doksilamin sukcinata sa modifikovanim oslobađanjem čuvane su u zatvorenim duplim polietilenskim vrećama od 25 kg od 25 kg u zatvorenim bačvama od polietilena visoke gustine.
1.3.2. Priprema serije od 25 kg umnoška peleta piridoksin hidrohlorida
A. Priprema faza
[0234] Faza 4-Smeša suspenzije tečne obloge za pripremu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge: Pripremljena je smeša od 0.850 kg (devoskiranog) šelaka i 3.48 kg etanola. Zatim je preko ove smeše dodato 4.24 kg piridoksin hidrohlorida (sa D90 <250 µm). Dobijenih 8.43 kg smeše je neprekidno mešano.
[0235] Faza 5-Tečna smeša za oblaganje/smeša suspenzije za pripremu spoljašnjeg sloja oblaganja: 385 g talka (sa D90 <250 µm) je dodato u smešu od 68 g Eudradil L100, 702 g šelaka, 610 g acetona, 9.72 kg etanola i 68 g prečišćene vode. Dobijenih 11.56 kg smeše je neprekidno mešano.
B. Postupak pripreme
-unutrašnji aktivni sloj oblage
[0236] 17.962 kg inertnih jezgara (šećerne kugle od saharoze i skroba) koje imaju veličinu čestica tako da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara koje imaju varijabilnost veličine čestica od ne više od 100 µm od date vrednosti koja se sastoji od 710 µm i 1000 µm su prenete u posudu za oblaganje. Zatim je tečna smeša za oblaganje/smeša suspenzije faza 4 raspršena kontinuirano preko peleta, pri brzini rotacije posude za oblaganje od 15 obrtaja u minuti, brzini raspršivanja od 60 g/min, udubljenju unutar obloge <100 Pa, pritisku pištolja od oko 1,0 bara i otvorenog pritiska od oko 1,2 bara. Dok je faza 4 prskana, istovremeno su pelete kontinuirano sušene vrućim vazduhom (protok vazduha oko 100 m<3>/h na 38-42 °C) i održavajući temperaturu jezgra peleta između 21°C i 24°C. Dobijene obložene pelete su sušene 20 min vrelim vazduhom (protok vazduha od oko 160 m<3>/h na 40-50 °C) držeći ih da rotiraju u posudi za oblaganje pri brzini rotacije koja se sastoji od 0 i 10 rpm, da bi se dobile osušene obložene pelete sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge koji ima aktivni sastojak. Ako je potrebno, osušene pelete se mogu prosejati, a neželjena veličina čestica, prah i agregati su odbačeni.
-spoljni sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem
[0237] Zatim je smeša za oblaganje faze 5 kontinuirano raspršena preko obloženih aktivnih peleta dobijenih u prethodnom koraku, pri brzini rotacije posude za oblaganje od 15 rpm, brzini raspršivanja od 63 g/min, udubljenju unutar obloge <100 Pa, pritisak pištolja od oko 1,0 bara i pritisak otvorenog uzorka od oko 1,2 bara. Dok je faza 5 prskana, istovremeno su peleti kontinuirano sušeni vrućim vazduhom (protok vazduha >130 m<3>/h na 50-65 °C) i održavajući temperaturu jezgra peleta između 26°C i 30°C. Dobijene obložene pelete su sušene 30 min vrelim vazduhom (protok vazduha >120 m<3>/h na 45-55 °C) držeći ih da rotiraju u posudi za oblaganje pri brzini rotacije od 0 do 10 obrtaja u minuti, da bi se dobile osušene obložene pelete sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i spoljnim slojem oblaganja, u prinosu ≥ 93%.
[0238] Tako dobijene pelete imaju ciljni profil rastvaranja. Ako je potrebno, osušeni peleti se mogu prosejati, a neželjena veličina čestica, prah i agregati su odbačeni.
[0239] Tako dobijene pelete doksilamin sukcinata sa modifikovanim oslobađanjem čuvane su u zatvorenim duplim polietilenskim vrećama za hranu od 25 kg unutar zatvorenih doboša od polietilena visoke gustine.
1.4. Postupak pripreme diskontinuiranim prskanjem rastvora i naizmenično dodavanjem čvrste supstance u obliku praha
1.4.1. Priprema serije od 25 kg umnoška peleta doksilamin sukcinata
A. Priprema faza
[0240] Praškasta smeša faze 1 za pripremu unutrašnjeg aktivnog sloja za oblaganje: U posudi za oblaganje pomešano je 4.192 kg doksilamin sukcinata (D90 < 250 µm), 0.279 kg Aerosil 200 pharma (sa D90 < 250 µm 9 kg) i talka (sa D90 < 250 µm).
[0241] Faza 2 vezujući rastvor za pripremu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge: pomešano je 0.419 kg povidona K30 20% zapr/zapr u etanolu i 1.169 kg (devoskiranog) šelaka 40% zapr/zapr u etanolu.
[0242] Rastvor za oblaganje faze 3 za pripremu spoljašnjeg oblaganja: 89 g Eudragit L 100 je dodato u 711 g acetona i smeša je mešana, zatim je dodato 89 g vode da bi se dobio bistar rastvor.
[0243] Rastvor za oblaganje faze 4 za pripremu spoljašnjeg oblaganja: pomešano je 2.950 g Eudragit L 10% zapr/zapr u acetonu, 300 g prečišćene vode i 2,937 kg (devoskiranog) šelaka 40% zapr/zapr u etanolu.
B. Postupak pripreme
-unutrašnji aktivni sloj obloge
[0244] Prethodno navedena količina inertnih jezgara (šećerne kugle saharoze i skroba) koje imaju veličinu čestica takvu da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra koji imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm od date vrednosti koja se sastoji od 710 µm i 1000 µm preneti su u posudu za oblaganje. Zatim je počela rotacija i održavana je brzina rotacije posude za oblaganje od 20 o/min i depresija unutar obloge <100 Pa tokom čitavog ovog koraka oblaganja dok je faza 2 vezivnog rastvora diskontinuirano prskana ponavljajući cikluse sa sledećom sekvencom:
- 24 s prskanjem vezivnog rastvora Faze-2 pri brzini raspršivanja od 78 g/min pri pritisku pištolja od oko 0.8 bara i pritisku otvorenog uzorka od oko 1.0 bara.
- 5 s pauze 1
- 66-s dodavanja praškaste mešavine Faza 1 pri brzini dodavanja praha od 107 g/min - 30 s pauze
- 0 s vremena sušenja (bez sušenja).
[0245] Temperatura jezgra peleta održavana je između 21°C i 25°C. Tako dobijene obložene pelete su sušene tokom 2 h na sobnoj temperaturi tako što su se držale da se rotiraju u posudi za oblaganje brzinom od 0 do 5 obrtaja u minuti i sa protokom vazduha >50 m<3>/h da bi se dobile osušene obložene pelete sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge koji ima aktivni sastojak. Ako je potrebno, osušene pelete se mogu prosejati, a neželjena veličina čestica, prah i agregati su odbačeni.
-intermedijerni sloj obloge za enteričko oslobađanje
[0246] Obložene aktivne pelete dobijene u prethodnom koraku su prenete u posudu za oblaganje. Zatim je počela rotacija i održavana je brzina rotacije posude za oblaganje od 20 obrtaja u minuti i depresija unutar obloge <100 Pa tokom ovog koraka oblaganja dok je faza 3 rastvora za oblaganje diskontinuirano prskana ponavljajućim ciklusima sa sledećom sekvencom:
- 60 s prskanjem rastvora za oblaganje Faze-3 pri brzini raspršivanja od 46 g/min i pritisku pištolja od oko 1.0 bara i pritisku otvorenog uzorka od oko 1.0 bar.
- 15 sekundi dodavanja talka (sa D90 <250 µm) pri brzini dodavanja praha od 16.2 g/min - 15 s pauze
- 45 s vremena sušenja (protok vazduha 50 m<3>/h na 40-45 °C)
[0247] Temperatura jezgra peleta održavana je između 19°C i 24°C. Tako dobijene obložene pelete su sušene tokom 1 h na sobnoj temperaturi tako što su se držale da se rotiraju u posudi za oblaganje brzinom od 0 do 5 obrtaja u minuti i sa protokom vazduha >50 m<3>/h da bi se dobile osušene obložene pelete sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge koji ima aktivni sastojak. Ako je potrebno, osušene pelete se mogu prosejati, a neželjena veličina čestica, prah i agregati su odbačeni.
-spoljni sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem
[0248] Obložene aktivne pelete dobijene u prethodnom koraku su prenete u posudu za oblaganje. Zatim je počela rotacija i održavana je brzina rotacije posude za oblaganje od 20 o/min i depresija unutar obloge <100 Pa tokom ovog koraka oblaganja, dok je faza 4 rastvora za oblaganje diskontinuirano prskana ponavljajućim ciklusima sa sledećom sekvencom:
- 20 s prskanjem vezivnog rastvora Faze-4 pri brzini prskanja od 39 g/min pri pritisku pištolja od oko 1.4 bara i pritisku otvorenog uzorka od oko 1.6 bara.
- 10 sekundi dodavanja talka (sa D90 <250 µm) pri brzini dodavanja praha od 17 g/min - 20 s pauze
- 0 s vremena sušenja (bez sušenja).
[0249] Temperatura jezgra peleta održavana je između 24°C i 29°C. Ovako dobijene obložene pelete su sušene tokom 12 h na 40-45 °C držanjem da se rotiraju u posudi za oblaganje brzinom od 0 do 5 o/min i sa protokom vazduha >80 m<3>/h da bi se dobile osušene obložene pelete sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge koji ima aktivni sastojak, u prinosu većem od 93% izračunato deljenjem dobijene količine na teorijsku količinu x 100.
[0250] Tako dobijena peleta ima ciljni profil rastvaranja. Ako je potrebno, osušene pelete se mogu prosejati, a neželjena veličina čestica, prah i agregati su odbačeni.
[0251] Tako dobijene pelete doksilamin sukcinata sa modifikovanim oslobađanjem čuvane su u zatvorenim duplim polietilenskim vrećama za hranu od 25 kg unutar zatvorenih doboša od polietilena visoke gustine.
1.4.2. Priprema serije od 25 kg umnoška peleta piridoksin hidrohlorida
A. Priprema faza
[0252] Faza 5 - rastvor za oblaganje za pripremu spoljašnjeg oblaganja: pomešano je 0.679 kg Eudragit L 10% zapr/zapr u acetonu, 68 g vode i 1.758 kg (devoskiranog) šelaka 40 % zapr/zapr u etanolu.
B. Postupak pripreme
-unutrašnji aktivni sloj obloge
[0253] Prethodno pomenuta količina inertnih jezgara (šećerne kugle saharoze i skroba) imaju veličinu čestica tako da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivog inertna jezgra koja imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 710 µm i 1000 µm preneta su u posudu za oblaganje. Zatim je počela rotacija i održavana je brzina rotacije posude za oblaganje od 20 obrtaja u minuti i depresija unutar obloge <100 Pa tokom čitavog ovog koraka oblaganja, dok je (devoskirani) šelak 40% zapr/zapr u etanolu bio diskontinuirano prskan ponavljajućim ciklusima sa sledećom sekvencom:
- 18 s prskanje rastvora za vezivanje Faze pri 56 g/min pri pritisku pištolja od oko 0.8 bara i pritisku otvorenog uzorka od oko 1.0 bar.
- 5 s pauze 1
- 9 sekundi dodavanja piridoksin hidrohlorida (sa D90 <250 µm) pri brzini dodavanja praha od 233 g/min
- 30 s pauze 2
- 0 s vremena sušenja (bez sušenja).
[0254] Temperatura jezgra peleta održavana je između 19°C i 24°C. Tako dobijene obložene pelete su sušene tokom 2 h na sobnoj temperaturi tako što su se držale da se rotiraju u posudi za oblaganje brzinom od 0 do 5 obrtaja u minuti i sa protokom vazduha >50 m<3>/h da bi se dobile osušene obložene pelete sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge koji ima aktivni sastojak. Ako je potrebno, osušene pelete se mogu prosejati, a neželjena veličina čestica, prah i agregati su odbačeni.
-spoljni sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem
[0255] Obložene aktivne pelete dobijene u prethodnom koraku su prenete u posudu za oblaganje. Zatim je počela rotacija i održavana je brzina rotacije posude za oblaganje od 20 o/min i depresija unutar obloge <100 Pa tokom ovog koraka oblaganja, dok je faza 4 rastvora za oblaganje diskontinuirano prskana ponavljajućim ciklusima sa sledećom sekvencom:
- 18 s prskanja rastvora za vezivanje Faze-4 pri brzini raspršivanja od 40 g/min pri pritisku pištolja od oko 1.4 bara i pritisku otvorenog uzorka od oko 1.6 bara.
- 9-s dodavanja talka (sa D90 <250 µm) pri brzini dodavanja praha od 40 g/min
- 20 s pauze
- 0 s vremena sušenja (bez sušenja).
[0256] Temperatura jezgra peleta održavana je između 23°C i 28°C. Tako dobijene obložene pelete su sušene tokom 12 h na 40-45 °C držanjem da se rotiraju u posudi za oblaganje brzinom od 0 do 5 obrtaja u minuti i sa protokom vazduha >50 m<3>/h da bi se dobile osušene obložene pelete sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge koji ima aktivni sastojak, u prinosu ≥93%.
[0257] Tako dobijene pelete imaju ciljni profil rastvaranja. Ako je potrebno, osušene pelete se mogu prosejati, a neželjena veličina čestica, prah i agregati su odbačeni.
[0258] Tako dobijene pelete doksilamin sukcinata sa modifikovanim oslobađanjem čuvane su u zatvorenim duplim polietilenskim vrećama za hranu od 25 kg unutar zatvorenih doboša od polietilena visoke gustine.
-spoljni sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem
[0259] Na obložene aktivne pelete dobijene u prethodnom koraku, faza 4 je raspršena pri brzini protoka od 100 g/min. Dok je faza 4 rastvora prskana, talk je primenjen u čvrstom obliku pri brzini dodavanja čvrste supstance od 50 g/min i brzini rotacije od 16 o/min, održavajući temperaturu jezgra peleta između 17°C i 22°C i niži protok vazduha. od 100 m<3>/h. Dobijene obložene pelete su sušene najmanje 8 h do 12 h na 40-45 °C tako što su se držale da se rotiraju u posudi za oblaganje brzinom od 0 do 10 rpm i sa protokom vazduha >130 m<3>/h (prinos veći od 93%).
[0260] Tako dobijene pelete imaju ciljni profil rastvaranja. Ako je potrebno, osušene pelete se mogu prosejati, a neželjena veličina čestica, prah i agregati su odbačeni.
[0261] Tako dobijene pelete piridoksin hidrohlorida sa modifikovanim oslobađanjem su uskladištene u zatvorenim duplim polietilenskim vrećama od 50 kg od polietilena za hranu u zatvorenim bačvama od polietilena visoke gustine.
[0262] Sa prethodno navedenim postupcima za pripremu prvog i drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem ovog pronalaska, dobijene pelete doksilamin sukcinata imaju veličinu čestica takvu da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 710 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta koje imaju varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 850 µm i 1250 µm mereno analitičkim prosejavanjem i dobijene pelete hlorpiriloksina imaju veličina čestica takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 710 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i da najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm od date vrednosti sastoji se od 850 µm i 1250 µm merenih analitičkim prosejavanjem.
[0263] Isti postupci koji su prethodno pomenuti za pripremu prvog i drugog umnoška granula sa modifikovanim oslobađanjem ovog pronalaska mogu se izvesti korišćenjem inertnih jezgara (šećernih kuglica saharoze i skroba) ali imaju veličinu čestica takvu da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 710 µm do 1000 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 75 µm za datu vrednost koja se sastoji od 800 µm i 800 µm µm mereno analitičkim prosejavanjem.
U ovom slučaju dobijene granule doksilamin sukcinata imaju veličinu čestica takvu da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 800 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i da najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica od ne više od 75 µm od date vrednosti koja se sastoji od 900 µm i 1180 µm merenih analitičkim prosejavanjem; a dobijene pelete piridoksin hidrohlorida imaju takvu veličinu čestica da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 800 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i da najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica od ne više od 75 µm od date vrednosti koja se sastoji od 900 µm i 1180 µm merenih analitičkim prosejavanjem.
Punjenje kapsula
[0264] Svaka tvrda kapsula je napunjena sa oko 60 mg peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata i oko 60 mg peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksin hidrohlorida iz ovog pronalaska kako je prethodno definisano korišćenjem Bosch Zanassi E48 automatske mašine za punjenje kapsula; da se dobiju kapsule koje sadrže oko 10 mg doksilamin sukcinata i oko 10 mg piridoksin hidrohlorida.
[0265] Iste prethodno navedene procedure za pripremu kapsula koje sadrže oko 10 mg doksilamin sukcinata i oko 10 mg piridoksin hidrohlorida, mogu se izvesti punjenjem kapsula sa oko 120 mg peleta modifikovanog oslobađanja doksilamin sukcinata i oko 120 mg kapsule. Pelete sa modifikovanim oslobađanjem piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska kako je prethodno definisano korišćenjem automatske mašine za punjenje kapsula Bosch Zanassi E48; da se dobiju kapsule koje sadrže oko 20 mg doksilamin sukcinata i oko 20 mg piridoksin hidrohlorida.
2. Test rastvaranja
Profil rastvaranja
[0266] Ciljni profil rastvaranja zahteva da su i doksilamin sukcinat i piridoksin hidrohlorid blago rastvoreni u uslovima koji su u želucu i da je najveća terapeutska koncentracija postignuta u crevnom traktu zbog njegove rapidne brzine rastvaranja. Konkretno, postupak za pripremu ovog pronalaska omogućava dobijanje kapsula, punjenih takvim granulama sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata i peletama sa modifikovanim oslobađanjem piridoksin hidrohlorida, koje pokazuju profil rastvaranja prema kojem:
od 5% do 35% masenog sadržaja doksilamina je rastvoreno na 1. h u 0,1 N HCl medijumu (pH = 1);
zatim, medijum je zamenjen medijumom pH = 4,5 (0,05 M acetatni pufer) i na 4. h od akumuliranog više od 35% do 75% težine početnog sadržaja doksilamina se rastvori; zatim, medijum se zamenjuje medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i na 7. h najmanje akumulirano više od 75% početnog sadržaja doksilamina je rastvoreno
od 5% do 35% masenog sadržaja piridoksina je rastvoreno na 1. h u 0,1 N HCl medijumu (pH = 1);
zatim, medijum je zamenjen medijumom pH = 4,5 (0,05 M acetatni pufer) i na 4. h od akumuliranog više od 35% do 75% po masi početnog sadržaja piridoksina se rastvara; zatim, medijum se zamenjuje medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i na 7. h najmanje akumulirano više od 75% početnog sadržaja piridoksina je rastvoreno.
pri čemu se profil rastvaranja meri korišćenjem aparata USP tipa II (korpa), stavljajući kompoziciju u 900 mL odgovarajućeg medijuma / puferovanog 37°C ±0,5°C i 100 rpm.
Uslovi kupke za rastvaranje
[0267]
- Brzina lopatice: 100 o/min
- Temperatura medijuma za rastvaranje: 37 °C ± 0,5 °C
- Medijum za rastvaranje: hlorovodonična kiselina 0.1N
- Zapremina posude: 900 mL
- Vreme: 1 sat
- Medijum za rastvaranje: pH 4.5; 0.05 M acetatni pufer
- Zapremina posude: 900 mL
- Vreme: od 1. h do 4. h
- Medijum za rastvaranje: pH 6.8; 0.05 M fosfatni pufer
- Zapremina posude: 900 mL
- Vreme: od 4. h do 7. sat
Uslovi hromatografske analize
[0268]
- Priprema uzorka: Uzima se alikvot od približno 10 ml i filtrira kroz membranski filter od 0,70 µm, a zatim filtrira kroz drugi 0,22 µm membranski filter.
- Fluks: 1 mL/min
- Kolona: Kromasil 100-5 C18, 150 × 4,0 mm
- Faze: metanol u vodi
- Zapremina injekcije: 100 µL
- Talasna dužina ekscitacije: 220 nm
- Vreme hromatografije: 25 min.
- Vodena faza: amonijum acetatni pufer 0,06 M pH 5,0 0,1% natrijum heksan sulfonat (PICB6)): - Gradijent:
Rezultati
[0269] Kapsule ovog pronalaska kako su definisane prethodno i u nastavku koje sadrže pelete doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida pokazuju ciljni profil rastvaranja. Dakle, rastvaranje i doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida kada se podvrgne uslovima želuca iznosi najmanje 5% ukupne količine za 1 sat i najmanje 35% doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida nakon 4 sata se rastvori kada se podvrgava se duodenalnim uslovima (pH = 4.5) i najmanje 75% doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida nakon 7 sati se rastvori kada se podvrgne uslovima debelog creva.
Test pakovanja i stabilnosti
Blisteri:
[0270]
- Kapsule peleta doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska iz primera 1.1.1 do 1.1.10 kada su primarno upakovane u blister napravljen od PVC/PVdC (na jednoj strani blistera) i aluminijuma (na drugoj strani blistera). blister) su stabilni što omogućava skladištenje na ili ispod 25°C i 60% relativne vlažnosti.
- Kapsule peleta doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska iz primera 1.1.2; 1.1.4; 1.1.6; 1.1.8 i 1.1.10 kada su primarno upakovane u blister napravljen u AquaBa<®>ili aluminijum (jedna strana blistera) i aluminijum (druga strana blistera) su stabilni što omogućava skladištenje na ili ispod 30°C i 75% relativne vlažnosti.
Boce:
[0271]
- Kapsule peleta doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska iz primera 1.1.1 do 1.1.10 kada su primarno upakovane u plastične boce plus sredstvo za sušenje su stabilne što omogućava skladištenje na ili ispod 30°C i 75% relativne vlažnosti.
Lista citata
[0272]
1. WO2013123569
2. WO2016029290
3. European Pharmacopoeia chapter 2.9.38
4. European Pharmacopoeia Doxylamine hydrogen succinate monograph
5. European Pharmacopoeia Pyridoxine hydrochloride monograph

Claims (18)

Patentni zahtevi
1. Višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži:
prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže:
- farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro;
- unutrašnji aktivni sloj obloge koji sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedan ili više agenasa za oblaganje, jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; - izborno intermedijerni sloj obloge sa enteričkim oslobađanjem koji sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, i
- spoljni sloj za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
drugi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže:
- farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro;
- unutrašnji aktivni sloj obloge koji sadrži terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedan ili više agenasa za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
- spoljni sloj za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata;
naznačeno time da:
veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra prvog i drugog umnoška peleta je takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 500 µm i 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem;
pri čemu varijabilnost veličine čestica znači da od date vrednosti, najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara prvog i drugog umnoška peleta ima veličinu čestice koja se sastoji od ± 200 µm od date vrednosti.
2. Višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što prvi umnožak peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sadrži intermedijarnim sloj obloge sa enteričkim oslobađanjem koji sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora; i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
3. Višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačen time što:
dozni oblik sadrži farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro prvog i drugog umnoška peleta koje imaju veličinu čestica tako da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem, i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 150 µm od date vrednosti koja se sastoji od 450 µm i 1250 µm merenih analitičkim prosejavanjem; pri čemu varijabilnost veličine čestica znači da od date vrednosti, najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara prvog i drugog umnoška peleta ima veličinu čestice koja se sastoji od ± 150 µm od date vrednosti;
posebno, dozni oblik sadrži farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro prvog i drugog umnoška peleta koje imaju veličinu čestica takvu da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 600 µm do 1180 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm od date vrednosti koja se sastoji od 710 µm i 1000 µm merenih analitičkim prosejavanjem; pri čemu varijabilnost veličine čestica znači da od date vrednosti, najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara prvog i drugog umnoška peleta ima veličinu čestice koja se sastoji od ± 100 µm od date vrednosti; i
posebno, dozni oblik sadrži farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro prvog i drugog umnoška peleta koje imaju veličinu čestica takvu da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 710 µm do 1000 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 75 µm od date vrednosti koja se sastoji od 800 µm i 900 µm merenih analitičkim prosejavanjem; pri čemu varijabilnost veličine čestica znači da od date vrednosti, najmanje 90% farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara prvog i drugog umnoška peleta ima veličinu čestice koja se sastoji od ± 75 µm od date vrednosti.
4. Višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačen time što:
veličina čestica peleta prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 400 µm do 2000 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 600 µm i 1800 µm mereno analitičkim prosejavanjem; pri čemu varijabilnost veličine čestica znači da od date vrednosti, najmanje 90% prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem ima veličinu čestice koja se sastoji od ± 200 µm od date vrednosti;
posebno, veličina čestica granula prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 600 µm do 1600 µm mereno analitičkim prosejavanjem i da najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 150 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 800 µm i 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem; pri čemu varijabilnost veličine čestica znači da od date vrednosti, najmanje 90% prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem ima veličinu čestice koja se sastoji od ± 150 µm od date vrednosti;
posebno, veličina čestica peleta prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 710 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i da najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 850 µm i 1250 µm mereno analitičkim prosejavanjem; pri čemu varijabilnost veličine čestica znači da od date vrednosti, najmanje 90% prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem ima veličinu čestice koja se sastoji od ± 100 µm od date vrednosti; i
posebno, veličina čestica peleta prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 800 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i da najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 75 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 900 µm i 1180 µm mereno analitičkim prosejavanjem; pri čemu varijabilnost veličine čestica znači da od date vrednosti, najmanje 90% prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem ima veličinu čestice koja se sastoji od ± 75 µm od date vrednosti; i
veličina čestica peleta drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 400 µm do 2000 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 600 µm i 1800 µm mereno analitičkim prosejavanjem; pri čemu varijabilnost veličine čestica znači da od date vrednosti, najmanje 90% drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem ima veličinu čestice koja se sastoji od ± 200 µm od date vrednosti;
posebno, veličina čestica peleta drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 600 µm do 1600 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 150 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 800 µm i 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem; pri čemu varijabilnost veličine čestica znači da od date vrednosti, najmanje 90% drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem ima veličinu čestice koja se sastoji od ± 150 µm od date vrednosti;
posebno, veličina čestica peleta drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 710 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 100 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 850 µm i 1250 µm mereno analitičkim prosejavanjem; pri čemu varijabilnost veličine čestica znači da od date vrednosti, najmanje 90% drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem ima veličinu čestice koja se sastoji od ± 100 µm od date vrednosti; i
posebno, veličina čestica peleta drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je takva da najmanje 90% peleta ima veličinu čestica od 800 µm do 1400 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% peleta ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 75 µm u odnosu na datu vrednost koja se sastoji od 900 µm i 1180 µm mereno analitičkim prosejavanjem; pri čemu varijabilnost veličine čestica znači da od date vrednosti, najmanje 90% drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem ima veličinu čestice koja se sastoji od ± 75 µm od date vrednosti.
5. Višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačen time što:
veličina čestica doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli karakteriše D90 jednak ili manji od 250 µm; i veličina čestica piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je okarakterisana da ima D90 jednak ili manji od 250 um;
ili alternativno,
veličina čestica doksilamina ili farmaceutski prihvatljive soli je okarakterisana da ima D90 jednak ili manji od 250 µm; i veličina čestica piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je okarakterisana da ima D90 jednak ili manji od 250 um; veličina čestica jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja karakteriše D90 jednak ili manji od 250 µm u čemu:
D90 veličine čestica doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli izražava se zapreminom; D90 veličine čestica piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli izražava se zapreminom; a D90 veličine čestica sredstava protiv zgrušavanja izražena je težinom.
6. Višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, koji sadrži farmaceutski prihvatljivu so doksilamina i farmaceutski prihvatljivu so piridoksina; poželjno, sadrži doksilamin sukcinat i piridoksin hidrohlorid.
7. Višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, koji sadrži:
od 5 mg do 50 mg po oralnom doznom obliku doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
od 5 mg do 50 mg po oralnom doznom obliku piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
naročito,
od 10 mg do 20 mg po oralnom doznom obliku doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
od 10 mg do 20 mg po oralnom doznom obliku piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7,
naznačen time da višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem pokazuje profil rastvaranja prema kojem:
od 5% do 35% masenog sadržaja doksilamina je rastvoreno na 1. h u 0,1 N HCl medijumu (pH = 1);
zatim, medijum je zamenjen medijumom pH = 4.5 (0.05 M acetatni pufer) i na 4. h od akumuliranog više od 35% do 75% težine početnog sadržaja doksilamina se rastvara; zatim, medijum se zamenjuje medijumom sa pH = 6.8 (0.05 M fosfatni pufer) i na 7. h rastvoreno je od akumuliranog najmanje više od 75% po masi početnog sadržaja doksilamina; i
od 5% do 35% masenog sadržaja piridoksina je rastvoreno na 1. h u 0.1 N HCl medijumu (pH = 1);
zatim, medijum je zamenjen medijumom pH = 4.5 (0.05 M acetatni pufer) i na 4. h od akumuliranog više od 35% do 75% po masi početnog sadržaja piridoksina se rastvara; zatim, medijum se zamenjuje medijumom sa pH = 6.8 (0.05 M fosfatni pufer) i na 7. h rastvoreno je od akumuliranog najmanje više od 75% po težini početnog sadržaja piridoksina;
pri čemu se profil rastvaranja meri korišćenjem USP tipa 2 aparata (korpa), stavljajući kompoziciju u 900 mL odgovarajućeg medijuma / puferovanog 37°C ± 0,5°C i 100 rpm.
9. Višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, koji je kapsula; posebno tvrda kapsula; tačnije tvrda kapsula je izabrana iz grupe koju čine tvrda želatinska kapsula i tvrda hidroksipropil metilcelulozna kapsula.
10. Postupak za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika sa modifikovanim oslobađanjem, kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1-9, koji sadrži:
(a1) pripremu prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno intermedijernim slojem enteričke obloge dodavanjem jednog ili više agenasa za enteričke obloge, jednog ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja,
izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu je veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm merenu analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm mereno analitičkim prosejavanjem; posebno ne više od 150 µm; posebno ne više od 100 µm; a posebno ne više od 75 µm; i
(b1) pripremu drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge dodavanjem jednog ili više agenasa za enteričke obloge, jednog ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu je veličina čestica farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra takva da najmanje 90% inertnih jezgara ima veličinu čestica od 300 µm do 1700 µm mereno analitičkim prosejavanjem i najmanje 90% inertnih jezgara ima varijabilnost veličine čestica ne veću od 200 µm mereno analitičkim prosejavanjem; posebno ne više od 150 µm; posebno ne više od 100 µm; a posebno ne više od 75 µm.
11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što postupak obuhvata:
(a1) pripremu prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno intermedijernim slojem enteričke obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
(b1) pripremu drugog umnoška peleta piridoksina sa modifikovanim oslobađanjem ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričku oblogu, jedan ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata;
ili alternativno,
(a1) pripremu prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno intermedijernim slojem enteričke obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jedno ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i dodavanje istovremeno ili naizmenično smeše u obliku praha koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja,
izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora, i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
(b1) pripremu drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje, jedan ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i dodavanje istovremeno ili naizmenično smeše u obliku praha koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
12. Postupak prema patentnom zahtevu 11 koji sadrži:
(a1) pripremu prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno inetermedijernim slojem enteričke obloge dodavanjem jednog ili više agenasa za enteričke obloge, jednog ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja,
izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu: zbir agenasa za enteričku oblogu i sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u tečnoj smeši za prskanje je od 10% do 49% po težini u odnosu na težina tečne smeše, i
(b1) pripremu drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge dodavanjem jednog ili više agenasa za enteričke obloge, jednog ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više sredstava za formiranje pora, i
izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu: zbir agenasa za enteričko oblaganje i sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u tečnoj smeši za raspršivanje je od 10% do 49% težine u odnosu na težinu tečne smeše.
13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 11 ili 12, naznačen time što postupak obuhvata:
(a1) pripremu prvog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge i izborno intermedijernim slojem enteričke obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 1,0 do 7,5% po masi jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje, od 10,0 do 35,0% po masi jednog ili više agensa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u težinskom odnosu između njih od 5:95 do 30:70, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja se sastoji od jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata,
pri čemu: prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži oblogu je od 0.30 do 5.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.05 do 1.50 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i odnos između prosečne brzine protoka raspršivanja smeše koja sadrži agens za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 90:10 do 60:40, posebno od 90:10 do 70:30; i
(b1) pripremu drugog umnoška peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 7.50. % po masi jednog ili više agenasa za enteričko oblaganje, od 10.0 do 35.0 % po težini jednog ili više sredstava za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u težinskom odnosu od 5:95 do 30:70; i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agens za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata,
pri čemu: prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje je od 0.30 do 5.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; prosečna brzina dodavanja čvrste materije smeše u čvrstom obliku je od 0.10 do 2.25 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; a odnos između prosečne brzine protoka raspršivanja smeše koja sadrži agens za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 90:10 do 60:40, posebno od 80:20 do 60:40.
14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 10-13, naznačeno time da postupak dalje obuhvata zasebno prethodni korak oblaganja:
izborno (a2) pelete doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju unutrašnji aktivni sloj obloge kontinuiranim ili diskontinualnim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
(b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za oblaganje, terapeutski efikasnu količinu piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata;
ili alternativno,
izborno (a2) pelete doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju unutrašnji aktivni sloj obloge kontinuiranim ili diskontinualnim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za enteričko oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u čvrstom obliku koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i
(b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje u obliku praha terapeutski efikasne količine piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što postupak obuhvata:
izborno (a2) pelete doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge kontinuiranim ili diskontinualnim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 5 do 15% po težini jednog ili više agenasa za enteričku oblogu, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivi ekscipijenata;
i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha od 5.0 do 6.5 g po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara smeše u čvrstom obliku koja sadrži jedan ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jedan ili više agenasa za formiranje pora, i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata;
pri čemu: prosečna brzina protoka raspršivanja smeše koja sadrži agense za enteričku oblogu je od 0.30 do 3.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 0.025 do 0.400 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; i odnos između prosečne brzine raspršivanja smeše koja sadrži sredstva za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u čvrstom obliku je od 85:15 do 95:5; i
(b2) farmaceutski prihvatljivo inertno jezgro sa istovremenim ili naizmenično prskanjem tečne smeše koja sadrži od 20% do 45% težine jednog ili više agenasa za oblaganje, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje u obliku praha terapeutski efikasne količine piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata: pri čemu je prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži agense za oblaganje od 0.30 do 4.50 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; prosečna brzina dodavanja čvrstog praha je od 0.50 do 9.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; a odnos između prosečne brzine raspršivanja smeše koja sadrži agense za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance je od 25:75 do 40:60.
16. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 14 ili 15, pri čemu postupak dalje obuhvata dodatni korak koji obuhvata:
(a3) oblaganje farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra sa kontinuiranim ili diskontinuiranim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za oblaganje, terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata;
ili alternativno,
(a3) oblaganje farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra kontinuiranim ili diskontinualnim prskanjem tečne smeše koja sadrži jedan ili više agenasa za oblaganje i izborno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
17. Postupak prema patentnom zahtevu 16, naznačen time da postupak obuhvata:
(a3) oblaganje farmaceutski prihvatljivog inertnog jezgra kontinuiranim ili diskontinualnim prskanjem tečne smeše koja sadrži od 15% do 40% težine jednog ili više agenasa za oblaganje, i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i istovremeno ili naizmenično dodavanje smeše u obliku praha koja sadrži terapeutski efikasnu količinu doksilamina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, od 18 do 36% po težini jednog ili više agenasa protiv zgrušavanja, izborno jednog ili više agenasa za formiranje pora i izborno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; pri čemu: prosečna brzina raspršivanja smeše koja sadrži agense za oblaganje je od 0.30 do 4.50 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; prosečna brzina dodavanja čvrste supstance smeše u obliku praha je od 0.95 do 18.00 g/min po kg farmaceutski prihvatljivih inertnih jezgara; a odnos između prosečne brzine raspršivanja smeše koja sadrži agense za oblaganje i prosečne brzine dodavanja čvrste supstance smeše u obliku praha je od 15:85 do 30:70.
18. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 10-17, naznačeno time da se u svakom od koraka raspršivanja (a1), (a2), (a3), (b1) i (b2), tečna smeša raspršuje pod pritiskom raspršivanja pištolja od 0.6 do 2.2 bara i otvorenim pritiskom od 0.6 do 2.5 bara.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20240227A 2020-03-25 2021-03-24 Višestruki jedinični oralni dozni oblik doksilaminsukcinata i piridoksin hidrohlorida i postupak njegove pripreme RS65226B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20382227 2020-03-25
PCT/EP2021/057555 WO2021191268A1 (en) 2020-03-25 2021-03-24 A modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride and a process for its preparation
EP21712892.5A EP4125825B1 (en) 2020-03-25 2021-03-24 A modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride and a process for its preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65226B1 true RS65226B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=70189866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240227A RS65226B1 (sr) 2020-03-25 2021-03-24 Višestruki jedinični oralni dozni oblik doksilaminsukcinata i piridoksin hidrohlorida i postupak njegove pripreme

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP4125825B1 (sr)
JP (1) JP7735301B2 (sr)
KR (1) KR20220158703A (sr)
CN (1) CN115697311B (sr)
AR (1) AR121619A1 (sr)
AU (1) AU2021243600B2 (sr)
BR (1) BR112022018366A2 (sr)
CL (1) CL2022002572A1 (sr)
CO (1) CO2022013621A2 (sr)
CR (1) CR20220527A (sr)
DK (1) DK4125825T3 (sr)
EC (1) ECSP22082569A (sr)
ES (1) ES2973785T3 (sr)
FI (1) FI4125825T3 (sr)
HR (1) HRP20240284T1 (sr)
HU (1) HUE065414T2 (sr)
JO (1) JOP20220229A1 (sr)
LT (1) LT4125825T (sr)
MA (1) MA59146B1 (sr)
MX (1) MX2022011737A (sr)
PE (1) PE20221832A1 (sr)
PH (1) PH12022552521A1 (sr)
PL (1) PL4125825T3 (sr)
PT (1) PT4125825T (sr)
RS (1) RS65226B1 (sr)
SI (1) SI4125825T1 (sr)
SM (1) SMT202400158T1 (sr)
UA (1) UA129276C2 (sr)
WO (1) WO2021191268A1 (sr)
ZA (1) ZA202211174B (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4716527A1 (en) 2023-05-22 2026-04-01 Italfarmaco SpA A multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride free of titanium dioxide
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2558396B2 (ja) * 1990-06-28 1996-11-27 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤
CA2392486A1 (en) * 2002-07-05 2002-12-08 Duchesnay Inc. Pharmaceutical dosage form bearing pregnancy-friendly indicia
CA2406592C (en) * 2002-10-04 2003-09-30 Duchesnay Inc. Method of preparing pharmaceutical dosage forms containing multiple active ingredients
CA2432945C (en) * 2003-07-10 2004-11-23 Duchesnay Inc. Use of doxylamime succinate and pyridoxine hydrochloride for prophylaxis and treatment of post-surgical vomiting
US20070141147A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Auriga Laboratories, Inc. Sequential release pharmaceutical formulations
CN102791258B (zh) * 2010-02-03 2018-05-08 图必制药公司 雷沙吉兰的延长释放制剂及其用途
CA2761212A1 (en) * 2011-12-07 2013-06-07 Pharmascience Inc. Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of it manufacturing
WO2013123569A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Duchesnay Inc. Formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof
CN104136004B (zh) * 2012-02-22 2018-03-06 达切斯内公司 多西拉敏和吡哆醇和/或其代谢物或盐的制剂
AU2014405049B2 (en) * 2014-08-29 2017-04-20 Duchesnay Inc. Plurimodal release formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof
TWI595874B (zh) * 2014-08-29 2017-08-21 達契斯奈股份有限公司 多西拉敏及吡哆醇及／或其代謝產物或鹽之多模式釋放調配物
CN106606502B (zh) * 2015-10-27 2019-12-31 四川海思科制药有限公司 一种琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物及其制备方法
RS61368B1 (sr) * 2018-09-27 2021-02-26 Inibsa Ginecologia S A Postupak za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023520671A (ja) 2023-05-18
WO2021191268A1 (en) 2021-09-30
CN115697311A (zh) 2023-02-03
FI4125825T3 (fi) 2024-02-23
AU2021243600B2 (en) 2026-03-19
SI4125825T1 (sl) 2024-04-30
SMT202400158T1 (it) 2024-05-14
DK4125825T3 (da) 2024-02-26
MA59146B1 (fr) 2024-03-29
ZA202211174B (en) 2024-02-28
PH12022552521A1 (en) 2024-02-19
CR20220527A (es) 2022-11-23
AU2021243600A1 (en) 2022-09-29
PE20221832A1 (es) 2022-11-29
PT4125825T (pt) 2024-02-28
JOP20220229A1 (ar) 2021-09-30
EP4125825B1 (en) 2024-01-31
LT4125825T (lt) 2024-03-12
AR121619A1 (es) 2022-06-22
KR20220158703A (ko) 2022-12-01
HUE065414T2 (hu) 2024-05-28
ES2973785T3 (es) 2024-06-24
CL2022002572A1 (es) 2023-05-26
PL4125825T3 (pl) 2024-05-06
UA129276C2 (uk) 2025-03-05
HRP20240284T1 (hr) 2024-05-24
EP4125825A1 (en) 2023-02-08
CN115697311B (zh) 2025-01-28
BR112022018366A2 (pt) 2022-11-08
MX2022011737A (es) 2022-10-13
JP7735301B2 (ja) 2025-09-08
CO2022013621A2 (es) 2022-10-11
ECSP22082569A (es) 2022-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210113469A1 (en) Sustained release compositions using wax-like materials
ME02516B (me) Formulacija i metod obložene tablete
MX2012007448A (es) Composicion farmaceutica de liberacion controlada.
CN101322695A (zh) 双氯芬酸钾缓释胶囊及其生产工艺
EP4125825B1 (en) A modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride and a process for its preparation
JP2008524317A (ja) 腸溶コーティングされたアジスロマイシン多粒子
OA21340A (en) A modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride and a process for its preparation.
EA046809B1 (ru) Многоединичная пероральная лекарственная форма с модифицированным высвобождением доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида и способ ее получения
HK40085497B (en) A modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride and a process for its preparation
HK40085497A (en) A modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride and a process for its preparation
JP7444862B2 (ja) コハク酸ドキシラミンと塩酸ピリドキシンとの改変放出型複合単位経口投薬形態物の調製方法
AU2006247357B2 (en) Morphine sulfate formulations
AU2009230676A1 (en) Delayed release compositions of duloxetine
CN121311219A (zh) 不含二氧化钛的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的多单位口服剂型
EA044924B1 (ru) Способ получения многоэлементной пероральной дозированной лекарственной формы с модифицированным высвобождением сукцината доксиламина и гидрохлорида пиридоксина
TR2021008065A2 (tr) Seleksipag içeren stabil bir farmasötik bileşim.
TW201323014A (zh) 遮味醫藥組合物