RS65330B1 - Tečna farmaceutska kompozicija koja sadrži ensifentrin i glikopirolat - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na inhalacionu tečnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži ensifentrin i glikopirolat. Pronalazak se takođe odnosi na nebulizator koji sadrži tečnu farmaceutsku kompoziciju.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Ensifentrin (N-(2-{(2E)-9,10-dimetoksi-4-okso-2-[(2,4,6-trimetilfenil)imino]-6,7-dihidro-2H-pirimido[6,1-a]izohinolin-3(4H)-il}etil)urea; takođe poznat kao RPL554) je dvojni inhibitor PDE3/PDE4 i opisan je u WO 00/58308 A1.

[0003] Kao kombinovani inhibitor PDE3/PDE4, ensifentrin ima i bronhodilataciono i antiinflamatorno dejstvo i korisan je u lečenju respiratornih poremećaja kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). Struktura ensifentrina je dole prikazana.

[0004] WO 2016/042313 A opisuje formulacije ensifentrina kao suspenzije čestica u vodenom razblaživaču.

[0005] Ensifentrin može biti korišćen u kombinaciji sa antagonistom muskarinskog receptora glikopirolatom. Kako je ovde korišćeno "glikopirolat" označava so koja obuhvata katjon glikopironijum. Glikopironijum ima formulu (1,1 -dimetilpirolidin-1-ijum-3-il) 2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetata. Struktura glikopironijuma je dole prikazana.

[0006] Kombinacija ensifentrina i glikopirolata korisna u lečenju respiratornih poremećaja je opisana u WO 2014/140648 A.

[0007] Formulisanje farmaceutskih jedinjenja je kompleksno i nepredvidivo. Ovo je naročito slučaj za tečne farmaceutske kompozicije za davanje inhalacijom. Na primer, takve inhalacione tečne farmaceutske kompozicije moraju biti dovoljno stabilne tako da se odgovarajuća ujednačena doza daje tokom inhalacije, čak i nakon čuvanja tokom određenog vremenskog perioda. Teškoće u vezi sa dobijanjem inhalacione farmaceutske kompozicije su složenije kada kompozicija sadrži dva aktivna sredstva, na primer kao kombinaciju ensifentrina i glikopirolata. Za takve kombinovane formulacije, stabilnost oba farmaceutska jedinjenja mora biti kontrolisana.

[0008] Postoji potreba za razvijanjem tečne farmaceutske kompozicije koja sadrži ensifentrin i glikopirolat u kojoj su oba jedinjenja stabilna. Takođe je poželjno pripremanje tečne farmaceutske kompozicije koja je pogodna za davanje inhalacijom.

SUŠTINA PRONALASKA

[0009] Iznenađujuće je ustanovljeno prikazanim pronalaskom da farmaceutska kompozicija u kojoj su oba, ensifentrin i glikopirolat stabilni, može biti dobijena formulisanjem ensifentrina kao suspenzije čestica i glikopirolata kao rastvora u vodenom razblaživaču na niskoj pH i u kojoj koncentracija glikopirolata je niska u odnosu na koncentraciju ensifentrina. Ova specifična formulacija u kojoj je ensifentrin suspendovan i glikopirolat je rastvoren je pokazano da je stabilna u odnosu na hemijsku degradaciju oba aktivna sredstva posle čuvanja u toku bar tri meseca.

[0010] Pronalazak prema tome obezbeđuje tečnu farmaceutsku kompoziciju pogodnu za davanje inhalacijom koja sadrži: (i) čestice ensifentrina; (ii) glikopirolata; i (iii) razblaživača, a razblaživač sadrži vodu, gde: koncentracija čestica ensifentrina je od 0.1 do 5.0 mg/mL; glikopirolat je rastvoren u razblaživaču; koncentracija glikopirolata je manja od ili jednaka 5.0 mg/mL; i pH tečne farmaceutske kompozicije je od 3.0 do 6.0.

[0011] Pronalazak takođe obezbeđuje nebulizator koji sadrži tečnu farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku.

[0012] Dalje pronalaskom je obezbeđena tečna farmaceutska kompozicija prema pronalasku za upotrebu u lečenju humanog ili životinjskog tela.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0013] Tečna farmaceutska kompozicija sadrži glikopirolat. Glikopirolat je tipično prisutan u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji kao farmaceutski prihvatljiva so glikopironijuma. Glikopirolat je tipično bromidna so, glikopironijum bromid, ali druge farmaceutski prihvatljive soli glikopironijuma mogu biti korišćene, na primer glikopironijum hlorid. Glikopirolat je poželjno glikopironijum bromid.

[0014] Glikopirolat je rastvoren u razblaživaču. Prema tome, ukupna masa glikopirolata prisutna u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji, bar deo (na primer bar 50% masenih) je rastvoren u razblaživaču. Tipično, suštinski sav glikopirolat je rastvoren u razblaživaču. Na primer, bar 99.0% masenih glikopirolata može biti rastvoreno u razblaživaču, relativno na ukupnu masu glikopirolata u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji. Izraz "rastvoren" ima svoje normalno značenje u oblasti tehnike, na primer da je glikopirolat u rastvoru u razblaživaču i ne može biti regenerisan standardnim ceđenjem.

[0015] Farmaceutska kompozicija je tečna farmaceutska kompozicija i, kao takva, je tečna u ambijentalnim uslovima (na primer na temperaturama od 10 do 40°C).

[0016] pH tečne farmaceutske kompozicije je od 3.0 do 6.0. Tipično, pH tečne faramceutske kompozicije je od 3.5 do 5.0. Na primer, pH tečne farmaceutske kompozicije može biti od 4.3 do 4.7. pH tečne farmaceutske kompozicije može biti od 3.5 do 4.5, na primer od 3.8 do 4.2.

[0017] pH tečne farmaceutske kompozicije je tipično pH kako je mereno na temperaturi od 20°C. pH tečne farmaceutske kompozicije može biti meren bilo kojom pogodnom tehnikom. Na primer, pH može biti meren pomoću potenciometrijskog pH-metra.

[0018] Tečna farmaceutska kompozicija tipično dalje sadrži pufer. Pufer može biti korišćen da kontroliše pH tečne farmaceutske kompozicije. Pufer tipično sadrži slabu kiselinu i njenu konjugovanu bazu. Primeri pufera uključuju citratni pufer, fosfatni pufer, acetatni pufer i bikarbonatni pufer.

[0019] Poželjno, pufer je citratni pufer. Citratni pufer tipično sadrži limunsku kiselini i citratnu so. Na primer, citratni pufer može sadržati limunsku kiselinu i trinatijum citrat. Limunska kiselina može biti monohidrat limunkse kiseline. Trinatrijum citrat može biti trinatrijum citrat dihidrat.

[0020] Koncentracija pufera je tipično od 10.0 do 40.0 mg/mL. Poželjno koncentracija pufera je od 20.0 do 30.0 mg/mL. Koncentracija pufera uključuje obe komponente pufera, kiselinu i konjugovanu bazu.

[0021] Koncentracija glikopirolata u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji je manja od ili jednaka 5.0 mg/mL. Na primer, koncentracija glikopirolata može biti od 0.001 do 5.0 mg/mL. Tipično, koncentracija glikopirolata je od 0.01 mg/mL do 2.0 mg/mL, na primer od 0.01 do 1.0 mg/mL.

[0022] Poželjno, koncentracija glikopirolata je od 0.02 mg/mL do 0.25 mg/mL. Na primer, koncentracija glikopirolata može biti od 0.14 do 0.16 mg/mL. Koncentracija glikopirolata može biti od 0.02 do 0.03 mg/mL, na primer oko 0.025 mg/mL (25 μg/mL).

[0023] Tečna farmaceutska kompozicija sadrži čestice ensifentrina. Čestice ensifentrina sadrže ensifentrin (tj slobodnu bazu ensifentrina) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Tipično, čestice ensifentrina sadrže ensifentrin. Čestice ensifentrina tipično sadrže bar 90.0 mas.% ensifentrina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjnije bar 95.0 mas%. Čestice ensifentrina mogu se suštinski sastojati od ensifentrina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili mogu sadržati ensifentrin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Na primer, čestice ensifentrina se mogu sastojati od slobodne baze ensifentrina.

[0024] Kompozicija koja se sastoji suštinski od komponente koja tipično sadrži samo tu komponentu i druge komponente koje materijalno ne utiču na esencijalne karakteristike komponente od kojih se kompozicija suštinski sastoji. Kompozicija koja se suštinski sastoji od komponente može da sadrži bar 99.5 mas% te komponente u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0025] Čestice ensifentrina u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji su tipično suspendovane u razblaživaču. Tečna farmaceutska kompozicija prema tome tipično sadrži suspenziju čestica ensifentrina. Može takođe biti slučaj da su se neke ili sve čestice ensifentrina u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji staložile na dno posude koja sadrži tečnu farmaceutsku kompoziciju, na primer posle čuvanja u određenom vremenskom periodu. Čestice ensifentrina mogu biti resuspendovane na bilo koji pogodni način, na primer mućkanjem tečne farmaceutske kompozicije.

[0026] Maseni odnos ensifentrin:glikopirolata u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji može biti od 1:5 do 200:1. Na primer, za svaki 1 gram ensifentrina u kompoziciji, može biti od 0.005 do 5.0 grama glikopirolata. Tipično, ukupna koncentracija ensifentrina u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji je veća od ukupne koncentracije glikopirolata u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji. Poželjno, maseni odnos ensifentrin:glikopirolat u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji je od 5:1 do 150:1. Maseni odnos ensifentrin:glikopirolat u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji može biti od 15:1 do 120:1, na primer od 8:1 do 12:1.

[0027] Koncentracija čestica ensifentrina u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji je od 0.1 do 5.0 mg/mL. Poželjeno, koncentracija čestica ensifentrina je od 0.1 do 2.5 mg/mL. Na primer, koncentracija čestica ensifentrina može biti od 0.15 do 0.5 mg/mL ili od 1.0 do 2.0 mg/mL.

[0028] Čestice ensifentrina tipično imaju Dv50 od oko 0.5 μm do 5.0 μm. Čestice ensifentrina poželjno imaju Dv50 od 1.0 μm do 2.0 μm. Tipično, Dv10 čestica ensifentrina je od 0.2 μm do 1.0 μm i Dv90 čestica ensifentrina je od 2.5 μm do 6.0 μm. Na primer, Dv10 čestica ensifentrina može 0.4 biti od 0.6 μm i Dv90 čestica ensifentrina može biti od 2.8 μm do 3.8 μm.

[0029] Veličine čestica su ovde opisane pozivanjem na Dv50 vrednost, koja je srednja vrednost veličine čestica za zapreminsku raspoređenost. Prema tome, polovina zapremine čestica ima prečnik manji od Dv50 vrednosti i pola zapremine čestica ima prečnike veće od Dv50 vrednosti. Ovo je dobro poznat način koji opisuje raspored veličine čestica. Parametri Dv10 i Dv90 mogu takođe biti korišćeni da karakterišu raspored veličine čestica uzorka. 10% zapremine čestica ima prečnik manji od Dv10 vrednosti.90% zapremine čestica ima prečnik manji od Dv90 vrednosti.

[0030] Tehnika korišćena za merenje Dv50 (i Dv10 i Dv90) vrednosti kako je ovde navedeno je tipično laserska difrakcija. Raspored veličina čestica čestica ensifentrina može biti meren laserskom difrakcijom pomoću vlažnog disperzionog sistema praha (eng. wet powder dispersion system). Na primer, raspored veličina čestica može biti meren laserskom difrakcijom pomoću Malvern Spraytec zajedno sa vlažnom disperzionom ćelijom. Tipično, instrumentalni parametri za Malvern Spraytec su kao što sledi:

• čestice -standardne neprozirne čestice;

• indeks refrakcije čestice -1.50;

• indeks refrakcije (imaginaran) -0.50;

• gustina čestice -1.00;

• indeks refrakcije disperzanta -1.33;

• kontrolna jedinica -1000 OUM;

• tip merenja -vremensko;

• početno vreme uzorkovanja - 30s;

• zamračenost -20% -30%;

• disperzant -1% Polisorbat 20 u dejonizovanoj vodi.

[0031] Čestice ensifentrina mogu biti dobijene bilo kojim farmaceutski prihvatljivim postupkom smanjenja veličine ili proizvodnim postupkom kontrolisanja veličine čestica. Na primer, čestice mogu biti dobijene sušenjem raspršivanjem rastvora ensifentrina, kontrolisanom kristalizacijom, ili smanjenjem veličine čvrstog oblika ensifentrina, na primer mlevenjem vazdušnim mlazom, mehaničkom mikronizacijom ili mlevenjem medijumom.

[0032] Razblaživač sadrži vodu. Razblaživač može na primer sadržati vodu i sekundarni rastvarač kao što je etanol. Tipično, tečna farmaceutska kompozicija sadrži bar 50% masenih vode zasnovano na ukupnoj masi tečne farmaceutske kompozicije. Poželjno, razblaživač je voda i tečna farmaceutska kompozicija koja sadrži bar 80% masenih razblaživača na osnovu ukupne mase tečne farmaceutske kompozicije. Razblaživač je tipično sterilan. Tečna farmaceutska kompozicija je tipično sterilna.

[0033] Tečna farmaceutska kompozicija tipično dalje sadrži sredstvo za podešavanje toničnosti. Primeri sredstava za podešavanje toničnosti uključuju natrijum hlorid, kalijum hlorid, glukozu, glicerin i manitol. Poželjno, sredstvo za podešavanje toničnosti je natrijum hlorid.

[0034] Koncentracija sredstva za podešavanje toničnosti je tipično veća od ili jednaka 1.0 mg/mL (na primer od 1.0 do 50.0 mg/mL). Poželjno, koncentracija sredstva za podešavanje toničnosti je od 4.0 do 20.0 mg/mL, poželjnije od 6.0 do 12.0 mg/mL.

[0035] Tečna farmaceutska kompozicija tipično dalje sadrži jedan ili više površinski aktivnih sredstava. Jedno ili više površinski aktivnih sredstava može sadržati nejonsko površinski aktivno sredstvo, anjonsko površinski aktivno sredstvo, katjonsko površinski aktivno sredstvo, cviterjonsko površinski aktivno sredstvo ili njihovu smešu. Tipično, jedno ili više površinski aktivnih sredstava sadrži nejonsko površinski aktivno sredstvo.

[0036] Primeri površinski aktivnih sredstava uključuju lecitin, oleinsku kiselinu, polioksietilen glikol alkil etre (na primer PEG 300, PEG 600, PEG 1000, Brij 30, Brij 35, Brij 56, Brij 76 i Brij 97), polipropilen glikol (na primer PPG 2000), glukozidne alkil etre, polioksietilen glikol oktilfenol etre, polioksietilen glikol alkilfenol etre, glicerol alkil estre, polioksietilen glikol sorbitan alkil estre (polisorbate, na primer polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60 i polisorbat 80), sorbitan alkil estere (na primer sorbitan monolaurat (Span 20), sorbitan monooleat (Span 80) i sorbitan trioleat (Span 85)), kokamid MEA, kokamid DEA, dodecildimetilamin oksid, blok kopolimere polietilen glikola i polipropilen glikola (poloksameri), blok kopolimere polietilen glikola i polipropilen oksida (na primer Pluronic površinski aktivna sredstva), polivinil pirolidon K25, polivinil alkohol, oligomlečnu kiselinu, natrijum dioktil sulfosukcinat i polietoksilovani lojni amin (POEA).

[0037] Poželjno, jedna ili više površinski aktivnih supstanci sadrži polisorbat i/ili sorbitan alkil estar. Jedno ili više površinski aktvnih sredstava može na primer sadržati polisorbat 20 (polioksietilen (20) sorbitan monolaurat), polisorbat 40 (polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat), polisorbat 60 (polioksietilen (20) sorbitan monostearat) ili polisorbat 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat). Jedno ili više površinski aktivnih sredstava može na primer sadržati sorbitan monolaurat (Span 20), sorbitan monooleat (Span 80) ili sorbitan trioleat (Span 85). Poželjno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži polisorbat 20 i/ili sorbitan monolaurat (Span 20).

[0038] Tečna farmaceutska kompozicija može sadržati dva ili više površinski aktivna sredstva, ili tečna farmaceutska kompozicija može sadržati pojedinačno površinski aktivno sredstvo. Na primer kompozicija može sadržati pojedinačno površinski aktivno sredstvo koje je polisorbat, na primer polisorbat 20. Kompozicija može da sadrži dva ili više površinski aktivnih sredstava. Na primer, tečna farmaceutska kompozicija može sadržati polisorbat 20 i sorbitan monolaurat (Span 20).

[0039] Ukupna koncentracija jednog ili više površinski aktivnih sredstava je tipično od 0.01 do 2.0 mg/mL. Poželjno, ukupna koncentracija površinski aktivnog sredstva je od 0.1 do 1.0 mg/mL. Na primer, ukupna koncentracija površinski aktivnog sredstva u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji može biti od 0.25 do 0.75 mg/mL. Tečna farmaceutska kompozicija može na primer sadržati polisorbat u koncentraciji od oko 0.1 do 1.0 mg/mL i opciono sorbitan alkil estar u koncentraciji od 0.01 do 0.1 mg/mL.

[0040] Tečna farmaceutska kompozicija tipično sadrži:

(i) čestice ensifentrina;

(ii) glikopirolat;

(iii) razblaživač;

(iv) površinski aktivno sredstvo polisorbat;

(v) citratni pufer; i

(vi) natrijum hlorid.

[0041] Na primer, tečna farmaceutska kompozicija može da sadrži:

(i) od 0.1 do 2.5 mg/mL čestice ensifentrina, opciono od 0.5 do 2.5 mg/mL čestica ensifentrina; (ii) od 0.01 mg/mL do 2.0 mg/mL glikopironijum bromida;

(iii) vodu;

(iv) od 0.1 do 1.0 mg/mL polisorbata 20;

(v) od 5.0 do 15.0 mg/mL limunske kiseline;

(vi) od 10.0 do 20.0 mg/mL trinatrijum citrata; i

(vii) od 5.0 do 15.0 mg/mL natrijum hlorida.

[0042] Tečna farmaceutska kompozicija može na primer sadržati:

(i) čestice ensifentrina;

(ii) glikopirolat;

(iii) razblaživač;

(iv) površinski aktivno sredstvo polisorbat;

(v) površinski aktivno sredstvo sorbitan alkil estar;

(vi) citratni pufer; i

(vii) natrijum hlorid.

[0043] Na primer, tečna farmaceutska kompozicija može sadržati:

(i) od 0.1 do 2.5 mg/mL čestica ensifentrina, opciono od 0.5 do 2.5 mg/mL čestica ensifentrina; (ii) od 0.01 mg/mL do 2.0 mg/mL glikopironijum bromida;

(iii) vodu;

(iv) od 0.1 do 1.0 mg/mL polisorbata 20;

(v) od 0.01 do 0.1 mg/mL sorbitan monolaurata;

(vi) od 5.0 do 15.0 mg/mL limunske kiseline;

(vii) od 10.0 do 20.0 mg/mL trinatrijum citrata; i

(viii) i 5.0 do 15.0 mg/mL natrijum hlorida.

[0044] Tečna farmaceutska kompozicija može sadržati, ili se u suštini sastojati od, komponenti (i) do (vi), komponenti (i) do (vii) ili komponenti (i) do (viii).

[0045] Tečna farmaceutska kompozicija je pogodno stabilna. Naročito, tečna farmaceutska kompozicija je tipično stabilna u odnosu na hemijsku degradaciju ensifentrina i glikopirolata u toku bar jednog meseca kada je čuvana na temperaturi od 25°C i relativnoj vlažnosti 60 %. Tečna farmaceutska kompozicija može na primer biti stabilna pod ovim uslovima za bar tri meseca.

[0046] Tečna farmaceutska kompozicija može biti dobijena standardnim formulacionim postupcima. Tečna farmaceutska kompozicija je tipično proizvedena postupkom koji obuhvata rastvaranje glikopirolata u razblaživaču da bi se dobio rastvor glikopirolata i mešanje čestica ensifentrina sa rastvorom glikopirolata da bi se dobila suspenzija čestica ensifentrina. Tečna farmaceutska kompozicija može alternativno biti dobijena postupkom koji obuhvata mešanje čestica ensifentrina sa razblaživačem da bi se dobila suspenzija čestica ensifentrina i zatim rastvaranje glikopirolata u suspenziji.

[0047] Tečna farmaceutska kompozicija je pogodna za davanje inhalacijom. Tipično, tečna farmaceutska kompozicija je pogodna za davanje nebulizatorom.

[0048] Pronalazak obezbeđuje nebulizator koji sadrži tečnu farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku. Nebulizator je tipično napunjen sa tečnom farmaceutskom kompozicijom. Nebulizator tipično sadrži od oko 1.0 mL do oko 200 mL, tipičnije 1.0 mL do 20 mL tečne farmaceutske kompozicije. Nebulizator poželjno sadrži od 2.0 mL do 5.0 mL tečne farmaceutske kompozicije, na primer oko 2.5 mL.

[0049] Nebulizatori aerosolizuju tečnu farmaceutsku kompoziciju u aerosol koji se inhalira u respiratorni trakt subjekta. Primeri nebulizatora uključuju „soft mist“ nebulizator, vibracioni mrežasti nebulizator, mlazni nebulizator i ultrazvučni nebulizator. Podoni uređaji nebulizatora obuhvataju Philips I-neb<™>(Philips), Philips SideStream (Philips), AeroNeb<®>(Philips), Philips InnoSpire Go (Philips), Pari LC Sprint (Pari GmbH), AERxR<™>Pulmonary Delivery System (Aradigm Corp) i Pari LC Plus Reusable Nebuliser (Pari GmbH).

[0050] Ensifentrin je korišćen u lečenju respiratornih bolesti i inflamatornih bolesti. Glikopirolat je koristan u lečenju respiratornih bolesti. Ensifentrin i glikopirolat je nađeno da sinergijski reaguju izazivajući relaksaciju bronhijalnih glatkih mišića. Pronalazak obezbeđuje tečnu farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku za upotrebu u lečenju humanog i životinjskog tela. Tipično, tečna farmaceutska kompozicija je davana inhalacijom.

[0051] Tečna farmaceutska kompozicija je tipično za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja izabranog od hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), astme, alergijske astme, polenske groznice, alergijskog rinitisa, bronhitisa, emfizema, bronhiektazije, sindroma respiratornog distresa kod odraslih. (ARDS), astme otporne na steroide, ozbiljne astme, pedijatrijske astme, cistične fibroze, fibroze pluća, intersticijske bolesti plućna, kožnih poremećaja, atopijskog dermatitisa, psorijaze, zapaljenja oka, cerebralne ishemije, zapaljenske bolesti i automimune bolesti. Poželjno bolest ili stanje je COPD ili astma. Poželjnije, bolest ili stanje je hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

[0052] Efikasna količina ensifentrina je tipično od oko 0.001 mg/kg do 50 mg/kg za jednu dozu, na primer od 0.01 mg/kg do 1 mg/kg za jednu dozu. Efikasna količina ensifentrina može biti doza od oko 0.1 mg do oko 500 mg, ili od oko 0.1 mg do 100 mg, ili od oko 0.1 mg do oko 6 mg. Pojedinačna doza ensifentrina može biti od 0.3 mg do 3 mg.

[0053] Efikasna količina glikopirolata je tipično od oko 0.001 mg/kg do 25 mg/kg za pojedinačnu dozu, na primer od 0.001 mg/kg do 0.5 mg/kg za pojedinačnu dozu. Efikasna količina glikopirolata može biti doza od oko 0.01 mg do oko 250 mg, ili od oko 0.02 mg do 3 mg. Pojedinačana doza glikopirolata može biti od 0.02 mg do 2.0 mg.

[0054] Tečna farmaceutska kompozicija može biti davana jednom, dva puta ili tri puta dnevno, ili može biti davana dva puta, tri puta , četiri puta ili pet puta nedeljno. Na primer, farmaceutska kompozicija može biti davana dva puta dnevno.

[0055] Takođe je opisana upotreba tečne farmaceutske kompozicije kako je definisano u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja kako je ovde definisano.

[0056] Pronalazak je opisan u više detalja u sledećim primerima.

PRIMERI

Postupci

[0057] Testiranje i ispitivanje srodnih supstanci je izvedeno pomoću visokoefikasne tečne hromatografije sa mobilnom fazom acetonitril:voda.

Primer 1 -dobijanje formulacija

[0058] Pet farmaceutskih formulacija (formulacije A do E) koje sadrže ensifentrin i glikopironijum bromid (GP) su pripremljene.

[0059] Sastavi pet formulacija su prikazani u tabeli 1.

[0060] U svakom slučaju, suspenzija čestica ensifentrina je prvo pripremljena u koncentraciji od 1.5 mg/mL u jednom od dva sredstva:

(i) vodeni rasrtvor polisorbata 20, sorbitan monolaurat, mononatrijum fosfat monohidrat, dibazni natrijum fosfat anhidrovani i natrijum hlorid za formulacije A do C; ili

(ii) vodeni rastvor polisorbata 20, monohidrat limunske kiseline, trinatrijum citrat dihidrat i natrijum hlorid za formulacije D i E.

[0061] Glikopironijum bromid je zatim rastvoren u suspenziji ensifentrina u navedenoj koncentraciji (0.15 mg/mL, 1.5 mg/mL ili 15.0 mg/mL). Dobijene formulacije se javljaju kao bledo žute suspenzije koje su bez vidljivih aglomerata posle ponovnog suspendovanja .

[0062] pH formulacija A do C je određen da je 6.7. pH formulacija D i E je određena da je 4.5.

Primer 2 -stabilnost formulacija

[0063] Stabilnost formulacija A do E u odnosu na hemijsku degradaciju aktivnih sastojaka je bila procenjivana.5 mL uzoraka formulacija je čuvano u začepljenim staklenim bočicama pod tri različita uslova: (a) 25°C/60% relativne vlažnosti (RV); (b) 40°C/75% RV; i (c) 60°C. Sve formulacije su testirane posle čuvanja pod ovim uslovima dve nedelje. Formulacije D i E su dalje testirane posle čuvanja pod ovim uslovima u toku tri meseca.

[0064] Rezultati procene stabilnosti posle dve nedelje su dati u tabeli 2.

1

[0065] Može se videti da su formulacije (A, B i C) fosfatno puferisane na pH 6.7 bile nestabilne pod svim uslovima posle dve nedelje sa primećenom degradacijom glikopironijuma. Formulacija C je posle čuvanja na 60°C imala značajnu degradaciju i čestice ensifentrina ne mogu biti ponovo suspendovane posle intenzivnog mućkanja.

[0066] Suprotno tome, formulacije D i E (formulacije citratno puferisane na pH 4.5) su bile stabilnije posle dve nedelje od formulacija A do C. Nije primećena degradacija za formulacije D posle čuvanja 25°C/60% RV ili 40°C/75% RV. Blaga degradacija glikopironijuma je primećena za formulaciju D posle čuvanja na 60°C.

[0067] Primećen je nizak nivo degradacije glikopironijuma za formulaciju E posle čuvanja na 25°C/60% RV ili 40°C/75% RV i značajnija degradacija posle čuvanja na 60°C.

[0068] U pogledu nestabilnosti formulacija A do C, nije izvođena dalja procena ovih formulacija. Stabilnost formulacija D i E je procenjena ponovo na 3 meseca i rezultati su prikazani u tabeli 3.

[0069] Ustanovljeno je da je formulacija D stabilna posle čuvanja u toku 3 meseca na i 25°C/60% RV i 40°C/75% RV. Blaga degradacija glikopionijuma je primećena posle čuvanja na 60°C u toku 3 meseca.

[0070] Nešto hemijske degradacije je primećeno posle čuvanja formulacije E u toku 3 meseca na 25°C/60% RV. Značajnija degradacija je primećena posle čuvanja u toku 3 meseca na 40°C/75% RV i 60°C.

Zaključak

[0071] Od pet testiranih formulacija, primećeno je da samo formula D ima pogodne karakteristike stabilnosti posle čuvanja. Pronalazači su prema tome pronašli da nizak pH i niska koncentracija glikopirolata u odnosu na koncentraciju ensifentrina su važni za stabilnost formulacije kombinacije glikopirolata i ensifentrina za upotrebu kao inhalacionog proizvoda.

Claims (15)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Tečna farmaceutska kompozicija pogodna za davanje inhalacijom koja sadrži:

(i) čestice ensifentrina;

(ii) glikopirolat; i

(iii) razblaživač, koji sadrži vodu,

gde

koncentracija čestica ensifentrina je od 0,1 do 5,0 mg/ml;

glikopirolat je rastvoren z razblaživaču;

koncentracija glikopirolata je manja od ili jednaka 5,0 mg/ml; i

pH tečne farmaceutske kompozicije je od 3,0 do 6,0.

2. Tečna farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, gde je pH tečne farmaceutske kompozicije od 3,5 do 5,0.

3. Tečna farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, gde tečna farmaceutska kompozicija dalje sadrži pufer, poželjno gde je pufer citratni pufer,

opciono gde je koncentracija pufera od 10,0 do 40,0 mg/ml, poželjno 20,0 do 30,0 mg/ml.

4. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde

je koncentracija glikopirolata od 0,01 mg/ml do 2,0 mg/ml, poželjno od 0,02 mg/ml do 0,25 mg/ml; i/ili

je maseni odnos ensifentrin:glikopirolat u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji od 1:5 do 200:1, poželjno od 15:1 do 120:1 : i/ili

čestice ensifentrina imaju Dv50 od 0,5 do 5,0 μm.

5. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je glikopirolat farmaceutski prihvatljiva so glikopironijuma,

poželjno gde je glikopirolat glikopirolijum bromid ili glikopironijum hlorid, poželjnije gde je glikopirolat glikopironijum bromid.

6. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde:

je razblaživač voda i tečna farmaceutska kompozicija sadrži bar 80% masenih razblaživača na osnovu ukupne mase tečne farmaceutske kompozicije; i/ili

tečna farmaceutska kompozicija dalje sadrži sredstvo za podešavanje toničnosti, poželjno gde je sredstvo za podešavanje toničnosti natrijum hlorid,

opciono gde je koncentracija sredstva za podešavanje toničnosti veća ili jednaka 1,0 mg/ml, poželjno od 4,0 do 20,0 mg/ml, poželjnije od 6,0 do 12,0 mg/ml.

7. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde tečna farmaceutska kompozicija sadrži jedno ili više površinski aktivnih sredstava, poželjno gde je jedno ili više površinski aktivnih sredstava izabrano između polisorbata i sorbitan alkil estra, opciono gde je ukupna koncentracija jednog ili više površinski aktivnih sredstava u opsegu 0,01 do 2,0 mg/ml, poželjno od 0,1 do 1,0 mg/ml.

8. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde tečna farmaceutska kompozicija sadrži:

(i) čestice ensifentrina;

(ii) glikopirolat;

(iv) razblaživač;

(v) površinski aktivno sredstvo polisorbat;

(vi) opciono površinski aktivno sredstvo sorbitan alkil estar;

(vii) citratni pufer; i

(viii) natrijum hlorid.

9. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde tečna farmaceutska kompozicija sadrži:

(i) od 0,1 do 2,.5 mg/mL čestica ensifentrina, opciono od 0,5 do 2,5 mg/mL čestica ensifentrina;

(ii) od 0,01 mg/mL do 2,0 mg/mL glikopironijum bromida;

(iii) vodu;

(iv) od 0,1 do 1,0 mg/mL polisorbata 20;

(v) opciono od 0,01 do 0,1 mg/mL sorbitan monolaurata;

(vi) od 5,0 do 15,0 mg/mL limunske kiseline;

(vii) od 10,0 do 20,0 mg/mL trinatrijum citrata; i

(viii) od 5,0 do 15,0 mg/mL natrijum hlorida.

10. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je tečna farmaceutska kompozicija stabilna u odnosu na hemijsku degradaciju ensifentrina i glikopirolata bar 1 mesec kada je čuvana na temperaturi od 25 ºC i relativnoj vlažnosti od 60%.

11. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je tečna kompozicija pogodna za davanje nebulizatorom.

12. Nebulizator koji sadrži tečnu farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od prethodnih zahteva.

1

13. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za upotrebu u lečenju humanog ili životinjskog tela.

14. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 11 za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja izabranog između hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), astme, alergijske asme, polenske groznice, alergijskog rinitisa, bronhitisa, emfizema, bronhiektazije, sindroma respiratornog distresa kod odraslih. (ARDS), astme otporne na steroide, ozbiljne astme, pedijatrijske astme, cistične fibroze, fibroze pluća, intersticijske bolesti plućna, kožnih poremećaja, atopijskog dermatitisa, psorijaze, zapaljenja oka, cerebralne ishemije, zapaljenske bolesti i autoimune bolesti.

15. Tečna farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 14, gde je bolest ili stanje hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5