RS65326B1

RS65326B1 - Derivati nikotinamid mononukleotida u lečenju i prevenciji bolesti srpastih ćelija

Info

Publication number: RS65326B1
Application number: RS20240310A
Authority: RS
Inventors: Guillaume Bermond; Laurent Garçon; Matthias Canault; Cecile Cros
Original assignee: Nuvamid Sa
Priority date: 2020-12-18
Filing date: 2021-12-17
Publication date: 2024-04-30
Also published as: EP4196127B1; EP4736948A2; CA3200596A1; EP4196127C0; EP4736947A2; US20260108550A1; CN120699073A; EP4241837B1; WO2022129490A1; EP4241837A2; US12011454B2; CN116635036B; EP4241837A3; ES2974212T3; CA3206030A1; EP4196127A1; US20230355650A1; CN120699074A; CA3200596C; US20260115215A1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja derivata nikotinamid mononukleotida za upotrebu u lečenju i prevenciji bolesti srpastih ćelija.

OSNOV PRONALASKA

[0002] Poremećaj krvi je stanje koje pogađa ćelije krvi kao što su crvena krvna zrnca, bela krvna zrnca ili manje cirkulišuće ćelije oznečene kao krvne pločice koje su neophodne za formiranje ugruška. Sva tri tipa ćelija se formiraju u koštanoj srži, koja predstavlja meko tkivo unutar kosti. Crvena krvna zrnca transportuju kiseonik u organe i tkiva u telu. Bela krvna zrnca pomažu telu da se bori sa infekcijama. Krvne pločice pomažu kod zgrušavanja krvi. Poremećaji krvnih ćelija ugrožavaju formiranje i funkcionisanje jednog ili više od ovih tipova krvnih ćelija.

[0003] Među poremećajima krvi, bolest srpastih ćelija (SCD) ili drepanocitoza je grupa naslednih poremećaja crvenih krvnih zrnaca definisanih misense tačkastom mutacijom u sekvenci beta globina, što dovodi do toga da je ostatak glutaminske kiseline na poziciji 6 zamenjen valinom. Ovaj mutirani globin, označen kao srpasti hemoglobin ili hemoglobin S (HbS), agregira i formira fibrozne precipitate pri niskom nivou kiseonika, što dovodi do polimerizovanog hemoglobina i pospešuje srpastu deformaciju crvenih krvnih zrnaca (RBC).

[0004] Kliničke manifestacije SCD potiču od najmanje tri različita patofiziološka mehanizma: gubitka sposobnosti eritrocita za deformaciju, koji dovodi do vaskularne opstrukcije i ishemije; skraćenja životnog veka eritrocita što dovodi do intravaskularne i ekstravaskularne hemolize; lepljivosti površine eritrocita koja povećava adheziju na vaskularni endotel, što može da dovede do vaskularne opstrukcije i može da doprinese vaskularnim proliferativnim lezijama. Smatra se da su krize akutnog bola koje se ponavljaju, ili vazo-okluzivne krize (VOC), najčešće manifestacije SCD bolesti. Veruje se da se VOC krize javljaju kada je protok krvi opstruiran, obično na nivou malih krvnih sudova, što dovodi do ishemijske povrede i bola.

[0005] Tokom vremena kod pacijenta se takođe javljaju značajne akutne i hronične komplikacije. Akutne komplikacije uključuju ozbiljne infekcije kao što su meningitis, osteomijelitis i sepsa, i neinfektivne komplikacije kao što su moždani udar, nekroza bubrega, prijapizam. Akutni sindrom grudnog koša je komplikacija potencijalno opasna po život, koja, između ostalih simptoma, može da uključuje bol u grudima i kratak dah; neke epizode akutnog sindroma grudnog koša su izazvane infekcijom. Hronične komplikacije mogu se pojaviti na više organa i uključuju neurokognitivno oštećenje, hroničnu povredu bubrega, odloženi pubertet, avaskularnu nekrozu, retinopatiju, plućnu hipertenziju, čireve na koži i hronični bol. Pojedinci koji imaju SCD suočavaju se usled svoje bolesti sa stalnim doživotnim poteškoćama koje evoluiraju.

[0006] SCD pogađa preko 5 miliona ispitanika u svetu, što je najčešća genetska bolest u Francuskoj. Uprkos nedavnom napretku u ovoj oblasti, terapija za pacijente sa SCD je ograničena na simptomatsko lečenje bola, suplementaciju kiseonikom, antibiotike, transfuziju eritrocita i hidroksiureu. Ipak, transfuzija krvi ostaje najčešće primenjivana terapija za lečenje pacijenata koji pate od SCD.

[0007] Razvijeni su alternativni pristupi, kao što su transplantacija koštane srži i genska terapija, ali su i dalje povezani sa toksičnošću i razmatraju se samo u slučaju cerebralne vaskulopatije. Štaviše, ovi pristupi još uvek nisu izvodljivi u većini zemalja u kojima je incidencija bolesti povišena.

[0008] Oksidativni stres doprinosi patofiziologiji bolesti srpastih ćelija. Nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+) je sveprisutni oksidaciono-redukcioni (redoks) kofaktor u eritrocitima. NAD+, i njegov redukovani oblik, NADH, igraju veoma značajne uloge u održavanju redoks ravnoteže. Srpasti eritrociti imaju niži redoks odnos ([NADH]:[NAD++NADH]) od normalnih eritrocita.

[0009] Amino kiselina L-glutamin (USAN, glutamin) neophodna je za sintezu NAD. Preuzimanje L-glutamina je nekoliko puta veće u srpastim eritrocitima nego u normalnim eritrocitima, primerno u cilju povećanja ukupnog intracelularnog nivoa NAD. Pokazalo se da oralna primena L-glutamina farmaceutskog kvaliteta podiže NAD redoks odnos u srpastim ćelijama i da je povezana sa kliničkim poboljšanjem koje beleže sami pacijenti.

[0010] Faza 3 ispitivanja L-glutamina kod SCD je pokazala da je srednji broj bolnih kriza tokom 48 nedelja bio manji među pacijentima koji su primali L-glutamin. Na osnovu rezultata ovog ispitivanja faze 3, FDA je odobrila L-glutamin farmaceutskog kvaliteta (Endari, Emmaus Medical) kao lek koji se izdaje na recept za smanjenje stope akutnih komplikacija bolesti srpastih ćelija kod odraslih i dece starije od 5 godina. FDA je nedavno odobrila neke druge protokole za lečenje SCD ili smanjenje komplikacija povezanih sa SCD: Vokselotor (Oxbryta<™>), koji inhibira polimerizaciju HbS tako što pospešuje vezivanje kiseonika za hemoglobin, odobren je za lečenje SCD kod odraslih i dece stare 12 godina i više; i krizanlizumab (Adakveo<™>), terapeutsko monoklonsko antitelo koje smanjuje fenomen ćelijske agregacije tokom VOC kriza tako što inhibira P-selektin, molekul ćelijske adhezije, odobren je kod odraslih i dece stare 16 godina i više.

[0011] Međutim, iako su aktuelni tretmani značajno produžili životni vek obolelih pacijenata, oni su i dalje ograničeni jer efikasnost ovih lekova varira u zavisnosti od pacijenta i uočene kliničke manifestacije. Štaviše, potrebno je uraditi dalje studije kako bi se procenilo da li se uočeni korisni efekat na SCD održava tokom godina. Dokument WO2006/105440 otkriva slična jedinjenja za lečenje ili prevenciju poremećaja koagulacije krvi kod subjekta, kao što je bolest srpastih ćelija.

[0012] Dokument WO2007/008548 otkriva jedinjenja koja aktiviraju sirtuin sa strukturom izonikotinamida i njihovu upotrebu za lečenje poremećaja koagulacije krvi.

[0013] Stoga je istraživanje novih terapeutskih ciljnih kategorija za lečenje SCD i komplikacija povezanih sa SCD od velike važnosti.

[0014] Svrha ovog pronalaska je stoga da obezbedi siguran profilaktički i/ili terapeutski tretman poremećaja crvenih krvnih zrnaca, odnosno bolesti srpastih ćelija, obezbeđivanjem nikotinamid mononukleotida ili njegovih derivata u skladu sa patentnih zahtevima, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bolesti srpastih ćelija.

[0015] Podnosilac prijave je iznenađujuće otkrio da su derivati nikotinamid mononukleotida prema pronalasku moćni agensi za lečenje i/ili prevenciju poremećaja crvenih krvnih zrnaca, odnosno bolesti srpastih ćelija, i/ili komplikacija povezanih sa navedenim poremećajem crvenih krvnih zrnaca, odnosno bolešću srpastih ćelija i da se dobro tolerišu.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0016] Tako se ovaj pronalazak odnosi na jedinjenje formule (I),

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, pri čemu:

X je izabran od O, CH2, S, Se, CHF, CF2i C=CH2;

R1 je izabran od H, azido, cijano, (C1-C8)alkila, (C1-C8)tio-alkila, (C1-C8)heteroalkila ili OR; pri čemu, R je izabran od H i (C1-C8)alkila;

R2, R3, R4 i R5 su nezavisno izabrani od H, halogena azido, cijano, hidroksila, (C1-C12)alkila, (C1-C12)tio-alkila, (C1-C12)heteroalkila, (C1-C12)haloalkila ili OR; pri čemu, R je izabran od H, (C1-C12)alkila, -C(O)(C1-C12)alkila, -C(O)NH(C1-C12)alkila, -C(O)O(C1-C12)alkila, -C(O)arila, -C(O)(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila, -C(O)NH(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila, -C(O)O(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila i -C(O)CHRAANH2; pri čemu, RAAje bočni lanac izabran od proteinogene amino kiseline;

R6 je izabran od H, azido, cijano, (C1-C8)alkila, (C1-C8)tio-alkila, (C1-C8)heteroalkila i OR; pri čemu, R je izabran od H i (C1-C8)alkila;

R7 je izabran

pri čemu:

R9 i R10 su nezavisno izabrani od OH, OR11, NR13R14, (C1-C8)alkila, (C2-C8)alkenila, (C2-C8)alkinila, (C3-C10)cikloalkila, (C5-C12)arila,

(C5-C12)arila-(C1-C8)alkila, (C1-C8)alkil-(C5-C12)arila, (C1-C8)heteroalkila, (C3-C8)heterocikloalkila, (C5-C12)heteroarila i NHCRαRα'C(O)OR12; pri čemu:

• R11 je izabran od (C1-C10)alkila, (C3-C10)cikloalkila, (C5-C12)arila, (C1-C10)alkil-(C5-C12)arila, supstituisanog (C5-C12)arila, (C1-C10)heteroalkila, (C1-C10)haloalkila, -(CH2)mC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)mOC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)mOC(O)O(C1-C15)alkila, -(CH2)mSC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)mC(O)O(C1-C15)alkila, -(CH2)mC(O)O(C1-C15)alkil-(C5-C12)arila; pri čemu, m je ceo broj izabran od 1 do 8; i -P(O)(OH)OP(O)(OH)2; i internog ili eksternog kontra-jona;

• R12 je izabran od vodonika, (C1-C10)alkila, (C2-C8)alkenila, (C2-C8)alkinila, (C1-C10)haloalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C3-C10)heterocikloalkila, (C5-C12)arila, (C1-C4)alkil-(C5-C12)arila i (C5-C12)heteroarila; pri čemu, navedene aril ili heteroaril grupe su opciono supstituisane sa jednom ili dve grupe izabrane od halogena, trifluorometila, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi i cijano;

• R13 i R14 su nezavisno izabrani od H, (C1-C8)alkila i (C1-C8)alkil-(C5-C12)arila; i

• Rα i Rα'su nezavisno izabrani od vodonika, (C1-C10)alkila, (C2-C10)alkenila, (C2-C10)alkinila, (C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)tio-alkila, (C1-C10)hidroksialkila, (C1-C10)alkil-(C5-C12)arila, (C5-C12)arila,-(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4-il)metila i bočnog lanca izabranog od proteinogene ili neproteinogene amino kiseline; pri čemu, navedene aril grupe su opciono supstituisane sa grupom izabranom od hidroksila, (C1-C10)alkila, (C1-C6)alkoksi, halogena, nitro i cijano; ili

R9 i R10 zajedno sa atomom fosfora za koji su vezani formiraju prsten sa 6 članova pri čemu, -R9-R10- predstavlja -O-CH2-CH2-CHR-O-; pri čemu, R je izabran od vodonika, (C5-C6)arila i (C5-C6)heteroarila; pri čemu, navedene aril ili heteroaril grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, trifluorometila, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi i cijano;

X' je izabran od O, CH2, S, Se, CHF, CF2i C=CH2;

R1' je izabran od H, azido, cijano, (C1-C8)alkila, (C1-C8)tio-alkila, (C1-C8)heteroalkila ili OR; pri čemu, R je izabran od H i (C1-C8)alkila;

R2', R3', R4' i R5' su nezavisno izabrani od H, halogena, azido, cijano, hidroksila, (C1-C12)alkila, (C1-C12)tio-alkila, (C1-C12)heteroalkila, (C1-C12)haloalkila i OR; pri čemu, R ja izabran od H, (C1-C12)alkila, -C(O)(C1-C12)alkila, -C(O)NH(C1-C12)alkila, -C(O)O(C1-C12)alkila, -C(O)arila, -C(O)(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila, -C(O)NH(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila, -C(O)O(C1-C12)alkil-C5-C12arila i -C(O)CHRAANH2; pri čemu, RAAje bočni lanac izabran od proteinogene amino kiseline;

R6' je izabran od H, azido, cijano, (C1-C8)alkila, (C1-C8)tio-alkila, (C1-C8)heteroalkila i OR; pri čemu, R je izabran od H i (C1-C8)alkila;

R8' je izabran od H, OR, NR15'R16', NH-NHR15', SH, CN, N3i halogena; pri čemu, R je izabran od H i (C1-C8)alkila, i R15'i R16'su nezavisno izabrani od H, (C1-C8)alkila, (C1-C8)alkil-(C5-C12)arila i -CHRAA'CO2H pri čemu, RAA'je bočni lanac izabran od proteinogene ili neproteinogene amino kiseline;

Y' je izabran od CH, CH2, CHCH3, C(CH3)2i CCH3;

n je ceo broj izabran od 1 do 3;

- - - predstavlja tačku vezivanja;

predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu prema Y'; i

predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije R1';

R8 je izabran od H, OR, NR15R16, NH-NHR15, SH, CN, N3i halogena; pri čemu, R je izabran od H i (C1-C8)alkila, i R15i R16su nezavisno izabrani od H, (C1-C8)alkila, (C1-C8)alkil-(C5-C12)arila i -CHRAACO2H pri čemu, RAAje bočni lanac izabran od proteinogene ili neproteinogene amino kiseline;

Y je izabran od CH, CH2, CHCH3, C(CH3)2i CCH3;

- - - predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu prema Y; i

predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije R1,

za upotrebu u lečenju bolest srpastih ćelija.

[0017] Prema jednom primeru izvođenja, X predstavlja kiseonik.

[0018] Prema jednom primeru izvođenja, R1 i R6 su identični i predstavljaju vodonik.

[0019] Prema jednom primeru izvođenja, R3 i R4 su identični i predstavljaju vodonik.

[0020] Prema jednom primeru izvođenja, R2 i R5 su identični i predstavljaju OH.

[0021] Prema jednom primeru izvođenja, Y je izabran od CH i CH2.

[0022] Prema jednom primeru izvođenja, gde je R7 izabran od P(O)R9R10ili

gde su R9 i R10 kao što su prethodno opisani i pri čemu:

X' je kiseonik;

svaki R1'i R6' predstavlja vodonik;

R2', R3', R4' i R5' su nezavisno izabrani od vodonika i OH;

R8' je NH2;

Y' je izabran od CH i CH2,

n je jednak 2;

- - - predstavlja tačku vezivanja;

predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od Y'; i

predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije R1'.

[0023] Prema jednom primeru izvođenja, R8 je NH2.

[0024] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je izabrano od:

Je

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvata.

[0025] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je izabrano od jedinjenja 001, 002, 009, 010 i 011.

[0026] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju bolesti srpastih ćelija, koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) kako je gore definisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0027] Prema jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija za upotrebu prema pronalasku, sadrži, osim najmanje jednog jedinjenja formule (I) kako je ovde prethodno definisano, najmanje jedan drugi aktivni sastojak izabran od, ali ne i ograničen na, prirodni ekstrakt; opioidne ili neopioidne analgetike; NSAID lekove; antidepresive; antikonvulzante; antibiotike; antioksidanse kao što su CoQ10 i PQQ (pirolohinolin hinon); hidroksiureu, L-glutamin, kinurenin, kinureninsku kiselinu, triptofan, vokselator i krizanlizumab.

DEFINICIJE

[0028] Definicije i objašnjenja u nastavku teksta su za termine koji se koriste kroz celu prijavu, uključujući i specifikaciju i patentne zahteve.

[0029] Kada se opisuju jedinjenja prema pronalasku, potrebno je da se termini koji se koriste tumače u skladu sa sledećim definicijama, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0030] Osim ako nije drugačije naznačeno, do nomenklature supstituenata koji ovde nisu eksplicitno definisani dolazi se imenovanjem susedne funkcionalnosti prema tački vezivanja, a zatim krajnjim delom funkcionalnosti. Na primer, supstituent "arilalkil" se odnosi na grupu -(aril)-(alkil).

[0031] U predmetnom pronalasku, sledeći termini imaju sledeća značenja: Termin "alkil" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta odnosi se na hidrokarbil radikal formule CnH2n+1gde je n broj veći od ili jednak 1. Uopšteno, alkil grupe prema predmetnom pronalasku sadrže od 1 do 12 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 10 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 8 atoma ugljenika, poželjnije od 1 do 6 atoma ugljenika, još poželjnije 1 do 2 atoma ugljenika. Alkil grupe mogu da budu linearne ili razgranate. Pogodne alkil grupe uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil i t-butil, pentil i njegove izomere (npr. npentil, izo-pentil), heksil i njegove izomere (npr. n-heksil, izoheksil), heptil i njegovi izomeri (npr. n-heptil, izo-heptil), oktil i njegove izomere (npr. n-oktil, izo-oktil), nonil i njegove izomere (npr. n-nonil, izo-nonil), decil i njegove izomere (npr. n-decil, izo-decil), undecil i njegove izomere, dodecil i njegove izomere. Poželjne alkil grupe uključuju metil, etil, npropil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil i ndecil. Zasićeni razgranati alkili uključuju, a da nisu ograničeni na, i-propil, s-butil, i-butil, tbutil, i-pentil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2-metilheksil, 3-metilheksil, 4-metilheksil, 5-metilheksil, 2,3-dimetilbutil, 2,3-dimetilpentil, 2,4-dimetilpentil, 2,3-dimetilheksil, 2,4-dimetilheksil, 2,5-dimetilheksil, 2,2-dimetilpentil, 2,2-dimetilheksil, 3,3-dimetilpentil, 3,3-dimetilheksil, 4,4-dimetilheksil, 2-etilpentil, 3-etilpentil, 2-etilheksil, 3-etilheksil, 4-etilheksil, 2-metil-2-etilpentil, 2-metil-3-etilpentil, 2-metil-4-etilpentil, 2-metil-2-etilheksil, 2-metil-3-etilheksil, 2-metil-4-etilheksil, 2,2-dietilpentil, 3,3-dietilheksil, 2,2-dietilheksil, 3,3-dietilheksil.

[0032] Cx-Cy-alkil se odnosi na alkil grupe koje sadrže x do y atoma ugljenika.

[0033] Kada se sufiks "en" ("alkilen") koristi u sprezi sa alkil grupom, namenjen je da označi alkil grupu kako je ovde definisana, koja ima dve jednostruke veze kao tačke vezivanja za druge grupe. Termin "alkilen" uključuje metilen, etilen, metilmetilen, propilen, etiletilen i 1,2-dimetiletilen.

[0034] Termin "alkenil " kako se ovde koristi odnosi se na nezasićenu hidrokarbil grupu, koja može da bude linearna ili razgranata, koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza ugljenikugljenik. Pogodne alkenil grupe sadrže između 2 i 12 atoma ugljenika, poželjno između 2 i 8 atoma ugljenika, još poželjnije između 2 i 6 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa su etenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil i njegovi izomeri, 2-heksenil i njegovi izomeri, 2,4-pentadienil, i slično.

[0035] Termin "alkinil" kako se ovde koristi, odnosi se na klasu jednovalentnih nezasićenih hidrokarbil grupa, pri čemu nezasićenost nastaje usled prisustva jedne ili više trostrukih veza

1

ugljenik-ugljenik. Alkinil grupe tipično, i poželjno, imaju isti broj atoma ugljenika kao što je prethodno opisano u vezi sa alkenil grupama. Neograničavajući primeri alkinil grupa su etinil, 2-propinil, 2-butinil, 3-butinil, 2-pentinil i njegovi izomeri, 2-heksinil i njegovi izomeri-i slično.

[0036] Termin "alkoksi" kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koju grupu -O-alkil, gde je alkil kao što je definisano prethodno u tekstu. Pogodne alkoksi grupe uključuju na primer metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, t-butoksi, sek-butoksi i n-pentoksi.

[0037] Termin "amino kiselina" kako se ovde koristi, odnosi se na alfa-aminovanu karboksilnu kiselinu, tj. na molekul koji sadrži funkcionalnu grupu karboksilne kiseline i funkcionalnu grupu amina na alfa poziciji grupe karboksilne kiseline, na primer na proteinogenu aminokiselinu ili neproteinogenu amino kiselinu.

[0038] Termin "aril" kako se ovde koristi, odnosi se na polinezasćenu, aromatičnu hidrokarbil grupu koja ima jedan prsten (tj. fenil) ili više međusobno fuzionisanih aromatičnih prstenova (npr. naftil) ili kovalentno povezanih, tipično sa 5 do 12 atoma; poželjno 6 do 10, pri čemu je najmanje jedan prsten aromatičan. Aromatični prsten može opciono da uključuje jedan do dva dodatna prstena (bilo cikloalkil, heterociklil ili heteroaril) fuzionisana sa njim. Predviđeno je da aril takođe uključuje delimično hidrogenizovane derivate karbocikličnih sistema koji su ovde nabrojani. Neograničavajući primeri arila obuhvataju fenil, bifenilil, bifenilenil, 5- ili 6-tetralini, naftalen-1- ili -2-il, 4-, 5-, 6 ili 7-indenil, 1- 2-, 3-, 4- ili 5-acenaftilenil, 3-, 4- ili 5-acenaftenil, 1- ili 2-pentalenil, 4- ili 5-indanil, 5-, 6-, 7- ili 8-tetrahidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, 1,4-dihidronaftil, 1-, 2-, 3-, 4- ili 5-pirenil.

[0039] Termin "cikloalkil" kako se ovde koristi je ciklična alkil, alkenil ili alkinil grupa, to jest, jednovalentna, zasićena ili nezasićena hidrokarbil grupa koja ima 1 ili 2 ciklične strukture. Cikloalkil uključuje monociklične ili biciklične hidrokarbil grupe. Cikloalkil grupe mogu da sadrže 3 ili više atoma ugljenika u prstenu i uopšteno, prema ovom pronalasku, sadrže od 3 do 10, poželjnije od 3 do 8 atoma ugljenika, još poželjnije od 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, pri čemu je ciklopropil posebno poželjan.

[0040] Termin "halo" ili "halogen" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo. Poželjne halo grupe su fluoro i hloro.

[0041] Termin "haloalkil" sam ili kao deo druge grupe, odnosi se na alkil radikal koji ima značenje kao što je gore definisano pri čemu je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno halogenom kao što je gore definisano. Neograničavajući primeri takvih haloalkil radikala uključuju hlorometil, 1-bromoetil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1,1,1-trifluoroetil, i slično. Cx-Cy-haloalkil su alkil grupe koje sadrže x do y atoma ugljenika. Poželjne haloalkil grupe su difluorometil i trifluorometil.

[0042] Termin "heteroalkil" označava alkil grupu kako je gore definisano u kojoj je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno heteroatomom izabranim od atoma kiseonika, azota i sumpora. U heteroalkil grupama, heteroatomi su povezani duž alkil lanca samo za atome ugljenika, tj. svaki heteroatom je odvojen od bilo kog drugog heteroatoma najmanje jednim atomom ugljenika. Međutim, heteroatomi azota i sumpora mogu opciono da budu oksidovani, a heteroatomi azota mogu opciono da budu kvaternizovani. Heteroalkil je vezan za drugu grupu ili molekul samo preko atoma ugljenika, tj. vezujući atom nije izabran od heteroatoma uključenih u heteroalkil grupu.

[0043] Kada je najmanje jedan atom ugljenika u aril grupi zamenjen heteroatomom, rezultujući prsten se ovde naziva heteroaril prsten.

[0044] Termin "heteroaril" kako se ovde koristi, sam, ili kao deo druge grupe, odnosi se na aromatične prstenove sa 5 do 12 atoma ugljenika ili sisteme prstenova koji sadrže 1 do 2 prstena koji su međusobno fuzionisani ili povezani kovalentno, koji tipično sadrže 5 do 6 atoma; od kojih je najmanje jedan aromatičan, u kojima je jedan ili više atoma ugljenika u jednom ili više ovih prstenova zamenjeno atomima kiseonika, azota i/ili sumpora, pri čemu heteroatomi azota i sumpora mogu opciono da budu oksidovani, a heteroatomi azota mogu opciono da budu kvaternizovani. Takvi prstenovi mogu da budu fuzionisani sa aril, cikloalkil, heteroaril ili heterociklil prstenom. Neograničavajući primeri takvog heteroarila uključuju: furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, oksatriazolil, tiatriazolil, piridinil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, oksazinil, dioksinil, tiazinil, triazinil, imidazo[2,1-b][1,3] tiazolil, tieno[3,2-b]furanil, tieno[3,2-b]tiofenil, tieno[2,3-d][1,3]tiazolil, tieno[2,3-d]imidazolil, tetrazolo[1,5-a]piridinil, indolil, indolizinil, izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, 1,3-benzoksazolil, 1,2-benzizoksazolil, 2,1-benzizoksazolil, 1,3-benzotiazolil, 1,2-benzoizotiazolil, 2,1-benzoizotiazolil, benzotriazolil, 1,2,3-benzoksadiazolil, 2,1,3-benzoksadiazolil, 1,2,3-benzotiadiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, tienopiridinil, purinil, imidazo[1,2-a]piridinil, 6-okso-piridazin-1(6H)-il, 2-oksopiridin-1(2H)-il, 6-okso-piridazin-1(6H)-il, 2-oksopiridin-1(2H)-il, 1,3-benzodioksolil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil.

[0045] Kada je najmanje jedan atom ugljenika u cikloalkil grupi zamenjen heteroatomom, rezultujući prsten se ovde označava kao "heterocikloalkil" ili "heterociklil".

[0046] Termini "heterociklil", "heterocikloalkil" ili "heterociklo" kako se ovde koriste sami, ili kao deo druge grupe, odnose se na nearomatične, potpuno zasićene ili delimično nezasićene ciklične grupe (na primer, monociklične koje sadrže 3 do 7 članova, bicikličnekoje sadrže 7 do 11 članova, ili koje sadrže ukupno 3 do 10 atoma u prstenu) koje imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu koji sadrži atom ugljenika. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži heteroatom može da ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, kiseonika i/ili sumpora, pri čemu heteroatomi azota i sumpora mogu opciono da budu oksidovani, a heteroatomi azota mogu opciono da budu kvaternizovani. Bilo koji od atoma ugljenika heterociklične grupe može da bude supstituisan sa okso (na primer piperidon, pirolidinon). Heterociklična grupa može da bude vezana za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika u prstenu ili sistemu prstena, gde valencija to dozvoljava. Prstenovi heterocikla sa više prstenova mogu da budu fuzionisani, premošćeni i/ili spojeni preko jednog ili više spiro atoma. Neograničavajući primeri heterocikličnih grupa uključuju oksetanil, piperidinil, azetidinil, 2-imidazolinil, pirazolidinil imidazolidinil, izoksazolinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, piperidinil, 3H-indolil, indolinil, izoindolinil, 2-oksopiperazinil, piperazinil, homopiperazinil, 2-pirazolinil, 3-pirazolinil, tetrahidro-2H-piranil, 2H-piranil, 4H-piranil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 3-dioksolanil, 1,4-dioksanil, 2,5-dioksimidazolidinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolin-1-il, tetrahidroizohinolin-2-il, tetrahidroizohinolin-3-il, tetrahidroizohinolin-4-il, tiomorfolin-4-il, tiomorfolin-4-ilsulfoksid, tiomorfolin-4-ilsulfon, 1,3-dioksolanil, 1,4-oksatianil, 1H-pirolizinil, tetrahidro-1,1-dioksotiofenil, N-formilpiperazinil i morfolin-4-il.

[0047] Termin "hidroksialkil" odnosi se na alkil radikal koji ima značenje kao što je gore definisano pri čemu je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno -OH grupama.

[0048] Termin "tio-alkil"se odnosi na alkil radikal koji ima značenje kao što je gore definisano pri čemu je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno -SH grupama.

[0049] Termin "neproteinogena amino kiselina" kako se ovde koristi, odnosi se na amino kiselinu koja nije prirodno kodirana niti se nalazi u genetskom kodu živog organizma. Neograničavajući primeri neproteinogenih amino kiselina su ornitin, citrulin, argininosukcinat, homoserin, homocistein, cistein-sulfinska kiselina, 2-aminomukonska kiselina, δ-aminolevulinska kiselina, β-alanin, cistationin, γ-aminobutirat, DOPA, 5-

1

hidroksitriptofan, D-serin, ibotenska kiselina, α-aminobutirat, 2-aminoizobutirat, D-leucin, D-valin, D-alanin ili D-glutamat.

[0050] Termin "proteinogena amino kiselina" kako se ovde koristi, odnosi se na amino kiselinu koja je inkorporirana u proteine tokom translacije RNK glasnika u ribozomima u živim organizmima, tj. alanin (ALA), arginin (ARG), asparagin (ASN), aspartat (ASP), cistein (CYS), glutamat (glutaminska kiselina) (GLU), glutamin (GLN), glicin (GLY), histidin (HIS), izoleucin (ILE), leucin (LEU), lizin (LYS), metionin (MET), fenilalanin (PHE), prolin (PRO), pirolizin (PYL), selenocistein (SEL), serin (SER), treonin (THR), triptofan (TRP), tirozin (TYR) ili valin (VAL).

[0051] Termin "prolek" kako se ovde koristi, označava farmakološki prihvatljive derivate jedinjenja formule (I), kao što su estri čiji proizvod in vivo biotransformacije predstavlja aktivni lek. Prolekove karakteriše povećana bioraspoloživost i lako se metabolišu u aktivna jedinjenja in vivo. Pogodni prolekovi za svrhe pronalaska uključuju fosforamidate, HepDirect, (S)-acil-2-tioetil (SATE), karboksilne estre, posebno alkil estre, aril estre, aciloksialkil estre i dioksolen karboksilne estre; estre askorbinske kiseline.

[0052] Termin "supstituent" ili "supstituisan" znači da je radikal vodonika na jedinjenju ili grupi zamenjen bilo kojom željenom grupom koja je suštinski stabilna pod reakcionim uslovima u nezaštićenom obliku ili kada je zaštićena protektivnom grupom. Primeri poželjnih supstituenata uključuju, bez ograničenja na, halogen (hloro, jodo, bromo ili fluoro); alkil; alkenil; alkinil, kao što je gore opisano; hidroksi; alkoksi; nitro; tiol; tioetar; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; estar; kiseonik (-O); haloalkil (npr. trifluorometil); cikloalkil, koji može da bude monocikličan ili fuzionisan ili nefuzionisan policikličan (npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil), ili heterocikloalkil, koji može da bude monocikličan ili fuzionisan ili nefuzionisan policikličan (npr., pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ili tiazinil), monociklični ili fuzionisani ili nefuzionisani policiklični aril ili heteroaril (npr. fenil, naftil, pirolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridil, hinolinil, izohinolinil, akridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil ili benzofuranil); amino (primarni, sekundarni ili tercijarni);CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; a ove grupe mogu takođe da budu opciono supstituisane strukturom fuzionisanog prstena ili mostom, na primer -OCH2O-. Ovi supstituenti mogu opciono dodatno da budu supstituisani supstituentom izabranim od ovih grupa. U nekim primerima izvođenja, izraz "supstituent" ili pridev "supstituisan" se odnosi na supstituent odabran iz grupe koja se sastoji od alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, arilalkila, heteroarilalkila, haloalkila, -C(O)NR17R18, -NR19C(O)R20, halo, -OR19, cijano, nitro, haloalkoksi, -C(O)R19, -NR17R18, -SR19, -C(O)OR19, -OC(O)R19, -NR19C(O)NR17R18, -OC(O)NR17R18, -NR19C(O)OR20, -S(O)rR19, -NR19S(O)Rr20, -OS(O)Rr20, S(O)rNR17R18, -O, -S i -N-R19, pri čemu, r je 1 ili 2; R17i R18su, svaki put kada se javljaju, nezavisno, H, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani alkenil, opciono supstituisani alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkenil, opciono supstituisani heterocikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani arilalkil ili opciono supstituisani heteroarilalkil; ili R17i R18uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani su opciono supstituisani heterocikloalkil ili opciono supstituisani heteroaril; i R19i R20su, svaki put kada se javljaju, nezavisno, H, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani alkenil, opciono supstituisani alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkenil, opciono supstituisani heterocikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani arilalkil ili opciono supstituisani heteroarilalkil. U nekim primerima izvođenja, izraz "supstituent" ili pridev "supstituisan" se odnosi na solubilizacionu grupu.

[0053] Veze asimetričnog ugljenika ovde mogu da budu predstavljene pomoću punog trougla ( ), isprekidanog trougla ( ) ili cik-cak linije ( ).

[0054] Termin "aktivni sastojak" se odnosi na molekul ili supstancu čija primena kod subjekta usporava ili zaustavlja napredovanje, otežavanje ili pogoršanje, jednog ili više simptoma bolesti ili stanja; ublažava simptome bolesti ili stanja; leči bolest ili stanje. Prema jednom primeru izvođenja, terapeutski sastojak je mali molekul, bilo prirodan ili sintetički. Prema drugom primeru izvođenja, terapeutski sastojak je biološki molekul kao što je na primer oligonukleotid, siRNA, miRNA, DNK fragment, aptamer, antitelo i slično.

[0055] Termin "primena", ili njegova varijanta (npr., "primenjivanje"), označava obezbeđivanje aktivnog agensa ili aktivnog sastojka, samog ili kao dela farmaceutski prihvatljive kompozicije, pacijentu kod koga/koje stanje, simptom ili bolest treba lečiti.

[0056] Termin "lek" se odnosi na bilo koju supstancu koja izaziva promenu u fiziologiji ili psihologiji subjekta kada se primenjuje kod subjekta. U kontekstu pronalaska, "lek" obuhvata i lekove za medicinsku upotrebu ("medicinski lek" ili "aktivni sastojak") i lekove za nemedicinsku upotrebu, npr. rekreativne droge (npr. psihoaktivne lekove).

1

[0057] Pod "farmaceutski prihvatljivim" podrazumeva se da su sastojci farmaceutske kompozicije kompatibilni jedan sa drugim i da nisu štetni za pacijenta.

[0058] Termini "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens", "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski vehikulum" odnose se na inertni medijum ili nosač koji se koristi kao rastvarač ili razblaživač u kome je farmaceutski aktivni sastojak formulisan i/ili se primenjuje i koji se ne izaziva neželjenu, alergijsku ili drugu reakciju kada se primenjuje kod životinje, poželjno ljudskog bića. Ovo uključuje sve rastvarače, disperzione medijume, premaze, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične agense, usporivače apsorpcije i druge slične sastojke. Za primenu kod ljudi, preparati moraju ispunjavati standarde sterilnosti, opšte bezbednosti i čistocće koje zahtevaju regulatorne agencije kao što su FDA ili EMA. Za svrhe pronalaska, "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" uključuje sve farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao i sve farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače i/ili adjuvanse.

[0059] Termin "farmaceutski prihvatljive soli" uključuje kisele adicione i bazne soli. Pogodne kisele adicione soli se formiraju od kiselina koje formiraju netoksične soli. Primeri uključuju acetat, adipat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamzilat, citrat, ciklamat, edizilat, ezilat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, piroglutamat, saharat, stearat, sukcinat, tanat, tartarat, tozilat, trifluoracetat i ksinofoat soli.

[0060] Pogodne bazne soli se formiraju od baza koje formiraju netoksične soli. Primeri uključuju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanola, diolamina, etanolamina, glicina, 4-(2-hidroksietil)-morfolina, lizina, magnezijuma, meglumina, morfolina, olamina, kalijuma, matrijuma, trometamina i cinka.

[0061] Takođe mogu da se formiraju hemisoli kiselina i baza, na primer, soli hemisulfata i hemikalcijuma.

[0062] Farmaceutski prihvatljive soli mogu da se pripreme pomoću jednog ili većeg broja ovih postupaka:

(i) reakcijom jedinjenja formule (I) sa željenom kiselinom;

(ii) reakcijom jedinjenja formule (I) sa željenom bazom;

1

(iii) uklanjanjem zaštitne grupe osetljive na kiselinu ili bazu sa pogodnog prekursora jedinjenja formule (I) ili otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prekursora, npr., laktona ili laktama, korišćenjem željene kiseline; ili

(iv) konverzijom jedne soli jedinjenja formule (I) u drugu, reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili pomoću pogodne jonoizmenjivačke kolone.

[0063] Sve ove reakcije se obično izvode u rastvoru. So može da se istaloži iz rastvora i sakupi filtracijom ili može da se izdvoji uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane.

[0064] Pored toga, iako su generalno, u pogledu soli jedinjenja od interesa, poželjne farmaceutski prihvatljive soli, treba napomenuti da pronalazak u svom najširem smislu takođe uključuje soli koje nisu farmaceutski prihvatljive, koje na primer mogu da se koriste u izolaciji i/ili prečišćavanju jedinjenja od interesa. Na primer, soli formirane sa optički aktivnim kiselinama ili bazama mogu da se koriste za formiranje dijastereoizomernih soli koje mogu da olakšaju razdvajanje optički aktivnih izomera jedinjenja.

[0065] Termin "solvat" se ovde koristi da opiše molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje od interesa i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanola. Termin 'hidrat' se odnosi na solvat kada je navedeni rastvarač voda.

[0066] Termin "čovek" se odnosi na subjekte oba pola i u bilo kojoj fazi razvoja (tj. novorođenče, beba, maloletnik, adolescent, odrasla osoba).

[0067] Termin "subjekt" se odnosi na sisara, poželjno čoveka. Prema predmetnom pronalasku, subjekt je sisar, poželjno čovek, koji pati od poremećaja crvenih krvnih zrnaca i/ili jedne ili više komplikacija povezanih sa poremećajem crvenih krvnih zrnaca, posebno bolesti srpastih ćelija i/ili komplikacija povezanih sa bolešću srpastih ćelija. U jednom primeru izvođenja, subjekt je "pacijent", tj., sisar, poželjno čovek, koji/koja čeka da primi ili prima, medicinsku negu ili je bio/je/će biti, predmet medicinske procedure ili je pod nadzorom koji prati razvoj poremećaja crvenih krvnih zrnaca i/ili jedne ili više komplikacija povezanih sa poremećajem crvenih krvnih zrnaca, posebno bolesti srpastih ćelija i/ili jedne ili više komplikacija povezanih sa bolešću srpastih ćelija.

[0068] Izraz "terapeutski efikasna količina" ( ili jednostavnije "efikasna količina") kako se ovde koristi, označava količinu aktivnog agensa ili aktivnog sastojka koja se želi postići, bez izazivanja značajnih negativnih ili štetnih neželjenih efekata na subjekta kome je potrebno lečenje, prevencija, smanjenje, ublažavanje ili usporavanje (umanjivanje) jednog ili više

1

simptoma poremećaja crvenih krvnih zrnaca i/ili komplikacija povezanih sa poremećajem crvenih krvnih zrnaca, posebno bolesti srpastih ćelija i/ili komplikacija povezanih sa bolešću srpastih ćelija.

[0069] Izrazi "leči", " lečenje"ili "tretman",kako se ovde koriste, odnose se na terapeutski tretman, na profilaktički (ili preventivni) tretman, ili i na terapeutski tretman i na profilaktički (ili preventivni) tretman, pri čemu, cilj je da se spreči, smanji, ublaži i/ili uspori (umanji) jedan ili više simptoma poremećaja crvenih krvnih zrnaca i/ili komplikacija povezanih sa poremećajem crvenih krvnih zrnaca, posebno bolesti srpastih ćelija i/ili komplikacija povezanih sa bolešću srpastih ćelija, kod subjekta kome je to potrebno. U jednom primeru izvođenja, "lečenje" ili "tretman" se odnosi na terapeutski tretman. U drugom primeru izvođenja, "lečenje" ili "tretman" se odnosi na profilaktički ili preventivni tretman. U još jednom primeru izvođenja, "lečenje" ili "tretman" se odnosi i na profilaktički (ili preventivni) tretman i na terapeutski tretman.

[0070] Izraz "komplikacije povezane sa bolešću srpastih ćelija" uključuje, ali nije ograničen na, akutni sindrom grudnog koša, akutnu bolnu krizu, hronični bol, odloženi rast i pubertet, avaskularnu nekrozu, probleme sa očima kao što su retinopatija, kamen u žuči, probleme sa srcem uključujući koronarnu bolest srca i plućnu hipertenziju, infekcije kao što su meningitis, osteomijelitis i sepsa; probleme sa zglobovima, probleme sa bubrezima, čireve na nogama, probleme sa jetrom, probleme u trudnoći, prijapizam, tešku anemiju, moždani udar, nekrozu bubrega ili skrivenu povredu mozga. Komplikacije povezane sa bolešću srpastih ćelija uglavnom uključuju pogoršanje bolesti ili razvoj novih znakova, simptoma ili patoloških promena koje mogu da se šire po celom telu i utiču na druge organe, i mogu da dovedu do razvoja novih bolesti koje su rezultat postojeće bolesti. Komplikacije mogu da se jave i kao rezultat različitih tretmana.

DETALJAN OPIS

[0071] Predmetni pronalazak se stoga odnosi na upotrebu derivata nikotinamid mononukleotida za koju se traži zaštita, za lečenje poremećaja crvenih krvnih zrnaca prema patentnim zahtevima, naime bolesti srpastih ćelija.

Derivati nikotinamid mononukleotida

[0072] U jednom primeru izvođenja, derivat nikotinamid mononukleotida koji se koristi u predmetnom pronalasku je opšte formule (I):

1

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat;

pri čemu:

X je izabran od O, CH2, S, Se, CHF, CF2i C=CH2;

R1 je izabran od H, azido, cijano, (C1-C8)alkila, (C1-C8)tio-alkila, (C1-C8)heteroalkila i OR; pri čemu, R je izabran od H i (C1-C8)alkila;

R2, R3, R4 i R5 su nezavisno izabrani od H, halogena, azido, cijano, hidroksila, (C1-C12)alkila, (C1-C12)tio-alkila, (C1-C12)heteroalkila, (C1-C12)haloalkila ili OR; pri čemu, R je izabran od H, (C1-C12)alkila, -C(O)(C1-C12)alkila, -C(O)NH(C1-C12)alkila, -C(O)O(C1-C12)alkila, -C(O)arila, -C(O)(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila, -C(O)NH(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila, -C(O)O(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila i -C(O)CHRAANH2; pri čemu, RAAje bočni lanac izabran od proteinogene amino kiseline;

R7 je izabran od P(O)R9R10, P(S)R9R10i

pri čemu:

R9 i R10 su nezavisno izabrani od OH, OR11, NR13R14, (C1-C8)alkila, (C2-C8)alkenila, (C2-C8)alkinila, (C3-C10)cikloalkila, (C5-C12)arila, (C5-C12)arila-(C1-C8)alkila (C1-C8)alkil-(C5-C12)arila, (C1-C8)heteroalkila, (C3-C8)heterocikloalkila, (C5-C12)heteroarila i NHCRαRα'C(O)OR12; pri čemu:

• R11 je izabran od (C1-C10)alkila, (C3-C10)cikloalkila, (C5-C12)arila, (C1-C10)alkil-(C5-C12)arila, supstituisanog (C5-C12)arila, (C1-C10)heteroalkila, (C1-C10)haloalkila, -(CH2)mC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)mOC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)mOC(O)O(C1-C15)alkila, -(CH2)mSC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)mC(O)O(C1-C15)alkila, -(CH2)mC(O)O(C1-C15)alkil-(C5-C12)arila; pri

1

čemu, m je ceo broj izabran od 1 do 8; i -P(O)(OH)OP(O)(OH)2; i interni ili eksterni kontrajon;

• R12 je izabran od vodonika, (C1-C10)alkila, (C2-C8)alkenila, (C2-C8)alkinila, (C1-C10)haloalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C3-C10)heterocikloalkila, (C5-C12)arila, (C1-C4)alkila-(C5-C12)arila i (C5-C12)heteroarila; pri čemu, navedene aril ili heteroaril grupe su opciono supstituisane sa jednom ili dve grupe izabrane od halogena, trifluorometila, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi i cijano;

R9 i R10 zajedno sa atomom fosfora za koji su vezani formiraju prsten sa 6 članova pri čemu, -R9-R10- predstavlja -O-CH2-CH2-CHR-O-; pri čemu, R je izabran od vodonika, (C5-C6)arila i (C5-C6)heteroarila; pri čemu, navedene aril ili heteroaril grupe su opciono supstituisane sa jednom ili dve grupe izabrane od halogena, trifluorometila, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi i cijano;

X' je izabran od O, CH2, S, Se, CHF, CF2i C=CH2;

2

Y' je izabran od CH, CH2, CHCH3, C(CH3)2i CCH3;

n je ceo broj izabran od 1 do 3;

- - - predstavlja tačku vezivanja;

predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu prema Y'; i

predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije R1';

Y je izabran od CH, CH2, CHCH3, C(CH3)2i CCH3;

predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu prema Y; i

predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije R1.

[0073] U jednom primeru izvođenja, u formuli (I):

X je izabran od O, CH2, S, Se, CHF, CF2i C=CH2;

R2, R3, R4 i R5 su nezavisno izabrani od H, halogena, azido, cijano, hidroksila, (C1-C12)alkila, (C1-C12)tio-alkila, (C1-C12)heteroalkila, (C1-C12)haloalkila i OR; pri čemu, R ja izabran od H, (C1-C12)alkila, -C(O)(C1-C12)alkila, -C(O)NH(C1-C12)alkila, -C(O)O(C1-C12)alkila, -C(O)arila, -C(O)(C1-C12)alkil arila, -C(O)NH(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila, -C(O)O(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila i -C(O)CHRAANH2; pri čemu, RAAje bočni lanac izabran od proteinogene amino kiseline;

R7 je izabran od P(O)R9R10, P(S)R9R10i

pri čemu:

R9 i R10 su nezavisno izabrani od OH, OR11, NHR13, NR13R14, (C1-C8)alkila, (C2-C8)alkenila, (C2-C8)alkinila, (C3-C10)cikloalkila, (C5-C12)arila,(C5-C12)aril-(C1-C8)alkila, (C1-C8)alkil-(C5-C12)arila, (C1-C8)heteroalkila, (C3-C8)heterocikloalkila, (C5-C12)heteroarila i NHCRαRα'C(O)R12; pri čemu:

• R11 je izabran od (C1-C10)alkila, (C3-C10)cikloalkila, (C5-C12)arila, (C1-C10)alkyl-(C5-C12)arila, substituted (C5-C12)arila, (C1-C10)heteroalkila, (C1-C10)haloalkila, -(CH2)mC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)mOC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)mOC(O)O(C1-C15)alkila, -(CH2)mSC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)mC(O)O(C1-C15)alkila, -(CH2)mC(O)O(C1-C15)alkila arila; pri čemu, m je ceo broj izabran od 1 do 8; i -P(O)(OH)OP(O)(OH)2; i interni ili eksterni kontrajon;

• R13 i R14 su nezavisno izabrani od H, (C1-C8)alkila i (C1-C8)alkil-(C5-C12)arila;

• Rαi Rα'su nezavisno izabrani od vodonika, (C1-C10)alkila, (C2-C10)alkenila, (C2-C10)alkinila, (C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)tio-alkila, (C1-C10)hidroksialkila, (C1-C10)alkil-(C5-C12)arila, (C5-C12)arila, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4-il)metila i bočnog lanca izabranog od proteinogene ili neproteinogene amino kiseline; pri čemu, navedene aril grupe su opciono supstituisane sa grupom izabranom od hidroksila, (C1-C10)alkila, (C1-C6)alkoksi, halogena, nitro i cijano; ili

R9 i R10 zajedno sa atomom fosfora za koji su vezani formiraju prsten sa 6 članova pri čemu, -R9-R10- predstavlja -CH2-CH2-CHR- ili -O-CH2-CH2-CHR-O-; pri čemu, R je izabran od vodonika, (C5-C6)arila i

(C5-C6)heteroarila; pri čemu, navedene aril ili heteroaril grupe su opciono supstituisane sa jednom ili dve grupe izabrane od halogena, trifluorometila, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi i cijano;

X' je izabran od O, CH2, S, Se, CHF, CF2i C=CH2;

R1'je izabran od H, azido, cijano, (C1-C8)alkila, (C1-C8)tio-alkila, (C1-C8)heteroalkila i OR; pri čemu, R je izabran od H i (C1-C8)alkila;

R2', R3', R4' i R5'su nezavisno izabrani od H, halogena, azido, cijano, hidroksila, (C1-C12)alkila, (C1-C12)tio-alkila, (C1-C12)heteroalkila, (C1-C12)haloalkila i OR; pri čemu, R je izabran od H, (C1-C12)alkila, -C(O)(C1-C12)alkila, -C(O)NH(C1-C12)alkila, -C(O)O(C1-C12)alkila, -C(O)arila, -C(O)(C1-C12)alkil arila, -C(O)NH(C1-C12)alkil-C5-C12arila, -C(O)O(C1-C12)alkil-C5-C12arila i -C(O)CHRAANH2; pri čemu, RAAje bočni lanac izabran od proteinogene amino kiseline;

R8' je izabran od H, OR, NHR15', NR15'R16', NH-NHR15', SH, CN, N3i halogena; pri čemu, R15'i R16'su nezavisno izavrani od H, (C1-C8)alkila i (C1-C8)alkil-arila;

Y' je izabran od CH, CH2, C(CH3)2i CCH3;

n je ceo broj izabran od 1 do 3;

predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu prema Y'; i

predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije R1';

R8 je izabran od H, OR, NHR15, NR15R16, NH-NHR15, SH, CN, N3i halogena; pri čemu, R15i R16su nezavisno izabrani od H, (C1-C8)alkila i (C1-C8)alkil-arila;

Y je izabran od CH, CH2, C(CH3)2i CCH3;

predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu prema Y; i

predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije R 1;

[0074] Derivati nikotinamid mononukleotida prema pronalasku mogu da sadrže jedan ili više naelektrisanih atoma. Posebno, kada su prisutne, fosfatne grupe mogu da nose jedno ili više naelektrisanja, poželjno jedno ili više negativnih naelektrisanja. Štaviše, atom azota

2

piridinskog dela nikotinamidne grupe može da nosi jedno pozitivno naelektrisanje kada je kvaternizovan. Prisustvo jednog ili više naelektrisanih atoma u derivatima nikotinamid mononukleotida prema pronalasku zavisi od uslova, posebno pH uslova, koje će stručnjak u oblasti prepoznati.

[0075] Prema jednom primeru izvođenja, X je izabran od O, CH2i S. U jednom primeru izvođenja, X je kiseonik.

[0076] Prema jednom primeru izvođenja, R1 je izabran od vodonika i OH. U jednom primeru izvođenja, R1 je vodonik. U jednom primeru izvođenja, R1 je OH.

[0077] Prema jednom primeru izvođenja, R2, R3, R4 i R5 su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, hidroksila, C1-C12alkila i OR; pri čemu je R kao što je opisan prethodno u tekstu. U poželjnom primeru izvođenja, R2, R3, R4 i R5 su nezavisno izabrani od vodonika, hidroksila i OR; pri čemu je R kao što je opisan prethodno u tekstu. U poželjnijem primeru izvođenja, R2, R3, R4 i R5 su nezavisno izabrani od vodonika i OH.

[0078] Prema jednom primeru izvođenja, R2 i R3 su identični. U jednom primeru izvođenja, R2 i R3 su identični i predstavljaju OH. U jednom primeru izvođenja, R2 i R3 su identični i predstavljaju vodonik.

[0079] Prema jednom primeru izvođenja, R2 i R3 su različiti. U poželjnom primeru izvođenja, R2 je vodonik i R3 je OH. U poželjnijem primeru izvođenja, R2 je OH i R3 je vodonik.

[0080] Prema jednom primeru izvođenja, R4 i R5 su identični. U jednom primeru izvođenja, R4 i R5 su identični i predstavljaju OH. U jednom primeru izvođenja, R4 i R5 su identični i predstavljaju vodonik.

[0081] Prema jednom primeru izvođenja, R4 i R5 su različiti. U poželjnom primeru izvođenja, R4 je OH i R5 je vodonik. U poželjnijem primeru izvođenja, R4 je vodonik i R5 je OH.

[0082] Prema jednom primeru izvođenja, R3 i R4 su različiti. U jednom primeru izvođenja, R3 je OH i R4 je vodonik. U jednom primeru izvođenja, R3 je vodonik i R4 je OH.

[0083] Prema jednom primeru izvođenja, R3 i R4 su identični. U poželjnom primeru izvođenja, R3 i R4 su identični i predstavljaju OH. U poželjnijem primeru izvođenja, R3 i R4 su identični i predstavljaju vodonik.

[0084] Prema jednom primeru izvođenja, R2 i R5 su različiti. U jednom primeru izvođenja, R2 je vodonik i R5 je OH. U jednom primeru izvođenja, R2 je OH i R5 je vodonik.

[0085] Prema jednom primeru izvođenja, R2 i R5 su identični. U poželjnom primeru izvođenja, R2 i R5 su identični i predstavljaju vodonik. U poželjnijem primeru izvođenja, R2 i R5 su identični i predstavljaju OH.

[0086] Prema jednom primeru izvođenja, R6 je izabran od vodonika i OH. U jednom primeru izvođenja, R6 je OH. U poželjnom primeru izvođenja, R6 je vodonik.

[0087] Prema jednom primeru izvođenja, R1 i R6 su, svaki nezavisno, izabrani od vodonika i OH. Prema jednom primeru izvođenja, i R1 i R6 su atomi vodonika.

[0088] Prema jednom primeru izvođenja, R7 je izabran od vodonika, P(O)R9R10i

[0089] Prema jednom primeru izvođenja, R7 je izabran od P(O)R9R10i

[0090] Prema jednom primeru izvođenja, R7 je vodonik. U drugom primeru izvođenja, R7 nije atom vodonika.

[0091] Prema jednom primeru izvođenja, R7 je P(O)R9R10; gde su R9 i R10 kao što su prethodno opisani u tekstu. U poželjnom primeru izvođenja, R7 je P(O)(OH)2.

[0092] Prema drugom primeru izvođenja, R7 je

pri čemu, R1', R2', R3', R4', R5', R6', R8', R9, X', Y', n, - - - , i su kao što su prethodno u tekstu opisani za jedinjenja formule (I).

[0093] Prema poželjnom primeru izvođenja, R7 je

pri čemu:

X' je izabran od O, CH2i S, poželjno, X' je O;

R1' je izabran od vodonika i OH, poželjno, R1' je vodonik;

R2', R3', R4' i R5' su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, hidroksila, (C1-C12)alkila i OR; pri čemu, R je kao što je prethodno opisan u tekstu, poželjno, R2', R3', R4' i R5' su nezavisno izabrani od vodonika, hidroksila i OR; pri čemu, R je kao što je

2

prethodno opisan u tekstu, poželjnije, R2', R3', R4' i R5' su nezavisno izabrani od vodonika i OH;

R6' je izabran od vodonika i OH, poželjno, R6' je vodonik;

R8' je izabran od H, OR i NR15'R16';pri čemu, R15'i R16'su kao što su prethodno opisani u tekstu, poželjno, R8' je NHR15'; pri čemu, R15'je kao što je prethodno opisano u tekstu, poželjnije, R8' je NH2;

Y' je izabran od CH i CH2,

n je ceo broj izabran od 1 do 3;

- - - predstavlja tačku vezivanja;

predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od Y'; i

predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije R1'.

[0094] Prema jednom primeru izvođenja, u formuli (I),

R7 je

X i X' su nezavisno izabrani od O, CH2i S, poželjno, X i X' su O;

R1 i R1' su nezavisno izabrani od vodonika i OH, poželjno, R1 i R1' su vodonik;

R2, R3, R4, R5, R2', R3', R4' i R5' su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, hidroksila, (C1-C12)alkila i OR; pri čemu, R je kao što je prethodno opisano u tekstu, poželjnije, R2, R3, R4, R5, R2', R3', R4' i R5' su nezavisno izabrani od vodonika, hidroksila i OR; pri čemu, R je kao što je prethodno opisano u tekstu, još poželjnije, R2, R3, R4, R5, R2', R3', R4' i R5' su nezavisno izabrani od vodonika i OH;

R6 i R6' su nezavisno izabrani od vodonika i OH, poželjno, R6 i R6'su vodonik;

R8 i R8' su nezavisno izabrani od H, OR i NR15'R16';pri čemu, R15'i R16'su kao što su prethodno opisani u tekstu, poželjno, R8 i R8' su NHR15'; pri čemu, R15'je kao što je prethodno opisano u tekstu, poželjnije, R8 i R8' su NH2;

Y i Y' su nezavisno izabrani od CH i CH2;

n je ceo broj izabran od 1 do 3;

- - - predstavlja tačku vezivanja;

predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od Y i Y'; i predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije R1 i R1'.

2

[0095] Prema jednom primeru izvođenja, n je 1. Prema jednom primeru izvođenja, n je 2. Prema jednom primeru izvođenja, n je 3.

[0096] Prema jednom primeru izvođenja, R8 je izabran od H, OR i NR15R16;pri čemu, R15i R16su kao što su prethodno opisani u tekstu. U poželjnom primeru izvođenja, R8 je NHR15; pri čemu, R15je kao što je opisan prethodno u tekstu. U jednom primeru izvođenja, R8 je NH2.

[0097] Prema jednom primeru izvođenja, Y je CH ili CH2. U jednom primeru izvođenja, Y je CH. U jednom primeru izvođenja, Y je CH2.

[0098] Prema nekim primerima izvođenja, derivat nikotinamid mononukleotida koji se koristi u predmetnom pronalasku je opšte formule (II):

ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, pri čemu, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, X, Y, i su kao što su opisani prethodno u tekstu za jedinjenja formule (I).

[0099] Prema nekim primerima izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (II) su jedinjenja formule (II-1):

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pri čemu, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, Y, i su kao što su opisani prethodno u tekstu za jedinjenja formule (I).

[0100] Prema nekim primerima izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (II) su jedinjenja formule (II-2):

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pri čemu, R2, R3, R4, R5, R6, R8, Y, i su kao što su opisani prethodno u tekstu za jedinjenja formule (I).

2

[0101] Prema nekim primerima izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (II) su jedinjenja formule (II-3):

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pri čemu, R2, R5, R6, R8, Y, i su kao što su opisani prethodno u tekstu za jedinjenja formule (I).

[0102] Prema nekim primerima izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (II) su jedinjenja formule (II-4):

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pri čemu R6, R8, Y, i su kao što su opisani prethodno u tekstu za jedinjenja formule (I).

[0103] Prema nekim primerima izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (II) su jedinjenja formule (II-5):

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pri čemu, R8, Y, i su kao što su opisani prethodno u tekstu za jedinjenja formule (I).

[0104] Prema nekim primerima izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (II) su jedinjenja formule (II-6):

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pri čemu, Y, i su kao što su opisani prethodno u tekstu za jedinjenja formule (I).

2

[0105] Prema nekim primerima izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (II) su jedinjenja formule (II-7):

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pri čemu, je kao što je opisan prethodno u tekstu za jedinjenja formule (I).

[0106] Prema nekim primerima izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat; pri čemu, je kao što je opisan prethodno u tekstu za jedinjenja formule (I).

[0107] Prema poželjnom primeru izvođenja, derivat nikotinamid mononukleotida koji se koristi u predmetnom pronalasku je opšte formule (III):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pri čemu, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, X, Y, i su kao što su opisani prethodno u tekstu za jedinjenja formule (I).

[0108] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (III) su jedinjenja formule (III-1):

2

[0109] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (III) su jedinjenja formule (III-2):

[0110] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (III) su jedinjenja formule (III-3):

[0111] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (III) su jedinjenja formule (III-4):

[0112] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (III) su jedinjenja formule (III-5):

[0113] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (III) su jedinjenja formule (III-6):

[0114] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (III) su jedinjenja formule (III-7):

[0115] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (III) su jedinjenja formule (III-8):

[0116] Prema drugom poželjnom primeru izvođenja, derivat nikotinamid mononukleotida koji se koristi u predmetnom pronalasku je opšte formule (IV):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pri čemu, R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R8, R8', X, X', Y, Y', i su kao što su opisani ranije u ovom tekstu za jedinjenja formule (I).

1

[0117] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (IV) su jedinjenja formule (IV-1):

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; gde pri čemu, R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R8, R8', Y, Y', i su kao što su opisani ranije u ovom tekstu za jedinjenja formule (I).

[0118] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (IV) su jedinjenja formule (IV-2):

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pri čemu, R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R8, R8', Y, Y', i su kao što su opisani ranije u ovom tekstu za jedinjenja formule (I).

[0119] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (IV) su jedinjenja formule (IV-3):

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pri čemu, R2, R2', R5, R5', R6, R6', R8, R8', Y, Y', i su kao što su opisani ranije u ovom tekstu za jedinjenja formule (I).

[0120] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (IV) su jedinjenja formule (IV-4):

2

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pri čemu, R6, R6', R8, R8', Y, Y', i

su kao što su opisani ranije u ovom tekstu za jedinjenja formule (I).

[0121] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (IV) su jedinjenja formule (IV-5):

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pri čemu R8, R8', Y, Y', i su kao što su opisani ranije u ovom tekstu za jedinjenja formule (I).

[0122] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (IV) su jedinjenja formule (IV-6):

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; pri čemu Y, Y', i su kao što su opisani ranije u ovom tekstu za jedinjenja formule (I).

[0123] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (IV) su jedinjenja formule (IV-7):

[0124] Prema jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja opšte formule (IV) su jedinjenja formule (IV-8):

[0125] Prema jednom primeru izvođenja, derivat nikotinamid mononukleotida koji se koristi u predmetnom pronalasku je izabran od jedinjenja 001 do 014 iz Tabele 1 u nastavku teskta, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata:

[Tabela 1]

4

[0126] Prema jednom primeru izvođenja, poželjni derivati nikotinamid mononukleotida su jedinjenja 001 do 014, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.

[0127] Prema jednom primeru izvođenja, poželjni derivati nikotinamid mononukleotida su jedinjenja 001, 002, 003, 004, 009, 010, 011, 012, 013 i 014, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.

[0128] Prema jednom primeru izvođenja, poželjniji derivati nikotinamid mononukleotida su jedinjenja 001, 002, 009, 010 i 011, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.

[0129] Prema jednom primeru izvođenja, poželjniji derivati nikotinamid mononukleotida su jedinjenja 001 i 002, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.

[0130] Prema jednom primeru izvođenja, poželjniji derivati nikotinamid mononukleotida su jedinjenja 009, 010 i 011, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.

[0131] Prema jednom primeru izvođenja, još poželjniji derivati nikotinamid mononukleotida su jedinjenja 002, 010 i 011, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.

[0132] Sve reference na jedinjenja formule (I) i njihove podformule uključuju reference na njihove soli, solvate, višekomponentne komplekse i tečne kristale. Sve reference na jedinjenja formule (I) i njihove podformule uključuju reference na njihove polimorfe i kristalne habituse.

[0133] Derivati nikotinamid mononukleotida koji se koriste u predmetnom pronalasku mogu da budu u obliku farmaceutske kompozicije. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži derivat nikotinamid mononukleotida kako je gore definisano, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0134] U skladu sa jednim primerom izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži, osim derivata nikotinamid mononukleotida kako je gore definisan, najmanje jedan dodatni aktivni sastojak, npr., aktivni sastojak izabran od, ali ne i ograničen na, prirodni ekstrakt; opioidne ili neopioidne analgetike; NSAID lekove; antidepresive; antikonvulzante; antibiotike; antioksidans kao što su CoQ10 i PQQ (pirolohinolin hinon); hidroksiureu, L-glutamin, kinurenin, kinureninsku kiselinu, triptofan, vokselator i krizanlizumab.

[0135] Neograničavajući primeri prirodnog ekstrakta su glikoproteinski ekstrakt; ekstrakt terpenoida koji sadrži pentaciklične triterpene kao što je betulin, metabolit pentacikličnih triterpena kao što je betulinska kiselina, tramspiroini, rozenolaktoni, seskviterpeni, erinacini; ekstrakt flavonoida koji sadrži flavone, flavonole, flavanone, flavanole, bioflavonoide ili izolfavonoide; ekstrakt polisaharida koji sadrži PSP, PSK, CVG, HPB-3, H6PC20; ili poliaromatični molekul kao što su hericerini i hericenoni; iz vrsta kao što su Trametes versicolor, Hericium erinaceus, Grifola frondasa, mlečni čičak, artičoka, kurkuma, maslačak, žuti luk, cvekla i đumbir.

Postupak

[0136] Prema drugom aspektu za koji se ne traži zaštita, pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) kako je opisano prethodno u tekstu.

[0137] Konkretno, jedinjenja formule (I) mogu da se pripremaju kao što je opisano u nastavku teksta, od supstrata A-E.

[0138] Prema jednom primeru izvođenja predmetnog otkrića za koji se ne traži zaštita, postupak uključuje u prvom koraku mono-fosforilaciju jedinjenja formule (A), u prisustvu fosforil hlorida i trialkil fosfata, kako bi se dobio fosforodihloridat formule (B):

pri čemu X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, Y, i su kao što su opisani ranije u tekstu. U drugom koraku, fosforodihloridat formule (B) se hidrolizuje kako bi se dobio fosfat formule (C):

pri čemu X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y, i su kao što su opisani ranije u tekstu.

[0139] U alternativnom primeru izvođenja, kada je u formuli (I) R7 je

fosfatno jedinjenje formule (C) dobijeno u drugom koraku zatim reaguje sa fosforodihloridnim jedinjenjem formule (B') dobijenim kao što je opisano u prvom koraku:

pri čemu R1, R2', R3', R4', R5', R6', R8', X', Y', i su kao što su opisani ranije u tekstu; kako bi dalo jedinjenje formule (I), kao što je opisano prethodno u tekstu; nakon čega sledi hidroliza da bi se dobilo jedinjenje formule (I).

[0140] Primeri izvođenja sinteze navedeni na sledećim stranicama su deo otkrića, ali se za njih ne traži zaštita.

[0141] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (A) se sintetiše korišćenjem različitih postupaka koji su poznati stručnjacima u oblasti.

[0142] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (A) pri čemu, Y je CH, označeno kao jedinjenje formule (A-a), sintetiše se reakcijom pentoze formule (D) sa azotnim derivatom formule (E) što dovodi do jedinjenja formule (A-1), koje se zatim selektivno deprotektuje kako bi se dobilo jedinjenje formule (A-a),

pri čemu X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, Y i su kao što su opisani prethodno u tekstu i R je protektivna grupa.

[0143] Prema jednom primeru izvođenja, R je odgovarajuća protektivna grupa koja je poznata stručnjaku u oblasti. U jednom primeru izvođenja, protektivna grupa je izabrana od triarilmetila i silila. Neograničavajući primeri triarilmetila uključuju tritil, monometoksitritil, 4,4'-dimetoksitritil i 4,4',4"-trimetoksitritil. Neograničavajući primeri silil grupa uključuju trimetilsilil, terc-butildimetilsilil, triizopropilsilil, terc-butildifenilsilil, tri-izopropilsililoksimetil i [2-(trimetilsilil)etoksi]metil.

[0144] Prema jednom primeru izvođenja, bilo koja hidroksilna grupa vezana za pentozu je zaštićena odgovarajućom protektivnom grupom poznatom stručnjaku u oblasti.

[0145] Izbor i razmena protektivnih grupa je odgovornost stručnjaka u oblasti. Protektivne grupe takođe mogu da se uklanjaju metodama koje su dobro poznate stručnjaku u oblasti, na primer, sa kiselinom (npr. mineralnom ili organskom kiselinom), bazom ili izvorom fluorida. U skladu sa poželjnim primerom izvođenja, azotni nikotinamid formule (E) je kuplovan sa pentozom formule (D) reakcijom u prisustvu Luisove kiseline koja dovodi do jedinjenja formule (A-1). Neograničavajući primeri Luisovih kiselina uključuju TMSOTf, BF3.OEt2, TiCl4i FeCl3.

[0146] Prema jednom primeru izvođenja, postupak prema predmetnom pronalasku dalje obuhvata korak redukcije jedinjenja formule (A-a) različitim metodama dobro poznatim stručnjaku u ovoj oblasti, što dovodi do jedinjenja formule (A-b) pri čemu Y je CH2i X, R1,

R2, R3, R4, R5, R6, R8, i su kao što su prethodno definisani.

[0147] Prema specifičnom primeru izvođenja, za koji se ne traži zaštita, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje jedinjenja 001, 003, 005, 007 i 009.

[0148] U prvom koraku, nikotinamid formule (E-i) se kupluje sa riboza tetraacetatom formule (D-i) reakcijom kuplovanja u prisustvu Luisove kiseline, što rezultira jedinjenjem formule (A-1-i):

[0149] U drugom koraku, izvodi se tretiranje jedinjenja formule (A-1-i) amonijakom, što dovodi do jedinjenja 005:

[0150] U trećem koraku, monofosforilacija jedinjenja 005,u prisustvu fosforil hlorida i trialkil fosfata, dovodi do fosforodihlorida formule (B-i):

[0151] U četvrtom koraku, fosforodihlorid formule (B-i) hidrolizuje kako bi dao jedinjenje 001:

[0152] Alternativno, u petom koraku, fosfatno jedinjenje 001 dobijeno u četvrtom koraku zatim reaguje sa fosforodihloridnim jedinjenjem formule (B-i) dobijenim kao što je opisano u trećem koraku, da bi se dobilo jedinjenje 009.

[0153] Prema jednom primeru izvođenja, izvodi se korak redukcije jedinjenja 005, što dovodi do jedinjenja 007.

[0154] Jedinjenje formule 007 se zatim monofosforiliše kao što je opisano u četvrtom koraku i hidrolizuje do jedinjenja 003.

[0155] Prethodni postupak za pripremu jedinjenja 001, 003, 005 i 007 može se lako prilagoditi sintezi jedinjenja 002, 004, 006 i 008 korišćenjem odgovarajućeg početnog riboza tetraacetata formule (D-ii):

[0156] Prethodni postupak za priperemanje dimernog jedinjenja 009 može lako da se adaptira za sintezu dimernih jedinjenja 010-014 korišćenjem odgovarajućih fosforodihloridnih i fosfatnih intermedijera.

Lečenje poremećaja crvenih krvnih zrnaca

4

[0157] Kao što je prethodno pomenuto, postoji nezadovoljena potreba za lečenjem poremećaja crvenih krvnih zrnaca, posebno bolesti srpastih ćelija. Tako je, dakle, cilj predmetnom pronalaska da obezbedi lečenje poremećaja crvenih krvnih zrnaca, odnosno bolesti srpastih ćelija, za subjekte kojima je to potrebno. Predmetni pronalazak se odnosi na derivate nikotinamid mononukleotida, definisane prethodno u tekstu, za upotrebu u lečenju poremećaja crvenih krvnih zrnaca, odnosno bolesti srpastih ćelija, kod subjekta kome je to potrebno.

Poremećaji crvenih krvnih zrnaca

[0158] Samo lečenje bolesti srpastih ćelija je deo pronalaska za koji se traži zaštita. Drugi poremećaji navedeni na sledećim stranicama su samo deo otkrića.

[0159] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak je stoga usmeren na lečenje poremećaja crvenih krvnih zrnaca Neograničavajući primeri poremećaja crvenih krvnih zrnaca uključuju anemiju kao što je anemija usled nedostatka gvožđa, perniciozna anemija, aplastična anemija, autoimuna hemolitička anemija; talasemija; hemoglobin Sβ0 talasemija; hemoglobin Sβ+ talasemija; hemoglobin SC; hemoglobin SD; hemoglobin SE; hemoglobin SS; policitemija vera i bolest srpastih ćelija.

[0160] Prema poželjnom primeru izvođenja, poremećaj krvi je poremećaj crvenih krvnih zrnaca kao što je prethodno opisano.

[0161] Prema pronalasku za koji se traži zaštita, poremećaj crvenih krvnih zrnaca je bolest srpastih ćelija.

[0162] Dakle, u skladu sa jednim primerom izvođenja, jedinjenje prema pronalasku, kako je opisano prethodno u tekstu, je za upotrebu u lečenju poremećaja crvenih krvnih zrnaca kao što je u tekstu opisano.

[0163] Prema pronalasku za koji se traži zaštita, jedinjenje prema pronalasku, kako je opisano prethodno u tekstu, je za lečenje bolesti srpastih ćelija.

[0164] "Bolest srpastih ćelija" (SCD) ili "drepanocitoza" se odnosi na grupu naslednih poremećaja crvenih krvnih zrnaca definisanih misense tačkastom mutacijom u sekvenci beta globina, što rezultira supstitucijom ostatka glutaminske kiseline na poziciji 6 valinom. Ovaj mutirani globin, označen kao srpasti hemoglobin ili hemoglobin S (HbS), agregira i formira fibrozne precipitate pri niskom nivou kiseonika, što dovodi do polimerizovanog hemoglobina i pospešuje srpastu deformaciju crvenih krvnih zrnaca (RBC).

[0165] Tokom vremena, pacijenti mogu iskusiti različite hronične komplikacije povezane sa bolešću srpastih ćelija. Prema jednom primeru izvođenja, komplikacije povezane sa bolešću srpastih ćelija uglavnom uključuju pogoršanje bolesti ili razvoj novih znakova, simptoma ili patoloških promena koje mogu da se prošire po celom telu i utiču na druge organe i koje mogu da dovedu do razvoja novih bolesti koje nastaju usled bolesti srpastih ćelija. Neograničavajući primeri komplikacija povezanih sa bolešću srpastih ćelija uključuju akutni sindrom grudnog koša, akutnu bolnu krizu, hronični bol, odloženi rast i pubertet, avaskularnu nekrozu, probleme sa očima kao što je retinopatija, kamen u žuči, srčane probleme uključujući koronarnu bolest i plućnu hipertenziju, infekcije kao što su kao meningitis, osteomijelitis i sepsa; probleme sa zglobovima, probleme sa bubrezima, čireve na nogama, komplikacije sa jetrom, komplikacije u trudnoći, prijapizam, tešku anemiju, moždani udar, nekrozu bubrega ili skrivenu povredu mozga. Dakle, u skladu sa jednim primerom izvođenja, jedinjenje prema pronalasku, kako je opisano prethodno u tekstu, je za upotrebu u lečenju komplikacija povezanih sa bolešću srpastih ćelija, kao što je u tekstu prethodno opisano.

[0166] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje za upotrebu prema pronalasku, kako je definisano prethodno u tekstu, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu u lečenju poremećaja crvenih krvnih zrnaca, odnosno, bolesti srpastih ćelija.

Subjekti kojima je potrebno lečenje

[0167] Poželjno, subjekt kome je potreban terapeutski i/ili preventivni tretman je toplokrvna životinja, poželjnije čovek. Prema jednom primeru izvođenja, subjekt je muškarac. Prema jednom primeru izvođenja, subjekt je žena.

[0168] Prema jednom primeru izvođenja, subjekt je odrasla osoba, tj. stariji od 18 godina. Prema jednom primeru izvođenja, subjekt je dete, tj. mlađi od 18 godina. Prema jednom primeru izvođenja, subjekt je odojče, tj.uzrasta izmađu više od jednog meseca i manje od dve godine. Prema jednom primeru izvođenja, subjekt je novorođenče, tj. uzrasta od rođenja do manje od jednog meseca. Prema drugom poželjnom primeru izvođenja, subjekt je mlađi od 20, 15, 10, 5 ili 1 godine. U jednom primeru izvođenja, subjekt je mlađi od 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 godine ili 5 meseci.

[0169] Prema jednom primeru izvođenja, subjekt ne pati od bilo kakve osnovne patologije. Prema jednom primeru izvođenja, subjekt je izložen riziku od razvoja poremećaja crvenih krvnih zrnaca kao što je prethodno opisano. Prema jednom primeru izvođenja, subjekt je izložen riziku od razvoja bolesti srpastih ćelija.

[0170] Prema jednom aspektu, subjekt izložen riziku od razvoja bolesti srpastih ćelija pripada etničkoj grupi izabranoj od ljudi afričkog porekla, uključujući Afroamerikance; Hispanoamerikanaca iz Centralne i Južne Amerike; ljudi bliskoistočnog, južnoevropskog, azijskog, indijskog i mediteranskog porekla.

[0171] Prema jednom primeru izvođenja, dijagnozu kod subjekta kome je potreban terapeutski i/ili preventivni tretman, postavlja zdravstveni radnik. Na primer, bolest srpastih ćelija može biti dijagnostifikovana različitim testovima skrininga koji se rutinski sprovode u medicinskom okruženju, uključujući skrining novorođenčadi ili prenatalni skrining, i koji imaju za cilj da identifikuju da li subjekt ima gene za abnormalni hemoglobin u svojim crvenim krvnim zrncima.

Terapeutski efekat

[0172] Prema jednom primeru izvođenja, upotreba derivata nikotinamid mononukleotida kao što je prethodno opisana, sprečava, smanjuje, ublažava i/ili usporava (umanjuje) jedan ili više simptoma poremećaja crvenih krvnih zrnaca i/ili njegovih komplikacija kao što su navedene u patentnim zahtevima.

[0173] U poželjnom primeru izvođenja, upotreba derivata nikotinamid mononukleotida kao što je prethodno opisana, sprečava, smanjuje, ublažava i/ili usporava (umanjuje) jedan ili više simptoma bolesti srpastih ćelija (SCD) i/ili komplikacija povezanih sa bolešću srpastih ćelija, kod subjekta kome je to potrebno.

[0174] U jednom primeru izvođenja, simptomi SCD bolesti uključuju, bez ograničenja na, ponavljajuće akutne krize bola, vazookluzivne krize (VOC), vaskularnu opstrukciju, ishemiju, intravaskularnu hemolizu, ekstravaskularnu hemolizu, hemolitičku anemiju, vaskularnu opstrukciju i vaskularne proliferativne lezije.

[0175] U jednom primeru izvođenja, upotreba derivata nikotinamid mononukleotida kao što je prethodno opisana, sprečava, smanjuje, ublažava i/ili usporava (umanjuje) srpasti deformaciju crvenih krvnih zrnaca (RBC).

[0176] U jednom primeru izvođenja, upotreba derivata nikotinamid mononukleotida kao što je prethodno opisana, sprečava, smanjuje, ublažava i/ili usporava (umanjuje) gubitak sposobnosti deformacije RBC ćelija, koji se obično uočava kod SCD.

[0177] U jednom primeru izvođenja, upotreba derivata nikotinamid mononukleotida kao što je prethodno opisana, sprečava, smanjuje, ublažava i/ili usporava (umanjuje) skraćenje životnog veka RBC ćelija, koji se obično uočava kod SCD.

[0178] U jednom primeru izvođenja, upotreba derivata nikotinamid mononukleotida kao što je prethodno opisana, sprečava, smanjuje, ublažava i/ili usporava (umanjuje) lepljivost površine RBC ćelija, koja se obično uočava kod SCD.

4

[0179] Tokom vremena, pacijenti mogu da dožive različite hronične komplikacije povezane sa bolešću srpastih ćelija. Prema jednom primeru izvođenja, komplikacije povezane sa bolešću srpastih ćelija uglavnom uključuju pogoršanje bolesti ili razvoj novih znakova, simptoma ili patoloških promena koje mogu da se prošire po celom telu i utiču na druge organe i koje mogu da dovedu do razvoja novih bolesti koje nastaju usled bolesti srpastih ćelija.

[0180] U jednom primeru izvođenja, komplikacije povezane sa SCD uključuju akutne i hronične komplikacije. Akutne komplikacije uključuju ozbiljne infekcije kao što su meningitis, osteomijelitis i sepsa, i neinfektivne komplikacije kao što su moždani udar, nekroza bubrega, prijapizam. Akutni sindrom grudnog koša je komplikacija potencijalno opasna po život, koja, među ostalim simptomima, može da uključuje bol u grudima i kratak dah; neke epizode akutnog sindroma grudnog koša su izazvane infekcijom. Hronične komplikacije mogu da se jave na više organa i uključuju neurokognitivno oštećenje, hroničnu povredu bubrega, odloženi pubertet, avaskularnu nekrozu, retinopatiju, plućnu hipertenziju, čireve na koži i hronični bol. Pojedinci koji imaju SCD suočavaju se usled svoje bolesti sa stalnim doživotnim poteškoćama koje evoluiraju.

[0181] U jednom primeru izvođenja, komplikacije povezane sa SCD uključuju akutni sindrom grudnog koša, akutnu krizu bola, hronični bol, odloženi rast i pubertet, avaskularnu nekrozu, probleme sa očima kao što je retinopatija, kamen u žuči, srčane probleme uključujući koronarnu bolest i plućnu hipertenziju, infekcije kao što su kao meningitis, osteomijelitis i sepsa; probleme sa zglobovima, probleme sa bubrezima, čireve na nogama, komplikacije sa jetrom, komplikacije u trudnoći, prijapizam, tešku anemiju, moždani udar, nekrozu bubrega ili skrivenu povreda mozga.

Postupci primene

[0182] Jedinjenja prema pronalasku kako je u tekstu prethodno opisano, mogu da se primenjuju oralno, parenteralno (npr. intramuskularno, intraperitonealno, intravenski, ICV, intracisternskom injekcijom ili infuzijom, subkutanom injekcijom ili implantom), inhalacionim sprejem, nazalnim, sublingvalni ili topikalnim rutama primene i mogu da budu formulisana, sama ili zajedno, u pogodnim formulacijama doznih jedinica koje sadrže konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i vehikulume, pogodne za svaku od ovih ruta primene. Pored lečenja toplokrvnih životinja, kao što su miševi, pacovi, konji, goveda, ovce, psi, mačke, majmuni, itd., jedinjenja prema pronalasku su efikasna za upotrebu kod ljudi. Farmaceutske kompozicije za primenu jedinjenja ovog pronalaska mogu pogodno da se prezentuju u obliku doznih jedinica i mogu da se pripremaju bilo kojim od postupaka dobro poznatih u oblasti farmacije. Svi postupci uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa nosačem koji predstavlja jedan ili više pomoćnih sastojaka. U principu, farmaceutske kompozicije se pripremaju ujednačenim dovođenjem u blisku vezu aktivnog sastojka i tečnog nosača ili fino usitnjenog čvrstog nosača ili i jednim i drugim, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju. U farmaceutskoj kompoziciji, aktivno ciljno jedinjenje je uključeno u količini koja je dovoljna da proizvede željeni efekat na proces ili stanje bolesti. Kako se ovde koristi, termin "kompozicija" je namenjen da obuhvati proizvod koji sadrži specifične sastojke u specifičnim količinama, kao i svaki proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinovanja specifičnih sastojaka u specifičnim količinama.

[0183] Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu, na primer, kao tablete, pastile, pastile, vodene ili uljne suspenzije, disperzibilni praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, ili sirupi ili eliksiri.

[0184] Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu se pripremiti prema bilo kom postupku poznatom u oblasti proizvodnje farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više agenasa odabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, aroma, boja i konzervanasa, u cilju obezbeđivanja farmaceutski elegantnih i ukusnih preparata. Tablete sadrže aktivni sastojak u mešavini sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu da budu, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; sredstva za granulaciju i raspadanje, na primer, kukuruzni skrob ili alginska kiselina; vezujući agenski, na primer skrob, želatin ili akacija, i sredstva za podmazivanje, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu da budu neobložene ili mogu da budu obložene poznatim tehnikama kako bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedilo produženo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može da se koristi materijal za vremensko odlaganje , kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Takođe mogu da budu obložene tehnikama opisanim u SAD patentima 4,256,108; 4,166,452; i 4,265,874 kako bi se formirale osmotske terapeutskih tableta za kontrolisano oslobađanje. Formulacije za oralnu upotrebu takođe mogu da budu prezentovane kao tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili

4

kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljanim medijumom, na primer uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.

[0185] Vodene suspenzije sadrže aktivne materijale u mešavini sa ekscipijensima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi su agensi za suspendovanje, na primer natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragakant guma i akacija guma; sredstva za dispergovanje ili vlaženje mogu da bude fosfatid koji se javlja u prirodi, na primer lecitin, ili kondenzacioni proizvodi alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearatom, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca, na primer heptadekaetilenoksicetanol, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa parcijalnim estrima dobijenim od masnih kiselina i heksitola, kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa parcijalnim estrima dobijenim od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer, polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije takođe mogu da sadrže jedan ili više konzervanasa, na primer etil, ili n-propil, p-hidroksibenzoat, jednu ili više boja, jednu ili više aroma i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza ili saharin. Uljane suspenzije se mogu formulisati suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer, ulju arašida, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže sredstvo za zgušnjavanje, na primer pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači, kao što su oni gore navedeni, i arome, mogu se dodati kako bi se obezbedila ukusna oralna preparacija. Ove kompozicije mogu da se konzerviraju dodatkom antioksidansa, kao što je askorbinska kiselina. Disperzibilni praškovi i granule pogodne za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode, obezbeđuju aktivni sastojak u mešavini sa agensom za dispergovanje ili vlaženje, agensom za suspendovanje i jednim ili više konzervanasa. Primeri pogodnih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje su oni koji su već pomenuti ranije u tekstu. Dodatni ekscipijensi, na primer zaslađivači, arome i boje, takođe mogu da budu prisutni.

[0186] Sirupi i eliksiri mogu da budu formulisani sa zaslađivačima, na primer glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu takođe da sadrže demulcent, konzervans i arome i boje.

[0187] Farmaceutske kompozicije mogu da budu u obliku sterilne vodene ili uljane suspenzije za injekcije. Ova suspenzija može da se formuliše u skladu sa poznatim stanjem tehnike, korišćenjem prethodno pomenutih pogodnih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje. Sterilni preparat za injekcije takođe može da bude sterilni rastvor ili

4

suspenzija za injekcije u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butan diolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu može da se koristi bilo koje bezukusno fiksno ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline, kao što je oleinska kiselina, nalaze primenu u pripremi injekcija. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu da se primenjuju u obliku supozitorija za rektalnu primenu leka. Ove kompozicije mogu da se pripremaju mešanjem leka sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na uobičajenim temperaturama, ali tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se istopiti u rektumu kako bi oslobodio lek. Takvi materijali su kakao puter i polietilen glikoli. Za topikalnu upotrebu, koriste se kreme, masti, želei, rastvori ili suspenzije, itd., koji sadrže jedinjenja prema predmetnom pronalasku. (Za potrebe ove prijave, topikalna primena će uključivati vodice za ispiranje usta i ispiranje grla.)

Režim doziranja

[0188] U lečenju bolesti srpastih ćelija, prikladan nivo doze za derivate nikotinamid mononukleotida prema pronalasku će generalno biti oko 0,01 do 500 mg po kg telesne težine pacijenta dnevno, koji mogu da se primene u jednoj ili više doza. Poželjno, nivo doze će biti oko 0,1 do oko 350 mg/kg dnevno; poželjnije oko 0,5 do oko 100 mg/kg dnevno. Pogodan nivo doze može da bude oko 0,01 do 250 mg/kg dnevno, oko 0,05 do 100 mg/kg dnevno, ili oko 0,1 do 50 mg/kg dnevno. U okviru ovog opsega doza može da bude 0,05 do 0,5, 0,5 do 5 ili 5 do 50 mg/kg dnevno. Za oralnu primenu, kompozicije su poželjno obezbeđene u obliku tableta koje sadrže 1,0 do 1000 miligrama aktivnog sastojka, posebno 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 i 1000,0 miligrama aktivnog sastojka za prilagođavanje doze simptomima, kod pacijenta koji se leči.

[0189] Prema jednom primeru izvođenja, subjekat kome je to potrebno prima tretman najmanje jednog derivata nikotinamid mononukleotida kao što je gore opisano u kumulativnoj dozi, poželjno godišnje, u kumulativnoj dozi većoj od 100 mg/kg, 200 mg/ kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg ili 1000 mg/kg. Prema jednom primeru izvođenja, subjekat kome je to potrebno prima tretman najmanje jednog derivata nikotinamid mononukleotida kao što je gore opisano u kumulativnoj dozi, poželjno

4

godišnje, u kumulativnoj dozi većoj od 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg ili 1000 mg/kg.

[0190] Derivat nikotinamid mononukleotida može se primenjivati po režimu od 1 do 4 puta dnevno, poželjno jednom, dva ili tri puta dnevno. Podrazumeva se, međutim, da specifični nivo doze i učestalost doziranja za svakog određenog pacijenta mogu da variraju i da će zavisiti od niza faktora uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishranu, način i vreme primene, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova, ozbiljnost konkretnog stanja i domaćina koji je podvrgnut terapiji.

Monoterapija/Kombinovana terapija

[0191] Derivati nikotinamid mononukleotida prema pronalasku mogu da se koriste u monoterapiji ili u kombinovanoj terapiji kod subjekta kome je potreban terapeutski i/ili preventivni tretman. Dakle, prema prvom primeru izvođenja, jedinjenje za upotrebu prema pronalasku se primenjuje kod subjekta bez bilo kog drugog aktivnog sastojka. Prema drugom primeru izvođenja, jedinjenje za upotrebu prema pronalasku se primenjuje kod subjekta u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim aktivnim sastojkom, npr., aktivnim sastojkom kao opisano prethodno u tekstu.

[0192] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje se primenjuje kod subjekta sekvencijalno, istovremeno sa drugim aktivnim sastojkom i/ili odvojeno od drugog aktivnog sastojka.

[0193] U jednom primeru izvođenja, drugi aktivni sastojak je izabran od prirodnih ekstrakata; opioidnih ili neopioidnih analgetika; NSAID lekova; antidepresiva; antikonvulziva; antibiotika; antioksidanasa, kao što su CoQ10 i PQQ; hidroksiuree, L-glutamina, kinurenina, kinurenske kiseline, triptofana, vokselatora i krizanlizumaba.

[0194] Prema jednom aspektu, farmaceutska kompozicija prema pronalasku dalje sadrži najmanje još jedan aktivni sastojak. Prema jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija za upotrebu prema pronalasku, sadrži, osim najmanje jednog jedinjenja za upotrebu prema pronalasku, najmanje jedan drugi aktivni sastojak tj., aktivni sastojak izabran od prirodnih ekstrakata; opioidnih ili neopioidnih analgetika; NSAID lekova; antidepresiva; antikonvulzanata; antibiotika; antioksidanasa kao što su CoQ10 i PQQ; hidroksiuree, L-glutamina, kinurenina, kinureninske kiseline, triptofana, vokselatora i krizanlizumaba.

[0195] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku se koristi u kombinaciji sa transfuzijom krvi, posebno transfuzijom crvenih krvnih zrnaca. U jednom primeru

4

izvođenja, jedinjenje prema pronalasku se primenjuje kod subjekta sekvencijalno, istovremeno sa transfuzijom krvi i/ili odvojeno od transfuzije krvi.

Komplet delova

[0196] Prema jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija za upotrebu prema pronalasku, sadrži, osim najmanje jednog jedinjenja za upotrebu prema pronalasku, najmanje jedan drugi aktivni sastojak tj., aktivni sastojak izabran od prirodnih ekstrakata; opioidnih ili neopioidnih analgetika; NSAID lekova; antidepresiva; antikonvulzanata; antibiotika; antioksidanasa kao što su CoQ10 i PQQ; hidroksiuree, L-glutamina, kinurenina, kinureninske kiseline, triptofana, vokselatora i krizanlizumaba.

[0197] U jednom primeru izvođenja, komplet delova prema pronalasku sadrži prvi deo koji sadrži jedinjenja 001-014, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i drugi deo koji sadrži drugi aktivni sastojak, npr., aktivni sastojak kao što je opisan prethodno u tekstu.

Postupak lečenja

[0198] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja prema pronalasku ili farmaceutske kompozicije kao što je prethodno u tekstu opisana, u lečenju poremećaja crvenih krvnih zrnaca kao što je prethodno opisano.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0199]

Slika 1 je histogram koji pokazuje procenat F-ćelija tokom vremena, u prisustvu jedinjenja 001, pomoću antitela protiv fetalnog hemoglobina, protočnom citometrijom (FACS).

Slika 2 je histogram koji pokazuje brojeve retikulocita tokom vremena u prisustvu jedinjenja 001, pomoću Retikaunta, na FACS.

Slika 3 je histogram koji pokazuje sposobnost jedinjenja 001 da speči srpastu deformaciju SS RBC ćelija pri 1% O2tokom vremena. Neparametarska jednosmerna ANOVA, praćena Kruskal-Valis testom: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001; **** p<0.0001.

Slika 4 je histogram koji pokazuje sposobnost jedinjenja 010 da speči srpastu deformaciju SS RBC ćelija pri 1% O2tokom vremena. Neparametarska jednosmerna ANOVA, praćena Kruskal-Valis testom: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001; **** p<0.0001.

4

Slika 5 je histogram koji pokazuje sposobnost jedinjenja 011 da speči srpastu deformaciju SS RBC ćelija pri 1% O2tokom vremena. Neparametarska jednosmerna ANOVA, praćena Kruskal-Valis testom: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001; **** p<0.0001.

Slika 6 je histogram koji prikazuje koncentraciju crvenih krvnih zrnaca u krvi SCD-modela miševa tretiranih jedinjenjem 001, L-glutaminom (L-Gln) ili kombinacijom jedinjenja 001 L-glutamin, pod normoksijom ili hipoksijom.

Slika 7 je histogram koji prikazuje koncentraciju hemoglobina u krvi SCD-modela miševa tretiranih jedinjenjem 001, L-glutaminom (L-Gln) ili kombinacijom jedinjenja 001 L-glutamin, pod normoksijom ili hipoksijom.

Slika 8 je histogram koji prikazuje procenat hematokrita u krvi SCD-modela miševa tretiranih jedinjenjem 001, L-glutaminom (L-Gln) ili kombinacijom jedinjenja 001 L-glutamin, pod normoksijom ili hipoksijom.

PRIMERI

[0200] Predmetni pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima.

Primer 1: Sinteza jedinjenja prema pronalasku

Materijali i metode

[0201] Svi materijali su nabavljeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Hromatografija na tankom sloju je izvedena na TLC plastičnim listovima silika gela 60F254 (debljina sloja 0,2 mm) kompanije Merck. Prečišćavanje hromatografijom na koloni je izvedeno na silika gelu 60 (veličina pora 70-230 prema ASTM, Merck) Tačke topljenja su određene ili na digitalnom aparatu za određivanje tačke topljenja (Electrothermal IA 8103) i nisu korigovane, ili na Kofler sistemu za zagrevanje tipa WME (Wagner & Munz). IR,<1>H,<19>F i<13>C NMR spektri su potvrdili strukture svih jedinjenja. IR spektri su snimani na Perkin Elmer Spectrum 100 FT-IR spektrometru i NMR spektri su snimani koristeći CDCl3, CD3CN, D2O ili DMSO-d6kao rastvarač, na spektrometrima Bruker AC 300, Advance DRX 400 i Advance DRX 500, za<1>H, 75 ili 100 MHz za<13>C i 282 ili 377 MHz za<19>F spektre. Hemijski pomaci (δ) su izraženi u delovima na milion u odnosu na signal indirektno (i) u CHCl3(δ 7.27) za<1>H i (ii) u CDCl3(δ 77.2) za<13>C i direktno (iii) u CFCl3(interni standard) (δ 0) za<19>F. Hemijski pomaci su navedeni u ppm i multiplicitet pikova je označen na sledeći način: s, singlet; br s, široki singlet; d, dublet; dd, dublet dubleta; t, triplet; q, kvadruplet; kvinta, kvintuplet; m, multiplet. Maseni spektri visoke rezolucije (HRMS) su dobijeni od centra "Service central d'analyse de Solaize" (Nacionalni centar za naučna istraživanja) i snimljeni su na Waters spektrometru korišćenjem elektrosprej-TOF jonizacije (ESI-TOF). Opšte eksperimentalne procedure

Korak 1: Sinteza jedinjenja formule A-1

[0202] Jedinjenje formule D (1,0 ekv.) je rastvoreno u dihlorometanu. Nikotinamid formule E (1,50 ekv.) i TMSOTf (1,55 ekv.) su dodati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom i mešana dok se reakcija nije završila. Smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan do suva kako bi dao tetraacetat A-1.

Korak 2: Sinteza jedinjenja formule A-2

[0203] Tetraacetat A-1 je rastvoren u metanolu i ohlađen na -10 °C. Amonijak 4,6 M u metanolu (3,0 ekvivalenta) na -10 °C je dodat i smeša je mešana na ovoj temperaturi sve dok se reakcija nije okončala. Dowex HCR (H+) smola je dodavana sve do pH 6-7. Reakciona smeša je zagrejana na 0 °C i filtrirana. Smola je oprana smešom metanola i acetonitrila. Filtrat je koncentrovan do suva. Ostatak je rastvore u acetonitrilu i koncentrovan do suva. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu kako bi dao rastvor jedinjenja formule A-2.

Korak 3: Sinteza jedinjenja formule A-3

[0204] Rastvor sirovog jedinjenja formule A-2 u acetonitrilu je razblažen trimetil fosfatom (10,0 ekvivalenata). Acetonitril je destilovan pod vakuumom i smeša je ohlađena na -10 °C. Fosfor oksihlorida (4,0 ekvivalenta) je dodat na 10 °C i smeša je mešana na 10 °C dok se reakcija nije završila.

Koraci 4 i 5: Sinteza jedinjenja formule 001

[0205] Smeša dobijena u prethodnom koraku 3 je hidrolizovana dodavanjem 50/50 smeše acetonitrila i vode, nakon čega sledi dodavanje metil terc-butil etra. Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je rastvorena u vodi. Vodeni rastvor je neutralisan dodavanjem natrijum bikarbonata i ekstrahovan dihlorometanom. Vodeni sloj je koncentrovan do suva kako bi dao sirovo jedinjenje formule 001, koje je prečišćeno na DOWEX 50wx8 koloni uz eluciju u vodi, praćeno hromatografijom na koloni sa silika gelom.

Korak 4 i korak 5: Sinteza jedinjenja formule 009

[0206] Smeša je hidrolizovana dodavanjem 50/50 smeše acetonitrila i vode, nakon čega sledi dodavanje terc-butil metil etra. Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je rastvorena u vodi. Vodeni rastvor je neutralisan dodavanjem natrijum bikarbonata i ekstrahovan

1

dihlorometanom. Vodeni sloj je koncentrovan do suva kako bi se dobila sirova smeša NMN i di-NMN formule 009.

Izolovanje di-NMN formule 009:

[0207] NMN i di-NMN formule 009 su razdvojeni prečišćavanjem na Dowex 50wx8 eluiranjem vodom. Frakcije koje sadrže di-NMN su koncentrovane do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (gradijent izopropanol/voda). Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane. Ostatak je osušen zamrzavanjem kako bi se dobio di-NMN u vidu bež čvrste supstance.

[0208]<31>P RMN : δ (ppm, referenca 85% H3PO4: 0 ppm u D2O) = -11.72 ;<1>H RMN : δ (ppm, referenca TMS: 0 ppm u D2O) = 4.20 (ddd, JH-H= 11.9, 3.5, 2.4 Hz, 2H), 4,35 (ddd, JH-H= 11.9, 3.9, 2.2 Hz, 2H), 4.43 (dd, JH-H= 5,0, 2.6 Hz, 2H), 4.53 (t, JH-H= 5.0 Hz, 2H), 4.59 (m, 2H), 6.16 (d, JH-H= 5.4 Hz, 2H), 8.26 (dd, JH-H= 8.1, 6.3 Hz, 2H), 8.93 (d, JH-H= 8.1 Hz, 2H), 9.25 (d, JH-H= 6.2 Hz, 2H), 9.41 (s, 2H) ;<13>C RMN : δ (ppm, referenca TMS: 0 ppm u D2O) = 64.84 (CH2), 70.73 (CH), 77.52 (CH), 87.11 (CH), 99.88 (CH), 128.65 (CH), 133.89 (Cq), 139.84 (CH), 142.54 (CH), 146.04 (CH), 165.64 (Cq); MS (ES+): m/z = 122.8 [Mnikotinamid H]+, 650.8 [M H]+.

Sinteza jedinjenja formule 010

[0209] Fosfor oksihlorid (3.0 ekv.) je dodat u trimetilfosfat (20.0 ekv.) na -5°C. β-NR hlorid (1.0 ekv.) je dodavan u porcijama na -5°C i reakciona smeša je mešana preko noći na -5°C. Morfolin (3.0 ekv.) je dodavan u kapima na -10/0°C i smeša je mešana 2-3 sata. a-NMN (1.0 ekv.) je zatim dodavan u porcijama na -5°C i reakciona smeša je mešana preko noći na -5°C. Hidroliza je sprovedena tako što je voda (5 zap.) dodavana u kapima na -10/0°C i smeša je mešana do potpune homogenizacije na 10-15°C. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana dihlorometanom (6*10 zap.) i vodena faza je neutralisana eluiranjem kroz Purolite A600E smolu oblika formata (teoretska količina za neutralizaciju HCl koja dolazi iz POCl3). Eluat je zatim koncentrovan u vakuumu na 45/50°C da bi se dobio sirovi materijal koji sadrži α,βdiNMN formule 010. Eluiranje vodom kroz Dowex 50wx8 veličine pora 100-200 smolu H<+>oblika omogućava uklanjanje nekih nečistoća. Frakcije koje sadrže jedinjenje 010 su kombinovane i koncentrovane u vakuumu na 45-50°C. Sirovi proizvod je zatim prečišćen preparativnom hromatografijom na Luna Polar RP 10µm stacionarnoj fazi uz eluiranje sa 10mM vodenim rastvorom NaH2PO4. Čiste frakcije su kombinovane i eluirane vodom na Purolite C100EH smoli H<+>oblika (potrebna količina za potpunu zamenu Na<+>sa H<+>), zatim eluirane na Purolite A600E smoli acetatnog oblika (potrebna količina za potpunu zamenu

2

H2PO4acetatom). Eluat je koncentrovan u vakuumu, a ostatak osušen zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje 010 kao bela čvrsta supstanca.

[0210]<31>P RMN : δ (ppm, referenca 85% H3PO4: 0 ppm u D2O) = -11.87, -11.69, -11.46, -11.29;<1>H RMN : δ (ppm, referenca TMS: 0 ppm u D2O) = 4.10 (ddd, J = 11.1, 6.1, 3.1 Hz,1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.36 (ddd, J = 12.2, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H);<13>C RMN : δ (ppm, referenca TMS: 0 ppm u D2O) = 64.83, 64.87 (CH2), 65.30, 65.35 (CH2), 70.65 (CH), 70.74 (CH), 71.92 (CH), 77.51 (CH), 87.03, 87.10 (CH), 87.19, 87.26 (CH), 96.57 (CH), 99.83 (CH), 126.89 (CH), 128.54 (CH), 132.44 (Cq), 133.81 (Cq), 139.85 (CH), 140.92 (CH), 142.50 (CH), 143.49 (CH), 145.06 (CH), 145.97 (CH), 165.64 (Cq), 165.88 (Cq); MS (ES+) : m/z = 122.8 [Mnikotinamid H]+, 650.9 [M H]+.

Sinteza jedinjenja formule 011

[0211] Fosfor oksihlorid (3.0 ekv.) je dodat u trimetilfosfat (20.0 ekv.) na -5°C. β-NR hlorid (1.0 ekv.) je dodavan u porcijama na -5°C i reakciona smeša je mešana preko noći na -5°C. Morfolin (3.0 ekv.) je dodavan u kapima na -10/0°C i smeša je mešana 2-3 sata. α-NMN (1.0 ekv.) je zatim dodavan u porcijama na -5°C i reakciona smeša je mešana preko noći na -5°C. Hidroliza je sprovedena tako što je voda (5 zap.) dodavana u kapima na -10/0°C i smeša je mešana do potpune homogenizacije na 10-15°C. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana dihlorometanom (6*10 zap.) i vodena faza je neutralisana eluiranjem kroz Purolite A600E smolu oblika formata (teoretska količina za neutralizaciju HCl koja dolazi iz POCl3). Eluat je zatim koncentrovan u vakuumu na 45/50°C da bi se dobio sirovi materijal koji sadrži α,αdiNMN formule 011. Eluiranje vodom kroz Dowex 50wx8 veličine pora 100-200 smolu H<+>oblika omogućava uklanjanje nekih nečistoća. Frakcije koje sadrže jedinjenje 011 su kombinovane i koncentrovane u vakuumu na 45-50°C. Sirovi proizvod je zatim prečišćen preparativnom hromatografijom na Luna Polar RP 10µm stacionarnoj fazi uz eluiranje sa 10mM vodenim rastvorom NaH2PO4. Čiste frakcije se kombinuju i eluiraju vodom na Purolite C100EH H<+>smoli (potrebna količina za potpunu zamenu Na<+>sa H<+>), zatim eluiraju na Purolite A600E smoli acetatnog oblika (potrebna količina za potpunu zamenu H2PO4-acetatom). Eluat je koncentrovan u vakuumu, a ostatak osušen zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje 011 kao bela čvrsta supstanca.

[0212]<31>P RMN : δ (ppm, referenca 85% H3PO4: 0 ppm u D2O) = -11.40;<1>H RMN : δ (ppm, referenca TMS: 0 ppm u D2O) = 4.14 (ddd, J = 11.4, 3.4, 2.8 Hz, 2H), 4.23 (ddd, J = 11.6, 3.3, 2.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 4.8, 2.3 Hz, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 6.54 (d , J = 5.7 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 2H), 8.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.05 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 9.26 (s, 2H);<13>C RMN : δ (ppm, referenca TMS: 0 ppm u D2O) = 65.37 (CH2), 70.70 (CH), 71.95 (CH), 87.30 (CH), 96.62 (CH), 126.91 (CH), 132.45 (Cq), 140.94 (CH),

[0213] 143.52 (CH), 145.07 (CH),165.90 (Cq); MS (ES+) : m/z = 122.7[Mnikotinamid H]+, 650.8 [M H]+.

Primer 2: Evaluacija jedinjenja prema pronalasku na eksperimentalnim modelima srpastih eritrocita

[0214] Cilj predmetne studije bio je da se procene efekti svakodnevne i.p. primena jedinjenja 001, 010 i 011 u dozi od 185 mg/kg, kao modulatora srpaste deformacije eritrocita i ekspresije fetalnog hemoglobina u eritroidnim ćelijama i njegove potencijalne uloge u terapiji bolesti srpastih ćelija na mišjem modelu SCD.

I. Materijali i metode

Materijal

Životinje:

[0215] Tauns S/S miševi na mešanoj genetičkoj osnovi 129/B6.

Metode

1. Pripremanje formulacije:

[0216] Prahovi jedinjenja 001, 010 i 011 (185 mg/kg) rastvoreni su u vehikulumu (rastvor se koristi na sobnoj temperaturi najviše 1 dan). Svakog dan osim vikenda pripreman je svež uzorak za svaku primenu (rastvor se priprema u subotu i koristi u subotu i u nedelju).

2. Srpasti eritrocit

[0217] Kod Tauns S/S miševa, lokusi alfa- i beta-globinskih gena miša su deletirani i zamenjeni ljudskim alfa- i beta-globinskim genima. Kada nose dve kopije beta S alela, miševi razvijaju fenotip ljudske srpaste bolesti sa eritrocitima u obliku srpa koji se vide u razmazima krvi.

3. Eksperimentalne grupe

Opis grupe:

[0218]

Grupa 1: Vehikulum (i.p.)

Grupa 2: jedinjenje 001 (185 mg/kg)

4

Grupa 3 jedinjenje 010 (185 mg/kg)

Grupa 4: jedinjenje 011 (185 mg/kg)

4. Tretman

[0219] Miševi su tretirani i.p, jedinjenjima 001, 010 i 011 tokom čitavog eksperimenta (D0 do D15) jednom dnevno. Poslednja injekcija je izvršena 24 sata pre žrtvovanja.

5. Sakupljanje krvi

[0220] Retroorbitalno sakupljanje krvi je obavljeno na inkluziji D0 i na D5, D10 i D15 kroz krvarenje iz vene lica.

6. Ex-vivo

[0221] Procenjen je procenat F-ćelija u ex-vivo prikupljenoj krvi, korišćenjem antitela protiv fetalnog hemoglobina pomoću FACS i broja retikulocita korišćenjem retikaunta pomoću FACS. Srpasta deformacija eritrocita je procenjena u uslovima hipoksije.

II. Rezultati i diskusija

1. Procenat F-ćelija

[0222] Slika 1 prikazuje procenat F-ćelija koristeći antitela protiv fetalnog hemoglobina pomoću FASC.

[0223] Rezultati pokazuju da tretman sa:

• Jedinjenjem 001 (185 mg/kg/d, i.p.) dovodi do značajnog povećanja srednjeg broja F-ćelija od manje od 5% na 8%, tokom 15 dana tretmana miševa (slika 1);

2. Brojanje retikulocita pomoću retikaunta

[0224] Slika 2 prikazuje brojanje retikulocita pomoću Retikaunt funkcije FACS.

[0225] Rezultati pokazuju da tretman sa:

• Jedinjenjem 001 (185 mg/kg/d, i.p.) dovodi do značajnog smanjenja procenta retikulocita od 70% na 30%, tokom 15 dana tretmana miševa (slika 2);

3. Srpasta deformacija RBC u uslovima hipoksije eksp. dva

[0226] Slike 3, 4 i 5 pokazuju sposobnost jedinjenja 001 (sl. 3), 010 (sl. 4) i 011 (sl. 5) tda spreče srpastu deformaciju SS RBC ćelija pri 1% O2.

[0227] SS RBC ćelije iz tretiranih miševa i sakupljene na dane D0, D5, D10 i D15 izložene su hipoksiji na 30 minuta u hipoksičnoj komori (1% O2). Procenat srpaste deformacije RBC ćelija je zatim procenjen za svaku vremensku tačku sa jedinjenjima 001, 010 i 011.

[0228] Rezultati pokazuju da tretman sa:

• Jedinjenjem 001 (185 mg/kg/d, i.p.) dovodi do značajnog (p<0.001) smanjenja procenta srpasto deformisanih ćelija od 40% na D0 do manje od 10% nakon 15 dana tretmana miševa (slika 4).

• Jedinjenjem 010 (185 mg/kg/d, i.p.) dovodi do značajnog smanjenja (p<0.0001) procenta srpasto deformisanih ćelija od 32% na D0 do manje od 15% nakon 15 dana tretmana miševa.

• Jedinjenjem 011 (185 mg/kg/d, i.p.) dovodi do značajnog smanjenja (p<0.001) procenta srpasto deformisanih ćelija od 31% na D0 do 20% nakon 15 dana tretmana miševa.

III. Zaključak

[0229] Ovi rezultati ukazuju da tretmani sa jedinjenjima 001, 010 i/ili 011 smanjuju srpastu deformaciju eritrocita u uslovima hipoksije i povećavaju udeo cirkulišućih eritroidnih ćelija koje eksprimiraju fetalni hemoglobin, što ilustruje njihovu potencijalnu ulogu u terapiji bolesti srpastih ćelija.

Primer 3: Poređenje efikasnosti NMN (jedinjenje 001) naspram L-glutamina na eksperimentalnom modelu srpastih eritrocita

[0230] Svrha ove studije je procena efekata svakodnevne i.p. primene jedinjenja 001 pri 185 mg/kg i/ili L-glutamina (L-Gln) pri 180 mg/Kg na hematološke parametre i srpastu deformaciju RBC ćelija. L-Gln je dobio odobrenje FDA za lečenje pacijenata sa bolešću srpastih ćelija (SCD) u Sjedinjenim Državama jer je pokazano da primena L-Gln smanjuje ozbiljnost i učestalost VOC kriza.

1. Materijali i metode

Životinje

[0231] Tauns S/S miševi na mešanoj genetičkoj osnovi 129/B6, stari 8-12 nedelja.

Metode

1. Pripremanje formulacije:

[0232] Prah jedinjenja 001 (185 mg/kg) je rastvoren u vehikulumu (rastvor se koristi na sobnoj temperaturi najviše 1 dan). Prah L-glutamina (180 mg/kg) je rastvoren u vehikulumu (rastvor se koristi na sobnoj temperaturi najviše 1 dan). Svakog dan osim vikenda pripreman je svež uzorak za svaku primenu (rastvor se priprema u subotu i koristi u subotu i u nedelju).

2. Srpasti eritrocit

[0233] Kod Tauns S/S miševa, lokusi alfa- i beta-globinskih gena miša su deletirani i zamenjeni ljudskim genima koji kodiraju alfa- i beta-globin. Kada nose dve kopije beta S alela, miševi razvijaju fenotip ljudske srpaste bolesti sa eritrocitima u obliku srpa koji se vide u razmazima krvi.

3. Eksperimentalne grupe

Opis grupe:

[0234]

Grupa 1: Vehikulum PBS (i.p.)

Grupa 2: Jedinjenje 001 (185 mg/kg)

Grupa 3 L-Gln (180 mg/kg)

Grupa 4: Jedinjenje 001 (185 mg/kg) L-Gln (180 mg/kg)

4. Tretman

[0235] Miševi su tretirani i.p, sa jedinjenjem 001, L-Gln ili kombinacijom jedinjenja 001 L-Gln, tokom čitavog eksperimenta (D0 do D15) jednom dnevno. Poslednja injekcija je izvršena 24 sata pre žrtvovanja.

5. Sakupljanje krvi

[0236] Retroorbitalno sakupljanje krvi je obavljeno na inkluziji i na D15.

6. Ex-vivo

[0237] U ex-vivo sakupljenoj krvi, procenjeni su parametri krvi i srpasta deformacij RBC ćelija ex vivo u uslovima normalne količine kisenika (20% O2) i hipoksije (1% O2tokom 0.5 sati).

II. Rezultati i diskusija

1. Eritrociti

[0238] Slika 6 prikazuje koncentraciju crvenih krvnih zrnaca u krvi životinja tretiranih jedinjenjem 001, L-Gln ili jedinjenjem 001 L-glutaminom, u uslovima normalne količine kisenika ili hipoksije.

[0239] Rezultati pokazuju da tretman sa:

• L-Gln nije uticao na koncentraciju RBC ćelija u uslovima normalne količine kiseonika ili hipoksije.

• Jedinjenje 001 (185 mg/kg/d, i.p.) dovelo je do značajnog povećanja koncentracije eritrocita i pod normoksijom i pod hipoksijom, u poređenju sa vehikulumom ili L-Gln. Hipoksija nije dovela do smanjenja RBC ćelija u krvi miševa tretiranih jedinjenjem 001.

• Kombinacija jedinjenja 001 i L-Gln ne poboljšava rezultate dobijene sa jedinjenjem 001 kada je samo.

2. Koncentracija hemoglobina

[0240] Slika 7 prikazuje koncentraciju crvenih krvnih zrnaca u krvi životinja tretiranih jedinjenjem 001, L-Gln ili jedinjenjem 001 L-glutaminom, u uslovima normalne količine kisenika ili hipoksije.

[0241] Rezultati pokazuju da tretman sa:

• Kombinacija jedinjenja 001 i L-Gln ne poboljšava rezultate dobijene samo sa jedinjenjem 001.

3. Procenat hematokrita

[0242] Slika 8 prikazuje koncentraciju crvenih krvnih zrnaca u krvi životinja tretiranih jedinjenjem 001, L-Gln ili jedinjenjem 001 L-glutaminom, u uslovima normalne količine kiseonika ili hipoksije.

[0243] Rezultati pokazuju da tretman sa:

• L-Gln nije uticao na koncentraciju RBC ćelija u uslovima normoksije ili hipoksije.

III. Zaključak

[0244] Dakle, pokazano je da jedinjenje formule I prema pronalasku može da poveća količinu eritrocita, koncentraciju hemoglobina i procenat hematokrita u krvi subjekta, posebno subjekta koji ima bolest srpastih ćelija, i u normoksičnim i u hipoksičnim uslovima. Jedinjenje prema pronalasku je, dakle, najmanje isto toliko efikasno kao i L-Gln, koji predstavlja standard nege u SAD za bolest srpastih ćelija.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I),

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; naznačeno time što: X je izabran od O, CH2, S, Se, CHF, CF2i C=CH2; R1 je izabran od H, azido, cijano, (C1-C8)alkila, (C1-C8)tio-alkila, (C1-C8)heteroalkila i OR; pri čemu, R je izabran od H i (C1-C8)alkila; R2, R3, R4 i R5 su nezavisno izabrani od H, halogena, azido, cijano, hidroksila, (C1-C12)alkila, (C1-C12)tio-alkila, (C1-C12)heteroalkila, (C1-C12)haloalkila i OR; pri čemu, R je izabran od H, (C1-C12)alkila, -C(O)(C1-C12)alkila, -C(O)NH(C1-C12)alkila, -C(O)O(C1-C12)alkila, -C(O)arila, -C(O)(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila, -C(O)NH(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila, -C(O)O(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila i -C(O)CHRAANH2; pri čemu, RAAje bočni lanac izabran od proteinogene amino kiseline; R6 je izabran od H, azido, cijano, (C1-C8)alkila, (C1-C8)tio-alkila, (C1-C8)heteroalkila i OR; pri čemu, R je izabran od H i (C1-C8)alkila; R7 je izabran od P(O)R9R10, P(S)R9R10i

pri čemu: R9 i R10 su nezavisno izabrani od OH, OR11, NR13R14, (C1-C8)alkila, (C2-C8)alkenila, (C2-C8)alkinila, (C3-C10)cikloalkila, (C5-C12)arila, (C5-C12)aril-(C1-C8)alkila, (C1-C8)alkil-(C5-C12)arila, (C1-C8)heteroalkila, (C3-C8)heterocikloalkila, (C5-C12)heteroarila i NHCRαRα'C(O)OR12; pri čemu: - R11 je izabran od (C1-C10)alkila, (C3C10)cikloalkila, (C5-C12)arila, (C1-C10)alkil-(C5-C12)arila, supstituisanog (C5-C12)arila, (C1-C10)heteroalkila, (C1-C10)haloalkila, -(CH2)mC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)mOC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)mOC(O)O(C1-C15)alkila, -(CH2)mSC(O)(C1-C15)alkila, -(CH2)mC(O)O(C1-C15)alkila, -(CH2)mC(O)O(C1-C15)alkil-(C5-C12)arila; pri čemu, m je ceo broj izabran od 1 do 8; i -P(O)(OH)OP(O)(OH)2; i interni ili eksterni kontrajon; - R12 je izabran od vodonika, (C1-C10)alkila, (C2-C8)alkenila, (C2-C8)alkinila, (C1-C10)haloalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C3-C10)heterocikloalkila, (C5-C12)arila, (C1-C4)alkila-(C5-C12)arila i (C5-C12)heteroarila; pri čemu, navedene aril ili heteroaril grupe su opciono supstituisane sa jednom ili dve grupe izabrane od halogena, trifluorometila, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi i cijano; - R13 i R14 su nezavisno izabrani od H, (C1-C8)alkila i (C1-C8)alkil-(C5-C12)arila; i - Rα i Rα' su nezavisno izabrani od vodonika, (C1-C10)alkila, (C2-C10)alkenila, (C2-C10)alkinila, (C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)tio-alkila, (C1-C10)hidroksialkila, (C1-C10)alkil-(C5-C12)arila, (C5-C12)arila, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4-il)metila i bočnog lanca izabranog od proteinogene ili neproteinogene amino kiseline; pri čemu, navedene aril grupe su opciono supstituisane sa grupom izabranom od hidroksila, (C1-C10)alkila, (C1-C6)alkoksi, halogena, nitro i cijano; ili R9 i R10 zajedno sa atomom fosfora za koji su vezani formiraju prsten sa 6 članova pri čemu, -R9-R10- predstavlja -O-CH2-CH2-CHR-O-; pri čemu, R je izabran od vodonika, (C5-C6)arila i (C5-C6)heteroarila; pri čemu, navedene aril ili heteroaril grupe su opciono supstituisane sa jednom ili dve grupe izabrane od halogena, trifluorometila, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi i cijano; X' je izabran od O, CH2, S, Se, CHF, CF2i C=CH2; R1' je izabran od H, azido, cijano, (C1-C8)alkila, (C1-C8)tio-alkila, (C1-C8)heteroalkila ili OR; pri čemu, R je izabran od H i (C1-C8)alkila; R2', R3', R4' i R5' su nezavisno izabrani od H, halogena, azido, cijano, hidroksila, (C1-C12)alkila, (C1-C12)tio-alkila, (C1-C12)heteroalkila, (C1-C12)haloalkila i OR; pri čemu, R ja izabran od H, (C1-C12)alkila, -C(O)(C1-C12)alkila, -C(O)NH(C1-C12)alkila, -C(O)O(C1-C12)alkila, -C(O)arila, -C(O)(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila, -C(O)NH(C1-C12)alkil-(C5-C12)arila, -C(O)O(C1-C12)alkil-C5-C12arila i -C(O)CHRAANH2; pri čemu, RAAje bočni lanac izabran od proteinogene amino kiseline; R6' je izabran od H, azido, cijano, (C1-C8)alkila, (C1-C8)tio-alkila, (C1-C8)heteroalkila i OR; pri čemu, R je izabran od H i (C1-C8)alkila; R8' je izabran od H, OR, NR15'R16', NH-NHR15', SH, CN, N3i halogena; pri čemu, R je izabran od H i (C1-C8)alkila, i R15'i R16'su nezavisno izabrani od H, (C1-C8)alkila, (C1-C8)alkil-(C5-C12)arila i -CHRAA'CO2H pri čemu, RAA'je bočni lanac izabran od proteinogene ili neproteinogene amino kiseline; Y' je izabran od CH, CH2, CHCH3, C(CH3)2i CCH3; n je ceo broj izabran od 1 do 3; - - - predstavlja tačku vezivanja; predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu prema Y'; i predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije R1'; R8 je izabran od H, OR, NR15R16, NH-NHR15, SH, CN, N3i halogena; pri čemu, R je izabran od H i (C1-C8)alkila, i R15i R16su nezavisno izabrani od H, (C1-C8)alkila, (C1-C8)alkil-(C5-C12)arila i -CHRAACO2H pri čemu, RAAje bočni lanac izabran od proteinogene ili neproteinogene amino kiseline; Y je izabran od CH, CH2, CHCH3, C(CH3)2i CCH3; predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu prema Y; i predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije R1, za upotrebu u lečenju bolest srpastih ćelija.
2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što X predstavlja kiseonik.
3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time što, R1 i R6 su identični i predstavljaju vodonik. 1
4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što, R3 i R4 su identični i predstavljaju vodonik.
5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što, R2 i R5 su identični i predstavljaju OH.
6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što, Y je izabran od CH i CH2.
7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačeno time što, R7 je izabran od P(O)R9R10ili

gde su R9 i R10 kao što su opisani u patentnom zahtevu 1 i pri čemu: X' je kiseonik; svaki R1' i R6' predstavlja vodonik; R2', R3', R4' i R5' su nezavisno izabrani od vodonika i OH; R8' je NH2; Y' je izabran od CH i CH2, n je jednak 2; - - predstavlja tačku vezivanja; predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu u zavisnosti od Y'; i predstavlja alfa ili beta anomer u zavisnosti od pozicije R1'.
8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time što, R8 je NH2.
9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, izabrano od: 2

i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačeno time što je jedinjenje izabrano od jedinjenja 001, 002, 009, 010 i 011.
11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju bolesti srpastih ćelija, koja sadrži najmanje jedno jedinjenje za upotrebu kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, koja sadrži, osim najmanje jednog jedinjenja za upotrebu kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, najmanje jedan drugi aktivni sastojak izabran od, ali ne i ograničen na, prirodni ekstrakt; opioidne ili neopioidne analgetike; NSAID lekove; antidepresive; antikonvulzante; antibiotike; antioksidanse kao što su CoQ10 i PQQ (pirolohinolin hinon); hidroksiureu, L-glutamin, kinurenin, kinureninsku kiselinu, triptofan, vokselator i krizanlizumab. 4