ES2974641T3 - Uso del NMN para la prevención y/o el tratamiento del dolor y composiciones correspondientes - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a mononucleótido de nicotinamida, uno de sus precursores farmacéuticamente aceptables, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la prevención y/o tratamiento del dolor, en particular dolor nociceptivo, así como a composiciones. que comprenden el mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Uso del NMN para la prevención y/o el tratamiento del dolor y composiciones correspondientes

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención trata sobre el uso del mononucleótido de nicotinamida (NMN), de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento y/o la prevención del dolor, a saber, el dolor nociceptivo visceral. La presente invención también trata sobre composiciones que comprenden NMN, a uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o la prevención del dolor nociceptivo visceral.

ANTECEDENTES TÉCNICOS

El dolor puede ser tanto un síntoma como una enfermedad. El comité de la IASP (que significa «Asociación Internacional para el Estudio del Dolor» en inglés) define el dolor como«una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con una lesión tisular real o potencial, o que se describe en términos de dicha lesión»(véase la definición en el siguiente enlace actualizado el 14 de diciembre de 2017: https://www.iasppain.org/Education/Content.aspx?ItemNumber=1698&navItemNumber=576#Pain). El dolor es información tratada por el sistema nervioso.

El sistema nervioso de los mamíferos como los humanos comprende dos partes principales:

- el sistema nervioso central que consiste en el cerebro, el tronco encefálico, el cerebelo y la médula espinal. La función del sistema nervioso central es recibir, registrar e interpretar las señales que provienen del sistema nervioso periférico; y

- el sistema nervioso periférico está formado por los nervios craneales y espinales, vinculados al sistema nervioso central, y sus terminaciones. La función del sistema nervioso periférico es (i) transmitir la información recibida por los receptores periféricos de sensibilidad y dolor al sistema nervioso central y (ii) transmitir las órdenes emitidas por el sistema nervioso central a los músculos especialmente.

El dolor es un fenómeno complejo y, debido a esto, existen diferentes formas de categorizarlo. Especialmente, hay tres categorías principales de dolor: dolor nociceptivo, dolor neuropático y dolor centralizado.

El dolor nociceptivo o periférico es causado por la activación de los nociceptores. Los nociceptores son receptores situados en el extremo de las fibras nerviosas. En el caso del dolor nociceptivo, el sistema nervioso no se ve afectado. Diferentes estímulos pueden originar dolor nociceptivo, tales como un estímulo mecánico, un estímulo térmico, un estímulo químico, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad infecciosa. Se puede citar a modo de ejemplo de dolor nociceptivo el dolor debido a una quemadura en la piel.

El dolor neuropático es causado por daños en la zona de los nervios del sistema nervioso periférico. Se puede citar a modo de ejemplo el dolor neuropático diabético.

El dolor centralizado es debido a una alteración en el tratamiento del dolor por el sistema nervioso central. Se pueden citar a modo de ejemplo la fibromialgia o el dolor del miembro fantasma.

Por el contrario, la migraña constituye una categoría de dolor distinta de estas tres categorías y, por el momento, constituye una categoría separada.

También conviene precisar que estas categorías de dolor no se excluyen mutuamente y que un paciente puede experimentar diferentes tipos de dolor simultáneamente. De hecho, en caso de una herida grave, un cáncer o una enfermedad infecciosa, la lesión puede extenderse tanto a los tejidos como a los nervios presentes en el órgano.

El dolor nociceptivo generalmente responde fácilmente a los tratamientos analgésicos convencionales. La Organización Mundial de la Salud clasifica los analgésicos en tres categorías según su potencia de acción. Se califica de analgésico una sustancia que permite disminuir el dolor.

Los analgésicos de nivel I están destinados al dolor leve a moderado y comprenden aspirina, paracetamol y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, alminoprofeno, aceclofenaco, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido tiaprofenico, celecoxib, dexketoprofeno, diclofenaco, etodolaco, etoricoxib, etoricoxib, fenoprofeno, flurbiprofeno, indometacina, meloxicam, nabumetona, piroxicam, sulindaco y tenoxicam. Los AINE se denominan así para distinguirlos de los antiinflamatorios esteroideos o corticoides, derivados del cortisol, una de las hormonas que se liberan durante la reacción de estrés. Se pueden citar a modo de ejemplo de corticoides betametasona, ciprofloxacina, cortivazol, dexametasona, fludrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisolona y triamcinolona.

Los analgésicos de nivel II están destinados al dolor moderado o intenso o al dolor que no se alivia lo suficiente con los analgésicos de nivel I ey comprenden codeína, dihidrocodeína y tramadol, solos o en combinación con aspirina o paracetamol.

Los analgésicos de nivel III están destinados al dolor intenso que es resistente a otros analgésicos y comprenden morfina y otros derivados del opio, tales como buprenorfina, fentanilo, hidromorfona, nalbufina, oxicodona y petidina.

Sin embargo, ninguno de estos tratamientos está libre de efectos secundarios. Por ejemplo, el uso de AINE puede causar diferentes efectos secundarios tales como hemorragias, asma, trastornos renales y, con mayor frecuencia, trastornos gástricos y úlceras. El paracetamol puede generar toxicidad hepática. La aspirina diluye la sangre y ataca el estómago. Los corticoides generan aumento de peso, debilitamiento de las defensas inmunológicas, fragilización de los huesos y corticodependencia, lo que conlleva a una reducción de su eficacia. Entre los efectos secundarios más frecuentes, la codeína, la dihidrocodeína y el tramadol inducen náuseas, vómitos, estreñimiento, somnolencia y dependencia. En cuanto a la morfina y los derivados del opio, inducen importantes efectos secundarios y, especialmente, un alto riesgo de dependencia física y psicológica. Por otra parte, una sobredosis de morfina bloquea los músculos respiratorios y puede ser mortal.

Por último, ciertos pacientes pueden desarrollar alergias a los analgésicos convencionales.

Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevas composiciones para el tratamiento y/o la prevención del dolor que reduzcan las desventajas de los analgésicos de la técnica anterior.

El documento WO 2016/176437 describe el uso del mononucleótido de nicotinamida (NMN) en la prevención o el tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Estos objetivos se logran gracias al mononucleótido de nicotinamida (NMN) y las composiciones que lo comprenden para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor.

La presente invención tiene como objeto el mononucleótido de nicotinamida (NMN), uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se define en la reivindicación 1, para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor nociceptivo visceral que no es dolor neuropático.

Ventajosamente, el NMN se usa en una cantidad comprendida entre 0,01 mg/kg/día y 1000 mg/kg/día, preferiblemente entre 1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día, más preferiblemente entre 5 mg/kg/día y 50 mg/kg/día, incluso más preferiblemente entre 10 y 20 mg/kg/día.

En una realización, el derivado de NMN se puede seleccionar de entre el mononucleótido de alfa-nicotinamida (a-NMN), el mononucleótido de dihidronicotinamida (denominado NMN-H), el compuesto de fórmula (I):

[Comp. quím. 1]

o uno de sus estereoisómeros, una de sus sales, uno de sus hidratos, uno de sus solvatos o uno de sus cristales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

- X se selecciona entre O, CH<2>, S, Se, Se, CHF, CF<2>y C=CH<2>;

- R<1>se selecciona entre H, azido, ciano, alquilo (C<1>-C<8>), tioalquilo (C<1>-C<8>), heteroalquilo (C<1>-C<8>) y OR; en donde R se selecciona entre H y alquilo (C<1>-C<8>);

- R<2>, R<3>, R<4>y R<5>se seleccionan independientemente entre sí entre H, halógeno, azido, ciano, hidroxilo, alquilo (C<1>-C<12>), tioalquilo (C<1>-C<12>), heteroalquilo (C<1>-C<12>), halogenoalquilo (C<1>-C<12>) y OR; en donde R se selecciona entre H, alquilo (C<1>-C<12>), C(O)-(alquilo C<1>-C<12>), C(O)NH-alquilo (C<1>-C<12>), C(O)O-alquilo (C<1>-C<12>), C(O)arilo, C(O)-alquilarilo (C<1>-C<12>), C(O)NH-alquilarilo (C<1>-C<12>), C(O)O-alquilarilo (C<1>-C<12>) y C(O)C<h>R<aa>NH<2>; en donde R<aa>es una cadena lateral seleccionada entre un aminoácido proteogénico;

- R6 se selecciona entre H, azido, ciano, alquilo (Ci-Cs), tioalquilo (Ci-Cs), heteroalquilo (Ci-Cs) y OR; en donde R se selecciona entre H y alquilo (Ci-Cs);

- R<7>se selecciona entre H, P(O)RgRi<0>y P(S)RgRi<0>; en donde

- Rg y Ri<0>se seleccionan independientemente entre sí entre OH, ORii, NHRi3, NRi3Ri4, un alquilo (Ci-Cs), un alquenilo (C<2>-Cs), un alquinilo (C<2>-Cs), un cicloalquilo (C3-Ci0), un arilo (C5-Ci2), alquilarilo (Ci-Cs), arilalquilo (Ci-Cs), heteroalquilo (Ci-Cs), heterocicloalquilo (Ci-Cs), un heteroarilo y NHCHRaRa'C(O)Ri<2>; en donde:

- Rii se selecciona entre un grupo alquilo (Ci-C i<0>), cicloalquilo (C3-Ci0), arilo (C5-Cis), alquilarilo (Ci-Ci<0>), arilo (C<5>-C i<2>) sustituido, heteroalquilo (Ci-C i<0>), heterocicloalquilo (C<3>-Ci<0>), halogenoalquilo (Ci-Ci<0>, un heteroarilo, -(CH<2>)nC(O)-alquilo (Ci-Ci5), - (CH<2>)nOC(O)-alquilo (Ci-Ci5), -(CH<2>)nOC(O)O-alquilo (Ci-Ci5), -(CH<2>)nSC(O)-alquilo (Ci-Ci5), -(CH<2>)nC(O)O-alquilo (Ci-Ci5) y -(CH<2>)nC(O)O-alquilarilo (Ci-Ci5); en donde n es en un entero seleccionado de i a 3; P(O)(OH)OP(O)(OH)<2>; halógeno, nitro, ciano, alcoxi Ci-C6, halogenoalcoxi Ci-C6, -N(Riia)<2>, acil Ci-C6-amino, -CORiib, -OCORiib ; NHSO<2>-alquilo (Ci-C6), -SO<2>N(Riia)<2>SO<2>en donde cada uno de Riia se selecciona independientemente entre H y un alquilo (Ci-C6) y Riib se selecciona independientemente entre OH, alcoxi Ci-C6, NH<2>, NH-alquilo (Ci-C6) o N-alquilo (Ci-C<6>)<2>;

- Ri<2>se selecciona entre H, alquilo Ci-Ci<0>, alquenilo C<2>-Cs, alquinilo C<2>-Cs, halogenoalquilo Ci-Ci<0>, cicloalquilo C<3>-C i<0>, heterocicloalquilo C3-Ci0, arilo C5-Cis, alquilarilo Ci-C4 y heteroarilo C5-Ci2; en donde dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre un halógeno, trifluorometilo, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6 y ciano; y

- Ra y Ra' se seleccionan independientemente entre H, un alquilo (Ci-Ci<0>), alquenilo (C<2>-C i<0>), alquinilo (C<2>-Ci<0>), cicloalquilo (C3-Ci0), tioalquilo (Ci-C i<0>), hidroxialquilo (Ci-Ci<0>), alquilarilo (Ci-C i<0>) y arilo (C5-Ci2), heterocicloalquilo (C3-Ci0), un heteroarilo, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (i H-indol-3-il)metilo, (iH-imidazol-4-il)metilo y una cadena lateral seleccionada entre un aminoácido proteogénico o un aminoácido no proteogénico; en donde dichos grupos arilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre un hidroxilo, alquilo (Ci-C i<0>), alcoxi (Ci-C6), un halógeno, un nitro y un ciano; o

- Rg y Ri<0>forman junto con los átomos de fósforo a los que están unidos un ciclo de 6 miembros en donde -Rg-Ri<0>- representa -CH<2>-CH<2>-CHR-; en donde R se selecciona entre H, un grupo arilo (C<5>-C<6>) y heteroarilo (C<5>-C<6>), en donde dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un halógeno, trifluorometilo, un alquilo Ci-C6, un alcoxi (Ci-C6) y ciano; o

Rg y Ri<0>forman junto con los átomos de fosfóro a los que están unidos un ciclo de 6 miembros en donde -Rg-Ri<0>- representa -O-CH<2>-CH<2>-CHR-O-; en donde R se selecciona entre H, un grupo arilo (C<5>-C<6>) y heteroarilo (C<5>-C6), en donde dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un halógeno, trifluorometilo, un alquilo (Ci-C6), un alcoxi (Ci-C6) y ciano;

- Rs se selecciona entre H, OR, NHRi<3>, NRi<3>Ri<4>, NH-NHRi<3>, SH, CN, N<3>y halógeno; en donde Ri<3>y Ri<4>se seleccionan independientemente entre sí entre H, alquilo (Ci-Cs), alquilarilo (Ci-Cs) y -CRbRc-C(O)-ORd en donde R<b>y Rc son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo (Ci-C<6>), un alcoxi (Ci-C<6>), bencilo, indolilo o imidazolilo; donde el alquilo (Ci-C<6>) y el alcoxi (Ci-C<6>) pueden estar eventualmente sustituidos independientemente entre sí con uno o varios grupos halógeno, amino, amido, guanidilo, hidroxilo, tiol o carboxilo, y el grupo bencilo está eventualmente sustituido con uno o varios grupos halógeno o hidroxilo, o R<b>y Re forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo C<3>-C<6>eventualmente sustituido con uno o varios halógenos, amino, amido, guanidilo, hidroxilo, tiol y carboxilo, y R<d>es un hidrógeno, un alquilo (Ci-C6), un alquenilo (C<2>-C<6>), un alquinilo (C<2>-C<6>) o un cicloalquilo (C<3>-C<6>);

- Y se selecciona entre CH, CH<2>, C(CH3)2 y CCH<3>;

- “ ~ " representa un enlace sencillo o un enlace doble según Y; y

representa el anómero alfa o beta según la posición de R<1>

o uno de sus estereoisómeros, una de sus sales, uno de sus hidratos, uno de sus solvatos o uno de sus cristales

o

el compuesto de fórmula (II):

[Comp. quím. 2]

o uno de sus estereoisómeros, una de sus sales, uno de sus hidratos, uno de sus solvatos o uno de sus cristales, en donde

- X<'1>y X<'2>se seleccionan independientemente entre O, CH<2>, S, Se, CHF, CF<2>y C=CH<2>;

- R<'1>y R'13 se seleccionan independientemente entre H, azido, ciano, un alquilo C1-C8, un tioalquilo C1-C8, un heteroalquilo C1-C8 y OR y OR, en donde R se selecciona entre H y un alquilo C1-C8,

- R'<2>, R'<3>, R'<4>, R'<5>, R'<9>, R'<10>, R'<11>, R<'12>se seleccionan independientemente entre H, un halógeno, un azido, un ciano, un hidroxilo, un alquilo C<1>-C<12>, un tioalquilo C<1>-C<12>, un heteroalquilo C<1>-C<12>, un halogenoalquilo C<1>-C<12>y OR, en donde R puede seleccionarse entre H, un alquilo C<1>-C<12>, un C(O)-alquilo (C<1>-C<12>), un C(O)NH-alquilo (C<1>-C<12>), un C(O)O-alquilo (C<1>-C<12>), un C(O)-arilo, un C(O)-arilo (C<1>-C<12>), un C(O)NH-alquilarilo (C<1>-C<12>), un C(O)O-alquilarilo (C<1>-C<12>) o un grupo C(O)CHR<aa>NH<2>en donde R<aa>es una cadena lateral seleccionada entre un aminoácido proteogénico;

- R'6 y R'8 se seleccionan independientemente entre H, un azido, un ciano, un alquilo C<1>-C<8>y OR, en donde R se selecciona entre H y un alquilo C<1>-C<8>;

- R<'7>y R<'14>se seleccionan independientemente entre H, OR, NHR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N<3>y un halógeno, en donde R y R' se seleccionan independientemente entre H y un alquilarilo (C<1>-C<8>);

- Y<'1>e Y<'2>se seleccionan independientemente entre CH, CH<2>, C(CH<3)2>o CCH<3>;

- M' se selecciona entre H o un contraión adaptado;

- ’ ’ * representa un enlace sencillo o doble en función de Y'i e Y'<2>; y

_ ,<aaw>representa un anómero alfa o beta en función de la posición de R'1 y R'13;

y sus combinaciones.

Cabe señalar que solo los compuestos reivindicados de fórmula (I) o (II) forman parte de la presente invención. En una primera realización no reivindicada, el derivado farmacéuticamente aceptable es el compuesto de fórmula (I). En una variante de la primera realización, X representa un oxígeno.

En una variante de la primera realización, R<1>y R6 representan cada uno independientemente entre sí un hidrógeno. En una variante de la primera realización, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>representan cada uno independientemente entre sí un hidrógeno o un OH.

En una variante de la primera realización, Y representa un CH.

En una variante de la primera realización, Y representa un CH<2>.

En una variante de la primera realización, R<7>representa un hidrógeno.

En una variante de la primera realización, R<7>representa P(O)(OH))<2>.

En una variante de la primera realización,

X representa un oxígeno; y/o

R<1>y R6 representan cada uno independientemente un hidrógeno; y/o

R<2>, R<3>, R4 y Rs representan cada uno independientemente un hidrógeno o R<2>, R<3>, R<4>y R<5>representan independientemente OH; y/o

Y representa un CH o un CH<2>; y/o

R<7>representa P(O)R9R10, en donde R<9>y R<10>se seleccionan independientemente entre OH, OR<11>, NHR<13>, NR<13>R<14>, alquilo C<1>-C<8>, alquenilo C<2>-C<8>, alquinilo C<2>-C<8>, cicloalquilo C<3>-C<10>, arilo C<5>-C<12>, arilalquilo C<1>-C<8>, alquilarilo C<1>-C<8>, heteroalquilo C<1>-C<8>, heterocicloalquilo C<1>-C<8>, heteroarilo y NHCRaRa'C(0)R i 2.

En una variante particularmente preferida de la primera realización, el compuesto de la invención se selecciona entre los compuestos de fórmula I-A a I-H:

[Tabla 1]

En una segunda realización no reivindicada, el derivado farmacéuticamente aceptable es el compuesto de fórmula (II). En una variante de la segunda realización, X'1 y X'2 representan cada uno independientemente un oxígeno. En una variante de la segunda realización, R'7 y R'14 representan cada uno independientemente un NH<2>.

En una variante de la segunda realización, R'1 y/o R'13 representan cada uno independientemente un hidrógeno.

En una variante de la segunda realización, R'6 y/o R'8 representan cada uno independientemente un hidrógeno.

En una variante de la segunda realización, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 y R'12 representan cada uno independientemente un hidrógeno.

En una variante de la segunda realización, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 y R'12 representan cada uno independientemente un OH.

En una variante de la segunda realización, Y'1 e Y'2 representan cada uno independientemente un CH. En una variante de la segunda realización, Y'1 e Y'2 representan cada uno independientemente un CH2. El compuesto según la invención se selecciona entre los compuestos de fórmula II-A a II-F:

[Tabla 2]

En una variante preferida de la invención, el derivado farmacéuticamente aceptable es el alfa-NMN de fórmula:

[Comp. quím.3] I-K

En una cuarta realización preferida, el derivado farmacéuticamente aceptable es el NMN-H:

[Comp. quím. 4]

Ventajosamente, el precursor farmacéuticamente aceptable no reivindicado es ribósido de nicotinamida (denominado NR):

[Comp. quím. 5]

o ribósido de dihidronicotinamida (denominado -NR-H) de fórmula:

[Comp. quím. 6]

Ventajosamente, el mononucleótido de nicotinamida (NMN), uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede administrar por vía oral, ocular, sublingual, parenteral, transcutánea, transcutánea, vaginal, peridural, peridural, intravesical, rectal o por inhalación.

Preferiblemente, el NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra por vía oral o parenteral.

El NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usa en el tratamiento y/o la prevención del dolor nociceptivo visceral en mamíferos, preferiblemente en humanos. El dolor no es dolor neuropático.

Ventajosamente, el NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usa para reducir la alodinia.

Ventajosamente, el NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usa para reducir la hiperalgesia.

El dolor es un dolor visceral.

Ventajosamente, el dolor es dolor en el sistema urogenital.

Ventajosamente, el dolor es el dolor causado por una infección urinaria.

Ventajosamente, el NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usa en combinación con al menos otro agente terapéutico.

Ventajosamente, el al menos un agente terapéutico suplementario se selecciona entre antibióticos, antifúngicos, antivirales y sus combinaciones.

Ventajosamente, el al menos un agente terapéutico es un analgésico.

Ventajosamente, el analgésico se selecciona entre paracetamol, aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, derivados de cortisona y sus combinaciones.

Ventajosamente, el antiinflamatorio no esteroideo se selecciona entre ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, alminoprofeno, aceclofenaco, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido tiaprofénico, celecoxib, dexketoprofeno, diclofenaco, etodolaco, etoricoxib, fenoprofeno, flurbiprofeno, indometacina, meloxicam, meloxicam, nabumetona, piroxicam, sulindaco, tenoxicam y sus combinaciones.

Ventajosamente, el derivado de cortisona se selecciona entre betametasona, ciprofloxacina, cortivazol, dexametasona, fludrocortisona, metilprednisolona, metilprednisolona, prednisolona y triamcinolona y sus combinaciones.

Ventajosamente, el analgésico se selecciona entre codeína, dihidrocodeína, tramadol y sus combinaciones.

Ventajosamente, el analgésico se selecciona entre morfina, buprenorfina, fentanilo, hidromorfona, nalbufina, oxicodona, petidina y sus combinaciones.

La presente invención también se refiere a una composición que comprende mononucleótido de nicotinamida, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor tal como se ha expuesto anteriormente.

Ventajosamente, la composición según la invención se presenta en forma de un comprimido, una cápsula, una bolsita, un gránulo, una cápsula blanda, una pastilla, un liofilizado, una suspensión, un gel, un jarabe, una solución, una emulsión de agua/aceite, una emulsión de aceite/agua, un aceite, una crema, una leche, una pulverización, una pomada, una ampolla, un suposito un colirio, un colirio, un óvulo vaginal, una cápsula vaginal, un líquido para inhalar, un inhalador de polvo seco, un inhalador presurizado con una válvula dosificadora.

Preferiblemente, la composición según la invención se presenta en forma de una cápsula gastrorresistente o un comprimido sublingual.

Ventajosamente, la composición según la invención es una composición farmacéutica.

Ventajosamente, la composición según la invención es un suplemento dietético.

La presente invención también trata sobre una composición que comprende mononucleótido de nicotinamida, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un agente terapéutico suplementario para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor tal como se ha expuesto anteriormente.

DEFINICIONES

En la presente invención, los siguientes términos tienen el siguiente significado.

A menos que se especifique lo contrario, la nomenclatura de los sustituyentes que no se definen explícitamente en la presente invención se obtiene nombrando la parte terminal de la funcionalidad seguida de la funcionalidad adyacente al punto de unión.

«Alquilo», por sí mismo o como parte de otro sustituyente, designa un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en donde n' es un número mayor o igual a 1. En general, los grupos alquilo de esta invención comprenden de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos como se indica en la presente invención. Los alquilos adecuados para implementar la invención pueden seleccionarse entre metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y t-butilo, pentilo y sus isómeros, tales como n-pentilo e isopentilo, y hexilo y sus isómeros, tales como n-hexilo e isohexilo, heptilo y sus isómeros (por ejemplo, n-heptilo, isoheptilo), octilo y sus isómeros (por ejemplo, n-octilo, isooctilo), nonilo y sus isómeros (por ejemplo, n-nonilo, isononilo), decilo y sus isómeros (por ejemplo, n-decilo, isodecilo), undecilo y sus isómeros, dodecilo y sus isómeros. Preferiblemente, los grupos alquilo pueden seleccionarse entre metilo, etilo, npropilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Los grupos alquilo saturados y ramificados pueden seleccionarse, de manera no limitante, entre isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo y 3,3-dietilhexilo. Los grupos alquilo preferidos son los siguientes: metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y t-butilo. Los alquilos Cx-Cy designan grupos alquilo que comprenden de x a y átomos de carbono.

Cuando el sufijo «eno» («alquileno») se usa junto con un grupo alquilo, significa que el grupo alquilo tal como se define aquí tiene dos enlaces simples como puntos de unión a otros grupos. El término «alquileno» comprende metileno, etileno, metilmetileno, propileno, etileno y 1,2-dimetiletileno.

El término «alquenilo», tal como se usa aquí, se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado, que puede ser lineal o ramificado, que comprende uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los grupos alquenilo apropiados comprenden entre 2 y 12 átomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 8 átomos de carbono, e incluso más preferiblemente entre 2 y 6 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquenilo etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y sus isómeros, 2-hexenilo y sus isómeros, 2,4-pentadienilo y grupos similares.

0067] El término «alquinilo», tal como se usa aquí, designa una clase de grupos hidrocarbilos insaturados monovalentes, en donde la insaturación es el resultado de la presencia de uno o más enlaces triples carbono-carbono. Los grupos alquinilo generalmente, y preferiblemente, tienen el mismo número de átomos de carbono que el descrito anteriormente para los grupos alquenilo. Son ejemplos no limitantes de grupos alquinilo etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y sus isómeros, 2-hexinilo y sus isómeros, etc.

«Alcoxi» designa un grupo alquilo tal como se define anteriormente, que está unido a otra parte mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi comprenden los grupos metoxi, isopropoxi, etoxi, terc-butoxi y otros. Los grupos alcoxi pueden estar eventualmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Los grupos alcoxi incluidos en los compuestos de esta invención pueden estar eventualmente sustituidos con un grupo solubilizante.

«Arilo», tal como se usa aquí, designa un grupo hidrocarbilo aromático poliinsaturado que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o varios anillos aromáticos fusionados entre sí (por ejemplo, naftilo) o ligados covalentemente, que generalmente contiene de 5 a 18 átomos, preferiblemente de 5 a 12, más preferiblemente de 6 a 10, al menos un anillo de los cuales es aromático. El anillo aromático puede comprender eventualmente uno o dos anillos suplementarios (cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo) que están fusionados con él. También se pretende que el arilo incluya los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbocíclicos enumerados aquí. Los ejemplos de arilo comprenden fenilo, bifenililo, bifenilenilo, 5- o 6-tetralinilo, naftalen-1- o -2-ilo, 4-, 5-, 6 o 7-indenilo, 1- 2-, 3-, 4- o 5-acenaftilenilo, 3-, 4- o 5-acenaftenilo, 1- o 2-pentalenilo, 4- o 5-indanilo, 5-, 6-, 7- u 8-tetrahidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5-pirenilo.

Cuando al menos un átomo de carbono en un grupo arilo se reemplaza por un heteroátomo, el anillo resultante se le llama aquí anillo «heteroarilo».

«Alquilarilo» designa un grupo arilo sustituido con un grupo alquilo.

«Aminoácido» designa un ácido alfa-aminocarboxílico, es decir, una molécula que comprende un grupo funcional de ácido carboxílico y un grupo funcional de amina en la posición alfa del grupo de ácido carboxílico, por ejemplo, un aminoácido proteogénico o un aminoácido no proteogénico.

El «aminoácido proteogénico» designa un aminoácido que se incorpora a las proteínas durante la traducción del ARN mensajero por los ribosomas de los organismos vivos, es decir, alanina (ALA), arginina (ARG), asparagina (ASN), aspartato (ASP), cisteína (CYS), glutamato (ácido glutámico) (GLU), glutamina (GLN), glicina (GlY), histidina (HIS), isoleucina (ILE), leucina (LEU), lisina (LYS), metionina (MET), fenilalanina (PHE), prolina (PRO), pirrolisina (PYL), selenocisteína (SEL), serina (SER), treonina (THR), triptófano (TRP), tirosina (TYR) o valina (VAL).

El término «aminoácido no proteogénico», tal como se usa aquí, hace referencia a un aminoácido que no está codificado de forma natural ni se encuentra en el código genético de un organismo vivo. Son ejemplos no limitantes de aminoácidos no proteogénicos ornitina, citrulina, argininosuccinato, homoserina, homocisteína, ácido cisteinosulfínico, ácido 2-aminomucónico, ácido 5-aminolevulínico, p-alanina, cistationina, Y-aminobutirato, DOPA, 5-hidroxitriptófano, D-serina, ácido iboténico, a-aminobutirato, 2-aminoisobutirato, D-leucina, D-valina, D-alanina o D-glutamato

El término «cicloalquilo», tal como se usa aquí, es un grupo alquilo cíclico, es decir, un grupo hidrocarbilo monovalente, saturado o insaturado, que tiene 1 o 2 estructuras cíclicas. El término «cicloalquilo» incluye grupos hidrocarbilo monocíclicos o bicíclicos. Los grupos cicloalquilo pueden comprender 3 o más átomos de carbono en el anillo y, en general, según la presente invención, comprenden de 3 a 10, más preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono e incluso más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo comprenden, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, siendo particularmente preferido el ciclopropilo.

Por «excipiente farmacéuticamente aceptable» se hace referencia a un vehículo o soporte inerte usado como disolvente o diluyente en donde se formula y/o administra el ingrediente activo, y que no produce una reacción indeseable, alérgica o de otro tipo cuando se administra a un animal, preferiblemente a un ser humano. Esto comprende todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos, retardantes de absorción y otros ingredientes similares. Para la administración humana, los preparados deben cumplir con las normas de esterilidad, seguridad general y pureza, tal como exigen las oficinas reguladoras, tales como por ejemplo la FDA o la EMA. Para los fines de la invención, «excipiente farmacéuticamente aceptable» incluye todos los excipientes farmacéuticamente aceptables, así como todos los soportes, diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

«Halógeno» o «halogeno» significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halogéno preferidos son flúor y cloro.

«Halogenoalquilo» solo o en combinación, designa un radical alquilo que tiene el significado definido anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno tal como se define anteriormente. Entre los ejemplos de tales radicales halogenoalquilo se pueden citar clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1 -trifluoroetilo y radicales similares. El halogenoalquilo Cx-Cy y el alquilo Cx-Cy designan grupos alquilo que comprenden de x a y átomos de carbono. Los grupos halogenoalquilo preferidos son difluorometilo y trifluorometilo.

«Heteroalquilo» designa un grupo alquilo tal como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado entre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. En los grupos heteroalquilo, los heteroátomos están ligados a lo largo de la cadena alquílica solo a los átomos de carbono, es decir, cada heteroátomo está separado de cualquier otro heteroátomo por al menos un átomo de carbono. Sin embargo, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar eventualmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar eventualmente cuaternizados. Un heteroalquilo está ligado a otro grupo o a otra molécula solo por un átomo de carbono, es decir, el átomo de enlace no se selecciona entre los heteroátomos incluidos en el grupo heteroalquilo.

El término «heteroarilo», tal como se usa aquí, solo o como parte de otro grupo, designa, sin limitación, anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono o sistemas cíclicos que contienen 1 o 2 anillos que están fusionados o ligados covalentemente, que generalmente contienen 5 o 6 átomos; al menos uno de los cuales es aromático, en donde uno o más átomos de carbono en uno o más de estos anillos se reemplazan por átomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, pudiendo estar los heteroátomos de nitrógeno y azufre eventualmente oxidados y pudiendo estar los heteroátomos de nitrógeno eventualmente cuaternizados. Estos anillos pueden fusionarse a un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo. Entre los ejemplos no limitantes de tales heteroarilos, se pueden citar furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, dioxinilo, tiazinilo, triazinilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, tieno[3,2-b]furanilo, tieno[3,2-d]tiofenilo, tieno [2,3-d][1,3]tiazolilo, tieno[2,3-d]imidazolilo, tetrazolo[1,5-a]piridinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, 1,3-benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo, 2,1-bencisoxazolilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,2-benzoisotiazolilo, 2,1-benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 6-oxopiridazin-1(6H)-ilo, 2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 6-oxopiridazin-1(6H)-ilo, 2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo.

Cuando al menos un átomo de carbono en un grupo cicloalquilo se reemplaza por un heteroátomo, al anillo resultante se le llama aquí «heterocicloalquilo» o «heterociclilo».

Los términos «heterociclilo», «heterocicloalquilo» o «heterocíclico», tales como se usan aquí solos o como parte de otro grupo, desginan grupos cíclicos no aromáticos, completamente saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, monocíclicos de 3 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o que contienen un total de 3 a 10 átomos en el anillo) que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar eventualmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar eventualmente cuaternizados. Cualquiera de los átomos de carbono del grupo heterocíclico puede sustituirse por un oxo (por ejemplo, piperidona, pirrolidinona). El grupo heterocíclico se puede unir a cualquier heteroátomo o átomo de carbono en el anillo o sistema de anillos, cuando la valencia lo permita. Los ciclos de heterociclos con varios anillos pueden estar fusionados, puenteados y/o conectados por uno o más espiroátomos. Los grupos heterocíclicos ejemplares no limitantes comprenden los grupos oxetanilo, piperidinilo, azetidinilo, azetidinilo, 2-imidazolinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, 3H-índolilo, indolinilo, isoindolinilo, 2-oxopiperazinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, 2,5-dioximidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolin-1 -ilo, tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidroisoquinolin-3-ilo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, óxido de tiomorfolin-4-ilsulfona, tiomorfolin-4-ilsulfona, 1,3-dioxolanilo, 1,4-oxatianilo, 1 H-pirrolizinilo, tetrahidro-1,1-dioxotiofenilo, N-formilpiperazinilo y morfolin-4-ilo.

El término «precursor», tal como se usa aquí, también designa derivados farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o (II), tales como ésteres cuyo producto de biotransformación in vivo es el fármaco activo. Los precursores se caracterizan por una mayor biodisponibilidad y se metabolizan fácilmente en compuestos activos in vivo. Los precursores apropiados para los fines de la invención comprenden especialmente ésteres carboxílicos, en particular ésteres alquílicos, ésteres arílicos, ésteres aciloxialquílicos y ésteres carboxílicos de dioxoleno; ésteres de ácido ascórbico.

«Farmacéuticamente aceptable» significa aprobado o que es susceptible de ser aprobado por un organismo regulador o inscrito en una farmacopea reconocida para su uso en animales y, más preferiblemente, en humanos. Puede tratarse de una sustancia que no sea indeseable desde el punto de vista biológico o de otro modo, es decir, la sustancia se puede administrar a un individuo sin provocar efectos biológicos adversos o interacciones perjudiciales con ninguno de los componentes de la composición en la que está contenida. Preferiblemente, una sal o excipiente «farmacéuticamente aceptable» designa cualquier sal o excipiente autorizado por la Farmacopea Europea (denominada «Ph. Eur.») y la Farmacopea Estadounidense (denominada «United States Pharmacopeia (USP)» en inglés).

El término «principio activo» designa una molécula o sustancia cuya administración a un sujeto retrasa o detiene la progresión, el empeoramiento o el deterioro de uno o más síntomas de una enfermedad o afección; alivia los síntomas de una enfermedad o afección; cura una enfermedad o afección. Según una de estas realizaciones, el ingrediente terapéutico es una molécula pequeña, natural o sintética. Según otra, el ingrediente terapéutico es una molécula biológica como, por ejemplo, un oligonucleótido, un ARNip, un miARN, un fragmento de ADN, un aptámero, un anticuerpo y otros. Las «sales farmacéuticamente aceptables» comprenden las sales de adición de ácidos y bases de estas sales. Las sales de adición de ácido apropiadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Se trata por ejemplo de sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Las sales básicas apropiadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Como ejemplos, se pueden citar las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)morfolina y zinc. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, hemisulfatos y sales químicas de calcio. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son hidrocloruro/cloruro, bromuro/hidrobromuro, bisulfato/sulfato, nitrato, citrato y acetato.

Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar mediante uno o más de estos métodos:

i. haciendo reaccionar el compuesto con el ácido deseado;

ii. haciendo reaccionar el compuesto con la base deseada;

iii. retirando un grupo protector lábil en un medio ácido o básico de un precursor apropiado del compuesto o abriendo el anillo de un precursor cíclico apropiado, por ejemplo una lactona o una lactama, usando el ácido deseado; o

iv. convirtiendo una sal del compuesto en otra por reacción con un ácido apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico apropiada.

Todas estas reacciones se efectúan generalmente en solución. La sal puede precipitarse de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.

«Solvato» se usa aquí para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol.

El término «sustituyente» o «sustituido» significa que un radical de hidrógeno en un compuesto o grupo se reemplaza por cualquier grupo deseado que sea sustancialmente estable en condiciones de reacción en una forma desprotegida o cuando está protegido por un grupo protector. Los ejemplos de sustituyentes preferidos comprenden, sin limitación, un halógeno (cloro, yodo, bromo o flúor); un alquilo; un alquenilo; un alquinilo tal como se describió anteriormente; un hidroxi; un alcoxi; un nitro; un tiol; un tioéter; una imina; un ciano; un amido; un fosfonato; una fosfina; un carboxilo; un tiocarbonilo; un sulfonilo; una sulfonamida; una cetona; un aldehído; un éster; un oxígeno (-O); un halogenoalquilo (por ej., trifluorometilo); un cicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico, condensado o no condensado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico, condensado o no condensado (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiazinilo), monocíclico o policíclico fusinado o no fusionado, arilo o heteroarilo (por ejemplo, arilo, heteroarilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiazinilo), fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo); amino (primario, secundario o terciario); CO<2>CH<3>; CONH2; OCH<2>CONH<2>; NH<2>; SO<2>NH<2>; OCHF<2>; CF<3>; OCF<3>; y estos grupos también pueden estar eventualmente sustituidos con una estructura anular fusionada o puente, por ejemplo -OCH<2>O-. Estos sustituyentes también pueden estar eventualmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre estos grupos. En ciertas representaciones, el término «sustituyente» o el adjetivo «sustituido» designa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquenilo, un heterocicloalquilo, un arilo, un heteroarilo, un arilalquilo, un heteroarilalquilo, un halogenoalquilo, -C(O)NR<11>R<12>, - NR13C(O)R14, un halógeno, -OR13, ciano, nitro, un halogenoalcoxi, -C(O)R<13>, -NR<11>R<12>, -SR<13>, -C(O)OR'<13>, -OC(O)R<13>, -NR13C(O)NRnR12, -OC(O)NRnR<12>, -NR13C(O)OR14, -S(O)rR13, -NR13S(O)rRu, -OS(O)rRu, S(O)rNRnR<12>, -O, -S y - N-R<13>, donde r es 1 o 2; R<11>y R<12>, para cada aparición, son, independientemente, H, un alquilo eventualmente sustituido, un alquenilo eventualmente sustituido, un alquinilo eventualmente sustituido, un cicloalquilo eventualmente sustituido, un cicloalquenilo eventualmente sustituido, un heterocicloalquilo eventualmente sustituido, un arilo eventualmente sustituido, un heteroarilo eventualmente sustituido, un arilalquilo eventualmente sustituido, un heteroarilalquilo eventualmente sustituido; o R<11>y R<12>, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, son un heterocicloalquilo eventualmente sustituido o un heteroarilo eventualmente sustituido; y R<13>y R<14>para cada aparición son, independientemente, H, un alquilo eventualmente sustituido, un alquenilo eventualmente sustituido, un alquinilo eventualmente sustituido, un cicloalquilo eventualmente sustituido, un cicloalquenilo eventualmente sustituido, un heterocicloalquilo eventualmente sustituido, un arilo eventualmente sustituido, un heteroarilo eventualmente sustituido, un arilalquilo eventualmente sustituido o un heteroarilalquilo eventualmente sustituido. En ciertas variantes, el término «sustituyente» o el adjetivo «sustituido» designa un grupo solubilizante.

El término «administración», o una variante de este término (por ejemplo, «administrar»), significa proporcionar el ingrediente activo, solo o como parte de una composición farmacéuticamente aceptable, al paciente en el que se debe tratar o prevenir la afección, síntoma o enfermedad.

«Tratar», «cuidar» y «tratamiento», tal como se usan en la presente invención, pretenden incluir el alivio, la atenuación o la eliminación de una afección o enfermedad y/o de sus síntomas asociados.

«Prevenir», «evitar» y «prevención», tal como se usan en la presente invención, hacen referencia a un método que permite retrasar o evitar la aparición de una afección o enfermedad y/o sus síntomas relacionados, evitar que un paciente contraiga una afección o enfermedad, o reducir el riesgo de que un paciente contraiga una afección o enfermedad.

Los enlaces de un carbono asimétrico se pueden representar aquí usando un triángulo sólido ( ) , un triángulo discontinuo ( ) o una línea en zigzag ( u-ww').

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención tiene como objeto el mononucleótido de nicotinamida (NMN), uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se define en la reivindicación 1, para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor nociceptivo visceral que no es dolor neuropático.

La presente invención tiene también como objeto una composición que comprende NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables tal como se define en la reivindicación 1, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor nociceptivo visceral que no es dolor neuropático.

El dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD) es una coenzima presente en todas las células vivas. El NAD existe en la célula en su forma oxidada NAD+ o en su forma reducida NADH. La función del NAD es la de un portador de electrones que participa en las reacciones de oxidación-reducción del metabolismo. El NAD también participa en numerosos procesos celulares, tales como la ribosilación del ADP en el marco de las modificaciones postraduccionales de las proteínas.

El NAD puede sintetizarse de novo por la célula a partir de aminoácidos como el triptófano o el aspartato. Sin embargo, esta síntesis es marginal porque la principal ruta de síntesis del NAD es la ruta de rescate mediante la cual la célula, y principalmente el núcleo celular, recicla los compuestos para reformar el NAD a partir de precursores. Los precursores del NAD comprenden niacina, ribósido de nicotinamida, mononucleótido de nicotinamida y nicotinamida.

El NMN (I-J) es uno de los compuestos que permiten la síntesis del NAD por la vía de rescate y tiene la fórmula:

[Comp. quím. 7]

De hecho, los inventores han demostrado que el uso del NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de la composición según la invención permitían obtener un efecto sobre el dolor comparable al de los fármacos usados comúnmente para tratar el dolor. Más exactamente, el uso del NMN y de la composición según la invención según la invención permite prevenir el dolor porque permite reducir la intensidad del dolor desarrollado en respuesta a un estímulo doloroso. El uso del NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de la composición según la invención también es eficaz para tratar el dolor que ya está presente.

Además, el uso del NMN, una molécula que está presente de forma natural en el organismo, tiene numerosas ventajas. En particular, el NMN y la composición según la invención son bien tolerados por los pacientes. De hecho, el uso de NMN y la composición según la invención no induce ninguna alergia en los pacientes. Además, el uso del NMN y la composición según la invención no provoca los efectos secundarios que se encuentran con frecuencia con los analgésicos convencionales, tales como, por ejemplo, úlceras, toxicidad hepática, fluidificación de la sangre, somnolencia, náuseas y vómitos.

Además, el NMN no induce ningún fenómeno de dependencia física o psicológica, a diferencia de los analgésicos que comprenden morfina o derivados del opio. El uso del NMN y la composición según la invención para prevenir y/o tratar el dolor es, por lo tanto, seguro para los pacientes.

Por lo tanto, el NMN y la composición según la invención pueden usarse en niños y adultos. De hecho, los niños toleran bien el NMN. En el contexto de la invención, se considera que un paciente es un niño cuando su edad es inferior a 16 años y cuando es un adulto a partir de los 16 años.

En una realización preferida, el NMN se encuentra en forma de un zwitterión. Se entiende por «zwitterión» una especie química molecular que posee cargas eléctricas de signo opuesto y situadas, en general, en átomos no adyacentes de la molécula.

El excipiente farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse entre un agente de carga, un lubricante, un aroma, un colorante, un emulsionante, un agente de compresión, un diluyente, un conservante, un gelificante, un plastificante, un tensioactivo o sus combinaciones. Un experto en la materia sabe qué excipiente seleccionar según la forma galénica que haya seleccionado.

En el contexto de la presente invención, un «excipiente» designa cualquier sustancia distinta del NMN en la composición y que no tenga ningún efecto terapéutico. El excipiente no interactúa químicamente con el NMN ni con ningún otro agente terapéutico suplementario.

El NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y la composición según la invención se pueden administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz. En el contexto de la invención, una cantidad terapéuticamente eficaz significa que la composición se administra a un paciente en una cantidad suficiente para obtener el efecto terapéutico deseado, en este caso reduciendo la sensación de dolor.

En un ejemplo, el NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usa en una cantidad comprendida entre 0,01 mg/kg/día y 1000 mg/kg/día, preferiblemente entre 1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día, más preferiblemente entre 5 mg/kg/día y 50 mg/kg/día, incluso más preferiblemente entre 10 mg/kg/día y 20 mg/kg/día. Los expertos en la materia pueden adaptar la dosis de NMN a administrar en función de la edad y el peso del paciente, y de la intensidad del dolor a tratar.

Un nivel de dosificación apropiado puede ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por día, de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por día, o de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del principio activo, especialmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 y 1000,0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. Por ejemplo, la posología puede estar comprendida entre 100 mg/día y 5000 mg/día, preferiblemente entre 500 mg/día y 1000 mg/día. Los compuestos se pueden administrar según un programa de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una, dos o tres veces al día, preferiblemente tres veces al día. La duración del tratamiento depende y la determina el médico. Puede variar de un día a un año o incluso más, preferiblemente de una semana a tres meses, más preferiblemente de dos semanas a seis semanas. Sin embargo, debe entenderse que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación, así como la duración para un paciente dado, pueden variar y dependerán de varios factores, especialmente la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y el hospedador sometido al tratamiento.

El NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede administrar a una dosis diaria de 10 mg/kg, con un mínimo de 50 mg/día y un máximo de 1000 mg/día.

Existen diferentes escalas para evaluar el dolor, en función de la edad y el estado cognitivo del paciente, y son bien conocidas por los expertos en la materia. Existen escalas para:

- autoevaluación por parte del paciente, adulto o niño a partir de 4 a 6 años (edad escolar), capaz de comunicar la intensidad o las características del dolor;

- heteroevaluación, es decir, la evaluación por parte de los cuidadores, del dolor de adultos que no se comunican (personas mayores, pacientes de cuidados intensivos, discapacidades múltiples, etc.) o de un niño menor de 4 años.

Las escalas de autoevaluación del dolor para niños comprenden especialmente la escala visual analógica (EVA) vertical, la escala numérica (EN), la tabla de caras, la escala de fichas y el diagrama corporal en el que el niño sitúa su dolor.

Las escalas para la heteroevaluación del dolor agudo en los niños comprenden el sistema de codificación facial para recién nacidos (o NFCS por «Neonatal Facial Coding System» en inglés), la escala del dolor agudo en los recién nacidos, la escala basada en la observación de cara-piernas-actividad-lloro-consolabilidad (o FLACC por «Face Legs Cry Activity Consolability» en inglés), la escala de comodidad (o «Comfort Behavior» en inglés), la escala de dolor del niño prematuro (o PIPP por «Premature Infant Pain Profile» en inglés), la escala de evaluación del dolor agudo en niños de forma ambulatoria (o CHEOPS por «Children's Hospital of Eastern Ontario Pain Scale»), la escala de Envendol. Las escalas de heteroevaluación del dolor crónico en los niños comprenden especialmente la escala de dolor e incomodidad en recién nacidos (EDIN), la escala de dolor objetivo (u «Objective Pain Scale» en inglés), invertida de Amiel-Tison, la escala de dolor infantil de Gustave-Roussy (DEGR), la escala de heteroevaluación del dolor infantil (HEDEN) y el cuestionario de dolor de Saint-Antoine (QDSA).

Las escalas de autoevaluación para adultos comprenden la escala analógica visual vertical, la escala numérica y la escala verbal simple. Las escalas de heteroevaluación para adultos comprenden la prueba Algoplus, la prueba Doloplus y la evaluación del comportamiento en adultos mayores (ECPA). Por último, existe una prueba específica para la evaluación del dolor neuropático: la prueba DN4.

El NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y la composición según la invención se pueden administrar una vez al día o varias veces al día. En particular, el NMN y la composición según la invención se pueden administrar entre 1 y 12 veces al día, preferiblemente entre 3 y 10 veces al día, más preferiblemente entre 5 y 8 veces al día.

La dosis administrada y la frecuencia de administración dependen especialmente de la intensidad del dolor experimentado por el paciente.

Uso

Según la presente invención, el NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y la composición según la invención se usan para prevenir y/o tratar el dolor nociceptivo visceral. El dolor no es dolor neuropático. El dolor es un dolor nociceptivo.

El NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y la composición según la invención se usan especialmente para reducir la sensibilidad al dolor. En una realización, el NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones que lo comprenden de acuerdo con la invención se usan para reducir la alodinia. En el contexto de la invención, la alodinia es el dolor experimentado en respuesta a un estímulo que normalmente no provoca dolor. En otras palabras, en una situación de alodinia, el umbral de tolerancia al dolor del paciente se reduce. Por lo tanto, el uso del NMN, uno de sus precursores farmacéuticamente aceptables, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y las composiciones que lo comprenden según la invención permite restablecer un umbral de tolerancia al dolor normal del paciente y suprimir, o al menos reducir, el fenómeno de la alodinia. Se usan diferentes técnicas bien conocidas por los expertos en la materia para evaluar la alodinia en seres humanos. La alodinia en humanos puede medirse, por ejemplo, mediante la estimulación con diferentes filamentos (principio de la prueba de von Frey) en una herida (superficie postoperatoria) o después de la inyección intradérmica de capsaiceína o bien después de calentar la piel. La alodinia también se puede medir usando cuestionarios en donde el paciente indica la puntuación del dolor después de, por ejemplo, sumergir la mano en hielo o después de calentarla durante un tiempo dado a una temperatura dada en una zona o incluso después de aplicar una presión definida en diferentes lugares (brazo, rodilla, perineo, ano...). También se puede estimular una zona con estímulos que se sabe que no son dolorosos y evaluar el dolor que experimenta el paciente mediante la ayuda de cuestionarios.

En una realización, el NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones según la invención se usan para reducir la hiperalgesia. En el contexto de la invención, la hiperalgesia se define como el dolor que se agrava en respuesta a un estímulo doloroso.

El dolor es un dolor visceral. En el contexto de la invención, el dolor visceral es el resultado de la activación de los nociceptores en los órganos torácicos, abdominales y pélvicos. Tales dolores pueden comprender, especialmente, la sensación de distensión, cortes, quemaduras y sus combinaciones. La distensión designa cualquier síntoma, tal como estiramiento, espasmo, tracción, compresión y torsión. El dolor visceral puede ser causado, especialmente, por una tracción repentina del mesenterio, el estiramiento de una serosa, la compresión de una víscera que causa una distensión secundaria, la distensión de un órgano hueco como el estómago o el intestino. Clínicamente, el dolor visceral puede ser causado por una inflamación, una infección o una alteración en los procesos mecánicos normales, tal como los trastornos de la movilidad gastrointestinal, los tumores y la isquemia.

En una realización, el dolor visceral es un dolor experimentado en la zona del sistema urogenital femenino o masculino. El sistema urogenital comprende los riñones, los uréteres, la vejiga, la uretra, el sistema reproductor femenino, el sistema reproductor masculino, los ovarios y los testículos.

Tal dolor puede ser, especialmente, cistitis intersticial. La cistitis intersticial o síndrome de la vejiga dolorosa es una enfermedad inflamatoria de vejiga que se caracteriza por ganas anormales de orinar (ganas urgentes y/o frecuentes) y por un dolor importante en la parte inferior del abdomen y la vejiga, en la zona de la uretra (canal que transporta la orina desde la vejiga hacia el exterior) o en la zona de la vagina en las mujeres, a veces acompañado de dificultad para orinar. La gravedad de los síntomas varía de una persona a otra. El dolor también puede deberse a una inflamación del tracto urogenital de origen no bacteriano, fúngico o vírico. Por ejemplo, el dolor puede estar causado por una cistitis no microbiana.

En una realización, el dolor visceral es un dolor causado por una infección urinaria. La infección urinaria puede ser causada por una infección bacteriana, fúngica, vírica o sus combinaciones. Una infección urinaria puede afectar a varios órganos del sistema urogenital, tales como los riñones, los uréteres, la vejiga, la uretra y la próstata. A menudo se manifiesta como un dolor que puede o no ir acompañado de una sensación de ardor al orinar. La infección urinaria puede ser cistitis, uretritis, pielonefritis, prostatitis o sus combinaciones.

La cistitis es la forma más común de infección urinaria. Se trata de una inflamación de la vejiga. La cistitis puede ser causada por la proliferación de bacterias intestinales tales comoEscherichia coli,que son numerosas alrededor del ano. En las mujeres, las bacterias pasan de la región anal a la vejiga a través del meato urinario y causan inflamación local. En los hombres, la cistitis suele ser causada por una infección bacteriana tal como una infección por clamidia o gonococos. La cistitis a veces puede ser causada por la contaminación por un hongo comoCandida albicans.

La uretritis designa la inflamación de la uretra, es decir, el conducto que conecta la vejiga con el meato urinario. Dado que la próstata está situada cerca de la uretra masculina, la inflamación también puede afectar a la próstata, lo que corresponde a una prostatitis.

La pielonefritis designa la inflamación de la pelvis renal, es decir, la cavidad que recoge la orina en el riñón. A menudo es causada por una infección bacteriana y, especialmente, por una cistitis mal curada. En este caso, las bacterias suben por el uréter para contaminar el riñón.

En una realización preferida, el NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y la composición según la invención se usan para tratar o prevenir el dolor causado por la cistitis. Así, el NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y la composición según la invención permiten tratar el dolor causado por infecciones urinarias.

Modo de administración y forma galénica

El NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y la composición según la invención y la composición según la invención se administran por vía oral, ocular, inhalada, sublingual, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intramuscular, subcutánea, transcutánea, vaginal, peridural, tópico, intravesical o rectal. Preferiblemente, el NMN y la composición según la invención se administran por vía oral.

La composición según la invención se puede presentar en forma de un comprimido, una cápsula, una bolsita, un gránulo, una cápsula blanda, un liofilizado, una pastilla, una suspensión, un gel, un jarabe, una solución, una emulsión de agua/aceite, una emulsión de aceite/agua, un aceite, una crema, una leche, una pulverización, una pomada, una ampolla, un suposito un colirio, un óvulo vaginal, una cápsula vaginal, un líquido para inhalar, un inhalador de polvo seco, un inhalador presurizado con una válvula dosificadora. Preferiblemente, la composición según la invención se presenta en forma de una cápsula gastrorresistente o un comprimido sublingual.

Se entiende por «gastrorresistente» una forma galénica que no se disuelve en el estómago. Tales formas galénicas tienen una liberación retardada, es decir, presentan un recubrimiento o una composición de recubrimiento que es resistente al pH ácido del estómago (pH <2) para disolverse en el intestino. El carácter gastrorresistente se determina siguiendo la prueba establecida por la Farmacopea Europea. En resumen, la naturaleza gastrorresistente de una cápsula se mide en ácido clorhídrico 0,1 M a 37 °C como medio de disgregación en un dispositivo de disgregación. Este medio imita las condiciones fisicoquímicas del estómago. Las cápsulas se incuban en este medio durante 1 hora. La cápsula no debe presentar signos de disgregación ni grietas que puedan conllevar la pérdida del contenido. A continuación, la cápsula se incuba durante 1 hora en una solución tampón de fosfato de pH 6,8 a 37 °C. Esta solución imita las condiciones del medio intestinal de acuerdo con las recomendaciones de la farmacopea europea. La cápsula debe estar completamente disgregada en menos de 1 hora.

Se entiende por «comprimido sublingual» una forma galénica que se coloca debajo de la lengua para que el principio activo sea absorbido por la mucosa sublingual y, especialmente, por las venas y arterias raninas.

La forma galénica de la composición según la invención también puede ser de liberación inmediata: tal forma galénica permite una rápida absorción del precursor de NAD y, así, un retardo de acción reducido. Son formas galénicas de liberación inmediata especialmente los comprimidos dispersables, bucodispersables, efervescentes y liofilizados orales.

La forma galénica de la composición según la invención también puede ser de liberación retardada. La disolución y absorción del precursor del NAD tienen lugar en la zona intestinal, lo que limita la irritación gástrica o la degradación de los frágiles principios activos a un pH ácido. Se trata en su mayoría de formas gastrorresistentes, es decir, los comprimidos o gránulos están cubiertos con una película polimérica, que es insoluble en un medio ácido pero permeable al agua en un medio alcalino o del tipo lipídico degradado por las lipasas intestinales.

La forma galénica de la composición según la invención también puede ser dea liberación prolongada y secuencial. Las formas de liberación secuencial (liberación en un intervalo de tiempo específico) y prolongada (liberación continua del principio activo hasta el agotamiento) favorecen el escalonamiento de la liberación del principio activo a lo largo del tiempo con el fin de mantener una concentración plasmática efectiva durante más tiempo en el organismo del paciente. Tales formas galénicas permiten obtener un alivio del dolor del paciente durante un período de tiempo más prolongado y espaciar las tomas del fármaco.

El modo de administración y la forma galénica los determina un experto en la materia en función de la localización anatómica del dolor a tratar y del paciente. Se hace referencia a la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences.

Las composiciones según la invención pueden formularse con soportes, excipientes y diluyentes que son adecuados de por sí para estas formulaciones, tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, celulosa, agua (estéril), metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio, aceites alimentarios, aceites vegetales y minerales o mezclas apropiadas de los mismos. Las formulaciones pueden contener eventualmente otras sustancias que se usan comúnmente en formulaciones farmacéuticas, tales como agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes dispersantes, disgregantes, agentes de carga, cargas, agentes conservantes, edulcorantes, aromatizantes, reguladores del caudal, agentes de desmoldeo, etc. Las composiciones también pueden formularse de tal manera que permitan la liberación rápida, prolongada o retardada del compuesto o compuestos activos que contienen.

Las composiciones según la invención están preferiblemente en forma de dosis unitarias y pueden envasarse apropiadamente, por ejemplo, en una caja, un blíster, un frasco, una botella, una bolsita, una ampolla o en cualquier otro soporte o recipiente apropiado para una sola dosis o para múltiples dosis (que pueden estar correctamente etiquetados); opcionalmente con una o más instrucciones que contienen información sobre el producto y/o las instrucciones de uso.

Combinaciones terapéuticas

Ventajosamente, el NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y la composición según la invención se usan en combinación con al menos un agente terapéutico suplementario. En una realización, la composición según la invención comprende NMN, un derivado farmacéuticamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un agente terapéutico suplementario.

Ventajosamente, el al menos un agente terapéutico suplementario se selecciona entre antibióticos, antifúngicos, antivíricos y sus combinaciones. Así, el uso de NMN, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o de la composición según la invención permite reducir el dolor nociceptivo ligado a una infección bacteriana, fúngica, vírica o sus combinaciones. Por ejemplo, el NMN, uno de sus precursores farmacéuticamente aceptables, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o la composición según la invención puede usarse en combinación con un antibiótico. Tales combinaciones pueden encontrar utilidad para aplicaciones tópicas, por ejemplo, para pastillas para la garganta que, por un lado, permiten reducir la carga microbiana en caso de angina bacteriana y alivian el dolor ligado a la inflamación local. El NMN, uno de sus precursores farmacéuticamente aceptables, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o la composición según la invención puede usarse también en combinación con un antifúngico. Tales combinaciones pueden, por ejemplo, encontrar utilidad en el tratamiento o la prevención de micosis urinarias, vaginales, cutáneas, etc.

En una realización, el antibiótico puede seleccionarse entre betalactámicos, ciclinas, macrólidos, emparentados con macrólidos, quinolonas, fluoroquinolonas, quinoleínas, aminoglucósidos, ácidos fusídicos, lincosamidas, fenicoles, polimixinas, sulfamidas asociadas o no al trimetoprim, antileprosos, fosfomicina, mupirocina, nitrofurantoína, nitrofuranos, nitroimidazoles, oxazolidinonas, glucopéptidos, lipopéptidos, polimixinas y antituberculosos.

En una realización, el antifúngico puede seleccionarse entre anfotericina B, flucitosina, derivados de azol, terbinafina, sulfuro de selenio, triclocarbán, nistatina, griseofulvina, amorolfina, ácido salicílico, ciclopiroxolamina, amorolfina, tolfanato y sus combinaciones.

Los derivados azólicos antifúngicos pueden seleccionarse, especialmente, entre bifonazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, fluconazol, isoconazol, itroconazol, ketoconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, voriconazol y sus combinaciones.

Los antivíricos pueden seleccionarse especialmente entre antagonistas del receptor CCR5, antivíricos sistémicos, derivados del ácido fosfórico, inhibidores de la integrasa, inhibidores de la fusión, inhibidores de la neuraminidasa, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa, nucleósidos y nucleótidos, excluidos los inhibidores de la transcriptasa inversa y sus combinaciones.

En una realización, la composición según la invención también comprende además al menos un analgésico. El analgésico puede pertenecer al nivel I, nivel II, nivel III según la clasificación de la OMS o sus combinaciones.

En una realización, el analgésico de nivel I se selecciona entre paracetamol, aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, derivados de cortisona y sus combinaciones.

El antiinflamatorio no esteroideo se puede seleccionar entre ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, alminoprofeno, aceclofenaco, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido tiaprofénico, celecoxib, dexketoprofeno, diclofenaco, etodolaco, etoricoxib, fenoprofeno, flurbiprofeno, indometacina, meloxicam, nabumetona, piroxicam, sulindaco, tenoxicam y sus combinaciones.

El derivado de cortisona se puede seleccionar entre betametasona, ciprofloxacina, cortivazol, dexametasona, fludrocortisona, metilprednisolona, prednisolona y triamcinolona.

El analgésico de nivel II se puede seleccionar entre codeína, dihidrocodeína, tramadol y sus combinaciones.

El analgésico de nivel III se puede seleccionar entre morfina, buprenorfina, fentanilo, hidromorfona, nalbufina, oxicodona, petidina y sus combinaciones.

En el contexto de la presente invención, un «excipiente» designa cualquier sustancia distinta del NMN en la composición y que no tenga ningún efecto terapéutico. El excipiente no interactúa químicamente con el NMN ni con ningún otro agente terapéutico suplementario.

El excipiente puede seleccionarse entre un agente de carga, un lubricante, un aroma, un colorante, un emulsionante, un agente de compresión, un diluyente, un conservante, un gelificante, un plastificante, un tensioactivo o sus combinaciones. Un experto en la materia sabe qué excipiente elegir en función de la forma galénica que haya seleccionado.

La composición según la invención puede ser una composición farmacéutica. En este caso, el excipiente es un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como se define anteriormente.

La composición según la invención también puede ser un suplemento dietético.

Derivados y precursores del NMN

Según la invención, el derivado de NMN se puede seleccionar de entre el mononucleótido de alfa-nicotinamida (a-NMN), el mononucleótido de dihidronicotinamida (denominado NMN-H), el compuesto de fórmula (I):

[Comp. quím. 1]

o uno de sus estereoisómeros, una de sus sales, uno de sus hidratos, uno de sus solvatos o uno de sus cristales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

- X se selecciona entre O, CH<2>, S, Se, CHF, CF<2>y C=CH<2>;

- R<1>se selecciona entre H, azido, ciano, alquilo (C<1>-C<8>), tioalquilo (C<1>-C<8>), heteroalquilo (C<1>-C<8>) y OR; en donde R se selecciona entre H y alquilo (C<1>-C<8>);

- R<2>, R<3>, R<4>y R<5>se seleccionan independientemente entre sí entre H, halógeno, azido, ciano, hidroxilo, alquilo (C<1>-C<12>), tioalquilo (C<1>-C<12>), heteroalquilo (C<1>-C<12>), halogenoalquilo (C<1>-C<12>) y OR; en donde R se selecciona entre H, alquilo (C<1>-C<12>), C(O)-(alquilo C<1>-C<12>), C(O)NH-alquilo (C<1>-C<12>), C(O)O-alquilo (C<1>-C<12>), C(O)arilo, C(O)-alquilarilo (C<1>-C<12>), C(O)NH-alquilarilo (C<1>-C<12>), C(O)O-alquilarilo (C<1>-C<12>) y C(O)CHR<aa>NH<2>; en donde R<aa>es una cadena lateral seleccionada entre un aminoácido proteogénico;

- R6 se selecciona entre H, azido, ciano, alquilo (C<1>-C<8>), tioalquilo (C<1>-C<8>), heteroalquilo (C<1>-C<8>) y OR; en donde R se selecciona entre H y alquilo (C<1>-C<8>);

- R<7>se selecciona entre H, P(O)R9R10 y P(S)R9R10; en donde

- R<9>y R<10>se seleccionan independientemente entre sí entre OH, OR<11>, NHR<13>, NR<13>R<14>, un alquilo (C<1>-C<8>), un alquenilo (C<2>-C<8>), un alquinilo (C<2>-C<8>), un cicloalquilo (C<3>-C<10>), un arilo (C<5>-C<12>), alquilarilo (C<1>-C<8>), arilalquilo (C<1>-C<8>), heteroalquilo (C<1>-C<8>), heterocicloalquilo (C<1>-C<8>), un heteroarilo y NHCHR<a>R<a>'C(O)R<12>; en donde:

- R<11>se selecciona entre un grupo alquilo (C<1>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), arilo (C<5>-C<18>), alquilarilo (C<1>-C<10>), arilo (C<5>-C<12>) sustituido, heteroalquilo (C<1>-C<10>), heterocicloalquilo (C<3>-C<10>), halogenoalquilo (C<1>-C<10>, un heteroarilo, -(CH<2>)nC(O)-alquilo (C<1>-C<15>), - (CH<2>)nOC(O)-alquilo (C<1>-C<15>), -(CH<2>)nOC(O)O-alquilo (C<1>-C<15>), -(CH<2>)nSC(O)-alquilo (C<1>-C<15>), -(CH<2>)nC(O)O-alquilo (C<1>-C<15>) y -(CH<2>)nC(O)O-alquilarilo (C<1>-C<15>); en donde n es en un entero seleccionado de 1 a 8; P(O)(OH)OP(O)(OH)<2>; halógeno, nitro, ciano, alcoxi C<1>-C<6>, halogenoalcoxi C<1>-C<6>, -N(Rna)<2>, acil C<1>-C<6>-amino, -CORub, -OCORnb ; NHSO<2>-alquilo (C<1>-C<6>), -SO<2>N(Rna)<2>SO<2>en donde cada uno de Rua se selecciona independientemente entre H y un alquilo (C<1>-C<6>) y Rub se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C<1>-C<6>, NH<2>, NH-alquilo (C<1>-C<6>) o N-alquilo (C1-C6)2;

- R<12>se selecciona entre H, alquilo C<1>-C<10>, alquenilo C<2>-C<8>, alquinilo C<2>-C<8>, halogenoalquilo C<1>-C<10>, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo C<3>-C<10>, arilo C<5>-C<18>, alquilarilo C<1>-C<4>y heteroarilo C<5>-C<12>; en donde dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre un halógeno, trifluorometilo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>y ciano; y

- R<a>y R<a>' se seleccionan independientemente entre H, un alquilo (C<1>-C<10>), alquenilo (C<2>-C<10>), alquinilo (C<2>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), tioalquilo (C<1>-C<10>), hidroxialquilo (C<1>-C<10>), alquilarilo (C<1>-C<10>) y arilo (C<5>-C<12>), heterocicloalquilo (C<3>-C<10>), un heteroarilo, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1 H-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo y una cadena lateral seleccionada entre un aminoácido proteogénico o un aminoácido no proteogénico; en donde dichos grupos arilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre un hidroxilo, alquilo (C<1>-C<10>), alcoxi (C<1>-C<6>), un halógeno, un nitro y un ciano; o

R<9>y R<10>forman junto con los átomos de fósforo a los que están unidos un ciclo de 6 miembros en donde -Rg-R<10>- representa -CH<2>-CH<2>-CHR-; en donde R se selecciona entre H, un grupo arilo (C<5>-C<6>) y heteroarilo (C<5>-C<6>), en donde dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un halógeno, trifluorometilo, un alquilo C<1>-C<6>, un alcoxi (C<1>-C<6>) y ciano; o

R<9>y R<10>forman junto con los átomos de fosfóro a los que están unidos un ciclo de 6 miembros en donde -Rg-R<10>- representa -O-CH<2>-CH<2>-CHR-O-; en donde R se selecciona entre H, un grupo arilo (C<5>-C<6>) y heteroarilo (C<5>-C<6>), en donde dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un halógeno, trifluorometilo, un alquilo (C<1>-C<6>), un alcoxi (C<1>-C<6>) y ciano;

R8 se selecciona entre H, OR, NHR<13>, NR<13>R<14>, NH-NHR<13>, SH, CN, N<3>y halógeno; en donde R<13>y R<14>se seleccionan independientemente entre sí entre H, alquilo (C<1>-C<8>), alquilarilo (C<1>-C<8>) y -CR<b>R<c>-C(0)-OR<d>en donde R<b>y Rc son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo (C<1>-C<6>), un alcoxi (C<1>-C<6>), bencilo, indolilo o imidazolilo; donde el alquilo (C<1>-C<6>) y el alcoxi (C<1>-C<6>) pueden estar eventualmente sustituidos independientemente entre sí con uno o varios grupos halógeno, amino, amido, guanidilo, hidroxilo, tiol o carboxilo, y el grupo bencilo está eventualmente sustituido con uno o varios grupos halógeno o hidroxilo, o R<b>y Re forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo C<3>-C<6>eventualmente sustituido con uno o varios halógenos, amino, amido, guanidilo, hidroxilo, tiol y carboxilo, y Rd es un hidrógeno, un alquilo (C<1>-C<6>), un alquenilo (C<2>-C<6>), un alquinilo (C<2>-C<6>) o un cicloalquilo (C<3>-C<6>);

Y se selecciona entre CH, CH<2>, C (CH3)2 y CCH<3>;

representa un enlace sencillo o doble según Y; y

representa el anómero alfa o beta según la posición de R<1>

o uno de sus estereoisómeros, una de sus sales, uno de sus hidratos, uno de sus solvatos o uno de sus cristales

o

el compuesto de fórmula (II):

[Comp. quím. 2]

o uno de sus estereoisómeros, una de sus sales, uno de sus hidratos, uno de sus solvatos o uno de sus cristales, en donde

- X<'1>y X<'2>se seleccionan independientemente entre O, CH<2>, S, Se, CHF, CF<2>, y C=CH<2>;

- R<'1>y R'13 se seleccionan independientemente entre H, azido, ciano, un alquilo C1-C8, un tioalquilo C1-C8, un heteroalquilo C1-C8 y OR, en donde R se selecciona entre H y un alquilo C1-C8,

- R'<2>, R'<3>, R'<4>, R'<5>, R'g, R'<10>, R'<11>, R<'12>se seleccionan independientemente entre H, un halógeno, un azido, un ciano, un hidroxilo, un alquilo C<1>-C<12>, un tioalquilo C<1>-C<12>, un heteroalquilo C<1>-C<12>, un halogenoalquilo C<1>-C<12>y OR, en donde R puede seleccionarse entre H, un alquilo C<1>-C<12>, un C(O)-alquilo (C<1>-C<12>), un C(O)NH-alquilo (C<1>-C<12>), un C(O)O-alquilo (C<1>-C<12>), un C(O)-arilo, un C(O)-arilo (C<1>-C<12>), un C(O)NH-alquilarilo (C<1>-C<12>), un C(O)O-alquilarilo (C<1>-C<12>) o un grupo C(0)CHR<aa>NH<2>en donde R<aa>es una cadena lateral seleccionada entre un aminoácido proteogénico;

- R'6 y R'8 se seleccionan independientemente entre H, un azido, un ciano, un alquilo C<1>-C<8>y OR, en donde R se selecciona entre H y un alquilo C<1>-C<8>;

- R<'7>y R<'14>se seleccionan independientemente entre H, OR, NHR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N<3>y un halógeno, en donde R y R' se seleccionan independientemente entre H y un alquilarilo (C<1>-C<8>); - Y'1 e Y'2 se seleccionan independientemente entre CH, CH<2>, C(CH3)2 o CCH<3>;

- M' se selecciona entre H o un contraión adaptado;

_ ■=— representa un enlace sencillo o doble en función de Y'1 e Y'2; y

- vWvv representa un anómero alfa o beta en función de la posición de R<'1>y R'<13>;

y sus combinaciones.

Cabe señalar que solo los compuestos reivindicados de fórmula (I) y (II) forman parte de la invención.

En una primera realización no reivindicada, el derivado farmacéuticamente aceptable es el compuesto de fórmula (I). En una variante de la primera realización, X representa un oxígeno.

En una variante de la primera realización, R<1>y R6 representan cada uno independientemente entre sí un hidrógeno. En una variante de la primera realización, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>representan cada uno independientemente entre sí un hidrógeno o un OH.

En una variante de la primera realización, Y representa un CH.

En una variante de la primera realización, Y representa un CH<2>.

En una variante de la primera realización, R<7>representa un hidrógeno.

En una variante de la primera realización, R<7>representa P(O)(OH))<2>.

En una variante de la primera realización, el compuesto de la invención se selecciona entre los compuestos de fórmula I-A a I-H:

[Tabla 1]

En una variante preferida de la invención, el derivado farmacéuticamente aceptable es el alfa-NMN de fórmula:

[Comp. quím. 3] (I-K)

En una segunda realización no reivindicada, el derivado farmacéuticamente aceptable es el compuesto de fórmula (II). En una variante de la segunda realización, X'1 y X'2 representan cada uno independientemente un oxígeno.

En una variante de la segunda realización, R'7 y R'14 representan cada uno independientemente un NH<2>.

En una variante de la segunda realización, R'1 y/o R'13 representan cada uno independientemente un hidrógeno. En una variante de la segunda realización, R'6 y/o R'8 representan cada uno independientemente un hidrógeno. En una variante de la segunda realización, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 y R'12 representan cada uno independientemente un hidrógeno.

En una variante de la segunda realización, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 y R'12 representan cada uno independientemente un OH.

En una variante de la segunda realización, Y'1 e Y'2 representan cada uno independientemente un CH.

En una variante de la segunda realización, Y'1 e Y'2 representan cada uno independientemente un CH2.

El compuesto según la invención se selecciona entre los compuestos de fórmula II-A a II-F:

[Tabla 2]

En una cuarta realización preferida, el derivado farmacéuticamente aceptable es el NMN-H:

[Comp. quím. 4]

El precursor farmacéuticamente aceptable no reivindicado es ribósido de nicotinamida (denominado NR):

[Comp. quím. 5]

o ribósido de dihidronicotinamida (denominado -NR-H) de fórmula:

[Comp. quím. 6]

o su combinación. Preferiblemente, el precursor, que no se reivindica, es ribósido de nicotinamida (NR).

Preferiblemente, el derivado de NMN es mononucleótido de dihidronicotinamida (NMN-H) y/o alfa-NMN.

Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) y (II)

Los derivados de fórmula (I) o fórmula (II) se pueden preparar según cualquier método bien conocido por los expertos en la materia.

Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I)

Los derivados de fórmula (I) se pueden preparar según el procedimiento descrito en la solicitud internacional WO 2017/024255A1.

Especialmente, los derivados de fórmula (I), así como el alfa-NMN, se pueden preparar según el método descrito a continuación.

En particular, los compuestos de fórmula (I) divulgados aquí se pueden preparar como se describe a continuación a partir de los sustratos A-E. Un experto en la materia entenderá que estos esquemas de reacción no son en modo alguno limitantes y que se pueden hacer variaciones sin apartarse del espíritu y el alcance de la presente invención. Según una realización, la invención se refiere a un método de preparación de compuestos de fórmula (I) tal como se describen anteriormente.

El método implica en una primera etapa la monofosforilación de un compuesto de fórmula (A), en presencia de cloruro de fosforilo y un fosfato de trialquilo, para conducir lugar al diclorofosfato de fórmula (B),

[Comp. quím. 8]

en donde X, Ri, R<2>, R<3>, R<4>, Rs, R6, Rs, Y, .. y son tal como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I).

En una segunda etapa, el diclorofosfato de fórmula (B) se hidroliza para conducir al fosfato de fórmula (C).

en donde X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Rs, R6, Rs, Y, y “/ w v ' SOn tal como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I).

Según una realización, el compuesto de fórmula (A) se sintetiza con la ayuda de diversos métodos conocidos por los expertos en la materia.

Según una realización, el compuesto de fórmula (A) se sintetiza mediante reacción de la pentosa de fórmula (D) con un derivado nitrogenado de fórmula (E), en donde R, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, Y son tal como se describen anteriormente para los compuestos de fórmula I, conduciendo al compuesto de fórmula (A-1) que después se desprotege selectivamente para dar el compuesto de formula (A),

[Comp. quím. 10]

en donde X, R1, R2, R3, R4, Rs, R6, Rs, Y, “ ‘ y '/ w v ' son tal como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I).

Según una realización, R es un grupo protector apropiado conocido por los expertos en la materia. En una realización, el grupo protector se selecciona entre triarilmetilos y/o sililos. Los ejemplos no limitantes de triarilmetilo comprenden los grupos tritilo, monometoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo y 4,4',4"-trimetoxitritilo. Los ejemplos no limitantes de grupos sililo comprenden los grupos trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo, terc-butildifenilsililo, triisopropilsililoximetilo y [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo.

Según una realización, cualquier grupo hidroxilo unido a la pentosa está protegido por un grupo protector apropiado conocido por los expertos en la materia.

La elección y el intercambio de grupos protectores entran dentro de la competencia de los expertos en la materia. Los grupos protectores también se pueden eliminar mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, con un ácido (por ejemplo, un ácido mineral u orgánico), una base o una fuente de fluoruro.

En una realización preferida, el derivado nitrogenado de fórmula (E) se acopla a la pentosa de fórmula (D) mediante una reacción en presencia de un ácido de Lewis que conduce al compuesto de fórmula (A-1). Los ejemplos no limitantes de ácidos de Lewis comprenden TMSOTf, BF3.OEt2, TiCU y FeCh.

En una realización, el método de la presente invención también comprende una etapa de reducción del compuesto de fórmula (A) mediante diversos métodos bien conocidos por los expertos en la materia, que conducen al compuesto de fórmula (A1) en donde CH<2>y R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Rs, R6, Rs, Y, r"!” ; y 'yv'w ' son tal como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I).

En una realización particular, la presente invención se refiere a un método de preparación de compuestos de fórmula I-A, I-C, I-E, I-G.

En una primera etapa, la nicotinamida de fórmula E se acopla al tetraacetato de ribosa de fórmula D mediante una reacción de acoplamiento en presencia de un ácido de Lewis, lo que conduce al compuesto de fórmula A-1:

[Comp. quím. 11]

En una segunda etapa, se realiza un tratamiento con amoniaco del compuesto de formula A-1, que conduce al compuesto de fórmula I-A:

[Comp. quím. 12]

En una tercera etapa, la monofosforilación del compuesto de fórmula I-A, en presencia de cloruro de fosforilo y un fosfato de trialquilo, conduce al diclorofosfato de fórmula I-A':

[Comp. quím. 13]

En una cuarta etapa, el diclorofosfato de fórmula B se hidroliza para conducir al compuesto de fórmula I-C:

[Comp. quím. 14]

En una realización, se realiza una etapa de reducción del compuesto de fórmula I-A, que conduce al compuesto de fórmula I-E.

El compuesto de fórmula I-E se monofosforila después como se describe en la cuarta etapa y se hidroliza para conducir al compuesto de fórmula I-G.

Según una realización, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre los compuestos I-A a I-H en la tabla siguiente:

[Tabla 1]

Solo los compuestos I-C, I-D, I-G e I-H forman parte de la invención.

En una realización preferida, los compuestos de la invención son los compuestos de fórmula I-C e I-G de la tabla anterior o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización aún más preferida, el compuesto es el compuesto de fórmula I-C o I-D, una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (II)

En particular, los compuestos de fórmula (I) presentados aquí se pueden preparar como se describe a continuación a partir de los sustratos X-XIII.

Según una realización, la invención trata sobre un método de preparación del compuesto de fórmula I descrito anteriormente.

El método consiste en primer lugar en monofosforilar un compuesto de fórmula X, en presencia de cloruro de fosforilo, a un fosfato de trialquilo, para obtener el compuesto de diclorofosfato XI,

[Comp. quím. 15]

en donde X'i, R'i, R'<2>, R'<3>, R'4, R's, R'6, RV, Y'<1>, ...y son tal como se definen anteriormente.

En una segunda etapa, la hidrólisis del diclorofosfato XI obtenido en la primera etapa da el compuesto de fosfato de fórmula XII,

[Comp. quím. 16]

en donde X 'i, R 'i, R'2, R'3, R'4, R's, R'6, RV, Y'<1>, " “ y "vwv" son tal como se definen anteriormente.

El compuesto de fosfato de fórmula XII obtenido en la segunda etapa se hace reaccionar a continuación con un compuesto de diclorofosfato de fórmula XIII obtenido como se describe en la primera etapa,

[Comp. quím. 17]

en donde X'2, R's, R'g, R'10, R'11, R'12, R'13, R 'u, Y'2, .... y <'¥W son tal como se describen aquí para la fórmula II, para dar el compuesto de fórmula II tal como se describe aquí.

Según una realización, el procedimiento comprende además una etapa de reducción del compuesto de fórmula II, usando diversos métodos conocidos por los expertos en la materia, para dar el compuesto de fórmula II, donde Y<'1>y Y'2 son idénticos y representan cada uno CH 2 y donde X'1, X'2, R'1, R'2, R'3, R'4, R's, R'6, RV, R's, R'g, R'10, R'11, R'12, R'13, R'14, Y'1, Y'2 y 'w”v son tal como se describen aquí para la fórmula II.

En una variante, R es un grupo de protección apropiado conocido por los expertos en esta técnica. Los grupos triarilmetilo y/o sililo son ejemplos de grupos protectores apropiados. Los ejemplos no limitantes de triarilmetilo comprenden los grupos tritilo, monometoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo y 4,4',4"-trimetoxitritilo. Los ejemplos no limitantes de grupos sililo comprenden los grupos trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo, terc-butildifenilsililo, triisopropilsililoximetilo y [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo.

Según una de las representaciones, cualquier grupo hidroxi unido al anillo de pentosa está protegido por un grupo de protección apropiado conocido por los especialistas en esta técnica.

La selección y el intercambio de grupos de protección son competencia de quienes son competentes en este campo. Cualquier grupo protector también se puede eliminar mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, con un ácido (por ejemplo, un ácido mineral o un ácido orgánico), una base o una fuente de fluoruro.

Según una realización preferida, los derivados nitrogenados de la fórmula XV se añaden a la pentosa XIV mediante una reacción de acoplamiento en presencia de un ácido de Lewis para dar el compuesto de la fórmula X-1. Entre los ejemplos no limitativos de ácidos de Lewis apropiados, se pueden citar TMSOTf, BF3.OEt2, TiCl4 y FeCl3.

Según una realización específica, la invención trata sobre un método de preparación del compuesto de fórmula VIII,

[Comp. quím. 18]

o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En una primera etapa, la nicotinamida de fórmula XV se añade al tetraacetato de ribosa XIV, mediante una reacción de acoplamiento en presencia de un ácido de Lewis, para dar el compuesto de fórmula X-1:

[Comp. quím. 19]

En una segunda etapa, un tratamiento con amoniaco del compuesto de fórmula X-1 da el compuesto de fórmula X:

[Comp. quím. 20]

En una tercera etapa, la monofosforilación de un compuesto de fórmula X, en presencia de cloruro de fosforilo en un fosfato de trialquilo, da el compuesto de diclorofosfato XI:

[Comp. quím. 21]

En una cuarta etapa, el compuesto de diclorofosfato XI obtenido en la tercera etapa se hidroliza parcialmente para dar el compuesto de fosfato de fórmula XII:

[Comp. quím. 22]

En una quinta etapa, el compuesto de fosfato de fórmula XII obtenido en la cuarta etapa se hace reaccionar a continuación con el compuesto de diclorofosfato de fórmula XI obtenido como se describe en la tercera etapa, para obtener el compuesto de fórmula VIII.

Según otra realización específica, la invención trata sobre un método de preparación del compuesto de fórmula IX,

[Comp. quím. 23]

o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Según una variante, el compuesto de fórmula IX se obtiene a partir del compuesto de fórmula VIII, sintetizado previamente como se describe anteriormente.

En esta realización, el compuesto de fórmula IX se obtiene reduciendo el compuesto de fórmula VIII, con la ayuda de un agente reductor apropiado conocido por los especialistas, para dar el compuesto de fórmula IX.

Según una realización, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos II-A a II-F, listados en la tabla 2:

[Tabla 2]

FIGURAS

La [Figura 1] es un gráfico que muestra la puntuación nociceptiva y el umbral nociceptivo inducidos por la administración de ciclofosfamida en ratas en relación con los animales tratados con vehículo.

La [Figura 2] es un gráfico que muestra la evolución de la puntuación nociceptiva y el umbral nociceptivo en ratas, 2 horas y 4 horas después de la administración de ciclofosfamida en relación con vehículo.

La [Figura 3] muestra el umbral nociceptivo en animales tratados con ciclofosfamida a los que se les administró vehículo, NMN o ibuprofeno a T0, T = 2 h o T = 4 h después de la administración de ciclofosfamida. La [Figura 4] muestra la puntuación nociceptiva en animales tratados con ciclofosfamida a los que se les administró vehículo, NMN o ibuprofeno a T0, T = 2 h o T = 4 h después de la administración de ciclofosfamida. La [Figura 5A] es un gráfico que muestra el umbral nociceptivo basal para cada grupo experimental.

La [Figura 5B] es un gráfico que muestra las puntuaciones nociceptivas basales para todos los grupos experimentales.

La [Figura 6A] es un gráfico que muestra el umbral de nocicepción para los efectos de NMN, compuesto A y compuesto B sobre la alodinia inducida por CYP a las 2 h.

La [Figura 6B] es un gráfico que muestra el umbral de nocicepción para los efectos de NMN, compuesto A y compuesto B sobre la alodinia inducida por CYP a las 4 h.

La [Figura 7A] es un gráfico que muestra los efectos de NMN sobre el dolor visceral inducido por CYP a las 2 h (puntuaciones nociceptivas).

La [Figura 7B] es un gráfico que muestra los efectos de NMN sobre el dolor visceral inducido por CYP a las 4 h (puntuaciones nociceptivas)

La [Figura 8A] es un gráfico que muestra los efectos del compuesto A sobre el dolor visceral inducido por CYP a las 2 h (puntuaciones nociceptivas).

La [Figura 8B] es un gráfico que muestra los efectos del compuesto A sobre el dolor visceral inducido por CYP a las 4 h (puntuaciones nociceptivas).

La [Figura 9A] es un gráfico que muestra los efectos del compuesto B sobre el dolor visceral inducido por CYP a las 2 h (puntuaciones nociceptivas).

La [Figura 9B] es un gráfico que muestra los efectos del compuesto B sobre el dolor visceral inducido por CYP a las 2 h (puntuaciones nociceptivas).

EJEMPLOS

En el resto de la presente descripción, los ejemplos se proporcionan a modo de ilustración de la presente invención y no pretenden en modo alguno limitar su alcance.

Ejemplo 1

La eficacia del uso de NMN según la invención se evaluó en ratas en un modelo de dolor nociceptivo. Más específicamente, el modelo usado es un modelo de dolor visceral. La administración de ciclofosfamida (CYP) permite simular la cistitis en ratas.

El control positivo es el ibuprofeno, un antiinflamatorio no esteroideo que se receta con frecuencia para aliviar el dolor nociceptivo. El control negativo es el vehículo de NMN y el ibuprofeno, es decir, agua destilada.

Para este estudio, las ratas Sprague-Dawley hembras de 7 semanas de edad se dividieron en tres grupos, cada grupo comprendía 6 ratas:

- un grupo de control que recibe 5 ml de agua destilada (vehículo);

- grupo tratado con NMN a 500 mg/kg; y

- un grupo tratado con ibuprofeno a 300 mg/kg.

El NMN se encuentra en forma de zwitterión.

Tras 24 horas de adaptación, se efectuó una prueba para medir el umbral de tolerancia al dolor de cada animal con filamentos de von Frey antes del inicio del estudio. Esta medición antes de cualquier exposición a un estímulo doloroso permite obtener el umbral básico de tolerancia al dolor en los animales y sirve como control negativo.

Los filamentos de Von Frey son un dispositivo para medir la sensibilidad de la piel al tacto. El uso de filamentos de von Frey permite probar la alodinia y la hiperalgesia en roedores. En resumen, cada filamento corresponde a una fuerza dada. Los filamentos se aplican por orden de fuerza sobre la piel del animal. De hecho, los roedores tienen el reflejo de retirarse cuando se produce un contacto inesperado. La suspensión de respuesta a una fuerza ejercida sobre él es indicativa del umbral de tolerancia al dolor del animal. El uso de filamentos de von Frey se usa comúnmente para medir el dolor en roedores (Deuis JR, Dvorakova LS y Vetter I (2017) Methods used to evaluate pain behaviors in rodents. Front. Mol. Neurosci. 10: 284.).

En el presente estudio, se usaron ocho filamentos de resistencia creciente de 1 g, 2 g, 4 g, 6 g, 8 g, 10 g, 15 g y 26 g y se aplicaron tres veces cada uno en el abdomen del animal, cerca de la vejiga. La respuesta del animal se evaluó de la siguiente manera:

• Puntuación 0= sin respuesta

• Puntuación 1= retracción abdominal

• Puntuación 2= pateo o cambio de posición del animal

• Puntuación 3= estremecimientos o redondeamiento del abdomen o lamido de la zona estimulada por el filamento de von Frey.

Para cada rata, los resultados se expresan de la siguiente manera:

• umbral nociceptivo: primera fuerza con la que se observa la respuesta de un animal (puntuación de respuesta mayor o igual a 1). Esto indica el umbral de tolerancia al dolor más bajo para medir la alodinia;

• puntuación nociceptiva: porcentaje de la respuesta máxima para cada filamento. Esto indica la respuesta global al dolor.

Los animales de cada uno de los grupos reciben vehículo o NMN a 500 mg/kg, o ibuprofeno a 300 mg/kg por vía oral. Tras la administración de los compuestos para probar (vehículo, NMN o ibuprofeno), se inyecta ciclofosfamida por vía intraperitoneal en cada rata. La ciclofosfamida induce una fuerte inflamación en la zona de la vejiga y simula el dolor inducido por una infección urinaria como la cistitis.

La prueba con los filamentos de von Frey se repite a las 2 horas y luego a las 4 horas después de la inyección de ciclofosfamida para medir la respuesta de los animales al dolor.

Los resultados se analizaron mediante una prueba de ANOVA de una vía complementada con una prueba de Dunnett o mediante un análisis de ANOVA de dos factores. En cuanto a la significación estadística, * significa que p<0,05, ** significa que p<0,01, ** significa que p<0,01 y *** significa que p<0,001, en comparación con el grupo tratado con vehículo.

Como puede verse en la Figura 1A, la administración de ciclofosfamida desencadena una respuesta en las ratas tan pronto como se aplica el primer filamento de 1 g, mientras que la respuesta de los animales antes de la exposición muestra que los animales no presentan ninguna respuesta al dolor hasta 10 g antes de la administración de ciclofosfamida: la inyección de ciclofosfamida rebaja, por lo tanto, el umbral de alodinia. Este resultado se corrobora en la Figura 1B, que muestra que la administración de ciclofosfamida reduce el umbral de tolerancia al dolor de 10 g a 3 g. En otras palabras, el umbral de alodinia se reduce considerablemente al inyectar ciclofosfamida en ratas. Por lo tanto, los animales tratados con ciclofosfamida son más sensibles al dolor.

Las Figuras 2A y 2B muestran que la reducción del umbral de alodinia continúa, y los animales muestran incluso menos tolerancia al dolor 4 horas después de la inyección de ciclofosfamida en relación con 2 horas después de la inyección.

La Figura 1A también muestra que, con la misma fuerza, los animales experimentan más dolor: por lo tanto, la inyección de ciclofosfamida desencadena una hiperalgesia. La Figura 2B muestra que este efecto continúa con el tiempo, siendo las puntuaciones de dolor medidas después de 4 horas en ratas tratadas más altas que la medición realizada 2 horas después de la inyección.

Por lo tanto, la inyección de ciclofosfamida induce, por un lado, una reducción de la alodinia y un aumento de la hiperalgesia en los animales tratados, siendo los efectos más pronunciados con el tiempo.

Las Figuras 3 y 4 muestran los efectos de la administración de NMN e ibuprofeno sobre los umbrales y las puntuaciones de dolor en ratas tratadas con ciclofosfamida.

Como se muestra en las Figuras 3A, 3B y 3C, la administración de NMN permite aumentar significativamente el umbral de respuesta al dolor nociceptivo a T0, T = 2 h después de la inyección y T = 4 h después de la inyección. Como era de esperar, el ibuprofeno también permite aumentar significativamente el umbral de tolerancia al dolor en ratas tratadas con ciclofosfamida a T0, T = 2 h después de la inyección y T = 4 h después de la inyección. Estos resultados muestran que la administración de NMN permite reducir la alodinia.

Como se muestra en la Figura 4A, NMN, ibuprofeno y vehículo muestran curvas de puntuación nociceptiva similares a T0, en el momento de la inyección de ciclofosfamida. Esto demuestra que los animales no desarrollan dolor en respuesta a la administración de NMN o ibuprofeno. Por otro lado, las Figuras 4B y 4C muestran que la administración de NMN permite reducir la puntuación nociceptiva 2 horas y 4 horas después de la administración de ciclofosfamida, así como de ibuprofeno.

Por lo tanto, la administración de NMN y de una composición que lo comprende permite reducir significativamente la alodinia y la hiperalgesia, y de una manera similar al ibuprofeno.

Ejemplo 2

Síntesis del compuesto de la invención

Materiales y métodos

Todos los reactivos se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. La cromatografía en capa fina se realizó en láminas de plástico CCM de gel de sílice 60F254 (espesor de capa de 0,2 mm) de Merck. La purificación por cromatografía en columna se efectuó sobre gel de sílice 60 (malla 70-230 ASTM, Merck). Los puntos de fusión se determinaron en un dispositivo digital (Electrothermal IA 8103) y no están corregidos, o en un banco Kofler del tipo WME (Wagner & Munz). Los espectros de RMN IR, 1H, 19F y 13C confirmaron las estructuras de todos los compuestos. Los espectros de IR se registraron en un espectrómetro Perkin Elmer Spectrum 100 FT-IR y los espectros de RMN se registraron usando CDCh, CD<3>CN, D<2>O o DMSO-d6 como disolvente, en un espectrómetro BRUKER AC 300 o 400 a 300 o 400 MHz para los espectros de 1H, 75 o 100 MHz para los espectros de 13C y 282 o 377 MHz para los espectros de 19F. Los desplazamientos químicos (5) se expresaron en partes por millón con respecto a la señal, de forma indirecta (i) a CHCl3 (57,27) para 1H y (ii) a CDCl3 (577,2) para 13C y directamente (iii) a CFCl3 (patrón interno) (50) para 19F. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm y las multiplicidades de los picos se desginan de la siguiente manera: s, singlete; s a, singlete ancho; d, doblete; dd, doblete de doblete; t, triplete; c, cuadruplete; quint, quintuplete; m, multiplete. Los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se obtuvieron del «Servicio Central de Análisis de Solaize» (Centro Nacional de Investigación Científica) y se registraron en un espectrómetro Waters usando ionización por electropulverización TOF (ESI-TOF).

Protocolo

Etapa 1: S íntesis d e l com puesto de fórm ula X-1

Se disuelve el compuesto de fórmula XIV (1,0 equiv.) en diclorometano. Se añaden nicotinamida de fórmula XV (1,50 equiv.) y TMSOTf (1,55 equiv.) a temperatura ambiente. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción y se agita hasta que se completa. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se filtra. Se concentra el filtrado hasta sequedad para dar el tetraacetato NR bruto de fórmula X-1.

Etapa 2 : S íntesis de l com puesto de fórm ula X

Se disuelve el tetraacetato de NR bruto de fórmula X-1 en metanol y se enfría a -10 °C. Se añade amoniaco 4,6 M en metanol (3,0 equivalentes) a -10 °C y la mezcla se agita a esta temperatura hasta que se completa. Se añade Dowex UNHCR (H+) hasta que el pH sea de 6-7. Se calienta la mezcla de reacción a 0 °C y se filtra. Se lava la resina con una mezcla de metanol y acetonitrilo. Se concentra el filtrado hasta que se seca. Se disuelve el residuo en acetonitrilo y se concentra hasta sequedad. Se disuelve el residuo en acetonitrilo para dar una solución de triflato NR bruto de fórmula X.

Etapa 3: S íntesis d e l com puesto de fórm ula X

Se diluye la solución de triflato de NR bruto en acetonitrilo con fosfato de trimetilo (10,0 equivalentes). Se destila a vacío el acetonitrilo y la mezcla se enfría a -10 °C. Se añade oxicloruro de fósforo (4,0 equivalentes) a -10 °C y la mezcla se agita a -10 °C hasta que se completa.

Etapa 4 y etapa 5 : S íntesis d e l com puesto de fórm ula I-A (no reivindicado)

Se hidroliza la mezcla añadiendo una mezcla 50/50 de acetonitrilo y agua, seguida de la adición de éter tercbutilmetílico. Se filtra la mezcla y el sólido se disuelve en agua. Se neutraliza la solución añadiendo bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Se concentra la capa acuosa hasta sequedad para dar una mezcla bruta de NMN y di-NMN de fórmula I-A.

A islam iento de di-NM n de fórm ula I-A :

Se separan el NMN y el di-NMN de fórmula I-A mediante purificación en Dowex 50wx8 con elución con agua. Se concentran las fracciones que contienen di-NMN hasta sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de isopropanol/agua). Se combinan las fracciones puras y se concentran. Se liofiliza el residuo para dar di-NMN en forma de un sólido de color beige.

D ato s b io lóg icos

El objetivo del presente estudio es evaluar los efectos de la administración oral de mononucleótido de nicotinamida (NMN), alfa-NMN (compuesto A) y compuesto I-A (compuesto B, no reivindicado) a 500 mg/kg sobre la respuesta al dolor visceral en el modelo de cistitis aguda inducida por ciclofosfamida (CYP) en ratas Sprague-Dawley hembras.

Materiales y métodos

Animales: ratas Sprague-Dawley hembras, a las 7 semanas de nacer

Tratamiento farmacológico:

- NMN: 500 mg/kg

- alfa-NMN: 500 mg/kg

- compuesto I-A: 500 mg/kg

- Vehículo: agua destilada

- Vía de administración: vía oral (p.o.), 5 ml/kg

- Frecuencia de administración: una vez en el D0, 15 minutos antes de la inyección intraperitoneal (i.p.) de CYP.

Cistitis aguda inducida por CYP:se inyectó CYP por vía intravenosa a 150 mg/kg en un volumen final de 5 ml/kg de solución salina.

Estim ulación m ecánica con filam entos de Von Frey

Las ratas se colocaron en cajas individuales de plexiglás con suelo de malla metálica y pudieron adaptarse a la cámara durante al menos 30 minutos antes del inicio de cualquier prueba. Se usaron ocho filamentos de von Frey con fuerzas crecientes de 1, 2, 4, 6, 8, 10, 15 y 26 g. Cada filamento calibrado se aplicó 3 veces en la zona abdominal inferior, cerca de la vejiga.

Evaluación de las conductas nociceptivas para cada aplicación

-Puntuación 0= sin respuesta

- Puntuación 1= retracción abdominal

- Puntuación 2= pateo o cambio de posición

- Puntuación 3= silbido o curvatura abdominal o lamido del sitio estimulado con filamentos de von Frey Para cada rata, los resultados se expresan de la siguiente manera:

- Umbral nociceptivo: primera fuerza de von Frey para la que el estímulo se percibe como doloroso (se obtiene una puntuación > 1) => umbral rebajado = alodinia

- Puntuación nociceptiva: % de la respuesta máxima (total = 9 para 3 aplicaciones combinadas) para cada filamento => Respuesta global al dolor

Grupos experimentales (6 ratas por grupo):

- Grupo 1: Vehículo (5 ml/kg) CYP

- Grupo 2: NMN (500 mg/kg) CYP

- Grupo 3: Compuesto A (500 mg/kg) CYP

- Grupo 4: Compuesto B (500 mg/kg) CYP

R esultados

Parámetros nociceptivos básicos (antes de la inyección de CYP) para todos los grupos experimentales: Los resultados muestran (Figuras 5A y 5B) que las respuestas nociceptivas basales fueron similares entre todos los grupos experimentales (antes de la inyección de CYP).

Dolor visceral inducido por CYP 2 horas y 4 horas después de la inyección (en comparación con el valor basal en el grupo del vehículo): Los resultados muestran que, en relación con la respuesta basal, la CYP (150 mg/kg, i.p.) indujo una disminución significativa en el umbral nociceptivo (Figura 2A) y un aumento significativo en las puntuaciones nociceptivas (Figura 2B) en ambos puntos temporales.

Efecto de NMN, compuesto A y compuesto B sobre la alodinia inducida por CYP (umbral nociceptivo): Los resultados muestran que, en relación con el vehículo:

- el NMN (500 mg/kg, p.o) conllevó un ligero aumento en el umbral nociceptivo a 2 h (Figura 6A) y 4 h (Figura 6B) con un efecto justo por encima del margen de significación estadística a 4 h (p= 0,063),

- el compuesto A (500 mg/kg, p.o) conllevó un aumento en el umbral nociceptivo a 2 (Figura 6A) y 4 h (significativo a 4 h) (Figura 6B).

- el compuesto B (500 mg/kg, p.o) conllevó un aumento significativo en el umbral nociceptivo solo a 4 h (Figura 6B) y ningún efecto a 2 h (Figura 6A).

Efectos de NMN, compuesto A y compuesto B sobre el dolor visceral inducido por CYP (puntuaciones nociceptivas): Los resultados muestran (Figuras 7, 8 y 9) que, en relación con el vehículo:

- el NMN (500 mg/kg, p.o) condujo a una disminución significativa en las puntuaciones nociceptivas a 2 (Figura 7A) y 4 h (Figura 7B),

- el compuesto A (500 mg/kg, p.o) conllevó una disminución en las puntuaciones nociceptivas a 2 (Figura 8A) y 4h (Figura 8B), que solo alcanzó el nivel estadístico a 4 h.

- el compuesto B (500 mg/kg, p.o.) conllevó una disminución significativa en las puntuaciones nociceptivas a 4 h (Figura 9B) (no se observó ningún efecto a 2 h (Figura 9A)).

Resum en de los resultados

Las respuestas nociceptivas basales fueron similares en todos los grupos experimentales (antes de la inyección de CYP).

En comparación con la respuesta basal, los efectos de CYP (150 mg/kg, i.p.) a las 2 y 4 horas se caracterizaron por: - una disminución significativa del umbral nociceptivo a 2 y 4 horas,

- un aumento significativo de las puntuaciones nociceptivas a 2 y 4 horas.

Con relación al vehículo, en ratas a las que se les inyectó CYP, los efectos del NMN (500 mg/kg, por vía oral) condujeron a:

- un ligero aumento del umbral nociceptivo a 2 y 4 h con un efecto justo por encima del margen de significación estadística de 4 h (p = 0,063)

- una disminución significativa de las puntuaciones nociceptivas a 2 y 4 h.

En relación con el vehículo, en ratas que han recibido una inyección de CYP, los efectos del compuesto A (500 mg/kg, p.o.) se caracterizaron por:

- un aumento del umbral nociceptivo a 2 y 4 h con un efecto que solo alcanzó el nivel de significación a 4 h, - una disminución de las puntuaciones nociceptivas a 2 y 4 h, que solo alcanzó el nivel estadístico a 4 h. En relación con el vehículo, en ratas que han recibido una inyección de CYP, los efectos del compuesto B (500 mg/kg, p.o.) conllevaron:

- un aumento significativo del umbral nociceptivo a 4 h (no se observó ningún efecto a 2 h),

- una disminución significativa en las puntuaciones nociceptivas a 4 h (no se observó ningún efecto a 2 h).Conclusión

Una sola inyección intraperitoneal de CYP (150 mg/kg) indujo dolor visceral 2 y 4 horas después de la inyección, con un efecto más pronunciado a 4 h.

Un único tratamiento oral con NMN (500 mg/kg) alivió el dolor visceral inducido por CYP en ambos momentos, con un nivel de significación más alto obtenido a 4 h.

La administración de alfa-NMN (compuesto A) redujo el dolor visceral inducido por CYP a 2 y 4 h, pero sus efectos solo alcanzaron significación a 4 h.

En ratas inyectadas con CYP, el tratamiento oral con el compuesto I-A (compuesto B) no tuvo ningún efecto beneficioso a 2 h, pero mostró una actividad antinociceptiva significativa en un momento posterior (es decir, 4 h).

Por lo tanto, los inventores demostraron que el uso de NMN y sus derivados farmacéuticamente aceptables, tales como alfa-NMN y compuesto I-A, así como las composiciones que los comprenden de acuerdo con la invención, permitía reducir el dolor nociceptivo y, más particularmente, el dolor visceral inducido por cistitis.

El uso de NMN y sus derivados farmacéuticamente aceptables, tales como alfa-NMN y compuesto I-A, así como las composiciones que los comprenden de acuerdo con la invención, permite por lo tanto tratar y prevenir el dolor, en particular el dolor nociceptivo.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1. Mononucleótido de nicotinamida (NMN), uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionándose el derivado de NMN entre mononucleótido de dihidronicotinamida (denominado NMN-H), un compuesto de fórmula (I) o (II) o uno de sus estereoisómeros, una de sus sales, uno de sus hidratos, uno de sus solvatos o uno de sus cristales, seleccionándose dicho compuesto de fórmula (I) entre:

   o seleccionándose dicho compuesto de fórmula (II) entre:

   y sus combinaciones, para su uso en la prevención y/o el tratamiento del dolor en donde el dolor es dolor nociceptivo visceral y no es dolor neuropático.
2. 2. Mononucleótido de nicotinamida, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según la reivindicación 1 para reducir la alodinia.
3. 3. Mononucleótido de nicotinamida, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según una de las reivindicaciones anteriores para reducir la hiperalgesia.
4. 4. Mononucleótido de nicotinamida, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, en donde el dolor es un dolor causado por una infección urinaria.
5. 5. Mononucleótido de nicotinamida, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso según una de las reivindicaciones anteriores en combinación con al menos otro agente terapéutico.
6. 6. Mononucleótido de nicotinamida, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso según la reivindicación 5, en donde al menos un agente terapéutico se selecciona entre antibióticos, antifúngicos, antivíricos y sus combinaciones.
7. 7. Mononucleótido de nicotinamida, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso según las reivindicaciones 5 o 6, en donde al menos un agente terapéutico es un analgésico.
8. 8. Composición que comprende mononucleótido de nicotinamida, uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 7.
9. 9. Composición para su uso según la reivindicación 8, que también comprende al menos un agente terapéutico suplementario.