RS65256B1 - Upotreba nmn za prevenciju i/ili lečenje bola i odgovarajuće kompozicije - Google Patents

Upotreba nmn za prevenciju i/ili lečenje bola i odgovarajuće kompozicije

Info

Publication number
RS65256B1
RS65256B1 RS20240277A RSP20240277A RS65256B1 RS 65256 B1 RS65256 B1 RS 65256B1 RS 20240277 A RS20240277 A RS 20240277A RS P20240277 A RSP20240277 A RS P20240277A RS 65256 B1 RS65256 B1 RS 65256B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pain
pharmaceutically acceptable
nmn
formula
alkyl
Prior art date
Application number
RS20240277A
Other languages
English (en)
Inventor
Guillaume Bermond
Laurent Garçon
Original Assignee
Nuvamid Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=72322477&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65256(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR1909896A external-priority patent/FR3100449B1/fr
Application filed by Nuvamid Sa filed Critical Nuvamid Sa
Publication of RS65256B1 publication Critical patent/RS65256B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu nikotinamid mononukleotida (NMN), njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje i/ili prevenciju bola, posebno visceralnog nociceptivnog bola. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kompozicije koje sadrže NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za lečenje i/ili prevenciju visceralnog nociceptivnog bola.
STANJE TEHNIKE
[0002] Bol može biti i simptom i bolest. Bol je definisan od strane komiteta IASP („Međunarodno udruženje za proučavanje bola“, eng. - „International Association for the Study of Pain“) kao „neprijatno senzorno i emotivno iskustvo povezano sa aktuelnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva, ili opisano u odnosu na takvo oštećenje“ (pogledajte definiciju na sledećem linku prema ažuriranju od 14. decembra 2017: https://www.iasppain.org/Education/Content.aspx?ItemNumber=1698&navItemNumber=576#Pain). Bol je informacija koju obrađuje nervni sistem.
[0003] Nervni sistem sisara poput ljudi obuhvata dva glavna dela:
− centralni nervni sistem, koga čine mozak, moždano stablo, mali mozak i kičmena moždina.
Uloga centralnog nervnog sistema je da prima, registruje i tumači signale koji dolaze iz perifernog nervnog sistema; i
− periferni nervni sistem, koga čine kranijalni i kičmeni nervi, vezani za centralni nervni sistem, i njihovi završeci. Uloga perifernog nervnog sistema je da (i) prenese informacije koje primaju periferni receptori osetljivosti i bola do centralnog nervnog sistema i (ii) prenese naredbe koje izdaje centralni nervni sistem posebno mišićima.
[0004] Bol je složen fenomen i stoga postoje različiti načini njegove kategorizacije. Postoje tri glavne kategorije bola: nociceptivni bol, neuropatski bol i centralizovani bol.
[0005] Nociceptivni ili periferni bol je uzrokovan aktivacijom nociceptora. Nociceptori su receptori koji se nalaze na krajevima nervnih vlakana. U slučaju nociceptivnog bola, nervni sistem nije pogođen. Različiti stimulansi mogu izazvati nociceptivni bol, kao što su mehanički stimulus, termički stimulus, hemijski stimulus, inflamatorna bolest ili zarazna bolest. Primer nociceptivnog bola je bol usled opekotine kože.
[0006] Neuropatski bol je uzrokovan oštećenjem nerava perifernog nervnog sistema. Kao primer možemo navesti dijabetički neuropatski bol.
[0007] Centralizovani bol je posledica poremećaja u obradi bola od strane centralnog nervnog sistema. Primeri uključuju fibromijalgiju ili fantomski bol u ekstremitetima.
[0008] S druge strane, migrena predstavlja kategoriju bola koja se razlikuje od ove tri kategorije i predstavlja, za sada, posebnu kategoriju.
[0009] Dalje treba pojasniti da se ove kategorije bola međusobno ne isključuju i da pacijent može istovremeno da oseti različite vrste bola. Zaista, u slučaju veće povrede, kancera ili zarazne bolesti, lezija se može proširiti i na tkiva i nerve prisutne u organu.
[0010] Nociceptivni bol generalno lako reaguje na konvencionalne analgetičke tretmane. Svetska zdravstvena organizacija klasifikuje analgetike u tri kategorije na osnovu njihove jačine. Analgetik je supstanca koja smanjuje bol.
[0011] Analgetske supstance I nivoa su namenjene za blage do umerene bolove i uključuju aspirin, paracetamol i nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID), kao što su ibuprofen, ketoprofen, naproksen, alminoprofen, aceklofenak, mefenaminska kiselina, nifluminska kiselina, tiaprofenska kiselina, celekoksib, deksketoprofen, diklofenak, etodolak, etorikoksib, fenoprofen, flurbiprofen, indometacin, meloksikam, nabumeton, piroksikam, sulindak i tenoksikam. NSAID su tako nazvani da bi se razlikovali od antiinflamatornih steroida ili kortikosteroida, dobijenih iz kortizola, jednog od hormona koji se oslobađa tokom reakcije na stres. Primeri kortikosteroida uključuju betametazon, ciprofloksacin, kortivazol, deksametazon, fludrokortizon, metilprednizolon, prednizolon i triamcinolon.
[0012] Analgetske supstance II nivoa su namenjene za umerene ili teške bolove ili bolove koji se nedovoljno ublažavaju analgeticima I nivoa i uključuju kodein, dihidrokodein i tramadol, same ili u kombinaciji sa aspirinom ili paracetamolom.
[0013] Analgetske supstance III nivoa su namenjene za intenzivne bolove koji su otporni na druge analgetike i uključuju morfijum i druge derivate opijuma kao što su buprenorfin, fentanil, hidromorfon, nalbufin, oksikodon i petidin.
[0014] Međutim, nijedan od ovih tretmana nije bez neželjenih efekata. Na primer, upotreba NSAID može da izazove različite neželjene efekte kao što su krvarenje, astma, problemi sa bubrezima i češće želudačne probleme i čireve. Paracetamol može da bude toksičan za jetru. Aspirin razređuje krv i agresivno deluje na stomak. Kortikosteroidi izazivaju povećanje telesne težine, slabljenje imunog sistema, slabljenje kostiju i zavisnost od kortikosteroida što dovodi do smanjenja njihove efikasnosti. Najčešći neželjeni efekti kodeina, dihidrokodeina i tramadola uključuju mučninu, povraćanje, zatvor, pospanost i zavisnost. Što se tiče morfijuma i derivata opijuma, oni izazivaju značajne neželjene efekte, a posebno visok rizik od fizičke i psihičke zavisnosti. Štaviše, predoziranje morfijumom blokira respiratorne mišiće i može da bude fatalno.
[0015] Konačno, neki pacijenti mogu da razviju alergije na konvencionalne analgetike.
[0016] Stoga postoji potreba da se razviju nove kompozicije za lečenje i/ili prevenciju bola koje smanjuju nedostatke analgetika iz prethodnog stanja tehnike.
[0017] Dokument WO 2016/176437 opisuje upotrebu nikotinamid mononukleotida (NMN) u prevenciji ili lečenju bola, posebno neuropatskog bola.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0018] Ovi ciljevi se postižu zahvaljujući nikotinamid mononukleotidu (NMN) i kompozicijama koje ga sadrže, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bola.
[0019] Predmet ovog pronalaska je nikotinamid mononukleotid (NMN), njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je definisano u zahtevu 1, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju visceralnog nociceptivnog bola koji nije neuropatski bol.
[0020] Poželjno, NMN se koristi u količini između 0,01 mg/kg/dan i 1000 mg/kg/dan, poželjno između 1 mg/kg/dan i 100 mg/kg/dan, poželjnije između 5 mg/kg/dan i 50 mg/kg/dan, još poželjnije između 10 i 20 mg/kg/dan.
[0021] U jednom primeru izvođenja, derivat NMN može da se izabere između alfa nikotinamid mononukleotida (α-NMN), dihidronikotinamid mononukleotida (označen kao NMN-H), jedinjenja formule (I):
[Hem. 1]
ili njegovog stereoizomera, njegove soli, njegovog hidrata, njegovog solvata ili njegovog farmaceutski prihvatljivog kristala, gde je:
− X izabran od O, CH2, S, Se, CHF, CF2i C=CH2;
− R1je izabran od H, azido, cijano, (C1-C8) alkila, (C1-C8) tio-alkila, (C1-C8) heteroalkila i OR; pri čemu je R izabran od H i (C1-C8) alkila;
R2, R3, R4i R5su nezavisno odabrani od H, halogena, azido, cijano, hidroksila, (C1-C12) alkila, (C1-C12) tio-alkila, (C1-C12) heteroalkila, (C1-C12) haloalkila i OR; gde je R izabran od H, (C1-C12) alkila, C(O)(C1-C12)alkila, C(O)NH(C1-C12)alkila, C(O)O(C1-C12)alkila, C(O)arila, C(O)(C1-C12)alkil arila, C(O)NH(C1-C12)alkil arila, C(O)O(C1-C12)alkil arila i C(O)CHRAANH2; pri čemu je RAAbočni lanac izabran od proteinogene aminokiseline; R6je izabran od H, azido, cijano, (C1-C8) alkila, (C1-C8) tio-alkila, (C1-C8) heteroalkila i OR; gde je R izabran od H i (C1-C8) alkila;
R7je izabran od H, P(O)R9R10i P(S)R9R10; gde su
R9i R10nezavisno odabrani od OH, OR11, NHR13, NR13R14, (C1-C8) alkila, (C2-C8) alkenila, (C2-C8) alkinila, (C3-C10) cikloalkila, (C5-C12) arila, (C1-C8)alkil arila, (C1-C8)aril alkila, (C1-C8) heteroalkila, (C1-C8) heterocikloalkila, heteroarila i NHCHRARA'C(O)R12; gde je:
R11izabran iz grupe (C1-C10) alkila, (C3-C10) cikloalkila, (C5-C18) arila, (C1-C10) alkilarila, supstituisanog (C5-C12) arila, (C1-C10) heteroalkila, (C3-C10) heterocikloalkila, (C1-C10haloalkila, heteroarila, -(CH2)nC(O)(C1-C15)alkila, - (CH2)nOC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)nOC(O)O(C1-C15)alkila, -(CH2)nSC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)nC(O)O(C1-C15)alkila i -(CH2)nC(O)O(C1-C15)alkil arila; gde je n ceo broj odabran između 1 i 8; P(O)(OH)OP(O)(OH)2; halogena, nitro, cijano, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, -N(R11a)2, C1-C6acilamino, -COR11b, -O COR11b; NHSO2(C1-C6alkil), - SO2N(R11a)2SO2gde je svaki od R11anezavisno odabran od H i (C1-C6) alkila i R11bje nezavisno odabran od OH, C1-C6alkoksi, NH2, NH(C1-C6alkila) ili N(C1-C6alkila)2;
R12izabran od H, C1-C10alkila, C2-C8alkenila, C2-C8alkinila, C1-C10haloalkila, C3-C10cikloalkila, C3-C10heterocikloalkila, C5-C18arila, C1-C4alkilarila i C5-C12heteroarila; u kojima su navedene grupe arila ili heteroarila opciono supstituisane sa jednom ili dve grupe izabrane od halogena, trifluorometila, C1-C6alkila, C1-C6alkoksi i cijano; i
RAi RA'su nezavisno odabrani od H, (C1-C10) alkila, (C2-C10) alkenila, (C2-C10) alkinila, (C3-C10) cikloalkila, (C1-C10) tio-alkila, (C1-C10) hidroksilalkila, (C1-C10) alkilarila i (C5-C12) arila, (C3-C10) heterocikloalkila, heteroarila, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4-il)metila i bočnog lanca izabranog od proteinogene aminokiseline ili neproteinogene aminokiseline; pri čemu su navedene grupe arila opciono supstituisane grupom odabranom od hidroksila, (C1-C10) alkila, (C1-C6) alkoksi, halogena, nitro i cijano; ili
R9i R10obrazuju, zajedno sa atomima fosfora za koje su vezani, 6-člani prsten u kome -R9-R10- predstavlja -CH2-CH2-CHR-; gde je R izabran od H, grupe (C5-C6) arila i (C5-C6) heteroarila, pri čemu su navedene grupe arila ili heteroarila opciono supstituisane halogenom, trifluorometilom, C1-C6alkilom, (C1-C6) alkoksi i cijano; ili
R9i R10obrazuju, zajedno sa atomima fosfora za koje su vezani, 6-člani prsten u kome -R9-R10- predstavlja -O-CH2-CH2-CHR-O-; gde je R izabran od H, grupe (C5-C6) arila i (C5-C6) heteroarila, pri čemu su navedene grupe arila ili heteroarila opciono supstituisane halogenom, trifluorometilom, (C1-C6) alkilom, (C1-C6) alkoksi i cijano;
R8je izabran od H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3i halogena; pri čemu su R13i R14nezavisno odabrani od H, (C1-C8) alkila, (C1-C8) alkil arila i -CRBRC-C(O)-ORDgde su RBi Rc nezavisno atom vodonika, (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi, benzil, indolil ili imidazolil, ili (C1-C6) alkil i (C1-C6) alkoksi mogu da budu opciono i nezavisno jedan od drugog supstituisani jednom ili većim brojem halogenih, amino, amido, guanidil, hidroksilnih, tiol ili karboksilnih grupa, a grupa benzila je opciono supstituisana jednom ili većim brojem halogenih ili hidroksilnih grupa, ili RBi Rc obrazuju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, C3-C6cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem halogena, amino, amido, guanidila, hidroksila, tiola i karboksila i RDje vodonik, (C1-C6) alkil, (C2-C6) alkenil, (C2-C6) alkinil ili (C3-C6) cikloalkil;
Y je izabran od CH, CH2, C(CH3)2i CCH3;
predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od Y; i
predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije R1
ili njegovog stereoizomera, njegove soli, njegovog hidrata, njegovog solvata ili njegovog kristala
ili
jedinjenja formule (II):
[Hem. 2]
ili njegovog stereoizomera, njegove soli, njegovog hidrata, njegovog solvata ili njegovog kristala, gde su
− X'1i X'2nezavisno odabrani od O, CH2, S, Se, CHF, CF2i C=CH2;
− R'1i R'13 su nezavisno odabrani od H, azido, cijano, C1-C8 alkila, C1-C8 tio-alkila, C1-C8 heteroalkila i OR, pri čemu je R izabran od H i C1-C8 alkila,
− R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11, R'12su nezavisno odabrani od H, halogena, azido, cijano, hidroksil, C1-C12alkila, C1-C12tioalkila, C1-C12heteroalkila, C1-C12haloalkila i OR, gde R može da bude odabran od H, C1-C12alkila, C(O)(C1-C12) alkila, C(O)NH(C1-C12) alkila, C(O)O(C1-C12) alkila, C(O) arila, C(O)(C1-C12) arila, C(O)NH(C1-C12) alkil arila, C(O)O(C1-C12) alkil arila ili grupe C(O)CHRAANH2u kojoj je RAAbočni lanac odabran od proteinogene aminokiseline;
− R'6i R'8su nezavisno odabrani od H, azido, cijano, C1-C8alkila i OR, gde je R izabran od H i C1-C8alkila;
− R'7i R'14su nezavisno odabrani od H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3i halogena, gde su R i R' nezavisno odabrani od H i (C1-C8) alkil arila;
− Y'1i Y'2su nezavisno odabrani od CH, CH2, C(CH3)2ili CCH3;
− M' je izabran od H ili odgovarajućeg protivjona;
− predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od Y'1i Y'2; i
− predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije de R'1i R'13;
i njihovih kombinacija.
Treba napomenuti da samo jedinjenja formule (I) ili (II) za koja se traži zaštita čine deo predmetnog pronalaska.
[0022] U prvom primeru izvođenja za koji se ne traži zaštita, farmaceutski prihvatljiv derivat je jedinjenja formule (I).
[0023] U varijanti prvog primera izvođenja, X predstavlja kiseonik.
[0024] U varijanti prvog primera izvođenja, R1i R6predstavljaju svaki nezavisno vodonik.
[0025] U varijanti prvog primera izvođenja, R2, R3, R4i R5predstavljaju svaki nezavisno vodonik ili OH.
[0026] U varijanti prvog primera izvođenja, Y predstavlja CH.
[0027] U varijanti prvog primera izvođenja, Y predstavlja CH2.
[0028] U varijanti prvog primera izvođenja, R7predstavlja vodonik.
[0029] U varijanti prvog primera izvođenja, R7predstavlja P(O)(OH)2.
[0030] U varijanti prvog primera izvođenja,
X predstavlja kiseonik; i/ili
R1i R6predstavljaju svaki nezavisno vodonik; i/ili
R2, R3, R4i R5predstavlja svaki nezavisno vodonik ili R2, R3, R4i R5predstavljaju nezavisno OH; i/ili
Y predstavlja CH ili CH2; i/ili
R7predstavlja P(O)R9R10, gde su R9i R10nezavisno odabrani od OH, OR11, NHR13, NR13R14, C1-C8alkila, C2-C8alkenila, C2-C8alkinila, C3-C10cikloalkila, C5-C12arila, C1-C8aril alkila, C1-C8alkil arila, C1-C8heteroalkila, C1-C8heterocikloalkila, heteroarila i NHCRARA'C(O)R12.
[0031] U jednoj posebno poželjnoj varijanti prvog primera izvođenja, jedinjenje pronalaska je izabrano od jedinjenja formule I-A do I-H:
[Tabela 1]
[0032] U drugom primeru izvođenja za koji se ne traži zaštita, farmaceutski prihvatljiv derivat je jedinjenje formule (II).
[0033] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, X'1 i X'2 predstavljaju svaki nezavisno kiseonik.
[0034] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, R'7 i R'14 predstavljaju svaki nezavisno NH2.
[0035] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, R'1 i/ili R'13 predstavljaju svaki nezavisno vodonik.
[0036] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, R'6 i/ili R'8 predstavljaju svaki nezavisno vodonik.
[0037] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 i R'12 predstavljaju svaki nezavisno vodonik.
[0038] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 i R'12 predstavljaju svaki nezavisno OH.
[0039] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, Y'1 i Y'2 predstavljaju svaki nezavisno CH.
[0040] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, Y'1 i Y'2 predstavljaju svaki nezavisno CH2.
[0041] Jedinjenje prema pronalasku je izabrano od jedinjenja formule II-A do II-F:
[Tabela 2]
[0042] U poželjnoj varijanti pronalaska, farmaceutski prihvatljiv derivat je alfa-NMN formule:
[Hem. 3] I-K
[0043] U četvrtom, poželjnom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv derivat je NMN-H:
[0044] Poželjno, farmaceutski prihvatljiv prekursor za koji se ne traži zaštita je nikotinamid ribozid (označen kao NR):
ili dihidronikotinamid ribozid (označen kao -NR-H) formule:
[0045] Poželjno, nikotinamid mononukleotid (NMN), njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se primenjuju oralno, okularno, sublingvalno, parenteralno, transkutano, vaginalno, epiduralno, intravezikularno, rektalno ili inhalacijom.
[0046] Poželjno, NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuju oralno ili parenteralno.
[0047] NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se koriste u lečenju i/ili prevenciji visceralnog nociceptivnog bola kod sisara, poželjno ljudi.
[0048] Bol nije neuropatski bol.
[0049] Poželjno, NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se koriste za smanjenje alodinije.
[0050] Poželjno, NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se koriste za smanjenje hiperalgezije.
[0051] Bol je visceralni bol.
[0052] Poželjno, bol je bol u urogenitalnom traktu.
[0053] Poželjno, bol je bol uzrokovan urinarnom infekcijom.
[0054] Poželjno, NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se koriste u kombinaciji sa najmanje jednim drugim terapeutskim agensom.
[0055] Poželjno, najmanje jedan dodatni terapeutski agens je odabran od antibiotika, antifungalnih agenasa, antivirusnih agenasa i njihovih kombinacija.
[0056] Poželjno, najmanje jedan terapeutski agens je analgetik.
[0057] Poželjno, analgetik se bira između paracetamola, aspirina, nesteroidnih antiinflamatornih agenasa, derivata kortizona i njihovih kombinacija.
[0058] Poželjno, nesteroidni antiinflamatorni agens je izabran od ibuprofena, ketoprofena, naproksena, alminoprofena, aceklofenaka, mefenaminske kiseline, nifluminske kiseline, tiaprofenske kiseline, celekoksiba, deksketoprofena, diklofenaka, etodolaka, etorikoksiba, fenoprofena, flurbiprofena, indometacina, meloksikama, nabumetona, piroksikama, sulindaka, tenoksikama i njihovih kombinacija.
[0059] Poželjno, derivat kortizona je izabran od betametazona, ciprofloksacina, kortivazola, deksametazona, fludrokortizona, metilprednizolona, prednizolona i triamcinolona i njihovih kombinacija.
[0060] Poželjno, analgetik se bira između kodeina, dihidrokodeina, tramadola i njihovih kombinacija.
[0061] Poželjno, analgetik se bira između morfijuma, buprenorfina, fentanila, hidromorfona, nalbufina, oksikodona, petidina i njihovih kombinacija.
[0062] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju koja sadrži nikotinamid mononukleotid, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens za njegovu upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bola kao što je gore navedeno.
[0063] Poželjno, kompozicija prema pronalasku je u obliku tablete, kapsule, kesice, granule, meke kapsule, pastile, liofilizata, suspenzije, gela, sirupa, rastvora, emulzije voda/ulje, emulzije ulje/voda, ulja, kreme, mleka, spreja, masti, ampule, supozitorije, kapi za oči, vaginalne ovule, vaginalne kapsule, tečnosti za inhalaciju, inhalatora sa suvim praškom, inhalatora pod pritiskom sa mernim ventilom.
[0064] Poželjno, kompozicija prema pronalasku je u obliku gastrorezistentne kapsule ili sublingvalne tablete.
[0065] Poželjno, kompozicija prema pronalasku je farmaceutska kompozicija.
[0066] Poželjno, kompozicija prema pronalasku je dodatak ishrani.
[0067] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju koja sadrži nikotinamid mononukleotid, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i najmanje jedan dodatni terapeutski agens za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bola kao što je gore navedeno.
DEFINICIJE
[0068] U ovom pronalasku, sledeći termini imaju sledeće značenje.
[0069] Osim ako nije drugačije naznačeno, nomenklatura supstituenata koji nisu eksplicitno definisani u ovom pronalasku dobija se imenovanjem terminalnog dela funkcionalne grupe praćene susednom funkcionalnom grupom prema tački vezivanja.
[0070] „Alkil“ sam, ili kao deo drugog supstituenta, označava ugljovodonični radikal formule CnH2n+1 u kojoj je n broj veći od, ili jednak 1. Generalno, alkil grupe ovog pronalaska uključuju od 1 do 12 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 8 atoma ugljenika, poželjnije od 1 do 6 atoma ugljenika, još poželjnije od 1 do 2 atoma ugljenika. Alkil grupe mogu da budu linearne ili razgranate i mogu da bude supstituisane kao što je naznačeno u ovom pronalasku. Alkili pogodni za primenu pronalaska mogu se izabrati između metila, etila, n-propila, i-propila, n- butila, i-butila, s-butila i t-butila, pentila i njegovih izomera, kao što su n-pentil i izo-pentil, i heksila i njegovih izomera, kao što su n-heksil i izo-heksil, heptila i njegovih izomera (npr. n-heptil, izo-heptil), oktila i njegovih izomera (npr. n-oktil, izo-oktil), nonila i njegovih izomera (npr. n-nonil, izononil), decila i njegovih izomera (npr. n-decil, izo-decil), undecila i njegovih izomera, dodecila i njegovih izomera. Poželjno, alkil grupe se mogu izabrati između metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, n-heksila, n-heptila, n-oktila, n-nonila i n-decila. Zasićene i razgranate alkil grupe mogu se birati, na neograničavajući način, između izopropila, sek-butila, izobutila, terc-butila, izopentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2-metilheksila, 3-metilheksila, 4-metilheksila, 5-metilheksila, 2,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 2,3-dimetilheksila, 2,4-dimetilheksila, 2,5-dimetilheksila, 2,2-dimetilpentila, 2,2-dimetilheksila, 3,3-dimetilpentila, 3,3-dimetilheksila, 4,4-dimetilheksila, 2-etilpentila, 3-etilpentila, 2-etilheksila, 3-etilheksila, 4-etilheksila, 2-metil-2-etilpentila, 2-metil-3-etilpentila, 2-metil-4-etilpentila, 2-metil-2-etilheksila, 2-metil-3-etilheksila, 2-metil-4-etilheksila, 2,2-dietilpentila, 3,3-dietilheksila, 2,2-dietilheksila i 3,3-dietilheksila. Poželjne alkil grupe su: metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil i t-butil. Cx-Cy-alkili označavaju alkil grupe koje sadrže x do y atoma ugljenika.
[0071] Kada se sufiks „en“ („alkilen“) koristi u sprezi sa alkil grupom, to znači da alkil grupa kako je ovde definisana ima dve jednostruke veze kao tačke vezivanja za druge grupe. Termin „alkilen“ uključuje metilen, etilen, metilmetilen, propilen, etiletilen i 1,2-dimetiletilen.
[0072] Termin „alkenil“ kako se ovde koristi odnosi se na nezasićenu ugljovodoničnu grupu, koja može biti linearna ili granata, koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Pogodne alkenil grupe sadrže između 2 i 12 atoma ugljenika, poželjno između 2 i 8 atoma ugljenika, a još poželjnije između 2 i 6 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa su etenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil i njegovi izomeri, 2-heksenil i njegovi izomeri, 2,4-pentadienil i slične grupe.
[0073] 0067] Termin „alkinil“, kako se ovde koristi, odnosi se na klasu monovalentnih nezasićenih ugljovodoničnih grupa, u kojima je nezasićenost rezultat prisustva jedne ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkinil grupe generalno, i poželjno, imaju isti broj atoma ugljenika kao što je gore opisano za alkenil grupe. Neograničavajući primeri alkinil grupa su etinil, 2-propinil, 2-butinil, 3-butinil, 2-pentinil i njegovi izomeri, 2-heksinil i njegovi izomeri itd.
[0074] „Alkoksi“ označava alkil grupu, kao što je gore definisano, koja je vezana za drugi fragment preko atoma kiseonika. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, izopropoksi, etoksi, terc-butoksi i druge grupe. Alkoksi grupe mogu opciono da budu supstituisane jednim ili većim brojem supstituenata. Alkoksi grupe uključene u jedinjenja ovog pronalaska mogu opciono da budu supstituisane solubilizujućom grupom.
[0075] „Aril“, kako se ovde koristi, označava polinezasićenu aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima jedan prsten (npr. fenil) ili više aromatičnih prstenova koji su međusobno spojeni (npr. naftil) ili kovalentno vezani, koja uopšteno sadrži 5 do 18 atoma, poželjno 5 do 12, poželjnije 6 do 10, od kojih je najmanje jedan prsten aromatičan. Aromatični prsten može opciono da sadrži jedan ili dva dodatna prstena (cikloalkil, heterociklil ili heteroaril) spojena sa njim. Predviđeno je da aril takođe uključuje delimično hidrogenizovane derivate karbocikličnih sistema koji su ovde navedeni. Primeri arila uključuju fenil, bifenilil, bifenilenil, 5- ili 6-tetralinil, naftalen-1- ili -2-il, 4-, 5-, 6- ili 7-indenil, 1-, 2-, 3-, 4- ili 5-acenaftilenil, 3-, 4- ili 5-acenaftenil, 1- ili 2-pentalenil, 4-ili 5-indanil, 5-, 6-, 7- ili 8-tetrahidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, 1,4-dihidronaftil, 1-, 2-, 3-, 4-ili 5-pirenil.
[0076] Kada je najmanje jedan atom ugljenika u aril grupi zamenjen heteroatomom, rezultujući prsten se ovde naziva „heteroaril“ prstenom.
[0077] „Alkilaril“ označava aril grupu supstituisanu alkil grupom.
[0078] „Aminokiselina“ označava alfa-amino karboksilnu kiselinu, odnosno molekul koji sadrži funkcionalnu grupu karboksilne kiseline i amino funkcionalnu grupu na alfa poziciji grupe karboksilne kiseline, na primer proteinogenu amino kiselinu ili neproteinogenu aminokiselinu.
[0079] „Proteinogena aminokiselina“ označava aminokiselinu koja se ugrađuje u proteine tokom translacije informacione RNK pomoću ribozoma u živim organizmima, tj. alanin (ALA), arginin (ARG), asparagin (ASN), aspartat (ASP), cistein (CYS), glutamat (glutaminska kiselina) (GLU), glutamin (GLN), glicin (GLY), histidin (HIS), izoleucin (ILE), leucin (LEU), lizin (LYS), metionin (MET), fenilalanin (PHE), prolin (PRO), pirolizin (PYL), selenocistein (SEL), serin (SER), treonin (THR), triptofan (TRP), tirozin (TYR) ili valin (VAL).
[0080] „Neproteinogena aminokiselina“ kako se ovde koristi odnosi se na aminokiselinu koja nije prirodno kodirana, niti se nalazi u genetskom kodu živog organizma. Neograničavajući primeri neproteinogenih aminokiselina su ornitin, citrulin, argininosukcinat, homoserin, homocistein, cistein-sulfinska kiselina, 2-aminomukonska kiselina, δ-aminolevulinska kiselina, β-alanin, cistationin, γ-aminobutirat, DOPA, 5-hidroksitriptofan, D-serin, ibotenska kiselina, αaminobutirat, 2-aminoizobutirat, D-leucin, D-valin, D-alanin ili D-glutamat.
[0081] Termin „cikloalkil“ kako se ovde koristi je ciklična alkil grupa, to jest, monovalentna, zasićena ili nezasićena, ugljovodonična grupa koja ima 1 ili 2 strukture prstena. Termin „cikloalkil“ uključuje monociklične ili biciklične ugljovodonične grupe. Cikloalkil grupe mogu da sadrže 3 ili više atoma ugljenika u prstenu i generalno, prema ovom pronalasku, sadrže od 3 do 10, poželjnije od 3 do 8 atoma ugljenika i još poželjnije od 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, pri čemu je ciklopropil posebno poželjan.
[0082] Pod „farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom“ se podrazumeva vehikulum ili inertni nosač koji se koristi kao rastvarač ili razblaživač u kome se aktivni sastojak formuliše i/ili primenjuje, i koji ne izaziva neželjenu, alergijsku ili drugu reakciju kada se daje životinji, poželjno čoveku. Ovo uključuje sve rastvarače, disperzione medijume, obloge, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične agense, usporivače apsorpcije i druge slične sastojke. Za primenu kod ljudi, preparati moraju ispunjavati standarde sterilnosti, opšte bezbednosti i čistoće, kako to zahtevaju regulatorna tela, kao što su na primer FDA ili EMA. Za svrhe pronalaska, „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ uključuje sve farmaceutski prihvatljive ekscipijense, kao i sve farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače i/ili adjuvanse.
[0083] „Halogen“ ili „halo“ znači fluoro, hloro, bromo ili jodo. Poželjne halo grupe su fluoro i hloro.
[0084] „Haloalkil“ sam ili u kombinaciji, označava alkil radikal koji ima značenje kao što je gore definisano, u kome je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno halogenom kao što je gore definisano. Primeri takvih haloalkil radikala uključuju hlorometil, 1-bromoetil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1,1,1-trifluoroetil i slične radikale. Cx-Cy-haloalkil i Cx-Cy-alkil označavaju alkil grupe koje sadrže x do y atoma ugljenika. Poželjne grupe halogenoalkila su difluorometil i trifluorometil grupa.
[0085] „Heteroalkil“ označava alkil grupu kako je gore definisano, u kojoj je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno heteroatomom izabranim između atoma kiseonika, azota i sumpora. U heteroalkil grupama, heteroatomi su povezani duž alkil lanca samo za atome ugljenika, odnosno svaki heteroatom je odvojen od svakog drugog heteroatoma najmanje jednim atomom ugljenika. Međutim, heteroatomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidovani, a heteroatomi azota mogu opciono biti kvaternizovani. Heteroalkil je vezan za drugu grupu ili molekul samo preko atoma ugljenika, to jest, vezni atom se ne bira između heteroatoma uključenih u heteroalkil grupu.
[0086] Termin „heteroaril“ kako se ovde koristi, sam ili kao deo druge grupe, označava, ali nije ograničen na, aromatične prstenove od 5 do 12 atoma ugljenika ili sisteme prstenova koji sadrže 1 ili 2 prstena koji su fuzionisani ili kovalentno povezani, i obično sadrže 5 ili 6 atoma; od kojih je najmanje jedan aromatičan, u kome je jedan ili više atoma ugljenika u jednom ili više ovih prstenova zamenjeno atomima kiseonika, azota i/ili sumpora, pri čemu heteroatomi azota i sumpora mogu opciono da budu oksidovani, a heteroatomi azota mogu opciono da budu kvaternizovani. Ovi prstenovi mogu biti fuzionisani za arilni, cikloalkilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten. Među neograničavajućim primerima takvih heteroarila, mogu se pomenuti furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, oksatriazolil, tiatriazolil, piridinil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, oksazinil, dioksinil, tiazinil, triazinil, imidazo [2, 1-b] [1 ,3] tiazolil, tieno [3 ,2-b] furanil, tieno [3 ,2-b] tiofenil, tieno [2,3-d] [I,3] tiazolil, tieno [2,3-d] imidazolil, tetrazolo [I,5-a] piridinil, indolil, indolizinil, izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, 1,3-benzoksazolil, 1,2- benzizoksazolil, 2,1-benzizoksazolil, 1,3-benzotiazolil, 1,2-benzoizotiazolil, 2,1-benzoizotiazolil, benzotriazolil, 1,2,3-benzoksadiazolil, 2,1,3- benzoksadiazolil, 1,2,3-benzotiadiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, tienopiridinil, purinil, imidazo[I,2-a]piridinil, 6-okso-piridazin-I(6H)-il, 2- oksopiridin-I(2H)-il, 6-okso-piridazin-I(6H)-il, 2-oksopiridin-I(2H)-il, 1,3-benzodioksolil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil.
[0087] Kada je najmanje jedan atom ugljenika u cikloalkil grupi zamenjen heteroatomom, rezultujući prsten se ovde naziva „heterocikloalkil“ ili „heterociklil“.
[0088] Izrazi „heterociklil“, „heterocikloalkil“ ili „heterociklo“, kako se ovde koriste sami ili kao deo druge grupe, odnose se na nearomatične, potpuno zasićene ili delimično nezasićene ciklične grupe (npr., 3- do 7-člane monociklične, 7- do 11-člane biciklične ili grupe koje sadrže ukupno 3 do 10 atoma u prstenu) koje imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu koji sadrži atom ugljenika. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži heteroatom može da ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana između atoma azota, kiseonika i/ili sumpora, pri čemu heteroatomi azota i sumpora mogu opciono da budu oksidovani, a heteroatomi azota mogu opciono da budu kvaternizovani. Bilo koji od atoma ugljenika heterociklične grupe može biti supstituisan sa okso (npr. piperidon, pirolidinon). Heterociklična grupa može da bude vezana za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika u prstenu ili sistemu prstenova, kada to valencija dozvoljava. Prstenovi heterocikla sa više prstenova mogu da budu fuzionisani, premošćeni i/ili povezani preko jednog ili više spiro atoma. Neograničavajući primeri heterocikličnih grupa uključuju oksetanil, piperidinil, azetidinil, 2-imidazolinil, pirazolidinil, imidazolidinil, izoksazolinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, piperidinil, 3H-indolil, indolinil, izoindolinil, 2-oksopiperazinil, piperazinil, homopiperazinil, 2-pirazolinil, 3-pirazolinil, tetrahidro-2H-piranil, 2H-piranil, 4H-piranil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 3-dioksolanil, 1,4-dioksanil, 2, 5dioksimidazolidinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, indolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolin-1-il, tetrahidroizohinolin-2-il, tetrahidroizohinolin-3-il, tetrahidroizohinolein-4-il, tiomorfolin-4-il, oksid tiomorfolin-4-ilsulfona, tiomorfolin-4-ilsulfon, 1,3- dioksolanil, 1,4-oksatianil, 1H-pirolizinil, tetrahidro-I,I-dioksotiofenil, N- formilpiperazinil i morfolin-4-il.
[0089] Termin „prekursor“ kako se ovde koristi takođe označava farmakološki prihvatljive derivate jedinjenja formule (I) ili (II), kao što su estri, čiji je proizvod biotransformacije in vivo aktivni lek. Prekursore karakteriše povećana bioraspoloživost i lako se metabolišu u aktivna jedinjenja in vivo. Prekursori pogodni za svrhe pronalaska obuhvataju naročito karboksilne estre, posebno alkil estre, aril estre, aciloksialkil estre i karboksilne estre dioksolena; estre askorbinske kiseline.
[0090] „Farmaceutski prihvatljivo“ se odnosi na agens koji je odobren ili je verovatno da će biti odobren od strane regulatornog tela ili je naveden u priznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, a poželjnije kod ljudi. To može biti supstanca koja nije biološki ili na neki drugi način nepoželjna, to jest, supstanca koja može da se daje pojedincu bez izazivanja neželjenih bioloških efekata ili štetnih interakcija sa jednom od komponenti kompozicije u kojoj je sadržana. Poželjno, „farmaceutski prihvatljiva“ so ili ekscipijens označava bilo koju so ili bilo koji ekscipijens odobren od strane Evropske farmakopeje (označeno kao „Ph. Eur.“) i Američke farmakopeje (nazvane „United States Pharmacopeia (USP)“ na engleskom).
[0091] Termin „aktivni sastojak“ označava molekul ili supstancu čija primena kod subjekta usporava ili zaustavlja napredovanje, intenziviranje ili pogoršanje jednog ili više simptoma bolesti ili stanja; ublažava simptome bolesti ili stanja; leči bolest ili stanje. Prema jednom od ovih primera izvođenja, terapeutski sastojak je mali molekul, prirodan ili sintetički. Prema drugom, terapeutski sastojak je biološki molekul kao što je oligonukleotid, siRNA, miRNA, fragment DNK, aptamer, antitelo i drugo. „Farmaceutski prihvatljive soli“ obuhvataju kisele i bazne adicione soli ovih soli. Pogodne kisele adicione soli se formiraju od kiselina koje formiraju netoksične soli. To su, na primer, acetat, adipat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamzilat, citrat, ciklamat, edizilat, ezilat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogenfosfat/dihidrogenfosfat, piroglutamat, saharat, stearat, sukcinat, tanat, tartrat, tozilat, trifluoroacetat i ksinofoatne soli. Pogodne bazne soli se formiraju od baza koje formiraju netoksične soli. Primeri uključuju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina, 2-(dietilamino)etanola, etanolamina, morfolina, 4-(2-hidroksietil)morfolina i cinka. Mogu se formirati i hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfati i hemijske soli kalcijuma. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli su hidrohlorid/hlorid, bromid/hidrobromid, bisulfat/sulfat, nitrat, citrat i acetat.
[0092] Farmaceutski prihvatljive soli mogu da se pripreme jednim ili većim brojem od ovih postupaka:
i. reakcijom jedinjenja sa željenom kiselinom;
ii. reakcijom jedinjenja sa željenom bazom;
iii. uklanjanjem zaštitne grupe labilne u kiseloj ili baznoj sredini sa pogodnog prekursora jedinjenja ili otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prekursora, na primer laktona ili laktama, korišćenjem željene kiseline; ili
iv. pretvaranjem jedne soli jedinjenja u drugu reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili pomoću odgovarajuće jonoizmenjivačke kolone.
[0093] Sve ove reakcije se uglavnom sprovode u rastvoru. So se može istaložiti iz rastvora i prikupiti filtracijom ili se može povratiti isparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane.
[0094] „Solvat“ se ovde koristi da opiše molekularni kompleks koji sadrži jedinjenje pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanol.
[0095] Izraz „supstituent“ ili „supstituisan“ znači da je radikal vodonika na jedinjenju ili grupi zamenjen bilo kojom željenom grupom koja je suštinski stabilna pod reakcionim uslovima u nezaštićenom obliku ili kada je zaštićena zaštitnom grupom. Primeri poželjnih supstituenata uključuju, ali nisu ograničeni na, halogen (hloro, jodo, bromo ili fluoro); alkil; alkenil; alkinil, kao što je gore opisano; hidroksi; alkoksi; nitro; tiol; tioetar; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; estar; kiseonik (-O); haloalkil (npr. trifluorometil); cikloalkil, koji može biti kondenzovan ili nekondenzovan, monocikličan ili policikličan (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil), ili heterocikloalkil, koji može biti kondenzovan ili nekondenzovan, monocikličan ili policikličan (na primer, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiazinil), fuzionisani ili nefuzionisani monociklični ili policiklični, aril ili heteroaril (npr. aril, heteroaril, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiazinil), fuzionisani ili nefuzionisani monociklični ili policiklični, (npr. aril, heteroaril, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiazinil), fenil, naftil, pirolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridil, hinolinil, izohinolinil, akridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil ili benzofuranil); amino (primarni, sekundarni ili tercijarni); CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; a ove grupe takođe mogu biti opciono supstituisane spojenom prstenastom strukturom ili mostom, na primer -OCH2O-. Ovi supstituenti mogu opciono biti dalje supstituisani supstituentom izabranim među ovim grupama. U nekim prikazima, termin „supstituent“ ili pridev „supstituisan“ označava supstituent izabran iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, haloalkil, -C(O)NR11R12, - NR13C(O)R14, halo, -OR13, cijano, nitro, haloalkoksi, -C(O)R13, -NR11R12, - SR13, -C(O)OR'13, -OC(O)R13, -NR13C(O)NR11R12, -OC(O)NR11R12, - NR13C(O)OR14, -S(O)rR13, -NR13S(O)rR14, -OS(O)rR14, S(O)rNR11R12, -O, -S i - N-R13, ili r predstavlja 1 ili 2; R11i R12, u svakom pojavljivanju su, nezavisno, H, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani alkenil, opciono supstituisani alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkenil, opciono supstituisani heterocikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani arilalkil ili opciono supstituisani heteroarilalkil; ili su R11i R12zajedno sa azotom za koji su vezani opciono supstituisani heterocikloalkil ili opciono supstituisani heteroaril; i R13i R14su pri svakom pojavljivanju, nezavisno, H, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani alkenil, opciono supstituisani alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkenil, opciono supstituisani heterocikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani arilalkil ili opciono supstituisani heteroarilalkil. U određenim varijantama, termin „supstituent“ ili pridev „supstituisan“ označava solubilizujuću grupu.
[0096] Termin „primena“ ili njegova varijacija (npr. „davanje“), znači davanje aktivnog sastojka, samog ili kao dela farmaceutski prihvatljive kompozicije, pacijentu kod koga stanje, simptom ili bolest treba da se leče ili spreče.
[0097] „Lečiti“, „izlečiti“ i „tretman“, kako se ovde koriste, imaju za cilj da uključuju olakšavanje, ublažavanje ili otklanjanje stanja ili bolesti i/ili njenih povezanih simptoma.
[0098] „Prevenirati“, „sprečiti“ i „prevencija“, kako se ovde koriste, odnose se na postupak odlaganja ili sprečavanja početka stanja ili bolesti i/ili povezanih simptoma, kako bi se sprečilo da pacijent dobije stanje ili bolest, ili smanjio rizik da pacijent dobije neko stanje ili bolest.
[0099] Veze asimetričnog ugljenika ovde mogu da budu predstavljene pomoću punog trougla ( ) tačkastog trougla ( ) ili cik-cak linije ( ).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0100] Predmet ovog pronalaska je nikotinamid mononukleotid (NMN), njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kako je definisano u zahtevu 1, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju visceralnog nociceptivnog bola koji nije neuropatski bol.
[0101] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju koja sadrži NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što je definisano u zahtevu 1, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju visceralnog nociceptivnog bola koji nije neuropatski bol.
[0102] Nikotinamid adenin dinukleotid (NAD) je koenzim koji se nalazi u svim živim ćelijama. NAD postoji u ćeliji ili u svom oksidovanom obliku NAD+, ili u redukovanom obliku NADH. Uloga NAD je uloga transportera elektrona koji je uključen u redoks reakcije metabolizma. NAD je takođe uključen u mnoge ćelijske procese, kao što je ribozilacija ADP, kao deo posttranslacionih modifikacija proteina.
[0103] NAD može da se sintetiše de novo u ćeliji iz aminokiselina kao što su triptofan ili aspartat. Međutim, ova sinteza je marginalna, jer je glavni put za sintezu NAD „put spasavanja“ kojim ćelija, a prvenstveno ćelijsko jedro, reciklira jedinjenja da bi se NAD ponovo formirao iz prekursora. Prekursori NAD uključuju niacin, nikotinamid ribozid, nikotinamid mononukleotid i nikotinamid.
[0104] NMN (I-J) je jedno od jedinjenja koja omogućavaju sintezu NAD „putem spasavanja“ i ima formulu:
[0105] Pronalazači su zaista pokazali da je upotreba NMN, jednog od njegovih farmaceutski prihvatljivih derivata ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, i kompozicije prema pronalasku omogućila da se postigne efekat na bol koji se može uporediti sa lekovima koji se obično koriste za lečenje bola. Preciznije, upotreba NMN i kompozicije prema pronalasku, u skladu sa pronalaskom, omogućava prevenciju bola jer omogućava smanjenje intenziteta bola koji se razvija kao odgovor na bolni stimulus. Upotreba NMN, jednog od njegovih farmaceutski prihvatljivih derivata ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, i kompozicije prema pronalasku je takođe efikasna za lečenje bolova koji su već prisutni.
[0106] Pored toga, upotreba NMN, molekula koji je prirodno prisutan u telu, ima brojne prednosti. Konkretno, NMN i kompoziciju prema pronalasku pacijenti dobro tolerišu. Upotreba NMN i kompozicije prema pronalasku u stvari ne izaziva nikakve alergije kod pacijenata. Štaviše, upotreba NMN i kompozicije prema pronalasku ne izaziva neželjene efekte koji se često sreću kod konvencionalnih analgetika, kao što su, na primer, čirevi, toksičnost za jetru, razređivanje krvi, pospanost, mučnina i povraćanje.
[0107] NMN takođe ne izaziva nikakav fenomen fizičke ili psihičke zavisnosti, za razliku od analgetika koji sadrže morfijum ili derivate opijuma. Upotreba NMN i kompozicije prema pronalasku za prevenciju i/ili lečenje bola je stoga bezbedna za pacijente.
[0108] NMN i kompozicija prema pronalasku se stoga mogu koristiti kod dece i odraslih. NMN zaista dobro podnose deca. U kontekstu pronalaska, pacijent se smatra detetom kada ima manje od 16 godina, a odraslom osobom počevši od 16 godina.
[0109] U poželjnom primeru izvođenja, NMN je u obliku cviterjona. Pod „cviterionom“ se podrazumeva molekularna hemijska vrsta koja ima električna naelektrisanja suprotnog predznaka koja se, uopšteno, nalaze na nesusednim atomima molekula.
[0110] Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens se može izabrati između agensa za povećanje zapremine, lubrikansa, arome, boje, emulgatora, agensa za komprimovanje, razblaživača, konzervansa, agensa za geliranje, plastifikatora, surfaktanta ili njihovih kombinacija. Stručnjaci u ovoj oblasti znaju koji ekscipijens da izaberu u zavisnosti od doznog oblika koji su odabrali.
[0111] U kontekstu ovog pronalaska, „ekscipijens“ označava bilo koju supstancu, osim NMN, koja se nalazi u kompoziciji i koja nema terapeutski efekat. Ekscipijens ne reaguje hemijski sa NMN ili bilo kojim dodatnim terapeutskim agensima.
[0112] NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i kompozicija prema pronalasku mogu se davati u terapeutski efikasnoj količini. U kontekstu pronalaska, terapeutski efikasna količina znači da se kompozicija daje pacijentu u količini koja je dovoljna da se postigne željeni terapeutski efekat, u ovom slučaju da se smanji osećaj bola.
[0113] U jednom primeru izvođenja, NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se koristi u količini između 0,01 mg/kg/dan i 1000 mg/kg/dan, poželjno između 1 mg/kg/dan i 100 mg/kg/dan, poželjnije između 5 mg/kg/dan i 50 mg/kg/dan, još poželjnije između 10 mg/kg/dan i 20 mg/kg/dan. Stručnjaci u ovoj oblasti mogu da prilagode dozu NMN koja će se primeniti prema starosti i težini pacijenta, i intenzitetu bola koji se leči.
[0114] Odgovarajući nivo doze može biti oko 0,01 do 250 mg/kg dnevno, oko 0,05 do 100 mg/kg dnevno, ili oko 0,1 do 50 mg/kg dnevno. U okviru ovog opsega, doza može biti 0,05 do 0,5; 0,5 do 5 ili 5 do 50 mg/kg dnevno. Za oralnu primenu, kompozicije su poželjno obezbeđene u obliku tableta koje sadrže od 1,0 do 1000 miligrama aktivnog sastojka, konkretno 1,0; 5,0; 10,0; 15,0; 20,0; 25,0; 50,0; 75.0; 100.0; 150.0; 200.0; 250.0; 300.0; 400.0; 500.0; 600.0; 750.0; 800.0; 900.0 i 1000.0 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko prilagođavanje doze pacijentu koji se leči. Na primer, doza može biti između 100 mg/dan i 5000 mg/dan, poželjno između 500 mg/dan i 1000 mg/dan. Jedinjenja se mogu davati po rasporedu od 1 do 4 puta dnevno, poželjno jedan, dva ili tri puta dnevno, poželjno tri puta dnevno. Trajanje lečenja je različito i određuje ga lekar. Može da se kreće od jednog dana do jedne godine ili čak i više, poželjno od jedne nedelje do tri meseca, poželjnije od dve nedelje do šest nedelja. Trebalo bi razumeti, međutim, da specifični nivo doze i učestalost doziranja, kao i trajanje doziranja za datog pacijenta mogu da variraju i da će zavisiti od različitih faktora, konkretno od aktivnosti specifičnog primenjenog jedinjenja, metaboličke stabilnosti i trajanja delovanja tog jedinjenja, starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, ishrane, načina i vremena primene, brzine izlučivanja, kombinacije lekova i domaćina koji se leči.
[0115] NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da se primenjuju u dnevnoj dozi od 10 mg/kg, sa minimumom od 50 mg/dan i maksimumom od 1000 mg/dan.
[0116] Postoje različite skale za procenu bola, u zavisnosti od starosti pacijenta i njegovog kognitivnog stanja, koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Postoje skale za:
− samoprocenu od strane pacijenta, odrasle osobe ili deteta od 4-6 godina (školskog uzrasta), sposobnih da saopšte intenzitet ili karakteristike bola;
− hetero-evaluaciju, odnosno procenu od strane negovatelja, bola odraslih koji ne komuniciraju (stari ljudi, pacijenti na intenzivnoj nezi, pacijenti sa višestrukim invaliditetom, itd.) ili deteta mlađeg od 4 godine.
[0117] Skale za samoprocenu bola kod dece obuhvataju vertikalnu vizuelnu analognu skalu (VAS), numeričku skalu (NS), skalu bola lica, skalu žetona i telesni dijagram na kome dete nalazi svoj bol.
[0118] Skale za hetero-evaluaciju akutnog bola kod dece uključuju sistem kodiranja lica novorođenčeta (NFCS, eng. – „Neonatal Facial coding system“), skalu akutnog bola novorođenčeta., skalu zasnovanu na posmatranju znakova bola lice-noge-aktivnost-plakanjeutešljivost (FLACC, eng. - „Face Legs Activity Cry Consolability“), skalu udobnosti (eng. -„Comfort Behavior“), skalu bola prevremeno rođene odojčadi (PIPP, eng. - „Premature Infant Pain Profile“), skalu za procenu akutnog bola u ambulanti za decu (CHEOPS, eng. - „Children's Hospital of Eastern Ontario Pain Scale“), Envendolovu skalu. Skale za hetero-evaluaciju hroničnog bola kod dece uključuju skalu bola i nelagode novorođenčeta (EDIN), objektivnu skalu bola (eng. - „Objective Pain Scale“), inverznu Amiel-Tisonovu skalu, Gustave-Roussy skalu bola kod dece (DEGR), skalu hetero-evaluacije bola kod dece (HEDEN) i Saint-Antoine upitnik za bol (QDSA).
[0119] Skale za samoprocenu kod odraslih uključuju vertikalnu vizuelnu analognu skalu, numeričku skalu i jednostavnu verbalnu skalu. Skale za hetero-evaluaciju kod odraslih uključuju algoplus test, doloplus test i procenu ponašanja kod starijih (ECPA). Konačno, postoji specifičan test za procenu neuropatskog bola: DN4 test.
[0120] NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i kompozicija prema pronalasku mogu da se primenjuju jednom dnevno ili nekoliko puta dnevno. Konkretno, NMN i kompozicija prema pronalasku mogu da se daju između 1 i 12 puta dnevno, poželjno između 3 i 10 puta dnevno, poželjnije između 5 i 8 puta dnevno.
[0121] Primenjena doza i učestalost primene zavise posebno od intenziteta bola koji pacijent oseća.
Upotreba
[0122] Prema ovom pronalasku, NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i kompozicija prema pronalasku se koriste za prevenciju i/ili lečenje visceralnog nociceptivnog bola. Bol nije neuropatski bol. Bol je nociceptivni bol.
[0123] NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i kompozicija prema pronalasku se posebno koriste za smanjenje osetljivosti na bol. U jednom primeru izvođenja, NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i kompozicije koje ga sadrže u skladu sa pronalaskom se koriste za smanjenje alodinije. U kontekstu pronalaska, alodinija je bol koji se oseća kao odgovor na stimulus koji normalno ne izaziva bol. Drugim rečima, u situaciji alodinije, pacijentov prag tolerancije bola je smanjen. Upotreba NMN, njegovog farmaceutski prihvatljivog prekursora, njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i kompozicija koje ga sadrže prema pronalasku stoga omogućava vraćanje normalnog praga tolerancije na bol kod pacijenta i eliminisanje, ili bar redukovanje, fenomena alodinije. Za procenu alodinije kod ljudi koriste se različite tehnike koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Alodinija kod ljudi može se, na primer, meriti stimulacijom različitim filamentima (princip von Frey testa) bilo na rani (postoperativna površina), bilo nakon intradermalne injekcije kapsaicina, ili nakon zagrevanja kože. Alodinija se takođe može meriti korišćenjem upitnika u kojima pacijent pokazuje svoj rezultat bola nakon, na primer, potapanja ruke u led, ili nakon zagrevanja određenog područja tokom datog vremena na datoj temperaturi ili, opet, nakon primene definisanog pritiska na različitim mestima (ruka, koleno, perineum, anus, itd.). Takođe može da se stimuliše određeno područje stimulusima za koje se zna da nisu bolni i proceni bol koji pacijent oseća pomoću upitnika.
[0124] U jednom primeru izvođenja, NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i kompozicija prema pronalasku se koriste za smanjenje hiperalgezije. U kontekstu pronalaska, hiperalgezija je definisana kao pojačan bol kao odgovor na bolni stimulus.
[0125] Bol je visceralni bol. U kontekstu pronalaska, visceralni bol je rezultat aktivacije nociceptora u torakalnim, abdominalnim i karličnim organima. Takav bol može uključivati konkretno osećaj distenzije, posekotina, peckanja i njihove kombinacije. Distenzija se odnosi na bilo koji simptom kao što je istezanje, grčenje, povlačenje, stiskanje i uvijanje. Visceralni bol može biti uzrokovan posebno iznenadnim povlačenjem mezenterijuma, istezanjem seroze, stiskanjem viscera što sekundarno izaziva distenziju, distenzijom šupljeg organa kao što je želudac ili crevo. Klinički, visceralni bol može biti uzrokovan upalom, infekcijom, poremećajem normalnih mehaničkih procesa, kao što su poremećaj gastrointestinalnog motiliteta, tumor i ishemija.
[0126] U jednom primeru izvođenja, visceralni bol je bol koji se oseća u ženskom ili muškom urogenitalnom traktu. Urogenitalni sistem uključuje bubrege, uretere, bešiku, uretru, ženski genitalni trakt, muški genitalni trakt, jajnike, testise.
[0127] Takav bol može posebno biti intersticijski cistitis. Intersticijski cistitis ili sindrom bolne bešike je zapaljensko oboljenje mokraćne bešike koje se karakteriše abnormalnim nagonima za mokrenjem (urgentni i/ili česti nagoni) i značajnim bolom u donjem delu stomaka i bešike, na nivou uretre (kanala koji sprovodi mokraću iz bešike u spoljnu sredinu) ili u vagini kod žena, ponekad praćena otežanim mokrenjem. Ozbiljnost simptoma varira od osobe do osobe. Bol može da bude uzrokovan i upalom urogenitalnog trakta bez bakterijskog, gljivičnog ili virusnog porekla. Na primer, bol može da bude uzrokovan cistitisom koji nije mikrobnog porekla.
[0128] U jednom primeru izvođenja, visceralni bol je bol izazvan urinarnom infekcijom. Urinarna infekcija može da bude uzrokovana bakterijskom, gljivičnom, virusnom infekcijom ili njihovim kombinacijama. Urinarna infekcija može da utiče na nekoliko organa urogenitalnog sistema kao što su bubrezi, ureteri, bešika, uretra i prostata. Često se manifestuje kao bol praćen, ili ne, osećajem pečenja prilikom mokrenja. Urinarna infekcija može biti cistitis, uretritis, pijelonefritis, prostatitis ili njihove kombinacije.
[0129] Cistitis je najčešći oblik infekcije urinarnog trakta. On predstavlja zapaljenje bešike. Cistitis može da bude uzrokovan proliferacijom crevnih bakterija, kao što je Escherichia coli, koje su brojne oko anusa. Kod žena, bakterije prelaze iz analnog regiona u bešiku preko spoljašnjeg otvora uretre i izazivaju lokalnu upalu. Kod muškaraca, cistitis je često uzrokovan bakterijskom infekcijom kao što je hlamidija ili gonokokna infekcija. Cistitis ponekad može biti uzrokovan kontaminacijom gljivicom kao Candida albicans.
[0130] Uretritis se odnosi na upalu uretre, odnosno kanala koji povezuje bešiku sa spoljašnjim otvorom uretre. Kako se prostata nalazi u blizini muške uretre, zapaljenje može uticati i na prostatu, što odgovara prostatitisu.
[0131] Pijelonefritis se odnosi na zapaljenje bubrežne karlice, odnosno šupljine koja sakuplja urin u bubregu. Često je uzrokovana bakterijskom infekcijom, a posebno slabo lečenim cistitisom. U ovom slučaju, bakterije se penju duž uretera da bi kontaminirale bubreg.
[0132] U jednom poželjnom primeru izvođenja, NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i kompozicija prema pronalasku se koriste za lečenje ili prevenciju bola izazvanog cistitisom. Dakle, NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i kompozicija prema pronalasku omogućavaju lečenje bola izazvanog urinarnim infekcijama.
Način primene i dozni oblik
[0133] NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i kompozicija prema pronalasku se daju oralno, okularno, inhalacijom, sublingvalno, intravenski, intraarterijski, intramuskularno, supkutano, transkutano, vaginalno, topikalno, intravezikularno ili rektalno. Poželjno, NMN i kompozicija prema pronalasku se daju oralno.
[0134] Kompozicija prema pronalasku može biti u obliku tablete, kapsule, kesice, granule, meke kapsule, liofilizata, pastile, suspenzije, gela, sirupa, rastvora, emulzije voda/ulje, emulzije ulje/voda, ulja, kreme, mleka, spreja, masti, ampule, supozitorije, kapi za oči, vaginalne ovule, vaginalne kapsule, tečnosti za inhalaciju, inhalatora sa suvim prahom, inhalatora pod pritiskom sa mernim ventilom. Poželjno, kompozicija prema pronalasku je u obliku gastrorezistentne kapsule ili sublingvalne tablete.
[0135] „Gastrorezistentni“ označava dozni oblik koji se ne rastvara u želucu. Takvi dozni oblici su sa odloženim oslobađanjem, što znači da imaju oblogu ili kompoziciju za oblaganje otpornu na kiseli pH želuca (pH<2) da bi se rastvorili u crevima. Gastrorezistentni karakter se utvrđuje izvođenjem testa koji je ustanovljen Evropskom farmakopejom. Ukratko, gastrorezistentni karakter kapsule se meri u 0,1 M hlorovodoničnoj kiselini na 37°C kao medijumu za dezintegraciju u aparatu za dezintegraciju. Ovo okruženje imitira fizičko-hemijske uslove želuca. Kapsule se inkubiraju u ovom medijumu 1 h. Kapsula ne sme da pokazuje znake raspadanja ili pukotine koje bi mogle dovesti do gubitka sadržaja. Kapsula se zatim inkubira 1 h u rastvoru fosfatnog pufera pH 6,8 na 37°C, pri čemu ovaj rastvor imitira uslove crevne sredine u skladu sa preporukama Evropske farmakopeje. Kapsula bi trebalo da se potpuno raspadne za manje od sat vremena.
[0136] Pod „sublingvalnom tabletom“ podrazumeva se dozni oblik koji se stavlja pod jezik tako da se aktivni sastojak apsorbuje preko sublingvalne sluzokože, a posebno sublingvalnih vena i arterija.
[0137] Dozni oblik kompozicije prema pronalasku takođe može biti sa trenutnim oslobađanjem: takav dozni oblik omogućava brzu apsorpciju prekursora NAD i time skraćeno vreme delovanja. Dozni oblici sa trenutnim oslobađanjem uključuju disperzibilne tablete, orodisperzibilne tablete, šumeće tablete i oralne liofilizate.
[0138] Dozni oblik kompozicije prema pronalasku takođe može da bude oblik sa usporenim oslobađanjem. Rastvaranje i apsorpcija prekursora NAD odvija se na nivou creva, što ograničava iritaciju želuca ili razgradnju aktivnih sastojaka koji su nestabilni na kiselom pH. To su uglavnom gastrorezistentni oblici, odnosno tablete ili granule koje su prekrivene polimernim filmom, nerastvorljivim u kiseloj sredini, ali propustljivim za vodu u alkalnoj sredini, ili lipidnog tipa koji razgrađuju intestinalne lipaze.
[0139] Dozni oblik kompozicije prema pronalasku takođe može da bude dozni oblik sa produženim i sekvencijalnim oslobađanjem. Oblici sa sekvencijalnim oslobađanjem (oslobađanje u tačno određenom vremenskom intervalu) i produženim oslobađanjem (kontinuirano oslobađanje aktivnog sastojka dok se ne potroši) pogoduju raspodeli oslobađanja aktivnog sastojka tokom vremena, kako bi se efektivna koncentracija u plazmi duže održala u organizmu pacijenta. Ovakvi dozni oblici omogućavaju da se pacijentu olakša bol na duži vremenski period, kao i da se razdvoji unos lekova.
[0140] Način primene i dozni oblik određuju stručnjaci u ovoj oblasti u zavisnosti od anatomske lokacije bola koji se leči i pacijenta. U tom smislu, poziva se na najnovije izdanje Remington's Pharmaceutical Sciences.
[0141] Kompozicije prema pronalasku mogu se formulisati sa nosačima, ekscipijensima i razblaživačima koji su sami po sebi pogodni za ove formulacije, kao što su laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manitol, skrobovi, guma akacija, kalcijum fosfat, alginati, tragakant guma, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalna celuloza, polivinilpirolidon, polietilen glikol, celuloza, voda (sterilna), metilceluloza, metil i propil hidroksibenzoati, talk, stearat magnezijuma, jestiva ulja, biljna i mineralna ulja ili njihove odgovarajuće mešavine. Formulacije mogu opciono da sadrže druge supstance koje se obično koriste u farmaceutskim formulacijama, kao što su lubrikansi, agensi za vlaženje, agensi za emulgovanje i suspendovanje, agensi za dispergovanje, dezintegranti, agensi za povećanje zapremine, punioci, konzervansi, zaslađivači, arome, regulatori tečljivosti, agensi za otpuštanje iz kalupa, itd. Kompozicije se takođe mogu formulisati da omoguće brzo, produženo ili usporeno oslobađanje jednog ili više aktivnih jedinjenja koja sadrže.
[0142] Kompozicije prema pronalasku su poželjno u obliku jediničnih doza i mogu se pakovati na odgovarajući način, na primer u kutiju, blister, fiolu, bocu, kesicu, ampulu ili u bilo koji drugi nosač ili kontejner pogodan za jednodozno ili višedozno pakovanje (koji mogu biti ispravno označeni); opciono sa jednim ili više letaka koji sadrže informacije o proizvodu i/ili uputstva za upotrebu.
Terapeutske kombinacije
[0143] Poželjno, NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i kompozicija prema pronalasku se koriste u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom. U jednom primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku sadrži NMN, farmaceutski prihvatljiv derivat ili farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i najmanje jedan dodatni terapeutski agens.
[0144] Poželjno, najmanje jedan dodatni terapeutski agens se bira između antibiotika, antifungalnih agenasa, antivirusnih agenasa i njihovih kombinacija. Stoga, upotreba NMN, njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili kompozicije prema pronalasku omogućava smanjenje nociceptivnog bola povezanog sa bakterijskom, gljivičnom, virusnom infekcijom ili njihovim kombinacijama. Na primer, NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv prekursor, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili kompozicija prema pronalasku može se koristiti u kombinaciji sa antibiotikom. Takve kombinacije mogu biti korisne za lokalnu primenu, na primer za pastile za grlo, omogućavajući s jedne strane da se smanji mikrobno opterećenje u slučajevima bakterijskog tonzilitisa i da se ublaži bol povezan sa lokalnom upalom. NMN, njegov farmaceutski prihvatljiv prekursor, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili kompozicija prema pronalasku se takođe može koristiti u kombinaciji sa antifungalnim agensom. Takve kombinacije mogu, na primer, biti korisne za lečenje ili prevenciju urinarnih, vaginalnih, kožnih mikoza itd.
[0145] U jednom primeru izvođenja, antibiotik se može izabrati između beta-laktama, ciklina, makrolida, srodnih makrolida, hinolona, fluorohinolona, hinolina, aminoglikozida, fusidinskih kiselina, linkozamida, fenikola, polimiksina, sulfonamida povezanih ili ne sa trimetoprimom, lekova protiv lepre, fosfomicina, mupirocina, nitrofurantoina, nitrofurana, nitroimidazola, oksazolidinona, glikopeptida, lipopeptida, polimiksina i lekova protiv tuberkuloze.
[0146] U jednom primeru izvođenja, antifungalni agens može da se izabere od amfotericina B, flucitozina, derivata azola, terbinafina, selen-sulfida, trihlokarbana, nistatina, grizeofulvina, amorolfina, salicilne kiseline, ciklopiroksolamina, amorolfina, tolfanata i njihovih kombinacija.
[0147] Antifungalni derivati azola mogu se posebno birati između bifonazola, klotrimazola, ekonazola, fentikonazola, flukonazola, izokonazola, itrokonazola, ketokonazola, mikonazola, omokonazola, oksikonazola, sertakonazola, sulkonazola, tiokonazola, vorikonazola i njihovih kombinacija.
[0148] Antivirusni agensi konkretno mogu da se izaberu od antagonista CCR5 receptora, sistemskih antivirusnih agenasa, derivata fosforne kiseline, inhibitora integraze, inhibitora fuzije, inhibitora neuraminidaze, nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, inhibitora proteaze, nukleozida i nukleotida, isključujući inhibitore reverzne transkriptaze, i njihovih kombinacija.
[0149] U jednom primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku dalje sadrži najmanje jedan analgetik. Analgetik može da pripada I nivou, II nivou, III nivou prema klasifikaciji SZO ili njihovim kombinacijama.
[0150] U jednom primeru izvođenja, analgetik I nivoa je izabran između paracetamola, aspirina, nesteroidnih antiinflamatornih agenasa, derivata kortizona i njihovih kombinacija.
[0151] Nesteroidni antiinflamatorni agens se može izabrati između ibuprofena, ketoprofena, naproksena, alminoprofena, aceklofenaka, mefenaminske kiseline, nifluminske kiseline, tiaprofenske kiseline, celekoksiba, deksketoprofena, diklofenaka, etodolaka, etorikoksiba, fenoprofena, flurbiprofena, indometacina, meloksikama, nabumetona, piroksikama, sulindaka, tenoksikama, i njihovih kombinacija.
[0152] Derivat kortizona se može izabrati između betametazona, ciprofloksacina, kortivazola, deksametazona, fludrokortizona, metilprednizolona, prednizolona i triamcinolona.
[0153] Analgetik II nivoa može se izabrati između kodeina, dihidrokodeina, tramadola i njihovih kombinacija.
[0154] Analgetik III nivoa se može izabrati između morfina, buprenorfina, fentanila, hidromorfona, nalbufina, oksikodona, petidina i njihovih kombinacija.
[0155] U kontekstu ovog pronalaska, „ekscipijens“ označava bilo koju supstancu, osim NMN, koja se nalazi u kompoziciji i koja nema terapeutski efekat. Ekscipijens ne reaguje hemijski sa NMN ili bilo kojim dodatnim terapeutskim agensima.
[0156] Ekscipijens se može izabrati između agensa za povećanje zapremine, lubrikansa, arome, agensa za bojenje, emulgatora, agensa za komprimovanje, razblaživača, konzervansa, agensa za geliranje, plastifikatora, surfaktanta ili njihovih kombinacija. Stručnjaci u ovoj oblasti znaju koji ekscipijens da izaberu u zavisnosti od doznog oblika koji su odabrali.
[0157] Kompozicija prema pronalasku može da bude farmaceutska kompozicija. U ovom slučaju, ekscipijens je farmaceutski prihvatljiv ekscipijens kao što je gore definisano.
[0158] Kompozicija prema pronalasku takođe može da bude dodatak ishrani.
Derivati i prekursori NMN
[0159] Prema pronalasku, derivat NMN može da se izabere između alfa nikotinamid mononukleotida (α-NMN), dihidronikotinamid mononukleotida (označen kao NMN-H), jedinjenja formule (I):
[Hem. 1]
ili njegovog stereoizomera, njegove soli, njegovog hidrata, njegovog solvata ili njegovog farmaceutski prihvatljivog kristala, gde je:
− X izabran od O, CH2, S, Se, CHF, CF2i C=CH2;
− R1je izabran od H, azido, cijano, C1-C8alkila, C1-C8tio-alkila, C1-C8heteroalkila i OR;
gde je R izabran od H i C1-C8alkila;
− R2, R3, R4i R5su nezavisno odabrani od H, halogena, azido, cijano, hidroksila, C1-C12alkila, C1-C12tio-alkila, C1-C12heteroalkila, C1-C12haloalkila i OR; gde je R izabran od H, C1-C12alkila, C(O)(C1-C12)alkila, C(O)NH(C1-C12)alkila, C(O)O(C1-C12)alkila, C(O)arila, C(O)(C1-C12)alkil arila, C(O)NH(C1-C12)alkil arila, C(O)O(C1-C12)alkil arila i C(O)CHRAANH2; gde je RAAbočni lanac odabran od proteinogene aminokiseline;
− R6je izabran od H, azido, cijano, C1-C8alkila, C1-C8tio-alkila, C1-C8heteroalkila i OR;
gde je R izabran od H i C1-C8alkila;
− R7je izabran od H, P(O)R9R10i P(S)R9R10; gde
− R9i R10su nezavisno odabrani od OH, OR11, NHR13, NR13R14, C1-C8alkila, C2-C8alkenila, C2-C8alkinila, C3-C10cikloalkila, C5-C12arila, (C1-C8)alkil arila, (C1-C8)aril alkila, (C1-C8) heteroalkila, (C1-C8) heterocikloalkila, heteroarila i NHCHRARA'C(O)R12; gde:
− R11je izabran iz grupe C1-C10alkila, C3-C10cikloalkila, C5-C18arila, C1-C10alkilarila, supstituisanog C5-C12arila, C1-C10heteroalkila, C3-C10heterocikloalkila, C1-C10haloalkila, heteroarila, -(CH2),C(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)nOC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)nOC(O)O(C1C15)alkila, -(CH2)nSC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)nC(O)O(C1-C15)alkila i -(CH2)nC(O)O(C1-C15)alkil arila; gde je n ceo broj izabran od 1 do 8; P(O)(OH)OP(O)(OH)2, halogena, nitro, cijano, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, -N(R11a)2, C1-C6acilamino, -COR11b, -O COR11b; NHSO2(C1-C6alkil), - SO2N(R11a)2SO2gde je svaki od R11anezavisno odabran od H i C1-C6alkila i R11bje nezavisno odabran od OH, C1-C6alkoksi, NH2, NH(C1-C6alkil) ili N(C1-C6alkil)2;
R12je izabran od H, C1-C10alkila, C2-C8alkenila, C2-C8alkinila, C1-C10haloalkila, C3-C10cikloalkila, C3-C10heterocikloalkila, C5-C18arila, C1-C4alkilarila i C5-C12heteroarila; u kojima su navedene grupe arila ili heteroarila opciono supstituisane sa jednom ili dve grupe odabrane od halogena, trifluorometila, C1-C6alkila, C1-C6alkoksi i cijano; i
RAi RA'su nezavisno odabrani od H, C1-C10alkila, C2-C10alkenila, C2-C10alkinila, C3-C10cikloalkila, C1-C10tio-alkila, C1-C10hidroksilalkila, C1-C10alkilarila i C5-C12arila, C3-C10heterocikloalkila, heteroarila, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4-il)metila i bočnog lanca izabranog od proteinogene aminokiseline ili neproteinogene aminokiseline; pri čemu su navedene grupe arila opciono supstituisane grupom odabranom od hidroksila, C1-C10alkila, C1-C6alkoksi, halogena, nitro i cijano; ili R9i R10obrazuju zajedno sa atomima fosfora za koje su vezani 6-člani prsten gde -R9-R10-predstavlja -CH2-CH2-CHR-; gde je R izabran od H, grupe (C5-C6) arila i (C5-C6) heteroarila, pri čemu su navedene grupe arila ili heteroarila opciono supstituisane halogenom, trifluorometilom, C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi i cijano; ili
R9i R10obrazuju zajedno sa atomima fosfora za koje su vezani 6-člani prsten u kome -R9-R10- predstavlja -O-CH2-CH2-CHR-O-; gde je R izabran od H, grupe (C5-C6) arila i (C5-C6) heteroarila, pri čemu su navedene grupe arila ili heteroarila opciono supstituisane halogenom, trifluorometilom, (C1-C6) alkilom, (C1-C6) alkoksi i cijano;
R8je izabran od H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3i halogena; gde su R13i R14nezavisno odabrani od H, (C1-C8) alkila i (C1-C8) alkil arila, i -CRBRC-C(O)-ORDgde su RBi Rc nezavisno atom vodonika, (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi, benzil, indolil ili imidazolil, gde (C1-C6) alkil i (C1-C6)) alkoksi mogu opciono i nezavisno jedan od drugog da budu supstituisani jednom ili većim brojem halogenih, amino, amido, guanidil, hidroksil, tiol ili karboksilnih grupa, a benzil grupa je opciono supstituisana jednom ili većim brojem halogenih ili hidroksilnih grupa, ili RBi Rc zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju C3-C6cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem halogena, amino, amido, guanidil, hidroksil, tiol i karboksilnih grupa i RDje vodonik, (C1-C6) alkil, (C2-C6) alkenil, (C2-C6) alkinil ili (C3-C6) cikloalkil;
Y je izabran od CH, CH2, C(CH3)2i CCH3;
predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od Y; i
predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije R1
ili njegovog stereoizomera, njegove soli, njegovog hidrata, njegovog solvata ili njegovog kristala
ili
jedinjenja formule (II):
ili njegovog stereoizomera, njegove soli, njegovog hidrata, njegovog solvata ili njegovog kristala, gde
− X'1i X'2su nezavisno odabrani od O, CH2, S, Se, CHF, CF2i C=CH2;
− R'1i R'13 su nezavisno odabrani od H, azido, cijano, C1-C8 alkila, C1-C8 tio-alkila, C1-C8 heteroalkila i OR, pri čemu je R izabran od H i C1-C8 alkila,
− R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11, R'12su nezavisno odabrani od H, halogena, azido, cijano, hidroksila, C1-C12alkila, C1-C12tioalkila, C1-C12heteroalkila, C1-C12haloalkila i OR, gde R može da bude odabran od H, C1-C12alkila, C(O)(C1-C12) alkila, C(O)NH(C1-C12) alkila, C(O)O(C1-C12) alkila, C(O) arila, C(O)(C1-C12) arila, C(O)NH(C1-C12) alkil arila, C(O)O(C1-C12) alkil arila ili C(O)CHRAANH2grupe gde je RAAbočni lanac odabran od proteinogene aminokiseline;
− R'6i R'8su nezavisno odabrani od H, azido, cijano, C1-C8alkila i OR, gde je R izabran od H i C1-C8alkila;
− R'7i R'14su nezavisno odabrani od H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3i halogena, gde su R i R' nezavisno odabrani od H i (C1-C8) alkil arila;
− Y'1 i Y'2 su nezavisno odabrani od CH, CH2, C(CH3)2ili CCH3;
− M' je izabran od H ili odgovarajućeg protivjona;
− predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od Y'1 i Y'2; i
− predstavlja anomer alfa ili beta u zavisnosti od pozicije R'1i R'13;
i njihovih kombinacija.
Treba napomenuti da samo jedinjenja formule (I) i (II) za koja se traži zaštita čine deo pronalaska.
[0160] U prvom primeru izvođenja za koji se ne traži zaštita, farmaceutski prihvatljiv derivat je jedinjenje formule (I).
[0161] U varijanti prvog primera izvođenja, X predstavlja kiseonik.
[0162] U varijanti prvog primera izvođenja, R1i R6predstavljaju svaki nezavisno vodonik.
[0163] U varijanti prvog primera izvođenja, R2, R3, R4i R5predstavljaju svaki nezavisno vodonik ili OH.
[0164] U varijanti prvog primera izvođenja, Y predstavlja CH.
[0165] U varijanti prvog primera izvođenja, Y predstavlja CH2.
[0166] U varijanti prvog primera izvođenja, R7predstavlja vodonik.
[0167] U varijanti prvog primera izvođenja, R7predstavlja P(O)(OH)2.
[0168] U varijanti prvog primera izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je izabrano od jedinjenja formule I-A do I-H:
[Tabela 1]
[0169] U poželjnoj varijanti pronalaska, farmaceutski prihvatljiv derivat je alfa-NMN formule:
[Hem. 3] (I-K)
[0170] U drugom primeru izvođenja za koji se ne traži zaštita, farmaceutski prihvatljiv derivat je jedinjenje formule (II).
[0171] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, X'1 i X'2 predstavljaju svaki nezavisno kiseonik.
[0172] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, R'7 i R'14 predstavljaju svaki nezavisno NH2.
[0173] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, R'1 i/ili R'13 predstavljaju svaki nezavisno vodonik.
[0174] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, R'6 i/ili R'8 predstavljaju svaki nezavisno vodonik.
[0175] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 i R'12 predstavljaju svaki nezavisno vodonik.
[0176] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 i R'12 predstavljaju svaki nezavisno OH.
[0177] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, Y'1 i Y'2 predstavljaju svaki nezavisno CH.
[0178] U jednoj varijanti drugog primera izvođenja, Y'1 i Y'2 predstavljaju svaki nezavisno CH2.
[0179] Jedinjenje prema pronalasku je izabrano od jedinjenja formule II-A do II-F:
[Tabela 2]
[0180] U četvrtom, poželjnom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv derivat je NMN-H:
[0181] Farmaceutski prihvatljiv prekursor za koji se ne traži zaštita, je nikotinamid ribozid (označen kao NR):
[Hem. 5]
ili dihidronikotinamid ribozid (označen kao -NR-H) formule:
ili njihove kombinacije. Poželjno, prekursor za koji se ne traži zaštita, je nikotinamid ribozid (NR)
[0182] Poželjno, derivat NMN je dihidronikotinamid mononukleotid (NMN-H) i/ili alfa-NMN.
Postupak pripreme jedinjenja formule (I) i (II)
[0183] Derivati formule (I) ili formule (II) mogu biti pripremljeni prema bilo kom postupku koji je dobro poznat stručnjacima.
[0184] Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I)
[0185] Derivati formule (I) se mogu dobiti prema postupku opisanom u međunarodnoj prijavi WO 2017/024255A1.
[0186] Konkretno, derivati formule (I), kao i alfa-NMN mogu da budu pripremljeni prema dole opisanom postupku.
[0187] Naročito, jedinjenja formule (I) koja su ovde otkrivena mogu da se dobiju kao što je dole opisano polazeći od supstrata A-E. Stručnjak će razumeti da ove reakcione šeme ni na koji način nisu ograničavajuće, i da se varijacije mogu praviti bez odstupanja od duha i obima ovog pronalaska.
[0188] Prema jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) kao što je gore opisano.
[0189] Postupak uključuje u prvom koraku mono-fosforilaciju jedinjenja formule (A), u prisustvu fosforil hlorida i trialkil fosfata, da bi se dobio fosforodihloridat formule (B),
[Hem. 8]
u kojoj su X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, Y, i kao što je gore definisano za jedinjenja formule (I).
[0190] U drugom koraku, fosforodihloridat formule (B) se hidrolizuje da bi se dobio fosfat formule (C),
u kojoj su X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, Y, i kao što je gore definisano za jedinjenja formule (I).
[0191] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (A) se sintetiše korišćenjem različitih postupaka poznatih stručnjaku u ovoj oblasti.
[0192] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (A) se sintetiše reakcijom pentoze formule (D) sa azotnim derivatom formule (E), u kojoj su R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y kao što je gore opisano za jedinjenja formule I, čime se dobija jedinjenje formule (A-1) sa kojeg se zatim selektivno uklanja zaštita da bi se dobilo jedinjenje formule (A),
u kojoj su X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, Y, i kao što je gore definisano za jedinjenja formule (I).
[0193] Prema jednom primeru izvođenja, R je pogodna zaštitna grupa poznata stručnjaku. U jednom primeru izvođenja, zaštitna grupa se bira između triarilmetila i/ili silila. Neograničavajući primeri triarilmetila uključuju grupe tritila, monometoksitritila, 4,4'-dimetoksitritila i 4,4',4"-trimetoksitritila. Neograničavajući primeri silil grupa uključuju trimetilsilil, terc-butildimetilsilil, triizopropilsilil, terc-butildifenilsilil, tri-izo-propilsililoksimetil i [2-(trimetilsilil)etoksi]metil.
[0194] Prema jednom primeru izvođenja, bilo koja hidroksilna grupa vezana za pentozu je zaštićena odgovarajućom zaštitnom grupom poznatom stručnjaku u ovoj oblasti.
[0195] Izbor i zamena zaštitnih grupa su obuhvaćeni kompetencijom stručnjaka. Zaštitne grupe se takođe mogu ukloniti postupcima koji su dobro poznati stručnjaku, na primer, pomoću kiseline (npr. mineralne ili organske kiseline), baze ili izvora fluorida.
[0196] U jednom poželjnom primeru izvođenja, azotni derivat formule (E) se kupluje sa pentozom formule (D) reakcijom u prisustvu Luisove kiseline kojom se dobija jedinjenje formule (A-1). Neograničavajući primeri Luisovih kiselina uključuju TMSOTf, BF3.OEt2, TiCl4i FeCl3.
[0197] U jednom primeru izvođenja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata korak redukcije jedinjenja formule (A) različitim postupcima koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti kojim se dobija jedinjenje formule (A') u kome su CH2i R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, Y, i kao što je gore definisano za jedinjenja formule (I).
[0198] U jednom posebnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule I-A, I-C, I-E, I-G.
[0199] U prvom koraku, nikotinamid formule E se kupluje sa riboza tetraacetatom formule D reakcijom kuplovanja u prisustvu Luisove kiseline, čime se dobija jedinjenje formule A-1:
[0200] U drugom koraku, jedinjenje formule A-1 se obrađuje amonijakom, čime se dobija jedinjenje formule I-A:
[Hem. 12]
[0201] U trećem koraku, monofosforilacija jedinjenja formule I-A, u prisustvu fosforil hlorida i trialkil fosfata, dovodi do fosforodihloridata formule I-A':
[0202] U četvrtom koraku, fosforodihloridat formule B se hidrolizuje da bi se dobilo jedinjenje formule I-C:
[Hem. 14]
[0203] U jednom primeru izvođenja, izveden je korak redukcije jedinjenja formule I-A, što dovodi do jedinjenja formule I-E.
[0204] Jedinjenje formule I-E se zatim monofosforiliše, kao što je opisano u četvrtom koraku, i hidrolizuje da bi se dobilo jedinjenje formule I-G.
[0205] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) su odabrana od jedinjenja I-A do I-H u tabeli ispod:
[Tabela 1]
[0206] Samo jedinjenja I-C, I-D, I-G, I-H čine deo pronalaska.
[0207] U jednom poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska su jedinjenja formule I-C i I-G iz gornje tabele ili njihova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat. U jednom još poželjnijem primeru izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule I-C ili I-D, njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.
[0208] Postupak za dobijanje derivata formule (II)
[0209] Konkretno, ovde predstavljena jedinjenja formule II mogu se dobiti kao što je dole opisano polazeći od supstrata X-XIII.
[0210] Prema jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule I opisanog iznad.
[0211] Postupak se sastoji prvo od mono-fosforilisanja jedinjenja formule X, u prisustvu fosforil hlorida u trialkil fosfatu, da bi se dobilo jedinjenje fosforodihloridat XI,
u kojoj su X'1, R'1, R'2, R'3, R'4, R'5, R'6, R'7, Y'1, i kao što je gore definisano.
[0212] U drugom koraku, hidroliza fosforodihloridata XI dobijenog u prvom koraku daje fosfatno jedinjenje formule XII,
u kojoj su X'1, R'1, R'2, R'3, R'4, R'5, R'6, R'7, Y'1, M', i kao što je gore definisano.
[0213] Fosfatno jedinjenje formule XII dobijeno u drugom koraku zatim reaguje sa jedinjenjem fosforodihloridata formule XIII dobijenim kao što je opisano u prvom koraku,
[Hem. 17]
u kojoj su X'2, R'8, R'9, R'10, R'11, R'12, R'13, R'14, Y'2, i kao što je ovde opisano za formulu II, da bi se dobilo jedinjenje formule II kao što je ovde opisano.
[0214] Prema jednom primeru izvođenja, postupak dalje obuhvata korak redukcije jedinjenja formule II, korišćenjem različitih postupaka poznatih stručnjacima, da bi se dobilo jedinjenje formule II, gde su Y'1i Y'2identični i svaki predstavlja CH2i gde su X'1, X'2, R'1, R'2, R'3, R'4, R'5, R'6, R'7, R'8, R'9, R'10, R'11, R'12, R'13, R'14, Y'1, Y'2i kao što je ovde opisano za formulu II.
[0215] U jednoj varijanti, R je pogodna zaštitna grupa poznata stručnjacima. Triarilmetil i/ili silil grupe su primeri pogodnih zaštitnih grupa. Neograničavajući primeri triarilmetila uključuju tritil, monometoksitritil, 4,4'-dimetoksitritil i 4,4',4"-trimetoksitritil. Neograničavajući primeri silil grupa uključuju trimetilsilil, terc-butildimetilsilil, triizopropilsilil, terc-butildifenilsilil, tri-izopropilsililoksimetil i [2-(trimetilsilil)etoksi]metil.
[0216] Prema jednom prikazu, bilo koja hidroksi grupa vezana za pentozni prsten je zaštićena odgovarajućom zaštitnom grupom poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0217] Izbor i zamena zaštitnih grupa su u okviru kompetencija stručnjaka u ovoj oblasti. Bilo koja zaštitna grupa se takođe može ukloniti postupcima poznatim u tehnici, na primer, pomoću kiseline (npr. mineralne ili organske kiseline), baze ili izvora fluorida.
[0218] Prema jednom poželjnom primeru izvođenja, azotni derivati formule XV se dodaju na pentozu XIV reakcijom kuplovanja u prisustvu Luisove kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule X-1. Neograničavajući primeri pogodnih Luisovih kiselina uključuju TMSOTf, BF3.OEt2, TiCl4 i FeCl3.
[0219] Prema specifičnom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule VIII,
ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili solvata.
[0220] U prvom koraku, nikotinamid formule XV se dodaje riboza tetraacetatu XIV, reakcijom kuplovanja u prisustvu Luisove kiseline, da bi se dobilo jedinjenje formule X-1:
[Hem. 19]
[0221] U drugom koraku, obrada amonijakom jedinjenja formule X-1 daje jedinjenje formule X:
[Hem. 20]
[0222] U trećem koraku, monofosforilacija jedinjenja formule X, u prisustvu fosforil hlorida u trialkil fosfatu, daje fosforodihloridatno jedinjenje XI:
[Hem. 21]
[0223] U četvrtom koraku, fosforodihloridatno jedinjenje XI dobijeno u trećem koraku se delimično hidrolizuje da bi se dobilo fosfatno jedinjenje formule XII:
[Hem. 22]
[0224] U petom koraku, fosfatno jedinjenje formule XII dobijeno u četvrtom koraku zatim reaguje sa fosforodihloridatnim jedinjenjem formule XI dobijenim kao što je opisano u trećem koraku, da bi se dobilo jedinjenje formule VIII.
[0225] Prema još jednom specifičnom izvođenju, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule IX,
ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili solvata.
[0226] Prema jednoj varijanti, jedinjenje formule IX se dobija iz jedinjenja formule VIII, prethodno sintetizovanog kao što je gore opisano.
[0227] U ovoj realizaciji, jedinjenje formule IX se dobija redukcijom jedinjenja formule VIII, korišćenjem odgovarajućeg redukcionog agensa poznatog stručnjacima u ovoj oblasti, da bi se dobilo jedinjenje formule IX.
[0228] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja pronalaska su jedinjenja II-A do II-F, navedena u tabeli 2:
[Tabela 2]
SLIKE
[0229]
[Sl. 1] je grafikon koji prikazuje nociceptivni skor i nociceptivni prag indukovane primenom ciklofosfamida kod pacova u poređenju sa životinjama tretiranim vehikulumom.
[Sl. 2] je grafikon koji pokazuje evoluciju nociceptivnog skora i nociceptivnog praga kod pacova, 2 h i 4 h nakon primene ciklofosfamida u poređenju sa vehikulumom.
[Sl. 3] pokazuje nociceptivni prag kod životinja tretiranih ciklofosfamidom kojima je dat vehikulum, NMN ili ibuprofen u T0, T = 2 h ili T = 4 h nakon primene ciklofosfamida.
[Sl. 4] prikazuje nociceptivni skor kod životinja tretiranih ciklofosfamidom kojima je dat vehikulum, NMN ili ibuprofen u T0, T = 2 h ili T = 4 h nakon primene ciklofosfamida.
[Sl. 5A] je grafikon koji prikazuje bazalni nociceptivni prag za svaku eksperimentalnu grupu.
[Sl. 5B] je grafikon koji prikazuje bazalne nociceptivne skorove za sve eksperimentalne grupe.
[Sl. 6A] je grafikon koji prikazuje prag nocicepcije za efekte NMN, jedinjenja A i jedinjenja B na alodiniju izazvanu dejstvom CYP nakon 2 h.
[Sl. 6B] je grafikon koji prikazuje prag nocicepcije za efekte NMN, jedinjenja A i jedinjenja B na alodiniju izazvanu dejstvom CYP nakon 4 sata.
[Sl. 7A] je grafikon koji prikazuje efekte NMN na visceralni bol izazvan dejstvom CYP nakon 2 h (nociceptivni skorovi).
[Sl. 7B] je grafikon koji prikazuje efekte NMN na visceralni bol izazvan dejstvom CYP nakon 4 h (nociceptivni skorovi).
[Sl. 8A] je grafikon koji prikazuje efekte jedinjenja A na visceralni bol izazvan dejstvom CYP nakon 2 h (nociceptivni skorovi).
[Sl. 8B] je grafikon koji prikazuje efekte jedinjenja A na visceralni bol izazvan dejstvom CYP nakon 4 h (nociceptivni skorovi).
[Sl. 9A] je grafikon koji prikazuje efekte jedinjenja B na visceralni bol izazvan dejstvom CYP nakon 2 h (nociceptivni skorovi)
[Sl. 9B] je grafikon koji prikazuje efekte jedinjenja B na visceralni bol izazvan dejstvom CYP nakon 2 h (nociceptivni skorovi).
PRIMERI
[0230] U ostatku ovog opisa, primeri su dati kao ilustracija ovog pronalaska i ni na koji način nisu namenjeni da ograniče njegov obim.
Primer 1
[0231] Efikasnost upotrebe NMN prema pronalasku je procenjena kod pacova u modelu nociceptivnog bola. Tačnije, korišćeni model je model visceralnog bola. Primena ciklofosfamida (CYP) omogućava simulaciju cistitisa kod pacova.
[0232] Pozitivna kontrola je ibuprofen, nesteroidni antiinflamatorni agens koji se često propisuje za ublažavanje nociceptivnog bola. Negativna kontrola je vehikulum za NMN i ibuprofen, odnosno destilovana voda.
[0233] Za ovu studiju, 7-nedeljne ženke pacova Sprague-Dawley podeljene su u tri grupe, od kojih je svaka grupa imala 6 pacova:
− kontrolna grupa koja prima 5 ml destilovane vode (vehikulum);
− grupa tretirana sa NMN u dozi od 500 mg/kg; i
− grupa tretirana ibuprofenom u dozi od 300 mg/kg.
[0234] NMN se nalazi u obliku cviterjona.
[0235] Posle 24 h adaptacije, test za merenje praga tolerancije na bol svake životinje je pre početka studije sproveden pomoću von Frey filamenata. Ovo merenje pre bilo kakvog izlaganja bolnom stimulusu omogućava dobijanje osnovnog praga tolerancije na bol kod životinja i služi kao negativna kontrola.
[0236] Filamenti Von Frey su uređaj za merenje osetljivosti kože na dodir. Upotreba filamenata von Frey omogućava testiranje alodinije i hiperalgezije kod glodara. Ukratko, svaki filament odgovara određenoj sili. Filamenti se primenjuju na kožu životinje redosledom rastuće sile. Glodari imaju refleks povlačenja kada dođe do neočekivanog kontakta. Povlačenje kao odgovor na primenjenu silu ukazuje na prag tolerancije na bol kod životinje. Filamenti von Frey se obično koriste za merenje bola kod glodara (Deuis JR, Dvorakova LS and Vetter I (2017) Methods Used to Evaluate Pain Behaviors in Rodents. Front. Mol. Neurosci. 10:284.).
[0237] U ovoj studiji je korišćeno osam filamenata rastuće jačine od 1g, 2g, 4g, 6g, 8g, 10g, 15g i 26g koji su primenjeni po tri puta na stomak životinje, u blizini bešike. Odgovor životinje je procenjen na sledeći način:
− skor 0: nema odgovora
− skor 1: kontrakcija abdomena
− skor 2: trupkanje ili promena položaja
− skor 3: trzanje ili zakrivljenost abdomena ili lizanje oblasti stimulisane von Frey filamentom.
[0238] Za svakog pacova, rezultati su izraženi na sledeći način:
− nociceptivni prag: prva jačina pri kojoj se primećuje odgovor životinje (skor odgovora veći od, ili jednak 1). Ovo ukazuje na najniži prag tolerancije na bol za merenje alodinije;
− nociceptivni skor: procenat maksimalnog odgovora za svaki filament. Ovo ukazuje na ukupnu reakciju na bol.
[0239] Životinje u svakoj grupi su primale ili vehikulum, NMN u dozi od 500 mg/kg, ili ibuprofen u dozi od 300 mg/kg oralno. Posle primene jedinjenja koja se ispituju (vehikulum, NMN ili ibuprofen), svakom pacovu je intraperitonealno ubrizgan ciklofosfamid. Ciklofosfamid izaziva jaku upalu bešike i simulira bol izazvan urinarnom infekcijom kao što je cistitis.
[0240] Test sa filamentima von Frey se ponavlja na 2 h, a zatim na 4 h nakon injekcije ciklofosfamida da bi se izmerio odgovor životinja na bol.
[0241] Rezultati su analizirani jednosmernim ANOVA testom dopunjenim Dunnettovim testom ili dvosmernom ANOVA analizom. Što se tiče statističke značajnosti, * znači da je p<0.05, ** znači da je p<0.01 i *** znači da je p<0.001, u poređenju sa grupom koja je tretirana vehikulumom.
[0242] Kao što se može videti na slici 1A, primena ciklofosfamida izaziva odgovor kod pacova nakon primene prvog filamenta od 1 g, dok odgovor životinja pre izlaganja pokazuje da životinje ne pokazuju nikakav odgovor na bol sve do 10 g pre primene ciklofosfamida: injekcija ciklofosfamida stoga snižava prag alodinije. Ovaj rezultat je potvrđen na slici 1B koja pokazuje da primena ciklofosfamida smanjuje prag tolerancije na bol sa 10 g na 3 g. Drugim rečima, prag alodinije je značajno smanjen injekcijom ciklofosfamida kod pacova. Životinje tretirane ciklofosfamidom su stoga osetljivije na bol.
[0243] Slike 2A i 2B pokazuju da se smanjenje praga alodinije nastavlja, pri čemu životinje pokazuju još manju toleranciju na bol 4 h nakon injekcije ciklofosfamida u poređenju sa 2 h nakon injekcije.
[0244] Slika 1A takođe pokazuje da pri jednakoj sili životinje osećaju više bola: injekcija ciklofosfamida stoga izaziva hiperalgeziju. Slika 2B pokazuje da se ovaj efekat nastavlja tokom vremena, pri čemu su skorovi bola izmereni posle 4 h kod tretiranih pacova viši nego kod merenja 2 h nakon injekcije.
[0245] Injekcija ciklofosfamida stoga izaziva s jedne strane smanjenje alodinije i povećanje hiperalgezije kod tretiranih životinja, pri čemu su efekti vremenom sve naglašeniji.
[0246] Slike 3 i 4 pokazuju efekte primene NMN i ibuprofena na pragove i skorove bola kod pacova tretiranih ciklofosfamidom.
[0247] Kao što je prikazano na slikama 3A, 3B i 3C, primena NMN omogućava značajno povećanje praga odgovora na nociceptivni bol, u T0, T = 2 h nakon injekcije i T = 4 h nakon injekcije. Očekivano, ibuprofen takođe omogućava značajno povećanje praga tolerancije na bol kod pacova tretiranih ciklofosfamidom u T0, T = 2 h nakon injekcije i T = 4 h nakon injekcije. Ovi rezultati pokazuju da primena NMN omogućava smanjenje alodinije.
[0248] Kao što je prikazano na slici 4A, NMN, ibuprofen i vehikulum pokazuju slične krive nociceptivnih skorova u T0, u trenutku ubrizgavanja ciklofosfamida. Ovo pokazuje da životinje ne razvijaju bol kao odgovor na primenu NMN ili ibuprofena. S druge strane, slike 4B i 4C pokazuju da primena NMN omogućava smanjenje nociceptivnog skora 2 h i 4 h nakon primene ciklofosfamida, kao i ibuprofena.
[0249] Primena NMN i kompozicije koja ga sadrži stoga omogućava značajno smanjenje alodinije i hiperalgezije, i to na način sličan ibuprofenu.
Primer 2
Sinteza jedinjenja pronalaska
Materijal i metode
[0250] Svi reagensi su nabavljeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni bez ikakvog prečišćavanja. Tankoslojna hromatografija je izvedena na TLC plastičnim pločama silika gela 60F254 (debljina sloja 0,2 mm) kompanije Merck. Prečišćavanje hromatografijom na koloni je izvedeno na silika gelu 60 (70-230 meša ASTM, Merck). Tačke topljenja su određene ili na digitalnom uređaju (Electrothermal IA 8103) i nisu korigovane, ili na aparatu Kofler tipa WME (Wagner & Munz). Spektri NMR, IR,<1>H,<19>F i<13>C su potvrdili strukture svih jedinjenja. IR spektri su snimljeni na spektrometru FT-IR Perkin Elmer Spectrum 100, a NMR spektri su snimljeni, korišćenjem CDCl3, CD3CN, D2O ili DMSO-d6kao rastvarača, na spektrometru BRUKER AC 300 ili 400 na 300 ili 400 MHz za spektre<1>H, 75 ili 100 MHz za<13>C i 282 ili 377 MHz za<19>F. Hemijski pomaci (δ) su izraženi u milionitim delovima u odnosu na signal, indirektno (i) sa CHCl3(δ 7.27) za<1>H i (ii) sa CDCl3(δ 77.2) za<13>C i direktno (iii) sa CFCl3(interni standard) (δ 0) za<19>F. Hemijski pomaci su dati u ppm, a multipliciteti pikova su označeni na sledeći način: s, singlet; br s, široki singlet; d, dublet; dd, dublet dubleta; t, triplet; q, kvadriplet; quint, kvintuplet; m, multiplet. Maseni spektri visoke rezolucije (HRMS) su dobijeni od „Service central d'analyse de Solaize“ (Nacionalni centar za naučna istraživanja) i snimljeni su na spektrometru Waters korišćenjem elektrosprej jonizacije-TOF (ESI-TOF).
Protokol
Korak 1: Sinteza jedinjenja formule X-1
[0251] Jedinjenje formule XIV (1,0 ekviv.) je rastvoreno u dihlorometanu. Nikotinamid formule XV (1,50 ekviv.) i TMSOTf (1,55 ekviv.) su dodati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa i mešana do završetka reakcije. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je koncentrovan do suva da bi se dobio sirovi NR tetraacetat formule X-1.
Korak 2: Sinteza jedinjenja formule X
[0252] Sirovi NR tetraacetat formule X-1 je rastvoren u metanolu i ohlađen na -10 °C. Dodato je 4,6 M amonijaka u metanolu (3,0 ekvivalenta) na -10 °C i smeša je mešana na ovoj temperaturi do završetka reakcije. Dodavan je Dowex HCR (H<+>) do dostizanja pH vrednosti od 6-7. Reakciona smeša je zagrevana do 0 °C i filtrirana. Smola je isprana smešom metanola i acetonitrila. Filtrat je koncentrovan dok nije osušen. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu i koncentrovan do suva. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu da bi se dobio rastvor sirovog NR triflata formule X.
Korak 3: Sinteza jedinjenja formule XI
[0253] Rastvor sirovog NR triflata u acetonitrilu je razblažen trimetil fosfatom (10,0 ekvivalenata). Acetonitril je destilovan pod vakuumom i smeša je ohlađena na -10 °C. Fosfor oksihlorid (4,0 ekviv.) je dodat na -10 °C i smeša je mešana na -10 °C dok se reakcija ne završi.
Korak 4 i korak 5: Sinteza jedinjenja formule I-A (za koje se ne traži zaštita)
[0254] Smeša se hidrolizuje dodavanjem 50/50 smeše acetonitrila i vode, nakon čega sledi dodavanje metil terc-butil etra. Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je rastvorena u vodi. Vodeni rastvor je neutralisan dodavanjem natrijum bikarbonata i ekstrahovan dihlorometanom. Vodeni sloj je koncentrovan do suva da bi se dobila sirova smeša NMN i di-NMN formule I-A.
Izolovanje di-NMN formule I-A:
[0255] NMN i di-NMN formule I-A su razdvojeni prečišćavanjem na Dowex 50wx8 eluiranjem vodom. Frakcije koje sadrže di-NMN su koncentrovane do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (gradijent izopropanol/voda). Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane. Ostatak je liofilizovan da bi se dobio di-NMN u obliku čvrste supstance bež boje.
Biološki podaci
[0256] Cilj ove studije je da se procene efekti oralne primene nikotinamid mononukleotida (NMN), alfa-NMN (jedinjenje A) i jedinjenja I-A (jedinjenje B, za koje se ne traži zaštita) u dozi od 500 mg/kg na odgovor visceralnog bola u modelu akutnog cistitisa indukovanog ciklofosfamidom (CYP) kod ženki pacova Sprague-Dawley.
Materijal i metode
[0257]
Životinje: Ženke pacova Sprague-Dawley, starosti 7 nedelja
Farmakološki tretman:
− NMN: 500 mg/kg
− alfa -NMN: 500 mg/kg
− jedinjenje I-A: 500 mg/kg
− Vehikulum: destilovana voda
− Način primene: oralno (p.o.), 5 ml/kg
− Učestalost primene: jednom na D0, 15 min pre intraperitonealne (i.p.) injekcije CYP.
Akutni cistitis izazvan pomoću CYP: CYP je ubrizgan i.p. u dozi od 150 mg/kg u konačnoj zapremini od 5 ml/kg fiziološkog rastvora.
Mehanička stimulacija korišćenjem von Frey filamenata
[0258] Pacovi su stavljeni u pojedinačne kutije od pleksiglasa sa podom od žičane mreže i ostavljeni da se prilagode na ambijent najmanje 30 minuta pre nego što je započeto bilo kakvo testiranje. Korišćeno je osam von Frey filamenta rastućih jačina od 1, 2, 4, 6, 8, 10, 15 i 26 g. Svaki kalibrisani filament je primenjen 3 puta u zoni donjeg dela abdomena, blizu bešike.
Evaluacija nociceptivnog ponašanja kod svake primene
[0259]
− Skor 0 = bez odgovora
− Skor 1: kontrakcija abdomena
− Skor 2: trupkanje ili promena položaja tela
− Skor 3 = pištanje ili zakrivljenost abdomena ili lizanje mesta stimulisanog von Frey filamentima
[0260] Za svakog pacova, rezultati su izraženi na sledeći način:
− Nociceptivni prag: prva von Freyova sila za koju se stimulus percipira kao bolan (dobijen je skor ≥ 1) => sniženi prag = alodinija
− Nociceptivni skor: % maksimalnog odgovora (ukupno = 9 za 3 kombinovane primene) za svaki filament => Ukupan odgovor na bol
[0261] Eksperimentalne grupe (6 pacova po grupi):
− Grupa 1: Vehikulum (5 ml/kg) CYP
− Grupa 2: NMN (500 mg/kg) CYP
− Grupa 3: Jedinjenje A (500 mg/kg) CYP
− Grupa 4: Jedinjenje B (500 mg/kg) CYP
Rezultati
[0262] Bazalni nociceptivni parametri (pre injekcije CYP) za sve eksperimentalne grupe: Rezultati pokazuju (Slike 5A i 5B) da su bazalni nociceptivni odgovori bili slični između svih eksperimentalnih grupa (pre injekcije CYP).
[0263] Visceralni bol izazvan pomoću CYP 2 h i 4 h nakon injekcije (u poređenju sa bazalnom vrednošću u grupi sa vehikulumom): Rezultati pokazuju da je u poređenju sa bazalnim odgovorom, CYP (150 mg/kg, i.p.) izazvao značajno smanjenje nociceptivnog praga (Slika 2A) i značajno povećanje nociceptivnih skorova (Slika 2B) u obe vremenske tačke.
[0264] Efekat NMN, jedinjenja A i jedinjenja B na alodiniju izazvanu pomoću CYP (nociceptivni prag): Rezultati pokazuju da, u poređenju sa vehikulumom:
− NMN (500 mg/kg, p.o) je izazvao blago povećanje nociceptivnog praga na 2 h (Slika 6A) i 4 h (Slika 6B) sa efektom malo iznad margine statističke značajnosti na 4 h (p = 0,063), − jedinjenje A (500 mg/kg, p.o) je izazvalo povećanje nociceptivnog praga na 2 (Slika 6A) i 4 h (značajno na 4 h) (Slika 6B),
− jedinjenje B (500 mg/kg, p.o) je izazvalo značajno povećanje nociceptivnog praga samo na 4 h (Slika 6B) i bilo je bez efekta na 2 h (Slika 6A).
[0265] Efekti NMN, jedinjenja A i jedinjenja B na visceralni bol izazvan pomoću CYP (nociceptivni skorovi): Rezultati pokazuju (Slike 7, 8 i 9) da u poređenju sa vehikulumom:
− NMN (500 mg/kg, p.o) je doveo do značajnog smanjenja nociceptivnih skorova na 2 (Slika 7A) i 4 h (Slika 7B),
− jedinjenje A (500mg/kg, p.o) je izazvalo smanjenje nociceptivnih skorova na 2 (Slika 8A) i 4 h (Slika 8B) koje je dostiglo statistički nivo tek na 4 h,
− jedinjenje B (500 mg/kg, p.o) je izazvalo značajno smanjenje nociceptivnih skorova na 4 h (Slika 9B) (nije primećen efekat na 2 h (Slika 9A)).
Rezime rezultata
[0266] Bazalni nociceptivni odgovori bili su slični u svim eksperimentalnim grupama (pre injekcije CYP).
[0267] U poređenju sa bazalnim odgovorom, efekte CYP (150 mg/kg, i.p.) na 2 i 4 sata karakteriše:
− značajno smanjenje nociceptivnog praga na 2 i 4 h,
− značajno povećanje nociceptivnih skorova na 2 i 4 h.
[0268] U poređenju sa vehikulumom, kod pacova kojima je ubrizgan CYP, efekti NMN (500 mg/kg, p.o.) su doveli do:
− blagog povećanja nociceptivnog praga na 2 i 4 h sa efektom malo iznad margine statističke značajnosti na 4 h (p = 0.063)
− značajnog smanjenja nociceptivnih skorova na 2 i 4 h.
[0269] U poređenju sa vehikulumom, kod pacova kojima je ubrizgan CYP, efekti jedinjenja A (500 mg/kg, p.o.) su bili okarakterisani:
− povećanjem nociceptivnog praga na 2 i 4 h sa efektom koji je dostigao nivo značajnosti tek na 4 h,
− smanjenjem nociceptivnih skorova na 2 i 4 h koje je dostiglo statistički nivo tek na 4 h.
[0270] U odnosu na vehikulum, kod pacova kojima je ubrizgan CYP, efekti jedinjenja B (500 mg/kg, p.o.) su rezultirali:
− značajnim povećanjem nociceptivnog praga na 4 h (nije primećen efekat na 2 h), − značajnim smanjenjem nociceptivnih skorova na 4 h (nije primećen efekat na 2 h).
Zaključak
[0271] Jedna intraperitonealna injekcija CYP (150 mg/kg) izazvala je visceralni bol 2 i 4 sata nakon injekcije sa izraženijim efektom na 4 h.
[0272] Jedan oralni tretman sa NMN (500 mg/kg) je ublažio visceralni bol izazvan pomoću CYP u obe vremenske tačke, sa višim nivoom značajnosti dobijenim na 4 h.
[0273] Primena alfa-NMN (jedinjenje A) smanjila je visceralni bol izazvan pomoću CYP na 2 i 4 h, ali su njegovi efekti dostigli značajnost tek na 4 h.
[0274] Kod pacova kojima je ubrizgan CYP, oralni tretman jedinjenjem I-A (jedinjenje B) nije imao povoljan efekat na 2 h, ali je pokazao značajnu antinociceptivnu aktivnost u kasnijoj vremenskoj tački (tj. 4 h).
[0275] Pronalazači su stoga pokazali da je upotreba NMN i njegovih farmaceutski prihvatljivih derivata, kao što su alfa NMN i jedinjenje I-A, kao i kompozicija koje ih sadrže u skladu sa pronalaskom, omogućila smanjenje nociceptivnog bola, a posebno visceralnog bola izazvanog cistitisom.
[0276] Upotreba NMN i njegovih farmaceutski prihvatljivih derivata, kao što su alfa NMN i jedinjenje I-A, kao i kompozicija koje ih sadrže u skladu sa pronalaskom, stoga omogućava lečenje i prevenciju bola, posebno nociceptivnog bola.

Claims (9)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Nikotinamid mononukleotid (NMN), njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je derivat NMN odabran između dihidronikotinamid mononukleotida (označenog kao NMN-H), jedinjenja formule (I) ili (II) ili njegovog stereoizomera, njegove soli, njegovog hidrata, njegovog solvata ili njegovog kristala, pri čemu je navedeno jedinjenje formule (I) odabrano između:
    ili je navedeno jedinjenje formule (II) odabrano između:
    i njihovih kombinacija, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bola, pri čemu je bol visceralni nociceptivni bol i nije neuropatski bol.
  2. 2. Nikotinamid mononukleotid, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1 za smanjenje alodinije.
  3. 3. Nikotinamid mononukleotid, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva za smanjenje hiperalgezije.
  4. 4. Nikotinamid mononukleotid, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu bol predstavlja bol izazvan urinarnom infekcijom.
  5. 5. Nikotinamid mononukleotid, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom.
  6. 6. Nikotinamid mononukleotid, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 5, pri čemu je najmanje jedan terapeutski agens odabran između antibiotika, antifungalnih agenasa, antivirusnih agenasa i njihovih kombinacija.
  7. 7. Nikotinamid mononukleotid, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 5 ili 6, pri čemu je najmanje jedan terapeutski agens analgetik.
  8. 8. Kompozicija koja sadrži nikotinamid mononukleotid, njegov farmaceutski prihvatljiv derivat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 7.
  9. 9. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 8, koja dalje sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens.
RS20240277A 2019-09-09 2020-09-08 Upotreba nmn za prevenciju i/ili lečenje bola i odgovarajuće kompozicije RS65256B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1909896A FR3100449B1 (fr) 2019-09-09 2019-09-09 Utilisation de NMN pour la prévention et/ou le traitement de la douleur et compositions correspondantes
EP19218817 2019-12-20
PCT/EP2020/075085 WO2021048129A1 (fr) 2019-09-09 2020-09-08 Utilisation de nmn pour la prévention et/ou le traitement de la douleur et compositions correspondantes
EP20765054.0A EP4028021B1 (fr) 2019-09-09 2020-09-08 Utilisation de nmn pour la prévention et/ou le traitement de la douleur et compositions correspondantes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65256B1 true RS65256B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=72322477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240277A RS65256B1 (sr) 2019-09-09 2020-09-08 Upotreba nmn za prevenciju i/ili lečenje bola i odgovarajuće kompozicije

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20220323477A1 (sr)
EP (1) EP4028021B1 (sr)
JP (1) JP7780201B2 (sr)
CN (1) CN114423439B (sr)
AU (1) AU2020344820A1 (sr)
CA (1) CA3153239A1 (sr)
ES (1) ES2974641T3 (sr)
RS (1) RS65256B1 (sr)
WO (1) WO2021048129A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3108031B1 (fr) * 2020-03-12 2024-02-16 Nuvamid Sa Utilisation de NMN pour la prévention et/ou le traitement d’une douleur dorsale et compositions correspondantes
FR3108502B1 (fr) * 2020-03-27 2022-09-23 Nuvamid Sa Dérivés de nicotinamide mononucléotides dans le traitement et la prévention des infections bactériennes
ES2974212T3 (es) * 2020-12-18 2024-06-26 Nuvamid Sa Derivados de mononucleótidos de nicotinamida en el tratamiento y la prevención de la enfermedad de células falciformes
EP4070799A1 (en) * 2021-04-08 2022-10-12 Nuvamid SA Compositions for the improvement of sport performance
CN116042473B (zh) * 2022-12-29 2025-01-21 北京华熙荣熙生物技术研究有限公司 一株抗烟酰胺单核苷酸胁迫的大肠杆菌及其应用
WO2024201281A1 (en) * 2023-03-28 2024-10-03 Wonderfeel Methods and compositions for treatment of pain

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2805719A1 (en) * 2005-03-30 2014-11-26 Glaxosmithkline LLC Nicotinamide riboside and analogues thereof
CA2984379C (en) 2015-04-28 2024-06-11 Newsouth Innovations Pty Limited Targeting nad+ to treat chemotherapy and radiotherapy induced cognitive impairment, neuropathies, and inactivity
JP6949002B6 (ja) 2015-08-05 2021-11-17 メトロ インターナショナル バイオテック，エルエルシー ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体及びそれらの使用
US10722529B2 (en) 2015-12-03 2020-07-28 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Modulation of NAD+ metabolic pathways for treatment of disease
GB2553001A (en) * 2016-08-19 2018-02-21 The Queen's Univ Of Belfast Lactone intermediates of nicotinamide riboside and nicotinate riboside
CN107233352A (zh) * 2017-06-20 2017-10-10 同济大学 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸在制备治疗炎性痛药物中的应用
WO2019104065A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-31 Turrinii Pharmaceutical, Llc Anti-aging methods and compositions
CN109125338A (zh) 2018-08-30 2019-01-04 泓博元生命科技（深圳）有限公司 一种促进神经系统修复的组合物及其制备方法与应用
WO2020081923A1 (en) * 2018-10-19 2020-04-23 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1 in combination with nad+ or a nad+ precursor
US10618927B1 (en) * 2019-03-22 2020-04-14 Metro International Biotech, Llc Compositions and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide
FR3106056B1 (fr) * 2020-01-13 2021-12-17 Nuvamid Utilisation de NMN pour la prévention et/ou le traitement d’une douleur articulaire induite par l’activité physique et compositions correspondantes

Also Published As

Publication number Publication date
US20220323477A1 (en) 2022-10-13
CA3153239A1 (en) 2021-03-18
EP4028021A1 (fr) 2022-07-20
JP2022547937A (ja) 2022-11-16
CN114423439A (zh) 2022-04-29
AU2020344820A1 (en) 2022-03-24
JP7780201B2 (ja) 2025-12-04
ES2974641T3 (es) 2024-06-28
CN114423439B (zh) 2024-12-31
WO2021048129A1 (fr) 2021-03-18
US20260091051A1 (en) 2026-04-02
EP4028021B1 (fr) 2024-01-24
EP4028021C0 (fr) 2024-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65256B1 (sr) Upotreba nmn za prevenciju i/ili lečenje bola i odgovarajuće kompozicije
US11104675B2 (en) PTPN11 inhibitors
TW201836606A (zh) 一種ｍｏｒ激動劑與ｋｏｒ激動劑聯合在製備緩解和／或治療疼痛的藥物中的用途
CN111065390A (zh) Kor激动剂与mor激动剂联合在制备治疗疼痛的药物中的用途
ES2974212T3 (es) Derivados de mononucleótidos de nicotinamida en el tratamiento y la prevención de la enfermedad de células falciformes
CN117643587A (zh) 用于治疗癌症的杂二环羧酸
US20240122957A1 (en) Use of nicotinamide mononucleotide (nmn) for the prevention and/or treatment of rheumatoid arthritis, and corresponding compositions
US20230172959A1 (en) Use of nmn for the prevention and/or treatment of a back pain and corresponding compositions
ES2365905T3 (es) Compuestos de tiofeno condensados y uso de los mismos en el tratamiento del dolor crónico.
CA3171744A1 (en) Nicotinamide mononucleotide derivatives for the treatment of bacterial infections
US20230002368A1 (en) Use of compounds for the prevention and/or treatment of ankylosing spondylitis, and corresponding compositions
WO2019170750A1 (en) Methods and compositions of isoindoline-1,3-dione and isoindole prodrugs useful for treating cancer, ulcerative colitis and related inflammatory diseases
WO2025011733A1 (en) Nicotinamide mononucleotide and derivatives thereof and use thereof in the treatment and prevention of polycythemia
CA3227520A1 (en) Nicotinamide mononucleotide derivatives for use in the treatment of sapho syndrome