RS65302B1 - Oralne formulacije inhibitora srčanog sarkomera - Google Patents

Oralne formulacije inhibitora srčanog sarkomera

Info

Publication number
RS65302B1
RS65302B1 RS20240236A RSP20240236A RS65302B1 RS 65302 B1 RS65302 B1 RS 65302B1 RS 20240236 A RS20240236 A RS 20240236A RS P20240236 A RSP20240236 A RS P20240236A RS 65302 B1 RS65302 B1 RS 65302B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
weight
core
intragranular
total weight
sodium
Prior art date
Application number
RS20240236A
Other languages
English (en)
Inventor
Chunsheng Qiao
Original Assignee
Cytokinetics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cytokinetics Inc filed Critical Cytokinetics Inc
Publication of RS65302B1 publication Critical patent/RS65302B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Pronalazak, koji je definisan priloženim patentnim zahtevima, odnosi se na formulacije koje sadrže inhibitor srčanog sarkomera (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, postupci za pravljenje takvih formulacija i formulacije koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupcima lečenja različitih srčanih oboljenja i stanja.
POZADINA
[0002] Srčani sarkomer je osnovna jedinica mišić ne kontrakcije u srcu. Srčani sarkomer je visoko uređena citoskeletna struktura sastavljena od miozina srčanog mišić a, aktina i skupa regulatornih proteina. Miozin srčanog miši ć a je motorni protein citoskeleta u ć eliji srčanog miši ć a. On je direktno odgovoran za pretvaranje hemijske energije u mehaničku silu, što dovodi do kontrakcije srčanog mišić a. Srčani sarkomer se sastoji od mreže kontraktilnih i strukturnih proteina koji regulišu funkciju srčanog mišić a. Komponente srčanog sarkomera predstavljaju mete za lečenje različitih srčanih bolesti i stanja, na primer poveć anjem kontraktilnosti ili omogu ć avanjem potpune relaksacije radi modulacije sistolne i dijastolne funkcije, respektivno. Snaga i brzina kontrakcije srčanog mišić a je glavna determinanta funkcije organa i modulisana je cikličnim interakcijama aktina i miozina. Regulaciju vezivanja aktina i miozina određuje mreža regulatornih proteina miofilamenta i nivo intracelularnog Ca<2+>. Kompleks troponina i tropomiozin su proteini tankih filamenata koji upravljaju dostupnošć u mesta vezivanja aktina, a esencijalni i regulatorni laki lanci, i protein C koji vezuje miozin moduliraju položaj i mehanička svojstva miozina.
[0003] Abnormalnosti u srčanom sarkomeru su identifikovane kao pokretački uzrok raznih srčanih bolesti i stanja, kao što su hipertrofična kardiomiopatija (HCM) i srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF). Mutacije u proteinima sarkomera izazivaju bolest čineć i srčani miši ć ili 'hiper' ili 'hipo' kontraktilnim. Modulatori srčanog sarkomera mogu se koristiti za rebalans kontraktilnosti i zaustavljanje ili preokretanje toka bolesti.
[0004] Postojeći agensi koji ciljaju na srčani sarkomer, kao što su inotropi (lekovi koji poveć avaju kontraktilnu sposobnost srca) su slabo selektivni za srčano tkivo, što dovodi do poznatih neželjenih efekata koji ograničavaju njihovu upotrebu. Ovi neželjeni efekti uključuju ošteć enje ć elija uzrokovano pove ć anom stopom potrošnje energije, pogoršanje abnormalnosti relaksacije i potencijalne aritmogene nuspojave koje mogu biti rezultat poveć ane koncentracije citosolnog Ca++ i cikličnog AMP u inotropno stimulisanom miokardu. S obzirom na ograničenja postojeć ih agenasa, potrebni su novi pristupi za poboljšanje srčane funkcije kod HCM i HFpEF.
[0005] Ostaje velika potreba za agensima koji koriste nove mehanizme delovanja i koji mogu imati bolje rezultate u smislu ublažavanja simptoma, bezbednosti i smrtnosti subjekta, kako kratkoročnih tako i dugoročnih. Novi agensi sa poboljšanim terapijskim indeksom u odnosu na trenutne lekove ć e obezbediti sredstva za postizanje ovih kliničkih ishoda. Selektivnost agenasa usmerenih na srčani sarkomer (na primer, ciljanjem na srčani miozin) je identifikovana kao važno sredstvo za postizanje ovog poboljšanog terapeutskog indeksa.
[0006] Novorazvijeni inhibitori srčanog sarkomera su opisani u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2019/014344, objavljenoj kao WO 2019/144041. Konkretno, Međunarodna prijava br. PCT/US2019/014344 opisuje rod jedinjenja, uključuju ć i jedinjenje (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H- pirazol-4-karboksamid, koji ima strukturu:
[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje formulacije koje sadrže inhibitor srčanog sarkomera (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so. (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid je selektivni alosterični inhibitor srčanog miozina koji ima mali ili nikakav efekat na miozin glatkih mišić a. Prednosti ovog jedinjenja uključuju širok terapeutski indeks, mali uticaj na srčanu relaksaciju i povoljan farmakokinetički i bezbednosni profil. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje procese za pravljenje formulacija koje sadrže jedinjenje (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, i formulacije koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1),2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili hidrat, solvat, polimorf ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupcima lečenja različitih srčanih bolesti i stanja, kao što su na primer postupci za lečenje srčane insuficijencije uključujuć i HCM i HFpEF.
REZIME
[0008] U jednom aspektu, obezbeđena je formulacija koja sadrži: (i) (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so; (ii) punilo; (iii) vezivo; (iv) dezintegrant; (v) surfaktant; i (vi) lubrikant.
[0009] U drugom aspektu, obezbeđena je formulacija koja sadrži: (i) (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H -inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; (ii) punilo; (iii) vezivo; (iv) dezintegrant; (v) surfaktant; i (vi) lubrikant.
[0010] U drugom aspektu, obezbeđena je tableta koja sadrži: (i) jezgro ukupne težine jezgra koje sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) (R)-N-(5-(5-)etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (a-ii) intragranularno punilo; (a-iii) intragranularno vezivo; (a-iv) intragranularni dezintegrant; i (a-v) intragranularni surfaktant; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) ekstragranularno punilo; (b-ii) ekstragranularni dezintegrant; i (b-iii) ekstra granulirano mazivo; i opciono (ii) sloj za oblaganje koji sadrži sredstvo za oblaganje.
[0011] U još jednom aspektu, obezbeđena je tableta koja sadrži: (i) jezgro ukupne težine jezgra koje sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) (R)-N-(5-(5)-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; (a-ii) intragranularno punilo; (a-iii) intragranularno vezivo; (a-iv) intragranularni dezintegrant; i (a-v) intragranularni surfaktant; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) ekstragranularno punilo; (b-ii) ekstragranularni dezintegrant; i (b-iii) ekstragranulirano mazivo; i opciono (ii) sloj za oblaganje koji sadrži sredstvo za oblaganje.
[0012] U još jednom aspektu, obezbeđen je proces za pravljenje tablete koji sadrži: (i) jezgro ukupne težine jezgra koje sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid ili hidrat njegov solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so; (a-ii) intragranularno punilo; (a-iii) intragranularno vezivo; (a-iv) intragranularni dezintegrant; i (a-v) intragranularni surfaktant; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) ekstragranularno punilo; (b-ii) ekstragranularni dezintegrant; i (b-iii) ekstragranulirani lubrikant; i (ii) sloj za oblaganje koji sadrži sredstvo za oblaganje, pri čemu postupak obuhvata: (1) pripremu granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranulirano vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant; (2) mlevenje granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant za formiranje intragranularne komponente; (3) mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim lubrikantom da bi se formirala konačna smeša mešavine; (4) komprimovanje konačne smeše mešavine da bi se formiralo jezgro; i (5) opciono oblaganje jezgra sa slojem premaza; na primer pri čemu se pripremaju granule koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant obuhvata korak vlažne granulacije; na primer pri čemu korak vlažne granulacije dalje obuhvata korak vlažnog mlevenja.
[0013] U još jednom aspektu, obezbeđen je proces za pravljenje tablete koji sadrži: (i) jezgro ukupne težine jezgra koje sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; (a-ii) intragranularno punilo; (a-iii) intragranularno vezivo; (a-iv) intragranularni dezintegrant; i (a-v) intragranularni surfaktant; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b- i) ekstragranularno punilo; (b-ii) ekstragranularni dezintegrant; i (b-iii) ekstra granularni lubrikant; i (ii) sloj za oblaganje koji sadrži sredstvo za oblaganje, pri čemu postupak obuhvata: (1) pripremu granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant; (2) mlevenje granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant da bi se formirala intragranularna komponenta; (3) mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim lubrikantom da bi se formirala konačna smeša mešavine; (4) komprimovanje konačne mešavine smeše da se formira jezgro; i (5) opciono oblaganje jezgra slojem za oblaganje; na primer pri čemu se pripremaju granule koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1- metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljiva so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant obuhvata korak vlažne granulacije; na primer pri čemu korak vlažne granulacije dalje obuhvata korak vlažnog mlevenja.
[0014] U još drugim aspektima, obezbeđena je formulacija ili tableta koja je ovde opisana za upotrebu u lečenju srčanih bolesti kod subjekta kome je to potrebno. U nekim realizacijama, bolest srca je hipertrofična kardiomiopatija (HCM). U nekim realizacijama, HCM je opstruktivan ili neopstruktivan ili je povezan sa sarkomernim i/ili nesarkomernim mutacijama. U nekim realizacijama, bolest srca je srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HfpEF).
KRATAK OPIS SLIKA
[0015]
SLIKA 1 predstavlja dijagram toka koji ilustruje operacije jedinice u pripremi formulacije opisane ovde. SLIKA 2 predstavlja dijagram toka koji ilustruje operacije jedinice u pripremi neobložene tablete opisane ovde.
SLIKA 3 predstavlja dijagram toka koji ilustruje operacije jedinice u pripremi obložene tablete opisane ovde.
DETALJAN OPIS
Definicije
[0016] Kao što su korišć ene u ovoj specifikaciji, slede ć e reči i fraze su generalno namenjene da imaju značenja koja su navedena u nastavku, osim u meri u kojoj kontekst u kome se koriste ne ukazuje na drugačije.
[0017] Za upotrebu ovde, osim ako nije jasno naznačeno drugačije, upotreba termina "a", "an" i slično se odnosi na jedan ili više.
[0018] Pozivanje na "oko" vrednosti ili parametra ovde uključuje (i opisuje) realizacije koje su usmerene na tu vrednost ili parametar per se. Na primer, opis koji se odnosi na „oko X“ uključuje opis „X“.
[0019] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so bilo koje od ovde navedenih jedinjenja za koje je poznato da su netoksične i koje se obično koriste u farmaceutskoj literaturi. U nekim realizacijama, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja zadržava biološku efikasnost jedinjenja koja su ovde opisana i nisu biološki ili na drugi način nepoželjna. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli mogu se nać i u Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, januar 1977, 66(1), 1-19. Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli mogu se formirati sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina. Organske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, sirć etnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, mlečnu kiselinu, oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, jantarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksietilsulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, stearinsku kiselinu i salicilnu kiselinu. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu se formirati sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan i aluminijum. Organske baze iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine; supstituisane amine uključujuć i prirodno prisutne supstituisane amine; ciklične amine; i osnovne jonoizmenjivačke smole. Primeri organskih baza uključuju izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin i etanolamin. U nekim realizacijama, farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so se bira između soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma.
[0020] Ako je jedinjenje opisano ovde dobijeno kao kisela adiciona so, slobodna baza se može dobiti bazifikovanjem rastvora kisele soli. Suprotno tome, ako je jedinjenje slobodna baza, adiciona so, posebno farmaceutski prihvatljiva adiciona so, može se proizvesti rastvaranjem slobodne baze u odgovarajuć em organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora kiselinom, u skladu sa konvencionalnim procedurama za pripremu kiseline iz adicione soli iz baznih jedinjenja (videti, npr., Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, januar 1977, 66(1), 1-19). Stručnjaci ć e prepoznati različite sintetičke metodologije koje se mogu koristiti za pripremu farmaceutski prihvatljivih adicionih soli.
[0021] "Solvat" se formira interakcijom rastvarača i jedinjenja. Pogodni rastvarači uključuju, na primer, vodu i alkohole (npr. etanol). Solvati uključuju hidrate koji imaju bilo koji odnos jedinjenja prema vodi, kao što su monohidrati, dihidrati i hemihidrati.
[0022] Termin "hidrat" se odnosi na hemijski entitet formiran interakcijom vode i jedinjenja, uključujuć i, na primer, hemihidrate, monohidrate, dihidrate, trihidrate, itd.
[0023] Kako se ovde koristi, termin "polimorf" ili "polimorfni oblik" odnosi se na kristalni oblik jedinjenja. Različiti polimorfi mogu imati različita fizička svojstva kao što su, na primer, temperature topljenja, toplote fuzije, rastvorljivosti, brzine rastvaranja i/ili vibracioni spektri kao rezultat rasporeda ili konformacije molekula ili jona u kristalnoj rešetki. Razlike u fizičkim osobinama koje pokazuju polimorfi mogu uticati na farmaceutske parametre, kao što su stabilnost skladištenja, kompresibilnost, gustina (važno u formulaciji i proizvodnji proizvoda) i brzina rastvaranja (važan faktor biodostupnosti). Razlike u stabilnosti mogu biti rezultat promena u hemijskoj reaktivnosti (npr. diferencijalna oksidacija, tako da dozni oblik brže gubi boju kada se sastoji od jednog polimorfa nego kada se sastoji od drugog polimorfa), mehaničkih promena (npr., tablete se raspadaju pri skladištenju kao kinetički ciljani polimorf se pretvara u termodinamički stabilniji polimorf) ili oboje (npr. tablete jednog polimorfa su podložnije razgradnji pri visokoj vlažnosti). Kao rezultat razlika u rastvorljivosti/rastvaranju, u ekstremnom slučaju, neki polimorfni prelazi mogu dovesti do nedostatka potencije ili, u drugom ekstremu, toksičnosti. Pored toga, fizička svojstva kristalnog oblika mogu biti važna u obradi; na primer, postoji već a verovatno ć a da ć e jedan polimorf formirati solvate ili bi mogao biti težak za filtriranje i ispiranje bez nečistoć a (npr., oblik čestica i raspodela veličine mogu biti različiti između polimorfa).
[0024] Kako se ovde koristi, izraz "subjekat" se odnosi na životinju, kao što je sisar, ptica ili riba. U nekim realizacijama, subjekt je sisar. Sisari uključuju, na primer, miševe, pacove, pse, mačke, svinje, ovce, konje, krave i ljude. U nekim realizacijama, subjekt je čovek, na primer čovek koji je bio ilić e biti predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta. Formulacije, tablete i metode opisane ovde mogu biti korisne i u terapiji ljudi i u veterinarskim primenama.
[0025] Kako se ovde koristi, termin "terapeutski" se odnosi na sposobnost modulacije srčanog sarkomera. Kako se ovde koristi, "modulacija" se odnosi na promenu aktivnosti kao direktan ili indirektan odgovor na prisustvo hemijskog entiteta kako je ovde opisano, u odnosu na aktivnost u odsustvu hemijskog entiteta. Promena može biti poveć anje aktivnosti ili smanjenje aktivnosti, a može biti posledica direktne interakcije hemijskog entiteta sa ciljem ili zbog interakcije hemijskog entiteta sa jednim ili više drugih faktora koji zauzvrat utiču na aktivnost mete. Na primer, prisustvo hemijskog entiteta može, na primer, da poveć a ili smanji ciljnu aktivnost direktnim vezivanjem za cilj, izazivanjem (direktno ili indirektno) drugog faktora da poveć a ili smanji ciljnu aktivnost, ili (direktno ili indirektno) poveć anje ili smanjenje količine prisutnog cilja u ć eliji ili organizmu.
[0026] Termin "terapeutski efikasna količina" ili "efikasna količina" odnosi se na onu količinu jedinjenja koja je otkrivena i/ili opisana ovde koja je dovoljna da utiče na lečenje, kako je ovde definisano, kada se daje subjektu kome je takav tretman potreban. Terapeutski efikasna količina jedinjenja može biti količina dovoljna za lečenje bolesti koja reaguje na modulaciju srčanog sarkomera. Terapeutski efikasna količina ć e varirati u zavisnosti od, na primer, subjekta i stanja bolesti koje se leči, težine i starosti subjekta, ozbiljnosti stanja bolesti, određenog jedinjenja, režima doziranja koji treba slediti, vremena primene, način administriranja, a sve to može lako da odredi neko ko ima uobičajne veštine u ovoj oblasti. Terapeutski efikasna količina se može utvrditi eksperimentalno, na primer analizom koncentracije hemijskog entiteta u krvi, ili teoretski, izračunavanjem biodostupnosti.
[0027] „Lečenje“ (i srodni termini, kao što su „tretirati“, „izlečiti“, „lečeno“) uključuje jedno ili više od: sprečavanja bolesti ili poremeć aja (tj. izazivanje kliničkih simptoma bolesti ili poreme ć aja da se razviju); inhibiranje bolesti ili poremeć aja; usporavanje ili zaustavljanje razvoja kliničkih simptoma bolesti ili poreme ć aja; i/ili ublažavanje bolesti ili poremeć aja (tj. izazivanje olakšanja ili regresije kliničkih simptoma). Termin obuhvata situacije u kojima subjekt već doživljava bolest ili poreme ć aj, kao i situacije u kojima se bolest ili poreme ć aj trenutno ne doživljava, ali se očekuje da ć e se pojaviti. Termin obuhvata i potpuno i delimično smanjenje ili prevenciju stanja ili poreme ć aja, i potpuno ili delimično smanjenje kliničkih simptoma bolesti ili poremeć aja. Dakle, jedinjenja koja su ovde opisana i/ili otkrivena mogu sprečiti pogoršanje postojeć e bolesti ili poreme ć aja, pomo ć i u upravljanju bolesti ili poreme ć aja, ili smanjiti ili eliminisati bolest ili poremeć aj. Kada se koriste na profilaktički način, jedinjenja koja su ovde otkrivena i/ili opisana mogu sprečiti razvoj bolesti ili poremeć aja ili smanjiti stepen bolesti ili poreme ć aja koji se mogu razviti.
[0028] "ATPaza" se odnosi na enzim koji hidrolizuje ATP. ATPaze uključuju proteine koji sadrže molekularne motore kao što su miozini.
[0029] Jedinjenje koje je ovde prikazano može biti prisutno kao so čak i ako so nije prikazana, i podrazumeva se da formulacije, tablete i metode koje su ovde date obuhvataju sve soli i solvate jedinjenja prikazanog ovde, kao i nesolni i nesolvatni oblik jedinjenja, kao što dobro razume stručnjak. U nekim realizacijama, soli jedinjenja datog ovde su farmaceutski prihvatljive soli.
Formulacije
[0030] Ovde je data formulacija koja sadrži: (i) (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (ii) punilo; (iii) vezivo; (iv) dezintegrant; (v) surfaktant; i (vi) lubrikant.
[0031] U nekim realizacijama, obezbeđena je formulacija koja sadrži: (i) (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; (ii) punilo; (iii) vezivo; (iv) dezintegrant; (v) surfaktant; i (vi) lubrikant.
[0032] U nekim realizacijama, punilo je izabrano iz grupe koju čine celuloza u prahu, mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, kaolin, kukuruzni skrob, kukuruzni skrob, derivati skroba, preželatinizovani skrob, kalcijum fosfat, kalcijum difosfat, hidrogen kalcijum, trikalcijum fosfat, kompresibilni šeć er, še ć erni alkohol, manitol, sorbitol, maltitol, ksilitol, laktitol, laktoza, dekstroza, maltoza, saharoza, glukoza, fruktoza, saharoza, rafinoza, dekstrati, trehaloza, maltodekstrin ili mešavine bilo čega od prethodnog.
[0033] U nekim realizacijama, vezivo je izabrano iz grupe koju čine guma arabika, guma bagrema, alginat, alginska kiselina, kukuruzni skrob, kopolividon, polivinilpirolidon, želatin, gliceril behenat, hidroksietilceluloza, hidroksipropil celuloza, karboksimetilceluloza, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hipromeloza, laktoza, polivinil alkohol, povidon, polietilen oksid, poliakrilati, krompirov skrob, preželatinizovani skrob, natrijum alginat, natrijum skrob, natrijum karboksi metil celuloza, skrob i mešavine bilo čega od prethodnog.
[0034] U nekim realizacijama, dezintegrant se bira iz grupe koju čine alginska kiselina, kroskarmeloza natrijum, celuloza, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, mikrokristalna celuloza, krospovi-don, natrijum, skrob-glikolasa sa niskim sadržajem, natrijum-skrobni glikolaksil-hidroksil preželatinizovan skrob, delimično hidrolizovan skrob, natrijum karboksimetil skrob, skrob, natrijum alginat, natrijum karboksi metil celuloza i smeše bilo kog od prethodno navedenih.
[0035] U nekim realizacijama, surfaktant je izabran iz grupe koju čine cetilpiridin hlorid, heptade- kaetilen oksicetanol, lecitini, polioksietilen stearat, nonoksinol 9, nonoksinol 10, oktoksinol 9, sorbitan, spanpan S0460, Span 80, Span 85, polisorbati, polisorbat 20, polisorbat 21, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 61, polisorbat 65, polisorbat 80, natrijumove soli sulfata masnog alkohola, natrijum lauril sulfat, natrijumove soli sulfosukcinata, natrijum dioktilsulfosukcinat, parcijalni estri masnih kiselina sa alkoholima, glicerin monostearat, gliceril monooleat, etri masnih alkohola sa polioksietilenom, estri masnih alkohola sa polioksietilenom, estri prooksida masnih kiselina i pooetil oksida sa alkoholima Pluronic® ), benzalkonijum hlorid, etoksilovani trigliceridi i smeše bilo čega od prethodnog.
[0036] U nekim realizacijama, lubrikant je izabran iz grupe koju čine hidrogenizovano ricinusovo ulje, magnezijum stearat, gliceril monostearat, kalcijum stearat, gliceril behenat, glicerol distearat, gliceril dipalmitostearat, behenoil polioksil-8 gliceridi, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, talk, cink stearat, mineralno ulje, polietilen glikol, polaksamer, natrijum lauril sulfat i smeše bilo čega od prethodnog.
[0037] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 1 % težine do oko 80 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli; (ii) oko 15 % težine do oko 90 % težine punila; (iii) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine veziva; (iv) oko 1 % težine do oko 10 % težine dezintegranta; (v) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine surfaktanta; i (vi) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine lubrikanta.
[0038] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 1 % težine do oko 80 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (ii) oko 15 % težine do oko 90 % težine punila; (iii) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine veziva; (iv) oko 1 % težine do oko 10 % težine dezintegranta; (v) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine surfaktanta; i (vi) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine lubrikanta.
[0039] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 1 % težine do oko 50 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli; (ii) oko 40 % težine do oko 80 % težine punila; (iii) oko 0,5 % težine do oko 5 % težine veziva; (iv) oko 2 % težine do oko 8 % težine dezintegranta; (v) oko 0,5 % težine do oko 5 % težine surfaktanta; i (vi) od oko 0,5 % težine do oko 5 % težine lubrikanta.
[0040] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 1% težine do oko 50 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (ii) oko 40 % težine do oko 80 % težine punila; (iii) oko 0,5 % težine do oko 5 % težine veziva; (iv) oko 2 % težine do oko 8 % težine dezintegranta; (v) oko 0,5 % težine do oko 5 % težine surfaktanta; i (vi) oko 0,5 % težine do oko 5 % težine lubrikanta.
[0041] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 10 % težine do oko 30% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli; (ii) oko 60 % težine do oko 80 % težine punila; (iii) oko 1 % težine do oko 3 % težine veziva; (iv) oko 4 % težine do oko 6 % težine dezintegranta; (v) oko 1 % težine do oko 3 % težine surfaktanta; i (vi) oko 0,5 % težine do oko 1,5 % težine lubrikanta.
[0042] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 10 % težine do oko 30 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3)-il)-2,3-dihidro-lH-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (ii) oko 60 % težine do oko 80 % težine punila; (iii) oko 1 % težine do oko 3 % težine veziva; (iv) oko 4 % težine do oko 6 % težine dezintegranta; (v) oko 1 % težine do oko 3 % težine surfaktanta; i (vi) oko 0,5 % težine do oko 1,5 % težine lubrikanta.
[0043] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 20 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli; (ii) oko 70 % težine punila; (iii) oko 2 % mase veziva; (iv) oko 5 % težine dezintegranta; (v) oko 2 % težine surfaktanta; i (vi) oko 1 % težine lubrikanta.
[0044] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 20 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-lH-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (ii) oko 70 % težine punila; (iii) oko 2 % težine veziva; (iv) oko 5 % težine dezintegranta; (v) oko 2 % težine surfaktanta; i (vi) oko 1 % težine lubrikanta.
[0045] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 1 % težine do oko 10 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli; (ii) oko 70 % težine do oko 90 % težine punila; (iii) oko 1 % težine do oko 3 % težine veziva; (iv) oko 4 % težine do oko 6 % težine dezintegranta; (v) oko 1 % težine do oko 3 % težine surfaktanta; i (vi) oko 0,5 % težine do oko 1,5 % težine lubrikanta.
[0046] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 1% težine do oko 10% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3)-il)-2,3-dihidro-lH-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (ii) oko 70 % težine do oko 90 % težine punila; (iii) oko 1 % težine do oko 3 % težine veziva; (iv) oko 4 % težine do oko 6 % težine dezintegranta; (v) oko 1 % težine do oko 3 % težine surfaktanta; i (vi) oko 0,5 % težine do oko 1,5% težine lubrikanta.
[0047] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 5% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadi-azol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli; (ii) oko 85 % težine punila; (iii) oko 2 % težine veziva; (iv) oko 5 % težine dezintegranta; (v) oko 2 % težine surfaktanta; i (vi) oko 1 % težine lubrikanta.
[0048] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 5 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksa-diazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (ii) oko 85 % težine punila; (iii) oko 2 % težine veziva; (iv) oko 5 % težine dezintegranta; (v) oko 2 % težine surfaktanta; i (vi) oko 1 % težine lubrikanta.
[0049] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 10 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli; (ii) oko 80 % težine punila; (iii) oko 2 % težine veziva; (iv) oko 5 % težine dezintegranta; (v) oko 2 % težine surfaktanta; i (vi) oko 1 % težine lubrikanta.
[0050] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 10 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (ii) oko 80 % težine punila; (iii) oko 2 % težine veziva; (iv) oko 5 % težine dezintegranta; (v) oko 2 % težine surfaktanta; i (vi) oko 1 % težine lubrikanta.
[0051] U nekim realizacijama, punilo sadrži manitol. U nekim realizacijama, punilo sadrži mikrokristalnu celulozu. U nekim realizacijama, punilo se sastoji od manitola i mikrokristalne celuloze. U nekim realizacijama, vezivo je hidroksipropil celuloza. U nekim realizacijama, dezintegrant je natrijum kroskarmeloza. U nekim realizacijama, surfaktant je natrijum lauril sulfat. U nekim realizacijama, lubrikant je magnezijum stearat.
[0052] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 1 % težine do oko 50 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli; (ii-1) oko 10 % težine do oko 60 % težine manitola; (ii-2) oko 5 % težine do oko 45 % težine mikrokristalne celuloze; (iii) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine hidroksipropil celuloze; (iv) oko 1 % težine do oko 10 % težine natrijum kroskarmeloze; (v) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine natrijum lauril sulfata; i (vi) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine magnezijum stearata.
[0053] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 1 % težine do oko 50 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3- il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (ii-1) oko 10 % težine do oko 60 težine % manitola; (ii-2) oko 5 % težine do oko 45 % težine mikrokristalne celuloze; (iii) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine hidroksipropil celuloze; (iv) oko 1 % težine do oko 10 % težine natrijum kroskarmeloze; (v) oko 0,1 težine % do oko 10 težine % natrijum lauril sulfata; i (vi) oko 0,1 težine % do oko 10 težine % magnezijum stearata.
[0054] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 10a% težine do oko 30a% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli; (ii-1) oko 40% težine do oko 50% težine manitola; (ii-2) oko 20% težine do oko 30% težine mikrokristalne celuloze; (iii) oko 1% težine do oko 3% težine hidroksipropil celuloze; (iv) oko 4% težine do oko 6% težine natrijum kroskarmeloze; (v) oko 1% težine do oko 3% težine natrijum lauril sulfata; i (vi) oko 0,5 težine % do oko 1,5 težine % magnezijum stearata.
[0055] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 10% težine do oko 30% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3) -il)-2,3-dihidro-lH-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (ii-1) oko 40% težine do oko 50% težine manitola; (ii-2) oko 20% težine do oko 30% težine mikrokristalne celuloze; (iii) oko 1% težine do oko 3% težine hidroksipropil celuloze; (iv) oko 4% težine do oko 6% težine natrijum kroskarmeloze; (v) oko 1% težine do oko 3% težine natrijum lauril sulfata; i (vi) oko 0,5 težine % do oko 1,5 težine % magnezijum stearata.
[0056] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 1% težine do oko 10% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli; (ii-1) oko 50% težine do oko 60% težine manitola; (ii-2) oko 25% težine do oko 35% težine mikrokristalne celuloze; (iii) oko 1% težine do oko 3% težine hidroksipropil celuloze; (iv) oko 4% težine do oko 6% težine natrijum kroskarmeloze; (v) oko 1% težine do oko 3% težine natrijum lauril sulfata; i (vi) oko 0,5 težine % do oko 1,5 težine % magnezijum stearata.
[0057] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 1% težine do oko 10% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3- il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (ii-1) oko 50% težine do oko 60% težine manitola; (ii-2) oko 25% težine do oko 35% težine mikrokristalne celuloze; (iii) oko 1% težine do oko 3% težine hidroksipropil celuloze; (iv) oko 4% težine do oko 6% težine natrijum kroskarmeloze; (v) oko 1% težine do oko 3% težine natrijum lauril sulfata; i (vi) oko 0,5 težine % do oko 1,5 težine % magnezijum stearata.
[0058] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 20% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli; (ii-1) oko 44% težine manitola; (ii-2) oko 26% težine mikrokristalne celuloze; (iii) oko 2% težine hidroksipropil celuloze; (iv) oko 5% težine natrijum kroskarmeloze; (v) oko 2% težinski natrijum lauril sulfata; i (vi) oko 1% težine magnezijum stearata.
[0059] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 20% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (ii-1) oko 44 % težine manitola; (ii-2) oko 26% težine mikrokristalne celuloze; (iii) oko 2% težine hidroksipropil celuloze; (iv) oko 5% težine natrijum kroskarmeloze; (v) oko 2% težine natrijum lauril sulfata; i (vi) oko 1% težine magnezijum stearata.
[0060] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 10% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli; (ii-1) oko 50% težine manitola; (ii-2) oko 30% težine mikrokristalne celuloze; (iii) oko 2% težine hidroksipropil celuloze; (iv) oko 5% težine natrijum kroskarmeloze; (v) oko 2% težinski natrijum lauril sulfata; i (vi) oko 1% težine magnezijum stearata.
[0061] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 10% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (ii-1) oko 50% težine manitola; (ii-2) oko 30% težine mikrokristalne celuloze; (iii) oko 2% težine hidroksipropil celuloze; (iv) oko 5% težine natrijum kroskarmeloze; (v) oko 2% težine natrijum lauril sulfata; i (vi) oko 1% težine magnezijum stearata.
[0062] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 5% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksa-diazol-3-il)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (ii-1) oko 54 % težine manitola; (ii-2) oko 31 % težine mikrokristalne celuloze; (iii) oko 2% težine hidroksipropil celuloze; (iv) oko 5 % težine natrijum kroskarmeloze; (v) oko 2% težine natrijum lauril sulfata; i (vi) oko 1% težine magnezijum stearata.
[0063] U nekim realizacijama, formulacija sadrži: (i) oko 5% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksa-diazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (ii-1) oko 54 % težine manitola; (ii-2) oko 31% težine mikrokristalne celuloze; (iii) oko 2% težine hidroksipropil celuloze; (iv) oko 5% težine natrijum kroskarmeloze; (v) oko 2 % težine natrijum lauril sulfata; i (vi) oko 1% težine magnezijum stearata.
[0064] Primena formulacije koja je ovde opisana može biti putem bilo kojeg prihvać enog načina davanja čvrstih i polučvrstih formulacija uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na, oralnu, sublingvalnu, subkutanu, parenteralnu, intranazalnu, topikalnu, transdermalnu, intraperitonealnu, intramuskularnu, intrapulmonalnu, vaginalnu, rektalnu ili intraokularnu primenu. U nekim realizacijama, formulacija je za oralnu ili sublingvalnu primenu. U nekim realizacijama, formulacija je za oralnu primenu.
[0065] U nekim realizacijama, formulacija je za primenu jednom dnevno. U nekim realizacijama, formulacija je za primenu dva puta dnevno. U nekim realizacijama, formulacija je za primenu tri puta dnevno. U nekim realizacijama, formulacija je za primenu četiri puta dnevno. U nekim realizacijama, formulacija je za primenu pet puta dnevno.
[0066] U nekim realizacijama, formulacija je u obliku pilule, kapsule ili tablete. U nekim realizacijama, formulacija je tableta.
Tablete
[0067] Ovde je data tableta koja sadrži: (i) jezgro ukupne težine jezgra koje sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) (R)-N-(5-(5-etil-1),2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so; (a-ii) intragranularno punilo; (a-iii) intragranularno vezivo; (a-iv) intragranularni dezintegrant; i (a-v) intragranularni surfaktant; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) ekstragranularno punilo; (b-ii) ekstragranularni dezintegrant; i (b-iii) ekstragranulirani lubrikant; i opciono (ii) sloj za oblaganje koji sadrži sredstvo za oblaganje.
[0068] U nekim realizacijama, obezbeđena je tableta koja sadrži: (i) jezgro ukupne težine jezgra koje sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) (R)-N-(5-(5-)etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; (a-ii) intragranularno punilo; (a-iii) intragranularno vezivo; (a-iv) intragranularni dezintegrant; i (a-v) intragranularni surfaktant; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) ekstragranularno punilo; (b-ii) ekstragranularni dezintegrant; i (b-iii) ekstragranulirani lubrikant; i opciono (ii) sloj za oblaganje koji sadrži sredstvo za oblaganje.
[0069] U nekim realizacijama, intragranularno punilo je izabrano iz grupe koju čine celuloza u prahu, mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, kaolin, kukuruzni skrob, kukuruzni skrob, derivati skroba, preželatinizovani skrob, kalcijum fosfat, kalcijum hidrogen fosfat, dikalcijum fosfat, trikalcijum fosfat, kompresibilni šeć er, še ć erni alkohol, manitol, sorbitol, maltitol, ksilitol, laktoza maltroza, laktitoza glukoza, fruktoza, saharoza, rafinoza, dekstrati, trehaloza, maltodekstrini i mešavine bilo čega od prethodno navedenog.
[0070] U nekim realizacijama, intragranularno vezivo je izabrano iz grupe koju čine arapska guma, bagremova guma, alginat, alginska kiselina, kukuruzni skrob, kopolividon, polivinilpirolidon, želatin, gliceril behenat, hidroksietilceluloza, hidroksipropil celuloza, karboksimetilceluloza, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza, karboksimetilceluloza, podimetilceluloza, podimetilceluloza, celuloza livinil alkohol, povidon, polietilen oksid, poliakrilati, krompirov skrob, preželatinizovani skrob, natrijum alginat, natrijum skrob, natrijum karboksi metil celuloza, skrob i mešavine bilo čega od prethodno navedenog.
[0071] U nekim realizacijama, intragranularni dezintegrant se bira iz grupe koju čine alginska kiselina, kroskarmeloza natrijum, celuloza, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza natrijum, mikrokristalna celuloza, krospovidon, niskocelulozni hidroksil-propidon, niskocelulozni hidroksil-propidon, polakrilin kalijum, preželatinizovan skrob, delimično hidrolizovan skrob, natrijum karboksimetil skrob, skrob, natrijum alginat, natrijum karboksi metil celuloza i mešavine bilo čega od prethodno navedenog.
[0072] U nekim realizacijama, intragranularni surfaktant je izabran iz grupe koja se sastoji od cetilpiridin hlorida, heptadekaetilen oksicetanola, lecitina, polioksietilen stearata, nonoksinola 9, nonoksinola 10, oktoksinola 9, estera sorbitan masnih kiselina, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span 85, polisorbata, polisorbata 20, polisorbata 21, polisorbata 40, polisorbata 60, polisorbata 61, polisorbata 65, polisorbata 80, sulfata natrijumove soli masnih alkohola, natrijum lauril sulfata, natrijum soli sulfosukcinata, natrijum dioktilsulfosukcinata, parcijalni estri masnih kiselina sa alkoholima, glicerin monostearata, gliceril monooleata, etara masnih alkohola sa polioksietilenom, estara masnih kiselina sa polioksietilenom, kopolimera etilenoksida i propilenoksida (Pluronic®), benzalkonijum hlorida, etoksilovanih triglicerida i mešavina bilo čega od prethodnog.
[0073] U nekim realizacijama, ekstragranularno punilo je izabrano iz grupe koju čine celuloza u prahu, mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, kaolin, kukuruzni skrob, derivati skroba, preželatinizovani skrob, kalcijum fosfat, hidrogen, fosfat, dikalcijum fosfat, trikalcijum fosfat, kompresibilni šeć er, še ć erni alkohol, manitol, sorbitol, maltitol, ksilitol, laktitol, laktoza, dekstroza, maltoza, sukroza, glukoza, fruktoza, saharoza, rafinoza, dekstrati, trehaloza, maltodekstrini i mešavine bilo čega od prethodnog.
[0074] U nekim realizacijama, ekstragranularni dezintegrant je izabran iz grupe koju čine alginska kiselina, natrijum kroskarmeloza, celuloza, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, mikrokristalna celuloza, krospovidon, natrijum skrob glikolat, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, polakrilin kalijum, preželatinizovan skrob, delimično hidrolizovan skrob, natrijum karboksimetil skrob, skrob, natrijum alginat, natrijum karboksi metil celuloza i mešavine bilo čega od prethodnog.
[0075] U nekim realizacijama, ekstragranularni lubrikant je izabran iz grupe koju čine hidrogenizovano ricinusovo ulje, magnezijum stearat, gliceril monostearat, kalcijum stearat, gliceril behenat, glicerol distearat, gliceril dipalmitostearat, behenoilcilioksilid, behenoil-8 stearil fumarat, stearinska kiselina, talk, cink stearat, mineralno ulje, polietilen glikol, polaksamer, natrijum lauril sulfat i mešavine bilo čega od prethodnog.
[0076] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 1 % do oko 80 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii) oko 10 % do oko 80 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila; (a-iii) oko 0,1 % do oko 10 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva; (a-iv) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i (a-v) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila; (b-ii) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0077] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 1 % do oko 80 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii) oko 10 % do oko 80 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila; (a-iii) oko 0,1 % do oko 10 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva; (a-iv) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i (a-v) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila; (b-ii) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0078] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 1 % do oko 50 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii) oko 40 % do oko 80 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila; (a-iii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva; (a-iv) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i (a-v) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila; (b-ii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 2 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0079] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 1 % do oko 50 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii) oko 40 % do oko 80 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila; (a-iii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva; (a-iv) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i (a-v) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila; (b-ii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 2 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0080] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 10 % do oko 30 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii) oko 50 % do oko 70 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila; (a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva; (a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i (a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila; (b-ii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0081] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 10 % do oko 30 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii) oko 50 % do oko 70 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila; (a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva; (a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i (a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila; (b-ii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog maziva.
[0082] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 1 % do oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-)etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii) oko 60 % do oko 80 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila; (a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva; (a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i (a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila; (b-ii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0083] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 1% do oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-)etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii) oko 60 % do oko 80 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila; (a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva; (a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i (a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila; (b-ii) oko 1% do oko 3 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0084] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intra-granularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 5 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1),2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii) oko 74 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila; (a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva; (a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i (a-v) oko 2% ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila; (b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i (b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0085] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 5 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1),2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii) oko 74 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila; (a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva; (a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i (a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila; (b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i (b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0086] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii) oko 69 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila; (a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva; (a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i (a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila; (b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i (b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog maziva.
[0087] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intra-granularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1),2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (aii) oko 69 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila; (a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva; (a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i (a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila; (b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i (b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0088] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 20 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1),2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii) oko 59 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila; (a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva; (a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i (a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila; (b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i (b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0089] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 20 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1), 2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii) oko 59 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila; (a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva; (a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i (a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila; (b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i (b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0090] U nekim realizacijama, intragranularno punilo sadrži manitol. U nekim realizacijama, intragranularno punilo sadrži mikrokristalnu celulozu. U nekim realizacijama, intragranularno punilo se sastoji od manitola i mikrokristalne celuloze. U nekim realizacijama, intragranularno vezivo je hidroksipropil celuloza. U nekim realizacijama, intragranularni dezintegrant je natrijum kroskarmeloza. U nekim realizacijama, intragranularni surfaktant je natrijum lauril sulfat. U nekim realizacijama, ekstragranularno punilo je mikrokristalna celuloza. U nekim realizacijama, ekstragranularni dezintegrant je natrijum kroskarmeloza. U nekim realizacijama, ekstra granularni lubrikant je magnezijum stearat.
[0091] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 1 % do oko 50 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-)etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 40 % do oko 60 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 10 % do oko 30 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 2 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0092] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 1 % do oko 50 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-)etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili hidrata, solvata, polimorfa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 40 % do oko 60 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 10 % do oko 30 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 2 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0093] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 1 % do oko 50 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-)etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii-1) oko 40 % do oko 60 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 10 % do oko 30 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 2 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0094] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 10 % do oko 30 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-)etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 40 % do oko 50 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 10 % do oko 20 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 2 % do oko 4% ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu
1
komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0095] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 10 % do oko 30 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-)etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 40 % do oko 50 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 10 % do oko 20 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0096] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 10 % do oko 30 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii-1) oko 40 % do oko 50 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 10 % do oko 20 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0097] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 1 % po težini do oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 50 % do oko 60 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 15 % do oko 25 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0098] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 1 % težine do oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 50 % do oko 60 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 15 % do oko 25 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0099] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 1 % težine do oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii-1) oko 50 % do oko 60 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 15 % do oko 25 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1% do oko 3% ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0100] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 20 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1),2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 44 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0101] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 20 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 44 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1% ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0102] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 20 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1),2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii-1) oko 44 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra magnezijuma stearata.
[0103] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1),2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 50 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 19 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0104] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1), 2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 50 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 19 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0105] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1, 2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii-1) oko 50 % ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 19 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0106] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intra-granularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 5% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4)-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 54 % težine manitola; (a-ii-2) oko 20 % težine mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 % težine hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 % težine natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 % težine natrijum lauril sulfata; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % težine mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 % težine natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1 % težine ekstragranularnog lubrikanta.
[0107] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 5 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4)-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 54 % težine manitola; (a-ii-2) oko 20% težine mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 % težine hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 % težine natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 % težine natrijum lauril sulfata; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % težine mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 % težine natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1 % težine magnezijum stearata.
[0108] U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 5 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4)-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii-1) oko 54 % težine manitola; (a-ii-2) oko 20 % težine mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 % težine hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 % težine natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 % težine natrijum lauril sulfata; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 % težine mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 % težine natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1 % težine magnezijum stearata.
[0109] U nekim realizacijama, tableta sadrži sloj za oblaganje koji sadrži sredstvo za oblaganje. U nekim realizacijama, sredstvo za oblaganje se bira iz grupe koju čine Opadry XXS White 21A180025, Opadry I i Opadry II. U nekim realizacijama, sredstvo za oblaganje je Opadry XXS White 21A180025. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 0,5 % do oko 10 % ukupne težine jezgra sredstva za oblaganje. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra sredstva za oblaganje. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra sredstva za oblaganje. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 3 % ukupne težine jezgra sredstva za oblaganje. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 0,5 % do oko 10 % ukupne težine jezgra Opadry XXS White 21A180025. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra Opadry XXS White 21A180025. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra Opadry XXS White 21A180025. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 3 % ukupne težine jezgra Opadry XXS White 21A180025.
[0110] U nekim realizacijama, ukupna težina jezgra je oko 50 mg. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 2,5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-) il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 27 mg ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 10 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 1,5 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 1 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5,5 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,5 mg ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 2,5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-)il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 27 mg ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 10 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 1,5 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 1 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5,5 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,5 mg ukupne težine jezgra magnezijum stearata. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 2,5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-lH-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii-1) oko 27 mg ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 10 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 1,5 mg ukupne težine jezgra kroskarmeloze natrijuma; i (a-v) oko 1 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 5,5 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,5 mg ukupne težine jezgra magnezijum stearata. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 1,5 mg sredstva za oblaganje. U nekim realizacijama, sredstvo za oblaganje je Opadry XXS White 21A180025.
[0111] U nekim realizacijama, ukupna težina jezgra je oko 100 mg. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 20 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-) il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 44 mg ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 15 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1 mg ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 20 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-) il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 44 mg ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 15 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1 mg ukupne težine jezgra magnezijum stearata. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 20 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-) il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii-1) oko 44 mg ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 15 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1 mg ukupne težine jezgra magnezijum stearata. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3- il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 54 mg manitola; (a-ii-2) oko 20 mg mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 mg hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 mg natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 mg natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 mg mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 mg natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1 mg ekstra granularnog lubrikanta. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 54 mg manitola; (a-ii-2) oko 20 mg mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 mg hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 mg natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 mg natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 mg mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 mg natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1 mg magnezijum stearata. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3- il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii-1) oko 54 mg manitola; (a-ii-2) oko 20 mg mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 2 mg hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 3 mg natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 2 mg natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 11 mg mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 2 mg natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 1 mg magnezijum stearata. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 3 mg sredstva za oblaganje. U nekim realizacijama, sredstvo za oblaganje je Opadry XXS White 21 A 180025.
[0112] U nekim realizacijama, ukupna težina jezgra je oko 200 mg. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 40 mg ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4) -oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 88 mg ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 30 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 4 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a- iv) oko 6 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 4 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 22 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 4 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 2 mg ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 40 mg ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4)-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 88 mg ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 30 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 4 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 6 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 4 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 22 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 4 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 2 mg ukupne težine jezgra magnezijum stearata. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 40 mg ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4)-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii-1) oko 88 mg ukupne težine jezgra manitola; (a-ii-2) oko 30 mg ukupne težine jezgra
1
mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 4 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 6 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 4 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 22 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 4 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 2 mg ukupne težine jezgra magnezijum stearata. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 10 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3- il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 108 mg manitola; (a-ii-2) oko 40 mg mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 4 mg hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 6 mg natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 4 mg natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 22 mg mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 4 mg kroskarmeloze natrijuma; i (b-iii) oko 2 mg ekstra granularnog lubrikanta. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 10 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-)il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 108 mg manitola; (a-ii-2) oko 40 mg mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 4 mg hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 6 mg natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 4 mg natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 22 mg mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 4 mg natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 2 mg magnezijum stearata. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 10 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-)il)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-1-metil -1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii-1) oko 108 mg manitola; (a-ii-2) oko 40 mg mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 4 mg hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 6 mg natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 4 mg natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 22 mg mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 4 mg natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 2 mg magnezijum stearata. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 6 mg sredstva za oblaganje. U nekim realizacijama, sredstvo za oblaganje je Opadry XXS White 21 A 180025.
[0113] U nekim realizacijama, ukupna težina jezgra je oko 70 mg. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 7 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3- il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (aii-1) oko 35 mg manitola; (a-ii-2) oko 13,3 mg mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1,4 mg hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 2,1 mg natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 1,4 mg natrijum lauril sulfata; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 7,7 mg mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1,4 mg natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,7 mg ekstragranularnog maziva. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 7 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3- il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 35 mg manitola; (a-ii-2) oko 13,3 mg mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1,4 mg hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 2,1 mg natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 1,4 mg magnezijum stearata; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 7,7 mg mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1,4 mg natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,7 mg ekstragranularnog lubrikanta. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 7 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; (a-ii-1) oko 35 mg manitola; (a-ii-2) oko 13,3 mg mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 1,4 mg hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 2,1 mg natrijum kroskarmeloze ; i (a-v) oko 1,4 mg magnezijum stearata; i (b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 7,7 mg mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 1,4 mg natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 0,7 mg ekstragranularnog lubrikanta. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 2,1 mg sredstva za oblaganje. U nekim realizacijama, sredstvo za oblaganje je Opadry XXS White 21A180025.
[0114] U nekim realizacijama, ukupna težina jezgra je oko 400 mg. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 40 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3- il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so; (a-ii-1) oko 200 mg manitola; (a-ii-2) oko 76 mg mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 8 mg hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 12 mg natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 8 mg natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 44 mg mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 8 mg natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 4 mg ekstra granularnog lubrikanta. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 40 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so; (a-ii-1) oko 200 mg manitola; (a-ii-2) oko 76 mg mikrokristalne celuloze; (aiii) oko 8 mg hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 12 mg natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 8 mg natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 44 mg mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 8 mg natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 4 mg magnezijum stearata. U nekim realizacijama, jezgro sadrži: (a) intragranularnu komponentu koja sadrži: (a-i) oko 40 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3- il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; (a-ii-1) oko 200 mg manitola; (a-ii-2) oko 76 mg mikrokristalne celuloze; (a-iii) oko 8 mg hidroksipropil celuloze; (a-iv) oko 12 mg natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 8 mg natrijum lauril sulfata; i (b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži: (b-i) oko 44 mg mikrokristalne celuloze; (b-ii) oko 8 mg natrijum kroskarmeloze; i (b-iii) oko 4 mg magnezijum stearata. U nekim realizacijama, tableta sadrži oko 12 mg sredstva za oblaganje. U nekim realizacijama, sredstvo za oblaganje je Opadry XXS White 21A180025.
Punila
[0115] Punila su supstance koje se mogu dodati komponentama farmaceutske kompozicije ili formulacije da bi se poveć ala težina materijala koji se formuliše, npr. tabletama, kako bi se postigla željena težina. Punila obuhvataju, ali nisu ograničeni na celulozu u prahu, mikrokristalnu celulozu, silicifikovanu mikrokristalnu celulozu, kaolin, kukuruzni skrob, kukuruzni skrob, derivate skroba, preželatinizovani skrob, kalcijum fosfat, kalcijum hidrogen fosfat, dikalcijum-fosfat, trikalcijum-fosfat, kompresibilni šeć er, še ć erni alkohol, manitol, sorbitol, maltitol, ksilitol, laktitol, laktoza, dekstrozu, maltozu, saharozu, glukozu, fruktozu, saharozu, rafinozu, dekstrat, maltitol i trehaloza. U nekim realizacijama, punilo je izabrano iz grupe koju čine celuloza u prahu, mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, kaolin, kukuruzni skrob, kukuruzni skrob, derivati skroba, preželatinizovani skrob, kalcijum fosfat, kalcijum-hidrogenfosfat, trifosfat kompresibilni šeć er, še ć erni alkohol, manitol, sorbitol, maltitol, ksilitol, laktitol, laktoza, dekstroza, maltoza, saharoza, glukoza, fruktoza, saharoza, rafinoza, dekstrati, trehaloza, maltodekstrini i mešavine bilo kojeg od prethodno navedenih. U nekim realizacijama, punilo se bira iz grupe koju čine mikrokristalna celuloza, manitol i smeše bilo kog od prethodno navedenih. U nekim realizacijama, punilo sadrži manitol. U nekim realizacijama, punilo sadrži mikrokristalnu celulozu. U nekim realizacijama, punilo sadrži mikrokristalnu celulozu i manitol.
Veziva
[0116] Veziva su supstance koje se mogu dodati komponentama farmaceutskog proizvoda kompozicija ili formulacija da deluju kao adheziv za vezivanje prahova, granula i drugih suvih sastojaka sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji ili formulaciji i daju farmaceutskoj kompoziciji ili formulaciji željenu mehaničku čvrstoć u. Veziva uključuju, ali nisu ograničeni na, arapsku gumu, bagremovu gumu, alginat, alginsku kiselinu, kukuruzni skrob, kopolividon, polivinilpirolidon, želatin, gliceril behenat, hidroksietilcelulozu, hidroksipropil celulozu, karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu, boksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu. hipromelozu, laktozu, polivinil alkohol, povidon, polietilen oksid, poliakrilate, krompirov skrob, preželatinizovani skrob, natrijum alginat, natrijum skrob, natrijum karboksi metil celuloza, skrob i slično. U nekim realizacijama, vezivo se bira iz grupe koju čine arapska guma, guma bagrema, alginat, alginska kiselina, kukuruzni skrob, kopolividon, polivinilpirolidon, želatin, gliceril behenat, hidroksietilceluloza, hidroksipropil celuloza, karboksi-celuloza, karboksimetil-celuloza, karboksimetil-celuloza natrijum boksimetilceluloza, metilceluloza, hipromeloza, laktoza, polivinil alkohol, povidon, polietilen oksid, poliakrilati, krompirov skrob, preželatinizovani skrob, natrijum alginat, natrijum skrob, natrijum karboksi metil celuloza, skrob i mešavine bilo kog od prethodno navedenih. U nekim realizacijama, vezivo je odabrano iz grupe koju čine hidroksietilceluloza, hidroksipropil celuloza, karboksimetilceluloza, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hipromeloza, natrijum karboksi metil celuloza i mešavina metil celuloze za bilo koju celulozu. U nekim realizacijama, vezivo je hidroksipropil celuloza.
Dezintegranti
[0117] Dezintegranti su supstance koje se mogu dodati komponentama farmaceutske kompozicije ili formulacije da bi se pomoglo njihovoj deagregaciji. Dezintegranti se mogu formulisati da obezbede brzo lomljenje čvrstih farmaceutskih kompozicija ili formulacija kada dođu u kontakt sa vlagom. Sredstva za dezintegraciju uključuju, ali nisu ograničeni na, alginsku kiselinu, natrijum kroskarmelozu, celulozu, kalcijum karboksimetilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, mikrokristalnu celulozu, krospovidon, natrijum skrob glikolat, nisko supstituisani deo hidroksipropilne kiselinepolakrilin kalijum, preželatinizovan skrob, delimično hidrolizovan skrob, natrijum karboksimetil skrob, skrob, natrijum alginat, natrijum karboksi metil celulozu i smeše bilo kog od prethodno navedenih. U nekim realizacijama, dezintegrant je izabran iz grupe koju čine alginska kiselina, kroskarmeloza natrijum, celuloza, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, mikrokristalna celuloza, krospovidon, natrijum skrob glikolat, nisko-supstituisana ć elija sa skrobom, popropil-sulfat, pre-propil-supstituisana ć elija, delimično hidrolizovan skrob, natrijum karboksimetil skrob, skrob, natrijum alginat, natrijum karboksi metil celuloza i smeše bilo čega od prethodnog. U nekim realizacijama, dezintegrant se bira iz grupe koju čine natrijum kroskarmeloza, celuloza, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, mikrokristalna celuloza, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza i smeše bilo kojeg od ovih sastojaka. U nekim realizacijama, dezintegrant je natrijum kroskarmeloza.
Surfaktanti
[0118] Surfaktanti su supstance koje se mogu dodati komponentama farmaceutske kompozicije ili formulacije da bi se smanjila površinska napetost između dve tečnosti ili između čvrste supstance i tečnosti i poveć ala rastvorljivost. Surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na, cetilpiridin hlorid, heptadekaetilen oksicetanol, lecitine, polioksietilen stearat, nonoksinol 9, nonoksinol 10, oktoksinol 9, estre sorbitan masnih kiselina, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span S5,, polisorbat 20, polisorbat 21, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 61, polisorbat 65, polisorbat 80, natrijumove soli sulfata masnog alkohola, natrijum lauril sulfat, natrijumove soli sulfosukcinatnih kiselina, deo sulfosukcinata, sulfosukcinate sa alkoholima, glicerin monostearatom, gliceril monooleatom, etri masnih alkohola sa polioksietilenom, estri masnih kiselina sa polioksietilenom, kopolimeri etilenoksida i propilenoksida (Pluronic®), benzalkonijum hloridom, etoksilovani trigliceridi i sličnim. U nekim realizacijama, surfaktant je izabran iz grupe koju čine natrijumove soli sulfata masnog alkohola, natrijum lauril sulfat, natrijum dodecil sulfat i smeše bilo kog od prethodno navedenih. U nekim realizacijama, surfaktant je natrijum lauril sulfat.
Lubrikanti
[0119] Lubrikanti su supstance koje se mogu dodati komponentama ovih kompozicija da bi se smanjilo lepljenje čvrste formulacije za opremu koja se koristi za proizvodnju jediničnog doznog oblika. Maziva uključuju, ali nisu ograničena na, hidrogenizovano ricinusovo ulje, magnezijum stearat, gliceril monostearat, kalcijum stearat, gliceril
1
behenat, glicerol distearat, gliceril dipalmitostearat, behenoil polioksil-8 gliceride, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, talk, cink stearat, mineralno ulje, polietilen glikol, polaksamer, natrijum lauril sulfat i slično. U nekim realizacijama, lubrikant je izabran iz grupe koju čine hidrogenizovano ricinusovo ulje, magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat i smeše bilo kog od prethodno navedenih. U nekim realizacijama, mazivo je magnezijum stearat.
Sredstva za premazivanje
[0120] Sredstva za premazivanje su supstance koje se mogu dodati kao spoljni sloj koji okružuje komponente farmaceutske kompozicije ili formulacije. Surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na, Opadry XXS White 21A180025, Opadry I, Opadry II i slično. U nekim realizacijama, sredstvo za premazivanje se bira iz grupe koju čine Opadry XXS White 21A180025, Opadry I i Opadry II. U nekim realizacijama, sredstvo za premazivanje je Opadry XXS White 21A180025.
Dodatni agenti
[0121] Farmaceutske kompozicije ili formulacije namenjene za pripremu oralnih doznih oblika (kao što su tablete i kapsule) mogu dalje da sadrže jedan ili više agenasa izabranih iz grupe koju čine zaslađivači, agensi za ukus, agensi za bojenje i konzervansi da bi se dobila farmaceutska elegancija i ukusni preparati.
Postupci
[0122] Ovde je takođe obezbeđen postupak za pravljenje tablete koji je ovde opisan, pri čemu postupak obuhvata: (1) pripremu granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3)-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant; (2) mlevenje granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant za formiranje intragranularne komponente; (3) mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim mazivom da bi se formirala konačna smeša mešavine; (4) komprimovanje konačne smeše mešavine da bi se formiralo jezgro; (5) opciono premazivanje jezgra slojem premaza.
[0123] U nekim realizacijama, priprema granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranulirani surfaktant obuhvata korak vlažne granulacije. U nekim realizacijama, korak vlažne granulacije se izvodi pomoć u granulatora sa visokim smicanjem. U nekim realizacijama, korak vlažne granulacije se izvodi sa granulatorom sa fluidnim slojem. U nekim realizacijama, korak vlažne granulacije se izvodi sa bubnjem granulatora. U nekim realizacijama, korak vlažne granulacije dalje obuhvata korak vlažnog mlevenja. U nekim realizacijama, korak mokrog mlevenja se izvodi sa konusnim mlinom. U nekim realizacijama, korak mokrog mlevenja se izvodi sa turbo mlinom ili mlinom sa čekić em. U nekim realizacijama, granule za pripremu koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranulirani surfaktant dalje obuhvata sušenje granula. U nekim realizacijama, sušenje granula se izvodi u sušači sa fluidizovanim slojem. U nekim realizacijama, sušenje granula se izvodi u posudi za sušenje. U nekim realizacijama, sušenje granula se izvodi u remenom sušaču. U nekim realizacijama, sušenje granula se izvodi u vakuum sušaču sa posudama. U nekim realizacijama, sušenje granula se izvodi u rotacionom sušaču.
[0124] U nekim realizacijama, mlevenje granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant se izvodi konusnim mlinom. U nekim realizacijama, mlevenje granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant izvodi se turbo mlinom ili mlinom sa čekićem.
[0125] U nekim realizacijama, mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim lubrikantom se izvodi u V-blenderu. U nekim realizacijama, mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim mazivom se izvodi u osmougaonom blenderu. U nekim realizacijama, mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim mazivom se izvodi u mešalici za masu. U nekim realizacijama, mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim mazivom se izvodi u blenderu sa dvostrukim konusom. U nekim realizacijama, mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim mazivom se izvodi u vertikalnom blenderu.
[0126] U nekim realizacijama, komprimovanje konačne smeše mešavine da bi se formiralo jezgro se izvodi pomoć u rotacione prese za tablete. U nekim realizacijama, komprimovanje konačne smeše mešavine da bi se formiralo jezgro se izvodi pomoć u presa za tablete sa jednim udarcem.
[0127] U nekim realizacijama, postupak obuhvata oblaganje jezgra slojem za premazivanje. U nekim realizacijama,
1
premazivanje jezgra slojem premaza se izvodi korišć enjem konvencionalne posude za premazivanje, kao što je Pelligrini tiganj, tiganj tipa mača za uranjanje ili tiganj tipa uranjajuć e cevi. U nekim realizacijama, oblaganje jezgra slojem za premazivanje se izvodi korišć enjem perforirane posude za premazivanje, kao što je Accela-Cota tiganj, hipremaz, dria premaz, Glatt oprema za pan-premazivanje, Huttlin tiganj ili oprema za premazivanje Dumoulin.
[0128] U nekim realizacijama, obezbeđen je postupak za pravljenje tablete opisan ovde, pri čemu se postupak sastoji od: (1) pripremanja granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4) -oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant; (2) mlevenje granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant da bi se formirala intragranularna komponenta; (3) mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim lubrikantom da bi se formirala konačna smeša mešavine; (4) komprimovanje konačne smeše mešavine da bi se formiralo jezgro; (5) opciono premazivanje jezgra slojem premaza.
[0129] U nekim realizacijama, priprema granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant obuhvata korak vlažne granulacije. U nekim realizacijama, korak vlažne granulacije se izvodi pomoć u granulatora sa visokim smicanjem. U nekim realizacijama, korak vlažne granulacije se izvodi sa granulatorom sa fluidnim slojem. U nekim realizacijama, korak vlažne granulacije se izvodi sa bubnjem granulatora. U nekim realizacijama, korak vlažne granulacije dalje obuhvata korak vlažnog mlevenja. U nekim realizacijama, korak vlažnog mlevenja se izvodi sa konusnim mlinom. U nekim realizacijama, korak vlažnog mlevenja se izvodi sa turbo mlinom ili mlinom sa čekić em. U nekim realizacijama, granule za pripremu koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant dalje obuhvataju sušenje granula. U nekim realizacijama, sušenje granula se izvodi u sušaču sa fluidizovanim slojem. U nekim realizacijama, sušenje granula se izvodi u posudi za sušenje. U nekim realizacijama, sušenje granula se izvodi u remenom sušaču. U nekim realizacijama, sušenje granula se izvodi u vakuum sušaču sa posudama. U nekim realizacijama, sušenje granula se izvodi u rotacionom sušaču.
[0130] U nekim realizacijama, mlevenje granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant se izvodi konusnim mlinom. U nekim realizacijama, mlevenje granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, intragranularno punilac, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant se izvode sa turbo mlinom ili mlinom sa čekić em.
[0131] U nekim realizacijama, mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim lubrikantom se izvodi u V-blenderu. U nekim realizacijama, mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim mazivom se izvodi u osmougaonom blenderu. U nekim realizacijama, mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim mazivom se izvodi u mešalici za masu. U nekim realizacijama, mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim mazivom se izvodi u blenderu sa dvostrukim konusom. U nekim realizacijama, mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim mazivom se izvodi u vertikalnom blenderu.
[0132] U nekim realizacijama, komprimovanje konačne smeše mešavine da bi se formiralo jezgro se izvodi pomoć u rotacione prese za tablete. U nekim realizacijama, komprimovanje konačne smeše mešavine da bi se formiralo jezgro se izvodi pomoć u presa za tablete sa jednim udarcem.
[0133] U nekim realizacijama, postupak obuhvata oblaganje jezgra slojem za premazivanje. U nekim realizacijama, oblaganje jezgra slojem za premazivanje se izvodi korišć enjem konvencionalne posude za premazivanje, kao što je Pelligrini tiganj, posuda tipa mača za uranjanje ili posuda tipa sa uranjajućim cevima. U nekim realizacijama, oblaganje jezgra slojem za premazivanje se izvodi korišć enjem perforirane posude za premazivanje, kao što je Accela-Cota tiganj, hi-premaz, dria premaz, oprema Glatt, Huttlin tiganj ili oprema za premazivanje Dumoulin.
[0134] Formulacija ili tableta opisana i/ili opisana ovde može da se koristi za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja kod subjekta.
[0135] Bez vezivanja teorijom, (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid veruje se deluje tako što inhibira miozin. Ova inhibicija potencijalno smanjuje broj nezavisnih glava miozina koje stupaju u interakciju sa aktinskim filamentima smanjujuć i količinu kontrakcije. Smanjenje kontrakcije srčanog mišić a može biti važno za lečenje srčanih bolesti kod kojih je prekomerna kontrakcija problem. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi u postupcima lečenja ili prevencije srčanih oboljenja kod subjekta, koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno navedene formulacije ili tablete. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi u postupcima lečenja ili prevencije srčanih bolesti kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine navedene formulacije ili tablete. U nekim realizacijama, obezbeđena je formulacija ili tableta kao što je ovde opisano za upotrebu u postupcima lečenja srčanih bolesti kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine navedene formulacije ili tablete. U nekim realizacijama, obezbeđena je formulacija ili tableta kao što je ovde opisano za upotrebu u postupcima lečenja utvrđene ili dijagnostikovane srčane bolesti kod subjekta kome je to potrebno, uključujuć i davanje subjektu terapeutski efikasne količine navedene formulacije ili tablete. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi u postupcima prevencije srčanih bolesti kod subjekta kome je to potrebno, koji se sastoje od davanja subjektu terapeutski efikasne količine navedene formulacije ili tablete.
1
[0136] Ovde je takođe obezbeđena upotreba formulacije ili tablete kako je ovde opisano u proizvodnji leka za lečenje srčane bolesti kod subjekta. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela terapijom. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano, može se koristiti u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela terapijom. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može se koristiti u lečenju ili sprečavanje bolesti srca. U nekim realizacijama, ovde je obezbeđena formulacija ili tableta kao što je ovde opisano, za upotrebu u lečenju srčanih bolesti. U nekim realizacijama, ovde je obezbeđena formulacija ili tableta kao što je ovde opisano, za upotrebu u lečenju utvrđene ili dijagnostikovane bolesti srca. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može se koristiti u prevenciji srčanih bolesti. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa HCM. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa sekundarnim zadebljanjem zida leve komore. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi za ublažavanje simptoma povezanih sa srčanim oboljenjem. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi za smanjenje rizika od simptoma povezanih sa srčanim oboljenjem. Formulacija ili tableta kako je ovde opisano može da se koristi u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa malom šupljinom leve komore, obliteracijom šupljine, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, opstrukcijom krvotoka iz leve komore, hipertrofijom srca, malim srčanim udarnim volumenom, ošteć ena relaksacija leve komore, visok pritisak punjenja leve komore, ishemija miokarda ili fibroza srca. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa malom šupljinom leve komore i obliteracijom šupljine, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, ishemijom miokarda ili fibrozom srca. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može se koristiti u lečenju mišić nih distrofija. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može se koristiti u lečenju bolesti skladištenja glikogena. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi za modulaciju srčanog sarkomera, kao što je inhibicija srčanog sarkomera. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi za potenciranje srčanog miozina.
[0137] U nekim realizacijama, subjekt je sisar. U nekim realizacijama, subjekt je miš, pacov, pas, mačka, svinja, ovca, konj, krava ili čovek. U nekim realizacijama, subjekt je čovek. U nekim realizacijama, subjekt ima utvrđenu ili dijagnostikovanu srčanu bolest. U nekim realizacijama, subjekt je uspostavio ili dijagnostikovao hipertrofičnu kardiomiopatiju (HCM). U nekim realizacijama, subjekt je izložen riziku od razvoja srčanih bolesti. U nekim realizacijama, subjekt ima mutaciju koja poveć ava rizik od srčanih oboljenja. U nekim realizacijama, subjekt ima mutaciju koja poveć ava rizik od hipertrofične kardiomiopatije (HCM). U nekim realizacijama, mutacija je sarkomerna mutacija. U nekim realizacijama, mutacija je mutacija teškog lanca miozina β (MHC-β), troponina T srčanog mišić a (cTnT), alfa-1 lanca tropomiozina (TPM1), proteina C koji vezuje miozin srčanog tipa (MYBPC3), srčanog troponin I (cTnI), esencijalni laki lanac miozina (ELC), titin (TTN), regulatorni laki lanac miozina 2 ventrikularna/izoforma srčanog mišić a (MLC-2), alfa aktin srčanog miši ć a, miši ć ni LIM protein (MLP) ili protein kinaza AMP-aktivirana nekatalitička podjedinica gama 2 (PRKAG2). U nekim realizacijama, mutacija je mutacija u MHC-β. U nekim realizacijama, subjekt je uspostavio ili dijagnostikovao hipertrofičnu kardiomiopatiju bez potvrđene genetske etiologije.
[0138] U nekim realizacijama, subjekt ima visok rizik od progresivnih simptoma. U nekim realizacijama, subjekt ima visok rizik od atrijalne fibrilacije, ventrikularnih tahiaritmija, moždanog udara i/ili iznenadne smrti. U nekim realizacijama, subjekt ima smanjeni kapacitet vežbanja. U nekim realizacijama, smanjeni kapacitet vežbanja je u poređenju sa kontrolnom populacijom koja odgovara uzrastu. U nekim realizacijama, subjekt je podoban za hiruršku intervenciju ili perkutanu ablaciju za lečenje srčane bolesti.
[0139] U nekim realizacijama, bolest srca je hipertrofična kardiomiopatija (HCM). U nekim realizacijama, bolest srca je opstruktivni HCM. U nekim realizacijama, bolest srca je neopstruktivni HCM. U nekim realizacijama, HCM je povezan sa sarkomernom mutacijom. U nekim realizacijama, HCM je povezan sa nesarkomernom mutacijom. U nekim realizacijama, bolest srca je opstruktivna ili neopstruktivna HCM uzrokovana sarkomernim i/ili nesarkomernim mutacijama. U nekim realizacijama, sarkomerna mutacija je mutacija u teškom lancu miozina β (MHC-β), troponinu T srčanog mišić a (cTnT), alfa-1 lancu tropomiozina (TPM1), srčanom tipu proteina C koji vezuje miozin (MYBPC3) , srčani troponin I (cTnI), esencijalni laki lanac miozina (ELC), titin (TTN), ventrikularni izoform lakog lanca 2 miozina/izoforma srčanog mišić a (MLC-2), alfa aktin srčanog miši ć a ili miši ć ni LIM protein (MLP). U nekim realizacijama, sarkomerna mutacija je mutacija u MHC-β. U nekim realizacijama, nesarkomerna mutacija je mutacija u nekatalitičkoj podjedinici gama 2 (PRKAG2) aktiviranoj protein kinazom AMP.
[0140] Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može i da se koristi u postupcima lečenja bolesti ili stanja povezanih sa HCM, koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno navedene formulacije ili tablete. Bolest ili stanje može biti Fabrijeva bolest, Danonova bolest, mitohondrijalne kardiomiopatije ili Noonanov sindrom.
[0141] Ovde je takođe obezbeđena upotreba formulacije ili tablete kako je ovde opisano u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa HCM.
[0142] U nekim realizacijama, srčana bolest je srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF). U nekim realizacijama, bolest srca je dijastolna disfunkcija. U nekim realizacijama, bolest srca je kardiomiopatija. U nekim realizacijama, bolest srca je primarna ili sekundarna restriktivna kardiomiopatija. U nekim realizacijama, bolest srca je stanje ili simptomi uzrokovani bolešć u koronarne arterije. U nekim realizacijama, bolest srca je infarkt miokarda ili angina pektoris. U nekim realizacijama, bolest srca je opstrukcija izlaznog trakta leve komore. U nekim realizacijama, bolest srca je hipertenzivna bolest srca. U nekim realizacijama, bolest srca je urođena srčana bolest. U nekim realizacijama, bolest srca je srčana ishemija i/ili koronarna bolest srca. U nekim realizacijama, bolest srca je dijabetička srčana bolest. U drugim realizacijama, bolest srca je kongestivna srčana insuficijencija. U nekim realizacijama, bolest srca je insuficijencija desnog srca. U drugim realizacijama, srce bolest je kardiorenalni sindrom. U nekim realizacijama, bolest srca je infiltrativna kardiomiopatija. U nekim realizacijama, bolest srca je stanje koje je ili je povezano sa starenjem srca ili dijastolnom disfunkcijom usled starenja. U nekim realizacijama, bolest srca je stanje koje je ili je povezano sa hipertrofijom leve komore i/ili koncentričnim remodeliranjem leve komore.
1
[0143] Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi u postupcima lečenja bolesti ili stanja povezanih sa sekundarnim zadebljanjem zida leve komore kod subjekta, uključujuć i davanje subjektu kome je to potrebno navedene formulacije ili tablete. Bolest može biti hipertenzija, valvularna oboljenja srca (aortna stenoza, regurgitacija mitralne valvule), metabolički sindromi (dijabetes, gojaznost), krajnja faza bubrežne bolesti, skleroderma, apneja za vreme spavanja, amiloidoza, Fabrijeva bolest, Fridrihova ataksija, Danonova bolest, Nonanov sindrom ili Pompeova bolest.
[0144] Ovde je takođe obezbeđena upotreba formulacije ili tablete kao što je ovde opisano u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa sekundarnim zadebljanjem zida leve komore.
[0145] Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može se koristiti u postupcima za ublažavanje simptoma povezanih sa srčanim oboljenjem kod subjekta, koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno nevedene formulacije ili tablete, pri čemu je simptom jedan ili više odabranih od loše ili smanjene srčane elastičnosti, slabe ili smanjene dijastolne relaksacije leve komore, abnormalnog pritiska u levoj pretkomori (npr. abnormalno visok pritisak u levoj pretkomori), paroksizmalne ili trajne atrijalne fibrilacije, poveć anih pritisaka u levoj pretkomori i plu ć nim kapilarama, poveć anih dijastolnih pritisaka leve komore, sinkope, ventrikularne relaksacije tokom dijastole, ventrikularne fibroze, hipertrofije leve komore, mase leve komore, poveć ane debljine zida leve komore, opstrukcije srednje šupljine leve komore, poveć anog sistolnog prednjeg pokreta mitralne valvule, opstrukcije izlivnog trakta leve komore, bola u grudima dispneja, predsinkope, abnormalnog kapaciteta vežbanja i umora.
[0146] Formulacija ili tableta kako je ovde opisano može se koristiti u postupcima za smanjenje rizika od simptoma povezanih sa srčanim oboljenjem kod subjekta, koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno navedene formulacije ili tablete, pri čemu je simptom jedan ili više izabran od iznenadne srčane smrti, slabe ili smanjene srčane elastičnosti, slabe ili smanjene dijastolne relaksacije leve komore, abnormalnog pritiska u levoj pretkomori (npr. abnormalno visokog pritiska u levoj pretkomori), paroksizmalne ili trajne atrijalne fibrilacije, poveć anog pritiska u levoj pretkomori i pluć ne kapilare, pove ć anog dijastolnog pritiska leve komore, sinkope, ventrikularne relaksacije tokom dijastole, fibroze komore, hipertrofije leve komore, mase leve komore, poveć ane debljine zida leve komore, opstrukcije srednje šupljine leve komore, poveć anog sistolnog prednjeg pokreta mitralnog zaliska, opstrukcije izlaznog pritiska leve komore, bola u grudima, dispneje pri naporu, predsinkope, abnormalnog kapaciteta vežbanja i umora.
[0147] Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može se koristiti u postupcima lečenja bolesti ili stanja povezanih sa malom šupljinom leve komore, obliteracijom šupljine, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, opstrukcijom krvotoka iz leve komore, hipertrofijom srca, malim srčanom zapreminom, ošteć enom relaksacijom leve komore, visokim pritiskom punjenja leve komore, ishemije miokarda ili srčanom fibrozom kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno navedene formulacije ili tablete.
[0148] Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može se koristiti u postupcima lečenja bolesti ili stanja povezanog sa malom šupljinom leve komore i obliteracijom šupljine, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, ishemijom miokarda ili srčanom fibrozom kod subjekta, koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno navedene formulacije ili tablete.
[0149] Ovde je takođe obezbeđena upotreba formulacije ili tablete kako je ovde opisano u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa šupljinom male leve komore i obliteracijom šupljine, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, ishemijom miokarda ili srčanom fibrozom.
[0150] Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi u postupcima lečenja mišić nih distrofija kod subjekta (npr. Duchenne mišić na distrofija), koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno navedene formulacije ili tablete. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi u proizvodnji leka za lečenje mišić nih distrofija (npr., Duchenne miši ć ne distrofije).
[0151] Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano, mogu se koristiti u postupcima lečenja bolesti skladištenja glikogena kod subjekta, uključujuć i davanje subjektu kome je to potrebno, navedene formulacije ili tablete. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi u proizvodnji leka za lečenje bolesti skladištenja glikogena.
[0152] Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može se koristiti u metodama za modulaciju srčanog sarkomera kod subjekta koji metod obuhvata davanje terapeutski efikasne količine pomenute formulacije ili tablete kao što je ovde opisano subjektu kome je to potrebno. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi u postupcima inhibicije srčanog sarkomera, koji obuhvataju dovođenje u kontakt srčanog sarkomera sa navedenom formulacijom ili tabletom. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi u proizvodnji leka za inhibiciju srčanog sarkomera subjekta.
[0153] Formulacija ili tableta kao što je ovde dato može da se koristi u metodima za potenciranje srčanog miozina kod subjekta koji postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine navedene formulacije ili tablete kao što je ovde opisano. Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može da se koristi u proizvodnji leka za potenciranje srčanog miozina kod subjekta.
[0154] U nekim realizacijama, metodi koji su ovde dati i opisani dalje obuhvataju prać enje efikasnosti tretmana. Primeri indikatora uključuju, ali nisu ograničeni na poboljšanje jednog ili više od sledeć eg: funkcionalna klasifikacija Njujorškog udruženja za srce (NYHA), kapacitet vežbanja, elastičnost srca, dijastolna relaksacija leve komore, pritisak u levoj pretkomori, paroksizmalna ili trajna atrijalna fibrilacija, pritisci leve atrijalne i pluć ne kapilare, dijastolni pritisci leve komore, sinkopa, ventrikularna relaksacija tokom dijastole, ventrikularna fibroza, hipertrofija leve komore, masa leve komore, debljina zida leve komore, opstrukcija srednje šupljine leve komore, sistolna prednja opstrukcija mitralnog zaliska, opstrukcija izlaznog trakta leve komore, bol u grudima, dispneja pri naporu, predsinkopa, abnormalni kapacitet vežbanja i umor. Ovi indikatori se mogu pratiti tehnikama poznatim u tehnici uključujuć i samoizveštavanje; EKG, uključuju ć i ambulantni EKG; ehokardiografija; MRI srca; CT; biopsija;
1
kardiopulmonalno testiranje optereć enja (CPET); i aktigrafija.
[0155] U nekim realizacijama, formulacija ili tableta koja je ovde opisana i/ili otkrivena smanjuje kontraktilnost kardiomiocita. U nekim realizacijama, formulacija ili tableta opisana i/ili otkrivena ovde smanjuje kontraktilnost kardiomiocita za više od 40 %, kao što je više od 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % ili 90 %. U nekim realizacijama, formulacija ili tableta opisana i/ili otkrivena ovde smanjuje kontraktilnost kardiomiocita 40 %-90 %, kao što je 40 %-80 %, 40 %-70 %, 50 %-90 %, 50 %-80 % ili 50 %-70 %. U nekim realizacijama, ovde opisana i/ili otkrivena formulacija ili tableta ne menja značajno prelazne vrednosti kalcijuma u kardiomiocitu. U nekim realizacijama, ovde opisana i/ili otkrivena formulacija ili tableta smanjuje aktivnost ATPaze u kardiomiocitu. Metodi merenja kontraktilnosti, aktivnosti ATPaze i prelaznih prelaza kalcijuma su poznati u tehnici, na primer, obeležavanjem kalcijuma, elektrofiziološkim snimcima i mikroskopskim snimanjem. U nekim realizacijama, formulacija ili tableta koja je ovde opisana i/ili otkrivena ne inhibira značajno ili indukuje protein citokroma P450 (CYP).
[0156] U nekim realizacijama, subjekt ima zid leve komore koji je deblji od normalnog pre tretmana. U nekim realizacijama, subjekt ima debljinu zida leve komore koja je već a od 15 mm, kao što je ve ć a od 18 mm, 20 mm, 22 mm, 25 mm ili 30 mm pre tretmana. U nekim realizacijama, debljina zida leve komore je smanjena za više od 5 %, kao što je više od 8 %, 10 %, 12 %, 15 %, 20 % ili 30 % nakon tretmana. Debljina zida leve komore može se meriti metodima poznatim u tehnici, kao što su ehokardiografija, CT skeniranje ili MRI srca.
[0157] U nekim realizacijama, subjekt ima abnormalnu srčanu fibrozu pre tretmana. U nekim realizacijama, abnormalna srčana fibroza je smanjena za više od 5 %, kao što je više od 8 %, 10 %, 12 %, 15 %, 20 % ili 30 % nakon tretmana. Srčana fibroza se može meriti metodima poznatim u tehnici, kao što su biopsija ili MRI srca.
[0158] U nekim realizacijama, subjekt ima smanjen kapacitet vežbanja pre tretmana. U nekim realizacijama, kapacitet vežbanja subjekta je poveć an za više od 5 %, kao što je više od 8 %, 10 %, 12 %, 15 %, 20 % ili 30 % nakon tretmana. U nekim realizacijama, kapacitet vežbanja se meri kardiopulmonalnim testom vežbanja (CPET). CPET meri promene u potrošnji kiseonika (VO2max). Metodi merenja CPET i VO2max su dobro poznati u tehnici (Malhotra et al., JACC: Heart Failure, 2016, 4(8): 607-616; Guazzi et al., J Amer College Cardiol, 2017, 70 (13)): 1618-1636; Rowin et al., JACC: Cariovasc Imaging, 2017, 10(11):1374-1386). U nekim realizacijama, VO2max je poboljšan za više od 1 mL/kg/m<2>, kao što je više od 1,2 mL/kg/m<2>, 1,4 mL/kg/m<2>, 1,5 mL/kg/m<2>, 1,7 mL/kg/m<2>, 2 mL/kg/m<2>, 2,2 mL/kg/m<2>, 2,5 mL/kg/m<2>, 3 mL/kg/m<2>, 3,2 mL/kg/m<2>ili 3,5 mL/kg/m<2>nakon tretmana.
[0159] U nekim realizacijama, subjekt ima funkcionalnu klasifikaciju Njujorškog udruženja za srce (NYHA) II, III ili IV pre tretmana. U nekim realizacijama, subjekt ima funkcionalnu klasifikaciju Njujorškog udruženja za srce (NYHA) III ili IV pre lečenja. U nekim realizacijama, subjekt ima funkcionalnu klasifikaciju IV udruženja za srce (NYHA) pre tretmana. U nekim realizacijama, subjekt ostaje u istoj NYHA funkcionalnoj klasi ili ima smanjenu NYHA funkcionalnu klasu nakon tretmana.
[0160] U nekim realizacijama, VO2max je poboljšan za više od 1 mL/kg/m<2>, kao što je više od 1,2 mL/kg/m<2>, 1,4 mL/kg/m<2>, 1,5 mL/kg/m<2>, 1,7 mL/kg/m<2>, ili 2 mL/kg/m<2>i subjekt ima smanjenu NYHA funkcionalnu klasu nakon tretmana. U nekim realizacijama, VO2max je poboljšan za više od 2,5 mL/kg/m<2>, 3 mL/kg/m<2>, 3,2 mL/kg/m<2>ili 3,5 mL/kg/m<2>i subjekt ostaje u istoj NYHA funkcionalnoj klasi ili ima smanjenu NYHA funkcionalnu klasu nakon tretmana.
[0161] U nekim realizacijama, dnevna funkcija i/ili nivo aktivnosti subjekta se poboljšava nakon tretmana. Poboljšana dnevna funkcija i/ili nivo aktivnosti može se meriti, na primer, vođenjem dnevnika ili aktigrafijom, kao što su monitori slični FITBIT<®>ili FITBIT<®>.
[0162] U nekim realizacijama, subjekt ima jedan ili više simptoma izabranih od smanjene kratkoć e daha, smanjenog bola u grudima, smanjenog optereć enja aritmijom, kao što su atrijalna fibrilacija i ventrikularne aritmije, smanjenu incidencu srčane insuficijencije i smanjenu opstrukciju ventrikularnog izlaza nakon tretmana.
Kompleti
[0163] Bilo koja od formulacija ili tableta datih ovde može da se koristi u proizvodnim artiklima i kompletima koji sadrže bilo koju od navedenih formulacija ili tableta datih ovde. Proizvod može da sadrži posudu sa etiketom. Odgovarajuce posude uključuju, na primer, boce, bočice i epruvete. Posude mogu biti formirane od različitih materijala kao što su staklo ili plastika. Posuda može da sadrži farmaceutsku kompoziciju koja je ovde data. Oznaka na posudi može ukazivati na to da se farmaceutska kompozicija koristi za prevenciju, lečenje ili suzbijanje stanja koje je ovde opisano, a takođe može ukazivati na uputstva za upotrebu bilo in vivo ili in vitro.
[0164] Formulacija ili tableta kao što je ovde opisano može se koristiti u kompletima koji sadrže navedenu formulaciju ili tabletu kao što je ovde opisano i uputstva za upotrebu. Kompleti mogu sadržati uputstva za upotrebu u lečenju srčane bolesti kod subjekta kome je to potrebno. Komplet takođe može da sadrži sterilno pakovanje.
Kombinacije
[0165] Formulacija ili tableta koja je ovde opisana i/ili otkrivena može se davati samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapijama i/ili terapeutskim agensima korisnim u lečenju napred navedenih poremeć aja, bolesti ili stanja.
[0166] Formulacija ili tableta opisana i/ili otkrivena ovde mogu da se kombinuju sa jednom ili više drugih terapija za lečenje srčanih bolesti, kao što su HCM ili HFpEF. U nekim realizacijama, jedna ili više terapija obuhvataju terapije koje usporavaju napredovanje srčane insuficijencije smanjenjem neurohormonske stimulacije srca i pokušavaju da spreče remodelovanje srca (npr. ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora (ARB), β-blokatori, antagonisti receptora aldosterona ili inhibitori neuronske endopeptidaze). U nekim realizacijama, jedna ili više terapija obuhvataju terapije koje poboljšavaju srčanu funkciju stimulisanjem srčane kontraktilnosti (npr. pozitivni inotropni agensi, kao što je β-adrenergički agonist dobutamin ili inhibitor fosfodiesteraze milrinon). U drugim realizacijama, jedna ili više terapija obuhvataju terapije koje smanjuju preoptereć enje srca (npr. diuretike, kao što je furosemid) ili
2
naknadno optereć enje (vazodilatatore bilo koje klase, uključuju ć i, ali ne ograničavaju ć i se na blokatore kalcijumovih kanala, inhibitore fosfodiesteraze, antagoniste endotelinskih receptora, inhibitore renina ili modulatori miozina glatkih mišić a).
[0167] Formulacija ili tableta opisana i/ili otkrivena ovde mogu da se kombinuju sa jednom ili više drugih terapija za lečenje HCM ili HFpEF. U nekim realizacijama, ovde opisana i/ili otkrivena formulacija ili tableta može da se kombinuje sa β-blokatorom, verapamilom i/ili dizopiramidom, kalcijumom karboksimetilcelulozom, natrijum karboksimetilcelulozom, metilcelulozom, hipromelozom, laktozom, polivinil alkoholom, povidonom, polietilen oksidom, poliakrilatom, krompirovim skrobom, preželatinizovanim skrobom, natrijum alginatom, natrijum skrobom, natrijum karboksi metil celulozom, skrobom i mešavinom bilo čega od prethodnog.
[0168] Ostvarenje 4. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 3, pri čemu je dezintegrant izabran iz grupe koju čine alginska kiselina, natrijum kroskarmeloza, celuloza, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, mikrokristalna ć elijska zvezda, mikrokristalna ć elija glikolat, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, polakrilin kalijum, preželatinizovan skrob, delimično hidrolizovan skrob, natrijum karboksimetil skrob, skrob, natrijum alginat, natrijum karboksi metil celuloza i mešavine bilo čega od prethodnog.
[0169] Ostvarenje 5. Formulacija bilo kojeg od oblika od 1 do 4, pri čemu je surfaktant izabran iz grupe koju čine cetilpiridin hlorid, heptadekaetilen oksicetanol, lecitin, polioksietilen stearat, nonoksinol 9, nonoksinol sorbinoksinol kiselina, estri, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span 85, polisorbati, polisorbat 20, polisorbat 21, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 61, polisorbat 65, polisorbat 80, soli masnog sulfata, natrijum-sulfat, natrijumove soli sulfosukcinata, natrijum dioktilsulfosukcinat, parcijalni estri masnih kiselina sa alkoholima, glicerin monostearat, gliceril monooleat, etri masnih alkohola sa polioksietilenom, estri masnih kiselina sa polioksietilen® i kopolioksidetilen®, -zalkonijum hlorid, etoksilovani trigliceridi i mešavine bilo čega od prethodnog.
[0170] Ostvarenje 6. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 5, pri čemu je lubrikant izabran iz grupe koju čine hidrogenizovano ricinusovo ulje, magnezijum stearat, gliceril monostearat, kalcijum stearat, gliceril behenat, glicerol disteamit, gliceril dipalhearat polioksil-8 gliceridi, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, talk, cink stearat, mineralno ulje, polietilen glikol, polaksamer, natrijum lauril sulfat i mešavine bilo čega od prethodnog.
[0171] Ostvarenje 7. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 6, pri čemu formulacija sadrži:
(i) oko 1 % težine do oko 80 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (ii) oko 15 % težine do oko 90 % težine punila;
(iii) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine veziva;
(iv) oko 1 % težine do oko 10 % težine dezintegranta;
(v) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine surfaktanta; i
(vi) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine lubrikanta.
[0172] Ostavrenje 8. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 7, pri čemu formulacija sadrži:
(i) oko 1 % težine do oko 50 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (ii) oko 40 % težine do oko 80 % težine punila;
(iii) oko 0,5 % težine do oko 5 % težine veziva;
(iv) oko 2 % težine do oko 8 % težine dezintegranta;
(v) oko 0,5 % težine do oko 5 % težine surfaktanta; i
(vi) oko 0,5 % težine do oko 5% težine lubrikanta.
[0173] Ostvarenje 9. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 8, pri čemu formulacija sadrži:
(i) oko 10 % težine do oko 30 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(ii) oko 60 % težine do oko 80 % težine punila;
(iii) oko 1 % težine do oko 3 % težine veziva;
(iv) oko 4 % težine do oko 6 % težine dezintegranta;
(v) oko 1 % težine do oko 3 % težine surfaktanta; i
(vi) oko 0,5 % težine do oko 1,5 % težine lubrikanta.
[0174] Ostvarenje 10. Formulacija bilo kog od oblika od 1 do 9, pri čemu formulacija sadrži:
(i) oko 20% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(ii) oko 70 % težine punila;
(iii) oko 2 % težine veziva;
(iv) oko 5 % težine dezintegranta; (v) oko 2 % težine surfaktanta; i
(vi) oko 1 % težine lubrikanta.
[0175] Ostvarenje 11. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 8, pri čemu formulacija sadrži:
(i) oko 1 % težine do oko 10 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (ii) oko 70 % težine do oko 90 % težine punila;
(iii) oko 1 % težine do oko 3 % težine veziva;
(iv) oko 4 % težine do oko 6 % težine dezintegranta;
(v) oko 1% težine do oko 3 % težine surfaktanta; i
(vi) oko 0,5% težine do oko 1,5% težine lubrikanta.
[0176] Varijanta 12. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 8 i 11, pri čemu formulacija sadrži:
(i) oko 5% težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(ii) oko 85 % težine punila;
(iii) oko 2 % težine veziva;
(iv) oko 5 % težine dezintegranta;
(v) oko 2% težine surfaktanta; i
(vi) oko 1% težine lubrikanta.
[0177] Ostvarenje 13. Formulacija bilo kojeg od oblika od 1 do 9 i 11, pri čemu formulacija sadrži:
(i) oko 10 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(ii) oko 80 % težine punila;
(iii) oko 2 % težine veziva;
(iv) oko 5 % težine dezintegranta;
(v) oko 2 % težine surfaktanta; i
(vi) oko 1 % težine lubrikanta.
[0178] Ostvarenje 14. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 13, pri čemu punilo sadrži manitol.
[0179] Ostvarenje 15. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 14, pri čemu punilo sadrži mikrokristalne celuloze.
[0180] Ostvarenje 16. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 15, pri čemu se punilo sastoji od manitola i mikrokristalne celuloze.
[0181] Ostvarenje 17. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 16, pri čemu je vezivo hidroksipropil celuloza.
[0182] Ostvarenje 18. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 17, pri čemu je dezintegrant natrijum kroskarmeloza.
[0183] Ostvarenje 19. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 18, pri čemu je surfaktant natrijum lauril sulfat.
[0184] Ostvarenje 20. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 19, pri čemu je lubrikant magnezijum stearat.
[0185] Ostvarenje 21. Formulacija bilo kog od oblika od 1 do 8, pri čemu formulacija sadrži:
(i) oko 1 % težine do oko 50 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (ii-1) oko 10 % težine do oko 60 % težine manitola;
(ii-2) oko 5 % težine do oko 45 % težine mikrokristalne celuloze;
(iii) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine hidroksipropil celuloze;
(iv) oko 1 % težine do oko 10 % težine natrijum kroskarmeloze;
(v) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine natrijum lauril sulfata; i
(vi) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine magnezijum stearata.
[0186] Ostvarenje 22. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 8 i 21, pri čemu formulacija sadrži:
(i) oko 10 % težine do oko 30 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(ii-1) oko 40 % težine do oko 50 % težine manitola;
(ii-2) oko 20 % težine do oko 30 % težine mikrokristalne celuloze;
(iii) oko 1 % težine do oko 3 % težine hidroksipropil celuloze;
(iv) oko 4 % težine do oko 6 % težine natrijum kroskarmeloze;
(v) oko 1 % težine do oko 3 % težine natrijum lauril sulfata; i
(vi) oko 0,5 % težine do oko 1,5 % težine magnezijum stearata.
[0187] Ostvarenje 23. Formulacija bilo koje od realizacija od 1 do 8 i 21, pri čemu formulacija sadrži:
(i) oko 1 % težine do oko 10 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (ii-1) oko 50 % težine do oko 60 % težine manitola;
(ii-2) oko 25 % težine do oko 35 % težine mikrokristalne celuloze;
(iii) oko 1 % težine do oko 3 % težine hidroksipropil celuloze;
(iv) oko 4 % težine do oko 6 % težine natrijum kroskarmeloze;
(v) oko 1 % težine do oko 3 % težine natrijum lauril sulfata; i
(vi) oko 0,5 % težine do oko 1,5 % težine magnezijum stearata.
[0188] Ostvarenje 24. Formulacija bilo kojeg od oblika od 1 do 8, 21 i 22, pri čemu formulacija sadrži:
(i) oko 20 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(ii-1) oko 44 % težine manitola;
(ii-2) oko 26 % težine mikrokristalne celuloze;
(iii) oko 2 % težine hidroksipropil celuloze;
(iv) oko 5 % težine natrijum kroskarmeloze;
(v) oko 2 % težine natrijum lauril sulfata; i
(vi) oko 1 % težine magnezijum stearata.
[0189] Ostvarenje 25. Formulacija bilo kojeg od oblika od 1 do 8, 21-23, pri čemu formulacija sadrži:
(i) oko 10 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(ii-1) oko 50 % težine manitola;
(ii-2) oko 30 % težine mikrokristalne celuloze;
(iii) oko 2 % težine hidroksipropil celuloze;
(iv) oko 5 % težine natrijum kroskarmeloze;
(v) oko 2 % težine natrijum lauril sulfata; i
(vi) oko 1 % težine magnezijum stearata.
[0190] Ostvarenje 26. Formulacija bilo kojeg od oblika od 1 do 8, 21 i 23, pri čemu formulacija sadrži:
(i) oko 5 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il )-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(ii-1) oko 54 % težine manitola;
(ii-2) oko 31 % težine mikrokristalne celuloze;
(iii) oko 2 % težine hidroksipropil celuloze;
(iv) oko 5 % težine natrijum kroskarmeloze;
(v) oko 2 % težine natrijum lauril sulfata; i
(vi) oko 1 % težine magnezijum stearata.
[0191] Ostvarenje 27. Formulacija bilo koje od prethodnih realizacija, pri čemu je formulacija za oralnu primenu.
[0192] Ostvarenje 28. Formulacija bilo koje od prethodnih realizacija, pri čemu je formulacija za primenu jednom dnevno.
[0193] Ostvarenje 29. Formulacija bilo koje od prethodnih realizacija, pri čemu (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, je (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid.
[0194] Ostvarenje 30. Tableta koja sadrži:
(i) jezgro koje ima ukupnu težinu jezgra koja se sastoji od:
(a) intragranularne komponente koja sadrži:
(a-i) (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
(a-ii) intragranularno punilo;
(a-iii) intragranularno vezivo;
(a-iv) intragranularni dezintegrant; i
(a-v) intragranularni surfaktant;
i
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) ekstra granularno punilo;
(b-ii) ekstragranularni dezintegrant; i
(b-iii) ekstragranulirani lubrikant;
i opciono
(ii) sloj za oblaganje koji sadrži sredstvo za premazivanje.
[0195] Ostvarenje 31. Tableta realizacije 30, pri čemu je intragranularno punilo izabrano iz grupe koju čine celuloza u
2
prahu, mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, kaolin, kukuruzni skrob, derivati skroba, preželatinizovani celuloza, fosfat, kalcijum hidrogen fosfat, dikalcijum fosfat, trikalcijum fosfat, kompresibilni šeć er, šeć erni alkohol, manitol, sorbitol, maltitol, ksilitol, laktitol, laktoza, dekstroza, maltoza, sukroza, glukoza, fruktoza, saharoza, rafinoza, dekstrati, trehaloza, maltodekstrini i mešavine bilo čega od prethodno navedenog.
[0196] Ostvarenje 32. Tableta iz realizacije 30 ili 31, pri čemu je intragranularno vezivo izabrano iz grupe koju čine guma arabika, guma bagrema, alginat, alginska kiselina, kukuruzni skrob, kopolividon, polivinilpirolidon, želatin, glicenat hidroksietilceluloza, hidroksipropil celuloza, karboksimetilceluloza, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hipromeloza, laktoza, polivinil alkohol, povidon, polietilen oksid, poliakrilati, krompirov skrob, preželatinizovani skrob, natrijum alginat, natrijum skrob, natrijum karboksi metil celuloza, skrob i mešavine bilo čega od prethodnog.
[0197] Ostvarenje 33. Tableta bilo kojeg od oblika od 30 do 32, pri čemu je intragranularni dezintegrant izabran iz grupe koju čine alginska kiselina, natrijum kroskarmeloza, celuloza, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum-celuloza karboksimetilceluloza natrijum-kroskarmeloza, natrijum skrob glikolat, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, polakrilin kalijum, preželatinizovan skrob, delimično hidrolizovan skrob, natrijum karboksimetil skrob, skrob, natrijum alginat, natrijum karboksi metil celuloza, i mešavine bilo kojeg od njih.
[0198] Ostvarenje 34. Tableta bilo koje od realizacija od 30 d033, pri čemu je intragranularni surfaktant izabran iz grupe koju čine cetilpiridin hlorid, heptadekaetilen oksicetanol, lecitin, polioksietilen stearat, nonoksinol 9, nooksinol 10, oktoksinol 9, estri sorbitan masnih kiselina, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span 85, polisorbati, polisorbat 20, polisorbat 21, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 61, polisorbat 65, polisorbat 80, natrijumove soli masnog alkohola sulfata, natrijum lauril sulfat, natrijumove soli sulfosukcinata, natrijum dioktil-sulfosukcinat, parcijalni estri masnih kiselina sa alkoholima, glicerin monostearat, gliceril monooleat, etri masnih alkohola sa polioksietilenom, estri masnih kiselina sa polioksietilenom, kopolimeri etilenoksida i propilenoksida (Plutonic®), benzalkonijum hlorid, etoksilovani trigliceridi i mešavine bilo kojeg od prethodno navedenih.
[0199] Ostvarenje 35. Tableta bilo koje od realizacija od 30 do 34, pri čemu je ekstragranularno punilo izabrano iz grupe koju čine celuloza u prahu, mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, kaolin, kukuruzni skrob, derivati skroba, pregelatinizovani skrob, kalcijum fosfat, kalcijum hidrogen fosfat, dikalcijum fosfat, trikalijum fosfat, kompresibilni šeć er, še ć erna alkohol, manitol, sorbitol, maltitol, ksilitol, laktitol, laktoza, dekstroza, maltoza, saharoza, glukoza, fruktoza, saharoza, rafinoza dekstrati, trehaloza, maltodekstrini i mešavine bilo kog od prethodno navedenih.
[0200] Ostvarenje 36. Tableta bilo kojeg od oblika od 30 do 35, pri čemu je ekstragranularni dezintegrant izabran iz grupe koju čine alginska kiselina, natrijum kroskarmeloza, celuloza, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, mikrokristalnaceluloza, krospovidon, natrijum skrob glikolat, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, polakrilin kalijum, preželatinizovan skrob, delimično hidrolizovan skrob, natrijum karboksimetil skrob, skrob, natrijum alginat, natrijum karboksi metil celuloze i i mešavine bilo kog od prethodno navedenih.
[0201] Ostvarenje 37. Tableta bilo kojeg od oblika od 30 do 36, pri čemu je ekstragranularni lubrikant izabran iz grupe koju čine hidrogenizovano ricinusovo ulje, magnezijum stearat, gliceril monostearat, kalcijum stearat, gliceril behenat, glicerol distearat, glicerol distearat dipalmitostearat, behenoil polioksil-8 gliceridi, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, talk, cink stearat, mineralno ulje, polietilen glikol, polaksamer, natrijum lauril sulfat i mešavine bilo čega od prethodnog.
[0202] Ostvarenje 38. Tableta bilo koje od realizacija od 30 do 37, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 1 % do oko 80 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii) oko 10 % do oko 80 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila;
(a-iii) oko 0,1 % do oko 10 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva;
(a-iv) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i
(a-v) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila;
(b-ii) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i
(b-iii) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0203] Ostvarenje 39. Tableta bilo kojeg od oblika od 30 do 38, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 1 % do oko 50 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii) oko 40 % do oko 80% ukupne težine jezgra intragranularnog punila;
(a-iii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva;
(a-iv) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i
(a-v) oko 1% do oko 5% ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila;
(b-ii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i
(b-iii) oko 0,1 % do oko 2 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0204] Ostvarenje 40. Tableta iz bilo koje od realizacija 30 do 39, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 10 % do oko 30 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii) oko 50 % do oko 70 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila;
(a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva;
(a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i
(a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila;
(b-ii) oko 1% do oko 3% ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i
(b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0205] Ostvarenje 41. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 39, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 1 % do oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii) oko 60 % do oko 80 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila;
(a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva;
(a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i
(a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila;
(b-ii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i
(b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0206] Ostvarenje 42. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 39 i 41, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 5% ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii) oko 74 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila;
(a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva;
(a-iv) oko 3% ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i
(a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila;
(b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i
(b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0207] Ostvarenje 43. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 41, pri čemu jezgro sadrži:
2
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii) oko 69 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila;
(a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva;
(a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i
(a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila;
(b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i
(b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0208] Ostvarenje 44. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 40, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 20 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii) oko 59 % ukupne težine jezgra intragranularnog punila;
(a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva;
(a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i
(a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila;
(b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i
(b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0209] Ostvarenje 45. Tableta iz bilo kojeg od oblika od 30 do 44, pri čemu intragranularno punilo sadrži manitol [0210] Ostvarenje 46. Tableta iz bilo kojeg od oblika od 30 do 45, pri čemu intragranularno punilo sadrži mikrokristalnu celulozu.
[0211] Ostvarenje 47. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 46, pri čemu se intragranularno punilo sastoji od manitola i mikrokristalne celuloze.
[0212] Ostvarenje 48. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 d047, pri čemu je intragranularno vezivo hidroksipropil celuloza.
[0213] Ostvarenje 49. Tableta iz bilo kojeg od oblika od 30 do 48, pri čemu je intragranularni dezintegrant natrijum kroskarmeloza.
[0214] Ostvarenje 50. Tableta iz bilo kojeg od oblika od 30 do 49, pri čemu je intragranularni surfaktant natrijum lauril sulfat.
[0215] Ostvarenje 51. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 50, pri čemu je ekstragranularno punilo mikrokristalna celuloza.
[0216] Ostvarenje 52. Tableta bilo kojeg od oblika od 30 do 51, pri čemu je ekstragranularni dezintegrant natrijum kroskarmeloza.
[0217] Ostvarenje 53. Tableta bilo koje od realizacija od 30 do 52, pri čemu je ekstragranularni lubrikant magnezijum stearat.
[0218] Ostvarenje 54. Tableta bilo koje od realizacija od 30 do 39 i od 45 do 52, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 1 % do oko 50 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 40 % do oko 60 % ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 10 % do oko 30 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
2
(b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 0,1 % do oko 2 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0219] Ostvarenje 55. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 39 i od 45 do 53, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 1 % do oko 50 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 40 % do oko 60 % ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 10 % do oko 30 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 0,1 % do oko 2 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0220] Ostvarenje 56. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 40, od 45 do 52 i 54, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 10 % do oko 30 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 40 % do oko 50 % ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 10% do oko 20 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra kroskarmeloze natrijuma; i
(b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0221] Ostvarenje 57. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 40, od 45 do 56, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 10 % do oko 30 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 40 % do oko 50 % ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 10 % do oko 20 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0222] Ostvarenje 58. Tableta iz bilo kojeg od oblika od 30 do 39, 41, od 45 do 52 i 54, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
2
(a-i) oko 1 % do oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 50 % do oko 60 % ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 15 % do oko 25 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0223] Ostvarenje 59. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 39, 41, od 45 do 55, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 1 % do oko 10% ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3- dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 50 % do oko 60 % ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 15 % do oko 25 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 1 % do oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 0,1 % do oko 1,5 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0224] Ostvarenje 60. Tableta bilo kog od oblika 30-39, 41, 42, 45-52, 54 i 58, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 5 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 54 mas. % manitola;
(a-ii-2) oko 20 % težine mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2% težine hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 % težine natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 2% težine natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 % težine mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 % težine natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 1 % težine ekstragranularnog lubrikanta.
[0225] Ostvarenje 61. Tableta bilo kojeg od oblika 30-39, 41, 42, 45-55, 58 i 59, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 5 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 54 mas. % manitola;
(a-ii-2) oko 20 % težine mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2 % težine hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 % težine natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 2% težine natrijum lauril sulfata;
i
2
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 % težine mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 % težine natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 1 % težine magnezijum stearata.
[0226] Ostvarenje 62. Tableta bilo kog od oblika 30-41, 45-52, 54, 56 i 58, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 50 % ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 19 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0227] Ostvarenje 63. Tableta bilo koje od realizacija 30-41 i 45-59, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 50 % ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 19 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze natrijuma; i
(b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0228] Ostvarenje 64. Tableta iz bilo kojeg od oblika 30-40, 44-52, 54 i 56, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 20 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 44 % ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0229] Ostvarenje 65. Tableta iz bilo koje od realizacija 30-40, 44-57, pri čemu jezgro sadrži:
2
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 20 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 44 % ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0230] Ostvarenje 66. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 65, koja sadrži sloj premaza.
[0231] Ostvarenje 67. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 66, pri čemu je agens za premazivanje izabran iz grupe koju čine Opadry XXS White 21A180025, Opadry I i Opadry II.
[0232] Ostvarenje 68. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 67, pri čemu je sredstvo za premazivanje Opadry XXS White 21A180025.
[0233] Ostvarenje 69. Tableta iz bilo kojeg od oblika od 30 do 68, pri čemu tableta sadrži od oko 0,5 % do oko 10 % ukupne težine jezgra sredstva za premazivanje.
[0234] Ostvarenje 70. Tableta iz bilo kojeg od oblika od 30 do 69, pri čemu tableta sadrži oko 1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra sredstva za premazivanje.
[0235] Ostvarenje 71. Tableta iz bilo kojeg od oblika od 30 do 71, pri čemu tableta sadrži oko 2 % do oko 4 % ukupne težine jezgra sredstva za premazivanje.
[0236] Ostvarenje 72. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 71, pri čemu tableta sadrži oko 3 % ukupne težine jezgra sredstva za premazivanje.
[0237] Ostvarenje 73. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 72, pri čemu je ukupna težina jezgra oko 50 mg.
[0238] Ostvarenje 74. Tableta iz realizacije 73, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 2,5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 27 mg manitola;
(a-ii-2) oko 10 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 1 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 1,5 mg natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 1 mg natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 5,5 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 1 mg natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 0,5 mg ekstragranularnog lubrikanta.
[0239] Ostvarenje 75. Tableta iz realizacije 73 ili 74, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 2,5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pira-zol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 27 mg manitola;
(a-ii-2) oko 10 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 1 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 1,5 mg natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 1 mg natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 5,5 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 1 mg natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 0,5 mg magnezijum stearata.
[0240] Ostvarenje 76. Tableta iz bilo koje od realizacija od 73 do 75, pri čemu tableta sadrži oko 1,5 mg sredstva za premazivanje.
[0241] Ostvarenje 77. Tableta iz realizacije 76, pri čemu je sredstvo za premazivanje Opadry XXS White 21A180025.
[0242] Ostvarenje 78. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 72, pri čemu je ukupna težina jezgra oko 100 mg.
[0243] Ostvarenje 79. Tableta iz realizacije 78, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 54 mg manitola;
(a-ii-2) oko 20 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 mg natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 2 mg natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 mg natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 1 mg ekstra granularnog lubrikanta.
[0244] Ostvarenje 80. Tableta iz realizacije 78 ili 79, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 54 mg manitola;
(a-ii-2) oko 20 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 mg natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 2 mg natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 mg natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 1 mg magnezijum stearata.
[0245] Ostvarenje 81. Tableta iz rešenja 78, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 20 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 44 mg ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 15 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 2 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 1 mg ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0246] Ostvarenje 82. Tableta iz realizacije 78 ili 81, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
1
(a-i) oko 20 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 44 mg ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 15 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 2 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 1 mg ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0247] Ostvarenje 83. Tableta iz bilo koje od realizacija od 78 do 82, pri čemu tableta sadrži oko 3 mg sredstva za premazivanje.
[0248] Ostvarenje 84. Tableta iz realizacije 83, pri čemu je sredstvo za oblaganje Opadry XXS White 21A180025.
[0249] Ostvarenje 85. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 72, pri čemu je ukupna težina jezgra oko 200 mg.
[0250] Ostvarenje 86. Tableta iz realizacije 85, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 10 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 108 mg manitola;
(a-ii-2) oko 40 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 4 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 6 mg natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 4 mg natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 22 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 4 mg natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 2 mg ekstragranularnog lubrikanta.
[0251] Ostvarenje 87. Tableta iz realizacije 85 ili 86, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 10 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 108 mg manitola;
(a-ii-2) oko 40 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 4 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 6 mg natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 4 mg natrijum lauril sulfata; i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 22 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 4 mg natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 2 mg magnezijum stearata.
[0252] Ostvarenje 88. Tableta iz realizacije 85, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 40 mg ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 88 mg ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 30 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 4 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 6 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 4 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
2
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 22 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 4 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 2 mg ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
[0253] Ostvarenje 89. Tableta iz realizacije 85 ili 88, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 40 mg ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 88 mg ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 30 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 4 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 6 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 4 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 22 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 4 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 2 mg ukupne težine jezgra magnezijum stearata.
[0254] Ostvarenje 90. Tableta iz bilo koje od realizacija od 85 do 89, pri čemu tableta sadrži oko 6 mg sredstva za premazivanje.
[0255] Ostvarenje 91. Tableta iz realizacije 90, pri čemu je sredstvo za premazivanje Opadry XXS White 21A180025.
[0256] Ostvarenje 92. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 72, pri čemu je ukupna težina jezgra oko 70 mg.
[0257] Ostvarenje 93. Tableta iz realizacije 92, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 7 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 35 mg manitola;
(a-ii-2) oko 13,3 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 1,4 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 2,1 mg natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 1,4 mg natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 7,7 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 1,4 mg natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 0,7 mg ekstragranularnog lubrikanta.
[0258] Ostvarenje 94. Tableta iz realizacije 92 ili 93, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 7 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 35 mg manitola;
(a-ii-2) oko 13,3 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 1,4 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 2,1 mg natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 1,4 mg natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 7,7 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 1,4 mg natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 0,7 mg magnezijum stearata.
[0259] Ostvarenje 95. Tableta iz bilo koje od realizacija od 92 do 94, pri čemu tableta sadrži oko 2,1 mg sredstva za premazivanje.
[0260] Ostvarenje 96. Tableta iz realizacije 95, pri čemu je sredstvo za premazivanje Opadry XXS White 21A180025.
[0261] Ostvarenje 97. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 72, pri čemu je ukupna težina jezgra oko 400 mg.
[0262] Ostvarenje 98. Tableta iz realizacije 97, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 40 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 200 mg manitola;
(a-ii-2) oko 76 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 8 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 12 mg natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 8 mg natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 44 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 8 mg natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 4 mg ekstra granularnoglubrikanta.
[0263] Ostvarenje 99. Tableta iz realizacije 97 ili 98, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 40 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 200 mg manitola;
(a-ii-2) oko 76 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 8 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 12 mg natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 8 mg natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 44 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 8 mg natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 4 mg magnezijum stearata.
[0264] Ostvarenje 100. Tableta iz bilo koje od realizacija od 97 do 98, pri čemu tableta sadrži oko 12 mg sredstva za premazivanje.
[0265] Ostvarenje 101. Tableta iz realizacije 100, pri čemu je sredstvo za premazivanje Opadry XXS White 21A180025
[0266] Ostvarenje 102. Tableta iz bilo koje od realizacija od 30 do 101, pri čemu je (R)-N-(5-( 5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili hidrat, solvat, polimorf, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid.
[0267] Ostvarenje 103. Postupak za pravljenje tablete iz bilo kojeg od oblika od 30 do 102, pri čemu postupak obuhvata:
(1) pripremu granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant; (2) mlevenje granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant za formiranje intragranularne komponente;
(3) mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim lubrikantom da bi se formirala konačna smeša mešavine;
(4) komprimovanje konačne smeše mešavine da bi se formiralo jezgro;
(5) opciono premazivanje jezgra slojem premaza.
[0268] Ostvarenje 104. Postupak iz realizacije 102, pri čemu priprema granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i
4
intragranularni surfaktant obuhvata korak vlažne granulacije.
[0269] Ostvarenje 105. Postupak iz realizacije 104, pri čemu se korak vlažne granulacije izvodi sa granulatorom sa visokim smicanjem.
[0270] Ostvarenje 106. Postupak iz realizacije 104 ili 105, pri čemu korak vlažne granulacije dalje obuhvata korak vlažnog mlevenja.
[0271] Ostvarenje 107. Postupak iz realizacije 106, pri čemu se korak mokrog mlevenja izvodi konusnim mlinom.
[0272] Ostvarenje 108. Postupak iz bilo koje od realizacija od 103 do 107, pri čemu priprema granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant dalje obuhvata sušenje granula.
[0273] Ostvarenje 109. Postupak iz realizacije 108, pri čemu se sušenje granula izvodi u sušaču sa fluidiziranim slojem.
[0274] Ostvarenje 110. Postupak iz bilo koje realizacije od 103 do 109, pri čemu mlevenje granula sadrži (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant se izvodi konusnim mlinom.
[0275] Ostvarenje 111. Postupak iz bilo koje od realizacija od 103 do 110, pri čemu se mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim mazivom izvodi u V. - blenderu.
[0276] Ostvarenje 112. Postupak prema bilo kojoj od realizacija od 103 do 111, pri čemu se komprimovanje konačne smeše mešavine da bi se formiralo jezgro vrši rotacionom presom za tablete.
[0277] Ostvarenje 113. Postupak prema bilo kojoj od realizacija od 103-112, koji obuhvata premazivanje jezgra slojem za premazivanje.
[0278] Ostvarenje 114. Postupak prema bilo kojoj od realizacija od 103 do 113, koji obuhvata premazivanje jezgra slojem za premazivanje korišć enjem konvencionalne posude za premazivanje.
[0279] Ostvarenje 115. Postupak prema bilo kojoj od realizacija od 103 do 114, pri čemu (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-lH-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid.
[0280] Ostvarenje 116. Postupak za pravljenje tablete koji sadrži:
(i) jezgro ukupne težine jezgra koje sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
(a-ii) intragranularno punilo;
(a-iii) intragranularno vezivo;
(a-iv) intragranularni dezintegrant; i
(a-v) intragranularni surfaktant;
i
(b) ekstragranularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) ekstragranularno punilo;
(b-ii) ekstragranularni dezintegrant; i
(b-iii) ekstragranulirani lubrikant;
i
(ii) sloj za premazivanje koji sadrži sredstvo za premazivanje, pri čemu postupak obuhvata:
(1) pripremu granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant; (2) mlevenje granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant za formiranje intragranularne komponente;
(3) mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim lubrikantom da bi se formirala konačna smeša mešavine;
(4) komprimovanje konačne smeše mešavine da bi se formiralo jezgro;
(5) premazivanje jezgra slojem premaza.
[0281] Ostvarenje 117. Postupak iz realizacije 116, pri čemu se priprema granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant obuhvataju korak vlažne granulacije.
[0282] Ostvarenje 118. Proces iz realizacije 117, pri čemu se korak vlažne granulacije izvodi sa granulatorom sa visokim smicanjem.
[0283] Ostvarenje 119. Proces iz realizacije 117 ili 118, pri čemu korak vlažne granulacije dalje obuhvata korak vlažnog mlevenja.
[0284] Ostvarenje 120. Proces iz realizacije 119, pri čemu se korak vlažnog mlevenja izvodi konusnim mlinom.
[0285] Ostvarenje 121. Postupak prema bilo kojoj od realizacija od 116 do 120, pri čemu priprema granula sadrži (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant dalje obuhvata sušenje granula.
[0286] Ostvarenje 122. Postupak iz realizacije 121, pri čemu se sušenje granula izvodi u sušaču sa fluidizovanim slojem. [0287] Ostvarenje 123. Postupak iz bilo koje od realizacija od 116 do 122, pri čemu mlevenje granula sadrži (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant se izvodi konusnim mlinom.
[0288] Ostvarenje 124. Postupak iz bilo koje od realizacija od 116 do 123, pri čemu se mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim lubrikantom izvodi u V. - blenderu.
[0289] Ostvarenje 125. Postupak iz bilo koje od realizacija od 116 do 124, pri čemu se komprimovanje konačne smeše mešavine da bi se formiralo jezgro vrši rotacionom presom za tablete.
[0290] Ostvarenje 126. Postupak iz bilo koje od realizacija od 116 do 125, koji obuhvata premazivanje jezgra slojem za premazivanje.
[0291] Ostvarenje 127. Postupak iz bilo koje od realizacija od 116 do 126, koji obuhvata premazivanje jezgra slojem za premazivanje korišć enjem posude za premazivanje.
[0292] Ostvarenje 128. Postupak iz bilo koje od realizacija od 116 do 127, pri čemu (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksa-diazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je (R)-N-(5-( 5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid.
[0293] Ostvarenje 129. Metod lečenja bolesti srca kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu formulacije iz bilo koje od realizacija od 1 do 29, ili tablete iz bilo koje od realizacija od 30 do 102.
[0294] Ostvarenje 130. Postupak iz realizacije 129, pri čemu je bolest srca hipertrofična kardiomiopatija (HCM).
[0295] Ostvarenje 131. Metod iz realizacije 130, pri čemu je HCM opstruktivan ili neopstruktivan ili je povezan sa sarkomernom i/ili nesarkomernom mutacijom.
[0296] Ostvarenje 132. Metod iz realizacije 129, pri čemu je srčana bolest srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF).
[0297] Ostvarenje 133. Metod iz realizacije 129, pri čemu je srčana bolest izabrana iz grupe koju čine dijastolna disfunkcija, primarna ili sekundarna restriktivna kardiomiopatija, infarkt miokarda i angina pektoris, opstrukcija izlivnog trakta leve komore, hipertenzivna bolest srca, urođena srčana bolest, ishemija srca, koronarna bolest srca, dijabetička bolest srca, kongestivna srčana insuficijencija, insuficijencija desnog srca, kardiorenalni sindrom i infiltrativna kardiomiopatija.
[0298] Ostvarenje 134. Postupak iz realizacije 129, pri čemu je srčana bolest ili je povezana sa jednim ili više stanja izabranih iz grupe koju čine starenje srca, dijastolna disfunkcija usled starenja, hipertrofija leve komore i koncentrično remodeliranje leve komore.
[0299] Ostvarenje 135. Metod lečenja bolesti ili stanja povezanog sa HCM kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu formulacije iz bilo koje od realizacija od 1 do 29, ili tablete iz bilo koje od realizacija od 30 do 102.
[0300] Ostvarenje 136. Metod realizacije 135, pri čemu je bolest ili stanje izabrano iz grupe koju čine Fabrijeva bolest, Danonova bolest, mitohondrijalne kardiomiopatije i Nunanov sindrom.
[0301] Ostvarenje 137. Metod lečenja bolesti ili stanja koje je povezano sa sekundarnim zadebljanjem zida leve komore kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu formulacije iz bilo koje od realizacija od 1 do 29, ili tablete iz bilo koje od realizacija od 30 do 102.
[0302] Ostvarenje 138. Postupak iz realizacije 137, pri čemu je bolest ili stanje izabrano iz grupe koju čine hipertenzija, valvularna oboljenja srca, metabolički sindromi, krajnja faza bubrežne bolesti, skleroderma, apneja za spavanje, amiloidoza, Fabrijeva bolest, Fridrihova ataksija, Danonova bolest, Noonanov sindrom i Pompeova bolest.
[0303] Ostvarenje 139. Postupak lečenja bolesti ili stanja koje je povezano sa malom šupljinom leve komore i obliteracijom šupljine, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, ishemijom miokarda ili srčanom fibrozom kod subjekta kome je to potrebno, uključujuć i davanje subjektu formulacije iz bilo koje od realizacija od 1 do 29, ili tablete iz bilo koje od realizacija od 30 do 102.
[0304] Ostvarenje 140. Metod lečenja bolesti ili stanja izabranog od mišić nih distrofija i bolesti skladištenja glikogena kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu formulacije iz bilo koje od realizacija od 1 do 29, ili tablete iz bilo koje od realizacija od 30 do 102.
PRIMERI
[0305] Sledeć i primeri su namenjeni da ilustruju, ali ne i da ograniče kompozicije, upotrebe i metode date ovde.
[0306] Sledeć e skra ć enice se koriste u primerima: TEA (trimetilamin), DCM (dihlorometan), (Boc)2O (di-terc-butil dikarbonat), EA (etil acetat), PE (petroleum etar, DMF (N, N-dimetilformamid), DIEA (N-etil-N-izopropilpropan-2-amin), HATU (1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat), HOAt (1hidroksi-7-azabenzotriazol), HOBt (hidroksibenzotriazol), EDCI (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid), MeOH (metanol), EtOH (etanol), iPrOH (propan-2-ol), ACN (acetonitril), TFA (trifluorosirć etna kiselina), DPPA (difenilfosforil azid), DBU (1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-en), THF (tetrahidrofuran), PPh3(trifenilfosfan), SM (početni materijal), Hek (heksan), NCS (N-hlorosukcinimid), s.t. (sobna temperatura), DCE (dihloretan), FA (mravlja kiselina), CHCl3(hloroform), BnBr (benzil bromid), HCl (hlorovodonik), ekvivalent (ekvivalent), DSC (bis(2,5-dioksopirolidin-1-il) karbonat), RH (relativna vlažnost), KL (granica kvantitacije), RRT (relativno vreme zadržavanja), RS (srodne supstance).
Primer 1 - Sinteza (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid (i) Sinteza intermedijara A:
[0307]
[0308] U rastvor terc-butil N-[(1R)-5-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] karbamata (16 g, 54,9 mmol, 1,0 ekv.) u dioksanu (300 mL) je dodat propanoil propanoat (8,4 g, 64,5 mmol, 1,2 ekviv.). Smeša je mešana na 105 °C tokom 8 h, ohlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišć ena hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/9) da bi se dobilo 17,5 g (97 %) terc-butil N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca.
(ii) Sinteza intermedijara B:
[0309]
[0310] U rastvor terc-butil N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat (17,6 g, 53,4 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (120 mL) je dodat TFA (24 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je zatim sipana u etanol (50 mL) i vodu (5 mL) i pH je podešen na 12 rastvorom natrijum hidroksida (2 N). Smeša je zatim ekstrahovana dihlorometanom (200 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 11,2 g (1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3- dihidro-1H-inden-1-amin kao smeđe ulje.
(iii) Sinteza (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil -1H-pirazol-4-karboksamid:
[0311]
[0312] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (6,1 g, 48,4 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (300 mL) dodato je DIEA (12,6 g, 97,5 mmol, 2,0 ekviv.), HOA (19,8 g, 145,8 mmol, 3,0 ekviv.) i EDCI (28 g, 146,1 mmol, 3,0 ekv.). Smeša je mešana 15 minuta i (1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin (11,2 g, Zatim je dodato 48,9 mmol, 1,0 ekviv.). Smeša je zatim mešana 3 h, razblažena sa DCM, isprana rastvorom NH4Cl tri puta, osušena iznad natrijum sulfata, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišć ena hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 74/26) da bi se dobilo međuproizvod. Intermedijerni proizvod je trituriran sa mešavinom EA i PE (1/10) da bi se dobilo 14,5 g (88%)(R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 338 (M+H).<1>H-NMR: (DMSO, 300MHz, ppm): δ 8,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,16 (1H, s), 7,91-7,79 (3H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,53 (1H, q, J = 8,3 Hz), 3,84 (3H, s), 3,13-2,81 (4H, m), 2,44 (1H, dd, J = 7,9, 4,7 Hz), 1,95 (1H, m ), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz).
PRIMER 2 - Priprema primerne formulacije
[0313] Slika 1 predstavlja dijagram toka koji ilustruje operacije jedinice u pripremi formulacije opisane ovde.
[0314](R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, mikrokristalna celuloza, manitol, natrijum kroskarmeloza, hidroksipropilceluloza i natrijum lauril sulfat su razdvojeni ručnim sitom. Magnezijum stearat je razmuć en ručnim sitom. (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, mikrokristalna celuloza, manitol, kroskarmeloz natrijum, hidroksipropilceluloza i natrijum lauril sulfat su pomešani u granulatoru sa visokim smicanjem, i izveden je korak vlažne granulacije, prać en vlažnim mlevenjem, sušenjem i suvim mlevenjem. Dobijena čvrsta smeša je pomešana sa mikrokristalnom celulozom i natrijum kroskarmelozom. Na kraju, dobijena smeša je pomešana sa magnezijum stearatom da bi se dobila formulacija koja sadrži (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid.
PRIMER 3 - Priprema neobložene tablete
[0315] Slika 2 predstavlja dijagram toka koji ilustruje operacije jedinice u pripremi neobložene tablete opisane ovde.
[0316](R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid,mikrokristalna celuloza, manitol, natrijum kroskarmeloza, hidroksipropilceluloza i natrijum lauril sulfat su razdvojeni ručnim sitom. Magnezijum stearat je razmuć en ručnim sitom. (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, mikrokristalna celuloza, manitol, natrijum kroskarmeloza, hidroksipropilceluloza i natrijum lauril sulfat su pomešani u granulatoru sa visokim smicanjem, i izveden je korak vlažne granulacije, prać en vlažnim mlevenjem, sušenjem i suvim mlevenjem. Dobijena čvrsta smeša je pomešana sa mikrokristalnom celulozom i natrijum kroskarmelozom. Dobijena smeša je pomešana sa magnezijum stearatom. Ova konačna smeša se zatim komprimuje u tablete da bi se dobile neobložene tablete.
PRIMER 4 - Priprema obložene tablete
[0317] Slika 3 predstavlja dijagram toka koji ilustruje operacije jedinice u pripremi obložene tablete opisane ovde.
[0318](R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, mikrokristalna celuloza, manitol, natrijum kroskarmeloza, hidroksipropilceluloza i natrijum lauril sulfat su razdvojeni ručnim sitom. Magnezijum stearat je razmuć en ručnim sitom. (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, mikrokristalna celuloza, manitol, kroskarmeloz natrijum, hidroksipropilceluloza i natrijum lauril sulfat su pomešani u granulatoru sa visokim smicanjem, i izveden je korak vlažne granulacije, prać en vlažnim mlevenjem, sušenjem i suvim mlevenjem. Dobijena čvrsta smeša je pomešana sa mikrokristalnom celulozom i natrijum kroskarmelozom. Dobijena smeša je pomešana sa magnezijum stearatom. Ova konačna smeša se zatim komprimuje u tablete da bi se dobile neobložene tablete. Ove neobložene tablete se zatim oblažu sa Opadry White XXS da bi se dobile obložene tablete.
PRIMER 5 - Formulacija od 2,5 mg
[0319] Tablete koje sadrže 5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid su pripremljene prema postupku iz Primera 4, čiji je dijagram toka prikazan na Slici 3. U ovom procesu su korišć eni slede ć i sastojci i količine.
Tabela 1
PRIMER 6-5 mg Formulacija
[0320] Tablete koje sadrže 5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid su pripremljene prema postupku iz Primera 4, čiji je dijagram toka prikazan na slici 3. U ovom postupku su korišć eni slede ć i sastojci i količine.
Tabela 2
PRIMER 7 - Formulacija od 10 mg
[0321] Tablete koje sadrže 10 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid su pripremljene prema postupku iz Primera 4, čiji je dijagram toka prikazan na slici 3. U ovom postupku su korišć eni slede ć i sastojci i količine.
Tabela 3
4
PRIMER 8 - Formulacija od 20 mg
[0322] Tablete koje sadrže 20 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid su pripremljene prema postupku iz Primera 4, čiji je dijagram toka prikazan na slici 3. U ovom postupku su korišć eni slede ć i sastojci i količine.
Tabela 4
PRIMER 9 Formulacija 40 mg
[0323] Tablete koje sadrže 40 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid su pripremljene prema postupku iz Primera 4, čiji je dijagram toka prikazan na slici 3. U ovom postupku su korišć eni slede ć i sastojci i količine.
Tabela 5
PRIMER 10 Formulacija od 7 mg
[0324] Tablete koje sadrže 7 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid su pripremljene prema postupku iz Primera 4, čiji je dijagram toka prikazan na slici 3. U ovom postupku su korišć eni slede ć i sastojci i količine.
Tabela 6
PRIMER 11 - Formulacija od 40 mg
[0325] Tablete koje sadrže 40 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid su pripremljene prema postupku iz Primera 4, čiji je dijagram toka prikazan na slici 3. U ovom postupku su korišć eni slede ć i sastojci i količine.
Tabela 7
PRIMER 11 - Dugotrajna stabilnost formulacije od 5 mg
[0326] Tablete koje sadrže 5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida kao što je opisano u Primeru 6. Tablete su upakovane u 30 cc bele HDPE boce sa okruglim grlom, sa indukcionim zatvaračem i Securx poklopcem od 28 mm, SG-75M oblogom. Svaka boca je sadržala 40 tabela. Tablete su čuvane 12 meseci na 30 °C /- 2 °C i 65 % RH /- 5 % RH. Nakon perioda od 12 meseci, tablete su analizirane na izgled, potenciju, prisustvo nepoznatih jedinjenja, sposobnost oslobađanja aktivnog sastojka nakon rastvaranja i sadržaj vode. Rezultati su prikazani u Tabeli 8.
Tabela 8
PRIMER 12 - Dugotrajna stabilnost formulacije od 40 mg
[0327] Tablete koje sadrže 40 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid kao što je opisano u Primeru 9. Tablete su upakovane u 30 cc bele HDPE boce sa okruglim grlom, sa indukcionim zatvaračem i Securx poklopcem od 28 mm, SG-75M oblogom. Svaka boca je sadržala 40 tabela. Tablete su čuvane 12 meseci na 30 °C /- 2 °C i 65 % RH /- 5 % RH. Nakon perioda od 12 meseci, tablete su analizirane na izgled, potenciju, prisustvo nepoznatih jedinjenja, sposobnost oslobađanja aktivnog sastojka nakon rastvaranja i sadržaj vode. Rezultati su prikazani u Tabeli 9.
4
Tabela 9
BIOLOŠKI PRIMER B-1
MIOFIBRIL ANALIZE
[0328] Da se proceni efekat (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida na ATPazu aktivnosti srčanog miozina pune dužine u kontekstu nativnog sarkomera, izvedeni su testovi skeniranja miofibrila. Miofibrili goveđeg srca su dobijeni homogenizacijom tkiva leve komore goveđeg srca u prisustvu deterdženta kao što je triton X-100. Takav tretman uklanja membrane i već inu rastvorljivih citoplazmatskih proteina, ali ostavlja netaknutim srčani sarkomerni aktomiozinski aparat. Preparati miofibrila zadržavaju sposobnost da hidrolizuju ATP na regulisani Ca<2+>način. Aktivnosti ATPaze takvih preparata miofibrila u prisustvu i odsustvu (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je ispitan pri koncentracijama Ca<2+>koje se aktiviraju do definisanog dela maksimalne brzine (tj.25 %, 75 %).
(R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid je procenjen na osnovu njihove sposobnosti da inhibira stabilnu aktivnost ATPaze srčanih miofibrila goveda korišć enjem enzimskog sistema spregnutog sa piruvat kinazom i laktat dehidrogenazom (PK/LDH). Ovaj test regeneriše ADP proizveden miozinom u ATP oksidacijom NADH, proizvodeć i promenu apsorbancije na 340 nm. Pre ispitivanja (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, goveđi srčani miofibrili su procenjeni na njihovu reakciju na kalcijum i koncentracija kalcijuma koja se postiže ili 50 % (pCa50) ili 75 % (pCavs) aktivaciju miofibrilnog sistema je izabrana kao konačni uslov za procena inhibitorne aktivnosti (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. Sva enzimska aktivnost je merena u puferisanom rastvoru koji sadrži 12 mM PIPES (piperazin-N,N'-bis(2-etansulfonska kiselina), 2 mM magnezijum hlorid na pH 6,8 (PM 12 pufer). Konačni uslovi analize bili su 1 mg/mL goveđih srčanih miofibrila, 4 U/mL piruvat kinaze, 6 U/mL laktat dehidrogenaze, 50 µM ATP, 0,1 mg/mL BSA (goveđi serum albumin), 10 ppm protiv pene, 1 mM DTT 0,5 mM NADH, 1,5 mM PEP, 0,6 mM EGTA i količina CaCl2dovoljna da se postigne ili 50 % ili 75 % aktivacije aktivnosti miofibril ATPaze. Rezultati za (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid su dati u Tabeli A. (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid je pripremljen u skladu sa sintetičkim postupcima opisanim ovde.
Tabela A
BIOLOŠKI PRIMER B-2
ANALIZA MIOCITA
(i) Priprema miocita srčanih ventrikularnih odraslih pacova:
[0329] Odrasli mužjaci Sprague-Dawley pacova su anestezirani, a srca su brzo izrezana, isprana i uzlazna aorta je kanulirana. Kontinuirana retrogradna perfuzija je započeta na srcima pri perfuzionom pritisku od 60 cm H2O. Srca su prvo perfuzirana sa nominalno bez Ca<2+>modifikovanim Krebsovim rastvorom sledeć eg sastava: 113 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 0,6 mM KH2PO4, 0,6 mM Na2HPO4, 1,2 mM MgSO4, 12 mM NaHCO3, 10 mM KHCO3, 30 mM taurina, 5,5 mM glukoze i 10 mM Hepesa (sve Sigma). Ovaj medijum nije recirkulisan i stalno se aerira mešavinom od 95 % O2/5% CO2. Posle otprilike 3 minuta srce je perfuzirano modifikovanim Krebsovim puferom sa dodatkom kolagenaze (Worthington) i konačnom koncentracijom kalcijuma od 12,5 µM. Srce je uklonjeno iz kanile nakon što je srce izgledalo blanširano i mekano. Atrijumi i sudovi su uklonjeni, a komore su nežno secirane na manje komade pincetom. Tkivo je homogenizovano ponovljenom trituracijom pipetom i reakcija kolagenaze je zaustavljena 10 % goveđeg teleć eg seruma (BCS), sedimentacijom i resuspendovanjem u perfuzionom puferu koji sadrži 5 % BCS i 12,5 uM CaCl2. Miociti su napravljeni tolerantnim na kalcijum postepenim dodavanjem rastvora CaCl2do konačne koncentracije od 1,2 mM. Ć elije su zatim isprane i resuspendovane u Tirodeovom puferu (137 mM NaCl, 3,7 mM KCl, 0,5 mM MgCl, 11 mM glukoze, 4 mM Hepes i 1,2 mM CaCl2, pH 7,4). Ć elije su držane 60 minuta na 37°C pre početka eksperimenata i korišć ene u roku od 5 sati od izolacije. Preparati ć elija su koriš ć eni samo ako su ć elije prvo prošle QC kriterijume pokazujuć i kontraktilni odgovor na standardni (>150 % bazalnog) i izoproterenol (ISO; > 250 % bazalnog) tretmana. Pored toga, samo ć elije čija je bazalna kontraktilnost bila između 3 i 8 % koriš ć ene su u narednim eksperimentima sa jedinjenjima.
(ii) Eksperimenti kontraktilnosti ventrikularnih odraslih miocita:
[0330] Alikvoti miocita u Tirodovom puferu stavljeni su u perfuzione komore (serija 20 RC-27NE; Warner Instruments) zajedno sa platformama za grejanje. Ostavljeno je da se miociti vežu, komore su zagrejane na 37°C, a ć elije su perfuzirane sa Tirodeovim puferom na 37°C. Miociti su stimulisani na 1 Hz sa platinskim elektrodama (20 % iznad praga). Za eksperimente kontraktilnosti korišć ene su samo ć elije koje su imale jasne pruge i bile su mirne pre kretanja. Da bi se odredila bazalna kontraktilnost, miociti su snimljeni kroz objektiv 40x. Koristeć i kameru uređaja sa varijabilnom brzinom kadrova (60-240 Hz), slike su digitalizovane i prikazane na ekranu računara pri brzini uzorkovanja od 240 Hz (IonOptix Milton, MA). Kada je ć elijska kontrakcija bila stabilna tokom vremena, (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid (0,01 - 15 µM) je perfundovan u komore na miocitima tokom 5 minuta. Kontraktilnost miocita i brzine kontrakcije i relaksacije su zatim zabeležene pomoć u detekcije ivica.
(iii) Analiza kontraktilnosti:
[0331] Pet ili više pojedinačnih miocita je testirano iz dva ili više različitih preparata miocita. Za svaku ć eliju, dvadeset ili više prelaznih kontraktilnosti na bazalnoj (definisanoj kao 1 min pre infuzije jedinjenja) i posle dodavanja jedinjenja (definisanom kao 5 min nakon početne perfuzije jedinjenja), je usrednjeno i upoređeno. Ovi prosečni tranzijenti su analizirani korišć enjem softvera Ion Wizard (IonOptix) da bi se odredile promene u dijastolnoj dužini i frakcionom skrać ivanju. Frakciono skra ć ivanje je izračunato kao: (dužina mirovanja - dužina pri vršnoj kontrakciji) podeljeno sa dužinom mirovanja). Procenat promene u frakcionom skrać ivanju u odnosu na početnu liniju izračunat je kao: (frakciono skrać ivanje posle doze/bazalno frakciono skra ć ivanje)*100). Procenat smanjenja frakcionog skrać ivanja u odnosu na početnu liniju izračunat je kao: (100 - procenat promene frakcionog skra ć ivanja u odnosu na početnu liniju). Takođe su određene maksimalne brzine kontrakcije i relaksacije (um/sec). Rezultati iz pojedinačnih ć elija su usrednjeni i SEM izračunat.
[0332] Efekat (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida na frakciono skrać ivanje (FS) miocita prikazan je u Tabeli B.
4
Tabela B
BIOLOŠKI PRIMER B-3
EHOKARDIOGRAFSKA PROCENA AKUTNOG FARMAKODINAMSKOG EFEKTA NA KONTRAKTIVNOST SRCA PACOVA
[0333] Procena in vivo srčane funkcije ehokardiografijom je izvršena kod mužjaka Sprague Dawley pacova pod anestezijom izofluranom (1-3 %). 2-D M-režim slike leve komore su dobijene u parasternalnom prikazu duge ose pre, tokom i posle primene (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida kontinuiranom IV infuzijom ili oralnom gavažom. In vivo frakciono skrać ivanje je određeno analizom slike M-režima sa sledeć im proračunom: (krajnji dijastolni prečnik-krajnji sistolni prečnik)/krajnji dijastolni prečnik x 100). Za eksperimente kontinuirane IV infuzije, tri slike M-režima osnovne doze pre doze su snimljene u intervalima od 1 minuta pre infuzije (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid je formulisan u 50 % propilen glikola (PG): 16 % Kaptizol: 10% dimetilacetamida (DMA) i isporučen preko katetera jugularne vene brzinom od 1 mL/kg/h. Tokom infuzije, slike M-režima su snimljene u intervalima od 5 minuta. Infuzija je prestala kada je frakciono skrać ivanje dostiglo smanjenje do 60 % u odnosu na početnu vrednost. Uzeti su uzorci krvi da bi se odredila koncentracija (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida u plazmi. Podaci su prijavljeni kao procenjena vrednost IC50, što je koncentracija pri kojoj je frakciono skrać ivanje 50 % kontraktilnosti osnovne linije pre doze. Rezultati IC50su sažeti u Tabeli C.
Tabela C
[0334] Za studije oralnog doziranja, tri osnovne slike M-režima pre doze su snimljene u intervalima od 1 minuta pre primene jedinjenja. (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid je formulisan u suspenziji 0,5 % hidroksipropil metilceluloze 2910 (HPMC 2910): 0,1% Tween 80 i isporučen kao pojedinačna doza (5 mL/kg) oralnom sondom. Pacovi su blago anestezirani za M-režim ehokardiografskog merenja u odabranim vremenskim tačkama tokom perioda od 24 sata. Različiti nivoi doze su procenjeni za (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid. Efekat jedinjenja na srčano frakciono skrać ivanje pri najvišoj procenjenoj dozi je predstavljen u Tabeli D kao procenat smanjenja osnovnog frakcionog skrać ivanja (=100 %).
Tabela D
[0335] Uporedo sa merenjima ehokardiografije, uzeti su uzorci krvi da bi se odredila odgovarajuć a koncentracija (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida u plazmi. Podaci u Tabeli E sumiraju procenjene vrednosti IC50i IC10, što je koncentracija pri kojoj je frakciono skrać ivanje 50 % odnosno 10 % kontraktilnosti osnovne linije pre doze.
Tabela E
[0336] Dok prethodni pisani opis jedinjenja, upotreba i metoda opisanih ovde omoguć ava nekom sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti da napravi i koristi jedinjenja, upotrebe i metode opisane ovde, oni sa uobičajenim iskustvom u ovoj oblasti ć e razumeti i ceniti postojanje varijacija, kombinacija i ekvivalenata specifičnog aspekta, metoda i primera ovde. Jedinjenja, upotrebe i metode koje su ovde date stoga ne bi trebalo da budu ograničene napred opisanim realizacijama, metodama ili primerima, već obuhvataju sve realizacije i metode unutar obima patentnih zahteva.
4

Claims (18)

Patentni zahtevi
1. Formulacija koja sadrži:
(i) (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so;
(ii) punilo;
(iii) vezivo;
(iv) dezintegrant;
(v) surfaktant; i
(vi) lubrikant.
2. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) -1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljiva so, je (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol- 3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid.
3. Formulacija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu:
(a) punilo je izabrano iz grupe koju čine celuloza u prahu, mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, kaolin, kukuruzni skrob, kukuruzni skrob, derivati skroba, preželatinizovani skrob, kalcijum fosfat, kalcijum hidrogen fosfat, kompresovani trikalijum dikal šeć er, še ć erni alkohol, manitol, sorbitol, maltitol, ksilitol, laktitol, laktoza, dekstroza, maltoza, saharoza, glukoza, fruktoza, saharoza, rafinoza, dekstrati, trehaloza, maltodekstrini i mešavine bilo kog od ovih sastojaka; i/ili
(b) vezivo je odabrano iz grupe koju čine guma arabica, guma bagrema, alginat, alginska kiselina, kukuruzni skrob, kopolividon, polivinilpirolidon, želatin, gliceril behenat, hidroksietilceluloza, hidroksipropil celuloza, karboksimetilcilemetilceluloza, karboksimetilceluloza, karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hipromeloza, laktoza, polivinil alkohol, povidon, polietilen oksid, poliakrilati, krompirov skrob, preželatinizovani skrob, natrijum alginat, natrijum skrob, natrijum karboksi metil celuloza, skrob, i mešavine bilo kog napred navedenog;
(c) dezintegrant je izabran iz grupe koju čine alginska kiselina, kroskarmeloza natrijum, celuloza, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, mikrokristalna celuloza, krospovidon, natrijum skrob glikolat, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, polakrilin kalijum, preželatinizovan skrob, delimično hidrolizovan skrob, natrijum karboksimetil skrob, skrob, natrijum alginat, natrijum karboksi metil celuloza i mešavine bilo kog napred navedenog;
(d) surfaktant je izabran iz grupe koju čine cetilpiridin hlorid, heptadekaetilen oksicetanol, lecitin, polioksietilen stearat, nonoksinol 9, nonoksinol 10, oktoksinol 9, estri sorbitan masnih kiselina, Span 20, Span 6, Span 885, polisorbati, polisorbat 20, polisorbat 21, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 61, polisorbat 65, polisorbat 80, natrijumove soli masnog alkohola sulfata, natrijum lauril sulfat, natrijum soli sulfosukcinata, natrijum dioktilsulfosukcinata, parcijalni estri masnih kiselina sa alkoholima, glicerin monostearat, gliceril monooleat, etri masnih alkohola sa polioksietilenom, estrima masnih kiselina sa polioksietilenom, kopolimerima etilenoksida i propilenoksida (Pluronic<®>), benzalkonijum hloridom, etoksilovanim trigliceridima i mešavinama bilo kog od prethodno navedenih; i/ili
(e) lubrikant je izabran iz grupe koju čine hidrogenizovano ricinusovo ulje, magnezijum stearat, gliceril monostearat, kalcijum stearat, gliceril behenat, glicerol distearat, gliceril dipalmitostearat, behenoil polioksil-8 gliceridi, natrijum stearin, fumarat stearat, stearat, mineralno ulje, polietilen glikol, polaksamer, natrijum lauril sulfat i smeše bilo čega od prethodno navedenog; i/ili
(f) formulacija sadrži:
(i) oko 1 % težine do oko 80 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H -inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(ii) oko 15 % težine do oko 90 % težine punila;
(iii) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine veziva;
(iv) oko 1 % težine do oko 10% težine dezintegranta;
(v) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine surfaktanta; i
(vi) oko 0,1 % težine do oko 10 % težine lubrikanta.
4. Formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu formulacija sadrži:
(a)
(i) oko 20 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il )-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(ii) oko 70 % težine punila;
(iii) oko 2 % težine veziva;
(iv) oko 5 % težine dezintegranta;
(v) oko 2 % težine surfaktanta; i
4
(vi) oko 1 % težine lubrikanta;
(b)
(i) oko 10 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il )-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidraat, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(ii) oko 80 % težine punila;
(iii) oko 2 % težine veziva;
(iv) oko 5 % težine dezintegranta;
(v) oko 2 % težine surfaktanta; i
(vi) oko 1 % težine lubrikanta;
(c)
(i) oko 5 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il )-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(ii) oko 85 % težine punila;
(iii) oko 2 % težine veziva;
(iv) oko 5 % težine dezintegranta;
(v) oko 2 % težine surfaktanta; i
(vi) oko 1 % težine lubrikanta;
(d)
(i) oko 20 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il )-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(ii-1) oko 44 % težine manitola;
(ii-2) oko 26 % težine mikrokristalne celuloze;
(iii) oko 2 % težine hidroksipropil celuloze;
(iv) oko 5 % težine natrijum kroskarmeloze;
(v) oko 2 % težine natrijum lauril sulfata; i
(vi) oko 1 % težine magnezijum stearata;
(e)
(i) oko 10 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(ii-1) oko 50 % težine manitola;
(ii-2) oko 30 % težine mikrokristalne celuloze;
(iii) oko 2 % težine hidroksipropil celuloze;
(iv) oko 5 % težine natrijum kroskarmeloze;
(v) oko 2 % težine natrijum lauril sulfata; i
(vi) oko 1 % težine magnezijum stearata; ili
(f)
(i) oko 5 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il )-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(ii-1) oko 54 % težine manitola;
(ii-2) oko 31 % težine mikrokristalne celuloze;
(iii) oko 2 % težine hidroksipropil celuloze;
(iv) oko 5 % težine natrijum kroskarmeloze;
(v) oko 2 % težine natrijum lauril sulfata; i
(vi) oko 1 % težine magnezijum stearata.
5. Formulacija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je formulacija za oralnu primenu; i/ili pri čemu je formulacija za primenu jednom dnevno.
6. Tableta koja sadrži:
(i) jezgro koje ima ukupnu težinu jezgra koja se sastoji od:
(a) intragranularne komponente koja sadrži:
(a-i) (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H -pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so;
4
(a-ii) intragranularno punilo;
(a-iii) intragranularno vezivo;
(a-iv) intragranularni dezintegrant; i
(a-v) intra-granularni surfaktant;
i
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) ekstra granularno punilo;
(b-ii) ekstragranularni dezintegrant; i
(b-iii) ekstra granulirani lubrikant;
i opciono
(ii) sloj za oblaganje koji sadrži sredstvo za oblaganje.
7. Tableta prema patentnom zahtevu 6, pri čemu:
(a) intragranularno punilo je izabrano iz grupe koju čine celuloza u prahu, mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, kaolin, kukuruzni skrob, kukuruzni skrob, derivati skroba, preželatinizovani skrob, kalcijum fosfat, kalcijum hidrogen dikalofosfat fosfat, kompresibilni šeć er, še ć erni alkohol, manitol, sorbitol, maltitol, ksilitol, laktitol, laktoza, dekstroza, maltoza, saharoza, glukoza, fruktoza, saharoza, rafinoza, dekstrati, trehaloza, maltodekstrini i mešavine bilo kojeg od prethodno navedenih; i/ili
(b) intragranularno vezivo je izabrano iz grupe koju čine guma arabika, guma bagrema, alginat, alginska kiselina, kukuruzni skrob, kopolividon, polivinilpirolidon, želatin, gliceril behenat, hidroksietilceluloza, hidroksipropuloza karboksimetilceluloza, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hipromeloza, laktoza, polivinil alkohol, povidon, polietilen oksid, poliakrilati, krompirov skrob, preželatinizovani skrob, natrijum alginat, natrijum skrob, natrijum karboksi metil celuloza, skrob i mešavine bilo kojeg od prethodno navedenih; i/ili
(c) intragranularni dezintegrant je izabran iz grupe koju čine alginska kiselina, kroskarmeloza natrijum, celuloza, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, mikrokristalna celuloza, krospovidon, natrijum skrob glikolat, niskokalorična lonac-hidroceluloza, popropilacila-hidroceluloza skrob, delimično hidrolizovan skrob, natrijum karboksimetil skrob, skrob, natrijum alginat, natrijum karboksi metil celuloza i mešavine bilo kojeg od prethodno navedenih; i/ili
(d) intragranularni surfaktant je izabran iz grupe koju čine cetilpiridin hlorid, heptadekaetilen oksicetanol, lecitin, polioksietilen stearat, nonoksinol 9, nonoksinol 10, oktoksinol 9, sorbitan estri masnih kiselina, Span 640, Span 64080, Span 85, polisorbati, polisorbat 20, polisorbat 21, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 61, polisorbat 65, polisorbat 80, natrijumove soli masnih alkohola sulfata, natrijum lauril sulfat, natrijum soli sulfosukcinata, natrijum dioktilsulfosukcinata, parcijalni estri masnih kiselina sa alkoholima, glicerin monostearat, gliceril monooleat, etri masnih alkohola sa polioksietilenom, kopolimerima etilenoksida i propilenoksida (Pluronic®), benzalkonijum hloridom, etoksilovanim trigliceridima i mešavine bilo kog od prethodno navedenih; i/ili
(e) ekstra granularni punilac je izabran iz grupe koju čine celuloza u prahu, mikrokristalna celuloza, silicifikovana mikrokristalna celuloza, kaolin, kukuruzni skrob, kukuruzni skrob, derivati skroba, preželatinizovani skrob, kalcijum fosfat, kalcijum difakalcium trifat, hidrogen fosfat fosfat, kompresibilni šeć er, še ć erni alkohol, manitol, sorbitol, maltitol, ksilitol, laktitol, laktoza, dekstroza, maltoza, saharoza, glukoza, fruktoza, saharoza, rafinoza, dekstrati, trehaloza, maltodekstrini i mešavine bilo kog od prethodno navedenih; i/ili
(f) ekstragranularni dezintegrant je izabran iz grupe koju čine alginska kiselina, kroskarmeloza natrijum, celuloza, karboksimetilceluloza kalcijum, natrijum karboksimetilceluloza, mikrokristalna celuloza, krospovidon, natrijum skrob glikolat, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, polakrilin kalijum, preželatinizovan skrob, delimično hidrolizovan skrob, natrijum karboksimetil skrob, skrob, natrijum alginat, natrijum karboksi metil celuloza i mešavine bilo koje od njih; i/ili
(g) ekstragranularni lubrikant je izabran iz grupe koju čine hidrogenizovano ricinusovo ulje, magnezijum stearat, gliceril monostearat, kalcijum stearat, gliceril behenat, glicerol distearat, gliceril dipalmitostearat, behenoil polioksil-8 glicerid, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, talk, cink stearat, mineralno ulje, polietilen glikol, polaksamer, natrijum lauril sulfat i mešavine bilo koje od njih.
8. Tableta prema bilo kojem od patentnih zahteva od 6 do 7, pri čemu jezgro sadrži:
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 1 % do oko 80 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii) oko 10 % do oko 80% ukupne težine jezgra intragranularnog punila;
(a-iii) oko 0,1 % do oko 10 % ukupne težine jezgra intragranularnog veziva;
4
(a-iv) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog dezintegranta; i
(a-v) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra intragranularnog surfaktanta;
i
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 5 % do oko 15 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog punila;
(b-ii) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog dezintegranta; i
(b-iii) oko 0,1 % do oko 5 % ukupne težine jezgra ekstragranularnog lubrikanta.
9. Tableta prema bilo kojem od patentnih zahteva od 6 do 8, pri čemu jezgro sadrži:
(A)
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 20 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 44 % ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 15 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra natrijuma kroskarmeloze; i
(a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata;
(B)
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 10 % ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 50 % ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 19 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2 % ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 % ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 % ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 1 % ukupne težine jezgra magnezijum stearata; ili
(C)
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 5 % težine (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il )-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 54 % težine manitola;
(a-ii-2) oko 20 % težine mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2 % težine hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 % težine natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 2 % težine natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 % težine mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 % težine natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 1 % težine magnezijum stearata.
10. Tableta prema bilo kojem od patentnih zahteva od 6 do 9, pri čemu sadrži sloj za oblaganje koji sadrži sredstvo za oblaganje; na primer pri čemu je sredstvo za oblaganje izabrano iz grupe koju čine Opadry QX White 21A180025, Opadry I i Opadry II; na primer pri čemu je sredstvo za oblaganje Opadry QX White 21A180025.
11. Tableta prema patentnim zahtevima od 6 do 8, pri čemu jezgro sadrži:
(A)
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 2,5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 27 mg manitola;
(a-ii-2) oko 10 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 1 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 1,5 mg natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 1 mg natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 5,5 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 1 mg natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 0,5 mg magnezijum stearata;
(B)
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 20 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 44 mg ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 15 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 2 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 1 mg ukupne težine jezgra magnezijum stearata;
(C)
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 5 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegov hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 54 mg manitola;
(a-ii-2) oko 20 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 2 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 3 mg kroskarmeloze natrijuma; i
(a-v) oko 2 mg natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 11 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 2 mg kroskarmeloze natrijuma; i
(b-iii) oko 1 mg magnezijum stearata;
1
(D)
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 40 mg ukupne težine jezgra (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli; (a-ii-1) oko 88 mg ukupne težine jezgra manitola;
(a-ii-2) oko 30 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 4 mg ukupne težine jezgra hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 6 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i (a-v) oko 4 mg ukupne težine jezgra natrijum lauril sulfata; i
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 22 mg ukupne težine jezgra mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 4 mg ukupne težine jezgra natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 2 mg ukupne težine jezgra magnezijum stearata;
(E)
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 10 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 108 mg manitola;
(a-ii-2) oko 40 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 4 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 6 mg natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 4 mg natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 22 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 4 mg natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 2 mg magnezijum stearata;
(F)
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 7 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 35 mg manitola;
(a-ii-2) oko 13,3 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 1,4 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 2,1 mg natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 1,4 mg natrijum lauril sulfata;
i
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 7,7 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 1,4 mg kroskarmeloze natrijuma; i
(b-iii) oko 0,7 mg magnezijum stearata; ili
(G)
(a) intragranularnu komponentu koja sadrži:
(a-i) oko 40 mg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, ili njegovog hidrata, solvata, polimorfa ili farmaceutski prihvatljive soli;
(a-ii-1) oko 200 mg manitola;
(a-ii-2) oko 76 mg mikrokristalne celuloze;
(a-iii) oko 8 mg hidroksipropil celuloze;
(a-iv) oko 12 mg natrijum kroskarmeloze; i
(a-v) oko 8 mg natrijum lauril sulfata;
2
(b) ekstra granularnu komponentu koja sadrži:
(b-i) oko 44 mg mikrokristalne celuloze;
(b-ii) oko 8 mg natrijum kroskarmeloze; i
(b-iii) oko 4 mg magnezijum stearata.
12. Postupak za pravljenje tablete prema bilo kojem od patentnih zahteva od 6 do 11, pri čemu postupak obuhvata:
(1) priprema granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1- metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant;
(2) mlevenje granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1 -metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant za formiranje intragranularne komponente;
(3) mešanje intragranularne komponente sa ekstragranularnim punilom, ekstragranularnim dezintegrantom i ekstragranularnim lubrikantom da bi se formirala konačna smeša mešavine;
(4) komprimovanje konačne smeše mešavine da bi se formiralo jezgro;
(5) opciono oblaganje jezgra slojem za oblaganje;
na primer pri čemu se pripremaju granule koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1- metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljiva so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant koji obuhvata korak vlažne granulacije; na primer pri čemu korak vlažne granulacije dalje obuhvata korak vlažnog mlevenja.
13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, pri čemu priprema granula koje sadrže (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, ili njegov hidrat, solvat, polimorf ili farmaceutski prihvatljivu so, intragranularno punilo, intragranularno vezivo, intragranularni dezintegrant i intragranularni surfaktant dalje obuhvata sušenje granula.
14. Postupak prema patentnom zahtevu 12 ili 13, koji obuhvata oblaganje jezgra slojem za oblaganje.
15. Formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, ili tableta prema bilo kojem od patentnih zahteva od 6 do 11, za upotrebu u lečenju srčanih bolesti kod subjekta kome je to potrebno.
16. Formulacija ili tableta prema patentnom zahtevu 15, za upotrebu u lečenju srčanih bolesti kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu je srčana bolest hipertrofična kardiomiopatija (HCM).
17. Formulacija ili tableta prema patentnom zahtevu 16, za upotrebu u lečenju hipertrofične kardiomiopatije (HCM) kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu je HCM opstruktivan ili neopstruktivan ili je povezan sa sarkomernom i/ili nesarkomernom mutacijom.
18. Formulacija ili tableta prema patentnom zahtevu 15, za upotrebu u lečenju srčanih bolesti kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu je srčana bolest srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HfpEF).
RS20240236A 2019-07-17 2020-07-16 Oralne formulacije inhibitora srčanog sarkomera RS65302B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962875358P 2019-07-17 2019-07-17
PCT/US2020/042389 WO2021011808A1 (en) 2019-07-17 2020-07-16 Cardiac sarcomere inhibitor oral formulations
EP20753563.4A EP3999038B1 (en) 2019-07-17 2020-07-16 Cardiac sarcomere inhibitor oral formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65302B1 true RS65302B1 (sr) 2024-04-30

Family

ID=71995104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240236A RS65302B1 (sr) 2019-07-17 2020-07-16 Oralne formulacije inhibitora srčanog sarkomera

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20220265612A1 (sr)
EP (1) EP3999038B1 (sr)
JP (1) JP7623342B2 (sr)
KR (1) KR20220082804A (sr)
CN (1) CN114765954B (sr)
AU (1) AU2020315642B2 (sr)
BR (1) BR112022000495A2 (sr)
CA (1) CA3144972A1 (sr)
CL (1) CL2022000108A1 (sr)
DK (1) DK3999038T3 (sr)
ES (1) ES2974542T3 (sr)
FI (1) FI3999038T3 (sr)
HR (1) HRP20240200T1 (sr)
HU (1) HUE065712T2 (sr)
IL (1) IL289884B2 (sr)
LT (1) LT3999038T (sr)
MX (1) MX2022000708A (sr)
PH (1) PH12022550083A1 (sr)
PL (1) PL3999038T3 (sr)
PT (1) PT3999038T (sr)
RS (1) RS65302B1 (sr)
SI (1) SI3999038T1 (sr)
SM (1) SMT202400107T1 (sr)
TW (1) TW202519217A (sr)
WO (1) WO2021011808A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019144041A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Cytokinetics, Inc. Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors
JP7610985B2 (ja) 2018-06-26 2025-01-09 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
JP7438148B2 (ja) 2018-06-26 2024-02-26 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
MA53491A (fr) 2018-08-31 2021-09-15 Cytokinetics Inc Inhibiteurs de sarcomes cardiaques
CN117083275A (zh) 2021-03-04 2023-11-17 赛特凯恩蒂克公司 心脏肌节抑制剂
PT4370116T (pt) 2021-07-16 2025-03-14 Cytokinetics Inc Regimes de administração de aficamten para o tratamento da cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva
WO2024020468A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy
EP4565230A1 (en) 2022-08-04 2025-06-11 Cytokinetics, Inc. Methods for treating obstructive hypertrophic cardiomyopathy
WO2024179422A1 (zh) * 2023-03-02 2024-09-06 苏州科睿思制药有限公司 Aficamten的共晶及其制备方法和用途
US20250295639A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating heart diseases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007027855A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
NZ598744A (en) * 2009-09-18 2013-11-29 Sanofi Sa (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluormethylphenyl)-amide tablet formulations with improved stability
US20130273096A1 (en) * 2011-10-05 2013-10-17 Bruce A. Daniels Therapeutic Sulfated Polysaccharides, Compositions Thereof, and Methods for Treating Patients
WO2013112804A1 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US9199945B2 (en) * 2013-06-21 2015-12-01 MyoKardia, Inc. Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds
US20170087180A1 (en) * 2014-06-03 2017-03-30 Sulfagenix, Inc. Methods and compositions for treating nitric oxide deficiency disorders and related conditions
US9902702B2 (en) * 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
ES2969565T3 (es) * 2015-09-30 2024-12-13 Max Planck Ges Zur Foerderung Derwissenschaften E V Derivados heteroarílicos como inhibidores de la sepiapterina reductasa
WO2019144041A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Cytokinetics, Inc. Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PH12022550083A1 (en) 2023-04-12
PL3999038T3 (pl) 2024-05-13
TW202116307A (zh) 2021-05-01
IL289884B1 (en) 2025-09-01
IL289884A (en) 2022-03-01
MX2022000708A (es) 2022-02-23
BR112022000495A2 (pt) 2022-03-03
IL289884B2 (en) 2026-01-01
NZ784934A (en) 2025-03-28
US20220265612A1 (en) 2022-08-25
AU2020315642B2 (en) 2026-04-02
CL2022000108A1 (es) 2022-10-21
DK3999038T3 (da) 2024-03-18
KR20220082804A (ko) 2022-06-17
HRP20240200T1 (hr) 2024-04-26
FI3999038T3 (fi) 2024-02-21
EP3999038A1 (en) 2022-05-25
ES2974542T3 (es) 2024-06-27
TW202519217A (zh) 2025-05-16
PT3999038T (pt) 2024-03-14
AU2020315642A1 (en) 2022-03-03
CN114765954B (zh) 2024-01-02
JP7623342B2 (ja) 2025-01-28
JP2022542804A (ja) 2022-10-07
EP3999038B1 (en) 2024-01-10
LT3999038T (lt) 2024-03-25
SMT202400107T1 (it) 2024-05-14
WO2021011808A1 (en) 2021-01-21
HUE065712T2 (hu) 2024-06-28
CA3144972A1 (en) 2021-01-21
SI3999038T1 (sl) 2024-05-31
CN114765954A (zh) 2022-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65302B1 (sr) Oralne formulacije inhibitora srčanog sarkomera
TWI865562B (zh) (r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧醯胺之多晶型物
EP3999181B1 (en) Polymorphs of (r)-n-(5-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2-methyl-2h-tetrazole-5-carboxamide
CN109640989A (zh) 用于治疗神经性起立性低血压的化合物
TW202423927A (zh) ５－（３，４－二氟芐基）－８－（（１ｒ，４ｒ）－４－甲基環己基）－６，９－二側氧基－２，５，８－三氮雜螺［３．５］壬烷－２－甲醛之結晶形式
RU2823999C2 (ru) Пероральные композиции ингибиторов сердечного саркомера
TWI917329B (zh) 心臟肌小節抑制劑口服調配物
HK40077275A (en) Cardiac sarcomere inhibitor oral formulations
HK40077275B (zh) 心脏肌节抑制剂口服制剂
RU2846046C2 (ru) Полиморфы (r)-n-(5-(5-этил-1,2,4,-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1н-инден-1-ил)-1-метил-1н-пиразол-4-карбоксамида
HK40076616A (en) Polymorphs of (r)-n-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxamide
HK40075684A (en) Polymorphs of (r)-n-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxamide