RS65334B1 - Kristalni oblici inhibitora fosfatidilinozitol 3-kinaze (pi3k) - Google Patents

Kristalni oblici inhibitora fosfatidilinozitol 3-kinaze (pi3k)

Info

Publication number
RS65334B1
RS65334B1 RS20240361A RSP20240361A RS65334B1 RS 65334 B1 RS65334 B1 RS 65334B1 RS 20240361 A RS20240361 A RS 20240361A RS P20240361 A RSP20240361 A RS P20240361A RS 65334 B1 RS65334 B1 RS 65334B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
crystalline form
lymphoma
compound
cell
disease
Prior art date
Application number
RS20240361A
Other languages
English (en)
Inventor
Brent Douty
David M Burns
Andrew P Combs
Zhongjiang Jia
Daniel Levy
Eddy W Yue
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS65334B1 publication Critical patent/RS65334B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike na koju se pronalaza odnosi
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na soli i kristalne oblike 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida, koji su inhibitori PI3K korisni u lečenju karcinoma i drugih bolesti.
Stanje tehnike
[0002] Jedinjenje 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid Formule A:
je inhibitor fosfatidilinozitolne 3-kinaze (PI3K) koristan u lečenju različitih bolesti uključujući karcinom. Za razvoj leka, tipično je korisno koristiti oblik leka koji ima poželjna svojstva u pogledu njegove pripreme, prečišćavanja, reproduktivnosti, stabilnosti, biodostupnosti i drugih karakteristika. Shodno tome, soli i kristalni oblici jedinjenja Formule A, koji su ovde dati, upućuju na kontinualnu potrebu za razvojem inhibitora PI3K za lečenje ozbiljnih bolesti.
[0003] WO 2017/223414 se odnosi na heterociklična jedinjenja koja moduliraju aktivnost fosfatidilinozitolne 3-kinaze-gama (PI3Kγ).
SUŠTINA PRONALASKA
[0004] Ovaj pronalazak obezbeđuje soli i kristalne oblike jedinjenja Formule A:
[0005] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje kompoziciju koja sadrži ovde opisane soli i kristalne oblike jedinjenja Formule A i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0006] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje proces za dobijanje soli i kristalnih oblika pronalaska.
[0007] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje metod inhibicije aktivnosti kinaze P13Kγ, koji obuhvata dovođenje ex vivo u kontakt kinaze sa soli ili kristalnim oblikom pronalaska; opciono pri čemu je pomenuti kristalni oblik selektivni inhibitor za P13Kγ preko jednog ili više od P13Kα, PI3Kβ, i PI3Kδ
[0008] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje soli i kristalne oblike pronalaska za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja kod pacijenata, pri čemu je navedena bolest ili poremećaj povezan sa abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću kinaze PI3Kγ, pri čemu bolest ili poremećaj je:
(i) autoimuna bolest ili poremećaj, rak, kardiovaskularna bolest ili neurodegenerativna bolest;
(ii) rak pluća, melanom, rak pankreasa, rak dojke, rak prostate, rak jetre, rak debelog creva, rak endometrijuma, rak mokraćne bešike, rak kože, rak materice, rak bubrega, rak želuca, seminom, teratokarcinom, astrocitom, neuroblastom , gliom ili sarkom; opciono pri čemu sarkom je Askinov tumor, sarkom botrioides, hondrosarkom, Evingov sarkom, maligni hemangioendoteliom, maligni švanom, osteosarkom, sarkom mekog alveola, angiosarkom, cistosarkom, angiosarkom, cistosarkom filodes, dermatofibrosarkom protuberans, dezmoidni tumor, dezmoplastični tumor malih okruglih ćelija, epitelioidni sarkom, ekstraskeletni hondrosarkom, ekstraskeletni osteosarkom, fibrosarkom, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), hemangiopericitom, hemangiosarkom, Kapošijev sarkom, lejomiosarkom, liposarkom, limfangiosarkom, limfosarkom, maligni tumor omotača perifernih nerava (MPNST), neurofibrosarkom, rabdomiosarkom, sinovijalni sarkom, ili nediferenciran pleliferentni sarkom;
(iii) akutna mijeloidna leukemija, akutna monocitna leukemija, mali limfocitni limfom, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), multipli mijelom, T-ćelijska akutna limfoblastična leukemija (TALL), kutani (kožni) T-ćelijski limfom, granuloblastična leukemija limfocitna leukemija, zrela (periferna) t-ćelijska neoplazma (PTCL), anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL) ili limfoblastični limfom; opciono pri čemu zrela (periferna) t-ćelijska neoplazma (PTCL) je T-ćelijska prolimfocitna leukemija, T-ćelijska granularna limfocitna leukemija, agresivna leukemija NK-ćelija, mikoza fungoides/Sezarijev sindrom, limfom anaplastičnih velikih ćelija (tip T-ćelija) , enteropatija tipa T-ćelijski limfom, leukemija/limfom odraslih T-ćelija, ili angioimunoblastični T-ćelijski limfom; opciono pri čemu anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL) je sistemski ALCL ili primarni kožni ALCL;
(iv) Burkitov limfom, akutna mijeloblastna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, ne-Hočkinov limfom, Hočkinov limfom, leukemija vlasastih ćelija, limfom ćelija mantlea, mali limfocitni lifom, folikularnu limfom, pigmentna kseroderoma, keratoakantom, limfoplazmacitni limfom, ekstranodalni limfom marginalne zone, Valdenstromova makroglobulinemija, prolimfocitna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, mijelofibroza, limfom ekstranodusnog limfoidnog tkiva u sastavu sluznica (MALT), medijastinalni limfom velikih B ćelija (timusa), limfomi velikih B-ćelija, limfomatoidna granulomatoza, limfom marginalne zone slezine, limfom primarne efuzije, intravaskularni limfom velikih B ćelija , leukemija plazma ćelija, ekstramedularni plazmacitom, tinjajući mijelom (aka asimptomatski mijelom), monoklonalna gamopatija neutvrđenog značaja (MGUS) ili difuzni limfom velikih B ćelija; opciono gde:
(a) ne-Hočkinov limfom (NHL) je relapsni NHL, refraktorni NHL, rekurentni folikularni NHL, indolentni NHL (iNHL) ili agresivni NHL (aNHL);
(b) difuzni limfom velikih B ćelija je aktivirani difuzni B -velikoćelijski limfom B-ćelija (ABC), ili difuzni limfom velikih B ćelija germinalnog centra (GCB); ili
(c) Burkitov limfom je endemski Burkitov limfom, sporadični Burkitov limfom ili limfom sličan Burkitovom limfomu;
(v) reumatoidni artritis, multipla skleroza, sistemski eritematozni lupus, astma, alergija, alergijski rinitis, pankreatitis, psorijaza, anafilaksa, glomerulonefritis, inflamatorna bolest creva, tromboza, meningitis, encefalitis, dijabetična retinoparija, benigna hipertrofija prostate, miastenija gravis, Sjogrenov sindrom , osteoartritis, restenoza ili ateroskleroza; ili
(vi) hipertrofija srca, disfunkcija srčanih miocita, akutni koronarni sindrom, hronična opstruktivna plućna bolest (HOBP), hronični bronhitis, povišen krvni pritisak, ishemija, ishemija-reperfuzija, vazokonstrikcija, anemija, bakterijska infekcija, virusna infekcija, odbacivanje grafta, bolesti bubrega, fibroza anafilaktičkog šoka, atrofija skeletnih mišića, hipertrofija skeletnih mišića, angiogeneza, sepsa, bolest transplantata protiv domaćina, alogena ili ksenogena transplantacije, glomeruloskleroza, progresivna fibroza bubrega, idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP) , autoimuna hemlitična anemija, vaskulitis, sistemski eritematozni lupus, lupus nefritis, pemfigus ili membranozna nefropatija; opciono pri čemu
(a) idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP) je relapsirana ITP ili refraktorna ITP;
(b) vaskulitis je Behetova bolest, Koganov sindrom, arteritis gigantskih ćelija, reumatska polimijalgija (PMR), Takaiasuov arteritis, Bergerova bolest (tromboangiitis obliterans), vaskulitis centralnog nervnog sistema, Kavasakijeva bolest, poliarteritis nodoza, Čurg-Štraus-ov sindrom, mešovit krioglobulinemijski vaskulitis (indukovan esencijalnim ili virusom hepatitisa C (HCV), Henoch-Schönlein purpura (HSP), hipersenitivni vaskulitis, mikroskopski poliangiitis, Vegenerova granulomatoza, ili sistemski vaskulitis (AASV); povezan sa antineutrofilnim citoplazmom (ANCA) ili
(c) bolest ili poremećaj je Alchajmerova bolest, trauma centralnog nervnog sistema ili moždani udar.
Kratak opis crteža
[0009]
Slika 1 prikazuje XRPD dijagram za 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid, kristalni oblik IA.
Slika 2 prikazuje rezultate DSC eksperimenta za 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid, kristalni oblik IA.
Slika 3 prikazuje rezultate TGA eksperimenta za 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid, kristalni oblik IA.
Slika 4 prikazuje XRPD dijagram za 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid, kristalni oblik IIA.
Slika 5 prikazuje rezultate DSC eksperimenta za 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid, kristalni oblik IIA.
Slika 6 prikazuje rezultate TGA eksperimenta za 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid, kristalni oblik IIA.
Slika 7 prikazuje XRPD dijagram 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid, kristalni oblik IIIA.
Slika 8 prikazuje rezultate DSC eksperimenta za 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid, kristalni oblik IIIA.
Slika 9 prikazuje rezultate TGA eksperimenta za 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid, kristalni oblik IIIA.
Slika 10 rpikazuje XRPD dijagram za 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kristalni oblik IB.
Slika 11 prikazuje rezultate DSC eksperimenta za 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kristalni oblik IB.
Slika 12 prikazuje XRPD dijagram za 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo [1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kristalni oblik IIB.
Slika 13 prikazuje rezultate DSC eksperimenta za 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid kristalni oblik IIB.
Slika 14 prikazuje XRPD dijagram za 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo [1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kristalni oblik IC.
Slika 15 prikazuje rezultate DSC eksperimenta za 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kristalni oblik IC.
Slika 16A prikazuje asimetričnu kristalnu ćeliju soli 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid bromovodonične kiseline, oblik solvata metanola, sa termalnim elipsoidom prikazan sa stepenom verovatnoće do 30%.
Slika 16B prikazuje kirstalnu ćeliju soli 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid bromovodonične kiseline, sa termalnim elipsoidima prikazanim sa stepenom verovatnoće do 30%.
Detaljan opis
[0010] Predmetni pronalazak se odnosi na , inter alia, soli i kristalne oblike PI3K inhibitora 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida sa Formulom A:
.
koji su korisni, na primer, u pripremi čvrstih doznih oblika prethodno datog jedinjenja za lečenje različitih bolesti, uključujući rak.
[0011] Tipično, različiti kristalni oblici iste supstance imaju različita svojstva rasipanja koja se odnose na, na primer, higroskopnost, rastvorljivost, stabilnost i slično. Oblici sa visokim tačkama topljenja često imaju dobru termodinamičku stabilnost što je prednost u produženju roka trajanja formulacija lekova koje sadrže čvrsti oblik. Oblici sa nižim tačkama topljenja često su manje termodinamički stabilni, ali njihova prednost se ogleda u tome što imaju povećanu rastvorljivost u vodi, što dovodi do povećane bioraspoloživosti leka. Oblici koji su slabo higroskopni su poželjni zbog svoje stabilnosti na toplotu i vlagu i otporne su na degradaciju tokom dužeg skladištenja. Anhidrovani oblici su često poželjni jer se mogu konzistentno praviti bez brige o varijacijama u težini ili sastavu zbog različitog sadržaja rastvarača ili vode. S druge strane, prednost hidratisanih ili solvatisani oblika se ogleda u tome što je manja verovatnoća da će biti higroskopni i mogu da pokazažu poboljšanu stabilnost na vlagu u uslovima skladištenja.
[0012] Kako se ovde koristi, "kristalni oblik" znači da se odnosi na određenu konfiguraciju rešetke kristalne supstance. Različiti kristalni oblici iste supstance obično imaju različite kristalne rešetke (npr. jedinične ćelije) koje se pripisuju različitim fizičkim svojstvima koja su karakteristična za svaki od kristalnih oblika. U nekim slučajevima, različite konfiguracije rešetke imaju različit sadržaj vode ili rastvarača. Različite kristalne rešetke mogu se identifikovati metodama karakterizacije čvrstog stanja kao što je rendgenski dijagram praha (XRPD). Druge metode karakterizacije kao što su diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC), termogravimetrijska analiza (TGA), dinamička sorpcija pare (DVS), NMR čvrstog stanja i slično dalje pomažu u identifikaciji kristalnog oblika, kao i u određivanju stabilnosti i sadržaja rastvarača/vode.
[0013] Kristalni oblici supstance uključuju i solvatisane (npr. hidratizovane) i nesolvatisane (npr. anhidrovane) oblike. Hidratisani oblik je kristalni oblik koji uključuje vodu u kristalnoj rešetki. Hidratisani oblici mogu biti stehiometrijski hidrati, gde je voda prisutna u rešetki u određenom odnosu voda/molekul kao što su hemihidrati, monohidrati, dihidrati, itd. Hidratisani oblici mogu biti i nestehiometrijski, gde je sadržaj vode promenljiv i zavisan na spoljne uslove kao što je vlažnost
[0014] Kristalni oblici su najčešće okrakterisani sa XRPD. XRPD raspored refleksija (pikova) se obično smatra otiskom prsta određenog kristalnog oblika. Dobro je poznato da relativni intenziteti XRPD pikova mogu uveliko da variraju u zavisnosti od, između ostalog, tehnike pripreme uzorka, distribucije veličine kristala, filtera, procedure postavljanja uzorka i određenog instrumenta koji se koristi. U nekim slučajevima, mogu se zapaziti novi pikovi ili pak postojeći pikovi mogu nestati, u zavisnosti od tipa instrumenta ili podešavanja (na primer, da li se koristi Ni filter ili ne). Kako se ovde koristi, izraz "pik" se odnosi na refleksiju koja ima relativnu visinu/intenzitet od najmanje oko 4% maksimalne visine/intenziteta pika. Dalje, varijacije instrumenta i drugi faktori mogu uticati na 2-teta vrednosti. Tako, karakterizacija pikova, kao što su oni koje su ovde navedene, mogu da variraju za plus ili minus oko 0,2° (2-teta), a izraz "suštinski" kako se koristi u kontekstu XRPD ovde treba da obuhvati prethodno pomenute varijacije.
[0015] Na isti način, očitavanja temperature u vezi sa DSC, TGA ili drugim termalnim eksperimentima mogu varirati oko ±4 °C u zavisnosti od instrumenta, posebnih podešavanja, pripreme uzorka, itd. Na primer, sa DSC je poznato da će posmatrane temperature zavisiti od brzine promene temperature, kao i od tehnike pripreme uzorka i određenog instrumenta koji se koristi. Prema tome, ovde navedene vrednosti u vezi sa DSC termogramima mogu da variraju, kao što je gore navedeno, za ±4°C. Shodno tome, kristalni oblik koji je ovde prikazan koji ima DSC termogram "u suštini" kao što je prikazano na bilo kojoj od slika, podrazumeva se da su obuhvaćene ovakve varijacije .
Kristalni oblici jedinjenja formule A
[0016] Jedinjenje formule A može se izolovati u brojnim kristalnim oblicima, uključujući, na primer, kristalne oblike koji su anhidrovani, i/ili nesolvatisani ili solvatisani. U nekim realizacijama, kristalni oblici jedinjenja formule A su solvatisani. U nekim realizacijama, kristalni oblici jedinjenja formule A su anhidrovani. U nekim realizacijama, kristalni oblici jedinjenja formule A su nesolvatisani. U nekim realizacijama, kristalni oblici jedinjenja Formule A su anhidrovani i nesolvatisani. Pod "anhidrovanim" se podrazumeva da kristalni oblik jedinjenja Formule A u suštini ne sadrži vezanu vodu u strukturi kristalne rešetke, tj. jedinjenje ne formira kristalni hidrat.
[0017] U nekim realizacijama, predmetna prijava obezbeđuje postupak pripreme kristalnog oblika jedinjenja 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il) -4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida. U nekim realizacijama, postupak obuhvata rastvaranje 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor -2-hidroksipropanamida u rastvaraču pri čemu se obrazuje smeša i jedinjenje kristalizuje iz smeše.
[0018] U nekim realizacijama, rastvarač sadrži izopropil acetat. U nekim realizacijama, rastvarač dalje obuhvata heptan.
[0019] U nekim realizacijama, rastvarač obuhvata metanol.
[0020] U nekim realizacijama, postupak dalje obuhvata zagrevanje smeše do temperature od oko 70°C do oko 90°C.
[0021] U nekim realizacijama, postupak dalje obuhvata zagrevanje smeše do temperature od oko 50°C do oko 70°C.
[0022] U nekim realizacijama, postupak dalje obuhvata hlađenje smeše na sobnu temperaturu.
[0023] Predmetna prijava dalje obezbeđuje kristalni oblik jedinjenja 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3 ,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida, koji je pripremljen prema postupku koji je ovde dat. U nekim realizacijama, kristalni oblik je oblik IA kako je ovde opisano. U nekim realizacijama, kristalni oblik je oblik IIA kako je ovde opisano. U nekim realizacijama, kristalni oblik je oblik IIIA kao što je ovde opisano.
[0024] U nekim realizacijama, predmetna prijava obezbeđuje proces pripreme soli bromovodonične kiseline jedinjenja 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il )-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida. U nekim realizacijama, proces obuhvata rastvaranje jedinjenja Formule A u rastvaraču pri čemu se dobija smeša i dodavanje bromovodonične kiseline u smešu.
[0025] U nekim realizacijama procesa dobijanja soli bromovodonične kiseline, rastvarač obuhvata metanol.
[0026] U nekim realizacijama procesa dobijanja soli bromovodonične kiseline, bromovodonična kiselina se dodaje u smešu kao vodeni rastvor bromovodonične kiseline.
[0027] U nekim realizacijama procesa dobijanja soli bromovodonične kiseline, U smešu se dodaje bromovodonična kiselina u višku na osnovu 1 ekvivalenta 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1),2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida.
[0028] U nekim realizacijama procesa dobijanja soli bromovodonične kiseline, oko 1,1 do oko 1,5 ekvivalenata bromovodonične kiseline je dodato u smešu na osnovu 1 ekvivalenta 2-(3-(8-amino- 6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida.
[0029] U nekim realizacijama procesa dobijanja soli bromovodonične kiseline, proces dalje obuhvata suštinski izolovanje soli 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida bromovodonične kiseline.
[0030] U nekim realizacijama procesa dobijanja soli bromovodonične kiseline, so 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid bromovodonične kiseline je izolovana u kristalnom obliku.
[0031] U nekim realizacijama procesa dobijanja soli bromovodonične kiseline, so 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida bromovodonične kiseline se izoluje kao kristalni oblik solvata metanola.
[0032] U nekim realizacijama, predmetna priajva dalje obezbeđuje so 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil )-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid bromovodonične kiseline, koji je pripremljen prema postupku koji je ovde opisan. U nekim realizacijama, so bromovodonične kiseline je kristalna. U nekim realizacijama, so bromovodonične kiseline je rsolvatisani kristalni oblik. U nekim realizacijama, so bromovodonične kiseline je kristalni oblik solvata metanola.
[0033] U nekim realizacijama, kristalni oblici pronalaska su suštinski izolovani. Pod "suštinski izolovani" se podrazumeva da je određeni kristalni oblik jedinjenja formule A bar delimično izolovan od nečistoća. Na primer, u nekim realizacijama kristalni oblik pronalaska sadrži manje od oko 50%, manje od oko 40%, manje od oko 30%, manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10%, manje od oko 5%, manje od oko 2,5%, manje od oko 1%, ili manje od oko 0,5% nečistoća. Nečistoće generalno obuhvataju sve što nije suštinski izolovani kristalni oblik uključujući, na primer, druge kristalne oblike i druge supstance.
[0034] U nekim realizacijama, kristalni oblik jedinjenja Formule A je suštinski bez drugih kristalnih oblika. Izraz "u suštini bez drugih kristalnih oblika" znači da određeni kristalni oblik jedinjenja formule A sadrži više od oko 80%, više od oko 90%, više od oko 95%, više od oko 98%, više od oko 99% ili više od oko 99,5% težine određenog kristalnog oblika.
Kristalni oblik IA jedinjenja formule A
[0035] U nekim realizacijama, kristalni oblik jedinjenja Formule A je oblik IA. U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja Formule A je anhidrovan i ne-solvatisan. Priprema jedinjenja oblika IA jedinjenja Formule A je opisana u Primeru 1. Kristalni oblik IA jedinjenja Formule A može se generalno pripremiti kao što je opisano u Primeru 2.
[0036] Kristalni oblik IA jedinjenja Formule A može se identifikovati jedinstvenim karakteristikama po pitanju, na primer, rendgenski dijagram praha (XRPD), diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) i termogravimetrijske analize (TGA). U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja formule A karakteriše XRPD dijagram kao što je prikazano na Slici 1. Pikovi iz XRPD rešetle su navedeni u Tabeli 1.
[0037] U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja formule A karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 8,6° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja formule A karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 9,5° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja formule A karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 10,3° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja formule A karakteriše XRPD dijagram koji obuhvata pik, u smislu 2θ, na 14,9° ± 0,2°.
[0038] U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 8,6° ± 0,2°; 9,5° ± 0,2°; 10,3° ± 0,2°; 13,0° ± 0,2°; 13,6° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; i 14,9° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji karakterišu sledeći pikovi, u smislu 2θ: 8,6° ± 0,2°; 9,5° ± 0,2°; 10,3° ± 0,2°; 14,9° ± 0,2°; 17,3° ± 0,2°; 17,8° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2°; 19,2° ± 0,2°; 20,1° ± 0,2°; 20,6° ± 0,2°; 21,2° ± 0,2°; 22,2 °± 0,2°; 24,0° ± 0,2°; 26,8° ± 0,2°; i 28,7 °± 0,2. U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 10,3° ± 0,2°; 14,9° ± 0,2°; 17,3° ± 0,2°; 19,2° ± 0,2°; i 24,0° ± 0,2°.
[0039] U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više od sledećih pikova, u smislu 2θ: 8,6° ± 0,2°; 9,5° ± 0,2°; 10,3° ± 0,2°; 13,0° ± 0,2°; 13,6° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; 14,9° ± 0,2°; 17,3° ± 0,2°; 19,2° ± 0,2°; 20,6° ± 0,2°; 24,0° ± 0,2°; i 28,7° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja Formule A ima XRPD dijagram koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više sledećih pikova, u smislu 2θ: 8,6° ± 0,2°; 9,5° ± 0,2°; 10,3° ± 0,2°; 14.9° ± 0,2°; 17,3° ± 0,2°; 17,8° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2°; 19,2° ± 0,2°; 20,1° ± 0,2°; 20,6° ± 0,2°; 21,2° ± 0,2°; 22,2 °± 0,2°; 24,0° ± 0,2°; 26,8° ± 0,2°; i 28,7 °± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja Formule A ima XRPD dijagram koji obuhvata 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više sledećih pikova, u smislu 2θ: 9,5° ± 0,2°; 10,3° ± 0,2°; 14.9° ± 0,2°; 17,3° ± 0,2°; 19,2° ± 0,2°; 20,6° ± 0,2°; 24,0° ± 0,2°; i 28,7° ± 0,2°.
[0040] U nekim realizacijama, oblik IA jedinjenja Formule A karakteriše DSC termogram koji sadrži endotermni pik koji ima maksimum na oko 193 °C. U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja Formule A ima DSC termogram kao što je prikazano na Slici 2.
[0041] U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja formule A ima TGA dijagram kao što je prikazano na slici 3.
Kristalni oblik IIA jedinjenja formule A
[0042] U nekim realizacijama, kristalni oblik jedinjenja Formule A je oblik IIA. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A je anhidrovan i ne-solvatisan. Ovaj kristalni oblik se generalno može pripremiti kao što je opisano u Primeru 3.
[0043] Kristalni oblik IIA jedinjenja formule A može se identifikovati jedinstvenim karakteristikama u odnosu na, recimo, rendgenski dijagram praha (XRPD), diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) i termogravimetrijske analize (TGA). U nekim realizacijama, kristalni oblik IA jedinjenja formule IIA karakteriše XRPD dijagram kao što je prikazano na slici 4. Pikovi iz XRPD dijagrama su navedeni u tabeli 2.
[0044] U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 9,1 ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 11,1° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A karakteriše KSRPD dijagram koji sadrži pik, u smislu v, na 21,9° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 9,1° ± 0,2° i 12,6° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 9,1° ± 0,2° i 13,5° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 18,0° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 19,0° ± 0,2°.
[0045] U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 9,1° ± 0,2°; 11,1° ± 0,2°; 12,6° ± 0,2°; i 13,5° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 9,1° ± 0,2°; 11,1° ± 0,2°; 12,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 16,1° ± 0,2°; 16,9° ± 0,2°; 18,0° ± 0,2°; 18,4° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2°; 19,7° ± 0,2°; 20,1° ± 0,2°; 20,5° ± 0,2°; 21,9° ± 0,2°; 23,7° ± 0,2°; 23,8° ± 0,2°; 25,1° ± 0,2°; 25,3° ± 0,2°; 25,8° ± 0,2°; i 27,3° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A XRPD dijagram koji sadrži sledeće pikove, u smislu of 2θ: 12,6° ± 0,2°; 18,0° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2°; i 21,9° ± 0,2°.
[0046] U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više od sledećih pikova, u smislu 2θ: 9,1° ± 0,2°; 11,1° ± 0,2°; 12,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 18,0° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2°; 20,5° ± 0,2°; i 21,9° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više sledećih pikova, u smislu 2θ: .1° ± 0,2°; 11,1° ± 0,2°; 12,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 16,1° ± 0,2°; 16,9° ± 0,2°; 18,0° ± 0,2°; 18,4° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2°; 19,7° ± 0,2°; 20,1° ± 0,2°; 20,5° ± 0,2°; 21,9° ± 0,2°; 23,7° ± 0,2°; 23,8° ± 0,2°; 25,1° ± 0,2°; 25,3° ± 0,2°; 25,8° ± 0,2°; i 27,3° ± 0,2°.U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više sledećih pikova, u smislu 2θ: 12,6° ± 0,2°; 18,0° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2°; 20,5° ± 0,2°; i 21,9° ± 0,2°.
[0047] U nekim realizacijama, oblik IIA jedinjenja formule A karakteriše DSC termogram koji sadrži endotermni pik koji ima maksimum na oko 180 °C. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A ima DSC termogram kao što je prikazano na slici 5.
[0048] U nekim realizacijama, kristalni oblik IIA jedinjenja formule A ima TGA dijagram kao što je prikazano na Slici 6.
Kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A
[0049] U nekim realizacijama, kristalni oblik jedinjenja Formule A je oblik IIIA. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A je anhidrovan i ne-solvatisan. Ovaj kristalni oblik se generalno može pripremiti kao što je opisano u Primeru 4.
[0050] Kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A može se identifikovati jedinstvenim karakteristikama u odnosu na, recimo, rendgenski dijagram praha (XRPD), diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) i termogravimetrijske analize (TGA). U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A je okarakterisan XRPD dijagramom kao što je prikazano na slici i 7. Pikovi iz XRPD dijagrama su navedeni u tabeli 3.
[0051] U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A je okarakterisan XRPD dijagramom koji sadrži pik, u smislu 2θ,, na 8,1° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A je okarakterisan XRPD dijagramom koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 10,6° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A je okarakterisan XRPD dijagramom koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 13,5° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A je okarakterisan XRPD dijagramom koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 14,2° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A je okarakterisan XRPD dijagramom koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 20,3° ± 0,2°.
[0052] U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 8,1° ± 0,2°; 10,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; i 14,2° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 10,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; 16,4° ± 0,2°; 17,1° ± 0,2°; 17,9° ± 0,2°; 20,3° ± 0,2°; 20,8° ± 0,2°; 24,1° ± 0,2°; 24,6° ± 0,2°; 24,8° ± 0,2°; i 27,5° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 10,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; i 20,3° ± 0,2.
[0053] U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više od sledećih pikova, u 2θ: 8,1° ± 0,2°; 10,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; 16,4° ± 0,2°; 17,1° ± 0,2°; 17,9° ± 0,2°; 20,3° ± 0,2° i 24,1° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više od sledećih pikova, u smislu 2θ: 10,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; 16,4° ± 0,2°; 17,1° ± 0,2°; 17,9° ± 0,2°; 20,3° ± 0,2°; 20,8° ± 0,2°; 24,1° ± 0,2°; 24,6° ± 0,2°; 24,8° ± 0,2°; i 27,5° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A ima XRPD dijagram koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više od sledećih pikova, u smislu 2θ: 10,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; 16,4° ± 0,2°; 17,1° ± 0,2°; 17,9° ± 0,2°; 20,3° ± 0,2°; i 24,1° ± 0,2°.
[0054] U nekim realizacijama, oblik IIIA jedinjenja formule A karakteriše DSC termogram koji sadrži endotermni pik koji ima maksimum na oko 143 °C. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A ima DSC termogram kao što je prikazano na Slici 8.
[0055] U nekim realizacijama, kristalni oblik IIIA jedinjenja formule A ima TGA dijagram kao što je prikazano na Slici 9.
So bromovodonične kiseline formule A
[0056] U nekim realizacijama, predmetna prijava obezbeđuje so bromovodonične kiseline jedinjenja Formule A. U nekim realizacijama, so bromovodonične kiseline jedinjenja Formule A je 1:1 stehiometrijski odnos 2-(3-( 8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida i bromovodonične kiseline. Oblik soli bromovodonične kiseline može se generalno pripremiti kao što je opisano u Primeru 11.
[0057] U nekim realizacijama, so bromovodonične kiseline jedinjenja formule A je kristalna. U nekim realizacijama, so bromovodonične kiseline jedinjenja Formule A je solvatisan kristalni oblik. U nekim realizacijama, so bromovodonične kiseline jedinjenja Formule A je kristalni oblik solvata metanola.
Kristalni oblici jedinjenja formule B (ne čine deo zahteva)
[0058] Jedinjenje formule B može se izolovati u brojnim kristalnim oblicima, uključujući, na primer, kristalne oblike koji su anhidrovani i/ili ne-solvatisani. U nekim realizacijama, kristalni oblici jedinjenja Formule B su anhidrovani. U nekim realizacijama, kristalni oblici jedinjenja Formule B su ne-solvatisani. U nekim realizacijama, kristalni oblici jedinjenja Formule B su anhidrovani i ne-solvatisani. Pod "anhidrovanim" se podrazumeva da kristalni oblik jedinjenja Formule B u suštini ne sadrži vezanu vodu u strukturi kristalne rešetke, tj. jedinjenje ne formira kristalni hidrat.
[0059] U nekim realizacijama, kristalni oblici koji su ovde dati mogu se pripremitii, na primer, postupkom koji obuhvata rastvaranje 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-( 1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida u rastvaraču da se formira smeša i kristalizuje jedinjenje iz smeše.
[0060] U nekim realizacijama, proces dalje obuhvata zagrevanje smeše do temperature od oko 70°C do oko 90°C. U nekim realizacijama, proces dalje obuhvata hlađenje smeše do sobne temperature.
[0061] U nekim realizacijama, rastvarač sadrži izopropil acetat. U nekim realizacijama, rastvarač dalje sadrži heptan.
[0062] U nekim realizacijama, predmetna prijava obezbeđuje kristalni oblik jedinjenja 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor) -2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida, koji se dobija prema postupku koji je ovde opisan. U nekim realizacijama, kristalni oblik je Forma IB kao što je ovde opisano. U nekim realizacijama, kristalni oblik je oblik IIB kao što je ovde opisano.
[0063] U nekim realizacijama, kristalni oblici pronalaska su suštinski izolovani. Pod "suštinski izolovano" se podrazumeva da je određeni kristalni oblik jedinjenja formule B bar delimično izolovan od nečistoća. Na primer, u nekim realizacijama kristalni oblik pronalaska sadrži manje od oko 50%, manje od oko 40%, manje od oko 30%, manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10%, manje od oko 5%, manje od oko 2,5%, manje od oko 1%, ili manje od oko 0,5% nečistoća. Nečistoće generalno obuhvataju sve što nije suštinski izolovani kristalni oblik uključujući, na primer, druge kristalne oblike i druge supstance.
[0064] U nekim realizacijama, kristalni oblik jedinjenja Formule B je suštinski bez drugih kristalnih oblika. Izraz "suštinski bez drugih kristalnih oblika" znači da određeni kristalni oblik jedinjenja formule B sadrži više od oko 80%, više od oko 90%, više od oko 95%, više od oko 98%, više od oko 99% ili više od oko 99,5 težinskih% određenog kristalnog oblika.
Kristalni oblik IB jedinjenja formule B (ne čini deo zahteva)
[0065] U nekim realizacijama, kristalni oblik jedinjenja Formule B je oblik IB. U nekim realizacijama, kristalni oblik IB jedinjenja formule B je anhidrovan i ne-solvatsan. Dobijanje jedinjenja Formule B je opisana u Primerima 5 i 6. Kristalni oblik IB se generalno može pripremiti kao što je opisano u Primeru 7.
[0066] Kristalni oblik IB jedinjenja Formule B može se identifikovati jedinstvenim karakteristikama u odnosu na, na primer, difrakciju rendgenskih zraka metodom praha (XRPD) i diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC). U nekim realizacijama, kristalni oblik IB jedinjenja Formule B karakteriše XRPD dijagram u suštini kao što je prikazano na Slici 10. Pikovi iz XRPD obrasca su navedeni u Tabeli 4.
[0067] U nekim realizacijama, kristalni oblik IB jedinjenja formule B karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 6,2° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IB jedinjenja formule B karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 15,6° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IB jedinjenja formule B karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 20,7° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IB jedinjenja formule B karakteriše XRPD dijagram koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 6,2° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2°; i 23,2° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IB jedinjenja formule B karakteriše XRPD dijagram koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 6,2° ± 0,2°; 10,4° ± 0,2°; 11,4° ± 0,2°; 11,6° ± 0,2°; 12,0° ± 0,2°; 13,9° ± 0,2°; 14,4° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2°; i 23,2° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IB jedinjenja formule B karakteriše XRPD dijagram koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 6,2° ± 0,2°; 12,0 ° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 19,3° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2°; 23,2° ± 0,2°; i 27,1° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IB jedinjenja formule B karakteriše XRPD dijagram koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 6,2° ± 0,2°; 10,4° ± 0,2°; 11,4° ± 0,2°; 11,6° ± 0,2°; 12,0° ± 0,2°; 13,9° ± 0,2°; i 14,4° ± 0,2°.
[0068] U nekim realizacijama, kristalni oblik IB jedinjenja formule B ima XRPD dijagram koji obuhvata 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više od sledećih pikova, u smislu 2θ: 6,2° ± 0,2°; 10,4° ± 0,2°; 11,4° ± 0,2°; 11,6° ± 0,2°; 12,0° ± 0,2°; 13,9° ± 0,2°; 14,4° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2°; i 23,2° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IB jedinjenja formule B ima ima XRPD dijagram koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više od sledećih pikova, u smislu 2θ: 6,2° ± 0,2°; 12,0 ° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 19,3° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2°; 23,2° ± 0,2°; i 27,1° ± 0,2°.. U nekim realizacijama, kristalni oblik IB jedinjenja formule B ima dijagram XRPD koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više od sledećih pikova, u smislu 2θ: 6,2° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2°; i 23,2° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IB jedinjenja formule B ima dijagram XRPD koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više od sledećih pikova, u smislu 2θ: 6,2° ± 0,2°; 10,4° ± 0,2°; 11,4° ± 0,2°; 11,6° ± 0,2°; 12,0° ± 0,2°; 13,9° ± 0,2°; i 14,4° ± 0,2°.
[0069] U nekim realizacijama, oblik IB jedinjenja formule B karakteriše DSC termogram koji sadrži endotermni pik koji ima maksimum na oko 174 °C. U nekim realizacijama, kristalni oblik IB jedinjenja formule B ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 11.
Kristalni oblik IIB jedinjenja formule B (ne čini deo zahteva)
[0070] U nekim realizacijama, kristalni oblik jedinjenja formule B je Oblik IIB. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIB jedinjenja formule B je anhidrovan i ne-solvatisan. Ovaj kristalni oblik se generalno može pripremiti kao što je opisano u Primeru 8.
[0071] Kristalni oblik IIB jedinjenja Formule B može se identifikovati jedinstvenim karakteristikama u odnosu na, na primer, difrakciju rendgenskih zraka na prahu (XRPD) i diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC). U nekim realizacijama, kristalni oblik IIB jedinjenja formule B karakteriše XRPD dijagram u suštini kao što je prikazano na Slici 12. Pikovi iz XRPD dijagrama su datii u Tabeli 5.
[0072] U nekim realizacijama, kristalni oblik IIB jedinjenja formule B karakteriše dijagram XRPD koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 4,2° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIB jedinjenja formule B karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 7,4° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIB jedinjenja formule B karakteriše dijagram XRPD koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 13,3° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIB jedinjenja formule B karakteriše dijagram XRPD koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 20,1° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIB jedinjenja formule B karakteriše dijagram XRPD koji sadrži pik, u smislu2θ, na 17,0° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIB jedinjenja formule B karakteriše dijagram XRPD koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 18,8° ± 0,2°.
[0073] U nekim realizacijama, kristalni oblik IIB jedinjenja formule B ima dijagram XRPD koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 4,3° ± 0,2°; 7,4° ± 0,2°; 13,3° ± 0,2°; i 15,3° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIB jedinjenja formule B ima dijagram XRPD koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 4,3° ± 0,2°; 7,4° ± 0,2°; 15,3° ± 0,2°; 17,0° ± 0,2°; 18,8° ± 0,2°; i 20,1° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIB jedinjenja formule B ima dijagram XRPD koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 4,3° ± 0,2°; 7,4° ± 0,2°; 13,3° ± 0,2°; 15,3° ±0,2°; 15,5° ± 0,2°; 17,0° ± 0,2°; 17,2° ± 0,2°; 18,1° ± 0,2°; 18,8° ± 0,2°; 19,6° ± 0,2°; 20,1° ± 0,2°; 21,4° ± 0,2°; 23,5° ± 0,2°; 25,8° ± 0,2°; 26,2° ± 0,2°; i 27,3° ± 0,2°.
[0074] U nekim realizacijama, kristalni oblik IIB jedinjenja formule B ima dijagram XRPD koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više od sledećih pikova, u smislu 2θ: 4,3° ± 0,2°; 7,4° ± 0,2°; 13,3° ± 0,2°; 15,3° ± 0,2°; 15,5° ± 0,2°; 17,0° ± 0,2°; 17,2° ± 0,2°; 18,1° ± 0,2°; 18,8° ± 0,2°; 19,6° ± 0,2°; 20,1° ± 0,2°; 21,4° ± 0,2°; 23,5° ± 0,2°; 25,8° ± 0,2°; 26,2° ± 0,2°; i 27,3° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIB jedinjenja formule B ima dijagram XRPD koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više od sledećih pikova, u smislu 2θ: 4,3° ± 0,2°; 7,4° ± 0,2°; 13,3° ± 0,2°; 15,3° ± 0,2°; 15,5° ± 0,2°; 17,0° ± 0,2°; 17,2° ± 0,2°; 18,8° ± 0,2°; i 20,1° ± 0,2°.
[0075] U nekim realizacijama, oblik IIB jedinjenja formule B karakteriše DSC termogram koji sadrži endotermni pik koji ima maksimum na oko 165 °C. U nekim realizacijama, kristalni oblik IIB jedinjenja formule B ima DSC termogram kao što je prikazano na Slici 13.
Kristalni oblici jedinjenja formule C (ne čine deo zahteva)
[0076] Jedinjenje formule C se može izolovati u brojnim kristalnim oblicima, uključujući, na primer, kristalne oblike koji su anhidrovani i/ili nesolvatisani. U nekim realizacijama, kristalni oblici jedinjenja formule C su anhidrovani. U nekim realizacijama, kristalni oblici jedinjenja formule C nisu solvatisani. U nekim realizacijama, kristalni oblici jedinjenja Formule C su anhidrovani i ne-solvatisani. Pod "anhidrovanim" se podrazumeva da kristalni oblik jedinjenja Formule C u suštini ne sadrži vezanu vodu u strukturi kristalne rešetke, tj. jedinjenje ne formira kristalni hidrat.
[0077] U nekim realizacijama, predmetna prijava obezbeđuje postupak dobijanja kristalnog oblika jedinjenja 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil- d3)-5- (1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida. U nekim realizacijama, proces obuhvata rastvaranje 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid u rastvaraču pri čemu se formira smeša i jedinjenje kristalizuje iz smeše.
[0078] U nekim realizacijama, proces dalje obuhvata zagrevanje smeše do temperature od oko 70°C do oko 90°C. U nekim realizacijama, proces dalje obuhvata hlađenje smeše do sobne temperature.
[0079] U nekim realizacijama, rastvarač obuhvata izopropil acetat. U nekim realizacijama, rastvarač dalje obuhvata heptan.
[0080] Predmetna prijava dalje pruža kristalni oblik jedinjenja 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida, koji se dobija prema postupku koji je ovde opisan. U nekim realizacijama, kristalni oblik je oblik IC kao što je ovde opisano.
[0081] U nekim realizacijama, kristalni oblici pronalaska su suštinski izolovani. Pod "suštinski izolovano" se podrazumeva da je određeni kristalni oblik jedinjenja formule C bar delimično izolovan od nečistoća. Na primer, u nekim realizacijama kristalni oblik pronalaska sadrži manje od oko 50%, manje od oko 40%, manje od oko 30%, manje od oko 20%, manje od oko 15%, manje od oko 10%, manje od oko 5%, manje od oko 2,5%, manje od oko 1%, ili manje od oko 0,5% nečistoća. Nečistoće generalno obuhvataju sve što nije suštinski izolovani kristalni oblik uključujući, na primer, druge kristalne oblike i druge supstance.
[0082] U nekim realizacijama, kristalni oblik jedinjenja Formule C je suštinski bez drugih kristalnih oblika. Izraz "suštinski bez drugih kristalnih oblika" znači da određeni kristalni oblik jedinjenja formule C sadrži više od oko 80%, više od oko 90%, više od oko 95%, više od oko 98%, više od oko 99% ili više od oko 99,5 težinskih % određenog kristalnog oblika.
Kristalni oblik IC jedinjenja formule C (ne čini deo zahteva)
[0083] U nekim realizacijama, kristalni oblik jedinjenja Formule C je kristalni oblik IC. U nekim realizacijama, kristalni oblik IC jedinjenja Formule C je anhidrovan i ne-solvatisan. Priprema jedinjenja Formule C jedinjenja Formule C je opisana u Primeru 9. Kristalni oblik IC jedinjenja Formule C može se generalno pripremiti kao što je opisano u Primeru 10.
[0084] Kristalni oblik IC jedinjenja Formule C može se identifikovati jedinstvenim karakteristikama u pogledu, na primer, difrakcije rendgenskih zraka metodom praha (XRPD) i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC). U nekim realizacijama, kristalni oblik IC jedinjenja formule C karakteriše dijagram XRPD kao što je prikazano na slici 14. Pikovi iz dijagrama XRPD dati su u tabeli 6.
[0085] U nekim realizacijama, kristalni oblik IC jedinjenja formule C karakteriše dijagram XRPD koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 6,2° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IC jedinjenja Formule C karakteriše dijagram XRPD koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 11,9° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IC jedinjenja Formule C karakteriše dijagram XRPD koji sadrži pik, u smislu 2θ, na 16,7° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IC jedinjenja formule C ima dijagram XRPD koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 6,2° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 18,8° ± 0,2°; 19,9° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2°; 21,2° ± 0,2°; 22,3° ± 0,2°; 23,2° ± 0,2°; i 27,0 ° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IC jedinjenja formule C ima dijagram XRPD koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 6,2° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0.2°; i 21,2° ± 0,2°.. U nekim realizacijama, kristalni oblik IC jedinjenja formule C dijagram XRPD koji sadrži sledeće pikove, u smislu 2θ: 6,2° ± 0,2°; 10,4° ± 0,2°; 11,3° ± 0,2°; 11,9° ± 0,2°; i 12,5° ± 0,2°
[0086] U nekim realizacijama, kristalni oblik IC jedinjenja formule C ima dijagram XRPD koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više od sledećih pikova, u smislu 2θ: 6,2° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 18,8° ± 0,2°; 19,9° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2°; 21,2° ± 0,2°; 22,3° ± 0,2°; 23,2° ± 0,2°; i 27,0 ° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IC jedinjenja formule C ima dijagram XRPD koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više od sledećih pikova, u smislu 2θ: 6,2° ± 0,2°; 10,4° ± 0,2°; 11,3° ± 0,2°; 11,9° ± 0,2°; 12,5° ± 0,2°; 13,8° ± 0,2°; 14,4° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2°; i 21,2° ± 0,2°. U nekim realizacijama, kristalni oblik IC jedinjenja formule C ima dijagram XRPD koji sadrži 2 ili više, 3 ili više, ili 4 ili više od sledećih pikova, u smislu 2θ: 6,2° ± 0,2°; 15,6° ± 0,2°; 16,0° ± 0,2°; 16,7° ± 0,2°; 20,7° ± 0,2°; i 21,2° ± 0,2°.
[0087] U nekim realizacijama, oblik IC jedinjenja formule C karakteriše DSC termogram koji sadrži endotermni pik koji ima maksimum na oko 179 °C. U nekim realizacijama, kristalni oblik IC jedinjenja formule C ima DSC termogram kao što je prikazano na Slici 15.
Metode upotrebe
[0088] Obim pronalaska je definisan patentnim zahtevima. U opisu sve reference koje upućuju na metode/postupak lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
[0089] Ovde opisana jedinjenja (npr. soli i kristalni oblici) pronalaska inhibiraju aktivnost PI3Kγ kinaze. Shodno tome, soli i kristalni oblici pronalaska koji su ovde opisani mogu se koristiti u postupcima inhibicije kinaze PI3Kγ njenim dovođenjem u kontakt sa kinazom. U nekim realizacijama, soli i kristalni oblici pronalaska se mogu koristiti u postupcima inhibicije aktivnosti P13Kγ kod pojedinca/pacijenta kome je potrebna inhibicija davanjem efikasne količine soli ili kristalnog oblika opisanog ovde. U nekim realizacijama, modulacija je inhibicija. U nekim realizacijama, kontakt je in vivo. U nekim realizacijama, kontakt je ex vivo. Prednost je što kristalni oblici kako su ovde opisani pokazuju bolju efikasnost i povoljne profile bezbednosti i toksičnosti u studijama na životinjama.
[0090] U nekim realizacijama, P13Kγ uključuje mutaciju. Mutacija može biti zamena jedne aminokiseline drugom, ili delecija jedne ili više aminokiselina. U takvim realizacijama, mutacija može biti prisutna u domenu kinaze P13Kγ.
[0091] U nekim realizacijama, so ili kristalni oblik inhibira i PI3Kδ.
[0092] Soli i kristalni oblici opisani ovde mogu biti selektivni. Pod "selektivnim" se podrazumeva da se so ili kristalni oblik vezuju za ili inhibiraju P13Kγ sa većim afinitetom ili potencijom, respektivno, u poređenju sa najmanje jednom drugom kinazom. U nekim realizacijama, soli i kristalni oblici pronalaska su selektivni inhibitori P13Kγ u odnosu na PI3Kδ, PI3Kα, i PI3Kβ. U nekim realizacijama, soli i kristalni oblici pronalaska su selektivni inhibitori PI3Kγ u odnosu na PI3Kα i PI3Kβ. U nekim realizacijama, selektivnost može biti najmanje oko 2-struka, 3-struka, 5-struka, 10-struka, na ili 20-struka u odnosu na PI3Kδ kao što je mereno ovde opisanim testovima. U nekim realizacijama, selektivnost se može testirati na koncentraciji ATP od 2 µM svakog enzima. U nekim realizacijama, selektivnost soli i kristalnih oblika pronalaska može se odrediti ćelijskim testovima povezanim sa aktivnošću određene PI3K kinaze.
[0093] Drugi aspekt sadašnjeg otkrića se odnosi na soli i kristalne oblike pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa kinazom PI3Kγ kod pojedinca (npr., pacijenta) administriranjem pojedincu, kome je ovakava tretman pootreban, terapeutski efikasne količine ili doze jedne ili više soli ili kristalnih oblika ovog otkrića ili njihove farmaceutske kompozicije. Bolest ili poremećaj povezan sa P13Ky može uključiti bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano sa ekspresijom ili aktivnošću P13Ky uključujući prekomernu ekspresiju i/ili abnormalne nivoe aktivnosti.
[0094] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je autoimuna bolest ili poremećaj, rak, kardiovaskularna bolest ili neurodegenerativna bolest.
[0095] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je karcinom pluća (npr., rak pluća nemalih ćelija), melanom, rak pankreasa, rak dojke, rak prostate, kancer jetre, kancer debelog creva, kancer endometrijuma, kancer mokraćne bešike, rak kože, rak materice, rak bubrega, rak želuca ili sarkom. U nekim realizacijama, sarkom je Askinov tumor, sarcoma botrioides, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni hemangioendoteliom, maligni švanom, osteosarkom, sarkom mekog alveolarnog dela, angiosarkom, filoidni cistosarkom dermatofibrosarkom protuberans, dezmoidni tumor, dezmoplastični tumor malih okruglih ćelija, epiteloidni sarkom, ekstraskeletni hondrosarkom, ekstraskeletni osteosarkom, fibrosarkom, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), hemangiopericitom, hemangiosarkom, Kapošijev sarkom, lejomiosarkom, liposarkom, limfangiosarkom, limfosarkom, maligni tumor ovojnice perifernog nerva (MPNST), neurofibrosarkom, rabdomiosarkom, sinovijalni sarkom ili nediferencirani pleomorfni sarkom.
[0096] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je mezoteliom ili adrenokarcinom. U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je mezoteliom. U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je adrenokarcinom.
[0097] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je akutna mijeloična leukemija (npr. akutna monocitna leukemija), mali limfocitni limfom, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), multipla mijelomska leukemija, akutna lifoblastna leukeima T-ćelija (T-ALL), kutani/kožni T-ćelijski limfom, velika granularna limfocitna leukemija, zrela (periferna) t-ćelijska neoplazma (PTCL), anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL) ili limfoblastični limfom. U nekim realizacijama, zrela (periferna) t-ćelijska neoplazma (PTCL) je T-ćelijska prolimfocitna leukemija, T-ćelijska granularna limfocitna leukemija, agresivna leukemija NK-ćelija, mikoza fungoides/Sezarijev sindrom, limfom anaplastičnih velikih ćelija (tipa T-ćelija), enteropatija tipa T-ćelijski limfom, T-ćelijska leukemija/limfom kod odraslih, ili angioimunoblastični T-ćelijski limfom. U nekim realizacijama, anaplastični velikoćelijski limfom (ALCL) je sistemski ALCL ili primarni kutani ALCL.
[0098] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je Burkitov limfom, akutna mijeloblastna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, ne-Hočkinov limfom, Hočkinov limfom, leukemija vlasastih ćelija, limfoma mantle ćelija, mali limfocitni limfom, folikularni limfom, pigmentozum kseroderoma, keratoakantom , limfoplazmacitni limfom, limfom ekstranodalne marginalne zone, Valdenstromova makroglobulinemija, prolimfocitna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, mijelofibroza, limfom limfatičkoo tkiva povezano sa sluzokožom (MALT), medijalistomatozoidno (timusno) tkivo velikih B- ćelija, limfomatoidna granulomatoza, limfom marginalne zone slezine, primarni izlivni limfom, intravaskularni limfom velikih B ćelija, leukemija plazma ćelija, ekstramedularni plazmacitom, tinjajući mijelom (aka asimptomatski mijelom), monoklonalna gamopatija neutvrđenog značaja (MGUS) ili limfom difuznih velikih B ćelija.
[0099] MDSC (supresorske ćelije izvedene iz mijeloida) su heterogena grupa imunih ćelija iz mijeloidne loze (familije ćelija koje potiču od matičnih ćelija koštane srži). MDSC se intenzivno šire u patološkim situacijama kao što su hronične infekcije i rak, kao rezultat izmenjene hematopoeze. MDSC se razlikuju od drugih tipova mijeloidnih ćelija pri čemu poseduju jake imunosupresivne aktivnosti, a ne imunostimulativna svojstva. Slično drugim mijeloidnim ćelijama, MDSC reaguju sa drugim tipovima imunih ćelija, uključujući T ćelije, dendritske ćelije, makrofage i prirodne ćelije ubice za regulaciju svojih funkcija. U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja, itd. mogu da se koriste u postupcima koji se odnose na tkivo raka (npr. tumori) sa visokom infiltracijom MDSC, uključujući čvrste tumore sa visokim bazalnim nivoom makrofaga i/ili infiltracijom MDSC.
[0100] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je Burkitov limfom, akutna mijeloblastna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, ne-Hočkinov limfom, Hočkinov limfom, leukemija vlasastih ćelija, limfom mantle ćelija, mali limfocitni limfom, folikularni limfom, limfoplazmacitni limfom, ekstranodalni limfom marginalne zone, Valdenstromova makroglobulinemija, prolimfocitna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, mijelofibroza, limfom limfnog tkiva povezanog sa sluzokožom (MALT), medijastinalni (timusni) limfom velikih B-ćelija, granulomatozni limfoma zoni primarnih ćelija izlivni limfom, intravaskularni veliki B-ćelijski limfom, limfomatoidna granulomatoza, limfom rubne zone slezene, limfom primarne efuzije, limfom intravaskularnih velikih B-ćelija, leukemija plazma ćelija, ekstramedularni plazmacitom, tinjajući mijelom (aka asimptomatski mijelom), monoklonalna gamopatija neutvrđenog značaja (MGUS) ili difuzni limfom velikih B ćelija.
[0101] U nekim realizacijama, ne-Hočkinov limfom (NHL) je relapsni NHL, refraktorni NHL, rekurentni folikularni NHL, indolentni NHL (iNHL) ili agresivni NHL (aNHL).
[0102] U nekim realizacijama, difuzni limfom velikih B ćelija je aktiviran B-ćelijski limfom (ABC), difuzni limfom velikih B ćelija, ili germinalni centar B ćelija (GCB) difuzni limfom velikih B ćelija.
[0103] U nekim realizacijama, Burkitov limfom je endemski Burkitov limfom, sporadični Burkitov limfom ili Burkitu sličan limfom.
[0104] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je reumatoidni artritis, multipla skleroza, sistemski eritematozni lupus, astma, alergija (npr. alergijski rinitis), pankreatitis, psorijaza, anafilaksa, glomerulonefritis, inflamatorna bolest creva (npr. kronova bolest ili ulcerozni kolitis), tromboza, meningitis, encefalitis, dijabetička retinopatija, benigna hipertrofija prostate, mijastenija gravis, Sjogrenov sindrom, osteoartritis, restenoza ili ateroskleroza.
[0105] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je hipertrofija srca, disfunkcija srčanih miocita, akutni koronarni sindrom, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), hronični bronhitis, povišen krvni pritisak, ishemija, ishemija-reperfuzija, vazokonstrikcija, anemija(npr. hemolitička anemija, aplastična anemija ili čista anemija crvenih krvnih zrnaca), bakterijska infekcija, virusna infekcija, odbacivanje transplantata, bolest bubrega, fibroza anafilaktičkog šoka, atrofija skeletnih mišića, hipertrofija skeletnih mišića, angiogeneza, sepsa, bolest transplantata protiv domaćina, alogena ili ksenogena transplantacija, glomeruloskleroza, progresivna renalna fibroza, idiopatska trombocitopenična purpura (ITP), idiopatska plućna fibroza, autoimuna hemolitička anemija, vaskulitis, lupus nefritis, pemfigus ili membranozna nefropa.
[0106] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je hipertrofija srca, disfunkcija srčanih miocita, hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), povišen krvni pritisak, ishemija, ishemija-reperfuzija, vazokonstrikcija, anemija (npr., hemolitička anemija, aplastična anemija, aplastična anemija ili anemija crvenih krvnih zrnaca), bakterijska infekcija, virusna infekcija, odbacivanje grafta, bolest bubrega, fibroza anafilaktičkog šoka, atrofija skeletnih mišića, hipertrofija skeletnih mišića, angiogeneza, sepsa, odbacivanje grafta, glomeruloskleroza, progresivna renalna fibroza, idiopatska trombocitopenična purpura (ITP), autoimuna hemolitička anemija, vaskulitis, sistemski eritematozni lupus, lupus nefritis, pemfigus ili membranska nefropatija.
[0107] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je Alchajmerova bolest, trauma centralnog nervnog sistema ili moždani udar.
[0108] U nekim realizacijama, idiopatska trombocitopenična purpura (ITP) je relapsirana ITP ili refraktorna ITP.
[0109] U nekim realizacijama, vaskulitis je Behetova bolest, koganov sindrom, arteritis gigantskih ćelija, reumatska polimijalgija (PMR), Takaiasuov arteritis, Burgerova bolest (tromboangiitis obliterans), vaskulitis centralnog nervnog sistema, Kavasakijeva bolest, poliarteritis nodoza , Čarg-Štrausov sindrom, mešoviti vaskulitis krioglobulinemije (esencijalni ili indukovani virusom hepatitisa C (HCV), Henoh-Šenleinova purpura (HSP), hipersenzitivni vaskulitis, mikroskopski poliangiitis, Vegenerova granulomatoza ili sistemski vaskulitis (AASV) povezan sa anti-neutrofilnim citomalzmatskim antitelima (ANCA).
[0110] Ovo otkriće dalje obezbeđuje so ili kristalni oblik koji je ovde opisan, za upotrebu u bilo kom od ovde opisanih metoda/postupaka.
[0111] Ovo otkriće dalje obezbeđuje upotrebu ovde opisanog kristalnog oblika, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu leka za upotrebu u bilo kom od ovde opisanih metoda/postupaka.
[0112] Kako se ovde koristi, termin "dovođenje u kontakt" se odnosi na spajanje naznačenih grupa u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, " dovođenje u kontakt" PI3K sa soli ili kristalnim oblikom otkrića uključuje adminsitraciju kristalnog oblika ovog otkrića pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima PI3K, kao i, na primer, uvođenje soli ili kristalnog oblika otkrića u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži PI3K.
[0113] Veruje se da soli i kristalni oblici koji su ovde dati, ili bilo koja od njihovih realizacija, mogu da poseduju zadovoljavajući farmakološki profil i obećavajuća biofarmaceutska svojstva, kao što su toksikološki profil, metabolizam i farmakokinetička svojstva, rastvorljivost i permeabilnost. Podrazumeva se da je određivanje odgovarajućih biofarmaceutskih svojstava u okviru znanja stručnjaka u ovoj oblasti, na primer, određivanje citotoksičnosti u ćelijama ili inhibicija određenih ciljeva ili kanala za određivanje potencijalne toksičnosti.
[0114] Kako se ovde koristi, termin "pojedinac" ili "pacijent", koji se koristi naizmenično, odnosi se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate, a najpoželjnije ljudi.
[0115] Kako se ovde koristi, fraza "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu aktivne soli, kristalnog oblika ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor koji istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar traži u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku.
[0116] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" može se odnositi na jedno ili više od (1) inhibiranja bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i (2) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. reverzija patologije i/ili simptomatologije) kao što je ublažavanje težine bolesti.
[0117] U nekim realizacijama, soli i kristalni oblici pronalaska su korisni u prevenciji ili smanjenju rizika od razvoja bilo koje bolesti o kojoj se ovde govori; na primer, sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može da bude predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj, ali još ne doživljava ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovane terapije
I. Terapije kontrolnim imunološkim tačkama
[0118] U nekim realizacijama, inhibitori PI3Kγ koji su ovde dati mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora kontrolnih imunoloških tačaka za lečenje raka kao što je ovde opisano. U jednom aspektu, kombinacija sa jednim ili više inhibitora kontrolnih imunoloških tačaka, kao što je ovde opisano, može se koristiti za lečenje melanoma. Soli i kristalni oblici ovog otkrića mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora kontrolnih imunoloških tačaka. Primeri inhibitora kontrolne imunološke tačke uključuju inhibitore protiv molekula imunih kontrolnih tačaka kao što su CD20, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginaza, HPK1, CD137 (poznati i kao 4-1BB), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 i PD-L2. U nekim realizacijama, molekul kontrolne imunološke tačke je stimulativni molekul kontrolne tačke izabran od CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR i CD137 U nekim realizacijama, molekul kontrolne imunološke tačke je inhibitorni molekul kontrolne tačke izabran od A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT, i VISTA. U nekim realizacijama, soli i kristalni oblici otkrića datog ovde mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više agenasa izabranih od inhibitora KIR, inhibitora TIGIT, inhibitora LAIR1, inhibitora CD 160, inhibitora 2B4 i beta inhibitora TGFR.
[0119] U nekim realizacijama, inhibitori PI3Kγ koji su ovde dati mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više agonista molekula kontrolnih imunoloških tačaka, npr. OX40, CD27, OX40, GITR, i CD 137 (takođe poznati kao 4-1BB).
[0120] U nekim realizacijama, inhibitor molekula kontrolne imunološke tačke je anti-PD 1 antitelo, anti-PD-L1 antitelo ili anti-CTLA-4 antitelo.
[0121] U nekim realizacijama, inhibitor molekula kontrolne imunološke tačke je inhibitor PD-1, npr., anti-PD-1 monoklonsko antitelo. U nekim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), durvalumab (Imfinzi®), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122, ili AMP-224. U nekim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab ili pembrolizumab. U nekim realizacijama, anti-PD1 antitelo je pembrolizumab. U nekim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je MGA012. U nekim realizacijama, anti-PD1 antitelo je SHR-1210. Drugi agensi protiv raka uključuju terapeutska antitela kao što je 4-1BB (npr. urelumab, utomilumab).
[0122] U nekim realizacijama, inhibitor molekula kontrolne imunološke tačke je inhibitor PD-L1, npr., monoklonsko antitelo anti-PD-L1. U nekim realizacijama, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznat kao RG7446) ili MSB0010718C. U nekim realizacijama, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo je MPDL3280A ili MEDI4736.
[0123] U nekim realizacijama, inhibitor molekula kontrolne imunološke tačke je inhibitor PD-1 i PD-L1, npr., anti-PD-1/PD-L1 monoklonsko antitelo. U nekim realizacijama, anti-PD-1/PD-L1 je MCLA-136.
[0124] U nekim realizacijama, inhibitor je MCLA-145.
[0125] U nekim realizacijama, inhibitor molekula kontrolne imunološke tačke je inhibitor CTLA-4, npr., anti-CTLA-4 antitela. U nekim realizacijama, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884 ili CP-675,206.
[0126] U nekim realizacijama, inhibitor molekula kontrolne imunološke tačke je inhibitor LAG3, npr., anti-LAG3 antitela. U nekim realizacijama, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016, LAG525 ili INCAGN2385.
[0127] U nekim realizacijama, inhibitor molekula kontrolne imunološke tačke je inhibitor TIM3, npr., anti-TIM3 antitelo. U nekim realizacijama, anti-TIM3 antitelo je INCAGN2390, MBG453 ili TSR-022.
[0128] U nekim realizacijama, inhibitor molekula kontrolne imunološke tačke je inhibitor GITR, npr., anti-GITR antitelo. U nekim realizacijama, anti-GITR antitelo je TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, ili MEDI1873.
[0129] U nekim realizacijama, inhibitor molekula kontrolne imunološke tačke je agonist OX40,, npr., agonističko antitelo OX40 ili fuzioni protein OX40L. U nekim realizacijama, anti- OX40 antitelo je MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998,ili BMS-986178. U nekim realizacijama, fuzioni protein OX40L je MEDI6383.
[0130] U nekim realizacijama, inhibitor molekula kontrolne imunološke tačke je inhibitor CD20, npr., anti-CD20 antitelo. U nekim realizacijama, anti-CD20 antitelo je obinutuzumab ili rituksimab.
[0131] Soli i kristalni oblici ovog otkrića mogu se koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim antitelima. U nekim realizacijama, jedan od domena bispecifičnog antitela cilja PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 ili TGFβ receptor.
[0132] U nekim realizacijama, inhibitori PI3Kγ koji su ovde dati mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora metaboličkih enzima. U nekim realizacijama, inhibitor metaboličkog enzima je inhibitor IDO1, TDO ili arginaze. Primeri inhibitora IDO1 obuhvataju epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 i LY338196.
[0133] Kao što je navedeno u celini, dodatna jedinjenja, inhibitori, agensi, itd. mogu se kombinovati sa ovim jedinjenjem u jednom ili kontinuiranom doznom obliku, ili se mogu asministrirati istovremeno ili uzastopno kao odvojeni oblici doze.
II. Terapije za karcinome/rakove
[0134] Na rast i preživljavanje ćelija karcinoma/raka mogu uticati višestruki signalni putevi. Prema tome, korisno je kombinovati različite inhibitore enzima/proteina/receptora, pokazujući različite preference u ciljevima pri čemu oni moduliraju aktivnosti, za lečenje takvih stanja. Ciljanje na više od jednog signalnog puta (ili više od jednog biološkog molekula uključenog u dati signalni put) može smanjiti verovatnoću pojave rezistencije na lekove u ćelijskoj populaciji i/ili smanjiti toksičnost tretmana.
[0135] Soli i kristalni oblici ovog otkrića mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora enzima/proteina/receptora ili jednom ili više terapija za lečenje bolesti, kao što je karcinom/rak. Primeri bolesti i indikacija koje se mogu lečiti kombinovanim terapijama uključuju one koje su ovde opisane. Primeri karcinoma uključuju solidne tumore i sistemske tumore, kao što je rak krvi.
[0136] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su, na primer, hemoterapeutici, antiinflamatorni agensi, steroidi, imunosupresivi, imuno-onkološki agensi, inhibitori metaboličkih enzima, inhibitori hemokinskih receptora i inhibitori fosfataze, kao i inhibitori ciljane terapije Inhibitori Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF-1R, RAF i FAK kinaze kao što su, na primer, oni opisani u WO 2006/056399. Drugi agensi kao što su terapeutska antitela mogu se koristiti u kombinaciji sa solima i kristalnim oblicima ovog otkrića za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa PI3K. Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa mogu se davati pacijentu istovremeno ili uzastopno.
[0137] Na primer, soli i kristalni oblici kako su ovde otkriveni mogu se kombinovati sa jednim ili više inhibitora sledećih kinaza za lečenje raka i drugih bolesti ili poremećaja opisanih ovde: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-kinaza, fosforilaza kinaza, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK i B-Raf. Neograničavajući primeri inhibitora koji se mogu kombinovati sa solima i kristalnim oblicima ovog otkrića za lečenje raka i drugih bolesti i poremećaja koji su ovde opisani uključuju inhibitor FGFR1, FGFR2, FGFR3 ili FGFR4, e.g., INCB54828, INCB62079 i INCB63904), inhibitor JAK (JAK1 i/ili JAK2, npr. ruksolitinib, baricitinib ili INCB39110), inhibitor IDO (npr. ekadostat, NLG919 ili BMS-986205), inhibitor LSD1 (npr. INCB59872 i INCB60003), inhibitor TDO, , PI3K-delta inhibitor (npr. INCB50797 i INCB50465), inhibitor Pim, inhibitor CSF1R, TAM receptor tirozin kinaze (Tyro-3, Axl, i Mer), inhibitor histon deacetilaze (HDAC) kao što je inhibitor HDAC8, inhibitor angiogeneze, inhibitor receptora interleukina, inhibitori bromo i ekstra terminalnih članova porodice (na primer, inhibitori bromodomena ili inhibitori BET kao što su INCB54329 i INCB57643) i antagonista adenozinskog receptora ili njihove kombinacije.
[0138] U nekim realizacijama, ovde opisane soli i kristalni oblici se administriraju sa inhibitorom PI3Kδ. U nekim realizacijama, soli i kristalni oblici opisani ovde se administriraju sa inhibitorom JAK. U nekim realizacijama, soli i kristalni oblici opisani ovde se administriraju sa inhibitorom JAK1 ili JAK2 (npr. baricitinib ili ruksolitinib). U nekim realizacijama, ovde opisane soli i kristalni oblici se administriraju sa inhibitorom JAK1. U nekim realizacijama, ovde opisane soli i kristalni oblici se administriraju sa inhibitorom JAK1, koji je selektivan u odnosu na JAK2.
[0139] Primeri antitela za upotrebu u kombinovanoj terapiji uključuju, ali nisu ograničeni na, trastuzumab (npr. anti-HER2), ranibizumab (npr. anti-VEGF-A), bevacizumab (trgovački naziv Avastin, npr. anti-VEGF, panitumumab (npr. EGFR), cetuksimab (npr. anti-EGFR), rituksan (anti-CD20) i antitela usmerena na c-MET.
[0140] Jedan ili više od sledećih agenasa se mogu upotrebiti u kombinaciji sa solima i kristalnim oblicima ovog otkrića i predstavljeni su kao neograničavajuća lista: citostatičke agense, cisplatin, doksorubicin, taksoter, taksol, etopozid, irinotekan , kamptostar, topotekan, paklitaksel, docetaksel, epotiloni, tamoksifen, 5-fluorouracil, metokstreksat, temozolomid, ciklofosfamid, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA<™>(gefitinib), TARCEVA<™>(erlotinib), antitela na EGFR , intron, ara-C, adriamicin, citoksan, gemcitabin, uracil mastard, hlormetin, ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilenmelamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, lomustin, streptozocin, dacarbazin, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6- tioguanin, fludarabin fosfat, oksaliplatin, leukovirin, ELOXATIN<™>(oksaliplatin), pentostatin, vinblastin, vinkristin, vindezin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitramicin, dezoksicoformicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, teniposid 17. alfa-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosteron, prednizon, fluoksimesteron, dromostanolon propionat, testolakton, megestrolacetat, hidroksiprogesteron, aminoglutethimid, estramustin, medroksiprogesteronacetat, leuprolid, flutamid, toremifen, goserelin, karboplatin, hidroksiurea, amsakrin, prokarbazin, mitotan, mitoksantron, levamisol, navelben, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, droloksafin, heksametilmelamin, avastin, HERCEPTIN™ (trastuzumab), BEXXAR<™>(tositumomab), VELCADE<™>(bortezomib), ZEVALIN<™>(ibritumomab tiuksetan), TRISENOX<™>(arsenic trioksid), XELODA<™>(kapecitabin), vinorelbin, porfimer, ERBITUX<™>(cetuksimab), tiotepa, altretamin, melfalan, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, eksemestan, ifosfomid, rituksimab, C225 (cetuksimab), Campath, (alemtuzumab), klofarabin, kladribin, afidikolon, rituksan, sunitinib, dasatinib, tezacitabin, Sml1, fludarabin, pentostatin, triapin, didoks, trimidoks, amidoks, 3-AP i MDL-101,731.
[0141] Soli i kristalni oblici ovog otkrića mogu se dalje koristiti u kombinaciji sa drugim metodama lečenja karcinoma, na primer hemoterapijom, terapijom zračenjem, terapijom ciljanom na tumor, adjuvantnom terapijom, imunoterapijom ili operacijom. Primeri imunoterapije obuhvataju tretman citokinima (npr. interferoni, GM-CSF, G-CSF, IL-2), imunoterapiju CRS-207, vakcinu protiv raka, monoklonalna antitela, adaptivni transfer T ćelija, agoniste Toll receptora, agoniste STING, onkolitičku viroterapiju i imunomodulirajući male molekule, uključujući talidomid ili inhibitor JAK1/2 i slično. Soli i kristalni oblici mogu se davati u kombinaciji sa jednim ili više lekova protiv raka, kao što su hemoterapeutici. Primeri hemoterapeutika uključuju bilo koji od: abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamin, anastrozol, arsenik trioksid, asparaginazu, azacitidin, bevacizumab, beksaroten, baricitinib, bleomicin, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenski, busulfan oral, kalusteron, kapecitabin, karboplatin , karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, natrijum dalteparin, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftoksitoksin, doksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolon propionate, ekulizumab, epirubicin, erlotinib, estramustin, etopozid fosfat, etopozid, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditozilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamisol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon fenpropionat, nelarabin, nofetumomab, olapariboksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, panitumumab, pegaspargaza, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plikamicin, prokarbazin, kinakrin, rasburikaza, rituksimab, ruksolitinib, rukaparib, streptozocin, tamoksifen, temozolomid, tenipozid, testolaktone talidomid, tioguanin, tiotepa, topotekan, toremifene, tositumomab, trastuzumab, tretinoin , uracil mustard, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat, niraparib, veliparib, talazoparib i zoledronat.
[0142] Dodatni primeri hemoterapeutika uključuju proteozomske inhibitore (npr. bortezomib), talidomid, revlimid i agense koji oštećuju DNK kao što su melfalan, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, etopozid, karmustin i slični.
[0143] Primeri steroida uključuju kortikosteroide kao što su deksametazon ili prednizon.
[0144] Primeri inhibitora Bcr-Abl uključuju imatinib mezilat (GLEEVAC™), nilotinib, dasatinib, bosutinib i ponatinib, i farmaceutski prihvatljive soli. Drugi primeri pogodnih inhibitora Bcr-Abl uključuju jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, iz rodova i vrsta otkrivenih u U.S. br.5,521,184, WO 04/005281 i U.S. Ser. br.60/578,491.
[0145] Primeri pogodnih inhibitora Flt-3 uključuju midostaurin, lestaurtinib, linifanib, sunitinib, sunitinib, maleat, sorafenib, kvizartinib, krenolanib, pakritinib, tandutinib, PLX3397 i ASP2215, i njihove pharmaceutične soli. Drugi primeri pogodnih inhibitora Flt-3 uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 03/037347, WO 03/099771, i WO 04/046120.
[0146] Primeri pogodnih inhibitora RAF uključuju dabrafenib, sorafenib i vemurafenib, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Drugi primeri pogodnih inhibitora RAF uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 00/09495 i WO 05/028444.
[0147] Primeri pogodnih inhibitora FAK uključuju VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, BI853520 i GSK2256098, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Drugi primeri pogodnih inhibitora FAK uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, i WO 01/014402.
[0148] U nekim realizacijama, soli i kristalni oblici pronalaska mogu se upotrebiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora kinaze uključujući imatinib, posebno za lečenje pacijenata otpornih na imatinib ili druge inhibitore kinaza.
[0149] U nekim realizacijama, soli i kristalni oblici otkrića mogu se koristiti u kombinaciji sa hemoterapeutskim agensima u lečenju kancera, i mogu poboljšati odgovor na lečenje u poređenju sa odgovorom na sâmo hemoterapeutsko sredstvo, bez pogoršanja njegovih toksičnih efekata. U nekim realizacijama, soli i kristalni oblici pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa hemoterapeutikom koji je ovde dat. Na primer, dodatni farmaceutski agensi koji se koriste u lečenju multiplog mijeloma, mogu uključivati, bez ograničenja, melfalan, melfalan plus prednizon [MP], doksorubicin, deksametazon i Velcade (bortezomib). Drugi dodatni agensi koja se koriste u lečenju multiplog mijeloma uključuju inhibitore Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK kinaze. U nekim realizacijama, agens je alkilirajući agens, inhibitor proteazoma, kortikosteroid ili imunomodulatorni agens. Primeri alkilirajućih agensa uključuju ciklofosfamid (CY), melfalan (MEL) i bendamustin. U nekim realizacijama, inhibitor proteasoma je karfilzomib. U nekim realizacijama, kortikosteroid je deksametazon (DEX). U nekim realizacijama, imunomodulatorni agens je lenalidomid (LEN) ili pomalidomid (POM). Dodatni ili sinergistički efekti su poželjni ishodi kombinovanja inhibitora PI3K prema ovom pronalasku sa dodatnim agensom.
[0150] U nekim realizacijama, soli i kristalni oblici pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa inhibitorom JAK ili PI3Kδ.
[0151] Sredstva se mogu kombinovati sa ovim jedinjenjem u pojedinačnom ili kontinuiranom doznom obliku, ili se agensi mogu adminsitrirati istovremeno ili uzastopno kao odvojeni dozni oblici.
[0152] Soli i kristalni oblici predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora ili jednom ili više terapija za lečenje infekcija. Primeri infekcija uključuju virusne infekcije, bakterijske infekcije, gljivične infekcije ili parazitske infekcije.
[0153] U nekim realizacijama, kortikosteroid kao što je deksametazon je administriran pacijentu u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska, pri čemu je deksametazon administriran u vremenskim razmacima, a ne kontinuirano.
[0154] Soli i kristalni oblici ovog pronalaska kako je ovde opisano mogu se kombinovati sa drugim imunogenim agensom, kao što su ćelije raka, prečišćeni tumorski antigeni (uključujući rekombinantne proteine, peptide i molekule ugljenih hidrata), ćelije i ćelije transfektovane genima. koji kodiraju citokine koji stimulišu imunitet. Neograničavajući primeri vakcina protiv tumora koje se mogu koristiti uključuju peptide antigena melanoma, kao što su peptidi gp 100, MAGE antigeni, Trp-2, MARTI i/ili tirozinaza, ili tumorske ćelije transfektovane da eksprimiraju citokin GM-CSF.
[0155] Soli i kristalni oblici predmetnog pronalaska kako su ovde opisani mogu da se upotrebe u kombinaciji sa protokolom vakcinacije za lečenje karcinoma. U nekim realizacijama, ćelije tumora se transduciraju da eksprimiraju GM-CSF. U nekim realizacijama, tumorske vakcine obuhvataju proteine virusa koji su implicirani za humani karcinom, kao što su humani papiloma virusi (HPV), virusi hepatitisa (HBV i HCV) i Kaposijev virus herpes sarkoma (KHSV). U nekim realizacijama, soli i kristalni oblici predmetnog pronalaska mogu da se upotrebe u kombinaciji sa tumor specifičnim antigenom kao što su proteini toplotnog šoka izolovani iz samog tumorskog tkiva. U nekim realizacijama, soli i kristalni oblici mogu da se kombinuju sa imunizacijom dendritskih ćelija da bi se aktivirali snažni antitumorski odgovori.
[0156] Soli i kristalni oblici predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim makrocikličnim peptidima koji ciljaju efektorske ćelije koje eksprimiraju Fe alfa ili Fe gama receptor na ćelije tumora. Soli i kristalni oblici predmetnog pronalaska se takođe mogu kombinovati sa makrocikličnim peptidima koji aktiviraju imunski odgovor domaćina.
[0157] U nekim daljim realizacijama, kombinacije soli i kristalnih oblika pronalaska sa drugim terapeutskim agensima mogu se administrirati pacijentu pre, tokom i/ili posle transplantacije koštane srži ili transplantacije matičnih ćelija. Soli i kristalni oblici predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa transplantacijom koštane srži za lečenje raznih tumora hematopoetskog porekla.
[0158] Soli i kristalni oblici se mogu koristiti u kombinaciji sa vakcinama, da stimulišu imunski odgovor na patogene, toksine i sopstvene antigene. Primeri patogena za koje ovaj terapijski pristup može biti posebno koristan uključuju patogene za koje trenutno ne postoji efikasna vakcina, ili patogene za koje su konvencionalne vakcine manje nego potpuno efikasne. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, HIV, hepatitis (A, B, & C), grip, herpes, giardijazu, malariju, lajšmaniju, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[0159] Virusi koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na humani papiloma virus, virus gripa, viruse hepatitisa A, B, C ili D, adenovirus, poksvirus, virus herpes simpleksa, humani citomegalovirus, sindrom teškog akutnog respiratornog virusa, virus ebole, virus malih boginja, herpes virus (npr. VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II i CMV, Epstein Barr virus), flaviviruse, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, kornovirus, respiratorni sincicijalni virus, virus zauški, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, virus vakcinije, virus HTLV, denga virus, papiloma virus, virus moluskuma, poliovirus, virus besnila, JC virus i virus arbovirusnog encefalitisa.
[0160] Patogene bakterije koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama opisanim predmetnim pronalaskom obuhvataju, ali nisu ograničene na, klamidiju, rikecijske bakterije, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumonokoke, meningokoke i konokoke, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, diphteria, salmonela, bacili, kolera, tetanus, botulizam, antraks, kuga, leptospiroza i bakterije lajmske bolesti.
[0161] Patogene gljivice koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama opisanim predmetnim pronalaskom uključuju, ali nisu ograničene na, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), Criptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), Genus Mucorales. (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum. Patogeni paraziti koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama otkrivanja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, Entamoeba histolitica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, i Nippostrongylus brasiliensis.
[0162] Metode za bezbednu i efikasnu primenu većine ovih hemoterapeutskih agenasa su poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Pored toga, njihova primena je opisana u standardnoj literaturi. Na primer, primena mnogih hemoterapeutskih agenasa je opisana u ""Physicians' Desk Reference" (PDR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ).
Farmaceutske formulacije i dozni oblici
[0163] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja (npr. soli i kristalni oblici) prema pronalasku mogu se administrirati u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i mogu se administrirati na različite načine, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman kao i od područja koje treba tretirati. Administracija može da bude lokalna (uključujući transdermalno, epidermalno, oftalmološko i na mukozne membrane uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), plućna (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući nebulizatorom; intratrahealno ili nazalno), oralna ili parenteralna. Parenteralna administracija uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalno, npr., intratekalnu ili intraventrikularnu, administraciju. Parenteralna administracija može da bude u obliku jedne bolus doze, ili može biti, na primer, kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za lokalnu primenu mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Uobičajeni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljne baze, zgušnjivači i slično mogu da budu neophodni ili poželjni.
[0164] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). U nekim realizacijama, kompozicija je pogodna za topikalnu administraciju. Za dobijanje kompozicije prema pronalasku, aktivni sastojak je tipično pomešan sa ekscipijentom, razblažen ekscipijentom ili zatvoren unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili drugog kontejnera. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, to može biti čvrsti, polučvrsti ili tečni materijal, koji deluje kao vehikulum, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Dakle, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, skrobne pastile, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže npr. do 10% težine aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilni rastvori za injekcije i sterilno upakovani praškovi.
[0165] Prilikom dobijanja formulacije, aktivno jedinjenje se može samleti da bi se dobila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorno, može se samleti do veličine čestica manje od 200 meša. Ako je aktivno jedinjenje u suštini rastvorno u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem da bi se obezbedila suštinski ujednačena distribucija u formulaciji, npr. oko 40 meša.
[0166] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti mlevena korišćenjem poznatih postupaka mlevenja kao što je vlažno mlevenje da bi se dobila veličina čestica prikladna za formiranje tableta i za druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanopartikularni) preparati jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti prema postupcima poznatim u tehnici, npr., videti Međunarodnu prijavu br. WO 2002/000196.
[0167] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno da uključe: lubrikanse kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; agense za vlaženje; emulgatore i agense za suspendovanje; konzervanse kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivači; i arome. Kompozicije pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon davanja pacijentu primenom procedura poznatih u tehnici.
[0168] Kompozicije mogu da budu formulisane u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1000 mg (1 g), najčešće oko 100 do oko 500 mg, aktivnog sastojka. Termin "oblici jedinične doze" odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom.
[0169] U nekim realizacijama, kompozicije prema pronalasku sadrže od oko 5 do oko 50 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti će ceniti činjenicu da ovo dovodi do realizacije kompozicija koje sadrže oko 5 do oko 10, oko 10 do oko 15, oko 15 do oko 20, oko 20 do oko 25, oko 25 do oko 30, oko 30 do oko 35, oko 35 do oko 40, oko 40 do oko 45, ili oko 45 do oko 50 mg aktivnog sastojka.
[0170] U nekim realizacijama, kompozicije prema pronalasku sadrže od oko 50 do oko 500 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti će ceniti činjenicu da ovo dovodi do realizacije kompozicija koje sadrže oko 50 do oko 100, oko 100 do oko 150, oko 150 do oko 200, oko 200 do oko 250, oko 250 do oko 300, oko 350 do oko 400, ili oko 450 do oko 500 mg aktivnog sastojka.
[0171] U nekim realizacijama, kompozicije prema pronalasku sadrže od oko 500 do oko 1000 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti će ceniti činjenicu da ovo dovodi do realizacije kompozicija koje sadrže oko 500 do oko 550, oko 550 do oko 600, oko 600 do oko 650, oko 650 do oko 700, oko 700 do oko 750, oko 750 do oko 800, oko 800 do oko 850, oko 850 do oko 900, oko 900 do oko 950, ili oko 950 do oko 1000 mg aktivnog sastojka.
[0172] Slične doze se mogu koristiti jedinjenja koja su ovde opisana u postupcima i upotrebi pronalaska.
[0173] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom opsegu doza i generalno se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će količinu stvarno administriranog jedinjenja obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, odabrani način administracije, administrirano jedinjenje, starost, težina i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta i slično.
[0174] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim ekscipijentom da bi se formirala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja prema ovom pronalasku. Kada se ove preformulasane kompozicije nazivaju homogenim, aktivni sastojak je tipično ravnomerno dispergovan u kompoziciji, tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike gore opisanog tipa koji sadrže od, na primer, oko 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka ovog pronalaska.
[0175] Tablete ili pilule prema ovom pronalasku mogu biti obložene ili na drugi način spojene da bi se dobio oblik doze koji daje prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju dozu i spoljašnju komponentu doze, pri čemu je poslednja u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričnim slojem koji služi da ne podlegne dezintegraciji u želucu i dozvoli unutrašnjoj komponenti da intaktno prođe u duodenum ili da bude sa odloženim oslobađanjem. Za takve enteričke slojeve ili obloge mogu se koristiti različiti materijali, i takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0176] Tečni oblici u koje se jedinjenja i kompozicije iz predmetnog pronalaska mogu inkorporirati za administraciju oralno ili injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe sa odgovarajućim ukusom, vodene ili uljne suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je ulje semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski vehikulumi.
[0177] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i prahove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je opisano supra. U nekim realizacijama, kompozicije se administriraju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje mogu da se udišu direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može pričvrstiti na masku za lice, gaze ili mašinu za disanje sa ponavljajućim pozitivnim pritiskom. Kompozicije u obliku rastvora, suspenzije ili praha mogu se administrirati oralno ili nazalno iz uređaja koji distribuiraju formulaciju na odgovarajući način.
[0178] Topikalne formulacije mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim realizacijama, melemi mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih od, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina i slično. Nosači kompozicija u obliku krema mogu biti bazirani na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenti, npr. glicerinmonostearatom, PEG-glicerinmonostearatom i cetilstearil alkoholom. Gelovi se mogu formulisati korišćenjem izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza i slično. U nekim realizacijama, lokalne formulacije sadrže najmanje oko 0,1, najmanje oko 0,25, najmanje oko 0,5, najmanje oko 1, najmanje oko 2, ili najmanje oko 5 tež. % jedinjenja pronalaska. Formulacije za lokalnu upotrebu mogu biti prikladno upakovane u tube, na primer, od 100 g kojima su opciono pridružena uputstva za lečenje odabrane indikacije, na primer, psorijaze ili drugog stanja kože.
[0179] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se administrria pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta je administrirano, svrhe administracije, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina administracije i slično. U terapijskim primenama, kompozicije se mogu administrriati pacijentu koji već boluje od neke bolesti u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od stanja bolesti koje se leči kao i od procene lekara koji vodi lečenje u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.
[0180] Kompozicije koje se daju pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija kao što je prethodno opisano. Ove kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno profiltrirane. Vodeni rastvori se mogu pakovati za upotrebu u stanju kakvom jesu ili se mogu liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre administracije. Vrednosti pH preparata jedinjenja će tipično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba određenih od gore navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora dovesti do formiranja farmaceutskih soli.
[0181] Terapijska doza jedinjenja prema ovom pronalasku može da varira u zavisnosti od, na primer, posebne upotrebe za koju je tretman namenjen, načina administracije jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta, i odluke lekara koji vodi lečenje. Proporcija ili koncentracija jedinjenja prema pronalasku u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujući doziranje, hemijskih karakteristika (npr. hidrofobnost) i načina administracije. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% t/z jedinjenja za parenteralnu administraciju. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim realizacijama, opseg doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje će verovatno zavisiti od promenljivih kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremećaja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način administracije. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz sistema za testiranje in vitro ili na životinjskim modelima.
[0182] Kompozicije pronalaska mogu dalje da uključuju jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su hemoterapeutik, steroid, antiinflamatorno jedinjenje ili imunosupresiv, čiji su primeri ovde navedeni.
Obeležena jedinjenja i metode ispitivanja
[0183] Naredni aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na obeležena jedinjenja (npr. soli i kristalni oblici) pronalaska (radio-obeležena, fluorescentno obeležena, itd.) koja bi bila korisna ne samo u imidžing tehnikama (tehnikama snimanja), već i u in vitro i in vivo testovima, za lokalizovanje i kvantifikovanje PI3K u uzorcima tkiva, uključujući humane, i za identifikaciju PI3K liganada inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Supstitucija jednog ili više atoma jedinjenja predmetnog pronalaska takođe može da bude korisna u generisanju diferenciranog ADME (Adsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje/eksrekcija). Shodno tome, predmetni pronalazak uključuje PI3K testove koji sadrže takva obeležena ili supstituisana jedinjenja.
[0184] Predmetni pronalazak dalje uključuje izotopski obeležena jedinjenja iz pronalaska. "Izotopski" ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje prema pronalasku gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se tipično nalazi u prirodi (tj. , javljaju u prirodi). Pogodni radionuklidi koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na<2>H (takođe označeno kao D za deuterijum), 3<3>H (takođe označeno kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju prema ovom pronalasku mogu biti zamenjeni atomima deuterijuma (npr., jedan ili više atoma vodonika C1-6 alkil grupe Formule (I) mogu biti opciono supstituisani atomima deuterijuma, kao što recimo -CD3 koji je supstituiše -CH3). U nekim realizacijama, alkil grupe otkrivenih Formula i/ili Formi mogu biti perdeuterisane.
[0185] Jedan ili više konstitutivnih atoma ovde predstavljenih jedinjenja mogu biti zamenjeni ili supstituisani sa izotopima atoma u prirodnoj ili neprirodnoj zastupljenosti. U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u ovde predstavljenom jedinjenju mogu da budu zamenjeni ili supstituisani deuterijumom (npr., jedan ili više atoma vodonika C1-6 alkil grupe mogu biti zamenjeni atomima deuterijuma, kao što recimo -CD3 supstituiše -CH3). U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje 1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 ili 1-6 atoma deuterijuma. U nekim realizacijama, svi atomi vodonika u jedinjenju mogu biti zamenjeni ili supstituisani atomima deuterijuma.
[0186] U nekim realizacijama, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma vodonika, vezanih za atome ugljenika bilo kog supstituenata Formule A, su opciono zamenjeni atomom deuterijuma.
[0187] Sintetičke metode za inkoproraciju izotopa u organska jedinjenja su poznate u tehnici (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Izotopski obeležena jedinjenja se mogu koristiti u različitim ispitivanjima kao što su NMR spektroskopija, eksperimenti metabolizma i/ili testovi.
[0188] Supstitucija težim izotopima, kao što je deuterijum, može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženi in vivo poluživot ili smanjeni zahtevi za jačinom doze, i stoga može biti poželjna u nekim okolnostima. (videti npr. A. Kerekes et.al. J. Med. Chem.2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm.2015, 58, 308-312). Posebno, zamena na jednom ili više metaboličkih mesta može da pruži jednu ili više terapeutskih prednosti.
[0189] Radionuklid koji je ugrađen u trenutno radio-obeležena jedinjenja zavisiće od specifične primene tog radio-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro PI3K obeležavanje i testove komeptitivnosti, mogu da budu korisna jedinjenja koja sadrže<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I ili<35>S. Za primene za potrebe radio-snimanja, mogu da budu korisni<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br.
[0190] Podrazumeva se da je "radio-obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" jedinjenje koje sadrži najmanje jedan radionuklid. U nekim realizacijama radionuklid je izabran iz grupe koju čine<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br.
[0191] Predmetni pronalazak može dalje da uključi sintetičke metode za inkorporaciju radio-izotopa u jedinjenja pronalaska. Sintetičke metode za inkorporiranje radio-izotopa u organska jedinjenja su dobro poznate u tehnici, a prosečan stručnjak će lako prepoznati metode primenljive za jedinjenja iz predmetnog pronalaska.
[0192] Obeleženo jedinjenje prema pronalasku može da se koristi u testu skrininga za identifikaciju/evaluaciju jedinjenja. Na primer, za novo sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. testirano jedinjenje) koje je obeleženo se može proceniti sposobnost vezivanja PI3K praćenjem varijacije njegove koncentracije pri kontaktu sa PI3K, kroz praćenje obeležja. Na primer, za test jedinjenje (obeleženo) može se proceniti njegova sposobnosti da redukuje vezivanje drugog jedinjenja za koje je poznato da se vezuje za PI3K (tj. standardno jedinjenje). Shodno tome, sposobnost testiranog jedinjenja da se takmiči sa standardnim jedinjenjem za vezivanje za PI3K je u direktnoj korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim testovima skrininga, standardno jedinjenje je obeleženo, a testirana jedinjenja nisu obeležena. Shodno tome, prati se koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja da bi se procenila kompetitivnost između standardnog jedinjenja i testiranog jedinjenja, i na taj način se utvrđuje relativni afinitet vezivanja testiranog jedinjenja.
Kompleti
[0193] Soli i kristalni oblici pronalaska mogu takođe biti obezbeđeni kao farmaceutski kompleti korisni, na primer, u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja povezanih sa PI3K, kao što je rak/karcinom, koji uključuju jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu soli i kristalnih oblika pronalaska. Takvi kompleti mogu dalje uključivati, po želji, jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni kontejneri, itd., kao što će biti očigledno prosečnim stručnjacima u ovoj oblasti Uputstva, bilo kao umetci ili kao etikete/nalepnice, koje ukazuju na količine komponenti za administraciju, uputstva za za administraciju i/ili uputstva za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključena u komplet.
[0194] Pronalazak će biti opisan detaljnije putem konkretnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni u ilustrativne svrhe i nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način. Prosečni stručnjak će lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu promeniti ili modifikovati da bi dali suštinski iste rezultate. Utvrđeno je da su soli i kristalni oblici Primera, inhibitori 13Kγ prema najmanje jednom ovde opisanom testu.
PRIMERI
[0195] Prečišćavanja preparatornom LC-MS nekih od pripremljenih jedinjenja izvedena su na Waters sistemu za masenu spektrometriju. Osnovna podešavanja opreme, protokoli i kontrolni softver za rad ovih sistema su detaljno opisani u literaturi (vidi npr. "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); i "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)). Izdvojena jedinjenja su tipično podvrgnuta analitičkoj tečnoj hromatografskoj masenoj spektrometriji (LCMS) radi analize čistoće pod sledećim uslovima: Instrument; Agilent 1100 serija, LC/MSD,kolona: Waters Sunfire<™>C185 µm, 2,1 x 50 mm, puferi: mobilna faza A: 0,025% TFA u vodi i mobilna faza B: acetonitril; gradijent 2% do 80% B tokom 3 minuta uz protok od 2,0 mL/minuti.
[0196] Neka od dobijenih jedinjenja su takođe razdvojena na preparativnoj skali reverznofaznom tečnom hromatografijom visokih performansi (RP-HPLC) sa MS detektorom ili fleš hromatografijom (silika gel) kao što je navedeno u Primerima. Tipični uslovi preparativne reverzno-fazne tečne hromatografije visokih performansi (RP-HPLC) na koloni su sledeći:
pH = 2 prečišćavanja: Waters Sunfire<™>Cis 5 µm, 30 x 100 mm or Waters XBridge<™>Cis 5 µm, 30 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0,1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) u vodi i mobilnom fazom B: acetonitril; brzina protoka je bila 60 mL/minuti, gradijent odvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem protokola za optimizaciju specifične metode jedinjenja kao što je opisano u literaturi (videti npr. ""Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).
pH = 10 prečišćavanja: Waters XBridge<™>C185 µm, 30 x 100 mm kolona, eluiranjem sa mobilnom fazom A: 0,1% NH4OH u vodi i mobilnom fazom B: acetonitrilom; brzina protoka je bila 60 mL/minuti, gradijent odvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem protokola za optimizaciju specifične metode jedinjenja kao što je opisano u literaturi (videti npr. "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).
[0197] U niže navedenim primerima, analiza rendgenskom difrakcijom metodom praha je sprovedena na instrumentu Bruker D8 Advance ECO X-ray Powder Diffractometer (XRPD) sa sledećim parametrima: izvor zračenja je Cu na 1,5418 Å i LYNXEYETM detektor i Rendgenska snaga 40 KV, 25 mA. Prah uzorka je postavljen na držač uzorka sa nultom pozadinom. Opšti uslovi merenja su bili: Početni ugao - 3°; Zaustavni ugao - 30°; Uzorkovanje - 0,015 stepeni; i brzina skeniranja - 2 stepena/min.
[0198] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je izvedena na TA instrumentu Differential Scanning Calorimetry, Discovery DSC2500 sa autosamplerom. Opšti eksperimentalni uslovi su bili: 20-300 °C na 10 °C/min, protok gasa azota pri 50 mL/min, korišćenjem aluminijumske posude za uzorke.
[0199] Termogravimetrijska analiza (TGA) je izvedena na instrumentu: TA Instrument Thermogravimetric Analyzer, TGA5500 sa autosamplerom pod sledećim uslovima: Rampa na 10 °C/min. od 25 °C do 600 °C; protok gasa azota pri 25 mL/min balansnog protoka za prečišćavanje; i posuda za uzorke od platine.
Primer 1. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid
Korak 1. 1-(3-Brom-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoretan-1-ol
[0202] Rastvor 3-brom-4-metilbenzaldehida (6,51 g, 32,7 mmol) [Aldrich, 565334] u tetrahidrofuranu (65,4 mL) ohlađen je na 0 °C i tretiran trimetil(trifluormetil)silanom (6,28 mL, 42,5 mmol). Žuta smeša je tretirana 1,0 M tetrabutilamonijum fluoridom u tetrahidrofuranu (0,654 mL, 0,654 mmol) na 0 °C i mešan par minuta na 0 °C. Ledeno kupatilo je uklonjeno i dobijena reakciona smeša je mešana 1,5 h. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na 0 °C i tretirana vodom (6,48 mL, 360 mmol) i 1,0 M tetrabutilamonijum fluoridom u tetrahidrofuranu (6,54 mL, 6,54 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Žuta reakciona smeša je razblažena dodatkom rastvora soli (150 mL) i eksterahovana etil acetatom (200 mL). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL), osušen iznad natrijum sulfata, proiltriran i koncentrovan pri čemu se dobija bež ulje. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći metil terc-butil etar (MTBE) u heksanu (0% do 50%) dobijen je željeni proizvod (8,42 g, 95,7%) u obliku žutog ulja. LCMS za C9H7BrF3 (M-OH)<+>: m/z = 251,0, 253,0; Nađeno: 250,9, 252,8.
Korak 2. 1-(3-Brom-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoretan-1-on
[0204] Smeša 1-(3-brom-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoretan-1-ola (8,41 g, 31,3 mmol) u dihlormetanu (125 mL) na 0 °C tretirana je Dess-Martin perjodinanom (19,9 g, 46,9 mmol) ime mešana na RT tokom 2,5 h. Reakciona smeša je koncentrovana (na rotacionom uparivačusa vodenim kupatilom podešenim 30 °C) uljani čvrsti ostatak je razblažen dodatkom dietiletra (200 mL) pri čemu je staloženo još čvrste supstance. Dobijena smeša je profiltrirana kroz Celite<®>i Celite<®>je ispran sa dodatnom količinom dietiletra (200 mL). Filtrat je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 200 mL) i rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata, proiltriran i koncentrovan pri čemu je dobijen uljani čvrsti ostatak. Uljani čvrsti ostatak je particinisan između dietil etra (150 mL) i vode (100 mL). Organski sloj je odvojen i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 75 mL) i rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata, proiltriran i koncentrovan dajući tako željeni proizvod (7,93 g, 95,0%) u obliku ulja koje je dalje korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. LCMS za C9H7BrF3O (M+H)<+>: m/z = 267,0, 269,0; nađeno : 267,1, 268,9.
Korak 3. 2-(3-Brom-4-metilfenil)-3,3, 3-trifluor-2-hidroksipropanenitril
[0206] Rastvor 1-(3-brom-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoretan-1-ona (7,92 g, 29,7 mmol) u dihlormetanu (29,7 mL) trertiran je trimetilsilil cijanidom (8,70 mL, 65,2 mmol), kalijum cijanidom (0,290 g, 4,45 mmol), i 18-kruna-6 (0,290 g, 1,10 mmol) i mešan 1 h. reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu usled egzotermne rekaciju nakon dodavanja 18-kruna-6. Reakciona smeša je koncentrovana (na rotacionom uparivaču u vodenom kupatilu podešenom na 28 °C) pri čemu je dobijen čvrsti ostak boje rđe. Čvrsti ostatak je rastvoren u THF (29,6 mL), ohlađen na 0 °C, tretiran sa 1,8 M HCl (10,9 mL, 19,6 mmol), i mešan na sobnoj temperaturi (rt) tokom 1,5 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom vode (75 mL) i ekstrahovana dietiletrom (3 x 75 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani. Ponovnim koncentrovanjem iz heksana dobijen je željeni proizvod (8,70 g, 99,8%) kao narandžasta čvrsta supstanca koja je dalje korišćena bez dodatnog prečišćavanja. LCMS za C9H7BrF3O (M-CN)<+>: m/z = 267,0, 269,0; Nađeno: 266,9, 269,0.
Korak 4. 2-(3-Brom-4-metilfenil)-3,3, 3-trifluor-2-hidroksipropanamid (drugi eluirani enantiomer)
[0208] Rastvor 2-(3-brom-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropannitrila (8,70 g, 29,6 mmol) u 1,4-dioksanu (59,2 mL) na 0 °C tretiran je koncentrovanom HCl (9,00 mL, 108 mmol) koja je prethodno ohlađena u ledenom kupatilu. Uz mešanje na 0 °C,kroz reakcionu smešu je profuvavan HCl gas tokom 45 min. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na rt tokom 61 h. Kroz reakcionu smešu je produvavan azot tokom 10 min kako bi se uklonila HCl, zati je ohlađena na 0 °C, i razblažena rastvorom soli (200 mL), vodom (50 mL), i etil acetatom (200 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je razblažen vodom (100 mL) da bi se rastvorio preostali čvrsti ostatak. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani dajući braon ulje. Prečišćavanjem felš hromatografijom na koloni koršćenjem MTBE u heksanu (0% do 60%) dobijen je racemski proizvod u obliku žute čvrste supstance. Racemska smeša je razdvojena was pomoću preparativne hiralne HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2x250mm, 5 micron], eluiranjem sa 95% etanolom u heksanu, pri prptoku od 18 mL/min, nanošenjem oko 100 mg u 2 mL etanola) pri čemu je dobijen željeni drugi eluirani enantiomer (4.50 g, 48,8%) kao viskozno žuto ulje. Prvi enantiomer koji je eluiran imao je retenciono vreme od 4,0 min. Drugi eluirani enantiomer that eluted had a retention time of 5,3 min.
[0209] Drugo eluirani enantiomer:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H). LCMS za C10H10BrF3NO2 (M+H)<+>: m/z = 312,0, 314,0; Nađeno: 312,0, 314,0.
Korak 5. 3, 3, 3-Trifluor-2-hidroksi-2-(4-metil-3-(4,4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanamid
[0211] Rastvor 2-(3-brom-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida (3,57 g, 11,5 mmol) (primer 1, korak 4, drugi eluirani enantiomer) u 1,4-dioksanu (57,2 mL) je tretiran bis(pinakolato)diborom (3.49 g, 13,7 mmol) i kalijum acetatom (3,71 g, 37,8 mmol) i degasiran je azotom tokom 5 min. Reakciona smeša je tretirana bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hloridom (0,482 g, 0,687 mmol), degasirana tokom 5 min, i mešana na 100 °C u trajanju od 2,5 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (50 mL), profiltrirana kroz Celite<®>, i isprana dodatnom količinom etil acetata (100 mL). Filtrat je ispran rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata, proiltriran i koncentrovan do braon pene. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći MTBE u heksanu (0% do 100%) dobijen je željeni proizvod (3,35 g, 81,5%) kao gusta žuta pena.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,30 (s, 12H). LCMS za C16H22BF3NO4 (M+H)<+>: m/z = 360,2; Nađeno: 360,1.
Korak 6. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid
[0212] Rastvor 3-brom-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (7,50 g, 26,7 mmol) i 3,3,3-trifluor-2-hidroksi-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)fenil)propanamida (10,5 g, 29,4 mmol) (Primer 1, korak 5) u 1,4-dioksanu (133 mL) tretriran je 1,0 M kalijum karbonatom u vodi (53.4 mL, 53.4 mmol), degasiran azotom u trajanju od 5 min, tretiran aduktom dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan (3,27 g, 4,00 mmol), degasiran azotom dodatnih 5 min, i mešan na 100 °C u trajanju od 19 h. Reakciona smeša je tretirana etil acetatom (200 mL) i rastvorom soli (50 mL), profiltrirana korz Celite i Celite je ispran dodatnom količinom etil acetata. Vodeni sloj iz filtrata je odvojen i ekstrahovan etil acetatom (200 mL). kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata, proiltrirani i koncentrovani do braon pene. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni koristeći MeOH in dihlormetanu (0% do 10%) dalo je željeni prozvoda kao crveno/braon penu koja nije u potpunosti čista. Ovaj materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći MeOH u dihlormetanu (0% do 15%) dajući tako željeni proizvod kao narandžasto/braon penu koja i dalje nije u potpunosti čista. Ovaj materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći etil acetat (koji sadrži 5% MeOH) u heksanu (0% do 100%) dajući tako željeni proizvod kao belu penu koja je i dalje sadržavala nečistoće. Ovaj materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći acetonitril (sadrži 5% MeOH) u dihlormetanu (0% do 100%) opri čemu je dobijen željeni proizvod (4,67 g, 40,4%) u obliku bele pene.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (s, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 2H), 7,71 - 7,64 (m, 4H), 7,61 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H). LCMS za C17H14F6N5O2 (M+H)<+>: m/z = 434,1; nađeno: 434,1.
Primer 2: Dobijanje i karakterizacija 2-(3-(8-Amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid, kristalni oblik IA (slobodna baza)
[0213] Sud je napunjen sa 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2- hidroksipropanamidom (0,050 g, 0,115 mmol) i mešan na 80°C dok je u kapima dodat 1:2 prethodno mešan rastvor izopropil acetata (0,676 mL) / heptana (1,34 mL). Nakon što je dodato 2 mL, čvrsta supstanca nije potpuno rastvorena i ostatak je ostao na dnu suda. Nakon što se gotovo sac čvrsti ostatak rastvorio, nov čvrsti ostatak je formiran na zidovima suda. Dodatna količin čvrstog ostatka se formiralo nakon mešanja na 80 °C tokom 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, čvrsti ostatak je filtriran i ispran heptanom. Čvrsti ostatak je sakupljen i osušen pod sniženim pritiskom 30 minuta da bi se dobio 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3 ,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid (Forma IA) (33,2 mg, 66,4%) kao bela čvrsta supstanca.
[0214] Oblik IA je potvrđen kao kristalna čvrsta supstanca prema analizi XRPD. Dijagram XRPD oblika IA je prikazan na slici 1, a podaci o pikovima su dati u tabeli 1.
Tabela 1. Podaci o XRPD pikovima za oblik IA.
[0215] DSC analiza oblika IA otkrila je jedan endotermni pik sa početnom temperaturom od 191,9 °C i maksimumom na 193,2 °C. DSC termogram je dat na slici 2.
[0216] TGA analiza oblika IA je otkrila značajan gubitak težine iznad 200 °C usled razgradnje uzorka. TGA termogram je dat na slici 3.
[0217] Oblik IA je potvrđen kao anhidrovan, nesolvatisan kristalni oblik.
Primer 3: Priprema i karakterizacija 2-(3-(8-Amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor- 2-hidroksipropanamida, kristalni oblik IIA (slobodna baza)
[0218] Približno 100 mg slbodne baze 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida rastvoreno je u 1 mL izopropil acetata u sudu od providnog stakla od 4 mL. U rastvor, dodato je 2 mL uz mešanje na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 80 °C tokom 2 h uz mešanje. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i mešana 1 h. Čvrsti ostatak je profiltriran i osušen na vazduhu dajući 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-3,3,3 -trifluor-2-hidroksipropanamid (oblik IIA).
[0219] Oblik IIA je potvrđen kao kristalna čvrsta supstanca prema analizi XRPD. Dijagram XRPD oblika IIA je prikazan na slici 4, a podaci o pikovima su dati u tabeli 2.
Tabela 2. Podaci o XRPD pikovima za oblik IIA.
[0220] DSC analiza oblika IIA otkrila je jedan endotermni pik sa početnom temperaturom od 177,2 °C i maksimumom na 179,7 °C. DSC termogram je dat na slici 5.
[0221] TGA analiza obika IIA je otkrila značajan gubitak težine iznad 200 °C usled razgradnje uzorka. TGA termogram je dat na slici 6.
[0222] Oblik IIA je potvrđen kao anhidrovani, nesolvatisani kristalni oblik.
Primer 4: Priprema i karakterizacija 2-(3-(8-Amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida, kristalni oblik IIIA (slobodna baza)
[0223] Približno 72 mg slobodne baze 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida je rastvoreno u 1 mL MeOH u sudu od 4 mL od prozirnog stakla. Rastvor je uparen do suva na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca, koja je MeOH solvat, je osušena na 60°C u vakuumu preko noći da bi se dobio 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il) -4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid (oblik IIIA).
[0224] Oblik IIIA je potvrđen kao kristalna čvrsta supstanca prema analizi XRPD. Dijagram XRPD oblika IIIA je prikazan na slici 7, a podaci o pikovima su dati u tabeli 3.
Tabela 3. Podaci o XRPD pikovima za oblik IIIA.
[0225] DSC analiza oblika IIIA otkrila je jedan endotermni pik sa početnom temperaturom od 134,3 °C i maksimum na 143,0 °C. DSC termogram je dat na slici 8.
[0226] TGA analiza oblika IIIA otkrila je značajan gubitak težine iznad 200 °C usled razgradnje uzorka. TGA termogram je dat na slici 9.
[0227] Oblik IIIA je potvrđen kao anhidrovani, nesolvatisan kristalni oblik.
Referentni primeri 5-6. 8-Amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid
(enantiomeri 1 i 2)
[0230] U rastvor 6,8-dibromimidazo[1,2-a]pirazina (0,50 g, 1,8 mmol) [Combi-Blocks, OR-7964] in DMF (12 mL) dodat je N-jodsukcinimid (0,45 g, 2,0 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 60 °C tokom 15,5 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobijenom čvrstom ostatku dodat je dihlormetan (DCM). Organski sloj je ispran redom vodom i zas. Na2S2O3 (aq). Organski sloj je zatim osušen iznad Na2SO4, profiltriran, i koncentrovan dajući tako traženo jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu (0,64 g, 88%). LCMS za C6H3Br2IN3 (M+H)<+>: izračunato m/z = 401,8, 403,8, 405,8; nađeno 401,8, 403,7, 405,6.
Korak 2. 6-Brom-3-jod-N-(4-metoksibenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin
[0232] Rastvor 6,8-dibrom-3-jodimidazo[1,2-a]pirazina (1,67 g, 3,57 mmol), N,N-diizopropiletilamina (1,24 mL, 7,13 mmol), i (4-metoksifenil)metanamina (0,512 mL, 3,92 mmol) u iPrOH (11,9 mL) je zagrevan u mikrotalasnoj na 110 °C tokom 1 h. nakon hlađenja na sobnu temperaturu, očvrsla reakciona smeša je razblažena izopropanolom (75 mL) i vodom (19 mL) i mešana 10 min. Čvrsti ostatak je profiltriran dajući tako traženi proizvod (1,41 g, 86,1%) koji je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja. LCMS za C14H13BrIN4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 458,9, 460,9; nađeno 459,0, 461,0.
Korak 3. 6-Brom-3-jodimidazo[1,2-a]pirazin-8-amin trifluoracetat
[0234] Rastvor 6-brom-3-jod-N-(4-metoksibenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (2,72 g, 5.92 mmol) u trifluorsirćetnoj kiselini (TFA, 14,8 mL) je mešan na 55 °C tokom 5,5 h. Reakciona smeša je koncentrovanai ponovo koncetrovana nakon razblaživanja sa acetonitrilom (2x). Čvrsti ostatak je razblažen dodatkom etil acetata (12 mL) i smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Gusta smeša je razblažena dodatkom heksana (12 mL) u kapima i mešana na sobnoj temperaturi tokom 75 min. Čvrsti ostatak je profiltriran dajući tako traženi proizvod (2,03 g, 75,7%) koji je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja. LCMS za C6H5BrIN4 (M+H)<+>: izračunato m/z = 338,9, 340,9; nađeno 338,8, 340,8.
Korak 4. 2-(3-Brom-4-metilfenil)-1,1,1-trifluorpropan-2-ol
[0236] Rastvor 1-(3-brom-4-metilfenil)etan-1-ona (1,20 g, 5,63 mmol) [Aldrich, 579734] u tetrahidrofuranu (22,5 mL) na 0 °C je tretiran trimetil(trifluormetil)silanom (1,00 mL, 6,76 mmol) [Aldrich, 488712] i mešan na 0 °C u trajanju od 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa 1,0 M tetra-n-butilamonijum fluoridom u tetrahidrofuranu (0,282 mL, 0,282 mmol) na 0 °C i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, tretirana dodatnom količinom 1,0 M tetra-n-butilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (6,76 mL, 6,76 mmol), i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je razblažena dodatkom etil acetata (100 mL) i isprana rastvorom soli (2 x 75 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata, proiltriran i koncentrovan dajući tako sirov ostatak. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći etil acetat u heksanu (0% - 30%) dobijen je traženi proizvod (1,54 g, 96,7%) kao žuto ulje. LCMS za C10H9BrF3 (M-OH)<+>: m/z = 265,0, 267,0; Nađeno : 264.9, 267,0.
Korak 5. 1,1,1-Trifluor-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol
[0238] Smeša 2-(3-brom-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (0,252 g, 0,890 mmol), bis(pinacolato)dibora (0,294 g, 1,16 mmol) i kalijum acetata (0,288 g, 2,94 mmol) u tetrahidrofuranu (4.95 mL) je degasirana azotom u trajanju od 5 min. Reakciona smeša je tretirana trifenilfosfin paladijum hloridom (0,025 g, 0,036 mmol), degasirana azotom još 5 min, i zagrevana na 135 °C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 20 min. Reakciona smeša je razblažena dodatkom etil acetata i profiltrirana kroz kartridž od 0,5 mikrometra koji je ispran etil acetatom. Filtrat je ispran vodom i rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata, proiltriran i koncentrovan dajući sirov ostatak. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći etar u heksanu (0% - 50%) dobijen je željeni proizvod (272 mg, 92,5%) kao bezbojno ulje. LCMS za C16H23BF3O3 (M+H)<+>: m/z = 331,2; Nađeno : 331,2.
Korak 6. 2-(3-(8-Amino-6-bromimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluorpropan-2-ol
[0240] Smeša 6-brom-3-jodimidazo[1,2-a]pirazin-8-amin trifluoracetata (Korak 3, 0,855 g, 1,89 mmol), 1,1,1-trifluor-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ola (Korak 5; 0,623 g, 1,89 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0,131 g, 0,113 mmol) u etanolu (12,6 ml) je tretiran 2,0 M natrijum karbonatom u vodi (1,89 ml, 3,77 mmol), degasiran produvavanjem azota tokom 5 min, i zagrevan u mirkotalasnom reaktoru na 130 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je delimično koncentrovana da bi se uklonio etanol i razblažena dodatkom etil acetata i vode. Čvrsti ostatak je profiltriran i uklonjen, a vodeni sloj filtrata je odvojen i ekstrahovan etil acetatom (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani dajući tako sirov ostatak. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći metanol u dihlormetanu (0% - 2%) dobijen je željeni proizvod (610 mg, 77,8%) u obliku bele pene. LCMS za C16H15BrF3N4O (M+H)<+>: m/z = 415,0, 417,0; Nađeno : 415,0, 417,0.
Korak 7. Metil 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilat
[0242] Rastvor 2-(3-(8-amino-6-bromimidazo[1,2-a]pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluorpropan-2-ola (Korak 6; 0,250 g, 0,602 mmol) u metanolu (16,1 ml) je tretiran trietilaminom (0,336 ml, 2,41 mmol), i degasiran produvavanjem azota tokom 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa Pd(dppf)2CH2Cl2 (0,049 g, 0,060 mmol), degasirana produvavanjem azota tokom dodatnih 5 min, zasićena sa CO produvavanjem gasa ispod površine reakcionog rastvora u trajanju od 3 min, i zagrevana 60 °C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeno crveno ulje je razblaženo dodatkom etil acetata, vode i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je odvojen i ponovo ekstrahovan etil acetatom (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani, i koncentrovani do braon ulja. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći metanol u dihlormetanu (0% -4%) dobijen je željeni proizvod (158 mg, 66,5%) kao uljana čvrsta supstanca boje ćilibara. LCMS za C18H18F3N4O3 (M+H)<+>: m/z = 395,1; Nađeno : 395,1.
Korak 8. 8-Amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid
[0243] Rastvor metil 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata (Korak 7, 0,080 g, 0,203 mmol) u THF (3,38 mL) je prvo tretiran 1-amino-2-metilpropan-2-olom (0,181 g, 2,03 mmol) pa zatim trimetilaluminijumom (0,507 mL, 1,01 mmol) (2 M u toluenu) i mešan na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je tretirana dodatnom kolilčinom trimetilaluminijuma (0,70 ml, 1,40 mmol) (2 M u toluenu) i mešana na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena metanolom, i profiltriran kroz sloj Celite<®>. Nakon ispiravanja sa MeOH (2x), filtrat je koncentrovan do ulja boje ćilibara. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom (0-5% MeOH/DCM) dobijeno je traženo jedinjenje kao uljana čvrsta supstanca (26 mg, 28%) koja predstavlja smešu enantiomera. Racemska smeša je razdvojena pomoću preparativne hiralne HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2x250mm, 5 mikron], eluiranjem sa 12% etanolom u heksanu, pri protoku od 18 mL/min, naneto oko ~ 8 mg u 800 µL etanola). Prvi eluirani pik imao je retenciono vreme 11,9 min (Primer 1; Enantiomer 1). Drugi eluirani pik imao je retenciono vremem 16,1 min (Primer 2, Enantiomer 2).
[0244] Primer 5 (Enantiomer 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,22 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,09 (s, 6H). LCMS za C21H25F3N5O3 (M+H)<+>: m/z = 452,2; Nađeno : 452,1.
[0245] Primer 6 (Enantiomer 2):<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,22 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,09 (s, 6H). LCMS za C21H25F3N5O3 (M+H)<+>: m/z = 452,2; Nađeno : 452,2.
Reference Primer 7: Priprema i karakterizacija 8-Amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo [1,2-a]pirazin-6-karboksamida, kristalni oblik IB (slobodna baza)
[0246] U balon sa okruglim dnom dodati su 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid (Enantiomer 2 iz Primera 6, Korak 8; 184 g, 408 mmol) i izopropil acetat (950 mL). Smeša je mešana na 80 °C tokom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu (RT), i mešana na RT preko noći. Sakupljeni čvrsti ostatak predstavlja 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid (Oblik IB, 152 g, 82,8%).
[0247] Oblik IB je potvrđen kao kristalna čvrsta supstanca prema analizi XRPD. Dijagram XRPD oblika IB je prikazan na slici 10, a podaci o pikovima su dati u tabeli 4.
Tabela 4. Podaci o XRPD pikovima za oblik IB.
[0248] DSC analiza oblika IB otkrila je jedan endotermni pik sa početnom temperaturom na 172,2 °C i maksimumom na 174,2 °C. DSC termogram je dat na slici 11. Oblik IB je potvrđen kao anhidrovani, nesolvatisan kristalni oblik.
Referentni Primer 8: Dobijanje i karakterizacija 8-Amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida, kristalni oblik IIB (slobodna baza)
[0249] Sud u koji je dodat 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid (Enantiomer 2 iz Primera 6, Korak 8; 252 mg, 0,559 mmol) i izopropil acetat (1,25 mL) i čvrsti ostatak su pažljivo rastvoreni. Smeša je tretirana heptanom (0,35 mL) sve dok čvrsti ostatak nije prestao da se rastvara. Smeša je zagrevana na 80 °C tokom 30 min i mešan ana RT preko noći. Čvrsti ostaci su sakuljeni dajući 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid (oblik IIB, 116 mg, 46,0%).
[0250] Form IIB je potvrđen kao kristalna čvrsta supstanca prema analizi XRPD. Dijagram XRPD oblika II B je prikazan na slici 12 a podaci o pikovima su dati u tabeli 5.
Tabela 5. Podaci o XRPD pikovima za oblik IIB.
[0251] DSC analiza oblika IIB otkrila je jedan endotermni pik sa početnom temperaturom od 161,7 °C i maksimumom na 165,4 °C. DSC termogram je dat na slici 8. Oblik IIB je potvrđen kao anhidrovani, nesolvatisani kristalni oblik.
Referentni Primer 9. 8-Amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid
[0254] Rastvor (4-acetilfenil)boronske kiseline (1,00 g, 6,10 mmol) [Aldrich, 470821], bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihlorpaladijum(II) (0,108 g, 0,152 mmol), i cezijum fluorid (3,24 g, 21,4 mmol) u DMF (10,2 mL) i vodi (2,03 mL) je degasiran produvavanjem azota tokom 10 min, tretiran jodmetanom-ds (1,44 mL, 23,2 mmol), i mešan na 45 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na rt i razblažena dodatkom vode i etil acetata. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan etil acetatom (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom i rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani (60-70 Tora, kupatilo 25 °C) dajući tako željeni proizvod (546 mg, 65,3%) kao žuto ulje koje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H). LCMS za C9H8D3O (M+H)<+>: m/z = 138,1; Nađeno : 138,1.
Korak 2. 1-(3-Brom-4-(metil-d3)fenil)etan-1-on
[0256] Suspenzija aluminijum hlorida (13,6 g, 102 mmol) u dihlormetanu (24 mL) je u kapima tretirano 1-(4-(metil-d3)fenil)etan-1-onom (6,35 g, 46,3 mmol) iz šprica tokom 5 min. preostali materijal iz šprica je ispran dighlormetanom (7,0 mL) i dodat je u kapima u reakcionu smešu. Nakon što je inicijalna egzotermna reakciona smeša ostavljena da se ohladi na rt tokom 3 min, mešana na 35 °C u trajanju od 5 min, i tretirana bromom (2,38 mL, 46,3 mmol) u kapima tokom 5 min. Reakciona smeša jemešana 25 min i zatim pažljivo dodata u smešu dihlormetaa (50 mL), 1 N HCl (100 mL), i leda. Preostala reakciona smeša je isprana smešom dihlormetan/HCl/led uz dodatnu količinu dihlormetana. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu (rt) i slojevi su orvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (2 × 75 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i rastvorom soli. Frakcije natrijum bikarbonata i rastvora soli od ispiranja sadrže proizvod one su i kombinovane, zakišeljene dodatkom 1M HCl, i ekstrahovane sa dihlormetanom (2 × 50 mL). Svi organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani, i koncentorvani do žutog ulja. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći etil acetat u heksanu (0% -15%) dobijen je željeni proizvod (9,08 g, 90,8%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H). LCMS za C9H7D3BrO (M+H)<+>: m/z = 216,0, 218,0; Nađeno : 216,0, 218,0.
Korak 3. 2-(3-Brom-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorpropan-2-ol
[0258] Rastvor 1-(3-brom-4-(metil-d3)fenil)etan-1-ona (9,08 g, 42,0 mmol) u tetrahidrofuranu (168 mL) na 0 °C je tretiran trimetil(trifluormetil)silanom (8,07 mL, 58,8 mmol) [Aldrich, 488712] i mešan na 0 °C tokom 5 min. Reakciona smeša je tretirana 1,0 M tetra-n-butilamonijum fluoridom u tetrahidrofuranu (2,10 mL, 2,10 mmol) na 0 °C i mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je tretirana 1,0 M tetra-nbutilamonijum fluoridom u tetrahidrofuranu (12,6 mL, 12,6 mmol) i vodi (9,8 mL) i mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani, i koncentrovani pri čemu daju sirov ostatak. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći etil acetat u heksanu (0% - 20%) dobijeno je željeno jedinjejne (13,3 g, 111%) u obliku žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 2,41 (br s, 1H), 1,76 (s, 3H).
Korak 4. 1,1,1-Trifluor-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol
[0260] Suspenzija bis(pinakolato)dibora (12,8 g, 50,2 mmol) i kalijum acetata (8,63 ml, 138 mmol) u dioksanu (24 mL) tretirana je 2-(3-brom-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorpropan-2-olom (13,3 g, 41,8 mmol). Rezidualni 2-(3-brom-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorpropan-2-ol was je ispran dioksanom (106 mL) i dodat u reakcionu smešu koja je degasirana produvavanjem azota tokom 10 min. Reakciona smeša je tretirana bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (1,16 g, 1,67 mmol), degasirana produvavanjem azota tokom dodatnih 10 min, i mešana preko noći na 100 °C. Reakciona smeša je ohlađena na rt, degasirana produvavanjem azota tokom 5 min, tretirana dodatno bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (1,16 g, 1,67 mmol), degasirana produvavanjem azota tokom dodatnih 5 min, i mešana na 100 °C u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je profiltrirana kroz Celite<®>i isprana sa THF i etil acetatom. Filtrat je ispran rastvorom 1:1 vode/rastvorom soli (300 mL). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani, i koncentrovani do braon ulja. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći MTBE u heksanu (0% - 20%) dobijen je željeni proizvod (14,4 g, 84,7%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,43 (br s, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,34 (s, 12H). LCMS za C16H20D3BF3O3 (M+H)<+>: m/z = 334,2; Nađeno : 334,3.
Korak 5. 2-(3-(8-Amino-6-bromimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorpropan-2-ol (racemska smeša)
[0262] Rastvor 1,1,1-trifluor-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ola (14.5 g, 35,6 mmol) u dioksanu (178 mL) je tretiran 6-brom-3-jodimidazo[1,2-a]pirazin-8-aminom (12,1 g, 35,6 mmol), degasiran produvavanjem azota tokom 5 min, tretiran aduktom dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan (5,81 g, 7,11 mmol), i degasiran produvavanjem azota dodatnih 5 min. Reakciona smeša je tretirana rastvorom 1,0 M kalijum karbonata u vodi (107 ml, 107 mmol), degasirana produvavanjem azota tokom 5 min, i mešana preko noći na 80 °C. Reakciona smeša je ohlađena na rt i profiltriran kroz Celite<®>. Celite<®>je ispran etil acetatom i vodom. Filtrate je razblažen vodom (150 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 × 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani, koncenntrovani do tamnog ulja. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći metanol u dihlormetanu (0% - 5%) i reprečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći etil acetat u heksanu (0% - 100%) dobijen je željeni proizvod (13,8 g, 92,8%). LCMS za C16H12D3BrF3N4O (M+H)<+>: m/z = 418,1, 420,1; Nađeno : 418,0, 420,0.
Korak 6. Drugi eluirani enantiomer of 2-(3-(8-amino-6-bromimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
[0264] Racemska smeša 2-(3-(8-amino-6-bromimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metild3)fenil)-1,1,1-trifluorpropan-2-ola je odvojena preparativnom hiralnom HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2x250mm, 5 mikron], eluiranjem 20% etanol u heksanu, pri protoku 20 mL/min, naneto ~ 200 mg u 4 mL etanola). Prvi pik koji je eluiran imao je retenciono vreme od 9,6 min. drugi eluirani pik je imao retenciono vreme od 14,6 min.
[0265] Peak 2:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,59 - 7,53 (m, 3H), 7,46 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 1,71 (s, 3H). LCMS za C16H12D3BrF3N4O (M+H)<+>: m/z = 418,1, 420,1; Nađeno : 418,0, 420,0.
Korak 7. Metil 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilat (pojedinačan dobijen enantiomer)
[0267] Rastvor 2-(3-(8-amino-6-bromimidazo [1,2-a]pirazin-3 -il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (Peak 2 from Korak 6, 4.95 g, 48,9 mmol) u metanolu (163 mL) i DMF (40,7 mL) je tretiran trietilaminom (6,81 mL, 48,9 mmol), i degasiran produvavanjem azota tokom 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa Pd(dppf)2CH2Cl2 (0,998 g, 1,22 mmol), degasirana produvavanjem azota dodatnih 5 min, zasićen sa CO produvavanjem gasa ispod površine reakcione smeše tokom 3 min, i zagrevana preko noći na 60 °C. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeo ulje je razblaženo etil acetatom i vodom. Vodeni sloj je odvojen i ponovo ekstrahovan etil acetatom (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, zasićenim rastvorom amonijum hlorida i rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani, i koncentrovani do braon ulja. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći metanol u dihlormetanu (0% - 5%) dobijen je željeni proizvod (4,49 g, 92,4%) u obliku narandžaste čvrste supstance. LCMS za C18H15D3F3N4O3 (M+H)<+>: m/z = 398,1; Nađeno : 398,3.
Korak 8. 8Amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilna kiselina (pojedinačan dobijen enantiomer)
[0269] Rastvor metil 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata (4,49 g, 11,3 mmol) (pojedinačan enantiomer iz koraka 7) u metanolu (113 mL) je tretiran 1,0 M natrijum hidroksidom (56,5 mL, 56,5 mmol) imešan na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je konventrovana kako bi se uklonio metanol, razblažena vodom (50 mL), i ekstrahovana etil acetatom (sa 50 mL, zatim sa 20 mL). Kombinovani slojevi etil acetata su ekstrahovani dodatnom količinom 1,0 M natrijum hidroksida (3 × 20 mL). Kombinovanim baznim vodenim slojevima je podešeno pH na 5 dodatkom limunske kiseline (7,6 g). Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (2 × 150 mL). Vodeni sloj je razblažen rastvorom soli i ekstrahovan etil acetatom (150 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani dajući željeni proizvod (4,06 g, 93,8%) kao žućkasto smeđ čvrsti ostatak koji je dalje upotrebljen bez dodatnog prečišćavaja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (br s, 2H), 6,66 (s, 1H), 1,71 (s, 3H). LCMS za C17H13D3F3N4O3 (M+H)<+>: m/z = 384,1; Nađeno: 384,2.
Korak 9. 8-Amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid
[0270] Rastvor 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilne kiseline (4,06 g, 10,6 mmol) (pojedinačan enantiomer iz koraka 8) u DMF (106 mL) je tretiran 1-amino-2-metilpropan-2-olom (1,44 g, 16,2 mmol) [Ark Pharm, AK-37803] i HATU (6,16 g, 16,2 mmol), mešan 15 min, tretiran trietilaminom (4,43 mL, 31,8 mmol), i mešan na rt, 3,5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (500 mL) i rastvorom soli (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom amonijum hlorida (150 mL), 11% natrijum karbonata (150 mL), i rastvorom soli (100 mL), osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani, i koncentrovani do ulja bolje ćilibara. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni koristeći metanol u dihlormetanu (0% - 5%) dobijen je željeni proizvod (4,28 g, 89,0%) uobliku pene.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 - 8,05 (m, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,23 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,10 (s, 6H). LCMS za C21H22D3F3N5O3 (M+H)<+>: m/z = 455,2; Nađeno : 455,2.
Referentni Primer 10: Dobijanje i karakterizacija 8-Amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida, kristalni oblik IC (slobodna baza)
[0271] U balon sa okruglim dnom dodati su 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid (4,60 g, 10,1 mmol) i izopropil acetat (25,5 mL) i smeša zagrejana na 80 °C. Smeša je mešana na 80 °C i tokom 5 min počela je da se formira čvrsta susptanca. Smeša je mašna na 80 °C, 1 h. Zagrevanje je prekinuto i smeša je mešana 1 h prilikom hlađenja do rt. Smeša je tretirana heptanom (25,5 mL) u kapima iz levka za dodavanje tokom 35 min i 40 min mešana na rt. Čvrsti ostatak je sakupljen, ispran sa 1:1 izopropil acetat/ heptan (10 mL) i osušen pod sniženim pritiskom na 60 °C u trajanju od 24 h dajući 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluor-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid (oblik I) (4,16 g, 90,4%).
[0272] Oblik IC je potvrđen kao kristalna čvrsta supstanca prema analizi XRPD. Dijagram XRPD oblika IC je prikazan na slici 14, a podaci o pikovima su dati u tabeli 6.
Tabela 6. XRPD Peak Data for Form IC.
9,7 1,2
[0273] DSC analiza oblika IC otkrila je jedan endotermni pik sa početnom temperaturom od 173.4 °C i maksimum na 179,0 °C. DSC termogram je dat na slici 15. Oblik IC je potvrđen kao anhidrovani, nesolvatisan kristalni oblik.
Primer 11. So 2-(3-(8-Amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid bromovodonične kiseline (HBr)
[0274] Slobodna baza 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid (98,81 mg) je rastvorena u 2,5 mL metanola i sudu od providnog stakla od 4 mL. U rastvor je dodato 42,4 µL 6M vodenog rastvora HBr (1,2 ekv.) i dobro promešano. Rastvor je uparen na sobnoj temperaturi pri čemu je dobijn kristal HBr soli.
Primer 12. Karakterizacija pojedinačnog kristala soli 2-(3-(8-Amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid bromovodonične kiseline (HBr)
[0275] Podaci za kristal : C35 H32 Br2 F12 N1005, iz metanola, ebezbojan, nepravilna poča, -0,450 × 0,210 × 0,060 mm, monokliničan, C2, a = 20,055(7) Å, b = 10,115(4) Å, c = 21,363(8) Å, beta = 94.953(7), Vol = 4318(3) Å<3>, Z = 4, T = -40°C, Formula težine = 1060,52, Gustina = 1,631 g/cm<3>, µ(Mο) = 1,98mm<-1>.
[0276] Snimanje: sakupljanje podataka izvedeno je korišćenjem Bruker SMART APEX-II CCD sistema, MoK-alfa zračenja, standardna cev, napon anode = 50 kV × 30 mA, rastojanje ploče do kistala = 5,0 cm, 512 × 512 piksela/okviru, centar snopa = (259,19,253,13), ukupan broj okvira = 2635, oscilacija/okviru = 0,50°, ekspozicija/okviru = 40,1 sek/okviru, SAINT integracija, hkl min/max = (-26,26,-12,13,-27,27), unos podataka u shelx = 38968 , jedinstveni podaci = 9756 , dva-teta opseg = 4.51 do 55,43°, dopunjenost do dva-teta 55,43 = 99,60%, R(int-xl) = 0,0672, primenjena korekcija SADABS.
[0277] Solution i utačnjavanje: Kristalna struktura je rešena korišćenjem XS(Shelxtl) i utančana korišćenjem paketa softvera shelxtl. Utačnjavanje je izvedeno matricom metode najmanjeg kvadrata na F<2>, faktor rasipanja od Int. Tab. Vol C Tabele 4,2,6,8 i 6,1,1,4, broj podataka = 9756 , broj ograničenja = 1, broj parametara = 584, odnos podatak/parametar = 16,71, kvalitet fitovanja na F2 = 1,14, R indeksi [I>4sigma(I)] R1 = 0,0648, wR2 = 0,1560, R indeksi (svi podaci) R1 = 0,1004, wR2 = 0,1719, maksimalna razlika između maksimuma i i minimum = 1,795 i -0,642 e/Å<3>, utačnjacanje parametra za procenu apsolutne konfiguracije = 0,038(6). Svi atomi vodonika su idealizovani korišćenjem modela ograničenog utačnjavanja (engl. riding model). Tabela 7 prikazuje koordinate atoma (x10<4>) i ekvivalentne parametre izotropnog pomeranja (Å<2>× 10<3>). U(eq) je definisan kao jedna trećina traga ortogonalizovanog Uij tenzora. Tabela 8 prikazuje dužine veze [Å] i uglove [deg]. U tabeli 9 prikazani su parametri anizotropnog pomeranja (Å<2>× 10<3>).
[0278] Rezultati: Ova analiza je potvrdila strukturu soli 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid bromovodonične kiseline. Asimetrična jedinica sadrži dva molekula 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid, dva bromida za balansiranje naelektrisanja i jedan molekul rastvarača metanola, kao što je prikazano na slikama 16A-16B. Enantiomerna postavka je zasnovana na Flack parametru koji je usklađen na 0,038(6). Ovom studijom je određena apsolutna konfiguracija u hiralnim centrima centers C15 = S- i C35 = S-.
Tabela 7.
Tabela 8.
Tabela 9.
Primer A. THP-1 RPS6 ELISA test
[0279] Za merenje fosforilovanog ribozomalnog proteina S6 (RPS6) u ćelijskim lizatima, ćelije THP-1 (human akutna monocitna leukemija) su kupuljene od ATCC (Manassas, VA) i održavane su u RPMI sa 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Za test, ćelije THP-1 su izgladnele u serumu preko noći u RPMI, a zatim su postavljene u RPMI (2×10<5>ćelija/ležištu u 90 µL) u ploče tretirane kulturom tkiva ravnog dna sa 96 ležišta (Corning, Coming, NY), u prisustvu ili odsustvu opsega koncentracija ispitivanih jedinjenja. Pokrivene ploče su inkubirane 2 sata na 37 °C, 5, 5% CO2 , a zatim tretirane sa ili bez 10 nM MCP-1(MYBioSource, San Diego, CA) 15 minuta na 37 °C, 5% CO2. Ploče su centrifugirane na 1600 RPM i supernatanti su uklonjeni. Ćelije su lizirane u puferu za lizu Lysis Buffer (Cell Signaling, Danvers, MA) sa inhibitorom proteaze (Calbiochem/EMD, Germany), PMSF (Sigma, St Louis MO), HALTS (Thermo Fisher, Rockford, IL) tokom 30 minuta na vlažnom ledu. Ćelijski lizati su zamrznuti na -80 °C pre testiranja. Lizati su testirani humanom/mišjem/pacovskom Human/Mouse/Rat Fosfo-RPS6 ELISA (R&D Systems, Inc. Minn, MN). Ploča je merena pomoću čitača mikroploče (SpectraMax M5 - Molecular Devices, LLC Sunnyvale, CA) podešenog na 450 nm sa korekcijom talasne dužine od 540. OdređivanjeIC50 je izvršeno fitovanjem krive procenta inhibicije inhibitora u odnosu na log koncentracije inhibitora, koristeći softver GraphPad Prism 5,0.
Primer B. test brzine scintilacije PI3K-y
Materijali
[0280] [γ-<33>P]ATP (10 mCi/mL) i Wheat Germ Agglutinin (WGA) YSi SPA Scintillation Beads su kupljeni od Perkin-Elmer (Waltham, MA). Supstrat lipid kinaze, D-mio-Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-oktanoilgliceril, 3-O-fosfo povezan (PIP2), CAS 204858-53-7, su kupljeni od Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). PI3Ky (p110y) Rekombinantni Human Protein je kupljen od Life technology (Grand Island, NY ). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS i CHAPS su kupljeni od SigmaAldrich (St. Louis, MO).
[0281] Reakcija kinaze je sprovedena u polistirenskoj Greiner Bio-one beloj ploči sa 384 ležišta kompanije Thermo Fisher Scientific u konačnoj zapremini od 25 µL. Inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO i dodati u ležišta ploče pre dodavanja drugih reakcionih komponenti. Konačna koncentracija DMSO u testu bila je 2%. PI3Kγ test je izveden na sobnoj temperaturi u 20 mM MOPS, pH 6,7, 10 mM MgCl25 mM DTT i CHAPS 0,03%. Reakcije su inicirane dodatkom ATP-a, konačna reakciona smeša se sastojala od 20 µM PIP2, 2 µM ATP, 0,5 µCi [g-33P] ATP, 13 nM PI3Kγ. Reakcije su inkubirane 120 min i prekinute dodavanjem 40 µL SPA perli suspendovanih u puferu za gašenje: 163 mM kalijum fosfata pH 7,8, 20% glicerola, 25 mM EDTA. Konačna koncentracija SPA perli je 1,0 mg/mL. Nakon zatvaranja ploče, ploče su mućkane preko noći na sobnoj temperaturi i centrifugirane na 1500 rpm 10 min, radioaktivnost proizvoda je određena scintilacionim brojanjem na Topcount (Perkin-Elmer). Određivanje IC50 je izvedeno prilagođavanjem krive procenta kontrolne aktivnosti rastvarača u odnosu na log koncentracije inhibitora korišćenjem softvera GraphPad Prism 6.0.
Primer C. test brzine scintilacije PI3Kδ
Materijali
[0282] [γ-<33>P]ATP (10 mCi/mL) i YSi SPA scintilacione perle aglutinin pšeničnih klica (WGA) su kupljene od Perkin-Elmer (Waltham, MA). Supstrat lipid kinaze, D-miofosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-oktanoilgliceril, povezan 3-O-fosfo (PIP2), CAS 204858-53-7, kupljen je od Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). PI3Kδ (p110δ /ρ85α) Rekombinantni humani protein je kupljen od Eurofins (St Charles, MO). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS i CHAPS su kupljeni od SigmaAldrich (Sent Luis, MO).
[0283] Reakcija kinaze je sprovedena u polistirenskoj Greiner Bio-one beloj ploči sa 384 ležišta od Thermo Fisher Scientific u konačnoj zapremini od 25 µL. Inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO i dodati u ležišta ploče pre dodavanja drugih reakcionih komponenti. Konačna koncentracija DMSO u testu bila je 2%. PI3Kδ test je izveden na sobnoj temperaturi u 20 mM MOPS, pH 6,7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT i CHAPS 0,03%.Reakcije su inicirane dodatkom ATP-a, konačna reakciona smeša se sastojala od 20 µM PIP2, 2 µM ATP, 0,5 µCi [γ-<33>P] ATP, 3,4 nM PI3Kδ. Reakcije su inkubirane 120 min i prekinute dodavanjem 40 µL SPA perli suspendovanih u puferu za gašenje: 163 mM kalijum fosfata pH 7,8, 20% glicerol, 25 mM EDTA. Konačna koncentracija SPA perli iznosila je 1,0 mg/mL. Nakon zatvaranja ploče, ploče su mućkane preko noći na sobnoj temperaturi i centrifugirane na 1500 rpm 10 min, radioaktivnost proizvoda je određena scintilacionim brojanjem na Topcount (PerkinElmer). Određivanje IC50 je izvedeno fitovanjem krive procenta kontrolne aktivnosti rastvarača u odnosu na log koncentracije inhibitora korišćenjem softvera GraphPad Prism 6.0.
[0284] Jedinjenja iz primera 1, 5, 6 i 9 su ispitana u testovima iz primera A, B i C, i nađeno je da imaju vrednosti za IC50 kao što je dato u tabeli A u daljem tekstu.
Tabela A. vrednosti za IC50

Claims (25)

Patentni zahtevi
1. Kristalni oblik jedinjenja 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-3,3,3 -trifluor-2-hidroksipropanamida.
2. Kristalni oblik prema zahtevu 1, koji je anhidrovan i nesolvatisan.
3. Kristalni oblik prema zahtevu 1 ili 2, gde Oblik IA, ima rendgenski dijagram praha koji obuhvata:
(i) barem jedan maksimum, u smislu 2θ, na 8,6° ± 0,2°;
(ii) barem jedan maksimum, u smislu 2θ, na 9,5° ± 0,2°;
(iii) sledeće maksimume, u smislu 2θ: 8,6° ± 0,2°; 9,5° ± 0,2°; 10,3° ± 0,2°; 13,0° ± 0,2°; 13,6° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; i 14,9° ± 0,2°; i/ili
(iv) 4 ili više sledećih maksimuma, u smislu 2θ: 8,6° ± 0,2°; 9,5° ± 0,2°; 10,3° ± 0,2°; 13,0° ± 0,2°; 13,6° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; 14,9° ± 0,2°; 17,3° ± 0,2°; 19,2° ± 0,2°; 20,6° ± 0,2°; 24,0° ± 0,2°; i 28,7° ± 0,2°.
4. Kristalni oblik prema jednom od zahteva 1 do 3, koji ima:
(i) rendgenski dijagram praha kao što je prikazano na slici 1;
(ii) DSC termogram koji ima endotermni pik sa maksimumom na oko 193 °C;
(iii) termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) kao što je prikazano na slici 2; i/ili
(iv) dijagram termogravimetrijske analize (TGA) kao što je prikazano na slici 3,
5. Kristalni oblik prema zahtevu 1 ili 2, gde Oblik IIA, ima rendgenski dijagram praha koji obuhvata:
(i) barem jedan maksimum, u smislu 2θ, at 9,1° ± 0,2°;
(ii) barem jedan maksimum, u smislu 2θ, at 11,1° ± 0,2°;
(iii) barem dva maksimuma, u smislu 20, at 9,1° ± 0,2° i 12,6° ± 0,2°;
(iv) barem dva maksimuma, u smislu 2θ, at 9,1° ± 0,2° i 13,5° ± 0,2°;
(v) barem dva maksimuma, u smislu 2θ: 9,1° ± 0,2°; 11,1° ± 0,2°; 12,6° ± 0,2°; i 13,5° ± 0,2°; i/ili
(vi) 4 ili više sledećih maksimuma, u smislu 20: 9,1° ± 0,2°; 11,1° ± 0,2°; 12,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 18,0° ± 0,2°; 19,0° ± 0,2°; 20,5° ± 0,2°; i 21,9° ± 0,2°.
6. Kristalni oblik prema jednom od zahteva 1, 2, i 5, koji ima:
(i) rendgenski dijagram praha kao što je prikazano na slici 4;
(ii) DSC termogram koji ima endotermni pik sa maksimumom na oko 180°C;
(iii) termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) kao što je prikazano na slici 5; i/ili
(iv) dijagram termogravimetrijske analize (TGA) kao što je prikazano na slici 6,
7. Kristalni oblik prema zahtevu 1 ili 2, gde oblik IIIA, ima rendgenski dijagram praha koji obuhvata:
(i) sledeće maksimume, u smislu 2θ: 8,1° ± 0,2°; 10,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; i 14,2° ± 0,2°; i/ili
(ii) 4 ili više sledećih maksimuma, u smislu 2θ: 8,1° ± 0,2°; 10,6° ± 0,2°; 13,5° ± 0,2°; 14,2° ± 0,2°; 16,4° ± 0,2°; 17,1° ± 0,2°; 17,9° ± 0,2°; 20,3° ± 0,2°; i 24,1° ± 0,2°.
8. Kristalni oblik prema jednom od zahteva 1, 2, i 7, koji ima:
(i) rendgenski dijagram praha kao što je prikazano na slici 7;
(ii) DSC termogram koji ima endotermni pik sa maksimumom na oko 143 °C;
(iii) termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) kao što je prikazano na slici 8; i/ili
(iv) dijagram termogravimetrijske analize (TGA) kao što je prikazano na slici 9,
9. So, naznačena time, što je so 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamid bromovodonične kiseline.
10. So prema zahtevu 9, naznačena time, što je u stehiometrijskom odnosu 1:12-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida i bromovodonične kiseline.
11. So prema zahtevu 9 ili 10, naznačena time, što je u kristalnom obliku.
12. Kristalni oblik prema zahtevu 11, naznačen time, što je to solvatisan kristalni oblik, opciono metanol solvatni kristalni oblik.
13. Jedinjenje koje sadrži kristalni oblik prema jednom od zahteva 1 do 8 i 12 ili so prema jednom od zahteva 9 do 11; opciono data kompozicija sadrži i najmanje jeddan farmacutski prihvatljiv nosač.
14. Postupak inhibicije aktivnosti PI3Kγ kinaze, koji obuhvata dovođenje u kontakt ex vivo kinaze sa kristalnim oblikom prema jednom od zahteva 1 do 8 i 12, ili soli prema bilo kom od zahteva 9 do 11; opciono pri čemu pomenuti kristalni oblik je selektivni inhibitor za PI3Kγ za jedan ili više od PI3Kα, PI3Kβ, iPI3Kδ.
15. Kristalni oblik prema jednom od zahteva 1 do 8 i 12 ili so prema bilo kom od zahteva 9 do 11 za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja kod pacijenata, pri čemu je navedena bolest ili poremećaj povezan sa abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću kinaze PI3Kγ, pri čemu bolest ili poremećaj je:
(i) autoimuna bolest ili poremećaj, rak, kardiovaskularna bolest ili neurodegenerativna bolest;
(ii) rak pluća, melanom, rak pankreasa, rak dojke, rak prostate, rak jetre, rak debelog creva, rak endometrijuma, rak mokraćne bešike, rak kože, rak materice, rak bubrega, rak želuca, seminom, teratokarcinom, astrocitom, neuroblastom , gliom ili sarkom; opciono pri čemu sarkom je Askinov tumor, sarkom botrioides, hondrosarkom, Evingov sarkom, maligni hemangioendoteliom, maligni švanom, osteosarkom, sarkom mekog alveola, angiosarkom, cistosarkom filodes, dermatofibrosarkom protuberans, dezmoidni tumor, dezmoplastični tumor malih okruglih ćelija, epitelioidni sarkom, ekstraskeletni hondrosarkom, ekstraskeletni osteosarkom, fibrosarkom, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), hemangiopericitom, hemangiosarkom, Kapošijev sarkom, lejomiosarkom, liposarkom, limfangiosarkom, limfosarkom, maligni tumor omotača perifernih nerava (MPNST), neurofibrosarkom, rabdomiosarkom, sinovijalni sarkom, ili nedefinisani pleliferentni sarkom;
(iii) akutna mijeloidna leukemija, akutna monocitna leukemija, mali limfocitni limfom, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), multipli mijelom, T-ćelijska akutna limfoblastična leukemija (TALL), kutani T-ćelijski mifom, granuloblastična leukemija limfocitna leukemija, zrela (periferna) t-ćelijska neoplazma (PTCL), anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL) ili limfoblastični limfom; opciono pri čemu zrela (periferna) t-ćelijska neoplazma (PTCL) je T-ćelijska prolimfocitna leukemija, T-ćelijska granularna limfocitna leukemija, agresivna leukemija NK-ćelija, mikoza fungoides/Sezarijev sindrom, limfom anaplastičnih velikih ćelija (tip T-ćelija) , enteropatija tipa T-ćelijski limfom, leukemija/limfom odraslih T-ćelija, ili angioimunoblastični T-ćelijski limfom; opciono pri čemu anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL) je sistemski ALCL ili primarni kožni ALCL;
(iv) Burkitov limfom, akutna mijeloblastna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, ne-Hočkinov limfom, Hodžkinov limfom, leukemija vlasastih ćelija, limfom ćelija mantlea, mali limfocitni lifom, folikularnu limfom, pigmentna kseroderoma, keratoakantom, limfoplazmacitni limfom, ekstranodalni limfom marginalne zone, Valdenstromova makroglobulinemija, prolimfocitna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, mijelofibroza, limfom ekstranodusnog limfoidnog tkiva u sastavu sluznica (MALT), medijastinalni limfom velikih B ćelija (timusa), limfomi velikih B-ćelija, limfomatoidna granulomatoza, limfom marginalne zone slezine, intravaskularni limfom velikih B ćelija , leukemija plazma ćelija, ekstramedularni plazmacitom, tinjajući mijelom (aka asimptomatski mijelom), monoklonalna gamopatija neutvrđenog značaja (MGUS) ili difuzni limfom velikih B ćelija; opciono gde:
(a) ne-Hočkinov limfom (NHL) je relapsni NHL, refraktorni NHL, rekurentni folikularni NHL, indolentni NHL (iNHL) ili agresivni NHL (aNHL);
(b) difuzni limfom velikih B ćelija je aktivirani difuzni B -velikoćelijski limfom B-ćelija (ABC), ili difuzni limfom velikih B ćelija germinalnog centra (GCB); ili
(c) Burkitov limfom je endemski Burkitov limfom, sporadični Burkitov limfom ili limfom sličan Burkitovom limfomu;
(v) reumatoidni artritis, multipla skleroza, sistemski eritematozni lupus, astma, alergija, alergijski rinitis, pankreatitis, psorijaza, anafilaksa, glomerulonefritis, inflamatorna bolest creva, tromboza, meningitis, encefalitis, dijabetična retinoparija, benigna hipertrofija prostate, miastenija gravis, Sjogrenov sindrom , osteoartritis, restenoza ili ateroskleroza; ili
(vi) hipertrofija srca, disfunkcija srčanih miocita, akutni koronarni sindrom, hronična opstruktivna plućna bolest (HOBP), hronični bronhitis, povišen krvni pritisak, ishemija, ishemija-reperfuzija, vazokonstrikcija, anemija, bakterijska infekcija, virusna infekcija, odbacivanje grafta, bolesti bubrega, fibroza anafilaktičkog šoka, atrofija skeletnih mišića, hipertrofija skeletnih mišića, angiogeneza, sepsa, bolest transplantata protiv domaćina, alogena ili ksenogena transplantacija, glomeruloskleroza, progresivna fibroza bubrega, Idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP) , autoimuna hemlitična anemija, vaskulitis, sistemski eritematozni lupus, lupus nefritis, pemfigus ili membranozna nefropatija; opciono pri čemu
(a) idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP) je relapsirana ITP ili refraktorna ITP;
(b) vaskulitis je Behcetova bolest, Coganov sindrom, arteritis gigantskih ćelija, reumatska polimijalgija (PMR), Takaiasuov arteritis, Buergerova bolest (tromboangiitis obliterans), vaskulitis centralnog nervnog sistema, Kavasakijeva bolest, poliarteritis nodoza, Churg-Strauss-ov sindrom, mešovit krioglobulinemijski vaskulitis (indukovan esencijalnim ili virusom hepatitisa C (HCV), Henoch-Schönlein purpura (HSP), hipersenitivni vaskulitis, mikroskopski poliangiitis, Vegenerova granulomatoza, ili sistemski vaskulitis (AASV); povezan sa antineutrofilnim citoplazmom (ANCA) ili
(c) bolest ili poremećaj je Alchajmerova bolest, trauma centralnog nervnog sistema ili moždani udar.
16. Postupak dobijanja kristalnog oblika jedinjenja 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida, koji obuhvata rastvaranje jedinjenja u rastvaraču pri čemu se dobija smeša i kristalizaciju jedinjenja iz smeše.
17. Postupak prema zahtevu 16, gde rastvarač obuhvata izoropil acetat; opciono rastvarač dodatno obuhvata heptan.
18. Postupak prema jednom od zahteva 16 ili 17, gde postupak dalje obuhvata zagrevanje smeše do temperature od oko 70°C do oko 90°C; opciono postupak dalje obuhvata hlađenje smeše do sobne temperature.
19. Postupak prema zahtevu 16, gde rastvarač obuhvata metanol.
20. Postupak prema zahtevu 16, gde postupak dalje obuhvata zagrevanje smeše do temperature od oko 50°C do oko 70°C; opciono postupak dalje obuhvata hlađenje smeše do sobne temperaturu.
21. Postupak dobijanja soli bromovodonične kiseline jedinjenja 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida, koji obuhvata rastvaranje jedinejnja u rastvaraču pri čemu se dobija smeša i zatim dodavanje bromovodonične kiseline u smešu.
22. Postupak prema zahtevu 21, gde rastvarač obuhvata metanol.
23. Postupak prema zahtevu 21 ili 22, gde:
(i) bromovodonična kiselina je dodata u smešu kao vodeni rastvor bromovodonične kiseline;
(ii) bromovodonična kiselina je dodata u vičku u smešu baziranu na 1 ekvivalentu 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3 -trifluor-2-hidroksipropanamida; i/ili
(iii) oko 1,1 do oko 1,5 ekvivalenata bromovodonične kiselin eje dodato usmešu baziranu na 1 ekvivalentu 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida.
24. Postupak prema jednom od zahteva 21 do 23, koji dalje obuhvata suštinski izlovanje soli bromovodonične kiseline 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida.
25. Postupak prema zahtev 24, gde so bromovodonične kiseline 2-(3-(8-amino-6-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropanamida je izolovana u kristalnom obliku, opciono kao kiristalni oblik metanolnog solvata<.>
RS20240361A 2018-09-05 2019-09-04 Kristalni oblici inhibitora fosfatidilinozitol 3-kinaze (pi3k) RS65334B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862727328P 2018-09-05 2018-09-05
US201862727321P 2018-09-05 2018-09-05
US201862727339P 2018-09-05 2018-09-05
US201862746928P 2018-10-17 2018-10-17
PCT/US2019/049419 WO2020051169A1 (en) 2018-09-05 2019-09-04 Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
EP19858443.5A EP3847175B1 (en) 2018-09-05 2019-09-04 Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65334B1 true RS65334B1 (sr) 2024-04-30

Family

ID=69642051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240361A RS65334B1 (sr) 2018-09-05 2019-09-04 Kristalni oblici inhibitora fosfatidilinozitol 3-kinaze (pi3k)

Country Status (35)

Country Link
US (3) US11186580B2 (sr)
EP (2) EP3847175B1 (sr)
JP (2) JP7592006B2 (sr)
KR (1) KR20210091121A (sr)
CN (2) CN120040450A (sr)
AU (2) AU2019336675B2 (sr)
BR (1) BR112021004094A2 (sr)
CA (2) CA3301341A1 (sr)
CL (1) CL2021000539A1 (sr)
CO (1) CO2021004061A2 (sr)
CR (4) CR20250050A (sr)
DK (1) DK3847175T3 (sr)
EC (1) ECSP21022719A (sr)
ES (1) ES2976576T3 (sr)
FI (1) FI3847175T3 (sr)
HR (1) HRP20240252T1 (sr)
HU (1) HUE066111T2 (sr)
IL (3) IL281262B2 (sr)
LT (1) LT3847175T (sr)
MA (1) MA53561B1 (sr)
MD (1) MD3847175T2 (sr)
MX (2) MX2021002551A (sr)
MY (1) MY208711A (sr)
PE (1) PE20211815A1 (sr)
PH (1) PH12021550472A1 (sr)
PL (1) PL3847175T3 (sr)
PT (1) PT3847175T (sr)
RS (1) RS65334B1 (sr)
SG (1) SG11202102224UA (sr)
SI (1) SI3847175T1 (sr)
SM (1) SMT202400144T1 (sr)
TW (2) TWI883805B (sr)
UA (1) UA129801C2 (sr)
WO (1) WO2020051169A1 (sr)
ZA (1) ZA202310559B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102717072B1 (ko) * 2017-10-18 2024-10-15 인사이트 코포레이션 Pi3k-감마 저해제로서의 3차 하이드록시기로 치환된 축합된 이미다졸 유도체
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
KR20250075303A (ko) * 2023-11-21 2025-05-28 (주)신테카바이오 크레놀라닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4269846A (en) 1979-10-29 1981-05-26 Usv Pharmaceutical Corporation Heterocyclic compounds useful as anti-allergy agents
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0011092D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
BR0212760A (pt) 2001-09-19 2004-12-07 Aventis Pharma Sa Compostos quìmicos
BR0213562A (pt) 2001-10-26 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Benzimidazóis e análogos e seu uso como inibidores de cinases de proteìna
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
DE10207843A1 (de) 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
EP1599474B1 (en) 2003-03-04 2013-04-24 California Institute Of Technology Heterocyclic oligomeric compounds for DNA recognition
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
UA83509C2 (en) 2003-10-15 2008-07-25 Оси Фармасьютикалз, Инк. Imidazopyrazines as tyrosine kinase inhibitors
WO2005118580A2 (en) 2004-05-12 2005-12-15 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health Tricyclic compounds as inhibitors of the hypoxic signaling pathway
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
DK1910384T3 (da) 2005-08-04 2012-12-17 Sirtris Pharmaceuticals Inc Imidazo [2,1-b] thiazol-derivater som sirtuinmodulerende forbindelser
JP2009507032A (ja) * 2005-09-02 2009-02-19 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾ系複素環
US20080039450A1 (en) 2006-06-22 2008-02-14 Jensen Annika J Compounds
US20090131481A1 (en) 2007-03-27 2009-05-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription Factor Modulating Compounds and Methods of Use Thereof
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0716292D0 (en) 2007-08-21 2007-09-26 Biofocus Dpi Ltd Imidazopyrazine compounds
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
US20110052562A1 (en) 2007-12-19 2011-03-03 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
AU2009232276B2 (en) 2008-01-15 2013-10-24 Kineta Four Llc Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection
ATE555116T1 (de) 2008-02-26 2012-05-15 Merck Sharp & Dohme Ahcy-hydrolasehemmer zur behandlung von hyperhomocysteinämie
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
AR071523A1 (es) 2008-04-30 2010-06-23 Merck Serono Sa Compuestos biciclicos fusionados, un proceso para su preparacion, el compuesto para ser utilizado como medicamento en el tratamiento y profilaxis de enfermedades, una composicion farmaceutica y un conjunto que comprende paquetes separados del compuesto y de un ingrediente activo del medicamento
WO2009158118A2 (en) 2008-05-30 2009-12-30 University Of Notre Dame Du Lac Anti-bacterial agents from benzo[d]heterocyclic scaffolds for prevention and treatment of multidrug resistant bacteria
WO2010051245A1 (en) 2008-11-03 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
WO2010061903A1 (ja) 2008-11-27 2010-06-03 塩野義製薬株式会社 Pi3k阻害活性を有するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体
GB0822981D0 (en) 2008-12-17 2009-01-21 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2010135014A1 (en) 2009-02-27 2010-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
BRPI1014572B8 (pt) 2009-04-16 2022-07-19 Fundacion Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Imidazopirazinas para uso como inibidores de cinase
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
KR101763656B1 (ko) 2009-06-29 2017-08-01 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ3ｋ 저해물질로서의 피리미디논
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
TW201130842A (en) 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
US20130018039A1 (en) 2010-03-31 2013-01-17 Bodmer Vera Q Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
WO2011149856A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011149874A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Schering Corporation N-phenyl imidazole carboxamide inhibitors of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
TW201307309A (zh) 2010-10-13 2013-02-16 Millennium Pharm Inc 雜芳基化合物及其用途
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
ES2536319T3 (es) 2010-11-30 2015-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuestos bicíclicos como inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC)
EP3660016A1 (en) 2010-12-20 2020-06-03 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US8673905B2 (en) 2011-03-17 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo pyrazines
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
KR102104125B1 (ko) 2011-04-21 2020-05-29 재단법인 한국파스퇴르연구소 소염 화합물
CA2836487A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of gpr-119
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
PT3513793T (pt) 2011-09-02 2021-05-10 Incyte Holdings Corp Heterociclilaminas como inibidores de pi3k
ES2588186T3 (es) 2012-01-10 2016-10-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopirazinas sustituidas como inhibidores de la quinasa Akt
WO2013129674A1 (ja) 2012-03-01 2013-09-06 学校法人兵庫医科大学 新規ベンズイミダゾール誘導体及びその用途
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
WO2013180193A1 (ja) 2012-05-31 2013-12-05 住友化学株式会社 縮合複素環化合物
SG11201500125QA (en) 2012-07-11 2015-02-27 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
CN104619709B (zh) 2012-07-13 2016-11-09 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
TWI687220B (zh) * 2013-03-01 2020-03-11 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
WO2014149207A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Dow Agrosciences Llc Benzimidazole-based insecticidal compositions and related methods
US8999992B2 (en) 2013-03-15 2015-04-07 Vm Pharma Llc Crystalline forms of tryosine kinase inhibitors and their salts
WO2014153529A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 The Scripps Research Institute Substituted benzimidazoles as nociceptin receptor modulators
WO2014182954A1 (en) 2013-05-08 2014-11-13 Colorado Seminary, Which Owns And Operates The University Of Denver Antibiotic and anti-parasitic agents that modulate class ii fructose 1,6-bisphosphate aldolase
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
AU2014291142B2 (en) 2013-07-17 2018-10-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanotriazole compounds
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
EP2930048A1 (en) 2014-04-10 2015-10-14 Johnson Controls Automotive Electronics SAS Head up display projecting visual information onto a screen
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
BR112017005128A2 (pt) 2014-09-16 2018-07-31 Celgene Quanticel Res Inc inibidores de histona desmetilase
EP3209665B1 (en) * 2014-10-22 2019-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazine amine compounds as pi3k inhibitors
ES2807785T3 (es) 2014-10-22 2021-02-24 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de heteroarilamina bicíclicos como inhibidores de pi3k
MA40933A (fr) 2014-11-11 2017-09-19 Piqur Therapeutics Ag Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines
WO2016106624A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
US9968604B2 (en) 2015-04-16 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
US20160362424A1 (en) 2015-05-11 2016-12-15 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
US20180201614A1 (en) 2015-05-12 2018-07-19 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds
PT3371190T (pt) 2015-11-06 2022-07-08 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como inibidores de pi3k-gamma
US20170190689A1 (en) 2016-01-05 2017-07-06 Incyte Corporation Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors
US10138248B2 (en) 2016-06-24 2018-11-27 Incyte Corporation Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as PI3K-γ inhibitors
CN109937038A (zh) 2016-08-26 2019-06-25 田边三菱制药株式会社 双环式含氮杂环化合物
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
DE102017209291A1 (de) 2017-06-01 2018-12-06 Ziehl-Abegg Se Ventilator und Vorleitgitter für einen Ventilator
RS65492B1 (sr) 2017-07-24 2024-05-31 Novartis Ag Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
MA50655B1 (fr) 2017-09-27 2021-11-30 Incyte Corp Sels de dérivés de pyrrolotriazine utiles en tant qu'inhibiteurs de tam
JP2021500334A (ja) 2017-10-18 2021-01-07 エピザイム，インコーポレイティド Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物、その塩、及びそれらの合成方法
KR102717072B1 (ko) 2017-10-18 2024-10-15 인사이트 코포레이션 Pi3k-감마 저해제로서의 3차 하이드록시기로 치환된 축합된 이미다졸 유도체
LT3728271T (lt) 2017-12-19 2022-12-12 Turning Point Therapeutics, Inc. Makrocikliniai junginiai, skirti ligų gydymui
HRP20230400T1 (hr) 2017-12-21 2023-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzilamino supstituirani piridopirimidinoni i derivati kao inhibitori sos1
ES3039587T3 (en) 2017-12-21 2025-10-22 Basf Se Pesticidal compounds
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020051169A1 (en) 2020-03-12
MX2021002551A (es) 2021-07-15
CR20210165A (es) 2021-10-01
TWI883805B (zh) 2025-05-11
HRP20240252T1 (hr) 2024-05-24
AU2019336675A1 (en) 2021-03-25
EP3847175B1 (en) 2024-02-07
FI3847175T3 (fi) 2024-03-22
TW202024088A (zh) 2020-07-01
PE20211815A1 (es) 2021-09-14
SMT202400144T1 (it) 2024-05-14
JP2021535182A (ja) 2021-12-16
IL309869B1 (en) 2025-11-01
JP7592006B2 (ja) 2024-11-29
IL309869A (en) 2024-02-01
CR20250268A (es) 2025-08-22
KR20210091121A (ko) 2021-07-21
IL281262B1 (en) 2025-11-01
US20200071335A1 (en) 2020-03-05
EP3847175A1 (en) 2021-07-14
LT3847175T (lt) 2024-03-25
ZA202310559B (en) 2025-04-30
MA53561B1 (fr) 2024-11-29
MD3847175T2 (ro) 2024-08-31
BR112021004094A2 (pt) 2021-05-25
IL309869B2 (en) 2026-03-01
CO2021004061A2 (es) 2021-06-10
EP4338801A2 (en) 2024-03-20
CA3301341A1 (en) 2026-03-02
PT3847175T (pt) 2024-04-16
CR20250049A (es) 2025-03-19
CN113677683B (zh) 2025-01-14
PH12021550472A1 (en) 2021-11-22
US11186580B2 (en) 2021-11-30
AU2019336675B2 (en) 2024-09-26
EP3847175A4 (en) 2022-05-11
US20220112198A1 (en) 2022-04-14
CL2021000539A1 (es) 2021-08-20
TW202436300A (zh) 2024-09-16
MA53561A (fr) 2022-05-11
HUE066111T2 (hu) 2024-07-28
IL323830A (en) 2025-12-01
CR20250050A (es) 2025-03-19
TWI833796B (zh) 2024-03-01
UA129801C2 (uk) 2025-08-06
JP2025037899A (ja) 2025-03-18
SG11202102224UA (en) 2021-04-29
ECSP21022719A (es) 2021-06-30
CN120040450A (zh) 2025-05-27
US20250243206A1 (en) 2025-07-31
SI3847175T1 (sl) 2024-05-31
ES2976576T3 (es) 2024-08-05
DK3847175T3 (da) 2024-03-18
AU2024219757A1 (en) 2024-10-10
CA3111629A1 (en) 2020-03-12
EP4338801A3 (en) 2024-06-05
MX2023013908A (es) 2023-12-08
MY208711A (en) 2025-05-27
US12173006B2 (en) 2024-12-24
CN113677683A (zh) 2021-11-19
IL281262A (en) 2021-04-29
IL281262B2 (en) 2026-03-01
PL3847175T3 (pl) 2024-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12516065B2 (en) Tertiary alcohols as PI3K-γ inhibitors
IL277071B2 (en) AMINOPYRAZINE DIOL COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS
US20250243206A1 (en) Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
US20220411383A1 (en) AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-y INHIBITORS
HK40107642A (en) Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
HK40057216A (en) Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
HK40057216B (en) Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
HK40075013A (en) Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-gamma inhibitors
EA044976B1 (ru) Кристаллические формы ингибитора фосфоинозитид 3-киназы (pi3k)
BR122026000464A2 (pt) Formas cristalinas de um inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase (pi3k), seus usos, sais, composições e processos de preparação
HK40036959A (en) Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-gamma inhibitors
HK40036959B (en) Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-gamma inhibitors