RS65238B1 - Proces i međuproizvod za izradu oksetan-2-ilmetanamina - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na proces i međuproizvod za izradu oksetan-2-ilmetanamina koji je ključni međuproizvod u izradi nekih agonista receptora glukagonu sličnog peptida-1.

[0002] Oksetan-2-ilmetanamin je ključni međuproizvod u izradi nekih agonista receptora glukagonu sličnog peptida-1, uključujući neka jedinjenja 1-[2-oksetan-2-ilmetil]-1H-benzimidazola otkrivenih u WO2018/109607. Proces otkriven u WO2018/109607 za izradu (S)-oksetan-2-ilmetanamina je proces u pet faza koji počinje od (S)-2-((benziloksi)metil)oksirana. Prva faza je faza širenja prstena prevođenjem oksirana u oksetan. U pretposlednjoj fazi se uvodi azot amino grupe korišćenjem natrijum azida, a u finalnoj fazi, azid međuproizvod se redukuje da se dobije amino grupa. Jedinjenja azida su veoma toksična. Neka jedinjenja azida takođe predstavljaju značajne fizičke rizike zato što mogu da budu osetljiva na toplotu i udar i mogu eksplozivno da se raspadnu uz mali unos spoljašnje energije. Zbog toga, dve finalne faze ovog procesa predstavljaju značajnu odgovornost i zahtevaju posebne i skupe mere bezbednosti.

[0003] Postoji potreba za unapređenjem procesa koji je manje intenzivan, jeftiniji i/ili omogućava efikasniju proizvodnju. Preciznije, postoji potreba za procesom kojim se izbegava upotreba toksičnih i rizičnih jedinjenja azida. Osim toga, postoji potreba za jednostavnijim procesom koji zahteva manje manipulacije.

[0004] Proces iz ovog pronalaska rešava ove potrebe uvođenjem zaštićenog azota pre faze širenja prstena. Azot je zaštićen sa dve benzil grupe.

[0005] U skladu sa tim, u jednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje proces za izradu jedinjenja formule:

ili njegove soli, uključujući faze:

i. kombinovanje dibenzilamina i jedinjenja formule:

a nakon toga dodavanje baze da se dobije jedinjenje formule:

ii. uvođenje trimetilsulfuksonijum halida u prisustvu baze i kombinacija sa rastvorom jedinjenja dobijenog u fazi (i) i zagrevanje na iznad 40°C da se dobije jedinjenje formule:

i

iii. deprotekcija jedinjenja dobijenog u fazi (ii).

[0006] U jednom ostvarenju, jedinjenje Formule I je:

ili njegova so. Ova formula predstavlja S-enantiomer.

[0007] U jednom ostvarenju, jedinjenje Formule I je hidrohloridna so jedinjenja:

Formula Ia

[0008] U jednom ostvarenju, trimetilsulfuksonijum halid je trimetilsulfuksonijum jodid.

[0009] U jednom ostvarenju, baza u fazi (ii) je različita od baze korišćene u fazi (i). U jednom ostvarenju, baza u fazi (ii) je izabrana od hidrida alkalnog metala, sterično ometanog alkoksida alkalnog metala, alkil litijuma u ometanom alkoholnom rastvaraču, heksametildisilazana alkalnog metala. U posebnom ostvarenju, baza u fazi (ii) je izabrana od: kalijum terc-butoksida, litijum terc-butoksida, natrijum terc-butoksida, kalijum terc-amilata, litijum terc-amilata, natrijum terc-amilata, kalijum litijum hidrida, natrijum hidrida, kalijum hidrida, n-butil litijuma u alkoholnom rastvaraču, litijum heksametildisilazida, natrijum heksametildisilazida, ili kalijum heksametildisilazida. U ostvarenju koje ima prednost, baza je kalijum terc-butoksid.

[0010] U jednom ostvarenju, rastvor u fazi (ii) uključuje rastvarač izabran od: polarnog aprotičnog rastvarača ili ometanog alkohola. U posebnom ostvarenju, rastvarač je izabran od: terc-butanola, dimetil sulfoksida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirolidona, ili terc-amil alkohola. U ostvarenju koje ima prednost, rastvarač je terc-butanol.

[0011] U jednom ostvarenju, faza (ii) se izvodi na temperaturi većoj od 70°C. U ostvarenju koje ima prednost, faza (ii) se izvodi na temperaturi većoj od 80°C. U narednom ostvarenju koje ima prednost, faza (ii) se izvodi na temperaturi između 80 i 90°C. U narednom ostvarenju koje ima prednost, faza (ii) se izvodi na temperaturi između 80 i 85°C.

[0012] U jednom ostvarenju, faza (iii) se izvodi uz upotrebu paladijum katalizatora. U ostvarenju koje ima prednost, paladijum katalizator je paladijum na ugljeniku.

[0013] Proces može dalje da uključi fazu (ovde označena kao faza (iv)) kombinacije baze i jedinjenja formule:

gde je R = H ili kisela zaštitna grupa, sa rastvorom jedinjenja formule:

da se dobije jedinjenje formule:

[0014] U jednom ostvarenju faze (iv), R u jedinjenjima Formula V i VI je H ili C1-4alkil grupa. U jednom ostvarenju, R je H. U drugom ostvarenju, R je C1-4alkil grupa, prednost je metil grupa.

[0015] U jednom ostvarenju, R je H i faza (iv) uključuje kombinaciju baze i 3-fluoro-4-nitrobenzoeve kiseline sa rastvorom jedinjenja formule:

da se dobije jedinjenje formule:

[0016] U jednom ostvarenju, R je metil grupa i faza (iv) uključuje dodavanje baze i metil-3-fluoro-4-nitrobenzoata u rastvor jedinjenja formule:

da se dobije jedinjenje formule:

[0017] Nakon faze (iv), proces može dalje da uključi fazu (ovde označena kao faza (v)) redukcije nitro grupe jedinjenja formule:

da se dobije jedinjenje formule:

[0018] U jednom ostvarenju faze (v), R u jedinjenjima Formula VI i VII je H. U drugom ostvarenju faze (v), R u jedinjenjima Formula VI i VII je C1-4alkil grupa, prednost je metil grupa.

[0019] Nakon faze (v), proces može dalje da uključi faze:

vi. izvođenje reakcije udvajanja amida sa jedinjenjem formule:

i jedinjenjem formule:

da se dobije jedinjenje formule:

ili njegova so;

vii. izvođenje reakcije ciklizacije na jedinjenju dobijenom u fazi (vi) da se dobije jedinjenje formule:

i opciono reakciju da se formira njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0020] U jednom ostvarenju faza (vi) i (vii), R u jedinjenjima Formula VII, IX i X je H. U drugom ostvarenju faza (vi) i (vii), R u jedinjenjima Formula VII, IX i X je C1-4alkil grupa, prednost je metil grupa.

[0021] U jednom ostvarenju, R u jedinjenjima Formula VI, VII, IX i X je kisela zaštitna grupa a proces dalje uključuje fazu (ovde označena kao faza (viii)) hidrolize estarske grupe da se dobije kiselo jedinjenje Formule X gde je R = H:

i opciono reakcija da se formira njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0022] U jednom ostvarenju, jedinjenje formirano u fazi (vii) ili fazi (viii) je terc-butilamin so jedinjenja:

Prednost je jedinjenje terc-butilamin so jedinjenja:

[0023] U jednom ostvarenju, ovde je dato jedinjenje formule:

ili njegova so.

[0024] U ostvarenju koje ima prednost, jedinjenje je jedinjenje formule:

ili njegova so. Ova formula predstavlja S-enantiomer.

[0025] Ovde je dalje obezbeđena upotreba jedinjenja formule:

u izradi jedinjenja formule:

1

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0026] Formiranje epoksida u fazi (i) je poznato, na primer, šema 1 Synthetic Communications, 45: 2576-2582, 2015 i Primer 1 u WO 2012/153155. Stručnjak sa iskustvom će razumeti da u ovoj fazi mogu da se koriste različite baze i rastvarači. U pogodne rastvarače spadju sterično ometani alkoholi, posebno, 2-propanol. Postoje brojne pogodne baze uključujući natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i litijum hidroksid. Ova faza može da se izvede dodavanjem epihlorohidrina u dibenzilamin i 2-propanol na niskoj temperaturi, poželjno je ispod 5 °C. Reaktivna smeša može nakon toga da se zagreje na temperaturu sredine, poželjno je između 20 i 25 °C i meša. Rastvor može nakon toga da se ohladi na ispod 5 °C pre dodavanja baze a nakon toga ponovo zagreje na temperaturu sredine, poželjno je na približno 20 °C. Alternativno, dodvanje epihlorohidrina u dibenzilamin i 2-propanol može da se izvede na temperaturi između 10 i 20°C, a nakon toga dodavanjem baze i mešanjem na 20 to 25 °C.

[0027] Faza deprotekcije (faza (iii)) može da se izvede brojnim različitim postupcima poznatim u tehnici, "Protective groups in organic synthesis" T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley, 3rd Ed, 1999, Hoboken, NJ, pp 579-580. Na primer, može da se koristi paladijum katalizator. Ukoliko je jedinjenje Formule I hidrohloridna so, tada je poželjno da se koristi između 0.8 i 1 molarnih ekvivalenata hlorovodonične kiseline, poželjno je približno 0.9 molarnih ekvivalenata. U ovoj fazi mogu da se koriste brojni rastvarači uključujući, na primer, etanol ili metanol. U jednom ostvarenju, jedinjenje nastalo iz faze (ii) se prenosi u fazu (iii) u obliku rastvora, na primer, etanolnog rastvora.

[0028] Opciono, faza (iv) može da se izvede po postupcima poznatim u tehnici, videti, na primer, postupak u izradi međupoizvoda 24 u WO 2018/109607. U jednom ostvarenju faze (iv), oksetan-2-ilmetanamin, ili njegova so, je rastvoren u dimetil formamidu. U alternativnom ostvarenju, oksetan-2-ilmetanamin može da se koristi, na primer, kao rastvor u nižem alkoholu, preciznije u etanolu. Ovaj rastvor može da se koristi direktno iz prethodne faze (iii).

[0029] U drugom ostvarenju faze (iv), faza se izvodi na temperaturi sredine. U alternativnom ostvarenju, faza se izvodi na temperaturi od 110 do 120°C.

[0030] U fazi (iv), baza koja ima prednost je trietilamin.

[0031] Postupci kojima se vrši redukcija nitro grupe da se formira amin u fazi (v) su dobro poznati u tehnici. Na primer, redukcija može da se izvede korišćenjem paladijum katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku.

[0032] Reakcija udvajanja amida u fazi (vi) može da se izvede u postupcima poznatim u tehnici. U jednom ostvarenju, udvajanje može da se izvede korišćenjem 1,1-karbonildiimidazola. Poželjno je da se prvo 1,1-karbonildiimidazol doda u 2-(4-(6-((4-cijano-2-fluorobenzil)oksi)piridin-2-il)-2-fluoro-5-metilfenil)sirćetnu kiselinu u rastvaraču, na primer tetrahidrofuranu i da se ostavi dovoljno vremena za generisanje aktivnog međuproizvoda pre dodavanja jedinjenja Formule VII. Alternativno, faza udvajanja amida može da se izvede korišćenjem drugih uslova udvajanja, na primer, upotrebom HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-oksid heksafluorofosfat).

[0033] Reakcija cikliziacije u fazi (vii) može da se izvede zagrevanjem, na primer na iznad 80°C, opciono u prisustvu kiseline.

[0034] Kako je prethodno navedeno, kada je R u jedinjenjima Formula VI, VII, IX i X u fazama (iv), (v), (vi) i (vii) kisela zaštitna grupa, proces može dalje da uključi fazu (faza (viii)) hidrolize estarskog jedinjenja da se dobije finalno kiselo jedinjenje (Formula X’). Ova faza može da se izvede, na primer, zagrevanjem estra u prisustvu baze kao što je litijum hidroksid.

[0035] U posebnom ostvarenju, R u jedinjenjima Formula VI, VII, IX i X u fazama (iv), (v), (vi) i (vii) je H a finalna faza (viii) nije potrebna. Ovo je prednost zbog toga što se smanjuje broj sintetičkih faza. Pored toga, ukoliko se ova faza hidrolize izvodi zagrevanjem estra u prisustvu baze, ova faza može da dovede do neželjene sporedne reakcije na nitrilnoj grupi.

[0036] Sve faze (iv), (v), (vi) i (vii) uključuju jedinjenja koja imaju R grupu. U svakom slučaju, R je H ili kisela zaštitna grupa. Kako će stručnjak sa iskustvom u tehnici da razume, R grupa ostaje ista u toku svake od ovih sekvencijalnih faza. U jednom ostvarenju, R je H. U drugom ostvarenju, R je C1-4alkil grupa, prednost je metil grupa. U fazi (viii), jedinjenje Formule X, pri čemu je R kisela zaštitna grupa, se hidroizuje u jedinjenje Formule X pri čemu je R = H (Formula X’).

[0037] Jedinjenja Formula I, II, III, IV, VI, VII, IX i X sva imaju asimetrični centar na mestu vezivanja oksirana ili oksetana. Mada faze procesa uključuju upotrebu svih pojedinačnih enantiomera i njihovih smeša kao i racemata, prednost imaju su neke konfiguracije:

1

[0038] Formule Ia, IVa, VIa, VIIa, IXa i Xa predstavljaju S-enantiomer. Formule IIb i IIIb predstavljaju R-enantiomer.

[0039] Kako se ovde koristi, naziv "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na jedinjenje za koje se smatra da će da bude prihvatljivo za kliničku i/ili veterinarsku upotrebu. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli i uobičajene metodologije za njihovu izradu mogu da se nađu u "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" P. Stahl i saradnici, 2nd Revised Edition, Wiley-VCH, 2011 i S.M. Berge i saradnici, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66(1), 1-19. So jedinjenja Formule X koja ima prednost je terc-butil amin (ili erbumin) so.

[0040] R u ovde opisanim jedinjenjima Formula V, VI, VII, IX i X može da bude kisela zaštitna grupa. Razumljivo je da zaštitne grupe mogu da budu različite po proceni stručnjaka sa iskustvom u tehnici u zavisnosti od uslova određene reakcije i određenih transformacija koje se sprovode. Kisele zaštitne grupe kao i uslovi za zaštitu i deprotekciju su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom i opisani su u literaturi (videti na primer "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc.2007).

[0041] Neke skraćenice su definisane na sledeći način: "ACN" se odnosi na acetonitril;

"DCM" se odnosi na dihlormetan; "DMEA" se odnosi na N,N-Dimetiletilamin; "DMF" se odnosi na N,N-dimetilformamid; "DMSO" se odnosi na dimetil sulfoksid; "ES-MS" se odnosi na elektrosprej masenu spektrometriju; "EtOAc" se odnosi na etil acetat; "EtOH" se odnosi na etanol ili etil alkohol; "h" se odnosi na sat ili sate; "HPLC" se odnosi na visoko efikasnu tečnu hromatografiju; "MeOH" se odnosi na metanol ili metil alkohol; "MTBE" se odnosi na metilterc-butil etar; "min" se odnosi na minut ili minute; "m/z" se odnosi na odnos mase prema naelektrisanju; "Pd(dppf)Cl2" se odnosi na [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II); "RT" se odnosi na sobnu temperaturu; "TFA" se odnosi na trifluorosirćetnu kiselinu; i "THF" se odnosi na tetrahidrofuran.

[0042] Modeli difrakcije X-zraka praška (XRPD) kristalnih čvrstih uzoraka su dobijeni na Bruker D4 Endeavor difraktometru X-zraka praška, opremljenom sa izvorom CuKα i Vantec detektorom, koji radi na 35 kV i 50 mA. Uzorak se skenira između 4 i 402θ°, sa veličinom faze od 0.0082θ° i brzinom skeniranja od 0.5 sekundi/faza i korišćenjem 1.0 mm divergencije, 6.6 mm fiksnog anti-skatera i 11.3 mm proreza detektora. Suvi prašak se stavi na kvarcni nosač uzorka a glatka površina se dobija pomoću staklene ljuspice. Modeli difrakcije kristalnog oblika su sakupljeni na sobnoj temperaturi i relativnoj vlažnosti. Pozicije pika kristala se određuju u MDI-Jade nakon potpunog pomeranja modela na bazi internog NIST 675 standarda sa pikovima za 8.853 i 26.7742θ°. U tehnici kristalografije je dobro poznato da, za bilo koji dati kristalni oblik, relativni intenziteti pikova difrakcije mogu da variraju zbog orijentacijeima prednost, a do koje dolazi zbog faktora kao što su morfologija i stanje kristala. Kada su prisutni efekti orijentacije koja ima prednost, intenziteti pikova su izmenjeni, ali su pozicije karakterističnog pika polimorfa neizmenjene. Videti, na primer United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, stranice 1843-1844, 1995. Osim toga, u tehnici kristalografije je takođe dobro poznato da za bilo koji dati kristalni oblik pozicije uglova pika mogu blago da variraju. Na primer, pozicije pika mogu da se menjaju zbog varijacija u temperaturi na kojoj se uzorak analizira, pomeranja uzorka, ili prisustva ili odsustva unutrašnjeg standarda. U ovom slučaju, prepostavlja se da promena pozicije pika od ± 0.22θ° uzima u obzir ove potencijalne varijacije bez ometanja nedvosmislene identifikacije

1

navedenog kristalnog oblika. Potvrda kristalnog oblika može da se izvrši na osnovu bilo koje jedinstvene kombinacije karakterističnih pikova.

Izrada 1

(R)-1-Hlor-3-(dibenzilamino)propan-2-ol

[0043]

[0044] U bocu se dodaju dibenzilamin (200.0 g, 0.993 mol) i 2-propanol (200 mL). Rastvor se ohladi uz mešanje na ispod 5 °C u kupatilu sa ledenom vodom. Pomoću levka za dodavanje se dodaje (R)-(-)-epihlorohidrin (95 mL, 1.21 mol) u toku 10 min. Smeša se zagreje na 21 °C i meša dva dana, a nakon toga se dobijeni rastvor koji sadrži naslovljeno jedinjenje ohladi do upotrebe u sledećoj fazi. ES-MS m/z 290 (M+H).

Izrada 2

(R)-N,N-Dibenzil-1-(oksiran-2-il)metanamin

[0045]

[0046] Postupak A: rastvor (R)-1-hlor-3-(dibenzilamino)propan-2-ola iz Izrade 1 se sipa u

1

bocu sa mehaničkom mešalicom i za završetak prenosa se koristi 2-propanol (466 mL).

Rastvor se ohladi sa ledenom vodom na ispod 5 °C, doda se rastvor natrijum hidroksida (5 mol/L u vodi, 240 mL, 1.18 mol) u pet porcija a nakon toga smeša zagreje na 20 °C. Nakon 6 h, smeša se prenese u levak za razdvajanje sa toluenom (500 mL) i vodom (100 mL). Smeša se mućka, ostavi da se slojevi razdvoje i ukloni donji sloj. Doda se voda (250 mL), smeša mućka i ostavi da miruje i nakon toga ukloni donji sloj. Doda se zasićeni vodeni rastvor NaCl, smeša mućka i ostavi da se razdvoji i ukloni donji sloj. Rastvor se suši sa natrijum sulfatom, filtrira i rastvor koncentruje u rotacionom evaporatoru. Ostatak se suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirup (270.7 g, 99% prinosa iz 2 faze), koje prema<1>H-NMR izgleda da sadrži 8.7% m/m toluena.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.23 (m, 10H), 3.82 (brd, J = 13.6 Hz, 2H), 3.59 (brd, J = 13.6 Hz, 2H), 3.10 (br, 1H), 2.79 (brd, J = 12.8 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H). ES-MS m/z 254 (M+H).

[0047] Postupak B (jednokratni postupak od (R)-(-)-epihlorohidrina): u posudu se dodaju dibenzilamin (152 kg, 770 mol) i 2-propanol (121 kg) i smeša meša na 10-20 °C. Polako se dodaje (R)-(-)-epihlorohidrin (105 kg, 1135 mol) i smeša meša na 10-20 °C sve dok u reakciji ne preostane <1% epihlorohidrin ostatka. Polako se dodaje 20% m/m natrijum hidroksid u vodi (183 kg, 915 mol NaOH) i smeša meša na 20-25 °C. Doda se nova porcija 20% m/m natrijum hidroksida u vodi (20 kg, 100 mol NaOH) i smeša meša na 20-25 °C sve dok ne ostane <0.5% ostatka međuproizvoda. Slojevi se razdvoje i organski sloj koncentruje pod sniženim pritiskom do približno 200 L preostale zapremine. Doda se EtOAc (688 kg), smeša ponovo koncentruje pod sniženim pritisokm do približno 200 L preostale zapremine, a nakon toga se dodaju EtOAc (683 kg) i voda (460 kg). Smeša se meša, nakon toga ostavi da miruje i vodeni sloj se izdvoji. U organski sloj se doda nova porcija vode (461 kg). Smeša se meša, nakon toga ostavi da miruje i vodeni sloj se izdvoji. U organski sloj se doda naredna porcija vode (451 kg). Smeša se meša, nakon toga ostavi da miruje i vodeni sloj se izdvoji. Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom do približno 130 L ostatka, a nakon toga se doda terc-butanol (595 kg). Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom dok ne ostane približno 130 L. Rastvor se razblaži sa terc-butanolom (167 kg) da se dobije rastvor naslovljenog jedinjenja (373.4 kg rastvor, 50.8 mt%, 189.7 kg naslovljenog jedinjenja, 749 mol, 97% prinos). HPLC vreme zadržavanja za naslovljeno jedinjenje je 14.0 min [HPLC: Waters XBridge C18 (4.6 x 150 mm, 3.5 µm), 35 °C, 1.2 mL/min, 215 nm detekcija, gradijent: 5-95% B za 16 min, zadržavanje do 18 min, 5% B za 18.1 min; Rastvarač A = 10 mM amonijum formata, pH 9.0, u prečišćenoj vodi, Rastvarač B = ACN].

1

Izrada 3

(S)-N,N-Dibenzil-1-(oksetan-2-il)metanamin

[0048]

[0049] Postupak A: boca se opremi sa mehaničkom mešalicom, izvorom azota, omotačem za zagrevanje, kondenzatorom i termoparom. U bocu se doda trimetilsulfoksonijum jodid (66.5 g, 0.278 mol), a nakon toga čvrsti kalijum terc-butoksid (45.7 g, 0.371 mol) i terc-butanol (500 mL). Rastvor se meša i zagreje na 85 °C i doda se rastvor (R)-N,N-dibenzil-1-(oksiran-2-il)metanamina (čist materijal iz Izrade 2, Postupak A, 50.0 g, 0.186 mol) u terc-butanol (250 mL) transferom pod pritiskom. Smeša se zagreva na 80-85 °C (blagi refluks) u toku 5 h, nakon toga ohladi i čvrste supstance se uklone filtriranjem. Čvrste supstance se isperu sa heksanima (200 mL) i filtrat heksana za ispiranje se kombinuje sa početnim filtratom.

Dobijeni rastvor se delimično koncentruje rotacionom evaporacijom i prenese u levak za razdvajanje sa heksanima (500 mL) i vodom (200 mL). Smeša se mućka, ostavi da stoji i donji sloj izdvoji. Doda se voda (200 mL), smeša mućka, ostavi da stoji i donji sloj izdvoji; ovo se ponovi još dva puta. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl i suši preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat se ukloni filtriranjem i rastvor koncentruje rotacionom evaporacijom do konzistencije ulja. Ulje se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći 15% EtOAc u heksanima da se dobije naslovljeno jedinjenje (23.4 g, 40%) kao žuto ulje koje je prema<1>H-NMR izgleda ~85% čistoće.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.22 (m, 10H), 5.03 (brpent, J = 5.8 Hz, 1H), 4.63 (td, J = 6.1, 8.0 Hz, 1H), 4.46 (td, J = 5.9, 9.1 Hz, 1H), 3.70 (brd, J = 13.7 Hz, 2H), 3.62 (brd, J = 13.7 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 6.1, 13.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 4.5, 13.5 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.36 (m, 1H). ES- MS m/z 268 (M+H).

[0050] Za ispitivanje optičke čistoće naslovljenog jedinjenja, naslovljeno jedinjenje se pripremi kao racematna smeša u osnovi kako je opisano u Izradama 1 do 3 počevši sa

1

racematnim epihlorohidrinom.

[0051] Racematna smeša se analizira asimetričnom HPLC (kolona: Chiralcel® OD-H 4.6 x 150 mm; brzina protoka 1 mL/min; detekcija na 254 nm; eluent: 2:98 EtOH/heptan (v/v) 0.1% DMEA). Vremena zadržavanja za pojedinačne enantiomere u racematnom uzorku koristeći ovaj postupak su 7.48 min i 8.59 min. Analize optički čistog materijala pokazuju 96% ee (1.8% za 7.49 min i 86.0% za 8.61 min pomoću UV oblasti pika).

[0052] Postupak B: u posudu se doda trimetilsulfoksonijum jodid (250 kg, 1136 mol). Dodaju se kalijum terc-butoksid (170.1 kg, 1516 mol) i terc-butanol (744 kg). Meša se 2-3 h na 50-55 °C, nakon toga 15-30 min na 65-75 °C, a nakon toga zagreje na 75-80 °C. Polako se dodaje rastvor (R)-N,N-dibenzil-1-(oksiran-2-il)metanamina u terc-butanolu (iz Izrade 2, Postupak B, 372.2 kg rastvora, 50.8 mt%, 189 kg, 749 mol). Smeša se zagreva 6-8 h na 80-90 °C, nakon toga ohladi na 30-40 °C i doda se EtOAc (534 kg). Smeša se filtrira i ispere sa EtOAc (51 54 60 59 59 60 60 60 kg). Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom do približno 200-400 L ostatka, nakon toga se doda EtOAc (858 kg) i ponovo koncentruje pod sniženim pritiskom do približno 200-400 L ostatka. Dodaju se EtOAc (861.5 kg) i voda (570 kg) i temperatura smeše podesi na 20-30 °C. Smeša se meša, nakon toga ostavi da miruje i slojevi razdvoje. Doda se voda (571 kg), meša, nakon toga smeša ostavi da miruje i slojevi se razdvoje.

[0053] Organski sloj se prečisti u porcijama. U posudu se doda porcija organskog sloja (176 kg) i koncentruje pod sniženim pritiskom do približno 32 L ostatka. U smešu se doda 4:1 v:v rastvor heptan:EtOAc (25 kg), nakon toga silika gel (46 kg), a nakon toga heptan (107 kg). Smeša se meša 2-3 h na 20-30 °C, nakon toga filtrira i silika gel ispere sa tri porcije (~60 kg svaka) 10:1 m:m heptan:EtOAc, sa 1.7 mt% trietilamina. Filtrati se kombinuju i koncentruju pod sniženim pritiskom do približno 20 L ostatka, a nakon toga se doda heptan (11 kg).

Rastvor heptana se prečisti hromatografijom kroz ploču silika gela (60 kg) uz eluiranje smešom 10:1 m:m heptan:EtOAc, sa 1.7 mt% trietilamina, frakcije koje sadrže produkt se kombinuju za naredne procese. Preostale porcije sličnih organskih produkata se podvrgnu daljem procesu i kombinuju sa svim frakcijama produkta dobijenih hromatografijom.

[0054] Frakcije produkta se koncentruju pod sniženim pritiskom do približno 200 L ostatka. U smešu se doda EtOH (470 kg) i koncentruje pod sniženim pritiskom do približno 200 L ostatka. Smeša se razblaži sa EtOH (297 kg) da se dobije rastvor naslovljenog jedinjenja (407.8 kg rastvor, 18.7 mt%, 76.3 kg naslovljenog jedinjenja, 285 mol, 38% prinos). HPLC vreme zadržavanja za naslovljeno jedinjenje je 9.8 min [HPLC: Agilent Zorbax Bonus RP

1

(4.6 x 150 mm, 3.5 µm), 35 °C, 1.2 mL/min, 215 nm detekcija, gradijent: 5-50% B za 15 min, do 95% B za 20 min, zadržavanje do 22 min, 5% B za 22.1 min; Rastvarač A = 0.05% TFA u prečišćenoj vodi, Rastvarač B = 0.05% TFA u ACN].

Izrada 4

(S)-Oksetan-2-ilmetanamin hidrohlorid

[0055]

[0056] U boci pod pritiskom se rastvori (S)-N,N-dibenzil-1-(oksetan-2-il)metanamin (čist materijal iz Izrade 3, Postupak A, 46.0 g, 172 mmol) u EtOH (460 mL) i doda se vodeni rastvor HCl (5 M, 31 mL, 155 mmol). Doda se paladijum na ugljeniku (60% vode težinski, 5% Pd na bazi suve supstance, 9.2 g) i smeša meša na temperaturi sredine pod pritiskom vodonika od 40 psig u toku 20 h. Katalizator se ukloni filtriranjem kroz Celite® a rastvarač se ukloni rotacionom evaporacijom. Ostatak je bezbojno ulje, koje stajanjem kristališe da se dobije naslovljeno jeidnjenje (20.8 g, 98%).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (br, 3H), 4.90 (m, 1H), 4.52 (ddd, J = 5.9, 7.2, 8.6 Hz, 1H), 4.46 (td, J = 6.2, 9.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 6.4, 13.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 4.3, 13.5 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.52 (m, 1H).

Izrada 5

(S)-Oksetan-2-ilmetanamin

[0057]

[0058] U posudu se doda EtOH rastvor (S)-N,N-dibenzil-1-(oksetan-2-il)metanamina iz Izrade 3, Postupak B (203.6 kg rastvora, 18.7 mt%, 38.1 kg početnog materijala, 142 mol). U

2

rastvor se doda aktivni ugalj (3.9 kg) i ispere sa EtOH (5 kg). Smeša se meša 4-6 h, nakon toga filtrira i ispere sa EtOH (38 39 38 kg). Rastvor se koncentruje do približno 152 L ostatka (187.6 kg rastvor, 19.9 mt%, 37.3 kg početnog materijala, 140 mol), nakon toga se doda sirćetna kiselina (10 kg) i ispere sa EtOH (2 kg). U smešu se doda paladijum na ugljeniku (50% vode težinski, 10 mt% Pd na bazi suve supstance, 1.87 kg) i ispere sa EtOH (3 x 5 kg). Smeša se podvrgne pritisku vodonika od 0.3-0.5 Mpa i zagreje na 40-50 °C. Nakon 5-6 h, u reaktivnu smešu se doda nova porcija paladijuma na ugljeniku (1.87 kg) i ispere sa EtOH (5 10 6 kg). Ponovo se reaktivna smeša podvrgne pritisku vodonika od 0.3-0.5 Mpa na 40-50 °C. Nakon 5-6 h, doda se nova porcija paladijuma na ugljeniku (1.87 kg), ispere sa EtOH (10 10 11 kg) i reaktivna smeša ponovo podvrgne pritisku vodonika od 0.3-0.5 Mpa na 40-50 °C. Nakon 5-6 h, doda se nova porcija paladijuma na ugljeniku (1.87 kg), ispere sa EtOH (10 5 6 kg) i reaktivna smeša ponovo podvrgne pritisku vodonika od 0.3-0.5 Mpa na 40-50 °C. Nakon 6-8 h, doda se nova porcija paladijuma na ugljeniku (0.38 kg), ispere sa EtOH (6 7 5 kg) i reaktivna smeša ponovo podvrgne pritisku vodonika od 0.3-0.5 Mpa na 40-50 °C. Nakon 5-6 h, reaktivna smeša se ohladi na 15-25 °C, filtrira kroz diatomit (7 kg) i ispere sa EtOH (40 48 kg). Naslovljeno jedinjenje se dobija kao EtOH rastvor (381 kg rastvora, 2.8 mt%, 10.75 kg naslovljenog jedinjenja, 123 mol, 87% prinos). Vreme zadržavanja za naslovljeno jedinjenje je 6.6 min [GC: DB-624, 30 m x 0.32 mm ID 31.8 µm, FID detekcija na 280 °C, Makeup (N2) protok 30 mL/min, H2protok 40 mL/min, protok vazduha 400 mL/min, 60 °C za 1 min, ramp 30 °C/min do 130 °C, zadržavanaje 6 min, ramp 30 °C/min do 240 °C, zadržavanje 22 min. Temperatura injektora 240 °C, 10: 1 odnos podele.]

Izrada 6

Metil (S)-4-nitro-3-((oksetan-2-ilmetil)amino)benzoat

[0059]

[0060] (S)-oksetan-2-ilmetanamin hidrohlorid (20.8 g, 168 mmol) se rastvori u DMF (150 mL) i doda metil 3-fluoro-4-nitro-benzoat (30.0 g, 151 mmol), a nakon toga se doda trietilamin (45.7 g, 452 mmol). Smeša se meša 20 h na sobnoj temperaturi. Smeša se sipa u levak za razdvajanje i dodaju se MTBE (400 mL) i voda (400 mL). Smeša se mućka, ostavi da stoji i donji sloj ukloni. Organski sloj se po redu ispere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaCl i nakon toga suši sa natrijum sulfatom. Nakon filtriranja, rastvor se koncentruje rotacionom evaporacijom i hromatografijom na silika gelu (1.5 kg) koristeći EtOAc /izoheksane (gradijent eluacije, 0 do 40% (vol/vol) EtOAc do izoheksana). Frakcije bogate produktom se kombinuju i koncentruju rotacionom evaporacijom da se dobije produkt kao žuta čvrsta supstanca (33.3 g, 125 mmol, 83% prinos). Asimetrična HPLC analiza ukazuje da produkt ima 94.2% ee (e.r. = 97.1 : 2.9).

[0061] Uslovi asimetrične HPLC: 3:7 (v/v) EtOH/heptan sa 0.1% (m/m) DMEA, Chiralpak AD-H, 4.6 x 150 mm, 1 mL/min, 254 nm, S enantiomer = 7.93 min, R enantiomer = 9.50 min.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (br, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.76 (ddd, J = 6.1, 7.6, 8.4 Hz, 1H), 4.64 (td, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.62 (m, 1H). ES-MS m/z 267 (M+H).

Izrada 7

(S)-4-Nitro-3-((oksetan-2-ilmetil)amino)benzoeva kiselina

[0062]

[0063] EtOH rastvor (S)-oksetan-2-ilmetanamina (iz Izrade 5, 6.9 kg korigovano ispitivanjem, 79 mol) se doda u 3-fluoro-4-nitrobenzoevu kiselinu (15.3 kg, 83 mola, 1.05 ekvivalenata). Polako se dodaje trietilamin (26 kg, 257 mol, 3.1 ekvivalenata), ispere sa EtOH (3 kg) i smeša zagreva na 110-120 °C u zatvorenoj posudi sve dok ne preostane <2% ostatatka 3-fluoro-4-nitrobenzoeve kiseline. Smeša se ohladi, prenese u bubanj i ispere sa EtOH (15 kg). Na sličan način se izradi ukupno 20.7 neto kg (S)-oksetan-2-ilmetanamina (238 mol) i 45.6 kg 3-fluoro-4-nitrobenzoeve kiseline (246 mol) u tri serije. Kombinovani EtOH rastvori naslovljenog jedinjenja se koncentruju do približno 100 L ostatka, nakon toga se doda EtOH (71 kg) i ponovo koncentruje do približno 100 L ostatka. Smeša se ohladi do 5-15 °C i polako se dodaje 15% m/m limunska kiselina u vodi (287 kg). Meša se 1-2 h, nakon toga se smeša filtrira i ispere sa vodom (88 86 kg). Vlažna pogača iz filtracije se meša u EtOH (113 kg) i smeša zagreje na 40-50 °C. Nakon 4-6 h, smeša se ohladi na 5-15 °C, meša 2-4 h, nakon toga filtrira i pogača ispere sa EtOH (28 kg). Vlažna pogača se suši da se dobije naslovljeno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca (34.6 kg, 32.4 kg korigovano ispitivanjem, 137 mola, 58% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.50 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.60 - 4.38 (m, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 2.71 - 2.50 (m, 2H). HPLC vreme zadržavanja za naslovljeno jedinjenje je 12.5 min [HPLC: Agilent Zorbax Bonus RP (4.6 x 150 mm, 3.5 µm), 35 °C, 1.2 mL/min, 237 nm detekcija, gradijent: 5-95% B za 20 min, 5% B za 20.1 min; Rastvarač A = 0.05% TFA u prečišćenoj vodi, Rastvarač B = 0.05% TFA u ACN].

Izrada 8

(S)-4-Amino-3-((oksetan-2-ilmetil)amino)benzoeva kiselina

[0064]

[0065] U posudu se dodaju (S)-4-nitro-3-((oksetan-2-ilmetil)amino)benzoeva kiselina (3.55 kg, 13.9 mola) i THF (35 L). Doda se paladijum na ugljeniku (50% vode težinski, 10 mt% Pd na bazi suve supstance, 356 g). Reaktivna smeša se povrgava pritisku vodonika (0.3 Mpa) na 35 °C dok reakcija ne bude kompletna. Reaktivna smeša se filtrira kroz Celite® da se ukloni

2

katalizator, nakon toga koncentruje do približno 7 L ostatka. Ponovo se doda 17 L EtOAc i ponovo koncentruje do približno 7 L ostatka. Ponovo se doda novih 17 L EtOAc i koncentruje do približno 7 L ostatka. Filtrira i ispere sa EtOAc. Vlažna pogača se suši pod vakuumom na 45-50 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca (2.89 kg, 12.6 mol, 91% prinos). HPLC vreme zadržavanja za naslovljeno jedinjenje je 6.2 min [HPLC: Waters XBridge C18 (4.6 x 150 mm, 3.5 µm), 35 °C, 1.2 mL/min, 237 nm detekcija, gradijent: 5-95% B za 20 min, 5% B za 20.1 min; Rastvarač A = 0.05% TFA u prečišćenoj vodi, Rastvarač B = 0.05% TFA u ACN].

Izrada 9

(S)-4-(2-(4-(6-((4-Cijano-2-fluorobenzil)oksi)piridin-2-il)-2-fluoro-5-metilfenil)acetamido)-3-((oksetan-2-ilmetil)amino)benzoeva kiselina

[0066]

[0067] U posudu se dodaju 2-[4-[6-[(4-cijano-2-fluoro-fenil)metoksi]-2-piridil]-2-fluoro-5-metil-fenil]sirćetna kiselina (4.75 kg, 13.6 mol) (Izrade 9a do 9f niže date) i THF (25 kg). Doda se 1,1-karbonildiimidazol (2.6 kg, 17.7 mol, 1.3 ekvivalenata) i ispere sa THF (4 kg). Smeša se zagreva 0.5-1 h na 35-40 °C, nakon toga se doda (S)-4-amino-3-((oksetan-2-ilmetil)amino)benzoeva kiselina (2.8 kg, 14.3 mol, 1.05 ekvivalenata) i ispere sa THF (4.2 kg). Smeša se meša na 35-40 °C sve dok reakcija ne bude kompletna, nakon toga se ohladi na 20-30 °C i doda se 5% limunska kiselina u vodi (18.5 kg). Doda se EtOAc (22 kg), smeša meša, nakon toga ostavi da miruje i slojevi se razdvoje. U organski sloj se doda nova porcija 5% limunske kiseline u vodi (18.5 kg). Meša se, nakon toga ostavi da miruje i slojevi se razdvoje. U organski sloj se doda voda (23.9 kg). Meša se, nakon toga ostavi da miruje i slojevi se razdvoje. Doda se THF (32.8 26 kg), a nakon toga se doda Si-Thiol prečišćivač (0.5 kg) i smeša meša 6-8 h. Prečišćivač se izdvoji filtriranjem i ispere sa THF (11 kg). Smeša se koncentruje do približno 10-15 L ostatka, a nakon toga se doda EtOAc (21 kg). Ovo se ponovi dva puta sa po dve porcije EtOAc od 20 kg. Smeša se ponovo koncentruje do približno 10-15 L ostatka, a nakon toga se doda EtOAc (20 kg). Smeša se koncentruje treći put do približno 10-15 L ostatka, a nakon toga se doda EtOAc (20 kg). Smeša se filtrira, a nakon toga se vlažna pogača ispere sa EtOAc (13 kg). Vlažna pogača se suši pod vakuumom na 30-40 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje kao praktično bela čvrsta supstanca (4.35 kg, 8.2 mol, 60% prinos). HPLC vreme zadržavanja za naslovljeno jedinjenje je 16.0 min. [HPLC: Waters XBridge C18 (4.6 x 150 mm, 3.5 µm), 35 °C, 1.2 mL/min, 230 nm detekcija, gradijent: 5-40% B za 7 min, do 95% B za 19 min, zadržavanje do 21 min, doo 5% B za 21.1 min; Rastvarač A = 0.05% TFA u prečišćenoj vodi, Rastvarač B = 0.05% TFA u ACN].2-[4-[6-[(4-cijano-2-fluoro-fenil)metoksi]-2-piridil]-2-fluoro-5-metilfenil]sirćetna kiselina, jedan od početnih materijala u prethodno datoj Izradi 9 može da se izradi u skladu sa niže datim izradama:

Izrada 9a

(4-Bromo-2-fluoro-5-metilfenil)metanol

[0068]

[0069] U bocu se doda: 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzoeva kiselina (100 g, 421 mmol), THF (200 mL) i boran (dimetil sulfid kompleks, 2 mol/L rastvor u THF, 210 mL, 10 mmol). Smeša se meša na RT u toku noći. Reaktivna smeša se neutrališe sa HCl (1.0 N vodeni rastvor, 50 mL) i smeša filtrira. Filtrat se koncentruje pod vakuumom i ostaci podele između EtOAc (400 mL) i vode (400 mL). Organske supstance se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (400 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje kao čvrsta supstanca (93.5 g, 99%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26

2

(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).

Izrada 9b

2-(4-Bromo-2-fluoro-5-metilfenil)acetonitril

[0070]

[0071] (4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)metanol (92 g, 420 mmol) se rastvori u DCM (500 mL) i doda se trietilamin (120 mL, 861 mmol). Smeša se ohladi na -15 °C i u reaktivnu smešu se u kapima doda rastvor metansulfonil hlorida (40 mL, 517 mmol) u DCM (30 mL). Smeša se meša 30 min na RT. Reaktivna smeša se podeli između DCM (500 mL) i vode (500 mL). Organske supstance se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (500 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se rastvori u DMF (400 mL) i smeša ohladi u ledenom kupatilu. U reaktivnu smešu se u jednoj porciji doda NaCN (21.0 g, 429 mmol) i meša na RT u toku noći. Smeša se podeli između EtOAc (400 mL) i vode (500 mL).

Organske supstance se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (500 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći gradijent 10 do 30% EtOAc u heksanima da se dobije naslovljeno jedinjenje (47.0 g, 48%) kao ulje.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).

Izrada 9c

Metil 2-(4-bromo-2-fluoro-5-metil-fenil)acetat

[0072]

2

[0073] U bocu se dodaju: 2-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)acetonitril (1.20 g, 5.10 mmol), EtOH (5 mL), voda (3 mL) i kalijum hidroksid (0.90 g, 16 mmol). Smeša se zagreva na 90 °C u toku noći. Smeša se ohladi u ledenom kupatilu i zakiseli sa 1.0 M HCl do pH 4-5, a nakon toga se smeša podeli između EtOAc (30 mL) i vode (30 mL). Organske supstance se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (30 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije 2-(4-bromo-2-fluoro-5-metil-fenil)sirćetna kiselina kao čvrsta supstanca. Ovaj produkt se rastvori u DCM (10 mL), nakon toga se na RT dodaju DMF (0.05 mL, 0.6 mmol) i oksalil hlorid (0.5 mL, 6 mmol). Smeša se meša 30 min na RT, a nakon toga se u kapima doda MeOH (2 mL, 49.4 mmol). Nakon 30 min, rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak podeli između EtOAc (40 mL) i 5% NaHCO3(30 mL). Organske supstance se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (40 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje kao ulje (1.1 g, 80%). ES/MS m/z (<79>Br,<81>Br) 278,280 (M+NH4<+>).

Izrada 9d

Metil 2-[2-fluoro-4-(6-hidroksi-2-piridil)-5-metil-fenil]acetat

[0074]

[0075] U bocu se dodaju pinakol estar 6-hidroksipiridin-2-boratne kiseline (1.6 g, 6.9 mmol), metil 2-(4-bromo-2-fluoro-5-metil-fenil)acetat (2.2 g, 8.4 mmol), THF (15 mL), voda (1 mL) i kalijum karbonat (2.0 g, 14 mmol). Smeša se prečisti sa azotom u toku 10 min, nakon toga se doda Pd(dppf)Cl2(0.26 g, 0.35 mmol) i zagreva 2 h na 75 °C. Smeša se podeli između EtOAc (30 mL) i vode (30 mL). Organske supstance se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl

2

(30 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.4 g, 74%) kao čvrsta supstanca. ES/MS m/z 276 (M+H), 274 (M-H).

Izrada 9e

Metil 2-[4-[6-[(4-cijano-2-fluoro-fenil)metoksi]-2-piridil]-2-fluoro-5-metilfenil] acetat

[0076]

[0077] U bocu se dodaju metil 2-[2-fluoro-4-(6-hidroksi-2-piridil)-5-metilfenil]acetat (1.40 g, 5.09 mmol), 1,4-dioksan (35 mL), srebro karbonat (1.7 g, 6.2 mmol) i 4-(bromometil)-3-fluorobenzonitril (1.4 g, 6.2 mmol). Smeša se zagreva na 60 °C u toku noći. Čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem i filtrat koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći 12 do 55% EtOAc u heksanima da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.60 g, 77%) kao čvrsta supstanca. ES/MS m/z 409 (M+H), 407 (M-H).

Izrada 9f

2-[4-[6-[(4-Cijano-2-fluoro-fenil)metoksi]-2-piridil]-2-fluoro-5-metil-fenil]sirćetna kiselina

[0078]

[0079] U bočicu se dodaju metil 2-[4-[6-[(4-cijano-2-fluoro-fenil)metoksi]-2-piridil]-2-fluoro-5-metil-fenil]acetat (1.6 g, 3.9 mmol), ACN (20 mL), voda (6 mL) i litijum hidroksid (0.45 g,

2

19 mmol). Smeša se zagreva 2 h na 45 °C, zatim ohladi u ledenom kupatilu i zakiseli sa 1.0 M HCl do pH = 4-5. Smeša se podeli između EtOAc (50 mL) i vode (50 mL). Organske supstance se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.55g, 100%) kao čvrsta supstanca. ES/MS m/z 395 (M+H).

Izrada 10

terc-Butilamonijum;2-[[4-[6-[(4-cijano-2-fluoro-fenil)metoksi]-2-piridil]-2-fluoro-5-metilfenil]metil]-3-[[(2S)-oksetan-2-il]metil]benzimidazol-5-karboksilat

[0080]

[0081] (S)-4-(2-(4-(6-((4-cijano-2-fluorobenzil)oksi)piridin-2-il)-2-fluoro-5-metilfenil)acetamido)-3-((oksetan-2-ilmetil)amino)benzoeva kiselina (2.05 kg, 3.4 mola) i THF (19 kg) se izmešaju, smeša zagreva na 115-125 °C u zatvorenoj posudi dok reakcija ne bude kompletna, nakon toga ispere u bubnju sa THF (7 kg). Ova reakcija se kombinuje sa narednom reakcijom izvedenom na sličan način sa 2.05 kg. Rastvor produkta se propušta kroz nosač filtera sa aktivnim ugljem 6-8 h, nakon toga se filter ispere sa THF (7.8 kg). Ovaj rastvor se propušta kroz novi nosač filtera sa aktivnim ugljem u toku 4-6 h, nakon toga se filter ispere sa THF (8.4 kg). Rastvor se koncentruje do 8-12 L ostatka, nakon toga se doda aceton (17 kg). Rastvor se ponovo koncentruje do 8-12 L ostatka, a nakon toga se doda aceton (18 kg). Rastvor se koncentruje treći put do 8-12 L ostatka i doda se aceton (38 kg). Smeša se zagreje na 45-55 °C i doda se prečišćena voda (1.7 kg). Izradi se rastvor 2-metil-2-propanamina (0.7 kg, 9.6 mol, 1.4 ekvivalenata) u acetonu (3.4 kg).1/5 rastvora 2-metil-2-propanamina se doda u rastvor produkta. Dodaju se čestice kristala naslovljenog jedinjenja (18.57 g) i smeša meša 1-2 h, nakon toga se polako dodaje preostali rastvor 2-metil-2-

2

propanamina. Smeša se meša 1-2 h, nakon toga polako ohladi na 15-20 °C. Čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem i ispere sa acetonom (10 kg). Čvrsta supstanca se suši pod vakuumom na 45-55 °C da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (3.48 kg, 5.1 mol, 75% prinos). HPLC vreme zadržavanja za naslovljeno jedinjenje je 14.8 min. [HPLC: Waters XBridge C18 (4.6 x 150 mm, 3.5 µm), 35 °C, 1.2 mL/min, 220 nm detekcija, gradijent: 5-40% B za 6 min, do 95% B za 28 min, do 5% B za 28.1 min; Rastvarač A = 0.05% TFA u prečišćenoj vodi, Rastvarač B = 0.05% TFA u ACN].

[0082] Izrađeni uzorak naslovljenog jedinjenja se karakteriše XRD modelom koristeći CuKα zračenje tako da ima pikove difrakcije (2-teta vrednosti) kako je opisano u niže datoj Tabeli 1, a posebno tako da ima pikove za 6.9 u kombinaciji sa jednim ili više pikova izabranih iz grupe koja se sastoji od 16.3 i 22.5; uz toleranciju za uglove difrakcije od 0.2 stepena.

Tabela 1. Pikovi difrakcije X-zraka praška terc-butilamonijum; 2-[[4-[6-[(4-cijano-2-fluoro-fenil)metoksi]-2-piridil]-2-fluoro-5-metil-fenil]metil]-3-[[(2S)-oksetan-2-il] metil] benzimidazol-5-karboksilata

Claims (19)

1. Patentni zahtevi 1. Proces za izradu jedinjenja formule:

   ili njegove soli, naznačen time što uključuje faze: i. kombinaciju dibenzilamina i jedinjenja formule:

   a nakon toga dodavanje baze da se dobije jedinjenje formule:

   ii. korišćenje trimetilsulfuksonijum halida u prisustvu baze i kombinaciju sa rastvorom jedinjenja nastalog iz faze (i) i zagrevanje do iznad 40°C da se dobije jedinjenje formule:

   i iii. deprotekciju jedinjenja nastalog iz faze (ii).
2. 2. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je izrađeno jedinjenje jedinjenje formule:

   ili njegova so.
3. 3. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili patentim zahtevom 2, naznačen time što je trimetilsulfuksonijum halid trimetilsulfuksonijum jodid.
4. 4. Proces u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što je baza u fazi (ii) izabrana od: kalijum terc-butoksida, litijum terc-butoksida, natrijum terc-butoksida, kalijum terc-amilata, litijum terc-amilata, natrijum terc-amilata, kalijum litijum hidrida, natrijum hidrida, kalijum hidrida, n-butil litijuma u alkoholnom rastvaraču, litijum heksametildisilazida, natrijum heksametildisilazida ili kalijum heksametildisilazida.
5. 5. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačen time što je baza kalijum tercbutoksid.
6. 6. Proces u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što rastvor u fazi (ii) uključuje rastvarač izabran od: terc-butanola, dimetil sulfoksida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirolidona ili terc-amil alkohola.
7. 7. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačen time što je rastvarač terc-butanol.
8. 8. Proces u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time što se faza (ii) izvodi na temperaturi većoj od 70°C.
9. 9. Proces u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što se faza (iii) izvodi uz upotrebu paladijum katalizatora.
10. 10. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačen time što je paladijum katalizator paladijum na ugljeniku.
11. 11. Proces u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10, koji dalje uključuje fazu kombinacije baze i jedinjenja formule:

    naznačen time što je R = H ili kisela zaštitna grupa, sa rastvorom jedinjenja formule:

    da se dobije jedinjenje formule:
12. 12. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačen time što je R = H ili C1-4alkil grupa. 13. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 11 ili patentnim zahtevom 12, naznačen time što dalje uključuje fazu redukcije nitro grupe jedinjenja formule:
13. da se dobije jedinjenje formule:
14. 14. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačen time što dalje uključuje faze: a. izvođenje reakcije udvajanja amida sa jedinjenjem formule:

    i jedinjenjem formule:

    da se dobije jedinjenje formule:

    ili njegova so; b. izvođenje reakcije ciklizacije na jedinjenju nastalom iz faze (a), da se dobije jedinjenje formule:

    i opciono reakcije da se formira njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. 15. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 14, naznačen time što je R kisela zaštitna grupa a proces dalje uključuje fazu hidrolize estarskog jedinjenja da se dobije kiselo jedinjenje formule:

    i opciono reakciju da se formira njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. 16. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 14 ili patentnim zahtevom 15, naznačen time što je izrađeno jedinjenje terc-butilamin so:
17. 17. Jedinjenje formule:

    ili njegova so.
18. 18. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 17, naznačeno time što je to:

    ili njegova so.
19. 19. Upotreba jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 17 ili 18 u izradi jedinjenja formule:

    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5